TW201722421A - 雙脫水半乳糖醇或其衍生物和類似物藉由ｄｎａ損傷之誘導和細胞周期之延宕治療非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤及卵巢癌之用途 - Google Patents

雙脫水半乳糖醇或其衍生物和類似物藉由ｄｎａ損傷之誘導和細胞周期之延宕治療非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤及卵巢癌之用途 Download PDF

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安 史丹努
傑夫Ａ 巴察
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德瑪製藥公司
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Abstract

雙脫水半乳糖醇之用途提供治療神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)與卵巢癌，以及包括NSCLC腦轉移之其他類型惡性腫瘤之新穎治療模式。雙脫水半乳糖醇對DNA具有烷化劑之作用而產生N7甲基化與股間交聯，可誘發DNA之雙股斷裂。雙脫水半乳糖醇可有效抑制癌幹細胞之生長，針對替莫唑胺(temozolomide)、順鉑、與酪胺酸激酶抑制劑難治性腫瘤具活性；此藥物之作用與MGMT修復機制無關。雙脫水半乳糖醇可與其他抗腫瘤劑一起合用且可具加成或協同效應。雙脫水半乳糖醇可用於治療軟腦膜癌病。

Description

雙脫水半乳糖醇或其衍生物和類似物藉由DNA損傷之誘導和細胞周期之延宕治療非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤及卵巢癌之用途 相關申請案之對照參考
本申請案主張由B.Zhai等人於2015年9月10日提出申請之案名為"USE OF DIANHYDROGALACTITOL OR DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF FOR TREATMENT OF NON-SMALL-CELL LUNG CARCINOMA,GLIOBLASTOMA MULTIFORME,AND OVARIAN CARCINOMA BY INDUCTION OF DNA DAMAGE(雙脫水半乳糖醇或其衍生物和類似物藉由DNA損傷之誘發治療非小細胞肺癌、多形性神經膠母細胞瘤及卵巢癌之用途)"之美國臨時專利申請案序號62/216,860之優先權，其內容併入本文以資參考。本申請案亦主張由B.Zhai等人於2015年11月6日提出申請之案名為"USE OF DIANHYDROGALACTITOL OR DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF FOR TREATMENT OF NON-SMALL-CELL LUNG CARCINOMA,GLIOBLASTOMA MULTIFORME,AND OVARIAN CARCINOMA BY INDUCTION OF DNA DAMAGE(雙脫水半乳糖醇或其衍生物和類似物藉由DNA損傷之誘發治療非小細胞肺癌、多形性神經膠母細胞瘤及卵巢癌之用途)"之美國臨時專利申請案序號62/252,143之優先權，其內容併入本文以資參考。本申請案亦主張由B.Zhai等人於2016年4月8日提出申請之案名為"USE OF DIANHYDROGALACTITOL OR DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF FOR TREATMENT OF NON-SMALL-CELL LUNG CARCINOMA,GLIOBLASTOMA MULTIFORME,AND OVARIAN CARCINOMA BY INDUCTION OF DNA DAMAGE AND STALLING OF CELL CYCLE(雙脫水半乳糖醇或其衍生物和類似物藉由DNA損傷之誘發和細胞周期之延宕治療非小細胞肺癌、多形性神經膠母細胞瘤及卵巢癌之用途)"之美國臨時專利申請案序號62/320,155之優先權，其內容併入本文以資參考。
本專利申請案係針對雙脫水半乳糖醇或其衍生物與類似物，作為單一治療劑或連同可誘發DNA損傷、阻礙複製細胞周期、或封阻可修復惡性細胞中DNA損傷之細胞機制之額外製劑，藉由誘發DNA損傷，治療非小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤與卵巢癌之用途。
關於困擾人類之許多致命性疾病之療法的探索與鑑別仍停留於以經驗為根據及有時偶然發現之過程。儘管從基礎科學研究到實際病患管理之改良已有許多進展，惟於特別是對於例如癌症、炎性病症病、感染、及其他病症之致命性疾病之有效療法之合理及成功發現仍存在巨大挫折。
從1970年代初，由美國國家衛生研究院(NIH)國家癌症研究所(NCI)開始"癌症宣戰(War on Cancer)"以來，已創建及執行各式各樣策略與計劃，以預防、診斷、處理及治療癌症。其中最古老且可說最成功之計劃之一為合成及篩選用於對抗癌症之生物活性之小化學實體(<1500MW)。此計劃經安排以改良及簡化從化學合成及生物篩選至臨床前研究項目的進展，以供合理進展至希望發現許多類型致命性惡性腫瘤療法之人類臨床試驗中。除了得自原核生物、無脊椎動物、植物收集、及世界各地其他來源之天然產物與萃取物之篩選外，得自學術界與工業界來源之成千上萬化學化合物之合成與篩選一直繼續為鑑定作為潛在新穎有用藥物之新穎先導結構物之主要途徑。除此之外，尚有其他計劃，包括設計為以疫苗、治療性抗體、細胞介素、淋巴激素、腫瘤血管形成(血管新生)抑制劑刺激人類免疫系統之生物療法、或改變癌細胞基因組成之基因與反義療法、及其他生物反應修飾劑。
由NCI、學術界或工業界研究與開發實驗室之其他國內以及國外政府機構支援之工作，已導致生物、 化學與臨床資訊之異常實體(extraordinary body)。此外，已創建大規模化學庫，以及於活體外及活體內具高度特徵之生物篩選系統已成功地被使用。然而，過去三十年期間，花費數百億美元支援此等臨床前與臨床計劃，僅有少數化合物被鑑別或發現而導致成功開發有用治療產物。不過，活體外以及活體內之生物系統及導向臨床研究之用以授權進一步動物研究之"決策樹"已生效。此等計劃、生物模式、臨床試驗規程(protocols)、及由此工作發展出之其他資訊仍為發現及開發任一新穎治療劑之關鍵。
很遺憾地，已成功符合用於臨床評估之臨床前測試及聯邦管控要求之許多化合物，於人體臨床試驗中或者不成功，或者令人失望。許多化合物在用以測定最大耐受劑量(MTD)及副作用概況之人體臨床第一期劑量遞增研究期間，被發現具有倔強或特異體質之副作用。若干情況下，於臨床前毒理學研究中，此等毒性或其毒性強度未被鑑別或預測。其他情況下，於活體外與活體內研究中提示對特定腫瘤類型、分子標靶或生物路徑具潛在獨特活性之化學製劑在人體臨床第二期試驗中未成功，其中特定癌症適應症/類型之特異性檢查係以政府批准(例如，U.S.FDA)、IRB認可之臨床試驗評估。此外，亦存在於隨機第三期臨床試驗中經評估為潛在新穎製劑，而無法證明顯著臨床效益之情況；此類情況亦為巨大挫敗及失望之原因。最後，一些化合物已達商業化，惟其最終臨床效用由於作為單一藥物療法之低劣療效[回應率<25%]及倔強之劑量限 制副作用(第III及第IV級)(例如，骨髓抑制、神經毒性、心臟毒性、胃腸道毒性、或其他顯著副作用)而受到限制。
許多情況下，於大量時間及花費用於開發及將研究之化合物移入人體臨床試驗而發生臨床失敗後，已傾向於回到實驗室創造更好之類似物，尋找具不同結構惟具潛在相關作用機制之製劑，或嘗試藥物之其他修飾。若干情況下，已努力嘗試進行額外之第一期或第二期臨床試驗，試圖使選定病患或癌症適應症之副作用概況或治療效果做一些改良。許多彼等情況中，其結果並未獲得顯著足夠之改良以保證進一步朝向產品註冊之臨床開發。即使商業化產品，其最終用途仍因次最佳性能而受限。
由於被認可之癌症病患療法如此少，理解癌症為具多種病因之疾病集合，及病患從治療介入之反應及存活由於在治療成功或失敗上發揮作用之許多因素包括疾病適應症、侵入階段與轉移性擴散、病患性別、年齡、健康狀態、先前療法或其他疾病、可促進或者延緩治療療效之基因標記、與其他因素而複雜，因此近期內治癒之機會仍遙遙無期。並且，癌症發生率持續上升，美國癌症協會預測2003年美國增加約4%，因此估計超過130萬個新癌症病例。此外，隨著診斷進步，例如乳癌之乳房攝影及攝護腺癌之PSA檢測，更多病患在較年輕時即被診斷出來。對於難以治療之癌症，病患之治療選項常常炔速耗盡，造成迫切需要追加之治療方案。即使最有限之病患族群，任何追加之治療機會將具相當大之價值。本發明聚焦於用 於改良次最佳給藥包括經取代之己糖醇類例如雙脫水半乳糖醇之化學化合物治療效益之本發明組成物及方法。
非小細胞肺癌(NSCLC)包含數種類型肺癌，包括鱗狀細胞癌、大細胞癌、與腺癌、以及其他類型之肺癌。雖然吸煙顯然是鱗狀細胞癌最常見之原因，惟當肺癌發生於從前無任何吸煙經歷之病患時，經常是腺癌。許多情況下，NSCLC難以化學療法治療，因此，特別是於及早診斷出惡性腫瘤時，腫瘤塊之外科切除術為一般之治療選擇。然而，化學治療與輻射治療仍經常被嘗試，特別是在無法於惡性腫瘤之早期達成診斷時。其他療法包括放射頻率摘除法(radiofrequency ablation)與化療栓塞。各式各樣化學治療已被嘗試用於晚期或轉移性NSCLC。於EGFR基因具特定突變之一些病患對例如吉非替尼(gefitinib)之EGFR酪胺酸激酶抑制劑有反應[M.G.Kris,"How Today’s Developments in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Will Change Tomorrow’s Standards of Care," Oncologist 10(Suppl.2)：23-29(2005)]。然而，經常發生對酪胺酸激酶抑制劑之後天抗性，且往往與EGFR基因中發生T790M突變有關。順鉑(Cisplatin)經常與手術合用作為輔助療法，儘管最初通常有效，惟常產生抗性，因此仍是一項挑戰。約7%之NSCLC具EML4-ALK易位，此類病患可能從ALK抑製劑例如克里唑替尼(crizotinib)獲益。包括TG4010疫苗、二磷酸莫替沙尼(motesanib)、帝凡替尼(tivantinib)、貝洛替康(belotecan)、甲磺酸艾日布林(eribulin)、雷莫蘆單抗 (ramucirumab)、奈西圖姆單抗(necitumumab)、疫苗GSK1572932A、庫司替森(custirsen)鈉、脂質體系疫苗BLP25、納武單抗(nivolumab)、EMD531444、達克替尼(dacomitinib)、與更替斯比(genetespib)之其他療法正在評估中，特別是用於晚期或轉移性NSCLC。
然而，業界對於對抗NSCLC，尤其是對抗晚期或轉移性NSCLC之有效療法仍有需求。較佳為，此類療法應具良好耐受性，若具任何副作用，可容易地控制。又，較佳為，此類療法應與其他化學治療方法及與手術或輻射相容。此外，較佳為，此類療法應能對其他治療模式發揮協同效應。
神經膠母細胞瘤係發生於人類之最常見及侵襲性之惡性原發性腦瘤。神經膠母細胞瘤涉及神經膠細胞；其佔所有功能性組織腦瘤病例之52%及所有顱內腫瘤之20%。據估計，在歐洲與北美洲之發生頻率為每10萬人2至3個病例。
儘管包括以手術切除盡可能多腫瘤之開放式顱骨切開術與隨後連續或同步放化療法、用貝伐單抗(bevacizumab)之抗血管新生療法、伽瑪刀放射手術、及用皮質類固醇對症處理之各種治療方法，神經膠母細胞瘤仍具有極其低劣之預後。神經膠母細胞瘤中位存活時間僅14個月。
神經膠母細胞瘤之常見症狀包括癲癇發作、噁心、嘔吐、頭痛、與半身輕癱。然而，神經膠母細 胞瘤最普遍之症狀為由於涉及腦顳葉或額葉之進行性記憶、人格、或神經系統缺損。由神經膠母細胞瘤產生之症狀種類高度取決於腫瘤之位置而較少取決於其確切之病理。該腫瘤可迅速開始產生症狀，惟偶爾於達到極大尺寸之前並無症狀。
神經膠母細胞瘤之病因大部分未知。由於未知原因，神經膠母細胞瘤經常發生於男性。大部分神經膠母細胞瘤腫瘤似是偶發性，無任何顯著之遺傳素質。神經膠母細胞瘤與包括飲食、吸煙、與暴露於電磁場等數個已知致癌風險因素間未發現關聯。已有一些病毒性病因之提示，可能為SV40或細胞巨大病毒。暴露於電離輻射與神經膠母細胞瘤之間亦有一些關聯。此外，聚氯乙烯暴露與神經膠母細胞瘤間之關聯已被提出；工作場所中之鉛暴露亦已被提示為可能原因。腦腫瘤發生率與瘧疾有關聯，暗示為瘧疾帶原者之瘧蚊可能傳遞神經膠母細胞瘤之病毒或其他病原體。
於50歲以上之高加索人或亞洲人，以及已形成會進展為更高級別腫瘤之低級別星狀細胞瘤之病患中，神經膠母細胞瘤亦相對更為常見。此外，具有下述遺傳疾病之一與神經膠母細胞瘤之發生率增加相關聯：神經纖維瘤病、結節性硬化症、馮希柏林島氏(Von Hippel-Lindau)症、李佛美尼(Li-Fraumeni)症候群、或透克氏(Turcot)症候群。
神經膠母細胞瘤腫瘤之典型特徵在於存在 被未分化細胞包圍之小面積壞死組織。此等特徵，連同增生血管之存在，使此等惡性腫瘤與不具此等特徵之3級星狀細胞瘤有所區分。
神經膠母細胞瘤有四種亞型。在所謂"經典"亞型中有極大部分(97%)腫瘤攜帶表皮生長因子受體(EGFR)基因之額外複本，大多數此等腫瘤具有高於正常之EGFR表現；而TP53基因，具有一些抗癌活性且於神經膠母細胞瘤中經常突變之腫瘤抑制基因，則於此亞型中很少突變。對照之下，神經前驅型亞型於TP53與編碼α-型血小板衍生生長因子受體基因PDGFRA以及編碼異檸檬酸去氫酶-1基因IDH1中，常具有高變換率。間質亞型之特徵為於編碼第1型神經纖維瘤蛋白基因NF1中之高突變或變換率，相較於其他亞型，EGFR基因較少變換及EGFR較少表現。神經亞型在與其他亞型相同之許多基因中具有突變；相較於具顯著更高或更低突變率之其他亞型，此亞型並不突出。神經亞型之特徵在於亦為腦之正常、非癌性神經元之數個典型基因型之表現。神經亞型病患平均年齡最大。彼等於積極治療後之存活率也有一些改良，惟不像經典與間質亞型那麼多。
神經膠母細胞瘤通常於大腦白質中形成，生長迅速，且於產生症狀前可變得非常大。低於10%之神經膠母細胞瘤於低級別星狀細胞瘤或退行性星狀細胞瘤退化之後，更慢形成；此類腫瘤稱繼發性神經膠母細胞瘤且於年輕病患中相對更為常見。該腫瘤可擴展至腦膜或心室 壁中，導致腦脊液(CSF)中異常高之蛋白質含量(>100mg/dL)，以及偶爾細胞增多到10至100個，其中大多數為淋巴細胞。存在CSF中之惡性細胞很少擴散到脊髓或引起腦膜神經膠瘤病；然而，超越中樞神經系統之神經膠母細胞瘤轉移極不尋常。約50%之神經膠母細胞瘤腫瘤占據一葉以上之腦半球(hemisphere)或兩側。此類型腫瘤通常從大腦引起，很少展現穿越胼胝體之典型浸潤，產生兩側("蝴蝶")神經膠質瘤。視出血或呈現壞死之量或腫瘤時期(age)之不同，該腫瘤可具有種種外觀。神經膠母細胞瘤腫瘤之CT掃描通常顯示帶有低密度中心區與被水腫圍繞之可變增強環之不均勻團塊。來自腫瘤與周圍水腫之團塊效應可能壓縮腦室並引起腦積水。
於神經膠母細胞瘤中已發現具有幹細胞樣性質之癌細胞。此可能係其對習用療法具抗性及其高復發率之一原因。
神經膠母細胞瘤於MRI上常呈現典型特徵，惟此等特徵就神經膠母細胞瘤而言不具特異性，可能係由其他症狀引起。具體而言，以MRI觀察時，神經膠母細胞瘤常外觀呈環增強病變。然而，其他病變例如膿瘍、於中樞神經系統外產生之惡性腫瘤轉移、腫瘤樣多發性硬化症、或其他症狀，可具類似外觀。疑似神經膠母細胞瘤在CT或MRI上之決定性診斷需要立體定位活體組織切片檢查或具有腫瘤切除與病理確證之顱骨切開術。由於腫瘤之分級係根據腫瘤之最惡性部分，因此活體組織切片檢查 或非全部之腫瘤切除可能導致低估腫瘤之分級。使用灌流MRI之腫瘤血流影像及以MR光譜術之測量腫瘤代謝物濃度可增加標準MRI之價值，惟病理學仍然是診斷神經膠母細胞瘤之黃金標準。
由於數項因素，神經膠母細胞瘤之治療極其困難：(1)該腫瘤細胞對習用療法抵抗力非常強；(2)使用習知療法腦部易於損傷；(3)腦部自我修復能力非常有限；及(4)許多治療藥物不能橫跨血腦屏障以對腫瘤作用。對症療法，包括皮質類固醇與抗痙攣劑之使用，集中於緩和症狀及改良病患之神經功能。然而，此類對症療法對於減緩腫瘤之進展沒有任何作用，於給予苯妥英(phenytoin)同時使用輻射治療之情形下，可能導致包括多形性紅斑與史蒂芬強森二氏(Stevens-Johnson)症候群之大量副作用。
通常實施緩解性療法以改良生活品質及達到更長之存活時間。緩解性療法可包括手術、輻射治療、與化學治療。具有最大無腫瘤邊緣之最大可行性切除術，通常與體外射束輻射和化學治療一起進行。腫瘤之完全切除與更佳預後相關。
手術係第一階段之神經膠母細胞瘤治療。神經膠母細胞瘤腫瘤平均含1011個細胞，於手術後平均減少至109個細胞(降低99%)。手術係用以取得供病理診斷之切片，移除大團塊擠壓腦部之若干症狀，去除對輻射治療與化學治療續發抗性前之疾病，及延長存活。腫瘤切除程度越大，結果越佳。98%或98%以上腫瘤之切除，與相較 於切除低於98%腫瘤明顯更長與更健康之存活時間相關聯。若手術係經由所謂5-胺基乙醯丙酸之螢光染料引導，則可大幅增加接近完全初始移除腫瘤之機會。神經膠母細胞瘤細胞於診斷時在腦部各處廣泛浸潤，因此儘管"完全切除"所有明顯腫瘤，大多數罹患神經膠母細胞瘤者隨後於接近原始位點或於腦內更遠之"衛星狀病變"處形成再發性腫瘤。手術後使用包括輻射之其他療法，努力抑制及減緩再發性疾病。
手術後，輻射治療係罹患神經膠母細胞瘤者之治療支柱。1970年代初期進行之關鍵性床試驗顯示，於隨機分為輻射或未輻射治療之303位神經膠母細胞瘤病患中，接受輻射治療之病患比未接受者具有超過兩倍之中位存活期。後來之臨床研究試圖建立於手術隨後輻射之主幹上。平均而言，手術後之輻射治療可將腫瘤大小減少至107個細胞。相較於更精確及靶向之三維順形輻射治療時，全腦輻射治療未改良結果。已發現用於治療之最適總輻射劑量為60至65Gy。
除了輻射之外，於神經膠母細胞瘤中使用化學治療，相較於單獨輻射，迄今僅導致存活上之些微改良。其他惡性腫瘤之治療中，添加化學治療於輻射已導致存活之大幅改良，惟於神經膠母細胞瘤之情況下，仍尚未被證實如此。確實顯示與輻射相關結果之一種藥物為替莫唑胺(temozolomide，TMZ)。TMZ加上輻射目前為大多數神經膠母細胞瘤病例之標準。TMZ似是經由使腫瘤細胞對輻 射敏感而起作用。
然而，由於酵素O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)催化活性產生之藥物抗性，導致DNA分子鳥嘌呤O6位置損傷修復，所以TMZ往往失效。由於MGMT活性產生之對TMZ之化學抗性經常與TMZ治療病患之不良結果相關，因此TMZ或貝伐單抗無效之病患幾乎無任何治療選擇。
此外，癌幹細胞(CSC)為抵抗治療並引起復發之腫瘤亞群。
另一治療方法涉及使用單株抗體貝伐單抗，其為抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)之人源化單株抗體，因此作為血管新生抑制劑。雖然貝伐單抗可延緩疾病之進展，惟第一線使用貝伐單抗並未改良新診斷之神經膠母細胞瘤病患之總存活期[M.R.Gilbert et al.,"A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma," New Engl.J.Med.370：699-708(2014)]。此外，不同於使用貝伐單抗導致增強化學治療之一些其他惡性腫瘤，於神經膠母細胞瘤中，貝伐單抗加上化學治療並未改良貝伐單抗單獨之結果。貝伐單抗減少腦水腫與隨之發生之症狀，此藥物之好處可能係由於其對水腫之作用，而非對腫瘤本身之任何作用。罹患腦水腫的一些病患實際上沒有任何活性腫瘤殘留，而係由於先前輻射治療遲延效應形成之水腫。此類型水腫與由於腫瘤引起之水腫難以區分，且兩者可共存。兩者對貝伐單抗皆有反應。然而，替 莫唑胺與貝伐單抗二者皆已無效之病患幾乎沒有任何治療選擇。
已被提出之另一方法為基因轉移。儘管基因轉移療法具有殺死癌細胞同時使健康細胞不受傷害之潛力，惟此方法已於其他疾病中被許多困難困擾，包括可能誘發其他類型惡性腫瘤及干擾免疫系統功能。
尚有用於神經膠母細胞瘤之其他治療模式被提出，包括使用包含可溶性CD95-Fc融合蛋白APG101之蛋白質療法、使用腫瘤疫苗之免疫療法、交流電場、與代謝療法。此等治療模式之價值仍有待確定。
於神經膠母細胞瘤中，從沒有任何治療之診斷時間起，中位存活時間為3個月，但是經治療存活1至2年為常見。年齡增加(>60歲)具有較差之預後風險。死亡通常係由於腦水腫或顱內壓增加。
良好之初始Karnofsky Performance Status(KPS)和O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)基因啟動子之甲基化與較長之存活相關。可針對神經膠母細胞瘤進行DNA測試，以確定MGMT基因之啟動子是否被甲基化。即使具有等於或大於90% KPS(Karnofsky Performance Status)之50歲以下病患，5年存活率也僅為14%。
因此，對於於存活病患中提供減少副作用與功能損傷之改良存活之神經膠母細胞瘤之改良療法有所需求。
對於可橫跨血腦屏障(BBB)、可抑制癌幹細 胞(CSC)生長與分裂、及可避免利用O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)之不活化作用等治療模式有特別需求。對於針對罹患彼等惡性腫瘤病患產生增強回應率與改良生活品質之治療模式亦有特別需求。對於已被證實替莫唑胺與貝伐單抗任一或二者皆無效之病患之有效治療模式亦有特別需求。
卵巢癌為相當常見之惡性腫瘤，具有相當低劣之預後。造成卵巢癌預後低劣之一因素為針對此類型癌症尚無明確之早期檢測或篩選測試之事實，意指許多病例僅於相對晚期階段被診斷出，屆時大部分治療選擇為無效。卵巢癌之早期症狀，例如腹脹與骨盆疼痛，為非特異性且與許多其他症狀相關。卵巢癌往往在被診斷出來之前，於其形成早期即轉移。高級別腫瘤比低級別腫瘤更容易轉移。通常，腫瘤細胞於腹腔中生長時開始轉移。60%以上呈現罹患卵巢癌之婦女具有第III期或第IV期癌症，此時已擴散到卵巢外。卵巢癌使細胞脫落至腹腔內天然存在之流體中。此等細胞接著可植入包括子宮、膀胱、腸、腸壁內膜、與網膜之其他腹部(腹膜)構造上，且於癌症實際上被懷疑前形成新的腫瘤生長。卵巢癌所有階段之五年存活率為46%；一年存活率為72%及十年存活率為35%。關於疾病早期進行診斷之病例，當癌症仍局限於原發部位時，五年存活率為92.7%。約70%晚期疾病婦女對初始治療有反應，其中大多數獲得完全緩解，惟這些婦女有一半於治療1至4年後經歷復發。
已知卵巢癌有一些風險因素，包括使用停經後激素取代療法、小孩很少或沒有小孩、吸煙、子宮內膜異位症、及遺傳因素。卵巢癌之主要遺傳風險因素為DNA誤配修復基因BRCA1或BRCA2中之突變，其佔卵巢癌病例之10%。由於該風險突變為體染色體顯性，欲置人於高風險僅需要一個等位基因突變。該基因可經由母系或父系遺傳，惟具有可變之外顯率。雖然於此等基因中之突變通常與增加乳癌風險相關，彼等亦帶有30至50%終生罹患卵巢癌之風險，於40多歲與50多歲時達到高峰之風險。此風險亦經引證為40至60%與39至46%。BRCA2中之突變具有20至40%之終生罹病風險，低於BRCA1中之突變。此風險亦經引證為12至20%。平均而言，BRCA關聯之癌症在其偶發性對應物之15年前形成，因為經遺傳於其基因之一複本(copy)突變者僅需一個突變即啟動癌變過程，而具有兩個正常基因者則需獲得兩個突變。於BRCA1或BRCA2中之突變特別常見於具有阿什肯納茲(Ashkenazi)猶太人血統之個體中，惟亦發生於其他種族群體中。其他遺傳標記亦與形成卵巢癌風險之增加相關。此等遺傳標記包括，惟不限於，於AKT1、AKT2、ARID1A、BRAF、CCDN1、CCND2、CCNE1、CDK12、CDKN2A、CTNNB1、DICER1、DYNLRB1、EGFR、ERBB2、FMS、JAG1、JAG2、KRAS、MAML1、MAML2、MAML3、MLH1、NF1、NOTCH3、NRAS、PIK3C3、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN、RB1、TGF-β、TP53、TβR1、TβRII、與USP36中之突變。
卵巢癌之治療可涉及手術、輻射、與化學治療之一或多者。手術可包括一個(單側卵巢切除術)或兩個卵巢(雙側卵巢切除術)、輸卵管(輸卵管切除術)、子宮(子宮切除術)、與網膜(網膜切除術)之切除。通常，彼等全部被切除。輻射治療可用於治療惡性胚胎瘤，惟現今較少使用；其通常於卵巢癌晚期有效。使用各種化學治療，所用化學治療劑包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)、順鉑、拓撲替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡鉑(carboplatin)、博萊黴素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、多柔比星(doxorubicin)、環磷醯胺、曲貝替定(trabectedin)、與奧拉帕尼(olaparib)。通常，含鉑製劑例如順鉑或卡鉑為第一線治療；然而，經常形成對含鉑製劑之抗性，因此難以治療。亦使用利用單株抗體貝伐單抗之免疫療法。
因此，對於卵巢癌，特別是晚期卵巢癌或已對含鉑製劑形成抗性之卵巢癌之更有效療法存在需求。
亦對於軟腦膜癌病(leptomeningeal carcinomatosis,LC)之更有效療法存在需求。軟腦膜癌病(LC)乃疾病擴散至腦與脊髓周圍的腦膜之癌症併發症。LC發生於大約5%之罹患癌症者，通常為末期。若未進行治療，中位存活期為4至6週；若進行治療，則中位存活期為2至3個月。於若干病患中，腦膜症狀首先表現(疼痛與癲癇發作為最常見之主訴)及可包括下述：通常伴隨噁心、嘔吐、或頭昏眼花之頭痛；由虛弱或動作失調引起之舉步 維艱；記憶問題；失禁；或感覺異常。LC通常被認為難以治療及通常無法治癒。
因此，對於治療彼等惡性腫瘤之改良方法有所需求。特別是，對於可抑制彼等惡性腫瘤腫瘤細胞中之複製細胞周期及防止或抑制彼等細胞中之DNA修復，使該等細胞對一些治療模式敏化並誘發其細胞凋亡之改良方法存在需求。
使用經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、或卵巢癌為彼等惡性腫瘤提供得到存活增加且實質上無副作用之改良療法。本發明之組成物及方法可抑制彼等惡性腫瘤之腫瘤細胞中的複製細胞周期及可防止或抑制彼等細胞中之DNA修復，使該等細胞對一些治療模式敏化並誘發其細胞凋亡。一般而言，根據本發明之方法及組成物中所用之經取代之己糖醇類包括半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、甜醇類、與經取代之甜醇類。通常，經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。特佳之經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇(DAG)。經取代之己糖醇衍生物可與針對彼等惡性腫瘤之其他治療模式合用。雙脫水半乳糖醇因其橫跨血腦屏障、因其可抑制癌幹細胞(CSC)之生長、及因其對由於O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)之 藥物失活具抗性，因此特別適用於治療彼等惡性腫瘤。經取代之己糖醇衍生物使罹患神經膠母細胞瘤、NSCLC、與卵巢癌之病患得到增加之回應率與改良之生活品質。
雙脫水半乳糖醇係於DNA中產生N7-甲基化之新穎烷化劑。具體而言，雙脫水半乳糖醇使DNA中的鳥嘌呤殘基之N7位置甲基化。
因此，本發明之一態樣係給藥經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌以改良療效及/或減少副作用之方法，該方法包括下述步驟： (1)鑑定與經取代之己糖醇衍生物的給藥以治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之療效及/或出現副作用相關之至少一個因素或參數；及 (2)修飾該因素或參數以改良經取代之己糖醇衍生物的給藥以治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之療效及/或減少其副作用。
通常，該因素或參數係選自由下列者所成組群：(1)劑量修飾；(2)給藥途徑；(3)給藥排程；(4)使用之適應症；(5)疾病階段之選擇；(6)其他適應症；(7)病患選擇； (8)病患/疾病表現型；(9)病患/疾病基因型；(10)治療前後之準備(11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效動力學監控；(13)藥物組合；(14)化療增敏；(15)化療增效；(16)治療後之病患管理；(17)替代藥物/治療支援；(18)原料藥(bulk drug)產品改良；(19)稀釋劑系；(20)溶劑系；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組與包裝；(24)藥物遞送系；(25)藥物接合型；(26)化合物類似物；(27)前藥；(28)多藥系；(29)生物療法增強；(30)生物療法抗性調變；(31)輻射治療增強； (32)新穎作用機制；(33)選擇性標靶細胞群體療法；(34)與電離輻射合用；(35)與增強其活性之製劑合用；(36)與抗骨髓抑制之製劑合用；及(37)與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用。
經取代之己糖醇衍生物可經由促使DNA損傷，以及經由使細胞周期停止於S期，俾使額外治療劑表現引致於該期之細胞死亡而起作用。
如上文所詳述，通常，經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。較佳地，經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
本發明之另一態樣為一種組成物，其改良使用經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之次最佳給藥藥物療法之療效及/或減少副作用，該組成物包含選自由下列者所成組群之替代物： (i)治療有效量之經修飾經取代之己糖醇衍生物，或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該經修飾經取代之己糖醇衍生物，或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己 糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；(ii)一種組成物，其包含：(a)治療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(b)至少一種額外之治療劑、進行化療增敏之治療劑、進行化療增效之治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系、藥物遞送系、對抗骨髓抑制之製劑、或增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑，其中該組成物相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；(iii)治療有效量之併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用； (iv)治療有效量之併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；及(v)治療有效量之進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用。
如上文所詳述，該未經修飾之經取代之己糖醇衍生物通常係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。較佳地，該未經修飾之經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
本發明之另一態樣係治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之方法，該方法包括給藥罹患惡性腫瘤之病患治療有效量之經取代之己糖醇衍生物。如上文所詳述，該經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。較佳地，該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
通常，當經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇時，雙脫水半乳糖醇之治療有效量為從約1mg/m2至約40mg/m2之劑量。較佳地，雙脫水半乳糖醇之治療有效量為從約5mg/m2至約25mg/m2之劑量。其他劑量於下文敘述。
通常，經取代之己糖醇衍生物，例如雙脫水半乳糖醇，係經由選自由靜脈注射與口服所成組群之途徑給藥。其他可能之給藥途徑於下文敘述。
該方法可進一步包括給藥治療有效劑量之電離輻射之步驟。該方法可進一步包括給藥治療有效量之替莫唑胺、貝伐單抗、或皮質類固醇之步驟。
該方法可進一步包括給藥治療有效量之如下文所述之酪胺酸激酶抑制劑。
該方法可進一步包括：(i)給藥治療有效量之拓樸異構酶抑制劑；及(ii)給藥治療有效量之CHK1激酶或CHK2激酶抑制劑。
該方法可進一步包括給藥治療有效量之如下文所述之表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。該EGFR抑制劑可影響野生型結合部位或者突變之結合部位，包括如下文所述之變異體III。該方法亦進一步包括，於給藥初始劑量之選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物之後：(1)確定與DNA修復路徑之活化相關之蛋白量，以決定DNA修復路徑之活化程度；及(2)根據DNA修復路徑之程度，調整選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物之劑量。通常，與DNA修復路徑之活化相關之蛋白質係選自由磷酸化之ATM、磷酸化之RPA32、與γH2A.X所成組群。
本發明之另一態樣係經由給藥治療有效量之選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物，誘發腫瘤細胞中之DNA雙股斷裂，以治療軟腦膜癌病(LC)之方法。該方法可包括下述步驟： (1)鑑定與經取代之己糖醇衍生物之給藥以治療軟腦膜癌病(LC)之療效及/或出現副作用相關之至少一個因素或參數；及 (2)修飾該因素或參數以改良給藥經取代之己糖醇衍生物治療LC之療效及/或減少其副作用。
通常，該因素或參數係選自由下列者所成組群：(1)劑量修飾；(2)給藥途徑；(3)給藥排程；(4)使用之適應症；(5)疾病階段之選擇；(6)其他適應症；(7)病患選擇；(8)病患/疾病表現型；(9)病患/疾病基因型；(10)治療前後之準備(11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效動力學監控；(13)藥物組合；(14)化療增敏；(15)化療增效；(16)治療後之病患管理；(17)替代藥物/治療支援；(18)原料藥產品改良；(19)稀釋劑系；(20)溶劑系； (21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組與包裝；(24)藥物遞送系；(25)藥物接合型；(26)化合物類似物；(27)前藥；(28)多藥系；(29)生物療法增強；(30)生物療法抗性調變；(31)輻射治療增強；(32)新穎作用機制；(33)選擇性標靶細胞群體療法；(34)與電離輻射合用；(35)與增強其活性之製劑合用；(36)與抗骨髓抑制之製劑合用；及(37)與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用。
治療LC時，該方法可進一步包括給藥治療有效量之治療LC之額外製劑。通常，該治療LC之額外製劑係選自由阿糖胞苷(cytarabine)、胺甲喋呤、噻替哌(thiotepa)、(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸(carboxylate)4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧喹唑啉-6-酯、微小RNA 199b-5p、介白素-2、吡啶類TAT3/STAT5調變劑、抑制IKKβ及NFκB 與mTOR路徑之經取代之喹啉抑制劑、利妥昔單抗(rituximab)、伊立替康(irinotecan)、牛磺羅定(taurolidine)、牛磺胺(taurultam)、VEGFR-3融合蛋白、牛磺胺與葡萄糖之反應產物、替莫唑胺、4-氫過氧環磷醯胺、鉑-運鐵蛋白、苯基苯并噻唑、二苯乙烯、聯苯炔烴、吡啶衍生物、7-苄基-10-(2-甲苄基)-2,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、干擾素-α、干擾素-β、STAT3抑制劑、輔酶Q10、阿拉伯糖-2'-O-甲基核苷類及其衍生物、蓖麻毒素突變體、羥甲基-2-胺基乙醯磺醯胺(taurinamide)、羥甲基-牛磺胺、牛磺胺之胺基聚醣、苯并咪唑噻吩化合物、氮芥苯丁酸、替莫唑胺、沙利竇邁、與來那竇邁(lenalidomide)所成組群。
本發明之又另一態樣為一種組成物，其改良使用經取代之己糖醇衍生物治療軟腦膜癌病(LC)之次最佳給藥藥物療法之療效及/或減少副作用，該組成物包含選自由下列者所成組群之替代物：(1)治療有效量之經修飾經取代之己糖醇衍生物，或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；其中該經修飾經取代之己糖醇衍生物，或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；(2)一種組成物，其包含： (i)治療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)至少一種額外之治療劑、進行化療增敏之治療劑、進行化療增效之治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系、藥物遞送系、對抗骨髓抑制之製劑、或增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑，其中該組成物相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；(3)治療有效量之併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；(4)治療有效量之併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之 衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；及(5)治療有效量之進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用。
該組成物可進一步包含治療有效量之治療軟腦膜癌病之額外治療劑。通常，該治療軟腦膜癌病之額外治療劑係選自由阿糖胞苷、胺甲喋呤、噻替哌、(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧喹唑啉-6-酯、微小RNA 199b-5p、介白素-2、吡啶類TAT3/STAT5調變劑、抑制IKKβ及NFκB與mTOR路徑之經取代之喹啉抑制劑、利妥昔單抗、伊立替康、牛磺羅定、牛磺胺、VEGFR-3融合蛋白、牛磺胺與葡萄糖之反應產物、替莫唑胺、4-氫過氧環磷醯胺、鉑-運鐵蛋白、苯基苯并噻唑、二苯乙烯、聯苯炔烴、吡啶衍生物、7-苄基-10-(2-甲苄基)-2,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、干擾素-α、干擾素-β、STAT3抑制劑、輔酶Q10、阿拉伯糖-2'-O-甲基核苷類及其 衍生物、蓖麻毒素突變體、羥甲基2-胺基乙醯磺醯胺、羥甲基-牛磺胺、牛磺胺之胺基聚醣、苯并咪唑噻吩化合物、氮芥苯丁酸、替莫唑胺、沙利竇邁、與來那竇邁所成組群。該方法亦進一步包括，於給藥初始劑量之選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物之後：(1)確定與DNA修復路徑之活化相關之蛋白量，以決定DNA修復路徑之活化程度；及(2)根據DNA修復路徑之程度，調整選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物之劑量。通常，與活化DNA修復路徑相關之蛋白質係選自由磷酸化之ATM、磷酸化之RPA32、與γH2A.X所成組群。
參照說明書、隨附之申請專利範圍、及額外之圖式，對下述發明將更為理解，其中：第1圖顯示於誘發N7-鳥嘌呤股間DNA交聯中之雙脫水半乳糖醇活性之圖式。
第2圖顯示DNA損傷修復傳訊路徑之圖式。
第3圖顯示於哺乳動物細胞中兩種最常見之DNA雙股斷裂修復機制之圖式；同源重組(HR)與非同源末端接合(NHEJ)。
第4圖顯示於給藥VAL-08372小時後，6種 人類細胞株中之結晶紫分析存活率之圖式：上圖為攝護腺癌細胞株PC3與LNCaP；下圖為NSCLC細胞株A549、H23、H1792、與H2122。
第5圖顯示以各種濃度VAL-083處理72小時對PC3、LNCaP、A549、H1792、與H2122細胞生長之效應，及顯示於此等細胞株中，針對VAL-083之IC50之圖式。
第6圖顯示以1μM、2.5μM、5μM、與10μM VAL-083處理LNCaP 24小時或48小時之細胞周期分析，及以未處理為對照，顯示細胞於G1、S、與G2/M期中之比例。
第7圖顯示以1μM、2.5μM、5μM、與10μM之VAL-083或順鉑處理LNCaP 24小時、48小時、或72小時之細胞周期分析，連同以未處理為對照，顯示細胞於G1、S、與G2/M期中之比例。
第8圖顯示以1μM、2.5μM、5μM、與10μM之VAL-083或順鉑處理PC3 24小時、48小時、或72小時之細胞周期分析，連同以未處理為對照，顯示細胞於G1、S、與G2/M期中之比例。
第9圖顯示VAL-083處理誘發LNCaP細胞、PC3細胞、H1792細胞、與H2122細胞中之DNA雙股斷裂(DSB)。DSB觸發於DNA損傷反應中扮演關鍵角色之組織蛋白變異體H2AX(γ H2AX)之磷酸化，以及於西方墨漬法中顯示經VAL-083處理後，LNCaP細胞、PC3細胞、H1792細胞、與H2122細胞中γ H2AX之蓄積。顯示GAPDH 作為裝載對照。第9圖顯示從細胞培養基移除VAL-083後，於大約24小時可檢測到γ H2AX，並持續48至72小時。
第10圖顯示，尤其是於PC3與H2122細胞中，如磷酸-ATM(S1981)與磷酸-RPA32(S33)之表現所證明，VAL-083處理活化DNA損傷傳訊路徑。左圖顯示PC3細胞(VAL-083，51.4μM)與LNCaP細胞(VAL-083，9.18μM)之結果；右圖顯示A549細胞(VAL-083，6.89μM)與H2122細胞(VAL-083，24.46μM)之結果。各細胞株均顯示對照組，且分別顯示處理1小時、處理1小時隨後沖洗19小時、與處理1小時隨後沖洗24小時之結果(西方墨漬法)；亦顯示針對p-ATM(S1981)、總ATM、p-RPA32(33)、總RPA32、γ H2A.X、與總H2A.X各時間點之結果。
第11圖顯示PC3細胞(左圖)與A549細胞(右圖)於VAL-083處理後之免疫螢光染色結果。該等結果顯示PC3與A549細胞於VAL-083處理後，γ H2A.X與S/G2晚期細胞周期停滯增加。VAL-083係以51.4μM給藥1小時。於各圖中，依順時針方向，係顯示於1小時之未處理細胞、VAL-083處理1小時、VAL-083處理1小時隨後沖洗(WO)24小時、及於24小時之未處理細胞之結果。亦顯示周期蛋白A2。
第12圖顯示未同步化的LNCaP細胞之PI染色及顯示VAL-083處理導致細胞周期停滯於S/G2期。
第13圖顯示血清飢餓同步化之PC3與A549 細胞之PI染色及顯示5μM VAL-083處理導致S/G2細胞周期停滯。
第14圖顯示ATM-Chk2與ATR-Chk1路徑(DA.Gillespie et al.,"The ATM-Chk2 and ATR-Chk1 pathways in DNA damage signaling and cancer," Adv Cancer Res 108：73-112(2010))。
第15圖顯示ATM被引至DSB位點並觸發自我磷酸化。pRPA32(S33)與γ H2A.X之表現亦增加。
第16圖顯示細胞周期及其與周期蛋白表現之關聯。
第17圖顯示VAL-083脈衝處理大幅增加γ H2AX與周期蛋白A2表現及使細胞周期停滯於S/G2期。
第18圖顯示VAL-083脈衝處理(51.4μM，1小時)活化血清飢餓同步細胞中之p-ATM(S1981)。
第19圖顯示VAL-083脈衝處理(51.4μM，1小時)誘發為活化之ATM激酶下游效應子之pChk2(T68)之活化。
第20圖顯示隨著VAL-083脈衝處理(51.4μM，1小時)之pChk1(S317與S345)之活化。
第21圖描述基因體規模之CRISPR-Cas9基因剔除(GeCKO)庫[O.Shalem et al.,"Genome-Scale CRISPR-Cas9 Knockout Screening in Human Cells," Science 343：84-87(2014)]。
第22圖描述開發第21圖之基因體規模 CRISPR-Cas9基因剔除(GeCKO)庫之實驗步驟。
第23圖描述功能性cDNA庫之選殖及建議實驗。
第24圖係顯示以雙脫水半乳糖醇(VAL-083)處理72小時之包括253JBV、UC16、UC13、UC3、T24、與UC14等數個膀胱癌細胞株之IC50圖。
本發明之詳細說明
化合物雙脫水半乳糖醇(DAG)已被證實對於抑制神經膠母細胞瘤細胞之生長具實質療效。於神經膠母細胞瘤情形下，DAG被證明對於抑制神經膠母細胞瘤細胞之生長比當前選擇用於神經膠母細胞瘤化學治療之替莫唑胺(TMZ)更有效。如下文所詳述，DAG可有效橫跨血腦屏障及可有效抑制癌幹細胞(CSCs)之生長。
DAG之作用與MGMT修復機制無關。如下文進一步詳述，DAG亦顯示治療非小細胞肺癌(NSCLC)與卵巢癌之療效。
如下文進一步詳述，利用細胞增殖分析評估九個癌細胞株之DAG敏感性。選定相對抗性細胞株(PC3與H2122)與相對敏感性細胞(LNCaP與H1792)以研究由DAG誘發之DNA損傷反應。DAG治療導致細胞周期停滯於S與G2期。數據亦顯示由於對DAG誘發之雙股斷裂之DNA損傷反應而活化組蛋白變異體H2A.X(γ H2A.X)之磷酸化。DNA損傷修復傳訊路徑中的改變可能為癌細胞對 DAG敏感性或抗性之原因。
雙脫水半乳糖醇(DAG)之結構示於下文式(I)。
如下文所詳述，其他經取代之己糖醇類可於根據本發明之方法及組成物中使用。一般而言，根據本發明之方法及組成物中所用之經取代之己糖醇類包括半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、甜醇類及經取代之甜醇類，包括雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二溴甜醇、及其衍生物與類似物。
通常，經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。較佳地，該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。如下文進一步討論，此等半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、甜醇類、與經取代之甜醇類係烷化劑或烷化劑之前藥。
亦隸屬本發明範圍內者為雙脫水半乳糖醇之衍生物，例如，具有雙脫水半乳糖醇之兩個羥基之一或兩個氫被低級烷基置換者；具有附接於兩個環氧環之一或 多個氫被低級烷基置換者；或具有存在於雙脫水半乳糖醇中之附接於帶有羥基之相同碳之甲基被C2-C6低級烷基置換或，例如，經由，舉例而言，以鹵基取代該甲基之氫而被鹵基取代者。
本文所用之"鹵基"一詞，於未進一步限制下，係指氟、氯、溴、或碘之一。本文所用之"低級烷基"一詞，於未進一步限制下，係指C1-C6基及包含甲基。"低級烷基"一詞可進一步限制，例如不包括甲基之"C2-C6低級烷基"。"低級烷基"一詞，除非進一步限制，否則係指直鏈及支鏈烷基二者。如下文所述，此等基團可視需要進一步經取代。
二乙醯雙脫水半乳糖醇之結構示於下文式(II)。
亦隸屬本發明範圍內者為二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物，例如，具有為乙醯基基團(moieties)一部分之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換者；具有附接於環氧環之一或兩個氫被低級烷基置換者；或具有附接於帶有乙醯基之相同碳之甲基被低級烷基置換或，例如，經由， 舉例而言，以鹵基取代氫而被鹵基置換者。
二溴甜醇之結構示於下文式(III)。二溴甜醇可利用於高溫使甜醇與氫溴酸反應，隨後使該二溴甜醇晶體化予以製造。
二溴甜醇之若干性質見述於N.E.Mischler et aL.,"Dibromoducitol," Cancer Treat.Rev.6：191-204(1979)。特別是，為α,ω-二溴化己糖醇之二溴甜醇，與例如二溴甘露糖醇與甘露糖醇馬利蘭(myleran)等類似藥物同具許多生化與生物性質。二溴甜醇活化為二環氧化雙脫水半乳糖醇發生於活體內，及雙脫水半乳糖醇可代表該藥物之主要活性型；此意指二溴半乳糖醇具有前藥的許多性質。經由口服途徑吸收二溴甜醇迅速且相當完整。二溴甜醇於黑色素瘤、淋巴瘤(霍奇金氏與非霍奇金氏二者)、大腸直腸癌、急性淋巴性白血病中具已知活性，且已顯示降低中樞神經系統白血病、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、與轉移性血管外皮細胞瘤之發病率。
亦隸屬本發明範圍內者為二溴甜醇之衍生物，例如，其羥基之一或多個氫被低級烷基置換者；或其一或兩個溴基被其他鹵基例如氯、氟或碘置換者。
一般而言，有關在例如為雙脫水半乳糖 醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物等的結構一部分之飽和碳原子處之視需要取代基，可使用下述取代基：C6-C10芳基、含有選自N、O、與S之1至4個雜原子之雜芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、環烷基、F、胺基(NR1R2)、硝基、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O2)NR1R2、與-CONR1R2，此等基團可依次視需要經取代。下文提供潛在視需要取代基之進一步敘述。
隸屬本發明範圍內之如上述之視需要取代基實質上不影響衍生物之活性或衍生物之安定性，尤其是衍生物於水性溶液之安定性。下文提供可作為視需要取代基用的若干常見基團之界定；然而，只要滿足有關視需要取代基之化學及藥理需求，被此等界定省略之任何基團不可被視為此類基團不能作為視需要取代基之用。
本文所用之"烷基"一詞係指可視需要經取代之具1至12個碳原子之無支鏈、支鏈、或環狀飽和烴基殘基、或其組合；於未經取代時，該烷基殘基只含C與H。通常，無支鏈或支鏈飽和烴基殘基為1至6個碳原子，於本文中稱為"低級烷基"。當烷基殘基係環狀且包含環時，一般理解該烴基殘基包含至少三個碳原子，其為形成環之最小數目。本文所用之"烯基"一詞係指具有一或多個碳-碳雙鍵之無支鏈、支鏈或環狀烴基殘基。本文所用之"炔基"一詞係指具有一或多個碳-碳參鍵之無支鏈、支鏈、或環狀烴基殘基；該殘基亦可包括一或多個雙鍵。關於"烯基"或" 炔基"之使用，存在的多個雙鍵無法產生芳族環。本文所用之"羥烷基"、"羥烯基"、與"羥炔基"等詞分別係指包含一或多個羥基作為取代基之烷基、烯基、或炔基基團；如下文所詳述，可視需要包含另外之取代基。本文所用之"芳基"一詞係指具有悉知芳香性特徵之單環或稠合雙環基團；實例包括苯基與萘基，其可視需要經取代。本文所用之"羥基芳基"一詞係指包括作為取代基之一或多個羥基之芳基；如下文進一步詳述，可視需要包含另外之取代基。本文所用之"雜芳基"一詞係指具有芳香性特徵及包含選自O、S、與N之一或多個雜原子之單環或稠合雙環系。雜原子之納入容許5員環以及6員環中之芳香性。代表性雜芳系包括單環C5-C6雜芳基例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、四嗪基、與咪唑基、以及經由稠合此等單環雜芳基之一者與苯環或與任一雜芳基單環基形成C8-C10雙環基之稠合雙環基團例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噌啉基、及此項技藝中已知之其他環系。就整個環系非定域電子分佈而論，具有芳香性特徵之任何單環或稠合雙環系皆包含於此界定中。此界定亦包含雙環基中至少直接附接於該分子其餘部分之環具有芳香性特徵者，包括為芳香性特徵之非定域電子分佈。一般情況下，環系含有5至12個環員原子及多達四個雜原子，其中雜原子係選自由N、O、與S所成 組群。單環雜芳基經常含有5至6環員及多達三個選自由N、O、與S所成組群之雜原子；雙環雜芳基經常含有8至10個環員及多達四個選自由N、O、與S所成組群之雜原子。雜芳基環結構中雜原子之數目與位置係依照芳香性與安定性之悉知限制，其中安定性要求雜芳基需夠穩定，於生理溫度下暴露於水中時不會迅速降解。本文所用之"羥基雜芳基"一詞係指包含一或多個羥基作為取代基之雜芳基；如下文進一步詳述，可視需要包含另外之取代基。本文所用之"鹵芳基"與"鹵雜芳基"之詞分別係指經至少一個鹵基取代之芳基及雜芳基，"鹵基"一詞係指選自由氟、氯、溴、與碘所成組群之鹵素，通常，鹵素係選自由氯、溴、與碘所成組群；如下文所詳述，可視需要包含另外之取代基。本文所用之"鹵烷基"、"鹵烯基"、與"鹵炔基"等詞分別係指經至少一個鹵基取代之烷基、烯基、與炔基，其中"鹵基"一詞係指選自由氟、氯、溴、與碘所成組群之鹵素，通常，鹵素係選自由氯、溴、與碘所成組群；如下文所詳述，可視需要包含另外之取代基。
本文所用之"視需要經取代"一詞指示，被稱為視需要經取代之特定基或基團可不具非氫取代基、或可具有一或多個與所得分子之化學及藥理活性一致之非氫取代基。除非另行指明，否則可存在之此類取代基總數等於存在所述基團未經取代型之氫原子總數；可能出現少於最大個數之此類取代基。於視需要之取代基係經由例如羰基氧(C=O)之雙鍵附接時，該基團佔用該視需要之取代基所附 接碳原子上之兩個可用效價，因此可包含之取代基總數會根據該可用效價數而減少。本文所用之"經取代"一詞，無論是否用為"視需要經取代"之一部分，當用於修飾特定基、基團或原子團時，意指一或多個氫原子係彼此各獨立地經相同或不同取代基或取代基群置換。
可用於取代特定基、基團、或原子團之飽和碳原子之取代基包括，惟不限於，-Za、=O、-OZb、-SZb、=S-、-NZcZc、=NZb、=N-OZb、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O)2NZb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-OS(O2)OZb、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)O-、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、-NZbC(NZb)NZcZc，其中Za係選自由烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基與雜芳基烷基所成組群；各Zb獨立地為氫或Za；及各Zc獨立地為Zb或，替代地，兩個Zc可和與其結合的氮原子一起形成可視需要包含選自由N、O、與S所成組群之1至4個相同或不同雜原子之4、5、6、或7員環雜烷基環結構。至於具體實例，-NZcZc意欲包含-NH2、-NH-烷基、-N-吡咯啶基、與-N-嗎啉基，惟不限於彼等特定替代物且包含此項技藝中已知之其他替代物。同樣地，至於另一具體實例，經取代之烷基意欲包括-伸烷基-O- 烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烷基-環雜芳基、-伸烷基-C(O)OZb、-伸烷基-C(O)NZbZb、與-CH2-CH2-C(O)-CH3，惟不限於彼等特定替代物且包含此項技藝中已知之其他替代物。該一或多個取代基，和與其結合之原子一起，可形成環狀環，包括，惟不限於，環烷基與環雜烷基。
同樣地，可用於取代特定基、基團、或原子團之不飽和碳原子之取代基包括，惟不限於，-Za、鹵基、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、與-NZbC(NZb)NZcZc，其中Za、Zb、與Zc如上文所界定。
同樣地，可用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包括，惟不限於，-Za、鹵基、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、與 -NZbC(NZb)NZcZc，其中Za、Zb、與Zc如上文所界定。
本文所述之化合物可含一或多個掌性中心及/或雙鍵，因此，可呈例如雙鍵異構物(亦即，幾何異構物例如E與Z)、鏡像異構物或非鏡像異構物之立體異構物存在。本發明包含各個單離之立體異構型(例如對掌性純之異構物、E與Z異構物、與立體異構物之其他替代物)以及不同程度之掌性純度或E與Z百分比之立體異構物混合物，包括消旋混合物、非鏡像異構物混合物、及E與Z異構物之混合物。因此，本文所述之化學結構涵蓋所說明化合物之所有可能鏡像異構物及立體異構物，包括立體異構性純型(例如，幾何性純型、對掌性純型或非對掌性純型)及鏡像異構混合物與立體異構混合物。鏡像異構混合物與立體異構混合物可使用熟習此項技藝者悉知之分離技術或掌性合成技術解析成為其組成鏡像異構物或立體異構物。本發明包含經單離立體異構型各者以及不同程度掌性純度之立體異構物混合物，包括消旋混合物。亦涵蓋各種非鏡像異構物。可能出現描述特定異構物之其他結構，惟僅為方便起見而不擬對發明所述異構物構成限制。當化學名稱未具體說明該化合物之異構物型時，表示係該化合物之任一可能之異構物型或彼等異構型之混合物。於鏡像異構物之情形下，彼等可能根據習知之Cahn-Ingold-Prelog命名法，標為R-或S-；於傳統之一些情形下，例如針對胺基酸及碳水化合物，可能標為D-與L-。
該等化合物亦可呈數種互變異構型存在， 僅為方便起見，本文敘述一種互變異構物，且亦被理解為涵蓋所示形式之其他互變異構物。因此，本文所述化學結構涵蓋所說明化合物之所有可能互變異構型。本文所用之"互變異構物"一詞係指非常容易轉變之異構物，因此彼等可平衡地一起存在；取決於安定性考量，該平衡可能對其中一種互變異構物極為有利，舉例而言，酮與烯醇為一化合物之兩種互變異構型。
本文所用之"溶劑合物"一詞意指化合物經由溶劑化(溶劑分子與溶質之分子或離子結合)形成之化合物，或由溶質離子或分子，亦即，本發明化合物，與一或多個溶劑分子組成之聚集體。當水為溶劑時，則對應之溶劑合物為"水合物"。水合物包括，惟不限於，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、六水合物、及其他含水物種。一般熟習此項技藝者應了解，本發明化合物之醫藥上可接受之鹽、及/或前藥，亦可呈溶劑合物型存在。該溶劑合物通常係經由水合作用，該水合作用為製備本發明化合物之一部分或者由本發明之無水化合物經由天然吸收水分所形成。
本文所用之"酯"一詞意指本發明化合物之任何酯，其中該分子之任一-COOH官能基被-COOR官能基取代，其中該酯之R基團為形成穩定酯基團之任何含碳基，包括惟不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基及其經取代之衍生物。本發明化合物之水解型酯類為其羧基呈水解型酯 基形式存在之化合物。亦即，此等酯類係醫藥上可接受且於活體內可水解成為對應之羧酸。
除了上文敘述之取代基外，烷基、烯基及炔基可替代地或另外經C1-C8醯基、C2-C8雜醯基、C6-C10芳基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環基、或C5-C10雜芳基取代，各者可視需要經取代。又，此外，當能形成具有5至8個環員之環之兩個基團出現於相同或鄰接原子時，該二基團可視需要與和彼等附接之取代基中之原子或諸原子一起形成此類環。"雜烷基"、"雜烯基"與"雜炔基"等與對應之烴基(烷基、烯基與炔基)基團同樣界定，惟‘雜’一詞係指於主鏈殘基內含有1至3個O、S或N雜原子或其組合；因此對應烷基、烯基、或炔基之至少一個碳原子被指定雜原子之一者置換，分別形成雜烷基、雜烯基、或雜炔基。基於化學安定性之理由，一般亦了解，除非另行指明，否則除了如硝基或磺醯基中之側氧基出現於N或S之外，此類基團不包含兩個以上之鄰接雜原子。本文所用之"烷基"雖然包含環烷基與環烷基烷基，惟"環烷基"一詞於本文中可用以敘述經由環碳原子連接之碳環非芳族基，及"環烷基烷基"可用以敘述經由烷基連接子連接於該分子之碳環非芳族基。
"雜烷基"、"雜烯基"與"雜炔基"等與對應之烴基(烷基、烯基與炔基)基團同樣界定，惟‘雜’一詞係指於主鏈殘基內含有1至3個O、S或N雜原子或其組合；因此對應烷基、烯基、或炔基之至少一個碳原子被指定雜 原子之一者置換，分別形成雜烷基、雜烯基、或雜炔基。基於化學安定性之理由，一般亦了解，除非另行指明，否則除了如硝基或磺醯基中之側氧基出現於N或S之外，此類基團不包含兩個以上之鄰接雜原子。
本文所用之"烷基"雖然包含環烷基與環烷基烷基，惟"環烷基"一詞於本文中可用以敘述經由環碳原子連接之碳環非芳族基，及"環烷基烷基"可用以敘述經由烷基連接子連接於該分子之碳環非芳族基。
同樣地，"雜環基"可用以敘述含有至少一個雜原子(通常係選自N、O與S)作為環員且經由可為C(連接碳)或N(連接氮)之環原子連接於該分子之非芳基環狀基；及"雜環基烷基"可用以敘述經由連接子連接於另一分子之此類基團。該雜環基可為完全飽和或部分飽和，惟非芳族。適用於環烷基、環烷基烷基、雜環基、及雜環基烷基之大小及取代基與上述用於烷基者相同。雜環基通常含有選自N、O與S之1、2或3個雜原子作為環員；及該N或S可經雜環系中常見於此等原子之基團取代。本文所用之此等術語亦包括含有一或兩個雙鍵之環，只要所附接之環非為芳族。經取代之環烷基及雜環基亦包括稠合於芳族環或雜芳族環之環烷基或雜環基環，惟該基團之附接點為環烷基或雜環基環，而非芳族/雜芳族環。
本文所用之"醯基"涵蓋包含附接於羰基碳原子兩個可用效價位置之一之烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基原子團的基團，及雜醯基係指其中除羰基碳以外 之至少一個碳已被選自N、O與S之雜原子置換之對應基團。醯基與雜醯基係結合於經由羰基碳原子之開放效價與彼等附接之任何基團或分子。其通常為C1-C8醯基，包括甲醯基、乙醯基、三甲基乙醯基、與苯甲醯基；及C2-C8雜醯基，包括甲氧乙醯基、乙氧羰基、與4-吡啶甲醯基(pyridinoyl)。
醯基與雜醯基係結合於經由羰基碳原子之開放效價與彼等附接之任何基團或分子。其通常為C1-C8醯基，包括甲醯基、乙醯基、三甲基乙醯基、與苯甲醯基；及C2-C8雜醯基，包括甲氧乙醯基、乙氧羰基、與4-吡啶甲醯基。
同樣地，"芳基烷基"及"雜芳基烷基"係指經由連接基例如伸烷基，包括經取代或未經取代、飽和或未飽和、環狀或非環狀連接子，而連接於其連接點之芳族及雜芳族環系。該連接子通常為C1-C8烷基。此等連接子亦可包括羰基，因而使其可提供為醯基或雜醯基基團之取代基。芳基烷基或雜芳基烷基中之芳基或雜芳基環可經與上述用於芳基之相同取代基取代。較佳地，芳基烷基包含視需要經上文界定用於芳基之基團取代之苯環及未經取代或經一或兩個C1-C4烷基或雜烷基取代之C1-C4伸烷基，其中該烷基或雜烷基可視需要環化形成例如環丙烷、二氧雜環戊烷、或氧雜環戊烷等環。同樣地，雜芳基烷基較佳為包含視需要經上述通常作為芳基之取代基之基團取代之C5-C6單環雜芳基及未經取代或經一或兩個C1-C4烷基或雜 烷基取代之C1-C4伸烷基；或包含視需要經取代之苯環或C5-C6單環雜芳基及未經取代或經一或兩個C1-C4烷基或雜烷基取代之C1-C4雜伸烷基，其中該烷基或雜烷基可視需要環化形成環例如環丙烷、二氧雜環戊烷、或氧雜環戊烷。於芳基烷基或雜芳基烷基被敘述為視需要經取代之情形下，取代基可在烷基或雜烷基部分或在該基團之芳基或雜芳基部分。視需要出現於烷基或雜烷基部分之取代基與上述通常用於烷基者相同；視需要出現於芳基或雜芳基部分之取代基與上述通常用於芳基者相同。
本文所用之"芳基烷基"基團若未經取代，則為烴基，且以該環及伸烷基或類似連接子中之碳原子總數敘述。因此苄基為C7-芳基烷基，及苯基乙基為C8-芳基烷基。
如上述之"雜芳基烷基"係指包含經由連接基附接之芳基之基團，其與"芳基烷基"之不同在於該芳基基團之至少一個環原子或該連接基中之一原子為選自N、O與S之雜原子。本文中雜芳基烷基係根據該環與所結合連接子之總數原子敘述，且彼等包括經由雜烷基連接子連接之芳基；經由烴烷基連接子例如伸烷基連接之雜芳基；及經由雜烷基連接子連接之雜芳基。因此，舉例而言，C7-雜芳基烷基將包括吡啶基甲基、苯氧基、與N-吡咯基甲氧基。
本文所用之"伸烷基"係指二價烴基；因其為二價，所以可與兩個其他基團連接在一起。通常其係 指-(CH2)n-，其中n為1至8，較佳為n係1至4，雖然已指明，惟伸烷基亦可經其他基團取代，及可具其他長度，且開放效價不需在鏈之相對端。
一般而言，取代基中所含任何烷基、烯基、炔基、醯基、或芳基或芳基烷基本身可視需要經另外之取代基取代。若該等取代基未另行敘述，則此等取代基之性質與關於其本身原來取代基所述者類似。
本文所用之"胺基"係指-NH2，惟於胺基被述為"經取代"或"視需要經取代"之情形下，該術語包含NR'R"，其中各R'與R"獨立地為H、或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、或芳基烷基，及烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、或芳基烷基之各者視需要經本文中敘述為適用於對應基團之取代基取代；R'與R"基團及與彼等附接之氮原子可視需要形成3至8員環，其可為飽和、未飽和或芳族，及含有獨立地選自N、O與S之1至3個雜原子作為環員，及視需經敘述為適用於烷基之取代基取代或，若NR'R"為芳基，則其視需要經通常敘述為用於雜芳基之取代基取代。
本文所用之"碳環"、"碳環基"、或"碳環狀"等詞係指環中僅含碳原子之環狀環，至於"雜環"或"雜環狀"等詞係指含有雜原子之環。碳環基可為完全飽和或部分飽和，惟非芳族。舉例而言，碳環基涵蓋環烷基。碳環及雜環結構涵蓋具單環、雙環或多環系之化合物；此類系統可混合芳族、雜環、與碳環。混合環系係根據附接於所述化 合物其餘部分之環而敘述。
本文所用之"雜原子"一詞係指非碳或氫之任何原子，例如氮、氧或硫。當雜原子為鏈或環主鏈或骨架之一部分時，其必須至少為二價，及通常係選自N、O、P、與S。
本文所用之"烷醯基"一詞係指共價連接於羰基(C=O)基團之烷基。"低級烷醯基"一詞係指其中烷醯基之烷基部分為C1-C6之烷醯基。該烷醯基之烷基部分可如上述視需要經取代。"烷羰基"一詞可交替使用。同樣地，"烯羰基"與"炔羰基"等詞分別係指連接於羰基之烯基或炔基。
本文所用之"烷氧基"一詞係指共價連接於氧原子之烷基；該烷基可視為置換羥基之氫原子。"低級烷氧基"一詞係指其中烷氧基之烷基部分為C1-C6之烷氧基。烷氧基之烷基部分可如上述視需要經取代。本文所用之"鹵烷氧基"一詞係指其中烷基部分經一或多個鹵基取代之烷氧基。
本文所用之"磺酸基"一詞係指磺酸(-SO3H)取代基。
本文所用之"胺磺醯基"一詞係指具-S(O2)NH2結構之取代基，其中該基團NH2部分之氮可如上述視需要經取代。
本文所用之"羧基"一詞係指-C(O2)H結構之基團。
本文所用之"胺甲醯基"一詞係指-C(O2)NH2結構之基團，其中該基團NH2部分之氮可如上述視需要經取代。
本文所用之"單烷基胺基烷基"與"二烷基胺基烷基"等詞係指-Alk1-NH-Alk2與-Alk1-N(Alk2)(Alk3)結構之基團，其中Alk1、Alk2、與Alk3係指如上述之烷基。
本文所用之"烷基磺醯基"一詞係指-S(O)2-Alk結構之基團，其中Alk係指如上述之烷基。"烯基磺醯基"與"炔基磺醯基"等詞類似地分別係指共價結合於烯基與炔基之磺醯基。"芳基磺醯基"一詞係指-S(O)2-Ar結構之基團，其中Ar係指如上述之芳基。"芳氧基烷基磺醯基"一詞係指-S(O)2-Alk-O-Ar結構之基團，其中Alk為如上述之烷基及Ar為如上述之芳基。"芳基烷基磺醯基"一詞係指-S(O)2-AlkAr結構之基團，其中Alk為如上述之烷基及Ar為如上述之芳基。
本文所用之"烷基氧羰基"一詞係指包括烷基之酯取代基，其中羰基碳為附接於該分子之點。實例為乙氧基羰基，CH3CH2OC(O)-。同樣地，"烯基氧羰基"、"炔基氧羰基"、與"環烷基羰基"等詞分別係指包括烯基、炔基、或環烷基之類似之酯取代基。同樣地，"芳基氧羰基"一詞係指包括芳基之酯取代基，其中羰基碳為附接於該分子之點。同樣地，"芳氧基烷基羰基"一詞係指包括烷基之酯取代基，其中烷基本身經芳氧基取代。
其他取代基組合為此項技藝中已知及見述 於，例如，頒給Jung等人之美國專利案No.8,344,162。舉例而言，"硫羰基"一詞及包括"硫羰基"之取代基組合包含其中雙鍵硫置換基團中之正常雙鍵氧之羰基。"亞烷基(alkylidene)"一詞及類似之術語係指從單一碳原子移除兩個氫原子俾使該基團雙鍵結合於結構其餘部分之如指明之烷基、烯基、炔基、或環烷基。
關於有療效使用經取代之己糖醇衍生物而改良之下文敘述之態樣，一般情況下，除非另行指明，否則該經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。較佳地，該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。於若干情形下，如下文所述，以雙脫水半乳糖醇之衍生物例如化合物類似物或前藥較佳。
本發明之一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換給藥化合物之時間、使用調控化合物代謝率之劑量修飾劑、正常組織保護劑、及其他改變而改良。一般實例包括：變動輸注排程(例如，靜脈內推注相對於連續輸注)、使用淋巴激素(例如，G-CSF、GM-CSF、EPO)增加白血球計數以改良免疫反應或預防由骨髓抑制劑引起之貧血、或使用救援劑例如用於5-FU之甲醯四氫葉酸或用於順鉑治療之硫代硫酸鹽。用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之經取代之己糖醇衍生物例 如雙脫水半乳糖醇之本發明具體實例包括：連續靜脈輸注數小時至數天；每兩週給藥；大於5mg/m2/天之劑量；根據病患耐受性，從1mg/m2/天逐步遞增用藥；小於1mg/m2之劑量超過14天；使用咖啡因調變代謝；使用異菸酸酊調變代謝；經由推注從5mg/m2/天逐步上升之單次與多次劑量；30以下或130g/m2以上之口服劑量；高達40mg/m2之口服劑量為時3天，然後18至21天之最低點/恢復期；較低量之延長期間用藥(例如，21天)；較高量之用藥；超過21天之最低點/恢復期用藥；以經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇於腦脊液(CSF)中之濃度達到等於或大於5μM之劑量用藥；以達到於CSF中之細胞毒性濃度之劑量用藥；使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇作為單一細胞毒性劑；33天週期累計劑量約9mg/m2之給藥；33天週期累計劑量約10mg/m2之給藥；33天週期累計劑量約20mg/m2之給藥；33天週期累計劑量約40mg/m2之給藥；33天週期累計劑量約80mg/m2之給藥；33天週期累計劑量約160mg/m2之給藥；33天週期累計劑量約240mg/m2之給藥；使血漿半衰期為約1至2小時之給藥；使Cmax<200ng/ml之給藥；及使經取代之己糖醇衍生物於腦脊液中具有>20小時之半衰期之給藥以供治療神經膠母細胞瘤。
本發明之另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換給藥化合物之途徑而改 良。一般實例包括：給藥途徑從口服改為靜脈內給藥，反之亦然；或使用例如皮下、肌內、動脈內、腹膜內、病灶內、淋巴內、腫瘤內、脊髓腔內、囊內、顱內等特殊途徑。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：局部給藥；口服給藥；緩釋型口服遞送；脊髓腔內給藥；動脈內給藥；連續輸注；間歇性輸注；靜脈內給藥；經較長時間輸注給藥；經由靜脈推注給藥；及針對治療神經膠母細胞瘤之使CSF中經取代之己糖醇衍生物濃度最大化之給藥。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇，經由變換給藥排程而改良。一般實例包括：每天給藥、每兩週給藥、或每週給藥。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：每天給藥；每週給藥；每週給藥，為時三週；每兩週給藥；每兩週給藥，為時三週，有1至2週休息期；間歇性提升劑量給藥；一週每天給藥，為時數週；或33天週期，於第1、2、及第3天給藥。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換給藥化合物之疾病診斷/進展階段而改良。一般實例包括：針對無法切除之局部疾病使用化學治療、預防性用以防止轉移性擴散或抑制疾病 進展或轉化成更惡性階段。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：用於神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之適當疾病階段；尤其是於中樞神經系統中，使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇與血管新生抑制劑例如VEGF抑制劑癌思停(Avastin)，以防止或限制轉移性擴散；針對新診斷出之疾病使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇；針對再發性疾病使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇；針對抵抗性或難治性疾病使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇；或針對幼兒型神經膠母細胞瘤使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換使用化合物具最佳耐受或受益之病患類型而改良。一般實例包括：針對老年病患使用小兒劑量、針對肥胖病患改變劑量；合併症疾病例如糖尿病、肝硬化、或可獨特利用化合物特點的其他症狀之開發(exploitation)。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：具特徵為高量的選自由組蛋白去乙醯酶與鳥胺酸去羧酶所成組群之代謝酵素之疾病症狀之病患；對選自由血小板減少症與嗜中性白血球減少症所成組群之症狀具低或高敏感性之病患；不耐GI毒性之病患；特 徵為選自由c-Jun、GPCR、訊息傳導蛋白、VEGF、攝護腺特異性基因、與蛋白激酶所成組群之基因表現過度或不足之病患；特徵為攜帶神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之EGFR基因額外套組之病患；特徵為神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之選自由TP53、PDGFRA、IDH1、與NF1所成組群之至少一個基因突變之病患；特徵為MGMT基因之啟動子甲基化或缺乏甲基化之病患；特徵為存在IDH1野生型基因之病患；特徵為存在1p/19q共缺失之病患；特徵為高度表現MGMT之病患；特徵為低表現MGMT之病患；或特徵為於EGFR中突變，包括，惟不限於EGFR變異體III之病患。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由更精準鑑定病患使用與病患特定表現型相關化合物之耐受、代謝及利用之能力而改良。一般實例包括：使用診斷工具與套組以更適當表徵病患對於處理/代謝化學治療劑之能力或病患對於由潛在特殊細胞、代謝、或器官系統表現型引致之毒性之敏感性。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法確認病患之特定表現型；使用測量選自由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸去羧酶、VEGF、為jun基因產物之蛋白質、與蛋白激酶所成組群之標記之方法；代用化合物測試；或低劑量預 先測試酵素狀態。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由更精準鑑定病患使用與病患特定基因型相關化合物之耐受、代謝及利用之能力而改良。一般實例包括：亦可被採取及分析以特異性修改或監控特定藥物對抗基因標靶之使用之腫瘤或正常組織(例如，神經膠質細胞或中樞神經系統之其他細胞)之生檢試樣；獨特腫瘤基因表現模式之研究；或SNP(單核苷酸多型性)分析，以增強療效或避免特定藥物敏感之正常組織毒性。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：確認病患之特定基因型之診斷工具、技術、套組及分析；基因/蛋白質表現晶片及分析；單核苷酸多型性(SNP)評估；組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸去羧酶、GPCRs、蛋白激酶、端粒酶、或jun之SNP；代謝酵素與代謝物之鑑定及測量；測定PDGFRA基因突變；測定IDH1基因突變；測定NF1基因突變；測定EGFR基因複本數；測定MGMT基因啟動子之甲基化狀態；用於特徵為IDH1突變之疾病；用於特徵為IDH1野生型之疾病；用於特徵為1p/19q共缺失之疾病；用於其中1p/19q共缺失不存在之疾病；用於特徵為MGMT基因之未甲基化啟動子區之疾病；用於特徵為MGMT基因甲基化啟動子區之疾病；用於特徵為高度表現MGMT之疾病；或用於特徵為低表現MGMT之疾病。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由在使用化學治療劑之前或之後對病患之專業化準備(specialized preparation)而改良。一般實例包括：誘導或抑制代謝酵素、特異性保護敏感之正常組織或器官系統。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用秋水仙素或類似物；使用利尿劑例如丙磺舒；使用排尿酸劑；使用尿酸酶；非經口使用菸鹼醯胺；持續釋放型菸鹼醯胺；使用聚(ADP核糖)聚合酶抑制劑；使用咖啡因；甲醯四氫葉酸救援；感染控制；抗高血壓藥。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用額外之藥物或程序預防或減少潛在副作用或毒性而改良。一般實例包括：使用止吐劑、抗噁心劑、限制或預防嗜中性白血球減少症、貧血、血小板減少症之血液學助劑、維生素、抗抑鬱劑、治療性功能障礙、及其他支援技術。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用秋水仙素或類似物；使用利尿劑例如丙磺舒；使用排尿酸劑；使用尿酸酶；非經口使用菸鹼醯胺；使用持續釋放型菸鹼醯胺；使用聚ADP核糖聚合酶抑制劑；使用咖啡因；甲醯四氫葉酸救援；使 用持續釋放型異嘌呤醇；非經口使用異嘌呤醇；使用骨髓移植物；使用血球刺激劑；使用血液或血小板輸注；使用非格司亭(filgrastim)、G-CSF、或GM-CSF；使用疼痛管理技術；使用消炎劑；使用輸液(fluids)；使用皮質類固醇；使用胰島素控制藥物；使用退熱劑；使用抗噁心治療；使用抗腹瀉治療；使用N-乙醯半胱胺酸；或使用抗組織胺類。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由用藥後使用監控藥物量，使病患之藥物血漿量增加至最大限度、監控毒性代謝物之產生、監控就藥物-藥物相互作用而論可能有利或有害之輔助藥物而改良。一般實例包括：監控藥物血漿蛋白結合、及監控其他藥物動力學或藥效動力學變數。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：多次測定藥物血漿量；或多次測定血液或尿中之代謝物。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由利用於療效或副作用管理上可提供更為加成或協同改良之獨特藥物組合而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：組合拓樸異構酶抑制劑；與偽核苷合用；與偽核苷酸合用；與胸苷酸合成酶抑制劑合用；與訊息傳導抑制劑合用；與順 鉑或鉑類似物合用；與烷化劑例如亞硝基脲類([BCNU、格立得植入劑(Gliadel wafer)、CCNU、尼莫司汀(nimustine)(ACNU)、苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda)]合用；與雙脫水半乳糖醇或另外之烷基化己糖醇衍生物在不同位置傷害DNA之烷化劑合用(TMZ、BCNU、CCNU、與其他烷化劑皆於鳥嘌呤之O6傷害DNA，而雙脫水半乳糖醇則於N7交聯)；與單官能烷化劑合用；與雙官能烷化劑合用；與抗微管蛋白劑合用；與抗代謝物質合用；與小蘗鹼(berberine)合用；與洋芫荽黃(apigenin)合用；與氨萘非特(amonafide)合用；與秋水仙素或其類似物合用；與染料木黃酮(genistein)合用；與依托泊苷合用；與阿糖胞苷合用；與喜樹鹼(camptothecins)合用；與長春花生物鹼合用；與5-氟尿嘧啶合用；與薑黃素合用；與NF-κB抑制劑合用；與迷迭香酸合用；與米托胍腙(mitoguazone)合用；與漢防己鹼(tetrandrine)合用；與替莫唑胺(TMZ)；與生物療法如抗體例如癌思停(Avastin)(VEGF抑制劑)、利妥昔單抗(Rituxan)、賀癌平(Herceptin)、西妥昔單抗(Erbitux)組合使用；與癌症疫苗療法組合使用；與表觀遺傳調變劑合用；與轉錄因子抑制劑合用；與紫杉醇(taxol)合用；與高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)合用；與吡哆醛合用；與螺環鍺(spirogermanium)合用；與咖啡因合用；與菸鹼醯胺合用；與甲基乙二醛雙脒腙合用；與Rho激酶抑制劑合用；與1,2,4-苯并三嗪氧化物合用；與烷基甘油合用；與Mer、Ax1、或Tyro-3受體激酶之抑制劑合用；與TR激酶抑制劑 合用；與Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶之調變劑合用；與內西芬(endoxifen)合用；與mTOR抑制劑合用；與Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑合用；與丙酮酸激酶M2之調變劑合用；與磷酸肌醇3-激酶類之調變劑合用；與半胱胺酸蛋白酶抑制劑合用；與苯乙雙胍合用；與辛德畢斯病毒系載體合用；與作為Smac模擬物並抑制IAPs以促進細胞凋亡之擬肽物合用；與Raf激酶抑制劑合用；與核運輸調變劑合用；與酸性神經醯胺酶抑制劑及膽鹼激酶抑制劑合用；與酪胺酸激酶抑制劑合用；與抗CS1抗體合用；與蛋白激酶CK2之抑制劑合用；與抗鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體合用；與組蛋白去乙醯酶抑制劑合用；與大麻鹼合用；與類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑合用；與Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑合用；與Stat3路徑抑制劑合用；與類polo激酶1(Plk1)之抑制劑合用；與GBPAR1活化劑合用；與絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調變劑合用；與紫杉烷合用；與二氫葉酸還原酶之抑制劑合用；與芳香酶之抑制劑合用；與苯并咪唑系抗腫瘤劑合用；與O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑合用；與CCR9抑制劑合用；與酸性神經鞘磷脂酶抑制劑合用；與擬肽大環化合物合用；與膽醯胺類合用；與經取代之氧氮磷環類(oxazaphosphorines)合用；與抗TWEAK受體抗體合用；與ErbB3結合蛋白合用；與經麩胱甘肽S-轉移酶活化之抗腫瘤化合物合用；與經取代之磷二醯胺類 (phosphorodiamidates)合用；與MEKK蛋白激酶之抑制劑合用；與COX-2抑制劑合用；與西美替定(cimetidine)及半胱胺酸衍生物合用；與抗IL-6受體抗體合用；與抗氧化劑合用；與微管蛋白聚合之異唑抑制劑合用；與PARP抑制劑合用；與Aurora蛋白激酶抑制劑合用；與結合於攝護腺特異性膜抗原之胜肽合用；與CD19結合劑合用；與苯并二氮呯類合用；與類鐸受體(TLR)促效劑合用；與橋接之雙環磺醯胺類合用；與表皮生長因子受體激酶之抑制劑合用；與具肌動蛋白結合活性之T2家族之核糖核酸酶合用；與密花樹酸A(myrsinoic acid A)或其類似物合用；與周期蛋白依賴性激酶之抑制劑合用；與p53與MDM2間相互作用之抑制劑合用；與受體酪胺酸激酶MET之抑制劑合用；與拉戈唑(largazole)或拉戈唑類似物合用；與AKT蛋白激酶之抑制劑合用；與2'-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷合用；與HSP90調變劑合用；與JAK激酶類之抑制劑合用；與PDK1蛋白激酶之抑制劑合用；與PDE4抑制劑合用；與原致癌基因c-Met酪胺酸激酶之抑制劑合用；與吲哚胺2,3-二氧酶之抑制劑合用；與抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑合用；與核受體與共激活肽相互作用之蛋白模擬物抑制劑合用；與XIAP家族蛋白之拮抗劑合用；與腫瘤靶向之超抗原合用；與Pim激酶類之抑制劑合用；與CHK1或CHK2激酶類之抑制劑合用；與類血管生成素4蛋白之抑制劑合用；與Smo拮抗劑合用；與菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑合用；與法呢基蛋白轉移酶抑制劑合 用；與腺苷A3受體拮抗劑合用；與Src抑制劑合用；或與抑制神經膠質瘤癌幹細胞生長或複製之製劑合用。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由於單獨使用時未觀察到可測量之活性，惟組合其他療法則觀察到療效更為加成或協同改良之情形下，利用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇作為化療增敏劑而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：組合拓樸異構酶抑制劑作為化療增敏劑；組合偽核苷作為化療增敏劑；組合偽核苷酸作為化療增敏劑；組合胸苷酸合成酶抑制劑作為化療增敏劑；組合訊息傳導抑制劑作為化療增敏劑；組合順鉑或鉑類似物作為化療增敏劑；組合烷化劑例如BCNU、BCNU植入劑、格立得(Gliadel)、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)、或替莫唑胺(帝盟多，Temodar)作為化療增敏劑；組合抗微管蛋白劑作為化療增敏劑；組合抗代謝物質作為化療增敏劑；組合小蘗鹼作為化療增敏劑；組合洋芫荽黃作為化療增敏劑；組合氨萘非特作為化療增敏劑；組合秋水仙素或類似物作為化療增敏劑；組合染料木黃酮作為化療增敏劑；組合依泊托苷作為化療增敏劑；組合阿糖胞苷作為化療增敏劑；組合喜樹鹼作為化療增敏劑；組合長春花生物鹼作為化療增敏劑；組合5-氟尿嘧啶作為化療增敏劑；組合薑黃素作為化療增敏劑；組合NF-κB抑制劑作為化療增 敏劑；組合迷迭香酸作為化療增敏劑；組合米托胍腙作為化療增敏劑；組合漢防己鹼作為化療增敏劑；組合酪胺酸激酶抑制劑作為化療增敏劑；組合EGFR抑制劑作為化療增敏劑；或組合聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之抑制劑作為化療增敏劑。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由於單獨時觀察到最小活性，惟組合其他療法則觀察到療效更為加成或協同改良之情形下，利用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇作為化療增效劑而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：組合拓樸異構酶抑制劑作為化療增效劑；組合偽核苷作為化療增效劑；組合偽核苷酸作為化療增效劑；組合胸苷酸合成酶抑制劑作為化療增效劑；組合訊息傳導抑制劑作為化療增效劑；組合順鉑或鉑類似物作為化療增效劑；組合與烷化劑合用例如BCNU、BCNU植入劑、格立得(Gliadel)、或苯達莫司汀(Treanda)作為化療增效劑；組合抗微管蛋白劑作為化療增效劑；組合抗代謝物質作為化療增效劑；組合小蘗鹼作為化療增效劑；組合洋芫荽黃作為化療增效劑；組合氨萘非特作為化療增效劑；組合秋水仙素或類似物作為化療增效劑；組合染料木黃酮作為化療增效劑；組合依托泊苷作為化療增效劑；組合阿糖胞苷作為化療增效劑；組合喜樹鹼作為化療增效劑；組 合長春花生物鹼作為化療增效劑；組合5-氟尿嘧啶作為化療增效劑；組合薑黃素作為化療增效劑；組合NF-κB抑制劑作為化療增效劑；組合迷迭香酸作為化療增效劑；組合米托胍腙作為化療增效劑；組合漢防己鹼作為化療增效劑；組合酪胺酸激酶抑制劑作為化療增效劑；組合EGFR抑制劑作為化療增效劑；或組合聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之抑制劑作為化療增效劑。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由給與以化合物治療之病患最大優勢之藥物、治療及診斷而改良。一般實例包括：疼痛管理、營養支援、止吐劑、抗噁心治療、抗貧血治療、消炎劑。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：與疼痛管理相關療法；營養支援；止吐劑；抗噁心治療；抗貧血治療；消炎劑：退熱劑；免疫刺激劑合用。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用互補療法或方法提高療效或減少副作用而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：催眠；針灸；冥想；合成或經由萃取產生之草本藥物包括NF-κB抑制劑[例如小白菊內酯(parthenolide)、薑黃素、迷迭香酸]；天然消炎劑(包括大黃 酸、小白菊內酯)；免疫刺激劑(例如於紫花馬蘭菊屬中發現者)；抗微生物劑(例如小蘗鹼)；類黃酮類、異黃酮類、與黃酮類[例如芹菜素(apigenenin)、染料木黃酮、染料木苷(genistin)、6"-O-丙二醯基染料木苷、6"-O-乙醯基染料木苷、大豆黃酮、大豆苷、6"-O-丙二醯基大豆苷、6"-O-乙醯基染料木苷、黃豆黃素(glycitein)、黃豆黃苷(glycitin)、6"-O-丙二醯基黃豆黃苷、與6-O-乙醯基黃豆黃苷]；應用肌肉動力學。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換醫藥原料物質而改良。一般實例包括：鹽形成、均勻晶體結構、純異構物。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：鹽形成；均勻晶體結構；純異構物；提高純度；較低之殘留溶劑；或較低之重金屬。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換用以溶解及遞送/呈現給藥化合物之稀釋劑而改良。一般實例包括：聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)-EL、用於水溶性差的化合物之環糊精。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用乳液；二甲亞碸(DMSO)；N-甲基甲醯胺(NMF)；二甲基 甲醯胺(DMF)；二甲基乙醯胺(DMA)；乙醇；苄醇；含葡萄糖注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；環糊精；PEG。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換溶解給藥用化合物或進一步稀釋所用或所需之溶劑而改良。一般實例包括：乙醇、二甲基乙醯胺(DMA)。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用乳液；DMSO；NMF；DMF；DMA；乙醇；苄醇；含葡萄糖注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；環糊精；或PEG。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換用以穩定及呈現供適當給藥之化學化合物所需物質/賦形劑、緩衝劑、或防腐劑而改良。一般實例包括：甘露糖醇、白蛋白、EDTA、亞硫酸氫鈉、苄醇。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用甘露糖醇；白蛋白；EDTA；亞硫酸氫鈉；苄醇；碳酸鹽緩衝劑；磷酸鹽緩衝劑。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換取決於給藥途徑、效力持續時間、所需血漿量、暴露於正常組織及代謝酵素中之 副作用之化合物的可能劑型而改良。一般實例包括：錠劑、膠囊、局部用凝膠、霜劑、貼片、栓劑。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用錠劑；膠囊；局部用凝膠；局部用霜劑；貼片；栓劑；凍乾之填充劑型(dosage fills)。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換劑型、容器/密封系統、混合精確度及劑量製備與呈現而改良。一般實例包括：阻擋光線之琥珀色小瓶、具特殊塗層之瓶塞。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用阻擋光線之琥珀色小瓶；具特殊塗層之瓶塞以改良貯存期安定性。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用遞送系統改良醫藥產物之潛在特質例如便利性、效力持續時間、減少毒性而改良。一般實例包括：奈米晶體、生物可蝕性聚合物、脂質體、緩釋型可注射凝膠、微球體。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用奈米晶體；生物可蝕性聚合物；脂質體；緩釋型可注射凝膠；微球體。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取 代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換具共價、離子性、或氫鍵結基團之母分子以改變療效、毒性、藥物動力學、代謝、或給藥途徑而改良。一般實例包括：聚合物系例如聚乙二醇類、聚乳酸類、聚乙交酯類、胺基酸、胜肽、或多價連接子。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用聚合物系例如聚乙二醇類；聚乳酸類；聚乙交酯類；胺基酸；胜肽；多價連接子。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由變換該分子俾使活性分子之變異體得到改良之醫藥性能，於引入體內後，該分子之一部分裂解顯露較佳之活性分子而改良。一般實例包括：酵素敏感酯類、二聚體、希夫鹼。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用酵素敏感酯類；二聚體；希夫鹼；吡哆醛複合物；咖啡因複合物。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用額外之化合物、生物劑，而於以合適方式給藥時，可得到獨特且有利之療效果而改良。一般實例包括：多藥抗藥性之抑制劑、特異抗藥性抑制劑、選擇性酵素之特異性抑制劑、訊息傳導抑制劑、修 復抑制。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：使用多藥抗藥性之抑制劑、特異抗藥性抑制劑、選擇性酵素之特異性抑制劑、訊息傳導抑制劑、修復抑制、具無重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇，組合生物反應修飾劑作為增敏劑/增效劑而改良。一般實例包括：與生物反應修飾劑、細胞介素、淋巴激素、治療性抗體、反義療法、基因療法組合使用作為增敏劑/增效劑。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：與生物反應修飾劑；細胞介素；淋巴激素；治療性抗體例如癌思停、賀癌平、利妥昔單抗、與西妥昔單抗；反義療法；基因療法；核糖核酸酶；RNA干擾；或疫苗組合使用作為增敏劑/增效劑。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由利用選擇性使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇，克服對高效率使用生物療法逐漸產生之完全抗性而改良。一般實例包括：對生物反應修飾劑、細胞介素、淋巴激素、治療性抗體、反義療法、基因療法之效果具抗性之腫瘤。經取代之己糖醇衍生 物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：用於對抗對生物反應修飾劑；細胞介素；淋巴激素；治療性抗體例如癌思停、利妥昔單抗、賀癌平、西妥昔單抗；反義療法；基因療法；核糖核酸酶；RNA干擾；及疫苗之效果具抗性之腫瘤。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由利用其與電離輻射、光照療法、熱療法、或射頻產生之療法組合使用而改良。一般實例包括：缺氧細胞增敏劑、輻射增敏劑/保護劑、光敏劑、輻射修復抑制劑。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：與電離輻射組合使用；與缺氧細胞增敏劑組合使用；與輻射增敏劑/保護劑組合使用；與光敏劑組合使用；與輻射修復抑制劑組合使用；與硫醇消耗(depletion)組合使用；與血管靶向劑組合使用；與放射性種粒組合使用；與放射性核種組合使用；與放射性標記抗體組合使用；與近程放射治療組合使用。由於輻射治療幾乎總是在神經膠母細胞瘤與NSCLC治療早期進行，亦可用於治療尤其是早期之卵巢癌；經由組合輻射治療與給藥經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇使此類輻射治療之療效改良或發揮協同效果之能力為重大的，因此非常有用。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取 代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由測定化合物之各種作用機制、生物標靶以最佳化其效用，更佳了解及精確深入利用該分子之效用而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：與聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；影響脈管系統或血管舒張之製劑；致癌性標靶劑；訊息傳導抑制劑；EGFR抑制；蛋白激酶C抑制；磷脂酶C下調；Jun下調；組蛋白基因；VEGF；鳥胺酸去羧酶；泛素C；jun D；v-jun；GPCRs；蛋白激酶A；端粒酶，攝護腺特異性基因；蛋白激酶A以外之蛋白激酶；組蛋白去乙醯酶；及酪胺酸激酶抑制劑合用。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由更精準鑑定及暴露化合物於其中化合物之功效可最大程度被利用之選定細胞群體，特別是神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌腫瘤細胞，而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：用於對抗輻射敏感細胞；用於對抗輻射抗性細胞；或用於對抗能量枯竭細胞。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用提高經取代之己糖醇衍 生物活性之製劑而改良。一般實例包括：與菸鹼醯胺、咖啡因、漢防己鹼、或小蘗鹼合用。經取代之己糖醇用於治療惡性腫瘤例如神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括：與菸鹼醯胺合用；與咖啡因合用；與漢防己鹼；或與小蘗鹼合用。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌，經由使用對抗骨髓抑制之製劑而改良。經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇用於治療惡性腫瘤例如神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之本發明具體實例包括使用二硫胺甲酸鹽對抗骨髓抑制。
本發明之又另一態樣為有療效地使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤，經由使用增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑而改良。經取代之己糖醇例如雙脫水半乳糖醇用於治療神經膠母細胞瘤之具體實例包括嵌合胜肽；含有結合於生物素化之經取代己糖醇衍生物之卵白素或卵白素融合蛋白之組成物；聚乙二醇化及併入經取代之己糖醇衍生物，其中聚乙二醇鏈接合於至少一個可轉運胜肽或標靶劑之中性脂質體；經由卵白素-生物素鍵結，與連接經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體結合之人源化鼠抗體；及經由卵白素生物素鍵結連接於己糖醇之融合蛋白。彼等方法亦可用於治療發生於NSCLC或卵巢癌之腦轉移。
如下文進一步敘述，本發明方法亦可用於 改良給藥經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療軟腦膜癌病(LC)之療效及/或減少副作用。
因此，本發明之一態樣係給藥經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌以改良療效及/或減少副作用之方法，該方法包括下述步驟：(1)鑑定與經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇的給藥以治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之療效及/或出現副作用相關之至少一個因素或參數；及(2)修飾該因素或參數以改良經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇的給藥以治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之療效及/或減少其副作用。
通常，該因素或參數係選自由下列者所成組群：(1)劑量修飾；(2)給藥途徑；(3)給藥排程；(4)使用之適應症；(5)疾病階段之選擇；(6)其他適應症；(7)病患選擇；(8)病患/疾病表現型；(9)病患/疾病基因型；(10)治療前後之準備 (11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效動力學監控；(13)藥物組合；(14)化療增敏；(15)化療增效；(16)治療後之病患管理；(17)替代藥物/治療支援；(18)原料藥產品改良；(19)稀釋劑系；(20)溶劑系；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組與包裝；(24)藥物遞送系；(25)藥物接合型；(26)化合物類似物；(27)前藥；(28)多藥系；(29)生物療法增強；(30)生物療法抗性調變；(31)輻射治療增強；(32)新穎作用機制；(33)選擇性標靶細胞群體療法；(34)與電離輻射合用； (35)與增強其活性之製劑合用；(36)與抗骨髓抑制之製劑合用；及(37)與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用。
同樣地，本發明之另一態樣係給藥經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇治療軟腦膜癌病(LC)以改良療效及/或減少副作用之方法，該方法包括下述步驟：(1)鑑定與經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇的給藥以治療LC之療效及/或出現副作用相關之至少一個因素或參數；及(2)修飾該因素或參數以改良經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇的給藥以治療LC之療效及/或減少其副作用。
通常，該因素或參數係選自由下列者所成組群：(1)劑量修飾；(2)給藥途徑；(3)給藥排程；(4)使用之適應症；(5)疾病階段之選擇；(6)其他適應症；(7)病患選擇；(8)病患/疾病表現型； (9)病患/疾病基因型；(10)治療前後之準備(11)毒性管理；(12)藥物動力學/藥效動力學監控；(13)藥物組合；(14)化療增敏；(15)化療增效；(16)治療後之病患管理；(17)替代藥物/治療支援；(18)原料藥產品改良；(19)稀釋劑系；(20)溶劑系；(21)賦形劑；(22)劑型；(23)劑量套組與包裝；(24)藥物遞送系；(25)藥物接合型；(26)化合物類似物；(27)前藥；(28)多藥系；(29)生物療法增強；(30)生物療法抗性調變；(31)輻射治療增強；(32)新穎作用機制； (33)選擇性標靶細胞群體療法；(34)與電離輻射合用；(35)與增強其活性之製劑合用；(36)與抗骨髓抑制之製劑合用；及(37)與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用。
如上文所詳述，一般而言，根據本發明之方法及組成物中可用之經取代之己糖醇衍生物包括半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、甜醇類、與經取代之甜醇類，包括雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二溴甜醇、及其衍生物與類似物。通常，經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物、二溴甜醇、與二溴甜醇之衍生物所成組群。較佳為，該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
當改良係經由劑量修飾達成時，該劑量修飾可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之至少一種劑量修飾：(a)連續靜脈輸注數小時至數天；(b)每兩週給藥；(c)大於5mg/m2/天之劑量；(d)根據病患耐受性，從1mg/m2/天逐步遞增用藥；(e)使用咖啡因調變代謝；(f)使用異菸酸酊調變代謝； (g)經選擇及間歇性提升之劑量給藥；(h)經由推注從5mg/m2/天逐步遞增之單次與多次劑量給藥；(i)30mg/m2以下之口服劑量；(j)130mg/m2以上之口服劑量；(k)高達40mg/m2之口服劑量為時3天，然後18至21天之最低點/恢復期；(l)以較低劑量用藥延長時間(例如，21天)；(m)以較高劑量用藥；(n)超過21天之最低點/恢復期用藥；(o)以經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇於腦脊液(CSF)中之濃度達到等於或大於5μM之劑量用藥；(p)以達到於CSF中之胞毒濃度之劑量用藥；(q)使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇作為單一胞毒劑；(r)33天週期累計劑量約9mg/m2之給藥；(s)33天週期累計劑量約10mg/m2之給藥；(t)33天週期累計劑量約20mg/m2之給藥；(u)33天週期累計劑量約40mg/m2之給藥；(v)33天週期累計劑量約80mg/m2之給藥；(w)33天週期累計劑量約160mg/m2之給藥；(x)33天週期累計劑量約240mg/m2之給藥；(y)使血漿半衰期為約1至2小時之給藥；(z)使Cmax<200ng/ml之給藥；及 (aa)使經取代之己糖醇衍生物於腦脊液中具有>20小時之半衰期之給藥。
當改良係經由給藥途徑達成時，該給藥途徑可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之至少一種給藥途徑：(a)局部給藥；(b)口服給藥；(c)緩釋型口服遞送；(d)脊髓腔內給藥；(e)動脈內給藥；(f)連續輸注；(g)間歇性輸注；(h)靜脈內給藥，例如靜脈內給藥30分鐘；(i)經較長時間輸注給藥；(j)經由靜脈推注給藥；及(k)使CSF中經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇濃度最大化之給藥。
當改良係經由給藥排程達成時，該給藥排程可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之至少一種給藥排程表：(a)每天給藥；(b)每週給藥；(c)每週給藥，為時三週；(d)每兩週給藥； (e)每兩週給藥，為時三週，有1至2週休息期；(f)間歇性提升劑量給藥；(g)一週每天給藥，為時數週；及(h)33天週期，於第1、2、及第3天給藥。
當改良係經由疾病階段之選擇達成時，該疾病階段之選擇可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之至少一種疾病階段之選擇：(a)用於神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之適當疾病階段；(b)與血管新生抑制劑合用以防止或限制轉移性擴散；(c)用於新診斷出之疾病；(d)用於再發性疾病；(e)用於抵抗性或難治性疾病；及(f)用於幼兒型神經膠母細胞瘤。
當改良係經由病患選擇達成時該病患選擇可為，惟不限於，經由選自由下列者所成組群之準則進行之病患選擇：(a)選擇具特徵為高量選自由組蛋白去乙醯酶與鳥胺酸去羧酶所成組群之代謝酵素之疾病症狀之病患；(b)選擇對選自由血小板減少症與嗜中性白血球減少症所成組群之症狀具低或高敏感性之病患；(c)選擇不耐GI毒性之病患；(d)選擇特徵為選自由c-Jun、GPCR、訊息傳導蛋白、 VEGF、攝護腺特異性基因、與蛋白激酶所成組群之基因表現過度或不足之病患；(e)選擇特徵為攜帶神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之額外EGFR基因複本之病患；(f)選擇特徵為神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之選自由TP53、PDGFRA、IDH1、與NF1所成組群之至少一個基因突變之病患；(g)選擇特徵為MGMT基因之啟動子甲基化或缺乏甲基化之病患；(h)選擇特徵為存在IDH1突變之病患；(i)選擇特徵為存在IDH1野生型基因之病患；(j)選擇特徵為存在1p/19q共缺失之病患；(k)選擇特徵為缺乏1p/19q共缺失之病患；(l)選擇特徵為MGMT(O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶)未甲基化之啟動子區之病患；(m)選擇特徵為MGMT甲基化之啟動子區之病患；(n)選擇特徵為高表現MGMT之病患；(o)選擇特徵為低表現MGMT之病患；及(p)選擇特徵為於EGFR中突變，包括，惟不限於EGFR變異體III之病患。
細胞原致癌基因c-Jun編碼一種蛋白質，其與c-Fos組合，形成AP-1早期反應轉錄因子。此原致癌基因於轉錄上扮演重要角色，並與影響轉錄及基因表現之大量蛋白質相互作用。亦涉及包括子宮內膜細胞與腺狀上皮 細胞等形成一些組織一部分的細胞之細胞增生與細胞凋亡。
G蛋白偶聯受體(GPCRs)為重要之訊息傳導受體。G蛋白偶聯受體之超級家族包含大量受體。此等受體係特徵為含有七個被預測代表該等蛋白質跨膜區之疏水性功能區之胺基酸序列之嵌膜蛋白。其於廣範圍生物體中被發現，由於與異源三聚體G蛋白相互作用而涉及傳導訊息至細胞內部。彼等對包括脂質類似物、胺基酸衍生物、小分子例如腎上腺素與多巴胺、及各種感官刺激等不同範圍之製劑有反應。許多已知之GPCR性質摘述於S.Watson & S.Arkinstall,"The G-Protein Linked Receptor Facts Book"(Academic Press,London,1994)。GPCR受體包括，惟不限於，乙醯基膽鹼受體、β-腎上腺素受體、β 3-腎上腺素受體、血清素(5-羥基色胺)受體、多巴胺受體、腺苷受體、第II型血管收縮素受體、緩激肽受體、降鈣素受體、降鈣素基因相關受體、大麻鹼受體、膽囊收縮素受體、趨化介素受體、細胞介素受體、胃泌素受體、內皮素受體、γ-胺基丁酸(GABA)受體、甘丙胺素受體、升糖素受體、麩胺酸受體、促黃體激素受體、絨毛膜促性腺激素受體、濾泡刺激素受體、甲狀腺刺激素受體、促性腺素釋放激素受體、白三烯受體、神經肽Y受體、類鴉片受體、副甲狀腺素受體、血小板活化因子受體、類前列腺素(前列腺素)受體、體抑素受體、促甲狀腺釋放激素受體、升壓素與催產素受體。
EGFR突變可能與對治療劑例如吉非替尼之敏感性相關，如J.G.Paez et al.,"EGFR Mutations in Lung Cancer：Correlation with Clinical Response to Gefitinib," Science 304：1497-1500(2004)中所述。與對酪胺酸激酶抑制劑之抗性相關之EGFR中之一特異性突變為所謂EGFR變異體III，其見述於C.A.Learn et al.,"Resistance to Tyrosine Kinase Inhibition by Mutant Epidermal Growth Factor Variant III Contributes to the Neoplastic Phenotype of Glioblastoma Multiforme," Clin.Cancer Res.10：3216-3224(2004)。EGFR變異體III之特徵為自胞外功能區801鹼基之一致及腫瘤特異性框架內缺失，其分割密碼子並於融合接合點產生新的甘胺酸。此突變編碼具構成活性胸苷激酶之蛋白質，其增強攜帶此突變細胞之致瘤性。此突變蛋白序列在顯著比例之神經膠母細胞瘤上選殖表現，惟於正常組織中不存在。
當改良係經由病患或疾病表現型分析達成時，該病患或疾病表現型分析可為，惟不限於，經由選自由下列者所成組群之方法進行之病患或疾病表現型分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法確認病患之特定表現型；(b)使用測量選自由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸去羧酶、VEGF、為jun基因產物之蛋白質、與蛋白激酶所成組群之標記之方法； (c)代用化合物用藥；及(d)低劑量預先測試酵素狀態。
當改良係經由病患或疾病基因型分析達成時，該病患或疾病基因型分析可為，惟不限於，經由選自由下列者所成組群之方法進行之病患或疾病基因型分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法確認病患之特定基因型；(b)使用基因晶片；(c)使用基因表現分析；(d)使用單核苷酸多型性(SNP)分析；(e)測量代謝物或代謝酵素量；(f)測定PDGFRA基因突變；(g)測定NF1基因突變；(h)測定EGFR基因複本數；(i)測定MGMT基因啟動子之甲基化狀態；(j)測定IDH1突變之存在；(k)測定IDH1野生型之存在；(l)測定1p/19q共缺失之存在；(m)測定1p/19q共缺失之不存在；(n)測定MGMT基因未甲基化啟動子區之存在；(o)測定MGMT基因甲基化啟動子區之存在；(p)測定MGMT高度表現之存在；及(q)測定MGMT低表現之存在。
基因晶片之用途見述於A.J.Lee & S.Ramaswamy,"DNA Microarrays in Biological Discovery and Patient Care" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010)，ch.7,pp.73-88。
使用單核苷酸多型性(SNP)分析法時，該SNP分析可於選自由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸去羧酶、VEGF、一種攝護腺特異性基因、c-Jun、與蛋白激酶所成組群之基因進行。SNP分析之用途見述於S.Levy與Y.-H.Rogers之"DNA Sequencing for the Detection of Human Genome Variation" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010)，ch.3,pp.27-37。
仍可採用例如複本數變異分析及DNA甲基化分析等其他基因體技術。複本數變異分析見述於C.Lee et al.,"Copy Number Variation and Human Health" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010)，ch.5,pp.46-59。由於EGFR之複本數增加與神經膠母細胞瘤之特定亞型相關，因此複本數變異分析對神經膠母細胞瘤特別重要，且可用於可利用根據本發明之組成物及方法治療之其他惡性腫瘤。DNA甲基化分析見述於S.Cottrell et al.,"DNA Methylation Analysis：Providing New Insight into Human Disease" in Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010)，ch.6,pp.60-72。由於神經膠母細胞瘤之預後隨MGMT基因啟動子甲基化程度而不同，因此DNA甲基化分析對神經膠母細胞瘤特別重要，且可用於可利用根據本發明之組成物及方法治療之其他惡性腫瘤。
當改良係經由治療前後之準備達成時，該治療前後之準備可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之治療前/後準備之方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸劑；(d)使用尿酸酶；(e)非經口使用菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚ADP核糖聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用甲醯四氫葉酸救援；(j)感染控制；及(k)使用抗高血壓劑。
排尿酸劑包括，惟不限於，丙磺舒、苯溴香豆酮(benzbromarone)、與苯磺唑酮。特佳之排尿酸劑為丙磺舒。排尿酸劑，包括丙磺舒，亦可具利尿活性。其他利尿劑為此項技藝中悉知，及包括，惟不限於，氫氯噻嗪、 碳酸酐酶抑制劑、呋塞米(furosemide)、埃酒克林酸、阿米洛利(amilorid)、與螺甾內酯。
聚ADP核糖聚合酶抑制劑見述於G.J.Southan & C.Szabó,"Poly(ADP-Ribose)Inhibitors," Curr.Med.Chem.10：321-240(2003)，且包括菸鹼醯胺、3-胺基苯甲醯胺、經取代之3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮類與異喹啉-1(2H)-酮類、苯并咪唑類、吲哚類、呔嗪-1(2H)-酮類、喹唑啉酮類、異吲哚啉酮類、啡啶酮類、與其他化合物。
甲醯四氫葉酸救援包含對已給藥胺甲喋呤之病患給藥醛葉酸(甲醯四氫葉酸)。甲醯四氫葉酸為越過(bypasses)二氫葉酸還原酶及恢復造血功能之還原型葉酸。甲醯四氫葉酸可靜脈注射或口服給藥。
於一替代方案中，治療前/後係使用排尿酸劑，該排尿酸劑為丙磺舒或其類似物。
當改良係經由毒性管理達成時，該毒性管理可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之毒性管理方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸劑；(d)使用尿酸酶；(e)非經口使用菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚ADP核糖聚合酶抑制劑； (h)使用咖啡因；(i)使用甲醯四氫葉酸救援；(j)使用持續釋放型異嘌呤醇；(k)非經口使用異嘌呤醇；(l)使用骨髓移植物；(m)使用血球刺激劑；(n)使用血液或血小板輸注；(o)給藥選自由非格司亭、G-CSF、與GM-CSF所成組群之製劑；(p)應用疼痛管理技術；(q)給藥消炎劑；(r)給藥輸液；(s)給藥皮質類固醇；(t)給藥胰島素調控藥物；(u)給藥退熱劑；(v)抗噁心治療給藥；(w)抗腹瀉治療給藥；(x)給藥N-乙醯半胱胺酸；及(y)給藥抗組織胺。
非格司亭係利用重組DNA技術製造之顆粒球性群落刺激因子(G-CSF)類似物，用於激發顆粒細胞之增生與分化及用於治療嗜中性白血球減少症；G-CSF可以類似方式使用。GM-CSF係顆粒細胞巨噬細胞群落刺激因子且刺激幹細胞製造顆粒細胞(嗜酸性白血球、嗜中性白血 球、與嗜鹼性白血球)與單核細胞；其給藥有用於預防或治療感染。
抗發炎劑為此項技藝中悉知及包括皮質類固醇與非類固醇消炎劑(NSAIDs)。具抗發炎活性之皮質類固醇包括，惟不限於，氫化可體松(hydrocortisone)、可體松(cortisone)、二丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、強的松(prednisone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、氟羥強的松龍(triamcinolone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、與氟氫可體松(fludrocortisone)。非類固醇類抗發炎劑包括，惟不限於，乙醯水楊酸[阿斯匹靈(aspirin)]、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、乙醯胺酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、待克菲那(diclofenac)、酮咯酸(ketorolac)、伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮苯丙酸(ketoprofen)、苯氧苯丙酸(fenoprofin)、奧沙普嗪(oxaprozin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)、艾特多雷克(etodolac)、尼美舒利(nimesulide)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、安吡昔康(ampiroxicam)、 阿扎丙宗(apazone)、阿拉洛芬(araprofen)、阿扎丙酮(azapropazone)、芐達酸(bendazac)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、苄達明(benzydamine)、柏莫洛芬(bermoprofen)、芐哌吡酮(benzpiperylon)、溴芬酸(bromfenac)、布氯酸(bucloxic acid)、布馬地宗(bumadizone)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、西米昔布(cimicoxib)、桂美辛(cinmetacin)、辛諾昔康(cinnoxicam)、環氯茚酸(clidanac)、氯非宗(clofezone)、氯尼辛(clonixin)、氯吡酸(clopirac)、達布非龍(darbufelone)、德拉昔布(deracoxib)、屈惡昔康(droxicam)、依爾替酸(eltenac)、恩芬那酸(enfenamic acid)、依匹唑(epirizole)、艾氟洛芬(esflurbiprofen)、乙氧基苯醯胺(ethenzamide)、依托芬那酯(etofenamate)、依托昔布(etoricoxib)、聯苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬克洛辛(fenclozine)、芬度柳(fendosal)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、非來那朵(filenadol)、氟羅布芬(flobufen)、氟非寧(florifenine)、氟舒胺(flosulide)、甲磺酸氟比星(flubichin methanesulfonate)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟尼辛(flunixin)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(fluprofen)、氟丙喹宗(fluproquazone)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、艾瑞昔布(imrecoxib)、吲哚洛芬(indoprofen)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、利克飛龍(licofelone)、氯布洛芬(lobuprofen)、氯諾昔康(lomoxicam)、氯那唑酸 (lonazolac)、洛索洛芬(loxaprofen)、羅美昔布(lumaricoxib)、馬布洛芬(mabuprofen)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、莫苯唑酸(mofezolac)、苯嗎比林(morazone)、奈帕芬胺(nepafanac)、尼氟滅酸(niflumic acid)、硝基芬酸(nitrofenac)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、硝基萘普生(nitronaproxen)、奧帕諾辛(orpanoxin)、奧沙西羅(oxaceprol)、羥吲達酸(oxindanac)、奧平內克(oxpinac)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、帕米格雷(pamicogrel)、帕西他沙(parcetasal)、帕瑞昔布(parecoxib)、帕沙米特(parsalmide)、培比洛芬(pelubiprofen)、培美酸(pemedolac)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吡拉唑酸(pirazolac)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、水楊苷(salicin)、水楊醯胺(salicylamide)、水楊醯水楊酸(salicylsalicylic acid)、沙替格雷(satigrel)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他唑非隆(tazofelone)、特丁非隆(tebufelone)、替尼達普(tenidap)、替諾昔康(tenoxicam)、替泊沙林(tepoxalin)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、噻拉米特(tiaramide)、替馬昔布(tilmacoxib)、替諾立定(tinoridine)、硫平酸(tiopinac)、硫惡洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、三氟醋柳酸(triflusal)、托品酸酯(tropesin)、熊果酸(ursolic acid)、伐地昔布(valdecoxib)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、齊多美辛(zidometacin)、與佐美酸(Zomepirac)、及其鹽、溶劑合物、類似物、同源物、生物電子等排體 (bioisosteres)、水解產物、代謝物、前驅物、與前藥。
皮質類固醇之臨床用途見述於B.P.Schimmer & K.L.Parker,"Adrenocorticotropic Hormone；Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs；Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones" in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(L.L.Brunton,ed.,11th ed.,McGraw-Hill,New York,2006)，ch.59,pp.1587-1612。
抗噁心治療包括，惟不限於，昂丹司瓊(ondansetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、普魯米近(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)、東莨菪鹼(hyoscine)、屈大麻酚(dronabinol)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、敏得嗪(medizine)、多拉司瓊(dolasetron)、格拉司瓊(granisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、多潘立酮(domperidone)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普氯苯噻肼(prochlorperazine)、倍他米松、地塞米松、勞拉西泮(lorazepam)、與硫乙拉嗪(thiethylperazine)。
抗腹瀉治療包括，惟不限於，地芬諾酯(diphenoxylate)、地芬諾新(difenoxin)、洛哌丁胺(loperamide)、可待因(codeine)、消旋卡多曲(racecadotril)、奧曲呔(octreoside)、與小蘗鹼。
N-乙醯半胱胺酸為抗氧化劑及化痰劑，亦提 供生物學上易於得到(biologically accessible)之硫。
聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑包括，惟不限於：(1)見述於頒給Duncan等人之美國專利案No.8,338,477之四環素衍生物；(2)見述於Gerson等人之美國專利案No.8,324,282之3,4-二氫-5-甲基-1(2H)-異喹啉、3-胺基苯甲醯胺、6-胺基菸鹼醯胺、與8-羥基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮；(3)見述於Yuan等人之美國專利案No.8,324,262之6-(5H)-啡啶酮與1,5-異喹啉二醇；(4)見述於頒給Fujio等人之美國專利案No.8,309,573之(R)-3-[2-(2-羥甲基吡咯啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮；(5)見述於頒給Vialard等人之美國專利案No.8,299,256之6-烯基-經取代之2-喹啉酮類、6-苯基烷基-經取代之喹啉酮類、6-烯基-經取代之2-喹啉酮類、6-苯基烷基-經取代之2-喹啉酮類、經取代之6-環己基烷基經取代之2-喹啉酮類、6-環己基烷基經取代之2-喹啉酮類、經取代之吡啶酮類、喹唑啉酮衍生物、呔嗪衍生物、喹唑啉二酮衍生物、與經取代之2-烷基喹唑啉酮衍生物；(6)見述於頒給Mateucci等人之美國專利案No.8,299,088之5-溴異喹啉；(7)見述於頒給Gallagher等人之美國專利案No.8,227,807之5-雙-(2-氯乙基)胺基]-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、8-氟-5-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-吖呯并[5,4,3-cd]吲哚-1(6H)-酮磷酸、與N-[3-(3,4-二氫-4-側氧基-1-呔嗪基)苯基]-4-嗎啉丁醯胺甲磺酸鹽；(8)見述於頒給Branca等人之美國專利案No.8,268,827之嗒嗪酮衍生物； (9)見述於頒給Menear等人之美國專利案No.8,247,416之4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-呔嗪-1-酮；(10)見述於頒給Xu等人之美國專利案No.8,236,802之四吖萉-3-酮化合物；(11)見述於頒給Zhu等人之美國專利案No.8,217,070之2-經取代之-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類；(12)見述於頒給Van der Aa等人之美國專利案No.8,188,103之經取代之2-烷基喹唑啉酮類；(13)見述於頒給Penning等人之美國專利案No.8,183,250之1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類；(14)見述於頒給Jagtap等人之美國專利案No.8,119,654之茚并異喹啉酮類似物；(15)見述於頒給Chu等人之美國專利案No.8,088,760之苯并唑甲醯胺類；(16)見述於頒給Xu等人之美國專利案No.8,058,075之二吖苯并[de]蒽-3-酮化合物；(17)見述於頒給Wang等人之美國專利案No.8,012,976之二氫吡啶并呔嗪酮類；(18)見述於頒給Jiang等人之美國專利案No.8,008,491之經取代之吖吲哚類；(19)見述於頒給Chua等人之美國專利案No.7,956,064之稠合三環化合物；(20)見述於頒給Gangloff等人之美國專利案No.7,928,105之經取代之6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮類；及(21)見述於美國專利案No.7,825,129之噻吩并[2,3-c]異喹啉類。其他PARP抑制劑為此項技藝中已知。
當改良係經由藥物動力學/藥效動力學監控達成時，該藥物動力學/藥效動力學監控可為，惟不限於選自由下列者所成組群之方法： (a)多次測定血漿量；及(b)多次測定血液或尿中之至少一種代謝物。
通常，測定血漿量或測定血液或尿中之至少一種代謝物係利用免疫分析法進行。執行免疫分析法之方法為此項技藝中悉知，包括放射性免疫分析、ELISA(酶聯免疫吸附檢定法)、競爭性免疫分析、採用側流測試條之免疫分析、及其他分析方法。
當改良係經由藥物組合達成時，該藥物組合可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之藥物組合：(a)與偽核苷合用；(b)與偽核苷酸合用；(c)與胸苷酸合成酶抑制劑合用；(d)與訊息傳導抑制劑合用；(e)與順鉑或鉑類似物合用；(f)與烷化劑合用；(g)與抗微管蛋白劑合用；(h)與抗代謝物質合用；(i)與小蘗鹼合用；(j)與洋芫荽黃合用；(k)與秋水仙素或其類似物合用；(l)與染料木黃酮合用；(m)與依托泊苷合用；(n)與阿糖胞苷合用；(o)與喜樹鹼合用； (p)與長春花生物鹼合用；(q)與拓樸異構酶抑制劑合用；(r)與5-氟尿嘧啶合用；(s)與薑黃素合用；(t)與NF-κB抑制劑合用；(u)與迷迭香酸合用；(v)與米托胍腙合用；(w)與甲異靛(meisoindigo)合用；(x)與伊馬替尼(imatinib)合用；(y)與達沙替尼(dasatinib)合用；(z)與尼羅替尼(nilotinib)合用；(aa)與表觀遺傳調變劑合用；(ab)與轉錄因子抑制劑合用；(ac)與紫杉醇合用；(ad)與高三尖杉酯鹼合用；(ae)與吡哆醛合用；(af)與螺環鍺合用；(ag)與咖啡因合用；(ah)與菸鹼醯胺合用；(ai)與甲基乙二醛雙脒腙合用；(aj)與Rho激酶抑制劑合用；(ak)與1,2,4-苯并三嗪氧化物合用；(al)與烷基甘油合用；(am)與Mer、Ax1、或Tyro-3受體激酶之抑制劑合用； (an)與ATR激酶抑制劑合用；(ao)與Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶之調變劑合用；(ap)與內西芬合用；(aq)與mTOR抑制劑合用；(ar)與Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑合用；(as)與丙酮酸激酶M2之調變劑合用；(at)與磷酸肌醇3-激酶類之調變劑合用；(au)與半胱胺酸蛋白酶抑制劑合用；(av)與苯乙雙胍合用；(aw)與辛德畢斯病毒系載體合用；(ax)與作為Smac模擬物並抑制IAPs促進細胞凋亡之擬肽物合用；(ay)與Raf激酶抑制劑合用；(az)與核運輸調變劑合用；(ba)與酸性神經醯胺酶抑制劑及膽鹼激酶抑制劑合用；(bb)與酪胺酸激酶抑制劑合用；(bc)與抗-CS1抗體合用；(bd)與蛋白激酶CK2之抑制劑合用；(be)與抗鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體合用；(bf)與組蛋白去乙醯酶抑制劑合用；(bg)與大麻鹼合用； (bh)與類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑合用；(bi)與Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑合用；(bj)與Stat3路徑抑制劑合用；(bk)與類polo激酶1(Plk1)之抑制劑合用；(bl)與GBPAR1活化劑合用；(bm)與絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調變劑合用；(bn)與紫杉烷合用；(bo)與二氫葉酸還原酶之抑制劑合用；(bp)與芳香酶之抑制劑合用；(bq)與苯并咪唑系抗腫瘤劑合用；(br)與O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑合用；(bs)與CCR9抑制劑合用；(bt)與酸性神經鞘磷脂酶抑制劑合用；(bu)與擬肽大環化合物合用；(bv)與膽醯胺類合用；(bw)與經取代之氧氮磷環類合用；(bx)與抗TWEAK受體抗體合用；(by)與ErbB3結合蛋白合用；(bz)與經麩胱甘肽S-轉移酶活化之抗腫瘤化合物合用；(ca)與經取代之磷二醯胺類合用；(cb)與MEKK蛋白激酶之抑制劑合用； (cd)與COX-2抑制劑合用；(ce)與西美替定及半胱胺酸衍生物合用；(cf)與抗IL-6受體抗體合用；(cg)與抗氧化劑合用；(ch)與微管蛋白聚合之異唑抑制劑合用；(ci)與PARP抑制劑合用；(cj)與Aurora蛋白激酶抑制劑合用；(ck)與結合於攝護腺特異性膜抗原之胜肽合用；(cl)與CD19結合劑合用；(cm)與苯并二氮呯類合用；(cn)與類鐸受體(TLR)促效劑合用；(co)與橋接之雙環磺醯胺類合用；(cp)與表皮生長因子受體激酶之抑制劑合用；(cq)與具肌動蛋白結合活性之T2家族核糖核酸酶合用；(cr)與密花樹酸A或其類似物合用；(cs)與周期蛋白依賴性激酶之抑制劑合用；(ct)與p53與MDM2間相互作用之抑制劑合用；(cu)與受體酪胺酸激酶MET之抑制劑合用；(cv)與拉戈唑或拉戈唑類似物合用；(cw)與AKT蛋白激酶之抑制劑合用；(cx)與2'-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷合用；(cy)與HSP90調變劑合用； (cz)與JAK激酶類之抑制劑合用；(da)與PDK1蛋白激酶之抑制劑合用；(db)與PDE4抑制劑合用；(de)與原致癌基因c-Met酪胺酸激酶之抑制劑合用；(df)與吲哚胺2,3-二氧酶之抑制劑合用；(dg)與抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑合用；(dh)與核受體及共激活肽相互作用之蛋白模擬物抑制劑合用；(di)與XIAP家族蛋白之拮抗劑合用；(dj)與腫瘤靶向之超抗原合用；(dk)與Pim激酶類之抑制劑合用；(dl)與CHK1或CHK2激酶類之抑制劑合用；(dm)與類血管生成素4蛋白之抑制劑合用；(dn)與Smo拮抗劑合用；(do)與菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑合用；(dp)與法呢基蛋白轉移酶抑制劑合用；(dq)與腺苷A3受體拮抗劑合用；(dr)與癌症疫苗合用；(ds)與JAK2抑制劑合用；及(dt)與Src抑制劑合用。
拓樸異構酶抑制劑包括拓樸異構酶I抑制劑與拓樸異構酶II抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑包括喜樹鹼與片螺素D。除了氨萘非特及其衍生物與類似物之外，拓樸異構酶II抑制劑尚包括依托泊苷、替尼泊苷 (teniposide)、多柔比星、道諾黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰樹鹼(ellipticines)、金三羧酸(aurintricarboxylic acid)、與ICRF-193(4-[2-(3,5-二側氧基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]哌嗪-2,6-二酮)。一些植物衍生之天然存在之酚類化合物，例如染料木黃酮、槲皮素(quercetin)、與白藜蘆醇(resveratrol)，對拓樸異構酶I與拓樸異構酶II皆展現抑制活性。
偽核苷包括，惟不限於，胞嘧啶阿拉伯糖苷、吉西他濱、與氟達拉濱(fludarabine)；其他偽核苷為此項技藝中已知。
偽核苷酸包括，惟不限於，反丁烯二酸替諾福韋(tenofovir disoproxil)與阿德福韋(adefovir dipivoxil)；其他偽核苷酸為此項技藝中已知。
胸苷酸合成酶抑制劑包括，惟不限於，雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、洛拉曲塞(nolatrexed)、普來曲塞(plevitrexed)、GS7094L、氟尿嘧啶、與N-[4-[2-丙炔-1-基[(6S)-4,6,7,8-四氫-2-(羥甲基)-4-側氧基-3H-環戊[g]喹唑啉-6-基]胺基]苯甲醯基]-1-γ-麩胺醯基-D-麩胺酸(BGC 945)。
訊息傳導抑制劑見述於A.V.Lee et al.,"New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action：Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation," Clin.Cancer Res.9：516s(2003)。
烷化劑包括，惟不限於，見述於Chao等人 之美國專利案No.7,446,122之Shionogi 254-S(順式-二胺(乙醇酸)鉑)、醛-磷醯胺類似物、六甲嘧胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、苯達莫司汀、貝斯布西(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、Wakunaga CA-102、卡鉑、雙氯乙醯亞硝脲(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、氮芥苯丁酸、順鉑、環磷醯胺、哲尼鉑(zeniplatin)、依考莫司汀(ecomustine)、環帕塔特(cyplatate)、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、二鉑細胞生長抑制劑、Erba偏端黴素(distamycin)衍生物、Chugai DWA-2114R[(R)-(-)-1,1-(2-胺基-甲基吡咯啶)-鉑(II)]、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE-24517(β-[1-甲基-4-(1-甲基-4--[1-甲基-4-(4-N,N-雙(2-氯乙基)胺基-苯-1-羧基-醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基]吡咯-2-甲醯胺基)吡咯-2-甲醯胺基])丙脒鹽酸鹽)、雌莫司汀(estramustine)磷酸鈉、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230(甲磺酸[(2R,3R,4R,5R)-2,5-二羥基-3,4-二甲氧基-6-甲基磺醯氧基-己基]酯)、亥沙非(hepsulfam)、依弗醯胺、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、黴法蘭、二溴衛矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395(N-(2-氯乙基N'-(2,6-二羥環己基)-N-亞硝脲)、NCI NSC-342215(d-1-去氧-1-(雙(2-氯乙基)胺基)-2,3,4,6-O-四乙醯基葡萄吡喃糖)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、潑尼莫司汀(prednimustine)、Proter PTT-119(3-對氟苯基-L-丙胺醯基-3- 間雙-(2-氯乙基)-胺苯基-L-丙胺醯基-L甲硫胺酸乙酯鹽酸鹽)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀(spiromustine)、Tanabe Seiyaku TA-077(1-(2-氯乙基)-3-異丁基-3-(β-麥芽糖基)-1-亞硝脲)、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)與三甲密醇(trimelamol)。
抗微管蛋白劑包括，惟不限於，長春花生物鹼、紫杉烷、鬼臼毒素、軟海綿素(halichondrin)B、與高軟海綿素(homohalichondrin)B。
抗代謝物質包括，惟不限於：胺甲喋呤、培美曲塞、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、與噴司他丁(pentostatin)、阿拉諾新(alanosine)、AG2037(Pfizer)、5-FU-纖維蛋白原、棘葉酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷接合物、Lilly DATHF、Merrill-Dow DDFC、去氮鳥嘌呤、雙去氧胞苷、雙去氧鳥苷、3,4-二羥基苯并羥肟酸(didox)、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷(doxifluridine)、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉濱(fazarabine)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱、N-(2'-呋喃糖基(furanidyl))-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、異丙基吡咯嗪、吉西他濱、洛美曲索(lometrexol)、甲苯匹利(methobenzaprim)、胺甲喋呤、 Wellcome MZPES、降亞精胺(norspermidine)、5-吖-2'去氧胞苷、5,6-二氫-5-吖胞苷、5-碘-2'-去氧尿苷、醛磷醯胺過氫化噻嗪、Warner-Lambert PALA、吡曲克辛(piritrexim)、普卡黴素(plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鳥嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白激酶抑制劑、Taiho UFT與優你生(uricytin)。
小蘗鹼具抗生素活性，預防及抑制促炎細胞介素與E-選滯蛋白之表現，以及增加脂聯素表現。
洋芫荽黃無論單獨或以糖衍生化，皆為可逆轉環孢素(cyclosporine)之不利影響及具化學保護活性之黃酮。
秋水仙素係經由結合於微管蛋白發揮其活性之三環生物鹼。秋水仙素類似物包括，惟不限於，秋水仙素醯胺(colchiceinamide)、N-去乙醯基硫代秋水仙素、脫羰秋水仙鹼(demecolcine)、N-乙醯碘秋水仙醇(colchinol)、三甲基秋水仙素酸(TMCA)甲醚、N-乙醯基秋水仙醇、TMCA乙醚、異秋水仙素、異秋水仙素醯胺、異-TMCA甲醚、秋水仙鹼(colchiceine)、TMCA、N-苯甲醯基TMCA、秋水仙醯胺(colchicosamide)、秋水仙鹼苷(colchicoside)、秋水仙醇與秋水仙酸(colchinoic acid)[M.H.Zweig & C.F.Chignell,"Interaction of Some Colchicine Analogs,Vinblastine and Podophyllotoxin with Rat Brain Microtubule Protein,"Biochem.Pharmacol.22：2141-2150(1973)及B.Yang et al., "Syntheses and Biological Evaluation of Ring C-Modified Colchicine Analogs," Bioorg.Med.Chem.Lett.20：3831-3833(2010)]。
染料木黃酮係系統命名為5,7-二羥基-3-(4-羥苯基)克唏-4-酮之異黃酮。染料木黃酮具若干生物活性，包括活化PPARs、抑制數種酪胺酸激酶、抑制拓樸異構酶、抗氧化活性、活化Nrf2抗氧化反應、活化雌激素β受體、及抑制哺乳動物己糖轉運子GLUT2。
依托泊苷係主要具拓樸異構酶II抑制劑作用之抗癌劑。依托泊苷與DNA和拓樸異構酶II酵素形成三元複合物，防止DNA股重新連接，從而誘發DNA股斷裂並促進癌細胞凋亡。
阿糖胞苷係以阿拉伯糖置換核糖之核苷類似物。其可併入DNA中，亦抑制DNA與RNA聚合酶及核苷酸還原酶。特別可用於治療急性骨髓性白血病與急性淋巴球性白血病，惟可用於其他惡性腫瘤及各種藥物組合中。
喜樹鹼類包括喜樹鹼、高喜樹鹼、拓撲替康、伊立替康、希拉替康(silatecan)、卡侖尼替星(karenitecin)、依喜替康(exatecan)、勒托替康(lurtotecan)、吉馬替康(gimatecan)、與貝洛替康。此等化合物具拓樸異構酶I抑制劑之作用，及封阻癌細胞中之DNA合成。
長春花生物鹼包括長春花鹼(Vinblastine)、長春花新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、與溫諾平 (vinorelbine)。
拓樸異構酶抑制劑包括拓樸異構酶I抑制劑與拓樸異構酶II抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑包括喜樹鹼與片螺素(lamellarin)D。拓樸異構酶II抑制劑除了氨萘非特及其衍生物與類似物外，包括依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰樹鹼、與金精三羧酸。一些植物衍生之天然存在之酚類化合物，例如染料木黃酮、槲皮素、與白藜蘆醇、對拓樸異構酶I與拓樸異構酶II皆展現抑制活性。如下文所詳述，喜樹鹼與其他拓樸異構酶抑制劑可與雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物合用，俾使拓樸異構酶抑制劑之細胞週期依賴性活性最佳化，並使所需拓樸異構酶抑制劑之量減少。
化合物5-氟尿嘧啶係具胸苷酸合成酶抑制劑作用且從而抑制DNA合成之鹼基類似物。於被剝奪足量胸苷供應時，即經由所謂缺少胸腺死亡，迅速使癌細胞分裂死亡。
薑黃素被認為具抗腫瘤、消炎、抗氧化劑、抗缺血、抗關節炎、與抗類澱粉蛋白等性質，亦具護肝活性。
NF-κB抑制劑包括，惟不限於硼替佐米(bortezomib)。
迷迭香酸係天然存在之酚類抗氧化劑，亦具消炎活性。
米托胍腙係經由競爭性抑制S-腺苷甲硫胺 酸去羧酶之多胺生合成抑制劑。
甲異靛係經由數個、可能新穎之作用機制而具活性。其具細胞周期特異性效應，包括AML細胞株之G(O)/G1阻滯及HT-29直腸細胞株之G2/M阻滯。其亦經由一些機制，包括上調初生AML細胞中之p21與p27及下調Bcl-2，以及上調AML細胞(對化療不敏感之DKO)中之Bak與Bax，與K562細胞中之新的凋亡蛋白酶依賴性路徑而激發細胞凋亡。甲異靛亦影響粒線體，惟Bcl-2、Bax、與Bid蛋白表現無變化。甲異靛亦激發HL-60髓狀細胞中前凋亡蛋白酶3、8、9與PARP之裂解。甲異靛亦針對可能協同及互補之多種細胞標靶。舉例而言，伴隨c-myb基因表現之下調，其促進人類成髓白血病細胞之分化。其亦促進抑制W256細胞中之DNA與RNA合成、微管組裝、肝糖合成酶激酶-3β(GSK-3β)(5至50nM)、CDK1/周期蛋白B、與CDK5/p25(tau微管蛋白磷酸化)。此外，甲異靛降低β-鏈蛋白與c-myc(HL-60細胞，惟不於K562中)，經由抑制GSK-3β與下調β-鏈蛋白及c-myc蛋白表現而影響Wnt路徑。甲異靛亦於Jurkat細胞中促進上調CD11b、促進骨髓性分化、及上調Ahi-1(誘發c-Myb之磷酸化)。再者，甲異靛展現抗血管生成作用，包括於HUVEC中減少VEGF保護、VCAM-1、細管形成、與ECV304細胞凋亡。
伊馬替尼係受體酪胺酸激酶酵素ABL之抑制劑且用以治療慢性骨髓性白血病、胃腸道基質腫瘤、及其他過度增殖性疾患。
達沙替尼係BCR/ABL與Src家族酪胺酸激酶之抑制劑且用以治療慢性骨髓性白血病與急性淋巴胚細胞性白血病。
尼羅替尼係經核准用於治療慢性骨髓性白血病之另一酪胺酸激酶抑制劑；其抑制BCR/ABL、KIT、LCK、EPHA3激酶，及一些其他激酶。尼羅替尼之用途見述於Aloyz等人之美國專利申請公開案No.2011/0028422。
表觀遺傳調變劑包括多胺系表觀遺傳調變劑，例如見述於S.K.Sharma et al.,"Polyamine-Based Small Molecule Epigenetic Modulators," Med.Chem.Commun.3：14-21(2012)；與L.G.Wang & J.W.Chiao,"Prostate Cancer Chemopreventive Activity of Phen乙基Isothiocyanate Through Epigenetic Regulation(Review)，Int.J.Oncol.37：533-539(2010)之多胺系表觀遺傳調變劑。
轉錄因子抑制劑包括1-(4-異稠六苯基)-2-丙烷-1-酮、3-氟-4-[[2-羥基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8,-四氫-2-萘基)乙醯基]胺基]-苯甲酸(BMS 961)、4-[5-[8-(1-甲基乙基)-4-苯基-2-喹啉基]-1H-吡咯并-2-苯甲酸(ER-50891)、7-乙烯基-2-(3-氟-4-羥苯基)-5-苯并唑醇(ERB 041)、及其他化合物。轉錄因子抑制劑見述於T.Berg,"Inhibition of Transcription Factors with Small Organic Molecules," Curr.Opin.Chem.Biol.12：464-471(2008)。
漢防己鹼具化學結構6,6',7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基-1β-小蘗胺且為鈣通道封阻劑，其具有消炎、 免疫、與抗過敏功效，以及類似奎寧定之抗心律不整功效。其已自粉防己(Stephania tetranda)及其他亞洲草藥分離出。
VEGF抑制劑包括貝伐單抗[bevacizumab(癌思停)]，其為對抗VEGF之單株抗體；依曲康唑(itraconazole)與蘇拉明(suramin)；以及為基質金屬蛋白酶抑制劑之巴馬司(batimastat)與馬立馬司他(marimastat)；與大麻鹼及其衍生物。
癌症疫苗正在開發中。通常，癌症疫苗係基於對癌細胞中發生而非正常細胞中發生之蛋白質(群)之免疫反應。癌症疫苗包括用於轉移性激素難治性攝護腺癌之Provenge；用於腎癌之Oncophage；用於肺癌之CimaVax-EGF；用於Her2/neu表現癌症例如乳癌、大腸癌、膀胱癌、與卵巢癌之MOBILAN、Neuvenge；用於乳癌之Stimuvax；及其他。癌症疫苗見述於S.Pejawar-Gaddy & O.Finn,"Cancer Vaccines：Accomplishments and Challenges,"Crit.Rev.Oncol.Hematol.67：93-102(2008)。
甲基乙二醛雙脒腙於癌症治療中之用途已見述於D.D.Von Hoff,"MGBG：Teaching an Old Drug New Tricks," Ann.Oncol.5：487-493(1994)。
Rho激酶抑制劑，例如(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-胺基乙基)苯甲醯胺、埃酒克林酸、4-[2(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙烯醯基]肉桂酸、(+)-反式-4-(1-胺基乙基)-1-(4-吡啶基胺甲醯基)環己烷、(+)-10反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)環己烷甲醯胺、與(R)-(+)-N-(1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)苯甲醯胺之用途，見述於頒給Fujii等人之美國專利案No.6,930,115。
1,2,4-苯并三嗪氧化物，例如3-羥基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-胺基-7-三氟甲基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物、3-胺基-7-胺甲醯基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物、7-乙醯基-3-胺基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物肟、3-胺基-6(7)癸基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、1,2,4-苯并三嗪二氧化物、7-氯-3-羥基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-胺基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-(3-N,N-二乙胺丙胺基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-(2-N,N-二乙胺乙胺基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-烯丙氧基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-(3-N-乙基乙醯胺基-2-乙醯氧基丙氧基)1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-丙基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、與3-(1-羥乙基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物之用途，見述於Brown之美國專利案No.6,277,835。
烷基甘油之用途見述於頒給Firshein之美國專利案No.6,121,245。
Mer,Ax1、或Tyro-3受體酪胺酸激酶等之抑制劑之用途見述於Graham等人之美國專利申請公開案No.2012/0230991。此等抑制劑可為抗體，包括單株抗體、或融合蛋白。
ATR激酶抑制劑之用途見述於Charrier等人之美國專利申請公開案No.2012/0177748，將其併入本 文以資參考。此等ATR激酶之抑制劑為經取代之吡啶化合物例如2-胺基-N-苯基-5-(3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺、5-(4-(甲基磺醯基)苯基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-胺、與5-(1-乙基磺醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-胺。
調變Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶一或多者活性之化合物之用途見述於Ibrahim等人之美國專利申請公開案No.2012/0165329。此等化合物包括(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺、與(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺。抑制Trk激酶特別是TrkA之化合物見述於Wu等人之美國專利申請公開案No.2011/0301133。
內西芬之用途見述於Ahmad等人之美國專利申請公開案No.2012/0164075。
mTOR抑制劑之用途見述於Burke等人之美國專利申請公開案No.2012/0129881。適當之mTOR抑制劑包括，惟不限於，40-O-(2-羥乙基)雷帕黴素(rapamycin)。此等mTOR抑制劑可與見述於Lane之美國專利申請公開案No.2011/0301184之Raf激酶抑制劑一起合用。Raf激酶抑制劑亦見述於Ibrahim等人之美國專利申請公開案No.2010/0286178；此等化合物包括，惟不限於，丙烷-1-磺酸 {2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-醯胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺、與N,N-二甲基胺基-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺。此等mTOR抑制劑亦可與見述於Bhagwat等人之美國專利申請公開案No.2009/0274698之提升惡性細胞中pAkt量之化合物一起合用。提升pAkt量之一些化合物已被敘述，包括化學治療劑、雷帕黴素類似物、與其他製劑。mTOR抑制劑之用途亦見述於頒給Jin等人之美國專利案No.8,268,819；此等mTOR抑制劑為六氫嗪并喋呤化合物。
Mnk1a激酶、Mnk1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑之用途見述於Austen等人之美國專利申請公開案No.2012/0128686。此等化合物包括噻吩并嘧啶類。一或多個此等激酶之另外噻吩并嘧啶抑制劑見述於Heckel等人之美國專利申請公開案No.2011/0212103及Lehmann-Lintz等人之美國專利申請公開案No.2011/0212102。
丙酮酸激酶M2之調變劑之用途見述於Salituro等人之美國專利申請公開案2012/0122885。適當之 丙酮酸激酶M2調變劑包括，惟不限於，1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑-5-磺醯胺；1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-磺醯胺；及N-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-H-咪唑-5-磺醯胺。
磷酸肌醇3-激酶之調變劑之用途見述於Ren等人之美國專利申請公開案No.2012/0122838。磷酸肌醇3-激酶之抑制劑亦見述於Lamb等人之美國專利申請公開案No.2010/0209420與Buhr等人之美國專利申請公開案No.2009/0209340；此等抑制劑包括吡啶并嘧啶酮類。磷酸肌醇3-激酶之抑制劑亦見述於頒給Blaquiere等人之美國專利案No.8,242,104；此等抑制劑包括苯并吖呯類。磷酸肌醇3-激酶之抑制劑亦見述於頒給Ren等人之美國專利案No.8,193,182；此等抑制劑包括異喹啉-1(2H)-酮類。磷酸肌醇3-激酶之抑制劑亦見述於頒給Do等人之美國專利案No.7,928,428；此等抑制劑包括苯并吡喃類與苯并呯類。
半胱胺酸蛋白酶抑制劑之用途見述於Cao等人之美國專利申請公開案No.2012/0114765。適當之半胱胺酸蛋白酶抑制劑包括，惟不限於，1-[5-(2,4-二氯苯基硫基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮、1-[5-(2,4-二氟苯基硫基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮、與1-{4-硝基-5-[2-(三氟甲基)苯基硫基]-2-噻吩基}乙酮。
苯乙雙胍之用途見述於Thompson等人之美 國專利申請公開案No.2012/0114676。
辛德畢斯(Sindbis)系病毒載體之用途見述於Meruelo等人之美國專利申請公開案No.2011/0318430。此等載體能結合於表現較高量高親和性層連結蛋白受體之實體瘤。
作為Smac模擬物並抑制IAPs促進細胞凋亡之擬肽物之用途見述於Condon等人之美國專利申請公開案No.2011/0305777。
核運輸調變劑，尤其是Crm1之抑制劑之用途，見述於Shacham等人之美國專利申請公開案No.2011/0275607。此等Crm1之抑制劑包括，惟不限於，(Z)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸乙酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸乙酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸異丙酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸異丙酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸第三丁酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸第三丁酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-苯基-丙烯醯胺、(E)-N-(2-氯苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯醯胺、(4-{(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯醯胺基}-苯基-)-胺甲酸第三丁酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙烯醯胺、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-甲基-N-苯基-丙烯醯胺、與(E)-N-(4-胺苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯醯胺。
表皮生長因子受體(EGFR)存在哺乳動物細胞之細胞表面且經由結合該受體於其專一性配體，包括惟不限於表皮生長因子，及轉形生長因子α而被活化。結合於其生長因子配體被活化後，EGFR經歷了從非活性單體型成為具活性之同型二聚體之轉變，惟於配體結合之前，預先形成之活性二聚體即可能存在。除了於配體結合後形成活性同型二聚體外，EGFR可與ErbB受體家族之另一成員例如ErbB2/Her2/neu配對，產生活化之雜二聚體。亦有證據顯示成群之活化EGFR型，然而並不確定此類群集對於活化本身是否重要，或係於個別二聚體活化之後發生。EGFR二聚化激發其細胞內固有之蛋白-酪胺酸激酶活性。結果，EGFR羧基端功能區中之數個酪胺酸殘基發生自磷酸化。此等殘基包括Y992、Y1045、Y1068、Y1148、與Y1171。此類自磷酸化利用經由其自身結合磷酸酪胺酸之SH2功能區而與磷酸化酪胺酸殘基結合之數個其他蛋白質，引發下游活化及傳訊。經由其自身結合磷酸酪胺酸之SH2功能區而與磷酸化酪胺酸殘基結合之此等蛋白質之傳訊接著可啟動數個訊息傳導級聯及導使DNA合成與細胞增生。EGFR之激酶功能區亦可和與其聚集之其他受體之酪胺酸殘基交叉磷酸化，且其本身可以該方式被活化。EGFR由c-erbB1原致癌基因編碼且具有分子質量為170kDa。其為具有富含半胱胺酸胞外區、含不間斷之酪胺酸激酶部位之胞內功能區、及如上述聚集於羧基端尾部之多個自磷酸化部位之跨膜醣蛋白。該胞外部分已被細分為四個功能區：功能區 I與III，其具37%序列同一性、缺少半胱胺酸、構形上含有供配體[EGF及轉形生長因子α(TGFα)]結合之部位。含有N-連接之醣化部位與二硫鍵之富含半胱胺酸功能區II與IV，其決定該蛋白分子外部功能區之三級構形。於許多人類細胞株中，TGFα表現與EGFR過度表現密切相關，因此TGFα被認為以自泌方式作用，其於細胞中經由EGFR活化產生，而刺激此等細胞之增生。刺激性配體與EGFR胞外功能區之結合造成受體二聚化及啟動胞內訊息傳導，其第一個步驟為活化酪胺酸激酶。如上述，激酶活化之最早結果為其自身酪胺酸殘基之磷酸化(自磷酸化)。隨後係有關造成有絲分裂之訊息傳導子之活化。造成EGFR表現或活性過度之突變已與包括多形性神經膠母細胞瘤之一些惡性腫瘤相關聯。於神經膠母細胞瘤中經常觀察到所謂EGFR變異體III之EGFR特異性突變[C.T.Kuan et al.,"EGF Mutant Receptor VIII as a Molecular Target in Cancer Therapy," Endocr.Relat.Cancer 8：83-96(2001)]。EGFR被認為是致癌基因。EGFR之抑制劑包括，惟不限於，厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼、拉帕替尼(lapatinib)、二甲苯磺酸拉帕替尼、阿法替尼(afatinib)、卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、CP-724714、WHI-P154、TAK-285、AST-1306、ARRY-334543、ARRY-380、AG-1478、酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)9、達克替尼、去甲基厄洛替尼、OSI-420、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、 PD153035 HCl、BMS-599626、BIBW 2992、CI 1033、CP 724714、OSI 420、與凡德替尼(vandetinib)。特佳之EGFR抑制劑包括厄洛替尼、阿法替尼、與拉帕替尼。
酪胺酸激酶抑制劑之用途見述於Zhang等人之美國專利申請公開案No.2011/0206661，其係針對酪胺酸激酶之三甲氧苯基抑制劑；及美國專利申請公開案No.2011/0195066，其係針對酪胺酸激酶之喹啉抑制劑；二者均併入本文以資參考。酪胺酸激酶抑制劑之用途亦見述於Zhang等人之美國專利申請公開案No.2011/053968，其係針對酪胺酸激酶之胺基吡啶抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑之用途亦見述於美國專利申請公開案No.2010/0291025，其係針對酪胺酸激酶之吲唑抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑之用途亦見述於Ren等人之美國專利申請公開案No.2010/0190749；此等酪胺酸激酶抑制劑係苯并唑化合物；此類化合物亦可抑制mTOR與脂質激酶例如磷酸肌醇3-激酶。酪胺酸激酶抑制劑之用途亦見述於Lajeunesse等人之美國專利案No.8,242,270；此等酪胺酸激酶抑制劑係2-胺基噻唑-5-芳族甲醯胺。
酸性神經醯胺酶抑制劑及膽鹼激酶抑制劑之用途見述於Ramirez de Molina等人之美國專利申請公開案No.2011/0256241。
抗-CS1抗體之用途見述於Afar之美國專利申請公開案No.2011/0165154。
蛋白激酶CK2抑制劑之用途見述於Haddach 等人之美國專利申請公開案No.2011/0152240。此等蛋白激酶CK2抑制劑包括吡唑并嘧啶類。另外之蛋白激酶CK2抑制劑，包括三環化合物，見述於Haddach等人之美國專利申請公開案No.2011/0071136；此等蛋白激酶CK2抑制劑亦可抑制Pim激酶或其他激酶。另外之蛋白激酶CK2抑制劑，包括雜環-經取代之內醯胺類，亦見述於Haddach等人之美國專利申請公開案No.2011/0071115；此等蛋白激酶CK2抑制劑亦可抑制Pim激酶或其他激酶。
抗-鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體之用途見述於Nam等人之美國專利申請公開案No.2011/0110936。
組蛋白去乙醯酶抑制劑之用途見述於Thaler等人之美國專利申請公開案No.2011/0105474。此等組蛋白去乙醯酶抑制劑包括，惟不限於，(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-3-[3-((E)-3-[1,4']聯吡啶(bipiperidinyl)-1'-基-3-側氧基-丙烯基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-側氧基-3-(順式-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-3-{3-[(E)-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二吖-雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-側氧基-丙烯基]-苯基}-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-3-[4-((E)-3-[1,4']聯吡啶-1'-基-3-側氧基 -丙烯基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-側氧基-3-(順式-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-側氧基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二吖-雙環[2.2.1]庚-2-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{5-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{5-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苯甲醯基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-側氧基-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽；及(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽。另外之組蛋白去乙醯酶抑制劑，包括螺衍生物，見述於Varasi等人之美國專利申請公開案No.2011/039840。組蛋白去乙醯酶抑制劑 之前藥見述於Miller等人之美國專利案No.8,227,636。組蛋白去乙醯酶抑制劑見述於Kozikowski等人之美國專利案No.8,222,451。組蛋白去乙醯酶抑制劑，包括經二取代之苯胺化合物，亦見述於頒給Heidebrecht等人之美國專利案No.8,119,685。組蛋白去乙醯酶抑制劑，包括芳基稠合螺環化合物，亦見述於頒給Hamblett等人之美國專利案No.8,119,852。
大麻鹼之用途揭示於Velasco Diez等人之美國專利申請公開案No.2011/0086113。適當之大麻鹼包括，惟不限於，四氫大麻酚與大麻二酚。
類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑之用途見述於Karasik等人之美國專利申請公開案No.2011/0046071。適當之GLP-1受體促效劑為毒蜥外泌肽(exendin)-4。
抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑之用途見述於Martin等人之美國專利申請公開案No.2011/0021440。
Stat3路徑抑制劑之用途見述於Li等人之美國專利申請公開案No.2010/0310503。此等Stat3路徑抑制劑包括，惟不限於，2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、與2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
類polo激酶1(Plk1)之抑制劑之用途見述於Stengel等人之美國專利申請公開案No.2010/0278833。此等抑制劑包括，惟不限於，噻吩-咪唑并吡啶類，包括，惟 不限於，5-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺、5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺、5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺、1-(5-胺甲醯基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺、1-(5-胺甲醯基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺、5-{6-[二乙基胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺、5-{6-[(環丙基胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺、5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺、與5-[6-(羥甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲醯胺。
GBPAR1活化劑之用途見述於Arista等人之美國專利申請公開案No.2010/0261758，併入本文以資參考。此等GBPAR1活化劑包括，惟不限於，雜環醯胺類。此等化合物包括，惟不限於，N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-萘-2-基甲基-異菸鹼醯胺、(3,5-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-苯基-N-吡啶-3-基甲基-異菸鹼醯胺、N-萘-2-基甲基-1-氧基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基苄基)-異菸鹼醯胺、4-甲基-唑-5-羧酸苄基-苯基醯胺、N-苄基-N-苯基異 菸鹼醯胺、N-苄基-N-對甲苯基異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氟-N-苯基異菸鹼醯胺、N-苄基-3,5-二氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氯-6-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-3-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-3-氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2,5-二氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-2-氰基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苄基-N-苯乙基-異菸鹼醯胺、N-苄基-N-(2-氟甲氧基-苯基)-異菸鹼醯胺、與N-苄基-N-(4-氯苯基)-異菸鹼醯胺。另外之GBPAR1活化劑見述於Arista之美國專利申請公開案No.2010/0048579，包括嗒嗪、吡啶、與吡喃衍生物。
絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調變劑之用途見述於Chua等人之美國專利申請公開案No.2009/0105233，及Drygin等人之美國專利申請公開案No.2010/0173013，二者均併入本文以資參考。該絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶可為，惟不限於，CK2、CK2α 2、Pim-1、CDK1/周期蛋白B、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3(D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、與ZIPK。
紫杉烷之用途見述於Singh等人之美國專利申請公開案No.2010/0166872。該紫杉烷可為，惟不限於，太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。
二氫葉酸還原酶之抑制劑之用途見述於Gant等人之美國專利申請公開案No.2010/0150896。此等二氫葉酸還原酶之抑制劑包括，惟不限於，二胺基喹唑啉類。
芳香酶之抑制劑之用途見述於Gant等人之美國專利申請公開案No.2010/0111901。此等芳香酶之抑制劑包括，惟不限於，三唑類。
苯并咪唑系抗腫瘤劑之用途見述於Goh等人之美國專利申請公開案No.2010/0098691。該苯并咪唑系抗腫瘤劑可為，惟不限於，(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(2-甲基硫基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁基-1-(2-二乙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-炔基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-烯基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-烯基-1-(2-二乙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-炔基-1-(2-二乙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙 烯醯胺(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-[1-(3-異丙基胺基-丙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1-H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺、(E)-3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-(2-異丙基胺基-乙基）-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(2,4,4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-環己基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-己-3-烯基-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2- 己-3-烯基-1-(3-異丙基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-乙基胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-[1-(3-異丙基胺基-丙基)-2-(2,4,4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺、(E)-3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-(3-異丙基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、與(E)-N-羥基-3-[2-異丁基-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺。
O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑之用途見述於Liu等人之美國專利申請案2010/0093647。適當之MGMT抑制劑包括，惟不限於，O6-苄基鳥嘌呤、O6-2-氟吡啶基甲基鳥嘌呤、O6-3-碘苄基鳥嘌呤、O6-4-溴苯基鳥嘌呤、O6-5-碘苯基鳥嘌呤、O6-苄基-8-側氧基鳥嘌呤、O6-(對-氯苄基)鳥嘌呤、O6-(對-甲基苄基)鳥嘌呤、O6-(對-溴苄基)鳥嘌呤、O6-(對-異丙基苄基)鳥嘌呤、O6-(3,5-二甲基苄基)鳥嘌呤、O6-(對-正丁基苄基)鳥嘌呤、O6-(對-羥甲基苄基)鳥嘌呤、O6-苄基次黃嘌呤、N2-乙醯基-O6-苄基鳥嘌呤、N2-乙醯基-O6-苄基-8-側氧基-鳥嘌呤、2-胺基-6-(對-甲基-苄基-硫基)嘌呤、2-胺基-6-(苄氧基)-9-[(乙氧羰基)甲基]嘌呤、2-胺基-6-(苄氧基)-9-(三甲基乙醯氧基甲基)嘌呤、2-胺基-6-(苄基-硫基)嘌呤、O6-苄基-7,8- 二氫-8-側氧基鳥嘌呤、2,4,5-三胺基-6-苄氧基嘧啶、O6-苄基-9-[(3-側氧基-5α-雄甾烷-17β-基氧羰基甲基]鳥嘌呤、O6-苄基-9-[(3-側氧基-4-雄甾烯-17β-基氧羰基)甲基(鳥嘌呤、8-胺基-O6-苄基鳥嘌呤(8-胺基-BG)、2,4-二胺基-6-苄氧基-5-亞硝基嘧啶、2,4-二胺基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶、與2-胺基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶。
CCR9抑制劑之用途見述於Lehr等人之美國專利申請公開案No.2010/0075963。此等CCR9抑制劑包括，惟不限於，苄基磺醯基吲哚類。
酸性神經鞘磷脂酶抑制劑之用途見述於Baumann等人之美國專利申請公開案No.2010/0022482。通常，此等化合物係聯苯衍生物。
擬肽大環化合物之用途見述於Nash等人之美國專利申請公開案No.2009/0275519。
膽酸醯胺類之用途見述於Schreiner等人之美國專利申請公開案No.2009/0258847。此等膽醯胺類包括，惟不限於，經取代之4-(3-羥基-10,13-羥甲基-十六氫-環戊(a)-菲-17-基)戊酸醯胺類。
經取代之氧氮磷環類之用途見述於美國專利申請公開案No.2009/0202540。氧氮磷環類可為，惟不限於，異環磷醯胺(ifosphamide)與環磷醯胺。
抗-TWEAK受體抗體之用途見述於Culp之美國專利申請公開案No.2009/0074762。該TWEAK受體為腫瘤壞死受體超家族之成員，且於一些實體瘤癌細胞表面 表現。
ErbB3結合蛋白之用途見述於Zhang等人之美國專利申請公開案No.2008/0269133。
經麩胱甘肽S-轉移酶活化之(經GST活化之)抗腫瘤化合物之用途見述於Brown等人之美國專利申請公開案No.2008/0166428；較佳之經GST活化之抗腫瘤化合物為堪佛司醯胺(canfosfamide)。
經取代之磷二醯胺類之用途見述於Ma等人之美國專利申請公開案No.2008/0125398，其中敘述2-{[2-(經取代之胺基)乙基]磺醯基}乙基N,N,N',N'-肆(2-氯乙基)-磷二醯胺類；及Lui等人之美國專利申請公開案No.2008/0125397，其中敘述2-({2-側氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}磺醯基)乙基N,N,N',N'-肆(2-氯乙基)磷二醯胺。經取代之磷二醯胺類之用途亦見述於Allen等人之美國專利申請公開案No.2008/0039429，其中敘述磺醯乙基與硫乙基磷二醯胺類。
MEKK蛋白激酶之抑制劑之用途見述於Sikorski等人之美國專利申請公開案No.2006/0100226。此等抑制劑包括，惟不限於，2-硫代嘧啶酮類(thiopyrimidinones)，例如2-[3-(3,4-二氯-苄胺基)-苄基硫基]-4-(3-甲氧基-苯基)-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈、2-[3-(3,4-二氯-苄胺基)-苄基硫基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈、與2-[3-(3,4-二氯-苄胺基)-苄基硫基-4-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基-苯基)-6-側氧基 -1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈。
COX-2抑制劑之用途見述於Masferrer等人之美國專利申請公開案No.2004/0072889。適當之COX-2抑制劑包括，惟不限於，塞來昔布、帕瑞昔布、德拉昔布、羅非昔布、依托昔布、伐地昔布、與美洛昔康。
西美替定與N-乙醯半胱胺酸之用途見述於Weidner之美國專利申請公開案No.2003/0158118。亦可使用西美替定或N-乙醯半胱胺酸之衍生物。
抗IL-6受體抗體之用途見述於Nakamura等人之美國專利申請公開案No.2002/0131967。該抗體可為人源化抗體。
抗氧化劑之用途見述於Chinery等人之美國專利申請公開案No.2001/0049349。適當之抗氧化劑包括，惟不限於，吡咯啶二硫胺甲酸鹽、普羅布考(probucol)(4,4'-(亞異丙基二硫基)雙(2,6-二-第三丁基苯酚)、維生素C、維生素E、與6-羥基-2,5,7,8-四甲基色滿-2-羧酸。
微管蛋白聚合之異唑抑制劑之用途見述於Sun等人之美國專利案No.8,269,017。適當之微管蛋白聚合之異唑抑制劑包括，惟不限於，2-胺基-N-(2-甲氧-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異唑-4-基)-苯基)乙醯胺鹽酸鹽；2-胺基-3-羥基-N-(2-甲氧-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)異唑-4-基)-苯基)丙醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)異唑-4-基)-苯基)丙醯胺；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4- 基)-苯基)-4-(甲硫基)丁醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)丁醯胺；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)-3-苯基丙醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-異唑-4-基)-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺鹽酸鹽；氯化1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丙基-銨；氯化1-{2-甲氧-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丁基-銨；氯化2-羥基-1-{2-甲氧-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-銨；氯化2-(4-羥基-苯基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-銨；氯化C-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-C-苯基-甲基-銨；氯化2-(1H-吲哚-2-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-銨；氯化2-苯并呋喃-2-基-1-{2-甲氧-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-銨；氯化2-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-銨；氯化3-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-銨；氯化3-胺甲醯基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-銨；氯化2-胺甲醯基-1-{2-甲氧基-5- [5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-銨；及氯化2-(3H-咪唑-4-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-銨。
嗒嗪酮PARP抑制劑之用途見述於Branca等人之美國專利案No.8,268,827。嗒嗪酮PARP抑制劑包括，惟不限於，三氟乙酸6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-{3-[(4-環己基-3-側氧哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-{3-[(4-環戊基-3-側氧哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4,5-二甲基嗒嗪-3(2H)-酮；6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基嗒嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽；三氟乙酸4-乙基-6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}嗒嗪-3(2H)-酮；三氟乙酸6-{3-[(4-環己基-3-側氧哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-乙基嗒嗪-3(2H)-酮；三氟乙酸3-{4-氟-3-[(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸3-(4-氟-3-{[4-(4-氟苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-(3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；及三氟乙酸6-(3-{[4-(3,4-二氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基 -2,3-二氫嗒嗪-1-鎓。其他PARP抑制劑見述於Moore等人之美國專利案No.8,143,447；此等化合物包括硝基苯甲醯胺衍生物。
Aurora蛋白激酶抑制劑之用途見述於頒給Mortimore等人之美國專利案No.8,268,811。該Aurora蛋白激酶抑制劑包括，惟不限於，噻唑類與吡唑類。Aurora蛋白激酶抑制劑之用途亦見述於頒給Binch等人之美國專利案No.8,129,399；此等Aurora蛋白激酶抑制劑包括，惟不限於，胺基吡啶類。
結合於攝護腺特異性膜抗原(PSMA)之胜肽之用途見述於頒給Denmeade等人之美國專利案No.8,258,256。
CD19結合劑之用途見述於頒給McDonagh等人之美國專利案No.8,242,252。此等CD19結合劑包括，惟不限於，抗CD19抗體。
苯并二氮呯類之用途見述於頒給Glick美國專利案No.8,242,109。
類鐸受體(TLR)促效劑之用途見述於頒給Howbert等人之美國專利案No.8,242,106。適當之TLR促效劑包括，惟不限於，(1E,4E)-2-胺基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]吖呯-4-甲醯胺。
橋接之雙環磺醯胺類之用途見述於頒給Lewis等人之美國專利案No.8,242,103。
表皮生長因子受體(EGFR)激酶之抑制劑之 用途見述於頒給Kuriyan等人之美國專利案No.8,242,080。通常，此等EGFR激酶抑制劑靶向不對稱之活化二聚體界面。
具肌動蛋白結合活性之T2家族核糖核酸酶之用途見述於頒給Roiz等人之美國專利案No.8,236,543。通常，該核糖核酸酶呈其活性或無活性核糖核苷酸形式結合肌動蛋白。
密花樹酸A或其類似物之用途見述於頒給Lee等人之美國專利案No.8,232,318。
周期蛋白依賴性激酶之抑制劑之用途見述於頒給Shipps等人之美國專利案No.8,227,605；此等抑制劑包括，惟不限於，2-胺基噻唑-4-羧酸醯胺類。周期蛋白依賴性激酶之抑制劑之用途亦見述於頒給Mallams等人之美國專利案No.7,700,773；此等抑制劑包括，惟不限於，吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-c]嘧啶、與2H-吲唑化合物之4-氰基、4-胺基、與4-胺甲基衍生物及咪唑并[1,2-a]吡啶與咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物之5-氰基、5-胺基、與5-胺甲基衍生物。其他周期蛋白依賴性激酶之抑制劑為此項技藝中已知，包括阿伏西地(alvocidib)、歐羅目辛(olomoucine)、若斯可維提(roscovitine)、普凡蘭諾(purvalanol)、蒎酮(paullone)周期蛋白依賴性激酶抑制劑、丁內酯、帕布昔利布(palbociclib)、硫黄匹多(thioflavopiridol)周期蛋白依賴性激酶抑制劑、氧黄匹多(oxoflavopiridol)周期蛋白依賴性激酶抑制劑、羥吲哚周期蛋白依賴性激酶抑制劑、胺基噻唑 周期蛋白依賴性激酶抑制劑、苯并咔唑周期蛋白依賴性激酶抑制劑、嘧啶周期蛋白依賴性激酶抑制劑、與塞利西利(seliciclib)。
p53與MDM2間相互作用之抑制劑之用途見述於頒給Wang等人之美國專利案No.8,222,288。
受體酪胺酸激酶MET之抑制劑之用途見述於頒給Dinsmore等人之美國專利案No.8,222,269。此等受體酪胺酸激酶MET之抑制劑包括，惟不限於，5H-苯并[4,5]環庚[1,2-b]吡啶衍生物。受體酪胺酸激酶MET之抑制劑亦見述於頒給Jewell等人之美國專利案No.8,207,186。此等化合物包括，惟不限於，苯并環庚吡啶類，包括5H-苯并[4,5]環庚[1,2-b]吡啶衍生物。
拉戈唑或拉戈唑類似物之用途見述於頒給Williams等人之美國專利案No.8,217,076。
蛋白激酶AKT之抑制劑之用途見述於頒給Furuyama等人之美國專利案No.8,207,169；此等抑制劑包括，惟不限於，三唑并吡啶并吡啶類，包括經取代之[1,2,4]三唑并[4',3'：1,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪類。
2'-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷之用途見述於頒給Cheng之美國專利案No.8,207,143。
調變HSP90活性之化合物之用途見述於頒給Ying等人之美國專利案No.8,188,075。此等化合物包括，惟不限於，經取代之三唑類，包括3-(2-羥苯基)-4-(萘 -1-基)-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2-甲基-4-溴苯基)-5-巰基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-巰基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,6-二乙苯基)-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2-甲基-6-乙苯基)-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,6-二異丙基苯基)-5-巰基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基三唑；及3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-基)-5-巰基三唑。
JAK激酶或PDK激酶之抑制劑之用途見述於頒給Guerin等人之美國專利案No.8,183,245。JAK激酶類包括JAK1、JAK2、JAK3、與TYK2。此類激酶類之適當抑制劑包括，惟不限於，5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-[6-(環己基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-甲基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N-哌啶-4-基吡嗪-2-胺；3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-{6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；及3-{6-[(3S)- 哌啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
第4型磷酸二酯酶(PDE4)之抑制劑之用途見述於頒給Muller等人之美國專利案No.8,158,672。PDE4之該等抑制劑包括氟烷氧基經取代之1,3-二氫異吲哚基化合物。
c-Met原癌基因受體酪胺酸激酶之抑制劑之用途見述於頒給Zhuo等人之美國專利案No.8,143,251，併入本文以資參考。此等抑制劑包括，惟不限於，三唑并三嗪類，包括[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪類。c-Met原癌基因受體酪胺酸激酶之抑制劑亦見述於頒給Cui等人之美國專利案No.8,106,197；此等抑制劑包括胺基雜芳基化合物。
吲哚胺2,3-二氧酶之抑制劑之用途見述於頒給Combs等人之美國專利案No.8,088,803；此等抑制劑包括，惟不限於，1,2,5-二唑衍生物。
抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑之用途見述於頒給Simeone等人之美國專利案No.8,088,749。此等製劑包括經由RNA干擾而作用之寡核苷酸。
核受體與共激活肽相互作用之蛋白模擬物抑制劑之用途見述於頒給Hamilton等人之美國專利案No.8,084,471。此等抑制劑包括，惟不限於，2,3',3"-經三取代之三聯苯類。
XIAP家族蛋白之拮抗劑之用途見述於頒給 Chen等人之美國專利案No.7,910,621。此等拮抗劑包括，惟不限於，恩貝酸(embelin)。
腫瘤靶向之超抗原之用途見述於頒給Hedlund等人之美國專利案No.7,763,253。
Pim激酶類之抑制劑之用途見述於頒給Bearss等人之美國專利案No.7,750,007。此等抑制劑包括，惟不限於，咪唑并[1,2-b]嗒嗪與吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。
CHK1或CHK2激酶類之抑制劑之用途見述於頒給Tepe之美國專利案No.7,732,436。此等抑制劑包括，惟不限於，吲哚并吖呯類其酸胺鹽。CHK1激酶類之另外抑制劑見述於：頒給Joseph等人之美國專利案No.9,067,920，包括胺基吡唑類；頒給Collins等人之美國專利案No.8,618,121，包括9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚類、9H-吡啶并[4',3'：4,5]吡咯并[2,3-d]吡啶類、與9H-1,3,6,9-四吖-茀類；頒給Wisdom等人之美國專利案No.8,455,471，包括經二取代之脲化合物；頒給Diaz等人之美國專利案No.8,093,244，包括1-[5-溴-4-甲基-2-S-(嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；頒給Kesicki等人之美國專利案No.7,608,618，包括脲-或硫脲-經取代之1,4-吡嗪化合物；頒給Gaudino等人之美國專利案No.7,560,462，包括1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-脲；1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-吡啶-3-基-苯基)-脲；1-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-吡啶-4-基-苯基)-脲；1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(2-唑-5-基-苯基)-脲；1-(5-甲基- 吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-噻唑-2-基苯基)-脲；與1-[2-(4-二甲基胺甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；頒給Booth等人之美國專利案No.7,094,798，包括吡咯并咔唑類；及頒給Keegan等人之美國專利案No.7,067,506，包括芳基-與雜芳基-經取代之脲衍生物。CHK2激酶類之另外抑制劑見述於：頒給Pommier等人之美國專利案No.8,912,214，包括二芳基-經取代之脲衍生物；及頒給Wu等人之美國專利案No.8,067,452，包括3-羥異噻唑-4-甲脒(carboxamidine)衍生物。
類血管生成素4蛋白之抑制劑之用途見述於頒給Gerber等人之美國專利案No.7,740,846。此等抑制劑包括，惟不限於，抗體，包括單株抗體。
Smo之抑制劑之用途見述於頒給Balkovec等人之美國專利案No.7,691,997，併入本文以資參考。Smo、或Smoothened，係利用hedgehog蛋白傳訊之介質；適當之抑制劑包括，惟不限於，5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；5-(3,3-二氟環丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；5-(1-氟-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；2-(1,1-二氟乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-二唑；2-(3,3-二氟環丁基)-5-(4-{4-甲基 -5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-二唑；與2-(1-氟-1-甲基乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-二唑。
菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑之用途揭示於頒給Cooke等人之美國專利案No.7,652,038。菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑包括，惟不限於，梅坎米胺(mecamylamine)、六羥季銨(hexamethonium)、二氫-β-刺桐定(erythroidine)、d-筒箭毒鹼(tubocurarine)、五甲六氯吡啶(pempidine)、氯異吲哚銨(chlorisondamine)、刺桐定鹼(erysodine)、樟磺咪芬(trimethaphan camsylate)、戊雙吡銨(pentolinium)、環蛇毒素(bungarotoxin)、琥珀膽鹼、四乙銨、咪噻吩(trimethaphan)、氯異吲哚銨、與曲美替定(trimethidinium)。
法呢基蛋白轉移酶抑制劑之用途見述於頒給Zhu等人之美國專利案No.7,557,107。此等法呢基蛋白轉移酶抑制劑包括三環化合物。
腺苷A3受體拮抗劑之用途見述於頒給Leung等人之美國專利案No.6,326,390。此等腺苷A3受體拮抗劑包括三環非黃嘌呤拮抗劑與三唑并喹唑啉類。
另外之藥物組合可包含如上述之烷基化己糖醇衍生物與抑制神經膠質瘤癌幹細胞生長或複製之至少一種製劑。此類製劑包括，惟不限於：見述於頒給Liu等人之美國專利案No.8,992,923之無尾基因表現或無尾基因活性之抑制劑；見述於頒給Ince等人之美國專利案No. 8,912,156之HDAC1、HDAC7、或磷酸化HDAC7之抑制劑；見述於頒給Jiang等人之美國專利案No.8,877,803之Stat3抑制劑例如萘并衍生物；見述於頒給Wang之美國專利案No.8,853,274之法呢基轉移酶(farnesyl transferase)抑制劑與γ-分泌酶抑制劑之組合物；見述於頒給Clement等人之美國專利案No.8,815,844之電子傳遞鏈或粒線體克里伯斯循環之抑制劑；見述於Priebe等人之美國專利申請公開案No.2015/0094343之例如咖啡酸衍生物之Jak2/STAT3路徑抑制劑；見述於Kim等人之美國專利申請公開案No.2015/0011611之甘胺酸裂解路徑之抑制劑；及見述於Arthur等人之美國專利申請公開案No.2015/0011486之糖基化醚脂質類。
其他額外藥物組合可包含如上述之烷基化己糖醇衍生物連同：(1)拓樸異構酶抑制劑；及(2)CHK1或CHK2激酶類之抑制劑。
於一替代方案中，當藥物組合係與烷化劑合用時，該烷化劑可選自由BCNU、BCNU植入劑(Gliadel)、ACNU、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)、洛莫司汀、與替莫唑胺(帝盟多)所成組群。
當改良係經由化療增敏達成時，該化療增敏可包括，惟不限於，使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增敏劑，組合選自由下列者所成組群之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷； (c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木黃酮；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素；(u)NF-κB抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)漢防己鹼；(y)酪胺酸激酶抑制劑；(z)EGFR之抑制劑；及 (aa)PARP之抑制劑。
當改良係經由化療增效達成時，該化療增效可包括，惟不限於，使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增效劑，組合選自由下列者所成組群之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木黃酮；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素； (u)NF-κB抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)漢防己鹼；(y)酪胺酸激酶抑制劑；(z)EGFR之抑制劑；及(aa)PARP之抑制劑。
於一替代方案中，當化療增效涉及利用雙脫水半乳糖醇活性之烷化劑之化療增效時，該烷化劑可為選自由BCNU、BCNU植入劑(Gliadel)、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)、洛莫司汀、ACNU、與替莫唑胺(帝盟多)所成組群。
當改良係經由治療後管理達成時，該治療後管理可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之方法：(a)與疼痛管理相關之療法；(b)給藥止吐劑；(c)抗噁心療法；(d)給藥消炎劑；(e)給藥退燒劑；及(f)給藥免疫刺激劑。
當改良係經由替代藥物/治療後支援達成時，該替代藥物/治療後支援可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之方法：(a)催眠； (b)針灸；(c)冥想；(d)合成或經由萃取產生之草本藥物；及(e)應用肌肉動力學。
於一替代方案中，當該方法係合成或經由萃取產生之草本藥物，該合成或經由萃取產生之草本藥物可選自由下列者所成組群：(a)NF-κB抑制劑；(b)天然消炎劑；(c)免疫刺激劑；(d)抗微生物劑；及(e)類黃酮、異黃酮、或黃酮。
當合成或者經由萃取產生之草本藥物為NF-κB抑制劑時，該NF-κB抑制劑可為選自由小白菊內酯、薑黃素、與迷迭香酸所成組群。當合成或者經由萃取產生之草本藥物係天然消炎劑時，該天然消炎劑可為選自由大黃酸與小白菊內酯所成組群。當合成或者經由萃取產生之草本藥物係免疫刺激劑時，該免疫刺激劑可為自紫花馬蘭屬發現或分離之產物。當合成或者經由萃取產生之草本藥物為抗微生物劑時，該抗微生物劑可為小蘗鹼。當合成或者經由萃取產生之草本藥物為類黃酮或黃酮時，該類黃酮、異黃酮、或黃酮可為選自由洋芫荽黃、染料木黃酮、芹菜素、染料木黃酮、染料木苷、6"-O-丙二醯基染料木苷、6"-O-乙醯基染料木苷、大豆黃酮、大豆苷、6"-O-丙二醯 基大豆苷、6"-O-乙醯基染料木苷、黃豆黃素、黃豆黃苷、6"-O-丙二醯基黃豆黃苷、與6-O-乙醯基黃豆黃苷所成組群。
當改良係經由原料藥產品改良達成時，該原料藥產品改良可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之原料藥產品改良：：(a)鹽形成；(b)製備為均勻晶體結構；(c)製備為純異構物；(d)提高純度；(e)具較低殘留溶劑含量之製備；及(f)具較低殘留重金屬含量之製備。
當改良係經由使用稀釋劑達成時，該稀釋劑可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之稀釋劑：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苄醇；(g)含葡萄糖注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；及(j)PEG。
當改良係經由使用溶劑系達成時，該溶劑系可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之溶劑系：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苄醇；(g)含葡萄糖注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；及(j)PEG。
當改良係經由使用賦形劑達成時，該賦形劑可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之賦形劑：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苄醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D； (k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多藥抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)清潔劑；(q)紫蘇醇或其類似物；及(r)通道形成受體之活化劑。
適當之酯酶抑制劑包括，惟不限於，艾倍內酯(ebelactone)A與艾倍內酯B。
適當之細胞色素P450抑制劑包括，惟不限於，1-胺基苯并三唑、N-羥基-N'-(4-丁基-2-甲基苯基)甲脒、酮康唑(ketoconazole)、甲氧沙林、甲吡酮、羅庫福汀(roquefortine)C、普羅地芬(proadifen)、2,3',4,5'-四甲基二苯乙烯、與醋竹桃黴素(troleandomycin)。
適當之MDR抑制劑包括，惟不限於，5'-甲氧大風子品(methoxyhydnocarpin)、INF 240、INF 271、INF 277、INF 392、INF 55、蛇根鹼、與GG918。MDR抑制劑見述於M.Zloh & S.Gibbons,"Molecular Similarity of MDR9 Inhibitors," Int.J.Mol.Sci.5：37-47(2004)。
適當之有機樹脂包括，惟不限於，見述於頒給Rodgers等人之美國專利案No.8,158,616之部分中和之聚丙烯酸。
適當之清潔劑包括，惟不限於，非離子性 清潔劑例如見述於Bjørn等人之PCT專利申請公開案No.WO/1997/039768之聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)。
紫蘇醇或其類似物改良抗腫瘤劑之轉運之用途見述於Chen等人之美國專利申請案2012/0219541。
通道形成受體之活化劑之用途見述於Bean等人之美國專利申請公開案No.2010/0311678。此類通道形成受體之活化劑包括，惟不限於，辣椒素、利多卡因、丁香酚、亞伐尼(arvanil)[N-花生四烯醯香草胺(vanillamine)]、大麻素、2-胺基乙氧二苯基硼酸酯、樹脂毒素(resiniferatoxin)、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奧凡尼(olvanil)、N-油醯多巴胺、N-花生四烯醯多巴胺、6'-碘樹脂毒素(6'-IRTX)、C18 N-醯基乙醇胺類、脂肪加氧酶衍生物例如12-氫過氧二十碳四烯酸、抑制劑半胱胺酸結(ICK)肽類[狼蛛毒素類(vanillotoxins)]、胡椒鹼、N-[2-(3,4-二甲苄基)-3-(三甲基乙醯氧基)丙基]-2-[4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基]乙醯胺、N-[2-(3,4-二甲苄基)-3-(三甲基乙醯氧基)丙基]-N'-(4-羥基-3-甲氧苄基)硫脲、SU200 N-(4-第三丁苄基)-N'-(4-羥基-3-甲氧苄基)硫脲)、反式辣椒素(transacin)、肉桂醛、烯丙基-異硫氰酸酯、二烯丙基二硫化物、依色林(icilin)、肉桂油、冬青油、丁香油、丙烯醛、芥子油、ATP、2-甲硫基-ATP、2'與3'-O-(4-苯甲醯苯甲醯基)-ATP、ATP-5'-O-(3-硫代三磷酸)、薄荷醇、桉油醇、沈香醇、香葉醇、與羥香茅醛。
當改良係經由使用劑型達成時，該劑型可 為，惟不限於，選自由下列者所成組群之劑型：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用霜劑；(e)貼片；(f)栓劑；(g)凍乾之填充劑型；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)控釋型調配物；及(k)膠囊中之液體。
呈錠劑、膠囊、與局部用凝膠、局部用霜劑或栓劑之醫藥組成物調配物為此項技藝中悉知及見述於，例如，Griffin等人之美國專利申請公開案No.2004/0023290。
呈貼片例如經皮貼片之醫藥組成物調配物為此項技藝中悉知及見述於，例如，頒給Eros等人之美國專利案No.7,728,042。
凍乾之填充劑型亦為此項技藝中悉知。適用於雙脫水半乳糖醇與其衍生物及二乙醯雙脫水半乳糖醇與其衍生物之製備此類凍乾填充劑型之一般方法包含下述步驟：
(1)使藥物溶於預冷至10℃以下之注射用水中。以注 射用冷水稀釋至最終容積，得到40mg/mL溶液。
(2)無菌條件下，經由0.2-μm濾器將大批溶液過濾至接收容器中。調配與過濾須於1小時內完成。
(3)無菌條件下，在調控之目標範圍內，裝填標稱1.0mL過濾溶液至經滅菌之玻璃小瓶中。
(4)裝填後，將所有小瓶之橡皮塞插在"凍乾位置"放置，並裝載於預冷之凍乾機中。凍乾機之擱板溫度(shelf temperature)設定於+5℃，保持1小時；然後將擱板溫度調至-5℃保持一小時，將冷凝器設定於-60℃，啟動。
(5)然後使小瓶冷凍至30℃或更低溫，保持不少於3小時，通常為4小時。
(6)打開真空，將擱板溫度調至-5℃，進行初次乾燥8小時；再將擱板溫度調至-5℃，乾燥至少5小時。
(7)打開冷凝器(設於-60℃)及真空後，開始二次乾燥。於二次乾燥中，擱板溫度調控於+5℃ 1至3小時，通常為1.5小時，然後於25℃ 1至3小時，通常為1.5小時，最後於35至40℃至少5小時，通常為9小時，或至產物完全乾燥；
(8)以過濾之惰性氣體(例如，氮氣)打破真空。塞住凍乾機中之小瓶；
(9)從凍乾機室移出小瓶，以鋁蓋翻蓋關閉(flip-off seals)密封。目視檢查所有小瓶並以認可之標籤標記。
即釋型調配物見述於頒給van Dalen等人之美國專利案No.8,148,393。即釋型調配物可包括，例如， 習知之膜衣錠劑。
緩釋型調配物見述於頒給Wen等人之美國專利案No.8,178,125。緩釋型調配物可包括，例如，微乳液或液晶。
控釋型調配物見述於頒給Oshlack等人之美國專利案No.8,231,898。控釋型調配物可包括，例如，包含控釋型物料之基質。此類控釋型物料可包括親水性及/或疏水性物料，例如膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白質衍生物料、蠟、蟲膠、與油例如氫化蓖麻油或氫化植物油。
然而，根據本發明，可使用能賦予如上述雙脫水半乳糖醇或雙脫水半乳糖醇或其他經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥之控制釋放之任何醫藥上可接受之疏水性或親水性控釋型物料。較佳之控釋型聚合物包括烷基纖維素例如乙基纖維素、丙烯酸與甲基丙烯酸聚合物及共聚物、與纖維素醚，尤其是羥烷基纖維素(例如，羥丙甲基纖維素)與羧烷基纖維素。較佳之丙烯酸與甲基丙烯酸聚合物及共聚物包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧乙酯類、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚(甲基丙烯酸酐)、與甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
當改良係經由使用劑量套組與包裝達成時，該劑量套組與包裝可為，惟不限於，選自由使用阻擋 光線之琥珀色小瓶及使用具特殊塗層以改良貯存期安定性之瓶塞所成組群之劑量套組與包裝。
當改良係經由使用藥物遞送系達成時，該藥物遞送系可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之藥物遞送系：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒；(d)共溶劑；(e)漿液；(f)糖漿；(g)生物可蝕性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型可注射凝膠；(j)微球體；及(k)具表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組成物。
奈米晶體見述於頒給Hovey等人之美國專利案No.7,101,576。
用於藥物遞送之奈米顆粒見述於頒給Bosch等人之美國專利案No.8,258,132。通常，此類奈米顆粒具有小於約1000nm，更佳為，小於約400nm，最佳為，小於約250nm之活性成分平均粒徑。該等奈米顆粒可塗覆表面穩定劑，例如，惟不限於，明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂類)、葡聚醣、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬 脂酸、氯化苄烷銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、山梨醇酐酯類、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚類例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯[例如，市售可得之Tweens®例如，Tween 20®與Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)]；聚乙二醇類[例如，Carbowaxes 3550®與934®(Union Carbide)]、聚氧乙烯硬脂酸酯類、膠態二氧化矽、磷酸酯類、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基-纖維素、羥丙甲基-纖維素酞酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷和甲醛之聚合物[亦為所謂泰洛沙泊(tyloxapol)、蘇培龍(superione)、與氚核]、泊洛沙姆類(例如，為環氧乙烷與環氧丙烷嵌段共聚物之Pluronics F68®與F108®)、泊洛沙胺類(poloxamines)[例如，為環氧丙烷與環氧乙烷依序加成至乙二胺衍生之四官能嵌段共聚物Tetronic 908®，亦為所謂Poloxamine 908®(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.)]、Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、磺基琥珀酸鈉之二烷酯[例如，為磺基琥珀酸鈉二辛酯之Aerosol OT®(American Cyanamid)]、磺基琥珀酸二辛鈉(DOSS)、多庫酯鈉(docusate sodium)(Ashland Chem.Co.,Columbus,Ohio)、為十二烷基硫酸鈉之Duponol P®(DuPont)、為烷芳基聚醚磺酸酯之Triton X-200®(Rohm and Haas)、為蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯混合物之Crodestas F-110®(Croda Inc.)、亦為所謂Olin-IOG®或Surfactant 10-G®(Olin Chemicals,Stamford,Conn.)之對-異壬苯氧基-聚-(縮水甘油)；Crodestas SL-40®(Croda,Inc.)、及為C18H37CH2(CON(CH3)--0CH2(CHOH)4(CH2OH)2之SA9OHCO(Eastman Kodak Co.)、癸醯基-N-甲基葡糖醯胺(glucamide)、正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基β-D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基β-D-麥芽糖苷、庚醯基-N-甲基-葡糖醯胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基β-D-硫代葡萄糖苷、正己基β-D-吡喃葡萄糖苷、壬醯基-N-甲基葡糖醯胺、正壬醯基β-D-吡喃葡萄糖苷、辛醯基-N-甲基葡糖醯胺、正辛基β-D-吡喃葡萄糖苷、與辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷。
用於藥物遞送之奈米顆粒亦見述於Carroll等人之美國專利申請公開案No.2010/209479。此等奈米顆粒包括碳奈米顆粒例如碳奈米管類。
醫藥上可接受之共溶劑見述於頒給Navratil等人之美國專利案No.8,207,195，包括，惟不限於，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯(類)、乙二醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、吡啶、二烷、與乙醚。
用於醫藥調配物之漿液見述於Laxminarayan 之美國專利申請公開案No.2006/0229277。
用於醫藥調配物之糖漿見述於頒給Stoit等人之美國專利案No.8,252,930。此類糖漿可包含活性成分與糖漿形成成分例如糖或糖醇類及乙醇、水、甘油、丙二醇與聚乙二醇之混合物。如果需要，則此類液體製劑可含著色劑、調味劑、防腐劑、糖精與羧甲基纖維素或其他增稠劑。
生物可蝕性聚合物見述於頒給Okumu等人之美國專利案No.7,318,931。如由經時聚合物分子量下降所測量，生物可蝕性聚合物置入生物體內時會分解。聚合物分子量可利用包括粒徑排阻層析法(SEC)之多種方法測定，通常以重均或數均分子量表示。一聚合物若於pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中且於溫度37℃，經6個月期間，以SEC測量之重均分子量減少至少25%，則具生物可蝕性。有用之生物可蝕性聚合物包括聚酯，例如聚(己內酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、與聚(羥基丁酸)；聚酐，例如聚(己二酸酐)與聚(順丁烯二酸酐)；聚二氧環己酮；聚胺；聚醯胺；聚胺酯；聚酯醯胺；聚原酸酯；聚縮醛；聚縮酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚膦氮烯；聚(蘋果酸)；聚(胺基酸)；聚乙烯吡咯啶酮；聚(甲基乙烯基醚)；聚(草酸伸烷基酯)；聚(琥珀酸伸烷基酯)；聚羥基纖維素；幾丁質；幾丁聚醣；及其共聚物與混合物。
脂質體為悉知之藥物遞送載體。脂質體製劑見述於Weng等人之歐洲專利申請公開案No.EP 1332755。 如Huang等人之美國專利申請公開案2012/0213844中所述，脂質體可併入能靶向EGFR受體之短寡肽序列中。或者，如頒給Boulikas之美國專利申請公開案2012/0183596中所述，脂質體可包含核定位訊號/膜融合肽接合物並形成標靶脂質體複合物。
緩釋型可注射凝膠為此項技藝中已知及見述於，例如，B.Jeong et al.,"Drug Release from Biodegradable Injectable Thermosensitive Hydrogel of PEG-PLGA-PEG Triblock Copolymers," J.Controlled Release 63：155-163(2000)。
供藥物遞送之微球體之用途為此項技藝中已知及見述於，例如，H.Okada & H.Taguchi,"Biodegradable Microspheres in Drug Delivery," Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Sys.12：1-99(1995)。
具表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組成物之用途見述於Trikha等人之美國專利申請公開案No.2010/0151003。
當改良係經由使用藥物接合型達成時，該藥物接合型可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之藥物接合型：(a)聚合物系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯類；(d)胺基酸； (e)胜肽；(f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與磷醯甲酸部分酯之接合物；(l)具併入帶電交聯劑的細胞結合劑之接合物；及(m)經由連接子之具β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
聚乳酸接合物為此項技藝中悉知及見述於，例如，R.Tong & C.Cheng,"Controlled Synthesis of Camptothecin-Polylactide Conjugates and Nanoconjugates,"Bioconjugate Chem.21：111-121(2010)。
聚乙交酯接合物亦為此項技藝中悉知及見述於，例如，Elmaleh等人之PCT專利申請公開案No.WO 2003/070823。
多價連接子為此項技藝中已知及見述於，例如，Silva等人之美國專利申請公開案No.2007/0207952。舉例而言，多價連接子可含用於與反應性半胱胺酸反應之親硫基團，及容許多個生物活性基團連接於連接子之多個親核基團(例如NH或OH)或親電子基團(例如活性酯類)。
與免疫球蛋白之接合物揭示於頒給Oguchi等人之美國專利案No.4,925,662。該接合物係使用交聯劑例如碳二亞胺、戊二醛、或丙二烯亞胺二乙酯予以製備。
環糊精聚合物、其與治療活性劑之接合物、及其與粒劑之一起給藥見述於Fetzer之美國專利申請公開案序號2012/0213854。
與經修飾之運鐵蛋白之接合物見述於Kamei等人之美國專利申請公開案序號2011/0288023。
與疏水性或疏水性-親水性聚合物之接合物見述於Crawford等人之美國專利申請公開案No.2011/0268658。此等聚合物可包括單肽、二肽、或三胜。此等聚合物亦可包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)酸(PLGA)、聚己內酯(PCL)、聚二烷酮(PDO)、聚酸酐類、聚原酸酯類、或幾丁聚醣。
與磷醯甲酸部分酯之接合物見述於Saha等人之美國專利申請公開案No.2010/227831。
具併入帶電交聯劑的細胞結合劑之接合物見述於頒給Chari等人之美國專利案No.8,236,319。
經由連接子之具β-葡萄糖醛酸苷之接合物見述於頒給Jeffrey之美國專利案No.8,039,273。
用於交聯許多官能基組合之適當試劑為此項技藝中已知。舉例而言，親電子基團可與包括存在於蛋白質或多肽中之許多官能基反應。反應性胺基酸與親電子體(electrophile)之各種組合為此項技藝中已知且可使用。舉例而言，含有硫醇基之N端半胱胺酸可與鹵素或順丁烯二醯亞胺類反應。已知硫醇基對許多的偶合劑例如烷基鹵化物、鹵乙醯基衍生物、順丁烯二醯亞胺類、氮丙啶類、 丙烯醯基衍生物、芳基化劑例如芳基鹵化物等具反應性。其等見述於G.T.Hermanson,"Bioconjugate Techniques"(Academic Press,San Diego,1996),pp.146-150。半胱胺酸殘基之反應性可經由適當選擇鄰近胺基酸殘基而最佳化。舉例而言，鄰接於半胱胺酸殘基之組胺酸殘基將增加該半胱胺酸殘基之反應性。反應性胺基酸與親電子試劑之其他組合為此項技藝中已知。舉例而言，特別是於較高pH範圍下，順丁烯二醯亞胺可與胺基例如離胺酸側鏈之ε-胺基反應。芳基鹵化物亦可與此類胺基反應。鹵乙醯基衍生物可與組胺酸之咪唑基側鏈氮、甲硫胺酸側鏈之硫醚基、及離胺酸側鏈之ε-胺基反應。已知許多其他親電子試劑可與離胺酸側鏈之ε-胺基反應，包括，惟不限於，異硫氰酸酯類、異氰酸酯類、醯基疊氮化物類、N-羥基琥珀醯亞胺酯類、磺醯基氯化物類、環氧化物類、環氧乙烷類、碳酸酯類、亞胺酸酯類、碳二亞胺類、與酸酐類。其等見述於G.T.Hermanson,"Bioconjugate Techniques"(Academic Press,San Diego,1996),pp.137-146。此外，能和羧酸酯側鏈，例如天冬胺酸酯與麩胺酸酯之側鏈反應之親電子試劑係已知，例如重氮烷與重氮乙醯基化合物、羰基二咪唑、與碳二亞胺類。其等見述於G.T.Hermanson,"Bioconjugate Techniques"(Academic Press,San Diego,1996)，pp.152-154。再者，能和羥基例如絲胺酸與蘇胺酸之側鏈的羥基反應之親電子試劑係已知，包括反應性鹵烷衍生物。其等見述於G.T.Hermanson,"Bioconjugate Techniques"(Academic Press,San Diego,1996)，pp.154-158。於另一替代具體實例中，親電子體與親核體(nucleophile)(亦即，與親電子體具反應性之分子)相對位置顛倒，使得該蛋白質具有與親核體具反應性之親電子基團之胺基酸殘基，且標靶分子於其中包含親核基團。此包含如上述之醛(親電子體)與羥胺(親核體)之反應，惟較該反應更普遍；可使用其他基團作為親電子體與親核體。適當基團為有機化學領域中悉知，不需要進一步詳細敘述。
用於交聯之反應性基團之另外組合為此項技藝中已知。舉例而言，胺基可與異硫氰酸酯類、異氰酸酯類、醯基疊氮化物、N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯類、磺醯基氯化物類、醛類、乙二醛類、環氧化物類、環氧乙烷類、碳酸酯類、烷化劑類、亞胺酸酯類、碳二亞胺類、及酸酐類反應。硫醇基可與鹵乙醯基或烷基鹵化物衍生物、順丁烯二醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物、醯化劑反應，或經由氧化及形成混合二硫化物而與其他硫醇基反應。羧基可與重氮烷、重氮乙醯基化合物、羰基二咪唑、碳二亞胺類反應。羥基可與環氧化物類、環氧乙烷類、羰基二咪唑、N,N'-二琥珀醯亞胺基碳酸酯、氯甲酸N-羥基琥珀醯亞胺酯、過碘酸鹽(氧化用)、烷基鹵素、或異氰酸酯類反應。醛與酮基可於還原性胺化反應或Mannich縮合反應中與聯胺、形成希夫鹼之試劑、及其他基團反應。還有適用於交聯反應之其他反應為此項技藝中已知。此類交聯試劑及反應見述於G.T.Hermanson,"Bioconjugate Techniques" (Academic Press,San Diego,1996)。
當改良係經由使用化合物類似物達成時，該化合物類似物可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之化合物類似物：(a)改變側鏈以增加或減少親脂性；(b)添加額外之化學功能以改變選自由反應性、電子親和性、與結合能力所成組群之性質；及(c)改變鹽形式。
當改良係經由使用前藥系達成時，該前藥系可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之前藥系：(a)使用酵素敏感酯類；(b)使用二聚體；(c)使用希夫鹼；(d)使用吡哆醛複合物；(e)使用咖啡因複合物；及(f)使用釋放一氧化氮之前藥；(g)使用具纖維母細胞活化蛋白α-可裂解寡肽之前藥；(h)使用為與乙醯化劑或胺甲醯化劑反應產物之前藥；(i)使用為己酸接合物之前藥；(j)使用為聚合物製劑接合物之前藥；及(k)使用進行氧化還原活化反應之前藥。
本文所用之一詞"前藥"係指於體內轉化產 生所揭示化合物或該化合物醫藥上可接受形式之化合物。於若干具體實例中，前藥係於生理條件下或經由溶劑分解可轉化為如本文所述之生物活性化合物之化合物。因此，"前藥"一詞係指醫藥上可接受之生物活性化合物之前體。於給藥患者時，前藥可為無活性，然後例如，經由水解(例如，於血液或組織中水解)而於體內轉化為活性化合物。於某些情形下，前藥具有比衍生前藥之母體化合物改良之物理及/或遞送性質。前藥時常於哺乳動物生物體中提供可溶性、組織相容性、或延遲釋放等優點[H.Bundgard,Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam,1988),pp.7-9,21-24]。前藥之討論提供於T.Higuchi et al.,"Pro-Drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series,Vol.14及E.B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association & Pergamon Press,1987)。相較於母化合物，前藥之例示優點可包括，惟不限於其物理性質，例如於生理pH非經腸給藥時增強之水溶性、從消化道增強之吸收、或供長期儲存之增強之藥物安定性。
"前藥"一詞亦意欲包括將前藥給藥個體時，於體內釋出活性化合物之任何共價結合之載劑。如本文所述之治療活性化合物之前藥可利用修飾存在該治療活性化合物中之一或多個官能基，俾使該等修飾於例行操作或於體內裂解，以產生母體治療活性化合物而製備。前藥包括其中羥基、胺基、或巰基共價結合於任何基團，而於活性化合物之前藥給藥患者時，分別裂解形成游離羥基、 游離胺基、或游離巰基之化合物。前藥之實例包括，惟不限於，醇或乙醯胺之甲酸酯或苯甲酸酯衍生物、具有可供反應用之胺官能基之治療活性劑之甲醯胺或苯甲醯胺衍生物等。
舉例而言，若治療活性劑或治療活性劑醫藥上可接受形式含羧酸官能基時，則前藥可包含經由以例如C1-8烷基、C2-12烷醯氧基甲基、具4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)乙基、具3至6個碳原子之烷氧羰氧基甲基、具4至7個碳原子之1-(烷氧羰氧基)乙基、具5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰氧基)乙基、具3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺甲基、具4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N(C1-C2)烷胺基(C2-C3)烷基(例如(3-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基與N-哌啶基-、N-吡咯啶基-、或N-嗎啉基(C2-C3)烷基之基團置換該羧酸基團之氫原子形成之酯類。
同樣地，若所揭示化合物或該化合物醫藥上可接受形式含醇官能基時，則前藥可利用以例如(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6))烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基(C1-C6)烷氧羰氧基甲基、N(C1-C6)烷氧羰基胺甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳醯基與α-胺醯基、或α-胺醯基-α-胺醯基[其中各α-胺醯基獨立地為選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、 P(O)(O(C1-C6)烷基)2或醣苷基(從碳水化合物之半縮醛形式移除羥基所產生之基團)]之基團置換該醇基之氫原子而形成。
若所揭示化合物或該化合物醫藥上可接受形式併入胺官能基時，則前藥可利用以如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基其中R與R'各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基、或R-羰基為天然α-胺醯基或天然α-胺醯基-天然α-胺醯基、C(OH)C(O)OY1其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基、C(OY2)Y3其中Y2為(C1-C4)烷基及Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N或二-N,N(C1-C6)烷胺基烷基、C(Y4)Y5其中Y4為H或甲基及Y5為單-N或二-N,N(C1-C6)烷胺基、N-嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基之基團置換該胺基中之氫原子而形成。
前藥系之用途見述於T.Järvinen et al.,"Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs" in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005)，ch.17,pp.733-796。此出版物敘述酵素敏感酯類作為前藥之用途。二聚體作為前藥之用途見述於頒給Allegretti等人之美國專利案No.7,879,896。胜肽於前藥中之用途見述於S.Prasad et al.,"Delivering Multiple Anticancer Peptides as a Single Prodrug Using Lysyl-Lysine as a Facile Linker,"J.Peptide Sci.13：458-467(2007)。希夫鹼作為前藥之用途見述於頒給Epstein等人之美國專利案No.7,619,005。咖啡因複合物作為前藥之用途見述於頒給 Unger等人之美國專利案No.6,443,898。釋放一氧化氮之前藥之用途見述於N.Nath et al.,"JS-K,a Nitric Oxide-Releasing Prodrug,Modulates β-Catenin/TCF Signaling in Leukemic Jurkat Cells：Evidence of an S-Nitrosylated Mechanism," Biochem.Pharmacol.80：1641-1649(2010)。具纖維母細胞活化蛋白α-可裂解寡肽之前藥之用途見述於Garin-Chesa等人之美國專利申請公開案No.2002/0155565。為與乙醯化劑或胺甲醯化劑反應產物之前藥之用途見述於J.H.Lin & J.Y.H.Lu,"Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development," Pharmacol.Rev.4：403-449(1997)。己酸接合物之用途見述於頒給Mickle之美國專利案No.8,101,661。聚合物製劑接合物之用途見述於R.Satchi et al.,"PDEPT：Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy," Br.J.Cancer 85：1070-1076(2001)。進行氧化還原活化反應之前藥之用途見述於S.H.van Rijt & P.J.Sadler,"Current Applications and Future Potential for Bioinorganic Chemistry in the Development of Anticancer Drugs," Drug Discov.Today 14：1089-1097(2009)。
當改良係經由使用多藥系達成時，該多藥系可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之多藥系：(a)多藥抗藥性之抑制劑；(b)特異抗藥性抑制劑；(c)選擇性酵素之特異性抑制劑； (d)訊息傳導抑制劑；(e)甲異靛；(f)伊馬替尼；(g)羥脲；(h)達沙替尼；(i)卡培他濱；(j)尼羅替尼；(k)修復抑制劑；及(l)具無重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
多藥抗藥性之抑制劑見述於頒給Inomata等人之美國專利案No.6,011,069。
特異抗藥性抑制劑見述於T.Hideshima et al.,“The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth,Induces Apoptosis,and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myeloma Cells,”Cancer Res.61：3071-3076(2001)。
特異性酵素之選擇性抑制劑見述於D.Leung et al.,”Discovering Potent and Selective Reversible Inhibitors of Enzymes in Complex Proteomes,”Nature Biotechnol.21：687-691(2003)。
修復抑制見述於N.M.Martin,“DNA Repair Inhibition and Cancer Therapy,”J.Photochem.Photobiol.B 63：162-170(2001)。
當改良係經由生物療法增強達成時，該生物療法增強可經由組合使用治療劑或技術作為增敏劑/增 效劑而進行，該治療劑或技術可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之治療劑或技術：(a)細胞介素；(b)淋巴激素；(c)治療性抗體；(d)反義療法；(e)基因療法；(f)核糖核酸酶；(g)RNA干擾；及(h)疫苗。
反義療法見述於，例如，B.Weiss et al.,"Antisense RNA Gene Therapy for Studying and Modulating Biological Processes,"Cell.Mol.Life Sci.55：334-358(1999)。
核糖核酸酶見述於，例如，S.Pascolo,"RNA-Based Therapies" in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005)，ch.27,pp.1273-1278。
RNA干擾見述於，例如，S.Pascolo,"RNA-Based Therapies" in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005)，ch.27,pp.1278-1283。
如上述，通常，癌症疫苗係基於對不在正常細胞中發生而於癌細胞中發生之蛋白質之免疫反應。癌 症疫苗包括用於轉移性激素難治性攝護腺癌之Provenge；用於腎癌之Oncophage；用於肺癌之CimaVax-EGF；用於Her2/neu表現癌症例如乳癌、大腸癌、膀胱癌、與卵巢癌症之MOBILAN、Neuvenge；用於乳癌之Stimuvax；及其他。癌症疫苗見述於S.Pejawar-Gaddy & O.Finn,(2008)，出處同上。
當生物療法增強係組合使用治療性抗體作為增敏劑/增效劑時，該治療性抗體可為，惟不限於，選自由貝伐單抗(癌思停，Avastin)、利妥昔單抗(Rituxan)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平，Herceptin)、與西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)所成組群之治療性抗體。
當改良係經由使用生物療法抗性調變達成時，該生物療法抗性調變可為，惟不限於，用於對抗對選自由下列者所成組群之治療劑或技術具抗性之神經膠母細胞瘤：(a)生物反應修飾劑；(b)細胞介素；(c)淋巴激素；(d)治療性抗體；(e)反義療法；(f)基因療法；(g)核糖核酸酶；(h)RNA干擾；及(i)疫苗。
當生物療法抗性調變係用於對抗對治療性抗體具抗性之腫瘤時，該治療性抗體可為，惟不限於，選自由貝伐單抗(癌思停，Avastin)、利妥昔單抗(Rituxan)、曲妥珠單抗(賀癌平，Herceptin)、與西妥昔單抗(Erbitux)所成組群之治療性抗體。
當改良係經由輻射治療增強而達成時，該輻射治療增強可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之輻射治療增強劑或技術：(a)缺氧細胞增敏劑；(b)輻射增敏劑/保護劑；(c)光敏劑；(d)輻射修復抑制劑；(e)硫醇消減劑(depleters)；(f)血管靶向劑；(g)DNA修復抑制劑；(h)放射性種粒；(i)放射性核種；(j)放射性標記抗體；及(k)近程放射治療。
經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇可與輻射組合使用以治療如本文所述之神經膠母細胞瘤或其他惡性腫瘤。
缺氧細胞增敏劑見述於C.C.Ling et al.,"The Effect of Hvpoxic Cell Sensitizers at Different Irradiation Dose Rates," Radiation Res.109：396-406(1987)。輻射增敏劑見述於T.S.Lawrence,"Radiation Sensitizers and Targeted Therapies," Oncology 17(Suppl.13)23-28(2003)。輻射保護劑見述於S.B.Vuyyuri et al.,"Evaluation of D-Methionine as a Novel Oral Radiation Protector for Prevention of Mucositis," Clin.Cancer Res.14：2161-2170(2008)。光敏劑見述於R.R.Allison & C.H.Sibata,"Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers：A Clinical Review," Photodiagnosis Photodynamic Ther.7：61-75(2010)。輻射修復抑制劑與DNA修復抑制劑見述於M.Hingorani et al.,"Evaluation of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances Expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors," Cancer Res.68：9771-9778(2008)。硫醇消減劑見述於K.D.Held et al.,"Postirradiation Sensitization of Mammalian Cells by the Thiol-Depleting Agent Dimethyl Fumarate," Radiation Res.127：75-80(1991)。血管靶向劑見述於A.L.Seynhaeve et al.,“Tumor Necrosis Factor α Mediates Homogeneous Distribution of Liposomes in Murine Melanoma that Contributes to a Better Tumor Response,”Cancer Res.67：9455-9462(2007)。如上述，輻射治療經常被用於治療治療神經膠母細胞瘤，因此輻射治療增強對此惡性腫瘤重要性顯著。
當改良係經由使用新穎作用機制達成時， 該新穎作用機制可為，惟不限於，與標靶或機制治療性交互作用之選自由下列者所成組群之新穎作用機制：(a)聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；(b)影響脈管系統或血管舒張之製劑；(c)致癌性標靶劑；(d)訊息傳導抑制劑；(e)EGFR抑制；(f)蛋白激酶C抑制；(g)磷脂酶C下調；(h)Jun下調；(i)組蛋白基因；(j)VEGF；(k)鳥胺酸去羧酶；(l)泛素C；(m)Jun D；(n)v-Jun；(o)GPCRs；(p)蛋白激酶A；(q)蛋白激酶A以外之蛋白激酶；(r)攝護腺特異性基因；(s)端粒酶；(t)組蛋白去乙醯酶；及(u)酪胺酸激酶抑制劑。
EGFR抑制見述於G.Giaccone & J.A.Rodriguez, "EGFR Inhibitors：What Have We Learned from the Treatment of Lung Cancer," Nat.Clin.Pract.Oncol.11：554-561(2005)。蛋白激酶C抑制見述於H.C.Swannie & S.B.Kaye,"Protein Kinase C Inhibitors," Curr.Oncol.Rep.4：37-46(2002)。磷脂酶C下調見述於A.M.Martelli et al.,"Phosphoinositide Signaling in Nuclei of Friend Cells：Phospholipase C β Downregulation Is Related to Cell Differentiation," Cancer Res.54：2536-2540(1994)。Jun(具體而言，c-Jun)向下調節見述於A.A.P.Zada et al.,"Downregulation of c-Jun Expression and Cell Cycle Regulatory Molecules in Acute Myeloid Leukemia Cells Upon CD44 Ligation," Oncogene 22：2296-2308(2003)。組蛋白基因作為治療性介入用標靶之角色見述於B.Calabretta et al.,"Altered Expression of G1-Specific Genes in Human Malignant Myeloid Cells," Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：1495-1498(1986)。VEGF作為治療性介入用標靶之角色見述於A.Zielke et al.,"VEGF-Mediated Angiogenesis of Human Pheochromocytomas Is Associated to Malignancy and Inhibited by anti-VEGF Antibodies in Experimental Tumors,"Surgery 132：1056-1063(2002)。鳥胺酸去羧酶作為治療性介入用標靶之角色見述於J.A.Nilsson et al.,"Targeting Ornithine Decarboxylase in Myc-Induced Lymphomagenesis Prevents Tumor Formation,"Cancer Cell 7：433-444(2005)。泛素C作為治療性介入用標靶之角色見述於C.Aghajanian et al.,"A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitor PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies," Clin.Cancer Res.8：2505-2511(2002)。Jun D作為治療性介入用標靶之角色見述於M.M.Caffarel et al.,"JunD Is Involved in the Antiproliferative Effect of △9-Tetrahydrocannibinol on Human Breast Cancer Cells," Oncogene 27：5033-5044(2008)。v-Jun作為治療性介入用標靶之角色見述於M.Gao et al.,"Differential and Antagonistic Effects of v-Jun and c-Jun," Cancer Res.56：4229-4235(1996)。蛋白激酶A作為治療性介入用標靶之角色見述於P.C.Gordge et al.,"Elevation of Protein Kinase A and Protein Kinase C in Malignant as Compared With Normal Breast Tissue," Eur.J.Cancer 12：2120-2126(1996)。端粒酶作為治療性介入用標靶之角色見述於E.K.Parkinson et al.,"Telomerase as a Novel and Potentially Selective Target for Cancer Chemotherapy," Ann.Med.35：466-475(2003)。組蛋白去乙醯酶作為治療性介入用標靶之角色見述於A.Melnick & J.D.Licht,"Histone Deacetylases as Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies," Curr.Opin.Hematol.9：322-332(2002)。
當改良係經由使用選擇性標靶細胞群體療法達成時，該選擇性標靶細胞群體療法之用途可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之用途：(a)用於對抗輻射敏感細胞；(b)用於對抗輻射抗性細胞；及(c)用於對抗能量枯竭細胞。
該改良亦可經由使用雙脫水半乳糖醇組合電離輻射達成。
當改良係經由與提高烷基化己糖醇衍生物活性之製劑合用達成時，該提高烷基化己糖醇衍生物活性之製劑可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之製劑：(a)菸鹼醯胺；(b)咖啡因；(c)漢防己鹼；及(d)小蘗鹼。
當改良係經由使用對抗骨髓抑制之製劑達成時，該對抗骨髓抑制之製劑可為，惟不限於，二硫胺甲酸鹽。
頒給Borch等人之美國專利案No.5,035,878揭示二硫胺甲酸鹽治療骨髓抑制；該二硫代胺甲酸鹽係具式R1R2NCS(S)M或R1R2NCSS-SC(S)NR3R4之化合物，其中R1、R2、R3、與R4相同或不同，及R1、R2、R3、與R4為未經取代或經羥基取代之脂族、環脂族、或雜環脂族基團；或其中R1與R2之一者及R3與R4之一者可為氫；或其中R1、R2、R3、與R4及其上之R基團對經取代之氮原子一起，可為脂族或被環氧或第二個環氮中斷之脂族5員或6員N雜環，及M為氫或均等物或醫藥上可接受之陽離子，於此情況下，分子之其餘部分帶負電荷。
頒給Borch等人之美國專利案No.5,294,430揭示用於治療骨髓抑制之另外之二硫胺甲酸鹽。一般而 言，其等具下式(D-I)之化合物 其中：(i)R1與R2為相同或不同之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6雜環烷基；或(ii)R1與R2之一者，惟非兩者，可為H；或(iii)R1與R2與氮原子一起可為脂族或被環氧或第二個環氮中斷之脂族5員或6員N雜環；及(iv)M為氫或醫藥上可接受之陽離子之一均等物，於此情況下，分子之其餘部分帶負電荷；或(v)M為具下式(D-II)之基團： 其中R3與R4以如R1與R2之相同方式界定。當式(D-I)界定之基團為陰離子時，則陽離子可為銨陽離子或可衍生自單價或二價金屬例如鹼金屬或鹼土金屬，例如Na+、K+、或Zn+2。於二硫胺甲酸之情形下，式(D-I)界定之基團連接於可離子化之氫原子；通常，該氫原子於pH約5.0以上解離。於二硫胺甲酸鹽中，可使用者為：N-甲基，N-乙基二硫胺甲酸鹽、六亞甲基二硫胺甲酸、二(β-羥乙基)二硫胺甲酸鈉、各種二丙基、二丁基與二戊基二硫胺甲酸鹽、N-甲基， N-環丁基甲基二硫胺甲酸鈉、N-烯丙基-N-環丙基甲基二硫胺甲酸鈉、環己基戊基二硫胺甲酸鹽、二苄基-二硫胺甲酸鹽、二亞甲基-二硫胺甲酸鈉、各種五亞甲基二硫胺甲酸鹽、吡咯啶-N-二硫代甲酸鈉、哌啶-N-二硫代甲酸鈉、嗎啉-N-二硫代甲酸鈉、α-呋喃甲基二硫胺甲酸鹽與咪唑啉二硫胺甲酸鹽。另一替代方案為其中式(D-I)之R1為經羥基取代或，較佳為，經(雙至五)多羥基取代之具有多達6個碳原子之低級烷基之化合物。舉例而言，R1可為HO-CH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH2-。於此類化合物中，R2可為H或低級烷基(未經取代或經一或多個羥基取代)。當R2為H、甲基、或乙基時，位阻問題可減至最少。因此，此類型之特佳化合物為N-甲基-還原葡糖胺二硫胺甲酸鹽，此等鹽之最佳陽離子為鈉或鉀。其他較佳之二硫胺甲酸鹽包括其中陰離子為二正丁基二硫胺甲酸鹽、二正丙基二硫胺甲酸鹽、五亞甲基二硫胺甲酸鹽、或四亞甲基二硫胺甲酸鹽之鹼金屬或鹼土金屬鹽。
當改良係經由與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障能力之製劑合用達成時，該增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障能力之製劑可為，惟不限於，選自由下列者所成組群之製劑：(a)具下式(D-III)結構之嵌合胜肽： 其中：(A)A為體抑素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、升壓素、α-干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(a))之橋鍵置換：A-NH(CH2)2S-S-B(可裂解鍵聯)(D-III(a))其中係使用半胱胺與EDAC作為橋接試劑形成該橋鍵；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(b))之橋鍵置換：A-NH=CH(CH2)3CH=NH-B(非可裂解鍵聯)(D-III(b))其中係使用戊二醛作為橋接試劑形成該橋鍵；(b)一種包含卵白素或卵白素融合蛋白之組成物，該卵白素或卵白素融合蛋白結合於生物素化之經取代之己糖醇衍生物以形成卵白素-生物素-製劑複合物，該複合物中包含選自由胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白、與凝集蛋白所成組群之蛋白質；(c)一種聚乙二醇化且併入經取代之己糖醇衍生物之中性脂質體，其中該聚乙二醇鏈與至少一個可轉運胜肽或標靶劑接合；(d)一種人源化鼠抗體，其經由卵白素-生物素鍵聯，結合於連接經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體；及(e)一種包含第一區段與第二區段之融合蛋白：該第 一區段包含抗體之變異區，該抗體變異區可辨識與其結合後進行抗體-受體-傳介之胞吞作用之細胞表面之抗原，及，視需要地，進一步包含抗體恆定區之至少一個功能區；該第二區段包含選自由卵白素、卵白素變異蛋白、經化學修飾之卵白素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素變異蛋白、與經化學修飾之鏈黴親和素衍生物所成組群之蛋白功能區，其中該融合蛋白經由共價連接於生物素而與該經取代之己糖醇連接。
改良穿透血腦屏障製劑之製劑揭示於W.M.Pardridge,"The Blood-Brain Barrier：Bottleneck in Brain Drug Development," NeuroRx 2：3-14(2005)。
有一類此等製劑揭示於頒給Pardridge之美國專利案No.4,801,575，其揭示用於遞送橫跨血腦屏障之製劑之嵌合胜肽；此等嵌合胜肽包括具下式(D-IV)一般結構之胜肽： 其中：(i)A為體抑素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、升壓素、α-干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(ii)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素。於另一替代方案中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-IV(a))之橋鍵置換： A-NH(CH2)2S-S-B(可裂解鍵聯)(D-IV(a))；使用半胱胺與EDAC作為橋接試劑時，形成子式(D-III(a))之橋鍵。於又另一替代方案中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵被子式(D-IV(b))之橋鍵置換：A-NH=CH(CH2)3CH=NH-B(非可裂解鍵聯)(D-IV(b))；使用戊二醛作為橋接試劑時，形成子式(D-III(b))之橋鍵。
頒給Pardridge等人之美國專利案No.6,287,792揭示遞送橫跨血腦屏障之製劑之方法及組成物，其包含結合於生物素化製劑以形成卵白素-生物素-製劑複合物之卵白素或卵白素融合蛋白。該卵白素融合蛋白可包含例如胰島素或運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白、或凝集蛋白等蛋白質之胺基酸序列。
頒給Pardridge之美國專利案No.6,372,250揭示使用脂質體遞送橫跨血腦屏障之製劑之方法及組成物。該脂質體係中性脂質體。中性脂質體表面經聚乙二醇化。該等聚乙二醇鏈接合於可轉運胜肽或其他標靶劑。適當之標靶劑包括胰島素、運鐵蛋白、類胰島素生長因子、或瘦體素。替代地，脂質體表面可與2個不同可轉運胜肽接合；其一胜肽靶向內生BBB受體，另一者靶向內生BCM(腦細胞質膜)胜肽。後者可能對腦內之特定細胞，例如神經元、神經膠質細胞、周細胞、平滑肌細胞、或小神經膠質細胞具特異性。靶向胜肽可為受體之內生胜肽配體、內 生配體之類似物、或結合內生配體之相同受體之肽模擬物MAbs。可使用運鐵蛋白受體特異性擬肽物單株抗體作為可轉運胜肽。可使用對人類胰島素受體之單株抗體作為可轉運胜肽。用以接合血液-屏障標靶劑至脂質體表面之接合劑可為任何悉知之聚合接合劑例如神經鞘磷脂、聚乙二醇(PEG)或其他有機聚合物，以PEG較佳。該脂質體較佳為具有小於200奈米之直徑。以直徑介於50與150奈米間之脂質體較佳。尤其較佳者為外部直徑約80奈米之脂質體或其他奈米容器。脂質體之適當類型為以中性磷脂例如1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼(POPC)、二磷脂醯磷膽鹼、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(DSPE)、或膽固醇製成者。可轉運胜肽如下連接於脂質體：可轉運胜肽例如胰島素或HIRMAb經硫醇化且接合於小部分PEG鏈前端之順丁烯二醯亞胺基團；或，可轉運胜肽例如運鐵蛋白或TfRMAb之表面羧基以羧基活化劑基團例如N-甲基-N'-3(二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)接合於PEG鏈前端之醯肼(Hz)部分；可轉運胜肽經硫醇化且經由二硫化物連接子接合於已與3-(2-吡啶基硫基)丙酸N-琥珀醯亞胺酯(SPDP)反應之脂質體；或以卵白素-生物素技術使可轉運胜肽接合於脂質體表面，例如，使可轉運胜肽單生物素化並與附接於PEG鏈表面之卵白素或鏈黴親和素(SA)結合。
頒給Pardridge等人之美國專利案No.7,388,079揭示結合於人類胰島素受體之人源化鼠抗體之用途；該人源化鼠抗體可連接於經由卵白素生物素鍵聯遞 送之製劑。
頒給Pardridge等人之美國專利案No.8,124,095揭示能結合於內生血腦屏障受體傳介之轉運系統從而能作為橫跨BBB轉運治療劑之載體用之單株抗體。該單株抗體可為，例如，特異性結合人類BBB上之人類胰島素受體之抗體。
Morrison等人之美國專利申請公開案No.2005/0085419揭示經由抗體-受體-傳介之胞吞作用遞送各式各樣製劑至細胞之融合蛋白，其包含第一區段與第二區段：該第一區段包含抗體之變異區，該抗體變異區可辨識與其結合後進行抗體-受體-傳介之胞吞作用之細胞表面之抗原，及，視需要地，進一步包含抗體恆定區之至少一個功能區；以及該第二區段包含選自由卵白素、卵白素變異蛋白、經化學修飾之卵白素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素變異蛋白、與經化學修飾之鏈黴親和素衍生物所成組群之蛋白功能區。通常，抗原為蛋白質。通常，細胞表面之蛋白抗原為例如運鐵蛋白受體或胰島素受體之受體。本發明亦涵蓋併入融合蛋白之抗體建構體，其為與互補輕鏈或重鏈一起形成完整抗體分子之重鏈或輕鏈。該治療劑可為非蛋白分子且可共價連接於生物素。
酵素聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑已被開發用於多個適應症，尤其是治療惡性腫瘤。數種形式之癌症比非惡性細胞更依賴PARP之活性。
PARP酵素催化通常附接於細胞DNA中單 股斷裂之聚ADP核糖鏈之聚合。產生聚合用之ADP-核糖單體時，需要輔酶NAD+作為受質；對照於正常DNA或RNA合成期間之脫離基焦磷酸鹽，菸鹼醯胺為聚合期間之脫離基，使得鏈中相鄰核糖間之連接基為焦磷酸鹽，而非發生於正常DNA或RNA中之磷酸鹽。PARP酵素包含四個功能區：DNA結合功能區、凋亡蛋白酶裂解功能區、自動修飾功能區、與催化功能區。DNA結合功能區包含兩個鋅指模體。於受損DNA存在下，DNA結合功能區將結合DNA並誘發構象變動。PARP會被凋亡蛋白酶-3裂解而失活，為發生於程序性細胞死亡(細胞凋亡)之步驟。
數個PARP酵素為已知，包括PARP1與PARP2。於此二酵素中，PARP1負責大多數細胞之PARP活性。經由胺基端鋅指模體之PARP1於DNA中單股斷裂之結合，引來XRCC1、DNA連接酶III、DNA聚合酶β、與激酶至裂點。此為所謂鹼基切除式修復(BER)。PARP2已被證實與PARP1寡聚合，該寡聚合激發催化活性。因此PARP2亦涉及BER。
PARP1抑制劑抑制PARP1之活性，因而抑制DNA中單股斷裂之修復。當此類斷裂未修復時，隨後之DNA複製會誘發雙股斷裂。蛋白質BRCA1、BRCA2、與PALB2可經由無錯同源重組修復(HRR)路徑修復DNA中之雙股斷裂。於基因BRCA1、BRCA2、或PALB1具突變之腫瘤中，此等雙股斷裂不能有效修復，導致細胞死亡。正常細胞不像腫瘤細胞一樣經常複製其DNA，且缺乏突變之 BRCA1或BRCA2蛋白質之正常細胞經由同源修復仍可修復此等雙股斷裂。因此，正常細胞PARP抑制劑之活性比腫瘤細胞不敏感。
缺乏腫瘤抑制因子PTEN之若干腫瘤細胞由於重要之同源重組成分Rad51下調，可能對PARP抑制劑敏感。低氧之腫瘤細胞亦對PARP抑制劑敏感。
PARP抑制劑亦被認為可能治療其他致命性疾病，包括中風與心肌梗塞，以及長期神經退化性疾病[G.Graziani & C.Szabó,"Clinical Perspectives of PARP Inhibitors,"Pharmacol.Res.52：109-118(2005)]。
一些PARP抑制劑為此項技藝中已知。PARP抑制劑包括，惟不限於，伊尼帕尼(iniparib)、塔拉佐帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼、瑞卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、CEP-9722[CEP-8983(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)-二酮)之前藥]、MK 4827((S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲醯胺、與BGB-290。
頒給Papeo等人之美國專利案No.9,073,893揭示作為PARP抑制劑之3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺衍生物，包括：3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌 啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1-H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；1-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；3-側氧基-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；3-側氧基-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；6-氟-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；6-氟-1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；與2-[1-(4,4-二氯環 己基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺。
Honda等人之美國專利案No.9,062,061揭示下式(P-I)之PARP抑制劑： 其中：(1)R1表示鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、胺基、硝基或氰基；(2)R2與R3可相同或不同及各表示氫原子、鹵原子或低級烷基；(3)R4與R5可相同或不同及各表示氫原子、氘原子或低級烷基、或R4與R5可形成側氧基；Ra與Rb可相同或不同及各表示氫原子、視需要具取代基之低級烷基或視需要具取代基之芳基；Ra與Rb可互相結合形成可經一或多個Rc取代之含氮雜環；(4)Rc表示視需要具取代基之低級烷基、視需要具取代基之低級環烷基、視需要具取代基之芳基、視需要具取代基之雜環基、羥基、視需要具取代基之低級烷氧基、視需要具取代基之低級烷基羰基、視需要具取代基之低級環 烷基羰基、視需要具取代基之低級烷基胺羰基、視需要具取代基之低級環烷基胺羰基、視需要具取代基之低級烷氧基羰基、胺基、低級烷胺基或羧基；(5)A環表示苯環或不飽和之雜單環；及(6)m表示0、1或2。
頒給Chua等人之美國專利案No.9,062,043揭示包括下式(P-II)化合物之稠合三環PARP抑制劑：
頒給Chu等人之美國專利案No.9,018,201揭示PARP之二氫吡啶并呔嗪酮抑制劑。
頒給Papeo等人之美國專利案No.8,993,594揭示作為PARP抑制劑之經取代之異喹啉-1(2H)-酮衍生物。
頒給Brown等人之美國專利案No.8,980,902揭示經取代之苯甲醯胺PARP抑制劑，包括：N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]1吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-環丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶 并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N,3-二甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氟-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；與N-乙基-3-氟-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺。
頒給Mevellec等人之美國專利案No.8,946,221揭示作為PARP抑制劑之呔嗪衍生物。
頒給Xu等人之美國專利案No.8,894,989揭示作為PARP抑制劑之四吖萉-3-酮衍生物。
頒給Angibaud等人之美國專利案No.8,889,866揭示作為PARP抑制劑之四氫啡啶酮類與四氫環戊喹啉酮類。
頒給Xu等人之美國專利案No.8,883,787揭示作為PARP抑制劑之二吖苯并[de]蒽-3-酮衍生物。
頒給Papeo等人之美國專利案No.8,877,944揭示作為PARP抑制劑之經取代之3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺衍生物，包括2-[1-(順式-4-甲氧基環己基) 哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-{1-[順式-4-(羥甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-{1-[反式-4-(羥甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-{1-[順式-4-(甲氧基甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-{1-[反式-4-(甲氧基甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-{1-[4-(二甲基胺基)苄基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(2-氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(3-氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；3-側氧基-2-{1-[4-(三氟甲苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；3-側氧基-2-[1-(喹啉-2-基甲基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(3,4-二甲苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(2-甲苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(2-溴 苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(3-溴苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(4-溴苄基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；與3-側氧基-2-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺。
頒給Vialard等人之美國專利案No.8,778,966揭示作為PARP抑制劑之經取代之喹啉酮衍生物。
頒給Penning等人之美國專利案No.8,697,736揭示作為PARP抑制劑之1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類。
頒給Brown等人之美國專利案No.8,669,249揭示PARP抑制劑包括：2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-對甲苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-環戊基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3-(4H)-酮；6-((4-(1-苯并[d]咪唑-2-基)哌 嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(S)-2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(R)-2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；4-(4-((2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；6-((4-環庚基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3-(4H)-酮；1,3,7-三甲基-8-(4-((2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮；6-((4-(4-胺苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(2-羥苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(S)-6-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(R)-6-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；與2-甲基-6-((3-側氧基-4- 苯基哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮。
頒給Kennis等人之美國專利案No.8,663,884揭示作為PARP抑制劑之喹唑啉二酮衍生物。
頒給Guillemont等人之美國專利案No.8,623,872揭示作為PARP抑制劑之喹唑啉酮衍生物。
頒給Penning等人之美國專利案No.8,546,368揭示作為PARP抑制劑之吡唑喹啉酮類，包括7,9-二甲基-1,2,3,4,6,7-六氫-5H-吡唑并[3,4-h]-1,6-萘啶-5-酮。
頒給Brown等人之美國專利案No.8,541,417揭示PARP抑制劑，包括：3-(羥甲基)吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6(5H)-酮；N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-環丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N,3-二甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氟-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶 -3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-乙基-3-氟-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氟-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-溴-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-甲氧基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-(甲基胺基)-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-乙基-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-(甲硫基)-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-溴-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-甲氧基-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；與N-甲基-3-(甲基胺基)-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯 并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺。
頒給Chu等人之美國專利案No.8,541,403揭示作為PARP抑制劑之二氫吡啶并呔嗪酮衍生物，包括：8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9雙(4-甲基胺基)甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-異丙基-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8-(4((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮、8,9-雙(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫)-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-4-(羥甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-雙(3-(4-(異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪--3(7H)-酮；8,9-雙 (4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；與9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮。
頒給Panicker等人之美國專利案No.8,513,433揭示PARP之抑制劑，包括2-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吲哚啉-1-羧酸苄酯；2-(吲哚啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；2-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯；2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；1-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)異吲哚啉-2-羧酸苄酯；2-(異吲哚啉-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；1-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苄酯；2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苄酯；2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苄酯；2-(3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；7-((第三丁氧羰基)胺基)-3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯；7-胺基-3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯；(3-(4-胺甲醯基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺甲酸第三丁酯；與2-(7-胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺。
頒給Xu等人之美國專利案No.8,470,825揭示作為PARP抑制劑之經取代之二吖苯并[de]蒽-3-酮化合物。
頒給Wang等人之美國專利案No.8,420,650揭示二氫吡啶并呔嗪酮之PARP抑制劑，包括：8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(1H-咪 唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮；與8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮。
頒給Ingenito等人之美國專利案No.8,362,030揭示三環PARP抑制劑，包括：三氟乙酸N-甲基[4-(6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]甲銨(methanaminium)；三氟乙酸N,N-二甲基[4-(6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]甲銨；N2,N2-二甲基-N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]甘胺醯胺；三氟乙酸3-[4-(8-氟-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]哌啶鎓；8-氟-2-{4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2,3,4,5-四氫-6H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-6-酮；8-氟-2-{4-(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2,3,4,5-四氫-6H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-6-酮；雙(三氟乙酸)2-[4-(6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苄基]-2,7-二氮鎓螺[4.5]癸烷；三氟乙酸[4-(8-氟-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吖呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基) 苯基]-N,N-二甲基甲銨；5-苯基-3,4-二氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-1(2H)-酮；4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯甲酸乙酯；5-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-1(2H)-酮；5-[4-(羥甲基)苯基]-3,4-二氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-1(2H)-酮；N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]菸鹼醯胺；N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺；與N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫吖呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]-2-吡咯啶-1-基乙醯胺。
頒給Jones等人之美國專利案No.8,354,413揭示作為PARP抑制劑之喹啉-4-酮與4-側氧基二氫噌啉衍生物，包括：雙(三氟乙酸)1-[3-(8-吖-1-氮鎓螺[4.5]癸-8-基羰基)-4-氟苄基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉鎓；1-[4-氟-3-({4-[2-(4-氟苄基)脯胺醯基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]喹啉-4(1H)-酮；雙(三氟乙酸)1-[3-(8-吖-1-氮鎓螺[4.5]癸-8-基羰基)-4-氟苄基]-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓；1-[3-(1,4-二吖伴-1-基羰基)-4-氟苄基]喹啉-4(1H)-酮；1-{4-氟-3-[(4-丙醯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}喹啉-4(1H)-酮；1-(4-氟-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}苄基)喹啉-4(1H)-酮；1-[3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基羰基)-4-氟苄基]喹啉-4(1H)-酮；1-[4-氟-3-(哌嗪-1-基羰基)苄基]喹啉-4(1H)-酮；1-[3-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基羰基)-4-氟苄基]喹啉-4(1H)-酮；1-[3-(2,5-二吖雙環[2.2.2]辛-2-基羰基)-4-氟苄基]喹啉-4(1H)-酮；1-(4-氟-3-{[4-(2-甲基脯胺醯 基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)喹啉-4(1H)-酮；1-(4-氟-3-{[4-(3,3,3-三氟-N,N-二甲基丙胺醯基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)喹啉-4(1H)-酮；(2R)-2-[(4-{2-氟-5-[(4-側氧基喹啉-1(4H)-基)甲基]苯甲醯基}哌嗪-1-基)羰基]-2-甲基氮雜環丁烷三氟乙酸鹽；三氟乙酸1-{4-氟-3-[(4-丙醯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓；雙(三氟乙酸)1-{3-[(3-乙基-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-2-鎓-7(8H)-基)羰基]-4-氟苄基}-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓；三氟乙酸1-(4-氟-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}苄基)-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓；與三氟乙酸8-氟-1-(4-氟-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}苄基)-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓。
頒給Branca等人之美國專利案No.8,268,827揭示作為PARP抑制劑之嗒嗪酮衍生物，包括：三氟乙酸6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-{3-[(4-環己基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；6-{3-[(4-環戊基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4,5-二甲基嗒嗪-3(2H)-酮；6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基嗒嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽；4-乙基-6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}嗒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環己基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-乙基嗒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸鹽；三氟乙酸3-{4-氟-3-[(4-甲基 -3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸3-(4-氟-3-{[4-(4-氟苄基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-(3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟-苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；三氟乙酸6-(3-{[4-(3,4-二氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓；與三氟乙酸6-(3-{[4-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-1-鎓。
頒給Zhu等人之美國專利案No.8,217,070揭示作為PARP抑制劑之2-經取代之-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類，包括：2-(1-胺基環丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(異丙基胺基)環丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環丁基胺基)環丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(3,5-二甲基苄基)胺基]環丙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(吡啶-4-基甲基)胺基]環丙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(二丙基胺基)環丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[雙(環丙基甲基)胺基]環丙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-胺基環丁基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(丙基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(環丙基甲基)胺基]環丁基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(異丙基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(二丙基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4- 甲醯胺；2-[1-(二丁基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-胺基環己基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；4-[4-(胺羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-4-基胺甲酸9H-茀-9-基甲酯；4-胺基-4-[4-(胺羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-羧酸苄酯；[2-(4-胺基-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸醯胺；2-(2-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；與2-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺。
頒給Van der Aa等人之美國專利案No.8,188,103揭示作為PARP抑制劑之經取代之2-烷基喹唑啉酮衍生物。
頒給Weintraub等人之美國專利案No.8,173,682揭示作為PARP抑制劑之2,3,5-經取代之吡啶酮衍生物，包括：5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[3-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[3-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺鹽酸鹽；5-[5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]醯胺；5-[5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸甲基(1-甲基吡咯啶-3-基)醯胺鹽酸鹽；3-乙基-5-[5-(3-羥基吡咯啶-1-磺醯基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡咯啶-1-基)乙基醯胺鹽酸鹽；5-(5- 乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)醯胺鹽酸鹽；3-乙基-6-甲基-5-[5-((S)-2-苯基胺甲基吡咯啶-1-磺醯基)-噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[3-(2R-羥甲基-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[2-(2R-羥甲基-吡咯啶-1-基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-醯胺；與1-{2-[5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺醯胺基]-乙基}-吡咯啶-2-羧酸。
頒給Kalish等人之美國專利案No.8,129,382揭示下式(P-III)之PARP抑制劑 其中：(1)R1為H、鹵素、烷氧基、或低級烷基；(2)R2為H、鹵素、烷氧基、或低級烷基；(3)R3獨立地為H、胺基、羥基、--N--N、鹵素經取代之胺基、--O-烷基、--O-芳基、或視需要經取代之烷基、 烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、--COR8，其中R8為H、--OH、視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基、或--OR6或--NR6R7，其中R6與R7各自獨立地為氫或視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；(4)R4獨立地為H、胺基、羥基、--N--N、--CO--N--N、鹵素經取代之胺基、--O-烷基、--O-芳基、或視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、--COR8，其中R8為H、--OH、視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基、或--OR6或--NR6R7，其中R6與R7各自獨立地為氫或視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及(5)R5獨立地為H、胺基、羥基、--N--N、--CO--N--N、鹵素經取代之胺基、--O-烷基、--O-芳基、或視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、--COR8，其中R8為H、--OH、視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基、或--OR6或--NR6R7，其中R6與R7各自獨立地為氫或視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
頒給Chu等人之美國專利案No.8,088,760揭示PARP之苯并唑甲醯胺抑制劑，包括：2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基) 苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-甲基-7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基-7-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-吖雙環[2.1.1]己-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(6-吖雙環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(6-吖雙環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1S,5R)-6-吖雙環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1S,5R)-6-吖雙環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R,5S)-6-吖雙環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-((1R,5S)-6-吖雙環[3.2.1]辛-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-苄基-2-吖雙環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-苄基-2-吖雙環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(2-吖雙環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(2-吖雙環[2.2.2]辛-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-(4-吖螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；2-(4-吖螺[2.4]庚-5-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺；2-((1R,4S)-2-甲基-2-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-4-甲醯胺；與2-((1R,4S)-2-甲基-2-吖雙環[2.2.1]庚-1-基)苯并[d]唑-7-甲醯胺。
頒給Jones等人之美國專利案No.8,071,623揭示作為PARP抑制劑之醯胺經取代之吲唑類，包括：2-(4- 哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲醯胺；2-{4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺；2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲醯胺；5-氟-2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺；5-氟-2-{4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺；5-氟-2-(3-氟-4-哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲醯胺；5-氟-2-{3-氟-4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺；與5-氟-2-{3-氟-4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺。
頒給Xu等人之美國專利案No.8,058,275揭示作為PARP抑制劑之二吖苯并[de]蒽-3-酮化合物。
頒給Wang等人之美國專利案No.8,012,976揭示作為PARP抑制劑之二氫吡啶并呔嗪酮化合物，包括5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]呔嗪-3(7H)-酮。
頒給Jiang等人之美國專利案No.8,008,491揭示作為PARP抑制劑之經取代之吖-吲哚衍生物，包括：1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(carboxaldehyde)、1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲醛、2-[1,4]二吖伴-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛三氟乙酸鹽、與2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛雙-三氟乙酸鹽。
頒給Giranda等人之美國專利案No.7,999,117揭示作為PARP抑制劑之1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類，包括：6-氟-2-[4-((S)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯 基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；6-氟-2-[4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；6-氟-2-[4-((R)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-((S)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-((R)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；6-氯-2-[4-((S)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；6-氯-2-[4-((R)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[2-氟-4-((S)-2-羥甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{4-[(3-胺基吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；與2-(4-{[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺。
頒給Sumegi等人之美國專利案No.7,994,182揭示為PARP抑制劑之具下式(P-IV)之喹唑啉酮衍生物： 其中：(1)R1為氫或子式(P-IV(a))之基團： (2)k為1、2、3、或4；(3)n為0或1；(4)Q為氧基或氫；(5)Ra與Rb獨立地為氫或C1-C6烷基；(6)Rb與Rd獨立地為C1-C6烷基；(7)六員環中之虛線為視需要之價鍵(該鍵為單鍵或雙鍵)；(8)R2為醚；(8a)若R1不為氫、氫或C1-C6烷基；(8b)若R1為氫、子式(P-IV(b))、子式(P-IV(c))、或子式(P-IV(d))：
其中：(9)於子式(P-IV(b))中，k、n、Ra、Rb、Rc、Rd、與虛線如(2)、(3)、(5)、(6)、與(7)中之上述界定；(10)於子式(P-IV(c))中，k為1、2、或3，R3與R4獨立地為C1-C6烷基；(11)或與附接之氮一起形成子式(P-IV(e))之基團，其中p為0或1及Ra' 、Rb' 、Rc' ，與Rd' 獨立地為氫或C1-C6烷基； (11)於子式(P-IV(d)中，n、Ra、Rb、Rc、Rd、與虛線如(3)、(5)、(6)、與(7)中之上述界定。
頒給Jones等人之美國專利案No.7,834,015揭示作為PARP抑制劑之吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮與吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮衍生物。
頒給Pellicciari等人之美國專利案No.7,825,129揭示作為PARP抑制劑之包括下式(P-V)化合物之噻吩并[2,3-c]喹啉酮類： 其中：(1)Y係選自硫、氮、與氧；(2)R1、R2、R3、R4、R5與R6相同或不同，及各表示氫、羥基、OR7、COOR7、羧基、胺基、NHR7或鹵素、或R5與R6一起形成稠合非芳族5或6員碳環；及(3)R7為視需要經選自羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、胺基、C1-C6單-烷胺基、C1-C6二-烷胺基與鹵素之一或多個基團取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7環烷基。
頒給Xu等人之美國專利案No.7,820,668揭示作為PARP抑制劑之二吖苯并[de]蒽-3-酮化合物。
頒給Sherman等人之美國專利案No.7,732,491揭示作為PARP抑制劑之4-碘-3-硝基苯甲醯胺。
頒給Zhu等人之美國專利案No.7,728,026揭示作為PARP抑制劑之2-經取代之1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類，包括2-(1-胺基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-甲基-1-(丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(丁基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-甲基-1-[(2-苯基乙基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(異丙基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(環丙基甲基)胺基]-1-甲基乙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環丁基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環戊基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-{[(環戊基胺基)羰基]胺基}-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-{[(乙基胺基)羰基]胺基}-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-{[(二甲基胺基)磺醯基]胺基}-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-胺基-1-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[3-(環戊基胺基)-1-甲基丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[3-(環己基胺基)-1-甲基丙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(丁基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(環丙基甲基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(異丁基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(異丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環戊基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環己基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(2-苯基乙基)胺基]乙基}-1H-苯 并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(二丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[丁基(戊基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[雙(環丙基甲基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-{[(二甲基胺基)磺醯基]胺基}乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-胺基丙基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[(1R)-1-(二甲基胺基)-2-苯基乙基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；與2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-氯-1H-苯并咪唑-7-甲醯胺。
頒給Penning等人之美國專利案No.7,595,406揭示作為PARP抑制劑之經取代之1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類，包括2-{4-[1-(環己基甲基胺基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(1-環丁基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[3-(2-環丙基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環丙基胺甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環丁基胺甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環戊基胺甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；6-氯-2-{4-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環丙基胺甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環丁基胺甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環戊基胺甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(2-環丙基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(2-環丁基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環丙基胺甲基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[4-(1-環丙基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環丁基胺甲基-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(4-環 己基胺甲基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；與2-(4-環戊基胺甲基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺。
頒給Zhu等人之美國專利案No.7,550,603揭示作為PARP抑制劑之於位置2經四級碳取代之1H-苯并咪唑-4-甲醯胺類，包括2-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1,2-二甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-乙基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基-1-丙基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-異丙基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-甲基-1-丙基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-異丁基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-異丙基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[3-甲基-1-(1-甲基-3-苯基丙基)吡咯啶-3- 基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(2-甲基氮雜環丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-異丙基-2-甲基氮雜環丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基-2-甲基氮雜環丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基-2-甲基氮雜環丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基-2-甲基氮雜環丁-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-甲基-1-丙基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基氮雜環丁-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-異丁基-3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基-3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基-3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基-3-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環丁-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-{1-[(二甲基胺基)磺醯基]-3-甲基氮雜環丁-3-基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺；與2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺。
頒給Jiang等人之美國專利案No.7,405,300揭示作為PARP抑制劑之經取代之吲哚類，包括2-(哌嗪-1-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-第三丁基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛、2-(哌嗪 -1-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-硫甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；1-(4-第三丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛、1-(4-第三丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛；1-(3-甲醯基苯基)-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛；1-(聯苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽；1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽；與1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛。
頒給Grandel等人之美國專利案No.7,087,637揭示作為PARP抑制劑之吲哚衍生物，包括：2-(4(4-正丙基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4(4-正丁基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-N,N-二甲基胺基-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-吡咯啶-基-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-哌啶-基-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-哌嗪-1-基-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；2-(4-(2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺；與2-(4-(2-(4-苄基- 哌嗪-1-基)-乙-1-基氧基)-苯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺。
頒給Lubisch等人之美國專利案No.7,041,675揭示作為PARP抑制劑之經取代之吡啶甲醯胺類，包括2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺；2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺；2-(4-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺；2-(2-苯并噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺；2-(4-溴苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺；與2-(4-咪唑-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺。
頒給Beaton等人之美國專利案No.6,924,284揭示經取代之雙環芳基PARP抑制劑，包括：N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1,2,4]二唑-5-基]丙醯胺；N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-3-(3-噻吩-3-基-[1,2,4]二唑-5-基)丙醯胺；3-(3-呋喃-2-基-[1,2,4]二唑-5-基)-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-3-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]二唑-5-基)-丙醯胺；3-[3-(2-甲基-噻吩-3-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；3-[3-(3,5-二羥基-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；3-[3-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；與3-[3-(5-胺基-3H-咪唑-4-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺。
頒給Jackson等人之美國專利案No.6,635,642揭示作為PARP抑制劑之呔嗪酮衍生物，包括4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基-呔嗪-1(2H)-酮；4-(4-(二甲基胺基)-3-硝基苯基)-呔嗪-1(2H)-酮；4-(3-胺基-4-(二甲基胺基)苯基)-呔嗪-1(2H)-酮；4-(4-苯基哌嗪-1-基)-呔嗪-1(2H)-酮；與4-(4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基)-呔嗪-1(2H)-酮。
頒給Lubisch等人之美國專利案No.6,448,271揭示作為PARP抑制劑之經取代之苯并咪唑類，包括2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-(N-乙醯基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-哌啶-3-基苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-(N-(O-第三丁氧羰基)哌啶-3-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-苄基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-甲基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-哌嗪-4-基-苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-丙基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-(N-(3-苯基丙-1-基)-哌啶-3-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-(N-苯甲醯基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-苄基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺三鹽酸鹽；2-(N-正戊基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-異丁-1-基-哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(N-正丁基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽；2-(N-(3-甲基-丁-1-基)哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽；2-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-哌嗪-2-基-苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；2-(N-異丙 基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽；2-(4-(2-乙基-丙-1-基)哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲醯胺；2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)苯并咪唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽；與2-(N-苄基哌啶-4-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基羰基)苯并咪唑-4-甲醯胺。
頒給Jackson等人之美國專利案No.6,426,415揭示烷氧基經取代之PARP抑制劑，包括1-(苄氧基)-5-甲基呔嗪；1-(甲氧基)-5-甲基-呔嗪；1-(乙氧基)-5-甲基呔嗪；1-(丙氧基)-5-甲基呔嗪；1-(丁氧基)-5-甲基-呔嗪；1-(甲氧基)-5-羥基呔嗪；1-(乙氧基)-5-羥基呔嗪；1-(丙氧基氧基)-5-羥基-呔嗪；1-(丁氧基)-5-羥基呔嗪；1-(苄氧基)-5-甲基異喹啉；1-(甲氧基)-5-甲基-異喹啉；1-(乙氧基)-5-甲基異喹啉；1-(丙氧基)-5-甲基異喹啉；1-(丁氧基)-5-甲基異喹啉；1-(乙氧基)-5-羥基異喹啉；1-(丙氧基)-5-羥基異喹啉；與1-(丁氧基)-5-羥基-異喹啉。
頒給Li等人之美國專利案No.6,395,749揭示作為PARP抑制劑之經取代之甲醯胺類，包括5-胺甲醯基喹啉-4-羧酸。
頒給Zhang等人之美國專利案No.6,387,902揭示作為PARP抑制劑之包括下式(P-VI)之經取代之啡嗪化合物： 其中：(1)R1至R9與Z獨立地為氫、羥基、鹵基、鹵烷基、硫羰基、氰基、硝基、胺基、亞胺基、烷胺基、胺基烷基、巰基、硫烷基、烷硫基、磺醯基、烷基磺醯基、C1-C9直鏈或支鏈烷基、C2-C9直鏈或支鏈烯基、C2-C9直鏈或支鏈炔基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C2-C6直鏈或支鏈烯氧基、C2-C6直鏈或支鏈炔氧基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、烷芳基、烷基芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基磺醯基、芳烷胺基、芳基胺基、芳基偶氮基、芳硫基、或芳烷硫基；或(2)Z為子式(P-VI(a))之基團 其中U為C或N；R7與R8如(1)中所界定；及X與Y獨立地為芳基、碳環、或雜環。
頒給Jackson等人之美國專利案No.6,380,211揭示烷氧基經取代之PARP抑制劑，包括1-(甲氧 基)-5-甲基異喹啉、1-(乙氧基)-5-甲基-異喹啉、1-(丙氧基)-5-甲基異喹啉、1-(丁氧基)-5-甲基異喹啉、1-(乙氧基)-5-羥基-異喹啉、1-(丙氧基)-5-羥基異喹啉、1-(丁氧基)-5-羥基異喹啉、1-(苄氧基)-5-甲基呔嗪與1-(苄氧基)-5-甲基異喹啉。
頒給Eliasson等人之美國專利案No.6,358,975揭示PARP抑制劑，包括6(5H)-啡啶酮、2-硝基-6(5H)-啡啶酮、4-羥基喹唑啉、2-甲基-4(3H)-喹唑啉、2-巰基-4(3H)-喹唑啉、伸苯甲醯脲、6-胺基-1,2-苯并哌哢、trp-P-1(3-胺基-1,4-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚)，胡桃醌、發光胺、1(2H)-呔嗪酮、鄰苯二甲醯肼、與氯吩嗪(chlorothenoxazin)。
頒給Li等人之美國專利案No.6,235,748揭示作為PARP抑制劑之含至少一個環氮之側氧基經取代之化合物。
頒給Zhang等人之美國專利案No.6,201,020揭示作為PARP抑制劑之包括下式(P-VII)化合物之鄰二酚化合物，： 其中：(1)A為O或S；(2)R為C1-C10直鏈或支鏈烷基、C2-C10直鏈或支鏈烯基、C2-C10直鏈或支鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環；(3)D為鍵、或C1-C3直鏈或支鏈烷基、C2-C3直鏈或支鏈烯基、C2-C3直鏈或支鏈炔基，其中D之該烷基、烯基、或炔基之任何碳原子視需要被氧、氮、或硫置換；及(4)X為芳基、雜芳基、碳環、或雜環。
頒給Griffin等人之美國專利案No.5,756,510揭示為PARP抑制劑之苯甲醯胺類似物，包括：3-苄氧基苯甲醯胺；3-(4-甲氧基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-硝基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-疊氮基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-溴苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-氟苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-胺基苄氧基)苯甲醯胺；3-(3-硝基苄氧基)苯甲醯胺；3-(3,4-亞甲二氧基苯基甲氧基)苯甲醯胺；3-(胡椒基氧基)苯甲醯胺；3-(N-乙醯基-4-胺基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-三氟甲基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-氰基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-羧甲基苄氧基)苯甲醯胺；3-(2-硝基苄氧基)苯甲醯胺；3-(4-羧基苄氧基)苯甲醯胺；3-(8-腺苷-9-基辛氧基)苯甲醯胺；3-[5-(6-氯嘌呤-9-基)戊氧基]苯甲醯胺；3-(5-腺苷-9-基戊氧基)苯甲醯胺；3-[8-(6-氯嘌呤-9-基)辛氧基]苯甲醯胺；3-[12-(6-氯嘌呤-9-基)十二烷氧基]苯甲醯胺；與3-(12-腺苷-9-基十二烷氧基)苯甲醯胺。
Zhou等人之美國專利申請公開案No.2015/0175617揭示作為PARP抑制劑之稠合四或五環二氫二吖呯并咔唑酮類，包括：2,3,5,10-四氫-[1,2]二吖呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；5,6,7,8-四氫-4H-4,9,10-三吖茚并[2,1,7-kla]庚烯-11(10H)-酮；2-甲基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二吖呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；3,3-二甲基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二吖呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；2-苯基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二吖呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；與2-異丙基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二吖呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮。
Jana等人之美國專利申請公開案No.2015/0152118揭示作為PARP抑制劑之四氫喹唑啉酮衍生物，包括：2'-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-6',7'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-6',7'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙基)-6',7'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(3-(4-氟苯基)-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-4a',5',6',7'-四氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(8a'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(3-(4-氟苯基)-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮； 2'-(3-(8-(4-氟苯基)-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；與2'-(3-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)。
Gangloff等人之美國專利申請公開案No.2015/0031652揭示作為PARP抑制劑之經取代之1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪類，包括(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(S)-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；(S)-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈；(S)-N-甲基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼酸S)-乙酯；(S)-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼酸；(S)-N-乙基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡 嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-N-環丙基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-N-異丙基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(S)-乙酯；(S)-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(S)-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-g]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)--N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)-N-環丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)-3-氟-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；與(S)-3-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮。
Buchstaller等人之美國專利申請公開案No.2015/0025071揭示作為PARP抑制劑之四氫喹唑啉酮衍生物，包括：2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫 -3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-第三丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(6-羥基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；N-吡啶-2-基-2-[4-(4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]乙醯胺；2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲醯胺；2-[4-(4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2-基)哌嗪-1基]-N-吡啶-3-基乙醯胺；2-[4-(2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8- 四氫-3H-喹唑啉-4-酮；4-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-2-甲醯胺；2-[3-(羥甲基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；(2R)-1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-2-甲醯胺；與2-[(2R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮。
Zhou等人之美國專利申請公開案No.2015/0018356揭示作為PARP抑制劑之稠合四或五環吡啶并呔嗪酮類。
頒給Papeo等人之美國專利申請公開案No.2014/0336192揭示作為PARP抑制劑之經取代之3-苯基-異喹啉-1(2H)-酮衍生物，包括：4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(3-三氟甲基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3-溴-4-嗎啉-4-基-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3-溴-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-苄腈；4-(2-胺基乙氧基)-7-氟-3-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-氯-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-氟-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；3-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-苄腈；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-7,8-二氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4- 氯-3-甲基-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3,4-二氯-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3,4-二氟-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；5-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-2-嗎啉-4-基-苄腈；5-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-2-吡咯啶-1-基-苄腈；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3-溴-4-吡咯啶-1-基-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；與4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-7-基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮。
Papeo等人之美國專利申請公告案No.2014/0235675揭示作為PARP抑制劑之3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺衍生物，包括：3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4- 基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；1-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；3-側氧基-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；3-側氧基-2-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；6-氟-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；6-氟-1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺；與2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-甲醯胺。
Cai等人之美國專利申請公開案No.2014/0023642揭示作為PARP抑制劑之1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮類，包括：1-(3-甲氧羰基苄基)喹唑啉-2,4 (1H,3H)-二酮；1-(3-羧苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-環己基哌嗪-1-羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪-6-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯甲醯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-氟苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-溴苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-甲氧苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)羰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；與1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
Donawho等人之美國專利申請公開案No.2013/0225647揭示具下式(P-VIII)之PARP抑制劑： 其中：(1)R1、R2、與R3獨立地為選自由氫、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、硝基、NRARB、與(NRARB)羰基所成組群；(2)A為含1或2個氮原子及，視需要含一個硫或氧原子之非芳族4、5、6、7、或8員環，其中該非芳族環視需要經選自由烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥烷基、硝基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、與(NRCRD)磺醯基所成組群之1、2、或3個取代基取代；及；(3)RA、RB、RC、與RD獨立地為選自由氫、烷基、與烷羰基所成組群。
Ciavolella等人之美國專利申請公開案No.2013/0129841揭示PARP抑制劑包括2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-甲醯胺；6-氟-3-側氧基-2-[1-(4-側氧基環己基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺、與2-[1-(4,4-二氯環己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1-H-異吲哚-4-甲醯胺。
基因PTEN編碼具腫瘤抑制劑作用之PTEN。由PTEN編碼之蛋白質為磷脂醯基肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶。其含有類張力蛋白(tensin-like)功能區以及類似於雙特異性蛋白酪胺酸磷酸酶之催化功能區。與多數蛋白酪胺酸磷酸酶不同，此蛋白質優先使磷酸肌醇基質去磷酸化。其負調控細胞中磷脂醯基肌醇-3,4,5-三磷酸之細胞內濃度，及經由負調控Akt/PKB傳訊路徑而具有作為腫瘤抑制劑之作用。於癌症中，PTEN基因經常突變、喪失、或其表現下調。因此，PTEN功能之喪失或失活日益被視為係治療性介入之標靶[L.M.Dillon & T.W.Miller,"Therapeutic Targeting of Cancers with Loss of PTEN Function,"Curr.Drug Targets 15：65-79(2014)]。PTEN缺乏可由遺傳生殖系突變、體細胞突變、表觀遺傳與轉錄靜默、轉錄後修飾、及蛋白質-蛋白質相互作用引起。
生殖系突變可包括，惟不限於，編碼PTEN磷酸酶功能區之外顯子(Exon)5中之突變。其他突變已證實發生於PTEN啟動子或於剪接供體與受體位點。
誤義、無意義、插入、與缺失突變於整個PTEN中發生，有助於PTEN表現及/或功能喪失。雖然此等突變之分佈通常是分散的，及此類突變可發生於整個基 因體，惟仍存在包括Arg130、Arg173、與Arg233若干突變熱點。
PTEN喪失功能亦可起因於表觀遺傳與轉錄靜默。數項研究已顯示，於癌症中，PTEN啟動子中之CpG島被高度甲基化，導致PTEN轉錄靜默。PTEN之轉錄會受含染色質-重塑ATP酶與組蛋白去乙醯酶(HDAC)之表觀遺傳壓制子複合物Mi-2/NuRD之壓制。此壓制發生於轉錄因子Sal-Like Protein 4(SALL4)結合於PTEN啟動子並引來Mi-2/NuRD時。PTEN轉錄亦會受NF-κ B、c-JUN、與BM1等轉錄因子壓制。可作為轉錄因子之腫瘤抑制劑p53促進PTEN表現；因此，p53喪失功能會具有減少PTEN表現之效應。普遍存在之轉錄因子Specificity Protein 1(Sp1)亦可抑制PTEN表現：乙醯基化之Sp1結合於PTEN啟動子並引來HDAC1以壓制PTEN轉錄。因此，Sp1過度表現上調PI3K路徑活化(由AKT磷酸化評估)，並促進人類唾腺腺樣囊性癌細胞之遷移與侵襲。MicroRNAs(miRNAs)已被證實經由與3'未轉譯區相互作用而壓制PTEN mRNA之轉譯。特別是，miRNA miR-21在許多癌症亞型與代謝性疾病中壓制PTEN表現；此miRNA亦可經由增加已知壓制PTEN表現之其他miRNA之表現而壓制PTEN表現。於一些模式中抑制PTEN表現之轉錄因子轉形生長因子β(TGF-β)上調miR-21表現。包括磷酸化、乙醯化、氧化、與泛素化等轉錄後修飾已被證實引起PTEN功能喪失。PTEN之磷酸酶活性會經由其C尾端數個絲胺酸與蘇胺酸殘基之磷酸化而被 抑制。此磷酸化可由激酶CK2之活性驅動。雖然此類磷酸化穩定PTEN，惟其減少PTEN定位於原生質膜，從而限制其與PIP3之相互作用。PTEN也可藉由氧化與乙醯化抑制。PTEN含有被稱為催化性半胱胺酸親核體之具蛋白酪胺酸磷酸酶特徵之殘基，其於Cys124易於氧化；Cys124可與Cys71形成二硫鍵，抑制PTEN之催化活性。此外，PTEN於殘基Lys125-128進行乙醯化，亦抑制PTEN之催化活性。於Lys13與Lys289之PTEN單泛素化促進其核定位並抑制其磷酸酶活性。
數種蛋白質已被證實與PTEN相互作用以壓制其腫瘤抑制功能。Parkinson Protein 7(PARK7，DJ-1)於氧化壓力條件下結合PTEN，此相互作用與不同癌症亞型中增加之AKT活化作用及低劣之臨床結果相關。PIP3依賴性Rac Exchange Factor 2a(P-REX2a)、Shank-Interacting Protein-Like 1(SIPL1)與α-Mannosidase 2C1(MAN2C1)亦被證實結合PTEN並抑制其磷酸酶活性，導致AKT之活化增加。其他蛋白質可穩定PTEN，惟於此等蛋白質中之突變可因而減少PTEN活性並促進腫瘤發生。於一些癌症中喪失之膜定位蛋白，E-鈣黏蛋白與MAGI-2，促進PTEN安定性。PI3K之p85次單元結合PTEN以促進安定性。於子宮內膜癌中，編碼p85同功型之基因(PIK3R1、PIK3R2)經常突變，一些突變使PTEN不穩定並促進PI3K路徑活化。
PTEN與p53之間亦存在可壓制或促進腫瘤發生之相互作用。核PTEN以不依賴磷酸酶之方式結合p53 以促進p53穩定，因而促進PTEN轉錄。PTEN與p300/CBP乙醯基轉移酶複合，以促進回應DNA損傷之p53乙醯化，p53乙醯化增強PTEN-p53相互作用。因此，於表現野生型p53之細胞中，PTEN抑制細胞增生及增加細胞凋亡。對照之下，於表現突變體p53之細胞中，PTEN促進增生及抑制細胞凋亡。
可能用於對抗PTEN功能喪失之製劑為替西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、及AKT/mTOR路徑之其他抑制劑，包括為PI3K/p110 β抑制劑之AZD6482((R)-2-(1-(7-甲基-2-N-嗎啉基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基胺基)苯甲酸)、為異位AKT抑制劑之MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)、與為誘發包括HER2與AKT等許多蛋白質降解之Hsp90伴侶蛋白(chaperonin)抑制劑之17-AAG(胺甲酸[(3S,5S,6R,7S,8E,10R,11S,12E,14E)-21-(烯丙基胺基)-6-羥基-5,11-二甲氧基-3,7,9,15-四甲基-16,20,22-三側氧基-17-氮雜雙環[16.3.1]二十二碳-8,12,14,18,21-戊烯-10-酯])。
PTEN之喪失或抑制可驅動對大範圍抗腫瘤療法之抗性。
大量藥物被提議用於治療PTEN缺陷型惡性腫瘤。此等藥物包括：(1)布帕里西(buparlisib)；(2)XL-147(N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基胺基)喹啉-2-基]-4-甲基苯磺醯胺)；(3)PX-866((1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙醯氧 基)-1-[(二-2-丙烯-1-基胺基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧甲基)-4a,6a-二甲基-環戊[5,6]萘并[1,2-c]吡喃-2,7,10(1H)-三酮)；(4)二甲磺酸匹替里西(pictilisib)；(5)庫潘里西(copanlisib)；(6)CH5132799(5-(7-(甲基磺醯基)-2-N-嗎啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺)；(7)GDC-0084；(8)SZTK474(2-(二氟甲基)-1-(4,6-二-N-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；(9)GDC-0032(2-甲基-2-[4-[2-(5-甲基-2-丙-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并吖呯-9-基]吡唑-1-基]丙醯胺)；(10)阿爾匹里西(alpelisib)；(11)MLN1117(6-(2-胺基苯并[d]唑-5-基(1,2-a]吡啶-3-基(N-嗎啉基甲酮)；(12)GSK2636771(2-甲基-1-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸；(13)瑞格色替(rigosertib)；(14)CUDC-097(N-羥基-2-(((2-(6-甲氧吡啶-3-基)-4-N-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺)；(15)葛達托里西(gedatolisib)；(16)達可托里西(dactolisib)；(17)BGT226(8-(6-甲氧吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮順丁烯二酸)；(18)阿匹托里西(apitolisib)；(19)沃克斯托里西(voxtalisib)；(20)SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍丙基)-17-(羥甲基)-3,6,9,12,15-五側氧基-1-(4-(4-側氧基-8-苯基-4H-色烯-2-基)-N-嗎啉基-4-鎓)-2-氧雜-7,10,13,16-四氮雜十八烷-18-酸酯)；(21)LY3023414；(22)依維莫司；(23)替西莫司；(24)雷達羅莫司(ridaforolimus)； (25)MLN0128(3-(2-胺基苯并[d]唑-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；(26)AZD-2014(3-(2,4-雙((S)-3-甲基-N-嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺)；(27)CC-223；(28)AZD-5313(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺)；(29)LY2780301；(30)依帕塔色替(ipatasertib)；(31)亞富雷色替(afuresertib)；(32)MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)；(33)奧拉帕尼；(34)維利帕尼；(35)伊尼帕尼；(36)瑞卡帕尼；(37)CEP-9722(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)二酮；(38)E7016(10-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)色烯并[4,3,2-de]呔嗪-3(2H)-酮)；與(39)E7449(9-異吲哚啉-2-基甲基-1,2-二氫-3H-嗒嗪并[3,4,5-de]喹唑啉-3-酮)；其他治療劑為此項技藝中已知。
頒給Pan等人之美國專利案No.8,933,070揭示利用給藥PLK4拮抗劑治療特徵為PTEN基因突變之惡性腫瘤。
Krieg等人之美國專利申請公告案No.2015/0159161揭示用於增強或活化PTEN表現之單股寡核苷酸，例如具序列5'-X-Y-Z之寡核苷酸，其中X為任何核苷酸，Y為6個核苷酸長之非人類微小RNA種子序列之核苷酸序列，及Z為1至23個核苷酸長之核苷酸序列，其中該單股寡核苷與PTEN基因之PRC2相關區域之至少8個連續核苷酸互補。
Ashworth等人之美國專利申請公開案No.2014/0378525揭示使用有絲分裂激酶類之抑制劑治療特徵為突變或缺乏PTEN之癌症。該有絲分裂激酶類包括AURKA、TTK、CDK4、PLK4、BUB1B、PLK1、CDC2、PLK3與AURKB。該抑制劑可為小分子抑制劑，例如TTK之小分子抑制劑，例如AZ3146(9-環戊基-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基胺基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮)或CCT132774。亦可使用抗體、胜肽片段、反義核酸、或干擾RNA分子。
Yu等人之美國專利申請公開案No.2014/0112917揭示於PTEN轉錄減少或PTEN之至少一個等位基因喪失時，ErbB2-標靶劑例如曲妥珠單抗、LY294002、Wortmannin、去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)、Perifosine、SAR245408(XL147)，BKM120、BEZ235、GS-1101(CAL-101)、PX-866、IPI-145、與BAY 80-6946之用途。
Furnari等人之美國專利申請公開案No.2012/0165340揭示，於PTEN中Y240殘基之磷酸化與較低劣之預後及對抗腫瘤劑之抗性增加相關。該抗性可由src家族激酶傳介之Y240之磷酸化驅動。
Morishita等人之美國專利申請公開案No.2012/0107299揭示一種蛋白質，NDRG2，其抑制PTEN之殘基T382、T383、與S380之磷酸化，或誘發PTEN此等胺基酸殘基之去磷酸化；此蛋白質之活性可用以抑制PI3K/Akt路徑之活化。
Abounader等人之美國專利申請公開案No.2011/0189169揭示給藥PTEN之促效劑連同肝細胞生長因子(HGF)之抑制劑。PTEN之促效劑可為mTOR抑制劑(參見WO 00/00388)，其可為雷帕黴素、西羅莫可(sirolimus)、替西莫司、依維莫司、單株抗體、鋅指、或其他促效劑(參見2007/0280918)。
Durden之美國專利申請公開案No.2010/0286141與PTEN蛋白之下述說明相關。於1999年解析之PTEN之晶體結構揭露，該403個胺基酸蛋白包含已知功能之三個功能區。具有N端催化功能區(殘基1至185)、參與膜結合與催化之C2功能區(殘基186至349)及C尾端區域(殘基350至403)。此等功能區各自為調變PTEN活性之治療劑之合理設計提供適當目標。特佳區域為N端及C2功能區，具體而言包括P環、WPD環與TI環之內及鄰近之某些獨特殘基之區域。此等殘基參與特異性PIP3基質識別及其催化。另一適當區域包括參與體內PTEN調節及降解之C尾端。對應於此等區域之小肽分子可用以有利地設計有效調變PTEN活性，PI-3激酶級聯、AKT級聯、以及p53傳介之轉錄與細胞死亡之治療劑。PTEN於酪胺酸、絲胺酸與蘇胺酸殘基經磷酸化。影響蛋白質磷酸化狀態之製劑亦將被篩選，因為影響PTEN磷酸化之彼等小分子亦應調變PTEN與其他蛋白質之相互作用。於PTEN最N端之DLDLTYIYP模體(殘基22至30；SEQ ID NO：1)含有YXXP模體(SEQ ID NO：2)，其為如crk與crk1之接合蛋白 經由SH2相互作用之可能對接位點。另一模體，於C端中之YFSPN(SEQ ID NO：3)已被鑑定為係crk與crk1之結合部位。最C端中之YLVLTL模體(SEQ ID NO：4)係SH2與Shc或SHP-1相互作用之位點。於位置178含酪胺酸之YSYL模體(SEQ ID NO：5)，從果蠅至人100%保留。其他酪胺酸磷酸化模體包括：YRNNIDD(SEQ ID NO：6)，Y在位置46，存在經鑑定為Grb2經由其SH2功能區之結合位點之催化功能區中之序列。
Song等人之美國專利申請公開案No.2009/0019558揭示調變PGD活性以恢復PTEN功能之製劑。
如上述之經取代之己糖醇衍生物可與其他DNA損害之抗腫瘤劑一起合用。DNA損害之抗腫瘤劑揭示於K.Cheung-Ong et al.,"DNA-Damaging Agents in Cancer Chemotherapy：Serendipity and Chemical Biology,"Chem.Biol.20：648-659(2013)。DNA損害之抗腫瘤劑亦揭示於下述專利或公開之專利申請案中，其全部併人本文以資參考：頒給Yu之美國專利案No.9,097,722；頒給Everitt等人之美國專利案No.9,096,602；頒給Goldmakher之美國專利案No.8,840,898；頒給Adejare等人之美國專利案No.8,735,590；頒給Kawabe等人之美國專利案No.8,415,357；頒給Clifford之美國專利案No.8,476,025；頒給Kim之美國專利案No.7,902,165；頒給Kovbasnjuk等人之美國專利案No.7,875,586；頒給Kawabe等人之美國專利案No.7,652,042；頒給Chu等人之美國專利案No.7,465,542；頒 給Kufe等人之美國專利案No.7,070,968；Aloyz等人之美國專利申請公開案No.2011/0028422；與Mallams等人之美國專利申請公開案No.2007/0032502。DNA損害之抗腫瘤劑可經由各種機制作用，包括例如經由烷基化修飾DNA鹼基、嵌入DNA結構中、於DNA中形成交聯、防止DNA解旋或複製以誘發雙股斷裂、代替正常核苷併入DNA中、及其他機制。DNA損害之抗腫瘤劑包括，惟不限於：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、吡鉑(picoplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、賽特鉑(satraplatin)、四鉑、多柔比星、道諾黴素、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、黴法蘭、雙氯乙醯亞硝脲、洛莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、苯達莫司汀、潑尼莫司汀(prednamustine)、烏拉莫司汀(uramustine)、萘氯芥(chlornaphazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺、替莫唑胺、絲裂黴素C、鏈佐黴素、氯卓、卡培他濱、氟尿苷、6-巰基嘌呤、8-氮鳥嘌呤、硫唑嘌呤、5-乙炔基尿嘧啶、硫鳥嘌呤、氟達拉濱、阿糖胞苷、克拉屈濱(cladribine)、2-氟-阿糖基-腺嘌呤、胺基喋呤、培美曲塞、雷替曲塞(ralitrexed)、喜樹鹼、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲硝亞硝胍、拓撲替康、伊立替康、甲基二(氯乙基)胺、依弗醯胺、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托蒽醌、放線菌素、加利車黴素(calicheamicin)、Tegafur(R,S-1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶)、2',2'-二氟-2'-去氧胞苷、雙氯乙基硫醚、 噻替哌、吖丙啶苯醌、BCNU、CCNU、4-甲基CCNU、ACNU、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、博來黴素、培洛黴素(pepleomycin)、甲磺酸乙酯、甲磺酸甲酯、二甲基亞硝胺、硫酸二甲酯、與N'-[2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-4-喹唑啉基]-N,N-二甲基-1,3-丙二胺二鹽酸鹽。
有關雙脫水半乳糖醇活性另外之機構發現提供使用雙脫水半乳糖醇防止癌細胞細胞分裂之方法，因而使例如拓樸異構酶抑制劑等製劑之用途最佳化，以抑制癌細胞複製與分裂並促進細胞凋亡。該等發現提示，雙脫水半乳糖醇可於細胞周期之任何點引入DNA交聯。此等交聯在細胞進入細胞周期的S期之前無法被充分去除。於S期中，細胞試圖複製DNA，因而需要分離每個DNA分子的兩個DNA股，以啟動複製過程。然而，當DNA解旋酶試圖分離諸DNA股時，由雙脫水半乳糖醇誘發之持續性DNA交聯導致DNA雙股斷裂(DSB)。此雙股斷裂必須在細胞於細胞周期中往前進之前予以修復，且在試圖修復該斷裂時，細胞因而於S期延宕。經活化之修復系統被稱為同源重組修復，此等發現證明於此修復系統中蛋白質之持續活化。此等發現亦表明，細胞無法修復該斷裂，因此於最後導向細胞凋亡之前於S期延宕較長時間。特別是，此等發現使我們能預測哪些組合療法可用於治療上述惡性腫瘤，包括，惟不限於，神經膠母細胞瘤、NSCLC、與卵巢癌。
細胞在S期時，用於癌症治療之拓樸異構 酶抑制劑，例如，惟不限於，多柔比星，靶向拓樸異構酶-DNA複合物。意指此等抑制劑必須存在細胞中直到細胞確實到達S期，俾使其作用有效。此外，此等拓樸異構酶抑制劑的半衰期短，且具有包括劑量限制性心臟毒性之顯著副作用，因此使其用途受限。然而，若雙脫水半乳糖醇能夠使惡性細胞延宕於S期，且本文提供之數據提示該等細胞於S期延宕至少72小時，則拓樸異構酶抑制劑將能於短期間內攻擊惡性細胞。此將減少細胞暴露於拓樸異構酶抑制劑及接踵而至之副作用，同時使拓樸異構酶抑制劑扼殺惡性細胞之功效最大化。
因此，本發明之一態樣係關於使用雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物連同拓樸異構酶抑制劑之組合之方法，俾使該拓樸異構酶抑制劑可以相較於未給藥雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物時所需之更低濃度或更短給藥期進行給藥。通常，使用該組合之方法將減少與給藥拓樸異構酶抑制劑相關之副作用。
該拓樸異構酶抑制劑可為選自由拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、與具有拓樸異構酶I抑制活性以及拓樸異構酶II抑制活性之拓樸異構酶抑制劑所成組群。拓樸異構酶抑制劑包括下述第1型拓樸異構酶之抑制劑：伊立替康、拓撲替康、喜樹鹼、(S)-10-羥基喜樹鹼、SN-38((4S)-4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃并[3',4'：6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮)，β-拉巴醌(lapachone)、與片螺素。拓樸異構酶抑制劑包括下述第2 型拓樸異構酶之抑制劑：依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、伊達比星(idarubicin)、表柔比星、道諾黴素、吡柔比星(pirarubicin)、米托蒽醌、安吖啶、玫瑰樹鹼、金三羧酸、ICRF 193(4-[2-(3,5-二側氧基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]哌嗪-2,6-二酮)、氨萘非特、伏利拉辛(voreloxin)、與HU-331(3-羥基-2-[(1R)-6-異丙烯基-3-甲基-環己-2-烯-1-基]-5-戊基-1,4-苯并醌)。亦存在通常衍生自植物之具對抗拓樸異構酶I與拓樸異構酶II二者之活性之另外製劑。此等製劑包括表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、染料木黃酮、槲皮素、土耳其鞣酸、與白藜蘆醇。
還有其他拓樸異構酶抑制劑為此項技藝中已知。其等包括惟不限於下述：頒給Haugwitz等人之美國專利案No.5,272,146揭示具拓樸異構酶抑制活性之1,2-二氫玫瑰樹鹼類以及其他玫瑰樹鹼類。此等化合物包括：(a)具下式(T-I)之化合物： 其中：(1)R1表示氫原子、羥基、具1至4個碳原子之烷氧基、或具2至7個碳原子之醯氧基；(2)R2表示醛糖殘基、去氧醛糖殘基、N-醯基胺基醛 糖殘基、醛己醣醛醯胺殘基、醛己醣醛酸殘基、醯基化之醛糖殘基、醯基化之去氧醛糖殘基、醯基化之N-醯基胺基醛糖殘基、醯基化之醛己醣醛醯胺殘基、醯基化之醛己醣醛酸殘基、醯基化之醛己醣醛酸酯類殘基、芳烷基化之醛糖殘基、芳烷基化之N-醯基胺基醛糖殘基、芳烷基化之醛己醣醛醯胺殘基、芳烷基化之醛己醣醛酸殘基、芳烷基化之醛己醣醛酸酯殘基；(3)R3表示氫原子、具1至5個碳原子之直鏈、支鏈、環狀、或環狀直鏈烷基；(4)X-表示醫藥上可接受之無機或有機酸陰離子；及(5)通式中N+-R3所示之鍵表示玫瑰樹鹼位置2的氮原子與該糖位置1的碳原子間之醣苷鍵；(b)下式(T-II)之化合物： 其中：(1)R1為具1至約5個碳原子之烷基、苄基、具2至約5個碳原子之烯基、其中烷基部分具1至約5個碳原子之烷氧烷基、具1至約5個碳原子之羥烷基、具1至約5個碳原子之氰烷基、其中各烷基具1至約5個碳原子之二烷胺烷基、衍生自蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、 甘露糖、半乳糖、或其乙醯基衍生物之醣苷基殘基、選自由--R7-COOH與--R7-COOR8其中R7為具1至約4個碳原子之烷基及R8為具1至約5個碳原子之烷基所成組群之酸或烷基酯；(2)R2為氫或甲醯基；(3)R3為氫、羥基、具1至約5個碳原子之烷基、具1至約5個碳原子之烷氧基、苯氧基、苄氧基、醯氧基、苯甲醯氧基、氟、氯、溴、其中各烷基部分具1至約5個碳原子之烷胺基或二烷胺基或具1至約5個碳原子之醯氧基；(4)R4為氫、具1至約5個碳原子之烷基、甲醯基、其中各烷基部分具1至約5個碳原子之二烷胺基烷基、N-嗎啉基N-烷基或哌啶N-烷基，其中該烷基具1至約5個碳原子；及(5)R5與R6相同或不同及為氫或甲基；(c)乙酸9-羥基-2-甲基-玫瑰樹鹼鎓；(d)乙酸9-羥基-2-乙基-玫瑰樹鹼鎓；(e)乙酸9-羥基-2-羥乙基-玫瑰樹鹼鎓；(f)乙酸9-羥基-2-羥基丙基-玫瑰樹鹼鎓；(g)乙酸9-羥基-2-二羥丙基-玫瑰樹鹼鎓；(h)乙酸9-羥基-2(β-二乙基胺基-乙基)-玫瑰樹鹼鎓；(i)乙酸9-羥基-2(β-二異丙基胺基-乙基)-玫瑰樹鹼鎓；(j)乙酸9-羥基-2(β-哌啶基-乙基)-玫瑰樹鹼鎓；(k)乙酸9-甲氧基-2-甲基-玫瑰樹鹼鎓；(l)乙酸9-乙醯氧基-2-甲基-玫瑰樹鹼鎓；(m)乙酸9-乙醯氧基-2-乙基-玫瑰樹鹼鎓；(n)乙酸9-苄氧基-2-甲基-玫瑰樹鹼鎓；(o)乙酸 9-苄氧基-2-乙基-玫瑰樹鹼鎓；(p)乙酸9-羥基-2；6-二甲基-玫瑰樹鹼鎓；(q)乙酸9-羥基-6-甲基-2-乙基-玫瑰樹鹼鎓；(r)乙酸9-羥基-6-甲基-2-羥乙基-玫瑰樹鹼鎓；(s)乙酸9-羥基-2；6-二乙基-玫瑰樹鹼鎓；(t)乙酸9-羥基-6-乙基-2-羥乙基-玫瑰樹鹼鎓；(u)乙酸9-乙氧基-2；6-二乙基-玫瑰樹鹼鎓；(v)乙酸9-乙氧基-6-乙基-2-(β-羥基-乙基)-玫瑰樹鹼鎓；(w)乙酸9-苯甲醯基氧基-2；6-二甲基-玫瑰樹鹼鎓；與(x)乙酸9-苯甲醯基氧基-6-甲基-2-乙基-玫瑰樹鹼鎓；頒給Cushman等人之美國專利案No.6,509,344揭示為拓樸異構酶I抑制劑之包括下式(T-III)化合物之茚并異喹啉類： 其中：(1)R1為氫、甲醯基、苯基、經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之苯基，或R1為--(CH2)mZ基團，其中m為1至6及Z係選自由氫、羥基、羧基、甲醯基、C1-C6烷基、碳-(C1-C6烷氧基)、C2-C6烯基、苯基、C1-C6烷胺基、與C1-C6羥烷基胺基所成組群；(2)R2、R2 '與R4獨立地為選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、苯氧基與苄氧基所成組群，或R2與 R2 '一起形成式--OCH2O--之基團；(3)R3與R3 '獨立地為選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、苯氧基、與苄氧基所成組群，或R3與R3 '一起形成式--OCH2O--之基團；(4)n為1或0，及(5)當n為1時，a鍵為單鍵；當n為0時，a鍵為雙鍵；惟若R2、R2 '、R4、R3與R3 '為氫，則Z不為C1-C6羥烷基胺基；進一步若R1為甲基，則R3與R3' 獨立地為選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、苯氧基、與苄氧基所成組群；及下式(T-IV)之化合物： 其中：(1)R1為苯基或經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之苯基，或R1為--(CH2)mZ基團，其中m為1至6及Z係選自由氫、羥基、羧基、甲醯基、C1-C6烷基、碳-(C1-C6烷氧基)、C2-C6烯基、苯基、C1-C6烷胺基、與C1-C6羥烷基胺基所成組群，惟若Z為氫，則m為2至6；(2)R2、R2 '與R4獨立地為選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、苯氧基與苄氧基所成組群，或R2與 R2 '一起形成式--OCH2O--之基團；(3)R3與R3 '獨立地為選自由氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、苯氧基、與苄氧基所成組群，或R3與R3 '一起形成式--OCH2O--之基團；及(4)X為醫藥上可接受之陰離子；特佳之拓樸異構酶抑制劑包括6-(3-羧基-1-丙基)-5,6-二氫-5,11-二側氧基-11H-茚并[1,2-c]異喹啉、氯化6-乙基-2,3-二甲氧基-8,9-(亞甲二氧基)-11H-茚并[1,2-c]異喹啉鎓；6-烯丙基-5,6-二氫-2,3-二甲氧基-8,9-(亞甲二氧基)-5,11-二側氧基-11H-茚并[1,2-c]異喹啉；與5,6-二氫-6-(4-羥基丁-1-基)-2,3-二甲氧基-8,9-亞甲二氧基-5,11-二側氧基-(11H)-茚并[1,2-c]異喹啉；頒給Cushman等人之美國專利案No.7,312,228揭示為拓樸異構酶I抑制劑之苯并異吲哚并喹啉酮類與C-11-經取代之茚并異喹啉酮類；頒給Cushman等人之美國專利案No.7,495,100揭示為拓樸異構酶I抑制劑之具一或多個拉電子取代基團之茚并異喹啉類與二氫茚并異喹啉類；頒給Cushman等人之美國專利案No.7,781,445揭示為拓樸異構酶I抑制劑之茚并異喹啉鎓化合物；頒給Cushman等人之美國專利案No.8,053,442揭示為拓樸異構酶I抑制劑之N-經取代之茚并異喹啉類；頒給Cushman等人之美國專利案No.8,686,146揭示為拓樸異構酶I抑制劑之氮雜茚并異喹啉類；頒給Cushman等人之美國專利案No.8,912,213揭示具有為拓樸異構酶I抑制劑與酪胺醯基-DNA磷酸二酯酶I之抑制劑雙活性之N-經取代之茚并異喹啉 類；頒給Cushman等人之美國專利案No.9,073,920揭示為拓樸異構酶I抑制劑之經取代之二苯并萘啶類；及頒給Cushman等人之美國專利案No.9,206,193揭示為拓樸異構酶I抑制劑之經取代之去甲茚并異喹啉(norindenoisoquinoline)化合物。
此外，由於雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物具誘發細胞周期停止於S期及誘發DNA中之雙股斷裂兩種活性，因此下述額外製劑可與雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物組合使用。
此類組合之一選擇為使用雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物與ATM之抑制劑。ATM抑制劑揭示於頒給Hummersone等人之美國專利案No.7,642,254，包括下式(ATM-I)之化合物： 其中：(1)R1與R2，和與其附接之氮原子一起，形成具4至8個環原子之視需要經取代之含氮雜環；及(2)R3係選自羥基與--NR N1R N2，其中R N1與R N2獨立地選自氫、視需要經取代之C1-C7烷基、視需要經取代之C3-C20 雜環基與視需要經取代之C3-C20芳基、或和與其附接之氮原子一起形成具4至8個環原子之視需要經取代之含氮雜環。
另外之ATM抑制劑揭示於Smith等人之美國專利案No.7,429,660，包括下式(ATM-II)之化合物：
其中：(1)R1與R2，和與其附接之氮原子一起，形成具4至8個環原子之視需要經取代之雜環；(2)RC1為--NR3R4，其中R3與R4獨立地選自氫、視需要經取代之C1-C7烷基、視需要經取代之C3-C20雜環基與視需要經取代之C5-C20芳基、或和與其附接之氮原子一起形成具4至8個環原子之視需要經取代之雜環、或RC1為式(ATM-II(a))： 其中RC2係選自視需要經取代之C1-C7烷基、視需要經取代之C3-C20雜環基、視需要經取代之C5-C20芳基、酯基、醚 基與胺基。
此類組合之另一選擇為使用雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物與ATR激酶之抑制劑。ATR抑制劑揭示於頒給Charrier之美國專利案No.9,096,584(吡啶化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.9,062,008(吡嗪與吡啶化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,969,360(吡唑并嘧啶甲醯胺化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,969,356(吡嗪與吡啶化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,962,631(吡嗪化合物)；頒給Brenchley等人之美國專利案No.8,957,078(吡唑并嘧啶羧酸酯化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,912,198(胺基吡嗪化合物)；頒給Charier等人之美國專利案No.8,877,759(胺基吡嗪化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,846,918(胺基吡嗪化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,846,917(吡嗪基胺甲酸酯化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,846,686(胺基吡嗪化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,841,450(胺基吡嗪化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,841,449(哌啶基羧酸酯化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,841,337(胺基吡嗪化合物)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,841,308(吡嗪-2-胺類)；頒給MacCormick等人之美國專利案No.8,822,469(吡咯并[2,3-b]吡嗪類)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,765,751(吡嗪-2-胺類)；頒給Charrier等人之美國專利案No.8,623,869 (吡咯并吡嗪化合物)；及頒給Charrier等人之美國專利案No.8,410,122(咪唑基吡嗪化合物)。
已知下述額外的蛋白質或因子參與同源重組。
Mre11(人類之MRE11A)由MRE11A編碼，與Rad50和Nbs1形成複合物之一部分；該蛋白質具有3'至5'核酸外切酶活性與核酸內切酶活性[J.H.Petrini et al.,"Isolation and Characterization of the Human MRE11 Homologue,"Genomics 29：80-86(1996)]。
Rad50由人類之RAD50編碼，與MRE11和NBS形成複合物；此MRN複合物結合於斷裂之DNA末端並顯示包括同源重組之與雙股斷裂修復相關之許多酵素活性[E.Kinoshita et al.,"RAD50,an SMC Family Member with Multiple Roles in Break Repair：How Does ATP Affect Function,"Chromosome Res.17：277-288(2009)]。
NBS1或尼布林(nibrin)係涉入複合物中及涉及DNA修復之另一蛋白質[R.Varon et al.,"Nibrin,a novel DNA Double-Strand Break Repair protein,Is Mutated in Nijmegen Breakage Syndrome,"Cell 93：467-476(1998)]。
CtlP(類膽鹼轉運子蛋白)由SLC44A1編碼，亦涉入DNA修復[Z.Yuan et al.,"Genomic Organization,Promoter Activity,and Expression of the Human Choline Transporter-Like Protein 1,"Physiol.Genomics 26：76-90(2007)]。
RPA(複製蛋白A)於同源重組早期階段結合於單股DNA[Y.Zhu et al.,"Functions of Human Replication Protein A(RPA)：From DNA Replication to DNA Damage and Stress Responses,"J.Cell.Physiol.208：267-273(2006)]；該蛋白質為異源三聚體。
RAD51由RAD51編碼。此蛋白質涉及股鹼基配對並協助修復雙股斷裂[A.Shinohara et al.,“Rad51 Protein Involved in Repair and Recombination in S.cerevisiae Is a RecA-Like Protein,”Cell 69：457-470(1992)]。
經由同源重組涉及DNA修復之其他蛋白質或因子包括HRP2與LEDGF。
因此，本發明之另外態樣係組合使用雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物與經由同源重組涉及DNA修復之一或多個該等蛋白質或因子之抑制劑。
如下文實施例中所述，磷酸化之組蛋白變異體H2A.X(γ H2A.X)為DNA損傷路徑活化之指標。因此，γ H2A.X量之分析可用於確定DNA損傷反應程度，亦可用於確定雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物之劑量或確定細胞對雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物之敏感性或抗性。
同樣地，ATM蛋白中絲胺酸1981胺基酸殘基或RPA32蛋白中絲胺酸33胺基酸殘基之磷酸化分析，可用於確定DNA修復路徑之活化程度。因此，ATM(S1981)或RPA32(S32)之磷酸化程度的分析，可用於確定DNA損 傷反應程度，且可用於確定雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物之劑量或確定細胞對雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物之敏感性或抗性。
本發明之另一態樣係如上述之經取代之己糖醇衍生物在軟腦膜疾病之用途。軟腦膜癌病(LC)乃其中疾病擴散至腦與脊髓周圍的腦膜之癌症併發症。LC發生於大約5%罹患癌症者，通常為末期。若未進行治療，中位存活期為4至6週；若進行治療，中位存活期為2至3個月。腦膜症狀首先表現於若干病患中(疼痛與癲癇發作為最常見之主訴)，可包括下述：通常伴隨噁心、嘔吐之頭痛、或頭昏眼花；由虛弱或動作失調引起之舉步維艱；記憶問題；失禁；或感覺異常。LC通常被認為難以治療及通常無法治癒。標準療法為(1)針對成像已證明大量疾病之症狀部位與區域進行輻射治療與(2)脊髓腔內化學治療。輻射減輕局部症狀、緩和CSF流動阻塞、及治療例如神經根套管、Virchow-Robin空間等區域，與化療無法到達之大體積病變內部。脊髓腔內化療治療亞臨床軟腦膜沈積物及漂浮於CSF中之腫瘤細胞，防止進一步播散(seeding)。阿糖胞苷(Ara-C)、胺甲喋呤(MTX)、與噻替哌係三個常規給藥之製劑。病患之支援性照顧包括以類鴉片鎮痛、用於癲癇發作之抗痙劑、抗抑鬱劑、與抗焦慮劑。出自全腦輻射之注意力問題與嗜睡可以精神興奮劑或莫達非尼(modafinil)治療。
頒給Li等人之美國專利案No.9,066,979揭 示EGFR之活化突變體形式之喹唑啉抑制劑，包括用於治療LC之(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧喹唑啉-6-酯。
頒給Zollo之美國專利案No.9,017,938揭示針對髓母細胞瘤與LC之抗癌症治療中使用微小RNA 199b-5p。
頒給Ring等人之美國專利案No.9,005,900揭示以胺甲喋呤作為LC之療法。
頒給Priebe等人之美國專利案No.9,000,179揭示使用介白素-2連同吡啶STAT3與STAT5調變劑作為針對腦膜癌之療法。
頒給Natarajan等人之美國專利案No.8,993,758揭示用於治療腦膜癌之抑制IKKβ與NFκB及mTOR路徑之經取代之喹啉類。
頒給Nykjaer等人之美國專利案No.8,986,690揭示用於治療腦膜癌之利妥昔單抗。
頒給Kim等人之美國專利案No.8,834,921揭示用於治療腦膜癌之阿糖胞苷。
頒給Kun等人之美國專利案No.8,377,985揭示用於治療腦膜癌之伊立替康。
頒給Stendel等人之美國專利案No.8,202,860揭示用於治療腦膜癌之羥甲基轉移劑例如牛磺羅定或牛磺胺。
頒給Alitalo等人之美國專利案No.7,422,741 揭示用於治療腦膜癌之VEGFR-3融合蛋白。
頒給Stendel等人之美國專利案No.6,815,441揭示使用牛磺胺與葡萄糖之反應產物治療腦膜癌。
頒給Friedman之美國專利案No.6,251,886揭示使用替莫唑胺治療腦膜癌；替莫唑胺可呈微晶懸浮液。
頒給Bigner等人之美國專利案No.5,407,925揭示使用4-氫過氧環磷醯胺治療腦膜癌。
頒給Stjernholm之美國專利案No.4,590,001揭示使用鉑-運鐵蛋白治療腦膜癌。
Johnson等人之美國專利申請公開案No.2015/0157744揭示使用苯基苯并噻唑、二苯乙烯、聯苯炔烴、或吡啶衍生物治療腦膜癌。
Stogniew等人之美國專利申請公開案No.2014/0271540揭示使用7-苄基-10-(2-甲苄基)-2,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮治療腦膜癌。
Bradley等人之美國專利申請公開案No.2013/0274281揭示使用4-碘-3-硝基苯甲醯胺與伊立替康治療腦膜癌。
Priebe等人之美國專利申請公開案No.2013/0129675揭示給藥組合STAT3抑制劑與干擾素-α或干擾素-β以治療腦膜癌。
Zhang等人之美國專利申請公開案No. 2013/0122056揭示用於治療腦膜癌之奈米顆粒與具刺激敏感連接子之多藥接合物。
Jimenez等人之美國專利申請公開案No.2012/0269867揭示以輔酶Q10治療腦膜癌。
Papisov之美國專利申請公開案No.2012/0171118揭示用於治療腦膜癌之供給藥治療劑至軟腦膜組織之接合物。
Srivastava等人之美國專利申請公開案No.2012/0149888揭示使用阿拉伯糖-2'-O-甲基核苷類與其亞磷醯胺類；核苷類、磷酸鹽、與三磷酸鹽作為治療劑治療腦膜癌。
Tumer等人之美國專利申請公開案No.2010/0285046揭示用於治療包括腦膜癌之惡性腫瘤之蓖麻毒素突變體。
Stendel等人之美國專利申請公開案No.2010/0048542揭示使用牛磺羅定、牛磺胺、牛磺羅定與牛磺胺組合、羥甲基2-胺基乙醯磺醯胺、羥甲基-牛磺胺、牛磺胺之胺基聚醣、或牛磺胺-葡萄糖治療腦膜癌。
Power等人之美國專利申請公開案No.2009/0258832揭示使用干擾素-β治療軟腦膜轉移。
Dar之美國專利申請公開案No.2009/0005398揭示使用苯并咪唑噻吩化合物治療腦膜癌。
Anderson等人之美國專利申請公開案No.2003/0082229揭示使用氮芥苯丁酸治療腦膜癌。
Hwu等人之美國專利申請公開案No.2002/0128228揭示使用沙利竇邁與替莫唑胺治療腦膜癌。可使用沙利竇邁之其他類似物，例如來那竇邁。
Grillo-Lopez等人之美國專利申請公開案No.2002/0009444揭示使用脊髓腔內利妥昔單抗治療腦膜癌。
雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物亦可與拓樸異構酶抑制劑或如上述涉及DNA修復之一或多個蛋白質活性之抑制劑一起合用以治療腦膜癌。
本發明之另一態樣為一種組成物，其改良使用如上述經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之次最佳給藥藥物療法之療效及/或減少副作用，該組成物包含選自由下列者所成組群之替代物：(i)治療有效量之經修飾之己糖醇衍生物或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該經修飾之己糖醇衍生物或該經修飾己糖醇衍生物之衍生物、類似物或前藥，相較於未經修飾之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；(ii)一種組成物，其包含：(a)治療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(b)至少一種額外之治療劑、進行化療增敏之治療 劑、進行化療增效之治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系、藥物遞送系、對抗骨髓抑制之製劑、或增加該己糖醇衍生物、該經修飾之己糖醇衍生物、或該己糖醇衍生物或該經修飾之己糖醇衍生物之該衍生物、類似物、或前藥穿過血腦屏障能力之製劑，其中該組成物相較於未經修飾之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；(iii)治療有效量之併入劑型中之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入該劑型中之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；(iv)治療有效量之併入劑量套組與包裝中之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑量套組與包裝中之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用；及 (v)治療有效量之進行原料藥產品改良之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該進行原料藥產品改良之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之烷基化己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、或卵巢癌之治療，具有增加之治療功效或減少之副作用。
如上述，該烷基化之己糖醇衍生物可為，惟不限於，雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、或二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
於一替代方案中，該醫藥組成物係經調配以對癌幹細胞發揮細胞毒性作用。
於一替代方案中，該組成物包含藥物組合，該藥物組合包括下列者：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自由下列者所成組群之額外治療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑； (e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)氨萘非特；(m)長春花生物鹼；(n)5-氟尿嘧啶；(o)薑黃素；(p)NF-κB抑制劑；(q)迷迭香酸；(r)米托胍腙；(s)漢防己鹼；(t)ATM抑制劑；及(u)ATR抑制劑。
於此等替代方案中，當額外之治療劑為烷化劑時，該烷化劑可為，惟不限於，選自由BCNU、BCNU植入劑、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)、與替莫唑胺(帝盟多)所成組群之烷化劑。於另一替代方案中，該藥物組成物包含有關根據本發明方法使用藥物組合之上述一或多個額外製劑。於根據本發明之藥物組合中，烷基化己糖醇衍生物以及額外製劑均呈治療有效量存在。於根據本發明之藥 物組合中，可存在一個以上之額外製劑，條件是該至少一個額外製劑不與存在該組成物中之烷基化己糖醇衍生物或者存在該組成物中之其他額外製劑有害地相互作用。舉例而言，惟不構成侷限，作為額外製劑該組成物可包含：(i)拓樸異構酶抑制劑；及(ii)CHK1激酶或CHK2激酶抑制劑。
適用於根據本發明組成物之拓樸異構酶抑制劑、ATM抑制劑、與ATR抑制劑如上文所述。
於另一替代方案中，該組成物包含：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自由下列者所成組群之進行化療增敏之治療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃； (l)秋水仙素或秋水仙素類似物；(m)染料木黃酮；(n)依托泊苷；(o)阿糖胞苷；(p)喜樹鹼；(q)長春花生物鹼；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；及(v)米托胍腙；其中該烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥具化療增敏劑之作用。
於又另一替代方案中，該組成物包含：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自由下列者所成組群之進行化療增效之治療劑：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷酸合成酶抑制劑；(d)訊息傳導抑制劑； (e)順鉑或鉑類似物；(f)烷化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物質；(i)小蘗鹼；(j)洋芫荽黃；(k)秋水仙素或秋水仙素類似物；(l)染料木黃酮；(m)依托泊苷；(n)阿糖胞苷；(o)喜樹鹼；(p)長春花生物鹼；(q)拓樸異構酶抑制劑；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)米托胍腙；及(w)生物療法；其中該烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥具化療增效劑之作用。
於此等替代方案中，該額外之治療劑為生物療法，該生物療法可為，惟不限於，選自由癌思停、賀 癌平、利妥昔單抗、與西妥昔單抗所成組群之生物療法。
於又另一替代方案中，該組成物之烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係進行原料藥產品改良，其中該原料藥產品改良係選自由下列者所成組群：(a)鹽形成；(b)製備為均勻晶體結構；(c)製備為純異構物；(d)提高純度；(e)具較低殘留溶劑含量之製備；及(f)具較低殘留重金屬含量之製備。
於又另一替代方案中，該組成物包含烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與稀釋劑，其中該稀釋劑係選自由下列者所成組群：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苄醇； (h)含葡萄糖注射用水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)環糊精；及(k)PEG。
於又另一替代方案中，該組成物包含烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與，其中該溶劑系係選自由下列者所成組群：(a)乳液；(b)DMSO；(c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苄醇；(h)含葡萄糖注射用水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)PEG；及(k)鹽系。
於又另一替代方案中，該組成物包含烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與賦形劑，其中該賦形劑係選自由 下列者所成組群：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苄醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多藥抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)清潔劑；(q)紫蘇醇或其類似物；及(r)通道形成受體之活化劑。
於又另一替代方案中，該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係併入選自由下列者所成組群之劑型中：(a)錠劑； (b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用霜劑；(e)貼片；(f)栓劑；(g)凍乾之填充劑型；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)控釋型調配物；及(k)膠囊中之液體。
於又另一替代方案中，該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係併入選自由使用阻擋光線之琥珀色小瓶與具特殊塗層之瓶塞所成組群之劑量套組與包裝以改良貯存期安定性。
於又另一替代方案中，該組成物包含：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；與(ii)藥物遞送系，其中該藥物遞送系係選自由下列者所成組群：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒； (d)共溶劑；(e)漿液；(f)糖漿；(g)生物可蝕性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型可注射凝膠；(j)微球體；及(k)具表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組成物。
於根據本發明組成物之又另一代替方案中，該治療劑係經修飾之烷基化己糖醇衍生物，該修飾係選自由下列者所成組群：(a)改變側鏈以增加或減少親脂性；(b)添加額外之化學功能以改變選自由反應性、電子親和性、與結合能力所成組群之性質；及(c)改變鹽形式。
於根據本發明組成物之又另一代替方案中，該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，該治療劑呈藥物接合型存在組成物中，其中該藥物接合型係選自由下列者所成組群之藥物接合型：(a)聚合物系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯類； (d)胺基酸；(e)胜肽；(f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與磷醯甲酸部分酯之接合物；(l)具併入帶電交聯劑的細胞結合劑之接合物；及(m)經由連接子之具β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
於根據本發明組成物之又另一代替方案中，該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，該治療劑呈前藥系形式，其中該前藥系係選自由下列者所成組群：(a)酵素敏感酯類；(b)二聚體；(c)希夫鹼；(d)吡哆醛複合物；(e)咖啡因複合物；(f)釋放一氧化氮之前藥；(g)具纖維母細胞活化蛋白α-可裂解寡肽之前藥；(h)與乙醯化劑或胺甲醯化劑反應之產物；(i)己酸接合物； (j)聚合物製劑接合物；及(k)進行氧化還原活化反應之前藥。
於根據本發明組成物之又另一代替方案中，該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥及該組成物進一步包含至少一種額外之治療劑以形成多藥系，其中至少一種額外之治療劑係選自由下列者所成組群：(a)多藥抗藥性之抑制劑；(b)特異抗藥性抑制劑；(c)選擇性酵素之特異性抑制劑；(d)訊息傳導抑制劑；(e)修復酵素之抑制劑；及(f)具無重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
於根據本發明組成物之又另一代替方案中，該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥及該組成物進一步包含對抗骨髓抑制之製劑。通常，該對抗骨髓抑制之製劑係二硫胺甲酸鹽。
於根據本發明組成物之又另一代替方案中，該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥及該組成物進 一步包含增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑，其中該增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑係選自由下列者所成組群：(a)具下式(D-III)結構之嵌合胜肽： 其中：(A)A為體抑素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、升壓素、α-干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(a))之橋鍵置換：A-NH(CH2)2S-S-B(可裂解鍵聯) (D-III(a))其中係使用半胱胺與EDAC作為橋接試劑形成該橋鍵；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(b))之橋鍵置換：A-NH=CH(CH2)3CH=NH-B(非可裂解鍵聯) (D-III(b))其中係使用戊二醛作為橋接試劑形成該橋鍵；(b)一種包含卵白素或卵白素融合蛋白之組成物，該卵白素或卵白素融合蛋白結合於生物素化之經取代之己糖醇衍生物以形成卵白素-生物素-製劑複合物，該複合物中包含選自由胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子 化蛋白、與凝集蛋白所成組群之蛋白質；(c)一種聚乙二醇化且併入經取代之己糖醇衍生物之中性脂質體，其中該聚乙二醇鏈與至少一個可轉運胜肽或標靶劑接合；(d)一種人源化鼠抗體，其經由卵白素-生物素鍵結，結合於連接經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體；及(e)一種包含第一區段與第二區段之融合蛋白：該第一區段包含抗體之變異區，該抗體變異區可辨識與其結合後進行抗體-受體-傳介之胞吞作用之細胞表面之抗原，及，視需要，進一步包含抗體恆定區之至少一個功能區；該第二區段包含選自由卵白素、卵白素變異蛋白、經化學修飾之卵白素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素變異蛋白、與經化學修飾之鏈黴親和素衍生物所成組群之蛋白功能區，其中該融合蛋白經由共價連接於生物素而與該經取代之己糖醇連接。
於一替代方案中，當該烷基化之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇時，則該組成物經調配以供每21天連續三天每天用藥一次給藥雙脫水半乳糖醇。
根據本發明之組成物可經調配以治療軟腦膜癌病；此類組成物可包括上述各種替代方案。於調配該組成物治療軟腦膜癌病時，組成物可進一步包含治療有效量之額外之治療軟腦膜癌病之治療劑，包括，惟不限於，阿糖胞苷、胺甲喋呤、噻替哌、(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧喹唑啉-6-酯、微小RNA 199b-5p、介白素-2、吡啶TAT3/STAT5調變劑、抑制IKK β及NFκB與mTOR路徑之經取代之喹啉抑制劑、利妥昔單抗、伊立替康、牛磺羅定、牛磺胺、VEGFR-3融合蛋白、牛磺胺與葡萄糖之反應產物、替莫唑胺、4-氫過氧環磷醯胺、鉑-運鐵蛋白、苯基苯并噻唑、二苯乙烯、聯苯炔烴、吡啶衍生物、7-苄基-10-(2-甲苄基)-2,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、干擾素-α、干擾素-β、STAT3抑制劑、輔酶Q10、阿拉伯糖-2'-O-甲基核苷類及其衍生物、蓖麻毒素突變體、羥甲基2-胺基乙醯磺醯胺、羥甲基-牛磺胺、牛磺胺之胺基聚醣、苯并咪唑噻吩化合物、氮芥苯丁酸、替莫唑胺、沙利竇邁、與來那竇邁。
根據本發明之醫藥組成物包含前藥時，可使用此項技藝中已知之例行技術鑑定化合物之前藥與活性代謝物。參見，例如，Bertolini et al.,J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan et al.,J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor,Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)；Dear et al.,J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul et al.,J.Pharmaceutical & Biomedical Analysis,10,601-605(1992)；與Prox et al.,Xenobiol.,3,103-112(1992)。
當根據本發明之醫藥組成物之藥理活性化合物具有足夠酸性、足夠鹼性、或足夠酸性與足夠鹼性二者兼具之官能基時，此等基團可相應地與一些無機或有機鹼及無機與有機酸之任一者反應，形成醫藥上可接受之鹽。例示之醫藥上可接受之鹽包含由藥理活性化合物與無機或有機酸或無機鹼反應製備之彼等鹽，例如包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、213rabic213、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、與杏仁酸鹽等鹽類。若藥理活性化合物具有一或多個鹼性官能基，則所需醫藥上可接受之鹽可利用此項技藝中任何可用之適當方法製備，舉例而言，以無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或以有機酸例如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥基酸例如檸檬酸或酒石酸、胺基酸 例如天冬胺酸或麩胺酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理游離鹼。若藥理活性化合物具有一或多個酸性官能基，則所需醫藥上可接受之鹽可利用此項技藝中任何可用之適當方法製備，舉例而言，以無機或有機鹼，例如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸。適當鹽之例示實例包括衍生自胺基酸例如甘胺酸與精胺酸、氨、一級、二級、與三級胺、及環胺類例如哌啶、嗎啉與哌嗪之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰之無機鹽。
於製劑為固體之情形下，熟習此項技藝者瞭解，本發明之化合物及鹽可呈不同晶體或多晶型存在，其全部意欲隸屬本發明及指定通式之範圍內。
包含於根據本發明醫藥組成物單位劑量中之既定藥理活性劑如經取代之己糖醇衍生物，例如上述雙脫水半乳糖醇或雙脫水半乳糖醇之類似物或衍生物之量，將取決於例如特定化合物、疾病症狀及其嚴重性、需要治療患者本身(例如，體重)等因素而不同，惟仍可由熟習此項技藝者依慣例決定。通常，此類醫藥組成物包含治療有效量之藥理活性劑及惰性之醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。通常，此等組成物係呈適用於所選擇給藥途徑例如口服給藥或非經腸給藥之單位劑型製備。如上述之藥理活性劑可呈根據習知程序，使治療有效量之為活性成分之此類藥理活性劑與適當之醫藥載劑或稀釋劑組合製備之習知劑 型給藥。此等程序可包括適用於所需製劑的成分之混合、粒化及壓縮或溶解。所用醫藥載劑可為固體或液體。例示之固體載劑為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、洋菜、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。例示之液體載劑為糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣地，載劑或稀釋劑可包括此項技藝中已知之時間延遲或延時釋放物料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨，或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等合用。
可採用多種醫藥形式；因此，若使用固體載劑，則可將製劑製錠，呈粉末或小丸形式置於硬明膠膠囊中，或呈片劑或菱形錠劑(lozenge)形式。固體載劑之量可有所不同，惟通常係約25mg至約1g。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射液或於安瓿或小瓶中之懸浮液或非水性液體懸浮液形式。
為了得到穩定之水溶性劑型，將如上述之藥理活性劑之醫藥上可接受之鹽溶於有機或無機酸之水性溶液中，例如琥珀酸或檸檬酸之0.3M溶液。若無可用之可溶性鹽型，則可使該製劑溶於適當共溶劑或共溶劑組合中。適當共溶劑之實例包括，惟不限於，濃度在總容積之0至60%範圍內之醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。於例示具體實例中，係使式I化合物溶於DMSO中，並以水稀釋。組成物亦可呈活性成分之鹽型於適當水性載體例如水或等張鹽水或葡萄糖溶液中之溶液形式。
一般將察知，本發明組成物中所用製劑之 實際劑量將根據所用特定複合物、調配之特定組成物、給藥方式與特定部位、所治療宿主與疾病及/或症狀而不同。本發明醫藥組成物中活性成分之實際劑量可不同，以便針對特定患者、組成物、及給藥方式得到有效達成所需治療反應且對該患者無毒害之活性成分用量。所選定之劑量取決於包括特定治療劑活性、給藥途徑、給藥時間、所用特定化合物之排泄率、症狀嚴重性、影響患者之其他健康考量、患者之肝臟與腎臟功能狀態等多個藥物動力學因素。亦取決於治療持續時間、與所用特定治療劑組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、以及所治療患者之年齡、體重、症狀、一般健康狀態與既往病史、與類似因素。用於決定最適劑量之方法見述於此項技藝中，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000。既定組別症狀之最適劑量可由熟習此項技藝者鑑於製劑之實驗數據，使用習知劑量測定試驗予以確定。關於口服給藥，通常採用之例示日劑量為約0.001至約3000mg/公斤體重，於適當時間間隔重複治療過程。於若干具體實例中，日劑量為約1至3000mg/公斤體重。
病患之一般日劑量可為約500mg至約3000mg間之任何劑量，每天給予一次或兩次，例如，可給予3000mg，每天兩次，總劑量為6000mg。於一具體實例中，劑量為約1000至約3000mg間。另一具體實例中，劑量為約1500至約2800mg間。其他具體實例中，劑量為約2000至約3000mg間。
患者之血漿濃度可為約100μM至約1000μM間。於若干具體實例中，血漿濃度可為約200μM至約800μM間。於其他具體實例中，該濃度為約300μM至約600μM間。於又其他具體實例中，血漿濃度可為約400至約800μM間。前藥通常以重量級別(weight levels)配藥給藥，其於化學上等同於完全活性形式之重量級別。
本發明組成物可使用通常已知用於製備醫藥組成物之技術，例如，利用如混合、溶解、粒化、製造糖衣錠、漂浮(levitating)、乳化、包封、包埋或凍乾等習知技術製造。醫藥組成物可使用一或多個生理上可接受之載劑，以習知方式調配，此等載劑可選自有助於活性化合物加工成為製劑及可於製藥上使用之賦形劑與輔助劑。
適當之配方取決於所選擇之給藥途徑。用於注射時，本發明製劑可調配為水性溶液，較佳為於生理相容之緩衝液例如漢克氏(Hanks)溶液、林格氏溶液、或生理鹽水緩衝液中調配。用於經黏膜給藥時，則於配方中使用適合欲滲透之屏障之滲透劑。此類滲透劑於此項技藝中為一般已知。
用於口服給藥時，化合物可利用組合活性化合物與此項技藝中已知之醫藥上可接受之載劑容易地調配。此類載劑可使本發明化合物調配為錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、溶液、懸浮液等，以供待治療病患口服攝取。供口服用之醫藥製劑可使用固體賦形劑摻合活性成分(藥劑)製得，視需要研磨所得混合 物，需要時，於添加適當輔助劑後，處理該顆粒混合物，得到錠劑或糖衣錠芯。適當之賦形劑包括：填充劑例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；與纖維素製劑，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。如果需要，則添加崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、洋菜、或海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。
糖衣錠芯具有適當塗層。為此目的，可使用濃縮之糖溶液，其可視需要含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、Carbopol凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、漆料溶液、與適當之有機溶劑或溶劑混合物。可於錠劑或糖衣錠塗層添加染料或色素，以供識別或表徵活性劑之不同組合。
可口服使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合膠囊，以及由明膠與塑化劑例如甘油或山梨糖醇製成之軟、密封膠囊。推入配合膠囊可含有摻合填充劑例如乳糖、黏合劑例如澱粉、及/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂，及，視需要之穩定劑等活性成分。於軟膠囊中，可使活性劑溶於或懸浮於適當液體例如脂肪油類、液態石蠟、或液態聚乙二醇類中。此外，可添加穩定劑。供口服給藥之所有調配物應呈適用於此類給藥之劑型。供口腔給藥時，組成物可採用以習知方法調配之錠劑或菱形錠劑形式。
供非經腸給藥之醫藥調配物可包括水性溶液或懸浮液。適當之親脂性溶劑或載體包括脂肪油類例如 芝麻油或合成之脂肪酸酯類，例如油酸乙酯或三酸甘油酯類。水性注射懸浮液可含增加懸浮液黏性之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。視需要地，懸浮液亦可含增加組成物可溶性或可分散性之適當穩定劑或調變劑而容許製備高度濃縮之溶液，或可含懸浮或分散劑。供口服用之醫藥製劑可利用組合藥理活性劑與固體賦形劑製得，視需要研磨所得混合物，需要時，於添加適當輔助劑後，處理該顆粒混合物，得到錠劑或糖衣錠芯。適當賦形劑為，特別是，填充劑例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纖維素製劑例如，舉例而言，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。如果需要，則可添加崩解調變劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、洋菜、或海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。
可使用其他成分例如穩定劑，舉例而言，抗氧化劑例如檸檬酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、還原劑、抗壞血酸、維生素E、亞硫酸氫鈉、丁基化之經基甲苯、BHA、乙醯半胱胺酸、單硫代甘油、苯基-α-萘胺、或卵磷脂。又，可使用螯合劑例如EDTA。可使用醫藥組成物及調配物領域中習用之其他成分，例如錠劑或丸劑中之潤滑劑、著色劑、或調味劑。又，可使用習知之醫藥賦形劑或載劑。醫藥賦形劑可包括，惟不一定限於，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類或澱粉類型、纖維素衍生物、 明膠、植物油、聚乙二醇類及生理相容之溶劑。其他醫藥賦形劑為此項技藝中悉知。例示之醫藥上可接受之載劑包括，惟不限於，任何及/或所有溶劑，包括水性與非水性溶劑、分散介質、塗層、抗細菌及/或抗真菌劑、等張及/或吸收延遲劑、及/或類似物。此類介質及/或製劑作為醫藥活性物質之用途為此項技藝中悉知。任何習用介質、載劑、或製劑，除了與活性成分或其他成分不相容之外，皆可考慮於根據本發明組成物中使用。特別是如上文所述之補充之活性成分亦可併入組成物中。給藥用於本發明之任何化合物時，製劑必須符合如FDA Office of Biologics Standards或監管藥物之其他監管機構所要求之無菌性、發熱性、一般安全性、與純度標準。
經鼻內或經吸入給藥時，根據本發明所用化合物係方便地從加壓包裝或噴霧器呈現氣溶膠噴霧形式遞送，可使用適當之推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。於加壓氣溶膠情形下，劑量單位可利用提供閥門遞送經計算之量予以確定。用於吸入器或吹藥器等之膠囊與明膠匣可經調配含有化合物與適當粉末基底例如乳糖或澱粉之粉末混合物。
可調配化合物以供經由注射，例如，經由推注注射或連續輸注之非經腸給藥。注射用調配物，例如，可於添加防腐劑之安瓿或多劑量容器中，以單位劑型呈現。組成物可採取例如於油性或水性載體中之懸浮液、溶 液或乳液之形式，及可含例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。
供非經腸給藥之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物之水性溶液。此外，活性劑之懸浮液可製備為適當之油性注射懸浮液。適當之親脂性溶劑或載體包括脂肪油類例如芝麻油、或合成之脂肪酸酯類，例如油酸乙酯或三酸甘油酯類、或脂質體。水性注射懸浮液可含增加懸浮液黏性之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。視需要地，懸浮液亦可含適當穩定劑或增加化合物可溶性使得以製備高度濃縮溶液之製劑。
替代地，活性成分可呈粉末形式，於使用前才與適當載體例如無菌無熱原水再組成(constitution)。該等化合物亦可調配為含有習用栓劑基底例如可可脂或其他甘油酯類之直腸組成物例如栓劑或保留灌腸劑。
除了上述調配物外，化合物亦可調配為儲庫製劑(depot preparation)。此類長效調配物可經由植入法(舉例而言，皮下或肌內)或經由肌內注射給藥。因此，舉例而言，該等化合物可和適當聚合性或疏水性物料(舉例而言，呈可接受油中之乳液)或離子交換樹脂一起調配，或呈微溶性衍生物，例如，呈微溶性鹽。
用於疏水性化合物之例示醫藥載劑為包括苄醇、非極性界面活性劑、水可溶混有機聚合物、與水相之共溶劑系。共溶劑系可為VPD共溶劑系。VPD係3% w/v苄醇、8% w/v非極性界面活性劑聚山梨醇酯80、與65% w/v 聚乙二醇300，以無水乙醇補足容積之溶液。VPD共溶劑系(VPD：5W)含有以5%葡萄糖水溶液1：1稀釋之VPD。此共溶劑系充分溶解疏水性化合物，其本身於全身給藥時產生低毒性。當然，共溶劑系之比例可顯著變化而不破壞其可溶性與毒性特徵。再者，共溶劑成分之本體可以變化：舉例而言，可使用其他低毒性非極性界面活性劑代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇之分率大小可以不同；其他生物相容性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮，可替換聚乙二醇；及其他糖類或多醣類可取代葡萄糖。
替代地，可採用疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。脂質體與乳液為疏水性藥物遞送載體或載劑之已知實例。特定有機溶劑例如二甲亞碸雖然通常具毒性較大之代價，惟亦可採用。此外，可使用持續釋放系統遞送化合物，例如含治療劑之固體疏水性聚合物之半透性基質。各種持續釋放材料已被建立且為熟習此項技藝者所知。持續釋放型膠囊，取決於其化學性質，可釋放化合物數週至高達100天以上。取決於治療試劑之化學性質與生物安定性，可採用蛋白質穩定化之另外策略。
醫藥組成物亦可包含適當之固體或凝膠相載劑或賦形劑。此類載劑或賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠、與聚合物例如聚乙二醇類。
醫藥組成物可利用此項技藝中已知之多種方法給藥。給藥途徑及/或方式視所需結果而不同。取決於 給藥途徑，藥理活性劑可塗覆材料，以保護靶向組成物或其他治療劑，免受可能使製劑失活之酸與其他化合物之作用。可採用習知醫藥作業以提供用於給藥患者此類醫藥組成物之適當調配物或組成物。可採用任何適當給藥途徑，例如，惟不限於，靜脈內、非經腸、腹膜內、靜脈內、經皮、皮下、肌內、尿道內、或口服給藥。取決於待治療之惡性腫瘤或其他疾病、疾患、或症狀之嚴重性、以及影響待治療患者之其他症狀，於治療過程中可使用全身或局部之醫藥組成物遞送。如上述之醫藥組成物可與擬治療特定疾病或症狀之另外治療劑一起給藥，該特定疾病或症狀可能與醫藥組成物擬治療之疾病或症狀相同、可能為相關之疾病或症狀、或甚至可能為不相關之疾病或症狀。
雙脫水半乳糖醇及包含雙脫水半乳糖醇之醫藥組成物通常係口服或經靜脈內給藥。
根據本發明之醫藥組成物可根據此項技藝中悉知且經常實施之方法製備。參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000；與Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。醫藥組成物較佳為於GMP條件下製造。用於非經腸給藥之調配物，舉例而言，可含有賦形劑、無菌水、或鹽水、聚伸烷基二醇類例如聚乙二醇、植物來源油類、或氫化萘類。可使用生物相容性、生物可降解之交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，以調 控化合物之釋放。用於本發明分子之其他可能有用之非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、及可植入之輸注系統。用於吸入之調配物可含賦形劑，舉例而言，乳糖，或可為含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽與脫氧膽酸鹽之水性溶液，或可為用於給藥或凝膠之油性溶液。
根據本發明之醫藥組成物通常於多種場合下給藥患者。單次劑量間之間隔可為每週、每月或每年。間隔亦可如由治療反應或此項技藝中悉知之其他參數所指示而不規則。替代地，醫藥組成物可呈持續釋放型調配物給藥，於此情況下，需要較不頻繁之給藥。劑量與頻率取決於包含於醫藥組成物中之藥理活性劑於患者中之半衰期而不同。給藥之劑量與頻率可視該治療是否為預防性或治療性而改變。預防性應用中，係於很長一段時間，以相對不頻繁之間隔給藥相對低之劑量…一些患者可能終其一生持續接受治療。治療性應用中，於相對短之間隔有時需要相對高之劑量直到疾病之進展減輕或終止，較佳為直到患者顯示疾病症狀部分或完全改善。之後，患者可施予預防性療法。
如上述，為了本申請案之目的，可經由觀察與所治療疾病、疾患、或症狀相關之一或多個改善症狀。或經由觀察與所治療疾病、疾患、或症狀相關之一或多個改善之臨床參數監控治療。
持續釋放型調配物或控釋型調配物為此項 技藝中已悉知。舉例而言，持續釋放型或控釋型可為(1)口服基質持續釋放型或控釋型調配物；(2)口服多層持續釋放型或控釋型調配物；(3)口服多顆粒持續釋放型或控釋型調配物；(4)口服滲透持續釋放型或控釋型調配物；(5)口服咀嚼持續釋放型或控釋型調配物；或(6)皮膚持續釋放型或控釋型貼片調配物。
經調控之藥物遞送之藥物動力學原理見述於，例如，B.M.Silber et al.,"Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery"in Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.5,pp.213-251。
一般熟習此項技藝者經由修飾上文敘述之調配物，例如根據V.H.K.Li et al,"Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems"in Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.1,pp.3-94揭示之原理，可容易地製備包含根據本發明藥理活性劑之用於調控釋放或持續釋放之調配物。此製備方法通常慮及藥理活性劑之物理化學性質，例如水溶性、分配係數、分子大小、安定性、及與蛋白質及其他生物大分子之非特異結合。此製備方法亦慮及藥理活性劑之生物因素，例如吸收、分佈、代謝、作用持續時間、可能存在之 副作用、與安全限度。因此，一般熟習此項技藝者可將調配物修飾為具有上文敘述之期望性質之供特定應用之調配物。
Nardella之美國專利案No.6,573,292、Nardella之美國專利案No.6,921,722、頒給Chao等人之美國專利案No.7,314,886、及Chao等人之美國專利案No.7,446,122揭示使用各種藥理活性劑及醫藥組成物治療包括癌症之一些疾病及症狀之方法，及確定此類藥理活性劑及醫藥組成物治療有效性之方法，將其全部併入本文以資參考。
通常，雙脫水半乳糖醇之治療有效量為約40mg/m2。慮及分子量差異，二乙醯雙脫水半乳糖醇之治療有效量亦相似。關於雙脫水半乳糖醇，可採用其他劑量，包括高達50mg/m2。特別是於採取防止骨髓抑制之措施時，亦可使用較高劑量。
通常，雙脫水半乳糖醇係經由選自由靜脈注射與口服所成組群之途徑給藥。較佳地，雙脫水半乳糖醇係靜脈注射給藥。類似之途徑可用於二乙醯雙脫水半乳糖醇。
該方法可進一步包括給藥治療有效劑量之電離輻射之步驟。
另一替代方案中，於給藥初始劑量之雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物後，該方法可進一步包括下述步驟：(1)測定與活化DNA修復路徑相關之蛋白量， 以確定DNA修復路徑活化程度；及(2)根據DNA修復路徑程度，調整雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物之劑量。DNA修復路徑之活化係經由給藥雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物誘發之DNA損傷程度之量度。與活化DNA修復路徑相關之蛋白質可為，惟不限於，磷酸化之ATM、磷酸化之RPA32、或γ H2A.X。ATM蛋白係經由DNA雙股斷裂被招募及活化之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。其磷酸化啟動活化DNA損傷查核點之數個關鍵蛋白質，導致細胞周期停滯、DNA修復或細胞凋亡。數個此等標靶，包括p53、CHK2、BRCA1、NBS1與γ H2A.X為腫瘤抑制劑。ATM為具3056個胺基酸殘基之350-kDa蛋白。DNA損傷後，ATM於Ser1981處自磷酸化。因此，磷酸化之ATM量為DNA損傷之指標。RPA32為涉及DNA修復之另一蛋白質，於回應DNA損傷時磷酸化，具體而言為累積結合於複製蛋白A(Replication Protein A)之單股DNA；RPA32為複製蛋白A之次單元。此磷酸化可經由突變之毛細血管擴張性失調(ATM)、相關之毛細血管擴張性失調與Rad3(ATR)、及與ATM和ATR相關激酶之DNA依賴性蛋白激酶催化次單元(DNA-PKcs)進行[S.Liu et al.,“Distinct Roles for DNA-PK,ATM,and ATR in RPA Phosphorylation and Checkpoint Activation in Response to Replication Stress,”Nucl.Acids Res.doi：10.1093/nar/gks849(2012)]。γ H2A.X蛋白為磷酸化之組蛋白，其於DNA損傷，特別是雙股斷裂的結果，Ser139處發生磷酸化。因此，此等經修飾蛋白質之量為活化DNA 修復路徑之指標。
本發明之另一態樣為一種套組，其包含分開包裝之兩種或兩種以上不同劑量之如上述用於治療惡性腫瘤之己糖醇衍生物。通常，該己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇或二乙醯雙脫水半乳糖醇。當烷基化己糖醇衍生物為雙脫水半乳糖醇時，該套組可包括，惟不限於，下述劑量組合：(i)1.5mg/m2與3.0mg/m2；(ii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、與5.0mg/m2；(iii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、與10mg/m2；(iv)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、與15mg/m2；(v)10mg/m2；(iv)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、與20mg/m2；(vi)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、與25mg/m2；(vii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、與30mg/m2；(viii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、與40mg/m2；及(ix)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、與50mg/m2。包含二或多個此等交替劑量之其他劑量組合亦屬可能。該己糖醇衍生物可呈醫藥組成物形式。該等劑量可組裝為習用於包裝醫藥劑量之泡罩包裝。該套組可進一步包含使用說明書。該套組可進一步包含分開包裝劑量之：(i)拓樸異構酶抑制劑；(ii)ATM之抑制劑；或(iii)ATR之抑制劑。
因此，本發明之一態樣係經由給藥治療有 效量之如上述根據本發明之經取代之己糖醇衍生物，誘發腫瘤細胞中之DNA雙股斷裂，以治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法。
治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法可採用給藥上述經取代之己糖醇以改良療效及/或減少副作用之一種方法。
治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法可採用如上述之根據本發明之組成物。
治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法可進一步包括給藥治療有效量之PARP之抑制劑。
治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法可進一步包括給藥治療有效量之如上述之對抗PTEN功能喪失之製劑。
治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法可進一步包括給藥治療有效量之額外之如上述之損害DNA之製劑。治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤之方法可進一步包括給藥治療有效量之調變至少一種下述路徑之製劑：γ H2AX、p-RPA32(S4/8、S33)、ATR、ATM、Rad51、CtIP、BRCA1、與LEDGF。如上述，該方法可進一步包括給藥初始劑量之雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物後之下述步驟：(1)確定與DNA修復路徑 之活化相關之蛋白量，以決定DNA修復路徑之活化程度；及(2)根據DNA修復路徑程度，調整雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物之劑量。DNA修復路徑之活化係經由給藥雙脫水半乳糖醇或其衍生物或類似物誘發之DNA損傷程度之量度。與DNA修復路徑之活化相關之蛋白質可為，惟不限於，磷酸化之ATM、磷酸化之RPA32、或γH2A.X。該方法可進一步包括給藥治療有效量之如上述之拓樸異構酶抑制劑。該方法亦可進一步包括給藥治療有效量之如上述之ATM之抑制劑或ATR之抑制劑。
又，如上述，根據本發明之經取代之己糖醇衍生物可用於治療軟腦膜癌病(LC)。因此，本發明之另一態樣治療係經由給藥治療有效量之如上述根據本發明之經取代之己糖醇衍生物，誘發腫瘤細胞中之DNA雙股斷裂，以治療軟腦膜癌病(LC)之方法。
治療LC之方法可採用給藥上述經取代之己糖醇以改良療效及/或減少副作用之一種方法。
治療LC之方法可採用如上述之根據本發明之組成物。此類組成物可如上述調配供治療LC用。治療LC之方法可進一步包括給藥治療有效量之治療LC之額外製劑。
治療LC之方法可進一步包括給藥治療有效量之PARP之抑制劑。
治療LC之方法可進一步包括給藥治療有效量之如上述之對抗PTEN功能喪失之製劑。
治療LC之方法可進一步包括給藥治療有效量之額外之如上述之損害DNA之製劑。
治療LC之方法可進一步包括給藥治療有效量之如上述之拓樸異構酶抑制劑。
治療LC之方法可進一步包括給藥治療有效量之ATM之抑制劑或ATR之抑制劑。
茲利用下述實施例說明本發明。此實施例僅為說明之目的，而不擬對本發明構成侷限。
實施例
雙脫水半乳糖醇(VAL-083)係導致N7-鳥嘌呤甲基化與股間DNA交聯之雙功能烷化劑。臨床前與臨床試驗數據提示VAL-083於各種癌症中之抗癌功效。然而，傳介VAL-083於癌症中之敏感性或抗性之詳細分子機制仍不清楚。本實施例之結果意欲探討負責VAL-083抗癌活性之傳訊事件。
經由細胞增殖分析評估九個癌細胞株對VAL-083之敏感性。選擇相對抗性細胞株(PC3與H2122)及相對敏感性細胞(LNCaP與H1792)探討由VAL-083誘發之DNA損傷反應。VAL-083處理導致細胞周期停滯於S與G2期。該等數據亦顯示由於對VAL-083所誘發雙股斷裂之DNA損傷反應，組織蛋白變異體H2A.X(γH2A.X)之磷酸化增加。DNA損傷修復傳訊路徑中之改換可能為不同癌細胞對VAL-083敏感性或抗性之原因。
VAL-083係導致N7-鳥嘌呤甲基化與股間 DNA交聯之雙功能烷化劑。然而，VAL-083抗癌活性之詳細機制尚待闡明。
VAL-083產生DNA雙股斷裂(DSBs)。若未修復，此類DSB可具嚴重後果，例如基因體不安定性、染色體畸變、或細胞死亡。
據推測，VAL-083細胞毒性係由於DNA損傷反應之活化。VAL-083之抗腫瘤效應取決於癌細胞修復VAL-083所誘發之DNA損傷之能力。DNA損傷修復傳訊路徑中之變換導致腫瘤細胞中之VAL-083敏感性或抗性。
方法
細胞培養：於37℃、5% CO2氛圍中培養所有細胞株。PC3與A549細胞培養於補充10%胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基[Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)]中。H2122、H1792、H23、與LNCaP細胞培養於含10%胎牛血清之RPMI1640中。
結晶紫分析：於不同濃度VAL-083處理72小時後，使細胞於1%戊二醛中固定5分鐘。以蒸餾水清洗後，使細胞與0.1%結晶紫溶液染料一起培育10分鐘。然後以蒸餾水輕輕洗滌細胞並風乾。使培養盤上之結晶溶於索倫森氏溶液(Sorenson’s solution)中，然後以微量盤讀取計讀取560nm波長之吸光度。細胞生長以相較於未處理細胞之百分比表示。
使用碘化丙錠(PI)染色之細胞周期分析：使 用PI染色，根據DNA含量評估細胞周期分佈。以5μM VAL-083處理血清飢餓同步化之細胞1小時、4小時、19小時、24小時、44小時、與49小時。然後使細胞胰蛋白酶化，以PBS洗滌，並於1000rpm離心5分鐘。於4℃，使細胞沈澱物於70%乙醇中固定過夜。洗滌後，於37℃，使細胞與於含50μg/ml PI、100μg/ml RNase A、與0.05% Triton X-100之PBS中之500μl PI溶液於暗處一起培育40分鐘。之後，洗滌細胞並使其再懸浮於PBS中。經由流動式細胞測量術分析DNA含量，並使用FlowJo軟體製作柱狀圖。未處理細胞亦列入作為對照。
西方墨漬法：使細胞於補充磷酸酶抑制劑與蛋白酶抑制劑之EBC緩衝液(50mM Tris-HCl、pH 8.0、120mM NaCl、1% NP-40、與1mM EDTA)中溶解。經由SDS-PAGE分離細胞蛋白質，將其轉移至PVDF膜上。與封阻緩衝液一起培育1小時後，使該等膜與指定之一次抗體於4℃培育過夜。接著，將膜洗滌3次，為時10分鐘，並與結合辣根過氧化酶之抗小鼠或抗兔抗體一起培育1至2小時。以TBST洗滌該等膜3次，然後根據廠商之用法說明，以ECL系統(Pierce)展開。免疫墨漬法使用下述一次抗體：γ H2A.X(Cell Signaling Technology,2577)；H2A.X(Abcam,ab11175)；磷酸-ATM(S1981)(Rockland Antibodies and Assays,200-301-400)；ATM(Cell Signaling Technology,2873)；GAPDH(Cell Signaling Technology,5174)；磷酸-RPA32(S33)(Bethyl Laboratories,A300-246A)；磷酸-CHK1 (S345)(Cell Signalling Technology,2348)；磷酸-CHK2(T68)(Cell Signaling Technology,2661)；周期蛋白A2(Abcam,ab16726)；RPA32(Abcam,ab2175)。
免疫螢光法(IF)：於血清飢餓24小時之前，使細胞於玻璃蓋玻片上生長至少16小時。以VAL-083處理同步化之細胞1小時，隨後用完全培養基沖洗，另培育24小時。其後，以4%聚甲醛之PBS溶液於室溫固定細胞30分鐘。然後，以PBS洗滌細胞三次並以0.5% Triton X-100之PBS溶液通透化20分鐘。以PBS洗滌三次並以3% BSA之PBS溶液於室溫封阻1小時後，使細胞與以新鮮封阻液稀釋之一次抗體於4℃培育過夜。接著，以PBS洗滌細胞三次，於室溫，與二次抗體一起培育1小時。以PBS洗滌三次後，使用Vectashield封固劑(含DAPI)封固蓋玻片。IF染色中所用抗體為：γ H2A.X(Cell Signaling Technology,2577)；周期蛋白A2(Abcam,ab16726)；驢抗兔Alexa-Fluor 594(Life Technologies,A21207)與驢抗小鼠Alexa-Fluor 488(Life Technologies,A21202)。使用Zeiss AxioObserver獲取圖像。
第1圖顯示於誘發N7-鳥嘌呤股間DNA交聯中之雙脫水半乳糖醇活性圖。
第2圖顯示DNA損傷修復傳訊路徑圖。
第3圖顯示於哺乳動物細胞中兩種最常見之DNA雙股斷裂修復機制之圖；同源重組(HR)與非同源末端接合(NHEJ)。
第4圖顯示於給藥VAL-08372小時後，6種人類細胞株中之結晶紫分析存活率之圖：上方圖為攝護腺癌細胞株PC3與LNCaP；下方圖為NSCLC細胞株A549、H23、H1792、與H2122。
第5圖顯示以各種濃度VAL-083處理72小時對PC3、LNCaP、A549、H1792、與H2122細胞生長之效應，及顯示於此等細胞株中，針對VAL-083之IC50之圖。
第6圖顯示以1μM、2.5μM、5μM、與10μM VAL-083處理LNCaP 24小時或48小時之細胞周期分析，及以未處理為對照，顯示細胞於G1、S、與G2/M期中之比例。
第7圖顯示以1μM、2.5μM、5μM、與10μM之VAL-083或順鉑處理LNCaP 24小時、48小時、或72小時之細胞周期分析，連同以未處理為對照，顯示細胞於G1、S、與G2/M期中之比例。
第8圖顯示以1μM、2.5μM、5μM、與10μM之VAL-083或順鉑處理PC3 24小時、48小時、或72小時之細胞周期分析，連同以未處理為對照，顯示細胞於G1、S、與G2/M期中之比例。
第9圖顯示VAL-083處理誘發LNCaP細胞、PC3細胞、H1792細胞、與H2122細胞中之DNA雙股斷裂(DSB)。DSB觸發於DNA損傷反應中扮演關鍵角色之組織蛋白變異體H2AX(γ H2AX)之磷酸化，以及於西方墨漬法中顯示經VAL-083處理後，LNCaP細胞、PC3細胞、 H1792細胞、與H2122細胞中γ H2AX之蓄積。GAPDH顯示作為裝載對照。第9圖顯示，從細胞培養液移除VAL-083後，於大約24小時可檢測到γ H2AX，並持續48至72小時。
第10圖顯示，尤其是於PC3與H2122細胞中，由磷酸-ATM(S1981)與磷酸-RPA32(S33)之表現證明，VAL-083處理活化DNA損傷傳訊路徑。左圖顯示PC3細胞(VAL-083，51.4μM)與LNCaP細胞(VAL-083，9.18μM)之結果；右圖顯示A549細胞(VAL-083，6.89μM)與H2122細胞(VAL-083，24.46μM)之結果。各細胞株均顯示對照組，且分別顯示處理1小時、處理1小時隨後沖洗19小時、與處理1小時隨後沖洗24小時之結果(西方墨漬法)。亦顯示針對p-ATM(S1981)、總ATM、p-RPA32(33)、總RPA32、γ H2A.X、與總H2A.X各時間點之結果。
第11圖顯示PC3細胞(左圖)與A549細胞(右圖)於VAL-083處理後之免疫螢光染色結果。該等結果顯示PC3與A549細胞於VAL-083處理後，γ H2A.X與S/G2晚期細胞周期停滯增加。VAL-083係以51.4μM給藥1小時。於各圖中，依順時針方向，係顯示於1小時之未處理細胞、VAL-083處理1小時、VAL-083處理1小時隨後沖洗(WO)24小時、及於24小時之未處理細胞之結果。亦顯示周期蛋白A2。
第12圖顯示未同步化的LNCaP細胞之PI染色及顯示VAL-083處理導致細胞周期停滯於S/G2期。
第13圖顯示血清飢餓同步化之PC3與A549細胞之PI染色及顯示5μM VAL-083處理導致S/G2細胞周期停滯。
第14圖顯示ATM-Chk2與ATR-Chk1路徑[DA.Gillespie et al.,“The ATM-Chk2 and ATR-Chk1 pathways in DNA damage signaling and cancer,”Adv Cancer Res 108：73-112(2010)]。
第15圖顯示ATM被引至DSB位點並觸發自我磷酸化。pRPA32(S33)與γ H2A.X之表現亦增加。
第16圖顯示細胞周期及其與周期蛋白表現之關聯。
第17圖顯示VAL-083脈衝處理大幅增加γ H2AX與周期蛋白A2表現及使細胞周期停滯於S/G2期。
第18圖顯示VAL-083脈衝處理(51.4μM，1小時)活化血清飢餓同步細胞中之p-ATM(S1981)。
第19圖顯示VAL-083脈衝處理(51.4μM，1小時)誘發為活化之ATM激酶下游效應子之pChk2(T68)之活化。
第20圖顯示隨著VAL-083脈衝處理(51.4μM，1小時)而活化pChk1(S317與S345)。
第21圖描述基因體規模之CRISPR-Cas9基因剔除(GeCKO)庫[O.Shalem et al.,“Genome-Scale CRISPR-Cas9 Knockout Screening in Human Cells,”Science 343：84-87(2014)]。
第22圖描述開發第21圖之基因體規模CRISPR-Cas9基因剔除(GeCKO)庫之實驗步驟。
第23圖描述功能性cDNA庫之選殖及建議實驗。
第24圖係顯示以雙脫水半乳糖醇(VAL-083)處理72小時之包括253JBV、UC16、UC13、UC3、T24、與UC14等數個膀胱癌細胞株之IC50圖。
一般已知一些傳訊路徑涉及對DNA損傷之反應，特別是特徵為產生雙股斷裂之DNA損傷。經由例如使用西方墨漬技術之免疫化學獲得之結果顯示涉及下述路徑或分子：γ H2AX、p-RPA32(S4/8、S33)、ATR、ATM、Rad51、CtIP、與BRCA1。經由使用siRNA減量技術獲得之結果顯示涉及下述路徑或分子：LEDGF、CtIP、BRCA1、與Rad51。一或多個此等路徑之調變可用於預防或降低對抗癌劑之抗性，該抗癌劑包括，惟不限於，經取代之己糖醇衍生物。
根據本發明之方法具有用於製備治療患者包括中樞神經系統惡性腫瘤一些疾病與症狀之藥劑之產業應用性。根據本發明之組成物具有作為醫藥組成物之產業應用性。
本發明之方法請求提供比自然法則之一般應用更多之特定方法步驟，並要求實行該方法步驟者，除了於申請專利範圍中所詳述或隱含之自然法則特定應用外，使用不同於此項技藝中已知之習知步驟，而因此將申 請專利範圍之範圍限制於其中所詳述之特定應用。許多情況下，此等申請專利範圍係針對使用現有藥物之新穎方式。
於本文中例示性敘述之本發明可於本文未具體揭示之任何元件或元件等、限制或限制等不存在下適當實施。因此，例如，"包含(comprising)"、"包括(including)"、"含有(containing)"等詞應被廣泛解讀而不受侷限。此外，本文中使用之術語與措辭係被用為說明之而非限制之術語，並無意圖於使用此類術語與措辭時排除任何未來顯現及敘述之同等物或其部分，一般認為於本發明請求範圍內之各種修飾為可能。因此，應理解的是，雖然本發明已經由較佳具體實例及視需要之特徵予以具體揭示，惟熟習此項技藝者仍可訴諸本文中揭示之本發明之修飾與變動，此類修飾與變動被視為隸屬本文揭示之本發明範圍內。本發明已於本文中廣泛及概括性地說明。落入一般性揭示內容範圍內之各個狹窄物種與亞屬分組亦構成此等發明之一部分。包括具有但書或無論刪除物質是否具體地存在其中而從該屬移除任何主題之否定限制之各發明之一般性說明。
此外，當本發明之特點或態樣係以馬庫西(Markush)群組之方式敘述時，熟習此項技藝者將認知，本發明從而亦可從馬庫西群組之任何個別成員或成員亞組方面予以敘述。亦可理解的是，上述敘述旨在說明而非限制。審視上述敘述後，許多具體實例對此項技藝中者將顯而易見。因此，本發明之範圍不應參照上述敘述予以確定，而應參照隨附之申請專利範圍，及此等申請專利範圍授權之 同等物之全部範圍一起確定。所有論文及參考文獻，包括專利案與專利公告案之揭示內容皆併入本文以資參考。

Claims (145)

  1. 一種方法，該方法係經由給藥治療有效量之選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物，誘發腫瘤細胞中之DNA雙股斷裂，以治療選自由神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、與卵巢癌所成組群之惡性腫瘤。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該惡性腫瘤係神經膠母細胞瘤。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該惡性腫瘤係NSCLC。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該惡性腫瘤係卵巢癌。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物係選自由下列者所成組群之雙脫水半乳糖醇之衍生物：(i)具有雙脫水半乳糖醇之兩個羥基之一或兩個氫被低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇衍生物；(ii)具有附接於其兩個環氧環之一或多個氫被低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇之衍生物；(iii)具有存在於雙脫水半乳糖醇中及附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇之衍生物；及(iv)具有存在於雙脫水半乳糖醇中及附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基經由以鹵基取代甲基之氫而被鹵基取代之雙脫水半乳糖醇之衍生物。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該己糖醇衍生物係選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該己糖醇衍生物係二乙醯雙脫水半乳糖醇。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該己糖醇衍生物係二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物係選自由下列者所成 組群之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物：(i)具有為乙醯基基團一部分之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；(ii)具有附接於環氧環之一或兩個氫被低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；(iii)具有附接於帶有乙醯基之相同碳之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；及(iv)具有附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基經由以鹵基取代甲基之氫而被鹵基取代之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包括下述步驟：(a)鑑定與給藥經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之療效及/或出現副作用相關之至少一個因素或參數；及(b)修飾該因素或參數以改良給藥經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之療效及/或減少該副作用。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該因素或參數係選自由下列者所成組群：(a)劑量修飾；(b)給藥途徑；(c)給藥排程；(d)使用之適應症；(e)疾病階段之選擇； (f)其他適應症；(g)病患選擇；(h)病患/疾病表現型；(i)病患/疾病基因型；(j)治療前後之準備(k)毒性管理；(l)藥物動力學/藥效動力學監控；(m)藥物組合；(n)化療增敏；(o)化療增效；(p)治療後之病患管理；(q)替代藥物治療支援；(r)原料藥(bulk drug)產品改良；(s)稀釋劑系；(t)溶劑系；(u)賦形劑；(v)劑型；(w)劑量套組與包裝；(x)藥物遞送系；(y)藥物接合型；(z)化合物類似物；(aa)前藥；(ab)多藥系；(ac)生物療法增強； (ad)生物療法抗性調變；(ae)輻射治療增強；(af)新穎作用機制；(ag)選擇性標靶細胞群體療法；(ah)與電離輻射合用；(ai)與增強其活性之製劑合用；(aj)與抗骨髓抑制之製劑合用；及(ak)與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係劑量修飾，及其中該劑量修飾係選自由下列者所成組群之劑量修飾：(a)連續靜脈輸注數小時至數天；(b)每兩週給藥；(c)大於5mg/m2/天之劑量；(d)根據病患耐受性，從1mg/m2/天逐步遞增用藥；(e)使用咖啡因調變代謝；(f)使用異菸酸酊調變代謝；(g)經選擇及間歇性提升之劑量給藥；(h)經由推注從5mg/m2/天逐步遞增之單次與多次劑量給藥；(i)30mg/m2以下之口服劑量；(j)130mg/m2以上之口服劑量；(k)高達40mg/m2之口服劑量為時3天，然後18 至21天之最低點/恢復期；(l)以較低劑量用藥延長時間；(m)以較高劑量用藥；(n)超過21天之最低點/恢復期用藥；(o)以經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇於腦脊液(CSF)中之濃度達到等於或大於5μM之劑量用藥；(p)以達到於CSF中之胞毒濃度之劑量用藥；(q)使用經取代之己糖醇衍生物例如雙脫水半乳糖醇作為單一胞毒劑；(r)33天週期累計劑量約9mg/m2之給藥；(s)33天週期累計劑量約10mg/m2之給藥；(t)33天週期累計劑量約20mg/m2之給藥；(u)33天週期累計劑量約40mg/m2之給藥；(v)33天週期累計劑量約80mg/m2之給藥；(w)33天週期累計劑量約160mg/m2之給藥；(x)33天週期累計劑量約240mg/m2之給藥；(y)使血漿半衰期為約1至2小時之給藥；(z)使Cmax<200ng/ml之給藥；及(aa)使經取代之己糖醇衍生物於腦脊液中具有>20小時之半衰期之給藥。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參 數係給藥途徑，及該給藥途徑係選自由下列者所成組群：(a)局部給藥；(b)口服給藥；(c)緩釋型口服遞送；(d)脊髓腔內給藥；(e)動脈內給藥；(f)連續輸注；(g)間歇性輸注；(h)靜脈內給藥，例如靜脈內給藥30分鐘；(i)經較長時間輸注給藥；(j)經由靜脈推注給藥；及(k)使CSF中經取代之己糖醇衍生物濃度最大化之給藥。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  19. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係給藥排程，及其中該給藥排程係選自由下列者所成組群：(a)每天給藥；(b)每週給藥；(c)每週給藥，為時三週；(d)每兩週給藥；(e)每兩週給藥，為時三週，有1至2週休息期； (f)間歇性提升劑量給藥；(g)一週每天給藥，為時數週；及(h)33天週期，於第1、2、及第3天給藥。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  21. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係疾病階段之選擇，及其中該疾病階段之選擇係選自由下列者所成組群之疾病階段之選擇：(a)用於神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之適當疾病階段；(b)與血管增生抑制劑合用以防止或限制轉移性擴散；(c)用於新診斷出之疾病；(d)用於再發性疾病；(e)用於抵抗性或難治性疾病；及(f)用於幼兒型神經膠母細胞瘤。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  23. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係病患選擇，其中該病患選擇係經由選自由下列者所成組群之準則進行之病患選擇：(a)選擇具特徵為高量選自由組蛋白去乙醯酶與鳥胺酸去羧酶所成組群之代謝酵素之疾病症狀之病患；(b)選擇對選自由血小板減少症與嗜中性白血球 減少症所成組群之症狀具低或高敏感性之病患；(c)選擇不耐GI毒性之病患；(d)選擇特徵為選自由c-Jun、GPCR、訊息傳導蛋白、VEGF、攝護腺特異性基因、與蛋白激酶所成組群之基因表現過度或不足之病患；(e)選擇特徵為攜帶神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之額外EGFR基因複本之病患；(f)選擇特徵為神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之選自由TP53、PDGFRA、IDH1、與NF1所成組群之至少一個基因突變之病患；(g)選擇特徵為MGMT基因之啟動子甲基化或缺乏甲基化之病患；(h)選擇特徵為存在IDH1突變之病患；(i)選擇特徵為存在IDH1野生型基因之病患；(j)選擇特徵為存在1p/19q共缺失之病患；(k)選擇特徵為缺乏1p/19q共缺失之病患；(l)選擇特徵為MGMT(O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶)未甲基化之啟動子區之病患；(m)選擇特徵為MGMT甲基化之啟動子區之病患；(n)選擇特徵為高度表現MGMT之病患；(o)選擇特徵為低量表現MGMT之病患；及(p)選擇特徵為於EGFR中突變之病患。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  25. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係病患或疾病表現型分析，及其中該病患或疾病表現型分析係經由選自由下列者所成組群之方法進行之病患或疾病表現型分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法確認病患之特定表現型；(b)使用測量選自由組蛋白去乙醯酶、鳥胺酸去羧酶、VEGF、為jun基因產物之蛋白質、與蛋白激酶所成組群之標記之方法；(c)代用化合物用藥；及(d)低劑量預先測試酵素狀態。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  27. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係病患或疾病基因型分析，及其中該病患或疾病基因型分析係經由選自由下列者所成組群之方法進行之病患或疾病基因型分析方法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法確認病患之特定基因型；(b)使用基因晶片；(c)使用基因表現分析；(d)使用單核苷酸多型性(SNP)分析；(e)測量代謝物或代謝酵素量；(f)測定PDGFRA基因突變； (g)測定NF1基因突變；(h)測定EGFR基因複本數；(i)測定IDH1突變之存在；(j)測定IDH1野生型之存在；(k)測定1p/19q共缺失之存在；(l)測定1p/19q共缺失之不存在；(m)測定MGMT基因未甲基化啟動子區之存在；(n)測定MGMT基因甲基化啟動子區之存在；(o)測定MGMT高表現之存在；及(p)測定MGMT低表現之存在。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  29. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係治療前/後準備，及其中該治療前後之準備係選自由下列者所成組群之治療前/後準備之方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸劑；(d)使用尿酸酶；(e)非經口使用菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚ADP核糖聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用甲醯四氫葉酸救援； (j)感染控制；及(k)使用抗高血壓劑。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  31. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係毒性管理，及其中該毒性管理係選自由下列者所成組群之毒性管理方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸劑；(d)使用尿酸酶；(e)非經口使用菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚ADP核糖聚合酶抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用甲醯四氫葉酸救援；(j)使用持續釋放型異嘌呤醇；(k)非經口使用異嘌呤醇；(l)使用骨髓移植物；(m)使用血球刺激劑；(n)使用血液或血小板輸注；(o)給藥選自由非格司亭(filgrastim)、G-CSF、與GM-CSF所成組群之製劑；(p)應用疼痛管理技術； (q)給藥消炎劑；(r)給藥輸液(fluids)；(s)給藥皮質類固醇；(t)給藥胰島素調控藥物；(u)給藥退熱劑；(v)抗噁心治療給藥；(w)抗腹瀉治療給藥；(x)給藥N-乙醯半胱胺酸；及(y)給藥抗組織胺。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  33. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係藥物動力學/藥效動力學監控，及其中該藥物動力學/藥效動力學監控係選自由下列者所成組群之方法：(a)多次測定血漿量；及(b)多次測定血液或尿中之至少一種代謝物。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  35. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係藥物組合，及其中該藥物組合係選自由下列者所成組群之藥物組合：(a)與偽核苷合用；(b)與偽核苷酸合用；(c)與胸苷酸合成酶抑制劑合用； (d)與訊息傳導抑制劑合用；(e)與順鉑或鉑類似物合用；(f)與烷化劑合用；(g)與抗微管蛋白劑合用；(h)與抗代謝物質合用；(i)與小蘗鹼合用；(j)與洋芫荽黃(apigenin)合用；(k)與秋水仙素或其類似物合用；(l)與染料木黃酮(genistein)合用；(m)與依托泊苷(etoposide)合用；(n)與阿糖胞苷(cytarabine)合用；(o)與喜樹鹼(camptothecins)合用；(p)與長春花生物鹼合用；(q)與拓樸異構酶抑制劑合用；(r)與5-氟尿嘧啶合用；(s)與薑黃素合用；(t)與NF-κB抑制劑合用；(u)與迷迭香酸合用；(v)與米托胍腙(mitoguazone)合用；(w)與甲異靛(meisoindigo)合用；(x)與伊馬替尼(imatinib)合用；(y)與達沙替尼(dasatinib)合用；(z)與尼羅替尼(nilotinib)合用；(aa)與表觀遺傳調變劑合用； (ab)與轉錄因子抑制劑合用；(ac)與紫杉醇合用；(ad)與高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)合用；(ae)與吡哆醛合用；(af)與螺環鍺(spirogermanium)合用；(ag)與咖啡因合用；(ah)與菸鹼醯胺合用；(ai)與甲基乙二醛雙脒腙合用；(aj)與Rho激酶抑制劑合用；(ak)與1,2,4-苯并三嗪氧化物合用；(al)與烷基甘油合用；(am)與Mer、Ax1、或Tyro-3受體激酶之抑制劑合用；(an)與TR激酶抑制劑合用；(ao)與Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶之調變劑合用；(ap)與內西芬(endoxifen)合用；(aq)與mTOR抑制劑合用；(ar)與Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑合用；(as)與丙酮酸激酶M2之調變劑合用；(at)與磷酸肌醇3-激酶類之調變劑合用；(au)與半胱胺酸蛋白酶抑制劑合用；(av)與苯乙雙胍合用； (aw)與辛德畢斯病毒系載體合用；(ax)與作為Smac模擬物並抑制IAPs促進細胞凋亡之擬肽物合用；(ay)與Raf激酶抑制劑合用；(az)與核運輸調變劑合用；(ba)與酸性神經醯胺酶抑制劑及膽鹼激酶抑制劑合用；(bb)與酪胺酸激酶抑制劑合用；(bc)與抗CS1抗體合用；(bd)與蛋白激酶CK2之抑制劑合用；(be)與抗鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體合用；(bf)與組蛋白去乙醯酶抑制劑合用；(bg)與大麻鹼合用；(bh)與類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑合用；(bi)與Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑合用；(bj)與Stat3路徑抑制劑合用；(bk)與polo樣激酶1(Plk1)之抑制劑合用；(bl)與GBPAR1活化劑合用；(bm)與絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調變劑合用；(bn)與紫杉烷合用；(bo)與二氫葉酸還原酶之抑制劑合用；(bp)與芳香酶之抑制劑合用；(bq)與苯并咪唑系抗腫瘤劑合用； (br)與O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)抑制劑合用；(bs)與CCR9抑制劑合用；(bt)與酸性神經鞘磷脂酶合用；(bu)與擬肽大環化合物合用；(bv)與膽醯胺類合用；(bw)與經取代之氧氮磷環類(oxazaphosphorines)合用；(bx)與抗TWEAK受體抗體合用；(by)與ErbB3結合蛋白合用；(bz)與經麩胱甘肽S-轉移酶活化之抗腫瘤化合物合用；(ca)與經取代之磷二醯胺類(phosphorodiamidates)合用；(cb)與MEKK蛋白激酶之抑制劑合用；(cd)與COX-2抑制劑合用；(ce)與西美替定(cimetidine)及半胱胺酸衍生物合用；(cf)與抗IL-6受體抗體合用；(cg)與抗氧化劑合用；(ch)與微管蛋白聚合之異唑抑制劑合用；(ci)與PARP抑制劑合用；(cj)與Aurora蛋白激酶抑制劑合用；(ck)與結合於攝護腺特異性膜抗原之胜肽合用； (cl)與CD19結合劑合用；(cm)與苯并二氮呯類合用；(cn)與類鐸受體(TLR)促效劑合用；(co)與橋接之雙環磺醯胺類合用；(cp)與表皮生長因子受體激酶之抑制劑合用；(cq)與具肌動蛋白結合活性之T2家族核糖核酸酶合用；(cr)與密花樹酸A(myrsinoic acid A)或其類似物合用；(cs)與周期蛋白依賴性激酶之抑制劑合用；(ct)與p53與MDM2間相互作用之抑制劑合用；(cu)與受體酪胺酸激酶MET之抑制劑合用；(cv)與拉戈唑(largazole)或拉戈唑類似物合用；(cw)與AKT蛋白激酶之抑制劑合用；(cx)與2'-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷合用；(cy)與HSP90調變劑合用；(cz)與JAK激酶類之抑制劑合用；(da)與PDK1蛋白激酶之抑制劑合用；(db)與PDE4抑制劑合用；(de)與原致癌基因c-Met酪胺酸激酶之抑制劑合用；(df)與吲哚胺2,3-二氧酶之抑制劑合用；(dg)與抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑合用； (dh)與核受體與共激活肽相互作用之蛋白模擬物抑制劑合用；(di)與XIAP家族蛋白之拮抗劑合用；(dj)與腫瘤靶向之超抗原合用；(dk)與Pim激酶類之抑制劑合用；(dl)與CHK1或CHK2激酶類之抑制劑合用；(dm)與血管生成素樣蛋白之抑制劑合用；(dn)與Smo拮抗劑合用；(do)與菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑合用；(dp)與法呢基蛋白轉移酶抑制劑合用；(dq)與腺苷A3受體拮抗劑合用；(dr)與癌症疫苗合用；(ds)與JAK2抑制劑合用；及(dt)與Src抑制劑合用。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  37. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係化療增敏，及其中該化療增敏係使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增敏劑，組合選自由下列者所成組群之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑； (e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)氨萘非特(amonafide)；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木黃酮；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素；(u)NF-κB抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)漢防己鹼(tetrandrine)；(y)酪胺酸激酶抑制劑；(z)EGFR之抑制劑；及(aa)PARP之抑制劑。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之方法，其中該經取代之 己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  39. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係化療增效，及其中該化療增效係使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增效劑，組合選自由下列者所成組群之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)染料木黃酮；(o)依托泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶； (t)薑黃素；(u)NF-κB抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)米托胍腙；(x)漢防己鹼；(y)酪胺酸激酶抑制劑；(z)EGFR之抑制劑；及(aa)PARP之抑制劑。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  41. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係治療後管理，及其中該治療後管理係選自由下列者所成組群之方法：(a)與疼痛管理相關之療法；(b)給藥止吐劑；(c)抗噁心療法；(d)給藥消炎劑；(e)給藥退燒劑；及(f)給藥免疫刺激劑。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  43. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係替代藥物/治療後支援，及其中該替代藥物/治療後支援係合成或經由萃取產生之草本藥物，其中合成或經 由萃取產生之該草本藥物係選自由下列者所成組群：(a)NF-κB抑制劑；(b)天然消炎劑；(c)免疫刺激劑；(d)抗微生物劑；及(e)類黃酮、異黃酮、或黃酮。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  45. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用原料藥產品改良，及其中該原料藥產品改良係選自由下列者所成組群：(a)鹽形成；(b)製備為均勻晶體結構；(c)製備為純異構物；(d)提高純度；(e)具較低殘留溶劑含量之製備；及(f)具較低殘留重金屬含量之製備。
  46. 如申請專利範圍第45項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  47. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用稀釋劑，及該稀釋劑係選自由下列者所成組群：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)； (c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苄醇；(g)含葡萄糖注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)；(i)環糊精；及(j)PEG。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  49. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用溶劑系，及該溶劑系係選自由下列者所成組群：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苄醇；(g)含葡萄糖注射用水；(h)聚氧乙烯蓖麻油；(i)環糊精；及(j)PEG。
  50. 如申請專利範圍第49項所述之方法，其中該經取代之 己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  51. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用賦形劑，及該賦形劑係選自由下列者所成組群：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苄醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多藥抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)清潔劑；(q)紫蘇醇或其類似物；及(r)通道形成受體之活化劑。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  53. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用劑型，及該劑型係選自由下列者所成組群：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用霜劑；(e)貼片；(f)栓劑；(g)凍乾之填充劑型(dosage fills)；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)控釋型調配物；及(k)膠囊中之液體。
  54. 如申請專利範圍第53項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  55. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用藥物遞送系，及該藥物遞送系係選自由下列者所成組群：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒；(d)共溶劑；(e)漿液；(f)糖漿； (g)生物可蝕性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型可注射凝膠；(j)微球體；及(k)具表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組成物。
  56. 如申請專利範圍第55項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  57. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用藥物接合型，及該藥物接合型係選自由下列者所成組群：(a)聚合物系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯類；(d)胺基酸；(e)胜肽；(f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與磷醯甲酸部分酯之接合物；(l)具併入帶電交聯劑的細胞結合劑之接合物；及(m)經由連接子之具β-葡萄糖酵酸苷之接合物。
  58. 如申請專利範圍第57項所述之方法，其中該經取代之 己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  59. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用前藥系，及該前藥系係選自由下列者所成組群：(a)使用酵素敏感酯類；(b)使用二聚體；(c)使用希夫鹼；(d)使用吡哆醛複合物；(e)使用咖啡因複合物；及(f)使用釋放一氧化氮之前藥；(g)使用具纖維母細胞活化蛋白α-可裂解寡肽之前藥；(h)使用為與乙醯化劑或胺甲醯化劑反應產物之前藥；(i)使用為己酸接合物之前藥；(j)使用為聚合物製劑接合物之前藥；及(k)使用進行氧化還原活化反應之前藥。
  60. 如申請專利範圍第59項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  61. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用多藥系，及該多藥系係選自由下列者所成組群：(a)多藥抗藥性之抑制劑；(b)特異抗藥性抑制劑； (c)選擇性酵素之特異性抑制劑；(d)訊息傳導抑制劑；(e)甲異靛；(f)伊馬替尼；(g)羥脲；(h)達沙替尼；(i)卡培他濱(capecitabine)；(j)尼羅替尼；(k)修復抑制劑；及(l)具無重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
  62. 如申請專利範圍第61項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  63. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係生物療法增強，及其中該生物療法增強係經由組合使用選自由下列者所成組群之治療劑或技術作為增敏劑/增效劑而進行：(a)生物反應修飾劑；(b)細胞介素；(c)淋巴激素；(d)治療性抗體；(e)反義療法；(f)基因療法；(g)核糖核酸酶；(h)RNA干擾；及 (i)疫苗。
  64. 如申請專利範圍第63項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  65. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係生物療法抗性調變，及其中該生物療法抗性調變係用於對抗對選自由下列者所成組群之治療劑或技術具抗性之惡性腫瘤：(a)生物反應修飾劑；(b)細胞介素；(c)淋巴激素；(d)治療性抗體；(e)反義療法；(f)基因療法；(g)核糖核酸酶；(h)RNA干擾；及(i)疫苗。
  66. 如申請專利範圍第65項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  67. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係輻射治療增強，及其中該輻射治療增強係選自由下列者所成組群之輻射治療增強劑或技術：(a)與缺氧細胞增敏劑合用；(b)與輻射增敏劑/保護劑合用；(c)與光敏劑合用； (d)與輻射修復抑制劑合用；(e)與硫醇消減劑(depleting agents)合用；(f)與血管靶向劑合用；(g)與DNA修復抑制劑合用；(h)與放射性種粒合用；(i)與放射性核種合用；(j)與放射性標記抗體合用；及(k)與近程放射治療合用。
  68. 如申請專利範圍第67項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  69. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用新穎作用機制，及其中該新穎作用機制係與選自由下列者所成組群之標靶或機制治療性交互作用之新穎作用機制：(a)聚ADP核糖聚合酶之抑制劑；(b)影響脈管系統或血管舒張之製劑；(c)致癌性標靶劑；(d)訊息傳導抑制劑；(e)EGFR抑制；(f)蛋白激酶C抑制；(g)磷脂酶C下調；(h)Jun下調；(i)組蛋白基因；(j)VEGF； (k)鳥胺酸去羧酶；(l)泛素C；(m)Jun D；(n)v-Jun；(o)GPCRs；(p)蛋白激酶A；(q)蛋白激酶A以外之蛋白激酶；(r)攝護腺特異性基因；(s)端粒酶；(t)組蛋白去乙醯酶；及(u)酪胺酸激酶抑制劑。
  70. 如申請專利範圍第69項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  71. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係使用選擇性標靶細胞群體療法，及其中該使用選擇性標靶細胞群體療法係選自由下列者所成組群之用途：(a)用於對抗輻射敏感細胞；(b)用於對抗輻射抗性細胞；及(c)用於對抗能量枯竭細胞。
  72. 如申請專利範圍第71項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  73. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係與提高烷基化己糖醇衍生物活性之製劑合用，及其中該提高烷基化己糖醇衍生物活性之製劑係選自由下 列者所成組群之製劑：(a)菸鹼醯胺；(b)咖啡因；(c)漢防己鹼；及(d)小蘗鹼。
  74. 如申請專利範圍第73項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  75. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係與對抗骨髓抑制之製劑合用，及其中該對抗骨髓抑制之製劑係二硫胺甲酸鹽。
  76. 如申請專利範圍第75項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  77. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因素或參數係與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用，及其中該增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑係選自由下列者所成組群：(a)具下式(D-III)結構之嵌合胜肽： 其中：(A)A為體抑素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、升壓素、α-干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或式(D-III)結構之嵌 合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(a))之橋鍵置換：A-NH(CH2)2S-S-B(可裂解鍵聯) (D-III(a))其中係使用半胱胺與EDAC作為橋接試劑形成該橋鍵；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(b))之橋鍵置換：A-NH=CH(CH2)3CH=NH-B(非可裂解鍵聯) (D-III(b))其中係使用戊二醛作為橋接試劑形成該橋鍵；(b)一種包含卵白素或卵白素融合蛋白之組成物，該卵白素或卵白素融合蛋白結合於生物素化之經取代之己糖醇衍生物以形成卵白素-生物素-製劑複合物，該複合物中包含選自由胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白、與凝集蛋白所成組群之蛋白質；(c)一種聚乙二醇化且併入經取代之己糖醇衍生物之中性脂質體，其中該聚乙二醇鏈與至少一個可轉運胜肽或標靶劑接合；(d)一種人源化鼠抗體，其經由卵白素-生物素鍵結，結合於連接經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體；及(e)一種包含第一區段與第二區段之融合蛋白：該第一區段包含抗體之變異區，該抗體變異區可辨識與其 結合後進行抗體-受體-傳介之胞吞作用之細胞表面之抗原，及，視需要，進一步包含抗體恆定區之至少一個功能區；該第二區段包含選自由卵白素、卵白素變異蛋白、經化學修飾之卵白素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素變異蛋白、與經化學修飾之鏈黴親和素衍生物所成組群之蛋白功能區，其中該融合蛋白經由共價連接於生物素而與該經取代之己糖醇連接。
  78. 如申請專利範圍第77項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  79. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之PARP抑制劑。
  80. 如申請專利範圍第79項所述之方法，其中該PARP抑制劑係選自由伊尼帕尼(iniparib)、塔拉佐帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、CEP-9722(CEP-8983(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)-二酮之前藥)、MK 4827((S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲醯胺)、與BGB-290所成組群。
  81. 如申請專利範圍第79項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  82. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之對抗PTEN功能喪失之製劑。
  83. 如申請專利範圍第82項所述之方法，其中對抗PTEN功能喪失之製劑係選自由替西莫司(temsirolimus)、依維 莫司(everolimus)、AZD6482((R)-2-(1-(7-甲基-2-N-嗎啉基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基胺基)苯甲酸)、MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)、與17-AAG(胺甲酸[(3S,5S,6R,7S,8E,10R,11S,12E,14E)-21-(烯丙基胺基)-6-羥基-5,11-二甲氧基-3,7,9,15-四甲基-16,20,22-三側氧基-17-氮雜雙環[16.3.1]二十二碳-8,12,14,18,21-戊烯-10-酯])所成組群。
  84. 如申請專利範圍第82項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  85. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之傷害DNA之額外抗腫瘤劑。
  86. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中該傷害DNA之額外抗腫瘤劑係選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吡鉑(picoplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、賽特鉑(satraplatin)、四鉑(tetraplatin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、黴法蘭、雙氯乙醯亞硝脲(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、雌莫司汀(estramustine)、司莫司汀(semustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、潑尼莫司汀(prednamustine)、烏拉莫司汀(uramustine)、萘氯芥(chlornaphazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺(altretamine)、替莫唑胺(temozolomide)、絲裂黴素C、 鏈佐黴素、氯卓、卡培他濱、氟尿苷(floxfloxuridine)、6-巰基嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、氮雜硫嘌呤、5-乙炔基尿嘧啶、硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷、克拉屈濱(cladribine)、2-氟-阿糖基-腺嘌呤、胺基喋呤、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(ralitrexed)、喜樹鹼、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、甲基硝基亞硝基胍、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、甲基二(氯乙基)胺、依弗醯胺、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、白消安(busulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、放線菌素、加利車黴素(calicheamicin)、Tegafur(R,S-1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶)、2',2'-二氟-2'-去氧胞苷、雙氯乙基硫醚、噻替哌(thiotepa)、吖丙啶基苯醌、BCNU、CCNU、4-甲基CCNU、ACNU、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、博來黴素、培洛黴素(pepleomycin)、甲磺酸乙酯、甲磺酸甲酯、二甲基亞硝胺、硫酸二甲酯、與N'-[2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-4-喹唑啉基]-N,N-二甲基-1,3-丙二胺類所成組群。
  87. 如申請專利範圍第85項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  88. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之調變至少一種下述路徑介質之製劑：γH2AX、p-RPA32(S4/8、S33)、ATR、ATM、Rad51、CtIP、BRCA1、與LEDGF。
  89. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步 包含：(i)給藥治療有效量之拓樸異構酶抑制劑；及(ii)給藥治療有效量之CHK1激酶或CHK2激酶抑制劑。
  90. 如申請專利範圍第89項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  91. 如申請專利範圍第89項所述之方法，其中該拓樸異構酶抑制劑係選自由拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、與具有拓樸異構酶I以及拓樸異構酶II活性之製劑所成組群。
  92. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包含，於給藥初始劑量之選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物後之下述步驟：(1)確定與DNA修復路徑之活化相關之蛋白量，以決定DNA修復路徑之活化程度；及(2)根據DNA修復路徑之程度，調整選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物之劑量。
  93. 如申請專利範圍第92項所述之方法，其中與DNA修復路徑之活化相關之蛋白質係選自由磷酸化之ATM、磷酸化之RPA32、與γH2A.X所成組群。
  94. 如申請專利範圍第92項所述之方法，其中該選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  95. 一種組成物，其改良使用經取代之己糖醇衍生物治療神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之次最佳給藥藥物療法之療效及/或減少副作用，該組成物包含選自由下列者所成組群之替代物：(i)治療有效量之經修飾經取代之己糖醇衍生物，或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；其中該經修飾經取代之己糖醇衍生物，或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療具有增加之治療功效或減少之副作用；(ii)一種組成物，其包含：(a)治療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(b)至少一種額外之治療劑、進行化療增敏之治療劑、進行化療增效之治療劑、稀釋劑、賦形劑、 溶劑系、藥物遞送系、對抗骨髓抑制之製劑、或增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑，其中該組成物相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療具有增加之治療功效或減少之副作用；(iii)治療有效量之併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療具有增加之治療功效或減少之副作用；(iv)治療有效量之併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療具有增加之治療功效或減少之副作用；及 (v)治療有效量之進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，針對神經膠母細胞瘤、NSCLC、或卵巢癌之治療具有增加之治療功效或減少之副作用。
  96. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群。
  97. 如申請專利範圍第96項所述之組成物，其中選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  98. 如申請專利範圍第96項所述之組成物，其中選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  99. 如申請專利範圍第98項所述之組成物，其中雙脫水半乳糖醇之該衍生物或類似物係選自由下列者所成組群之雙脫水半乳糖醇之衍生物：(i)具有雙脫水半乳糖醇之兩個羥基之一或兩個氫被低級烷基置換之雙脫水半 乳糖醇衍生物；(ii)具有附接於其兩個環氧環之一或多個氫被低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇之衍生物；(iii)具有存在於雙脫水半乳糖醇中及附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇之衍生物；及(iv)具有存在於雙脫水半乳糖醇中及附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基經由以鹵基取代甲基之氫而被鹵基取代之雙脫水半乳糖醇之衍生物。
  100. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該己糖醇衍生物係選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群。
  101. 如申請專利範圍第100項所述之組成物，其中選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該己糖醇衍生物係二乙醯雙脫水半乳糖醇。
  102. 如申請專利範圍第101項所述之組成物，其中選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該己糖醇衍生物係二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  103. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中二乙醯雙脫水半乳糖醇之該衍生物或類似物係選自由下列者所成組群之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物：(i)具有為乙醯基基團一部分之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；(ii)具有附 接於環氧環之一或兩個氫被低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；(iii)具有附接於帶有乙醯基之相同碳之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；及(iv)具有附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基經由以鹵基取代甲基之氫而被鹵基取代之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物。
  104. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物針對治療神經膠母細胞瘤具有增加之治療功效或減少之副作用。
  105. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物針對治療NSCLC具有增加之治療功效或減少之副作用。
  106. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物針對治療卵巢癌具有增加之治療功效或減少之副作用。
  107. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物係經調配以對癌幹細胞發揮細胞毒性作用。
  108. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物包含包括下列者之藥物組合：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自由下列者所成組群之額外治療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸； (d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)氨萘非特；(m)長春花生物鹼；(n)5-氟尿嘧啶；(o)薑黃素；(p)NF-κB抑制劑；(q)迷迭香酸；(r)米托胍腙；及(s)漢防己鹼。
  109. 如申請專利範圍第98項所述之組成物，其中該組成物包含：(i)拓樸異構酶抑制劑；及(ii)CHK1激酶或CHK2激酶抑制劑，作為額外治療劑。
  110. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物包含：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及 (ii)選自由下列者所成組群之進行化療增敏之治療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊息傳導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物質；(j)小蘗鹼；(k)洋芫荽黃；(l)秋水仙素或秋水仙素類似物；(m)染料木黃酮；(n)依托泊苷；(o)阿糖胞苷；(p)喜樹鹼；(q)長春花生物鹼；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；及(v)米托胍腙； 其中該烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥具化療增敏劑之作用。
  111. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物包含：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自由下列者所成組群之進行化療增效之治療劑：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷酸合成酶抑制劑；(d)訊息傳導抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物質；(i)小蘗鹼；(j)洋芫荽黃；(k)秋水仙素或秋水仙素類似物；(l)染料木黃酮；(m)依托泊苷； (n)阿糖胞苷；(o)喜樹鹼；(p)長春花生物鹼；(q)拓樸異構酶抑制劑；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)米托胍腙；及(w)生物療法；其中該烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥具化療增效劑之作用。
  112. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物之該烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或該烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係進行原料藥產品改良，其中該原料藥產品改良係選自由下列者所成組群：(a)鹽形成；(b)製備為均勻晶體結構；(c)製備為純異構物；(d)提高純度； (e)具較低殘留溶劑含量之製備；及(f)具較低殘留重金屬含量之製備。
  113. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物包含烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與稀釋劑，其中該稀釋劑係選自由下列者所成組群：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苄醇；(h)含葡萄糖注射用水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)環糊精；及(k)PEG。
  114. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物包含烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與，其中該溶劑系係選自由下列者所成組群：(a)乳液； (b)DMSO；(c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苄醇；(h)含葡萄糖注射用水；(i)聚氧乙烯蓖麻油；(j)PEG；及(k)鹽系。
  115. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該組成物包含烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與賦形劑，其中該賦形劑係選自由下列者所成組群：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苄醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑；(h)PEG；(i)維生素A； (j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多藥抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)清潔劑；(q)紫蘇醇或其類似物；及(r)通道形成受體之活化劑。
  116. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係併入選自由下列者所成組群之劑型中：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用霜劑；(e)貼片；(f)栓劑；(g)凍乾之填充劑型；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)控釋型調配物；及 (k)膠囊中之液體。
  117. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該該組成物包含：(i)烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；與(ii)藥物遞送系，其中該藥物遞送系係選自由下列者所成組群：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米顆粒；(d)共溶劑；(e)漿液；(f)糖漿：(g)生物可蝕性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型可注射凝膠；(j)微球體；及(k)具表皮生長因子受體結合胜肽之靶向組成物。
  118. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，該治療劑呈藥物接合型存在於組成物中，其中該藥物接合型係選自由下列者所成組群之藥物接合型： (a)聚合物系；(b)聚乳酸類；(c)聚乙交酯類；(d)胺基酸；(e)胜肽；(f)多價連接子；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與磷醯甲酸部分酯之接合物；(l)具併入帶電交聯劑的細胞結合劑之接合物；及(m)經由連接子之具β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
  119. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，該治療劑呈前藥系形式，其中該前藥系係選自由下列者所成組群：(a)酵素敏感酯類；(b)二聚體；(c)希夫鹼；(d)吡哆醛複合物；(e)咖啡因複合物；(f)釋放一氧化氮之前藥； (g)具纖維母細胞活化蛋白α-可裂解寡肽之前藥；(h)與醯化或胺甲醯化劑反應之產物；(i)己酸接合物；(j)聚合物製劑接合物；及(k)進行氧化還原活化反應之前藥。
  120. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥及該組成物進一步包含至少一種額外之治療劑以形成多藥系，其中該至少一種額外之治療劑係選自由下列者所成組群：(a)多藥抗藥性之抑制劑；(b)特異抗藥性抑制劑；(c)選擇性酵素之特異性抑制劑；(d)訊息傳導抑制劑；(e)修復酵素之抑制劑；及(f)具無重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
  121. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥及該組成物進一步包含對抗骨髓抑制之製劑，其中該對抗骨髓抑制之製劑係二硫胺甲酸鹽。
  122. 如申請專利範圍第95項所述之組成物，其中該治療劑係烷基化之己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化之己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥及該組成物進一步包含增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑，其中該增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑係選自由下列者所成組群：(a)具下式(D-III)結構之嵌合胜肽： 其中：(A)A為體抑素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、升壓素、α-干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(a))之橋鍵置換：A-NH(CH2)2S-S-B(可裂解鍵聯) (D-III(a))其中係使用半胱胺與EDAC作為橋接試劑形成該橋鍵；或式(D-III)結構之嵌合胜肽中，介於A與B間之雙硫接合橋鍵以子式(D-III(b))之橋鍵置換：A-NH=CH(CH2)3CH=NH-B(非可裂解鍵聯) (D-III(b)) 其中係使用戊二醛作為橋接試劑形成該橋鍵；(b)一種包含卵白素或卵白素融合蛋白之組成物，該卵白素或卵白素融合蛋白結合於生物素化之經取代之己糖醇衍生物以形成卵白素-生物素-製劑複合物，該複合物中包含選自由胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白、與凝集蛋白所成組群之蛋白質；(c)一種聚乙二醇化且併入經取代之己糖醇衍生物之中性脂質體，其中該聚乙二醇鏈與至少一個可轉運胜肽或標靶劑接合；(d)一種人源化鼠抗體，其經由卵白素-生物素鍵結，結合於連接經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體；及(e)一種包含第一區段與第二區段之融合蛋白：該第一區段包含抗體之變異區，該抗體變異區可辨識與其結合後進行抗體-受體-傳介之胞吞作用之細胞表面之抗原，及視需要，進一步包含抗體恆定區之至少一個功能區；該第二區段包含選自由卵白素、卵白素變異蛋白、經化學修飾之卵白素衍生物、鏈黴親和素、鏈黴親和素變異蛋白、與經化學修飾之鏈黴親和素衍生物所成組群之蛋白功能區，其中該融合蛋白經由共價連接於生物素而與該經取代之己糖醇連接。
  123. 如申請專利範圍第97項所述之組成物，其中該組成物係經調配以供每21天連續三天每天用藥一次給藥雙 脫水半乳糖醇。
  124. 一種方法，該方法係經由給藥治療有效量之選自由雙脫水半乳糖醇、雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯雙脫水半乳糖醇、與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之經取代之己糖醇衍生物，誘發腫瘤細胞中之DNA雙股斷裂，以治療軟腦膜癌病(LC)。
  125. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群。
  126. 如申請專利範圍第125項所述之方法，其中選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇。
  127. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中選自由雙脫水半乳糖醇與雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該經取代之己糖醇衍生物係雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  128. 如申請專利範圍第127項所述之方法，其中雙脫水半乳糖醇之該衍生物或類似物係選自由下列者所成組群之雙脫水半乳糖醇之衍生物：(i)具有雙脫水半乳糖醇兩個羥基之一或兩個氫被低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇衍生物；(ii)具有附接於其兩個環氧環之一或多個氫被低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇之衍生物；(iii) 具有存在於雙脫水半乳糖醇中及附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之雙脫水半乳糖醇之衍生物；及(iv)具有存在於雙脫水半乳糖醇中及附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基經由以鹵基取代甲基之氫而被鹵基取代之雙脫水半乳糖醇之衍生物。
  129. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該己糖醇衍生物係選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群。
  130. 如申請專利範圍第129項所述之方法，其中選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該己糖醇衍生物係二乙醯雙脫水半乳糖醇。
  131. 如申請專利範圍第129項所述之方法，其中選自由二乙醯雙脫水半乳糖醇與二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物所成組群之該己糖醇衍生物係二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  132. 如申請專利範圍第131項所述之方法，其中二乙醯雙脫水半乳糖醇之該衍生物或類似物係選自由下列者所成組群之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物：(i)具有為乙醯基基團一部分之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；(ii)具有附接於環氧環之一或兩個氫被低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；(iii)具有附接於帶有乙醯基之 相同碳之一或兩個甲基被C2-C6低級烷基置換之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物；及(iv)具有附接於帶有羥基之相同碳之一或兩個甲基經由以鹵基取代甲基之氫而被鹵基取代之二乙醯雙脫水半乳糖醇之衍生物。
  133. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該方法包括下述步驟：(a)鑑定與給藥經取代之己糖醇衍生物治療軟腦膜癌病(LC)之療效及/或出現副作用相關之至少一個因素或參數；及(b)修飾該因素或參數以改良給藥經取代之己糖醇衍生物治療LC之療效及/或減少其副作用。
  134. 如申請專利範圍第133項所述之方法，其中該因素或參數係選自由下列者所成組群：(a)劑量修飾；(b)給藥途徑；(c)給藥排程；(d)使用之適應症；(e)疾病階段之選擇；(f)其他適應症；(g)病患選擇；(h)病患/疾病表現型；(i)病患/疾病基因型；(j)治療前後之準備(k)毒性管理； (l)藥物動力學/藥效動力學監控；(m)藥物組合；(n)化療增敏；(o)化療增效；(p)治療後之病患管理；(q)替代藥物治療支援；(r)原料藥產品改良；(s)稀釋劑系；(t)溶劑系；(u)賦形劑；(v)劑型；(w)劑量套組與包裝；(x)藥物遞送系；(y)藥物接合型；(z)化合物類似物；(aa)前藥；(ab)多藥系；(ac)生物療法增強；(ad)生物療法抗性調變；(ae)輻射治療增強；(af)新穎作用機制；(ag)選擇性標靶細胞群體療法；(ah)與電離輻射合用；(ai)與增強其活性之製劑合用； (aj)與抗骨髓抑制之製劑合用；及(ak)與增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑合用。
  135. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之PARP抑制劑。
  136. 如申請專利範圍第135項所述之方法，其中該PARP抑制劑係選自由伊尼帕尼、塔拉佐帕尼、奧拉帕尼、瑞卡帕尼、維利帕尼、CEP-9722(CEP-8983(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)-二酮之前藥)、MK 4827((S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲醯胺)、與BGB-290所成組群。
  137. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之對抗PTEN功能喪失之製劑。
  138. 如申請專利範圍第137項所述之方法，其中對抗PTEN功能喪失之製劑係選自由替西莫司、依維莫司、AZD6482((R)-2-(1-(7-甲基-2-N-嗎啉基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基胺基)苯甲酸)、MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)、與17-AAG(胺甲酸[(3S,5S,6R,7S,8E,10R,11S,12E,14E)-21-(烯丙基胺基)-6-羥基-5,11-二甲氧基-3,7,9,15-四甲基-16,20,22-三側氧基-17-氮雜雙環[16.3.1]二十二碳-8,12,14,18,21-戊烯-10-酯])所成組群。
  139. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之傷害DNA之額外抗腫瘤劑。
  140. 如申請專利範圍第135項所述之方法，其中該傷害DNA之額外抗腫瘤劑係選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、吡鉑、奈達鉑、賽特鉑、四鉑、多柔比星、道諾黴素、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、黴法蘭，雙氯乙醯亞硝脲、洛莫司汀、雌莫司汀、司莫司汀、苯達莫司汀、潑尼司汀、烏拉莫司汀、萘氯芥、達卡巴嗪、六甲蜜胺、替莫唑胺、絲裂黴素C、鏈佐黴素、氯卓、卡培他濱、氟尿苷、6-巰基嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、氮雜硫嘌呤、5-乙炔基尿嘧啶、硫鳥嘌呤、氟達拉濱、阿糖胞苷、克拉屈濱、2-氟-阿糖基-腺嘌呤、胺基喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、喜樹鹼、表柔比星、伊達比星、甲基硝基亞硝基胍，拓撲替康、伊立替康，甲基二(氯乙基)胺、依弗醯胺、氯乙環磷醯胺、白消安、丙卡巴肼、米托蒽醌、放線菌素、加利車黴素、Tegafur(R,S-1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶)、2',2'-二氟-2'-去氧胞苷、雙氯乙基硫醚、噻替哌、吖丙啶基苯醌、BCNU、CCNU、4-甲基CCNU、ACNU、蝴蝶黴素、博來黴素、培洛黴素、甲磺酸乙酯、甲磺酸甲酯、二甲基亞硝胺、硫酸二甲酯、與N'-[2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-4-喹唑啉基]-N,N-二甲基-1,3-丙二胺二鹽酸 鹽所成組群。
  141. 如申請專利範圍第124項所述之方法，其中該方法進一步包含給藥治療有效量之治療LC之額外製劑。
  142. 如申請專利範圍第141項所述之方法，其中該治療LC之額外製劑係選自由阿糖胞苷、胺甲喋呤、噻替哌、(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧喹唑啉-6-酯、微小RNA 199b-5p、介白素-2、吡啶類TAT3/STAT5調變劑、抑制IKKβ及NFκB與mTOR路徑之經取代之喹啉抑制劑、利妥昔單抗(rituximab)、伊立替康、牛磺羅定(taurolidine)、牛磺胺(taurultam)、VEGFR-3融合蛋白、牛磺胺與葡萄糖之反應產物、替莫唑胺、4-氫過氧環磷醯胺、鉑-運鐵蛋白、苯基苯并噻唑、二苯乙烯、聯苯炔烴、吡啶衍生物、7-苄基-10-(2-甲苄基)-2,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、干擾素-α、干擾素-β、STAT3抑制劑、輔酶Q10、阿拉伯糖-2'-O-甲基核苷類及其衍生物、昆麻毒素突變體、羥甲基2-胺基乙醯磺醯胺(taurinamide)、羥甲基-牛磺胺、牛磺胺之胺基聚醣、苯并咪唑噻吩化合物、氮芥苯丁酸、替莫唑胺、沙利竇邁、與來那竇邁(lenalidomide)所成組群。
  143. 一種組成物，其改良使用經取代之己糖醇衍生物治療軟腦膜癌病(LC)之次最佳給藥藥物療法之療效及/或減少副作用，該組成物包含選自由下列者所成組群之 替代物：(i)治療有效量之經修飾經取代之己糖醇衍生物，或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；其中該經修飾經取代之己糖醇衍生物，或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；(ii)一種組成物，其包含：(a)治療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(b)至少一種額外之治療劑、進行化療增敏之治療劑、進行化療增效之治療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系、藥物遞送系、對抗骨髓抑制之製劑、或增加經取代之己糖醇穿過血腦屏障之能力之製劑，其中該組成物相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；(iii)治療有效量之併入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑型中之經取代之 己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；(iv)治療有效量之併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該併入劑量套組與包裝中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用；及(v)治療有效量之進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該進行原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有增加之治療LC之治療功效或減少之副作用。
  144. 如申請專利範圍第143項所述之組成物，其中該組成 物進一步包含治療有效量之額外之治療軟腦膜癌病之治療劑。
  145. 如申請專利範圍第144項所述之組成物，其中該額外之治療軟腦膜癌病之治療劑係選自由阿糖胞苷、胺甲喋呤、噻替哌、(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧喹唑啉-6-酯、微小RNA 199b-5p、介白素-2、吡啶類TAT3/STAT5調變劑、抑制IKKβ及NFκB與mTOR路徑之經取代之喹啉抑制劑、利妥昔單抗、伊立替康、牛磺羅定、牛磺胺、VEGFR-3融合蛋白、牛磺胺與葡萄糖之反應產物、替莫唑胺、4-氫過氧環磷醯胺、鉑-運鐵蛋白、苯基苯并噻唑、二苯乙烯、聯苯炔烴、吡啶衍生物、7-苄基-10-(2-甲苄基)-2,6,7,8,9,10-六氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(3H)-酮、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、干擾素-α、干擾素-β、STAT3抑制劑、輔酶Q10、阿拉伯糖-2'-O-甲基核苷類及其衍生物、昆麻毒素突變體、羥甲基2-胺基乙醯磺醯胺、羥甲基-牛磺胺、牛磺胺之胺基聚醣、苯并咪唑噻吩化合物、氮芥苯丁酸、替莫唑胺、沙利竇邁、與來那竇邁所成組群。
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