JPH08507068A - ２−ベンジル−多環式グアニン誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の抗高血圧性および気管支拡張性化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの製造方法を記す。式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（ジ−低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、フェニルまたはメトキシフエニルであるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってメチレンジオキシとなるか；あるいはＲ₁およびＲ₂はこれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ^aは水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cはこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和環を形成するか；あるいはＲ^aは低級アルキルであり、Ｒ^bは水素または低級アルキルであり、Ｒ^cは水素であるか；あるいはＲ^a、Ｒ^bおよびこれらが結合している炭素原子は炭素原子数５−７の飽和環を形成し、Ｒ^cは水素であるか；あるいはＲ^aは水素であり、Ｒ^b、Ｒ^cおよびこれらが結合している炭素原子はテトラヒドロフラン環を形成するか；あるいはＲ^aおよびＲ^bはこれらが結台している炭素原子と一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cはこれらが結合している炭素原子と一緒になってそれぞれ炭素原子数５−７の飽和環を形成する。上記化合物を含む医薬組成物；上記化合物を用いる治療方法；およびａ）ニトロソピリミジンを還元し、これをアシル化試薬で処理してアミドピリミジンを得；ｂ）アミドピリミジンをハロゲン化／環化試薬と反応させてハロプリンを得；ｃ）塩基の存在下でハロプリンをアミンと反応させて置換アミノプリンを得；そしてｄ）置換アミノプリンの環を適当な脱水剤で閉じることを含む多環式グアニンの製造方法を記す。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−ベンジル−多環式グアニン誘導体およびそれらの製造方法背景 本発明は、心臓血管および肺動脈疾患の治療に有効な２−ベンジル−多環式グ アニン誘導体、並びにそれらの医薬組成物、それらの使用方法およびそれらの製 造方法に関する。本発明のたいていの化合物は、１９９１年１２月２６日公開の ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１９７１７に一般的に記載されているが具体的には記載さ れていない。我々は本発明の化合物が従来の化合物に較べて意外にもすぐれた心 臓血管および肺動脈活性を示すことを見いだした。発明の概要 本発明は下記式の新規な２−ベンジル−多環式グアニン誘導体またはその薬学 的に許容される塩に関するものである： （式中、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ ゲノ、ヒドロキシ、（ジ低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリ ジニル、１−ピロリル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、フェニルおよびメトキシフェニル よりなる群から選択されるか；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になってメチレンジ オキシを表すか；あるいはＲ₁およびＲ₂はこれらが結合している炭素原子と一緒 になってベンゼン環を形成し；そして Ｒ^aは水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cはこれらが結合している炭素原子と一緒にな っ て炭素原子数５の飽和環を形成するか；あるいはＲ^aは低級アルキルであり、Ｒ^b は水素または低級アルキルであり、Ｒ^cは水素であるか；あるいはＲ^a、Ｒ^bおよ びこれらが結合している炭素原子は炭素原子数５−７の飽和環を形成し、Ｒ^cは 水素であるか；あるいはＲ^aは水素であり、Ｒ^b、Ｒ^cおよびこれらが結合してい る炭素原子はテトラヒドロフラン環を形成するか；あるいはＲ^aおよびＲ^bはこれ らが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cはこれらが結合してい る炭素原子と一緒になって、それぞれ炭素原子数５−７の飽和環を形成する）。 好ましい化合物は、Ｒ₁およびＲ₃が水素の化合物である。より好ましい化合物 は、Ｒ₁およびＲ₃が水素、そしてＲ₂が水素、−ＯＣＦ₃、メチル、メトキシ、フ ルオロ、フェニル、メトキシフエニル、ジメチルアミノ、１−ピロリジニルまた は１−ピロリルの化合物、並びにＲ₁およびＲ₂が一緒になってメチレンジオキシ となり、そしてＲ₃が水素の化合物である。 さらに好ましい化合物は、Ｒ^aが水素、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合している 炭素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和環を形成する化合物；Ｒ^aが低級ア ルキル、Ｒ^bが水素または低級アルキル、Ｒ^cが水素の化合物；Ｒ^aおよびＲ^bがこ れらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和環を形成し、Ｒ^c が水素の化合物；Ｒ^aが水素、Ｒ^b、Ｒ^cおよびこれらが結合している炭素原子が テトラヒドロフラン環を形成する化合物；そしてＲ^aおよびＲ^bがこれらが結合し ている炭素原子と一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合している炭素原子 と一緒になって，それぞれ炭素原子数５の飽和環を形成する化合物である。さら になお好ましい化合物は、Ｒ^aが水素、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合している炭 素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和環を形成する化合物；Ｒ^a、Ｒ^bおよび これらが結合している炭素原子が炭素原子数５の飽和環を形成し、Ｒ^cが水素の 化合物；そしてＲ^aが低級アルキル、Ｒ^bが水素または低級アルキル、Ｒ^cが水素 の化合物である。 Ｒ^aが水素、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭 素原子数５の飽和環を形成する式Ｉの化合物の中で、最も好ましい化合物はＲ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃が次表に挙げたものである化合物である： 式Ｉの化合物は抗高血圧薬、気管支拡張薬および血小板抑制薬として有効であ る。本発明の化合物はホスホジエステラーゼ酵素の抑制に有効であり；血管ホス ホジエステラーゼの抑制は血管拡張および血管緊張低下と関連し、従って抗高血 圧症および抗狭心症活性を生じると考えられる。式Ｉの化合物はまた平滑筋弛緩 薬としても作用することができ、従って気管支収縮の治療に有効である。そのよ うな化合物はまた平滑筋増殖、血管成長および血小板機能を抑制することができ 、血管形成後の再狭窄、アテローム性動脈硬化のような症状、および血小板機能 を抑制することが都合のよい症状の治療に有効である。１つ以上の上記の生理学 的メカニズムにより、式Ｉの化合物はまた虚血性および末梢血管疾患の治療に有 効である。 本発明はまた、ホスホシエステラーゼ酵素、平滑筋増殖、血管成長または血小 板機能を抑制するのに、あるいは平滑筋を弛緩するのに有効な量の式Ｉの化合物 を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、抗高血圧症、抗狭心症、気管支 拡張または血小板抑制に有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する 。 本発明はまた、哺乳動物における高血圧、狭心症、気管支収縮、血管形成後の 再狭窄、アテローム性動脈硬化、虚血性および末梢血管疾患、または血小板を抑 制することが都合のよい疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする 哺乳動物に、上記疾患の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することよりなる 上記の治療方法に関する。本発明はまた、グアノシン３′，５′−環式モノホス フェート（ｃＧＭＰ）レベルを維持または高めるのに有効な量の式Ｉの化合物を 投与することによって、哺乳動物におけるｃＧＭＰレベルを維持する方法に関す る。 別の具体例では、本発明は、下記式IIの多環式グアニンの製造に関し ［式中、 Ｒ⁴はＨ、アルキル、またはアリールもしくは−ＯＨで置換されているアルキ ルであり； Ｒ⁵はＨ、ハロ、−ＣＦ₃、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアル キル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨ₂、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒド ロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボ ニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはアリール、置換アリ ール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ₂、モノアルキルアミノもしくはジアルキル アミノで置換されたアルキルであり； Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1およびＲ^d1は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまた はアリールを表わすか；あるいは（Ｒ^a1およびＲ^b1）または（Ｒ^c1およびＲ^d1） または（Ｒ^b1およびＲ^c1）は炭素原子数５−７の飽和環を完成してもよく、ある いは（Ｒ^a1およびＲ^b1）は一緒になって、（Ｒ^b1およびＲ^c1）は一緒になって、 それぞれ炭素原子数５−７の飽和環を完成し、ここに各環は硫黄または酸素原子 を任意に含んでいてもよく、そしてそれらの炭素原子は１つ以上のアルケニル、 アルキニル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキル，または− ＯＨ、−ＣＯＯＨもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで任意に 置換されていてもよく；あるいはそのような飽和環は、隣接アリール環と共有す る２つの隣接炭素原子を有していてもよく；そして ｎはゼロまたは１である］、 この方法は ａ） ニトロソピリミジン（III）を還元し、これを任意にアシル化触媒およ び／またはカップリング試薬および／または相転移触媒の存在下、アシル化試薬 （IV）で処理してアミドピリミジン（Ｖ）を得； ｂ） アミドピリミジン（Ｖ）を、任意に１種以上の追加のハロゲン化物源の 存在下、そしてまた任意に相転移触媒の存在下、有効量のハロゲン化／環化試薬 と反応させてハロプリン（VI）を得； ｃ） 塩基の存在下、ハロプリン（VI）を下記式： （式中、Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1、Ｒ^d1およびｎは上記定義の通りである） のアミンと反応させて置換アミノプリン（VIII）を得； ｄ） 置換アミノプリン（VIII）の環を適当な脱水剤で閉じて多環式グアニン （II）を得る ことよりなる。 別の具体例では、本発明は、式Ｖのアミドピリミジンの製造方法に関し、この 方法は、式IIIのニトロソピリミジンを還元し、そしてこれを、任意にアシル化 触媒および／またはカップリング剤および／または相転移触媒の存在下、アシル 化試薬で処理することよりなる。この方法は上記段階ａ）に相当する。 別の具体例では、本発明は、式VIのハロプリンの製造方法に関し、この方法は アミドピリミシン（Ｖ）を、任意に１種以上の追加のハロゲン化物源の存在下で 、そしてまた任意に相転移触媒の存在下で、有効量のハロゲン化／環化試薬と反 応させることよりなる。この方法は上記段階（ｂ）に相当する。この方法はさら に下記に記載される段階ｃ）および／またはｄ）を含んでいてもよい。 別の具体例では、本発明は式VIIIの置換アミノプリンの製造方法に関し、この 方法は塩基の存在下でハロプリン（VI）を式： （式中、Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1、Ｒ^d1およびｎは上記定義の通りである） のアミンと反応させることよりなる。この方法は上記段階ｃ）に相当する。この 方法はさらに下記に記載される段階ｄ）を含んでいてもよい。 本発明はまた、新規な中間体であるアミドピリミジンＶ、ハロプリンVIおよび アミノプリンVIIIに関する。ただし、アミドピリミジンＶに関しては、Ｚが＝Ｏ の場合、Ｒ⁴およびＲ⁵は共にメチルではない。 本発明の多環式グアニン誘導体および中間体の製造方法は、従来法と較べて製 造段階が同じくらい少ないかまたはより少なく、収率はすぐれ、不所望な副生成 物の形成は少なく、処理またはリサイクルすべき廃棄物が少ないという利点を有 する。本発明はさらに、上記の方法がこれらの利点を持つことを可能にする新規 中間体を提供する利点を有する。発明の詳細な説明 本発明の説明において、”低級アルキル”は炭素原子数１−６の直鎖アルキル 鎖または炭素原子数３−６の分枝鎖アルキル鎖、例えばメチル、エチル、プロプ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘ キシルを表す。 ”低級アルコキシ”は、アルキル部分が上記定義の通りであるアルコキシ基、 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ を表す。 ”ハロゲノ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。 ”アリール”は少なくとも１つのベンゼノイドタイプの環を含む炭素環式部分 を表し、アリール部分の炭素原子数は６−１４であり、アリール部分のすべての 置換可能な炭素原子は結合可能な個所であり、例えばフェニル、ナフチル、イン デニル、インダニル等である。 ”置換アリール”はハロゲノ、低級アルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、フェニル、 −ＯＨ、低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ、（モノ−低級アルキル）アミノ 、（ジ−低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピ ロリルおよびメトキシフェニルよりなる群から選択される１−３個の置換基で置 換された上記定義通りのアリール部分を表し、あるいは隣接炭素原子上の置換基 はメチレンジオキシ基を形成する。 本発明の特定の化合物、例えば塩基性窒素含有部分を有する化合物はまた、有 機および無機酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。そのような塩 の形成に適した酸の例は、当業者に周知の塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、 シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビ ン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、並びに他の鉱酸およびカルボン酸である 。塩は、遊離塩基形を塩生成のための十分な量の所望の酸と常法で接触させるこ とによって製造される。 本発明の特定の化合物は酸性であり、例えは、カルボキシまたはフェノール性 ヒドロキシル基を有するものである。これらの化合物は薬学的に許容される塩を 形成しうる。そのような塩の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニ ウム、金および銀塩である。また薬学的に許容されるアミン、例えばアンモニウ ム、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等も考 えられる。 式Ｉの化合物は光学的対掌体を形成し、（＋）光学的対掌体の形が好ましい。 例えば、Ｒ^aが水素、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合している炭素原子と一緒にな って炭素原子数５の飽和環を形成する化合物の好ましい立体化学を以下の部分構 造式に示す： 本発明の方法の態様およびその様々な具体例を以下に示す： ［式中、 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1、Ｒ^d1およびｎは上記定義の通りであり； Ｌは脱離基であり； Ｘはハロゲノであり； Ｚは＝Ｏまたは−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキルである）であり；そして 点線”‐‐‐”は任意の二重結台を示し、Ｚが＝Ｏであるとき、環上の位置１ に水素があり、位置１と２の間に単結合があり、Ｚが−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキルで ある）であるとき、環上の位置１と２の間に二重結合がある］。 式Ｖのアミドピリミジンは、式IIIのニトロソピリミジンを還元し、その後、 アシル化試薬で処理することによって製造することができる。適した還元剤とし ては水素と金属触媒、例えは周期律表第VIII族の金属、またはそれらの塩もしく は錯塩との組み合わせ、あるいは第VIII族の金属と炭素との混合物が挙げられる 。適した金属として白金、パラジウム、ニッケル、ルビジウム、ルテニウムまた はこれらの混合物が挙げられる。次に、還元されたニトロソピリミジンを、任意 にアシル化触媒および／またはカップリング試薬および／または相転移触媒の存 在下、アシル化試薬で処理する。ニトロソピリミジンの還元では、金属触媒は還 元されたニトロソピリミジンが得られるのに有効な量で用いうる。そのような金 属触媒の量は約１−約２００モル％、好ましくは約１−約５０モル％、さらに好 ましくは約１−約２０モル％である。還元は、還元されたニトロソピリミジンを 得るのに有効な温度で行い、約−４０℃ないし約１００℃、好ましくは約０℃な いし約５０℃、さらに好ましくは１０℃ないし３０℃である。式IIIのニトロソ ピリミジンはほぼ周囲圧から約４００ポンド／インチ²（ｐｓｉ）（２０キロト ル）、好ましくは約３５ｐｓｉ（１．８キロトル）から１００ｐｓｉ（５．１キ ロトル）、さらに好ましくは約５０ｐｓｉ（２．６キロトル）から７０ｐｓｉ（ ３．６キロトル）の圧力の下で還元させる。ニトロソピリミジン（III）は反応 を希望通り完了させるのに十分な時間、例えは１０分から１週間以上、好ましく は約５−４８時間、還元させることができる。 適したアシル化試薬としては式Ｒ⁵ＣＯＬ（IV）（Ｒ⁵は上記定義の通りであり 、Ｌは脱離基、例えば無水物、ハライドまたは活性化エステルを表す）の無水物 、有機酸ハライド、混合無水物、活性化酸エステル、有機酸またはこれらの混合 物が挙げられる。代表的なアシル化試薬としては酢酸（ＨＯＡｃ）、塩化アセチ ル、臭化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、アリール置換アリール酢酸また は誘 導体、例えば塩化パラ−トリフルオロフェニルアセチル、塩化パラ−ジメチルア ミノフェニルアセチルおよびパラ−トリフルオロフェニル酸が挙げられる。他の アシル化剤としては塩化アリール置換アリール酢酸および無水物が挙けられ；ま たはルート１に記載の式２の酢酸誘導体が挙げられる。アシル化試薬は還元され たニトロソピリミジンをアシル化するのに有効な量で用い、その量は還元された ニトロソピリミジン１モル当たり、約１−約１０モル、好ましくは約１−４モル である。アシル化はアミドピリミジン（Ｖ）を得るのに有効な温度で行い、その 温度は約−４０℃ないし約５０℃、さらに好ましくは約０℃ないし約４０℃であ る。還元されたニトロソピリミジンのアシル化は、反応を希望通り完了させるの に十分な時間、例えば１０分から４８時間以上、ほぼ周囲圧ないし約４００ポン ド／インチ²（ｐｓｉ）の圧力で行うことができる。 適したアシル化触媒としてはジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン（Ｄ ＭＡＰ）およびイミダゾールが挙げられる。アシル化触媒は還元されたニトロソ ピリミジンのアシル化を触媒するのに有効な量で用いることができる。そのよう なアシル化触媒の量は約１−約２０モル％、好ましくは約１−１０モル％である 。 適したカップリング試薬としてはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）等 のカルボジイミドが挙げられる。後者のカップリング試薬はそれ自体の触媒、例 えばベンゾトリアゾール、イミダゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび ＤＭＡＰと混合してもよい。カップリング試薬は、還元されたニトロソピリミジ ンのアシル化を助けるのに有効な量で用いることができる。カップリング試薬の そのような量は約１−約５モル、奸ましくは約１−４モルである。 還元およびアシル化段階は、反応体と相溶性の溶剤中で行うことができる。そ のような溶剤としては、エーテル、水、塩基、酸、ジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）またはこれらの混合物が挙げられる。エーテルとしてはジエチルエーテル（ Ｅｔ₂Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル （（ＣＨ₃）₃ＣＯＣＨ₃）およびジメトキシエタンが挙げられる。塩基としては アルカリおよびアルカリ土類金属、例えはリチウム、ナトリウム、カリウム、マ グ ネシウム、カルシウムまたはバリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩が挙 げられる。塩基は水性形であるのが好ましい。酸としては式Ｒ⁵ＣＯＬ（IV）（ Ｒ⁵は上記定義通りである）の化合物、例えはＨＯＡｃ、プロピオン酸、酪酸ま たはこれらの酸の無水物が挙げられる。あるいは、酸としてルート１に記載の式２ の酸性の酸誘導体を挙げることができる。上記溶剤の混合物を用いてもよい。 溶剤の量は、反応体の混合可能なスラリーを得るのに十分な量にすべきである。 還元されたニトロソピリミジンの水性または有機媒質の存在下でのアシル化を 促すのに適した相転移触媒としては、テトラ−置換ホスホニウム塩、第４アンモ ニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、ベン ジルトリブチルアンモニウムと補足対イオン、例えばスルフェート、ヒドロキシ トまたはクロリドとの組み合わせが挙げられる。相転移触媒との使用に適した溶 剤としては脂肪族炭化水素、例えばヘプタンのようなＣ₅ないしＣ₂₀のアルカン 、または芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベンゼンおよびキシレン；および塩 素化炭化水素、例えば塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ジクロロエタン、クロロベ ンゼン；または上記のようなエーテルが挙げられる。 Ｚが＝Ｏ、Ｒ⁴およびＲ⁵が共にメチルであるアミドピリミジンＶは、Ａ．ブラ ンフマン（Ｂｒａｎｆｍａｎ）等、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄＤ ｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９５８）、Ｖｏｌ．１１、ｐｐ．２０６−２１０およ びフメレブスキー（Ｋｈｍｅｌｅｖｓｋｉ）等、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．、Ｕ． Ｓ．Ｓ．Ｒ．（１９５８）、Ｖｏｌ．２８、ｐｐ．２０１６−２０２０に記載さ れている。 式VIのハロプリン化合物は、任意に１種以上の追加ハロゲン化物源の存在下、 そしてまた任意に相転移触媒の存在下、アミドピリミジン（Ｖ）を有効量のハロ ゲン化／環化試薬と反応させることによって製造することができる。適したハロ ゲン化／環化試薬としては三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、有機ハロゲン化燐 、オキシハロゲン化燐、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化スルフリルまたはこれ らの混合物が挙げられる。ハロゲン化／環化試薬は、アミドピリミジン１モル当 たり、ほぼ等モルから過剰モル、好ましくは約１モル−約５０モルの量で用いる こ とができる。反応は周囲温度から使用溶剤の沸点までの温度、より好ましくは約 ５０℃−約１５０℃で実施することができる。また、周囲圧より高い圧力を用い てもよいが、反応体を周囲圧で接触させることが好ましい。反応体は、反応を希 望通り完了させるのに十分な時間、例えば１０分から１週間以上反応させること ができる。 適した追加ハライド源としてはハロゲン化アンモニウム、例えばＮＨ₄Ｃｌ、 ＮＨ₄ＢｒまたはＮＨ₄Ｉ、アルカリ金属ハロゲン化物、例えばＬｉＣｌ、ＬｉＢ ｒまたはＬｉＩ、ハロゲンガス、例えば塩素、臭素またはヨウ素、およびハロゲ ン化水素、例えはＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩが挙げられる。そのようなハライド 源とハロゲン化／環化試薬との組み合わせは、アミドピリミジン（Ｖ）のハロプ リン（VI）への変換を促進することができる。ハライド源は、アミドピリミジン １モル当たり、約０．１−過剰モル、好ましくは約０．１−約５モルの量で用い ることができる。 アミドピリミジン（Ｖ）をハロプリン（VI）へ変換するのに適した相転移触媒 としては、還元されたニトロソピリミジンのアミドピリミジンへの上記変換につ いて記載したものが挙げられる。そのような相転移触媒の量は、アミドピリミジ ン１モル当たり、約０．１−約１０モル、好ましくは約０．１−約５モルである 。 ハロプリンVIを製造するプロセスは、そのままでまたは反応体と相溶性の溶剤 を用いて実施することができる。適した溶剤としては脂肪族炭化水素、例えばＣ₅ −Ｃ₂₀アルカン、好ましくはヘプタン、芳香族炭化水素、例えばトルエン、ベ ンゼンまたはキシレン、塩素化炭化水素、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂、ジクロロエタンま たはクロロベンゼン、あるいはこれらの混合物が挙げられる。プロセスをそのま まで行う場合、過剰量のハロゲン化／環化試薬を用いてもよい。溶剤の量は混合 可能な反応体のスラリーを得るのに十分な量にすべきである。 式VIIIの置換アミノプリンは、任意に追加塩基の存在下、任意にアシル化の促 進について記載したような相転移触媒の存在下、ハロプリンVIを適当なアミンと 反応させることによって製造することができる。適したアミンはＰＣＴ／ＵＳ９ １／０４１５４に記載の式： （式中、Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1、Ｒ^d1およびｎは上記定義通りである） のアミンである。あるいは、ＨＣｌ塩のようなアミン塩を用いてもよい。アミン は化合物VIIIを得るのに有効な量で用いることができ、その量は、ハロプリンVI １モル当たり、ほぼ等モルないし約２０モル、好ましくは約１−約４モルであ る。適した追加塩基は有機、無機またはこれらの混合物でもよい。有機塩基とし ては窒素含有塩基、例えばＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、トリエチルアミ ン（Ｅｔ₃Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ）、アニリン、 ピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ポリビニルピリジン、 ＤＭＡＰ、ジメチルアニリン、ロイチジン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等 が挙げられる。ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４１５４に記載のアミン反応体はまた塩基 として用いることができることに留意すべきである。適した無機塩基には周期律 表第ＩＡおよびIIＡ族のアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩お よび炭酸水素塩が挙げられる。そのような塩基としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ並びに 炭酸ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。プロセスは置換アミノプリン（VI II）を得るのに有効な温度で実施することができ、それは約−２０℃ないし２０ ０℃、さらに好ましくはほぼ周囲温度ないし約１５０℃である。また反応体は、 周囲より高い圧力で用いることもできるが、周囲圧で接触させるのが好ましい。 任意に、本方法を反応体と相溶性の溶剤中で実施することもできる。そのような 溶剤としては上記有機塩基、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）、エーテル、例えば ＴＨＦ、（ＣＨ₃）₃ＣＯＣＨ₃、シメトキシエタン、アミド、例えばＤＭＦ、お よびアセトアミド、脂肪族炭化水素、例えばＣ₅−Ｃ₂₀アルカン、そして上記塩 素化炭化水素、または上記溶剤の混合物が挙げられる。溶剤の量は反応体の混合 可能なスラリーを得るのに十分な量にすべきである。任意に、本方法を上記相転 移剤を用いて実施することもできる。 反応体は、反応を希望通り完了させるのに十分な時間、例えは１−９６時間以 上、好ましくは約２４−約７２時間接触させることかできる。 所望の多環式グアニン（II）はＰＣＴ／ＵＳ９１／０４１５４に記載のような 公知の方法によって製造することができる。一般に、置換アミノプリンVIIIは、 公知の方法またはそれに類似の方法に従って塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）または 二臭化トリフェニルホスフィンのような適当な脱水剤で閉環することによって多 環式グアニンXIに変換することができる。 化合物II、Ｖ，VIおよびVIIIの反応混合物からの回収は、抽出、結晶化、濾過 および／または存在する溶剤の除去によるような一般的な回収方法を用いて行う ことができる。 上記の新規な方法を用いる他に、本発明の化合物は以下に記載のいくつかのル ートによって製造することができる。これらの様々なルート並びにここに引用す るＷＯ９１／１９７１７に記載のような当業者に公知の他のルートを用いること ができる。 Ｒ^aが水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらに結合している炭素原子と一緒にな って炭素原子数５の飽和環を形成する式Ｉａの化合物の場合、以下のルート１− ３を用いることができる： ルート１ Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記定義通りであるルート１では、ＤＭＦのような適当 な不活性溶剤中でＤＥＣのようなカップリング剤およびＤＭＡＰのような活性化 剤を使用するような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式１のウラシル 誘導体を式２の酢酸誘導体でカップリングする。次に、式３の置換ウラシル誘導 体をＰＯＣｌ₃のようなハライド形成剤で処理し、得られた式４の化合物をＮＭ Ｐのような溶剤中、ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔの存在下、高温（１００−１５０℃）でト ランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミン（式５）と反応させることによっ てアミノ化する。次に、得られた式６の化合物をＳＯＣｌ₂のような脱水剤で処 理すると、式７の多環式構造となる。式Ｉの化合物は、例えば適当なパラジウム 触媒および水素またはＨＣＯ₂ＮＨ₄で水素添加することにより、アミノ保護ベン シル基を除くことによって得ることができる。 式１の出発ウラシル誘導体は、ＷＯ９１／１９７１７に記載のような公知の方 法によって製造することかできる。式５のアミノアルコールは当業界で公知の方 法および以下の方法によって製造することができる： （式中、Ｂｎはべンジルである）。 この反応経路では、酸化シクロペンテン（８）は、ベンジルアミンと還流するこ とにより式９の相当するＮ−ベンジルトランス−ヒドロキシシクロアルキルアミ ンに変え、ベンジル保護基は例えば水素添加によって除去して、式５のトランス ヒドロキシシクロアルキルアミンを得る。 ルート２ ルート２では、式１０の公知の出発テトラサイクルを、ＴＨＦのような適当な 溶剤中で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基と、次いで式１１ のベンズアルデヒドと反応させる。次に、得られた式１２の化合物を、例え ばＨＣｌの存在下でパラシウム触媒および水素で水素添加することにより還元し て、式Ｉａの化合物を得る。 ルート３ ルート３では、式１３の公知の出発物質を、例えはＨＯＡｃ中で臭素と酢酸ナ トリウムの混合物と反応させることによって臭素化する。式１６の試薬は、式１ ５ のブロモメチルアリール化合物（Ａｒは任意に置換されたフェニルまたはナフ チルである）を亜鉛で処理することによって製造される。次に式１６の試薬を不 活性雰囲気下、ＮＭＰのような極性溶剤の存在下、テトラキス−（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）およびトリフェニルホスフィン（ ＰＰｈ₃）のような触媒の存在下、式１４の化合物と反応させる。 式Ｉの他の化合物は以下のルート４−６によって製造することができる： ルート４ Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記定義通りであるルート４では、ピリジンのような塩 基の存在下、式１７の置換イミダゾールカルボキシレートをＣＨ₃ＮＣＯと反応 させる。次に、得られた式１８の化合物をＮａＯＨのような水性塩基と共に加熱 して式１９の二環式化合物を形成し、その後、これをＰＯＣｌ₃のようなハライ ド形成剤で処理すると式VIａの化合物（すなわち、Ｒ⁴がメチル、Ｘがクロロ、 Ｒ⁵が任意に置換されたベンジルである式VIの化合物）が得られる。式VIａの化 合物を請求の方法に記載のように処理すると、式Ｉの化合物が得られる。 ルート５ ルート５の第１段階では、式VIIのアミノアルコールを、請求の方法の段階ｃ と同じ条件下で、式２０のクロロプリンと反応させて、式２１の化合物を得る。 ルート１および２に記載の方法を用い、式Ｉの化合物をＳＯＣｌ₂または二臭化 トリフェニルホスフィンで脱水すると多環式化合物を形成することができ、次に これを低い温度でＴＨＦのような乾燥溶剤中、ＬＤＡのような塩基と反応させ、 式１１のアリールアルデヒドのような求電子性物質で処理し、水素添加すると、 式Ｉの化合物が得られる。 Ｒ^aが水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cがテトラヒドロフラン環を完成する式Ｉｂの 化合物は、次の方法によって製造される： ルート６ 上記の方法では、式４のクロロプリンは、Ｅｔ₃Ｎのような塩基の存在下、Ｎ ＭＰのような溶剤中、高温で式２２のアミノアルコールと反応させ、次に、得ら れた中間体生成物をＥｔ₃Ｎのような塩基の存在下、ＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌと反応させ ると式２３の中間体が得られる。次いで、これを、例えばＮＨ₄ＨＣＯ₂およびパ ラジウム触媒で処理することによって水素添加分解すると、式Ｉｂの化合物が得 られる。 式２２の中間体であるアミノアルコールは、当業界で公知の方法、例えば次の 方法によって製造することができる： 上記式において、１，４−ジヒドロフランをｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ −ＣＰＢＡ）と反応させると式２４の化合物が得られ、これをＲ−（＋）−α− メチルベンシルアミンと反応させると、式２５の置換アミノアルコールが得られ る。式２５のシアステレオマー中間体はＣＨ₂Ｃｌ₂およびヘキサンから再結晶す ることによってこの段階で分離する。次に、化合物２５を、ＣＨ₃ＯＨ中、Ｐｄ ／Ｃ上でＮＨ₄ＨＣＯ₂と共に還流することによって水素添加すると、式２２のト ランス−置換アミノアルコールが得られる。 式１、２、５、８、１０、１１、１３、１５および１７の出発物質は容易に入 手できるか、あるいは当業界で周知の方法によって製造することができる。 以下の実施例は本発明の代表的な中間体化合物を説明するものであり、本発明 の範囲はそのような実施例に限定されるものではない。式中、Ｍｅはメチルであ る。 製造１ Ｎ−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−ジオ キソ−５−ピリミジニル）アセトアミド 方法１： １．０リットルの氷酢酸中の１００ｇの６−アミノ−３−メチル−５ −ニトロソ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンおよび２０ｇの５％Ｐｄ ／Ｃ触媒の混合物をパル浸透器中で一晩水素添加する。反応混合物をニュージャ ージー州マンビルのジョンズ−マンビルプロダクツ社、セライト部門の商標、セ ライトととして公知のケイソウ土１０ｇに通して濾過する。セライトケークを１ ２５ｍｌの氷酢酸で洗浄し、ケークをセーブする。４５ｍｌの無水酢酸および任 意に触媒としての微量のＤＭＡＰを濾液に加える。混合物を一晩４０℃で撹拌し 、次に真空下濃縮して乾燥する。１２５ｍｌの水を得られた固体に加え、混合物 を氷−水浴中で０℃にて１時間撹拌する。得られた固体を濾過し、４０−５０℃ のドラフトオーブン中で乾燥して２６．３ｇの生成物を得る。セライトケークを ２ ５０ｍｌ部の熱ＨＯＡｃで８回抽出する。抽出物を濃縮して黄褐色固体を得、３ ００ｍｌの水中でスラリーにし、そして上記のように処理して８５．４ｇの生成 物を得る。固体を合わせると１１１．７ｇ（粗収率９５％）の表題化合物が得ら れる。熱ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｃから試料を再結晶すると、精製された表題化 合物が白色固体として得られ、融点（ｍ．ｐ）は２５０℃より高い。ＭＳ（ＥＩ ）：１９８（Ｍ⁺）。方法２ ： １２．２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中の１ｇの６−アミノ−３−メチル− ５−ニトロソ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンおよび０．１ｇの５％ Ｐｄ／Ｃ触媒の懸濁液をパル浸透器中で一晩水素添加する。触媒を濾過し、少量 の１ＮａＯＨで洗浄し、濾液を０℃に冷却し、撹拌し、そして２ｍｌの無水酢酸 を加える。反応混合物を室温に温めながら２時間撹拌し、濾過し、水、次いでヘ キサンで洗浄し、４５℃のドラフトオーブン中で一晩乾燥して、０．８２ｇ（収 率７０％）の淡黄褐色固体の表題化合物を得る。 製造２ Ｎ−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−ジオ キソ−５−ピリミジニル）フェニルアセトアミド パル浸透器中で、６．２ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中の１ｇの６−アミノ−３−メ チル−５−ニトロソ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンシオンおよび０．１ｇ の５％Ｐｄ／Ｃ触媒の懸濁液を一晩、水素添加する。触媒を濾過し、少量の１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濾液を０℃に冷却し、撹拌し、０．７５ｍｌの塩化ベンゾ イルを加える。１時間撹拌し、濾過し（濾液をセーブする）、生成物を水で、次 いでヘキサンで洗浄し、４５℃のドラフトオーブン中で乾燥して１．０６ｇの生 成物を淡黄色固体として得る。濾液を０℃で撹拌し、０．３７５ｍｌの塩化ベン ゾイルを加える。これから、０．３１ｇの生成物を上記のように集めて、１．３ ６ｇ（全収率８９％）の表題化合物を得る。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ₄）：２６１（Ｍ ＋Ｈ）融点＞２５０℃。 製造３ Ｎ−（４−アミノ−１，６−ジヒトロ−２−メトキシ−１−メチル−６−オキソ −５−ピリミジニル）アセトアミド パル振盪器中で、４５ｍｌの氷酢酸中の４．５ｇの６−アミノ−２−メトキシ −３−メチル−５−ニトロソ−４（３Ｈ）−ピリミジンジオンおよび０．４５ｇ の５％Ｐｄ／Ｃ触媒の混合物を一晩水素添加する。反応混合物を１．１ｇのセラ イトに通して濾過する。セライトケークを１．２ｍｌの氷酢酸で洗浄する。濾液 に２．８ｍｌの無水酢酸、および任意に触媒としての微量のＤＭＡＰを加える。 混合物を１時間、室温で撹拌し、次に、濾過して生成物の第１の回収物（０．８ ６ｇ）を集める。母液を濃縮し、瀘過して、生成物をさらに２．５ｇ集める。最 後に、母液を濃縮してさらに生成物を１．２ｇ得て、合計４．５６ｇ（収率９０ ％）の表題化合物の淡黄褐色固体を得る。ＭＳ：（ＦＡＢ）２１３（Ｍ＋Ｈ）。 製造３．１ Ｎ−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−２，４−ジオ キソ−５−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミド パル振盪器中で、１３ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中の２．３ｇの６−アミノ−３− メチル−５−ニトロソ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンおよび０．２ ３ｇの５％Ｐｄ／Ｃの懸濁液を一晩水素添加する。触媒を濾過し、少量の１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、濾液を０℃に冷却し、撹拌し、そして４．６ｇの塩化ｐ−ト リフルオロメチルフェニルアセチルを加える。室温にさせながら、２時間撹拌し 、濾過し、水で、次にヘキサンで洗浄し、一晩ドラフトオーブン中（４５℃）で 乾燥して、淡黄褐色固体の表題化合物５．２ｇを得る。この固体をＣＨ₂Ｃｌ₂に 懸濁し、１時間撹拌し、濾過し、乾燥して、その後の反応に適したオフホワイト の固体の表題化合物４．０ｇ（８７％）を得る。融点＞３００℃。ＭＳ（ＥＩ） ３４２（Ｍ⁺），Ｃｌ（ＣＨ₄）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。 製造４ ２−クロロ−１，７−ジヒドロ−１，８−ジメチル−６Ｈ−プリン−６−オン 方法１： 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による測定で反応が完了するまで 、３００ｍｌのＰＯＣｌ₃中の製造１の生成物２０ｇの懸濁液を２−４日間還流 する。減圧下でＰＯＣｌ₃を除去し、得られた黒ずんだゴム状固体に少量の氷冷 水を加える。混合物を激しく撹拌し、次いで氷冷ＮＨ₄ＯＨをゆっくり加えるこ とによって０−５℃で中性のｐＨにする。得られたオレンジ−黄褐色固体を濾過 し、少量の氷冷水で洗浄し、４０℃のドラフトオーブン中で乾燥すると、１６． ５ｇ（粗収率８２％）の表題化合物が得られる。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ₄）１９９： ２０１ 〜３：１比（Ｍ＋Ｈ）、融点＞２５０℃。方法２ ： ＴＬＣによる測定で反応が完了するまで、３０ｍｌのＰＯＣｌ₃中の ２ｇの製造１の生成物および０．７６ｇのＮＨ₄Ｃｌの混合物を１−２日間還流 する。減圧下でＰＯＣｌ₃を除去し、得られたゴム状物質に少量の氷冷水を加え る。この混合物を激しく撹拌し、次いで氷冷ＮＨ₄ＯＨをゆっくり加えることに よって０−５℃で中性のｐＨにする。得られたオレンジ−黄褐色固体を濾過し、 少量の氷冷水で洗浄し、４０℃のドラフトオーブン中で乾燥すると、１．７ｇ（ 粗 収率８３．５％）の表題化合物が得られる。方法３ ： ＴＬＣによる測定で反応が完了するまで、１２ｍｌのＰＯＣｌ₃中の 製造３の生成物０．５５ｇの懸濁液を２−４日間還流する。方法１に記載のよう にＰＯＣｌ₃を除去し、中和する。得られた淡褐色固体生成物を濾過し、４０℃ のドラフトオーブン中で乾燥すると、０．３ｇの生成物が得られる。母液を酢酸 エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮すると、さら に生成物が０．０５ｇ得られる。最後に母液を濃縮して乾燥し、酢酸エチル（Ｅ ｔＯＡｃ）中の１０％メタノールで抽出し、濾過し、溶剤を除去すると。さらに ０．５６ｇの生成物が得られ、合計０．４１ｇ（収率８０％）の表題化合物が得 られる。 製造４．１ ２−クロロ−１，７−ジヒドロ−１−メチル−８−［［（４−トリフルオロメチ ル）フェニル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン ７５ｍｌのＰＯＣｌ₃中の５ｇのＮ−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−（４′−トリフ ルオロメチル）フェニルアセトアミドおよび１．２５ｇのＮＨ₄Ｃｌの混合物を ７０℃で２４時間（ＴＬＣで判断して出発物質が消費されるまで）加熱する。反 応混合物を３日間穏やかに還流する（〜１１０℃）。減圧下でＰＯＣｌ₃を除去 する。得られたゴム状物質に少量の氷冷ＣＨ₂Ｃｌ₂を加える。この混合物を激し く撹拌し、次いで氷冷ＮＨ₄ＯＨをゆっくり加えることによって０−５℃でｐＨ ９−１０にする。ＣＨ₂Ｃｌ₂を除去し、少量の水（および中性ないしアルカリ性 のｐＨを維持するのに必要ならばＮＨ₄ＯＨ）を加え、得られる暗褐色固体を濾 過し、少量の氷冷水で洗浄し、４０℃のドラフトオーブン中で乾燥すると、５． ３ｇの表題化合物が得られる。これをＣＨ₂Ｃｌ₂中でスラリーにし、濾過し、乾 燥すると、その後の反応に適した淡褐色固体の表題化合物４．６ｇ（物質収支９ ０％）が得られる。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ₄）３４３：３４５（Ｍ＋Ｈ）〜３：１比 ；ＥＩ３４２：３４４（Ｍ⁺）〜３：１比。 製造５ １，７−ジヒドロ−２−［（２Ｒ−ヒドロキシ−Ｒ−シクロペンチル）アミノ］ −１，８−ジメチル−６Ｈ−プリン−６−オン ＴＬＣで測定して反応が完了するまで、８３ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中の１２．５ｇ の製造４の生成物、８ｇの２Ｒ−ヒドロキシ−Ｒ−シクロペンチルアミンおよび ３１．５ｍｌのＥｔ₃Ｎの混合物を２−３日間還流する。真空下で反応混合物中 の揮発性物質を除去し、次に氷冷水で処理する。この懸濁液を０−５℃で撹拌し 、濾過する。固体を氷冷水で洗浄し、４０℃のドラフトオーブン中で乾燥すると 、淡褐色固体で融点２３５−２４５℃（分解）の表題化合物１４．４ｇ（粗収率 ８７％）が得られる。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ₄）２６４（Ｍ＋Ｈ）；ＥＩ２６３。こ こにまたはＷＯ ９１／１９７１７に記載の閉環方法を用いることによって、こ の化合物は２−メチル−多環式グアニン誘導体に変えることができる。 製造５．１ １，７−ジヒドロ−２−［（２Ｒ−ヒドロキシ−Ｒ−シクロペンチル）アミノ］ −１−メチル−８−［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６Ｈ −プリン−６−オン （ＴＬＣで測定して反応が完了するまで）１５１ｍｌのＮＭＰ中の９０ｇの製 造４．１の生成物、３６．３ｇの２Ｒ−ヒドロキシ−Ｒ−シクロペンチルアミン および１５１ｍｌのｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（Ｈｕｎｉｇの塩基）の混合物を２４時間 還流（〜１１０℃）する。室温にし、１リットルの氷冷水を加え、激しく１時間 撹拌し、これを３．５リットルの水に注ぐ。１８時間撹拌し、濾過し、４０℃の ドラフトオーブン中で乾燥すると、その後の反応に適した淡黄褐色固体の表題化 合物８７ｇ（物質収支８１％）が得られる。ＭＳ（Ｃｌ／ＣＨ₄）４０８（Ｍ＋ Ｈ）；ＥＩ ４０７（Ｍ）；融点２８５℃（分解）。 以下に２−ベンジル−多環式グアニン誘導体の製造を例示する。 実施例１ 段階１： ６−アミノ−３−メチル−５−（フェニルメチルアミノ）ピリミジン −２，４−ジオン（１２．３ｇ）、フェニル酢酸（６．８０ｇ）、ＤＥＣ（９． ５５ｇ）およびＤＭＡＰ（１．０ｇ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、反応混合物を一晩 室温で撹拌する。反応混合物を氷の上に注ぎ、生成物を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄 すると次の化合物が得られる： 適当な出発物質および本質的に同じ方法を用いて、下記の化合物を製造するこ ともできる： 段階２： 化合物１．１（５．０ｇ）を１５０ｍｌのＰＯＣｌ₃に溶解し、８時 間還流する。反応混合物を冷却し、３００ｍｌのヘキサンに注ぐ。反応混合物を ０．５時間放置する。溶剤をデカントし、残渣を冷却し、３Ｎ ＮａＯＨでｐＨ ８に調整し、３×２００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し、溶剤を蒸発させる 。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝２：９８）にかけ て生成物を得る。 適当な出発物質および本質的に同じ方法を用いて、下記の化合物を製造するこ ともできる： 段階３： 化合物１．２（２．７０ｇ）、トランス−２−ヒドロキシシクロペン チルアミン（１．４０ｇ）およびｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（５．２０ｍｌ）を１０ｍｌ のＮＭＰに懸濁し、反応容器をシールする。混合物を１２０−１２５℃に６−８ 時間保つ。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの氷水を加え、沈殿物を濾過する。沈 殿物を冷水で洗浄し、乾燥して生成物を得る： 適当な出発物質および本質的に同じ方法を用いて、下記の化合物を製造するこ ともできる： 段階４： ２．３０ｇのＳＯＣｌ₂（１９．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂中の化 合物１．３（２．７５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一晩 撹拌する。反応混合物を冷２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、溶剤を蒸発させる 。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９ ８：２）で溶離して生成物を得る： 適当な出発物質および本質的に同じ方法を用いて、下記の化合物を製造するこ ともできる： 段階５： 化合物１．４（４．００ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．００ｇ）を １００ｍｌのＣＨ₃ＯＨに懸濁し、ＮＨ₄ＨＣＯ₂を加え、６時間還流する。反応 混合物を冷却し、濾過し、溶剤を蒸発させる。２０ｍｌの水を得られた残渣に加 え、ｐＨ８に調整し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥し、溶剤を蒸発させて表題化合 物（１）を得る：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋少量のＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ） δ１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５−２．００（５Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ， Ｊ＝７．５０＆１２．５０Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），４．１８ （２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．９ ０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。 同じ方法を用いて、段階４の化合物１．４ａ−１．４ｃを水素添加して下記の 化合物を得る： 実施例２ 化合物１．４ｄ（２．０ｇ）を１００ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解し、ＨＣｌで ガスで飽和したＥｔＯＨ５ｍｌおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂（２．０ｇ）を加え る。反応混合物を６０ｐｓｉで２４時間水素添加する。反応をＮＨ₄ＯＨで塩基 性にし、濾過し、溶剤を蒸発させる。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、水で洗浄し 、乾燥し、溶剤を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ＝９５：５）にかけて、表題化合物を得る：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ 少量のＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．５０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．２ ５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５０＆５．２０Ｈｚ），２．９５（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ ＣＨ₃）₂），３．３５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ＮＭ ｅ₂），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．００Ｈｚ），６．７０および７．１５（４Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ₆ Ｈ₄ＮＭｅ₂）。 同じ方法を用いて、化合物１．４ｅおよび１．４ｆを処理すると、それぞれ化 合物２Ａおよび２Ｂが得られる： 実施例３ ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＬＤＡ（１．２ｍｍｏｌ）を得、−７８℃に冷却する 。（＋）−シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３ −（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン −４−オン（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を０．５時間− ７８℃で撹拌する。ＴＨＦ中の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．０ｍ ｍ ｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を−４０℃にゆっくり温め、０．５時間−４０ ℃で撹拌する。これを飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で急冷し、溶剤を蒸発させる。実施例 ２に記載のように進め、表題化合物を得る：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋少量のＣ Ｄ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（４Ｈ ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．００および４．００Ｈｚ），３．３ ０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），４．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ），４．７２ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）， ６７５および７．１２（４Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ）。 適当な出発物質および本質的に同じ方法を用いて、下記の化合物を製造するこ ともできる： 実施例４ 段階１： 実施例３と同様な方法で、（＋）−シス−５，６ａ，７，８，９，９ ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４， ５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンをＬＤＡと、次いで４−（１Ｈ− ピロール−１−イル）ベンズアルデヒドと反応させる。段階２ ： ナトリウムペレット（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃の無 水ＴＨＦ（１５ｍｌ）および液体アンモニア（３５ｍｌ）中の段階１の生成物（ ５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を５分間−７８℃で撹拌 し、そして固体ＮＨ₄Ｃｌを加えて反応を急冷する。液体アンモニアを室温で蒸 発させる。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９：１）中でつき砕き、濾過し、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＣｌ₃／Ｍ ｅＯＨ（９５：５）で溶離して、９．８ｍｇ（２３％）の表題化合物を得る：Ｃ ｌＭＳ ３８７（Ｍ＋１，１００％）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）ｄ １．５０−２．６７（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ ｚ），６．２８−６．３０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７ ．２３−７．３８（ｍ，４Ｈ）。 実施例５ 段階１： 実施例１．４ｂの化合物（４．４０ｇ）および塩酸ピリジン（５．８ ｇ）の混合物を、１７０℃に４．５時間加熱する。室温に冷却し、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃の氷冷溶液を加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を得る。ＦＡＢ ＭＳ ４２８（ Ｍ＋Ｈ）。段階２ ： 段階１の生成物の一部（０．６２ｇ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に懸濁し 、０℃に冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．５７ｇ ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．３９ｇ）を加える。反応を室温に一晩温め、そして反応 混合物を氷水（０．７リットル）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥する。段階３ ： 段階２の残渣の一部（０．５２ｇ）をジオキサン（１３ｍｌ）に溶解 し、４−メトキシフェニルトリメチルスズ（０．５ｇ）（４−ブロモアニソール とｔ−ブチルリチウムおよび塩化トリメチルスズとの反応から製造）、ＬｉＣｌ （０．１２５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０４ｇ）および触媒量のＢＨＴを加 える。反応混合物を窒素雰囲気下、１５時間加熱還流し、室温に冷却し、１０％ ＮＨ₄ＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ （９０：１０）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、淡黄色固 体を得る。ＥＩ ＭＳ（７０ｅｖ）５１７（ｍ＋，１００％）。段階４ ： 段階３からの固体（０．３６ｇ）をＣＨ₃ＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し 、ＮＨ₄ＨＣＯ₂（０．６６ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加える。こ の混合物を４３時間加熱還流し、さらにＮＨ₄ＨＣＯ₂（０．６６ｇ）を加え、８ 時間加熱を続け、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濃縮して乾燥し、そ して残渣を１０％ＮａＨＣＯ₃とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配する。有機層をＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、濃縮して乾燥し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９０ ：１０：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると表題化合物 が無色の固体として得られる：［α］_D ²¹＝＋１１３．９°（ＭｅＯＨ）；ＥＶ ＭＳ（７０ｅｖ）４２７（ｍ＋，６０％），３９８（１００％）。 実施例６ 段階１： ＨＯＡｃ（７０ｍｌ）中のシス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキ サヒドロ−５−メチルシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン −４（３Ｈ）−オン（３．３８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１． ４４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温およびＮ₂下で臭素（０．９１ｍｌ 、１７．５ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で１６時間撹拌し、固体を濾過し、ＣＨ Ｃｌ₃で洗浄し、空気乾燥して２−ブロモ誘導体を白色固体（３．７５ｇ、８３ ％）として得る：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６８−２ ．２４（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ），５．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），ＣＩ ＭＳ ２３２（１００％），３１０（２７％），３１２（２５％）：［α］_D ^{1 9.8} ＝＋１００．６°（ｃ０．６３，ＣＨ₃ＯＨ）。段階２ ： 乾燥ＴＨＦ中の亜鉛ダスト（１．７０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に室 温およびＮ₂下で、１，２−ジブロモエタン（０．０８６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ ）を加え、６５℃で１時間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の２−ブロモメ チルナフタレン（４．７５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、０℃ で１時間、そして室温で１時間撹拌する。上澄み液の一部（３．３ｍｌ、約５． ４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）中の段階１の生成物（０．１６６ｇ、０．５３ ５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０６２ｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）およ びＰＰｈ₃（０．０２８ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と１００℃にてアルゴンの下で ２０時間加熱する。溶剤を蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（９ −１）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。フ ラッシュクロマトダラフィーによって分離し、ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（９７−３ ） で溶離して表題化合物を得る（０．０７９ｇ、４０％）：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ³）δ１．４７−２．２８（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ ），４．２７−４．３５（ＡＢ ｑ，２Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０−７．８０（ｍ，７Ｈ），； ＣＩＭＳ ３７２（Ｍ＋１，１００％）；［α］_D ^21.7＝＋７８．５゜（ｃ０． ４１，ＣＨＣｌ₃）。 実施例７ 実施例６と同様な方法で、適当な出発物質を用いて表題化合物を製造する。：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４９−２．２８（ｍ，６Ｈ）， ３．３６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２６−７．２７（ｍ，４Ｈ）， ；ＣＩ ＭＳ ３５６（１００％），３５８（３３％）；［α］_D ^21.8＝＋１０ １_.０°（ｃ０．４１，ＣＨＣｌ₃）。 実施例８ 段階１： ピリジン（１５ｍｌ）中の２−ベンジル−４−アミノ−５−イミダゾ ールカルボン酸エチル（０．８９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＣＨ₃ＮＣＯ（ ８ｍｌ）の溶液を２時間還流する。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ、残渣 をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマ ト グラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＭｅＯＨで溶離する．ＴＬＣ Ｒ_f＝０ ．３（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ３０３（Ｍ＋１）；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ1．３２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ），２．９０ （３Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ₃），４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），４．３０（２Ｈ ，ｑ，ＯＣＨ₂Ｍｅ），７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。段階２ ： １０％（重量）のＮａＯＨ（１５ｍｌ）中の段階１の生成物（０．８ ５ｇ）の溶液を０．５時間還流する。反応混合物を冷却し、ＨＯＡｃでｐＨ６に 調整し、濾過する。固体を高真空で一晩乾燥する：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２ ００ＭＨｚ）δ３．１５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），３．９５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐ ｈ），７．２８（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。段階３ ： ＰＯＣｌ₃（３０ｍｌ）中の段階２の生成物（０．８４ｇ）の溶液を ２４時間還流する。反応混合物を冷却し、ヘキサン（１００ｍｌ）に注ぎ、室温 で０．５時間放置する。溶剤をデカントし、得られるゴム状物質を氷冷水で処理 し、これを２Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍｌ）で抽出し、 乾燥し、溶剤を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂中の５％ＭｅＯＨで溶離する：ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ ＭｅＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ３．８０（３Ｈ，ｓ， ＮＣＨ₃），４．３０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅） 。段階４ ： 段階３の生成物（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−アミノ−１− シクロペンタンメタノール（０．１７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１−ｐｒ₂ ＮＥｔ（０．２５ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に懸濁し、反応 混合物を１３０℃に６時間保つ。反応混合物を氷／水に注ぎ、生成物を沈殿させ る。生成物を濾過し、高真空下で乾燥する：ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の５％ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ ３５４（Ｍ＋１）Ｆａｂ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃＋少量のＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ１．６０−２．０（８Ｈ，ｍ），３． ４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＯＨ），４．２６（２ Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。段階５ ： ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の段階４の生成物（０．０８ｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）の懸濁液をＳＯＣｌ₂（０．０５ｍｌ）で室温にて一晩処理する。反 応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ｌで希釈し、冷１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、蒸発さ せる。粗製表題化合物をカラムグロマトグラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ ＭｅＯＨで溶離して表題化合物を得る：ＭＳ ３３６（Ｍ＋１）；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃＋少量のＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ１．６０−２．００（８Ｈ， ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），４．１８（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ₂），４． ２２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。 実施例９ 段階１： 実施例８の段階４の方法に従って、実施例８の段階３の生成物（０． １６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパノール（０． １３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を処理する：ＭＳ ３２８（Ｍ＋1）ＦＡＢ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋少量のＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ１．４５（６ Ｈ，ｓ，（ＣＨ）₂Ｃ），３．４５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），３．７５（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ₂ＯＨ），４．２０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅）。段階２ ： 実施例８の段階５の方法に従って、段階１の生成物を処理して粗製表 題化合物を得る。これをカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の７％ ＣＨ₃ＯＨで溶離して表題化合物を得る：ＴＬＣ Ｒ_f＝０．６０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中 の７％ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ ３１０（Ｍ＋１），¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋少量 のＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ１．４５（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）₂Ｃ），３．４ ０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），３．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１６（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．３５（５Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。 実施例１０ 段階１： 実施例８、段階４の方法を用い、実施例８、段階３の生成物（０．２ ０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノ ール（０．１５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を処理する：ＭＳ ３４１； ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ 少量のＣＤ₃ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ０．９６および０．９８（６Ｈ，２ｄ，（ ＣＨ₃）₂ＣＨ），２．００（１Ｈ，ｄｔ，ＣＨ（Ｍｅ）₂），３．４５（３Ｈ， ｓ，ＮＣＨ₃），３．６５および３．７５（２Ｈ，２ｄｄ，Ｊ＝１５．００およ び６．５Ｈｚ，ＣＨ₂ＯＨ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．２８（５ Ｈ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）．段階２ ： 実施例８の段階５に記載のように、段階１の生成物（０．１１ｇ、０ ．３２ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ₂（０．１４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理する。 粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ、７％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶 離して表題化合物を得る：ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４５（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＣＨ₃ ＯＨ）；ＭＳ ３２４（Ｍ＋１）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋少量のＣＤ₃ＯＤ ，２００ＭＨｚ）δ１．００および１．０５（６Ｈ，２ｄ，（ＣＨ₃）₂ＣＨ）， ２１０（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃），４．２５（２Ｈ，ｓ， ＣＨ₂Ｐｈ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｍ），７．２８（５Ｈ ，ｍ，Ｃ₆Ｈ₅）。 実施例１１ 段階１： ２−クロロ−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−６−オン（１ｇ） 、塩酸１−アミノ−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］オクタン（０．６５ ｇ）、ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ（１．２５ｍｌ）およびＮＭＰ（３ｍｌ）の混合物をシ ール管内で１４０℃にて６０時間加熱する。反応を室温に冷却し、水に注ぐ。濾 過によって固体を集め、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、シリカゲル上のクロマトグラフィ ーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９５／５）で溶離して固体を得る。ＦＡＢ ＭＳ ３８０（ｍ＋Ｈ、１００％）。この固体の一部（０．８２ｇ）をＣＨ₂Ｃ ｌ₂（５ｍｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ₂（０．５ｍｌ）を加える。反応混合物を２時 間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配する。有機層をブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して固体を得る。ＥＩ ＭＳ（７ ０ｅｖ）３６１（Ｍ＋，１００％）。段階２ ： 段階１の生成物（０．３６ｇ）を−７８℃のＴＨＦ（２ｍｌ）中のＬＤＡ（１ ．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混台物を０．５時間撹拌し、ＴＨＦ中のピ ペロナール（０．１８ｇ）の溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌し続ける。反応 混合物をＨＯＡｃ（０．１ｍｌ）で急冷し、室温に温め、次に、ＥｔＯＡｃとＮ ａ ＨＣＯ₃との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、濃縮乾燥して固体を得る。ＥＩ ＭＳ（７０ｅｖ）５１１（Ｍ＋，１００ ％）。段階 ３： 段階２の生成物（０．３７ｇ）、２０％水酸化パラジウム担持炭（０ ．１５ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．６ｍｌ）の混合物をＨ₂ 雰囲気（６０ｐｓｉ）下に６０時間置く。セライトに通して濾過することによ って触媒を除去し、濾液を濃縮して乾燥し、残渣をＮａＨＣＯ₃とＣＨ。Ｃｌ₂と の間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃 縮乾燥する。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９５／５）で溶離して表題化合物を融点２３９−２４０℃の無 色の固体として得る。ＥＩ ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃としての計算値 ４０５ ．１８０１、実験値 ４０５．１８０６。 実施例１２ 段階１： Ａ： ｍ−ＣＰＢＡ（９．５ｇ、０．５５ｍｏｌ）を、室温のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ０ｍｌ）中の１，４−ジヒドロフラン（３．８ｍｌ、０．０５０ｍｏｌ）の溶液 に加え、１６時間撹拌する。固体を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ₃（飽和）で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して透明な油状物質（２．２ｇ、５１％）を得る ：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０． ５Ｈｚ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）。 Ｂ： Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１４ｍｌ，０．０１１ｍｏｌ） を段階Ａの生成物（１０ｇ）および水（２ｍｌ）と共に１００℃で２４時間加熱 する。反応混合物を冷却し、固体をＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサン（１．２ｇ）から２回 再結晶する。ＨＰＬＣから純度が＞９１％であることがわかる：：¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１． ９０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝９．３，４．１Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，２．４ Ｈｚ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８ ，４．７Ｈｚ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ， ５Ｈ）。 Ｃ： 還流ＣＨ₃ＯＨ（３０ｍｌ）中、段階Bの生成物（７５０ｍｇ）をＮＨ₄Ｈ ＣＯ₂（８２０ｍｇ）と共にＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）上で１時間加熱する。混合 物を冷却し、濾過し濃縮する（３００ｍｇ、９５％）。［α］_D ²⁵＝−１１°（ ｃ０．２，ＭｅＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４０（ ｂｒ，ｓ，３Ｈ），３．７４−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ ，２Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，１Ｈ）。段階２ Ａ： 乾燥ＤＭＦ中の６−アミノ−３−メチル−５−（フェニルメチレンアミノ ）ピリミジン−２，４−ジオン（２．４６ｇ）、４−トリフルオロメチルフェニ ル酢酸（５．１ｇ）およびＤＥＣ（４．８ｇ）を室温で４時間撹拌する。反応混 合物を氷上に注ぎ、固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄する（３．８０ｇ、８８％） ：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ３．００（ｓ，３Ｈ），３． ５８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．５９（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．２７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，５ Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ，１０．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。 Ｂ： 段階２Ａの生成物（１．８ｇ）をＰＯＣｌ₃（３０ｍｌ）中で１６時間還 流する。反応混合物を冷却し、ヘキサン（６００ｍｌ）で希釈する。４時間後、 油状残渣から液体層をデカントし、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ（９−１）に 溶解し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣 をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（９７ −３）で溶離する（７００ｍｇ、３６％）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００Ｍ Ｈｚ）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ） ，６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）， ７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。段階３ ： ２０ｍｌのＮＭＰ中の段階２Ｂの生成物（０．６８ｇ、１．５７ｍｍ ｏｌ）、段階１Ｃの生成物（０．２８ｇ）およびＥｔ₃Ｎ（０．９ｍｌ）を１２ ０℃で１６時間加熱する。混合物を濃縮してＮＭＰを除く。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に 溶解し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。残渣を フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（９５− ５）で溶離する（３２０ｍｇ、５４％）。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の得られた 化合物（３２０ｍｇ）およびＥｔ₃Ｎ（０．６ｍｌ）の溶液にＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ（ ０．１２ｍｌ）を滴加し、１６時間撹拌する。溶液をＮａＨＣＯ₃（飽和）で洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー によって精製し、ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（９７−３）で溶離する（２５０ｍｇ、 ７８％）：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ３．５０（ｓ，３Ｈ）， ３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．９６−５．０ ０（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １６Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．０２−７．０５（ｍ， ２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，３ Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。段階４ ： 段階３の生成物（１９０ｍｇ）、ＮＨ₄ＨＣＯ₂（２００ｍｇ）および １０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をＣＨ₃ＯＨ（２５ｍｌ）中で１．５時間還流す る。混合物を濾過し、固体をＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ（９−１）で洗浄する。濾 液および洗浄液を合わせ、ＮＨ₄ＨＣＯ₂（飽和）で洗浄、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｃ ＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ（９５−５）で溶離すると表題化合物（１００ｍｇ）が白色 固体として得られる：［α］_D ²⁵＝＋１２５°（ｃ０．４，ＥｔＯＨ）；¹Ｈ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６ （ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２４（ｓ，２Ｈ ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．９２−４．９６（ｍ，１Ｈ ），５．１０−５．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ，７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。 実施例１３ 製造５の生成物１．５ｇの４５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の懸濁液に、Ｎ₂下、室温 で１．７ｍｌのＳＯＣｌ₂を加える。反応が完了するまで、約１８時間、懸濁液 を撹拌する。真空下揮発性物質を除去し、残渣をＣＨ₃ＯＨに溶解し、そして過 剰のＮａ₂ＣＯ₃およびＮａＨＣＯ₃で処理する。３０分間撹拌し、濾過する。Ｃ Ｈ₃ＯＨを濾液から除き、残渣をＣＨ₃ＣＮに溶解し、濾過し、減圧下でＣＨ₃Ｃ Ｎを除く。このようにして得られたフォームを水に溶解し、ＩＲＡ ４０１ Ｓ ＯＨ樹脂（ペンシルバニア州、フィラデルフィア、ローム・アンド・ハース・ケ ミカル社の商標）陰イオン交換樹脂と共に２０分間撹拌する。水性溶液を濾過し 、濃縮し、得られた残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、シリカプラグに通し、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂中の５％ＣＨ₃ＯＨを溶離剤として用いる。溶離剤を濃縮し、得られたフォー ムをＣＨ₃ＣＮから結晶化して、固体の表題化合物０．９ｇを得る。［α］_D ²⁶＝ ＋１５５°；ＭＳ（ＦＡＢ）２４６（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１４ 〜２０℃（水浴）に保ったＮ₂下の１．３リットルのＣＨ₃ＣＮ中の製造５．１ の粗生成物８６．５ｇの撹拌溶液に、３９ｍｌのＳＯＣｌ₂をゆっくりと加える 。水浴を除き、ＴＬＣで判断して反応が完了する（約１２−１８時間）まで室温 で激しく撹拌する。減圧下で濃縮し、得られたゴム状物質を１リットルのＣＨ₂ Ｃｌ₂および７００ｍｌのＨ₂Ｏの混合物に取り、この混合物を撹拌し、ＮＨ₄Ｏ Ｈをゆっくり加えて中和してｐＨ９．５にする。この混合物を濾過して固体を除 き、固体をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせ、層を分離し、水性層 を〜１ｇのＮａＣｌで処理し、２×５００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で再抽出する。合わ せた有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して７４ｇの淡褐色固体 を得る。この固体を２２５ｍｌのＥｔＯＡｃ中でスラリーにして、３５．６ｇの オフホワイトの表題化合物を得る。ＥｔＯＡｃ濾液と洗浄液を濃縮し、〜３７ｇ の褐色−黒色の固体を得る。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに かけて、さらに３．６ｇの生成物を得る。 上記生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、淡黄褐色固体を 表題化合物の分析試料として得る。Ｍ．ｐ．２３５−２３７℃；ＭＳ（ＥＩ）： ３８９（Ｍ＋）；Ｃｌ（ＮＨ₄）：３９０（（Ｍ＋Ｈ）； ［α］_D ²⁵＝＋１０４°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。薬剤 式Ｉの化合物を適当な薬剤担体と組み合わせて、非経口または経口投与に適し た医薬組成物を製造することができる。そのような医薬組成物は哺乳動物の高血 圧症および気管支収縮のような心臓血管および肺動脈疾患の治療に有効である。 本化合物の有効な１日当たりの抗高血圧投与量（ＥＤ₅₀）は一般に約１から約 １００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の範囲であり、１回でまたは分けて投与する。正 確な投与量は診療する臨床医によって決定され、特定の化合物の有効投与量が上 記範囲のどこに位置するか、並びに個体の年令、体重および症状によって決めら れる。 一般に、高血圧または気管支収縮の治療を必要とするヒトを治療する場合、本 化合物は患者当たり約１０ｍｇ−約５００ｍｇの用量で投与することができ、一 般に１日あたりに多数回投与し１日の合計投与量は約１０ｍｇ−２０００ｍｇで ある。 本発明の組成物は経口または非経口投与することができる。一般的な注入製剤 としては溶液および懸濁液が挙げられる。一般的な経口製剤としては錠剤、カプ セル、シロップ、懸濁液およびエリキシル剤が挙げられる。また、経皮投与形態 のような機械的投与システムも考えられる。 上記形態に使用するための一般に許容される薬学的担体としては糖、例えばラ クトース、サッカロース、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば コーンスターチ、タピオカデンプン、ジャガイモデンプン；セルロースおよび誘 導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび メチルセルロース；燐酸カルシウム、例えば燐酸二カルシウムおよび燐酸三カル シウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン、ポリビニル アルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えばステアリ ン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、植物油、例え ばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーンオイル；非イオン、 陽イオンおよび陰イオン表面活性剤；エチレングリコール重合体；ベータシクロ デキストリン；脂肪アルコールおよび加水分解穀物固体；並びに他の非毒性混和 性充填剤、結合剤、分散剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、フレーバー 剤等、薬剤に一般に用いられるものが挙げられる。 経口および非経口製剤の一般例を次に示す。”活性成分”とは式Ｉの化合物を 指す。 活性成分、ラクトースおよびコーンスターチを均一になるまで混ぜる；次に、 得られた粉末にステアリン酸マグネシウムを混ぜる。混合物を適当な大きさの２ 片のハードゼラチンカプセルに封入する。 活性成分とラクトースを均一になるまで混ぜる。少ないほうのコーンスターチ と水を混ぜ、得られたコーンスターチペーストを加え、均質な湿った物質が形成 するまで混合する。残りのコーンスターチを残りの湿った物質に加え、均質なグ ラニュールが得られるまで混合する。グラニュールを、３／４インチステンレス 鋼ふるいを使用して、適当な粉砕機に通してふるう。希望の水分含有量となるま で、粉砕したグラニュールを適当な乾燥オーブン中で乾燥する。乾燥したグラニ ュールを、１６メッシュステンレス鋼ふるいを使用して適当な粉砕機に通して粉 砕する。得られた混合物をステアリン酸マグネシウムに混ぜ、希望の形、厚さ、 硬さおよび分散の錠剤に圧縮する。 注入溶液 ｍｇ／ｍｌ 活性成分 ５．００ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．８０ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．１０ エデト酸二ナトリウム ０．１０ クエン酸−水和物 ０．０８ デキストロース ４０．０ 注入用の水ｑｓ．ａｄ． １．０ｍｌ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを注入用の水の一部に６０−７０℃で溶解し 、溶液を２０−３０℃に冷却する。全ての他の賦形剤および活性成分を入れて溶 解する。溶液を最終体積にし、これを滅菌膜に通して濾過し、滅菌容器に満たす 。 ２−ベンジル多環式グアニンの生物学的活性 本仕合物はホスホジエステラーゼ酵素の阻害に有効である。これらのホスホジ エステラーゼ酵素は平滑筋のｃＧＭＰを加水分解することが知られている。高レ ベルのｃＧＭＰは心臓平滑筋の弛緩を伴い、その結果、血圧が低下する。従って 、これらのホスホジエステラーゼ酵素を阻害することによって、筋肉内のｃＧＭ Ｐレベルが維持または増加され、その後、血圧が低下すると考えられる。生体内 では、自然的な高血圧症ラット（ＳＨＲ）に経口投与した際、抗高血圧活性が測 定される。試験管内ホスホジエステラーゼ阻害 化合物を、環式グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）を加水分解する２種 のホスホシエステラーゼ酵素の阻害について評価する。第１の酵素であるカルシ ウム−カルモシュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）は、ウシ の大動脈ホモジネートから得られるある程度純粋な酵素であり、ＤＥＡＥ−セル ロースおよびカルモジュリン親和性クロマトグラフィーによって精製される。酵 素はＣａ−カルモジュリンによって数倍活性化され、ｃＧＭＰに対して選択的で あるが、ｃＡＭＰも加水分解する。第２の酵素であるｃＧＭＰホスホジエステラ ーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）は、ウシの肺から得られる同族酵素であり、イオン交 換クロマトグラフィー、ゲル濾過およびサッカロース勾配遠心分離によって精製 される。ｃＧＭＰ−ＰＤＥはｃＧＭＰに対して高度に感受性である。ウシの大動 脈ホモジネートおよびウシの大動脈内皮および心臓平滑筋細胞の初代培養物は肺 アイソザイムと非常に似た性質を有する酵素を含む。 酵素分析はバイオメク オートメイテッド ピペッティング ステーションを 使用して行う。化合物は蒸留水またはＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯで希釈 する。化合物は対数間隔のいくつかの濃度、通常は０．１、１．０、１０および １００μＭ最終濃度で試験する。 分析では次の成分を含める： １μＭ基質³Ｈ−ｃＧＭＰ ５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、 ｐＨ７．５、 ５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ０．５ｍｇ／ｍｌへび毒液アルカリ性ホスファターゼ ０．１μＭカルモジュリンおよび１ｍＭ ＣａＣｌ₂（ＣａＭ−ＰＤＥの 場合のみ） 分析は酵素の添加で開始し、一般的なホスホジエステラーゼ阻害剤であるイソ ブチルメチルキサンチン１０ｍＭの添加で停止する。分析を室温で２５分間行う と、基質は５−１０％加水分解される。次に負に帯電した基質を陰イオン交換樹 脂（ＡＧ１−Ｘ８）に結合し、そして遠心分離または濾過することによって、グ アノシンから分離し、生成物は残りの可溶性物質の１分当たりのカウント（ｃｐ ｍ）をシンチレーションカウントすることによって定量する。阻害率は次のよう に計算する。 阻害％＝１００−［（ｃｐｍ化合物−ブランク）／（ｃｐｍ対照−ブランク ）×１００］ 活性はＩＣ₅₀値、すなわち、酵素活性を５０％まで阻害するのに必要な濃度、 で表す。ラットにおける抗高血圧活性 本発明の化合物が血圧を低下する能力は、意識のある自然的高血圧症のラット （ＳＨＲ）の生体内で調べることができる。オスのＳＨＲをニューヨーク州、ジ ャーマンタウンのタコニック ファームから購入する。これらはエーテル麻酔時 は生後約１６−１８週目のラットである。尾端部（後尾）動脈にポリエチレン管 （ＰＥ５０）を挿入し、血圧および心拍数をバウム Ｔ．等、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．５、ｐｐ．６５５−６６７（１９８ ３）の記載のように記録する。ラットをプラスチックの円筒形のケージに入れ、 そこでラットは急速に意識を回復する。化合物を投与する前の約９０分間、血圧 および心拍数を安定にする。化合物は０．４％水性メチルセルロース賦形剤中の 溶液または懸濁液として供給用針を経て経口投与する。化合物または０．４％水 性メチルセルロース賦形剤は４ｍｌ／ｋｇの容量で、一晩絶食させたＳＨＲに与 える。活性は水銀のミリメーター（ｍｍＨｇ）での平均血圧（ＭＢＰ）の低下と して表す。化合物によって誘導された変化は、適当な偽薬グループにおける変化 と比較する。”ＮＴ”とは、その化合物はその分析試験を行わなかったことを意 味する。 シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニ ル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プ リン−４（３Ｈ）−オン（化合物Ａ）およびシス−５，６ａ，７，８，９，９ａ −ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プ リン−４（３Ｈ）−オン（化合物Ｂ）、ＷＯ９１／１９７１７に具体的に記載さ れている化合物の活性は次の通りである：化合物 ＰＤＥ ＩＣ₅₀ ＳＨＲ Ａ ＣａＭ：０．２μＭ ２５ｍｐｋでのＭＢＰの低下：６ｍｍＨｇ Ｂ ＣａＭ：３３μＭ ２５ｍｐｋでのＭＢＰの低下：３２ｍｍＨｇ １０ｍｐｋでのＭＢＰの低下：８ｍｍＨｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シャー，ヤン アメリカ合衆国ニュージャージー州08820, エディソン，クリスティ・ストリート 137 (72)発明者 チャッカラマニル，サミュエル アメリカ合衆国ニュージャージー州08816, イースト・ブランズウィック，ストラット フォード・ロード 79 (72)発明者 ガラ，ディネシュ アメリカ合衆国ニュージャージー州08816, イースト・ブランズウィック，シルヴェス ター・コート ９ (72)発明者 ディベネデット，ドナルド・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07092, マウンテンサイド，ペンブルック・ロード 209 (72)発明者 クゲルマン，マックス アメリカ合衆国ニュージャージー州07024, フォート・リー，エルスメア・プレイス 271

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造式の化合物またはその薬学的に許容される塩： （式中、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ ゲノ、ヒドロキシ、（ジ低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリ シニル、１−ピロリル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、フェニルおよびメトキシフェニル よりなる群から選択されるか；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になってメチレンジ オキシを表すか；あるいはＲ₁およびＲ₂はこれらが結合している炭素原子と一緒 になってベンゼン環を形成し；そして Ｒ^aは水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cはこれらが結合している炭素原子と一緒にな って炭素原子数５の飽和環を形成するか；あるいはＲ^aは低級アルキルであり、 Ｒ^bは水素または低級アルキルであり、Ｒ^cは水素であるか；あるいはＲ^a、Ｒ^bお よびこれらが結合している炭素原子は炭素原子数５−７の飽和環を形成し、Ｒ^c は水素であるか；あるいはＲ^aは水素であり、Ｒ^b、Ｒ^cおよびこれらが結合して いる炭素原子はテトラヒドロフラン環を形成するか；あるいはＲ^aおよびＲ^bはこ れらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cはこれらが結合して いる炭素原子と一緒になって、それぞれ炭素原子数５−７の飽和環を形成する） 。 ２． Ｒ₁およびＲ₃がそれぞれ水素である、請求項１の化合物。 ３． Ｒ₁およびＲ₃がそれぞれ水素であり、Ｒ₂が水素、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、 メチル、メトキシ、フルオロ、フェニル、メトキシフェニル、ジメチルアミノ、 １−ピロリシニルまたは１−ピロリルであるか；あるいは、Ｒ₁およびＲ₂が一緒 になってメチレンジオキシ基を形成し、そしてＲ₃が水素である、請求項１の化 合物。 ４． Ｒ^aが水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合している炭素原子と一緒 になって炭素原子数５の飽和環を形成するか；あるいはＲ^aが低級アルキルであ り、Ｒ^bが水素または低級アルキルであり、Ｒ^cが水素であるか；あるいはＲ^a、 Ｒ^bおよびこれらが結合している炭素原子が炭素原子数５の飽和環を形成し、Ｒ^c が水素であるか；あるいはＲ^aが水素であり、Ｒ^b、Ｒ^cおよびこれらが結合して いる炭素原子はテトラヒドロフラン環を形成するか；あるいはＲ^aおよびＲ^bがこ れらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cがこれらが結合して いる炭素原子と一緒になって、それぞれ炭素原子数５の飽和環を形成する、請求 項１、２または３の化合物。 ５． Ｒ^aが低級アルキルであり、Ｒ^bが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ^cが 水素であるか；あるいはＲ^a、Ｒ^bおよびこれらが結合している炭素原子が炭素原 子数５の飽和環を形成し、Ｒ^cが水素であるか；あるいはＲ^aが水素であり、Ｒ^b およびＲ^cがこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和 環を形成する、請求項１、２または３の化合物。 ６． 下記構造式 を有する請求項１の化合物であって、式中、Ｒ^aが水素であり、Ｒ^bおよびＲ^cが これらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和環を形成し、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が次表で定義する通りの上記の化合物： ７． ２′−ベンジル−スピロ［シクロペンタン−１′，７′（８′Ｈ）− ［３′Ｈ］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４′−（５′Ｈ）−オン； ２′−ベンジル−５，７，７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１ −ｂ］プリン−４−（５Ｈ）−オン； （＋）−２−ベンシル−７，８−ジヒドロ−５−メチル−７−（１− メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ「２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン； （＋，−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタ ヒドロ−５−メチル−２−（３，４−メチレン−ジオキシフェニルメチル）−３ Ｈ−ペンタレン［６ａ，１：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ ）−オン；および （＋）−シス−６ａ，７，９，９ａ−テトラヒドロ−５−メチル− ２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル］−３Ｈ−フロ［３′，４ ′：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン よりなる群から選択される請求項１の化合物。 ８． 薬学的に許容される担体中に有効量の請求項１の化合物を含む医薬組成物 。 ９． 薬学的に許容される担体中に有効量の請求項６または７の化合物を含む医 薬組成物。 １０． 請求項１の化合物の、高血圧、狭心症、気管支収縮、血管形成後の再狭 窄、アテローム性動脈硬化、虚血、末梢血管疾患、または血小板の抑制が治療上 都合がよい疾患を治療するための、あるいはグアノシン３′：５′−環式モノホ スフェート（ｃＧＭＰ）レベルを維持するための薬剤の製造への使用。 １１． 請求項１で定義した化合物を薬学的に許容される担体と混合することを 含む、請求項８の医薬組成物の製造方法。 １２． 高血圧、狭心症、気管支収縮、血管形成後の再狭窄、アテローム性動脈 硬化、虚血、末梢血管疾患、または血小板の抑制が治療上都合がよい疾患を治療 する、あるいはグアノシン３′：５′−環式モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベ ルを維持する方法であって、有効量の請求項１の化合物をそのような治療の必要 な哺乳動物に投与することを含む、上記の方法。 １３． 式II： ［式中、 Ｒ⁴はＨ、アルキル、またはアリールもしくは−ＯＨで置換されたアルキルで あり； Ｒ⁵はＨ、ハロ、−ＣＦ₃、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアル キル、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨ₂、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒド ロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボ ニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはアリール、置換アリ ール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ₂、モノアルキルアミノもしくはジアルキル アミノで置換されたアルキルであり； Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1およびＲ^d1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールを表すか；あるいは（Ｒ^a1およびＲ^b1）または（Ｒ^c1およびＲ^d1） または（Ｒ^b1またはＲ^c1）は炭素原子数５−７の飽和環を完成するか、または（ Ｒ^a1およびＲ^b1）は一緒になって、（Ｒ^b1またはＲ^c1）は一緒になって、それぞ れ炭素原子数５−７の飽和環を完成し、ここに各環は硫黄または酸素原子を任意 に含んでいてもよく、それらの炭素原子は１つ以上のアルケニル、アルキニル、 −ＯＨ、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキル、または−ＯＨ、−ＣＯ ＯＨもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで任意に置換されてい てもよく；あるいはそのような飽和環は隣接アリール環と共有する２つの隣接炭 素原子を有していてもよく；そして ｎはゼロまたは１である］ の多環式グアニンの製造方法であって、 ａ） 式III： ［式中、 Ｒ⁴は上記定義通りであり、 Ｚは＝Ｏまたは−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキルである）であり；そして 点線”‐‐‐”は任意の二重結合を示し、Ｚが＝Ｏであるとき、環上の位置１ に水素があり、位置１と２の間に単結合があり、Ｚが−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキルで ある）であるとき、環上の位置１と２の間に二重結合がある］ のニトロソピリミジンを還元し、そしてこれを式Ｒ⁵ＣＯＬ（IV）（Ｒ⁵は上で定 義した通りであり、Ｌは脱離基を表す）のアシル化試薬で処理してアミドピリミ ジンＶ （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、点線およびＺは上記定義通りである） を得、 ｂ） アミドピリミジンＶを有効量のハロゲン化／環化試薬で処理して式VI： （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義通りであり、Ｘはハロである） のハロプリンを得； ｃ） 塩基の存在下、ハロプリンを式VII： （式中、Ｒ^a1，Ｒ^b1，Ｒ^c1，Ｒ^d1およびｎは上記定義通りである） のアミンと反応させて置換アミノプリンVIII： （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^a1，Ｒ^b1，Ｒ^c1，Ｒ^d1およびｎは上記定義通りである） を得、そして ｄ） 置換されたアミノプリンの環を適当な脱水剤で閉じる ことを含む、上記の方法。 １４． 段階ａ）において、還元したニトロソピリミジンを、アシル化触媒およ び／またはカップリング試薬および／または相転移触媒の存在下、アシル化試薬 で処理する、請求項１３の方法。 １５． 請求項１３で定義したニトロソピリミジン（III）を還元し、これをア シル仕試薬で処理することを含む、式Ｖ： （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、点線およびＺは請求項１３で定義した通りである） のアミドピリミジンの製造方法。 １６． 還元したニトロソピリミジンを、アシル化触媒および／またはカップリ ング試薬および／または相転移触媒の存在下、アシル化剤で処理する、請求項１ ５の方法。 １７． 請求項１３で定義したアミドピリミジン（Ｖ）を有効量のハロゲン化／ 環化試薬と反応させることを含む、式VI： （式中、 Ｒ⁴は水素、アルキル、またはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアル キルであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ ル、シクロアルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはア リール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ もしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり； Ｘはハロである） のハロプリンの製造方法。 １８． アミドピリミジン（Ｖ）を、１種以上の追加ハライド源および／または 相転移触媒の存在下、有効量のハロゲン化／環化試薬と反応させて、ハロプリン （VI）を得る、請求項１７の方法。 １９． さらに、塩基の存在下、ハロプリン（VI）を式VII： （式中、Ｒ^a1，Ｒ^b1，Ｒ^c1，Ｒ^d1およびｎは請求項１３で定義した通りである） のアミンと反応させて、請求項１３で定義した通りの置換アミノプリン（VII） を得る段階を含む、請求項１７の方法。 ２０． さらに、置換アミノプリンVIIIの環を適当な脱水剤で閉じて請求項１３ で定義した多環式グアニン（II）を得る段階を含む、請求項１９の方法。 ２１． 式VIII： ［Ｒ⁴は水素、アルキル、またはアリールもしくはヒトロキシで置換されたアル キルであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ ル、シクロアルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはア リール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ もしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり； Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1およびＲ^d1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールを表すか；あるいは（Ｒ^a1およびＲ^b1）または（Ｒ^c1およびＲ^d1） または（Ｒ^b1またはＲ^c1）は炭素原子数５−７の飽和環を完成するか、または（ Ｒ^a1およびＲ^b1）は一緒になって、（Ｒ^b1またはＲ^c1）は一緒になって、それぞ れ炭素原子数５−７の飽和環を完成し、ここに各環は硫黄または酸素原子を任意 に含んでいてもよく、それらの炭素原子は１つ以上のアルケニル、アルキニル、 ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、またはヒドロキシ 、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで任意に置換 されていてもよく；あるいはそのような飽和環は隣接アリール環と共有する２つ の隣接炭素原子を有していてもよく；そして ｎはゼロまたは１である］ の置換アミノプリンの製造方法であって、請求項１３で定義したハロプリン（VI ）を式VII： （式中、Ｒ^a1，Ｒ^b1，Ｒ^c1，Ｒ^d1およびｎは上記定義通りである） のアミンと反応させることを含む、上記の方法。 ２２． ハロプリンVIを、加えた塩基の存在下、アミンVIIと反応させて置換ア ミノプリンVIIIを得る、請求項２１の方法。 ２３． さらに、置換アミノプリンVIIIの環を適当な脱水剤で閉じて多環式グア ニンIIを得る段階を含む、請求項２１の方法。 ２４． アミドピリミジンＶ： ［式中、 Ｒ⁴は水素、アルキル、またはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアル キルであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ ル、シクロアルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはア リール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ もしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり； Ｚは＝Ｏまたは＝ＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキルである）であり；そして 点線”‐‐‐”は任意の二重結合を示し、Ｚが＝Ｏであるとき、環上の位置１ に水素があり、位置１と２の間に単結合があり、Ｚが−ＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキルで ある）であるとき、環上の位置１と２の間に二重結合があり、ただし、Ｚが＝Ｏ であるとき、Ｒ⁴及びＲ⁵は共にメチルであることはない］。 ２５． ハロプリンVI： （式中、 Ｒ⁴は水素、アルキル、またはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアル キルであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ ル、シクロアルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはア リール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ もしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり； Ｘはハロである）。 ２６． アミノプリンVIII： ［式中、 Ｒ⁴は水素、アルキル、またはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアル キルであり； Ｒ⁵は水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ ル、シクロアルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、またはア リール、置換アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ もしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり； Ｒ^a1、Ｒ^b1、Ｒ^c1およびＲ^d1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルま たはアリールを表すか；あるいは（Ｒ^a1およびＲ^b1）または（Ｒ^c1およびＲ^d1） または（Ｒ^b1またはＲ^c1）は炭素原子数５−７の飽和環を完成するか、または（ Ｒ^a1およびＲ^b1）は一緒になっておよび（Ｒ^b1またはＲ^c1）は一緒になって、そ れぞれ炭素原子数５−７の飽和環を完成し、ここに各環は硫黄または酸素原子を 任意に含んでいてもよく、それらの炭素原子は１つ以上のアルケニル、アルキニ ル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、またはヒドロ キシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで任意に 置換されていてもよく；あるいはそのような飽和環は隣接アリール環と共有する ２つの隣接炭素原子を有していてもよく；そして ｎはゼロまたは１である］。 ２７． 請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、 ａ） 式： （式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ^a，Ｒ^b，Ｒ^cおよびｎは請求項１で定義した通りであ り、Ｑは水素またはベンジルである） のアミノプリンを脱水剤の存在下で環化し、そしてＱがベンジルであるときは、 得られた１−ベンジル化合物を還元して式Ｉの化合物を得るか；または ｂ） 式： （式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ^a，Ｒ^bおよびＲ^cは請求項１で定義した通りである） の多環式グアニンを還元して式Ｉの化合物を得るか；または ｃ） 式： の四環式グアニンを式Ａｒ−ＣＨ₂−ＺｎＢｒ（Ａｒは任意に置換されているフ ェニルまたはナフチルである）の化合物と反応させて、Ｒ^aが水素、Ｒ^bおよびＲ^c がこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素原子数５の飽和環を形成 する式Ｉの化合物を得る ことを含む、上記の方法。