JP6608934B2 - 有機化合物 - Google Patents
有機化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6608934B2 JP6608934B2 JP2017530036A JP2017530036A JP6608934B2 JP 6608934 B2 JP6608934 B2 JP 6608934B2 JP 2017530036 A JP2017530036 A JP 2017530036A JP 2017530036 A JP2017530036 A JP 2017530036A JP 6608934 B2 JP6608934 B2 JP 6608934B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- alkyl
- failure
- free
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
(i)R1およびR2は窒素原子と一緒になってヘテロC3-7シクロアルキルを形成し(例えば、アゼチジン−1−イルを形成し);
(ii)R3は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii)R4は、C1-4アルキル(例えば、エチル)、C3-7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)およびハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはアリール(例えば、フェニル)であり;
(iv)R6は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)である]
の化合物を提供する。
1.1 R1およびR2が窒素原子と一緒になってヘテロC3-7シクロアルキル(例えば、アゼチジン−1−イル)を形成する、式I;
1.2 R1およびR2が窒素原子と一緒なってアゼチジン−1−イルを形成する、式1.1;
1.3 R3がHまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.1〜1.2のいずれか;
1.4 R3がC1-4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.1〜1.2のいずれか;
1.5 R4が、C1-4アルキル(例えば、エチル)、C3-7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)およびハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基で置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.6 R4が、C1-4アルキル(例えば、エチル)、C3-7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)およびハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)から選択される1個以上の基によって置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.7 R4が、C1-4アルキル(例えば、エチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.8 R4が、C3-7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.9 R4が、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.10 R4が、ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式Iまたは1.1〜1.4のいずれか;
1.12 R6がC1-4アルキル(例えば、メチル)である、式Iまたは1.1〜1.10のいずれか;
1.13 化合物が、
7−(アゼチジン−1−イル)−3−メチル−1−(1−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
からなる群から選択される、上記式のいずれか;
1.14 化合物が、例えば、実施例5に記載されるような固定金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて、1μM未満、より好ましくは250nM以下、より好ましくは10nM以下のIC50をもって、cGMPのホスホジエステラーゼ媒介(例えば、PDE2媒介)加水分解を阻害する、上記式のいずれか。
神経障害(たとえば、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;脳損傷;脳卒中;脳血管疾患(脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血および低酸素性虚血性脳症を包含する);脊髄性筋萎縮症;側索硬化症;多発性硬化症;
認知障害(健忘症、老年認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン関連認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、せん妄および軽度認知障害を包含する);パーキンソン病およびうつ病に付随した認知機能障害;
精神遅滞(ダウン症候群および脆弱X症候群を包含する);
睡眠障害(過眠、睡眠リズム障害、不眠症、睡眠時随伴症および睡眠遮断を包含する);
精神障害(例えば、不安(急性ストレス反応、全般不安症、社交不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫性障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安症および強迫性障害を包含する);
作為症(急性幻覚性躁病を包含する);
衝動制御障害(病的賭博、病的放火、病的窃盗および間欠性爆発性障害を包含する);
気分障害(双極性I型障害、双極性II型障害、躁病、混合型情動状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病および産後うつ病を包含する);
精神運動障害(錐体外路性運動障害、例えば、パーキンソニズム、レビー小体病、振戦、薬物誘発性振戦、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、Lドパ誘発性ジスキネジアおよび下肢静止不能症候群);
精神病性障害(統合失調症(例えば、連続性または突発性、妄想性、破瓜型、緊張型、未分化型および残遺型の統合失調症を包含する)、統合失調感情障害、統合失調症様および妄想性障害);
薬物依存(麻薬依存、アルコール依存症、アンフェタミン依存症、コカイン中毒、ニコチン依存症および薬物禁断症候群を包含する);
摂食障害(食欲不振、過食症(bulimia)、過食性障害、過食症(hyperphagia)および氷食症を包含する);
小児精神障害(注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、素行障害(例えば、チック障害、例えば、一過性、慢性、運動性または音声性チック障害)、自閉症および自閉症スペクトラム症(ASD)を包含する);
向精神物質の使用に起因する精神的および行動的障害;
心血管障害(例えば、肺高血圧および肺動脈性肺高血圧症);および
疼痛(例えば、骨関節痛(変形性関節症)、反復運動痛(repetitive motion pain)、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛(筋肉損傷、線維筋痛症)、手術期疼痛(一般外科、婦人科)、慢性疼痛および神経障害性疼痛)。
他に特記されないかまたは文脈から明かではない場合、本明細書における以下の用語は、以下の意味を有する:
(a)本明細書で用いられる「アルキル」は、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、モノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい、好ましくは炭素原子を1〜6個有し、好ましくは炭素原子を1〜4個有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の炭化水素基である。
(b)本明細書で用いられる「アリール」は、例えばアルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)またはヒドロキシで、置換されていてもよい、単環式または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
(c)本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはヒドロキシで、置換されていてもよい、芳香環を構成する原子の1個以上が炭素ではなくて硫黄または窒素である芳香族の基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルである。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で存在する場合もある。プロドラッグの形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば、、本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含有する場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解性でかつ許容されるエステルを形成し得る。本明細書で使用する場合、「生理学的に加水分解性でかつ許容されるエステル」とは、生理学的条件下で加水分解できて、投与されるべき用量で自体が生理学的に許容できるものである酸(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる本発明の化合物を意味する。したがって、本発明の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、例えば、化合物−OHである場合、該化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−O−C(O)−C1-4アルキルは、体内で加水分解して、一方では生理学的に加水分解性であるアルコール(化合物−OH)を形成することができ、他方では酸(例えば、HOC(O)−C1-4アルキル)を形成することができる。別法として、本発明の化合物がカルボン酸を含有する場合、例えば、化合物−C(O)OHである場合、該化合物の酸エステルプロドラッグである化合物−C(O)O−C1-4アルキルは、化合物−C(O)OHおよびHO−C1-4アルキルを形成することができる。当然のことであるが、かくして、該用語は、慣用の薬剤的プロドラッグ形態を包含する。
7−(アゼチジン−1−イル)−3−メチル−1−(1−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
THF中のビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(1.0M、65mL、65mmol)を25℃で1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.50g、43.3mmol)およびヘキサクロロエタン(10.54g、44.5mmol)の塩化メチレン(120mL)中溶液に滴下する。該反応混合物を25℃で60分間撹拌し、次に、水(1mL)でクエンチする。該混合物を蒸発乾固させる。残留物を水(50mL)、飽和NaHCO3で2回(2×30mL)およびブライン(30mL)で連続的に洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物6.50g(収率93%)を得る。MS (ESI) m/z 162.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)。
5−クロロ−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール(6.50g、40.2mmol)の12N HCl(15mL)およびエタノール(15mL)中懸濁液に塩化スズ(II)(35.5g、160.9mmol)を添加する。反応が完了するまで該反応混合物を90℃で撹拌する。該反応混合物を蒸発乾固させる。残留物を12N HCl(25mL)で処理し、次に、5℃で2時間冷却する。濾過後、濾過ケーキを6N HCl(2×25mL)で洗浄し、次に、真空乾燥させて、生成物6.08g(収率:90%)を得る。MS (ESI) 132.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。
0℃で、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン・塩酸塩(6.08g、36.2mmol)のHCl(12N、35mL)中撹拌溶液に水性NaNO2(5.50g、80.0mmol)を添加する。該反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次に、塩化スズ(II)(22.8g、120mmol)を添加する。添加完了後、該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、室温で一夜撹拌する。得られた混合物を氷浴にて2時間冷却し、次に、濾過する。濾過ケーキをHCl(12N、20mL)で洗浄し、次に、真空乾燥させて、粗生成物7.77g(収率:98%)を得、さらなる精製を行わずに次反応で使用する。MS (ESI) m/z 147.0 [M+H]+。
5−ブロモ−4,6−ジクロロピリミジン(5.00g、21.9mmol)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(7.92g、21.9mmol)のDMF(20mL)中懸濁液をアルゴンで脱気し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.27mg、1.10mmol)を添加する。該懸濁液を再度脱気し、次に、アルゴン下にて110℃で8時間加熱する。溶媒を減圧除去した後、残留物を、30分間にわたってヘキサン中0〜40%酢酸エチル勾配液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物2.72g(収率:47%)。MS (ESI) m/z 263.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 4.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 0H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
5−ブロモ−4−クロロ−6−(1−エトキシビニル)ピリミジン(1.60g、6.07mmol)および5−クロロ−4−ヒドラジニル−1−メチル−1H−ピラゾール・塩酸塩(3.11g、12.1mmol)の酢酸(32mL)中懸濁液を60℃で6時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残留物を飽和NaHCO3(40mL)で処理し、次に、酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。合わせた有機相をブライン(70mL)で洗浄し、次に、蒸発乾固させる。残留物を真空乾燥させて、粗生成物1.0g(収率:45%)を得、さらなる精製を行わずに次工程で使用する。MS (ESI) m/z 362.9 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
密閉管中の5−ブロモ−4−クロロ−6−(1−(2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ヒドラゾノ)エチル)ピリミジン(334mg、0.92mmol)、1,10−フェナントロリン(497mg、2.76mmol)およびK2CO3(127mg、0.92mmol)のトルエン(4mL)中混合物を100℃で1.5時間加熱する。室温に冷却した後、該反応混合物をトルエン(3mL)で希釈し、次に、濾過する。固体をトルエンで2回(2×3mL)洗浄する。合わせた濾液を飽和FeSO4・7H2Oで3回(3×4mL)洗浄し、次に、蒸発乾固させる。得られた残留物をさらに真空乾燥させて、粗生成物147mg(収率:57%)を得、さらなる精製を行わずに次工程で使用する。MS (ESI) m/z 283.0 [M+H]+。
密閉管中の7−クロロ−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(147mg、0.52mmol)、アゼチジン・塩酸塩(64mg、0.68mmol)およびEt3N(105mg、1.04mmol)のトルエン(1.5mL)中混合物を室温で、反応が完了するまで撹拌する。該混合物を2N NaOH(18mL)中に注ぎ、次に、CH2Cl2で3回(3×25mL)抽出する。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、次に、蒸発乾固させる。得られた残留物をさらに真空乾燥させて粗生成物181gを得、さらなる精製を行わずに次工程で使用する。MS (ESI) 304.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H)。
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン(58mg、0.19mmol)、4−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸(51mg、0.27mmol)およびリン酸三カリウム(92mg、0.43mmol)のエタノール(0.70mL)および水(0.080mL)中懸濁液をアルゴン下にて70℃で10分間加熱し、次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.017mmol)を添加する。該懸濁液を再度脱気し、次に、マイクロ波にて130℃で2時間加熱する。さらなるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.0079mmol)を添加する。該混合物をマイクロ波にて140℃で7時間加熱する。溶媒を除去した後、残留物を、16分間にわたって0.1%ギ酸含有水中0〜33%アセトニトリル勾配液を用いて半分取HPLCで精製して、最終生成物12mgをオフホワイト色の固体として得る(HPLC純度:98%;収率:15%)。MS (ESI) m/z 414.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H)。
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
インビトロでのPDE2阻害の測定
r−hPDE2A(Accession No. NM_002599, Homo sapiens phosphodiesterase 2A, cGMP-stimulated, transcript variant 1): 該遺伝子の組換えcDNAコピーを有する哺乳動物発現クローニングベクターをOrigeneから購入する。HEK293細胞の一過性形質転換によりタンパク質を発現させる。形質転換から48時間後に細胞を収集し、TBSバッファー(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl)で1回洗浄し、次に、冷ホモジナイゼーションバッファー(50mM Tris−HCl、pH7.5、5mM MgCl2、1Xプロテアーゼインヒビターカクテル)中にて超音波処理によって溶解する。該ホモジネートを4℃にて15,000gで30分間遠心分離して、可溶性細胞質画分を得る。標準としてウシ血清アルブミンを用い、BCA Protein Assay Kit(Pierce)を用いて、該細胞質ゾルのタンパク質濃度を測定する。
マウスにおける薬物動態試験
マウスに試験されるべき化合物を単回経口投与し(10mg/kg、PO)、Zhao et al., J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. (2005) 819(1):73-80およびAppels, N.M., et al., Rapid Commun. Mass Spec. 2005. 19(15):p.2187-92に記載の方法と類似の方法を用い、HPLCおよびLC−MSを用いて血漿および脳の利用能を測定する(0.25〜4時間)。該実験は、図1に示されるように実施例1の化合物が優れた脳アクセスを有することを示している。
物体認識課題(object recognition task)におけるウィスターラットの記憶成績に対するPDE2阻害剤による処置の効果
物体認識課題である認知の動物モデルにおいて実施例1の化合物の記憶増強効果を試験する。Ennaceur, A., Delacour, J., 1988. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59を参照。ラットは、1時間後に試験した時に、前の試行でどの物体を探索したかを覚えている。しかしながら、24時間の試験間隔を用いた場合、ラットは、最初の試行でどの物体が提示されたかを覚えていられない。実施例1の化合物は、最初の試行の2時間前に投与された場合、この時間誘発性物体記憶欠損を弱めるかどうかを試験する。2〜3か月齢の雄性ウィスターラットに化合物を投与する。
海馬細胞および脳におけるcGMPシグナル伝達に対する新規PDE2阻害剤の作用
本発明者らは、HT−22細胞(親HT−4細胞からサブクローニングされた不死化マウス海馬ニューロン前駆細胞)が海馬依存性情動変化に関係がある細胞および分子プロセスの理解に有用なモデルであることを提案する。本発明者らは、Aim 1が、細胞ベースのアッセイにおける機能的評価のための10〜20種類の新規PDE2阻害剤を生じると予想する。細胞ベースのHT−22細胞アッセイにおいてcGMP蓄積の有意な増加を誘発する化合物だけが行動評価に進む。細胞ベースのアッセイデータは、CNS適応症に使用する可能性のあるPDE2阻害剤の最小必要要件であり、行動試験のための用量選択の指針を提供する。
Claims (9)
- 遊離形態または塩形態の、式I:
(i)R1およびR2は窒素原子と一緒になってヘテロC3-7シクロアルキルを形成し;
(ii)R3は、HまたはC1-4アルキルであり;
(iii)R4は、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルコキシおよびハロC1-4アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはアリールであり;
(iv)R6は、HまたはC1-4アルキルである]
の化合物。 - R4が、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルコキシおよびハロC1-4アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリールである、遊離形態または塩形態の請求項1記載の化合物。
- R6がC1-4アルキルである、遊離形態または塩形態の請求項1または2記載の化合物。
- 化合物が、
7−(アゼチジン−1−イル)−3−メチル−1−(1−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;
7−(アゼチジン−1−イル)−1−(5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
からなる群から選択される、遊離形態または塩形態の請求項1、2または3記載の化合物。 - 遊離形態または塩形態の請求項1〜4いずれか1項記載の化合物を薬剤的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせてまたは薬剤的に許容される希釈剤もしくは担体と一緒に含む医薬組成物。
- 遊離形態または塩形態の請求項1〜4いずれか1項記載の化合物を含む医薬。
- PDE2媒介障害の処置のための、請求項5記載の医薬組成物または請求項6記載の医薬。
- 該障害が、神経障害;パーキンソン病およびうつ病に付随した認知機能障害;精神遅滞;睡眠障害;精神障害;作為症;衝動制御障害;気分障害;精神運動障害;精神病性障害;薬物依存;摂食障害;小児精神障害;向精神物質の使用に起因する精神的および行動的障害;心血管障害;および疼痛からなる群から選択される、請求項7記載の医薬組成物または医薬。
- 該障害が、不安、うつ病、自閉症スペクトラム症、統合失調症、自閉症および/または統合失調症患者における不安および/またはうつ病、および統合失調症または認知症に関連する認知障害から選択される、請求項7記載の医薬組成物または医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462088541P | 2014-12-06 | 2014-12-06 | |
US62/088,541 | 2014-12-06 | ||
PCT/US2015/064324 WO2016090380A1 (en) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Organic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017536410A JP2017536410A (ja) | 2017-12-07 |
JP2017536410A5 JP2017536410A5 (ja) | 2019-01-24 |
JP6608934B2 true JP6608934B2 (ja) | 2019-11-20 |
Family
ID=56092607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017530036A Active JP6608934B2 (ja) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | 有機化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10300064B2 (ja) |
EP (1) | EP3226870B1 (ja) |
JP (1) | JP6608934B2 (ja) |
KR (1) | KR102557603B1 (ja) |
CN (1) | CN107205999B (ja) |
AU (1) | AU2015357496B2 (ja) |
BR (1) | BR112017012007B1 (ja) |
CA (1) | CA2969594A1 (ja) |
HK (2) | HK1243933A1 (ja) |
IL (1) | IL252579B (ja) |
MX (1) | MX371158B (ja) |
RU (1) | RU2709786C2 (ja) |
WO (1) | WO2016090380A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3509589B1 (en) | 2016-09-12 | 2021-11-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
UA127065C2 (uk) | 2018-04-25 | 2023-03-29 | Баєр Акціенгезельшафт | Нові гетероарил-триазольні та гетероарил-тетразольні сполуки як пестициди |
JP2022505625A (ja) * | 2018-10-23 | 2022-01-14 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規化合物 |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4603203A (en) | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
CA1251448A (en) | 1985-03-27 | 1989-03-21 | William J. Coates | Pyridazinone derivatives |
US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
DK0379917T3 (da) | 1989-01-26 | 1995-12-11 | Bayer Ag | Optisk aktive (meth)acrylsyre-drivater, deres fremstilling, deres polymerisation til optisk aktive polymere og disses anvendelse |
IL98559A0 (en) | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
JPH08507068A (ja) | 1993-02-26 | 1996-07-30 | シェリング・コーポレーション | 2−ベンジル−多環式グアニン誘導体およびそれらの製造方法 |
DE19541264A1 (de) | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Purin-6-on-derivate |
US5824683A (en) | 1995-11-28 | 1998-10-20 | Schering Corporation | 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones |
DE19702785A1 (de) | 1997-01-27 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Neue cyclische Harnstoffderivate |
SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
IT1291372B1 (it) | 1997-05-21 | 1999-01-07 | Schering Plough S P A | Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie |
US6013621A (en) | 1997-10-17 | 2000-01-11 | The Rockfeller University | Method of treating psychosis and/or hyperactivity |
GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
DE19931206A1 (de) | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Stief Christian | Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung |
EP1222190A1 (en) | 1999-10-11 | 2002-07-17 | Pfizer Limited | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
IL139073A0 (en) | 1999-10-21 | 2001-11-25 | Pfizer | Treatment of neuropathy |
JP2004500425A (ja) | 2000-04-19 | 2004-01-08 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | パーキンソン病の処置に対する環状gmp特異的ホスホジエステラーゼインヒビターの使用 |
WO2002009713A2 (de) | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung |
DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
DE10108752A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
SE0102315D0 (sv) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
IL160307A0 (en) | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Univ Rockefeller | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
EP1442042A1 (en) | 2001-11-09 | 2004-08-04 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
WO2003072801A2 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-04 | The Rockefeller University | Compositions and method for regulation of calcium-dependent signalling in brain |
ATE412415T1 (de) | 2002-10-30 | 2008-11-15 | Via Pharmaceuticals Inc | Inhibitoren der phosphodiesterase der zyklischen nucleotiden, mit einer benzodiazepinischen struktur, und deren verwendung in therapie |
JP4700965B2 (ja) | 2002-11-06 | 2011-06-15 | あすか製薬株式会社 | ピラゾロナフチリジン誘導体 |
US20060106037A1 (en) | 2003-03-04 | 2006-05-18 | Thomas Bar | Purin-6-one-derivatives |
EP1613747A1 (en) | 2003-03-31 | 2006-01-11 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof |
BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
WO2005041957A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
AP2006003632A0 (en) | 2003-12-16 | 2006-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pyridol[2,3-D] pyrimidine-2,4-Diamines as PDE 2 inhibitors |
EP1548011A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Neuro3D | Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof |
WO2005083069A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | Pde2 crystal structures for structure based drug design |
ATE471324T1 (de) | 2004-09-02 | 2010-07-15 | Nycomed Gmbh | Triazolophthalazine |
JP5130053B2 (ja) | 2005-01-05 | 2013-01-30 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリアゾロフタラジン |
CN101103033B (zh) | 2005-01-05 | 2010-08-04 | 尼科梅德有限责任公司 | 作为pde2抑制剂的三唑并酞嗪 |
DOP2006000009A (es) * | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
ES2645371T3 (es) | 2005-06-06 | 2017-12-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
EP1749824A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-07 | Neuro3D | Benzodiazepine derivatives, their preparation and the therapeutic use thereof |
EP1919287A4 (en) | 2005-08-23 | 2010-04-28 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY |
CN101268073B (zh) | 2005-09-15 | 2011-10-19 | Aska制药株式会社 | 杂环化合物、制备方法及其用途 |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US9255099B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-02-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors |
EP2081431B1 (en) | 2006-11-13 | 2013-01-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2008070095A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
NZ580904A (en) | 2007-05-11 | 2012-02-24 | Pfizer | Amino-heterocyclic compounds for inhibiting pde9 |
US7807629B1 (en) | 2007-06-05 | 2010-10-05 | Alcon Research, Ltd. | Use of bradykinin and related B2R agonists to treat ocular hypertension and glaucoma |
KR20100094551A (ko) | 2007-12-06 | 2010-08-26 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
CN101970444A (zh) | 2007-12-06 | 2011-02-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
WO2010062366A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-06-03 | Arginetix, Inc. | Compositions and methods of treating endothelial disorders |
US20100120763A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Wyeth | Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
WO2010054253A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Biotie Therapies Gmbh | Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
BRPI0922809A2 (pt) | 2008-12-06 | 2018-05-29 | Intracellular Therapies Inc | compostos orgânicos |
US8664207B2 (en) | 2008-12-06 | 2014-03-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
EP2367431B1 (en) | 2008-12-06 | 2015-08-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
SG171777A1 (en) | 2008-12-06 | 2011-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
MX2011005933A (es) | 2008-12-06 | 2011-12-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
SG171776A1 (en) | 2008-12-06 | 2011-07-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US11464781B2 (en) | 2009-02-25 | 2022-10-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders |
US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US8680116B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolinone PDE2 inhibitors |
JP2013507360A (ja) | 2009-10-08 | 2013-03-04 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | ホスホジエステラーゼ1−標的トレーサーおよび方法 |
US20120220624A1 (en) | 2009-10-19 | 2012-08-30 | Tony Siu | Pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-one kinase inhibitors |
TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
EP2576551A4 (en) | 2010-05-31 | 2014-04-16 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC COMPOUNDS |
US9371327B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-06-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
US9540379B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
EP2681218A1 (en) | 2011-02-23 | 2014-01-08 | Pfizer Inc | IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS |
SG195085A1 (en) * | 2011-06-07 | 2013-12-30 | Pfizer | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as pde2 inhibitors and/or cyp3a4 inhibitors |
US10561656B2 (en) | 2011-06-10 | 2020-02-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
BR112013033375B1 (pt) | 2011-06-27 | 2022-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V | Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário |
WO2013034755A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | H. Lundbeck A/S | Triazolopyrazine derivatives and their use for treating neurological and psychiatric disorders |
JP2014526453A (ja) | 2011-09-09 | 2014-10-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ピリジン化合物およびそれらの使用 |
WO2013034758A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | H. Lundbeck A/S | Substituted triazolopyrazines and uses thereof |
AR091507A1 (es) | 2012-06-21 | 2015-02-11 | Intra Cellular Therapies Inc | SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA |
JP6437519B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-12 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
US9856257B2 (en) | 2013-03-25 | 2018-01-02 | Sanofi | Pyrazolonaphthyridinone derivatives as MetAP2 inhibitors (methionine aminopeptidase type-2) |
US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
-
2015
- 2015-12-07 AU AU2015357496A patent/AU2015357496B2/en active Active
- 2015-12-07 US US15/533,527 patent/US10300064B2/en active Active
- 2015-12-07 WO PCT/US2015/064324 patent/WO2016090380A1/en active Application Filing
- 2015-12-07 CN CN201580073695.9A patent/CN107205999B/zh active Active
- 2015-12-07 CA CA2969594A patent/CA2969594A1/en active Pending
- 2015-12-07 EP EP15865341.0A patent/EP3226870B1/en active Active
- 2015-12-07 RU RU2017123686A patent/RU2709786C2/ru active
- 2015-12-07 BR BR112017012007-0A patent/BR112017012007B1/pt active IP Right Grant
- 2015-12-07 JP JP2017530036A patent/JP6608934B2/ja active Active
- 2015-12-07 MX MX2017007380A patent/MX371158B/es active IP Right Grant
- 2015-12-07 KR KR1020177018721A patent/KR102557603B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-05-29 IL IL252579A patent/IL252579B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-12 HK HK18103441.9A patent/HK1243933A1/zh unknown
- 2018-03-13 HK HK18103471.2A patent/HK1243936A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2017123686A (ru) | 2019-01-09 |
EP3226870A4 (en) | 2018-05-30 |
CA2969594A1 (en) | 2016-06-09 |
CN107205999A (zh) | 2017-09-26 |
BR112017012007A2 (pt) | 2017-12-26 |
EP3226870B1 (en) | 2019-09-25 |
US10300064B2 (en) | 2019-05-28 |
HK1243936A1 (zh) | 2018-07-27 |
AU2015357496B2 (en) | 2019-09-19 |
US20170360792A1 (en) | 2017-12-21 |
IL252579B (en) | 2021-05-31 |
RU2017123686A3 (ja) | 2019-07-17 |
AU2015357496A1 (en) | 2017-07-27 |
EP3226870A1 (en) | 2017-10-11 |
HK1243933A1 (zh) | 2018-07-27 |
CN107205999B (zh) | 2021-08-03 |
KR20170089000A (ko) | 2017-08-02 |
WO2016090380A1 (en) | 2016-06-09 |
KR102557603B1 (ko) | 2023-07-19 |
RU2709786C2 (ru) | 2019-12-20 |
MX2017007380A (es) | 2017-10-20 |
MX371158B (es) | 2020-01-20 |
BR112017012007B1 (pt) | 2022-11-01 |
JP2017536410A (ja) | 2017-12-07 |
IL252579A0 (en) | 2017-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6608933B2 (ja) | 有機化合物 | |
JP2014505091A (ja) | 6−シクロブチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びpde9a阻害剤としてのその使用 | |
TW201418255A (zh) | 4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮雜-環戊[a]萘 | |
JP2017527588A (ja) | P2x7調節n−アシル−トリアゾロピラジン | |
JP6608934B2 (ja) | 有機化合物 | |
TW201319067A (zh) | 三唑并吡啶化合物 | |
TW200524599A (en) | Substituted tricyclic heterocycles and their uses | |
JP3279633B2 (ja) | ピリダジンジオン化合物 | |
KR20150021120A (ko) | 헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법 | |
JP2022505625A (ja) | 新規化合物 | |
JP6426603B2 (ja) | 神経障害または代謝障害の治療に使用するための、1−アリール−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]−キノキサリン化合物などのPDE2阻害剤とPDE10阻害剤との組合せ | |
ES2845230T3 (es) | Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasa JAK | |
JP2020503333A (ja) | Pde2阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181206 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190919 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191001 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191024 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6608934 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |