CN110357888A - 杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途 - Google Patents

杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的杂环磷酸二酯酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。R1、R2、R3、R4、环A、m和n如说明书中所定义。本发明化合物可用于制备治疗或者预防由PDE9激酶介导的相关疾病的药物。

Description

杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及(I)所示的磷酸二酯酶9抑制剂，或其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用。
背景技术
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使cGMP(环磷酸鸟苷)和cAMP(环磷酸腺苷)，从而参与体内重要的生理过程。依据基因的序列同源性和对cGMP或cAMP的选择性，PDEs可分为(PDE1～PDE11)11个成员。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一员，其广泛表达于睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。随着近几年的研究深入，已有多篇文献报道和临床数据证明，PDE9A抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。
cAMP和cGMP这两种核苷酸是重要的第二信使，在细胞信号传导过程中起着核心作用；它们主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的称作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的称作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化许多细胞效应蛋白，比如离子通道、G-蛋白耦联受体、结构蛋白、传导因子。因此，cAMP和cGMP通过这种方式可能控制许多器官中的大多数生理过程。同时，cAMP和cGMP也可以直接作用于效应蛋白，从而起到上述相同的作用。众所周知，cGMP可以直接作用于离子受体，从而影响细胞中的离子浓度。磷酸二酯酶(PDEs)水解环状单磷酸酯cAMP和cGMP，将其转化为失活的单磷酸酯AMP和GMP。
人类的PDE9A最早在1998年被克隆和测序，是迄今为止报道的对cGMP选择性最高的PDE。PDE9A与cGMP的结合常数(Km)为170nM，而对cAMP的结合常数值高达230000nM，选择性超过1000倍。和PDE2A及PDE5A比较，由于PDE9A没有cGMP的结合区域，因此PDE9A的催化活性并不会被cGMP增强，所以PDE9A抑制剂可能提高基线cGMP浓度。
传统的PDE抑制剂不能抑制人类PDE9A，因此，药物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine对PDE9A没有抑制活性或者很低。
目前市场上没有PDE9A抑制剂药物，只有一些正在处于临床研发阶段的抑制剂，例如Pfizer公司的PF-04447943和BI公司的BI-409306两类PDE9A抑制剂，目前两个化合物正处于I期和II期临床阶段。
发明内容
发明的一个目的是提供一类PDE9A激酶抑制剂，本发明化合物具有良好的PDE9A激酶抑制活性和成药性，可在中枢神经系统疾病的治疗方面发挥重要的作用。
本发明采用的技术方案如下：
通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素，或任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基砜基、C1-6烷基硫基、C3-12环烷基、C3-12元环烯基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基；
环A选自C3-12环烷基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基，其中所述C3-12环烷基、3-12元杂环基环上的C可以被氧化为C(O)；
R3、R4独立地选自氢、羰基、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、C3-12环烷基砜基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基氨基、3-12元杂环基砜基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、砜基，或任选被1-3个卤素、氨基、氰基、羟基、羧基、硝基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2、3。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基，或任选被1-3个羟基、氨基、C3-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基；优选地，R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
环A选自C6-14芳基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基，其中所述4-10元杂环基环上的C可以被氧化为C(O)；
R3、R4独立地选自氢、羰基、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、C3-12环烷基砜基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基氨基、3-12元杂环基砜基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、砜基，或任选被1-3个卤素、氨基、氰基、羟基、羧基、硝基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基，或任选被1-3个羟基、氨基、C3-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基；优选地，R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，其中所述4-10元杂环基环上的C原子可以被氧化为C(O)；优选地，环A选自苯基、5-6元含氮杂芳基、5-6元部分饱和含氮杂环基，更优选地，环A选自苯基、5-6元含氮杂芳基；
R3、R4独立地选自氢、羰基、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、C3-12环烷基砜基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基氨基、3-12元杂环基砜基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、砜基，或任选被1-3个卤素、氨基、氰基、羟基、羧基、硝基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2；
优选地，环A为苯基、萘基、5-6元单杂芳基、9-10元并杂芳基。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基，或任选被1-3个羟基、氨基、C3-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基；优选地，R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
环A选自环A选自苯基、5-6元含N杂芳基和5-6元部分饱和含氮杂环基，其中，其中所述5-6元部分饱和含氮杂环基环上的C原子可以被氧化为C(O)；优选地，环A选自苯基、5-6元含N杂芳基；
R3、R4独立地选自氢、羰基、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、C3-12环烷基砜基、C1-6烷氧基、卤素、(C1-6烷基)2氨基、氰基、砜基，或任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、 优选地，R3、R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2；
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基，或任选被1-3个羟基、氨基、C3-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基；优选地，R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
选自
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基，或任选被1-3个羟基、氨基、C3-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基；优选地，R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
选自
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2。
在另一实施例当中，通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
选自
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
本发明还要求保护本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药用载体。
本发明所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料或凝胶物质。所述药用载体优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明活性成分具有相容性且不明显减低活性成分的药效。例如，药用载体可以填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明所述的药物制剂，可以制成药学上可接受的任意剂型，以任何合适的给药方式，例如通过口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射液、注射用无菌粉末等。
本发明的化合物用于治疗或者预防由PDE9A激酶介导的相关疾病，优选中枢神经系统疾病。具体地，为中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，包括老年痴呆症、精神分裂症、年龄相关性记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后发生的痴呆、外伤后痴呆、一般性注意力损害、儿童注意力损害伴学习及记忆问题、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶变性痴呆、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑变性、库贾氏痴呆、HIV痴呆、精神分裂症、科尔萨科夫精神病或与抑郁症或双相情感障碍有关的认知损害。
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子，氯原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C2-8烯基”指含有碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基。
本发明所述的“C2-8炔基”指含有碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
发明所述的“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基砜基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷氧基”、”C1-6烷氧C1-6烷氧基”、”C1-6烷基羰基氨基”、分别指C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-O-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-C(O)-NH-；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“C3-12环烷基”，可以是单环、双环、或者多环环烷基系统(也称为稠环系统)。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。单环系统是含3-8个碳原子的环烃基基团。3-8元环烷基实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。所述的螺环基可以为7-12元螺环基、7-11元螺环基，其实例包括但不限于：所述的桥环基可以为6-11元桥环基、7-10元桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“C3-12环烯基”是指可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，还包括可能形成的多环系统，例如螺环烯、并环烯、桥环烯等。
本发明所述的“3-12元杂环基”是指3-12元的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“3-12元杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。
单杂环基可以为3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-7元元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。“3-8”元饱和杂环基或5-6元饱和含氮杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基或5-6元部分饱和含氮杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基、1,2-二氢吡啶基或6H-1,3-噁嗪基等。稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基是稠合到苯环、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述“C6-14芳基”，是指含有6-14个碳原子的环状芳香性基团，包括，苯基、萘、菲等。
本发明所述“5-14元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述“C3-12环烷基砜基”是指C3-12环烷基上一个氢原子被砜基取代，C3-12环烷基如上文所述。
本发明所述“3-12元杂环基砜基”是指3-12元杂环基上的一个氢原子被砜基取代。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
具体实施方式
制备例1：中间体5-氨基-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
路线:
步骤1：2-(四氢-2H-噻喃-4-基)肼-1-羧酸叔丁酯的合成
将原料四氢-4H-噻喃-4-酮(5.0g,0.043mol,1.0eq)、肼基甲酸叔丁酯(5.68g,0.043mol,1.0eq)溶解在DCM中，加入醋酸(3.87g,0.065mol,1.5eq)，搅拌2h后，降温至0℃，缓慢加入STAB(18.2g,0.086mol,2.0eq)，自然升至室温搅拌12h。TLC监测显示反应完全，加入饱和NaCO3溶液(100mL)和DCM(100mL)，分液，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1～10:1)得产品(8.67g,产率:86.8％)。
步骤2：(四氢-2H-噻喃-4-基)肼的合成
将2-(四氢-2H-噻喃-4-基)肼-1-羧酸叔丁酯(8.67g,0.037mol,1.0eq)溶解在EtOH(80mL)中，加入35％氯化氢乙醇溶液(60mL)，40℃反应5h后，浓缩得产品(4.93g,产率:100％)。
步骤3：5-氨基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈的合成
将(四氢-2H-噻喃-4-基)肼(4.93g,0.037mol,1.0eq)和Et3N(22.6g,0.22mol,6.0eq)溶解在EtOH中，加入2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(5.9g,0.048mol,1.3eq)，加热至50℃反应12h。TLC监测显示反应完全，浓缩，加H2O(100mL)和EA(100mL)，搅拌，分液，有机相干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝15:1～5:1)得产品(4.71g,产率:60.4％)。
步骤4：5-氨基-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈的合成
将5-氨基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(4.7g,0.023mol,1.0eq)溶解在MeCN和H2O中，降温至0℃，分批加入Oxone(27.8g,0.045mol,2.0eq)和NaHCO3(11.4g,0.136mol,6.0eq)，搅拌3h。TLC监测显示反应完全，加入MeCN(50mL)稀释，抽滤，滤液浓缩得产品(5.0g,产率:92％)。
步骤5：5-氨基-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
将5-氨基-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(5.0g,0.021mol,1.0eq)溶解在EtOH中，加入35％H2O2(23mL)和30％NH3.H2O(120mL)，室温搅拌2h。TLC监测显示反应完全，降温至0℃，加入硫代硫酸钠至体系褪色。搅拌0.5h后，抽滤，滤液浓缩，有固体析出，抽滤，滤饼烘干得产品(5.0g,产率:92.6％)。
制备例2：中间体1-(叔丁基)3-甲基(反式)-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成
步骤1：(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将(E)-丁-2-烯酸甲酯(20g,0.20mol,1.0eq)、N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(56.9g,0.24mol,1.2eq)溶解在甲苯中，N2保护下降温至0℃，加入DCM(16mL)溶解的三氟乙酸(2mL)，搅拌12h。TLC监测显示反应完全，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，分液，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝100:1)纯化得产品(43.4g,产率:92.1％)。
步骤2：1-(叔丁基)3-甲基(反式)-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯的合成
将(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(43.4g,0.1860mol,1.0eq)和二碳酸二叔丁酯(81.4g,0.3720mol,2.0eq)溶解在甲醇(200mL)中，加入Pd/C，通入氢气，35℃搅拌72h。TLC监测显示反应完全，过滤，滤饼用甲醇淋洗，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂EA:PE＝1:20-1:10)产品(4.8g,产率:10.6％)。
制备例3：中间体1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
步骤1：(反式)-3-(1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将5-氨基-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(610mg,2.361mmol,1.0eq)和1-(叔丁基)3-甲基(反式)-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(1.149g,4.723mmol,2.0eq)溶解在DMSO(10mL)中，加入3A分子筛(1.59g)和叔丁醇钾(529mg,4.723mmol,2.0eq)，N2保护下升温至120℃反应16h。TLC监测显示反应完全，加入饱和食盐水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×5)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1～EA)得产物(3g粗品)。
步骤2：1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐的合成
将(反式)-3-(1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g粗品,2.361mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(20mL)中，降温0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，在此温度下搅拌4h。TLC监测显示反应完全，减压浓缩，加甲叔醚浆洗，过滤，滤饼真空烘干得到产物(410mg,产率:33.4％)。
制备例4：中间体6-甲磺酰基吡啶-3-甲醛的合成
步骤1：(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇的合成
将(6-溴吡啶-3-基)甲醇(2g,10.64mmol,1.0eq)、甲烷亚磺酸钠(1.3g,12.76mmol,1.2eq)、喹啉(137mg,1.063mmol,0.1eq)和碘化亚铜(202.5mg,1.063mmol,0.1eq)溶解在NMP(5mL)中，氮气保护下升温至150℃反应12h，降温至30℃，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤液浓缩，得到褐色固体，用二氯甲烷(100mL×3)浆洗，过滤，合并滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH:DCM＝1:100～1:50)得淡黄色固体状产物(719mg,产率:36.0％)。
步骤2：6-甲磺酰基吡啶-3-甲醛的合成
将(6-甲磺酰基吡啶-3-基)甲醇(719mg,3.839mmol,1.0eq)、碳酸氢钠(967.6mg,11.52mmol,3.0eq)和碘(1.95g,7.679mmol,2.0eq)溶解在二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，降温至0℃，加2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(60mg,0.383mmol,0.1eq)，加毕，自然升至室温反应12h。加硫代硫酸钠搅拌至无色，浓缩，粗品用二氯甲烷(100mL×3)浆洗，过滤，合并滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:5～1:2)纯化得产品(400mg,产率56.2％)。
制备例5：中间体6-(环丙烷基磺酰基)吡啶-3-甲醛的合成
步骤1：(6-(环丙烷基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇的合成
将(6-溴吡啶-3-基)甲醇(1.81g,9.62mmol,1.0eq)、环丙烷亚磺酸钠(1.478g,11.54mmol,1.2eq)、喹啉(124mg，0.962mmol，0.1eq)和碘化亚铜(183mg,0.962mmol,0.1eq)溶解在NMP(5mL)中，氮气保护下升温至120℃反应12h，降温至30℃，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:5～1:3)纯化得产品(1.55g,产率:75.6％)。
步骤2：6-(环丙烷基磺酰基)吡啶-3-甲醛的合成
将(6-(环丙烷基磺酰基)吡啶-3-基)甲醇(600mg,2.813mmol,1.0eq)、碳酸氢钠(709mg,8.440mmol,3.0eq)和碘(1.42g,5.626mmol,2.0eq)溶解在二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，降温至0℃，加2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(43.9mg,0.281mmol,0.1eq)，加完自然升至室温反应12h。加硫代硫酸钠搅拌至无色，浓缩，粗品用二氯甲烷(100mL×3)浆洗，过滤，滤液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得淡黄色油状产物(59mg,产率:59.5％)。
制备例6：中间体4-甲磺酰基苯甲醛的合成
步骤1：4-甲磺酰基苯甲醛的合成
将4-氯苯甲醛(500mg,3.56mmol,1.0eq)、甲烷亚磺酸钠(435.3mg,4.27mmol,1.2eq)、喹啉(45.9mg，0.356mmol，0.1eq)和碘化亚铜(67.7mg,0.356mmol,0.1eq)溶解在NMP(2mL)中，氮气保护下微波150℃反应4h，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得淡黄色固体状产物(184mg,产率:28.4％)。
制备例7：中间体4-(环丙烷基磺酰基)苯甲醛的合成
步骤1：4-(环丙烷基磺酰基)苯甲醛的合成
将4-氯-苯甲醛(500mg,3.56mmol,1.0eq)、环丙烷亚磺酸钠(546.8mg,4.268mmol,1.2eq)、喹啉(45.9mg,0.356mmol,0.1eq)和碘化亚铜(67.7mg,0.356mmol,0.1eq)溶解在NMP(2mL)中，氮气保护下微波150℃反应4h，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得淡黄色固体状产品(92mg,产率:12.2％)。
制备例8：中间体5-甲酰吡啶酰胺的合成
步骤1：5-(羟甲基)-2-氰基吡啶的合成
将(6-溴吡啶-3-基)甲醇(3g,15.96mmol,1.0eq)、氰化锌(1.31g,11.17mmol,0.7eq)和Pd(dppf)Cl2(583.7mg,1.596mmol,0.1eq)溶解在DMF(10mL)中，氮气保护下升温至120℃反应12h，降温至30℃，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:5～1:3)纯化得到油状产物(1.63g,产率:75.6％)。
步骤2：5-(羟甲基)吡啶酰胺的合成
将5-(羟甲基)-2-氰基吡啶(1.63g,12.15mmol,1.0eq)溶解在乙醇(40mL)中，降温至0℃，依次滴加35％的H2O2(13mL)和30％的NH3.H2O(69mL)，滴毕自然升至室温，搅拌12h。TLC监测显示反应完全，降温至0℃，加入硫代硫酸钠淬灭，搅拌0.5h，抽滤，滤液浓缩，有固体析出，抽滤，滤饼烘干得产品(1.0g,产率:54.1％)。
步骤3：5-甲酰吡啶酰胺的合成
将5-(羟甲基)吡啶酰胺(1g,6.57mmol,1.0eq)、碳酸氢钠(1.6g,19.72mmol,3.0eq)和碘(3.3g,13.145mmol,2.0eq)溶解在二氯甲烷(20mL)和水(10mL)的混合溶液中，降温至0℃，加2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(102.6mg,0.657mmol,0.1eq)，加毕自然升至室温反应12h，加入硫代硫酸钠淬灭，浓缩，粗品用二氯甲烷(100mL×4)浆洗，过滤，滤液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:5)纯化得到淡黄色固体状产品(105mg,产率:10.7％)。
制备例9：中间体5-甲酰基-N-甲基吡啶甲酰胺的合成
步骤1：6-(氯羰基)烟酸甲酯的合成
将5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(1g,5.51mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(40mL)中，滴加DMF(1mL)，氮气保护下降温至0℃，滴加二氯亚砜(983.4mg,8.27mmol,1.5eq)，滴毕升温至40℃反应4h，浓缩得到产物，不经纯化直接用于下一步。
步骤2：6-(甲基氨基甲酰基)烟酸甲酯的合成
将6-(氯羰基)烟酸甲酯(1.10g,5.51mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(20mL)中，滴加三乙胺(1.67g,16.55mmol,3.0eq)，搅拌10min，加入甲胺盐酸盐(743.9mg,11.02mmol,2.0eq)，氮气保护下升温至40℃搅拌4h，浓缩，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到褐色固体状产品(334mg,产率:31.2％)。
步骤3：5-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的合成
将6-(甲基氨基甲酰基)烟酸甲酯(334mg,1.72mmol,1.0eq)溶解在四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入四氢铝锂(130mg,3.44mmol,2.0eq)，室温下搅拌12h，检测有原料剩余，补加四氢铝锂(50mg,1.31mmol,1.0eq)，40℃反应12h，检测反应完全，降温至0℃，用1mmol/L盐酸调节pH值至4～5,用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝1:10～EA)得到油状产物(169mg,产率:59.1％)。
步骤4：5-甲酰基-N-甲基吡啶酰胺的合成
将5-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺(169mg,1.02mmol,1.0eq)、碳酸氢钠(256.2mg,3.05mmol,3.0eq)和碘(516.1mg,2.03mmol,2.0eq)溶解在二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，降温至0℃，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(15.8mg,0.10mmol,0.1eq)，加毕自然升至室温反应12h。加入硫代硫酸钠，搅拌至无色，浓缩，粗品用二氯甲烷(100mL×4)浆洗，过滤，合并滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得到油状产品(23mg,产率:13.7％)。
制备例10：中间体N-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺的合成
步骤1：6-(氯羰基)烟酸甲酯的合成
将5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(1g,5.51mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(40mL)中，滴加DMF(1mL)，氮气保护下降温至0℃，滴加二氯亚砜(983.4mg,8.27mmol,1.5eq)，滴毕升温至40℃反应4h，浓缩得到油状产物，不经纯化直接用于下一步。
步骤2：6-(环丙基氨基甲酰基)烟酸甲酯的合成
将6-(氯羰基)烟酸甲酯(1.10g,5.51mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(20mL)中，滴加三乙胺(1.67g,16.55mmol,3.0eq)，搅拌10min，滴加环丙胺(629mg,11.02mmol,2.0eq)，氮气保护下升温至40℃，搅拌4h，浓缩得到褐色固体，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到产品(690mg,产率:56.8％)。
步骤3：N-环丙基-5-(羟甲基)吡啶酰胺的合成
将6-(环丙基氨基甲酰基)烟酸甲酯(288mg,1.31mmol,1.0eq)溶解在四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入四氢铝锂(99mg,2.61mmol,2.0eq)，室温下搅拌12h，检测有原料剩余，补加四氢铝锂(50mg,1.307mmol,1.0eq)，40℃反应12h，检测反应完全，降温至0℃，用1mol/L盐酸调pH至4～5，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝1:10～EA)得油状产物(104mg,产率:41.3％)。
步骤4：N-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺的合成
将N-环丙基-5-(羟甲基)吡啶酰胺(104mg,0.54mmol,1.0eq)、碳酸氢钠(136.3mg,1.62mmol,3.0eq)和碘(274.6mg,1.08mmol,2.0eq)溶解在二氯甲烷(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，降温至0℃，加2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(8.4mg,0.054mmol,0.1eq)，加毕自然升至室温反应12h，加硫代硫酸钠淬灭，浓缩，粗品用二氯甲烷(100mL×4)浆洗，过滤，滤液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得到油状产物(20mg,产率:19.4％)。
实施例1：1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物139
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(97mg,0.21mmol,1.0eq)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛(34.2mg,0.25mmol,1.2eq)和乙酸(25mg,0.42mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至45℃反应2h，降温至0℃，加氰基硼氢化钠(39.2mg,0.63mmol,3.0eq)，在此温度下搅拌2h。TLC监测显示未反应完全，补加1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛(114.3mg,0.83mmol,4.0eq)，在此温度下搅拌2h，加氰基硼氢化钠(39.2mg,0.63mmol,3.0eq)，45℃反应2h。TLC监测显示反应完全，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH:DCM＝1:20)得到类白色固体状产物(59mg,产率:45.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.02(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.60(d,1H),6.41(s,1H),6.18-6.16(d,1H),5.09-5.04(m,1H),3.59-3.54(m,3H),3.38(s,3H),3.23-3.20(m,2H),2.93-2.90(m,4H),2.66-2.54(m,4H),2.23-2.24(m,3H),1.20(d,3H).
分子式:C22H28N6O4S分子量:472.56LC-MS(Pos,m/z)＝473.09[M+H]+.
实施例2：1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-
基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物140
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(97mg,0.21mmol,1.0eq)、嘧啶-2-甲醛(45mg,0.42mmol,2.0eq)和乙酸(25mg,0.42mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至45℃反应2h，降温至0℃，加氰基硼氢化钠(39.2mg,0.63mmol,3.0eq)，在此温度下搅拌12h。TLC监测显示反应完全，减压浓缩，加饱和碳酸钠溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到淡黄色固体状产物(29mg,产率:30.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.79-8.78(d,2H),8.00(s,1H),7.41-7.40(d,1H),3.98-3.95(d,1H),3.86-3.82(d,1H),3.50-3.47(m,3H),3.10-3.06(m,2H),3.00-2.99(m,2H),2.90-2.87(m,1H),2.67-2.60(m,4H),2.42-2.38(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.08-1.06(d,3H).
分子式:C20H25N7O3S分子量:443.53LC-MS(Pos,m/z)＝444.12[M+H]+.
实施例3：1-(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物141
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(65mg,0.140mmol,1.0eq)、嘧啶-5-甲醛(37.6mg,0.349mmol,2.5eq)和乙酸(16.7mg,0.279mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应2h，降温至0℃，加入氰基硼氢化钠(26.3mg,0.419mmol,3.0eq)，升温至50℃搅拌1h。补加嘧啶-5-甲醛(37.6mg,0.349mmol,2.5eq)，50℃搅拌1h，加氰基硼氢化钠(26.3mg,0.419mmol,3.0eq)，室温搅拌12h.TLC监测显示反应完全，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产物(29mg,产率:24.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.09(s,1H),8.79(d,2H),8.05(s,1H),3.79-3.76(d,1H),3.66-3.63(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.24-3.20(m,2H),2.97-2.92(m,4H),2.90-2.87(m,3H),2.66-2.56(m,3H),2.33-2.32(m,1H),1.08-1.06(d,3H).
分子式:C20H25N7O3S分子量:443.53LC-MS(Pos,m/z)＝444.12[M+H]+.
实施例4：1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基-1-((6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物142
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(100mg,0.215mmol,1.0eq)、6-甲磺酰基吡啶-3-甲醛(79.5mg,0.427mmol,2.0eq)和乙酸(25.7mg,0.430mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应2h，降温至0℃，加氰基硼氢化钠(40.4mg,0.644mmol,3.0eq)，升温至50℃搅拌1h。补加6-甲磺酰基吡啶-3-甲醛(79.5mg,0.4269mmol,2.0eq)，50℃搅拌1h，降温至0℃，加氰基硼氢化钠(40.4mg,0.644mmol,3.0eq)，40℃搅拌12h。TLC监测显示反应完全，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产品(53mg,产率:47.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.04(s,1H),8.76(s,1H),8.05(d,3H),5.03(m,1H),
3.87(d,1H),3.79(d,1H),3.52-3.27(m,2H),3.03(s,3H),3.01(m,1H),2.98-2.93(m,4H),2.88-2.84(m,4H),2.72-2.70(m,1H),2.68-2.60(m,2H),1.08-1.06(d,3H).
分子式:C22H28N6O5S2分子量:520.62LC-MS(Pos,m/z)＝521.07[M+H]+.
实施例5：6-((反式)-1-((6-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物143
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(100mg,0.215mmol,1.0eq)、6-(环丙烷基磺酰基)吡啶-3-甲醛(59mg,0.279mmol,1.3eq)和乙酸(25.7mg,0.430mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温50℃反应4h，加氰基硼氢化钠(40.4mg，0.644mmol，3.0eq)，升温至50℃搅拌12h。减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产品(38mg,产率:24.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.02(s,1H),8.76(s,1H),8.07-7.98(d,3H),5.03(d,1H),4.66-4.65(d,1H),3.88-3.76(m,2H),3.52-3.21(m,3H),3.02-3.00(m,1H),2.97-2.88(m,4H),2.77-2.54(m,3H),2.28-2.25(m,2H),1.08-1.06(m,8H).
分子式:C24H30N6O5S2分子量:546.66LC-MS(Pos,m/z)＝547.07[M+H]+
实施例6：1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物144
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(50mg,0.11mmol,1.0eq)、4-(甲磺酰基)苯甲醛(39.5mg,0.215mmol,2.0eq)和乙酸(12.8mg,0.215mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应2h，加氰基硼氢化钠(20.2mg,0.322mmol,3.0eq)，升温50℃搅拌1h，补加4-(甲磺酰基)苯甲醛(39.5mg,0.215mmol,2.0eq)，50℃搅拌1h，加氰基硼氢化钠(20.2mg,0.322mmol,3.0eq)，40℃搅拌12h。TLC监测显示反应完全，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产品(20.2mg,产率:26.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.02(s,1H),8.05(s,1H),7.89-7.87(d,2H),5.03(d,1H),7.61-7.66(d,2H),3.81-3.77(m,2H),3.75-3.71(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.48(s,3H),2.24(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.97-2.95(m,2H),2.93-2.92(m,1H),2.88-2.85(m,2H),2.83-2.81(m,1H),2.79-2.72(m,2H),2.60-2.59(m,1H),1.08-1.06(s,3H).
分子式:C23H29N5O5S2分子量:519.64LC-MS(Pos,m/z)＝520.12[M+H]+
实施例7：6-((反式)-1-(4-(环丙基磺酰基)苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
化合物145
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(50mg,0.107mmol,1.0eq)、4-(环丙烷基磺酰基)苯甲醛(22.6mg,0.107mmol,1.0eq)和乙酸(12.8mg,0.215mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应2h，加氰基硼氢化钠(6.4mg,0.215mmol,2.0eq)，升温至50℃搅拌1h，补加4-(环丙烷基磺酰基)苯甲醛(22.6mg,0.107mmol,1.0eq)，50℃搅拌1h，加氰基硼氢化钠(20.2mg，0.322mmol，3.0eq)，50℃搅拌1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到产品(13.8mg,产率:23.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.00(s,1H),7.85(s,1H),7.83(d,2H),7.60(d,2H),3.77-3.76(d,2H),3.51-3.48(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.97-2.96(m,1H),2.94-2.92(s,3H),2.88-2.85(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.38-2.24(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.08-1.06(m,8H).
分子式:C25H31N5O5S2分子量:545.67LC-MS(Pos,m/z)＝546.1[M+H]+
实施例8：5-(((反式)-3-(1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶甲酰胺的合成
化合物146
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(80mg,0.172mmol,1.0eq)、5-甲酰吡啶甲酰胺(64mg,0.43mmol,2.5eq)和乙酸(20.6mg,0.34mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应4h，加入氰基硼氢化钠(32.3mg,0.52mmol,3.0eq)，50℃搅拌12h，TLC监测少量原料剩余，减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产品(55mg,产率:65.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.00(s,1H),8.58-8.56(d,1H),8.05-8.01(d,3H),7.99-7.92(d,1H),7.90-7.60(d,1H),5.03(d,1H),4.61-4.60(d,1H),3.78-3.75(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.24-3.20(m,2H),3.04-3.00(m,1H),2.96-2.95(s,3H),2.93-2.82(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.61-2.59(m,1H),2.27-2.24(m,2H),1.08-1.06(d,3H).
分子式:C22H27N7O4S分子量:485.56LC-MS(Pos,m/z)＝486.06[M+H]+
实施例9：5-(((反式)-3-(1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-N-甲基吡啶甲酰胺的合成
化合物147
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(67mg,0.144mmol,1.0eq)、5-甲酰基-N-甲基吡啶甲酰胺(23mg,0.144mmol,1.0eq)和乙酸(17.2mg,0.288mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应16h，加氰基硼氢化钠(27mg,0.432mmol,3.0eq)，升温至50℃搅拌3h。减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产品(7.7mg,产率:16.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.00(s,1H),8.70-8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.06-8.05(d,1H),
8.00-7.99(d,1H),7.92-7.90(s,1H),3.81-3.79(m,2H),3.74-3.71(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.23-3.20(m,1H),3.04-3.00(s,3H),2.96-2.95(m,2H),2.82-2.81(m,1H),2.72-2.70(m,2H),2.68-2.67(m,1H),2.58(m,2H),2.36-2.33(m,2H),1.08-1.06(d,3H).
分子式:C23H29N7O4S分子量:499.56LC-MS(Pos,m/z)＝500.13[M+H]+
实施例10：N-环丙基-5-(((反式)-3-(1-(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶酰胺的合成
化合物148
将1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-6-((反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮三氟乙酸盐(50mg,0.107mmol,1.0eq)、N-环丙基-5-甲酰基吡啶甲酰胺(20mg,0.107mmol,1.0eq)和乙酸(12.8mg,0.215mmol,2.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，升温至50℃反应6h，加氰基硼氢化钠(20.2mg,0.322mmol,3.0eq)，50℃搅拌12h。减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到类白色固体状产品(9.4mg,产率:16.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.04(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),8.06(d,1H),
8.05(d,1H),8.00(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),3.74-3.82(m,2H),3.51-3.54(m,2H),3.20-3.47(m,2H),2.89-3.02(m,4H),2.67-2.87(m,2H),2.58-2.60(m,2H),1.97-2.33(m,2H),1.45-1.47(m,2H),1.06-1.08(m,2H),0.83-0.87(m,2H),0.66-0.71(m,3H).
分子式:C25H31N7O4S分子量:525.22LC-MS(Pos,m/z)＝526.15[M+H]+
实施例11：6-((反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成
步骤1：(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸的合成
将(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(8.0g,0.034mol,1.0eq)溶解在MeOH中，降温至0℃，加入LiOH.H2O(4.32g,0.103mol,3.0eq)的水溶液(25mL)，搅拌12h，TLC监测显示反应完全，浓缩，加水(100mL)搅拌，用柠檬酸调pH至5～6，用DCM:IPA(5:1)(50mL×4)萃取，有机相合并，干燥，过滤，浓缩得到产品(5.6g,产率:74.7％)。
步骤2：(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-碳酰氯的合成
将中间体(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸(1.78g,8.13mmol,1.0eq)溶解在DCM中，加入DMF(0.5mL)和氯化亚砜(1.451g,12.19mmol,1.5eq)，40℃反应3h。TLC监测反应完全，浓缩得到产品(1.9g,产率:98.9％)。
步骤3：5-((反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酰氨基)-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：
将中间体(反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-碳酰氯(1.9g,8.13mmol,1.0eq)、5-氨基-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.26g,4.88mmol,0.6eq)和DIPEA(4.2g,32.5mmol,4.0eq)溶解在1,4-二氧六环中，100℃反应12h。TLC监测反应完全，加水(50mL)和EA(100mL)，分液，有机相浓缩后得到产品(1g粗品)。
步骤4：6-((反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的合成：
化合物149
将5-((反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酰氨基)-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1g,2.17mmol,1.0eq)溶解在1mol/L NaOH水溶液(15mL)中，90℃反应2h。LCMS显示反应完全，加水(10mL)和DCM(20mL)，分液，水相用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～80:1)纯化得到产品(335mg,产率:15.9％)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.05(s,1H),7.32-7.33(m,5H),3.23-3.68(m,6H),3.00-3.19(m,4H),2.67-2.98(m,5H),2.26-2.32(m,4H),1.98-2.23(m,2H),1.05-1.11(m,3H).
分子式:C22H27N5O3S分子量:441.55LC-MS(Neg,m/z)＝442.16[M-H]-.
其他化合物的制备可以参考上述方法制备获得。
根据下述实验例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1：PDE9酶学评价方法
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、实验材料及仪器
PDE9A2酶(BPS,Cat.No.60090)
FAM-cGMP(Molecular Devices,Cat.No.R7508)
扎普司特(Sigma,Cat.No.Z0878)
1M DTT(Sigma,Cat.No.D0632-10g)
384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007279)
二、试验步骤
准备化合物：用DMSO将化合物配制成10mM化合物储存液长期储存，以DMSO 100倍稀释得到100μM化合物工作母液，再以DMSO将化合物3倍稀释，共得到8-10个浓度梯度的化合物稀释母液(100×)。
加药孵育：使用极微量液体移液系统Echo在每孔加取200nL化合物稀释母液以及10μLPDE9A2酶液，1000rpm离心1min后，室温孵育15min。随后加入10μL底物混合液，1000rpm离心1min后，室温振荡孵育30min。最后，加入终止液终止反应体系，室温振荡孵育60min。最大读值孔(Max)中，以溶剂代替化合物；最小读值孔(Min)中，以溶剂代替化合物以及酶液。
检测：使用酶标仪检测480nm/535nm处荧光读值(F)。
计算：抑制率按照如下公式计算，使用GraphPad Prism5.0拟合IC50：
三、试验结果
测试物 PDE9IC<sub>50</sub>(nM)
139 61
141 94
142 72
143 36
144 31
145 22
146 32
147 31
148 10
149 48
本发明化合物具有非常好的PDE9酶学抑制活性，具有潜在的临床应用价值。
实施例2本发明化合物的肝微粒体稳定性评价
测试物：本发明化合物和化合物A，
PF-4447943，以下称为化合物A
温孵体系的构成：
化合物配制：
精确称取适量化合物，用DMSO溶解配成5.0mM储备液。将5.0mM的储备液，用DMSO稀释成1.0mM，最后用水稀释成10μM的化合物工作溶液，待用(反应体系中DMSO含量为0.1％，v/v)。
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照上面“实验温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器上预孵育2min。
3).对照组(不含β-NADPH)：分别取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM)加入到240μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积300μL，平行样2份。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60min。
4).样品组：分别取70μLβ-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10μM)加入560μL步骤(2)所述混合溶液中，反应总体积700μL，涡旋30s，混匀，平行样2份。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为计时后0min,5min,10min,20min,30min,60min。
(5).涡旋3min后，12000rpm离心5min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
数据分析：
用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(Cl)：
Ct＝C0*e–kt
t1/2＝ln2/k＝0.693/k
Clint＝Vd*k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量
注：k为化合物剩余量的对数与时间作图的斜率，Vd为表观分布容积，C0为0h药物浓度。
结果：
本发明化合物的人、犬肝微粒体稳定性实验
从上述结果可以看出本发明化合物较现有技术相比有较低的清除率和较长的半衰期，肝微粒体稳定性更好，成药性更佳。

Claims (10)

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素，或任选被1-3个取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基砜基、C1-6烷基硫基、C3-12环烷基、C3-12元环烯基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基；
环A选自C3-12环烷基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基，其中所述C3-12环烷基、3-12元杂环基环上的C可以被氧化为C(O)；
R3、R4独立地选自氢、羰基、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、C3-12环烷基砜基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基氨基、3-12元杂环基砜基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、砜基，或任选被1-3个卤素、氨基、氰基、羟基、羧基、硝基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、
指与基团之间的连接位置；
m和n分别独立地为0、1、2、3。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
其中，
R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基，或任选被1-3个羟基、氨基、C3-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基；优选地，R1、R2独立地选自氢、C1-6烷基；
环A选自C6-14芳基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基，其中所述4-10元杂环基环上的C可以被氧化为C(O)；
m和n分别独立地为0、1、2。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
环A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环基，其中所述4-10元杂环基环上的C原子可以被氧化为C(O)；优选地，环A选自苯基、5-6元含氮杂芳基、5-6元部分饱和含氮杂环基，更优选地，环A选自苯基、5-6元含氮杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R3、R4独立地选自氢、羰基、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、C3-12环烷基砜基、C1-6烷氧基、卤素、(C1-6烷基)2氨基、氰基、砜基，或任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、 优选地，R3、R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基砜基、
指与基团之间的连接位置。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
选自
指与基团之间的连接位置。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
选自
指与基团之间的连接位置。
7.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药用载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗或者预防由PDE9激酶介导的相关疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，所述PDE9激酶介导的疾病为中枢神经系统疾病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023156386A3 (en) * 2022-02-16 2023-09-28 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
CN1129940A (zh) * 1993-07-06 1996-08-28 美国辉瑞有限公司 双环四氢吡唑并吡啶类化合物
CN101687876A (zh) * 2007-05-11 2010-03-31 辉瑞有限公司 氨基杂环化合物
CN101983199A (zh) * 2008-04-02 2011-03-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
CN1129940A (zh) * 1993-07-06 1996-08-28 美国辉瑞有限公司 双环四氢吡唑并吡啶类化合物
CN101687876A (zh) * 2007-05-11 2010-03-31 辉瑞有限公司 氨基杂环化合物
CN101983199A (zh) * 2008-04-02 2011-03-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XU-NIAN WU, ET AL.: "Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of novel pyrimidinone derivatives as PDE9 inhibitors", 《ACTA PHARMACEUTICA SINICA B》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023156386A3 (en) * 2022-02-16 2023-09-28 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound

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