KR20060037252A - 불안 장애의 치료 방법 - Google Patents

불안 장애의 치료 방법 Download PDF

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미노루 고바야시
준야 가세
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Abstract

하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제(들)와 임의로 배합하여 필요한 환자에게 유효량으로 투여함으로써, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 일반 불안 장애, 특정 공포증 등을 치료한다.

Description

불안 장애의 치료 방법{A METHOD OF TREATING AN ANXIETY DISORDER}
본 발명은 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
불안 장애
불안 장애는 중요 특성으로 과도한 불안, 공포, 근심, 회피, 및 강박 의식을 포함하는 심리학적인 문제의 군으로서, 비정상적인 병적 상태, 지나친 의료 서비스의 이용, 및 기능적 손상을 일으키거나 유발한다. 이들은 미국 및 기타 대부분의 국가에서 가장 만연한 정신 이상의 하나이다. 발병률은 문화 전역에 걸쳐 상당히 일정하다. 대부분의 경우에, 남성보다는 여성이 불안 장애를 경험하기 쉽다. 만성 불안 장애는 심혈관 관련 사망률을 증가시킬 수 있기 때문에, 적절한 진단 및 신속한 치료의 개시가 이루어져야 한다.
정신적 장애의 진단 및 통계 편람 [the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition - Revised, 1994, published by the American Psychiatric Association, Washington, D.C., U.S.A., pages 393 to 444)] 에 열거된 불안 장애에는 광장공포증 동반성 및 비동반성 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회적 공포증, 강박 신경 장애 (OCD), 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 급성 스트레스 장애, 일반 불안 장애 (GAD), 일반적인 의학적 상태에 기인한 불안 장애, 물질 유도성 불안 장애, 특정 공포증, 및 그 밖에 언급되지 않은 불안 장애가 포함된다.
광장공포증 동반성 및 비동반성 공황 장애
공황 장애는 재발성 공황 발작 (즉, 4 개 이상의 특징적 관련 증상을 동반한 극심한 공포 또는 불편함의 불연속적인 기간) 의 존재를 핵심적 특성으로 하는 불안 장애이다. 발작은 일반적으로 수 분 (또는 드물게는 수 시간) 동안 지속되고, 갑작스러우며, 단순 공포증에서와 같이, 거의 항상 불안을 유발시키는 상황에 노출되기 바로 전이나 노출되는 즉시 발생하는 경향은 없다. 발작의 "갑작스러운" 측면은 이 장애의 핵심적 특성이다. 공황 발작은 전형적으로 극심한 염려 또는 공포의 돌연한 개시와 함께 시작되며, 호흡 곤란, 현기증, 실신, 숨막힘, 심계항진, 전율, 발한, 떨림, 오심, 마비, 안면 홍조 또는 오한, 흉통 등과 같은 신체적 증상을 동반한다. 공황 장애는 광장공포증과 연관될 수 있는데, 심각한 경우에 환자는 사실상 집 밖으로 나오지 못한다.
공동집단 샘플 내에서 공황 장애로 진단된 개인의 대략 1/3 내지 1/2은 광장공포증 또한 겪고 있는데, 임상 샘플 내에서는 훨씬 더 높은 비율의 광장공포증을 접하게 된다.
공황 장애의 병력이 없는 광장공포증
광장공포증은 탈출이 곤란할 수 있거나 (또는 당황스럽거나), 공황 발작 또 는 공황성 증상 (예컨대, 현기증의 돌연한 엄습 또는 설사의 돌연한 엄습에 대한 공포) 의 발생 시 도움을 받을 수 없는 장소 또는 상황에 있게 되는 것에 대한 불안의 특성을 특징으로 하는 상태이다. 광장공포증은 광장공포증 동반성 공황 장애 및 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증의 정황에서 발생한다. 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증의 핵심적 특성은, 공포의 초점이 무력하거나 극단적으로 당황하는 공황성 증상의 발생 또는 전적인 공황 발작이 아닌 제한적 증상의 발작의 발생이라는 것을 제외하고는, 광장공포증 동반성 공황 장애의 그것과 유사하다.
광장공포증을 겪는 거의 모든 개인 (95 % 초과) 이 현재의 진단 (또는 병력) 또는 공황 장애 또한 가진다. 반면에, 전염병학적 샘플 내에서의 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증의 만연은 광장공포증 동반성 공황 장애에 대한 것보다 높은 것으로 보고되었다.
강박 신경 장애 ( OCD )
주요 증상은 곤란을 야기시키거나, 시간을 소모시키거나, 개인의 정상적인 일상 또는 생활양식을 유의적으로 방해하기에 충분한 심각성의 재발성 강박관념 (즉, 현저한 불안을 야기시키는 재발성 및 침범성 사고, 상상 또는 충동) 및/또는 강박행위 (즉, 자신의 강박에 의해 생성되는 불안을 감소시키기 위해서 행하는 반복적인 행동 또는 정신적 행위) 이다. 불안은 이 장애의 연관된 특성인데; 증상을 겪고 있는 사람은, 예를 들면, 강박관념의 원인을 수반하는 상황에 대해 공포적인 회피를 나타낸다. 전형적인 강박관념은 오염, 의심 (자기 의심을 포함) 및 불온한 성적 또는 종교적 사고와 관련된다. 전형적인 강박행위에는 씻기, 점검하기, 물건 정리하기, 및 숫자세기가 포함된다.
사회적 공포증
사회적 공포증은 당황스러움이 발생할 수 있는 사회적 상황 또는 성취 상황에 대한 지속적 공포를 특징으로 한다. 사회적 공포증 환자가 두려워하거나 회피하는 전형적인 상황에는 모임, 회의, 타인 앞에서 먹기, 타인 앞에서 글쓰기, 공적인 발표하기, 대화, 새로운 사람과의 만남, 및 기타 다른 관련 상황이 포함된다. 사회적 상황 또는 성취 상황에 대한 노출은 거의 항상 즉각적인 불안 반응, 뿐만 아니라 발한, 전율, 질주하거나 두근거리는 심장 박동, 정신 착란, 및 달아나고 싶은 욕구를 유발한다. 사회적 회피 및 분리는 또한, 보다 일반화된 상태에서 특히 극단적으로 될 수 있다. 알코올 중독은 여타 불안 장애보다 사회적 공포증과 더 일반적으로 연관되어 있으며, 빈번하게 사회적 공포의 자가 치료 시도를 나타낸다.
외상 후 스트레스 장애 ( PTSD )
주요한 특징적 증상은 외상성 (즉, 심리학적으로 고통스러운) 사건의 재경험, 그 사건과 연관된 자극의 회피, 일반적인 반응성의 마비, 및 증가된 각성을 수반한다. 관련된 "사건"은 단순 사별, 만성 질병 및 부부간의 마찰과 같은 일반적 경험의 범위를 벗어난 것이다.
일반 불안 장애 ( GAD )
GAD는 비현실적이거나 과도한 불안, 및 6 개월 이상 동안 약 2 가지 이상의 생활 환경에 대한 근심을 핵심적 특성으로 하는 상태이다. 근심은 제어하기 곤란할 정도로, 증상을 겪는 사람이 걱정으로 인해 괴로운 날이 그렇지 않은 날보다 많은 정도의 시간 동안 경험되어야 한다. 사람이 불안하면, 그 또는 그녀는 운동근육의 긴장, 자율 과잉행동 및 각성상태와 스캐닝의 명백한 신호를 나타낸다.
특정 공포증
특정 공포증은 공황 발작을 가진 공포 또는 사회적 상황에서의 창피함이나 당황스러움에 대한 공포 (사회적 공포증에 해당함) 이외의, 물건 또는 상황일 수 있는, 주위를 둘러싼 자극에 대한 지속적 공포를 핵심적 특성으로 하는 불안 장애이다. 예에는 비행, 높이, 동물, 주사, 및 피에 대한 공포증이 포함된다. 단순 공포증이, 전체적인 집단 내에서는 "특정" 공포증으로 지칭될 수도 있다. 공포적 자극에 대한 노출은 거의 항상 즉각적인 불안 반응을 유도할 것이다.
불안 장애에 대해서는 복합적인 원인이 의심되는데, 구체적으로는 유전적 기질, 초기의 성장과 발달, 및 이후의 생활 경험의 조합이다. 불안 장애는 일부 형태의 상담 또는 심리요법이나 약물요법 [pharmacotherapy (drug therapy)] 을 단독으로 또는 조합하여 치료한다. 불안 장애 환자를 치료하는 데 전형적으로 사용되는 약제는 벤조디아제핀, 선택적 세로토닌 재섭취 저해제 (SSRI), 및 부스피론이다.
벤조디아제핀은 신속하고 깊은 항불안 및 진정-최면 효과를 가지는, 비교적 안전하고 광범위하게 처방되는 큰 클래스의 약제이다. SSRI 클래스에 속하는 약물은 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 광장공포증, OCD, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 특정 공포증 및 보다 넒은 범위의 불안 장애를 치료하는 데 사용된다 [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, 1441-1498 (1999)]. 부스피론은 FDA에 의해서 GAD의 치료에 가장 유용한 불안완화제로 승인받았으며, 현재 SSRI에 대한 보조제로서 빈번하게 사용되는 상대적으로 선택적인 5HT1A 부분 작용제이다 [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, 1441-1498 (1999)].
GAD에 효과적인 약리학적 및 심리학적 치료가 존재한다. 대부분의 약제 연구는 GAD에 대한 오래된 기준에 기초하고 있지만 (실질적으로 수정된 이래로), 부스피론, 이미프라민 및 각종 벤조디아제핀을 포함하는 범위의 약리학적 개입이 GAD에 유용할 수 있다는 증거가 존재한다. 약물요법은 일부 다른 불안 장애보다 GAD에서는 덜 효과적인 것으로 간주된다 [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, 1441-1498 (1999)]. 치료는 일반적으로는 행동적 노출이다. 약제는 때때로, 노출 치료의 시작과 관련하여 예상되는 불안을 완화시키는 데 사용된다. 낮은 투여량의 벤조디아제핀 및 β-아드레날린 작용성 수용체 길항제를 필요에 따라 이러한 목적으로 사용할 수 있다.
불안 장애를 치료하는 데 사용되는 일부 약제, 특히 벤조디아제핀의 부작용 가능성에 대해서는 우려가 표시되어 왔다. 치료의 진행을 늦출 수도 있는 이들 약제와 관련된 일반적 부작용에는 진정작용, 피로, 운동실조, 불명료 언어, 및 건망증이 포함된다. 벤조디아제핀은 또한 약물 의존성 (즉, 사용 중지 후의 생리 학적 또는 행동적 증상) 을 일으킬 가능성이 있다.
그러므로, 효과적이고 안전한 불안완화제인 신규의 약품에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
아데노신 A 2A 수용체
아데노신은 그 주요 서열에 따라 문자화시킨 4 개의 주요한 수용체 서브타입 A1, A2A, A2B, 및 A3를 통해 작용하는 것으로 공지되어 있다 [Pharmacol. Rev., 46, 143-156 (1994)]. 아데노신 A2A 수용체는 몇몇 종에서의 기저 신경절, 특히 미상핵-피각, 측중격핵, 및 후각 결절에 풍부하다 [Brain Res., 519, 333-337 (1990)]. 기저 신경절은 운동 행위를 일으키기 위한 감각운동, 연합, 및 변연계 정보의 통합에 관계되는 피질 하 회로의 중요한 구성성분이다. 기저 신경절 내 주요한 핵 중 하나인 미상핵-피각에 있어서, 아데노신 A2A 수용체는 몇몇 뉴런 상에 편재해 있으며, α-아미노부티르산 (GABA), 아세틸콜린 및 글루타메이트의 신경전달을 조절하는 것으로 나타나 있다 [J. Neurochem., 66, 1882-1888 (1996); J. Neurosci., 16, 605-611 (1996); J. Physiol., 532, 423-434 (2001); Neuroscience, 100, 53-62 (2000); Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344 (1997); and Biosci. Biotechnol. Biochem., 65, 1447-1457 (2001)]. 실제로, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 유의적인 항파킨슨병 활성을 나타낸다 [Ann. Neurol., 43, 507-513 (1998); Neurology, 52, 1673-1677 (1999); and Biosci. Biotechnol. Biochem., 65, 1447-1457 (2001)]. 또한, 현재의 연구는 기저 신경절 내 행동에 대한 연결 보상 기대, 주의, 및 인식을 제안한다.
보다 최근에는, 아데노신 A2A 수용체 길항제의 신경보호 효과가 MPTP-유도 도파민 반응성 신경퇴화에서 증명되었다 [J. Neurochem., 80, 262-270 (2002); and J. Neurosci., 21, RC143 (1-6) (2001)].
일부 크산틴 화합물은 아데노신 A2A 수용체 길항 활성, 항-파킨슨병 활성, 항우울 활성, 신경퇴화에 대한 저해 활성 등을 나타내는 것으로 공지되어 있다 (미국 특허 제 5,484,920 호; 제 5,587,378 호; 및 제 5,543,415 호; EP 1016407A1 등).
(E)-3-(3-히드록시프로필)-1-프로필-8-스티릴크산틴은 불안완화 활성을 가지는 것으로 보고되어 있다 [Society for Neuroscience Abstracts, (2000) Vol. 26, No. 1-2, pp. Abstract No. -868.17. print. Meeting Info.: 30th Annual Meeting of the Society of Neuroscience New Orleans, LA, USA November 04-09, 2000].
일부 트리아졸로피리미딘은 A2A 수용체를 향한 친화성을 가지는 것으로 보고 되어 있다 (WO 02/48145 등).
아데노신 A2A 수용체 길항제와 항울제 또는 불안완화제와의 배합물도 보고되어 있다 (WO 03/022283). 그러나, 상기 공보 내에 아데노신 A2A 수용체 길항제와 불안완화제와의 배합물의 효과를 나타낸 데이터는 존재하지 않는다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 일반 불안 장애, 특정 공포증 등의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (88) 에 관한 것이다.
(1) 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 필요한 환자에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 특정 공포증으로 이루어진 군에서 선택된 불안 장애의 치료 방법.
(2) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(3) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00001
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00002
(식 중 Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(4) A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00003
[식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00004
(식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
Figure 112005065958338-PCT00005
(식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(5) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00006
[식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00007
(식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내고; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(6) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(7) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00008
[식 중, R11은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R12는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R13은 수소, 할로겐 또는 -WR14 (여기서, W는 -O- 또는 -S-를 나타내고; R14는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내고; Q1은 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-7-(4-벤조일피페라지닐)-2-(2-푸릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(8) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00009
[식 중, R11A는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R12A는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; m1 및 n1은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; Q1A는 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타내며; R15는 수소, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기, 또는 -CR17R18R19 (여기서, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기를 나타내거나; R18 및 R19는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다) 을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(9) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (III-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00010
[식 중, Q1A, R11A, R12A, R16, m1 및 n1은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; R17a는 히드록시, 히드록실-치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜을 나타내고; R18a 및 R19a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R18a 및 R19a는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘, 및 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(10) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (IV) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00011
[식 중, B는 푸릴 또는 티에닐을 나타내고; W1은 단일 결합, -O- 또는 -S-를 나타내며; Z1은 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타내며; n2는 0 내지 5의 정수이다] {예를 들면, 7-아미노-2-(2-푸릴)-5-페녹시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(11) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (V) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00012
[식 중, R20은 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 저급 알카노일을 나타내고; R21은 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R22는 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; W2는 단일 결합, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- 또는 -NR23- (여기서, R23은 수소, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타내며; X3은 N 또는 CR24 (여기서, R24는 수소, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다) 를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(12) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (VI) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00013
[식 중, R25는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R26은 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; X4는 0, S 또는 NR27 (여기서, R27은 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타낸다) 을 나타내며; B 및 인접한 2 개의 탄소 원자는 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리를 형성한다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(13) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (VII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00014
[식 중, W3은 -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -CC-를 나타내고; R28은 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아미노, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R29는 수소, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 저급 알케닐을 나타내며; R30은 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 저급 알키닐을 나타내고; R31은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타낸다] {예를 들면, 4-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9-메틸-9H-2-플루오레닐]-2-메틸-3-부틴-2-올}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(14) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (VIII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00015
[식 중, R32는 수소, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타내고; R33 및 R34는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내며; R35, R36, R37, R38, R39 및 R40은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(15) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (IX) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00016
[식 중, X5는 CH 또는 N을 나타내고; R41은 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R42는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R43은 히드록시, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다] {예를 들면, 3-[2-(티아졸-2-일메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(16) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (X) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00017
[식 중, X6은 O 또는 S를 나타내고; R44 및 R45는 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R44 및 R45는 함께 결합하여 옥소, 히드록시이미노, 이미노 또는 히드라조노를 형성하며; R46은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내고; R47, R48 및 R49는 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타낸다] {예를 들면, (2R)-2-(1-히드록시-2-프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미디딘-4-일-2-티에닐메타논}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(17) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XI) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00018
[식 중, R50은 수소, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아미노를 나타내고; R51은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알키닐, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 아미노를 나타내며; R52는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R53은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; X7 및 X8은 독립적으로 N 또는 CH를 나타낸다] {예를 들면, 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디히드로-2-피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(18) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00019
[식 중, R54는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W4는 단일 결합 또는 -C(=0)-를 나타내며; R55는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(19) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XIII) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00020
[식 중, W5는 단일 결합, -S-, -N(R61)- (여기서, R61은 수소, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다), -(CH2)2-, -CH=CH-, -CC- 또는 -O-를 나타내고; X9 및 X10은 독립적으로 N 또는 CH를 나타내며; R56은 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알키닐, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고; R57은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내며; R58은 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R59 및 R60은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(20) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XIV) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00021
[식 중, R62는 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R63 및 R65는 독립적으로 수소, 시아노 또는 페닐술포닐을 나타내며; R64는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 아미노를 나타내고; R66은 치환 또는 비치환 아미노를 나타낸다] {예를 들면, 2-(4,5-디히드로-푸란-2-일)-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(21) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XV) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00022
[식 중, R67은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R68은 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; R69 및 R70은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환 아미노를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(22) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XVI) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00023
[식 중, R71은 시아노, 카르복시, 또는 치환 또는 비치환 카르바모일을 나타내고; R72는 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; R73 및 R74는 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환. 헤테로시클릭기를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(23) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XVII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00024
[식 중, R75는 수소, 히드록시, 벤질옥시, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 저급 알콕시를 나타내고; R76 및 R77은 독립적으로 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 저급 알콕시를 나타내며; R78은 수소, 카르복시, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알카노일, 치환 또는 비치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R79는 치환 또는 비치환 페닐을 나타내며; -C(=X11)-은 -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -CH2-를 나타낸다] {예를 들면, 4-히드록시메틸-N-(4-메톡시-7-페닐-벤조티아졸-2-일)벤즈아미드}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(24) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (-)-(11S,2'R)-α-2-피페리디닐-2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린메탄올, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(25) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XII-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00025
[식 중, R54는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n3은 1 내지 4의 정수이며; R80은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(26) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XVIII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00026
[식 중, R81은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W6은 단일 결합 또는 -C(=0)-을 나타내며; R82는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(27) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00027
[식 중, R81은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n4는 1 내지 4의 정수이며; R83은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)이미다조[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(28) 불안 장애가 공황 장애인, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(29) 불안 장애가 광장공포증인, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(30) 불안 장애가 강박 신경 장애인, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(31) 불안 장애가 사회적 공포증인, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(32) 불안 장애가 외상 후 스트레스 장애인, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(33) 불안 장애가 특정 공포증인, 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(34) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 크산틴 유도체:
Figure 112005065958338-PCT00028
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00029
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법.
(35) 크산틴 유도체가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00030
[식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00031
(식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
Figure 112005065958338-PCT00032
(식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (34) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(36) 크산틴 유도체가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00033
[식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식(I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00034
(식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (34) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(37) 크산틴 유도체가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인, 상기 (34) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(38) 불안 장애가 공황 장애인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(39) 불안 장애가 광장공포증인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(40) 불안 장애가 강박 신경 장애인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(41) 불안 장애가 사회적 공포증인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(42) 불안 장애가 외상 후 스트레스 장애인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(43) 불안 장애가 일반 불안 장애인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(44) 불안 장애가 특정 공포증인, 상기 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(45) 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제와 배합하여 필요한 환자에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법.
(46) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (45) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(47) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00035
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00036
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (45) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(48) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00037
[식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00038
(식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
Figure 112005065958338-PCT00039
(식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (45) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(49) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00040
[식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00041
(식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (45) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(50) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인, 상기 (45) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(51) 불안 장애가 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 일반 불안 장애 또는 특정 공포증인, 상기 (45) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(52) 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제를 포함한 조성물.
(53) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (52) 에 따른 조성물.
(54) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00042
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00043
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (52) 에 따른 조성물.
(55) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00044
[식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00045
(식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
Figure 112005065958338-PCT00046
(식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (52) 에 따른 조성물.
(56) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00047
[식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00048
(식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (52) 에 따른 조성물.
(57) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (52) 에 따른 조성물.
(58) 아데노신 A2A 수용체 길항제가 트리아졸로피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (1) 에 따른 불안 장애의 치료 방법.
(59) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 활성 성분으로서 포함한, 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 특정 공포증으로 이루어진 군에서 선택된 불안 장애의 치료제.
(60) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(61) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00049
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00050
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(62) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00051
[식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00052
(식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
Figure 112005065958338-PCT00053
(식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(63) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00054
[식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00055
(식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(64) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(65) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 트리아졸로피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(66) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00056
[식 중, R11은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R12는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R13은 수소, 할로겐 또는 -WR14 (여기서, W는 -O- 또는 -S-를 나타내고; R14는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내고; Q1은 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-7-(4-벤조일피페라지닐)-2-(2-푸릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(67) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00057
[식 중, R11A는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R12A는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; m1 및 n1은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; Q1A는 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타내며; R15는 수소, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기, 또는 -CR17R18R19 (여기서, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기를 나타내거나; R18 및 R19는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다) 을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(68) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00058
[식 중, Q1A, R11A, R12A, R16, m1 및 n1은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; R17a는 히드록시, 히드록실-치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜을 나타내고; R18a 및 R19a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R18a 및 R19a는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 및 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(69) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00059
[식 중, R54는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W4는 단일 결합 또는 -C(=0)-를 나타내며; R55는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(70) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00060
[식 중, R54는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n3은 1 내지 4의 정수이며; R80은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(71) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00061
[식 중, R81은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W6는 단일 결합 또는 -C(=O)-를 나타내며; R82는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(72) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00062
[식 중, R81은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n4는 1 내지 4의 정수이며; R83은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)이미다조[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (59) 에 따른 불안 장애의 치료제.
(73) 화학식 (I) 로 표시되는 크산틴 유도체:
Figure 112005065958338-PCT00063
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00064
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염을 활성 성분으로서 포함한, 불안 장애의 치료제.
(74) 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 특정 공포증으로 이루어진 군에서 선택된 불안 장애의 치료제를 제조하기 위한, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도.
(75) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(76) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00065
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00066
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(77) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00067
[식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00068
(식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
Figure 112005065958338-PCT00069
(식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(78) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00070
[식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
Figure 112005065958338-PCT00071
(식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(79) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(80) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 트리아졸로피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(81) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00072
[식 중, R11은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R12는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R13은 수소, 할로겐 또는 -WR14 (여기서, W는 -O- 또는 -S-를 나타내고; R14는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내고; Q1은 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-7-(4-벤조일피페라지닐)-2-(2-푸릴)[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(82) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00073
[식 중, R11A는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R12A는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; m1 및 n1은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; Q1A는 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타내며; R15는 수소, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기, 또는 -CR17R18R19 (여기서, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기를 나타내거나; R18 및 R19는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다) 을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(83) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00074
[식 중, Q1A, R11A, R12A, R16, m1 및 n1은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; R17a는 히드록시, 히드록실-치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜을 나타내고; R18a 및 R19a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R18a 및 R19a는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 및 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(84) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00075
[식 중, R54는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W4는 단일 결합 또는 -C(=0)-를 나타내며; R55는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(85) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00076
[식 중, R54는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n3은 1 내지 4의 정수이며; R80은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(86) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII) 으로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00077
[식 중, R81은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W6는 단일 결합 또는 -C(=O)-를 나타내며; R82는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(87) 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물:
Figure 112005065958338-PCT00078
[식 중, R81은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n4는 1 내지 4의 정수이며; R83은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다] {예를 들면, 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)이미다조[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘}, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 상기 (74) 에 따른 용도.
(88) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 크산틴 유도체:
Figure 112005065958338-PCT00079
[식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
Figure 112005065958338-PCT00080
(식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염의, 불안 장애의 치료제를 제조하기 위한 용도.
불안 장애에는 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 일반 불안 장애, 특정 공포증, 및 기타 다른 불안 장애가 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 아데노신 A2A 수용체 길항제는 그것이 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 한 제한되지 않으며, 크산틴 유도체, 트리아졸로피리미딘 유도체, 예컨대 [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 유도체, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 유도체, 피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 유도체 및 이미다조[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 유도체, 및 이의 약학적 허용성 염을 포함한다. A2A 수용체 길항 활성에는, 예를 들면 아데노신 A2A 수용체에 결합하거나, 수용체에 대한 아데노신의 결합을 방해 또는 방지함으로써, 하나 이상의 아데노신-매개성 생물학적 활성을 저해, 억제 또는 중지시키는 활성이 포함된다. 공지된 아데노신 A2A 수용체 길항제의 예에는 US 5,484,920, US 5,703,085, WO 92/06976, WO 94/01114, US 5,565,460, WO 98/42711, WO 00/17201, WO 99/43678, WO 99/26627, WO 01/92264, WO 99/35147, WO 00/13682, WO 00/13681, WO 00/69464, WO 01/40230, WO 01/02409, WO01/02400, EP 1054012, WO 01/62233, WO 01/17999, WO 01/80893, WO 02/14282, WO 01/97786, WO 03/032996, WO 03/048163, WO 03/048164, WO 03/048165 등에 개시된 화합물이 포함된다. 보다 구체적으로, 예에는 전술한 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), (III), (III-A), (IV) 내지 (XII), (XII-A), (XIII) 내지 (XVIII) 또는 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물, (-)-(11S,2'R)-α-2-피페리디닐-2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린메탄올, 및 이의 약학적 허용성 염이 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 바람직한 아데노신 A2A 수용체 길항제는 아래에 나타낸 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 (이하 화합물 A로 지칭함) 이다.
Figure 112005065958338-PCT00081
본 발명의 방법에서 사용되는 바람직한 또 다른 아데노신 A2A 수용체 길항제는 아래에 나타낸 (E)-1,3,7-트리메틸-8-(3,4,5-트리메톡시스티릴)크산틴 (이하 화합물 B로 지칭함) 이다.
Figure 112005065958338-PCT00082
본 발명의 방법에서 사용되는 바람직한 또 다른 아데노신 A2A 수용체 길항제는 아래에 나타낸 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-[4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라지닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (이하 화합물 C로 지칭함) 이다.
Figure 112005065958338-PCT00083
본 발명의 방법에서 사용되는 바람직한 또 다른 아데노신 A2A 수용체 길항제는 아래에 나타낸 5-아미노-2-(2-푸릴)-7-(2-{4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라지닐}에틸)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (이하 화합물 D로 지칭함) 이다.
Figure 112005065958338-PCT00084
화학식 (I), (I-A), (I-B), (I-i), (I-ii), (I-iii), (II), (III), (III-A), (IV) 내지 (XII), (XII-A), (XIII) 내지 (XVIII) 및 (XVIII-A) 내의 각 기의 정의에 있어서:
저급 알킬, 및 저급 알콕시, 히드록시-치환 저급 알킬, 저급 알카노일 및 저급 알콕시카르보닐의 저급 알킬 부분은 탄소수가 1 내지 8인 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
저급 알케닐은 탄소수가 2 내지 8인 직쇄형 또는 분지형 알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 메타크릴, 크로틸, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐 및 2-옥테닐을 포함한다.
저급 알키닐은 탄소수가 2 내지 8인 직쇄형 또는 분지형 알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헵티닐 및 2-옥티닐을 포함한다.
시클로알킬은 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
시클로알케닐은 탄소수가 4 내지 8인 시클로알케닐기, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
아릴은 탄소수가 6 내지 14인 것, 예컨대 페닐 및 나프틸을 포함한다.
헤테로아릴의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리다지노닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥소옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 디벤조푸라닐 및 이미다조[1,2-a]피리딜이다.
헤테로시클릭기의 예는 헤테로아릴의 예로서 열거된 기에 더하여, 피라닐, 티오피라닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 티오모르폴리닐, 호모피페리디노, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 옥사디아졸리닐, 옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로벤조푸라닐, 옥소피페라지닐, 옥소피롤리디닐, 디옥솔라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 벤조피라닐, 벤조디히드로피라닐, 퍼히드로디아제피닐 및 퍼히드로디아조시닐이다. 알리시클릭 헤테로시클릭기의 예는 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
A 및 인접한 2 개의 탄소 원자가 결합하여 형성된 탄소 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가지고, 탄소수가 4 내지 8인 것, 예컨대 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
A 및 인접한 2 개의 탄소 원자가 결합하여 형성된 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤, 피란, 티오피란, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 퀴놀린, 벤조티아졸, 피롤린, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 테트라히드로퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린이다.
인접한 탄소 원자로 함께 형성된 탄소 고리는 탄소수가 4 내지 8인 시클로알칸 및 시클로알켄, 예컨대 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알케닐 및 치환 저급 알키닐은 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기 (A) 를 가진다. 치환기 (A) 의 예는 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 아미노, 벤질옥시, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시알릴기이다. 치환기 (A) 의 예에 있어서, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및 디(저급 알킬)아미노 [디(저급 알킬)아미노의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다] 의 알킬 부분은 앞서 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 가지고, 할로겐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 각각 앞서 정의된 할로겐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기와 동일한 의미를 가진다.
치환기 (A) 의 예에 있어서, 치환 저급 알콕시는 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기 (a) 를 가진다. 치환기 (a) 의 예는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-치환 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 아지도, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐이다. 치환기 (a) 의 예에 있어서, 저급 알콕시 및 저급 알콕시카르보닐의 저급 알킬 부분은 앞서 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 가지고; 저급 알콕시-치환 저급 알콕시의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 앞서 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 가지고; 할로겐은 앞서 정의된 할로겐과 동일한 의미를 가진다. 치환기 (A) 의 예에 있어서, 치환 아릴 및 치환 헤테로시알릭기는 각각 독립적으로 선택된, 후술되는 1 내지 3 개의 치환기 (B) 를 가진다.
치환 아릴, 치환 나프틸, 치환 페닐, 치환 헤테로시클릭 고리, 치환 헤테로아릴, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알케닐, A 및 인접한 2 개의 탄소 원자가 결합하여 형성된 치환 탄소 고리, A 및 인접한 2 개의 탄소 원자가 결합하여 형성된 치환 헤테로시클릭 고리, 및 인접한 탄소 원자로 함께 형성된 치환 탄소 고리는 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기 (B) 를 가진다. 치환기 (B) 의 예는 히드록시, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄킬옥시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 아로일, 아로일옥시, 아릴-치환 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디(저급 알킬)카르바모일, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬술파모일 및 디(저급 알킬)술파모일이다. 치환기 (B) 의 예에 있어서, 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디(저급 알킬)카르바모일, 저급 알콕시술포닐, 저급 알킬술파모일 및 디(저급 알킬)술파모일의 알킬 부분은 앞서 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 가지고; 아릴, 및 아릴옥시의 아릴 부분은 앞서 정의된 아릴과 동일한 의미를 가지며; 할로겐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 각각 앞서 정의된 할로겐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐과 동일한 의미를 가지고; 디(저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)카르바모일 및 디(저급 알킬)술파모일의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기 (B) 의 예에 있어서, 아랄킬, 및 아랄킬옥시의 아랄킬 부분은 탄소수가 7 내지 15인 것, 예컨대 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴 및 나프틸메틸을 포함하고; 아릴-치환 알카노일옥시의 아릴-치환 알킬 부분은 벤질 및 페네틸을 포함하며; 아로일 및 아로일옥시의 아로일 부분은 벤조일 및 나프토일을 포함한다. 치환기 (B) 의 예에 있어서, 치환 저급 알콕시 및 치환 아릴은 전술한 치환기 (a) 의 예 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가진다.
치환 아미노 및 치환 카르바모일은 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기 (C) 를 가진다. 치환기 (C) 의 예는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 및 치환 또는 비치환 저급 알콕시이다. 치환기 (C) 의 예에 있어서, 저급 알킬, 및 저급 알콕시의 알킬 부분은 앞서 정의된 저급 알킬과 동일한 의미를 가진다. 치환기 (C) 의 예에 있어서, 치환 저급 알킬 및 치환 저급 알콕시는 전술한 치환기 (a) 의 예 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 가진다.
이하, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), (III), (III-A), (IV) 내지 (XII), (XII-A), (XIII) 내지 (XVIII), 및 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물은 각각 화합물 (I), (I-A), (I-B), (II), (III), (III-A), (IV) 내지 (XII), (XII-A), (XIII) 내지 (XVIII) 및 (XVIII-A) 로 지칭될 것이다.
화합물 (I), (I-A), (I-B), (II), (III), (III-A), (IV) 내지 (XII), (XII-A), (XIII) 내지 (XVIII) 및 (XVIII-A) 의 약학적 허용성 염은 약학적 허용성 산 부가 염, 금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가 염 및 아미노산 부가 염을 포함한다.
약학적 허용성 산 부가 염은 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기 산 부가 염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염 및 시트르산염과 같은 유기 산 부가 염을 포함하고; 약학적 허용성 금속 염은 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염 및 아연 염을 포함하며; 약학적 허용성 암모늄 염은 암모늄 및 테트라메틸암모늄을 포함하고; 약학적 허용성 유기 아민 부가 염은 모르폴린 또는 피페리딘에 의한 부가 염을 포함하며; 약학적 허용성 아미노산 부가 염은 리신, 글리신 또는 페닐알라닌에 의한 부가 염을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제는 그것이 항불안 활성을 가지는 한 제한되지 않는다. 불안완화제의 예에는 부스피론, 세르트랄린, 페록세틴, 네파조돈 및 플룩세틴과 같은 트립타민 재섭취 저해제; 벤조이다제핀 (예를 들면, 디아제팜, 토피소팜, 알프라졸람 및 플루토파제팜) 과 같은 GABA 수용체 작용제; 피바가빈과 같은 코르티코트로핀 방출 인자 길항제; 및 아미술프리드와 같은 MAO 저해제가 포함된다.
화합물 (I), (I-A), (I-B), (II), (III), (III-A), (IV) 내지 (XII), (XII-A), (XIII) 내지 (XVIII) 및 (XVIII-A), 및 이의 약학적 허용성 염의 제조는 전술한 미국 특허, PCT 또는 유럽 특허 출원 공보 등의 교시에 의해서 입증되는 바와 같이 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 투여용 약학적 조성물은 약학적 허용성 담체(들)와 임의로 배합된, 활성 성분(들)으로서의 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 이들 조성물은 그 의도된 목적을 달성하는 임의 수단에 의해서 투여될 수 있다. 약학적 조성물의 투여를 위한 분량 및 계획은 불안 장애를 겪고 있는 환자를 치료하는 분야의 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은, 제한 없이, 경구; 비측 내; 폐 내; 비경구, 예컨대 피하, 정맥 내, 근육 내, 복막 내; 십이지장 내; 경피; 또는 협측을 포함하는 임의의 적절한 방법으로 투여될 수 있다.
투여량은 유효량이고, 환자의 나이, 건강상태 및 체중, 이전 또는 현재의 치료 유형, 치료를 받고 있다면 그 빈도, 및 목적한 효과의 특성에 좌우된다. 몇몇 인자가 적절한 투여량을 결정할 때 전형적으로 고려된다. 이들 인자에는 환자의 나이, 성별 및 체중, 치료할 증상, 증상의 심각성 및 투여할 약물의 형태가 포함된다.
"유효량"은 이롭거나 목적한 임상적 결과에 영향을 주기에 충분한 양이다. 유효량은 1 회 이상으로 투여될 수 있다.
아데노신 A2A 수용체 길항제는 바람직하게는 체중의 kg당 약 0.001 내지 약 20.0 mg의 양으로 투여될 수 있다. 체중의 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg의 투여량 범위가 더 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 아데노신 A2A 수용체 길항제는 결과적으로는 혈류로부터 제거될 것이기 때문에, 약학적 조성물의 재투여가 지시되며 그것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 아데노신 A2A 수용체 길항제는 또한 생체분해성 서방형 담체와 혼합되었을 때 임플란트의 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분을 활성 성분(들)의 지속적 방출을 위한 경피성 패치로서 제형화할 수 있다. 임플란트 및 패치의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다 [Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition (1990), E. W. Martin ed., Mack Publishing Co., Pa; and Kydonieus ed. (1992) Treatise on controlled drug delivery Marcel Dekker, NY].
치료와 관련해서, 유효량은 질환 또는 장애의 진행을 완화, 개선, 안정, 후퇴 또는 지연시키거나, 그렇지 않으면 질환 또는 장애의 병리학적인 영향력을 감소시키기에 충분한 양이다. 유효량은 일반적으로 내과의사에 의해 사항별 기준으로 측정되며, 이는 당업자의 소관이다.
활성 성분(들)에 더하여, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 활성 성분(들)을 약학적 허용성 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제와 같은 적절한 약학적 허용성 담체를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 제제, 특히 경구 투여할 수 있으며, 바람직한 투여 유형에 사용할 수 있는 제제, 예컨대 정제, 트로키 또는 캡슐, 및 또한 직장 내 투여할 수 있는 제제, 예컨대 좌약, 뿐만 아니라 주사에 의한 투여 또는 경구 투여에 적절한 용액은, 부형제와 함께, 약 0.1 내지 99 %, 바람직하게는 약 20 내지 85 %인 활성 성분(들)을 함유한다. 액체 제제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 액체 부형제, 예컨대 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 또는 에탄올 중에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 약학적 조성물은 또한 기타 다른 의학 약품(들), 약학 약품(들), 담체(들), 또는 습윤제(들)나 유화제(들)와 같은 보조 물질(들), 또는 pH 완충제(들)를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물의 형태에 적합한 모드로 투여된다. 전형적인 경로에는 피하, 근육 내, 복막 내, 진피 내, 경구, 비측 내, 및 폐 내 (즉, 에어로졸에 의해서) 가 포함된다. 사람에게 사용하기 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 전형적으로는 경구 투여된다.
경구, 비측 내, 또는 국소 투여를 위한 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 액체, 및 좌약을 포함하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 공급될 수 있다. 주사용 약학적 조성물은 액체 용액이나 현탁액으로서, 에멀션으로서, 또는 주사하기 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적절한 고체 형태로서 공급될 수 있다. 기도를 통한 투여에 바람직한 약학적 조성물은 고체, 분말, 또는 적절한 분무 장치와 함께 사용 시에 액체 에어로졸을 제공하는 것이다. 필수적인 것은 아니지만, 약학적 조성물은 바람직하게는 정확한 양의 투여에 적절한 단위 투여형으로 제공된다. 또한 본 발명에 의해 고려되는 것은, 연장된 기간 동안 비교적 일정한 수준의 활성 성분(들)을 공급하는 서방형 또는 지연방출형이다.
아데노신 A2A 수용체 길항제는 투여 제형에 적합한 방식, 및 치료적으로 유효할 만큼의 양으로 투여될 수 있다. 전신 투여량은 환자의 나이, 체중 및 상태, 및 투여 경로에 좌우된다.
본 발명에 따른 방법에 유용한 약학적 조성물은 공지된 방식으로 제조된다. 약학적 조성물의 제조는 일반적으로 용인된 약학적 제제의 제조 절차를 따라서 수행된다 [예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition (1990), E. W. Martin ed., Mack Publishing Co., Pa]. 목적한 용도 및 투여 모드에 따라, 약학적 조성물의 제조 시에 활성 물질을 추가로 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 처리에는 멸균, 적절한 비독성 및 비방해성 성분과의 혼합, 투여 단위로의 분할, 및 전달 장치 내로의 충전이 포함될 수 있다.
경구용 약학적 제제는 활성 성분(들)을 고체 부형제(들)와 배합하고, 임의적으로는 생성된 혼합물을 분쇄한 다음, 과립의 혼합물을 처리한 후에, 원하거나 필요하다면, 적절한 보조제(들)를 첨가하여 정제를 수득함으로써 수득할 수 있다.
적절한 부형제에는 다당류, 예를 들면 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 충전제; 셀룰로오스 유도체; 아연 화합물; 및/또는 인산 3칼슘 또는 인산 수소 칼슘과 같은 인산 칼슘; 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트와 같은 결합제; 젤라틴; 트라가칸트; 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
보조제에는 흐름조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탤크, 스테아르산 또는 이의 염, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 정제, 캐플릿 또는 캡슐 코어는, 원한다면 위액에 대해 저항성인 적절한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해서는, 농축 다당류액을 사용할 수 있는데, 이것은 임의로 아라비아 고무, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커액, 또는 적절한 유기 용매나 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 저항성인 코팅, 즉 장용 코팅을 생성시키기 위해서는, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액을 사용한다. 염료 또는 안료를, 예를 들면, 동일성을 위해서 또는 활성 성분 투여량의 배합물을 특정하기 위해서, 정제 또는 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 기타 다른 약학적 조성물에는 젤라틴으로 제조된 밀어맞추기식 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 봉함 캡슐이 포함된다. 밀어맞추기식 캡슐은 락토오스와 같은 충전제(들), 전분과 같은 결합제, 및/또는 탤크나 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제(들), 및 임의적으로는 안정제(들)와 혼합시킬 수 있는 과립 형태의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 활성 성분(들)을 바람직하게는 적절한 액체, 예컨대 지방성 오일 또는 액체 파라핀에 용해 또는 현탁시킨다. 부가적으로는, 안정제(들)를 첨가할 수 있다.
하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제와 배합하여 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 불안 장애의 치료 방법에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제를 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제와 배합하여 사용할 때, 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제는, 두 활성 성분이 제제로 제형화되는 한, 필요한 환자에게 단일 제제 또는 복수 제제의 배합물로서 투여될 수 있는데, 둘 이상의 제제의 배합물이 바람직하다. 또한, 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제가 복수 제제의 배합물로서 사용 또는 투여될 때, 이들 제제는 동시에 또는 상이한 시간으로 분리시켜서 사용 또는 투여될 수 있다.
아데노신 A2A 수용체 길항제 및 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제가 복수 제제의 배합물로서 투여될 때, 예를 들어 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한 제 1 성분 (a) 및 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제를 포함한 제 2 성분 (b) 는 독립적인 제제로 제형화되어 치료용 키트로 제작된 다음, 키트를 사용하여 동일한 경로를 통해 또는 상이한 경로를 통해, 동시에 또는 상이한 시간으로 분리시켜서 동일한 목표에 투여될 수 있다.
키트의 예에는 외부 온도나 저장 시의 빛에 기인한 내용물 성분의 변성, 화학적 성분의 용기로부터의 용리 등을 야기시키지 않는 한, 재료, 모양 등에 제한이 없으며, 내용물인 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 상이한 경로 (예를 들면, 관 등) 를 통해 또는 동일한 경로를 통해 투여할 수 있는 형태인 2 개 초과의 용기 (예를 들면, 유리병 또는 자루) 및 내용물을 포함한 것이 포함된다. 보다 구체적으로, 키트의 예에는 정제, 주사 등의 키트가 포함된다.
하기 비제한적 시험예는 본 발명을 추가적으로 설명한다. 본원에 언급된 모든 참고문헌들은 본원에서 참고인용된다.
시험예 1: 마우스에서의 구멍-판 시험 ( Hole - Board Test )
방법은 문헌 [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 147, 372-387 (1964)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
바닥 위로 60 cm 높인, 16 개의 동등하게 배치된 구멍 (직경 25 mm) 이 있는 정사각형 판 (35 x 35 cm) 위에 마우스를 개별적으로 두었다. 5 분의 시험 동안 발생한 헤드-딥 (head-dip) 의 회수를 계수하였다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다.
결과:
표 1-A는 마우스에서의 구멍-판 시험에 있어서 화합물 A의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 A는 3 mg/kg에서 헤드-딥 회수 (+63 %) 및 사분면에 들어간 회수 (+92 %) 를 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정 (unpaired Student's t-test) 을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) p.o.-60 분 헤드-딥의 회수 4 개의 사분면에 들어간 회수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 % 평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 28.6±2.4 - - 12.7±0.8 - -
화합물 A (3) 46.7±3.2*** 0.000 +63 % 24.4±1.7*** 0.000 +92 %
***: p < 0.001
표 1-B는 마우스에서의 구멍-판 시험에 있어서 화합물 B의 효과를 나타낸 것이다. 화합물 B는 3 mg/kg에서 헤드-딥 회수 (+45 %) 를 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) p.o.-60 분 헤드-딥의 회수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 30.2±3.9 - -
화합물 B (3) 43.9±4.2* 0.0315 +45 %
*: p < 0.05
표 1-C는 마우스에서의 구멍-판 시험에 있어서 화합물 C의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 C는 10 mg/kg에서 헤드-딥 회수 (+55 %) 를 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) p.o.-60 분 헤드-딥의 회수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 30.2±3.9 - -
화합물 C (10) 46.9±3.4** 0.0074 +55 %
**: p < 0.01
시험예 2: 마우스에서의 대리석 매장 시험 ( Marble Burying Test )
방법은 문헌 [Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229 (1986)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
마우스를 톱밥 바닥 덮개 속에 매장하는 식으로 새로운 물체 (대리석) 에 노출시켰다.
5 cm의 톱밥 바닥 위에 25 개의 유색 대리석 (직경 1.5 cm) 이 있는 투명 플라스틱 우리 안에 마우스를 개별적으로 두었다. 우리에 유사한 우리를 뒤집어서 덮었다.
30 분 시험한 후에 톱밥으로 덮인 (50 % 이상) 대리석의 개수를 계수하였다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다.
결과:
표 2-A는 마우스에서의 대리석 매장 시험에 있어서 화합물 A의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 A는 3 mg/kg에서 매장된 대리석 개수를 유의적으로 감소시켰다 (-50 %).
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) p.o.-60 분 톱밥으로 덮인 대리석의 개수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 20.9±1.4 - -
화합물 A (3) 10.5±2.9** 0.004 -50 %
**: p < 0.01
표 2-B는 마우스에서의 대리석 매장 시험에 있어서 화합물 B의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 B는 3 mg/kg에서 톱밥으로 덮인 대리석의 개수를 유의적으로 감소시켰다 (-55 %).
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) p.o.-60 분 톱밥으로 덮인 대리석의 개수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 20.6±1.1 - -
화합물 B (3) 9.3±1.9*** 0.0001 -55 %
***: p < 0.001
표 2-C는 마우스에서의 대리석 매장 시험에 있어서 화합물 C의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 C는 10 mg/kg에서 톱밥으로 덮인 대리석의 개수를 유의적으로 감소시켰다 (-17 %).
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) p.o.-60 분 톱밥으로 덮인 대리석의 개수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 20.9±1.1 - -
화합물 C (10) 17.0±1.6 0.08 -17 %
시험예 3: 래트에서의 학습된 무기력
방법은 문헌 [J. Exp. Psychol., 74, 1-9 (1967)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
1 일째에 탈출불가능한 발 전기 충격의 예비조건화가 셔틀 박스 내 각 래트에 개별적으로 주어졌다. 일정한 전류 (1.3 mA) 충격 생성기는 50 분의 예비조건화 기간 동안 격자 바닥을 타고 뻗어가는 탈출불가능한 충격을 전달하였다. 대조군 래트 또한 동일하지만 충격은 주어지지 않는 챔버 내에 50 분 동안 두었다. 2 일째에 조절된 회피 훈련 세션 (FR1: 버저 10 초, 0.6 mA 발 충격; 5 초, 휴지기; 10 초/실험, 15 회 탈출 실험) 및 시험 세션 (FR2: 0.6 mA 발 충격; 10 초, 휴지기; 0.5 초, 0.6 mA 발 충격; 10 초, 휴지기; 15 초/실험, 15 회 실험) 을 연속적으로 수행하였다. FR1 세션은 15 회의 실험으로 이루어지는데, 이 기간 동안 단일 셔틀 반응은 충격을 종료시키고, 래트는 충격으로부터 탈출하는 방법을 학습하게 되었다. 이어지는 FR2 세션은 15 회의 실험으로 이루어지는데, 이 기간 동안 각 래트는 셔틀 박스의 한 쪽 면에서 다른 쪽 면으로 횡단한 다음, 다시 돌아와야 충격을 종료시키게 된다. 한 실험에서 충격 개시 20 초 내에 적절한 반응 요구사항이 충족되지 않으면, 충격 (0.6 mA) 은 자동적으로 종료되었다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다.
탈출 반응의 비율을 하기 식으로부터 계산하였다.
탈출 반응의 비율 (%) = 성공한 탈출 반응의 회수 / 15 x 100
실험 사이 반응의 비율을 하기 식으로부터 계산하였다.
실험 사이 반응의 비율 (%)
= 실험 사이 기간 동안 셔틀을 횡단한 회수 / 15 x 100
결과:
도 1은 래트에서의 학습된 무기력 시험에 있어서 화합물 A의 효과를 나타낸 것이다.
강철 시험 (Steel test) 을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
화합물 A는 1.25 mg/kg 및 그 이상의 단일 처리에서 투여량 의존적으로 탈출 실패를 후퇴시켰지만, 실험 사이 횡단을 증가시키지는 못했다.
시험예 4: 래트에서의 상승 덧셈-미로 시험 ( Elevated Plus - Maze Test )
방법은 문헌 [Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5 (1984)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
미로는 덧셈 기호 (+) 형태로 배열된 동일한 길이 및 폭 (50 x 10 cm) 의 4 개의 길로 이루어져 있다. 2 개의 마주보는 길은 40 cm 높이의 벽으로 둘러싸여 있다 (폐쇄형 길). 다른 2 개의 길에는 벽이 없다 (개방형 길). 미로를 바닥 위로 50 cm 높였다. 래트를 덧셈-미로의 중심에 두고 5 분 동안 탐사하도록 하였다. 개방형 및 폐쇄형 길로 들어간 회수 및 개방형 길에서의 소비 시간을 기록하였다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 각각 경구 투여하였다.
결과:
표 3-A는 래트에서의 상승 덧셈-미로 시험에 있어서 화합물 A의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 A는 3 mg/kg에서 개방형 길로 들어간 회수 (+184 %) 및 개방형 길에서의 소비 시간 (+268 %) 을 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 개방형 길
들어간 회수 소비 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 % 평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 1.9±0.3 - - 38.9±7.7 - -
화합물 A (3) 5.4±0.7*** < 0.001 +184 % 143±20.9*** < 0.001 +268 %
***: p < 0.001
표 3-B는 래트에서의 상승 덧셈-미로 시험에 있어서 화합물 B의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 B는 1 mg/kg에서 개방형 길로 들어간 회수 (+222 %) 및 개방형 길에서의 소비 시간 (+505 %) 을 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 개방형 길
들어간 회수 소비 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 % 평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 1.8±0.8 - - 15.6±8.1 - -
화합물 B (1) 5.8±0.8** 0.0042 +222 % 94.4±15.2*** < 0.001 +505 %
**: p < 0.01, ***: p < 0.001
표 3-C는 래트에서의 상승 덧셈-미로 시험에 있어서 화합물 C의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 C는 30 mg/kg에서 개방형 길로 들어간 회수 (+83 %) 및 개방형 길에서의 소비 시간 (+109 %) 을 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 개방형 길
들어간 회수 소비 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 % 평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 2.3±0.5 - - 26.4±6.6 - -
화합물 C (30) 4.2±0.8 0.0503 +83 % 55.2±10.7* 0.0245 +109 %
*: p < 0.05
시험예 5: 래트에서의 사회적 상호작용 시험
방법은 문헌 [Br. J. Pharmacol., 62, 19-24 (1978)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
1 쌍의 수컷 래트를 상부-개방형 경기장 (50 x 50 x 50 cm) 의 마주보는 구석에 둔 다음, 서로 상호작용하도록 하였다. 활발한 사회적 상호작용 (즉, 냄새맡기, 뒤쫓기, 털고르기, 올라타기, 상대방의 아래나 위로 기어가기) 에 소비한 시간을 10 분 세션에 대해서 기록하였다.
동일한 쌍의 각 래트는 동일한 처리를 받도록 하여, 시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여하였다.
결과:
표 4-A는 래트에서의 사회적 상호작용 시험에 있어서 화합물 A의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 A는 3 mg/kg에서 활발한 사회적 상호작용에 소비한 시간을 57 %까지 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 활발한 사회적 상호작용에 소비한 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 97.5±8.7 - -
화합물 A (3) 153±11.2** 0.001 +57 %
**: p < 0.01
표 4-B는 래트에서의 사회적 상호작용 시험에 있어서 화합물 B의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 B는 3 mg/kg에서 활발한 사회적 상호작용에 소비한 시간을 58 %까지 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 활발한 사회적 상호작용에 소비한 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 89.0±5.7 - -
화합물 B (3) 141±6.8*** 0.0001 +58 %
***: p < 0.001
표 4-C는 래트에서의 사회적 상호작용 시험에 있어서 화합물 C의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 C는 30 mg/kg에서 활발한 사회적 상호작용에 소비한 시간을 35 %까지 유의적으로 증가시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 활발한 사회적 상호작용에 소비한 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 96.2±8.2 - -
화합물 C (30) 130±9.7** 0.0016 +35 %
**: p < 0.01
시험예 6: 마우스에서의 구멍-판 시험
방법은 문헌 [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 147, 372-387 (1964)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
바닥 위로 60 cm 높인, 16 개의 동등하게 배치된 구멍 (직경 25 mm) 이 있는 정사각형 판 (35 x 35 cm) 위에 마우스를 개별적으로 두었다. 5 분의 시험 동안 발생한 헤드-딥의 회수를 계수하였다.
시험 화합물 또는 비히클을 시험 60 분 전에 경구적으로, 또는 시험 30 분 전에 복강 내로, 단독 또는 기타 다른 약품과 배합하여 투여하였다. 하기와 같은 기타 다른 약품이 사용되었다: 벤조디아제핀, SSRI, 5-HT1 수용체 작용제, 또는 기타 다른 불안완화제.
시험 화합물의 효과와 배합물의 효과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
시험예 7: 마우스에서의 대리석 매장 시험
방법은 문헌 [Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229 (1986)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
마우스를 톱밥 바닥 덮개 속에 매장하는 식으로 새로운 물체 (대리석) 에 노출시켰다.
5 cm의 톱밥 바닥 위에 25 개의 유색 대리석 (직경 1.5 cm) 이 있는 투명 플라스틱 우리 안에 마우스를 개별적으로 두었다. 우리에 유사한 우리를 뒤집어서 덮었다.
30 분 시험한 후에 톱밥으로 덮인 (50 % 이상) 대리석의 개수를 계수하였다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 단독으로 또는 부스피론이나 플루옥세틴과 배합하여 경구 투여하였다.
결과:
표 5는 마우스에서의 대리석 매장 시험에 있어서, 부스피론 또는 플루옥세틴에 의한 화합물 A의 보조제 처리의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 A (1 mg/kg), 부스피론 (15 mg/kg) 또는 플루옥세틴 (20 mg/kg) 의 단일 투여는 유의적인 효과를 나타내지 못했다. 그러나, 부스피론 또는 플루옥세틴과 화합물 A의 공동 투여는 톱밥으로 덮인 대리석의 개수를 각각 43 % 또는 52 %까지 유의적으로 감소시켰다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 톱밥으로 덮인 대리석의 개수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 17.1±1.6 - -
화합물 A (1) 14.1±1.6 0.219 -18 %
부스피론 (15) 12.7±1.8 0.084 -26 %
화합물 A (1) + 부스피론 (15) 9.8±2.1* 0.010 -43 %
플루옥세틴 (20) 13.6±2.5 0.230 -20 %
화합물 A (1) + 플루옥세틴 (20) 8.2±2.4* 0.010 -52 %
*: p < 0.05
시험예 8: 래트에서의 상승 덧셈-미로 시험
방법은 문헌 [Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5 (1984)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
미로는 덧셈 기호 (+) 형태로 배열된 동일한 길이 및 폭 (50 x 10 cm) 의 4 개의 길로 이루어져 있다. 2 개의 마주보는 길은 40 cm 높이의 벽으로 둘러싸여 있다 (폐쇄형 길). 다른 2 개의 길에는 벽이 없다 (개방형 길). 미로를 바닥 위로 50 cm 높였다. 래트를 덧셈-미로의 중심에 두고 5 분 동안 탐사하도록 하였다. 개방형 및 폐쇄형 길로 들어간 회수 및 개방형 길에서의 소비 시간을 기록하였다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 단독으로 또는 알프라졸람과 배합하여 경구 투여하였다.
결과:
표 6은 래트에서의 상승 덧셈-미로 시험에 있어서, 알프라졸람에 의한 화합물 A의 보조제 처리의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 A 또는 알프라졸람 단독은 1 mg/kg에서 중간정도의 효과를 나타낸 반면, 두 화합물의 배합물은 개방형 길로 들어간 회수 (+239 %) 및 개방형 길에서의 소비 시간 (+139 %) 에 보다 큰 효과를 가져왔다.
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 개방형 길
들어간 회수 소비 시간 (초)
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 % 평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 2.3±0.6 - - 37.4±9.5 - -
화합물 A (1) 3.8±0.8 0.112 +65 % 55.2±12.1 0.255 +48 %
아프라졸람 (1) 4.4±0.9* 0.045 +91 % 57.3±12.8 0.216 +53 %
화합물 A (1) + 아프라졸람 (1) 7.8±1.1*** < 0.001 +239 % 89.2±12.4** 0.002 +139 %
*: p < 0.05; **= p < 0.01; ***= p < 0.001
시험예 9: 즉시 초기 유전자 c- fos 의 발현
래트 또는 마우스에서의 시험 화합물 투여 2 내지 3 시간 후에, 전체 뇌를 제거하여 OCT 화합물 중에 묻고, 드라이 아이스로 냉동시켰다. 저온유지장치 상에서 관상면 (10 ㎛) 을 절단하여 젤라틴-코팅 슬라이드 상에 해동-실장시키고 (thaw-mounted), 추가 처리 시까지 -80 ℃로 보관하였다. 그 다음, 절단면을 c-fos 전사체에 특이적인 안티센스 (antisense) RNA 프로브와 하이브리드화시켰다. 안티센스 RNA 프로브는 표준 조건하에서 [35S] CTP 또는 UTP를 사용하여 T3, T7, 또는 SP6 폴리머라아제로 제조하였다. 표지된 프로브를 부분적 알칼리성 가수분해시켜, 평균 프로브 길이를 대략 150 뉴클레오티드까지 감소시켰다. 하이브리드화는 문헌 [Nature, 58, 424-428 (1995)] 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 그 다음, 모든 슬라이드를 방사능 사진 촬영하여 하이브리드화 신호를 시각화하였다.
면역조직화학적 방법을 수행하여 FOS 양성 핵이 존재하는 세포군을 맵핑하였다.
시험예 10 : 래트에서의 포겔 콘플릭트 시험 ( Vogel Conflict Test )
방법은 문헌 [Psychopharmacol., 21, 1-7 (1971)] 에 기재된 것을 약간 변형시켜 따랐다.
수컷 위스타 (Wistar) 래트 (160 내지 200 g) 에, 5 분의 기간으로 이루어진 시험 세션 전 48 시간 동안 물을 주지 않았다. 그 다음, 각 래트를 시험 상자 (25 x 30 x 25 cm) 에 넣었다. 래트가 물을 마실 수 있는 식수 분출구를 탐사하도록 하였다. 래트가 물 한 방울을 마실 때, 바닥 격자로부터 전기 충격 (0.16 mA, 0.2 초 지속) 을 전달했다. 5 분의 처벌 시험 세션 내에 취해진 충격의 회수를 측정하였다.
시험 60 분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 각각 경구 투여하였다.
결과:
표 7은 래트에서의 포겔 콘플릭트 시험에 있어서 화합물 C 및 D의 효과를 나타낸 것이다.
화합물 C 및 D는 1 mg/kg에서 충격의 회수를 유의적으로 증가시켰다 (화합물 C: +118.8 %, 화합물 D: +89.5 %).
비대응표본 학생 t-검정을 사용하여 시험군의 결과와 비히클 대조군의 결과를 비교함으로써 데이터를 분석하였다.
처리 (mg/kg) po -60 분 충격의 회수
평균 ± s.e.m. p 값 대조군으로부터의 변화율 %
비히클 4.8±1.3 - -
화합물 C (1) 10.5±2.1* 0.029 +118.8 %
비히클 5.7±0.8 - -
화합물 D (1) 10.8±1.6* 0.021 +89.5 %
*: p < 0.05
전술한 시험 중에서, 구멍-판 시험 (시험예 1 및 6) 은 불안 장애, 구체적으로는 GAD의 모델이다 [Eur. J. Pharmacol., 350, 21-29 (1998); and Pol. J. Pharmacol., 49, 79-84 (1997)].
대리석 매장 시험 (시험예 2 및 7) 은 불안 장애, 구체적으로는 OCD의 모델이다 [Jpn. J. Pharmacol., 68, 65-70 (1995)].
학습된 무기력 (시험예 3) 는 불안 장애, 구체적으로는 PTSD의 모델이다 [Green et al. In: Behavioral models in psychopharmacology: theoretical, industrial, and clinical perspectives, Cambridge University Press, p. 21-49 (1991); and Ann. NY Acad. Sci., 821, 332-351 (1997)].
상승 덧셈 미로 시험 (시험예 4 및 8) 은 불안 장애, 구체적으로는 GAD, 공황 장애, 광장공포증 및 특정 공포증의 모델이다 [Psychopharmacol., 161, 314-323 (2002); Jpn. J. Psychopharmacol., 15, 125-133 (1995), and Pol. J. Pharmacol., 49, 79-84 (1997)].
사회적 상호작용 시험 (시험예 5) 은 불안 장애, 구체적으로는 GAD 및 사회적 공포증의 모델이다 [Physiol. Behav., 71, 551-557 (2000)].
포겔 콘플릭트 시험 (시험예 10) 은 불안 장애, 구체적으로는 GAD의 모델이다 [Eur. J. Pharmacol., 463, 67-96 (2003)].
도 1은 래트에서의 학습된 무기력 (LH) 에 대한 화합물 A의 효과를 도시한 것이다.
각 컬럼은 FR2 실험 동안의 탈출 반응 (탈출-지향적 행동; 조밀한 막대) 과 실험 사이 반응 (일반적 운동 활동; 교차 평행선 막대) 의 평균 (± SEM) 비율을 나타낸다.
##은 정상군에 대한 p < 0.01을 의미하고, * 및 **은 각각 IES-대조군에 대한 p < 0.05 및 p < 0.01을 의미한다 (n = 10).
발명을 수행하는 최상의 모드
본 발명의 특정 구현예를 하기 실시예에 기재하였다.
실시예 1: 정제
하기 조성을 갖는 정제를 통상의 방식으로 제조하였다.
화합물 A (40 g) 를 286.8 g의 락토오스 및 60 g의 감자 전분과 혼합한 다음, 120 g의 10 % 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반죽하고, 과립화시킨 다음, 통상의 방법으로 건조시켰다. 과립의 불순물을 제거하여 정제 제조에 사용되는 과립을 제조하였다. 과립을 1.2 g의 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후에, 직경 8 mm의 막자를 갖춘 정제 제조기 (Model RT-15, Kikusui) 를 사용하여, 혼합물을 각각 20 mg의 활성 성분을 함유한 정제로 형성시켰다.
처방을 표 8에 제시하였다.
화합물 A 20 mg
락토오스 143.4 mg
감자 전분 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 6 mg
스테아르산 마그네슘 0.6 mg
200 mg
실시예 2: 캡슐
하기 성분을 갖는 캡슐을 통상의 방식으로 제조하였다.
화합물 A (200 g) 를 995 g 의 Avicel 및 5 g의 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 캡슐 충전기 (Model LZ-64, Zanashi) 를 사용하여, 혼합물을 각각의 용량이 120 mg인 경질 캡슐 제 4 호에 충전함으로써, 각각 20 mg의 활성 성분을 함유한 캡슐을 제조하였다.
처방을 표 9에 제시하였다.
화합물 A 20 mg
Avicel 99.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
120 mg
실시예 3: 주사액
하기 조성을 갖는 주사액을 통상의 방식으로 제조하였다.
화합물 A (1 g) 를 100 g의 정제된 대두유에 용해시킨 다음, 12 g의 정제된 난황 레시틴 및 25 g의 주사용 글리세린을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주사용 증류수로 1,000 ml까지 보충하고, 완전하게 혼합한 다음, 통상의 방법으로 유화시켰다. 생성된 현탁액을 0.2 ㎛의 일회용 막 여과기로 무균 여과시킨 다음, 2 ml 부로 유리병에 무균 주입시켜, 유리병 당 2 mg의 활성 성분을 함유한 주사액을 제조하였다.
처방을 표 10에 제시하였다.
화합물 A 2 mg
정제된 대두유 200 mg
정제된 난황 레시틴 24 mg
주사용 글리세린 50 mg
주사용 증류수 1.72 ml
2.00 ml
실시예 4: 정제
하기 조성을 갖는 정제를 통상의 방식으로 제조하였다.
화합물 A (20 g) 및 세르트랄린 (20 g) 을 286.8 g의 락토오스 및 60 g의 감자 전분과 혼합한 다음, 120 g의 10 % 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반죽하고, 과립화시킨 다음, 통상의 방법으로 건조시켰다. 과립의 불순물을 제거하여 정제 제조에 사용되는 과립을 제조하였다. 과립을 1.2 g의 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후에, 직경 8 mm의 막자를 갖춘 정제 제조기 (Model RT-15, Kikusui) 를 사용하여, 혼합물을 각각 10 mg의 화합물 A 및 10 mg의 세르트랄린을 함유한 정제로 형성시켰다.
처방을 표 11에 제시하였다.
화합물 A 10 mg
세르트랄린 10 mg
락토오스 143.4 mg
감자 전분 30 mg
히드록시프로필 셀룰로오스 6 mg
스테아르산 마그네슘 0.6 mg
200 mg

Claims (68)

  1. 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 필요한 환자에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 특정 공포증으로 이루어진 군에서 선택된 불안 장애의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00085
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이 다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00086
    (식 중 Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00087
    [식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00088
    (식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또 는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
    Figure 112005065958338-PCT00089
    (식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00090
    [식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00091
    (식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내고; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00092
    [식 중, R11은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R12는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R13은 수소, 할로겐 또는 -WR14 (여기서, W는 -O- 또는 -S-를 나타내고; R14는 치환 또는 비치환 저급 알 킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내고; Q1은 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00093
    [식 중, R11A는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R12A는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; m1 및 n1은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; Q1A는 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타내며; R15는 수소, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기, 또는 -CR17R18R19 (여기서, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기를 나타내거나; R18 및 R19는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다) 을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (III-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00094
    [식 중, Q1A, R11A, R12A, R16, m1 및 n1은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; R17a는 히드록시, 히드록실-치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜을 나타내고; R18a 및 R19a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R18a 및 R19a는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XII) 로 표 시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00095
    [식 중, R54는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W4는 단일 결합 또는 -C(=0)-를 나타내며; R55는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XII-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00096
    [식 중, R54는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n3은 1 내지 4의 정수이며; R80은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XVIII) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00097
    [식 중, R81은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W6은 단일 결합 또는 -C(=0)-을 나타내며; R82는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00098
    [식 중, R81은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n4는 1 내지 4의 정수이며; R83은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나 타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 공황 장애인, 불안 장애의 치료 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 광장공포증인, 불안 장애의 치료 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 강박 신경 장애인, 불안 장애의 치료 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 사회적 공포증인, 불안 장애의 치료 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 외상 후 스트레스 장애인, 불안 장애의 치료 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 특정 공포증인, 불안 장애의 치료 방법.
  20. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 크산틴 유도체:
    Figure 112005065958338-PCT00099
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00100
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 크산틴 유도체가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00101
    [식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00102
    (식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
    Figure 112005065958338-PCT00103
    (식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  22. 제 20 항에 있어서, 크산틴 유도체가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00104
    [식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식(I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00105
    (식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 크산틴 유도체가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인, 불안 장애의 치료 방법.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 일반 불안 장애인, 불안 장애의 치료 방법.
  25. 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 길항제를 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제와 배합하여 필요한 환자에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00106
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00107
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00108
    [식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00109
    (식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I- iii):
    Figure 112005065958338-PCT00110
    (식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00111
    [식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00112
    (식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴인, 불안 장애의 치료 방법.
  31. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애가 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 일반 불안 장애 또는 특정 공포증인, 불안 장애의 치료 방법.
  32. 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 아데노신 A2A 수용체 길항제 이외의 불안완화제를 포함한 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I) 로 표시 되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00113
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00114
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 조성물.
  35. 제 32 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00115
    [식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00116
    (식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I-iii):
    Figure 112005065958338-PCT00117
    (식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 조성물.
  36. 제 32 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00118
    [식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00119
    (식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 조성물.
  37. 제 32 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인 조성물.
  38. 제 1 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제가 트리아졸로피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료 방법.
  39. 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 활성 성분으로서 포함한, 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 특정 공포증으로 이루어진 군에서 선택된 불안 장애의 치료제.
  40. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  41. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00120
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00121
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  42. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00122
    [식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00123
    (식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I- iii):
    Figure 112005065958338-PCT00124
    (식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  43. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00125
    [식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00126
    (식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  44. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  45. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 트리아졸로피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  46. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00127
    [식 중, R11은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R12는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치 환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R13은 수소, 할로겐 또는 -WR14 (여기서, W는 -O- 또는 -S-를 나타내고; R14는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내고; Q1은 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  47. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00128
    [식 중, R11A는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R12A는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; m1 및 n1은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; Q1A는 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타내며; R15는 수소, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기, 또는 -CR17R18R19 (여기서, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기를 나타내거나; R18 및 R19는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다) 을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  48. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00129
    [식 중, Q1A, R11A, R12A, R16, m1 및 n1은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; R17a는 히드록시, 히드록실-치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜을 나타내고; R18a 및 R19a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R18a 및 R19a는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  49. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00130
    [식 중, R54는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W4는 단일 결합 또는 -C(=0)-를 나타내며; R55는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  50. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00131
    [식 중, R54는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n3은 1 내지 4의 정수이며; R80은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나 타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  51. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII) 으로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00132
    [식 중, R81은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W6는 단일 결합 또는 -C(=O)-를 나타내며; R82는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  52. 제 39 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00133
    [식 중, R81은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n4는 1 내지 4의 정 수이며; R83은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인, 불안 장애의 치료제.
  53. 화학식 (I) 로 표시되는 크산틴 유도체:
    Figure 112005065958338-PCT00134
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00135
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염을 활성 성분으로서 포함한, 불안 장애의 치료제.
  54. 공황 장애, 광장공포증, 강박 신경 장애, 사회적 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 및 특정 공포증으로 이루어진 군에서 선택된 불안 장애의 치료제를 제조하기 위한, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도.
  55. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 크산틴 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  56. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00136
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00137
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  57. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00138
    [식 중, R1a 및 R2a는 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고; R3a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Za는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00139
    (식 중, R6는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 나타내고; m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다) 또는 하기 화학식 (I- iii):
    Figure 112005065958338-PCT00140
    (식 중, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, 다른 것들은 수소를 나타내며; R10은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다) 을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  58. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (I-B) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00141
    [식 중, R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 프로필, 부틸, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R3b는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; Zb는 치환 또는 비치환 나프틸, 또는 하기 화학식 (I-ii):
    Figure 112005065958338-PCT00142
    (식 중, R6 및 m은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다) 를 나타내며; Y1 및 Y2는 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  59. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸크산틴 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  60. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 트리아졸로피리미딘 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  61. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00143
    [식 중, R11은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; R12는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치 환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내며; R13은 수소, 할로겐 또는 -WR14 (여기서, W는 -O- 또는 -S-를 나타내고; R14는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내고; Q1은 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  62. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00144
    [식 중, R11A는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R12A는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내며; m1 및 n1은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; Q1A는 수소 또는 3,4-디메톡시벤질을 나타내며; R15는 수소, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기, 또는 -CR17R18R19 (여기서, R17, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시알릭기를 나타내거나; R18 및 R19는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다) 을 나타내고; R16은 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  63. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (III-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00145
    [식 중, Q1A, R11A, R12A, R16, m1 및 n1은 각각 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; R17a는 히드록시, 히드록실-치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 또는 이미다조[1,2-a]피리딜을 나타내고; R18a 및 R19a는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내거나; R18a 및 R19a는 인접한 탄소 원자와 함께 결합하여 치환 또는 비치환 탄소 고리를 형성한다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  64. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00146
    [식 중, R54는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W4는 단일 결합 또는 -C(=0)-를 나타내며; R55는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  65. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XII-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00147
    [식 중, R54는 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n3은 1 내지 4의 정수이며; R80은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나 타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  66. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII) 으로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00148
    [식 중, R81은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; W6는 단일 결합 또는 -C(=O)-를 나타내며; R82는 치환 또는 비치환 저급 알킬을 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  67. 제 54 항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 가지는 화합물이 하기 화학식 (XVIII-A) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112005065958338-PCT00149
    [식 중, R81은 앞서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고; n4는 1 내지 4의 정 수이며; R83은 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  68. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 크산틴 유도체:
    Figure 112005065958338-PCT00150
    [식 중, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고; R4는 시클로알킬, -(CH2)n-R5 (여기서, R5는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이다) 또는 하기 화학식 (I-i):
    Figure 112005065958338-PCT00151
    (식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고; Z는 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릭기를 나타낸다) 를 나타내며; X1 및 X2는 독립적으로 O 또는 S를 나타낸다], 또는 이의 약학적 허용성 염의, 불안 장애의 치료제를 제조하기 위한 용도.
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