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Description
本発明は、例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る状態、特に女性性機能障害の処置方法における、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)を阻害する、例えばドーパミンD1受容体細胞内経路および/またはプロゲステロンシグナル伝達経路のPDE1により仲介される抑制を阻止する化合物の新規使用に関する。
過去10年間の、勃起不全の処置におけるクエン酸シルディナフィル(Viagra(登録商標), Pfizer)の成功は、性機能不全薬の開発に多くの注意を引きつけている。しかしながら、主に、ホスホジエステラーゼ(PDE)V阻害剤を使用して平滑筋弛緩を促進し、海綿体における血流を増加させることにより、男性の性機能不全を処置することが焦点であった。
本発明は、プロゲステロンシグナル伝達経路の増強により改善され得る状態、例えば女性性機能障害の新規の処置または予防方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−1(PDE1)阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。PDE1阻害剤には、例えば、遊離形、塩形態もしくはプロドラッグ形態の、C2−9アルキルもしくはC3−9シクロアルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルもしくは置換アリールアルキルで1位もしくは2位にて置換された、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(以下、例えば下記のPDE1阻害剤)、または遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(例えば下記の、PDE1阻害剤も含まれる)が含まれる。
本発明の方法において使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載の処置法において使用するためのPDE1阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式I:
[式中、
(i)R1は、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2はHであり、そしてR3は、イソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望により、ヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は共に、シス配置であり、例えばR3およびR4の炭素が、それぞれRおよびS配置である);
(iii)R5は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、そしてR10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである(ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。)。}で示される部分であり;
(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;そして
(v)n=0または1であり;
(vi)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−{ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望により、ヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望により、ヘテロ)アリールアルキルである。}である。]
で示される、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン、または7,8,9−トリヒドロ−[1Hまたは2H]−ピリミド[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンである。
1.1:式I(式中、R1は、メチルであり、n=0である。);
1.2:式Iまたは1.1(式中、R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3の少なくとも1個は、R3の炭素がキラルであるとき、それがR配置を有するような低級アルキルであり、例えばR2およびR3の両方がメチルであるか、または一方が、水素であり、他方がイソプロピルである。);
1.3:式Iまたは1.1(式中、R4は、Hであり、R2およびR3の少なくとも1個は、アリールアルコキシである。);
1.4:式I(式中、R1は、メチルであり、R2、R3およびR4は、Hであり、n=1であり、そしてR13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である。);
1.5:式Iまたは1.1(式中、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはR3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。);
1.6:式I、1.1または1.5(式中、R5は、例えばハロアルキルでパラ置換された、置換ヘテロアリールメチルである。);
1.7:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、R10は、フェニルである。}の部分である。);
1.8:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、R10は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。}の部分である。);
1.9:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり、R10は、ハロアルキルである。}の部分である。);
1.10:式I、1.1、1.2、1.3、1.4または1.5(式中、R5は、式Q{式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hであり、R10は、アルキルスルホニルである。}の部分である。);
1.11:上記の式の何れか(式中、R5は、ピラゾロ環上の2位の窒素に結合する。);
1.12:上記の式の何れか(式中、R6はベンジルである。);
1.13:上記の式の何れか(式中、R6は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である。);
1.14:上記の式の何れか(式中、R6はフェニルアミノである。);
1.15:上記の式の何れか(式中、X、YおよびZは、全てCである。);
1.16:上記の式の何れか(式中、X、YおよびZは、全てCであり、そしてR10は、フェニルまたは2−ピリジルである。);および/または
1.17:上記の式の何れか(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。
{式中、
(i)R1は、HまたはC1−4アルキル[例えば、メチル]であり;
(ii)R4は、Hであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル[例えば、R2およびR3は、両方ともメチルであるか、またはR2は、Hであり、そしてR3は、イソプロピルである。]、アリールまたはアリールアルキルであるか;
または、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、ここで、R3およびR4は、シス配置を有し、例えば、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];
〔式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。〕で示される置換ベンジルであり;そして、
(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えば、ベンジル]、アリールアミノ[例えば、フェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ[例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ]である。}
で示される、7,8−ジヒドロ−[1Hまたは2H]−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オンを含む。
2.1:式Ia(式中、R1はメチルである。);
2.2:式Iaまたは2.1(式中、R4は、Hであり、R2およびR3のうち少なくとも1個は、R3の炭素がキラルであるとき、それがR配置を有するような低級アルキルであり、例えばR2およびR3が両方ともメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである。);
2.3:式Iaまたは2.1(式中、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはR3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。);
2.4:式Ia、2.1、2.2または2.3(式中、R5は、式B{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、そしてR10はフェニルである。}の部分である。);
2.5:式Ia、2.1、2.2または2.3(式中、R5は、式B{式中、R8、R9、R11およびR12は、Hであり、そしてR10は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。}の部分である。);
2.6:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4または2.5(式中、R5は、ピラゾロ環上の2位の窒素に結合する。);
2.7:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6(式中、R6は、ベンジルである。);
2.8:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5または2.6(式中、R6は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である。);および/または
2.9:式Ia、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7または2.8(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。
(i)R1が、メチルであり;
(ii)R2、R3およびR4が、Hであり;
(iii)n=1であり、そしてRaおよびRbが、独立して、Hまたはメチルであり;
(iv)R5が、式Q(式中、R8、R9、R11およびR12が、Hであり、そしてR10が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。)で示される部分であり;
(v)R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。
(i)R1が、メチルであり;
(ii)n=0であり;
(iii)R2が、Hであり、そしてR3およびR4が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素が、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3の少なくとも1個が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4がHであるか;または、R2およびR3が、Hであり、そしてR4が、C1−4アルキルであり;
(iv)R5が、例えば、ハロアルキルでパラ−置換された、置換ヘテロアリールメチルであるか;または
R5が、式Q(式中、R8、R9、R11およびR12が、Hまたはハロゲンであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。)で示される部分であり;そして
(v)R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iの化合物である。
(i)R1がメチルであり;
(ii)R2がHであり、R3およびR4が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素が、それぞれRおよびS配置を有する];または、R2およびR3が、それぞれメチルであり、R4がHであるか;または、R2およびR4がHであり、R3がイソプロピルであり[好ましくは、R3の炭素が、R配置を有する。];
(iii)R5が、式B(式中、R8、R9、R11およびR12が、Hであり、R10が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。)で示される部分であり;そして
(iv)R6が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Iaの化合物である。
〔式中、
RaおよびRbは、独立して、HまたはC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。〕
〔式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3の少なくとも1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。〕
〔式中、
R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4の炭素は、それぞれRおよびS配置を有する。];または、R2およびR3の少なくとも1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3は、Hであり、R4は、C1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)である。〕
で示される化合物を包含する。
[式中、
Raは、メチルまたはC2−C6アルキルであり;
R1は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、HおよびC1−C4アルキルから選択されるか、またはR2は、HまたはC1−C4アルキルであり、そしてR3は、OH、C2−C4アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、またはR2およびR3は一体となって、C2−C6アルキレンであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基であり;
{ここで、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、
H、
C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシ、
C1−C4アルコキシ−Z−、
ハロ、
ハロ(C1−C4)アルキル、
フェノキシ(所望により、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてよい)、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Z−、
C2−C4アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Z−、
(C1−C4アルキル)NH、
(C1−C4アルキル)2N−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−、
−Z−COOH、
−COO(C1−C4アルキル)、
−Z−COO(C1−C4アルキル)
C1−C4アルカンスルホンアミド、
C1−C4アルカンスルホンアミド−Z−、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド、
ハロ(C1−C4)アルカンスルホンアミド−Z−、
C1−C4アルカンアミド、
C1−C4アルカンアミド−Z−、
HOOC−Z−NH−、
HOOC−Z−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−、
(C1−C4アルキル)OOC−Z−NH−Z−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−、
C1−C4アルキル−NH−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2−N−SO2−NH−Z−、
C1−C4アルコキシCH=CH−Z−CONH−、
C1−C4アルコキシCH=CHCONH
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルキル−SO2−N(C1−C4アルキル)−Z−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−、
(C1−C4アルキル)NH−Z−SO2−NH−Z−、
(C1−C4アルキル)2N−Z−SO2−NH−Z−、
ベンゼンスルホンアミド(所望により、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−C4アルコキシから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてよい)、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−、
C1−C4アルカノイル−N(C1−C4アルキル)−Z−、
C1−C4アルコキシカルボニル−CH(CH2OH)NHSO2−、
−SO3H、
−SO2NH2、
H2NOC−CH(CH2OH)−NHSO2−、
HOOC−Z−O−、および
(C1−C4アルキル)OOC−Z−O−、
Zは、C1−C4アルキレンであり、
Gは、直接結合、Z、O、−SO2NH−、SO2または−Z−N(C1−C4アルキル)SO2−であり、
Hetは、1、2、3または4個の窒素ヘテロ原子;または、1もしくは2個の窒素ヘテロ原子および1個の硫黄ヘテロ原子もしくは1個の酸素ヘテロ原子、を含む5員または6員のヘテロ環式基であるか;または、該ヘテロ環式基は、フラニルもしくはチオフェニルであり;ここで、該Het基は、飽和または部分的もしくは完全不飽和であり、所望により3個までの置換基により置換されていてよく、各置換基は、C1−C4アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される。}
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタリジニルの何れか1個
(ここで、該二環式Ar基は、ベンゾ環部分からの隣接−C(R2R3)−基に結合し、該二環式Ar基のヘテロ環式部分は、所望により部分的もしくは完全に飽和であってよく、該基は、所望により1個以上のC1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびC1−C4アルコキシで置換されていてよい。)
のうち何れか1個である。〕
で示される、1,3,5−置換6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、または該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
3.2:式V(式中、Raが、C2−5アルキル基である。);
3.3:式V(式中、Raが、C2−4アルキル基である。);
3.4:式V(式中、Raが、C3アルキル基である。);
3.5:式V(式中、Raがメチルである。);
3.6:式V、3.2、3.3、3.4または3.5(式中、R1が、C1−6アルキル基である。);
3.7:上記の式の何れか(式中、R1が、C1−3アルキル基である。);
3.8:上記の式の何れか(式中、R1がメチル基である。);
3.9:上記の式の何れか(式中、R2がHである。);
3.10:上記の式の何れか(式中、R3がHである。);
3.11:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6が、H、(C1−4アルキル)2N−、C1−4アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。);
3.12:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6が、H、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。);
3.13:上記の式の何れか(式中、Arが、4−ジエチルアミノフェニルである。);
3.14:上記の式の何れか(式中、Arが、2−メタンスルホンアミドフェニルである。);
3.15:上記の式の何れか(式中、Arが、4−ベンゼンスルホンアミドフェニルである。);
3.16:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6のうち1個が、(C1−4アルキル)2N−であり、そしてR4、R5およびR6の他の2個が、Hである。)
3.17:上記の式の何れか(式中、R4、R5およびR6のうち1個が、ジエチルアミノであり、そしてR4、R5およびR6の他の2個が、Hである。)
3.18:上記の式の何れか(式中、Raがメチルである。);
3.19:上記の式の何れか(式中、Raが、C2−C6アルキルである。);
で示される化合物を包含する。
[式中、
i)q=0、1または2であり;
ii)R1、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR3部分(それは、同一または異なっていてよく、R3部分は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。)で置換されており;
ここで、R1、Ra、Rb、RcおよびRdのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR4部分(それは、同一または異なっていてよく、R4部分は、それぞれ独立して、ハロ、所望により置換されていてよいアリール(例えば、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、モルホリン−4−イル、ピロール−1−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OCF3、アシルオキシ、−OR8、−C(O)R9、−C(O)OR8、−NR10C(O)R9、−NR10C(O)OR8、−NR10S(O)2R9、−S(O)0−2R9基、R’のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにR1のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する2個の水素が置換されるとき、=CR8R9からなる群から選択される。)で置換されており;
iii)RaおよびRbは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、4員ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRcおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であるか;または
iv)RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4員ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基であり、好ましくはRaおよびRcは一体となって、シス配置を有し、例えばRaおよびRcの炭素が、それぞれRおよびS配置を有し;
v)R2は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R2のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR13部分(それは、同一または異なっていてよく、R13部分は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、1H−イミダゾール−2−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−1−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される。)で置換され、
ここで、R13のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個の独立して選択されるR4部分(それは、同一または異なっていてよい。)で置換され;
vii)R8は、それぞれ独立して、H、アルキルまたはアリールであり;
viii)R9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールまたは−NR10R11であり;
ix)R10は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または1ないし5個のR14部分(それは、同一または異なっていてよく、またはR14部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−CF3、−OCF3、−CN、−OR8、−CH2OR8、−C(O)OR8および−C(O)NR8R8から独立して選択される。)で置換され;そして、
x)R11は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでR11のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または同一または異なっていてよい1ないし5個のR14部分で置換される。]
で示される、置換イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オンである。
4.1:式VIIaまたはVIIb(式中、q=0、1または2である。);
4.2:式VIIaまたはVIIb(式中、q=0である。);
4.3:式VIIaまたはVIIbまたは4.1または4.2(式中、R1はアルキルである。);
4.4:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.3(式中、R1はメチルである。);
4.5:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.4(式中、RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4員ないし7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hまたはアルキル基である。);
4.6:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.4,(式中、RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hである。);
4.7:式4.1−4.4(式中、RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、5員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてRbおよびRdは、それぞれ独立して、Hである。);
4.8:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、アルキルまたはハロアルキルである。);
4.9:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、ビフェニル−4−イルメチルである。);
4.10:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、ベンジルである。);
4.11:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、シクロペンチルメチルである。);
4.12:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.7(式中、R2は、シクロプロピルメチルである。);および/または
4.13:式VIIaまたはVIIbまたは4.1−4.12(式中、Yは、ベンジルである。);
で示されるPDE1阻害剤の使用を提供する。
[式中、
Jは、酸素または硫黄であり、
R1は、水素、アルキルまたはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアルキルであり;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキル、または−−(CH2)mTCOR20(ここで、mは、1ないし6の整数であり、Tは、酸素または−−NH−−であり、そしてR20は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか;または、(RaおよびRb)もしくは(RcおよびRd)もしくは(RbおよびRc)は、5ないし7個の炭素原子の完全飽和環であるか、または(RaおよびRb)は一体となって、また(RbおよびRc)は一体となって、それぞれ5ないし7個の炭素原子の完全飽和環(ここで各環は、所望により、硫黄または酸素原子を含んでいてよく、かつ該環の炭素原子は、所望により1個以上の以下の基:アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてよい)であるか;または、かかる飽和環は、隣接アリール環を共有する2個の隣接炭素原子を有していてよく;そして
nは、0または1である。]
で示される化合物である。
5.1:式VIIIaまたはVIIIb(式中、J=Oである。)
5.2:式VIIIaまたはVIIIbまたは5.1(式中、R1は、アルキルである。)
5.3:式VIIIaまたはVIIIb、5.1または5.2(式中、R2は、水素、ベンジル、4−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである。)
5.4:式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2または5.3(式中、R3は、水素であるか、またはメチルもしくはエチルのようなアルキルである。)
5.5:式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3または5.4(式中、nは0である。);そして
5.6:式VIIIaまたはVIIIb、5.1、5.2、5.3、5.4または5.5(式中、RaおよびRbは、飽和5員環を形成するか、または(RbおよびRc)は、飽和5、6もしくは7員環を形成するか、または(RaおよびRb)および(RbおよびRc)は、それぞれ完全飽和環であり、各環が5または6個の炭素原子を含む。)。
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4−オン;
7,8−ジヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7,8−ジヒドロ−8−フェニル−5−メチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−5’−メチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8’−(8H)イミダゾ−[2,1−b]プリン]4’(3’H)−オン;
シス−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[1’,2’:4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−2’,5’ジメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−1,7’(8’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’−(3’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)インデノ[2’,1’,:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(3H)−オン;
5’−メチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7’−(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−7(R)−フェニル−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7(R)−ビス(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(S)−7,8,9,10,10a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R)−7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−イソプロピル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7(R)−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(2−メチルプロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(メトキシカルボニル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R,S)−(1−プロピル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(S)−(1−メチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8(R,S)−ペンタメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,7,8,9−テトラヒドロ−2,5,7,9(R,S)−ペンタメチル−3−(フェニルメチル)−ピリミド[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−2’,5’−ジメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,8−(8H)−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(3’H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロヘプト−[6,7]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−エチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−フェニル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−5,6a,7,8.9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジ−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
2’,5’−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−1,7’−(8’H)−(3’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−7(R)−(1−メチルエチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a(R),7,8,9,10,10a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5’,7’−ジヒドロ−2’,5’−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−1,7−(8’H)−イミダゾ[2,1−b]プリン}−4’(3’H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−チオン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(4−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(シクロヘキシルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(2−ナフチルメチル)シクロペント[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ブロモフェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R)−7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−メトキシフェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5−トリメチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−メチルチオ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸;
シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−5−メチル−4−オキソ−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−2−カルボン酸、メチルエステル;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ブロモ−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2−(メチルアミノスルホニル)−5−メチル−3−(フェニルメチル)シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
シス−1−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(1H)オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)シクロペント(4,5)イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5−ビス−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)オン;
シス−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチルシクロペント[4,5]イミダゾ(2,1−b)プリン−4(3H)オン;
5’−メチル−3’−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−1,7−(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5H)オン;
2’,5’−ジメチル−3’−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−1,7−(8’H)−(3H)イミダゾ[2,1−b]プリン]−4−(5’H)オン;
シス−3−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペント[4,5]イミダゾ−[2,1−b]プリン−4(3H)オン;
5’−メチル−2’−トリフルオロメチル−3’−(フェニルメチル)スピロ{シクロ−ペンタン−1,7’(8’H)−(3’H)イミダゾ[2,1−b]プリン}−4−(5’H)−オン;
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)−シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−2−トリフルオロメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
(+/−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3−フェニルメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+/−)6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(+)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
(−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ[6a’,1’:4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−(3−フェニルメチル)−ナフト[1,8a−d]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(R)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
7(S)−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−[3−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−(4−ピリジルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−3−[アセトキシメチル]シクロペント−[4,5]イミダゾ[2.1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)シクロペント−[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(R),7,8,9,9a(S)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
5,6a(S),7,8,9,9a(R)−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチル−3−(フェニルメチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;
シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3−(フェニルメチル)−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;
シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリメチルシクロペント[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;または
シス−[6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,7−トリメチル−3H−ベンズイミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン]。
[式中、q=0または1であり;
R1は、H、シクロアルキル、アルキル、R23−アルキル−またはR26であり;
Ra、RbおよびRcは、互いに独立して、それぞれH、アルキル、シクロアルキル、アリール、R22−アリール−またはR24−アルキル−であるか;または
RaおよびRbは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、4ないし7員環を形成し、そしてRcは、Hまたはアルキルであるか;または
RaおよびRcは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、4ないし7員環を形成し、そしてRbは、Hまたはアルキルであり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、モノハロアルキル、ポリハロアルキルであり(ただし、それは、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−またはR27−アルキル−ではない。);
(ii)Xは結合であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、H、ハロ、−CONHR6、−CONR6R7、−CO2R6、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−C=N−OR6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R26、アミノスルホニル、アルキルまたはR23−アルキル−であり;
(iii)Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR26−アルキル−であり;
(iv)Xは、−O−または−S−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であり;
(v)Xは、−SO−または−SO2−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR28−アルキル−であり;
(vi)Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、(R29)p−アルキル−、シクロアルキル、(R30)p−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(R30)p−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(R30)p−ヘテロシクロアルキル−であり:
(vii)Xは、−NR8−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはR31−アルキル−であり;および
(viii)Xは、−C≡C−であり;
Yは、アリール−アルキルまたはR22−アリール−アルキル−であり;そして
R2は、アルキル、R26、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはR23−アルキル−であり;
R6は、HまたはR7であり;
R7は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;
R8は、ヘテロシクロアルキルまたはR6であり;
R21は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−C(O)OR34、カルボキサミド、−OCF3およびアシルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1−6個の置換基であり;
R22は、アルキルおよびR21からなる群からそれぞれ独立して選択される1−6個の置換基であり;
R23は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはR28であり;
R24は、シクロアルキルまたはR26であり;
R25は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはR26であり;
R26は、アリール、R22−アリール−、ヘテロアリールまたはR22−ヘテロアリール−であり;
R27は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、R22−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり;
R28は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR25であり;
R29は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはR26であり;
R30は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり;
R31は、シクロアルキルまたはR28であり;
R34は、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールであり;そして
pは、1ないし4である。]
で示される化合物である。
〔式中:
R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−−CF3、−−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;または、R1およびR2は一体となって、メチレンジオキシであるか;または、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し;そして
Raは、水素であり、RbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;または、Raは低級アルキルであり、Rbは水素または低級アルキルであり、そしてRcは水素であるか;または、Ra、Rbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5−7個の炭素の飽和環を形成し、そしてRcは、水素であるか;または、Raは水素であり、そしてRb、Rcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか;または、RaおよびRbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ、5−7個の炭素の飽和環を形成する。〕
で示されるPDE1阻害剤の使用を提供する。
7.1:式X(式中、R1、R2およびR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、−−CF3、−−OCF3、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか;または、R1およびR2は一体となって、メチレンジオキシであるか;または、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。);
7.2:式Xまたは7.1(式中、R1は、H、メトキシまたはトリフルオロメチルである。);
7.3:式Xまたは7.1または7.2(式中、R1はHである。);
7.4:式Xまたは7.1−7.3のいずれか(式中、R2は、H、ハロ(例えば、F、Cl)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−OCF3、3,4−OCH2O−、ピロリジン−1−イル、ピロール−1−イルおよびモルホリン−4−イルからなる群から選択される。);
7.5:式Xまたは7.1−7.4のいずれか(式中、R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。);
7.6:式Xまたは7.1−7.5のいずれか(式中、R3は、Hまたはメトキシである。);
7.7:式Xまたは7.1−7.6のいずれか(式中、R3はHである。);
7.8:式Xまたは7.1−7.7のいずれか(式中、Raは水素であり、RbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5個の炭素の飽和環を形成するか;または、Raは低級アルキルであり、Rbは、水素もしくは低級アルキルであり、そしてRcは水素であるか;または、Ra、Rbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、5−7個の炭素の飽和環を形成し、そしてRcは水素であるか;または、Raは水素であり、そしてRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか;または、RaおよびRbは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またRbおよびRcは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ5−7個の炭素の飽和環を形成する。);
2’−ベンジル−5’−メチル−スピロ[シクロペンタン−1’,7’(8’H)−[3’H]−イミダゾ[2,1−b]プリン]−4’−(5’H)−オン;
2’−ベンジル−5,7,7−トリメチル−3H−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−(5H)−オン;
(+)−2−ベンジル−7,8−ジヒドロ−5−メチル−7−(1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[2,1−b]−プリン−4(5H)−オン;
(+,−)−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ−5−メチル−2−(3,4−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−3H−ペンタレン[6a,1:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン;および
(+)−シス−6a,7,9,9a−テトラヒドロ−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−3H−フロ[3’,4’:4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(5H)−オン
7.12:式Xまたは7.1−7.11(ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される(例えば、PDE1により仲介される、とりわけPDE1Bにより仲介される)cGMPの加水分解を、例えば実施例1に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、例えば1μM未満、好ましくは25nM未満のIC50で阻害する。)。
a.本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは1ないし7個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
本発明は、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害を有するヒトまたは動物対象においてそれを増強する方法であって、有効量のPDE1阻害剤、例えば下記のPDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、または式1.2−1.17、2.1−2.9、もしくは3.2−3.22、4.1−4.16、5.1−5.6、のいずれかの化合物を、それを必要とするヒトもしくは動物対象、好ましくはヒトに投与することを含む方法を提供する。
(i)PDE1阻害剤、例えば式I、Ia、II、III、IV、V、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXaまたはIXb、または式1.2−1.17、2.1−2.9、3.2−3.22、4.1−4.16、5.1−5.6のいずれか;ならびに
(ii)例えばエストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択されるホルモン
を、それを必要とする患者に同時、逐次または並行(contemporaneously)投与することを含む方法をさらに含む。
(i)PDE1阻害剤、例えば式XもしくはXIまたは6.1もしくは7.1−7.12のいずれか;
(ii)ホルモン、例えばエストロゲンおよびエストロゲン類似体(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル)ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体(例えば、プロゲスチン)から選択されるホルモン、
を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
(i)上記の疾患もしくは状態の何れかの処置における、または上記の処置法において用いるためのPDE1阻害剤
(ii)上記の疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、または上記の処置法において使用するための薬剤の製造における、PDE1阻害剤の使用;ならびに
(iii)上記の疾患または状態の処置における使用のため、または上記の処置法における使用のための、PDE1阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物
を提供する。
1.IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのPDE1B阻害の測定
ホスホジエステラーゼ 1B(PDE1B)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1Bはまた、蛍光分子cGMP−フルオレセインのような修飾cGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換し得る。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
材料:全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)により市販されるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)を除いて、Sigma−Aldrich(St. Louis, MO)により市販される。
PDE1阻害剤は、メスラットにおいて性的反応に影響する
メスラットにおけるPDE1阻害剤の脊柱前弯応答への効果を、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053に記載の通りに測定する。卵巣切除し、かつ挿管した野生型ラットを、2μgのエストロゲンで刺激し、その24時間後に、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mgおよび2.5mg)、またはゴマ油ビークル(対照)を脳室内(icv)注入する。該ラットを、オスラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、脊柱前弯指数(LQ=脊柱前弯の数/10マウントx100)で定量する。化合物1または2(それぞれ0.1mg)を受容するエストロゲン刺激したメスラットのLQは、75以上であり、プロゲステロンを受容するエストロゲン刺激したラットと同程度であり、ビークルを受容するエストロゲン刺激したラットよりも顕著に高い(p<0.001)。
Claims (17)
- プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、またはエストロゲンにより誘導される子宮内膜増殖症の女性患者の病状、症状または障害の処置または予防のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態のPDE1阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物であって、該PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式(I)
[式中、
(i)R1は、HまたはC1−4アルキルであり;
(ii)R4は、HまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HもしくはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキルであるか;
または、R2は、Hであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−、またはテトラ−メチレン架橋を形成し;
(iii)R5は、式Iのピラゾロ部分上の窒素のうち1個に結合し、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または式Q
{式中、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;そして、R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル(diazolyl)、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである。ただし、X、YまたはZが、窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ、存在しない。}
で示される部分であり、
(iv)R6は、アリールアミノであり;そして
(v)n=0または1であり;
(vi)n=1のとき、Aは、−C(R13R14)−〔式中、R13およびR14は、独立して、HもしくはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。〕であり、
該アリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。]
で示される化合物である、医薬組成物。 - 該PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式III
[式中、
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;または、R2およびR3の少なくとも1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノであり;
R10は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルであり、
該フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ピリジルまたはチアジアゾリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。]
で示される化合物である、請求項1記載の医薬組成物。 - 該PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式IV
[式中、
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか;または、R2およびR3のうち少なくとも1個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、R4はHであるか;または、R2およびR3はHであり、R4はC1−4アルキルであり;
R6は、フェニルアミノであり;
R10は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、
該フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ピリジルまたはチアジアゾリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。]
で示される化合物である、請求項1記載の医薬組成物。 - 該PDE1阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ia
[式中、
(i)R1は、HまたはC1−4アルキルであり;
(ii)R4はHであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか;
または、R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し;
(iii)R5は、式Iaのピラゾロ部分上の窒素のうち1個に結合し、式B
〔式中、R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲンであり;R10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルである。〕
で示される置換ベンジルであり、そして、
(iv)R6は、アリールアミノであり、
該アリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。]
で示される化合物である、請求項1記載の医薬組成物。 - 該PDE1阻害剤が、cGMPまたはcAMPのホスホジエステラーゼにより仲介される加水分解を阻害する、請求項1−6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 該PDE1阻害剤が、PDE1B阻害剤である、請求項1−7のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ホルモン補充治療剤をさらに含む、請求項1−8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 該ホルモン補充治療剤が、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンから選択される、請求項9記載の医薬組成物。
- 該状態、疾患または障害が、女性性機能障害である、請求項1−10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 該状態、疾患または障害が、非ヒトメス哺乳動物における交尾に対する受容性の欠失である、請求項1−11のいずれか一項記載の医薬組成物。
- R10が、C1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されているアリールである、請求項1記載の医薬組成物。
- R10が、C1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシまたはC1−4カルボキシで置換されているヘテロアリールである、請求項1記載の医薬組成物。
- R6が、アリールアミノであり、該アリールがC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、またはさらにアリールで置換されている、請求項1記載の医薬組成物。
- R10が、C1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシまたはC1−4カルボキシで置換されているピリジルである、請求項6記載の医薬組成物。
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