CZ281920B6 - Polycyklické guaninové deriváty - Google Patents

Abstract

Polycyklické guaninové deriváty obecného vzorce I a I', v nichž J znamená atom kyslíku nebo atom síry, R.sup.1 .n.znamená atom vodíku, alkylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou nebohydroxylovou skupinou, R.sup.2 .n.znamená atom vodíku, arylovou, heteroarylovou, cykloalkylovou nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu a nebo skupinu obecného vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.TCOR.sup.20, .n.v němž m znamená číslo od 1 do 6,T znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH- a R.sup.20 .n.znamená atom vodíku, heteroarylovou nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku nebo halogenu, trifluormethylovou skupinu. alkoxyskupinu, alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aminosulfonovou, aminovou monoalkylaminovu, dialkylaminovou, hydroxyalkylaminovou,aminoalkylaminovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu R.sup.a, .n.R.sup.b.n., R.sup.c .n.a R.sup.d .n.nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alŕ

Description

Polycyklické guaninové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostředek je obsahující

Oblast techniky

Tento vynález se týká polycyklických guaninových derivátů, které jsou užitečné při léčení kardiovaskulárních a plicních onemocnění, a také jejich farmaceutických prostředků a způsobů jejich použití.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká nových polycyklických guaninových derivátů obecného vzorce I a Γ:

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou,.

R² znamená atom vodíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou, heteroarylovou, hydroxylovou, alkoxyskupinou, aminovou, monoalkylovou, amino- nebo diálkylaminovou skupinou, nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)_mTCOR²⁰, v němž m znamená číslo od 1 do 6, T znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH- a R²⁰ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinou,

R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou, arylovou, aminosulfonylovou, aminovou, monoalkylaminovou, dialkylaminovou, hydroxyalkylaminovou, aminoalkylaminovou, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou,

R^a, R^b, R^c a R^d nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nebo (R^a a R^b), (R^c a R^d) nebo (R^b a R^c) mohou společně tvořit nasycený kruh s pěti až sedmi atomy uhlíku nebo (R^a a R^b) společně a (R^b a R^c) společně mohou tvořit nasycený kruh s pěti až sedmi atomy uhlíku, při čemž každý tento kruh popřípadě obsahuje atom síry nebo kyslíku a atomy uhlíku kruhu mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více z následujících skupin: alkenylová, alkinylová, hydroxylová skupina, karboxyskupina, alkoxy

- 1 CZ 281920 B6 karbonylová, alkylová nebo alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, nebo takový kruh může mít dva sousední atomy uhlíku, které jsou sdíleny přilehlým arylovým kruhem, a n znamená číslo nula, respektive jedna.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I. J s výhodou znamená atom kyslíku. Je také výhodné, jestliže R¹ znamená alkylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu. Mezi výhodné skupiny substituentů R² patří atom vodíku, benzylová skupina, 4-chlorbenzylová skupina, cyklohexyethylová skupina a trimethylacetoxymethylová skupina. Mezi výhodné skupiny R³ patří atom vodíku a alkylová skupina, jako je například methylová nebo ethylová skupina; n s výhodou znamená číslo nula. Je také výhodné, jestliže (R^a a R^b) tvoří nasycený pětičlenný kruh, jestliže (R^b a R^c) tvoří nasycený pěti-, šesti- nebo sedmi-členný kruh a nebo jestliže (R^a a R^b) a (R^b a R^c) společně nezávisle na sobě tvoří nasycený kruh, při čemž každý kruh znamená kruh s pěti nebo šesti atomy uhlíku. Jestliže (R^b a R^c) tvoří nasycený pěti-, šesti- nebo sedmi-členný kruh, je výhodné, aby stereochemie na atomu uhlíku, nesoucím R^b byla R a na atomu uhlíku, nesoucím R^c byla S.

Sloučeniny obecných vzorců I a Γ jsou užitečné jako antihypertenzivní činidla, bronchodilatační činidla a činidla inhibující krevní destičky. Sloučeniny obecného vzorce l a 1’jsou užitečné také jako inhibiční činidla enzymů fosfodiesterázy. O inhibici vaskulámí fosfodiesterázy se předpokládá, ze indukuje antihypertenzivní aktivitu. Sloučeniny obecného vzorce l a Γ slouží také jako relaxantia hladkých svalů a jsou tedy užitečnými činidly při léčení bronchospasmu. Takové sloučeniny mohou také inhibovat funkci destiček a jsou tedy užitečné při léčení stavů, které se zlepšují díky inhibici funkce destiček.

Tento vynález se také týká farmaceutického prostředku, obsahujícího alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 a Γ v množství, které je efektivní pro inhibici fosfodiesterázy nebo pro uvolňování hladkých svalů. Tento vynález se týká také farmaceutického prostředku, obsahujícího antihypertenzivně, bronchodilatačně nebo destičky inhibující efektivní množství sloučenin obecného vzorce I a Γ.

Alkylová skupina znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem s jedním až deseti, s výhodou s jedním až šesti atomy uhlíku, nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku, s výhodou se třemi až šesti atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, hexylová, decylová a podobné skupiny.

Alkoxyskupina znamená alkylovou skupinu jako shora uvedeno, která je kovalentně navázána na atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina, decyloxyskupina a podobně.

Alkenylová skupina znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým uhlovodíkovým řetězcem se dvěma až deseti atomy uhlíku, nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu se třemi až deseti atomy uhlíku s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku, jako je například ethenylová skupina, 1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, isobutenylová, 1-pentenylová, 2-methyl-lbutenylová, 1-hexenylová a podobné skupiny.

Alkinylová skupina znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem se dvěma až deseti atomy uhlíku, nebo s rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem se čtyřmi až deseti atomy uhlíku, s alespoň jednou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku, jako je například ethinylová, l-propinylová, 1-butinylová, 1-pentinylová, 2-pentinylová, 1-hexinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová a podobné skupiny.

- 2 CZ 281920 B6

Alkylthioskupina znamená alkylovou skupinu jako shora uvedeno, které je navázána na atom síry.

Arylová skupina znamená karbocyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden kruh benzenového typu s arylovou skupinou se šesti až čtrnácti atomy uhlíku se všemi substituovatelnými atomy uhlíku arylové skupiny, které jsou brány jako možné body připojení, například fenylové skupiny,, naftylové skupiny, indenylové skupiny, indanylové skupiny a podobných skupin, a kde uvedená karbocyklická skupina může být popřípadě substituována jednou nebo třemi skupinami, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, sestávající z: atomů halogenu, alkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, fenylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny nebo dialkylaminové skupiny.

Cykloalkylové skupina znamená nasycený karbocyklický kruh se třemi až sedmi atomy uhlíku, jako je například cyklopropoylová. cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a podobná skupina.

Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Heteroarvlová skupina znamená cyklickou skupinu s alespoň jedním atomem kyslíku, síry a/nebo dusíku, přerušujícím karbocyklickou kruhovou strukturu, která má dostatečný počet delokalizovaných pí elektronů, čímž se získá aromatický charakter, s aromatickou heterocyklickou skupinou se dvěma až čtrnácti, s výhodou dvěma až šesti atomy uhlíku, například 2-, 3- nebo 4pyridylovou, 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 1- 2-, 4nebo 5-imidazo-lylovou, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylovou, 2-pyrazinylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, 3-, 5- nebo 6-[l,2,4-triazinylovou], 3- nebo 5-[l,2.4-thiadiazolylovou], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuranylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou skupinu a podobné skupiny.

Aminosulfonylová skupina znamená sulfonylovou skupinu, která je navázána na aminovou nebo alkylaminovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, např. skupinu -SOiNH?, -SO2NHCH3, -SO₂N(CH3)2 a podobné skupiny.

Monoalkylaminové skupina znamená aminovou skupinu, v níž jeden z atomů vodíku je substituován alkylovou skupinou shora definovanou a dialkylaminové skupina znamená aminovou skupinu, v níž každý atom vodíku je nezávisle na sobě substituován alkylovou skupinou.

Jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu, například ty, které obsahují skupinu s bázickým atomem dusíku, mohou tvořit také farmaceuticky přijatelné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu takových solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylové, jablečná, fumarová, jantarová, askorbové, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny, dobře známé odborníkům. Tyto soli se připravují tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny. Získá se tak sůl konvenčním způsobem.

Jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu mají kyselou povahu, například ty sloučeniny, které mají karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí jsou sodná, draselná, vápenatá, hlinitá, zlatá a stříbrná sůl. Lze také očekávat soli, které jsou tvořeny farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je například amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat několika preparativními cestami, jak je popsáno níže. Mohou se používat různé variace těchto cest a také jiné cesty, které jsou známy odborníkům, jako jsou například ty, které jsou popsány v různých citacích, uvedených v tomto

-3CZ 281920 B6 spisu, jejich preparativní provedení jsou zde zahrnuta jako odkazy.

Podle cesty 1 se sloučeniny obecného vzorce IV mohou připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce Π uvede do kontaktu s nitrosačním činidlem, jako je například kyselina dusitá, 5 jak je to popsáno v práci: Arnold Weissberger (red.); The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs, Thy Pyrimidines, Interscience Publishers, John Wiley and Sons, New York (1962), jejich preparativní postupy jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV ío uvede do kontaktu s redukčním činidlem, jako je například vodík s katalyzátorem, kov s kyselinou, nebo síru obsahující redukční činidlo, jako je například dithioničitan sodný, jak to popisuje shora Weissberger.

-4CZ 281920 B6

Cesta 1

(Xiv) (Vlil)

(XIX) uzavření kruhu *

-5CZ 281920 B6

Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravovat reduktivní alkylaci sloučenin obecného vzorce VI tak, že se. uvede do kontaktu sloučenina obecného vzorce VI s karbonylovou sloučeninou a redukcí takto získaného meziproduktu katalytickou hydrogenací, jak je zde shora popsáno, nebo redukcí hydridovým redukčním činidlem, jako je například kyanhydridoboritan 5 sodný, jak popisuje Mary Fieser a Louis Fieser: Reagents for Organic Synthesis, díl 1 až 13,

John Wiley and Sons, New York (1979 až 1988), jejichž preparativní postupy jsou zde zahrnuty jako odkazy. Sloučeniny · obecného vzorce XIV se mohou připravovat cyklizacř aduktu, připraveného ze sloučeniny obecného vzorce VIII s derivátem karboxylové kyseliny, jako je například orthoester obecného vzorce R₃C(OCH₃)₃ jak je to popsáno v: Weissberger: The io Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs, The Fused Pyrimidines, díl 2,

Purines, Interscience Publishers, John Wiley and Sons, New York (1967). Sloučeniny obecného vzorce XVI, v nichž X znamená atom chloru nebo bromu, se mohou připravovat převedením sloučenin obecného vzorce XIV na jejich halogenidy s halogenid tvořícím reakčním činidlem, jako je například oxychlorid fosforečný (POC1₃), jak je popsáno v: Weissberger: The Fused 15 Pyrimidines, viz shora. Sloučeniny obecného vzorce XIX se mohou připravovat aminací sloučenin obecného vzorce XVI aminoalkoholem (XVIII) popřípadě v přítomnosti vhodného akceptoru kyseliny, jako je například triethylamin, podle známých nebo analogických postupů jako je to popsáno v: Weissberger: The Fused Pyrimidines, viz výše. Zvláště užitečný způsob používá nadbytku diisopropvlethylaminu v rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidinon 20 za zvýšené teploty od 100 °C do 150 °C.

Žádané sloučeniny obecného vzorce l se mohou připravovat uzavřením kruhu sloučeniny obecného vzorce XIX s vhodným dehydratačním činidlem, jako je například thionylchlorid nebo trifenylfosfindibromid podle známých nebo analogických postupů k těm, které jsou popsány 25 Fieserem a Fieserem: viz výše. Sloučeniny obecného vzorce I a Γ, v nichž R¹ nebo R² znamená benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, se mohou převádět na odpovídající meziprodukty (I a Γ), v nichž R¹ nebo R² znamenají atom vodíku, hydrogenolýzou, jako je například hydrogenolýza vodíkem s palladiovým katalyzátorem. Odpovídající meziprodukty obecného vzorce I a Γ, v nichž R¹ nebo R² znamená atom vodíku, se pak mohou převádět na 30 · sloučeniny obecného vzorce I a Γ, v nichž R¹ nebo R²· znamenají ne-vodíkové substituenty, alkylačním činidlem obecného vzorce Κ'Υ nebo R²Y, v nichž Y znamená odcházející skupinu, například atom halogenu nebo sulfonát, jako je například mesylát nebo triflát, v přítomnosti vhodné báze.

-6CZ 281920 B6

Cesta 2 a 3

rozdělení směsi

cesta 3 (XXX)

rV |r¹y¹

(XVI)

R^a

-7CZ 281920 Β6

Cesta 2 a 3 - pokračování

NH2 (CH2)_n- OH Řb _RN^d (XVIII) (CHj)_n-OH

R^d (xviii)

R

R¹ dehydratační činidlo

R² (XXXII)

R^d

Ή

R^b R^c

Při cestách 2 a 3 se sloučenina obecného vzorce XXI může připravovat tak, že se 2,6dichlorpurinová sloučenina obecného vzorce XX uvede do kontaktu s benzylalkoholem obecného vzorce R³OH, v němž R⁵ znamená benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný (NaH) v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Sloučenina obecného vzorce XXI se uvede do kontaktu se sloučeninou obecného vzorce R²Y, v němž R² a Y znamenají jak shora uvedeno, v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný (K2CO3), a rozpouštědla, jako je například dimethylformamid (DMF). Získá se tak směs, obsahující monochlorované puriny obecných vzorců XXII a XXX. Tyto sloučeniny se pak oddělí konvenčními postupy, jako je například chromatografíe nebo krystalizace.

Podle cesty 2 se sloučenina obecného vzorce XXII může uvést do kontaktu s kyselinou, jako je například kyselina obecného vzorce HX, kde X znamená atom chloru nebo bromu, v organické kyselině, jako je například kyselina octová. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XXIII. Sloučenina obecného vzorce XXIII se pak může uvést do kontaktu se sloučeninou obecného vzorce RÝ', v němž R¹ znamená jak shora uvedeno a Y¹ znamená odcházející skupinu, která je reprezentována kteroukoliv ze skupin Y, v přítomnosti báze, jako je například hydroxid lithný, v dimethylformamidu, jak to popsali D. Ranganathan a F. Farooqui: Tetr. Letters 25, 5701 (1984). Získá se tak sloučenina obecného vzorce XVI. Sloučenina obecného vzorce XVI se pak může převést na žádanou sloučeninu I tak, jak je popsáno v cestě 1. Podobně se pak v cestě 3 může žádaná sloučenina obecného vzorce I’připravovat podle postupů, popsaných v cestě 1 a cestě 2.

-8CZ 281920 B6

Cesta 4

O O

Podle cesty 4 se sloučeniny obecných vzorců I nebo I’, v nichž R^J znamená alkylovou skupinu, atom halogenu, alkylthioskupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, mohou připravovat jako ve stupni 1 tak, že se sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, v nichž R³ znamená atom vodíku, uvede do kontaktu s bází, jako je například diisopropylamid lithný (LDA) ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Podle stupně 2 se adukt ze stupně 1 nechá zreagovat s odpovídajícím elektrofilem, poskytujícím R³, jako je například atom halogenu, například Br2 poskytující R³ = Br, disulfid, například CH3SSCH3 poskytující R³ = CH3S, oxid uhličitý (CO₂) poskytující R³ = COOH, methyljodid (CH3I) poskytující R³ = CH3 a podobné. Viz H. Haykawa, K. Haraguchi. H. Tanaka a T. Miyasaka: Chem. Pharm. Bull. 35(1), 72 až 79 (1987) pro analogické postupy. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R³ znamená aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylthioskupinu nebo alkoxyskupinu, se mohou připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, v němž R³ znamená atom halogenu, uvede do kontaktu s aminem, alkylmerkaptidem nebo alkoxidem za vzniku odpovídající amino-, alkylthio- nebo alkoxy-sloučeniny obecného vzorce I, jak to popisuje Weissberger: The Fused Pyrimidines, viz výše.

-9CZ 281920 B6

Cesta 5 io

sulfuračni činidlo sulfůračni činidlo

Podle cesty 5 se síru obsahující sloučeniny obecného vzorce I a Γ, v nichž J znamená atom síry, mohou připravovat uvedením do kontaktu kyslík-obsahujících sloučenin obecného vzorce I a Γ, v nichž J znamená atom kyslíku, se sulfuračním činidlem, jako je například simík fosforečný (P2S5), nebo s Lawessonovým reakčním činidlem, jak to popisuje J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3. vydání, John Wiley and Sons, New York (1985), 793 až 795, jejichž preparativní postupy jsou zde zahrnuty jako odkazy.

- 10CZ 281920 B6

Schéma 1

Aminoalkoholy obecného vzorce XVIII jsou známé a mohou se připravovat podle známých způsobů, jak je to popsáno v: Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, druhé vydání, díl 1, část. D, 34 až 37, jejichž preparativní postupy jsou zde uvedeny jako odkazy.

Sloučeniny obecného vzorce XVIIIa znamenají případ, kdy (R^a a R^b) a (R^b a R^c) nezávisle na sobě znamenají nasycený kruh, R^b znamená skupinu CH a n znamená číslo 0. Tyto sloučeniny se mohou připravovat podle schématu 1, v němž p znamená číslo 2 nebo 3 a R^a, R^c a R^d znamenají jak shora uvedeno. Sloučenina obecného vzorce LIII se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce LI s organokovovým reakčním činidlem obecného vzorce Lil, tj. Grignardovým reakčním činidlem, nebo komplexem zinku s mědí, jak to popisuje E. J. Corey a spol. v Joumal of Američan Chemical Society 1978, strana 6294, nebo P. Knochel a spol.: Joumal of Organic Chemistry 1989, 5200, jejichž preparativní postupy jsou zde uvedeny jako citace.

Sloučenina obecného vzorce LIV se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Lili s protickou kyselinou v alkoholu, například toluensulfonovou kyselinou nebo kyselinou chlorovodíkovou v methanolu, za teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, následujícím zpracováním s vodným roztokem protické kyseliny v rozpouštědle, jako je například kyselina chlorovodíková v tetrahydrofuranu. Bázické zpracování, například s uhličitanem draselným v alkoholickém rozpouštědle, jako je například methanol, poskytuje sloučeninu obecného vzorce LIV.

Sloučenina obecného vzorce XVUIa se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce LIV s redukčním činidlem, například hydrogenací Raneyovým niklem nebo redukcí hydridoboritanem sodným v alkoholovém rozpouštědle, například v methanolu. Nebo také, jestliže R^d

- 11 CZ 281920 B6 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce XVIIIa může připravovat reakcí sloučeniny, obecného vzorce LIV s oxidačním činidlem, jako je například pyridinium-chlorochromát (PCC). Získá se tak keton obecného vzorce LV. Následuje redukce redukčním činidlem, jako je například borohydrid v alkoholickém rozpouštědle, následovaná hydrogenací s vhodným katalyzátorem, například Raneyovým niklem. Získá se tak žádaná sloučenina obecného vzorce XVIHa.

Následující příklady jsou zde uvedeny proto, aby ilustrovaly typické sloučeniny podle tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu není těmito příklady nijak omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Cis-5,6a.7,8.9,9a-Hexahydro-5-methy 1-3-( fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2.1-b]purin-4-on

CH2C_sH₅

3,2 g thionylchloridu (27 mmol) se přidají k roztoku 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-1methyl-7-(fenylmethyl) purin-6-onu (3,0 g, 8,8 mmol) ve 150 ml dichlormethanu. Roztok se míchá přes noc, promyje se studeným 2N NaOH, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 98 : 2). Získá se tak titulní sloučenina jako napěněná pevná látka. FAB MS: M+l = 332.

Příklad 2

7,8-Dihydro-5-methyI-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4-(5H)-on

Jestliže se použije 2-(2-hydroxyethylamino)- 1-methy 1-7-(fenylmethyl)purin-6-on a postupuje-li se podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina, El MS: M+ = 281.

- 12CZ 281920 B6

Příklad 3 cis-óa-V.S^lOjlOa-Hexahydro-S-methyW-Ifenylmethylj-SH-benziinidazoPU-bJpurnMíSHj-on

Jestliže se· použije 2-(trans-2-hydroxycykIohexylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle postupu z příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pěna, El MS:M± = 335.

Příklad 4

Hydrochlorid 5.7.8.9-tetrahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)-pyrimido[2. l-b]purin-4(3H)-onu

CHsCsHg

N . HO

N

Jestliže se použije 2-(3-hydroxypropylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a postupuje-li se podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka, FAB MS: M-HC1 = 295.

Příklad 5

7,8-Dihydro-8-fenyl-5-methyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on

-13 CZ 281920 B6

Jestliže se použije 2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a postupuje-li se podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bezbarvá gumovitá látka, FAB

MS: M+l =358.

Příklad 6

5’,7’-Dihydro-5’-methyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklohexan-l,8’-(8H)-imidazo[2,l-b]purin]4’(3’H)-on

CHzCsHs

N

Jestliže se použije 2-(l-(hydroxycyklohexyl)methylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Cl MS: M+l =350.

Příklad 7 cis-5,6a,l 1,1 la-Tetrahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)indeno[r,2’:4,5]imidazo[2,l-b]purin

4(3H)-on

CHgCsHs

N

Jestliže se použije 2-(2-hydroxy-l-indanylamino)-l-methyI-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako napěněná pevná látka, Cl MS: M+l = 374.

Jestliže se použije příslušný amino-alkohol podle příkladu 1, získají se následující sloučeniny:

7A8: 5’,7’-dihydro-2’,5’-dimethyl-3’-(fenylmethyl)spiro-cyklohexan-l,7’(8’H)-imidazo[2,l-b]purin-4’(3’H)-on, téměř bílá pevná látka, El MS: M+ = 363.

- 14CZ 281920 B6

CH₂C₆H₅

N

N

7A9: 7,8-dihydro-2.5,7,7,8(R,S)-pentamethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on jako bílá pevná látka. El MS: M+ = 247.

CH2C5H5

N

N

Příklad 8 cis-5,6a,7,I lb-Tetrahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)indeno[2’,r:4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)on

Jestliže se použije 2-(l-hydroxy-2-indanylamino)-l-methy 1-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 370.

- 15CZ 281920 B6

Příklad 9 cis-'5,6a,7,8,9,9a-Hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

CH2C₆K₅

N >-C^

N

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a postupuje-li se podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako téměř bílá pevná látka. Cl MS: M+l = 336. Jestliže se použijí příslušné alkoholy a jestliže se postupuje podle příkladu 1. získají se následující sloučeniny:

9A3:5’-methyi-3’-(fenylmethyl)-spiro[cyklopentan-l,7’-(8’H)-(3’H)-imidazo[2.1-purin]4 -(5Ή)on jako téměř bílá pevná látka, Cl MS; M+l = 336

9A4: 7,8-dihydro-2,5,7,7-tetramethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5’H)-on jako bílá pěnovitá pevná látka Cl MS: M+l = 324

CH₂C_sH₅

N —CH₃

N

9A5: 7,8-dihydro-7-(R)-fenyl-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on: téměř bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 372, [a]²⁶ _D = +44,4°

- 16CZ 281920 B6

pHjCgHg

N zý-CHa

9A6: 7.8-dihydro-2.5-dimethyl-3.7(R)-bis(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on: světlehnědá pevná látka, El MS: M+ = 385, [a]^2j°_D = +11,6°

9A7: (±)-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7-ethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on:

světlehnědá pevná látka. Cl MS: M+l = 324

9A8: 6a(S)-7,8,9,10,10a(R)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,l-b]purin-4(5H)on: světlehnědá pevná látka ve formě pěny, Cl MS: M+l = 350, [a]²⁶ _D = -79,1°

- 17CZ 281920 B6

A9: 6a( R )-7.8,9.10.10a(S)-he.xahydro-2.5-dimethv 1-3-( feny Imethy l)-3 H-benzimidazo[2.1 -b]purin-4(5H)-on: téměř bílá napěněná pevná látka, Cl MS: M+l = 350, [a]²⁶o ⁼ +83,0°

(-)-enantiomer

9A10: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(R)-isopropyl-3-(fenyImethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)on: světlehnědá pevná látka. Cl MS: M+l = 338, [a]²⁶ _D = +64,8°

9A11: 7,8-dihydro-2,5,7(R)-trimethyl-3-(fenylmethyl)-jH-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on: bílá pevná látka, Cl MS: M+l =310, [a]²⁶o = +79,4°

-18CZ 281920 B6

9A12: cis-7,7a,8.9,10,10a-hexahydro-2,5-dimethyl-3(fenylmethy 1)-3 H-cyklopenta[5,ójpyrimido[2,l-b]purin-l(5H)on: světle hnědá napěněná látka. Cl MS: M+l =350

CH₂C₆H_s ^h’^cílV^ch= S5

9A13: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(S)-(l-methylpropyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin4(5H)-on: krystalická pevná látka, FAB MS: M+l = 352, [a]²⁴o = -60,8°

CHzCeHg

N

CH₃

N

9A14: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(R)-(2-methylpropyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin4(5H)-on: světlá guma, Cl MS: M+l = 352, [a]²⁴ _D = +73,1°

- 19CZ 281920 B6

9A15: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(R,S)-(methoxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,1-b]purin-4(5H)-on: světlehnědá pěnovitá látka, FAB MS: M+l =354

N

CH₃

N

9A16: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(R,S)-(l-propy 1)-3-( feny lmethyl)-3 H-imidazo[2,l -b]purin-4(5H)-on: světlehnědá pevná látka, Cl MS: M+l =338

pHzCjHj

N >-ch₃

N

A17: 7,8-dihydro-2,5-dimethy l-7(S)-( 1 -methylethy l)-3-(fenylmethy l)-3 H-imidazo[2, l-b]purin4(5H)-on: bílá napěněná pevná látka, Cl MS: M+l = 338, [0.]²³% = -65,6°

-20CZ 281920 B6

CHjCsHg

N

N

9A18: 7,8-dihydro-2,5,7,7,8(R,S)-pentamethyI-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)on: téměř bílá pevná látka, El MS: M+ = 337

9A19: 5,7,8,9-tetrahydro-2,5,7,9(R,S)-pentamethyl-3-(fenylmethyl)-pyrimido[2,l-b]purin-4(3H)on: světlehnědá pevná látka, El MS: M+ = 351

CH₃ h₃cn

A

ch₃ ch₂c₆h_s N ch₃ N

CH

Příklad 10

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on: bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 336, [a]²⁶ _D = +122,4°

-21 CZ 281920 B6

(+)-enantiomer

Jestliže se použije 2-(2(R)-hydroxy-l-(R)-cyklopentylamino)-l,8-dímethyl-7-(fenylmethyl)purin6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina.

Příklad 11

5,6a(S),7,8,9,9a(R)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,I-b]purin4(3H)-on chahs

N (-)-enantiomer

Jestliže se použije 2-(2(S)-hydroxy-l-(S)-cyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 336, [a]²⁶ _D = -122,4°.

Příklad 12 cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,l-b]purin-4(5H)on

-22CZ 281920 B6

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-l,8-dimethyI-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Cl MS: M+l =350.

Příklad 13

5’,7’-dihydro-2’,5-diniethyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklohexan-1.8’-(8H)-Ímidazo[2,l-b]purin4’(3Ή)-οη

CHsCeHg N

N ''O

Jestliže se použije 2-(I-hydroxycyklohexyl)methylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmeťhyl)purin-6on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako světlehnědá napěněná pevná látka, Cl MS: M+l = 364.

Příklad 14 cis-5,6a-7,8,9,9a-hexahydro-2,5'dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklohept[6,7]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on

-23CZ 281920 B6

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycykloheptylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako světle žlutá pěna, FAB

MS: M+l = 364.

Příklad 15 cis-5,6a-7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-ethyl-3-(fenyImethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)-on

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycykIopentyIamino)-8-ethyl-l-methyt-7-(fenylmethyl)purin6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1. získá se titulní sloučenina jako světlehnědá pevná látka, El MS: M+ = 349.

Příklad 16 cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-5-methyl-2-ethyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,1 -bjpurin4(5H)-on

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-8-ethyl-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako světle žlutá pevná látka, Cl MS: M+l = 364. Jestliže se použije příslušný amino-alkohol jako v příkladu 1, pak se získá následuj ící sloučenina:

16A1: cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-ethyl-3-(fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,lb]purin-4(3H)-on jako světlehnědá pevná látka, El MS: M+ = 349.

-24CZ 281920 B6

CH₂C₆H5

Příklad 17 cis-5.6a-7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-fenyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l-methyl-8-fenyI-7-(fenylmethyl)purin6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka, FABMS: M+l =398.

Příklad 17a cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-5-methyl-2-feny 1-3-(feny lmethyl)-3H-benzimidazo[2,1 -b]purin4(5H)-on

-25CZ 281920 B6

Jestliže se použije 2-(trans-2-hydroxycykIohexylamino)-l-methyl-8-fenyI-7-(fenylmethyl)purin6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako bílá pěna, FAB MS:

M+l=412.

Příklad 18 cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methylcyklopenta[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4-on (0.3 g, 0.93 mmol) se hydrogenuje za teploty místnosti a tlaku 421 kPa v ethanolu (125 ml), který obsahuje 0,4 g Pearlmanova katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a odparek se překrystaluje. Získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevná látka, FAB MS: M+l = 232.

Příklad 19

Hydrochlorid cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dimethylcyklopenta[4,5]imidazo[2,I-b]purin-4(3H)-onu

Jestliže se použije cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on a jestliže se postupuje podle příkladu 18, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka, El MS: M-HC1 = 245.

Příklad 19a cis-5,6a(R)-7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

-26CZ 281920 B6

5,6a(R)-7,8.9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on z příkladu 10 se hydrogenuje podle postupu, uvedeného v příkladu 18. Získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevná látka, Cl MS:· M+l = 246, [a]^2j;, _D ⁼ +153,4°. Jestliže se hydrogenuje odpovídající benzyl-derivát a jestliže se postupuje podle příkladu 18, pak se získávají následující sloučeniny:

19b: 2’-methyI-3'-spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(5'H)-on jako bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 260:

19c: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(R)-(l-methylethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on jako téměř bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 248, [a]²⁶ _D = +84,4°:

(+)-enantiomer

19d: 7,8-dihydro-2,5,7,7-tetramethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on jako bílá pevná látka, Cl

MS: M+l =234:

-27CZ 281920 B6

19e: 7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7(S)-( 1 -methylethy l)-3 H-imidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on jako světlá žlutá pevná látka. Cl MS: M+l = 248, [cc]²³ _D = -88.4°:

(-)-enantiomer

19f: 6a(R),7,8,9,10,10a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3H-benzimidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on: téměř bílá pevná látka. Cl MS: M+l = 260, [a]~_D = +116.3°:

I9g: 5’,7’-dihydro-2’,5’-dimethylspiro[cyklohexan-l,7’(8’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(3’H)-on jako bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 274:

-28CZ 281920 B6

Příklad 20 cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(fenyimethyl)cyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)thion ,CH2C_sH₅

N />

cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)on (0,16 g, 0,5 mmol) se nechá zreagovat s Lawessonovým reakčním činidlem (0,2. g, 0,5 mmol) v xylenu přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a odparek se chromatografuje na silikagelu, eluce směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 98 : 2. Získá se tak titulní sloučenina jako žlutá pěna, FAB MS: M+l =338.

Příklad 20a

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-thion

(+)-enantiomer

-29CZ 281920 B6

Jestliže se 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on nechá reagovat stejným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 20, získá se titulní sloučenina, FAB MS: M+ = 352·.

Příklad 21 cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(4-chlorfenylmethyl)cyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

Roztok cis-5,6á.7.8,9,9a-hexahydro-5-methylcyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4-onu (0,5 g, 2.2 mmol) v dimethylformamidu se přidá přikapáním ke kaši 60% hydridu sodného (0,1 g, 2,4 mmol) v dimethylformamidu při 30 °C. Když se plyn přestane uvolňovat, přidá se 4-chlorbenzylchlorid (0.5 g 2,4 mmol) ve dvou ml dimethylformamidu. Reakční směs se pak zahřívá dvě hodiny na 50 °C. DMF se odstraní a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevná látka, Cl MS: M+ = 356.

Příklad 22 cis-5,6a-7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(cyklohexylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l -bjpurin4(3H)-on

Jestliže se použije brommethylcyklohexan a jestliže se postupuje podle příkladu 21, získá se titulní sloučenina jako téměř bílá pevná látka ve formě pěny, FAB MS: M+l = 328.

-30CZ 281920 B6

Příklad 23 cis*5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(2-naftylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on

Jestliže se použije 2-(brommethyl)naftalen a jestliže se postupuje podle příkladu 21. získá se titulní sloučenina jako bílá pénovitá pevná látka, FAB MS: M+l - 372. Jestliže se použijí příslušné alkvlhalogenidy a jestliže se postupuje podle příkladů 21 až 23, získají se následující sloučeniny: 23 A1: 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(4-bromfenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2.1-b]purin-4(3H)-on jako žluté krystaly, El MS: M+ = 414, [a]²⁶ _D = +98,6°:

(+)-enantiomer

23A2: 5,6a(R)-7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(4-methoxyfenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on jako žlutá pevná látka, Cl MS: M+l = 366, [a]²⁶ _D = +116,7°:

(+)-enantiomer

-31 CZ 281920 B6

Příklad 24 cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,3,5-trimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(-3H)-on: světlehnědá pevná látka

Jestliže se použije hydrochlorid cis-5,6a,7,8.9,9a-hexahydro-2,5-dimethylcyklopent[4,5]imidazo[2, l-b]purin-4(3H)onu a methyljodid místo 4-chlorbenzy(chloridu a jestliže se postupuje podle příkladu 21, získá se titulní sloučenina jako světlehnědá pevná látka, FAB MS: M+l = 260.

Příklad 25 cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-2-(hydrox.ymethyl)-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

CH2C_sH_s

N

CHjOH

N cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)on (0,3 g, 0,93 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá k roztoku LDA (který se připraví z diisopropylaminu (0,34 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) a 2,5M butyllithia (1,0 ml)) při -78 °C. Po jedné hodině za teploty -78 °C se reakční směsí deset minut probublává formaldehyd. Reakční směs se pak míchá třicet minut při teplotě -78 °C, potom se zahřeje na teplotu místnosti během 30 minut a přidá se kyselina octová, solný roztok a dichlormethan. Methylenchloridová vrstva se oddělí, zahustí se ve vakuu a vyčistí se flash chromatografii, eluci 5 % methanolu v methylenchloridu. Získá se tak titulní sloučenina jako pevná látka, t.t. 228 až 229 °C.

Příklad 26 cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-2-methylthio-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,lb]purin-4(3H)-on

-32CZ 281920 B6

N

CH2C_sH_s |Γ SCH,

Jestliže se použije LDA a 2,5 ekvivalentu CH3SSCH3 jako elektrofil a jestliže se postupuje v souladu s příkladem 25, získá se titulní sloučenina. Cl MS: M+l = 368.

Příklad 27

Dihydrát sodné soli cis-3.4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydro-5-methyl-4-oxo-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-2-karboxylové kyseliny

Jestliže se použije LDA a jako elektrofil nadbytek oxidu uhličitého a jestliže se postupuje podle příkladu 25, získá se titulní sloučenina, FAB MS: M+l = 324.

Příklad 28

Methylester cis-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydro-5-methyl-4-oxo-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purin-2-karboxyIové kyseliny

-33 CZ 281920 B6

Titulní sloučenina z příkladu 27 se nechá zreagovat s etherickým diazomethanem. Získá se tak titulní sloučenina, teplota tání 185 až 186 °C.

Příklad 29 cis-5,6a,'7,8,9,9a-hexahydro-2-brom-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

pHgCgHs

N

Br

N

Jestliže se použijí 2,5 ekvivalentu (ekv.) LDA a 2.5 ekvivalentu bromu jako elektrofil a jestliže se postupuje podle příkladu 25, získá se titulní sloučenina, FAB MS: M+l = 402. 400.

Příklad 29a cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-2-(methylaminosulfonyI)-5-methyl-3-( feny lmethyl)cyklopent[4,5Jimidazo[2,1 -b] purin-4(3 H)-ori

CHgCgHg

N

/)—SO2NHCH3

N

Jestliže se použije LDA, sulfúrylchlorid a vodný methylamin a jestliže se postupuje podle příkladu 25, získá se titulní sloučenina jako pevná látka, El MS: M = 414.

Příklad 30cis-l-cykIopentyl-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methylcyklopent[4.5]imidazo[2,l-b]purin-4(lH')-on

-34CZ 281920 B6

Směs 2-brom-l-methyI-9-cykIopentylpurin-6-onu a 2-chlor- l-methyl-9-cyklopentylpurin-6-onu (1.4 g) se smíchá s (±) trans-2-aminocyklopentanolem (1.2 g, 11 mmol) a triethylaminem (1,2 ml) v acetonitrilu (20 ml). Reakční směs se zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem.

Výsledná směs se ochladí, zahustí se ve vakuu a roztřepe se mezi solný roztok a směs ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organické vrstvy se zahustí ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií (flash), eluce směsí 6 % ethanolu v methylenchloridu. Získá se tak 220 (trans-2-hydroxycyklopenty lamino)-l-methyl-9-cyklopentylpurin-6-on jako pevná látka (1,4 g,

MS FAB: M-H = 318). 2-(trans-2-hydroxy-cyklopentylamino)-l-methyl-9-cyklopentylpurin-6on (1.3 g, 4,1 mmol), trifenylfosfin-dibromid (připravený z trifenylfosfinu (1,2 g) a bromu (0,2 ml)) v dimethylformamídu (20 ml) se míchá 18 hodin za teploty místnosti, potom se zahřívá 12 hodin na 70 °C. K. ochlazené reakční směsi se přidá zředěný hydroxid sodný, aby se pH 25 upravilo na hodnotu 10 a výsledný roztok se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organická vrstva se zahustí ve vakuu a vyčistí se flash chromatografií, eluce směsí 15 % ethanolu v methylenchloridu. Překry stalo váním ze směsi methylenchloridu s hexanem se získá titulní sloučenina jako pevná látka, t.t. 194 až 195 °C.

30'

Příklad 31 cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-3,5-bis-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l,7-bis(fenylmethyl)purin-6-on se cyklizuje podle postupu, uvedeného v příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina jako téměř bílá pevná napěněná látka, Cl MS: M+l =398.

-35CZ 281920 Β6

Příklad 32 cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-3,5-bis(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on

CHgCsHs

N

N

HIV

2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-l,7-bis(fenylmethyl)purin-6-on se cyklizuje postupem podle příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina jako světlehnědá pevná látka, Cl MS: M+l = 412.

Příklad 33 cis-3-cyklopentyl-5,6a,7,8.9,9a-hexahydro-5-methylcyklopent[4,5]imidazo[2, l-b]purin-4(3H)-on

Směs 2-brom-l-methyl-7-cyklopentylpurin-6-onu a 2-chlor-l-methyl-7-cyklopentylpurin-6-onu (11,4 g), (±)trans-2-aminocyklopentanolu (1,2 g, 11 mmol) a triethylaminu (1,2 ml) v acetonitrilu (20 ml) se zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem k varu. Výsledná směs se ochladí, zahustí se ve vakuu a roztřepe se mezi ethylacetát a tetrahydrofuran v poměru 1:1a solný roztok. Organické vrstvy se zahustí ve vakuu a odparek se vyčistí flash-chromatografií, eluce směsí 6 % ethanolu v methylenchloridu. Získá se tak 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l-methyl-7cyklopentylpurin-6-on jako bezbarvá pevná látka (1,4 g, MS FAB: M+H = 318). Směs 2-(trans2-hydroxycykIopentylamino)-l-methyl-7-cyklopentylpurin-6-onu (1,3 g, 4,1 mmol) a trifenylosfin-dibromidu (připraveného z trifenylfosfinu) (1,2 g, 4,1 mmol) a 0,2 ml bromu v dimethylormamidu (20 ml) se míchá 18 hodin za teploty místnosti, potom se zahřívá 6 hodin na 70 °C. K chlazené reakční směsi se přidá zředěný hydroxid sodný, aby se pH reakční směsi upravilo na hodnotu 10 a výsledný roztok se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organická vrstva se zahustí ve vakuu a vyčistí se flash chromatografii, eluce směsí 15 % ethanolu v methylenchloridu. Překrystalováním ze směsi methylenchloridu s hexanem se získá titulní sloučenina jako pevná látka, t.t. 133 až 134 °C.

-36CZ 281920 B6

Příklad 34

5’-methyl-3’-(fenylmethyl)-spiro[cyklopentan’-l,7’(8’HX3’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(5’H)-on

Jestliže se použije 2-(l-hydroxyrnethylcyklopentylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako téměř bílá pevná látka. El MS: M+ = 335.

Příklad 34a

2’,5’-dimethyI-3‘-(fenylmethyl)-spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,I-b]purin-4’(5’H)on pHjCsHs ^η3°Ν jTV-C^

Jestliže se použije 2-(l-hydroxymethylcyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6on a jestliže se postupuje podle příkladu l, získá se titulní sloučenina jako téměř bílá pevná látka, El MS: M+ = 349.

Příklad 35 cis-5,6a(R)-7,8,9,9a(S)-hexahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on

-37CZ 281920 B6

pHAHg

N /> N ΗΙ'ξ^'^ΙΗ (+)-enantiomer

Jestliže se použije 2-(2(R)-hyďroxy-l-(R)-cyklopentylamino)- l-methvl-7-(fenylmethvl)purín-6on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina s teplotou tání 145 až 146 °C.

Příklad 36 cis-3-cyklopentyl-5.6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

O

P

N

Z>C^

N

Jestliže se použije cis-3-cyklopentyl-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)on a 2,5 ekvivalentu methyljodidu jako elektrofilu a jestliže se postupuje podle postupu shora uvedeného v příkladu 25, získá se titulní sloučenina, Cl MS: M+l =314.

Příklad 37

Postupem podle preparativního příkladu 25 se nechají zreagovat příslušné aminoalkoholy s thionylchloridem. Získají se tak následující cyklické produkty:

37A1: 5’-methyl-2’-trifluormethyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklo-pentan-l,7’(8’H)-(3’H)imidazo[2,l-b]purin]-4’(5’H)-on jako bílá pevná látka, FAB MS: M+ = 404:

-38CZ 281920 B6

CHjCsHs N >CF₃

N rn

7A2: 7,8-dihydro-5,7,7-trimethyl-2-trifluormethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on jako bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 378:

CHAHs

N />CF₃

N

37A3: (+/-)-cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-trif1uormethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on:

(+)-enantiomer

K roztoku titulního aminoalkoholu z preparativního příkladu 25 (0,9 g, 2,2 mmol) ve 40 ml methylenchloridu se přidá thionylchlorid (0,7 ml, 9,2 mmol). Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Zředěný roztok se promyje studeným 2N hydroxidem sodným a vodou. Po vysušení se z organické vrstvy oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se chromatografiije 2 % methanolu v methylenchloridu. Získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,61 g), Cl MS: M+l = 390.

-39CZ 281920 B6

Příklad 38 (+,-}-6a,7,8,9,9a, 10,11,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl}-3H-pentaleno[6a’,r:4,5]midazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on

O

H₃

Titulní, sloučenina z preparativního příkladu 29 se nechá zreagovat s thionylchloridem podle postupu, uvedeného v preparativním příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina. Cl MS: M+l = 376. Tato titulní sloučenina se rozpustí v příslušném rozpouštědle a rozštěpí se HPLC pomocí chirální stacionární fáze (Daicel Chiralcel OD). Získá se tak (+) a (-) isomer titulní sloučeniny, jak je to popsáno v příkladech 39 a 40.

Příklad 39 (+)6a,7,8,9,9a,10,l 1,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3-fenylmethyl-3H-pentaleno[6a’,r:4,5]midazo[2,l-b]purin-4(5H)-on

Titulní sloučenina z příkladu 38 se rozštěpí HPLC s pomocí stacionární chirální fáze (Daicel Chiralcel OD). Eluci směsí diethylaminu s 2-propanolem a hexanem (0,1 : 20 : 80) se získá titulní sloučenina jako pevná látka.

Příklad 40 (-)-6a,7,8,9,9a, 10,11,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3-fenylmethyl-3H-pentaleno[6a',l':4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(5H)on

-40CZ 281920 B6

Titulní sloučenina z příkladu 38 se rozštěpí HPLC pomocí stacionární chirální fáze (Daicel Chiralcel OD). Eluci směsí diethylaminu se 2-propanolem a hexanem se získá titulní sloučenina jako pevná látka, Cl MS: M+l = 376 (eluční směs se používá v poměru 0,1 : 20 : 80).

Příklad 41

Hydrochlorid (-r/-)6a,7,8.9,9a, 10,11,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’,r:4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on

racemický

Titulní sloučenina (0,86 g) z příkladu 38 v ethanolu (80 ml), obsahujícím koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,7 ml) s 20% Pearlmanovým katalyzátorem (1,0 g) a vodík (421 kPa), se nechají zreagovat, po 48 hodinách se zfiltrují celitem a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, FAB MS: M+l = 286.

Příklad 41a

Hydrochlorid (+)-6a,7,8.9,9a, 10,11,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’,l’:4,5]imidazo[2, l-b]purin-4(5H)-onu

(+)-enantiomer

-41 CZ 281920 B6

Titulní sloučenina z příkladu 39 se zpracuje podle postupu, uvedeného v příkladu 41. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, [<x]_D = +114,3 (3 mg/ml ethanolu), FAB hmotové spektrum: M+l = 286.

Příklad 41b

Hydrochlorid (-)-6a,7,8,9,9a, 10,11,11 a-oktahydro-2,5-dimethy l-3H-pentaleno[6a’, 1 ’ :4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(5H)-onu

(-)-enantiomer

Titulní sloučenina z příkladu 40 se zpracuje podle postupu, uvedeného v příkladu 41. Získá se tak titulní sloučenina jako bezbarvý prášek, [a]_D = -122 (1,7 mg/ml methanolu), FAB hmotové spektrum: M+l =286.

Příklad 42 (3-Fenylmethyl)-6a,7,8,9,10,10a, 11,12,13,13a-dekahydro-2,5-dimethy l-naft[ 1,8a-d]imidazo[2,1 b]purin-4(5H)-on

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 31 se nechá zreagovat s thionylchloridem postupem podle preparativního příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina, El hmotové spektrum: M+ = 403.

Příklad 43

7(R)-cyklohexyl -7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

-42CZ 281920 B6

N (+)-enantiomer

2-[2-hydroxy-l(R)-fcyklohexyl)ethylamino]-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on· se nechá zreagovat s trifenylfosfindibromidem v dimethylformamidu. Reakce se nechá probíhat 18 hodin při teplotě 65 °C. Ochlazená reakční směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se nechá zreagovat se zředěným hydroxidem sodným, potom se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organická vrstva se zahustí a vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí 6 % ethanolu v dichlormethanu. Získá se tak titulní sloučenina jako béžová pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 378.

Příklad 44

Hydrochlorid 7(R)-cyklohexyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3H-imidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-onu

(+)-enantiomer

Titulní sloučenina z příkladu 43 se nechá zreagovat s Pearlmanovým katalyzátorem postupem podle příkladu 41. Získá se tak titulní sloučenina jako prášek, FAB hmotové spektrum: M+l = 288, [a]²³o = +46,2° (methanol).

Příklad 45

7(S)-Cyklohexyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

-43CZ 281920 B6

2-[2-Hydroxy-l-(S)-(cyklohexyl)ethylamino]-l-methy l-7-(fenylmethyl)purin-6-on se nechá zreagovat s trifenylfosfindibromidem postupem podle příkladu 43. Získá se tak titulní sloučenina jako pevná látka. El hmotové spektrum: M+ = 377, teplota tání 99 až 101 °C.

Příklad 46

Hydrochlorid 7(S)-cyklohe.xyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3H-imidazo[2, l-b]purin-4(5H)-onu

O 11	H z
V
ó	(-)-enantiomer

Titulní sloučenina z příkladu 45 se nechá zreagovat s Pearlmanovým katalyzátorem postupem podle příkladu 41, Získá se tak sloučenina, uvedená v titulu, ve formě prášku, FAB hmotové spektrum: M+l = 288, [α]²⁰·⁵ ₀ = -53,1° (CH₃OH).

Příklad 47

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-[(trimethylacetoxy)methyl]-cyklopen[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)-on

-44CZ 281920 B6

O

Ν O CH,

N /

(+)-enantiomer

5,6a(R),7.8,9.9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on z příkladu 19a (0.28 g, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se nechá zreagovat s uhličitanem draselným (0.24 g) a chlormethylpivalátem (0,2 ml, 1.4 mmol). Reakce se nechá probíhat 6 hodin při teplotě 35 °C. Potom se reakční směs ochladí a zfiltruje. Filtrát se roztřepe mezi solný roztok a ethylacetát s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organická vrstva se vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako prášek, FAB hmotové spektrum: M+l = 360.

Příklad 48

5,6a(R).7,8.9.9a(S)-hexahydro-2,5-dimethy[-3-(4-pyridylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

(+)-enantiomer

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-cykIopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on z příkladu 19a se nechá zreagovat se 4-chIormethylpyridinem postupem podle příkladu 47. Získá se tak titulní sloučenina jako prášek, Cl hmotové spektrum: M+l = 337, teplota tání 169 až 171 °C.

Příklad 49

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-[2-(l-morfolinyl)ethyl]cyklopent[4,5]imidazo[2,lb]-purin-4(3 H)-on

-45CZ 281920 B6

(+)-enantiomer

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on z příkladu 19a se nechá zreagovat se 4-(2-chlorethyl.)-morfoIinem postupem podle příkladu 47. Získá se tak titulní sloučenina jako prášek. Cl hmotové spektrum: M+l = 359, teplota tání 144 až 145 °C.

Příklad 50

5,6a(R).7,8,9,9a(S)-Hexahydro-2.5-dimethyl-3-(acetoxymethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,I-b]purin-4(3H)-on

(+)-enantiomer

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-cyklopent[4,5]imidazo[2, l-b]purin-4(3H)-on z příkladu 19a se nechá zreagovat s brommethylesterem kyseliny octové stejným způsobem, jako je to shora popsáno v příkladu 47. Získá se tak titulní sloučenina jako prášek, Cl hmotové spektrum: M+l = = 318, teplota tání 144 až 145 °C.

Příklad 51

5,6a,7,8,9,9a-Hexahydro-2,5,6a-trimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on

-46CZ 281920 B6

racemický

Jestliže se použije 2-(2[3-hydroxy-l(3-methylcyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina.

Příklad 52

5.6a(R),7(S),8,9.9a-Hexahydro-2,5.6a-trimethy 1-3-( feny lmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,1-bJpurin-4(3H)-on

(+)-enantiomer

Sloučenina z příkladu 51 se rozdělí na jednotlivé enantiomery HPLC (Daicel Chiralcel OD, eluce směsí hexanu s isopropanolem a diethylaminem v poměru 80 : 20 : 0,1). Jako druhý se eluuje (+)-enantiomer. Titulní sloučenina se získá také ze 2-(2(R)-hydroxy-l-(R)-methylcyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-onu, jestliže se postupuje podle příkladu 1, žlutá látka, [a]²³ _D = +38,0° (EtOH).

Příklad 53

5,6a(S),7(R),8,9,9a-Hexahydro-2,5,6a-trimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on

N (-)-enantiomer

-47CZ 281920 B6

Chirální chromatografií, která je popsána v příkladu 52, se připraví (-)-enantiomer. Tato látka se . eluuje jako první. Je to žlutá pevná látka, ť.t. 194 až 196 °C, [a]²³ = -38,1° (ethanol).

Příklad 54 cis-6a,7,8,9,10,10a-Hexahydro-2,5,7-trimethy 1-3-( fenylméthv l)-3 H-benzimidazo[2,1 -bjpurin4(5H)-on

racemický

Jestliže se použije 2-(2[3-hydroxy-l[3-methylcyklohexylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on a jestliže se postupuje podle příkladu 1, získá se titulní sloučenina jako světlehnědá pevná látka, t.t. 159 až 160 °C.

Příklad 55

Hydrochlorid cis-5,6a,7,8.9,9a-hexahydro-2,5,6a-trimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(3H)-on

racemický

Jestliže se použije cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5,6a-trimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on a jestliže se postupuje podle příkladu 18, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 260. ’

Příklad 56 cis-6a,7,8,9,10,10a-Hexahydro-2,5,7-trimethyl-3H-benzimidazo[2,1-b]purin-4(5H)-on

-48CZ 281920 B6

racemický

Jestliže se použije cis-6a.7,8,9,10,10a-hexahydro-2,5,7-trimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on a jestliže se postupuje podle příkladu 18, získá se titulní sloučenina jako béžová pevná látka, t.t. 262 až 264 °C.

Výchozí materiály obecných vzorců II a XX jsou dobře známé odborníkům, jako viz například Weissberger Pyrimidines a Weissberger Purines. Následující preparativní příklady ilustrují různé způsoby přípravy výchozích materiálů, použitých v tomto vynálezu.

Preparativní příklad 1

6-Amino-3-methy 1-5-( feny lmethylenamino)pyrimidin-2,4-dion

O tT ^nh2 H

6-Amino-3-methyl-5-nitrosopyrimidin-2,4-dion (37,5 g, 0,22 mol) se smíchá s 10% palladiem na uhlí (Pd/C) (1,9 g) a 25% hydroxidem sodným (25 ml) v 0,75 1 vody. Reakční směs se podrobí hydrogenací (3 hodiny při tlaku 351,5 kPa), zfiltruje se celitem a zředí se 1,5 I vody. Přidáním kyseliny octové se pH upraví na 4,5. Potom se přidá benzaldehyd (35 g, 0,34 mol). Přidá se 0,5 kg ledu, pevná látka se izoluje, promyje vodou, acetonitrilem a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako žlutý prášek.

Preparativní příklad 2

6-Amino-3-methyl-5-(fenylmethylamino)pyrimidin-2,4-dion

Ν' H

-49CZ 281920 B6

6-Amino-3-methyl-5-(fenylmethylenamino)pyrimidin-2,4-dion (85 g, 0,35 mol) v dichlormethanu (1,6 litru) a methanolu (1,6 1) se míchá, k této suspensi se přidá kyselina octová (21,9 ml, 0,35 mol) a kyanhydridoboritan sodný (21,9 g, 0,35 mol). Směs se míchá 1,5 hodiny. Potom se přidá kyselina octová (2 ml) a kyanhydridoboritan sodný (2,0 g). Po dalších třiceti minutách se reakční směs zahustí na rotačním odpařováku (teplota lázně 35 °C) na asi 1,6 1. Krystalická směs se ochladí, zfiltruje a promyje studeným methanolem. Produkt se míchá 15 minut v 0,5 1 vroucího methanolu,· ochladí se, zfiltruje a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina, t.t. 206 až 218 °C.

Preparativní příklad 3 l-Methyl-7-(fenylmethyl)purin-2,6-dion

K 6-amino-3-methyl-5-(fenylmethylamino)pyrimidin-2,4-dionu (24,6 g, 0,1 mol) v dimethylformamidu (125 ml) se při 60 °C přidá triethylester kyseliny orthomravenčí (75 ml, 0,45 mol). Směs se zahřívá 5 hodin na 110 °C, ochladí se v ledu, zfiltruje a promyje se methanolem, potom etherem, čímž se získá titulní sloučenina, t.t. 268 až 271 °C.

Podobným způsobem, jestliže se použije příslušný orthoester, se získají následující 8-substituované produkty:

3A: l,8-dimethyl-(7-fenylmethyl)purin-2,6-dion jako bílá pevná látka, teplota tání 293 až 295 °C,

3B: 8-ethyl- 1-methy 1-7-(fenylmethyl)purin-2,6-dion jako světle žlutá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 285,

3C: 1-methyl-8-fenyl-7-(fenylmethyl)purin-2,6-dion jako bílá pevná látka, Cl MS: M+l = 333.

Preparativní příklad 4

2-chlor-1-methyl-7-(feny lmethy l)purin-6-on l-Methyl-7-(fenylmethyl)purin-2,6-dion (8,0 g, 31 mmol) v oxychloridu fosforečném (80 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 7 hodin. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu, roztřepe se mezi ethylacetát a ledovou vodu, organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí. Chromatografií na silikagelu se (po eluci směsí dichlormethanu s methanolem v poměru 98 : 2) získá titulní sloučenina jako pěna, FAB hmotové spektrum: M+l = 275.

-50CZ 281920 B6

Podobným způsobem se na odpovídající chlor-sloučeniny převedou i jiné deriváty z preparativního příkladu 3; získají se tak následující sloučeniny:

4A: 2-chlor-1,8-dimethy 1-7-( feny lmethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka, El hmotové spektrum: M+l = 290,

4B: 2-chlor-8-ethyi-l-methyl-7-(fenyimethyi)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+ = 303,

4C: 2-chlor-l-methyl-8-fenyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílé krystaly, Cl hmotové spektrum: M+l =351.

Preparativní příklad 5

2-(Trans-2-hydroxycyklopenty lamino)-! -methy 1-7-( fenylmethyl)purin-6-on

OH

Směs 2-chlor-1 -methy 1-7-(fenylmethyl)purin-6-onu (3,14 g, 11,4 mmol), triethylaminu (1,7 g, 16,8 mmol) a (±)-trans-2-aminocyklopentanolu (4,04 g, 39,9 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se zahřívá dva dny pod zpětným chladičem. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 340.

Podobným způsobem se zpracují chlorsloučeniny z preparativního příkladu 4 s příslušným aminoalkoholem. Získají se tak následující hydroxyalkylamino-puriny:

5.1: 2-(2-hydroxyethylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on, bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 300,

5.2: 2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 354,

5.3: 2-(3-hydroxypropylamino)-l-methy 1-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 314,

5.4: 2-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l =376,

5.5: 2-(l-(hydroxycyklohexyl)methylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka,-Cl MS: M+l =368,

5.6: 2-(2-hydroxy-l-indanylamino)-l-methy 1-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 388,

-51 CZ 281920 B6

5.7: 2-(l-hydroxy-2-indanylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l =388,

5.8: 2-( 1-hydroxymethylcyklopentylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 354,

5:9: 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenyImethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l= 354,

5.10: (+)-isomer 2-(2(R)-hydroxy-l-(R)-cyklopentylamino)-l,8-dimethyI-7-(fenylmethyl)purin-6onu jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 354, [a]²⁶ _D = +8,3°,

5.11: (-)-isomer 2-(2(S)-hydroxy-l-(S)-cyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6onu jako bílá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 353, [a]²⁶o = -8,2°,

5A2: 2-(trans-2-hydroxycvklohexylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 368,

5A5: 2-(l-(hydroxycyklohexyl)methy lamino)-1,8-dimethy 1-7-( feny lmethvI)purin-6-on jako bílá pevná látka. Cl hmotové spektrum: M+l = 382,

5A9: 2-(trans-2-hydroxycyklohepty lamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 382,

A10: 2-( l -hydroxymethylcyklopentylamino)-1,8-dimethyl-7-(fenyImethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum M+l = 368,

5A11: 2-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l =341,

5A12: 2-(l(R)-fenyl-2-hydroxyethyIamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bezbarvá pevná látka ve formě pěny, Cl hmotové spektrum: M+l = 390, [a]²⁶ _D = +29,2°,

5A13: 2-(l-fenyl-3-hydroxy-2(R)-propylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on, Cl MS: M+l = 404, [a]²⁶ _D =+80,1°,

5A14: 2-( 1-hydroxy-2(R,S)-butylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako téměř bílá pěnovitá pevná látka, chromatografie na tenké vrstvě (10 % methanolu v dichlormethanu) poskytuje jedinou skvrnu o Rf = 0,5,

5A15: 2-((1 S,2S)-2-hydroxycyklohexylamino)-8-dimethy 1-7-(fenylmethyl)-purin-6-on jako bílá pěnovitá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 368, [a]²⁶ _D = +20,9°,

5A16: 2-((1 R,2R)-2-hydroxycyklohexylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyI)purin-6-on jako bílá pěna, Cl hmotové spektrum: M+ = 368, [oc]²⁶ _D = -21,4°,

5A17: (+)-isomer 2-( 1 -hydroxy-3-methyl-2-butylamino)-1,8-dimethy 1-7-(fenylmethyl)purin-6onu, Cl hmotové spektrum: M+ = 356, [a]²⁴ _D ⁼ +57°,

5A18: (-)-isomer 2-(l-hydroxy-2-propyIamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)punn-6-onu jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+ = 327, [a]²⁶ _D - -1,9°,

-52CZ 281920 B6

A19: 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-1,8-dimethyl-7-(fenylmethy l)purin-6-on jako světlehnědá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 367,

5A20: (-)-isomer 2-( l-hydroxy-3-methyl-2-pentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 370, [a]²⁶ _o = -52,1°,

5A21: (+)-isomeř 2-( 1 -hydroxy-4-methyl-2-pentylamino)-1,8-dimethyl-7-(fertylmethyl)purin-6onu jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 370, [a]²⁶ _D = +43,7°,

5A22: 2-(l-methoxykarbonyl-2-hydroxyethylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on:

světlehnědá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 371,

5A23: 2-(l-hydroxy-2-pentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka. Cl hmotové spektrum: M+l =356,

5A24: (-)-isomer 2-(l-hydroxy-3-methyl-2-butylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 355,

5A25: 2-(2-methyl-3-hydroxy-2-butylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako světlehnědá pěna, Cl hmotové spektrum: M+ = 355,

5A26: 2-(2-methyl-4(R,S)-hydroxy-2-pentylamino)-1,8-dimethyl-7-(fenyimethyl)purin-6-on jako téměř bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 370,

5A27: 2-[2-hydroxy-l(R)-(cyklohexyl)ethylamino]-l-methy 1-7-( fenylmethyl)purin-6-on jako pevná látka, [α]^23;> _ο = -10,8° (methanol),

5A28: 2-[2-hydroxy-l-(S)-(cyklohexyl)ethylamino]-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako pevná látka, [α]^23:>ο = +12.1° (methanol),

5B: 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-8-ethyl-l-methyl-7-‘(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 368,

5B2: 2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-8-ethyl-l-methyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 382,

5C: 2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l-methyl-8-fenyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l =416,

5C2: 2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-l-methyl-8-fenyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l = 430, respektive

5C3: 2-(2(R)-hydroxy-l(R)-cyklopentylamino)-l-methyl-7-(fenylmethyi)purin-6-on, teplota tání 158 až 160 °C.

Preparativní příklad 6

6-Amino-3-(fenylmethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-(3H)-on

-53CZ 281920 B6

Ke kaši 60% hydridu sodného (V, 8 g, 45 mmol) ve 25 ml dimethylformamidu se při 10 °C přikape roztok 6-amino-2-methylthio-4-hydroxypyrimidinu (6,3 g, 40 mmol) ve 150 ml dimethylformamidu. Když se plyn přestane uvolňovat, přidá se benzylbromid (7,5 g, 44 mmol) a směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti. Dimethylformamid se odstraní a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí. Překrystalováním odparku z acetonitrilu se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l =248.

Preparativní příklad ?

6-Amino-3-(fenylmethyl)pyrimidin-2.4-dion

6-Amino-3-(fenylmethyl)-2-methyIthiopyrimidin-4(3H)-on (2,5 g, 10 mmol) ve 40 ml 10% vodného hydroxidu sodného se vaří pod zpětným chladičem čtyři hodiny. Roztok se pak ochladí, okyselí a sraženina se izoluje. Po promytí vodou a vysušení se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 217.

Preparativní příklad 8

6-Amino-3-(fenylmethyl)-5-nitrosopyrimidin-2,4-dion

Ke kaši 6-amino-3-(fenylmethyl)-pyrimidin-2,4-dionu (1,1 g, 5 mmol) v 50 ml vody se přidá dusitan sodný (0,63 g 9,1 mmol), směs se zahřeje na 75 °C a během dvou hodin se přidá kyselina octová (2,6 ml, 45 mmol) ve 30 ml vody. Produkt se izoluje, promyje vodou a vysuší se nad oxidem fosforečným. Získá se tak titulní sloučenina jako oranžová pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 246.

-54CZ 281920 B6

Preparativní příklad 9

6-Amino-3-(fenylmethyl)-5-(fenylmethylenamino)pyrimidin-2,4-dion

6-Amino-3-(fenylmethyl)-5-nitrosopyrimidin-2,4-dion se nechá zreagovat postupem podle preparativního příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina jako žlutá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 320.

Preparativní příklad 10

6-Amino-3-(fenylmethyl)-5-(fenylmethylamino)pyrimidin-2.4-dion

6-Amino-3-(fenylmethyl)-5-(fenylmethylenamino)pyrimidin se zredukuje postupem podle preparativního příkladu 2. Získá se tak titulní sloučenina jako bílá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+ = 322.

Preparativní příklad 11 l,7-Bis(fenylmethyl)purin-2,6-dion

6-Amino-3-(fenylmethyl)-5-(fenylmethylamino)pyrimidin-2,4-dion se .cyklizuje podle preparativního příkladu 3. Získá se tak titulní sloučenina jako světlehnědá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 333.

-55 CZ 281920 B6

Preparativní příklad 12 • 2-chlor-1,7-bis(feny lmethyl)purin-6-on

l,7-Bis(fenylmethyl)purin-2.6-dion se nechá zreagovat s oxychloridem fosforečným podle preparativního příkladu 4. Získá se tak titulní sloučenina jako téměř bílá pevná látka, El hmotové spektrum: M+ = 350.

Preparativní příklad 13

2-(trans-2-hydroxycyklopentylamino)-l,7-bis(fenylmethyl)purin-6-on

2-Chlor-l,7-bis(fenylmethyl)purin-6-on se nechá zreagovat s trans-2-aminocyklopentanolem, jak je to shora popsáno v preparativním příkladu 5. Získá se tak titulní sloučenina jako světlehnědá pevná látka, FAB hmotové spektrum: M+l =416.

Preparativní příklad 14

2-(trans-2-hydroxycyklohexylamino)-l,7-bis(fenylmethyl)purin-6-on

2-ChIor-l,7-bis(fenylmethyl)purin-6-on se nechá zreagovat s trans-2-aminocyklohexanolem, jak je to popsáno v preparativním příkladu 5. Získá se tak titulní sloučenina jako světlehnědá pěna, FAB hmotové spektrum: M+l = 430.

Preparativní příklad 15

2-Chlor-6-benzyloxypurin

2,6-Dichlorpurin (0,30 g, 1,6 mmol) se přidá ke směsi benzylalkoholu (0,19 g, 1,8 mmol) a 60% hydridu sodného (0,13 g, 3,3 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) za teploty místnosti (RT). Po jedné hodině se reakční směs zahřívá 18 hodin na teplotu 60 °C, ochladí se na RT a zředí se kyselinou chlorovodíkovou tak, aby se dosáhlo pH 5. Tato směs se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří na pevnou krystalickou látku, která překrystalováním ze směsi ethylacetátu s hexanem poskytla titulní sloučeninu, teplota tání 195 až 196 °C.

-56CZ 281920 B6

Preparativní příklad 16

2-Chlor-6-benzyloxy-7-cyklopentylpurin a 2-chlor-6-benzyloxy-9-cyklopentylpurin

Směs 2-chIor-6-benzyloxypurinu (0,32 g, 1,2 mmol), cyklopentylmesylátu (0,24 g) a uhličitanu draselného (0,25 g, 1,8 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá na 75 °C 18 hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a roztřepe se mezi solný roztok a směs ethylacetátu s tetrahydrofuranem v poměru 1:1. Organická fáze se zahustí ve vakuu. Získá se tak pevná látka, která se přečistí flash-chromatografií. Eluce 40 % ethylacetátu v hexanu poskytla N-9 isomer titulní sloučeniny jako pevnou látku, FAB hmotové spektrum: M+l = 329. Další eluce poskytla N-7 isomer titulní sloučeniny jako pevnou látku, FAB hmotové spektrum: M+l = 329.

Preparativní příklad 17

2-chlor-7-cyklopentylpurin-6-on a 2-brom-7-cyklopentylpurin-6-on

2-Chlor-6-benzyloxy-7-cyklopentylpurin (1,0 g, 3 mmol) se nechá zreagovat s 33% kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové (25 ml). Po jedné hodině stání za teploty místnosti se reakční směs zahustí ve vakuu, roztřepe se s vodou a hexanem, čímž se získá směs titulních sloučenin jako pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 285, 283 a 241 a 239.

Preparativní příklad 18 l-Methyl-2-chlor-7-cyklopentylpurin-6-on a l-methyl-2-brom-7-cyklopentylpurin-6-on

-57CZ 281920 B6

ίο

Ke směsi 2-chlor-7-cyklopentylpurin-6-onu a 2-brom-7-cyklopentylpurin-6-onu (1,8 g) a hydroxidu lithného (0,38 g) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá jodmethan (0,95 ml). Po jednohodinovém stání za teploty místnosti se směs roztřepe mezi solný roztok a 15 směs ethylacetátu s tetrahvdrofuranem v poměru 1:1. Organické vrstvy se zahustí ve vakuu a odparek se chromatografuje flash-chromatografií, eluce směsí 3 % ethanolu v methylenchloridu. Získá se tak směs titulních sloučenin jako pevná látka, t.t. 140 až 145 °C.

Preparativní příklad 19

2-chlor-9-cyklopentylpurin-6-on a 2-brom-9-cyklopentylpurin-6-on

2-Chlor-6-benzyloxy-9-cyklopentylpurin se nechá zreagovat s kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové, jak je to shora popsáno v preparativním příkladu 17. Získá se tak směs titulních sloučenin jako pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 285,283 a 241 a 239.

Preparativní příklad 20 l-Methyl-2-chlor-9-cyklopentylpurin-6-on a l-methyI-2-brom-9-cyklopentylpurin-6-on

-58CZ 281920 B6

2-Chlor-9-cyklopentylpurin-6-on a 2-brom-9-cyklopentylpurin-6-on se nechají zreagovat s methyljodidem, jak je to popsáno v preparativním příkladu 18. Získá se tak směs titulních sloučenin jako pevná látka. Cl hmotové spektrum: M+l = 299, 297 a 255 a 253.

Preparativní příklad 21

6-Amino-3-methyl-5-(N-(fenylmethyl)trifluoracetamido)-pyrimidin-2,4-dion

Amin z preparativního příkladu 2 (1,23 g, 5 mmol) se přidá ke směsi 1,0 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové a 10 mi kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vlije do vody, izoluje se a promyje se vodou získaná sraženina. Získá se tak po vysušení 1,45 g titulní sloučeniny, která při chromatografii na tenké vrstvě poskytuje jednu skvrnu, FAB hmotové spektrum: M+ = 342.

Preparativní příklad 22

1- Methy 1-7-( feny lmethyl)-8-trifluormethylpurin-2,6-dion

K. trifluoracetamidu (3,4 g. 10 mmol) z preparativního příkladu 21 v 50 ml dimethylformamidu se přidá methoxid sodný (2.7 g, 50 mmol). Tato směs se zahřívá tři hodiny na teplotu 130 až 150 °C. Potom se reakční směs vlije do vody, okyselí a vysrážený produkt se izoluje a vysuší. Získá se tak 2,5 g titulní sloučeniny, teplota tání 211 až 213 °C. Cl hmotové spektrum: M+l = 325.

Preparativní příklad 23

2- Chlor-1 -methyl-7-(fenylmethyl)-8-trifluormethylpurin-6-on

Trifluormethylpurin z preparativního .příkladu 22 (10,0 g, 31 mmol) se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem ve 100 ml oxychloridu fosforečného. Nadbytek reakčního činidla se odstraní ve vakuu, odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje, vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografii na silikagelu (eluce směsí 2 % methanolu v methylenchloridu) se získá 5,1 g titulní sloučeniny jako světlehnědá pevná látka, Cl hmotové spektrum: M+l = 343.

Preparativní příklad 24 (+/-)-2-( trans-2-hydroxycyklopentylamino)- I-methyl-7-( feny lmethyl)-8-trifIuormethylpurin-6-on Směs chlorpurinu z preparativního příkladu 23 (0,86 g, 2,5 mmol), (+/-)-trans-2-aminocyklopentanolu (1,01 g, 10 mmolů) a triethylaminu (0,6 ml, 4,3 mmol) v 10 ml acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a odparek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší, rozpouštědlo se odstraní a produkt se zchromatografuje na silikagelu. Elucí směsí 5 % methanolu v methylenchloridu se získá 0,91 g titulní sloučeniny jako světlehnědá pěna, FAB hmotové spektrum: M+l = 408.

Preparativní příklad 25

2-( 1-Hydroxymethylcyklopenty lamino)- l-methyl-7-( feny imethyl)-8-trifluormethylpurin-6-on jako světle hnědá pěna, Cl hmotové spektrum: M+l = 422.

-59CZ 281920 B6

Chlorpurin z preparativního příkladu 23 se nechá zreagovat s příslušným aminoalkoholem. Získá se tak titulní sloučenina. Podobným způsobem se připraví:

25.1: 2-(l-hydroxy-2-methyl-2-propylamino)-!-methy 1-7-(fenyImethyl)-8-trifluormethylpurin-6on jako bílá pěna, Cl hmotové spektrum: M+l = 396.

Preparativní příklad 26

2-[2-(2-Nitrocyklopentyl)ethylJ-1,3-dioxan

Při teplotě -78 °C se 1-nitrocyklopenten (1,8 ml, 18,4 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) přidá k tetrahydrofuranovému roztoku (33 ml) reakčního činidla mědi se zinkem, které se připraví z 2-(2jodethyl)-l,3-dioxanu (5,6 g. 23 mmol), práškovaného zinku (1.58 g) a kyanidu méďného (1,9 g) s chloridem lithným (1,7 g) podle obecného postupu, který popsal P. Knochel a spol.: J. Org. Chem. 54. 5200 (1989). Po 15 minutách se reakční směs ohřeje na 0 °C. nechá se při této teplotě jednu hodinu a opět se ochladí na -78 °C. Potom se přidá kyselina octová (2,0 ml), ohřeje se na teplotu místnosti, přidá se kyselina octová s 0.1N kyselinou chlorovodíkovou (15 ml. 1 : 2) a směs se míchá jednu hodinu. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a solný roztok. Organická vrstva se zahustí a vyčistí chromatografii na silikagelu, eiuce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1 : 3. Získá se tak titulní sloučenina (3,6 g, 15,7 mmol) jako olej, Cl hmotové spektrum: M+l = 230.

Preparativní příklad 27 l-Hydroxy-7-nitrobicyklo[3.3.0]oktan

K roztoku titulní sloučeniny (3,6 g) z preparativního příkladu 6 v suchém methanolu (200 ml) se přidá kyselina 4-toluensulfonová (0,1 g). Reakční směs se zahřívá šest hodin pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, přidá se hydrogenuhličitan sodný (0,1 g) á zahusti se odpařením dosucha. Odparek se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml) a 0,5N kyselině chlorovodíkové (30 ml). Po 13 hodinách se tetrahydrofuran odstraní ve vakuu a odparek se roztřepe mezi ether a solný roztok. Diethyletherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Odparek se rozpustí v methanolu (2,0 g v 50 ml), přidá se bezvodý uhličitan draselný (0,14 g), po sedmi hodinách se přidá kyselina octová (0,15 ml) a vše se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v diethyletheru a promyje se solným roztokem. Obvyklé zpracování etherové vrstvy poskytne tak 2,0 titulní sloučeniny:

Cl hmotové spektrum: M+l = 172.

Preparativní příklad 28

-Hydroxy-7-aminobicyklo[3.3 .Ojoktan

-60CZ 281920 B6

NHa w

Titulní sloučenina z příkladu 2 (2,8 g) se rozpustí v ethanolu (40 ml), tento roztok se přidá k Raneyově niklu (2 g, hmotnost za mokra) a umístí se do atmosféry vodíku (422 kPa). Po 48 hodinách se roztok zfiltruje celitem a filtrát se zahustí dosucha. Výsledný olej se rozpustí v diethyletheru. K tomuto roztoku se přidá roztok suchého chlorovodíku v methanolu. Izoluje se titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka. El hmotové spektrum: M+ =141.

Preparativní příklad 29

2-(l-Hydroxybicyklo[3.3.0]oktyl-7-amino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on

Směs titulní sloučeniny z preparativního příkladu 28 (10,8 g, 60,8 mmol), 2-chlor-l-methyI-7(fenylmethy|)purin-6-onu (21,5 g, 74,4 mmol) a diisopropylethylaminu. (40 ml) v l-methyl-2pyrrolidinonu (35 ml) se zahřívá na 140 °C 64 hodin. Směs se ochladí a vlije se do ledové vody. Výsledná sraženina (22 g) se izoluje, vyčistí se chromatografií na silikagelu (eluce směsí methylenchloridu s ethanolem v poměru 90 : 10). Získá se tak titulní sloučenina (14,2 g) jako pevná látka. Cl hmotové spektrum: M+l =394.

Preparativní příklad 30

Hydrochlorid 1 -hydroxy-8a-nitrodekahydronaftalenu

HO

K roztoku 8a-nitrodekahydronaftalen-l-onu [P. Dampawan a W. W. Zajac, jr.: Synthesis 545, (1983).] (1,2 g, 6.1 mmol) v methanolu (10 ml) se při 0 °C přidá hydridoboritan sodný (0,09 g). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po půl hodině se přidá ether a IN kyselina chlorovodíková. Organická vrstva se vysuší a zahustí. Odparek se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se k Raneyově niklu (1,2 g, hmotnost za mokra). Směs se vloží do atmosféry vodíku (422 kPa) při 55 °C. Po 24 hodinách se zfiltruje celitem a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v

-61 CZ 281920 B6 etheru, přidá se suchý chlorovodík v methanolu a titulní sloučenina se izoluje jako bezbarvá sraženina, El hmotové spektrum: M+ =169.

Preparativní příklad 31

2-( 1 -Hydroxydekahydronaftalen-8a-ylamino)-1,8-dimethyl-7-(fenylmethy l)purin-6-on

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 30 se nechá zreagovat s 2-chlor-l,8-dimethyl-7(fenylmethyl)purin-6-onem postupem podle preparativního příkladu 29. Získá se tak titulní sloučenina, FAB hmotové spektrum: M+l =422.

Preparativní příklad 32

2[3-Amino-2a-methylcyklopentanol

A. K. methylesteru l-methyl-2-oxocyklopentankarboxylové kyseliny (20,0 g, 128 mmol) v tetrahydrofuranu (800 ml) se po částech přidá tri-terc.butoxylithiumaluminiumhydrid (40,7 g, 160 mmol). Reakční směs se míchá jednu hodinu. Potom se roztrepe mezi diethylether a l,0N kyselinu chlorovodíkovou. Vysušením a zahuštěním se získá methylester 1-methyl-2-hydroxycyklopentankarboxylové kyseliny, z větší části ip-methyl-2P-hydroxy-isomer, jako olejovitá látka.

B. Shora uvedený ester se spojí s 250 ml l,0N hydroxidu sodného a 250 ml methanolu. Po 24 hodinách se zahustí a roztřepe se mezi ethylacetát a l,0N kyselinu chlorovodíkovou (nasycená chloridem sodným). Vysušením a odpařením se získá l-methyl-2-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina, z větší části 1 |3-methyl-2(3-hydroxy-isomer, jako vlhká pevná látka.

C. Shora uvedená kyselina se spojí s triethylaminem (2,68 g, 36,5 mmol kyseliny; 5,00 g, 34,7 mmol triethylaminu) a difenylfosforylazidem (10,0 g, 36,5 mmol) v toluenu (100 ml). Směs se zahřívá jednu hodinu na 80 °C, potom se nechá ochladit, přidá se benzylalkohol (3,93 g, 3,65 mmol) a výsledná směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení, odpaření rozpouštědla a roztřepání mezi ethylacetát a l,0N hydrogenuhličitan sodný se organická fáze oddělí, vysuší a zahustí. Získá se tak olej. Chromatografií na silikagelu, eluce směsí diethyletheru s hexanem v poměru 1 : 1 se získá 2a-methyI-2(3-(fenylmethoxykarbonylamino)cyklopentanol jako olej.

D. Shora uvedený karbamát (2,50 g, 10,0 mmol) se třepe s 10% palladiem na uhlí (0,6 g) v methanolu v atmosféře vodíku za tlaku 422 kPa. Po dvou hodinách se reakční směs zfiltruje,

-62CZ 281920 B6 zahustí a získá se tak 2(3-amino-2a-methylcyklopentanol jako olej.

Preparativní příklad 33 l(R),2(R)-2-Amino-2-methylcyklopentanol

A. Kyselina z preparativního příkladu 32B (10,8 g) v diethyletheru (110 ml) se nechá zreagovat s (R)-(+)-a-methylbenzylaminem (5,42 g) v diethyletheru (70 ml). Vytvořená sraženina se izoluje 10 a rozpustí se ve vroucí směsi methylenchloridu s methanolem v poměru 10:1 (400 ml). Směs se oddestiluje na objem 200 ml, nechá se ochladit a pevná látka se izoluje. Produkt se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu (60 ml) s methanolem (25 ml) postupným oddestilováním se současným přidáváním dichlormethanu (95 ml) na konečný objem 60 ml. Potom se směs nechá ochladit. Izoluje se tak (R)-(+);a-methylbenzylaminová sůl l(R),2(R)-l-methyl-2-hydroxycyklopentan15 karboxylové kyseliny jako pevná látka, teplota tání 172 až 173 °C, [a]²³ _D = -4,9° (ethanol). Sůl se roztřepe mezi diethylether a I,0N kyselinu chlorovodíkovou. Vysušením a zahuštěním se získá l(R).2(R)-l-methyl-2-hydroxycyklopentankarboxylová kyselina jako pevná látka, teplota tání 70 až 71 °C.

B. Shora uvedená kyselina se zpracuje analogickým způsobem, jako v preparativním příkladu 32C. Získá se tak 1 (R), 2(R)-2-methyl-2-(fenylmethoxykarbonylamino)cyklopentanol jako olej.

C. Shora uvedený karbamát se zpracuje analogickým způsobem, jako shora v preparativním příkladu 32D. Získá se tak l(R),2(R)-2-amino-2-methylcyklopentanol jako olej.

Preparativní příklad 34

2|3-Amino-2a-methylcyklohexanol

A. Ethylester l-methyl-2-oxocyklohexankarboxylové kyseliny se nechá zreagovat analogickým způsobem, jako je shora popsáno v preparativním příkladu 32A. Získá se tak ethylester 1-methyl2-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny, z větší části 1 [3-methyl-2|3-hydroxy-isomer jako olej.

B. Shora uvedený ester (4,97 g, 26,7 mmol) se spojí s 80 ml 1,ON hydroxidu sodného a 80 ml ethanolu. Po 40 hodinách se reakční směs zahustí a roztřepe se mezi ethylacetát a l,0N kyselinu chlorovodíkovou (nasycenou chloridem sodným). Vysušením a oddestilováním rozpouštědla se získá l-methyl-2-hydroxycyklohexankarboxylová kyselina, z větší části 1 β-methyl-2[3-hydroxyisomer, jako béžová pevná látka. Překrystalováním ze směsi diethyletheru s hexanem se získá 40 čistý isomer jako bílá pevná látka, t.t. 97 °C.

C. Shora uvedená kyselina (2,00 g, 12,7 mmol) se spojí s triethylaminem (1,40 g, 13,9 mmol) a difenylfosforylazidem (3,82 g, 13,9 mmol) v toluenu (40 ml). Tato směs se zahřívá jednu hodinu na 100 °C, potom se nechá ochladit a rozpouštědlo se z větší části oddestiluje. Roztřepáním odparku mezi ethylacetát a l,0N hydrogenuhličitan sodný, promytí vodou, vysušení a zahuštění poskytne pevnou látku. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru s hexanem se získá 3aa,4,5,6,7,7 a ahexahydro-3a|3-methyl-2(3H)benzoxazolon jako bílá pevná látka, t.t. 107 až 109 °C.

D. Shora uvedený karbamát (1,10 g, 7,09 mmol) se zahřívá s 20% hydroxidem draselným (50 ml) 50 čtyři hodiny k varu pod zpětným chladičem. Vysušením a oddestilováním rozpouštědla se získá

2[3-amino-2a-methylcyklohexanol jako gumovitá látka.

-63CZ 281920 B6

Preparativní příklad 35

2-(2 β-Hydroxy-1 β-methylcyklopentylamino)-1,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on

Aminoalkohol z preparativního příkladu 32 (1,10 g, 9,6 mmol) a 2-chlor-l,8-dimethyl-7(fenylmethyl)purin-6-on (2,75 g, 9,6 mmol) se spojí s N-methylpyrrolidinonem (5,0 g) a diisopropylethylaminem’ (5,2 g). Směs se zahřívá v zatavené nádobě 40 hodin na 1’40 °C. Potom se ochladí a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Po vysušení a zahuštění se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu, eluce směsí 4 % methanolu s methylenchloridem. Získá se tak 10 titulní sloučenina jako pěna, FAB hmotové spektrum: M+l = 368.

Jestliže se aminoalkohol z preparativního příkladu 33 nechá zreagovat podobným způsobem, získá se 2-(2(R)-hydroxy-l(R)-methylcyklopentylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6on jako pěna, FAB hmotové spektrum: M+l = 368.

Jestliže se podobným způsobem nechá zreagovat aminoalkohol’ z preparativního příkladu 34, získá se tak 2-(2P-hydroxy-13-methylcyklohexylamino)-l,8-dimethyl-7-(fenylmethyl)purin-6-on jako pěna, FAB hmotové spektrum: M+l =382.

V další části tohoto spisu jsou popsány farmaceutické prostředky.

Sloučeniny obecného vzorce I a I’ se mohou kombinovat s vhodným farmaceutickým nosičem. Připravují se tak farmaceutické prostředky, vhodné pro parenterální nebo orální podávání. Takové farmaceutické prostředky jsou užitečné při léčení kardiovaskulárních a plicních 25 onemocnění, jako je například hypertenze u savců a bronchospasmus.

Efektivní denní antihypertenzivní dávka (ED₅₀) sloučenin podle tohoto vynálezu je typicky v rozsahu asi 1 až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti savce, podávané v jedné nebo v rozdělených dávkách. Přesnou dávku, která má být podávána, lze stanovit klinicky. Tato dávka záleží na tom. 30 kde leží příslušná sloučenina ve shora uvedeném citovaném rozmezí, dále také na věku, hmotnosti a stavu pacienta.

Při léčení lidí, kteří léčení potřebují, při léčení hypertenze nebo bronchospasmu, se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat v rozmezí dávek asi 10 až asi 500 mg na pacienta, 35 obecně několikrát za den, za předpokladu, že celková denní dávka je od asi 10 do asi 2000 mg na den.

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálně. Mezi typické injektovatelné prostředky patří roztoky a suspense. Mezi typické orální formulace patří tablety, 40 tobolky, sirupy, suspense a elixíry. Používají se také mechanické dodávací systémy, například transdermální dávkové formy.

Příklady typických přijatelných farmaceutických nosičů ve shora popsaných prostředcích jsou cukry, jako je například laktóza, sacharóza, manitol a sorbitol, škroby, jako je například 45 kukuřičný škrob, škrob tapioky a bramborový škrob, celulóza a deriváty, jako je například sodná sůl karboxymethylcelulózy, ethylcelulóza a methy(celulóza, fosforečnany vápenaté, jako je například hydrogenfosforečnan vápenatý a fosforečnan vápenatý, síran sodný, síran vápenatý, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina stearová, stearáty kovů alkalických zemin, jako je například stearát hořečnatý a stearát vápenatý, kyselina stearová, stearáty kovů alkalických 50 zemin, jako je například stearát hořečnatý a stearát vápenatý, kyselina stearová, rostlinné oleje, jako je například podzemnicový olej, olej z kokosových ořechů, sezamový olej, olivový olej a kukuřičný olej, neiontová, kationtová a aniontová povrchově aktivní činidla, polymery ethylenglykolu, beta-cyklodextriny, mastné alkoholy, hydrolyzované obilné pevné látky a také

-64CZ 281920 B6 jiná netoxická slučitelná plnidla, vaziva, dezintegrační činidla, pufry, ochranná činidla, antioxidační činidla, mazadla, ochucovací činidla a podobná činidla, obvykle používaná ve .

farmaceutických prostředcích.

Následují typické příklady orálních a parenterálních prostředků, v nichž se pojem činná složka týká sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ.

Tobolka, která obsahuje jako účinnou složku hydrochlorid (+)-6a,7,8,9,9a,10,ll,lla-oktahydro2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’,r:4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-onu se připravuje z následujících složek:

tobolka	množství	(mg)
účinná složka	250.0	125,0
laktóza	173,0	86,5
kukuřičný škrob	75.0	37.5
stearát hořečnatý	2.0	1.0
celkem	500,0	250,0

Směs účinné složky a laktózy s kukuřičným škrobem se míchá do stejnoměrného promíchání. Do výsledného prášku se vmíchá stearát hořečnatý. Směs se vloží do vhodně tvarovaných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny.

tobolka	množství	(mg)
účinná složka	250,0	125,0
laktóza	161,0	80,5
kukuřičný škrob	12,0	6,0
voda (na 1000 tablet)	120 ml (odpaří se)	60 ml
kukuřičný škrob	75,0	37,5
stearát hořečnatý	2,0	i,o·
celkem	500.0	250,0

Účinná složka se míchá s laktózou do stejnoměrného promíchání. Menší množství kukuřičného škrobu se smíchá s vodou, přidá se výsledná pasta kukuřičného škrobu, vše se pak míchá tak dlouho, dokud se nevytvoří jednotná vlhká hmota. Přidá se .zbývající kukuřičný škrob a směs se míchá, dokud se nezískají jednotné granule. Granule se prošijí vhodným mlecím strojem s použitím síta z nerezavějící oceli s oky o velikosti 17 mm. Granule se suší ve vhodné sušicí peci, dokud se nezíská žádaný obsah vlhkosti. Vysušené granule se melou vhodným mlecím strojem s použitím síta z nerezavějící oceli s oky o velikosti 1,19 mm. Produkt se smíchá se stearátem hořečnatým. Z výchozí směsi se vylisují tablety o žádaném tvaru, tloušťce, tvrdosti a dezintegraci.

injektovatelný roztok	mg/ml
účinná složka	5,00
methylester p-hydroxybenzoové kys.	0,80
propylester p-hydroxybenzoové kys..	0,10
dvoj sodná sůl EDTA	0,10
monohydrát kyseliny citrónové	0,08
dextróza	40,0
voda pro injekci (množství do)	1,0 ml

Estery kyseliny p-hydroxybenzoové se po částech rozpustí ve vodě pro injekci za teploty v rozmezí mezi 60 °C a 70 °C. Roztok se ochladí na 20 °C až 30 °C. Přidají a rozpustí se všechny

-65CZ 281920 B6 další excipienty a účinná složka. Upraví se konečný objem roztoku, roztok se zfiltruje, steriluje se sterilizační membránou a naplní se do sterilních nádobek.

V následující části tohoto spisuje popsána biologická aktivita polycyklických guaninů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro inhibici fosfodiesterázových enzymů.

• Je známo, že tyto fosfodiesterázové enzymy hydrolyzují cGMP v hladkých svalech. Vysoké hladiny cGMP souvisejí s uvolňováním vaskulámího hladkého svalu a s následným souvisejícím snížením krevního tlaku. Předpokládá se tedy, že inhibováním těchto fosfodiesterázových 10 enzymů hladiny cGMP ve svalech se buď udržují nebo zvyšují s následujícím snížením krevního tlaku. In vivo antihypertenzivní aktivita se stanovuje orálně na spontánně hypertenzivních krysách (SHR).

Inhibice fosfodiesterázy in vitro: Sloučeniny byly vyhodnocovány na inhibici dvou fosfodi15 esterázových enzymů, které hydrolyzují cyklický guanosin-monofosfát (cGMP). První enzym, fosfodiesteráza závislá na kalcium-kalmodulinu (CaM-PDE), je částečné vyčištěný enzym, získaný z homogenátů hovězí aorty a vyčištěný chromatografií na DEAE-celulóze a afinitní chromatografií. Enzym je několikrát aktivován Ca-kalmodulinem a je selektivní pro cGMP, i když také hydrolyzuje cAMP. Druhý enzym, cGMP fosfodiesteráza (cGMP-PDE). je homogenní 20 enzym, získaný z hovězích plic a vyčištěný chromatografií na iontoměniči, gelovou filtrací a odstřeďování gradientem sacharózy. cGMP-PDE je vysoce selektivní na cGMP. Homogenátv hovězí aorty, primární kultury endotheliálních buněk hovězí aorty a buňky vaskulámího hladkého svalu obsahují enzym s vlastnostmi, které jsou velmi podobné plicnímu isozymu.

Enzymová analýza se provádí pomocí Biomek Automated Pipetting Station. Sloučeniny se rozpustí v destilované vodě nebo v dimethylsulfoxidu a zředí se 10 % dimethylsulfoxidu. Sloučeniny se testují v několika koncentracích v logaritmických intervalech, typicky na konečnou koncentraci 0,1, 1,0, 10 a 100 μΜ.

Analýzy obsahují následující složky:

i μΜ substrátu ³H-cGMP mM Tris-HCI, pH 7,5, 5 mM MgCI₂

0,5 mg/ml alkalické fosfatázy hadího jedu

0,1 μΜ kalmodulinu a 1 mM CaCU (pouze pro CaM-PDE)

Analýzy se začínají tím, že se přidá enzym a zastaví se přidáním 10 mM isobutylmethylxanthinu, obecného inhibitoru fosfodiesterázy. Analýza se provádí 25 minut za teploty místnosti. Tím se dosáhne 5 až 10% hydrolýzy substrátu. Negativně nabité substráty se pak oddělí od guanosinu 40 navázáním na anexovou pryskyřici (AG1-X8) a odstřeďováním nebo filtrací. Produkt se kvantitativně vyhodnotí spočtením scintilací, tj. počtem impulzů za minutu (cpm), zbývajícího rozpuštěného materiálu. Inhibice v procentech se vypočte podle následující rovnice:

% inhibice = 100 - [(počet impulzů sloučeniny - počet impulzů prázdného pokusu)/(počet impulzů kontroly - počet impulzů prázdného pokusu). 100]

Aktivita se vyjadřuje jako hodnota IC50, tj. koncentrace potřebná pro inhibování aktivity enzymu z 50 %.

Antihypertenzivní aktivita u krys: Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu snižovat krevní tlak lze stanovovat in vivo u vědomě spontánně hypertenzivních krys (SHR). SHR samci byly získáni z Taconic Farms, Germantown, New York; jsou přibližně 16 až 18 týdnů staří, když se anestetizují etherem. Kaudální (ventráini ocasní) arterie se kanyluje polyethylenovou trubicí (PE

-66CZ 281920 B6

50). Krevní tlak a srdeční tep se zaznamenávají tak, jak to popisuje Baum T. a spol.: J. Cardiovasc..Pharmacol. 5, 655 až 667 (1983). Krysy se umístí do plastických válcovitých klecí, kde rychle přijdou k vědomí. Krevní tlak a srdeční tep se nechají stabilizovat přibližně 90 minut před podáním sloučeniny. Sloučeniny se podávají orálně jako roztoky nebo suspense v 0,4% 5 vodném methylcelulózovém vehikulu (ředidle) jehlou. Sloučenina nebo 0,4% vodné methylcelulózové vehikulum se podává v objemu 4 ml/kg SHR, které byly přes noc upevněny. Aktivita se vyjadřuje jako snížení středního krevního tlaku (MBP) vkPa. Změny, indukované sloučeninou, se srovnávají se změnami vzhledem k příslušné skupině, jíž bylo podáváno placebo.

io Aktivita polycyklických guaninů

příklad číslo	PDE IC50	SHR antihypertenzivní
CaM (μΜ)	cGMP (μΜ)	dávka (mpk)	pokles stř. krev, tlaku (kPa)
1	0,3 .	0,4	25	4,00
	0.1	1,4	25	2,93
9	0.6	0,2	25	4.80
10	0,3	1,0	25	6,00
12	0.2	0.2	25	5.07
14	0.3	0,9	25	2,67
16	0,1	3	25	3.07
19a	3.0	0,3	25	5,33
20	0,04	0,4	25	0.80
21	-»	0,4	25	2,67
22	0.2	0,2	25	2,00
28	0,2	0,2	25	2,53
34	0,1	0,1	25	5,33
35	0,4	0,3	25	5,47
34a	0.3	0,8	25	2,73
39	0,1	0,1 ·	25	5,33
41a	0.2	0,1	25	8,93
			• 10	6,39
			5	6,00

-67CZ 281920 B6

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Polycyklické guaninové deriváty obecného vzorce I a Γ v nichž

   J znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou,

   R² znamená atom vodíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, • alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou, heteroarylovou, hydroxylovou, alkoxyskupinou, aminovou, monoalkylaminovou nebo dialkylaminovou skupinou nebo skupinu obecného vzorce -(CHijmTCOR²⁰, v němž m znamená číslo od l do 6, T znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH- a R²⁰ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinou,

   R³ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou, arylovou, aminosulfonylovou, aminovou, monoalkylaminovou, dialkylaminovou, hydroxyalkylaminovou, aminoalkylaminovou, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou, aminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou,

   R^a, R^b, R^c a R^d nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo (R^a a R^b), (R^c a R^d) nebo (R^b a R^c) mohou společně tvořit nasycený kruh s pěti až sedmi atomy uhlíku nebo (R^a a R-) společně s (R^b a R^c) mohou tvořit nasycený kruh s pěti až sedmi atomy uhlíku, přičemž každý tento kruh popřípadě obsahuje atom síry nebo kyslíku a atomy uhlíku kruhu mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více alkenylovými skupinami, alkinylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, alkylovými skupinami nebo alkylovými skupinami substituovanými hydroxylovou skupinou, karboxyskupinami nebo alkoxykarbonylovými skupinami, nebo takový nasycený kruh může mít dva sousední atomy uhlíku, které jsou sdíleny přilehlým arylovým kruhem, a

   -68CZ 281920 B6 n znamená číslo nula nebo jedna, přičemž alkyl, obsahující alkylovou část monoalky[aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyalkylaminoskupiny nebo aminoalkylaminoskupiny, znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl znamená nasycený karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, aryl znamená karbocyklický zbytek, obsahující alespoň jeden kruh benzoidního typu, s arylovým zbytkem se 6 až 14 atomy uhlíku, přičemž všechny dostupné substituovatelné uhlíkové atomy arylového zbytku jsou zamýšleny jako možné body připojení a přičemž uvedený karbocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný jedním až třemi zbytky, nezávisle vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, C|.|_Oalkyl, trifluormethyl, fenyl, hydroxyskupinu, C|.|₀alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, aminoskupinu, C|.|₀monoalkylaminoskupinu nebo Ci-iodialkylaminoskupinu.

   heteroaryl znamená cyklickou skupinu s alespoň jedním atomem O, S a/nebo N, přerušujícím strukturu karbocyklického kruhu a mající dostatečný počet delokalizovaných pí elektronů k získání aromatické povahy, s aromatickou heterocyklickou skupinou mající 2 až 14 atomů uhlíku, alkoxyskupina znamená alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo se 3 až 10 atomy uhlíku, jak je definováno shora, kovalentně vázané na atom kyslíku, alkenyl znamená uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku, nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 3 až 10 atomy uhlíku a alespoň jednou dvojnou vazbou uhlík-uhlík, a alkinyl znamená rovnořetězcový uhlovodíkový zbytek se 2 až 10 atomy uhlíku, nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 4 až 10 atomy uhlíku a alespoň jednou trojnou vazbou uhlík-uhlík.
2. 2. Polycyklické guaninové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

   R^{3 4 5} znamená atom vodíku nebo halogenu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou, arylovou, aminovou, monoalkylaminovou, dialkylaminovou, hydroxyalkylaminovou, aminoalkylaminovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminovou skupinu, monoalkylovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu a kde alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoxyskupina a ostatní substituenty mají významy uvedené v nároku l.
3. 3. Polycyklické guaninové deriváty podle nároku l, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde všechny substituenty mají význam uvedený v nároku l.
4. 4. . Polycyklické guaninové deriváty podle nároku 3, v němž J znamená atom kyslíku.
5. 5. Polycyklické guaninové deriváty podle nároku 3, v němž R¹ znamená methylovou skupinu, R' znamená atom vodíku, benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, trimethylacetoxy-69CZ 281920 B6 methylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, R³ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a n znamená číslo nula.
6. 6. Polycyklické guaninové deriváty podle nároku 1, v němž (R^a a R^b) tvoří nasycený pětičlenný kruh, (R^b a R^c) tvoří nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, nebo (R^a a R^b) a (R^b a R ) tvoří společně nasycený kruh s pěti až sedmi atomy uhlíku.
7. 7, Polycyklické guaninové deriváty podle nároku 1, zahrnující cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(fenyImethyl)cyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4-on,

   7.8- dihydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on, cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2, l-b]purin-4(5H)-on,

   5,7,8,9-tetrahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)pyrimido[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   7.8- dihydro-8-fenyl-5-methyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   5’,7’-dihydro-5’-methyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklohexan-l,8’-(8H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(3’H)-on, cis-5,6a, 11,11 a-tetrahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)indeno[ 1 ’.2’ :4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(3 H)on,

   5’,7’-dihydro-2’,5'-dimethyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklohexan-l,7‘(8'H)-imidazo[2,l-b]purin]4’(3’H)-on,

   7.8- dihydro-2,5,7.7,8(R,S)-pentamethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on, cis-5,6a,7,l lb-tetrahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)indeno[2’,r:4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)on,

   5’-methyl-3’-(fenylmethyl)-spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(5’H)-on,

   7.8- dihydro-2,5,7,7-tetramethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5’H)-on,

   7.8- dihydro-7(R)-fenyl-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-3,7(R)-bis(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on, (±)-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-7-ethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   6a(S)-7,8,9,10,10a(R)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(feny lmethy l)-3 H-benzimidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on,

   6a(R),7,8,9,10,10a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,I-b]purin-4(5H)-on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(R)-isopropyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   7.8- dihydro-2,5,7(R)-trimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   -70CZ 281920 B6 cis-7,7a,8,9,10,10a-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-cyklopenta[5,6]pyrimido[2,1 -b]purin-4(5H)-on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(S)-( 1 -methylpropyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,1 -b]purin-4(5H)on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(R)-(2-methylpropyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(R,S)-(methoxykarbonyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H>on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(R,S)-(l-propyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(S)-(l-methýlethyl)-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)- on, ·

   7.8- dihydro-2,5,7,7,8(R,S)-pentamethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   5,7.8.9-tetrahydro-2.5,7,9(R.S)-pentamethyl-3-(fenylmethyl)-pyrimido[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on,

   5,6a(S),7.8,9,9a(R)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on, cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)--3H-benzimidazo[2, l-b]purin-4(5H)on,

   5’,7’-dihydro-2’,5’-dimethyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklohexan-l,8’-(8H)-imidazo[2,l-b]purin]4’.(3Ή)-οη, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-cyklohept[6,7]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-ethyl-3-(fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahydro-5-methy l-2-ethyl-3-(fenylmethyl)-3H-benzimidazo[2,1 -b]purin4(5H>on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-ethyl-3-(fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-fenyl-3-(fenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahydro-5-methy 1-2-feny 1-3-( feny lmethy l)-3 H-benzimidazo[2,1 -bjpurin4(5H>on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methylcyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dimethylcyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   -71 CZ 281920 B6 cis-5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   2’-methyl-3’-spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo-[2,l-b]purin]-4’(5’H)-on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethyl-7(RX 1 -methylethyl)-3H-imidazo-[2, l-b]purin-4(5H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dirriethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2, l-b]purin-4- ‘ (3H)-on,

   7.8- dihydro-2,5,7,7-tetramethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   7.8- dihydro-2,5-dimethy l-7(S)-( 1 -methy lethy l)-3H-imidazo-[2,1 -b]purin-4(5H)-on,

   6a(R),7,8,9,10,10a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3 H-benzimidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on,

   5’,7’-dihydro-2’,5'-dimethylspiro[cyklohexan-l,7’(8’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(3’H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopenta[4,5]-imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-thion,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-thion, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(4-chlorfenylmethyl)cyklopenta[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-( cyklohexylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2, l-b]purin4(3H)-on, cis-5,6a,7,8;9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(2-naftylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahvdro-2,5-dimethyl-3-(4-methoxyfenylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2, l -b]purin-4(3 H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,3,5-trimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2-(hydroxymethyl)-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(3 H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2-methylthio-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,lb]purin-4(3H)-on, cis-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydro-5-methyl-4-oxo-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-2-karboxylová kyselina, methylester cis-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydro-5-methyl-4-oxo-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-2-karboxylové kyseliny, cis-5,6a, 7,8,9,9a-hexahydro-2-brom-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-bjpurin-4(3H)-on,

   -72CZ 281920 B6 cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2-(methyIaminosulfonyl)-5-methyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(3H)-on, cis-1 -cyklopentyl-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methy l-cyklopent[4,5] imidazo[2,1 -b]purin-4( 1H)on, • cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-3,5-bis-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo(2,l-b)purin-4(3H)-on, cis-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahydro-3,5-bis-(feny lmethy l)-3 H-benzimidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on, cis-3-cyklopentyl-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-cykIopent[4,5]imidazo(2,l-b)purin-4(3H)on,

   5’-methyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(5’H)-on,

   2’,5'-dimethyl-3’-(fenylmethyl)-spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3^?H)-imidazo[2,l-b]purin]4’(5'H)-on, cis-5.6a(R),7,8.9,9a(S)-hexahydro-5-methv 1-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo(2, l-b)purin4(3H)-on, cis-3-cyklopental-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5-dimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on.

   5’-methyl-2’-trifluormethyl-3’-(fenylmethyl)spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,l-b]purin-4’(5’H)-on,

   7,8-dihydro-5,7,7-trimethyl-2-trif1uormethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2;l-b]purin-4(5H)-on, (+/-)-cis-5.6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-2-trifluormethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo(2,1 -b] purin-4(3 H)-on, (+/-)-6a,7,8,9,9a, 10,11,11 a-oktahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-pentaleno[6a’, 1 ’ :4,5 ]im idazo[2,1 -b] purin-4( 5 H)-on, (+)-6a,7,8,9,9a,10,l 1,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3-fenylmethyl-3H-pentaleho[6a’,l ’:4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on, (-)-6a,7,8,9,9a, 10,11,11 a-oktahydro-2,5-dimethy 1-3-fenylmethy 1-3 H-pentaleno[6a’, 1 ’: 4,5 ] imidazo[2, l-b]purin-4(5H>on, (+/-)-6a,7,8,9,9a, 10,11,11 a-oktahydro-2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’, l’:4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(5H)-on, (+)-6a,7,8,9,9a,10,l 1,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’,r:4,5]imidazo[2,I-b]purin4(5H)-on, (-)-6a,7,8,9,9a,10,l 1,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’,l’:4,5]imidazo[2,l-b]purin4(5H)-on,

   6a,7,8,9,10,10a, 11,12,13,13a-dekahydro-2,5-dimethyl-(3-feny lmethy l)naft[l,8a-d] imidazo[2,1b]purin-4(5H)-on,

   7(R)-cyklohexyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   -73CZ 281920 B6

   7(R)-cyklohexyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   7(S)-cyklohexyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   7(S)-cyklohexyl-7,8-dihydro-2,5-dimethyl-3H-imidazo[2,l-b]purin-4(5H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-[(trimethylacetoxy)methyl]-cyklopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purin-4(3H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(4-pyridylmethyl)-cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-[2-(l-morfolinyl)ethyl]cyklopent[4,5]imidazo[2,lb]purin-4(3H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-[acetoxymethyl]cyklopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)-on,

   5,6a,7,8,9.9a-hexahydro-2.5.6a-trimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2.1-b]purin-4(3H)-on,

   5,6a(R),7(S),8,9,9a-hexahydro-2,5,6a-trimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   5,6a(S).7(R),8,9,9a-hexahydro-2,5,6a-trimethyl-3-(fenylmethyl)cyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on, cis-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-2,5,7-trimethy 1-3-( feny!methyI)-3H-benzimidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on, cis-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-2,5,6a-trimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on nebo cis-6a,7,8.9,10,10a-hexahydro-2,5,7-trimethy 1-3 H-benzimidazo[2,1 -b]purin-4(5H)-on.
8. 8. Polycyklické guaninové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce l a Γ, v nichž J znamená atom kyslíku, R¹ znamená methyl, R² znamená atom vodíku, benzyl, 4-chlorbenzyl, cyklohexylethyl nebo trimethylacetoxymethyl, R³ znamená atom vodíku nebo alkyl, kterým je methyl nebo ethyl, n znamená číslo nula a (R^a a R^b) tvoří nasycený pětičlenný kruh, nebo (R^b a R^c) tvoří nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, nebo (R^a a R^b) a (R^b a R^c) nezávisle na sobě tvoří nasycený kruh a každý kruh obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku.
9. 9. olycyklické guaninové deriváty podle nároku 1, zahrnující

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethyl-3-(fenylmethyl)cykIopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin4(3H)-on,

   5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hexahydro-2,5-dimethylcyklopent[4,5]imidazo[2,l-b]purin-4(3H)-on,

   2’,5’-dimethyl-3’-(fenylmethyl)-spiro[cyklopentan-l,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,l-b]purin]-4’(5’H)-on nebo (+)-6a,7,8,9,9a, 10,11,1 la-oktahydro-2,5-dimethyl-3H-pentaleno[6a’,r:4,5]imidazo[2,l-b]purin4(5H)-on.

   -74CZ 281920 B6
10. 10. Farmaceutický prostředek pro inhibování fosfodiesterázy, vyznačující se. tím, že jako účinnou -látku obsahuje alespoň jeden z polycyklických guaninových derivátů podle nároků 1 až 9.
11. 11. Farmaceutický prostředek pro uvolňování hladkého svalstva, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden z polycyklických guaninových derivátů podle nároků 1 až 9.
12. 12. Farmaceutický prostředek s antihypertenzivními nebo bronchodilatačními účinky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden z polycyklických guaninových derivátů podle nároků 1 až 9.
13. 13. Polycyklické guaninové deriváty obecného vzorce I a Γ podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení hypertenze nebo bronchospasmu u savců.
14. 14. Polycyklické guaninové deriváty obecného vzorce I a Γ podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro udržování hladin 3’:5’-cyklického monofosfátu quaninu u savců.

    Konec dokumentu