JP2003063988A - Ｐｄｅ阻害剤を有効成分として含有する脊髄小脳変性症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明の課題は、脊髄小脳変性症に伴う運動失
調症に対する新たなメカニズムの薬物療法を開発するこ
とにある。 【解決手段】cGMP PDE阻害剤を投与することにより、脊
髄小脳変性症に伴う運動失調症が改善することが示さ
れ、脊髄小脳変性症治療に新たな手段を提供した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、cGMP PDE阻害剤を
有効成分として含有する脊髄小脳変性症治療剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】分子遺伝学の目覚ましい発展により、遺
伝性脊髄小脳変性症の遺伝子座の同定と血液診断による
遺伝子診断が可能になった。しかし、その現状をして
も、遺伝性脊髄小脳変性症も、遺伝性でない脊髄小脳変
性症も、その原因は不明のままであり、従ってその治療
法は対症療法が原則であり、運動失調症には運動失調症
に対する薬物療法、パーキンソン症候には抗パーキンソ
ン薬、痙縮には抗痙縮剤を投与している現状である。

【０００３】運動失調症に対する薬物療法として現在、
唯一使用できる薬剤はTRH (thyrotropin releasing hor
mone)製剤であり、具体的にはTRH-T（TRH酒石酸塩製
剤、protirelin tartrate）とTRHアナログ（タルチレリ
ン、taltirelin hydrate）である。TRH-Tでは、脊髄小
脳変性症の歩行障害や体幹動揺、構音障害などを改善す
ることが知られており（祖父江逸郎ら、神経進歩、26:1
190-1214, 1982）、タルチレリンでは運動失調改善作用
が報告されている（金澤一郎ら、臨床医薬、13:4169-42
24, 1997）。一方、遺伝性脊髄小脳変性症の中で最も頻
度が高いと言われているMachado-Joseph病の運動失調を
始めとする運動障害をテトラヒドロビオプテリン (tet
rahydrobiopterin、BH4)が改善することが知られ、臨床
試験中である（Sakai T, J. Neurol. Sci. 136:71-72,
1996）。脊髄小脳変性症に由来する運動失調症に対する
対症療法には、依然として様々なメカニズムの薬剤が望
まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、脊髄
小脳変性症に伴う運動失調症に対する新たなメカニズム
の薬物療法を開発することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、テトラヒド
ロビオプテリンが運動失調を改善させるメカニズムを小
脳のLTD（long-term depression）理論（Ito M. et a
l., J. Physiol. 324:113-134, 1982）で説明できると
考えた。小脳のLTDとは、小脳プルキンエ細胞に終末を
作っている登上繊維と平行繊維は単独の刺激ではプルキ
ンエ細胞の興奮を惹起するが、ほぼ同時に刺激するとそ
の後平行繊維を刺激してもプルキンエ細胞の反応が持続
的に抑圧されるという生理現象であり、この長期抑圧現
象すなわちLTDは、前庭動眼反射、姿勢・歩行の調整、
四肢の運動制御などに深く関与していると考えられてい
る。LTDが生起されるためには1).小脳顆粒細胞内でのni
tric oxide synthase （NOS）による一酸化窒素の産生
と放出、2).小脳プルキンエ細胞内でのsoluble guanyla
te cyclase（sGC）によるcyclic guanosine monophosp
hate（cGMP）の産生が必須であることが明らかとなって
おり、テトラヒドロビオプテリンはNOSのcofactorとし
てNOSを賦活し（Klatt P. et al., FEBS Lett. 305:160
-162, 1992）、またsGCを活性化する（Nunokawa Y. et
al., Arch. Biochem. Biophys. 298:726-730, 1992）こ
とにより、LTDを助長すると考えられた。

【０００６】一方でHartellらは、rat小脳スライスで、
非選択的PDE阻害剤1-methyl-3-isobutylxanthine、PDE-
1及びPDE-5阻害剤dipyridamole、PDE-5阻害剤Zaprinast
の何れもがLTDを惹起することを示し（Hartell NA. et
al.,J. Neurosci. 16:2881-2890, 1996）、cGMPを分解
するPDEを阻害しても、LTDを助長することが示唆され
た。本発明者は上記知見から、小脳プルキンエ細胞内の
cGMP濃度を増加させれば、Machado-Joseph病のみなら
ず、脊髄小脳変性症全般に伴う運動失調に効果が有るの
ではないかと考えた。そして、cGMPを分解するPDE、特
に小脳プルキンエ細胞に分布するPDE-5を阻害すれば、c
GMPの濃度が上昇し脊髄小脳変性症に伴う運動失調を改
善できるのではないかと考え、発明を完成するに至っ
た。

【０００７】すなわち本発明は、 １．cGMP PDE阻害剤を有効成分として含有する、脊髄小
脳変性症治療剤。ここで脊髄小脳変性症とは、厚生省特
定疾患運動失調症調査研究班による脊髄小脳変性症（SC
D）の診断基準により診断された疾患である。 ２．cGMP PDE阻害剤がcGMP PDE-5選択的阻害剤である、
請求項１に記載の脊髄小脳変性症治療剤。ここでPDE-5
は、cGMP PDEとして知られる11種類のgene family（大
森謙司ら、化学と生物、39: 84-91, 2001）の一つであ
る。 ３．cGMP PDE阻害剤が下記に記載の化合物である、請求
項１に記載の脊髄小脳変性症治療剤。 (1).５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ
［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−
イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オ
ン、(2).１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）アミノキナゾリン−２−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸、(3).（６ａＲ，９ａＳ）−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−メチ
ル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリ
ン−４−オン、(4).２−（４−カルボキシピペリジノ）
−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
６−ニトロキナゾリン、(5).（６Ｒ、１２ａＲ）−６−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチ
ル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒ
ドロピラジノ[２’，１’：６，１]ピリド[３，４−ｂ]
インドール−１，４−ジオン、(6).４−（３−クロロ−
４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）−６−フラタラジンカルボニトリル、(7).
２−[２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−スルフォニル）−フェニル]−５−メチル−７−プロ
ピル−３Ｈ−イミダゾ[５，１−ｆ][１，２，４]トリア
ジン−４−オン、(8).４−［（３−クロロ−４−メトキ
シベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−７−ア
ザスピロ［３．５］ノンイル）−６−フタラジンカルボ
ニトリル塩酸塩、(9).２−ブチル−１−（２−クロロベ
ンジル）６−エトキシカルボニルベンズイミダゾール、
(10).１−第３ブチル−３−フェニルメチル−６−（４
−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オ
ン、(11).１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４
−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、(12).１，３−ジ
メチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン、(13).２−（２−プロポキシフェニル）
−６−プリノン、(14).６−（２−プロポキシフェニ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カ
ルボキサミド、(15).２−（２−プロポキシフェニル）
ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、(1
6).７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−
ｄ］ピリミジン、(17).６−ヒドロキシ−２−（２−プ
ロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
(18).１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キ
ノキサリン−４（５Ｈ）−オン、(19).４−フェニルメ
チルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）
キナゾリン、(20).５−エチル−８−［３−（Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキ
シ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソーピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、(21).５−［２
−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルス
ルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミ
ジン−７−オン、(22).１−メチル−３−イソブチルキ
サンチン、(23).２，６−ビス（ジエタノールアミノ）
−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミ
ジン、(24).２−（２−プロポキシフェニル）−８−ア
ザ−６−プリノン。

【０００８】４．cGMP PDE阻害剤が塩酸パパベリンであ
る、１に記載の脊髄小脳変性症治療剤、ここで塩酸パパ
ベリンとは、６，７−ジメトキシ−１−（３，４−ジメ
トキシベンジル）イソキノリン塩酸である、に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の種々の側面を以下の項目
について詳細に説明する。

【００１０】１．cGMP PDE阻害剤 cGMP PDE阻害剤としては、次の化合物が挙げられる。 (1).５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ
［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−
イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オン
（国際特許出願第ＷＯ９１／１９７１７号、実施例９Ａ
３に記載）、(2).１−［６−クロロ−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン−２−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸（国際特許出願第ＷＯ
９３／０７１２４号に記載）、(3).（６ａＲ，９ａＳ）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５
−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オク
タヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−
ｂ］プリン−４−オン（国際特許出願第ＷＯ９４／１９
３５１号、実施例１４に記載）、(4).２−（４−カルボ
キシピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリン（国際特許出願
第ＷＯ９４／２２８５５号、実施例IIに記載）、(5).
（６Ｒ、１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ａ−オクタヒドロピラジノ[２’，
１’：６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４
−ジオン（国際特許出願第ＷＯ９５／１９９７８号に記
載）、(6).４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）
アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−フラ
タラジンカルボニトリル（国際特許出願第ＷＯ９６／０
５１７６号に記載）、(7).２−[２−エトキシ−５−
（４−エチルピペラジン−１−スルフォニル）−フェニ
ル]−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ[５，
１−ｆ][１，２，４]トリアジン−４−オン（国際特許
出願第ＷＯ９９／２４４３３号に記載）、(8).４−
［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−１
−（２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノンイ
ル）−６−フタラジンカルボニトリル塩酸塩（国際特許
出願第ＷＯ９９／４２４５２号に記載）、(9).２−ブチ
ル−１−（２−クロロベンジル）６−エトキシカルボニ
ルベンズイミダゾール（日本国特許出願第５−２２２０
００号に記載）、(10).１−第３ブチル−３−フェニル
メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミド−４−オン（米国特許第５２９４６１２号、実
施例９０に記載）、(11).１−シクロペンチル−３−メ
チル−６−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン（米国特
許第５２９４６１２号、実施例８３に記載）、(12).
１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン（欧州特許出願第０２０１１
８８号、実施例１に記載）、(13).２−（２−プロポキ
シフェニル）−６−プリノン（欧州特許出願第０２９３
０６３号、実施例１に記載）、(14).６−（２−プロポ
キシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジ
ン−３−カルボキサミド（欧州特許出願第０３４７０２
７号、実施例２に記載）、(15).２−（２−プロポキシ
フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）
−オン（欧州特許出願第０３４７１４６号、実施例１に
記載）、(16).７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２
−プロポキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド
［４，５−ｄ］ピリミジン（欧州特許出願第０３５１０
５８号、実施例１に記載）、(17).６−ヒドロキシ−２
−（２−プロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（欧州特許出願第０３９５３２８号、実施例１
５に記載）、(18).１−エチル−３−メチルイミダゾ
［１，５ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（欧州特
許出願第０４００５８３号に記載）、(19).４−フェニ
ルメチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイ
ル）キナゾリン（欧州特許出願第０５７９４９６号、実
施例５（ｃ）に記載）、(20).５−エチル−８−［３−
（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プ
ロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソーピリ
ド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（欧州
特許出願第０５８４４８７号、実施例１に記載）、(2
1).５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン
−１−イルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３
−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｄ]ピリミジン−７−オン（欧州特許出願第０４６
３７５６号に記載）、(22).１−メチル−３−イソブチ
ルキサンチン（ドイツ特許出願第２５０７５５５に記
載）、(23).２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−
４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジ
ン（ドイツ特許出願第２５０７５５５に記載）、(24).
２−（２−プロポキシフェニル）−８−アザ−６−プリ
ノン（ドイツ特許出願第２１６２０９６に記載）。

【００１１】２．製剤化と投与形態 本発明にかかる脊髄小脳変性症に伴う運動失調を改善す
るための医薬組成物は、慣用される方法により製剤化す
ることが可能で、好ましい剤形としては経口剤があげら
れる。その他、本発明にかかる医薬組成物を投与するこ
とが可能な固形製剤や液剤にすることも可能であり、例
えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル
剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、
軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が
あげられるが、より好ましい剤形としては、錠剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤等である。
製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定
化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、
防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医
薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法に
より製剤化可能である。これらの成分としては例えば
(1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；(2)
流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化
水素；(3)ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン
酸イソプロピル等のエステル油；(4)セトステアリルア
ルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；
(5)シリコン樹脂；(6)シリコン油；(7)ポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリ
マー等の界面活性剤；(8)ヒドロキシエチルセルロー
ス、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロースなどの水溶性高分子；(9)エタノール、イソプ
ロパノールなどの低級アルコール；(10)グリセリン、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビ
トールなどの多価アルコール；(11)グルコース、ショ糖
などの糖；(12)無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネ
シウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；(13)精製
水などがあげられる。(i)賦形剤としては、例えば乳
糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、
ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；(ii)結
合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニ
ルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ア
ラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレング
リコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メ
グルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等；(iii)崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；(iv)
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、
等；(v)着色剤としては医薬品に添加することが許可さ
れているものであれば、いかなるものでもよく；(vi)矯
味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッ
カ油、竜脳、桂皮末等；(vii)抗酸化剤としては、アス
コルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加す
ることが許可されているものがそれぞれ用いられる。

【００１２】例えば、(1)経口製剤は、本発明にかかる
化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた
後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤等とする。(2)錠剤・顆粒剤の場合に
は、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることはもちろん差支えない。(3)シロップ剤、
注射用製剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、
等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、
緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により
製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可
能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与するこ
とができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な
例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソ
ルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な
例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウ
ム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パ
ラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、
ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ル等があげられる。また、(4)外用剤の場合は、特に製
法が限定されず、常法により製造することができる。使
用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品
等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例
えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級
アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リ
ン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高
分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必
要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防
黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さら
に、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進
剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ
酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもで
きる。

【００１３】本発明にかかる脊髄小脳変性症に伴う運動
失調を改善するための医薬組成物をヒトに投与する場
合、その形態は全身に送達する投与法でも局所的投与法
でもよく特に限定されず、通常用いられる方法により経
口投与でも非経口投与でもよい。また、それらの投与タ
イミングや投与量も、特に限定されず、症状の程度等に
より異なる。更に、症状の程度、年齢、性別、体重、投
与形態等に応じて異なるが、例えば経口剤の場合、成人
ならば１回5 mgから75 mgを、１日あたり３ないし５回
経口投与する。

【００１４】

【発明の効果】脊髄小脳変性症に伴う運動失調の改善の
ために、cGMP PDEの阻害剤投与という新たな手段を提供
した。

【００１５】

【実施例】本発明を下記実施例により更に詳しく説明す
るが、本発明はこれに限られるものではない。

【００１６】[実施例１]脊髄小脳変性症患者に対する塩
酸パパベリン投与の効果 脊髄小脳変性症患者に対する塩酸パパベリン投与の効果
につき、オープン試験を行った。 (1).対象疾患：Machado-Joseph病以外の脊髄小脳変性症 ここでMachado-Joseph病を除外した理由は、Machado-Jo
seph病は現在tetrahydrobiopterin（塩酸サプロプテリ
ン）が臨床試験中だからである。塩酸パパベリンは脊髄
小脳変性症の一つであるMachado-Joseph病にも当然効果
が期待できるものと考えられる。 (2).患者の選択 選択基準： a.厚生省特定疾患運動失調症調査研究班による脊髄小脳
変性症（SCD）の診断基準により診断されたMachado-Jos
eph病以外の脊髄小脳変性症患者で、重症度分類による
下肢機能障害が重症度I〜III度の患者。 b.塩酸パパベリン投与開始前に２週間以上の観察期間を
設け、その間症状の著明な変動（前治療薬の中止・変
更、合併症・偶発症などの影響等）が無く神経症候の程
度が安定している患者。 除外基準： a.重症度分類（下肢機能障害）が重症度IV〜V度の患
者。 b.二次性小脳障害などの他の合併症により著しい機能障
害を有する患者。 (3).塩酸パパベリン投与試験のデザイン a.塩酸パパベリンのオープン試験とする。 b.評価項目：運動障害改善スコアとする。運動障害改善
スコアは、投与直前と投与８週後の1).起立障害、2).構
音障害、3).歩行速度、4).失調性歩行の重症度の点数を
比較し、改善したスコアを合計した数値である。 c.投与期間：８週間 d.用法・用量：塩酸パパベリン10倍散（丸石製薬
（株））を最初の４週間で1日量1000 mg（=100 mg力
価）を３回に分け投与した後、次の４週間で1日量2000
mg（=200 mg力価）を３回に分け投与する。

【００１７】運動障害改善スコアの結果を、表１に示し
た。

【表１】 運動障害の改善は、特に歩行速度に顕著に見られ、10 m
を歩くに要した時間がCase１〜４でそれぞれ、32→28秒
（13%）、97→54秒（44%）、32→20秒（38%）、79→14
秒（83%）と改善した。また、Case４では下肢重症度がI
II度からII度へ改善するという著明な改善を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/502 Ａ６１Ｋ 31/502 ４Ｃ０８６ 31/517 31/517 31/519 31/519 31/52 31/52 31/522 31/522 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 235/04 235/04 237/34 237/34 239/34 239/34 239/95 239/95 241/42 241/42 471/04 １１８ 471/04 １１８Ｚ 471/14 １０２ 471/14 １０２ 473/06 473/06 473/30 473/30 487/04 １４３ 487/04 １４３ １４４ １４４ １４８ １４８ 487/14 487/14 // Ｃ０７Ｄ 217/20 217/20 Ｆターム(参考） 4C034 AK03 4C050 AA01 BB04 BB05 BB08 CC05 CC07 CC08 DD02 EE03 EE04 EE05 FF02 FF04 FF05 GG01 GG03 GG06 HH01 HH04 4C055 AA01 BA03 BA16 BA42 CA02 CA58 DA01 DA34 DB01 4C065 AA04 BB11 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK04 LL03 PP01 4C084 AA01 AA02 AA03 AA17 BA44 CA62 DC50 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA222 ZC542 4C086 AA01 AA02 BC17 BC21 BC30 BC39 BC41 BC42 BC46 BC50 CB01 CB03 CB05 CB06 CB07 CB09 CB10 GA09 MA01 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA22 ZC54

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】cGMP PDE阻害剤を有効成分として含有す
   る、脊髄小脳変性症治療剤。
2. 【請求項２】cGMP PDE阻害剤がcGMP PDE-5選択的阻害剤
   である、請求項１に記載の脊髄小脳変性症治療剤。
3. 【請求項３】cGMP PDE阻害剤が下記に記載の化合物であ
   る、請求項１に記載の脊髄小脳変性症治療剤。 (1).５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ
   ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−
   イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］４’（５’Ｈ）−オ
   ン、(2).１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジ
   オキシベンジル）アミノキナゾリン−２−イル）ピペリ
   ジン−４−カルボン酸、(3).（６ａＲ，９ａＳ）−２−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−メチ
   ル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒド
   ロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリ
   ン−４−オン、(4).２−（４−カルボキシピペリジノ）
   −４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
   ６−ニトロキナゾリン、(5).（６Ｒ、１２ａＲ）−６−
   （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチ
   ル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒ
   ドロピラジノ[２’，１’：６，１]ピリド[３，４−ｂ]
   インドール−１，４−ジオン、(6).４−（３−クロロ−
   ４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシ
   ピペリジノ）−６−フラタラジンカルボニトリル、(7).
   ２−[２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
   −スルフォニル）−フェニル]−５−メチル−７−プロ
   ピル−３Ｈ−イミダゾ[５，１−ｆ][１，２，４]トリア
   ジン−４−オン、(8).４−［（３−クロロ−４−メトキ
   シベンジル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−７−ア
   ザスピロ［３．５］ノンイル）−６−フタラジンカルボ
   ニトリル塩酸塩、(9).２−ブチル−１−（２−クロロベ
   ンジル）６−エトキシカルボニルベンズイミダゾール、
   (10).１−第３ブチル−３−フェニルメチル−６−（４
   −ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オ
   ン、(11).１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４
   −ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ
   ［３，４−ｄ］ピリミド−４−オン、(12).１，３−ジ
   メチル−５−ベンジルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
   ン−７−オン、(13).２−（２−プロポキシフェニル）
   −６−プリノン、(14).６−（２−プロポキシフェニ
   ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−カ
   ルボキサミド、(15).２−（２−プロポキシフェニル）
   ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−４（３Ｈ）−オン、(1
   6).７−メチルチオ−４−オキソ−２−（２−プロポキ
   シフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−
   ｄ］ピリミジン、(17).６−ヒドロキシ−２−（２−プ
   ロポキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
   (18).１−エチル−３−メチルイミダゾ［１，５ａ］キ
   ノキサリン−４（５Ｈ）−オン、(19).４−フェニルメ
   チルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾロイル）
   キナゾリン、(20).５−エチル−８−［３−（Ｎ−シク
   ロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキ
   シ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソーピリド［３，２
   −ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、(21).５−［２
   −エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルス
   ルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−
   ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミ
   ジン−７−オン、(22).１−メチル−３−イソブチルキ
   サンチン、(23).２，６−ビス（ジエタノールアミノ）
   −４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミ
   ジン、(24).２−（２−プロポキシフェニル）−８−ア
   ザ−６−プリノン。
4. 【請求項４】cGMP PDE阻害剤が、塩酸パパベリンであ
   る、請求項１に記載の脊髄小脳変性症治療剤。