TW202342003A - 治療卵巢癌之藥物組合及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供有效治療癌症的治療劑組合。本發明亦提供治療方法，包括投與該等組合；及該等組合用於例如治療癌症的用途。
Description
癌症為通用術語，其用於描述異常細胞分裂失控之疾病。癌細胞可侵入鄰近組織且可經由血流及淋巴系統擴散至身體其他部分。癌症存在不同的類型，諸如膀胱癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、頭頸癌、子宮內膜癌、腎臟(腎細胞)癌症、白血病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma)及黑色素瘤。卵巢癌在早期通常不被注意到且僅在其已擴散至骨盆及腹內後被偵測到。在此後期，卵巢癌治療難度顯著更大。高惡性度漿液性癌瘤係卵巢癌的最惡性形式且佔所有卵巢癌個案的高達70%。高惡性度漿液性卵巢癌起源於輸卵管且在疾病病程期間的早期經由腹部擴散。因此，到此等癌症變得有症狀時，其通常為晚期腫瘤，導致結果不良。
因此，需要開發新穎的療法用於癌症，包括但不限於卵巢癌，尤其是高惡性度漿液性卵巢癌。
本發明尤其提供一種組合，其包含治療有效量之畢尼替尼(binimetinib)及治療有效量之考班昔布(copanlisib)。在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布係以增效有效量提供。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約33:1。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:4至約1:10之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:6至約1:8之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約1:7。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之畢尼替尼與考班昔布組合及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含向該個體投與治療有效量之如本文所述的畢尼替尼與考班昔布組合。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在一些實施例中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布同時投與。在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布依序投與。
本發明進一步提供包含治療有效量之考比替尼(cobimetinib)與治療有效量之布帕昔布(buparlisib)的組合。在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布係以增效有效量提供。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約33:1。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約5:1至約15:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約8:1至約12:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約10:1。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之考比替尼與布帕昔布組合及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含向該個體投與治療有效量之如本文所述的考比替尼與布帕昔布組合。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在一些實施例中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布同時投與。在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布依序投與。
本發明進一步提供包含治療有效量之卡非唑米(carfilzomib)與治療有效量之帕唑帕尼(pazopanib)的組合。在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼係以增效有效量提供。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約1:1至約6:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約2:1至約5:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約3:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約4:1。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之卡非唑米與帕唑帕尼組合及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之卡非唑米與帕唑帕尼組合。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在一些實施例中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼同時投與。在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼依序投與。
本發明進一步提供包含治療有效量之考班昔布(copanlisib)與治療有效量之達沙替尼(dasatinib)的組合。在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼係以增效有效量提供。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比為約33:1。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之考班昔布與達沙替尼組合及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含向該個體投與治療有效量之如本文所述的考班昔布與達沙替尼組合。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在一些實施例中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼同時投與。在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼依序投與。
本發明進一步提供包含治療有效量之卡非唑米與治療有效量之凡德他尼(vandetanib)的組合。在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼係以增效有效量提供。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約33:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約75:1至約175:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約100:1至約150:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約125:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約4:1至約8:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約5:1至約7:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約6:1。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之卡非唑米與凡德他尼組合及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之卡非唑米與凡德他尼組合。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在一些實施例中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼同時投與。在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼依序投與。
相關申請案之交互參考本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年2月18日申請之美國臨時專利申請案第63/311,719號的權益，該美國臨時專利申請案的全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明提供有效治療多種癌症的化學治療劑組合。在一些實施例中，待治療之癌症係卵巢癌。在一些實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在一些實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在一些實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
定義 應瞭解，本文所用的術語僅出於描述特定實施例之目的，而非旨在限制。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。儘管與本文所述類似或等效的其他方法、系統及網路可用於本發明之實施，但本文描述較佳材料及方法。
在描述及主張本發明時，以下術語將根據下文闡述之定義使用。
除非上下文另外明確指示，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一賦形劑」包括兩種或更多種此類賦形劑的組合，提及「一活性醫藥成分」包括一或多種活性藥學成分，及其類似者。除非上下文明確陳述或顯而易見，否則如本文所用，術語「或」應理解為包括性的，且涵蓋「或」與「及」。
如本申請案中所使用，術語「約」與「大約」等效使用。本申請案中所用之任何數值在約/大約存在或不存在下意欲涵蓋相關領域中之一般技術者所瞭解的任何正常波動。在某些實施例中，除非上下文另外陳述或以其他方式顯而易見，否則術語「大約」或「約」係指在任一方向上(大於或小於)落入所述參考值之5%或更小範圍內的值範圍(此類數值超過可能值之100%的情況除外)。
如本文所用，術語「個體」及「患者」係指脊索動物亞門之任何成員，包括(但不限於)人類及其他靈長類動物，包括非人類靈長類動物，諸如恆河猴及其他猴物種及黑猩猩及其他猿物種；農畜，諸如牛、綿羊、豬、山羊及馬；馴養哺乳動物，諸如犬及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如小鼠、大鼠及天竺鼠；禽類，包括馴養、野生及比賽禽類，諸如雞、火雞及其他鶉雞禽類、鴨、鵝及其類似者。該術語不指示特定年齡或性別。因此，意欲涵蓋成年與新生兒個體。
如本文所用，術語「投與(administer)」及「投與(administering)」係指向個體提供治療劑。此項技術中存在投與化合物的多種技術，包括(但不限於)靜脈內、經口、氣溶膠、非經腸、眼、肺及外用投與。在一些實施例中，經口投與(例如經由錠劑或膠囊)。在一些實施例中，經由注射投與。
如本文所用，術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指改善疾病或病症，或其至少一種病徵或症狀。「治療(treatment)」或「治療(treating)」可指減少疾病或病症之惡化，如根據例如至少一種病徵或症狀的穩定或惡化速度的減慢所判定，如根據至少一種病徵或症狀之惡化速度的減慢所判定。
如本文所用，術語「預防(prevent)或「預防(prevention)」意謂未產生病症或疾病(若從未發生)，或病症或疾病未進一步發展(若已產生病症或疾病)。亦考慮預防與病症或疾病相關之一些或所有症狀的能力。
如本文所用，術語「治療有效量」係指藥物、調配物或組合物達成特定生物學結果的量。在某些實施例中，治療有效量治療或預防疾病或病症，例如改善病症之至少一種病徵或症狀。在各種實施例中，疾病或病症為癌症。
如本文所用，本文所揭示之化合物包括其醫藥學上可接受的形式。化合物之一些實例包括(但不限於)畢尼替尼、卡非唑米、考班昔布、達沙替尼、依魯替尼(ibrutinib)、普納替尼(ponatinib)及凡德他尼。如本文所用，所揭示化合物的「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)所揭示化合物的醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥、酯及經同位素標記之衍生物。在一個實施例中，「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)醫藥學上可接受之鹽、異構體及前藥。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為醫藥學上可接受之鹽。本文所用的術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可存在於本發明組合物所用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。鹽(或鹽形式)的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及其類似鹽。適合鹽之清單發現於Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁，該文獻的揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為溶劑合物(例如水合物)。如本文所用，術語「溶劑合物」係指進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之量的溶劑的化合物。溶劑合物可為所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物為例如可包括1至約100、或1至約10、或1至約2、約3或約4個溶劑或水分子的複合物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為前藥。如本文所用，術語「前藥(prodrug)」係指活體內轉化以產生所揭示之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式的化合物。當投與個體時，前藥可無活性，但在活體內轉化為活性化合物，例如藉由水解(例如在血液中水解)。在某些情況下，相較於親本化合物，前藥具有經改良的物理及/或遞送特性。前藥典型地設計成增強與親本化合物相關的基於醫藥學及/或藥物動力學之特性。前藥的例示性優勢可包括(但不限於)其物理特性，諸如在生理pH下非經腸投藥時增強的水溶性(相較於親本化合物)，或其增強消化道的吸收，或其可增強藥物長期儲存時的穩定性。
術語「前藥」亦意欲包括任何共價鍵結的載劑，當此類前藥投與個體時，其在活體內釋放活性化合物。如本文所述之活性化合物之前藥可藉由修飾活性化合物中存在之官能基來製備，其方式為使得修飾在常規操作中或在活體內裂解為親本活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基或巰基鍵結至任何基團的化合物，當活性化合物前藥投與個體時，該基團裂解而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之醇官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或活性化合物中之胺官能基的乙醯胺、甲醯胺及苯甲醯胺衍生物，及其類似物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為異構體。「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。「立體異構體」為差異僅為原子在空間中排列方式的異構體。如本文所用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體。舉例而言，「異構體」包括雙鍵順式及反式幾何異構體，亦稱為E-異構體及Z-異構體；R-鏡像異構體及S-鏡像異構體；非鏡像異構體、(d)-異構體及(l)-異構體、其外消旋混合物；及其屬於本發明範疇之其他混合物。
術語「增效」或「增效的」涵蓋兩種或更多種物質的相互作用或協同作用，以產生大於其各別作用之總和的組合作用。在某些實施例中，增效或增效作用係指兩種或更多種藥劑組合使用的有利作用，例如在醫藥組合物中或在治療方法中。存在量測增效的若干模型，包括以下文獻中論述的最高單一藥劑模型(HSA)、洛伊相加模型(Loewe additivity model)及布利斯獨立模型(Bliss independence model)：Berenbaum MC. Pharmacol Rev. 1989;41:93-141；Loewe S. Arzneimittel-forschung. 1953;3:285-290及Bliss CI. Ann Appl Biol. 1939;26:585-615，該等文獻以其全文引用的方式併入本文中。可使用用於量測增效的任何方法。
在一些實施例中，增效作用在於，為達成作用所需之一或兩種藥劑的劑量降低。舉例而言，當藥劑中之至少一者的投與劑量低於該藥劑為達成與該藥劑作為單一療法投與時相同之治療作用所需的劑量時，該組合可提供選定的作用，例如治療作用。在某些實施例中，第一藥劑與第二藥劑的組合允許第一藥劑的投與劑量低於為達成與第一藥劑作為單一療法投與時相同之治療作用所需的劑量。
在一些實施例中，增效作用為減少、預防、延遲或降低原本與藥劑中之至少一者之投與相關之一或多種副作用、毒性、抗性的發生或發生可能性。
在一些實施例中，增效作用為減少藥劑中之至少一者的抗性(例如抗性之量度降低或產生抗性的可能性降低)，或延遲藥劑中之至少一者的抗性產生。
如本文所用，「組合」、「組合療法」或「與……組合」係指使用超過一種化合物或藥劑治療特定病症或病狀。舉例而言，化合物1可與至少一種其他治療劑組合投與。「與……組合」並非意指另一種療法與化合物1必須同時投與及/或調配成一起遞送，然此等遞送方法屬於本發明之範疇內。化合物1可與一或多種其他額外藥劑同時投與、在其之前(例如在其之前的5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)投與，或在其之後(例如在其之後的5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)投與。一般而言，各治療劑將依針對該特定藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。其他治療劑可與本文中的化合物1一起以單一組合物投與或以不同組合物分別投與。
術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」係指皮膚組織、器官、血液及血管之疾病，包括(但不限於)膀胱癌、骨癌或血癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、胸部癌症、大腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、頭癌、腎臟癌、肝臟癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌及子宮癌。
阿瓦替尼(Avapritinib)為具有潛在抗腫瘤活性的酪胺酸激酶血小板源生長因子α (PDGFRA)之口服生物可用、小分子抑制劑。阿瓦替尼亦稱為BLU-285。阿瓦替尼具有化學名稱(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺及以下結構：
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畢尼替尼為具有潛在抗腫瘤活性的促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)之口服生物可用抑制劑。畢尼替尼亦稱為Mektovi及ARRY-162。畢尼替尼具有化學名稱5-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺及以下結構：
。
布帕昔布為具有潛在抗腫瘤活性的研究性小分子泛I類磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑。布帕昔布亦稱為BKM120。布帕昔布具有化學名稱5-(2,6-二𠰌啉基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺及以下結構：
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卡博替尼(Cabozantinib)為具有潛在抗腫瘤活性的酪胺酸激酶c-Met及VEGFR2之口服生物可用、小分子抑制劑。卡博替尼亦稱為XL184及BMS907351。卡博替尼具有化學名稱N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及以下結構：
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卡非唑米為具有潛在抗腫瘤活性的20S蛋白酶體及泛素-蛋白酶體路徑之可注射小分子抑制劑。卡非唑米亦稱為PX-171。卡非唑米具有化學名稱(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-𠰌啉基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)戊醯胺及以下結構：
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考比替尼為具有潛在抗腫瘤活性的促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)之口服生物可用、小分子抑制劑。考比替尼亦稱為GDC-0973及XL-518。考比替尼具有化學名稱(S)-(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)苯基)(3-羥基-3-(哌啶-2-基)氮雜環丁-1-基)甲酮及以下結構：
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考班昔布為具有潛在抗腫瘤活性的磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)之可注射小分子抑制劑。考班昔布亦稱為BAY 80-6946。考班昔布具有化學名稱2-胺基-N-(7-甲氧基-8-(3-𠰌啉基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺及以下結構：
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達沙替尼為口服生物可用、小分子多激酶抑制劑，其目標包括BCR/Abl、Src及c-Kit。該化合物具有潛在抗腫瘤活性且亦稱為BMS-354825。達沙替尼具有化學名稱N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)噻唑-5-甲醯胺及以下結構：
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厄洛替尼為具有潛在抗腫瘤活性的表皮生長因子受體(EGFR)之口服生物可用、小分子抑制劑。厄洛替尼具有化學名稱N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺及以下結構：
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吉列替尼(Gilteritinib)為具有潛在抗腫瘤活性的FLT3及AXL之口服生物可用、小分子抑制劑。吉列替尼亦稱為ASP2215。吉列替尼具有化學名稱6-乙基-3-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)吡𠯤-2-甲醯胺，結構如下：
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依魯替尼為具有潛在抗腫瘤活性的布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)之口服生物可用、小分子抑制劑。依魯替尼亦稱為PCI-32765及CRA-032765。依魯替尼具有化學名稱(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及以下結構：
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拉羅替尼(Larotrectinib)為具有潛在抗腫瘤活性的旋光肌蛋白受體激酶(Trk)之口服生物可用、小分子抑制劑。拉羅替尼亦稱為LOXO-101及ARRY-470。拉羅替尼具有化學名稱(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺及以下結構：
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帕博西尼(Palbociclib)為具有潛在抗腫瘤活性的週期素依賴性激酶CDK4及CDK6之口服生物可用、小分子抑制劑。帕博西尼亦稱為PD-0332991。帕博西尼具有化學名稱6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮及以下結構：
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帕唑帕尼(Pazopanib)為口服生物可用、小分子多激酶抑制劑，其目標包括血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板源生長因子受體(PDGFR)、c-KIT及FGFR。該化合物為潛在抗腫瘤劑。帕唑帕尼具有化學名稱5-((4-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基苯磺醯胺及以下結構：
。
吡昔替尼(Pexidartinib)為具有潛在抗腫瘤活性的口服生物可用、小分子群落刺激因子(CSF-1)受體路徑抑制劑。吡昔替尼亦稱為PLX-3397。吡昔替尼具有化學名稱5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺及以下結構：
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普納替尼(Ponatinib)為口服生物可用、小分子多激酶抑制劑，其目標包括BCR-ABL及PI3K/AKT/mTOR路徑。該化合物具有潛在抗腫瘤活性且亦稱為AP24534。普納替尼具有化學名稱3-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺及以下結構：
。
瑞戈非尼(Regorafenib)為口服生物可用、小分子多激酶抑制劑，其目標包括VEGFR。該化合物具有潛在抗腫瘤活性且亦稱為BAY 73-4506。瑞戈非尼具有化學名稱4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺及以下結構：
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舒尼替尼(Sunitinib)為口服生物可用、小分子多激酶抑制劑，其目標包括血小板源生長因子受體(PDGF-R)、血管內皮生長因子受體(VEGF-R)及c-KIT (CD117)。該化合物具有潛在抗腫瘤活性且亦稱為SU11248。舒尼替尼具有化學名稱(Z)-N-(2-(二乙胺基)乙基)-5-((5-氟-2-側氧基吲哚啉-3-亞基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺及以下結構：
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凡德他尼為血管內皮生長因子受體(VEGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)及RET酪胺酸激酶之口服生物可用、小分子抑制劑，其具有潛在抗腫瘤活性。凡德他尼亦稱為ZD6474。凡德他尼具有化學名稱N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺及以下結構：
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本發明之一般概述 諸如癌症之複雜疾病係由多種相互作用的病原性基因引起。因此，傳統「一種目標、一種藥物」治療模式的潛力有限。近期研究已顯示，靶向與疾病相關的多種基因比單一目標療法具有更大的治療潛力，且不僅可產生增效或相加作用，而且可減少毒性且延遲對有效疾病控制的抗性。在臨床中，已成功地使用靶向腫瘤中之突變基因之致死性合成搭配物的抑制劑進行有效且特定的治療。
本發明實施例包括用於治療卵巢癌的治療劑組合及方法，其係使用美國專利申請案第17/117,742號(名稱為「用未標記之稀少資料進行模式發現的系統及方法(Systems and Methods for Pattern Discovery in Sparse Unlabeled Data)」且於2020年12月20日申請)中所述的模式發現技術鑑別，該申請案以全文引用的方式併入本文中。此等治療劑組合的鑑別始於使用作為矩陣組織化的基因體學資料集，在該矩陣中，各列對應於患者，各行對應於基因，且各矩陣元素儲存基因表現量。鑑別各基因的離群基因表現量，利用其構築離群基因集。接著使用離群基因對訓練skip-gram模型以將離群基因嵌入高維度特徵空間中。skip-gram模型的輸出為skip-gram模型之隱藏層的權重矩陣。將權重矩陣分成行，其中各行係對應離群基因位於高維度特徵空間中的特徵向量。接著計算所有離群基因對之間的餘弦相似度，以量化基因對中的兩種基因上調(亦即，過度表現)有多強。基因對係基於餘弦相似度排序，且接著藉由僅保留排序最高、兩種基因均可藥化的基因對來構築基因對清單(亦即，其中基因表現均顯著上調的基因對)。接著使用自公用資料庫中遴選的資訊鑑別靶向基因對清單上之各基因的藥物，如上文所提及的揭示內容中更詳細地所述。
基於卵巢癌資料集，鑑別出以下離群基因對及相應藥物作為治療卵巢癌之醫藥組合的可行候選物。在下表中，各列表示組合的兩種藥物，表示一種此類醫藥組合。觀測到此等藥物組合中之五者(用星號指示)對卵巢腫瘤細胞生長展現增效的抑制作用。
| 基因1 | 藥物1 | 基因2 | 藥物2 |
| MAP2K1* | 畢尼替尼* | PIK3CB* | 考班昔布* |
| MAP2K1* | 考比替尼* | PIK3CB* | 布帕昔布* |
| MAP2K1 | 畢尼替尼 | PDGFRA | 普納替尼 |
| PDGFRA | 普納替尼 | PIK3CB | 考班昔布 |
| PDGFRA | 阿伐替尼 | PIK3CB | 布帕昔布 |
| CDK6 | 帕博西尼 | FLT1 | 舒尼替尼 |
| AXL | 吉列替尼 | NTRK2 | 拉羅替尼 |
| PIK3R5 | 考班昔布 | CSF1R | 帕唑帕尼 |
| PIK3R5 | 考班昔布 | CSF1R | 吡昔替尼 |
| CSF1R | 帕唑帕尼 | AXL | 吉列替尼 |
| MAP2K1 | 畢尼替尼 | PTK6 | 依魯替尼 |
| PDGFRA | 普納替尼 | PTK6 | 依魯替尼 |
| PIK3CB | 考班昔布 | PTK6 | 依魯替尼 |
| PDGFRA | 普納替尼 | SRMS | 達沙替尼 |
| PSMC2 | 卡非唑米 | AXL | 吉列替尼 |
| EGFR | 厄洛替尼 | PSMD11 | 卡非唑米 |
| PSMC2 | 卡非唑米 | PDGFRA | 普納替尼 |
| HCK | 達沙替尼 | PSMC2 | 卡非唑米 |
| PSMC2* | 卡非唑米* | CSF1R* | 帕唑帕尼* |
| MAP2K1 | 畢尼替尼 | PSMC4 | 卡非唑米 |
| PSMC4 | 卡非唑米 | PTK6 | 依魯替尼 |
| KDR | 卡博替尼 | PSMC4 | 卡非唑米 |
| CDK6 | 帕博西尼 | EPHB4 | 凡德他尼 |
| EPHA1 | 凡德他尼 | PDGFRA | 普納替尼 |
| EPHA1 | 凡德他尼 | PIK3CB | 考班昔布 |
| MAPK11 | 瑞戈非尼 | SRC | 達沙替尼 |
| MAPK11 | 瑞戈非尼 | PIK3CB | 考班昔布 |
| MAP2K1 | 畢尼替尼 | SRMS | 達沙替尼 |
| PIK3CB* | 考班昔布* | SRMS* | 達沙替尼* |
| PSMC4* | 卡非唑米* | EPHA5* | 凡德他尼* |
| EPHA4 | 凡德他尼 | NTRK2 | 拉羅替尼 |
因此，在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，畢尼替尼與考班昔布係以增效有效量提供。
在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約15:1至約55:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約28:1、約29:1、約30:1、約31:1、約32:1、約33:1、約34:1、約35:1、約36:1、約37:1或約38:1。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約33:1。
在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:1與約1:10之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:4至約1:10之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9或約1:10。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:6至約1:8之間。在一些實施例中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約1:7。
在一些實施例中，畢尼替尼係以約0.1 mg/kg至約30 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約0.1 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約5 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約10 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約15 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約20 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，畢尼替尼係以約25 mg/kg至約30 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約14 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約7 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約5 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約10 mg/kg至約14 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約1 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約1 mg/kg至約2 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約2 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約3 mg/kg至約4 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約4 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約5 mg/kg至約6 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約6 mg/kg至約7 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約7 mg/kg至約8 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約8 mg/kg至約9 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約9 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約10 mg/kg至約11 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約11 mg/kg至約12 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約12 mg/kg至約13 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約13 mg/kg至約14 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布的組合被調配為單一醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含畢尼替尼、考班昔布及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布的組合被調配為各別醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供(1)包含畢尼替尼及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物以及(2)包含考班昔布及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦提供一種套組，其包含畢尼替尼與考班昔布的組合。在一些實施例中，套組包含該組合的投與說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包括向個體投與治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布同時投與。在一些實施例中，畢尼替尼與考班昔布依序投與。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之考比替尼及治療有效量之布帕昔布。在一個實施例中，考比替尼與布帕昔布係以增效有效量提供。
在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約15:1至約55:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約28:1、約29:1、約30:1、約31:1、約32:1、約33:1、約34:1、約35:1、約36:1、約37:1或約38:1。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約33:1。
在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約1:1至約20:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約5:1至約15:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約8:1至約12:1之間。在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、約15:1；在一些實施例中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約10:1。
在一些實施例中，考比替尼係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約0.1 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約0.5 mg/kg至約1 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約1 mg/kg至約1.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約1.5 mg/kg至約2 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約2 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約2.5 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約3 mg/kg至約3.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約3.5 mg/kg至約4 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約4 mg/kg至約4.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考比替尼係以約4.5 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，布帕昔布係以約0.1 mg/kg至約50 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約0.1 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約15 mg/kg至約35 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約35 mg/kg至約50 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約5 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約10 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約15 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約20 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約25 mg/kg至約30 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約30 mg/kg至約35 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約35 mg/kg至約40 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約40 mg/kg至約45 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，布帕昔布係以約45 mg/kg至約50 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布的組合被調配為單一醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含考比替尼、布帕昔布及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布的組合被調配為各別醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供(1)包含考比替尼及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物以及(2)包含布帕昔布及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦提供一種套組，其包含考比替尼與布帕昔布的組合。在一些實施例中，套組包含該組合的投與說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之考比替尼及治療有效量之布帕昔布。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布同時投與。在一些實施例中，考比替尼與布帕昔布依序投與。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之卡非唑米及治療有效量之帕唑帕尼。在一個實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼係以增效有效量提供。
在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約1:1至約10:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約1:1至約6:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約2:1至約5:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約3:1至約4:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約1:1、約1.5:1、約2:1、約2.5:1、約3:1、約3.5:1、約4:1、約4.5:1、約5:1、約5.5:1或約6:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約3:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約4:1。
在一些實施例中，卡非唑米係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約0.1 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約0.5 mg/kg至約1 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約1 mg/kg至約1.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約1.5 mg/kg至約2 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約2 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約2.5 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約3 mg/kg至約3.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約3.5 mg/kg至約4 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約4 mg/kg至約4.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約4.5 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，帕唑帕尼係以約0.1 mg/kg至約30 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約0.1 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約5 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約10 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約15 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約20 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，帕唑帕尼係以約25 mg/kg至約30 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼的組合被調配為單一醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含卡非唑米、帕唑帕尼及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼的組合被調配為各別醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供(1)包含卡非唑米及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物以及(2)包含帕唑帕尼及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦提供一種套組，其包含卡非唑米與帕唑帕尼的組合。在一些實施例中，套組包含該組合的投與說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之卡非唑米及治療有效量之帕唑帕尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼同時投與。在一些實施例中，卡非唑米與帕唑帕尼依序投與。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之考班昔布及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，考班昔布與達沙替尼係以增效有效量提供。
在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約15:1至約55:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比為約28:1、約29:1、約30:1、約31:1、約32:1、約33:1、約34:1、約35:1、約36:1、約37:1或約38:1。在一些實施例中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比為約33:1。
在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約14 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約7 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約5 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約10 mg/kg至約14 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約0.1 mg/kg至約1 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約1 mg/kg至約2 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約2 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約3 mg/kg至約4 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約4 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約5 mg/kg至約6 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約6 mg/kg至約7 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約7 mg/kg至約8 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約8 mg/kg至約9 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約9 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約10 mg/kg至約11 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約11 mg/kg至約12 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約12 mg/kg至約13 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，考班昔布係以約13 mg/kg至約14 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，達沙替尼係以約0.1 mg/kg至約50 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約0.1 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約15 mg/kg至約35 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約35 mg/kg至約50 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約5 mg/kg至約10 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約10 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約15 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約20 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約25 mg/kg至約30 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約30 mg/kg至約35 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約35 mg/kg至約40 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約40 mg/kg至約45 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約45 mg/kg至約50 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約0.1 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約0.5 mg/kg至約1 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約1 mg/kg至約1.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約1.5 mg/kg至約2 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約2 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約2.5 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約3 mg/kg至約3.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約3.5 mg/kg至約4 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約4 mg/kg至約4.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，達沙替尼係以約4.5 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼的組合被調配為單一醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含考班昔布、達沙替尼及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼的組合被調配為各別醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供(1)包含考班昔布及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物以及(2)包含達沙替尼及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦提供一種套組，其包含考班昔布與達沙替尼的組合。在一些實施例中，套組包含該組合的投與說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之考班昔布及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼同時投與。在一些實施例中，考班昔布與達沙替尼依序投與。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之卡非唑米及治療有效量之凡德他尼。在一個實施例中，卡非唑米與凡德他尼係以增效有效量提供。
在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約15:1至約55:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約28:1、約29:1、約30:1、約31:1、約32:1、約33:1、約34:1、約35:1、約36:1、約37:1或約38:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約33:1。
在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約50:1至約200:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約75:1至約175:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約100:1至約150:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約115:1至約135:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約100:1、約105:1、約110:1、約115:1、約120:1、約125:1、約130:1、約135:1、約140:1、約145:1或約150:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約125:1。
在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約1:1至約10:1之間，或該莫耳比為此範圍內的任何特定值。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約4:1至約8:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約5:1至約7:1之間。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約4:1、約5:1、約6:1、約7:1或約8:1。在一些實施例中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約6:1。
在一些實施例中，卡非唑米係以約0.1 mg/kg至約5 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約0.1 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約0.5 mg/kg至約1 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約1 mg/kg至約1.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約1.5 mg/kg至約2 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約2 mg/kg至約2.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約2.5 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約3 mg/kg至約3.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約3.5 mg/kg至約4 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約4 mg/kg至約4.5 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，卡非唑米係以約4.5 mg/kg至約5 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，凡德他尼係以約0.1 mg/kg至約25 mg/kg之間的量或以此範圍內的任何特定劑量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約0.1 mg/kg至約13 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約0.1 mg/kg至約8 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約4 mg/kg至約12 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約8 mg/kg至約16 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約12 mg/kg至約20 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約16 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約0.1 mg/kg至約3 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約3 mg/kg至約6 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約6 mg/kg至約9 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約9 mg/kg至約12 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約12 mg/kg至約15 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約15 mg/kg至約18 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約18 mg/kg至約21 mg/kg之間的量投與。在一些實施例中，凡德他尼係以約21 mg/kg至約25 mg/kg之間的量投與。
在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼的組合被調配為單一醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含卡非唑米、凡德他尼及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼的組合被調配為各別醫藥組合物。因此，在一些實施例中，本發明提供(1)包含卡非唑米及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物以及(2)包含凡德他尼及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦提供一種套組，其包含卡非唑米與凡德他尼的組合。在一些實施例中，套組包含該組合的投與說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之卡非唑米及治療有效量之凡德他尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼同時投與。在一些實施例中，卡非唑米與凡德他尼依序投與。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之普納替尼。在一個實施例中，畢尼替尼與普納替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之普納替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之普納替尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，普納替尼與考班昔布係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之普納替尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之阿瓦替尼及治療有效量之布帕昔布。在一個實施例中，阿瓦替尼與布帕昔布係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之阿瓦替尼及治療有效量之布帕昔布。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之帕博西尼及治療有效量之舒尼替尼。在一個實施例中，帕博西尼與舒尼替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之帕博西尼及治療有效量之舒尼替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之吉列替尼及治療有效量之拉羅替尼。在一個實施例中，吉列替尼與拉羅替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之吉列替尼及治療有效量之拉羅替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之考班昔布及治療有效量之帕唑帕尼。在一個實施例中，考班昔布與帕唑帕尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之考班昔布及治療有效量之帕唑帕尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之考班昔布及治療有效量之吡昔替尼。在一個實施例中，考班昔布與吡昔替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之考班昔布及治療有效量之吡昔替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之帕唑帕尼及治療有效量之吉列替尼。在一個實施例中，帕唑帕尼與吉列替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之帕唑帕尼及治療有效量之吉列替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，畢尼替尼與依魯替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之普納替尼及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，普納替尼與依魯替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之普納替尼及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之考班昔布及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，考班昔布與依魯替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之考班昔布及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之普納替尼及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，普納替尼與達沙替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之普納替尼及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之卡非唑米及治療有效量之吉列替尼。在一個實施例中，卡非唑米與吉列替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之卡非唑米及治療有效量之吉列替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之厄洛替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，厄洛替尼與卡非唑米係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之厄洛替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之卡非唑米及治療有效量之普納替尼。在一個實施例中，卡非唑米與普納替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之卡非唑米及治療有效量之普納替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之達沙替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，達沙替尼與卡非唑米係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之達沙替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，畢尼替尼與卡非唑米係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之卡非唑米及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，卡非唑米與依魯替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之卡非唑米及治療有效量之依魯替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之卡博替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，卡博替尼與卡非唑米係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之卡博替尼及治療有效量之卡非唑米。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之帕博西尼及治療有效量之凡德他尼。在一個實施例中，帕博西尼與凡德他尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之帕博西尼及治療有效量之凡德他尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之凡德他尼及治療有效量之普納替尼。在一個實施例中，凡德他尼與普納替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之凡德他尼及治療有效量之普納替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之凡德他尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，凡德他尼與考班昔布係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之凡德他尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之瑞戈非尼及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，瑞戈非尼與達沙替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之瑞戈非尼及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之瑞戈非尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，瑞戈非尼與考班昔布係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之瑞戈非尼及治療有效量之考班昔布。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，畢尼替尼與達沙替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之畢尼替尼及治療有效量之達沙替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合，其包括治療有效量之凡德他尼及治療有效量之拉羅替尼。在一個實施例中，凡德他尼與拉羅替尼係以增效有效量提供。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與治療有效量之凡德他尼及治療有效量之拉羅替尼。在一個實施例中，癌症為卵巢癌。在另一個實施例中，癌症係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。在另一實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢癌。在又另一個實施例中，癌症為高惡性度漿液性卵巢腺癌。在再一實施例中，癌症為以TP53基因突變為特徵的卵巢癌。
可使用熟習此項技術者已知或可利用的適合醫藥賦形劑及混配技術製備本發明組合及醫藥學組合物的遞送形式。在本發明方法中可藉由適合的遞送途徑(例如經口、非經腸、直腸、外用或眼途徑，或藉由吸入)投與組合物。
製劑可呈以下形式：錠劑、膠囊、藥囊、糖衣藥丸、散劑、顆粒、口含錠、復原用散劑、液體製劑或栓劑。在一些實施例中，組合物經調配成靜脈內輸注、外用投與或經口投與。
經口投與時，本發明化合物可以錠劑或膠囊形式或以溶液、乳液或懸浮液形式提供。為了製備口服組合物，化合物可經調配以產生例如每日約0.05至約100 mg/kg、或每日約0.05至約35 mg/kg、或每日約0.1至約10 mg/kg之劑量。舉例而言，可藉由每天給與一次、兩次、三次或四次來完成每日約5 mg至5 g的總日劑量。
口服錠劑可包括與醫藥學上可接受之賦形劑(諸如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑)混合的本發明之一或多種化合物。適合惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及其類似物。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、乙醇酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸為適合崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑若存在，則可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。必要時，錠劑可包覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料以延遲在胃腸道中之吸收，或可包覆腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，可將本發明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本發明化合物與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
經口投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿形式或可凍乾或以乾燥產品呈遞以在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、褐藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或經分級分離之椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及必要時的調味劑或著色劑。
本發明之活性劑亦可藉由非經口途徑投與。舉例而言，組合物可調配成以栓劑形式直腸投與。對於非經腸使用(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑)而言，本發明化合物可於經緩衝至適當pH且具等張性之無菌水溶液或懸浮液中提供，或於非經腸可接受之油中提供。適合的水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉。此類形式將以單位劑型(諸如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(諸如可從中抽取適當劑量之小瓶)或可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物形式提供。說明性輸注劑量的範圍可為在數分鐘至數天範圍內之時段內，每分鐘約1至1000 μg/kg化合物與醫藥載劑之混合物。
為進行外用投藥，可將化合物與醫藥載劑以藥物/媒劑之約0.1%至約10%濃度混合。本發明化合物的另一種投與模式可利用貼片調配物來實現經皮遞送。
在本發明之方法中，本發明化合物可替代地藉由吸入、經由鼻或經口途徑投與，例如亦含有適合載劑的噴霧調配物。
實例 實例 1. 藥物組合針對人類卵巢腫瘤細胞株的增效作用使用布利斯獨立模型，根據增效作用，針對CaOV-3及OV-90人類卵巢腫瘤細胞株篩選多種藥物組合。細胞於生長培養基中以50 µL體積接種於384孔盤中。細胞在施用藥物之前，在加濕的培育箱中、在37℃下培育24小時。
| 細胞株 | 生長培養基 / 加藥培養基 | 接種密度 |
| OV-90 | MEM + 15%胎牛血清 + 1%青黴素-鏈黴素 | 938個細胞/孔 |
| CaOV-3 | RPMI-1640 + 10%胎牛血清 + 1%青黴素-鏈黴素 | 2814個細胞/孔 |
培育之後，將1至2 mg藥物等分試樣且再懸浮於DMSO中，所有藥物均使用10 mM的儲備液濃度，但考班昔布除外，考班昔布係以2 mM之儲備液濃度製備。
在高10 µM下，各培養盤1:3連續稀釋，每種濃度重複操作三次。對於各種藥物組合而言，完成兩次技術重複實驗。稀釋的培養盤在加濕的培育箱中、在37℃下培育72小時。
培育之後，向各孔中添加無菌水與CellTiter-Glo
®試劑之1:1混合物25 µL。將培養盤在室溫下培育60分鐘。培育之後，使用SpectraMax
®i3讀盤器記錄冷光。使用基於SynergyFinder網路之工具中所含的布利斯模型產生增效評分結果，以測定組合相互作用水平。布利斯獨立模型採用其中兩種藥物獨立引發其作用的隨機過程，且可基於獨立事件的機率計算預期的組合作用：
布利斯預測的大鼠抑制作用 (%) = 所觀測的抑制作用 ( 單獨的藥物 A) + 所觀測的抑制作用 ( 單獨的藥物 B) – 所觀測的組合劑量抑制作用 ( 藥物 A + 藥物 B 一起 )
包括增效評分及最大增效區域在內的結果提供於圖1至圖20及下表中。布利斯增效評分小於-10表示兩種藥物之間的相互作用可能具有拮抗性。布利斯增效評分在-10與10之間表示兩種藥物之間的相互作用可能具有相加性。布利斯增效評分高於10表示兩種藥物之間的相互作用可能具有增效性。
| 細胞株 | 藥物 1 | 藥物 2 | 增效評分 | 最大抑制值 (%) | 最大增效區域評分 |
| OV-90 | 畢尼替尼 | 考班昔布 | 13.64 | 95.08 | 23.33 |
| OV-90 | 考比替尼 | 布帕昔布 | 15.55 | 91.26 | 38.00 |
| OV-90 | 卡非唑米 | 帕唑帕尼 | 14.26 | 97.17 | 24.72 |
| CaOV-3 | 考班昔布 | 達沙替尼 | 15.80 | 80.99 | 31.06 |
| OV-90 | 卡非唑米 | 凡德他尼 | 14.08 | 97.55 | 24.16 |
上表中所示的五種藥物組合經發現具有大於10的增效評分。因此，該等組合增效地抑制卵巢癌細胞增殖。
特徵組合上述特徵以及下文所主張的特徵可以各種方式組合而不脫離其範疇。以下實例說明上述特徵及實施例之可能、非限制性組合。應清楚的是，可在不脫離本發明精神及範疇的情況下，對本發明實施例作出其他改變及潤飾：
(A1)一種組合，其包括治療有效量之畢尼替尼與治療有效量之考班昔布。
(A2)在(A1)所示的組合中，畢尼替尼與考班昔布係以增效有效量提供。
(A3)在(A1)及(A2)所示的任一組合中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
(A4)在(A1)至(A3)所示的任一組合中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
(A5)在(A1)至(A4)所示的任一組合中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約33:1。
(A6)在(A1)及(A2)所示的任一組合中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:4至約1:10之間。
(A7)在(A1)、(A2)及(A6)所示的任一組合中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:6至約1:8之間。
(A8)在(A1)、(A2)、(A6)及(A7)所示的任一組合中，畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約1:7。
(B1)一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如(A1)至(A8)所示的任一組合。
(B2)在(B1)所示的方法中，癌症為卵巢癌。
(B3)在(B1)所示的方法中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
(B4)在(B1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
(B5)在(B1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
(B6)在(B1)所示的方法中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
(B7)在(B1)至(B6)所示的任一方法中，畢尼替尼與考班昔布同時投與。
(B8)在(B1)至(B6)所示的任一方法中，畢尼替尼與考班昔布依序投與。
(C1)一種組合，其包含治療有效量之考比替尼與治療有效量之布帕昔布。
(C2)在(C1)之組合中，考比替尼與布帕昔布係以增效有效量提供。
(C3)在(C1)及(C2)所示的任一組合中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
(C4)在(C1)至(C3)所示的任一組合中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
(C5)在(C1)至(C4)所示的任一組合中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約33:1。
(C6)在(C1)及(C2)所示的任一組合中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約5:1至約15:1之間。
(C7)在(C1)、(C2)及(C6)所示的任一種組合中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約8:1至約12:1之間。
(C8)在(C1)、(C2)、(C6)及(C7)所示的任一組合中，考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約10:1。
(D1)一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如(C1)至(C8)所示的任一組合。
(D2)在(D1)所示的方法中，癌症為卵巢癌。
(D3)在(D1)所示的方法中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
(D4)在(D1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
(D5)在(D1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
(D6)在(D1)所示的方法中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
(D7)在(D1)至(D6)所示的任一方法中，考比替尼與布帕昔布同時投與。
(D8)在(D1)至(D6)所示的任一方法中，考比替尼與布帕昔布依序投與。
(E1)一種組合，其包含治療有效量之卡非唑米與治療有效量之帕唑帕尼。
(E2)在(E1)所示的組合中，卡非唑米與帕唑帕尼係以增效有效量提供。
(E3)在(E1)及(E2)所示的任一組合中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約1:1至約6:1之間。
(E4)在(E1)至(E3)所示的任一組合中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約2:1至約5:1之間。
(E5)在(E1)至(E4)所示的任一組合中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約3:1。
(E6)在(E1)至(E4)所示的任一組合中，卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約4:1。
(F1)一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如(E1)至(E6)所示的任一組合。
(F2)在(F1)所示的方法中，癌症為卵巢癌。
(F3)在(F1)所示的方法中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
(F4)在(F1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
(F5)在(F1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
(F6)在(F1)所示的方法中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
(F7)在(F1)至(F6)所示的任一方法中，卡非唑米與帕唑帕尼同時投與。
(F8)在(F1)至(F6)所示的任一方法中，卡非唑米與帕唑帕尼依序投與。
(G1)一種組合，其包含治療有效量之考班昔布與治療有效量之達沙替尼。
(G2)在(G1)所示的組合中，考班昔布與達沙替尼係以增效有效量提供。
(G3)在(G1)及(G2)所示的任一組合中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
(G4)在(G1)至(G3)所示的任一組合中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
(G5)在(G1)至(G4)所示的任一組合中，考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比為約33:1。
(H1)一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如(G1)至(G5)所示的任一組合。
(H2)在(H1)所示的方法中，癌症為卵巢癌。
(H3)在(H1)所示的方法中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
(H4)在(H1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
(H5)在(H1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
(H6)在(H1)所示的方法中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
(H7)在(H1)至(H6)所示的任一方法中，考班昔布與達沙替尼同時投與。
(H8)在(H1)至(H6)所示的任一方法中，考班昔布與達沙替尼依序投與。
(I1)一種組合，其包含治療有效量之卡非唑米與治療有效量之凡德他尼。
(I2)在(I1)所示的組合中，卡非唑米與凡德他尼係以增效有效量提供。
(I3)在(I1)及(I2)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
(I4)在(I1)至(I3)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
(I5)在(I1)至(I4)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約33:1。
(I6)在(I1)及(I2)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約75:1至約175:1之間。
(I7)在(I1)、(I2)及(I6)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約100:1至約150:1之間。
(I8)在(I1)、(I2)、(I6)及(I7)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約125:1。
(I9)在(I1)及(I2)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約4:1至約8:1之間。
(I10)在(I1)、(I2)及(I9)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約5:1至約7:1之間。
(I11)在(I1)、(I2)、(I9)及(I10)所示的任一組合中，卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約6:1。
(J1)一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如(I1)至(I11)所示的任一組合。
(J2)在(J1)所示的方法中，癌症為卵巢癌。
(J3)在(J1)所示的方法中，卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
(J4)在(J1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
(J5)在(J1)所示的方法中，卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
(J6)在(J1)所示的方法中，卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
(J7)在(J1)至(J6)所示的任一方法中，卡非唑米與凡德他尼同時投與。
(J8)在(J1)至(J6)所示的任一方法中，卡非唑米與凡德他尼依序投與。
圖1顯示畢尼替尼及考班昔布的一組劑量反應曲線。
圖2顯示畢尼替尼與考班昔布組合的劑量反應矩陣。
圖3顯示畢尼替尼與考班昔布的2D增效圖譜，其中白色框內含有最大增效區域。
圖4顯示畢尼替尼與考班昔布的3D增效圖譜。
圖5顯示考比替尼與布帕昔布的一組劑量反應曲線。
圖6顯示考比替尼與布帕昔布組合的劑量反應矩陣。
圖7顯示考比替尼與布帕昔布的2D增效圖譜，其中白色框內含有最大增效區域。
圖8顯示考比替尼與布帕昔布的3D增效圖譜。
圖9顯示卡非唑米與帕唑帕尼的一組劑量反應曲線。
圖10顯示卡非唑米與帕唑帕尼組合的劑量反應矩陣。
圖11顯示卡非唑米與帕唑帕尼的2D增效圖譜，其中白色框內含有最大增效區域。
圖12顯示卡非唑米與帕唑帕尼的3D增效圖譜。
圖13顯示考班昔布與達沙替尼的一組劑量反應曲線。
圖14顯示考班昔布與達沙替尼組合的劑量反應矩陣。
圖15顯示考班昔布與達沙替尼的2D增效圖譜，其中白色框內含有最大增效區域。
圖16顯示考班昔布與達沙替尼的3D增效圖譜。
圖17顯示卡非唑米與凡德他尼的一組劑量反應曲線。
圖18顯示卡非唑米與凡德他尼組合的劑量反應矩陣。
圖19顯示卡非唑米與凡德他尼的2D增效圖譜，其中白色框內含有最大增效區域。
圖20顯示卡非唑米與凡德他尼的3D增效圖譜。
Claims (83)
- 一種組合，其包括治療有效量之畢尼替尼(binimetinib)與治療有效量之考班昔布(copanlisib)。
- 如請求項1之組合，其中畢尼替尼與考班昔布係以增效有效量提供。
- 如請求項1之組合，其中畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
- 如請求項3之組合，其中畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
- 如請求項4之組合，其中畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約33:1。
- 如請求項1之組合，其中畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:4至約1:10之間。
- 如請求項6之組合，其中畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比係在約1:6至約1:8之間。
- 如請求項7之組合，其中畢尼替尼相對於考班昔布的莫耳比為約1:7。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之組合及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至8中任一項之組合或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項10之方法，其中該癌症為卵巢癌。
- 如請求項11之方法，其中該卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
- 如請求項11之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
- 如請求項11之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
- 如請求項11之方法，其中該卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
- 如請求項10至15中任一項之方法，其中畢尼替尼與考班昔布同時投與。
- 如請求項10至15中任一項之方法，其中畢尼替尼與考班昔布依序投與。
- 一種組合，其包含治療有效量之考比替尼(cobimetinib)與治療有效量之布帕昔布(buparlisib)。
- 如請求項18之組合，其中考比替尼與布帕昔布係以增效有效量提供。
- 如請求項18之組合，其中考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
- 如請求項20之組合，其中考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
- 如請求項21之組合，其中考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約33:1。
- 如請求項18之組合，其中考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約5:1至約15:1之間。
- 如請求項23之組合，其中考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比係在約8:1至約12:1之間。
- 如請求項24之組合，其中考比替尼相對於布帕昔布的莫耳比為約10:1。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項18至25中任一項之組合及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項17至24中任一項之組合或如請求項26之醫藥組合物。
- 如請求項27之方法，其中該癌症為卵巢癌。
- 如請求項28之方法，其中該卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
- 如請求項28之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
- 如請求項28之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
- 如請求項28之方法，其中該卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
- 如請求項27至32中任一項之方法，其中考比替尼與布帕昔布同時投與。
- 如請求項27至32中任一項之方法，其中考比替尼與布帕昔布依序投與。
- 一種組合，其包含治療有效量之卡非唑米(carfilzomib)與治療有效量之帕唑帕尼(pazopanib)。
- 如請求項35之組合，其中卡非唑米與帕唑帕尼係以增效有效量提供。
- 如請求項35之組合，其中卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約1:1至約6:1之間。
- 如請求項37之組合，其中卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比係在約2:1至約5:1之間。
- 如請求項38之組合，其中卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約3:1。
- 如請求項36之組合，其中卡非唑米相對於帕唑帕尼的莫耳比為約4:1。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項35至40中任一項之組合及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項35至40中任一項之組合或如請求項41之醫藥組合物。
- 如請求項42之方法，其中該癌症為卵巢癌。
- 如請求項43之方法，其中該卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
- 如請求項43之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
- 如請求項43之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
- 如請求項43之方法，其中該卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
- 如請求項42至47中任一項之方法，其中卡非唑米與帕唑帕尼同時投與。
- 如請求項42至47中任一項之方法，其中卡非唑米與帕唑帕尼依序投與。
- 一種組合，其包含治療有效量之考班昔布(copanlisib)與治療有效量之達沙替尼(dasatinib)。
- 如請求項50之組合，其中考班昔布與達沙替尼係以增效有效量提供。
- 如請求項50之組合，其中考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
- 如請求項52之組合，其中考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
- 如請求項53之組合，其中考班昔布相對於達沙替尼的莫耳比為約33:1。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項50至54中任一項之組合及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項50至54中任一項之組合或如請求項55之醫藥組合物。
- 如請求項56之方法，其中該癌症為卵巢癌。
- 如請求項57之方法，其中該卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
- 如請求項57之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
- 如請求項57之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
- 如請求項57之方法，其中該卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
- 如請求項56至61中任一項之方法，其中考班昔布與達沙替尼同時投與。
- 如請求項56至61中任一項之方法，其中考班昔布與達沙替尼依序投與。
- 一種組合，其包含治療有效量之卡非唑米與治療有效量之凡德他尼(vandetanib)。
- 如請求項64之組合，其中卡非唑米與凡德他尼係以增效有效量提供。
- 如請求項64之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約23:1至約43:1之間。
- 如請求項66之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約28:1至約38:1之間。
- 如請求項67之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約33:1。
- 如請求項64之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約75:1至約175:1之間。
- 如請求項69之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約100:1至約150:1之間。
- 如請求項70之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約125:1。
- 如請求項64之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約4:1至約8:1之間。
- 如請求項72之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比係在約5:1至約7:1之間。
- 如請求項73之組合，其中卡非唑米相對於凡德他尼的莫耳比為約6:1。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項64至74中任一項之組合及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項64至74中任一項之組合或如請求項75之醫藥組合物。
- 如請求項76之方法，其中該癌症為卵巢癌。
- 如請求項77之方法，其中該卵巢癌係選自高惡性度漿液性卵巢癌瘤、透明細胞卵巢癌瘤、子宮內膜樣卵巢癌瘤、黏液性卵巢癌瘤及低惡性度漿液性卵巢癌瘤。
- 如請求項77之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢癌。
- 如請求項77之方法，其中該卵巢癌為高惡性度漿液性卵巢腺癌。
- 如請求項77之方法，其中該卵巢癌的特徵為TP53基因突變。
- 如請求項76至81中任一項之方法，其中卡非唑米與凡德他尼同時投與。
- 如請求項76至81中任一項之方法，其中卡非唑米與凡德他尼依序投與。
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