JPH0747589B2

JPH0747589B2 - 多環式グアニン誘導体

Info

Publication number: JPH0747589B2
Application number: JP3512084A
Authority: JP
Inventors: ヌースタッド，バーナード・アール; リンド，ネイル・エイ; マクキットリック，ブライアン・エイ
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1990-06-21
Filing date: 1991-06-20
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2010-05-24
Also published as: WO1991019717A1; NO924940L; IL98559A0; EP0538332B1; FI925731A; AU8199291A; PL169481B1; PL297299A1; TW197441B; NO924940D0; ATE155786T1; DE69126980D1; CZ374992A3; CZ281920B6; RU2080322C1; HU9204032D0; JPH05508647A; NZ238609A; AU651607B2; IE912126A1

Description

【発明の詳細な説明】背景本発明は、心臓血管および肺動脈疾患を治療するのに有
用な多環式グアニン誘導体並びにそれらの薬剤組成物お
よびその使用方法に関する。

発明の要約本発明は、式：または［式中、Ｊは、酸素または硫黄であり； R¹は、水素、アルキルまたは、アリール若しくはヒドロ
キシで置換したアルキルであり； R²は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、アルキルまたは、シクロヘキシル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノア
ルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換したアル
キル、あるいは−（CH₂)_mTCOR²⁰（式中、ｍは１〜６の
整数であり、Ｔは酸素または−NH−であり、そしてR²⁰
は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまた
は、アリール若しくはヘテロアリールで置換したアルキ
ルである）であり： R³は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、
アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアル
キルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル若しく
はアミノカルボニルまたは、アリール、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアル
キルアミノで置換したアルキルであり； R^a、R^b、R^cおよびR^dは独立して、水素、アルキル、シク
ロアルキル、フェニルメチル、メトキシカルボニルまた
はアリールを表わし；或いは（R^aおよびR^b）または（R^c
およびR^d）または（R^bおよびR^c）は、５〜７個の炭素原
子を有する飽和環を完成することができるし、または、
R^a、R^bおよびR^cは一緒になって各環が炭素数５−７の飽
和環からなる二環式構造をとってもよく、但し、各環
は、硫黄または酸素原子を含むことができ且つその環を
構成する炭素原子は、アルケニル、アルキニル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルお
よび、ヒドロキシ、カルボキシ若しくはアルコキシカル
ボニルで置換したアルキルからなる群より選択される１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいし；ま
たはこのような飽和環は、２個の隣接する炭素原子を共
有するようにアリール環と融合していてもよく；但し、
式（Ｉ）において、R^a、R^b、R^cおよびR^dのうちの２つが
各々独立に水素、アルキルまたはフェニルであるとき、
R²まはたR³のいずれか一方はＨ、アルキルまたはシクロ
アルキルではなく；そしてｎは、０または１である］を有する新規な多環式グアニン誘導体に関する。

好ましい化合物は、式（Ｉ）を有するものである。好ま
しくは、ＪはＯである。更に好ましいのは、R¹がアルキ
ルであるものであり、更に好ましくは、メチルである。
R²に対する好ましい置換基としては、水素、ベンジル、
４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルおよびトリ
メチルアセトキシメチルがある。R³に対する好ましい置
換基としては、水素およびアルキル、例えば、メチルま
たはエチルがある。好ましくは、ｎは０である。更に好
ましいのは、（R^aおよびR^b）が飽和５員環を形成するも
の、（R^bおよびR^c）が飽和５員、６員若しくは７員環を
形成しまたは（R^aおよびR^b）および（R^bおよびR^c）がそ
れぞれ飽和環を完成することができ且つ各環は５個また
は６個の炭素原子を含むものである。（R^bおよびR^c）が
飽和５員、６員若しくは７員環を形成する場合、概し
て、好ましい立体化学は、R^bを有する炭素原子で（Ｒ）
であり、R^cを有する炭素原子での好ましい立体化学は
（Ｓ）である。

式（Ｉ）および（Ｉ′）を有する化合物は、抗高血圧症
薬、気管支拡張薬および血小板阻害薬として有用であ
る。化合物（Ｉ）および（Ｉ′）は、更に、ホスホジエ
ステラーゼ酵素を阻害するのに有用である。血管性ホス
ホジエステラーゼの阻害は、抗高血圧活性を誘導すると
考えられる。化合物（Ｉ）および（Ｉ′）は、更に、平
滑筋弛緩薬として役立つことができ、したがって、気管
支収縮の治療において有用である。この種の化合物は、
さらに、血小板機能を阻害することがあり、血小板機能
を阻害することで効果が得られる症状を治療するのに有
用である。

本発明は、さらに、化合物（Ｉ）および（Ｉ′）の少な
くとも１種類を含有する抗高血圧剤およびホスホジエス
テラーゼ阻害剤に関する。

発明の詳細な説明アルキルは、１〜10個、好ましくは、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖飽和炭化水素残基または３〜10個、好ま
しくは３〜６個の炭素原子を有する分枝状炭化水素残
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、デシル等を表わし；アルコキシは、酸素原子に共有結合した前記に定義のア
ルキル残基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、デシルオキシ等
を表わし；アルケニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を
有する２〜10個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基ま
たは３〜10個の炭素原子を有する分枝状炭化水素残基、
例えば、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２
−ブテニル、イソブテニル、１−ペンテニル、２−メチ
ル−１−ブテニル、１−ヘキセニル等を表わし；アルキニルは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を
有する２−10個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基ま
たは４〜10個の炭素原子を有する分枝状炭化水素鎖、例
えば、エチニル、１−プロペニル、１−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘ
キシニル、３−ヘキシニル等を表わし；アルキルチオは、硫黄原子に結合した前記に定義のアル
キル残基を表わし；アリールは、少なくとも１個のベンゼノイド型環を有す
る炭素環式残基であって、そのアリール残基が６〜14個
の炭素原子を含み、そのアリール残基の利用可能な置換
しうる炭素原子全部が可能な結合点となっている、例え
ば、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル等を
表わし、そして該炭素環式残基は、場合により下記、す
なわち、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して
選択される１〜３個の残基で置換することができ；シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭
素環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等を表わし；ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わ
し；ヘテロアリールは、炭素環式環構造を中断する少なくと
も１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを有し且つ芳香族特性
を提供する十分な数の非局在化したパイ電子を有する環
状基であって、その芳香族複素環式基が２〜14個、好ま
しくは、２〜６個の炭素原子を有する、例えば、２−,3
−，または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−
または３−チエニル、２−,4−または５−チアゾリル、
1,2−,4−または５−イミダゾリル、２−,4−または５
−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリ
ダジニル、３−,5−または６−［1,2,4−トリアジニ
ル］、３−または５−［1,2,4−チアダゾリル］、２−,
3−,4−,5−,6−または７−ベンゾフラニル、１−,2−,
3−,4−,5−,6−または７−インドリル、１−,3−,4−
または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾ
リル等を表わし；アミノスルホニルは、１〜６個炭素原子を有するアミノ
残基またはアルキルアミノ残基に結合したスルホニル残
基、例えば、−SO₂NH₂、−SO₂NHCH₃、−SO₂N(CH₃)₂等で
あり；モノアルキルアミノは、水素１個が本明細書中前記に定
義のアルキル残基で置換したアミノ残基であり；ジアルキルアミノは、水素がそれぞれ独立してアルキル
残基で置換したアミノ残基である。

本発明のある種の化合物、例えば、塩基性窒素含有残基
を有するものは、更に、有機酸および無機酸と薬学的に
許容しうる塩を生成することができる。このような塩生
成に適当な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フ
マル酸、コハク酸、アルコルビン酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸並びに当業者に周知の他の鉱酸およびカル
ボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、慣用的な方法で
塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させること
によって製造される。

本発明のある種の化合物は事実上酸性であり、例えば、
カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシル基を有す
る化合物である。これらの化合物は薬学的に許容しうる
塩を生成することができる。このような塩の例は、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩、金塩および銀塩である。更に考えられるのは、薬学
的に許容しうるアミノ、例えば、アンモニア、アルキル
アミン、ヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等
と生成される塩である。

本発明の化合物は、以下に記載したようないくつかの製
造経路によって製造することができる。これらの経路の
変法は、更には、当業者に周知の他の経路、例えば、本
明細書全体を通して言及され、その製造法が参考として
本明細書中に包含されている種々の参考文献に記載され
た経路を用いることができる。

経路１において、式（IV）を有する化合物は、製造法が
参考として本明細書中に包含されているアーノルド・ワ
イスバーガー（Arnold Weissberger）（監修）、The Ch
emistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Mono
graphs,The pyrimidines，インターサイエンス・パブリ
ッシャーズ（Interscience Publishers），ジョン・ウ
ィリー・アンド・サイズ（John Wiley ＆ Sons），ニュ
ーヨーク（1962）に記載されたように、化合物（II）を
亜硝酸などのニトロソ化剤と接触させることによって製
造することができる。

式（VI）を有する化合物は、ワイスバーガー、上記、に
記載されたように、化合物（IV）を、触媒による水素な
どの還元剤、酸と一緒の金属または亜ジチオン酸ナトリ
ウムなどの硫黄含有還元剤と接触させることによって製
造することができる。

式（VIII）を有する化合物は、製造法が参考として本明
細書中に包含されているメアリー・フィーザー（Mary F
ieser）およびルイス・フィーザー（Louis Fieser）、R
eagents for Organic Synthesis，第１〜13巻，ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ，ニューヨーク（1979〜8
8）に記載されたように、化合物（VI）をカルボニル化
合物と接触させ、そしてこのようにして得られた中間体
を本明細書中前記に記載の接触水素添加によってまたは
ナトリウムシアノボロハイドライドなどの水素化物還元
剤を用いる還元によって還元することを伴う化合物（V
I）の還元的アルキル化により製造することができる。

式（XIV）を有する化合物は、ワイスバーガー、The Che
mistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monog
raphs,The Fused pyrimidines，第２巻，プリン（Purin
es），インターサイエンス・パブリッシャーズ，ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ，ニューヨーク（1967）に
示されたように、化合物（VIII）から製造された付加物
を、カルボン酸誘導体、例えば、式R₃C(OCH₃)₃を有する
オルトエステルで環化することによって製造することが
できる。

式（XVI）を有し、式中、ＸはClまたはBrである化合物
は、ワイスバーガー、The Fused pyrimidines、上記、
に示されたように、ハライド生成試薬、例えば、塩化ホ
スホリル（POCl₃）を用いて化合物（XIV）をそれらのハ
ライド形態に変換することによって製造することができ
る。

式（XIX）を有する化合物は、ワイスバーガー、The Fus
ed pyrimidines、上記、に示されたような既知のまたは
類似の方法によって、場合によりトリエチルアミンなど
の適当な酸受容体の存在下においてアミノアルコール
（XVIII）を用いる掛止（XVI）のアミノ化によって製造
することができる。特に有用な方法は、Ｎ−メチルピロ
リジノンなどの溶媒中において100〜150℃の高温で過剰
のジイソプロピルエチルアミンを用いる。

式（Ｉ）を有する望ましい化合物は、フィーザーおよび
フィーザー、上記、に示されたような既知のまたは類似
の方法によって、塩化チオニルまたは二臭化トリフェニ
ルホスフィンなどの適当な脱水剤を用いる化合物（XI
X）の閉環によって製造することができる。

式（Ｉ）および式（Ｉ′）を有し、式中、R¹またはR²が
ベンジルまたは置換ベンジルである化合物は、例えば、
水素およびパラジウム触媒を用いるような水素化分解に
よって、R¹またはR²が水素である対応する中間体化合物
（Ｉ）および（Ｉ′）に変換することができる。次に、
R¹またはR²が水素である対応する中間体化合物（Ｉ）お
よび（Ｉ′）は、アルキル化剤R¹YまたはR²Y（式中、Ｙ
は脱離基、例えば、ハロまたはスルホン酸塩、例えば、
メシレートまたはトリフレートである）を適当な塩基存
在下で用いて、R¹またはR²がR¹およびR²に対する非水素
置換基を表わしている化合物（Ｉ）および（Ｉ′）に変
換することができる。

経路２および３において、化合物（XXI）は、2,6−ジク
ロロプリン化合物（XX）と、式R⁵OH（式中、R⁵はベンジ
ルまたは置換ベンジルを表わす）を有するベンジルアル
コールとを、DMFまたはTHFなどの溶媒中において水素化
ナトリウム（NaH）などの適当な塩基の存在下で接触さ
せることによって製造することができる。化合物（XX
I）を、式R²Y（式中、R²およびＹは本明細書中前記に定
義の通りである）を有する化合物と、炭酸カリウム（K₂
CO₃）などの塩基およびジメチルホルムアミド（DMF）な
どの溶媒存在下において接触させて、一塩素化プリン
（XXII）および（XXX）を含む混合物を生成する。次
に、これらの化合物を慣用的な方法、例えば、クロマト
グラフィーまたは結晶化によって分離する。

経路２において、化合物（XXII）をHX（式中、Ｘはクロ
ロまたはブロモである）などの酸と、酢酸などの有機酸
中で接触させて化合物（XXII）を生成することができ
る。次に、化合物（XXIII）を、D.ランガナタン（Ranga
nathan）およびF.ファルーキ（Farooqui）、Tet,Lett.2
5,5701（1984）に記載されたように、式R¹Y¹（式中、R¹
は本明細書中前記に定義され且つY¹はＹに対する任意の
意味を表わす脱離基である）を有する化合物と、ジメチ
ルホルムアミド中において水酸化リチウムなどの塩基存
在下で接触させて、化合物（XVI）を生成することがで
きる。化合物（XVI）は、経路１に記載したように所望
の化合物（Ｉ）に変換することができる。同様に、経路
３において、望ましい化合物（Ｉ′）は、経路１および
２に記載の方法によって製造することができる。

経路４において、式（Ｉ）または式（Ｉ′）を有し、式
中、R³がアルキル、ハロ、アルキルチオ、カルボキシま
たはアルコキシカルボニルである化合物は、工程１にお
いて、R³が水素である化合物（Ｉ）または式（Ｉ′）
を、THFなどの適当な溶媒中においてリチウムジイソプ
ロピルアミド（LDA）などの塩基と接触させることによ
って製造することができる。工程２において、工程１か
らの付加物を、対応する求電子試薬生成R³、例えば、ハ
ロゲン、例えば、Br₂生成R³＝Br、ジスルフィド、例え
ば、CH₃SSCH₃生成R³＝CH₃S、二酸化炭素（CO₂）生成R³
＝COOH、ヨウ化メチル（CH₃I）生成R³＝CH₃等で処理す
る。類似の方法に関するH.ハヤカワ（Hayakawa）、K.ハ
ラグチ（Haraguchi）、H.タナカ（Tanaka）およびT.ミ
ヤサカ（Miyasaka）、Chem.Pharm.Bull.,35（１）,72〜
79頁（1987）を参照されたい。式（Ｉ）を有し、R³がア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ
ルチオまたはアルコキシである化合物は、ワイスバーガ
ー、The Fused Pyrimidines、上記、に示されたよう
に、R³が水素である式（Ｉ）を有する化合物をアミン、
アルキルメルカプチドまたはアルコキシドと接触させて
対応するアミノ、アルキルチオまたはアルコキシ化合物
（Ｉ）を生成することによって製造することができる。

経路５において、Ｊ＝Ｓである硫黄含有化合物（Ｉ）お
よび（Ｉ′）は、製造法が参考として本明細書中に包含
されているJ.マーチ（March）、Advanced Organic Chem
istry,Reactions,Mechanisms and Structure，第３版，
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ，ニューヨーク，
（1985）,793〜795頁に示されたように、Ｊ＝Ｏである
酸素含有化合物（Ｉ）および（Ｉ′）を、五硫化リン
（P₂S₅）などの硫化剤またはローソン（Lawesson's）試
薬と接触させることによって製造することができる。

アミノアルコール（XVIII）は既知でありまたは既知の
方法によって、例えば、製造法が参考として本明細書中
に包含されているRodd's Chemistry of Carbon Compoun
ds,第２版，第１巻,D部,34〜37頁に示されたように製造
することができる。

化合物（XVIIIa）は、（R^aおよびR^b）および（R^bおよび
R^c）それぞれが飽和環を完成し、R^bがCHであり、そして
ｎが０である場合を表わす。これらは、ｐが２または３
であり、R^a、R^cおよびR^dが本明細書中前記に定義の通り
である場合、スキーム１によって製造することができ
る。化合物（LIII）は、製造法が参考として本明細書中
に包含されているE.J.コーレイ（Corey）ら、Journal o
f American Chemical Society,1978,6294頁またはP.ノ
ッチェル（Knochel）ら、Journal of Organic Chemist
ry,1989,5200頁に記載されたように、化合物（LI）を有
機金属試薬（LII）、すなわち、グリニャール試薬また
は亜鉛銅試薬で処理することによって製造することがで
きる。

化合物（LIV）は、化合物（LIII）を、アルコール中の
プロトン性酸、例えば、メタノール中のトルエンスルホ
ン酸または塩酸を用いて還流温度で処理した後、溶媒中
のプロトン性酸、例えば、THF中の塩酸水溶液で処理す
ることによって製造することができる。メタノールなど
のアルコール性溶媒中において炭酸カリウムなどの塩基
で引き続きの処理することにより、化合物（LIV）が得
られる。

化合物（XVIIIa）は、化合物（LIV）を還元剤で処理す
ることによって、例えば、ラネーニッケルによる水素化
またはメタノールなどのアルコール溶媒中の水素化ホウ
素ナトリウムによる還元によって製造することができ
る。或いは、R^dがＨである場合、化合物（XVIIIa）は、
化合物（LIV）を酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリ
ジニウム（PCC）で処理してケトン（LV）を生成した
後、アルコール性溶媒中において水素化ホウ素などの還
元剤で還元し、続いて、ラネーニッケルなどの適当な触
媒で水素化して所望の化合物（XVIIIa）を生じることに
よって製造することができる。

下記の実施例を、本発明の典型的な化合物を例証するた
めに示すが、本発明の範囲がこの実施例に制限されると
考えるべきではない。

実施例1:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−３−（フェニルメチル）シクロペント［4,5］イ
ミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４−オン SOCl₂3.2g（27ミリモル）を、２−（トランス−２−ヒ
ドロキシシクロペンチルアミノ）−１−メチル−７−
（フェニルメチル）プリン−６−オン（3.0g＝8.8ミリ
モル）のCH₂Cl₂150ml中溶液に加える。その溶液を一晩
中攪拌し、冷2N-NaOHで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒
をストリップする。残留物をシリカ（CH₂Cl₂／CH₃OHが9
8:2）上でクロマトグラフィーによって分離して、標題
化合物を発泡固体として得る。FAB MS:M＋１＝322。

実施例2:7,8−ジヒドロ−５−メチル−３−（フェニル
メチル）−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）
−オン：白色固体、EI MS:M＋＝281。

実施例１にしたがって、２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−
６−オンを用いることによって標題化合物を得る。

実施例3:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−５−
メチル−３−（フェニルメチル）−3H−ベンズイミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：白色泡、EI MS:M
＋＝335。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘキシルアミノ）−１−メチル−７−（フェニ
ルメチル）プリン−６−オンを用いることによって標題
化合物を得る。

実施例4:5,7,8,9−テトラヒドロ−５−メチル−３−
（フェニルメチル）ピリミド［2,1−ｂ］プリン−４（3
H）−オン、塩酸塩：白色固体、FAB MS:M−HCl＝295。

実施例１にしたがって、２−（３−ヒドロキシプロピル
アミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オンを用いることによって標題化合物を得る。

実施例5:7,8−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−
３−（フェニルメチル）−３−イミダゾ［2,1−ｂ］プ
リン−４（5H）−オン：無色ガム、FAB MS:M＋１＝35
8。

実施例１にしたがって、２−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オンを用いることによって標題化合
物を得る。

実施例6:5′,7′−ジヒドロ−５′−メチル−３′−
（フェニルメチル）スピロ［シクロヘキサン−1,8′−
（8H）−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４′（３′
Ｈ）−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝350。

実施例１にしたがって、２−（１−（ヒドロキシシクロ
ヘキシル）メチルアミノ）−１−メチル−７−（フェニ
ルメチル）プリン−６−オンを用いることによって標題
化合物を得る。

実施例7:シス−5,6a,11,11a−テトラヒドロ−５−メチ
ル−３−（フェニルメチル）インデノ［１′,2′:4,5］
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：発泡固
体、CI MS:M＋１＝374。

実施例１にしたがって、２−（２−ヒドロキシ−１−イ
ンダニルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オンを用いることによって標題化合物
を得る。

実施例１にしたがって適当なアミノアルコールを用いる
ことにより下記の化合物を得る。

7A8 ５′,7′−ジヒドロ−２′,5′−ジメチル−３′
−（フェニルメチル）スピロ｛シクロヘキサン−1,7′
（８′Ｈ）−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン｝−４′
（３′Ｈ）−オン：オフホワイト固体、EI MS:M＋＝36
3。

7A9 7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8（R,S）−ペンタメチル
−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：
白色固体、EI MS:M＋＝247。

実施例8:シス−5,6a,7,11b−テトラヒドロ−５−メチル
−３−（フェニルメチル）インデノ［２′,1′,:4,5］
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：白色固
体、CI MS:M＋１＝370。

実施例１にしたがって、２−（１−ヒドロキシ−２−イ
ンダニルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オンを用いることによって標題化合物
を得る。

実施例9:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−ジ
メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［4,5］
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：オフホ
ワイト固体、CI MS:M＋１＝336。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フ
ェニルメチル）プリン−６−オンを用いることによって
標題化合物を得る。

9A3 ５′−メチル−３′−（フェニルメチル）スピロ
［ジクロペンタン−1,7′（８′Ｈ）−（３′Ｈ）−イ
ミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４′（５′Ｈ）−オン：
オフホワイト固体、CI MS:M＋＝336。

9A4 7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−３−
（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン
−４（５′Ｈ）−オン：白色発泡固体、CI MS:M＋１＝3
24。

9A5 7,8−ジヒドロ−７（Ｒ）−フェニル−2,5−ジメ
チル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,1−
ｂ］プリン−４（5H）−オン：オフホワイト固体、CI M
S:M＋１＝372。［α］_D ²⁶＝44.4°。

9A6 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−3,7（Ｒ）−ビス
（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン
−４（5H）−オン：黄褐色固定、EI MS:M＋＝385。
［α］_D ^23.5＝＋11.6°。

9A7（±）−7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７−エチ
ル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,1−
ｂ］プリン−４（5H）−オン：黄褐色固体、CI MS:M＋
１＝324。

9A8 6a（Ｓ）−7,8,9,10,10a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）−3H−ベンズ
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：黄褐色
泡、CI MS:M＋１＝350,［α］_D ²⁶＝−79.1°。

9A9 6a（Ｒ）−7,8,9,10,10a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）−3H−ベンズ
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：オフホ
ワイト発泡固定、CI MS:M＋１＝350,［α］_D ²⁶＝＋83.0
°。

9A10 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（Ｒ）−イソ
プロピル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,
1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：黄褐色固定、CI MS:M
＋１＝338,［α］_D ²⁶＝＋64.8°。

9A11 7,8−ジヒドロ−2,5,7（Ｒ）−トリメチル−３−
（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン
−４（5H）−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝310,
［α］_D ²⁶＝＋79.4°。

9A12 シス−7,7a.8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5−ジ
メチル−３−（フェニルメチル）−3H−シクロペンタン
［5,6］ピリミド［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：
黄褐色発泡固定、CI MS:M＋１＝350。

9A13 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（Ｓ）−（１
−メチルプロピル−３−（フェニルメチル）−3H−イミ
ダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：結晶性固
体、FAB MS:M＋１＝352,［α］_D ²⁴＝−60.8°。

9A14 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（Ｒ）−（２
−メチルプロピル）−３−（フェニルメチル）−3H−イ
ミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：透明ガ
ム、CI MS:M＋１＝352,［α］_D ²⁴＝＋73.1°。

9A15 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（R,S）−
（メトキシカルボニル）−３−（フェニルメチル）−3H
−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：黄褐
色泡、FAB MS:M＋１＝354。

9A16 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（R,S）−
（１−プロピル）−３−（フェニルメチル）−3H−イミ
ダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：黄褐色固
体、CI MS:M＋１＝338。

9A17 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（Ｓ）−（１
−メチルエチル）−３−（フェニルメチル）−3H−イミ
ダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：白色発泡固
体、CI MS:M＋１＝338, ［α］_D ^23.5＝−65.6°。

9A18 7,8−ジヒドロ−2,5,7,7,8（R,S）−ペンタメチ
ル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダゾ［2,1−
ｂ］プリン−４（5H）−オン：オフホワイト固体、EI M
S:M＋＝337。

9A19 5,7,8.9−テトラヒドロ−2,5,7,9（R,S）−ペン
タメチル−３−（フェニルメチル）−ピリミド［2,1−
ｂ］プリン−４（3H）−オン：白色固体、EI MS:M＋＝3
51。

実施例10:5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント
［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：
白色固体、CI MS:M＋１＝336,［α］_D ²⁶＝＋122.4° 実施例１にしたがって、２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｒ）−シクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−
７−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いること
によって標題化合物を得る。

実施例11:5,6a（Ｓ）,7,8,9,9a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント
［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：
白色固体、CI MS:M＋１＝336,［α］_D ²⁶＝＋122.4° 実施例１にしたがって、２−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−シクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−
７−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いること
によって標題化合物を得る。

実施例12:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5
−ジメチル−３−（フェニルメチル）−3H−ベンズイミ
ダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：白色固体、C
I MS:M＋１＝350。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘキシルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フ
ェニルメチル）プリン−６−オンを用いることによって
標題化合物を得る。

実施例13:5′,7′−ジヒドロ−２′,5′−ジメチル−
３′−（フェニルメチル）スピロ［シクロヘキサン−1,
8′−（8H）−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４′
（３′Ｈ）−オン：黄褐色発泡固体、CI MS:M＋１＝36
4。

実施例１にしたがって、２−（１−（ヒドロキシシクロ
ヘキシル）メチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フ
ェニルメチル）プリン−６−オンを用いることによって
標題化合物を得る。

実施例14:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−
ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロヘプト［6,
7］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４（3H）−オン：淡
黄色泡、FAB MS:M＋１＝364。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘプチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フ
ェニルメチル）プリン−６−オンを用いることによって
標題化合物を得る。

実施例15:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−２−エチル−３−（フェニルメチル）シクロヘプ
ト［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４（3H）−オ
ン：黄褐色固体、EI MS:M＋＝349。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘプチルアミノ）−８−エチル−１−メチル−
７−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いること
によって標題化合物を得る。

実施例16:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−５−
メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）−3H−ベ
ンズイミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：淡
黄色固体、CI MS:M＋１＝364。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘキシルアミノ）−８−エチル−１−メチル−
７−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いること
によって標題化合物を得る。

実施例１にしたがって適当なアミノアルコールを用いる
ことにより、下記の化合物を得る。

16A1 シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メチ
ル−２−エチル−３−（フェニルメチル）シクロヘプト
［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４（3H）−オ
ン：黄褐色固体、EI MS:M＋＝349。

実施例17:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−２−フェニル−３−（フェニルメチル）シクロヘ
プト［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４（3H）−
オン：白色固体、FAB MS:M＋１＝398。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロペンチルアミノ）−１−メチル−８−フェニル
−７−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いるこ
とによって標題化合物を得る。

実施例17a:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−５
−メチル−２−フェニル−３−（フェニルメチル）−3H
−ベンズイミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オ
ン。FAB MS:M＋１＝412。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘキシルアミノ）−１−メチル−８−フェニル
−７−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いるこ
とによって標題化合物、白色泡を得る。

実施例18:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チルシクロペンタ［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−
４（3H）−オン。

シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メチル−３
−（フェニルメチル）シクロペンタ［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４−オン（0.3g＝0.93ミリモル）
を、パールマン（Pearlman）触媒0.4gを含むEtOH（125m
l）中において室温/60psiで水素化する。触媒を濾過
し、溶媒を除去し、そして再結晶させて標題化合物を白
色固体として得る。FAB MS:M＋１＝232。

実施例19:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5−
ジメチルシクロペンタ［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリ
ン−４（3H）−オン、塩酸塩：白色固体、EI MS:M−HC1
＝245。

実施例18にしたがって、シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサ
ヒドロ−2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）シク
ロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）
−オンを用いることによって標題化合物を得る。

実施例19a:シス−5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサ
ヒドロ−2,5−ジメチルシクロペント［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：白色固体、CI M
S:M＋１＝246、［α］_D ^23.5＝＋153.4°。

実施例18にしたがって、実施例10からのシス−5,6a
（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル
−３−（フェニルメチル）シクロペント［4,5］イミダ
ゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オンを水素化するこ
とによって標題化合物を得る。

対応するベンジル誘導体を水素化することにより、下記
の化合物を実施例18によって得る。

19b ２′−メチル−３′−スピロ｛シクロペンタン−
1,7′（８′Ｈ）−３′Ｈ）−イミダゾ［2,1−ｂ］プリ
ン｝−４′（５′Ｈ）−オン：白色固体、CI MS:M＋１
＝260。

19c 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（Ｒ）−（１
−メチルエチル）−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−
４（5H）−オン：オフホワイト固体、CI MS:M＋１＝24
8。［α］_D ²⁶＝＋84.4°。

19d 7,8−ジヒドロ−2,5,7,7−テトラメチル−3H−イ
ミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：白色固
体、CI MS:M＋１＝234。

19e 7,8−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７（Ｓ）−（１
−メチルエチル）−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−
４（5H）−オン：淡黄色固体、CI MS:M＋１＝248。
［α］_D ²³＝＋88.4°。

19f 6a（Ｒ）,7,8,9,10,10a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−2,
5−ジメチル−3H−ベンズイミダゾ［2,1−ｂ］プリン−
４（5H）−オン：オフホワイト固体、CI MS:M＋１＝26
0。［α］_D ²²＝＋116.3°。

19g ５′,7′−ジヒドロ−２′,5′−ジメチルスピロ
｛シクロヘキサン−1,7′（８′Ｈ）−イミダゾ［2,1−
ｂ］プリン｝−４′（３′Ｈ）−オン：白色固体、CI M
S:M＋１＝274。

実施例20:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−３−（フェニルメチル）シクロペンタ［4,5］イ
ミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−チオン。

シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メチル−３
−（フェニルメチル）シクロペンタ［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン（0.16g＝0.5ミリ
モル）をキシレン中においてローソン試薬（0.2g＝0.5
ミリモル）で一晩中処理する。溶媒を除去し、98:2のCH
₂Cl₂/MeOHで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーで
分離して、標題化合物を黄色泡として得る。FAB MS:M＋
１＝338。

実施例20a:5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ
−2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペン
ト［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−チオ
ン。FAB MS:M＋＝352。

実施例20にしたがって、5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−
ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−３−（フェニルメチ
ル）シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−
４（3H）−オンを処理することによって標題化合物を得
る。

実施例21:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−３−（４−クロロフェニルメチル）シクロペンタ
［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン。

シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メチルシク
ロペンタ［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４−オン
（0.5g＝2.2ミリモル）のDMF中溶液を、DMF中の60％NaH
（0.1g＝2.4ミリモル）スラリーに30°で１滴ずつ加え
る。気体の発生が止んだら、DMF2ml中の塩化４−クロロ
ベンジル（0.5g＝2.4ミリモル）を加える。50℃で２時
間加熱する。DMFを除去し、EtOHと水とに分配する。乾
燥させ、溶媒をストリップし、そしてCH₃CNから再結晶
させて、標題化合物を白色固体として得る。CI MS:M＋
＝356。

実施例22:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−３−（シクロヘキシルメチル）シクロペント［4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：オフ
ホワイト泡、FAB MS:M＋１＝328。

実施例21にしたがって、ブロモメチルシクロヘキサンを
用いることによって標題化合物を得る。

実施例23:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−３−（２−ナフチルメチル）シクロペント［4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：白色
発泡固体、FAB MS:M＋１＝372。

実施例21にしたがって、２−（ブロモメチル）ナフタレ
ンを用いることによって標題化合物を得る。

実施例21〜23にしたがって適当なアルキルハライドを用
いることにより、下記の化合物を得る。

23A1 5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−2,5
−ジメチル−３−（４−ブロモフェニルメチル）シクロ
ペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−
オン：黄色結晶、EI MS:M＋＝414,［α］_D ²⁶＝＋98.6
°。

23A2 5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−2,5
−ジメチル−３−（４−メトキシフェニルメチル）−シ
クロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3
H）−オン：黄色固体、CI MS:M＋１＝366,［α］_D ²⁶＝
＋116.7°。

実施例24:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,3,5
−トリメチルシクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］
プリン−４（3H）−オン：黄褐色固体、FAB MS:M＋１＝
260。

実施例21にしたがって、シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサ
ヒドロ−2,5−ジメチルシクロペント［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オンおよび塩化４−ク
ロロベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることによ
り標題化合物を得る。

実施例25:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−２−
（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−（フェニルメ
チル）シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン
−４（3H）−オン。

THF（4ml）中のシス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−
５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン（0.3g
m,0.93ミリモル）を、LDAの溶液（THF（2ml）中のジイ
ソプロピルアミン（0.34ml）および2.5M−ｎ−ブチルリ
チウム（1.0mlから−78℃で製造された）に加える。

−78℃で１時間後にホルムアルデヒドを反応混合物中に
10分間通気する。混合物を−78℃で30分間攪拌した後、
室温まで30分間にわたって加温し、そして、酢酸、ブラ
インおよびCH₂Cl₂を加える。CH₂Cl₂層を真空中で濃縮
し、そしてCH₂Cl₂中の５％MeOHを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物、固体、
mp228〜229℃を得る。

実施例26:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−２−メ
チルチオ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロ
ペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−
オン,CI MS:M＋１＝368。

実施例25にしたがって、LDAおよび求電子試薬として2.5
当量のCH₃SSCH₃を用いることによって標題化合物を得
る。

実施例27:シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−（フェニルメチル）シクロ
ペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩、二水和物、FAB MS:M＋１＝324。

実施例25にしたがって、LDAおよび求電子試薬として過
剰の二酸化炭素を用いることによって標題化合物を得
る。

実施例28:シス−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−（フェニルメチル）シクロ
ペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−２−カルボ
ン酸、メチルエステル、mp185〜186℃。

実施例27の標題化合物を、エーテル性CH₂N₂で処理して
標題化合物を得る。

実施例29:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−２−ブ
ロモ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペン
ト［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オ
ン。FAB MS:M＋１＝402,400。

実施例25にしたがって、LDA2.5当量（eq）および求電子
試薬として臭素2.5を用いることによって標題化合物を
得る。

実施例29a:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−２−
（メチルアミノスルホニル）−５−メチル−３−（フェ
ニルメチル）シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］
プリン−４（3H）オン。

実施例25にしたがって、LDA、塩化スルフリルおよび水
性メチルアミンを用いることによって標題化合物、固体
を得る。EI MS:M＝414。

実施例30:シス−１−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−
ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント［4,5］イミダ
ゾ［2,1−ｂ］プリン−４（1H）オン。

２−ブロモ−１−メチル−９−シクロペンチルプリン−
６−オンおよび２−クロロ−１−メチル−９−シクロペ
ンチルプリン−６−オン（1.4g）の混合物を、CH₃CN（2
0ml）中の（±）トランス−２−アミノシクロペンタノ
ール（1.2g,11ミリモル）およびトリエチルアミン（1.2
ml）と混合し且つ加熱して12時間還流させる。得られた
混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして1:1のEtOAc/T
HFとブラインとに分配する。有機層を真空中で濃縮し、
残留物を、CH₂Cl₂中の６％EtOHを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、２−（トランス−２
−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−１−メチル−９
−シクロペンチルプリン−６−オン、固体（1.4gm,MS F
AB:M＋Ｈ＝318）を得る。DMF（20ml）中の２−（トラン
ス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−１−メチ
ル−９−シクロペンチルプリン−６−オン（1.3g,4.1m
m）、二臭化トリフェニルホスフィン（トリフェニルホ
スフィン（1.2g）および臭素（0.2ml）から製造され
た）を室温で18時間攪拌し、そして70℃まで12時間加熱
する。稀NaOHを冷却反応混合物に加えてpHを10に調整
し、得られた溶液を1:1のEtOAc/THFで抽出する。有機層
を真空中で濃縮し、CH₂Cl₂中の15％EtOHを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、そしてCH₂Cl₂
／ヘキサンから再結晶させて標題化合物、固体、mp194
〜195℃を得る。

実施例31:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−3,5−
ビス（フェニルメチル）シクロペント［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロペンチルアミノ）−1,7−ビス（フェニルメチ
ル）プリン−６−オンを環化して、標題化合物、オフホ
ワイト発泡固体、CI MS:M＋１＝398を得る。

実施例32:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3,5
−ビス（フェニルメチル）−3H−ベンズイミダゾ［2,1
−ｂ］プリン−４（5H）オン。

実施例１にしたがって、２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロヘキシルアミノ）−1,7−ビス（フェニルメチ
ル）プリン−６−オンを環化して、標題化合物、黄褐色
泡、CI MS:M＋１＝412を得る。

実施例33:シス−３−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−
ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント［4,5］イミダ
ゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オン。

２−ブロモ−１−メチル−７−シクロペンチルプリン−
６−オンおよび２−クロロ−１−メチル−７−シクロペ
ンチルプリン−６−オン（11.4g）、（±）トランス−
２−アミノシクロペンタノール（1.2g,11ミリモル）並
びにトリエチルアミン（1.2ml）のCH₃CN（20ml）中混合
物を加熱して12時間還流させる。得られた混合物を冷却
し、真空中で濃縮し、そして1:1のEtOAc/THFとブライン
とに分配する。有機層を真空中で濃縮し、残留物を、CH
₂Cl₂中の６％EtOHを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、２−（トランス−２−ヒドロキシ
シクロペンチルアミノ）−１−メチル−７−シクロペン
チルプリン−６−オン、無色固体（1.4gm,MS FAB:M＋Ｈ
＝318）を得る。２−（トランス−２−ヒドロキシシク
ロペンチルアミノ）−１−メチル−７−シクロペンチル
プリン−６−オン（1.3gm,4.1mm）および二臭化トリフ
ェニルホスフィン（トリフェニルホスフィン（1.2g）お
よび臭素0.2mlから製造された）のDMF（20ml）中混合物
を室温で18時間攪拌し、そして70℃まで６時間加熱す
る。稀NaOHを冷却反応混合物に加えてpHを10に調整し、
得られた溶液を1:1のEtOAc/THFで抽出する。有機層を真
空中で濃縮し、CH₂Cl₂中の15％EtOHを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、そしてCH₂Cl₂／ヘ
キサンから再結晶させて標題化合物、固体、mp133〜134
℃を得る。

実施例34:5′−メチル−３′−（フェニルメチル）−ス
ピロ［シクロペンタン−1,7′（８′Ｈ）−（３′Ｈ）
−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４′（５′Ｈ）オ
ン。EI MS:M＋＝335。

実施例１にしたがって、２−（１−ヒドロキシメチルシ
クロペンチルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オンを用いることによって標題化合
物、オフホワイト固体を得る。

実施例34a:2′,5′−ジメチル−３′−（フェニルメチ
ル）−スピロ［シクロペンタン−1,7′（８′Ｈ）−
（３′Ｈ）−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン］−４′
（５′Ｈ）オン。EI MS:M＋＝349。

実施例１の方法にしたがって、２−（１−ヒドロキシメ
チルシクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−
（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いることによ
って標題化合物、オフホワイト固体を得る。

実施例35:シス−5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒ
ドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペン
ト［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オン、
mp145〜146℃。

実施例１にしたがって、２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｒ）−シクロペンチルアミノ）−１−メチル−７−
（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いることによ
って標題化合物を得る。

実施例36:シス−３−シクロペンチル−5,6a,7,8,9,9a−
ヘキサヒドロ−2,5−ジメチルシクロペント［4,5］イミ
ダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オン、CI MS:M＋１＝
314。

実施例25にしたがって、シス−３−シクロペンチル−5,
6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント
［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オンおよ
び求電子試薬としてヨウ化メチル2.5当量を用いること
によって標題化合物を得る。

実施例37:製造例25にしたがって、適当なアミノアルコ
ールをSOCl₂で処理して、下記の環状生成物を生成す
る。

37A1 5′−メチル−２′−トリフルオロメチル−３′−
（フェニルメチル）スピロ｛シクロペンタン−1,7′
（８′Ｈ）−（３′Ｈ）イミダゾ［2,1−ｂ］プリン｝
−４′（５′Ｈ）−オン：白色固体、FAB MS:M＋＝40
4。

37A2 7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−２−トリフ
ルオロメチル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン：白色固体、CI M
S:M＋１＝378。

37A3 （＋／−）−シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−（フェ
ニルメチル）シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］
プリン−４（3H）−オン。

製造例25の標題アミノアルコール（0.9g＝2.2ミリモ
ル）のCH₂Cl₂40ml中溶液に、SOCl₂（0.7ml＝9.2ミリモ
ル）を加える。室温で一晩中攪拌する。稀釈溶液を冷2N
-NaOHで、続いて水で洗浄する。有機層を乾燥させ且つ
溶媒をストリップする。CH₂Cl₂中の２％CH₃OHで溶離す
るクロマトグラフィーによって残留物を分離して、標題
化合物、白色固体0.61gを得る。CI MS:M＋１＝390。

実施例38:（＋，−）6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒ
ドロ−2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）−3H−
ペンタレノ［6a′,1′:4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリ
ン−４（5H）オン。CI MS:M＋１＝376。

製造例29からの標題化合物を製造例１にしたがってSOCl
₂で処理して、標題化合物を得る。標題化合物を、実施
例39および40に記載したように、キラル固定相（ダイセ
ル・キラルセル（Daicel Chiralcel）OD）を用いる高速
液体クロマトグラフィーによって分割して標題化合物の
（＋）および（−）異性体を得る。

実施例39:（＋）6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒドロ
−2,5−ジメチル−３−フェニルメチル−3H−ペンタレ
ノ［6a′,1′:4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5
H）オン,CI MS:M＋１＝376。

実施例38の標題化合物を、キラル固定相（ダイセル・キ
ラルセルOD）を用いる高速液体クロマトグラフィーによ
って分割する。0.1:20:80のジエチルアミン:2−プロパ
ノール：ヘキサンで溶離して、標題化合物を固体として
得る。

実施例40:（−）−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒド
ロ−2,5−ジメチル−３−フェニルメチル−3H−ペンタ
レノ［6a′,1′:4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４
（5H）−オン,CI MS:M＋１＝376。

実施例38の標題化合物を、キラル固定相（ダイセル・キ
ラルセルOD）を用いる高速液体クロマトグラフィーによ
って分割する。0.1:20:80のジエチルアミン:2−プロパ
ノール：ヘキサンで溶離して、標題化合物を固体して得
る。

実施例41:（＋／−）6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタジ
ドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ［6a′,1′:4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン、塩酸
塩,FAB MS:M＋１＝286。

濃HCl（0.7ml）を含むEtOH（80ml）中の実施例38からの
標題化合物（0.86g）を、20％パールマン触媒（1.0g）
およびH₂（60PSI）で処理する。48時間後に、セライト
を介して濾過し且つ濃縮乾固させる。残留物を水に溶解
させ且つ凍結乾燥させて、標題化合物を無色粉末として
得る。

実施例41a:（＋）−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒ
ドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ［6a′,1′:4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン、塩酸
塩，［α］_D＝＋114.3（3mg/mlEtOH）,FSB MS:M＋１＝2
86。

実施例39からの標題化合物を実施例41にしたがって処理
して、標題化合物を無色粉末して得る。

実施例41b:（−）−6a,7,8,9,9a,10,11,11a−オクタヒ
ドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ［6a′,1′:4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン、塩酸
塩，［α］_D＝−122（1.7mg/mlMeOH）,FAB MS:M＋１＝2
86。

実施例40からの標題化合物を実施例41にしたがって処理
して、標題化合物を無色粉末として得る。

実施例42:（３−フェニルメチル）−6a,7,8,9,10,10a,1
1,12,13,13a−デカヒドロ−2,5−ジメチル−ナフト［1,
8a−ｄ］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン,
EI MS:M＋＝403。

製造例31からの標題化合物を製造例１にしたがってSOCl
₂処理して、標題化合物を得る。

実施例43:7（Ｒ）−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダ
ゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：固体,CI MS:M
＋１＝378。

２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−（シクロヘキシル）
エチルアミノ］−１−メチル−７−（フェニルメチル）
プリン−６−オンを、DMF中の二臭化トリフェニルホス
フィンを用いて65℃で18時間処理する。冷却反応混合物
を水と酢酸エチルとに分配する。水性相を稀水酸化ナト
リウムで処理し、そして1:1の酢酸エチル:THFで抽出す
る。有機層を濃縮し、ジクロロメタン中の６％エタノー
ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物をベージュ色固体として得る。

実施例44:7（Ｒ）−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−
2,5−ジメチル−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４
（5H）−オン塩酸塩：固体,FAB MS:M＋１＝288,［α］
_D ²³＝＋46.2°（CH₃OH）。

実施例43の標題化合物を実施例41にしたがってパールマ
ン触媒で処理して、標題化合物を粉末として得る。

実施例45:7（Ｓ）−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（フェニルメチル）−3H−イミダ
ゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：固体,EI MS:M
＋＝377,m.p.＝99〜101℃。

２−［２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−（シクロヘキシ
ル）エチルアミノ］−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オンを、実施例43にしたがって二臭化
トリフェニルホスフィンで処理して、標題化合物を固体
として得る。

実施例46:7（Ｓ）−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−
2,5−ジメチル−3H−イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４
（5H）−オン塩酸塩：固体,FAB MS:M＋１＝288,［α］_D
^20.5＝−53.1°（CH₃OH）実施例45からの標題化合物を実施例41にしたがってパー
ルマン触媒で処理して、標題化合物を粉末として得る。

実施例47:5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−［トリメチルアセトキシ）メチ
ル］−シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン
−４（3H）オン：固体,FAB MS:M＋１＝360。

DMF（4ml）中の実施例19aからの5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a
（Ｓ）−ヘキサヒドロ−2,5−ジメチル−シクロペント
［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン
（0.28g,1.1ミリモル）を、炭酸カリウム（0.24g）およ
びピバル酸クロロメチル（0.2ml,1.4ミリモル）を用い
て35℃で６時間処理する。反応混合物を冷却し且つ濾過
する。濾液をブラインと1:1の酢酸エチル:THFとに分配
する。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物を粉
末として得る。

実施例48:5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−（４−ピリジルメチル）−シクロ
ペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−
オン：固体,CI MS:M＋１＝337,mp169〜171℃ 実施例19aからの5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒ
ドロ−2,5−ジメチル−シクロペント［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オンを、実施例47にし
たがって４−クロロメチルピリジンで処理して、標題化
合物を粉末として得る。

実施例49:5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−［２−（１−モルホリニル）エチ
ル］シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−
４（3H）−オン：固体,CI MS:M＋１＝359,mp144〜145℃ 実施例19aからの5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒ
ドロ−2,5−ジメチル−シクロペント［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オンを、実施例47にした
がって４−（２−クロロエチル）−モルホリンで処理し
て、標題化合物を粉末として得る。

実施例50:5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒドロ−
2,5−ジメチル−３−［アセトキシメチル］シクロペン
ト［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オ
ン：固体,CI MS:M＋１＝318,mp144〜145℃。

実施例19aからの5,6a（Ｒ）,7,8,9,9a（Ｓ）−ヘキサヒ
ドロ−2,5−ジメチル−シクロペント［4,5］イミダゾ
［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オンを、実施例47にした
がって酢酸ブロモメチルで処理して、標題化合物を粉末
として得る。

実施例51:5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a−トリ
メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［4,5］
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）−オン：ベージ
ュ色固体,mp182〜４℃。

実施例１にしたがって、２−（２β−ヒドロキシ−１β
−メチルシクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７
−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いることに
よって標題化合物を得る。

実施例52:5,6a（Ｒ）,7（Ｓ）,8,9,9a−ヘキサヒドロ−
2,5,6a−トリメチル−３−（フェニルメチル）シクロペ
ント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オ
ン：黄色固体,mp193〜５℃，［α］_D ²³＝＋38.0°（EtO
H）。

実施例51の化合物を、高速液体クロマトグラフィー（ダ
イセル・キラルセルOD,80:20:0.1のヘキサン−イソプロ
パノールージエチルアミン）によって個々の鏡像異性体
に分離する。（＋）鏡像異性体を２番目に溶離する。

更に、標題化合物を、実施例１にしたがって２−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルシクロペンチル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オンから得る。

実施例53:5,6a（Ｓ）,7（Ｒ）,8,9,9a−ヘキサヒドロ−
2,5,6a−トリメチル−３−（フェニルメチル）シクロペ
ント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（3H）オ
ン］：黄色固体,mp194〜６℃，［α］_D ²³＝−38.1°（E
tOH）。

実施例52に記載したキラルクロマトグラフィーにより、
溶離された第一成分として（−）鏡像異性体を生じる。

実施例54:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,
7−トリメチル−３−（フェニルメチル）−3H−ベンズ
イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン］：黄褐
色固体,mp159〜60℃。

実施例１にしたがって、２−（２β−ヒドロキシ−１β
−メチルシクロヘキシルアミノ）−1,8−ジメチル−７
−（フェニルメチル）プリン−６−オンを用いることに
よって標題化合物を得る。

実施例55:シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−2,5,6a
−トリメチルシクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］
プリン−４（3H）オン］塩酸塩：白色固体,FAB MS:M＋
１＝260。

実施例18にしたがって、シス−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサ
ヒドロ−2,5,6a−トリメチル−３−（フェニルメチル）
シクロペント［4,5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４
（3H）−オン］を用いることによって標題化合物を得
る。

実施例56:シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2,5,
7−トリメチル−3H−ベンズイミダゾ［2,1−ｂ］プリン
−４（5H）−オン］：ベージュ色固体,mp262〜４℃。

実施例18にしたがって、シス−6a,7,8,9,10,10a−ヘキ
サヒドロ−2,5,7−トリメチル−３−（フェニルメチ
ル）−3H−ベンズイミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5
H）−オンを用いることによって標題化合物を得る。

出発物質の製造式（II）および式（XX）を有する出発物質は、例えば、
ワイスバーガー、Pyrimidines,上記、およびワイスバー
ガー、Purines,上記、に示されたように、当該技術分野
において周知である。

下記の製造例は、本発明を実施するのに用いられた出発
物質を製造する種々の方法を例証する。

製造例1:6−アミノ−３−メチル−５−（フェニルメチ
レンアミノ）ピリミジン−2,4−ジオン６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソピリミジン−2,
4−ジオン（37.5g＝0.22モル）を水0.75リットル中の10
％炭素上パラジウム（Pd/C）（1.9g）および25％NaOH
（25ml）と一緒にする。50psiで３時間水素化し、セラ
イトを介して濾過し、そして水で1.5リットルまで稀釈
する。HOAcでpH4.5に調整し、そしてベンズアルデヒド
（35g＝0.34モル）を加える。氷0.5kgを加え、固体を集
め、水で、続いてアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥
させて標題化合物を黄色粉末として得る。

製造例2:6−アミノ−３−メチル−５−（フェニルメチ
ルアミノ）ピリミジン−2,4−ジオン６−アミノ−３−メチル−５−（フェニルメチレンアミ
ノ）ピリミジン−2,4−ジオン（85g＝0.35モル）を、CH
₂Cl₂（1.6リットル）およびMeOH（1.6リットル）に加え
る。その懸濁液を攪拌し、HOAc（21.9ml＝0.35モル）
を、続いてNaCNBH₃（21.9g＝0.35モル）を加える。1.5
時間攪拌し、HOAc（2ml）およびNaCHBH₃（2.0g）を加え
る。更に30分後にロートバプ（rotovap）（35℃浴）上
で約1.6リットルまで濃縮する。結晶性混合物を冷却
し、濾過し、そして冷MeOHで洗浄しする。生成物を沸騰
MeOH0.5リットル中で15分間攪拌し、冷却し、濾過し、
そして乾燥させて標題化合物、m.p.206〜218℃を得る。

製造例3:1−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−
2,6−ジオン DMF（125ml）中において60℃の６−アミノ−３−メチル
−５−（フェニルメチルアミノ）ピリミジン−2,4−ジ
オン（24.6g＝0.1モル）に、オルトギ酸トリエチル（75
ml＝0.45モル）を加える。110℃で５時間加熱し、氷中
で冷却し、濾過し、そしてメタノールで、続いてエーテ
ルで洗浄して標題化合物、m.p.268〜71℃を得る。

同様の方法で、適当なオルトエステルを用いて下記の８
−置換生成物を得る。

3A 1,8−ジメチル−（７−フェニルメチル）プリン−
2,6−ジオン：白色固体、m.p.293〜５℃。

3B ８−エチル−１−メチル−（７−フェニルメチル）
プリン−2,6−ジオン：淡黄色固体、CI MS:M＋１＝28
5。

3C １−メチル−８−フェニル−（７−フェニルメチ
ル）プリン−2,6−ジオン：白色固体、CI MS:M＋１＝33
3。

製造例4:2−クロロ−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オン１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−2,6−ジ
オン（8.0g＝31ミリモル）をPOCl₃（80ml）中において
還流しながら７時間加熱する。真空中で濃縮し、EtOAc
−氷水に分配し、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮す
る。98:2のCH₂Cl₂/MeOHを用いるシリカ上のクロマトグ
ラフィーにより標題化合物を泡として得る、FAB MS:M＋
１＝275。

同様に、製造例３の他の物質を対応するクロロ化合物に
変換する。

4A ２−クロロ−1,8−ジメチル−（７−フェニルメチ
ル）プリン−６−オン：オフホワイト固体、EI MS:M＋
１＝290。

4B ２−クロロ−８−エチル−１−メチル−（７−フェ
ニルメチル）プリン−６−オン：白色固体、FAB MS:M＋
＝303。

4C ２−クロロ−１−メチル−８−フェニル−（７−フ
ェニルメチル）プリン−６−オン：白色結晶、CI MS:M
＋１＝351。

製造例5:2−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチ
ルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリ
ン−６−オン２−クロロ−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリ
ン−６−オン（3.14g＝11.4ミリモル）、トリエチルア
ミン（1.7g＝16.8ミリモル）および（±）−トランス−
２−アミノシクロペンタノール（4.04g＝39.9ミリモ
ル）のCH₃CN（150ml）中混合物を還流しながら２日間加
熱する。沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾燥させて標
題化合物、固体、FAB MS:M＋１＝340を得る。

同様に、製造例４のクロロ化合物を適当なアミノアルコ
ールで処理して、下記のヒドロキシアルキルアミノプリ
ンを得る。

5.1 ２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−メチ
ル−７−（フェニルメチル）プリル−６−オン：白色固
体、FAB MS:M＋１＝300。

5.2 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オン：白色固体、FAB MS:M＋１＝354。

5.3 ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メ
チル−７−（フェニルメチル）プリン−６−オン：白色
固体、FAB MS:M＋１＝314。

5.4 ２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミ
ノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−６
−オン：白色固体、FAB MS:M＋１＝376。

5.5 ２−（１−（ヒドロキシシクロヘキシル）メチル
アミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝368。

5.6 ２−（２−ヒドロキシ−１−インダニルアミノ）
−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−６−オ
ン：オフホワイト固体、CI MS:M＋１＝388。

5.7 ２−（１−ヒドロキシ−２−インダニルアミノ）
−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−６−オ
ン：オフホワイト固体、CI MS:M＋１＝388。

5.8 ２−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミ
ノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）プリン−６
−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝354。

5.9 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝354。

5.10 （＋）異性体:2−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｒ）−シクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７
−（フェニルメチル）プリン−６−オン：白色固体、CI
MS:M＋１＝354,［α］_D ²⁶＝＋8.3°。

5.11 （−）異性体:2−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−シクロペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７
−（フェニルメチル）プリン−６−オン：白色固体、EI
MS:M＋１＝353,［α］_D ²⁶＝−8.2°。

5A2 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝368。

5A5 ２−（１−（ヒドロキシシクロヘキシル）メチル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝382。

5A9 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘプチル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝382。

5A10 ２−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミ
ノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オン：オフホワイト固体、FAB MS:M＋１＝368。

5A11 ２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピ
ルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）
プリン−６−オン：オフホワイト固体、FAB MS:M＋１＝
341。

5A12 ２−（１（Ｒ）−フェニル−３−ヒドロキシエチ
ルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）
プリン−６−オン：無色発泡固体、CI MS:M＋１＝390。
［α］_D ²⁶＝＋29.2°。

5A13 ２−（１−フェニル−３−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−プロピルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニル
メチル）プリン−６−オン:CI MS:M＋１＝404。［α］
_D ²⁶＝＋80.1°。

5A14 ２−（１−ヒドロキシ−２（R,S）−ブチルアミ
ノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オン：オフホワイト発泡固体。薄層クロマトグラ
フィー（CH₂Cl₂中10％CH₃OH）:1スポット、Rf＝0.5。

5A15 ２−（（1S,2S）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−８−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：白色発泡固体、CI MS:M＋１＝368。
［α］_D ²⁶＝＋20.9°。

5A16 ２−（（1R,2R）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）
プリン−６−オン：白色泡、CI MS:M＋＝368。［α］_D
²⁶＝−21.4°。

5A17 （＋）異性体:2−（１−ヒドロキシ−３−メチル
−２−ブチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニ
ルメチル）プリン−６−オン:CI MS:M＋＝356,［α］_D
²⁴＝＋57°。

5A18 （−）異性体:2−（１−ヒドロキシ−２−プロピ
ルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）
プリン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋＝327,［α］_D
²⁶＝−1.9°。

5A19 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：黄褐色固体、EI MS:M＋＝367。

5A20 （−）異性体:2−（１−ヒドロキシ−３−メチル
−２−ペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェ
ニルメチル）プリン−６−オン：白色固体、FAB MS:M
＋１＝370,［α］_D ²⁶＝−52.1°。

5A21 （＋）−異性体:2−（１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−ペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フ
ェニルメチル）プリン−６−オン：白色固体、FAB MS:
M＋１＝370,［α］_D ²⁶＝＋43.7°。

5A22 ２−（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オン：黄褐色固体、EI MS:M＋＝371。

5A23 ２−（１−ヒドロキシ−２−ペンチルアミノ）−
1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プリン−６−
オン：オフホワイト固体、CI MS:M＋１＝356。

5A24 （−）−異性体:2−（１−ヒドロキシ−３−メチ
ル−２−ブチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェ
ニルメチル）プリン−６−オン：白色固体、EI MS:M＋
＝355。

5A25 ２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２−ブチル
アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プ
リン−６−オン：黄褐色固体、CI MS:M＋＝355。

5A26 ２−（２−メチル−４（R,S）−ヒドロキシ−２
−ペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニル
メチル）プリン−６−オン：オフホワイト固体、FAB M
S:M＋１＝370。

5A27 ２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−（シクロヘキ
シル）エチルアミノ］−１−メチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オン：固体、［α］_D ^23.5＝−10.8
°（CH₃OH）。

5A28 ２−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（シクロヘキ
シル）エチルアミノ］−１−メチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オン：固体、［α］_D ^23.5＝＋12.1
°（CH₃OH）。

5B ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルア
ミノ）−８−エチル−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝368。

5B2 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−８−エチル−１−メチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オン：白色固体、FAB MS:M＋１＝38
2。

5C ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルア
ミノ）−１−メチル−８−フェニル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オン：白色固体、CI MS:M＋１＝41
6。

5C2 ２−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−１−メチル−８−フェニル−７−（フェニル
メチル）プリン−６−オン：白色固体、FAB MS:M＋１＝
430。

5C3 ２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−シクロ
ペンチルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オン:mp158〜160℃。

製造例6:6−アミノ−３−（フェニルメチル）−２−メ
チルチオピリミジン−４−（3H）−オン 60％NaH分散液（1.8g＝45ミリモル）のDMF25ml中におけ
る10℃のスラリーに、６−アミノ−２メチルチオ−４−
ヒドロキシピリミジン（6.3g＝40ミリモル）のDMF150ml
中溶液を滴加する。気体の発生が静まったら臭化ベンジ
ル（7.5g＝44ミリモル）を加える。室温で1.5時間攪拌
する。DMFを除去し、残留物をEtOAcと水とに分配する。
有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮する。残留
物をCH₃CNから再結晶させて標題化合物、白色固体を得
る。FAB MS:M＋１＝248。

製造例7:6−アミノ−３−（フェニルメチル）ピリミジ
ン−2,4−ジオン６−アミノ−３−（フェニルメチル）−２−メチルチオ
ピリミジン−４−（3H）−オン（2.5g＝10ミリモル）を
10％水性NaOHの40ml中で４時間還流させる。冷却し、溶
液を酸性にし、そして沈殿を集める。水洗し且つ乾燥さ
せて標題化合物、白色固体、EI MS:M＋＝217を得る。

製造例8:6−アミノ−３−（フェニルメチル）−５−ニ
トロソピリミジン−2,4−ジオン６−アミノ−３−（フェニルメチル）ピリミジン−2,4
−ジオン（1.1g＝５ミリモル）を水50ml中スラリーにす
る。NaNO₂（0.63g＝9.1ミリモル）を加え、75℃まで加
温し、そして水30ml中の酢酸（2.6ml＝45ミリモル）を
２時間にわたって加える。生成物を集め、水で洗浄し、
そしてP₂O₅上で乾燥させて標題化合物を橙色固体として
得る。EI MS:M＋＝246。

製造例9:6−アミノ−３−（フェニルメチル）−５−
（フェニルメチレンアミノ）ピリミジン−2,4−ジオン６−アミノ−３−（フェニルメチル）−５−ニトロソピ
リミジン−2,4−ジオンを製造例１にしたがって処理し
て、標題化合物、黄色固体を得る。EI MS:M＋＝320。

製造例10:6−アミノ−３−（フェニルメチル）−５−
（フェニルメチルアミノ）ピリミジン−2,4−ジオン６−アミノ−３−（フェニルメチル）−５−（フェニル
メチレンアミノ）ピリミジン−2,4−ジオンを製造例２
の方法にしたがって還元して、標題化合物、白色固体を
得る。CI MS:M＋＝322。

製造例11:1,7−ビス（フェニルメチル）プリン−2,6−
ジオン６−アミノ−３−（フェニルメチル）−５−（フェニル
メチルアミノ）ピリミジン−2,4−ジオンを製造例３に
したがって還化して、標題化合物、黄褐色固体を得る。
CI MS:M＋１＝333。

製造例12:2−クロロ−1,7−ビス（フェニルメチル）プ
リン−６−オン 1,7−ビス（フェニルメチル）プリン−2,6−ジオンを、
製造例４にしたがってPOCl₃で処理して、標題化合物、
オフホワイト固体を得る。EI MS:M＋＝350。

製造例13:2−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチ
ルアミノ）−1,7−ビス（フェニルメチル）プリン−６
−オン２−クロロ−1,7−ビス（フェニルメチル）プリン−６
−オンを、製造例５に記載したようにトランス−２−ア
ミノシクロペンタノールで処理して、標題化合物、黄褐
色固体を得る。FAB MS:M＋１＝416。

製造例14:2−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−1,7−ビス（フェニルメチル）プリン−６
−オン２−クロロ−1,7−ビス（フェニルメチル）プリン−６
−オンを、製造例５に記載したようにトランス−２−ア
ミノシクロヘキサノールで処理して、標題化合物、黄褐
色泡を得る。FAB MS:M＋１＝430。

製造例15:2−クロロ−６−ベンジルオキシプリン 2,6−ジクロロプリン（0.30g,1.6ミリモル）を、ベンジ
ルアルコール（0.19g,1.8ミリモル）および60％水素化
ナトリウム（0.13g,3.3ミリモル）のDMF（8ml）中混合
物に室温（RT）で加える。１時間後に反応を60℃まで18
時間加熱し、RTまで冷却し、そして稀HClを加えてpHを
５に調整する。混合物を1:1のEtOAc/THFで抽出し、有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
して固体を得る。これをEtOAc/ヘキサンから再結晶させ
て標題化合物、mp.195〜196℃を得る。

製造例16:2−クロロ−６−ベンジルオキシ−７−シクロ
ペンチルプリンおよび２−クロロ−６−ベンジルオキシ
−９−シクロペンチルプリン２−クロロ−６−ベンジルオキシプリン（0.32g,1.2ミ
リモル）、シクロペンチルメシレート（0.24g）およびK
₂CO₃（0.25g,1.8mm）のDMF（10ml）中混合物を75℃まで
18時間加熱する。混合物をRTまで冷却し、そしてブライ
ンと1:1のEtOAc/THFとに分配する。有機相を真空中で濃
縮して固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
によって精製する。ヘキサン中の40％EtOAcで溶離し
て、標題化合物のＮ−９異性体を固体、FAB MS:M＋１＝
329として得る。更に溶離して、標題化合物のＮ−７異
性体、固体を得る。FAB MS:M＋１＝329。

製造例17:2−クロロ−７−シクロペンチルプリン−６−
オンおよび２−ブロモ−７−シクロペンチルプリン−６
−オン２−クロロ−６−ベンジルオキシ−７−シクロペンチル
プリン（1.0g,3ミリモル）を酢酸（25ml）中の33％HBr
で処理する。RTで１時間後に混合物を真空中で濃縮し、
H₂Oおよびヘキサンで摩砕して標題化合物の混合物、固
体を得る。CI MS:M＋１＝285,283および241,239。

製造例18:1−メチル−２−クロロ−７−シクロペンチル
プリン−６−オンおよび１−メチル−２−ブロモ−７−
シクロペンチルプリン−６−オンヨードメタン（0.95ml）を、２−クロロ−７−シクロペ
ンチルプリン−６−オンおよび２−ブロモ−７−シクロ
ペンチルプリン−６−オン（1.8g）並びにLiOH（0.38
g）のDMF（20ml）中混合物に０℃で加える。RTで１時間
後に混合物をEtOAC/THF（1:1）とブラインとに分配す
る。有機層を真空中で濃縮し、残留物をCH₂Cl₂中の３％
EtOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して標題化合物の混合物、固体を得る。mp140〜145
℃。

製造例19:2−クロロ−９−シクロペンチルプリン−６−
オンおよび２−ブロモ−９−シクロペンチルプリン−６
−オン２−クロロ−６−ベンジルオキシ−９−シクロペンチル
プリンを、製造例17に記載したように、酢酸中のHBrで
処理して標題化合物の混合物を固体として得る。CI MS:
M＋１＝285,283および241,239。

製造例20:1−メチル−２−クロロ−９−シクロペンチル
プリン−６−オンおよび１−メチル−２−ブロモ−９−
シクロペンチルプリン−６−オン２−クロロ−９−シクロペンチルプリン−６−オンおよ
び２−ブロモ−９−シクロペンチルプリン−６−オン
を、製造例18に記載したようにヨウ化メチルで処理して
標題化合物の混合物、固体を得る。CI MS:M＋１＝299,2
97および255,253。

製造例21:6−アミノ−３−メチル−５−（Ｎ−（フェニ
ルメチル）トリフルオロアセトアミド）−ピリミジン−
2,4−ジオン製造例２からのアミノ（1.23g＝５ミリモル）を、無水
トリフルオロ酢酸1.0mlおよびトリフルオロ酢酸10mlの
混合物に加える。一晩中還流する。冷却し、冷却中に注
加し、沈殿を集め且つ水洗して乾燥後1.45gの標題化合
物を得る。薄層クロマトグラフィー上１スポット;FAB M
S:M＋＝342。

製造例22:1−メチル−７−（フェニルメチル）−８−ト
リフロオロメチルプリン−2,6−ジオン DMF50ml中の製造例21のトリフルオロアセトアミド（3.4
g＝10ミリモル）に、ナトリウムメトキシド（2.7g＝50
ミリモル）を加え、その混合物130〜150℃で３時間加熱
する。水中に注加し、酸性にし、沈殿を集め且つ乾燥さ
せて標題化合物2.5g、m.p.211〜213℃を得る。CI MC:M
＋１＝325。

製造例23:2−クロロ−１−メチル−７−（フェニルメチ
ル）−８−トリフルオロメチルプリン−６−オン POCl₃100ml中の製造例22のトリフルオロメチルプリン
（10.0g＝31ミリモル）を10時間還流する。過剰の試薬
を真空中で除去し、残留物を氷水と酢酸エチル（EtOA
c）とに分配する。有機層を洗浄し、乾燥させ、そして
溶媒を除去する。CH₂Cl₂中の２％CH₃OHで溶離するシリ
カ上のクロマトグラフにより標題化合物5.1gを得る。黄
褐色固体、CI MS:M＋１＝343。

製造例24:（＋／−）−２−（トランス−２−ヒドロキ
シシクロペンチルアミノ）−１−メチル−７−（フェニ
ルメチル）−８−トリフルオロメチルプリン−６−オン製造例23のクロロプリン（0.86g＝2.5ミリモル）、（＋
／−）−トランス−２−アミノシクロペンタノール（1.
01g＝10ミリモル）およびトリエチルアミン（0.6ml＝4.
3ミリモル）のCH₃CN10ml中混合物を還流下で一晩中加熱
する。溶媒を除去し、残留物を水とEtOAcとに分配す
る。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、そして生成物を
シリカ上のクロマトグラフィーによって分離する。CH₂C
l₂中の５％CH₃OHでの溶離により標題化合物0.91gを得
る。黄褐色泡、FAB MS:M＋１＝408。

製造例25:2−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルア
ミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）−８−ト
リフルオロメチルプリン−６−オン：黄褐色泡、CI MS:
M＋１＝422。

製造例23のクロロプリンを適当なアミノアルコールで処
理して標題化合物を得る。同様に製造する。

25.1 ２−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピ
ルアミノ）−１−メチル−７−（フェニルメチル）−８
−トリフルオロメチルプリン−６−オン：白色泡、CI M
S:M＋１＝396。

製造例26:2−［２−（２−ニトロシクロペンチル）エチ
ル］−1,3−ジオキサン −78℃で、THF（20ml）中の１−ニトロシクロペンテン
（1.8ml,18.4ミリモル）を、P.ノッチェル（Knochel）
ら（J.Org.Chem.1989,54,5200）の一般的な方法にした
がって、２−（２−ヨードメチル）−1,3−ジオキサン
（5.6gm,23mm）、亜鉛粉末（1,58g）、CuCN（1.9g）お
よびLiCl（1,7g）から製造された亜鉛−銅試薬のTHF溶
液（33ml）に加える。15分後に０℃まで１時間加温した
後、−78℃まで再冷却し、そしてAcOH（2.0ml）を加え
る。RTまで加温し、AcOH:0.1N-HCl（15ml,1:2）を加
え、そして１時間撹拌する。EtOAcとブラインとに分配
する。有機層を濃縮し、そして1:3のEtOAc/Hexを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化
合物（3.6g,15.7ミリモル）を油として溶離する。CI M
S:M＋１＝230。

製造例27:1−ヒドロキシ−７−ニトロビシクロ［3.3.
0］オクタントルエンスルホン酸（0.1g）を、製造例６からの標題化
合物（3.6g）の乾燥MeOH（200ml）溶液に加える。加熱
して６時間還流した後、室温まで冷却し、そしてNaHCO₃
（0.1g）を加え、濃縮乾固させる。残留物をTHF（60m
l）および0.5N-HCl（30ml）中に溶解させる。13時間後
にTHFを真空中で除去し、残留物をEt₂Oとブラインとに
分配する。Et₂O層を乾燥させ（MgSO₄）且つ濃縮する。
残留物（2.0g）をMeOH（50ml）中に溶解させ、無水K₂CO
₃（0.14g）を加える。７時間後にAcOH（0.15ml）を加
え、濃縮乾固させる、残留物をEt₂O中に溶解させ、そし
てブラインで洗浄する。Et₂O層の通常の処理により標題
化合物（2.0g）、CI MS:M＋１＝172を得る。

製造例28:1−ヒドロキシ−７−アミノビシクロ［3.3.
0］オクタン実施例２からの標題化合物（2.8g）をEtOH（40ml）中に
溶解させ、これをラネ−ニッケル（2g,湿量）に加え、6
0psiでのH₂下に置く。48時間後にセライトを介して濾過
し、その濾液を濃縮乾固させる。得られた油（2.7g）を
Et₂O中に溶解させる。これに乾燥HClのMeOH中溶液を加
え、標題化合物を無色固体として集める。EI MS:M＋＝1
41。

製造例29:2−（１−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オク
チル−７−アミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニル
メチル）プリン−６−オン製造例28からの標題化合物（10.8g,60.8ミリモル）、２
−クロロ−１−メチル−７（フェニルメチル）プリン−
６−オン（21.5g,74.4ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（40ml）の１−メチル−２−ピロリジノン
（35ml）中混合物を140℃まで64時間加熱する。その混
合物を冷却し、氷水中に注加する。得られた沈殿（22
g）を集め、これを、CH₂Cl₂:EtOH（90:10）を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合
物（14.2g）を固体として得る。CI MS:M＋＝394。

製造例30:1−ヒドロキシ−8a−ニトロデカヒドロナフタ
レン塩酸塩 8a−ニトロデカヒドロナフタレン−１−オン［P.ダンパ
ワン（Dampawan）およびW.W.ザジャク・ジュニア（Zaja
c Jr.）、Synthesis,545,1983］（1,2g,6.1ミリモル）
のMeOH（10ml）中の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム（.09g）を加え且つRTまで加温する。0.5時間後に
エーテルおよび1N-HClを加える。有機層を乾燥させ且つ
濃縮する。残留物をEtOH（50ml）中に溶解させ、これを
ラネーニッケル（1.2g,湿量）に加え、H₂の60psi下にお
いて55℃で置く。24時間後にセライトを介して濾過し、
濃縮乾固させる。得られた油をEt₂O中に溶解させ、MeOH
中の乾燥HClを加え、そして標題化合物を無色沈殿とし
て集める。EI MS:M＋＝169。

製造例31:2−（１−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−
8a−イルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オン:FAB MS:M＋１＝422塩酸塩製造例30の標題化合物を、製造例29にしたがって２−ク
ロロ−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オンで処理して標題化合物を得る。

製造例32:2β−アミノ−２α−メチルシクロペンタノー
ル A.THF（800ml）中の１−メチル−２−オキソシクロペン
タンカルボン酸メチル（20.0g＝128ミリモル）に、リチ
ウムトリ−ｔ−ブトキシアルミノハイドライド（40.7g
＝160ミリモル）を少量ずつ加える。１時間撹拌し、Et₂
Oと1.0N-HClとに分配する。乾燥させ且つ濃縮して、１
−メチル−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メ
チル、主として１β−メチル−２β−ヒドロキシ異性体
を油として得る。

B.上記のエステルを1.0N-NaOHおよびMeOH各250mlと混合
する。24時間後に濃縮し、EtOAcと1.0N-HCl（NaClで飽
和）とに分配する。乾燥させ且つ濃縮して、１−メチル
−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸、主として
１β−メチル−２β−ヒドロキシ異性体を湿潤固体とし
て得る。

C.上記の酸（5.00g＝34.7ミリモル）を、トルエン（100
ml）中のEt₃N（3.68g＝36.5ミリモル）およびアジ化ジ
フェニルホスホリル（10.0g＝36.5ミリモル）と混合す
る。80℃で１時間加熱し、冷却し、そしてベンジルアル
コール（3.93g＝36.5ミリモル）を加え、そして還流し
ながら18時間加熱する。冷却し、濃縮し、そしてEtOAc
と1.0N-NaHCO₃とに分配する。乾燥させ且つ濃縮して油
を得る。1:1のEt₂O−ヘキサンを用いるシリカ上のクロ
マトグラフィーによって分離して、２α−メチル−２β
−（フェニルメトキシカルボニルアミノ）シクロペンタ
ノールを油として得る。

D.上記のカルバメート（2.50g＝10.0ミリモル）を、MeO
H（150ml）中の10％Pd/C（0.6g）と一緒に60psiの水素
下で振とうする。２時間後に濾過し且つ濃縮して、２β
−アミノ−２α−メチルシクロペンタノールを油として
得る。

製造例33:1（Ｒ）,2（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルシ
クロペンタノール A.Et₂O（110ml）中の製造例32Bの酸（10.8g）を、Et₂O
（70ml）中の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミ
ン（5.42g）で処理する。沈殿を集め且つ10:1のCH₂Cl₂/
MeOHの沸騰混合物（400ml）中に溶解させる。容量200ml
まで煮詰め、冷却し、そして固体を集める。CH₂Cl₂（60
ml）およびMeOH（25ml）から煮詰めることによって再結
晶させ、CH₂Cl₂（95ml）を追加して最終容量60mlにす
る。冷却し、そして１（Ｒ）,2（Ｒ）−１−メチル−２
−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸の（Ｒ）−
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩を固体、mp172〜
３℃、［α］_D ²³＝−4.9°（EtOH）として集める。その
塩をEt₂Oと1.0N-HClとに分配する。乾燥させ且つ濃縮し
て、（Ｒ）,2（Ｒ）−１−メチル−２−ヒドロキシシク
ロペンタンカルボン酸を固体、mp70〜１℃として得る。

B.上記の酸を製造例32Cと同様に処理して、１（Ｒ）,2
（Ｒ）−２−メチル−２−（フェニルメトキシカルボニ
ルアミノ）シクロペンタノールを油として得る。

C.上記のカルバメートを製造例32Dと同様に処理して、
１（Ｒ）,2（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルシクロペン
タノールを油として得る。

製造例34:2β−アミノ−２α−メチルシクロヘキサノー
ル A.1−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エ
チルを製造例32Aと同様に処理して、１−メチル−２−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル、主とし
て、１β−メチル−２β−ヒドロキシ異性体を油として
得る。

B.上記のエステル（4.97g＝26.7ミリモル）を、1.0N-Na
OHおよびEtOH各80mlと混合する。48時間後に濃縮し、Et
OAcと1.0N-HCl（NaClで飽和）とに分配する。乾燥させ
且つ濃縮して、１−メチル−２−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸、主として１β−メチル−２β−ヒドロ
キシ異性体をベージュ色固体として得る。Et₂O−ヘキサ
ンから再結晶させて、純異性体を白色固体、mp97°とし
て得る。

C.上記の酸（2.00g＝12.7ミリモル）を、トルエン（40m
l）中のEt₃N（1.40g＝13.9ミリモル）およびアジ化ジフ
ェニルホスホリル（3.82g＝13.9ミリモル）と混合す
る。100℃で１時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。E
tOAcと1.0N-NaHCO₃とに分配し、水で洗浄し、乾燥さ
せ、そして濃縮して固体を得る。Et₂O−ヘキサンから再
結晶させて、3aα,4,5,6,7,7aα−ヘキサヒドロ−3aβ
−メチル−２（3H）ベンゾオキサゾロンを白色固体、mp
107〜９℃として得る。

D.上記のカルバメート（1.10g＝7.09ミリモル）を、20
％KOH（50ml）と一緒に還流しながら４時間加熱する。
冷却し、NaClで飽和し、そしてEtOAcで抽出する。乾燥
させ且つ濃縮して、２β−アミノ−２α−メチルシクロ
ヘキサノールをガムとして得る。

製造例35:2−（２β−ヒドロキシ−１β−メチルシクロ
ペンチルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメ
チル）プリン−６−オン製造例32のアミノアルコール（1.10g＝9.6ミリモル）お
よび２−クロロ−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オン（2.75g＝9.6ミリモル）を、Ｎ−
メチルピロリジノン（5.0g）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（5,2g）を混合する。密閉容器中において140
℃で40時間加熱し、冷却し、そしてEtOAcと水とに分配
する。乾燥させ且つ濃縮して油を得る。４％MeOH/CH₂Cl
₂を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーによって分
離して標題化合物を泡、FAB MS:M＋１＝368として得
る。

同様に、製造例33のアミノアルコールを用いて、２−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルシクロペン
チルアミノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチ
ル）プリン−６−オンを泡、FAB MS:M＋１＝368として
得る。

同様に、製造例34のアミノアルコールを用いて、２−
（２β−ヒドロキシ−１β−メチルシクロヘキシルアミ
ノ）−1,8−ジメチル−７−（フェニルメチル）プリン
−６−オンを泡、FAB MS:M＋１＝382として得る。

薬剤の製造式（Ｉ）および式（Ｉ′）を有する化合物は、適当な薬
剤担体と一緒に混合して、非経口または経口投与に適当
な製剤または組成物を製造することができる。このよう
な薬剤組成物は、心臓血管および肺動脈疾患、例えば、
哺乳動物の高血圧症および気管支収縮の治療に有用であ
る。

本発明の化合物の抗高血圧症有効日用量（ED₅₀）は、典
型的に、約１〜約100mg/kg（哺乳動物体重）であり、１
回または分割量で投与される。投与される正確な用量
は、担当医師によって決定することができ且つ特定の化
合物が上記に言及した範囲内にある場合並びに患者の年
齢、体重および症状に依存する。

概して、高血圧症または気管支収縮の治療を必要として
いるヒトを治療する場合、本化合物は、全一日投薬量が
約10〜約2000mg/日であるならば、患者に通常与えられ
る一日の回数毎に約10〜約500mgの用量範囲で投与する
ことができる。

本発明の組成物は、経口によってまたは非経口によって
投与することができる。典型的な注射可能製剤としては
液剤および懸濁剤がある。典型的な経口用製剤として、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤およびエリキシ
ル剤がある。更に考えられるものは、機械的送達システ
ム、例えば、経皮用剤形である。

前記に記載した製剤で用いるのに典型的な許容しうる薬
剤担体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マン
ニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コー
ンスターチ、タピオカデンプンおよびバレイショデンプ
ン；セルロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチ
ルセルロース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カ
ルシウムおよびリン酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；
硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン
酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸、植物油、例えば、ピ
ーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン
油；非イオン性、陽イオン性および陰イオン性界面活性
剤；エチレングリコールポリマー：ベータ−シクロデキ
ストリン；脂肪アルコールおよび加水分解セリアル固
体；並びに一般的に製剤で用いられる他の無毒性相溶性
賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止
剤、滑沢剤、着香剤等によって代表される。

以下は、経口用および非経口用製剤の典型的な例であ
り、「活性成分」という用語は式（Ｉ）および式
（Ｉ′）を有する化合物を意味する。

活性成分：（＋）−6a,7,8,9,9a.10,11,11a−オクタヒ
ドロ−2,5−ジメチル−3H−ペンタレノ［6a′,1′:4,
5］イミダゾ［2,1−ｂ］プリン−４（5H）−オン塩酸塩を含むカブセル剤を下記の成分から製造する。カプセル剤量mg) 活性成分 250.0 125.0 ラクトース 173.0 86.5 コーンスターチ 75.0 37.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0 総量 500.0 250.0 活性成分、ラクトースおよびコーンスターチを均一にな
るまで配合し；次に、ステアリン酸マグネシウムを得ら
れた粉末に配合する。その混合物を適当な大きさに二部
分硬質ゼラチンカプセル中に封入する。カプセル剤量(mg) 活性成分 250.0 125.0 ラクトース 161.0 80.5 コーンスターチ 12.0 6.0 水（錠剤1000個当り） 120ml 60ml （蒸発）（蒸発）コーンスターチ 75.0 37.5 ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0 総量 500.0 250.0 活性成分をラクトースと均一になるまで配合する。少量
の方のコーンスターチを水と配合し、得られたコーンス
ターチペーストを加えた後、均一な湿潤素材が生成され
るまで混合する。残りのコーンスターチを残りの湿潤素
材に加え、均一の顆粒が得られるまで混合する。顆粒を
適当なミリング機によって3/4インチのステンレス鋼製
スクリーンを用いてスクリーンする。微粉砕顆粒を適当
な乾燥オーブン中において望ましい水分率が得られるま
で乾燥する。乾燥顆粒を適当なミリング機によって16メ
ッシュのステンレス鋼製スクリーンを用いて微粉砕す
る。ステアリン酸マグネシウム中に配合し、得られた混
合物を望ましい形状、厚み、硬度および崩壊の錠剤に圧
縮する。注射可能液剤 mg/ml 活性成分 5.00 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.80 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.10 エデト酸二ナトリウム 0.10 クエン酸一水和物 0.08 デキスロース 40.0 注射用に充分適合した水 1.0ml ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を、注射用の水の一部分中に
60℃〜70℃の温度で溶解させ、その溶液を20℃〜30℃ま
で冷却する。他の賦形剤全部および活性成分を入れ且つ
溶解させる。溶液を最終用量にし、それを滅菌膜を介し
て濾過し、そして滅菌容器中に充填する。

多環式グアニンの生物学的活性本化合物は、ホスホジエステラーゼ酵素を阻害するのに
有用である。これらのホスホジエステラーゼ酵素は、平
滑筋でのcGMPを加水分解することが知られている。高濃
度のcGMPは血管平滑筋の弛緩に関係しており、結果とし
て引き続き血圧を低下させる。したがって、これらのホ
スホジエステラーゼ酵素を阻害することによって、筋肉
中のcGMP濃度を保持するかまたは増加させて、引き続き
血圧を低下させることが考えられる。インビボでの抗高
血圧活性は、自発的高血圧症ラット（SHR）において経
口によって決定される。

インビトロでのホスホジエステラーゼ阻害：化合物を、サイクリックグアノシンーリン酸（cGMP）を
加水分解する２種類のホスホジエステラーゼ酵素の阻害
に関して評価する。第一の酵素であるカルシウム−カル
モジュリン依存ホスホジエステラーゼ（CaM-PDE）は、
ウシ大動脈ホモジネートから得られ且つDEAE−セルロー
スおよびカルモジュリン−アフィニティークロマトグラ
フィーによって精製された部分的に純粋な酵素である。
酵素は、Ca−カルモジュリンによって数倍に活性化さ
れ、そしてそれはcAMPも加水分解するが、cGMPに対して
選択的である。第二の酵素であるcGMPホスホジエステラ
ーゼ（cGMP-PDE）は、ウシの肺から得られ且つイオン交
換クロマトグラフィー、ゲル濾過およびショ糖勾配遠心
法によって精製された均一酵素である。cGMP-PDEはcGMP
に対して極めて選択的である。ウシ大動脈ホモジネート
並びにウシ大動脈内皮および血管平滑筋細胞の主培養物
は、肺アイソザイムに性質が極めて似ている酵素を含
む。

酵素検定は、バイオメク・オートメーティド・ピペッテ
ィング・ステーション（Biomek Automated Pipetting S
tation）を用いて実施される。化合物を蒸留水またはDM
SO中に溶解させ、10％DMSOで稀釈する。化合物を対数間
隔での数種類の濃度で、典型的には、0.1、1.0、10およ
び100μＭ最終濃度で試験する。

検定は下記の成分を含む。

１μＭ素質³H-cGMP 50mMトリス−HCl、pH7.5、5mM塩化マグネシウム（MgC
l₂）ヘビ毒アルカリ性ホスファターゼ0.5mg/ml 0.1μＭカルモジュリンおよび1mMのCaCl₂（CaM-PDEに対
してのみ）検定は酵素の添加によって開始され、そして一般的なホ
スホジエステラーゼ阻害剤である10mMイソブチルメチル
キサンチンの添加によって停止される。検定を室温で25
分間実施して、基質の加水分解を５〜10％達成させる。
次に、陰電荷基質を、陰イオン交換樹脂（AG1-X8）に対
する結合および遠心分離または濾過によってグアノシン
から分離し、そして生成物を、シンチレーション計数計
で残りの可溶性物質の計数／分（cpm）を計数すること
によって定量する。阻害％は以下のように計算される。

阻害％＝100−［（化合物−ブランクのcpm）／（対照−
ブランクのcpm）×100］活性はIC₅₀値、すなわち、酵素活性を50％まで阻害する
のに必要な濃度として表わされる。

ラットでの抗高血圧活性本発明の化合物の血圧を低下させる能力は、意識のある
自発的高血圧症ラット（SHR）においてインビボで評価
することができる。SHRの雄はタコニック・ファームズ
（Taconic Farms）、ジャマンタウン、ニューヨークか
ら購入され、エーテルで麻酔される時に約16〜18週令で
ある。バオム（Baum）,T.ら、J.Cardiovasc.Pharmacol.
第５巻、655〜667頁，（1983）に記載されたように、膵
尾（腹側尾部）動脈にポリエチレンチューブ（PE50）の
カニューレを挿入し且つ血圧および心拍数を記録する。
ラットをプラスチック製円筒形ケージにいれ、そこでそ
られの意識を速やかに回復させる。血圧および心拍数を
約90分間安定化させた後に化合物を投与する。化合物
は、0.4水性メチルセルロースビヒクル中の溶液または
懸濁液として給餌針（feeding needle）を介して経口に
よって投与される。化合物または0.4％水性メチルセル
ロースビヒクルを、一晩中断食したSHRsに対して4ml/kg
の容量で与える。活性は平均血圧（MBP）の降下として
水銀のミリメートル（mmHg）で表わされる。化合物に誘
導された変化を適当なプラシーボ群での変化と比較す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 487/20 7019−4ＣＣ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (72)発明者マクキットリック，ブライアン・エイアメリカ合衆国ニュージャージー州07003, ブルームフィールド，ローレル・アヴェニュー 67 (56)参考文献特開昭53−103497（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：または［式中、Ｊは、酸素または硫黄であり； R¹は、水素、アルキルまたは、アリール若しくはヒドロ
キシで置換したアルキルであり； R²は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、アルキルまたは、シクロヘキシル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノア
ルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで置換したアル
キル、あるいは−（CH₂)_mTCOR²⁰（式中、ｍは１〜６の
整数であり、Ｔは酸素または−NH−であり、そしてR²⁰
は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまた
は、アリール若しくはヘテロアリールで置換したアルキ
ルである）であり； R³は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、
アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアル
キルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル若しく
はアミノカルボニルまたは、アリール、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアル
キルアミノで置換したアルキルであり； R^a、R^b、R^cおよびR^dは独立して、水素、アルキル、シク
ロアルキル、フェニルメチル、メトキシカルボニルまた
はアリールを表わし；或いは（R^aおよびR^b）または（R^c
およびR^d）または（R^bおよびR^c）は、５〜７個の炭素原
子を有する飽和環を完成することができるし、または、
R^a、R^bおよびR^cは一緒になって各環が炭素数５−７の飽
和環からなる二環式構造をとってもよく、但し、各環
は、硫黄または酸素原子を含むことができ且つその環を
構成する炭素原子は、アルケニル、アルキニル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルお
よび、ヒドロキシ、カルボキシ若しくはアルコキシカル
ボニルで置換したアルキルからなる群より選択される１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいし；ま
たはこのような飽和環は、２個の隣接する炭素原子を共
有するようにアリール環と融合していてもよく；但し、
式（Ｉ）において、R^a、R^b、R^cおよびR^dのうちの２つが
各々独立に水素、アルキルまたはフェニルであるとき、
R²まはたR³のいずれか一方はＨ、アルキルまたはシクロ
アルキルではなく；そしてｎは、０または１である］を有する化合物。
【請求項２】化合物が、式（Ｉ）を有する請求項１に記
載の化合物。
【請求項３】Ｊが０である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】請求項１の式（Ｉ）または式（Ｉ′）で表
される化合物を含む抗高血圧剤。
【請求項５】請求項１の式（Ｉ）または式（Ｉ′）で表
される化合物を含むホスホジエステラーゼ阻害剤。