KR101222330B1

KR101222330B1 - 아미노-헤테로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR101222330B1
Application number: KR1020097025802A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 로버트 버로에스트; 캐롤라인 프로울륵스-라프란스
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2007-05-11
Filing date: 2008-05-05
Publication date: 2013-01-15
Also published as: CU20090184A7; ZA200907776B; JP4579346B2; EP2152712A1; BRPI0811280B8; CO6241157A2; AU2008249750B2; TN2009000471A1; CL2008001374A1; DOP2009000258A; MY147330A; US7964607B2; AP2524A; AP2009005048A0; HK1142595A1; SV2009003411A; GEP20125405B; ES2377849T3; CY1112332T1; PA8779901A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 PDE9-억제 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식 중, R, R₁, R₂ 및 R₃은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물, 및 신경변성 및 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 질환 및 정신분열증의 치료에 있어서의 이들의 용도가 또한 제공된다.

PDE9-억제 화합물, 신경변성, 인지 장애

Description

아미노-헤테로시클릭 화합물 {AMINO-HETEROCYCLIC COMPOUNDS}

<관련 출원>

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서 미국 가출원 일련 번호 60/917,333 (2007년 6월 11일자로 출원됨)의 이익을 청구한다.

본 발명은 포스포디에스테라제 유형 9 ("PDE9")의 선택적인 억제제인 일련의 신규한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신경변성 질환 및 PDE9의 조절에 의해 영향을 받는 다른 질환 및 장애의 치료 및 예방에서 사용되는 피라졸로[3,4-d]피리미디논 화합물에 관한 것이다.

시클릭 뉴클레오티드 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)는 중요한 2차 메신저이고, 따라서 다양한 기관에서의 다수의 세포 사건 (생리학상 및 병리생리학상 둘다)의 조정 및 조절에 대해 중심이 된다.

시클릭 GMP는 구아닐릴 시클라제 (GC)의 촉매 반응에 의해 GTP로부터 형성되고, 이는 산화질소 (NO)에 의해 활성화된다. 시클릭 GMP는 다시 cGMP-의존성 단백질 키나제 (cGK)를 활성화시키고, 이는 국소화 및 포괄적 신호전달을 매개한다. 심혈관계, 신경계 및 면역계에서의 다양한 생리학적 과정은 이온 채널 전도도, 글리코겐분해, 세포 아폽토시스(apoptosis) 및 평활근 이완을 비롯한 NO/cGMP 경로에 의해 제어된다. 혈관에서, 혈관 평활근의 이완은 혈관확장 및 혈류 증가를 유도한다.

포스포디에스테라제 (PDE) 효소 족은 cGMP 및 cAMP를 가수분해시킨다. PDE9 효소는 cAMP에 대해 cGMP를 선택적으로 가수분해시키는 PDE 효소 족의 신규한 구성원으로서 확인된 바 있다. 문헌 [Fisher et al., J. Biol. Chem., 273(25), 15559-15564 (1998)]을 참조한다. PDE9는 다양한 인간 조직, 즉 정소, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 및 비장 뿐만 아니라 다양한 조직의 인간 맥관구조 내의 평활근 세포에 존재하는 것으로 밝혀졌다.

최근 연구는 알츠하이머 질환에서 NO/cGMP/cGK 신호전달의 기능이상에 직접 관련된다. 예를 들면, 아밀로이드-β 펩티드에 의한 장기 증강 (LTP)의 분열 (학습 및 기억의 생리학적 관련)은 NO/cGMP 신호전달의 기능부전으로부터의 결과인 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Puzzo et al., J. Neurosci., 25(29):6887-6897 (2005)]. 게다가, 전뇌 아세틸콜린에스테라제 (알츠하이머 질환과 연관됨)의 부족으로 인한 기억 과제의 결함을 나타내는 래트에서, 산화질소 모방체의 투여는 GC 활성을 증가시키고, 기억 과제의 인지 결함을 역행시켰다. 문헌 [Bennett et al., Neuropsychopharmacology, 32:505-513 (2007)]. 따라서, GC/NO/cGMP/cGK 신호전달 캐스케이드를 향상시킬 수 있는 치료제가 알츠하이머 질환 및 다른 신경변성 장애의 치료에 대한 신규한 접근법으로서 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.

PDE9에 의한 cGMP의 가수분해를 감소시키거나 또는 방지함으로써, PDE9 억제제는 cGMP의 세포내 수준을 상승시키고, 따라서 그의 효과를 향상시키거나 또는 연장시킨다. 래트에서 cGMP 농도의 증가가 사회적 및 대상체 인식 시험에서 학습 및 기억의 증진을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 문헌 [Boess et al., Neuropharmacology, 47:1081-1092 (2004)]을 참조한다. PDE9의 억제는 LTP를 증가시키는 것으로 나타냈다. 문헌 [Hendrix, BMC Pharmacol., 5(Supp 1):55 (2005)].

따라서, PDE9의 억제에 의해 조절되거나 또는 표준화될 수 있는 상태의 치료에 효과적인 PDE9 억제제에 대한 필요가 존재한다.

<발명의 요약>

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식 중, R, R₁, R₂ 및 R₃은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 함유하고, 임의로 제2 제약 작용제를 더 포함 하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 PDE9-억제량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 또는 b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 PDE9 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 억제를 필요로 하는 포유동물에서의 PDE9의 억제 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 신경변성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 신경복원을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경복원을 필요로 하는 포유동물에서의 신경복원 촉진 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 인지 결함의 증진 및 인지 손상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 증진 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 인지 결함의 증진 및 인지 손상의 치료 방법에 관한 것이다.

하기에 명백해지는 본 발명의 상기 및 다른 이점 및 특징과 함께, 본 발명의 본질은 하기 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 대한 참조로서 더 명백하게 이해될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 신규한 선택적인 PDE9 억제제 및 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다:

<화학식 I>

상기 식 중,

R은 (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, (C₃-C₈)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 할로 및 (C₁-C₄)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁은 수소, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐, (C₁-C₄)할로알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, (C₁-C₆)할로알킬, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴, 및 ER₅로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₄)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R₃은 수소, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐, (C₃-C₆)시클로알킬 및 (C₁-C₄)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 (C₃-C₈)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐, (C₁-C₄)히드록시알킬, (C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)할로알콕시, (C₃-C₈)시클로알킬, 할로, 시아노, 페닐, 모르폴리닐, (C₁-C₄)알킬아미노, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는, R은 에틸, 이소프로필, 트리플루오로에틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 디플루오로시클로헥실, 메톡시페닐 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₁은 수소 또는 메틸이고; R₂는 메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로부틸, 피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐 또는 ER₅이고; R₃은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 시클로프로필이고; E는 -CH₂ _-또는 -C(O)-이고; R₅는 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 모르폴리닐, 페닐, 나프틸, 벤질옥시, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 벤조티아디아졸릴, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 디히드로벤조디옥시닐, 이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조디옥시닐, 티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 테트라히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]아제피닐 및 디히드로피롤로[1,2-b]피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, R은 이소프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 테트라히드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₁은 수소이고; R₂는 ER₅이고; R₃은 메틸 또는 에틸이고; E는 -CH₂-이고; R₅는 페닐, 피리미딘-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일 및 5-메틸피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은:

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-피리미딘-2-일피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤조일-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴녹살린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-8-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-이소프로필피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-4-에틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3,4-트랜스)-4-에틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-4-에틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(신놀린-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-1-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-시클로프로필-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필-1-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-에틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3,4-트랜스)-4-에틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(1,5-나프티리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(1,8-나프티리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3,4-트랜스)-1-[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3,4-트랜스)-1-[(8-플루오로퀴놀린-2-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(v)-1-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로부틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3,4-트랜스)-4-에틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로부틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(3-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

3-메틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(4-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(3-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-에틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-에틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-에틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-에틸-1-(퀴녹살린-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

2-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴;

3-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴;

4-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[3-(1H-피라졸-1-일)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[2-(디플루오로메톡시)벤질]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(2-에톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤질]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,5-디클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]메틸}피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(2-나프틸메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-에톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-메톡시-4-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(1-나프틸메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,5-디메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,4-디메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,5-디메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-에톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

3-{[(3,4-트랜스)-3-(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]메틸}벤조니트릴;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,5-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

2-{[(3,4-트랜스)-3-(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]메틸}벤조니트릴;

6-[(3,4-트랜스)-1-(3-클로로-4-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,5-디메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-플루오로-2-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(2-에틸피리미딘-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(4-이소프로필벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(4-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(이속사졸-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(4-에톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,4-디메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(2-메틸벤질)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-이소프로폭시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(신놀린-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[3-(디플루오로메톡시)벤질]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(2,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,5-디클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(4-이소프로폭시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-{[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-4-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(메시틸메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,6-디클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

4-{[(3,4-트랜스)-3-(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸피롤리딘-1-일]메틸}벤조니트릴;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,6-디메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,5-디메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,4-디메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(시클로펜틸메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3,4-트랜스)-1-[2-(벤질옥시)에틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(3,5,6-트리메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,4-디클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-메톡시-5-메틸벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(2-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(2-클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,4-디클로로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3,4-트랜스)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-프로필피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 또는

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

또는 이의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 화합물은 놀랍게도 PDE9의 억제에 의해 조절되거나 또는 표준화될 수 있는 상태 치료에 있어서의 치료, 예방 및/또는 제어를 위해 상기 화합물을 적합하게 만드는, PDE9를 선택적으로 억제하는 것을 포함하는 약리 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물 및 중간체는 IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) 또는 CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) 명명 시스템에 따라 명명될 수 있다.

정의

본원에 사용된 특정 용어는 일반적으로 하기와 같이 정의된다:

본원의 다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 내의 최소 및 최대 갯수의 탄소 원자를 나타내는 접두사에 의해 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들면, (C₁-C₆)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 지칭한다.

용어 "알콕시"는 코어 구조에 부착된 산소 원자에 결합된, 직쇄 또는 분지된 1가의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 등이 포함된다.

용어 "알킬"은 포화 1가의 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함된다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 부분 불포화 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 기의 예에는 에테닐 (또한 "비닐"로서도 공지됨), 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, n-펜테닐 등이 포함된다. 용어 "알케닐"은 "시스(cis)" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "Z" 및 "E" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 부분 불포화 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 기의 예에는 1-프로피닐, 2-프로피닐 (또한 "프로파르길"로서 공지됨), 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐 등이 포함된다.

용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리계, 예를 들면, 안트라세닐, 벤질, 플루오레닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐 등을 나타낸다. 용어 "아릴"은 또한 상기 고리계의 부분 수소화된 유도체, 예를 들면 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "아릴옥시"는 코어 구조에 부착된 산소 원자에 결합된 아릴 라디칼, 예컨대 벤질옥시를 나타낸다.

용어 "시클로알킬"은 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알킬 기를 나타낸다. 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 원자 및 라디칼을 나타낸다.

용어 "할로알킬"은 적어도 1개의 수소 라디칼을 할로겐 라디칼로 대체한 알킬 또는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 1개 이상의 수소를 할로겐으로 대체하는 경우, 상기 할로겐은 동일 또는 상이할 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예에는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4-디플루오로시클로헥실, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-브로모에틸 등이 포함된다.

용어 "할로알콕시"는 적어도 1개의 수소 라디칼을 할로겐 라디칼로 대체한 알콕시 라디칼을 지칭한다. 1개 이상의 수소를 할로겐으로 대체하는 경우, 상기 할로겐은 동일 또는 상이할 수 있다. 할로알콕시 라디칼의 예에는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시 등이 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유한 헤테로시클릭 불포화 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 상기 고리계의 부분 수소화된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기의 예에는 푸라닐 (또한 "푸릴"로서 공지됨), 이미다졸리닐, 이미다졸릴 (또한 "1,3-디아졸릴"로서 공지됨), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라닐, 피라지닐 (또한 "1,4-디아지닐"로서 공지됨), 피라졸릴 (또한 "1,2-디아졸릴"로서 공지됨), 피라졸리닐, 피라질, 피리다지닐 (또한 "1,2-디아지닐"로서 공지됨), 피리딜 (또한 피리디닐로서 공지됨), 피리미디닐 (또한 "1,3-디아지닐" 및 "피리미딜"로서 공지됨), 피롤릴, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 티오푸라닐 (또한 "티오페닐"로서 공지됨), 티오피라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 등이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 또한 2 또는 3개의 고리가 함께 융합된 라디칼을 포함하며, 여기서 적어도 1개의 상기 고리는 라디칼을 비롯한 고리 원자로서의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 (a) 헤테로시클로알킬 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 또는 (b) 시클로알킬 고리는 헤테로아릴 고리와 융합된다. 2-융합된 고리 헤테로아릴의 예에는 벤조디옥시닐, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 테트라히드로벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 (또한 "벤조티오페닐", "티오나프테닐" 및 "벤조티오푸라닐"로서 공지됨), 벤족사지닐, 디히드로벤족사지닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐 (또한 "1,2-벤조디아지닐"로서 공지됨), 이미다조피리디닐 (예를 들면 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐), 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐, 옥사티올로피롤릴, 프테리디닐, 프탈라지닐, 퓨리닐 (또한 "이미다조[4,5-d]피리미디닐"로서 공지됨), 피라노피롤릴, 피라졸로아제피닐, 테트라히드로피라졸로아제피닐 (예를 들면 테트라히드로피라졸로[1,5-a]아제피닐), 피라졸로피리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐 (예를 들면 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐), 피라졸로피리미디닐 (예를 들면 피라졸로[3,4-d]피리미디닐), 피리도피라지닐 (예를 들면 피리도[2,3-b]피라지닐), 피리도피리디닐, 피롤로피라졸릴, 디히드로피롤로피라졸릴 (예를 들면 디히드로피롤로[1,2-b]피라졸릴), 퀴나졸리닐 (또한 "1,3-벤조디아지닐"로서 공지됨), 퀴놀리닐 (또한 "1-벤즈아지닐"로서 공지됨), 이소퀴놀리닐 (또한 "2-벤즈아지닐"로서 공지됨), 퀴놀리지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 디티아나프탈레닐, 티에노푸라닐 (예를 들면 티에노[3,2-b]푸라닐) 등이 포함된다.

3-융합된 고리 헤테로아릴의 예에는 아크리디닐, 디아자안트릴, 트리아자페난트렌, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 푸로신놀리닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 티안트레닐, 크산테닐 등이 포함된다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬 기를 나타내고, 여기서 적어도 1개의 탄소 원자는 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황으로 대체된다. 헤테로사이클이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예에는 아제티디닐, 디옥사시클로헥실, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티아자닐 등이 포함된다.

시클릭 기는 한 가지 이상의 방법으로 또다른 기에 결합될 수 있다. 특정 결합 배열이 한정되지 않는 경우, 모든 가능한 배열이 의도된다. 예를 들면, 용어 "피리딜"에는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (2-, 3-, 또는 4-피리디닐)이 포함된다.

용어 "포유동물"은, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 양, 염소, 말 및 인간을 비롯한 동물을 의미한다. 바람직한 포유동물은 인간을 포함한다.

용어 "옥소"는 탄소 원자 및 산소 원자의 조합에 의해 형성되는 카르보닐 기를 의미한다.

용어 "환자"는 인간 및 비-인간 환자를 포함한다.

어구 "제약상 허용되는"은 나타낸 담체, 비히클, 희석제 및/또는 염이 일반적으로 제제를 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 융화성이고, 이의 수용자와 생리학상 융화성임을 나타낸다.

용어 "염"은 화학식 I의 화합물의 유기염 및 무기염 둘다를 지칭한다. 상기 염은 동일계내에서 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 화학식 I의 화합물, 전구약물 또는 입체이성질체를 적합한 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 음이온성 염에는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 바이술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 술포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 포함된다. 대표적인 양이온성 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염 등이 포함된다. 일반적으로, 예를 들면, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물과, 적절하다면 바람직한 산 또는 염기의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 상기 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.

용어 "라디칼"은 화학적 반응에서 단일 반응물로서 거동하는 원자의 기를 나타내고, 예를 들면, 유기 라디칼은, 이를 함유한 화합물에 특징적인 특성을 부여하고, 일련의 반응 또는 변형 동안 바뀌지 않고 남아 있는 원자의 기이다.

기호 "-"는 공유 결합을 나타낸다.

어구 "반응-비활성 용매" 또는 "비활성 용매"는 용매, 또는 용매 혼합물을 지칭하며, 이들의 바람직한 특성에 악영향을 미치는 방식으로, 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료되는" 또는 "치료"는 방지적 (예를 들면, 예방적), 경감성 또는 치유적 용도 또는 결과를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 당업자들은, 달리 구체화되지 않는 한, 본원에 기재되고/거나 설명되고/거나 논의된, 신규한 화합물 및 중간체의 모든 입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 라세미체 혼합물)가 청구된 발명의 범주 내에 있는 것으로 인식될 것이다. 또한, 달리 구체화되지 않는 한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다. 코어 피롤리디닐 배열 중 (3S,4S) 거울상이성질체가 바람직하다.

부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리 화학적 차이점을 근거로 하여 당업자들에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들면, 알코올)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써 (예를 들면, 가수분해) 분리될 수 있다. 추가의 방법에는 키랄 염을 사용한 라세미체 혼합물의 분할 뿐만 아니라 키랄 크로마토그래피가 포함된다.

당업자들은 추가로 화학식 I의 화합물이, 물 분자가 이의 결정 구조 내에 혼입된 수화물로서 및 용매 분자가 그 안에 혼입된 용매화물로서 결정성 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 모든 수화물 및 용매화물 형태는 본 발명의 부분으로 여겨진다.

당업자들은 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성질체 이성질체 (즉, 서로 빠르게 평형을 이루는 2개의 이성질체 사이에 평형이 존재함)로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 호변이성질체화의 일반적인 예는 케토-에놀 호변이성질체화, 즉,

이다.

하나의 호변이성질체가 다른 것에 대해 존재하는 정도는 치환 패턴 및 용매 유형을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 본 발명에 따른 다른 예는 당업자들에 의해 인식될 것이다. 화학식 I의 모든 호변이성질체 형태는, 달리 구체화되지 않는 한, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은, 투여 후, (예를 들면, 생리학상 pH가 됨에 따라 또는 효소 활성을 통해) 화학적 또는 생리학적 절차를 거쳐 약물을 생체내에 방출하는 약물 전구체를 나타낸다. 전구약물은 그 자체로 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 생체내 그의 체류 시간 동안 (예를 들면 대사 또는 가수분해에 의해) 생물학적으로 활성 화합물로 전환될 수 있다. 제제화에 대한 논의 및 전구약물의 용도는 문헌 [Higuchi & Stella, "Prodrug as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 "Bioreversible Carrier in Drug Design," ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다. 화학식 I의 다양한 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 있다.

본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함하나, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포함한다. 화학식 I의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다.

화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정법에서 유용하다. 삼중 수소 (즉, ³H) 및 ¹⁴C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출성에 특히 바람직하다. 게다가, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 더 큰 대사성 안정성으로부터 생성된 특정 치료학적 이점, 예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 얻을 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차를 수행함으로써, 용이하게 사용가능한 동위원소-표지된 시약을 동위원소-비표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 정량의 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에서 효소 PDE9를 억제하는 데 효과적인 양이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본 발명은 화학식 I로 제공되는 PDE9 억제제 화합물 및 하나 이상의 추가의 제약 활성 작용제(들)의 조합물의 용도를 포함한다. 활성 작용제의 조합물이 투여되는 경우, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 별도 투여 형태로 또는 단일 투여 형태의 조합으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 정량의: (a) 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성 작용제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

다양한 제약 활성 작용제는 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 상태에 따라 화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 조합으로 사용될 수 있는 제약 활성 작용제는 제한 없이 하기를 포함한다:

(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (E2020, 아리셉트(ARICEPT), 메맥(MEMAC)), 파이소스티그민 살리실레이트 (안틸리륨(ANTILIRIUM)), 파이소스티그민 술페이트 (에세린(ESERINE)), 메트리포네이트, 네오스티그민, 피리도스티그민 (메스티논(MESTINON)), 암베노늄 (마이텔라스(MYTELASE)), 데마르카륨, 데비오(Debio)992 (또한 ZT-1로서 공지됨), 리바스티그민 (엑셀론(EXELON)), 라도스티길 (또한 TV3326으로서도 공지됨), NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인(RAZADYNE), 리미닐(RIMINYL), 니발린(NIVALIN)), 타크린 (코그넥스(COGNEX)), 벨나크린 말레에이트, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A), 펜세린 및 에드로포늄 (엔론(ENLON), 텐실론(TENSILON));

(ii) 아밀로이드-β (또는 이의 절편), 예컨대 판(pan) HLA DR-결합 에피토프(epitope) (파드르(PADRE))에 접합된 Aβ_1-15, ACC-001, ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프(Affitope) AD-01, CAD106 및 V-950;

(iii) 아밀로이드-β에 대한 항체 (또는 이의 절편), 예컨대 바피뉴주마브 (또한 AAB-001로서 공지됨), AAB-002, ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig (감마가드(GAMMAGARD)), LY2062430 (인간화된 m266), PF-04360365 (또한 RN-1219로서도 공지됨), RN-6G, R-1450, ACU-5A5, huC091, 및 국제 특허 공개 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, US 특허 공개 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, 유럽 특허 공개 EP0994728 및 1257584, 및 US 특허 제5,750,349호에 개시된 것들;

(iv) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제 (아밀로이드 축적 및 피브릴화를 감소시키는 것을 포함함), 예컨대 비스노르심세린 (또한 BNC로서 공지됨), 피오글리타존, PBT2, 플루르비프로펜 (안사이드(ANSAID), 프로벤(FROBEN)) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (또한 MPC-7869로서 공지됨; 플루리잔(FLURIZAN)), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론(FENOPRON), 날폰(NALFON)), 이부프로펜 (아드빌(ADVIL), 모트린(MOTRIN), 누로펜(NUROFEN)), 이부프로펜 라이시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨 (메클로멘(MECLOMEN)), 인도메타신 (인도신(INDOCIN)), 디클로페낙 나트륨 (볼타렌(VOLTAREN)), 디클로페낙 칼륨, 술린닥 (클리노릴(CLINORIL)), 술린닥 술파이드, 디플루니살 (돌로비드(DOLOBID)), 나프록센 (나프로신(NAPROSYN)), 나프록센 나트륨 (아나프록스(ANAPROX), 알레브(ALEVE)), 인슐린-분해 효소 (또한 인술리신으로서 공지됨), 은행잎 추출물 EGb-761 (로칸(ROKAN), 테보닌(TEBONIN)), 트라미프로세이트 (NC-758, 세레브릴(CEREBRIL), 알즈헤메드(ALZHEMED)), 에프로디세이트 (NC-503, 피브릴렉스(FIBRILLEX), 키아크타(KIACTA)), 화합물 W (3,5-비스(4-니트로페녹시)벤조산), NGX-96992, 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로서 공지됨), 사일로-이노시톨 (또한 사일리톨, ELND005, AZD-103으로서 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)), KLVFF-(EEX)3 및 RAGE (고등 당화 최종-생성물에 대한 수용체) 억제제;

(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 클로니딘 (카타프레스(CATAPRES)), 메타라미놀 (아라민(ARAMINE)), 메틸도파 (알도메트(ALDOMET), 도파메트(DOPAMET), 노보메도파(NOVOMEDOPA)), 티자니딘 (자나플렉스(ZANAFLEX)), 페닐에프린 (또한 네오시네프린으로서 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신 (인투니브(INTUNIV)), 로펙시딘, 크실라진, 모다피닐 (프로비길(PROVIGIL)), 아드라피닐 및 아르모다피닐 (누비길(NUVIGIL));

(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제), 예컨대 카르테올롤, 에스몰롤 (브레비블록(BREVIBLOC)), 라베탈롤 (노르모다인(NORMODYNE), 트란데이트(TRANDATE)), 옥스프레놀롤 (라라코르(LARACOR), 트라사코르(TRASACOR)), 핀올롤 (비스켄(VISKEN)), 프로파놀롤 (인데랄(INDERAL)), 소탈롤 (베타파스(BETAPACE), 소탈렉스(SOTALEX), 소타코르(SOTACOR)), 티몰롤 (블로카드렌(BLOCADREN), 티모프틱(TIMOPTIC)), 아세부톨롤 (세크트랄(SECTRAL), 프렌트(PRENT)), 나돌롤 (코르가르드(CORGARD)), 메토프롤롤 타르트레이트 (로프레소르(LOPRESSOR)), 메토프롤롤 숙시네이트 (톱롤(TOPROL)-XL), 아테놀롤 (테노르민(TENORMIN)), 부톡사민 및 SR 59230A (사노피(Sanofi));

(vii) 항콜린작용제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(ELAVIL), 엔데프(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴(COGENTIN)), 트리헥실페니딜 (아르탄(ARTANE)), 디펜히드라민 (베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린 (노르플렉스(NORFLEX)), 효사이아민, 아트로핀 (아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민 (트란스데름-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민(PARMINE)), 디시클로베린 (벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 디벤트(DIBENT), 딜로민(DILOMINE), 톨테로딘 (데트롤(DETROL)), 옥시부티닌 (디트로판(DITROPAN), 라이리넬(LYRINEL) XL, 옥시트롤(OXYTROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 사이클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀 (시네콴(SINEQUAN), 조날론(ZONALON)), 트리미프라민 (수르몬틸(SURMONTIL)) 및 글리코피롤레이트 (로비눌(ROBINUL));

(viii) 항경련제, 예컨대 카르밤아제핀 (테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL)), 옥스카르바제핀 (트릴레프탈(TRILEPTAL)), 페니토인 나트륨 (페니테크(PHENYTEK)), 포스페니토인 (세레빅스(CEREBYX), 프로딜란틴(PRODILANTIN)), 디발프로엑스 나트륨 (데파코트(DEPAKOTE)), 가바펜틴 (뉴론틴(NEURONTIN)), 프레가발린 (라이리카(LYRICA)), 토피리메이트 (토파맥스(TOPAMAX)), 발프로산 (데파켄(DEPAKENE)), 발프로에이트 나트륨 (데파콘(DEPACON)), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가비드, 베클라미드 및 프리미돈 (마이솔린(MYSOLINE));

(ix) 항정신병약, 예컨대 루라시돈 (또한 SM-13496으로서 공지됨), 아리피프라졸 (아빌리파이(ABILIFY)), 클로르프로마진 (토라진(THORAZINE)), 할로페리돌 (할돌(HALDOL)), 플루펜틱솔 데카노에이트 (데픽솔(DEPIXOL), 플루안크솔(FLUANXOL)), 레세르핀 (세르플란(SERPLAN)), 피모지드 (오라프(ORAP)), 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 (콤프로(COMPRO)), 아세나핀, 록사핀 (록시탄(LOXITANE)), 메소리다진, 몰린돈 (모반(MOBAN)), 페르페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트리플루오페라진 (스텔라진(STELAZINE)), 클로자핀 (클로자릴(CLOZARIL)), 노르클로자핀 (ACP-104), 리스페리돈 (리스페르달(RISPERDAL)), 팔리페리돈 (인베가(INVEGA)), 멜페론, 올란자핀 (자이프렉사(ZYPREXA)), 퀘티아핀 (세로쿠엘(SEROQUEL)), 세르틴돌, 술피리드 (메레사(MERESA), 도그마틸(DOGMATYL), 술피틸(SULPITIL)), 아미술프리드, 지프라시돈 (게오돈(GEODON)), 블로난세린 (로나센(LONASEN)) 및 비페프루녹스;

(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 닐바디핀 (에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)), 암로디핀 (노르바식(NORVASC), 이스틴(ISTIN), 암로디핀(AMLODIN)), 펠로디핀 (플렌딜(PLENDIL)), 니카르디핀 (카르덴(CARDENE)), 니페디핀 (아달라트(ADALAT), 프로카르디아(PROCARDIA)), MEM 1003 및 그의 모 화합물 니모디핀 (니모토프(NIMOTOP)), 니솔디핀 (술라르(SULAR)), 니트렌디핀, 라시디핀 (라시필(LACIPIL), 모텐스(MOTENS)), 레르카니디핀 (자니디프(ZANIDIP)), 딜티아젬 (카르디젬(CARDIZEM)), 베라파밀 (칼란(CALAN), 베렐란(VERELAN)) 및 에네카딘 (또한 NS-7로서 공지됨);

(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 톨카폰 (타스마르(TASMAR)), 엔타카폰 (콤탄(COMTAN)) 및 트로폴론;

(xii) 중추신경계 자극제, 예컨대 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민 (글루코에네르간(GLUCOENERGAN), 리액티반(REACTIVAN)), 펜에틸린 (카프타곤(CAPTAGON)), 피프라돌 (메레트란(MERETRAN)), 데아놀 (또한 디메틸아미노에탄올로서 공지됨), 메틸페니데이트 (데이트라나(DAYTRANA)), 메틸페니데이트 히드로클로라이드 (리탈린(RITALIN)), 덱스메틸페니데이트 (포칼린(FOCALIN)), 암페타민 (단독으로 또는 다른 CNS 자극제, 예를 들면 아데랄(ADDERALL) (암페타민 아스파르테이트, 암페타민 술페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트 및 덱스트로암페타민 술페이트)과의 조합으로), 덱스트로암페타민 술페이트 (덱세드린(DEXEDRINE), 덱스트로스타트(DEXTROSTAT)), 메탐페타민 (데속신(DESOXYN)), 리스덱삼페타민 (비반스(VYVANSE)) 및 벤즈페타민 (디드렉스(DIDREX));

(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 (스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)), 프레드니솔론 (프렐론(PRELONE)), 프레디솔론 아세테이트 (옴니프레드(OMNIPRED), 프레드 마일드(PRED MILD), 프레드 포르테(PRED FORTE)), 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 (오라프레드(ORAPRED) ODT), 메틸프레드니솔론 (메드롤(MEDROL)); 메틸프레드니솔론 아세테이트 (데포-메드롤(DEPO-MEDROL)) 및 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 (아-메타프레드(A-METHAPRED), 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL));

(xiv) 도파민 수용체 효능제, 예컨대 아포모르핀 (아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴 (파를로델(PARLODEL)), 카베르골린 (도스티넥스(DOSTINEX)), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (코를로팜(CORLOPAM)), 리수리드 (도페르긴(DOPERGIN)), 페르골리드 (페르막스(PERMAX)), 피리베딜 (트리바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔 (미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤 (리큅(REQUIP)) 및 로티고틴 (뉴프로(NEUPRO));

(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 테트라베나진 (니토만(NITOMAN), 크세나진(XENAZINE)), 7-히드록시아목사핀, 드로페리돌 (이나프신(INAPSINE), 드리돌(DRIDOL), 드로플레탄(DROPLETAN)), 돔페리돈 (모틸륨(MOTILIUM)), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566 및 메토클로프라미드 (레글란(REGLAN));

(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 노미펜신 말레에이트 (메리탈(MERITAL)), 바녹세린 (또한 GBR-12909로서 공지됨) 및 그의 데카노에이트 에스테르 DBL-583 및 아민프틴;

(xvii) 감마-아미노-부티르산 (GABA) 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜 (리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO)), 펜토바르비탈 (넴부탈(NEMBUTAL)), 프로가비드 (가브렌(GABRENE)) 및 클로메티아졸;

(xviii) 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 (또한 공중합체-1로서도 공지됨; 코팍손(COPAXONE)), MBP-8298 (합성 마이엘린 염기성 단백질 펩티드), 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드 (또한 FTY720으로서 공지됨), 로퀴니멕스 (리노미드(LINOMIDE)), 라퀴니모드 (또한 ABR-215062 및 SAIK-MS로서 공지됨), ABT-874 (인간 항-IL-12 항체), 리툭시마브 (리툭산(RITUXAN)), 알렘투주마브 (캄파트(CAMPATH)), 다클리주마브 (제나팍스(ZENAPAX)) 및 나탈리주마브 (타이사브리(TYSABRI));

(xix) 면역억제제, 예컨대 메톡트렉세이트 (트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)), 미톡산트론 (노반트론(NOVANTRONE)), 마이코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)), 마이코페놀레이트 나트륨 (마이포르틱(MYFORTIC)), 아자티오프린 (아자산(AZASAN), 이무란(IMURAN)), 머캅토퓨린 (푸리-네톨(PURI-NETHOL)), 시클로포스파미드 (네오사르(NEOSAR), 사이톡산(CYTOXAN)), 클로람부실 (류케란(LEUKERAN)), 클라드리빈 (류스타틴(LEUSTATIN), 마일리낙스(MYLINAX)), 알파-페토단백질, 에타네르셉트 (엔브렐(ENBREL)) 및 4-벤질옥시-5-((5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸)-2,2'-바이-1H-피롤 (또한 PNU-156804로서도 공지됨);

(xx) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)) 및 인터페론 베타-1b (베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON));

(xxi) 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르) (단독으로, 또는 DOPA 데카르복실라제 억제제 (예를 들면 카르비도파 (시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA), V1512), 벤세라지드 (마도파르(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레진 또는 m-히드록시벤질히드라진)과의 조합으로);

(xxii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA)), 아만타딘 (심메트렐(SYMMETREL)), 아캄프로세이트 (캄프랄(CAMPRAL)), 베손프로딜 (또한 PD-196,860 또는 CI-1041로서 공지됨), 케타민 (케탈라르(KETALAR)), 델루세민 (또한 NPS 1506으로서 공지됨), 덱사나비놀 (또한 HU-211로서 공지됨), 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 트락소프로딜 (또한 CP-101,606으로서 공지됨), 히만탄, 이단타돌 (또한 V-3381로서 공지됨), 란시세민 (또한 AR-R 15896으로서 공지됨), 레보르파놀 (드로모란(DROMORAN)), 메타돈 (돌로핀(DOLOPHINE)), 네라멕산 (또한 MRZ 2/579로서 공지됨), 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아네프틴 (스타블론(STABLON)), 디조실핀 (또한 MK-801로서 공지됨), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍(RILUTEK)), 아프티가넬 (세레스타트(CERESTAT)), 가베스티넬 및 레마시미드;

(xxiii) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼(EMSAM)), 셀레길린 히드로클로라이드 (l-데프레닐, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 디메틸셀레길렌, 브로파로민, 페넬진 (나르딜(NARDIL)), 트라닐시프로민 (파르네이트(PARNATE)), 모클로베미드 (오로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)), 베플록사톤, 사피나미드 (또한 PNU-151774E로서 공지됨), 이소카르복사지드 (마르플란(MARPLAN)), 니알라미드 (니아미드(NIAMID)), 라사겔린 (아질렉트(AZILECT)), 이프로니아지드 (마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (후모릴(HUMORYL), 페레눔(PERENUM)), 비페멜란, 데속시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로서 공지됨), 하르말린, 리네졸린 (자이복스(ZYVOX), 자이복시드(ZYVOXID)) 및 파르길린 (유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL));

(xxiv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제, 예컨대 베타네콜 클로라이드 (두보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE)), 필로카르핀 (살라젠(SALAGEN)), NGX267, 아레콜린, L-687306, L-689660, 푸르트레토늄 요오다이드 (푸라몬(FURAMON), 푸라놀(FURANOL)), 푸르트레토늄 벤젠술포네이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔술포네이트, McN-A-343, 옥소트레모린 및 카르바콜 (카르바스타트(CARBASTAT), 미오스타트(MIOSTAT), 카르봅틱(CARBOPTIC));

(xxv) 니코틴성 수용체 효능제, 예컨대 에피바티딘, ABT-089, ABT-594, AZD-0328, R-4996 (또한 MEM-63908로서 공지됨), TC-5619 및 EVP-6124;

(xxvi) 신경보호 약물, 예컨대 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-온 옥심, AL-108, ACD3480 (또한 TC-1734로서 공지됨), 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2-이소부틸타르트레이트 (또한 다크틸로린 B 또는 DHB로서 공지됨), 크살리프로덴 (크사프릴라(XAPRILA)), 디메볼린 히드로클로라이드 (디메본(DIMEBON)), 디수펜톤 (NXY-059, 세로비브(CEROVIVE)), 아룬드산 (ONO-2506, 프로글리아(PROGLIA), 세릭트(CEREACT)), 시티콜린 (또한 사이티딘 5'-디포스포콜린으로서 공지됨), 에다라본 (라디컷(RADICUT)), AEOL-10150, AGY-94806 (또한 SA-450 및 Msc-1로서 공지됨), 과립구-콜로니 촉진 인자 (AX-200), BAY-387271 (또한 KN-387271로서 공지됨), DP-b99, HF-0220 (17-β-히드록시에피안드로스테론), HF-0420 (또한 올리고트로핀으로서 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트 (또한 MC-1로서 공지됨), 미크로플라스민, S-18986, 피클로조탄 (또한 SUN-N4057로서 공지됨), NP031112, L-세릴-L-메티오닐-L-알라닐-L-라이실-L-글루타밀-글리실-L-발린 및 SUN-N8075;

(xxvii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 (스트라테라(STRATTERA)), 독세핀 (아포날(APONAL), 아다핀(ADAPIN), 시네콴(SINEQUAN)), 노르트립틸린 (아벤틸(AVENTYL), 파멜로르(PAMELOR), 노르트릴렌(NORTRILEN)), 아목사핀 (아센딘(ASENDIN), 데몰록스(DEMOLOX), 목시딜(MOXIDIL)), 레복세틴 (에드로낙스(EDRONAX), 베스트라(VESTRA)), 빌록사진 (비발란(VIVALAN)), 마프로틸린 (데프릴렙트(DEPRILEPT), 루디오밀(LUDIOMIL), 사이미온(PSYMION)), 부프로피온 (웰부트론(WELLBUTRIN)) 및 라닥사핀;

(xxviii) 다른 PDE9 억제제, 예컨대 BAY 73-6691, 및 US 특허 공개 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372 및 US2006/0106035에 개시된 것들;

(xxix) 다른 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제 (예를 들면 빈포세틴 (카빈톤(CAVINTON), 세락틴(CERACTIN), 인텔렉톨(INTELECTOL)) 및 US 특허 6,235,742에 개시된 것들), (b) PDE2 억제제 (예를 들면 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA), BAY 60-7550, 및 US 특허 6,174,884에 기재된 것들), (c) PDE4 억제제 (예를 들면 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트 (케타스(KETAS)), 피클라밀라스트 (또한 RP73401로서 공지됨), CDP840, 실로밀라스트 (아리플로(ARIFLO)), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트 (또한 GRC 3886으로서 공지됨), 테토밀라스트 (또한 OPC-6535로서 공지됨), 리리미파스트, 테오필린 (유니필(UNIPHYL), 테올라이르(THEOLAIR)), 아로필린 (또한 LAS-31025로서 공지됨), 독소필린, RPR-122818 또는 메셈브린), 및 (d) PDE5 억제제 (예를 들면 실데나필 (비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)), 타달라필 (시알리스(CIALIS)), 바르데나필 (레비트라(LEVITRA), 비반자(VIVANZA)), 운데나필, 아바나필, 디피리다몰 (페르산틴(PERSANTINE)), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, PF-489791, UK-357903, DA-8159, 및 국제 특허 출원 WO05/049616, WO06/120552 및 WO07/122466에 개시된 것들);

(xxx) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌 (예컨대 그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 바이술페이트 및 글루코네이트 염), 클로로퀸, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(PLAQUENIL)), 메플로퀸 (라리암(LARIAM)) 및 아모디아퀸 (카모퀸(CAMOQUIN), 플라보퀸(FLAVOQUINE));

(xxxi) β-세크레타제 억제제, 예컨대 WY-25105, (+)-펜세린 타르트레이트 (포시펜(POSIPHEN)), LSN-2434074 (또한 LY-2434074로서 공지됨), PNU-33312, KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N²-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴 (또한 E64d로서 공지됨) 및 CA074Me;

(xxxii) γ-세크레타제 억제제, 예컨대 LY-411,575, LY-685,458, ELAN-G, ELAN-Z, 4-클로로-N-[2-에틸-1(S)-(히드록시메틸)부틸]벤젠술폰아미드,

(xxxiii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT_1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, WAY 100635, 레코조탄 (또한 SRA-333으로서 공지됨);

(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT₆) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린 (토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로서 공지됨), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (또한 SGS518로서 공지됨), MS-245, Ro 04-6790, RO 43-68544, Ro 63-0563, RO 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 및 PRX-07034;

(xxxv) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)), 에스시탈로프람 (렉사프로(LEXAPRO), 시프랄렉스(CIPRALEX)), 클로미프라민 (아나프라닐(ANAFRANIL)), 둘록세틴 (심발타(CYMBALTA)), 페목세틴 (말렉실(MALEXIL)), 펜플루라민 (폰디민(PONDIMIN)), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작(PROZAC)), 플루복사민 (루복스(LUVOX)), 인달핀, 밀낙시프란 (익셀(IXEL)), 파록세틴 (파록실(PAXIL), 세록사트(SEROXAT)), 세르트랄린 (졸로프트(ZOLOFT), 루스트랄(LUSTRAL)), 트라조돈 (데시렐(DESYREL), 몰리팍신(MOLIPAXIN)), 벤라팍신 (에펙소르(EFFEXOR)), 지멜리딘 (노르무드(NORMUD), 젤미드(ZELMID)), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크(PRISTIQ)), 브라소펜신 및 테소펜신;

(xxxvi) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 신경영양-3 (NT-3), 뇌-유래의 신경영양 인자 (BDNF) 및 아교-유래의 신경영양 인자 (GDNF), 및 영양 인자의 국소 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논 및 AIT-082 (네오트로핀(NEOTROFIN)) 등.

본 발명은 또한 PDE9 억제량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 또는 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제 중에 포함하는 제약 조성물을 단독으로, 또는 상기 기재된 제2 작용제와의 조합으로 PDE9의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 PDE9의 억제 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 또는 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제 중에 포함하는 제약 조성물을 단독으로, 또는 상기 기재된 제2 작용제와의 조합으로 PDE9 억제에 의해 매개되는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 PDE9 억제에 의해 매개되는 상태의 치료 방법을 포함한다.

본 발명의 방법에 의해 치료되거나 제어되거나 예방될 수 있는 상태에는 신경변성과 연관된 질환 및 장애, 예컨대: 알렉산더병(Alexander disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 또한 루게릭병(Lou Gehrig's disease) 또는 운동성 뉴론 질환으로서도 공지됨), 모세혈관 확장성 운동 실조증, 바텐병(Batten disease) (또한 스피엘메이어-보그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로서 공지됨), 빈스방거스(Binswanger's) 치매 (피질하 동맥변성 뇌병증), 양극성 장애, 광우병 (BSE), 카나반병(Canavan disease), 화학요법-유도성 치매, 코케인(Cockayne) 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 우울증, 다운 증후군, 전측두엽 변성 (전측두엽성 치매, 의미성 치매 및 진행성 비유창성 실어증 포함), 게르스트만-스트라우슬러-쉥커병(Gerstmann-Strauessler-Scheinker disease), 녹내장, 헌팅턴 질환 (무도병), HIV-연관 치매, 운동과다증, 케네디병(Kennedy's disease), 코르사코프 증후군 (기억상실성-작화증 증후군), 크라베병(Krabbe's disease), 루이소체(Lewy body) 치매, 단어결핍 진행성 실어증, 마카도-조셉병(Machado-Joseph diease) (3형 척수소뇌 운동실조), 다발성 경화증, 다발계 위축증 (올리브뇌교소뇌 위축증), 중증 근무력증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽병(Pick's disease), 초로성 치매 (경증 인지 손상), 원발성 측삭 경화증, 원발성 진행성 실어증, 방사선-유도성 치매, 레프섬병(Refsum's disease) (피탄산 축적 질환), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 정신분열증, 의미 치매, 노년 치매, 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군, 척수소뇌 운동실조, 척수성 근위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease)(진행성 핵상성 마비), 척수로, 지발성 운동장애, 혈관 아밀로이드증 및 혈관 치매 (다중-경색 치매)가 포함된다.

바람직하게는 상기 신경변성 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다.

본 발명의 방법에 의해 치료 또는 제어될 수 있는 PDE9와 연관된 다른 상태 및 장애에는 비뇨생식계의 장애, 예컨대 성 기능이상, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 당뇨병, 심혈관 장애 또는 질환, 예컨대 전신성 고혈압증, 폐 고혈압증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌졸증, 혈전증, 혈관 개방 감소 상태 (예를 들면 경피적 관상동맥 혈관형성술 후), 말초 혈관 질환, 신장 질환, 협심증 (안정, 불안정 및 변형 (이형) 협심증 포함)가 포함되고, 혈류를 증진시키는 경우의 임의의 상태는 종말 기관 기능을 증진시킨다.

본 발명은 또한 뇌, 척수 또는 말초 신경에 대한 외상성 또는 비-외상성 손상으로부터 고통받는 환자에서의 신경복원 및 기능 회복을 촉진하는 방법에 관한 것이다. 외상성 뇌 손상에는 폐쇄성 머리 손상 (이때 두개골은 손상되지 않음) 및 개방성 또는 관통성 머리 손상 (이때 대상체는 두개골이 관통되고, 경질막이 갈라짐) 둘다가 포함되며, 여기서 갑작스러운 외상 (예를 들면, 사고, 추락, 폭행)은 찢어짐, 늘어남, 타박상 또는 부종에 의해 뇌 조직에 손상을 일으킨다. 비-외상성 뇌 손상의 원인에는 동맥류, 뇌졸증, 수막염, 산소결핍증으로 인한 산소 부족, 저산소증, 또는 허혈, 뇌 종양, 감염 (예를 들면 뇌염), 중독, 물질 남용 등이 포함된다. 본 발명은 뇌 손상 뿐만 아니라 신경변성 질환 및 장애로 인한 인지 손상 및 인지 기능이상의 치료에 유용하다.

본 발명은 또한 정량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염; 또는 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제 중에 포함하는 제약 조성물을 상기 상태를 예방하는 것으로 나타난 적절한 투여 섭생의 부분으로서, 단독으로 또는 상기 언급된 바와 같은 제2 작용제와의 조합으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 기재된 상태의 예방 방법에 관한 것이다

본 발명 또한 지각력, 집중, 학습, 기억, 상호이해, 추론 및 문제-해결에서의 결함을 비롯한 인지 결함을 개선하는 방법에 관한 것이다.

적절한 투여 섭생, 투여된 각각의 투여 용량, 및 화합물 투여 간의 간격은 특히 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 따라, 사용되는 제약 조성물의 유형, 치료되는 대상체의 특성, 및 치료되는 상태의 유형 및 심각도에 따라 의존적일 것이다. 일반적으로, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg/일 내지 약 3,500 mg/일이다. 체중이 약 70 kg인 정상 성인 인간에 대해, 매일 단일 또는 분할 용량으로 약 0.01 mg/체질량 kg 내지 약 50 mg/체질량 kg의 투여량, 바람직하게는 약 0.2 내지 2.5 mg/kg이 전형적으로는 충분하다. 투여는 단일 (예를 들면, 1일 1회) 또는 다중 용량으로 또는 일정 주입을 통할 수 있다.

일반적인 투여량 범위에서의 일부 변형은 치료되는 대상체의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 요구될 수 있다. 특정 포유동물 대상체에 대한 투여량 범위 및 최적의 투여량의 결정은 본 발명의 개시의 이익을 갖는 당업자의 능력 내에 있다.

화학식 I의 화합물은 경구, 구강, 설하, 눈, 국소 (예를 들면, 경피), 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하), 직장, 뇌수조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소 (예를 들면, 산제, 연고제 또는 적하제), 비내 및/또는 흡입 투여 형태를 비롯한 다양한 통상의 투여 경로에 의해 또는 "플래쉬" 제제를 사용하여, 즉, 약물을 물의 사용을 필요로 하지 않으면서도 입속에서 용해되도록 함으로써 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인지된 것과 같이, 적절한 투여량 섭생, 투여되는 각각의 투여 용량 및 화합물 투여 간의 간격은 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물, 사용되는 제약 조성물의 유형, 치료되는 대상체의 특징, 및/또는 치료되는 상태의 심각도에 따라 좌우될 것이다.

정량의 활성 성분을 사용한 다양한 제약 조성물의 제조 방법이 당업자들에게 공지되어 있거나 또는 본 개시의 관점에서 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Ed. (1995)]을 참조한다.

상기 조성물을 위한 적합한 제약 담체, 비히클 및 희석제에는 비활성 고체 희석제 또는 충전재, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 합침으로써 형성되는 제약 조성물은 다양한 투여 형태, 예컨대 정제, 산제, 로젠지제, 시럽제, 주사가능한 용액제 등으로 용이하게 투여된다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 통상의 비활성 제약 부형제 (또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 또는 디칼슘 포스페이트, 또는 (a) 충전재 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 흡습제, 예컨대 글리세롤; (d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트, 및 탄산나트륨; (e) 용액 지완제, 예컨대 파라핀; (f) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및/또는 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 이들의 혼합물과 함께 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 더 포함할 수 있다.

고체 투여 형태는, 부형제, 예컨대 즉시 방출 투여 형태에 대해 방출 속도 개질제로서 작용하는 추가 부형제와 함께 상기 상세설명된 부형제를 함유한, 개질 방출 및 박동성 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있고, 이들은 장치 상에 코팅되고/거나 장치 본체 내에 포함된다. 방출 속도 조절제에는, 이들로 한정되지는 않지만, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄검, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 수소화 피마자유, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 개질 방출 및 박동성 방출 투여 형태는 하나의 방출 속도 개질 부형제 또는 방출 속도 개질 부형제의 조합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 신속 분산 또는 용해 투여 제제 (FDDF)를 더 포함할 수 있다. FDDF를 설명하기 위해 본원에 사용된 용어 분산 또는 용해는 사용된 약물 물질의 용해도에 따라 좌우되며, 약물 물질이 불용성인 경우, 신속 분산 투여 형태가 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우, 신속 용해 투여 형태는 제조될 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전재로서 사용될 수 있디.

고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐제 및 과립제는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 당업자들에게 공지된 것들과 함께 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 이들은 지연, 지속 또는 제어 방식으로 활성 화합물(들)을 방출하도록 하는 상기 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물(들)은 또한 적절하다면 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 포함하는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태에는 제약상 허용되는 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 또한 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 보통 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카르보네이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면화씨유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨씨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 성분의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

또한 활성 화합물(들) 이외에도, 제약 조성물은 추가로 현탁화제, 예컨대 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 감미제, 향미제 및 방향제가 또한 포함될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 미생물로 오염되는 것을 방지하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성될 수 있다. 또한 등장성 작용제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 조성물의 장기 흡수는 지연 흡수를 가능하게 하는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성될 수 있다.

비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 중, 또는 멸균 수용액 중의 용액제가 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 적합하게는 필요에 따라 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되도록 해야 한다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자들에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 사용가능하다.

비강내 투여 또는 흡입 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 편리하게는 환자에 의해 압착되거나 또는 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터의 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 또는 가압 용기 또는 네불라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무 방출로서, 적합한 추진체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네불라이저는 본 발명의 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기 내에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들면, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물(들) 및 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 수의학상 허용되는 염, 또는 이의 또는 수의학상 허용되는 용매화물 또는 전구약물이 보통의 수의학적 실행에 따라 적합하게 허용되는 제제로서 투여되는 경우에 수의학적 용도로 치료를 위해 형성될 수 있고, 수의학 숙련자는 특정 동물에 가장 적절할 것인 투여 섭생 및 투여 경로를 결정할 것이다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 하기 반응식 및 실시예에 개시된 예시적인 경로에 따라, 및 당업자에게 본 개시의 관점에서 공지되거나 또는 명백한 다른 통상의 제조 절차에 따라 제조될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 추가 측면을 형성한다.

반응식 및 실시예에 기재된 반응을 위한 일부의 출발 물질은 본원에서 설명된 바와 같이 제조된다. 모든 다른 출발 화합물은 일반적인 상업 공급원, 예컨대 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corporation)으로부터 구입할 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 하기의 실험 약어는 나타낸 의미를 갖는다:

㎕ - 마이크로리터	m - 다중선
bd - 넓은 이중선	MHz - 메가헤르쯔
bm - 넓은 다중선	Min(s) - 분(들)
BOC - t-부톡시카르보닐	MeOH - 메탄올
bs - 넓은 단일선	Mg - 밀리그람
CDCl₃ - 중수소화 클로로포름	ml - 밀리리터
CD₃OD - 중수소화 메탄올	mmol - 밀리몰
dd - 이중선의 이중선	MPLC - 중압 액체 크로마토그래피
DMF - 디메틸포름아미드	MS - 질량 분석법
DMSO - 디메틸 술폭사이드	NMR - 핵 자기 공명
dt - 삼중선의 이중선	ppm - 백만 당 부
EtOAc - 에틸 아세테이트	psi - 평방 인치 당 파운드
EtOH - 에탄올	s - 단일선
h (예를 들면, 1h, 2h) - 시간	SPA - 섬광 근접 측정법
H (예를 들면, 1H, 2H) - 수소(들)	t - 삼중선
Hz - hertz	THF - 테트라히드로푸란
IPA - 이소프로필 알코올	Tris - 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
J - 스핀-스핀 커플링 상수
LC - 액체 크로마토그래피

본 발명의 반응식 및 실시예에 개시된 방법은 본 발명의 설명만을 목적으로 하는 것을 의도하고, 이에 대한 제한으로 해석되지 않음을 의도한다.

반응식 1은 본 특허에서 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 지방족 히드라진을 형성하는 다수의 방법을 예시한다. 케톤은 히드라지드 이민으로 전환되고, 보란 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원될 수 있다. 다른 환원제가 또한 사용될 수 있다. 이어서, boc 기를 산으로 제거하여 바람직한 히드라진 중간체를 형성할 수 있다. 별법으로, 지방족 알코올은 트리페닐 포스핀 및 디-t-부틸 디아자카르복실레이트로의 처리에 의해 boc-보호된 히드라진으로 전환될 수 있다. boc 기는 다시 산으로 제거하여 히드라진을 유리시킬 수 있다. 방향족 히드라진 합성은 디아조화 화학에 이은 환원을 통해 아닐린을 히드라진으로 전환시킴으로써 문헌에 공지되어 있다.

피롤리딘 중간체는 산과의 촉매작용에 의해 시판 사용가능한 N-(메톡시메틸)(페닐)-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민과 알파-베타 불포화 에스테르를 커플링시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 화학은 하기 실시예 부분 및 또한 다수의 문헌의 실시예, 예컨대 문헌 [Hosomi et al., Chem. Lett. 13(7) 1117-1120, 1984]에 예시되어 있다. 피롤리딘은 또한 에스테르 상의 키랄 보조제를 사용함으로써 (문헌 [Nichols et al., Org. Lett., 8(7), 1495-1498, 2006] 참조) 또는 시클로첨가 화학에서 키랄 벤질 아민을 사용함으로써 (문헌 [Haight et al., Org. Proc. Res. Dev., 8(6), 897-902, 2004] 참조) 거울상이성질상 순수한 방식으로 합성된다.

이어서, 히드라진을 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 트리에틸아민의 존재하에 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴 또는 치환된 변이체와 반응시켜 바람직한 아미노 시아노 피라졸을 수득할 수 있다. 시아노 기는 다양한 시약에 의해 산화시킬 수 있지만, 2가지 조건은 본 특허를 위한 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 수산화암모늄을 함유한, 진한 황산 또는 과산화수소는 아미노-아미드-피라졸을 제공한다. 이어서, 아미노-아미드 피라졸은 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 가열하면서 에스테르와 커플링시킬 수 있다. 상기 반응을 위한 선택 용매는 테트라히드로푸란이고, 일부 경우, 탈수제, 예컨대 분자체를 사용하여 커플링 수율을 향상시킬 수 있다.

이어서, 벤질 기를 표준 수소화 조건을 통해 제거하여 추가 관능화를 위해 준비되는 2급 아민을 제공할 수 있다. 아민은 염기의 존재하에 알킬 할로겐화물로 알킬화시킬 수 있거나, 또는 다양한 히드라이드 환원제를 사용하는 환원성 아민화 화학은 바람직한 화합물을 제공할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태 및 제법을 설명하는 것으로 의도되고, 임의의 방식으로 청구항을 비롯한 명세서를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 사용된 모든 시약은 시중에서 구입하였다.

실시예 1

(a) 5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴

에탄올 (50 mL) 중 1-(2-메톡시페닐)히드라진 수소 클로라이드 (3 g, 0.017 mol)의 용액에 2-(메톡시메틸렌)말로노니트릴 (1.89 g, 0.9 당량) 및 나트륨 메톡시드 (1.92 g, 2.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하고 농축시켰다. 반응 혼합물을 염수 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층들을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 20-60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 MPLC 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피로 표제 화합물을 53％ 수율 (1.9 g)로 수득하였다.

(b) 5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

포화 수산화암모늄 (30 mL) 중 5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (1.53 g)의 용액에 30％ 과산화수소 용액 (6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 포화 황산나트륨 용액 60 mL로 서서히 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 2-6％ 메탄올/염화메틸렌으로 용출하는 MPLC 바이오티지 크로마토그래피로 표제 화합물 1.38 g (84％)을 수득하였다.

(c) (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트

(E)-메틸 부트-2-에노에이트 (1.6 g)의 용액에 톨루엔 (30 mL), N-(메톡시메틸)(페닐)-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민 (3.7 g) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 20-30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 MPLC 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.

(d) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

(3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (241 mg)와 5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg)에 THF (4.31 mL, 5 당량) 중 칼륨 t-부톡시드 용액 (1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하고, 포화 중탄산나트륨 내에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 0.5％ 포화 수산화암모늄을 함유한 1-4％ 메탄올/염화메틸렌으로 용출하는 MPLC 바이오티지 크로마토그래피로 표제 화합물 79 mg을 수득하였다.

실시예 2

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

라세미체를 키랄셀(Chiralcel) OD 키랄 HPLC 컬럼 (이동상 90/10 헵탄/EtOH, T_R = 6.807) 상에서 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다.

키랄셀 OD, 이동상 90/10 헵탄/IPA, T_R = 9.433.

실시예 4

(a) 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

에탄올 25 mL 중 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (970 mg)의 용액을 파르 보틀(Parr bottle)에 첨가하였다. 아세트산 (2.5 mL)과 Pd(OH)₂ (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 PSI 하에 16시간 동안 수소화 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액 및 염화메틸렌에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 6x 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 429 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

디메틸포름아미드 (1 ml) 중 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (40 mg)의 용액에 탄산세슘 (2 당량) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 내에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 20-60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 MPLC 바이오티지 크로마토그래피를 통해 정제하여 40 mg의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-피리미딘-2-일피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 2-클로로피리미딘을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6

6-[(3,4-트랜스)-1-벤조일-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

염화메틸렌 (1 ml) 중 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (40 mg)의 용액에 트리에틸 아민 (2.5 당량) 및 염화벤조일 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 내에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 2-4％ 메탄올/염화메틸렌으로 용출하는 바이오티지 MPLC 크로마토그래피로 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.

실시예 7

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (40 mg)의 용액에 아세트산 (2 당량), 니코틴알데히드 (1.5 당량) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (58 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하고, 포화 중탄산나트륨 내에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 1-4％ 메탄올/염화메틸렌/0.5％ 수산화암모늄으로 용출하는 바이오티지 MPLC 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (47 mg)을 수득하였다.

실시예 8

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 9

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴놀 린-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴놀린-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 11

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3- 일]메틸}피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 12

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴녹살린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴녹살린-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 13

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리미딘-5-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 피리미딘-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 15

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1,4-디메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 포름알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 16

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

디메틸 포름아미드 (1.5 mL) 중 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (40 mg)의 용액에 탄산나트륨 (30 mg) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3일 동안 가열하였다. 탄산세슘 (2 당량)을 함유한 추가 3 당량의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄과 반응 혼합물을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 내에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 0.5-2％ 메탄올/염화메틸렌/0.5％ 수산화암모늄으로 용출하는 MPLC 바이오티지를 통해 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.

실시예 17

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 2-메틸니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-8-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴놀린-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 19

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴놀린-3-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 20

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-메틸니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 21

(a) (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-이소프로필피롤리딘-3-카르복실레이트

(3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조 절차에 따라, 그러나 (E)-메틸 4-메틸펜트-2-에노에이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-이소프로필피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-이소프로필피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 22

(a) 5-아미노-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸히드라진 및 2-(1-메톡시에틸리덴)말로노니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-아미노-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 23

(a) 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

에탄올 100 mL 중 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸- 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (9.25 g)의 용액을 파르 보틀에 첨가하였다. 2 mL의 진한 HCl에 이어 3 g의 수산화팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 기체 45 psi 하에 4시간 동안 수소화 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.

(b) 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 2-페닐아세트알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 25

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-메 톡시니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 26

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 피콜린알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 27

1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘 -3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 3-메틸피콜린알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 28

(a) (3,4-트랜스)-에틸 1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-카르복실레이트

(3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조 절차에 따라, 그러나 (E)-메틸 펜트-2-에노에이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 29

(a) (3,4-트랜스)-메틸-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-카르복실레이트

(3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조 절차에 따라, 그러나 (E)-메틸 3-시클로프로필아크릴레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3,4-트랜스)-메틸-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30

(a) 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필히드라진을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 31

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

라세미체를 키랄셀 OD 키랄 HPLC 컬럼 (이동상 90/10 헵탄/EtOH, T_R = 8.917) 상에서 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 32

(a) 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]- 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴놀린-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 33

1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 34

1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴놀린-3-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 35

(a) (3,4-트랜스)-에틸-1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레 이트

(3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조 절차에 따라, 그러나 (E)-메틸 4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 36

(a) 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 37

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴놀린-3-카르브알데히드을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 38

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 5-메틸피라진-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 39

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 40

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

라세미체를 키랄셀 OJ 키랄 HPLC 컬럼 (이동상 80/20 헵탄/EtOH, T_R = 9.177) 상에서 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 41

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 42

6-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 메틸 1-벤질피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 43

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 6-메톡시니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 44

(a) 6-((3,4-트랜스)-4-에틸피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3,4-트랜스)-4-에틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-((3,4-트랜스)-4-에틸피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴놀린-3-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 45

6-{(3,4-트랜스)-4-에틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6- ((3,4-트랜스)-4-에틸피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 6-메톡시니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 46

6-[(3,4-트랜스)-4-에틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-((3,4-트랜스)-4-에틸피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 47

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 48

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 49

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시 클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 50

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 5-메틸피라진-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 51

6-[(3S,4S)-1-(신놀린-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 신놀린-3-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 52

(a) 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4- d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 53

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 2-메틸피리미딘-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 54

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-1-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 2-(디메틸아미노)피리미딘-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 55

(a) 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 1-시클로펜틸-6-{(3,4-트랜스)-4-시클로프로필-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 5-메틸피라진-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 56

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 57

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필-1-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-시클로프로필피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 포름알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 58

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-에틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 59

(a) 6-((3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-{(3,4-트랜스)-4-에틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-((3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일)-1-이소프 로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 60

(a) 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진

메탄올 (2 L) 중 테트라히드로피란-4-온 (71.6 g, 715 mmol)의 용액에 tert-부틸카르바제이트 (100 g, 758 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시켜 백색 고체 (154 g)를 수득하였다. 물 (1 L) 중 백색 고체 (154 g, 715 mmol)의 현탁액에 아세트산 (500 mL, 8.73 mol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 투명 용액을 얻었다. 이 용액에, 고체 NaCNBH₃ (44.5 g, 708 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 12 L 플라스크에 옮기고, 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH (8.73 L, 8.73 mol)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 3 L)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과 하고 농축시켜 백색 고체 (164 g, 약 15％의 N-아세틸-N'-Boc-히드라진 유도체를 함유함)를 수득하였다. 크로마토그래피 [실리카, 에틸 아세테이트/MeOH (95:5]로 94 g의 90％ 순수한 boc-히드라진을 얻었다. 메탄올 (500 mL) 중 boc-히드라진 (50 g, 231 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 용액 (462 mL, 1.85 mol, 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (43 g, 98％).

(b) 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴

EtOH 200 mL 중 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 이수소 클로라이드 (18 g, 96 mmol)의 혼합물에 Et₃N (30g, 40 mL, 288 mmol)을 0℃ (빙조)에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, EtOH 100 mL 중 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴 (12 g, 96 mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 물 300 mL로 세척하였다. 고체를 수집하고, 물 추가 200 mL, 1:1 헥산 및 에테르 200 mL로 세척하고, 건조시켜 17 g의 황색 고체를 수득하였다.

(c) 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

에탄올 (300 mL) 중 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (약 228 mmol)의 교반 용액을 35％ 수성 H₂O₂ (100 mL)에 이어 수성 암모니아 (300 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 나트륨 티오술페이트 (800 mL)로 켄칭하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고 물 (2 x 200 mL) 및 에테르 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 일정 중량 (31 g, 2 단계 동안 수율 65％)으로 건조시켰다.

(d) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6.0 g, 28.54 mmol)와 (3,4-트랜스)-메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (13.3 g, 57.08 mmol)의 혼합물에 분자체 (펠렛)를 첨가하였다. 교반된 혼합물에 THF 중 t-BuOK 1.0 M 용액 (57.1 ml, 57.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하면서 질소 분위기 하에 환류에서 가열하였다. LC/MS에 의한 반응 혼합물의 분석은 출발 물질의 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 고체를 EtOAc (2 x)로 세척하고, 합한 여과물을 감압하에 농축시켰다. 나머지를 CH₂Cl₂ 및 H₂O에 분배하고, 수성층 및 유기층들을 분리하였다. 수성상을 CH₂Cl₂ (1 x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc 중 1％ Et₃N)로 정제하여 표제 화합물 (7.8 g, 70％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 61

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

실시예 60의 라세미체를 키랄셀 OD-H 키랄 HPLC 컬럼 (이동상 70/30 헵탄/EtOH, T_R = 11.465) 상에서 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다.

실시예 62

(a) (3,4-트랜스)-에틸-1-벤질-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트

(3,4-트랜스)-메틸-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조 절차에 따라, 그러나 (E)-메틸-5,5,5-트리플루오로펜트-2-에노에이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3,4-트랜스)-에틸-1-벤질-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 63

(a) 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)히드라진

톨루엔 중 4,4-디플루오로시클로헥사놀 (0.9 g)의 용액에 트리페닐 포스핀 (2.6 g) 및 디-t-부틸디아자카르브옥살레이트 (1.82 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (13 mL)을 첨가하였다. 디옥산 중 HCl 메탄올 용액 (4M, 13 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 표제 화합물을 5-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조에서 정제없이 사용하였다.

(b) 5-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)히드라진을 대체하여 표제 화합물을 수득하였 다.

(c) 5-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(d) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물 을 수득하였다.

실시예 64

(a) 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)히드라진을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 65

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(1,5-나프티리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 1,5-나프티리딘-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 66

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(1,8-나프티리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온]

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 1,8-나프티리딘-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 67

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 퀴놀린-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 68

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 피리도[2,3-b]피라진-8-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 69

1-이소프로필-6-{(3,4-트랜스)-1-[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]- 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 70

6-{(3,4-트랜스)-1-[(8-플루오로퀴놀린-2-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 8-플루오로퀴놀린-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 71

1-이소프로필-6-{(v)-1-[(6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1-시클로펜틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-이소프로필-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 6-메톡시퀴놀린-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 72

(a) 5-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로부틸히드라진을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로부틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-시클로부틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 73

(a) 6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (5.6 g)을 메탄올 100 mL 중에 용해시키고, 파르 보틀에 첨가하였다. 수산화팔라듐 (3.76 g)을 진한 염산 3.56 mL과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 40 PSI 하에 18시간 동안 수소화 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 4.47 g의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득하였다.

(b) 6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드 (493 mg)의 용액에 아세트산 (174 mg), 2-메틸피리미딘-5-카르브알데히드 (236 mg) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (635 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, 콤비플래쉬(Combiflash) 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (146 mg)을 수득하였다.

실시예 74

6-{(3,4-트랜스)-4-에틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3,4-트랜스)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 75

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-메틸피라진-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 76

6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차 에 따라, 그러나 6-메톡시니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 77

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴놀린-3-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 78

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 2-메틸피리미딘-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 79

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-메틸니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 80

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 81

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 82

6-{(3S,4S)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 83

(a) 1-시클로부틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로부틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 1-시클로부틸-6-{(3,4-트랜스)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 1-시클로부틸-6-[(3,4-트랜스)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 84

6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 85

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 퀴녹살린-2-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 86

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차 에 따라, 그러나 퀴놀린-4-카르브알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 87

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

디메틸포름아미드 (60 mL) 중 6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드 (3.98 g)의 용액에 2-피리딜 카르브알데히드 (1.63 g)에 이어 아세트산 (1.34 mL) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (4.99 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 1 N NaOH 용액 24 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 9까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 3x 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3.6 g의 표제 화합물을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, HCl/에틸아세테이트 25 mL를 첨가하고, 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 건조시켜 5.10 g의 표제 화합물을 염화이수소 염으로서 수득하였다.

실시예 88

(a) 5-아미노-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 및 2-(1-메톡시에틸리덴)말로노니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-아미노-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4 카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3S,4S)-메틸-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 89

6-[(3S,4S)-1-(3-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 3-플루오로벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 90

6-[(3S,4S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 3,5-디플루오로벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 91

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수 득하였다.

실시예 92

3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 93

(a) 3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 3-메틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 94

6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 6-메톡시니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 95

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 6-메틸피콜린알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 96

6-[(3S,4S)-1-(4-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 4-플루오로벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 97

(a) 6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피 란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 (3,4-트랜스)-에틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 라세미체를 키랄셀 OJ-H 키랄 HPLC 컬럼 (이동상 80/20 CO₂/MeOH, T_R = 3.27) 상에서 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다. 분석: AD 컬럼, 이동상 85/15 헵탄/EtOH, T_R = 12.896.

실시예 98

6-[(3S,4S)-1-(2-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 2-플루오로벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 99

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 100

6-[(3S,4S)-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차 에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 2,4-디플루오로벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 101

6-[(3S,4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 4-메톡시벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 102

(a) 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조 절차에 따라, 그러나 1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)히드라진을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

5-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-[(3,4-트랜스)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-메톡시페닐)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 (3S,4S)-메틸-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 103

6-[(3S,4S)-1-(2-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노 보로하이드라이드 및 2-메톡시벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 104

6-[(3S,4S)-1-(3-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 3-메톡시벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 105

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 106

6-[(3S,4S)-1-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 2,6-디플루오로벤즈알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 107

(a) 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-{(3S,4S)-4-에틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

디메틸포름아미드 (62 mL) 중 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (4.4 g)의 용액에 아세트산 (2.4 mL), 5-메틸피라진-2-카르브알데히드 (2 g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.27 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 켄칭하고, 염화메틸렌으로 3x 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 1-4％ 메탄올/염화메틸렌/0.5 ％ 포화 수산화암모늄으로 용출하는 바이오티지 MPLC 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (3.9 g)을 수득하였다.

실시예 108

6-{(3S,4S)-4-에틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 6-메톡시니코틴알데히드를 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 109

6-[(3S,4S)-4-에틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

아세토니트릴 (1 mL) 중 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로- 2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드 (51 mg)의 용액에 탄산칼륨 (88 mg) 및 2-(브로모메틸)피리딘 수소 브로마이드 (40 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 72시간 동안 밀봉 바이알 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에서 농축하고, 콤비플래쉬 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 110

6-[(3S,4S)-4-에틸-1-(퀴녹살린-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

디클로로메탄 (2 mL) 중 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드 (73 mg)의 용액에 트리에틸아민 (62 mg) 및 2-퀴녹살로일클로라이드 (40 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 2-4％ MeOH/염화메틸렌으로 용출하는 콤비플래쉬 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 111

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

디메틸포름아미드 (115 mL) 중 6-[(3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드 (7.75 g) (실시예 73의 단계 (a)의 제법 참조)의 용액에 철 트리플레이트 (900 mg), 2-(클로로메틸)피리미딘 수소 클로라이드 (4.5 g) 및 탄산세슘 (22.2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, 0-15％ 메탄올/에틸 아세테이트/1％ 포화 수산화암모늄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6 g)을 수득하였다.

실시예 112

2-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 2-포르밀벤조니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 113

3-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 3-포르밀벤조니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 114

4-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온의 제조 절차에 따라, 그러나 6-[(3S,4S)-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 수소 클로라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 4-포르밀벤조니트릴을 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.

생물학적 프로토콜

포유동물 (예를 들면, 인간)에서의 질환 (예컨대 본원에 상세설명됨)의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염의 유용성은 하기 기재된 검정법을 비롯한 당업자에게 공지된 통상의 검정법에서의 이들의 활성에 의해 증명될 수 있다. 이러한 검정법은 또한 화학식 I의 화합물의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다.

포스포디에스테라제 9 ( PDE9 ) 억제 활성

PDE9 검정법은 포스포디에스테라제 신틸레이션 섬광 근접 측정법 (SPA) (GE 헬쓰케어 라이프 사이언시스(Healthcare Life Sciences))을 이용하여 수행하였다. 상기 검정법을 96웰 투명 바닥 미세적정 플레이트 (코스타(Costar) 3632, 코닝 인크(Corning Inc))에서 수행하였다. 인간 재조합 PDE9 효소는 SF-9 세포 내에서 생성되었고, 세포 펠렛을 완충액 (20 mM 트리스(TRIS), 2 mM 벤자미딘, 1 mM EDTA, 250 mM 수크로스, 100 μM PMSF, HCl을 사용하여 pH 7.5) 중에서 음파처리하고, 40,000 x g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 -80℃에서 저장하였다. [8-³H]구아노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (TRK 392, GE 헬쓰케어 라이프 사이언시스)를 최종 웰 농도가 50 nM가 되도록 검정 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH7.5, 1.3 mM MgCl₂ 함유) 중에 희석시켰다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, DI H₂O 중에 희석시키고, 2％ DMSO의 최종 농도를 위해 20％ DMSO/80％ H₂O 중에 연속 희석시켰다. 검정을 위해, PDE9를 검정 완충액으로 용해시켜, 20％ 이하의 기질을 5'GMP로 가수분해시켰다. 각각의 검정 웰은 시험 화합물 또는 용매 10 ㎕, [³H]cGMP 40 ㎕ 및 효소 50 ㎕를 함유하고, 백그라운드는 고농도의 PDE 억제제에 의해 결정되었다. 상기 검정법은 효소의 첨가에 의해 개시되고, 실온에서 30분 동안 수행되었다. 효소 활성을 완전히 억제하기에 충분한 PDE9 억제제 10 ㎕를 첨가한 직후에, 각 웰 당 SPA 비드 50 ㎕를 첨가하여 검정법을 종결시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 와동시키고, >300 분으로 세팅하고, 이어서 월락 트리툭스 마이크 로베타(Wallac TriLux Microbeta) LSC에서 카운팅하였다.

하기 추가 화합물은 상기 설명된 방법에 따라 제조하였다:

현재 본 발명의 특정 바람직한 실시양태가 본원에 기재되어 있지만, 이는 본 발명이, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한 만들어질 수 있는, 기재된 실시양태의 변법 및 변형을 포함한다는 것이 당업자들에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 첨부된 청구항 및 적용가능한 법칙에 의해 요구되는 범위로만 한정되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:

<화학식 I>

상기 식 중,

R은 (C₁-C₆)알킬; (C₂-C₆)알케닐; (C₂-C₆)알키닐; (C₃-C₈)시클로알킬; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 6원 헤테로시클로알킬; (C₆-C₁₄)아릴; 및 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 할로 및 (C₁-C₄)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁은 수소, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐, (C₁-C₄)할로알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 (C₁-C₆)알킬; (C₂-C₆)알케닐; (C₂-C₆)알키닐; (C₁-C₆)할로알킬; 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴; 및 ER₅로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴은 (C₁-C₄)알킬 및 (C₁-C₄)할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R₃은 수소, (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐, (C₃-C₆)시클로알킬 및 (C₁-C₄)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 (C₃-C₈)시클로알킬; 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 6원 헤테로시클로알킬; (C₆-C₁₄)아릴; (C₆-C₁₄)아릴옥시; 및 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 중 임의의 것은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₄)알케닐, (C₂-C₄)알키닐, (C₁-C₄)히드록시알킬, (C₁-C₄)할로알킬, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)할로알콕시, (C₃-C₈)시클로알킬, 할로, 시아노, 페닐, 모르폴리닐, (C₁-C₄)알킬아미노, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서,

R이 에틸, 이소프로필, 트리플루오로에틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 디플루오로시클로헥실, 메톡시페닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일 및 테트라히드로-2H- 피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁이 수소 또는 메틸이고;

R₂가 메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로부틸, 피리미디닐, 트리플루오로메틸피리미디닐 또는 ER₅이고;

R₃이 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 시클로프로필이고;

E가 -CH₂- 또는 -C(O)-이고;

R₅가 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 모르폴리닐, 페닐, 나프틸, 벤질옥시, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 벤조티아디아졸릴, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 디히드로벤조디옥시닐, 이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조디옥시닐, 티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 테트라히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤족사지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라졸로[1,5-a]아제피닐 및 디히드로피롤로[1,2-b]피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인

화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제2항에 있어서,

R이 이소프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 테트라히드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁이 수소이고;

R₂가 ER₅이고;

R₃이 메틸 또는 에틸이고;

E가 -CH₂-이고;

R₅가 페닐, 피리미딘-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일 및 5-메틸피라진-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인

화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤 리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(신놀린-3-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-시클로펜틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-시클로펜틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및

1-시클로펜틸-6-[(3S,4S)-1-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-이소프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-6-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(1,5-나프티리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(1,8-나프티리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및

1-이소프로필-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리도[2,3-b]피라진-8-일메틸)피롤리딘-3-일]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴녹살린-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(퀴놀린-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(3-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

3-메틸-6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

3-메틸-6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-4-메틸피롤리딘-3-일}-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(4-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-에틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2-플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피 란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(3-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-1-(2,6-디플루오로벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-에틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-{(3S,4S)-4-에틸-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-에틸-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-에틸-1-(퀴녹살린-2-일카르보닐)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로- 2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

2-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴;

3-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴; 및

4-({(3S,4S)-3-에틸-4-[4-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피롤리딘-1-일}메틸)벤조니트릴

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는, 알렉산더병(Alexander disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 모세혈관 확장성 운동 실조증, 바텐병(Batten disease), 빈스방거스(Binswanger's) 치매, 양극성 장애, 광우병 (BSE), 카나반병(Canavan disease), 화학요법-유도성 치매, 코케인(Cockayne) 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 우울증, 다운 증후군, 전측두엽 변성, 게르스트만-스트라우슬러-쉥커병(Gerstmann-Strauessler-Scheinker disease), 녹내장, 헌팅턴 질환, HIV-연관 치매, 운동과다증, 케네디병(Kennedy's disease), 코르사코프 증후군, 크라베병(Krabbe's disease), 루이소체(Lewy body) 치매, 단어결핍 진행성 실어증, 마카도-조셉병(Machado-Joseph diease), 다발성 경화증, 다발계 위축증, 중증 근무력증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽병(Pick's disease), 초로성 치매, 원발성 측삭 경화증, 원발성 진행성 실어증, 방사선-유도성 치매, 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 정신분열증, 의미 치매, 노년 치매, 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군, 척수소뇌 운동실조, 척수성 근위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수로, 지발성 운동장애, 혈관 아밀로이드증, 혈관 치매, 성 기능이상, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 당뇨병, 전신성 고혈압증, 폐 고혈압증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌졸중, 혈전증, 경피적 관상동맥 혈관형성술 후 혈관 개방 감소 상태, 말초 혈관 질환, 신장 질환 및 협심증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
제7항에 있어서, 제2 제약 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
제8항에 있어서, 제2 제약 작용제가 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 및 타크린으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 질환이 알츠하이머병인 제약 조성물.
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