CN105829315A - 可用作Wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮类 - Google Patents

可用作Wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮类 Download PDF

Info

Publication number
CN105829315A
CN105829315A CN201480069437.9A CN201480069437A CN105829315A CN 105829315 A CN105829315 A CN 105829315A CN 201480069437 A CN201480069437 A CN 201480069437A CN 105829315 A CN105829315 A CN 105829315A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
base
pyrimidine
amino
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480069437.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105829315B (zh
Inventor
蒂莫西·哈里森
格雷厄姆·特雷维特
彼得·罗宾·休伊特
科林·罗德里克·奥多德
弗兰克·布尔坎普
安德鲁·约翰·威尔金森
史蒂文·D·谢泼德
休斯·米尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almac Discovery Ltd
Original Assignee
Almac Discovery Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almac Discovery Ltd filed Critical Almac Discovery Ltd
Publication of CN105829315A publication Critical patent/CN105829315A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105829315B publication Critical patent/CN105829315B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本发明涉及可用作Wee?1激酶活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在癌症治疗中使用这些化合物的方法和治疗癌症的方法。

Description

可用作Wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮类
本发明涉及可用作Wee-1激酶活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及在癌症治疗中使用这些化合物的方法以及治疗癌症的方法。
背景技术
细胞每日都不断地受到攻击，导致在DNA中形成多种损伤。如果所述损伤没有得到修复，则可导致突变或细胞死亡，因此存在复杂的信号传导网络来确保检测到损伤并对其进行修复以维持DNA的完整性。
检测DNA损伤启动了在维持基因组中关键的一系列事件。设计细胞周期检查点以使细胞周期终止并在使细胞继续进行有丝分裂之前使损伤修复。
已确定了两个关键检查点，一个在G1期结束时而第二个在G2期，其协力工作以确保鉴定出并修复所有损伤。在50％的人癌症中，G1检查点由于肿瘤抑制基因p53中的突变而没有功能。然而，G2检查点很少突变，并且常常发现在癌细胞中是被激活的。癌细胞藉此对治疗手段(包括DNA损伤剂和辐射)产生抗性。
已经鉴定了三种激酶作为G2检查点的关键调节物，即Chk1、Chk2和Wee-1。目前这些激酶的抑制剂正处于临床试验评价中。
Wee-1是细胞核酪氨酸激酶，其通过催化cdc2/细胞周期蛋白B激酶复合物的磷酸化而在G2/M检查点处对进入有丝分裂进行负性调节。磷酸化发生在酪氨酸15残基上并导致cdc2/细胞周期蛋白B复合物失活，最终阻止有丝分裂。Wee-1的功能与Chk1和Chk2的功能紧密相关，因其使cdc25在丝氨酸216上磷酸化并失活，以及所报道的通过Chk1和Chk2的Wee-1激活(Ashwell等，2012，DNA Repair in Cancer Therapy，DOI：10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1)。
Wee-1在Chk家族的下游并且是检查点信号传导级联的至关重要的组分，原因是如果检测到损伤，则Wee-1防止细胞进入有丝分裂(Do等，Cell Cycle 2013 12(19)3159-3164)。
通常施用的抗癌化合物诱导DNA损伤，包括抗代谢物、铂剂、拓扑异构酶抑制剂和烷基化剂。然而，其效力由于过大的毒性、抗性和缺乏肿瘤选择性而受限。与这些药剂组合工作以选择性地阻止肿瘤细胞中的DNA修复的化合物将是极其有益的。因为肿瘤抑制基因p53在肿瘤细胞系中常常是突变的，所以施用取消G2检查点的Wee-1激酶抑制剂可导致对DNA损伤剂的敏感性提高。其可能性已进行了报道，Wee-1活性的沉默由于取消了G2阻滞而足以使HeLa细胞对多柔比星敏感。相比之下，在正常乳腺上皮中由于胜任的p53蛋白质，与单独的多柔比星相比，Wee-1功能消除具有很小的额外作用(Wang等，2004，Cancer Biologyand Therapy，3(3)，305-313)。
已报道，当与Wee-1小分子抑制剂共施用时，在肿瘤抑制基因p53中具有突变的细胞系对DNA损伤剂的敏感性提高。报道了当小分子抑制剂与吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、顺铂(Hirai等，2010，Cancer Biology&Therapy 9：7，514-522)、阿糖胞苷(Tibes等，2012，Blood，119(12)，2863-2872)、Chk-1抑制剂(Carrasa等，2012Cell Cycle 1：11(13)：2507-2517)、(Russell等，2013Cancer Res.15；73(2)776-784)和Src抑制剂(Cozzi等，2012，CellCycle 11(5)，1-11)组合时协同的体外和体内效力。报道了肉瘤细胞系中和来自于患者的肉瘤样品中不依赖于p53状态的单药剂凋亡效力(Kreahling等，2012，Mol.Cancer Ther.，11(1)，174-182)和在一组癌细胞系中证实的体内效力(Guertin等，2013Mol Cancer Ther，12(2)141-151)。
已知辐射会提高cdc2的Tyr15和Thr14残基的磷酸化，导致抗放射性表型。通过小分子抑制剂抑制Wee-1活性(Wang等，2004，Cancer Biology and Therapy 3(3)，305-313)、(Caretti等，2013Mol Cancer Ther.12(2)141-150)导致磷酸化和辐射敏化作用降低，而所述作用在p53突变体细胞系中更为显著。
已经报道在黑素瘤中Wee-1的过表达与不良临床结果相关(Magnusson等，2012PLoS One 7；(6)e38254)，这表明Wee-1可作为生物标志物以及作为靶向治疗具有重要作用。
WO 2007/126122、US 2010/0063024、EP 2,213,673、WO 2008/133866和US 2007/0254892、WO 2012/161812、WO 2013/126656、US 2013/0102590、WO 2013/059485和WO2013/013031中描述了具有激酶抑制作用(例如，Wee-1激酶抑制作用)的化合物。
WO 2010/067886、WO 2010/067888、US 2011/0135601、EP 2,168,966、WO 2005/090344、US 2009/0048277和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1931-1935描述了具有激酶抑制作用的多种化合物，例如二羟基嘧啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶酮衍生物。特别地，据称WO2005/090344的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂(特别是Src家族酪氨酸激酶抑制剂)的活性。据称Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，第1931-1935页中描述的化合物是效力为Wee-1的10至100倍的c-Src抑制剂，并且6-苯基环上的取代基的变化不显著改变这种优势。据称5-烷基取代的类似物通常是Wee-1选择性的，但是是以结合效力为代价的。
WO 2013/013031描述了Wee-1激酶的哒嗪并[4，5-d]嘧啶-(6H)-酮抑制剂，据说其可用于抑制激酶(例如Wee-1)以及用于治疗疾病(例如癌症)的方法。相对于羰基，WO 2013/013031的化合物在环的“3位”具有氮原子。
US 2013/0018045描述了多种三环-磺酰胺化合物，其可用于抑制激酶(例如Wee-1)以及治疗疾病(例如癌症)的方法。在US 2013/0018045的化合物在环的“1位”上具有磺酰胺基团，并且“3位”和“4位”上的原子形成稠合芳基或杂芳基环(“A”)的一部分。
本发明的一个目的是克服现有技术的至少一些缺点或者提供其商业上可用的替代物。
本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比对Wee-1激酶具有改善的选择性的化合物。
本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比在人微粒体(例如人肝微粒体)中具有改善的稳定性的化合物。
本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比具有增强或类似的激酶抑制作用的化合物。
本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比具有改善的效力的化合物。
本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比当与其他治疗联合施用时具有改善的效力和耐受性的化合物。
本发明的另一个目的是提供与已知化合物或组合物相比具有改善的耐受性的化合物。
发明概述
在第一方面中，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物：
其中：
R1是任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或者R2、R3与其二者都连接的碳原子一起形成任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；
R4是氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
或者R4和R2或R3和与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基；并且
R5是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
除非明确指明相反，否则本文中所限定的每个方面或实施方案可与任何其他方面或实施方案组合。特别地，指明为优选或有利的任何特征可与指明为优选或有利的任何其他特征组合。
在第二方面中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。
在第三方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗。
在本发明的第四方面中，本发明提供了式(I)化合物，其用作药物。
在第五方面中，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗或预防癌症。
在第六方面中，本发明提供了式(I)化合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。
在第七方面中，本发明提供了在人或动物患者中治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
根据本发明的化合物的另一些优选实施方案出现在整个说明书中，并且特别地出现在实施例中。特别优选的是如测试具有较高活性的那些指定化合物。相比于具有较低活性的化合物，具有较高活性的化合物是更优选的。
本发明人出乎意料地发现，与已知的化合物或组合物相比，在含羰基的稠合环中含有sp3杂化碳原子的本发明化合物显示出改善的或类似的激酶抑制作用。特别地，与已知的化合物或组合物相比，本发明的化合物优选显示出改善的或类似的Wee-1激酶抑制作用。这是出人意料的，原因在于所称显示出高的Wee-1激酶抑制的已知化合物通常包含具有一个或更多个sp2杂化碳原子和一个或更多个氮原子的平面环体系，而本发明的化合物包含sp3杂化碳原子，其中在sp3碳上的至少一个取代基投影到环平面以外。
本发明人还出乎意料地发现，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物可以显示出对Wee-1激酶改善的或相当的选择性。优选地，特别地，本发明的化合物对Src激酶家族的成员具有选择性，例如LCK(淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶)和c-Src。
本发明人出乎意料地发现，与现有技术中那些已知化合物相比，本文中所述的化合物可具有优异的物理化学性质。例如，以下所示实施例的动力学溶解度比WO 2013/126656中声称的相应实施例更高。
与现有技术中那些已知化合物相比，本发明的化合物还可具有优异的代谢稳定性。例如，如下所示实施例从人微粒体的固有清除率比WO 2013/126656和WO 2013/059485中要求的相应化合物更低。
本发明人还出乎意料地发现，与现有技术中的激酶抑制剂相比，本发明的化合物还显示出降低的或相当的hERG抑制(参见实施例)、改善的或相当的人肝脏微粒体稳定性和降低的或相当的CVS毒性。
如上所讨论的，不希望受理论的束缚，认为本发明的化合物倾向于显示出以上所讨论的有益效果，至少部分是由于如式I中所示sp3杂化碳原子的存在，即，与R2和R3连接的碳原子。
导致以上所讨论的有益效果的另一些因素包括前述在“3位”的sp3杂化碳原子、羰基(C＝O)基团、在“2位”的N-R1基团和在“4位”的N-R4基团之间的结构关系。
发明详述
除非本文中另有定义，否则关于本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当是清楚的，然而，在有任何潜在的不明确性的情况下，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。
如本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有以下指定的含义：
术语“烷基”(单独或与其他术语组合)意指直链或支链的饱和烃基取代基，通常含有1至15个碳原子，例如1至10、1至8、1至6或1至4个碳原子。“Cn烷基”指含有n个碳原子的脂肪族基团。例如，C1-C10烷基含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。通过碳原子进行与烷基的连接。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链或非支链)、己基(支链或非支链)、庚基(支链或非支链)、辛基(支链或非支链)、壬基(支链或非支链)和癸基(支链或非支链)。
术语“烯基”(单独或与其他术语组合)意指含有一个或更多个双键和通常2至15个碳原子(例如2至10、2至8、2至6或2至4个碳原子)的直链或支链的烃取代基。这样的取代基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“炔基”(单独或与其他术语组合)意指含有一个或更多个三键和通常2至15个碳原子(例如2至10、2至8、2至6或2至4个碳原子)的直链或支链的烃取代基。这样的取代基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基和4-丁炔基。
术语“碳环基”(单独或与其他术语组合)意指含有3至14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环状取代基的环的原子)的饱和环状烃取代基(即，“环烷基”)、部分饱和的环状烃取代基(即，“环烯基”)或完全不饱和的环状烃取代基(即，“芳基”)。碳环基可以是单一环(单环)或多环的环结构。碳环基可以是单环结构，其通常含有3至8个环原子，更通常含有3至7个环原子，并且更通常含有5至6个环原子。这样的单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。或者，碳环基可以是多环的(即，可含有多于一个环)。多环碳环基的实例包括桥连碳环基、稠合碳环基和螺环碳环基。在螺环碳环基中，两个不同环共用一个原子。螺环碳环基的一个实例是螺戊烷基。在桥连碳环基中，环具有至少两个共用的非相邻原子。桥连碳环基的实例包括二环并[2.2.1]庚烷基、二环并[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，使得两个环具有一个共用键。二或三稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(四氢化萘基)、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢化萘基。
术语“环烷基”(单独或与其他术语组合)意指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃取代基。环烷基可以是单碳环，其通常含有3至8个碳环原子，并且更通常含有3至6个环原子。应理解，通过环烷基的环原子与环烷基连接。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可作为替代地为多环的或者含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥连碳环基、稠合碳环基和螺环碳环基。
术语“芳基”(单独或与其他术语组合)意指含有6至14个碳环原子，或者3至8、3至6或5至6个碳环原子的芳香族碳环基。芳基可以是单环或多环的(即，可包含多于一个环)。在多环芳族环的情况下，仅需要多环体系中的一个环是不饱和的，而其余环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。通过环中所含的碳原子发生与芳基连接。芳基的实例包括苯基、萘基、吖啶基、茚基、茚满基和四氢萘基。
术语“杂环基”(单独或与其他术语组合)意指总计含有3至14个环原子的饱和环结构(即，“杂环烷基”)、部分饱和的环结构(即，“杂环烯基”)或完全不饱和的环结构(即，“杂芳基”)，其中环原子的至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余环原子为碳原子。杂环基可例如含有一个、两个、三个、四个或五个杂原子。通过环中所含的碳原子和/或一个或更多个杂原子发生与杂环基连接。杂环基可以是单一环(单环)或多环的环结构。
杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常地含有3至6个环原子，并且甚至更通常地含有5至6个环原子。单环杂环基的实例包括：呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、唑基、唑烷基、异唑烷基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基(呋咱基)或1，3，4-二唑基)、三唑基(包括1，2，3，4-三唑基或1，2，3，5-三唑基)、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基或1，3，4-二唑基)、噻唑基、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、吡啶基(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪(1，2-二嗪基)、嘧啶基(1，3-二嗪基)或吡嗪基(1，4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，2，3-三嗪基)、嗪基(包括1，2-嗪基、1，3-嗪基或1，4-嗪基)、噻嗪基(包括1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基或1，2，6-噻嗪基)、二嗪基(包括1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、1，4，2-二嗪基或1，3，5-二嗪基)、吗啉基、氮杂基、氧杂基、硫杂基和二氮杂基。
杂环基可以作为替代地为多环的(即，可含有多于一个环)。多环杂环基的实例包括桥连杂环基、稠合杂环基和螺环杂环基。在螺环杂环基中，两个不同的环共用一个原子。在桥连杂环基中，环具有至少两个共用非相邻原子。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环具有一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括：吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠环杂环基的另一些实例包括：苯并稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基(异苯并唑基、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、伪吲哚基(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1，2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1，3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色烷基或异色烷基)、苯并嗪基(包括1，3，2-苯并嗪基、1，4，2-苯并嗪基、2，3，1-苯并嗪基或3，1，4-苯并嗪基)和苯并异嗪基(包括1，2-苯并异嗪基或1，4-苯并异嗪基)。
术语“杂环烷基”(单独或与其他术语组合)意指饱和的杂环基。
术语“杂芳基”(单独或与其他术语组合)意指含有5至14个环原子的芳香族杂环基。杂环基可以是单环或者2或3个稠环。杂芳基取代基的实例包括：6元环取代基，例如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基或1，2，3-三嗪基；5元环取代基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基或1，3，4-二唑基和异噻唑基；6/5元稠环取代基，如苯并硫代呋喃基、苯并异唑基、苯并唑基、嘌呤基和邻氨基苯甲酸基(anthranilyl)；以及6/6元稠环，如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并嗪基。
术语“含氮杂环基”是指含有至少一个氮原子的单环或双环杂环基，其中每个环含有3至7个环原子，并且除氮原子之外还任选地含有0个或1个或2个或更多个相同或不同的杂原子，但是优选含有0个或1个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子；并且杂环基可以是饱和的(即，“杂环烷基”)、部分饱和的(即，“杂环烯基”)或完全不饱和的(即，“杂芳基”)。双环杂环基可具有其两个环共享同一个环原子的螺结构(spiro structure)，或者可具有其环共享两个或更多个环原子的双环结构。含氮杂环基的实例包括例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1，2，4-三唑基、二氢-1，2，4-二唑基、二氢-1，3，4-二唑基、二氢-1，2，4-噻二唑基、二氢-1，2，3，5-氧杂噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、2，6-二氮杂螺[3.5]壬基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬基、2，7-二氮杂螺[4.5]癸基或2，7-二氮杂二环[3.3.0]辛基、3，6-二氮杂二环[3.3.0]辛基。
含氮杂环基可以任选地被可以相同或不同的一个或更多个取代基取代(“被取代的含氮杂环基”)。
术语“氨基”是指-NH2基团。氨基可以任选地被可以相同或不同的一个或更多个取代基取代(“被取代的氨基”)。氨基取代基可以是但不限于烷基、烯基、烷酰基、芳基和/或杂环基。
术语“酰氨基”是指-C(＝O)-NR-基团。可通过碳原子和/或氮原子连接。例如，酰氨基可作为取代基仅通过碳原子连接，在这种情况下，氮原子与两个R基团连接(-C(＝O)-NR2)。酰氨基可仅通过氮原子连接，在这种情况下，碳原子具有连接的R基团(-NR-C(＝O)R)。
术语“亚胺基”基团是指-C(＝NR)-基团。可通过碳原子连接。
基团“＝N-R”是指通过双键与另一原子连接的取代基氮-R基团。例如，亚胺基(-C(＝NR)-基团)是通过双键与碳原子连接的氮原子，氮原子也通过单键与R基团连接。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。烷氧基可以指直链、支链或环状的饱和或不饱和的氧代-烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。烷氧基可以任选地被一个或更多个烷氧基取代基取代(“被取代的烷氧基”)。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“烷酰基”(即，酰基)是指其中羧基的-OH被替换为其他取代基的有机酸基团。因此，烷酰基可以由式RC(＝O)-表示，其中R包括但不限于烷基、芳烷基或芳基，其进而可任选地被一个或更多个取代基取代。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。
术语“磺酰基”是指其中磺酸基的-OH被替换为其他取代基的磺酸基团。例如，取代基可以是烷基(“烷基磺酰基”)。烷基磺酰基可以由式RS(O)2-表示，其中R是任选地被一个或更多个取代基取代的烷基。烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基和异己基磺酰基。
术语“亚磺酰基”是指二价-S(＝O)基团。
术语“亚砜亚胺基(sulfoximinyl group)”是指“-S(＝O)(＝NR)(R)-”基团。
术语“硫代吗啉亚砜亚胺基”是指式(h)基团：
术语“氧代基团”是指(＝O)基团，即，通过双键与另一个原子连接的取代基氧原子。例如，羰基(-C(＝O)-)是指通过双键与氧原子连接的碳原子，即，与碳原子连接的氧代基团。
术语“卤素基团”是指选自氯、氟、溴和碘的基团。优选地，所述卤素基团选自氯和氟。
烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、亚胺基、烷氧基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基)、磺酰基、亚磺酰基、亚砜亚胺基和含氮杂环基可以任选地被可以相同或不同的一个或更多个取代基取代。取代基可以通过烷基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、亚胺基、烷氧基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基)、磺酰基、亚磺酰基、亚砜亚胺基和含氮杂环基中的碳原子和/或杂原子连接。术语“取代基”(或“基团”)包括但不限于烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤素、氰基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、硝基、硫基(thio)、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代、烷基磺酰基和芳基磺酰基。
如果基团例如烷基是“任选被取代的”，则应理解，所述基团连接有一个或更多个取代基(被取代的)或者没有任何连接的取代基(未被取代的)。
为了完整，还应注意到，本文中使用的某些化学式定义了离域体系(delocalizedsystem)。该定义在本领域中作为芳香性定义而已知并且可指示例如含有(4n+2)个电子(其中n为整数)的单环、二环或三环体系。换言之，这些体系可展现出休克尔芳香性(Hückelaromaticity)。
在无论哪个方面，本发明化合物可具有一些方面的立体化学。例如，所述化合物可具有手性中心和/或对称面和/或轴。因此，所述化合物可作为单一的立体异构体、单一的非对映体、立体异构体的混合物或者作为外消旋混合物提供。在本领域中已知立体异构体是具有相同的分子式和原子键合顺序，但是其原子和/或基团的空间取向不同的分子。
此外，本发明化合物可具有互变异构性。每种互变异构形式旨在落在本发明的范围内。
此外，本发明化合物可作为前药提供。在体内前药通常由一种形式转化为本文中所述的药物的活性形式。例如，前药可通过用水解后得到-NH的可水解基团保护R3所连接的-N-H基团而形成。作为替代或补充，化合物中的任何-NH基团可作为可生理水解的酰胺被保护。
此外，将理解，本文中所述的元素可以是常见同位素或除常见同位素之外的同位素。例如，氢原子可以是1H、2H(氘)或3H(氚)。
此外，本发明化合物可以以其可药用盐的形式或者作为共晶提供。例如，可提供具有质子化胺基团的化合物。
术语“可药用盐”是指通过将酸添加至碱而形成的离子化合物。该术语是指这些盐在本领域中被认为适合用于与患者接触(例如，在体内)，并且可药用盐通常因其无毒、无刺激特征而被选择。
术语“共晶”是指多组分分子晶体，其可包含非离子相互作用。
可药用盐和共晶可以通过如下方式制备：离子交换色谱，或者在一种或更多种适当的溶剂中使化合物的游离碱或酸形式与化学计算量或与过量的期望的成盐无机或有机酸或碱反应；或者将化合物与另一种能够形成共晶的可药用化合物混合。
本领域已知的通常适合用于与患者接触的盐包括来自无机和/或有机酸的盐，包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。它们可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、钾、钙和镁，以及铵、四甲基铵、四乙基铵。还参考研究适当的可药用盐的许多文献来源，例如由IUPAC出版的Handbook of pharmaceutical salts。
此外，本发明化合物有时可以作为两性离子存在，认为其是本发明的一部分。
本发明人发现，本发明化合物可用于治疗与异常细胞生长相关的医学病症，包括但不限于癌症，特别是与肿瘤抑制基因p53突变相关的癌症。
例如，癌症包括贲门癌(cardiac cancer)、肺癌、胃肠癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液系统癌症(hematologic cancer)、皮肤癌和肾上腺癌症。
例如，癌症包括肾上腺肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、血液系统肿瘤、骨和结缔组织肿瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结肠和直肠肿瘤(结肠直肠肿瘤)、子宫内膜肿瘤、食管肿瘤、胆囊肿瘤、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s Lymphoma)、下咽(hypopharangeal)肿瘤、肾肿瘤、喉肿瘤、白血病、肝肿瘤、肺肿瘤、淋巴瘤、纵隔肿瘤、黑素瘤(恶性黑素瘤)、间皮瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔肿瘤、鼻咽肿瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔肿瘤、食管肿瘤、口咽肿瘤、卵巢肿瘤、胰肿瘤、鼻旁窦肿瘤、甲状旁腺肿瘤、阴茎肿瘤、垂体肿瘤、前列腺肿瘤、唾液腺肿瘤、肉瘤、皮肤肿瘤、脊柱肿瘤、胃肿瘤、睾丸肿瘤、甲状腺肿瘤、尿道肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤和外阴肿瘤。
本发明化合物还可用于制备可用于治疗上述疾病(特别是癌症)的药物。
本发明还涉及抑制Wee-1活性的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用药物有效量的本发明化合物。
根据标准药物实践，本发明化合物可单独或者在药物组合物中与可药用载体、赋形剂或稀释剂组合施用于哺乳动物(包括人)。所述化合物可以经口或肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、经直肠和表面途径施用。
本发明在其范围内还包括本发明化合物与第二或其他药物组合在癌症治疗中的用途。所述第二或其他药物可以是癌症治疗领域中已知的药物。
本发明还包括本发明化合物在包括放射治疗步骤的方案中的用途。放射治疗可以是通过x射线、γ射线、中子、α粒子、质子和电子束辐照治疗的普通方法。本发明中所包括化合物的共施用可导致放射治疗的增强，因此将其分类为放射敏化剂。
特别地，癌症常常变得对治疗有抗性。抗性的形成可通过施用包含本发明化合物的药物组合来延迟或克服，例如，在已知对DNA损伤剂或放射治疗具有抗性的癌症中施用。
例如，可与本发明化合物组合使用的药物可以靶向由本发明化合物所靶向的相同或相似的生物途径，或者可以作用于不同的或无关的途径。
根据待治疗的疾病，多种组合伴侣(combination partner)可以与本发明的化合物共施用。第二活性成分可包括但不限于：烷化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替哌(thiotepa)、美法仑(melphalan)、氯乙亚硝基脲和苯达莫司汀(bendamustine)；铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂和赛特铂(satraplatin)；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱类(vinca alkaloids)(长春新碱、长春瑞滨和长春碱)、紫杉烷类(紫杉醇、多西他赛)、埃博霉素类(epothilones)和有丝分裂激酶(包括极光(aurora)激酶和保罗(polo)激酶)抑制剂；拓扑异构酶抑制剂，其包括蒽环类、表鬼臼毒素类、喜树碱和喜树碱类似物；抗代谢物类，其包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、甲氨蝶呤和培美曲塞(premetrexed)；蛋白激酶抑制剂，其包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)；蛋白酶体抑制剂，其包括硼替佐米(bortezomib)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其包括丙戊酸盐(valproate)和SAHA；抗血管发生药，其包括贝伐单抗(bevacizumab)；单克隆抗体，其包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；单克隆抗体(myoclonal antibody)的缀合物，其包括吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)；激素治疗，其包括抗雌激素(他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(examestane))、抗雄激素(氟他胺(fiutamide)、比卡鲁胺(biclutamide))和黄体生成素类似物(luteinisng hormone analogue)或拮抗剂。
就联合治疗而言，本发明的化合物可以与一种或更多种标准治疗剂(例如，上述那些的任一种)单独地、依次地、同时地、并存地施用，或者可以按时间顺序交替地施用。
优选地，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物：
其中：
R1是任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或者R2、R3与其二者都连接的碳原子一起形成任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；
R4是氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
或者R4和R2或R3与其所连接环原子一起形成任选被取代的杂环基；并且
R5是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
优选地，R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；并且
R4是氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
或者R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基。
或者，优选地，R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；和
R4是氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
优选地，R1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。优选地，R1是被取代的芳基或被取代的杂芳基。
更优选地，R1是被取代的芳基。更优选地，R1是被取代的6元芳基。
优选地，R1是式(a)所示基团：
其中R1a和R1b各自独立地选自氢原子、卤素基团、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。优选地，R1a和R1b各自独立地选自氢原子和卤素基团。更优选地，R1a和R1b各自独立地是卤素基团。更优选地，R1a和R1b各自独立选自氯原子和氟原子。
优选地，R1是式(b)所示基团：
其中R1a和R1b各自独立地选自氢原子、卤素基团、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。优选地，R1a和R1b各自独立地选自氢原子和卤素基团。更优选地，R1a和R1b各自独立地是卤素基团。更优选地，R1a和R1b各自独立选自氯原子和氟原子。
优选地，在式(a)和/或(b)中，R1a是氢原子、卤素基团、氰基、甲基或甲氧基；且R1b是卤素基团。
优选地，在式(a)和/或(b)中，R1a是氢原子或卤素基团；且R1b是卤素基团。
优选地，在式(a)和/或(b)中，R1a选自氯原子和氟原子；且R1b是氯原子。
优选地，R1是2-氯苯基。
或者，优选地，R1是2，6-二氯苯基。
或者，优选地，R1是2-氯-6-氟苯基。
或者，优选地，R1是任选被取代的烷基或任选被取代的烯基。更优选地，R1是任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6烯基。更优选地，R1是任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烯基。
优选地，R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。更优选地，R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1-C6或C1-C3烷基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的C1-C6或C1-C3烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至7元杂芳基。更优选地，R2和R3独立地选自氢原子、氘原子，任选被取代的甲基、任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至7元杂芳基。更优选地，R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、甲基、任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至6元杂芳基。
优选地，R2和R3各自独立地是氢原子。
或者，优选地，R2和/或R3是氘原子。
或者，优选地，R2选自任选被取代的烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；且R3选自氢原子、任选被取代的烷基和任选被取代的C3-C6环烷基。更优选地，R2是任选被取代的甲基；且R3选自氢原子和甲基。更优选地，R2是甲基；且R3是氢原子。
或者，优选地，R2选自任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至7元或5元至6元杂芳基；且R3是氢原子。更优选地，R2选自任选被取代的吡咯基、任选被取代的吡唑基和任选被取代的咪唑基；且R3是氢原子。
或者，优选地，R2选自任选被取代的苯基和任选被取代的吡啶基；且R3是氢原子。更优选地，R2选自苯基和吡啶基；且R3是氢原子。
或者，R1选自C2-C3烯基和被环丙烯基取代的甲基；且R2选自任选被取代的苯基和任选被取代的吡啶基；且R3是氢原子。
优选地，R4是氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烯基、任选被取代的6元芳基或任选被取代的5元至7元杂芳基。
优选地，R4是任选被取代的C1-C6烷基。更优选地，R4是任选被取代的C1-C3烷基。更优选地，R4是甲基。
或者，优选地，R4是任选被取代的杂芳基。优选地，R4是任选被取代的5元至7元或5元至6元杂芳基。更优选地，R4选自任选被取代的吡唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的三唑基、任选被取代的唑基、任选被取代的噻唑基和任选被取代的吡啶基。
或者，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基。优选地，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的4元至7元，或5元至7元，或5元至6元杂环基。更优选地，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的5元杂环基。
优选地，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环烷基。更优选地，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的4元至7元，或5元至7元，或5元至6元杂环烷基。更优选地，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的5元杂环烷基。
最优选地，杂环基是吡咯烷基，即，R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的吡咯烷基。
或者，当R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基/杂环烷基时，R1是任选被取代的烷基或任选被取代的烯基。优选地，R1是任选被取代的烯基，更优选地，R1是任选被取代的C2-C3烯基，最优选地R1是
杂环基/杂环烷基可以被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、C1-C3烷氧基、任选被取代的氨基、氧代基团和任选被取代的C1-C3烷基。在一个实施方案中，杂环基/杂环烷基被选自氧代基团和任选被取代的C1-C3烷基的一个或更多个取代基所取代。
优选地，任选被取代的杂环烷基是被取代的吡咯烷基。
优选地，R4和R2与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基/杂环烷基；且R3选自氢原子和C1-C3烷基。更优选地，R4和R2与其所连接的环原子一起形成任选被取代的4元至7元，或5元至7元，或5元至6元杂环基/杂环烷基；且R3选自氢原子和甲基。更优选地，R4和R2与其所连接的环原子一起形成任选被取代的5元杂环基/杂环烷基；且R3是氢原子。最优选地，任选被取代的杂环基/杂环烷基是被取代的吡咯烷基，即，R4和R2和与其所连接的环原子一起形成被取代的吡咯烷基；且R3是氢原子。
优选地，当R4和R2和与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基/杂环烷基时，R1是任选被取代的烷基或任选被取代的烯基；且R3是氢原子。
优选地，R5是任选被取代的C1-C6或C1-C3烷基、任选被取代的6元芳基或任选被取代的5元至7元杂芳基。
优选地，R5是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。更优选地，R5是任选被取代的6元芳基或任选被取代的5元至7元杂芳基。更优选地，R5是任选被取代的6元芳基或任选被取代的6元杂芳基。更优选地，R5是被取代的苯基或被取代的吡啶基。
优选地，R5是式(c)所示基团：
其中Z是氮原子或任选被取代的次甲基；
R5a和R5b各自独立地选自氢原子、卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6腈基团、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的硫烷基(sulfanyl)、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚砜亚胺基和任选被取代的4元至7元含氮杂环基；
其中任选被取代的4元至7元含氮杂环基任选被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、氧代基团、羟基、任选被取代的氨基和＝N-R5g基团；
或者，在式(c)中，R5a和R5b存在于相邻的环原子上并且R5a和R5b与其所连接的环原子可一起形成3元至7元环烷基或3元至7元杂环基，其中构成3元至7元杂环基的一个或两个环原子任选独立地被氧原子、氮原子、-N(R5c)-基团、亚磺酰基、磺酰基和亚砜亚胺基替代，其中3元至7元环烷基或3元至7元杂环基可被选自卤素基团和C1-C6烷基中的一个或更多个取代基取代；
或者R5a和R5b与其所连接的环原子可一起形成螺环或双环，所述螺环或双环由5元至7元脂肪族环和任何其他的3元至7元脂肪族环形成，其中构成所述螺环基团或双环基团的一个或两个或更多个亚甲基可以各自独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、亚砜亚胺基、氧代基团或-N(R5d)-基团替代，并且所述螺环基团或双环基团可以各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素基团、羟基、C1-C6烷基；其中，
R5c、R5d和R5g各自独立地是氢原子或任选被选自以下的取代基任选取代的C1-C6烷基：卤素基团、羟基、氰基、氧代基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、被取代的氨基和含氮杂环基。
更优选地，R5是式(d)所示基团：
R5a和R5b各自独立地选自氢原子、卤素基团，任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6腈基团、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的硫烷基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚砜亚胺基和任选被取代的4元至7元含氮杂环基；
其中任选被取代的4元至7元含氮杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、氧代基团、羟基、＝N-R5g基团和-Q-N(R5e)R5e’基团；
R5e、R5e’和R5g各自独立地是氢原子或C1-C6烷基，或者，R5e和R5e’和与其所连接的氮原子可以一起形成任选被取代的6元杂环基；并且
Q是单键或C1-C3烷基。
优选地，4元至7元含氮杂环基是4元至7元含氮杂环烷基。
更优选地，4元至7元含氮杂环基选自以下：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-S，S-二氧化物基团、硫代吗啉-S-氧代-S-亚胺基亚砜亚胺基和高哌嗪基(homopiperazinyl group)，其各自可以任选地被取代。
优选地，R5a是被氨基取代的C1-C3烷氧基，或者R5a是被任选被取代5元至7元杂环基取代的C1-C3烷基，或者R5a是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元至7元含氮杂环基：C1-C3烷基和被选自羟基、羧基、氧代基团和氨基的一个或更多个取代基取代的C1-C3烷基；并且
R5b是氢原子、卤素基团、C1-C3腈基团、C1-C3烷氧基或被选自氨基和羟基的取代基取代的C1-C3烷基。
优选地，R5a是任选被甲基取代的含氮杂环基；并且
R5b是氢原子、甲基、甲氧基或被羟基取代的甲基。
或者，优选地，R5a和/或R5b独立地选自以下基团：任选被取代的硫烷基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚砜亚胺基和任选被取代的硫代吗啉亚砜亚胺基。
更优选，R5a是任选被取代的亚砜亚胺基。
优选地，任选被取代的亚砜亚胺基是下式(g)基团：
其中R5h选自：氢原子、任选被取代的C1-C6或C1-C3烷基、任选被取代的氰基、任选被取代的酰基、任选被取代的C1-C6或C1-C3烷氧基羰基和任选被取代的杂环基；
R5i选自任选被取代的C1-C6或C1-C3烷基和任选被取代的杂环基；
或者R5h和R5i与其所连接的环原子可一起形成5元至7元杂环基，其中所述5元至7元杂环基团可以被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、C1-C6或C1-C3烷基、任选被取代的氨基和氧代基团。
优选地，R5h和/或R5i独立地是C1-C6或C1-C3烷基，其任选被选自羟基和任选被取代的氨基所取代。
优选地，R5h选自：氢原子、任选被取代的C1-C6或C1-C3烷基、任选被取代的氰基、任选被取代的酰基、任选被取代的C1-C6或C1-C3烷氧基羰基和任选被取代的杂环基；并且
R5i是甲基。
或者，优选地，R5i选自任选被取代的C1-C6或C1-C3烷基和任选被取代的杂环基；并且R5h是甲基。
或者，优选地，R5是下式(f)所示基团：
其中R5f选自氢原子、任选被取代的C1-C6烷基；Q5f选自单键和C1-C3烷基；Y5f选自氮原子和C-H基团(即，与氢原子连接的碳原子)；且Z5f选自氮原子和氧原子。更优选地，R5f选自氢原子和任选被取代的C1-C4或C1-C3烷基；Q5f选自单键和亚甲基(即-C(H)2-基团)；Y5f选自氮原子和C-H基团(即，与氢原子连接的碳原子)；并且Z5f选自氮原子和氧原子。更优选地，R5f选自氢原子、甲基、任选被选自羟基和C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；Q5f选自单键和亚甲基(即-C(H)2-基团)；Y5f选自氮原子和C-H基团(即，与氢原子连接的碳原子)；且Z5f选自氮原子和氧原子。最优选地，R5f选自氢原子、甲基、任选被选自羟基和C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；Q5f选自单键和亚甲基(即-C(H)2-基团)；Y5f是氮原子；且Z5f选自氮原子和氧原子。
或者，优选地，R5是式(e)所示基团：
其中R5g选自氢原子和任选被取代的C1-C3烷基。更优选地，R5g选自氢原子和甲基。
优选地，在式(I)的化合物中，R1是如以上定义的式(a)所示基团；和/或R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的甲基、任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至7元杂芳基；和/或R4是氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烯基、任选被取代的6元芳基或任选被取代的5元至7元杂芳基；和/或R5是如以上定义的式(c)所示基团。
更优选地，R1是如以上定义的式(a)所示基团；和/或R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、甲基、任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至6元杂芳基；和/或R4是氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烯基、任选被取代的6元芳基或任选被取代的5元至7元杂芳基；和/或R5是如以上定义的式(d)或式(f)所示基团。
优选地，R1是如以上定义的式(b)所示基团；和/或R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、甲基、任选被取代的6元芳基和任选被取代的5元至6元杂芳基；和/或R4是氢原子或甲基；和/或R5是如以上定义的式(d)或式(f)所示基团。
优选地，R1是2-氯苯基、2，6-二氯苯基或2-氯-6-氟苯基和/或R2选自氢原子、氘原子、甲基和苯基；和/或R3选自氢原子和氘原子；和/或R5是如以上定义的式(d)或式(f)所示基团。
或者，R1是任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烯基；和/或R4和R2与其所连接的环原子一起形成任选被取代的4元至7元、或5元至7元或5元至6元杂环基；和/或R3是氢原子；和/或R5是如以上定义的式(f)所示基团。
优选地，式(I)的化合物是选自以下：
(1)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(2)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(3)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(4)2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐；
(5)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(6)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(7)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(8)3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(9)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(10)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(11)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(12)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(13)7-((4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(14)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(15)3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(16)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(17)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(18)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(19)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(20)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(21)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(22)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(23)(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2-苯基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(24)3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(25)3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(26)3-(2，6-二氯苯基)-1，2-二甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(27)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(28)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6a，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-e]吡咯并[1，2-a]嘧啶-5(6H)-酮；
(29)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；和
(30)(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(S-甲基亚砜亚胺基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
优选地，提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。
本领域技术人员已知适当的可药用赋形剂，例如，脂肪；水；生理盐水；醇(例如，乙醇)；甘油；多元醇；葡萄糖水溶液；增量剂(extending agent)；崩解剂；黏合剂；润滑剂；润湿剂；稳定剂；乳化剂；分散剂；防腐剂；甜味剂；着色剂；调味剂(seasoning agent)或芳香剂；浓缩剂；稀释剂；缓冲物质；溶剂或增溶剂；用于实现存储作用的化学品；用于改变渗透压的盐；包衣剂或抗氧化剂；糖类，例如乳糖或葡萄糖；玉米、小麦或稻米的淀粉；脂肪酸，例如硬脂酸；无机盐，例如偏硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)或无水磷酸钙；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)；醇，例如硬脂醇或苄醇；合成纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；以及其他常规使用的添加剂，例如明胶、滑石、植物油和阿拉伯胶。
优选地，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。
优选地，提供了包含式(I)化合物的药物组合物，其包含一种或更多种另外的药物活性剂。
优选地，提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗。
优选地，提供了式(I)化合物，其用作药物。
优选地，提供了式(I)化合物，其用于治疗或预防癌症。
优选地，提供了式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的药物组合物，其用作药物和/或用于治疗或预防癌症。
优选地，提供了式(I)化合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。
优选地，提供了在人或动物患者中治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或者包含式(I)的药物组合物。
优选地，本发明化合物对Wee-1激酶的IC50值为约1nM至约1000nM，更优选约1nM至约500nM、或约1nM至约300nM、或约1nM至约100nM、或约1nM至约50nM、或约1nM至约30nM、或约1nM至约15nM、或约1nM至约10nM，最优选地小于10nM。以下描述了用于确定化合物对Wee-1激酶的IC50值的方法(参见实施例)。
在介绍本公开内容的要素或其优选实施方案时，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语“包含/含有”、“包括”和“具有”旨在是包括性的，并且意指除所列要素之外可存在另外的要素。
以上详述通过解释和举例说明的方式提供，不旨在限制所附权利要求的范围。本文中举例说明的目前优选的实施方案中的许多变化对于本领域普通技术人员来说是明显的，并且仍然在所附权利要求及其等同物的范围内。
以下非限制性实施例进一步举例说明了本发明。
实施例
现在将参照若干实施例来描述本发明。
根据随后描述的方法合成实施例1至185。如下所述测定Wee-1 IC50值以及其他值并示于下表中。
表1
对于表1中的代表性实施例，Wee1、HT29pCDC2和HLM活性分类如下：
实验部分
缩写
aq：水性；Boc：叔丁氧基羰基；c-hex：环己烷；cv：柱体积；dba：二亚苄丙酮(dibenzylideneacetone)；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；dppf：1，1’-双(二苯基膦)二茂铁；EtOAc：乙酸乙酯；ESI：电喷雾电离；h：小时；HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HPLC：高压液相色谱；LC：液相色谱；LCMS：液相色谱-质谱；M：摩尔/升；m/z：质荷比；mCPBA：3-氯过氧苯甲酸；MeOH：甲醇；min：分钟；MS：质谱；NBS：N-溴丁二酰亚胺；NMR：核磁共振；RT：保留时间；RT：室温；sat：饱和的；SM：原料；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃。
通用实验条件
溶剂和试剂
反应中使用的常见有机溶剂(例如，THF、DMF、DCM和甲醇)以无水形式在Sure/SealTM瓶中购自并在氮气下进行适当处理。使用Elga PURELAB Option-Q使水去离子化。使用的所有其他溶剂(即，用于后处理过程和纯化)通常为HPLC级的并且以由各商业来源供应的原样使用。除非另有指明，否则使用的所有原料均购自商业供应商并以供应的原样使用。
微波合成
除非另有引用，否则使用通过Synergy 1.5软件控制的CEM DiscoverTM/Explorer24TM系统进行微波实验。在另一些情况下，使用Biotage InitiatorTM Eight。这两种机器均具有良好的重现性并且控制在60℃至250℃的温度和最大至20巴(bar)的压力下。
快速色谱
通过快速色谱纯化化合物使用Biotage Isolera Four系统来实现。除非另有指明，否则使用Biotage KP-SiL SNAP或Grace Resolv柱体(10g至340g)，以及根据化合物极性所指明的溶剂系统和适当的溶剂梯度。在极性和碱性更大的化合物的情况下，使用Biotage KP-NH SNAP柱体(11g至28g)。
NMR波谱
使用Bruker Avance(500MHz)或Bruker Avance(400MHz)或Bruker Avance(300MHz)波谱仪在环境温度下记录1H NMR谱。所有的化学位移(δ)均以ppm为单位表示。使用残余溶剂信号作为内部标准并且将特征性溶剂峰校准为J.Org.Chem.，1997，62，第7512至7515页中所述的参照数据；在另一些情况下，NMR溶剂包含四甲基硅烷，其用作内部标准。
高压液相色谱
使用以下方法之一进行液相色谱-质谱(LCMS)实验，以确定保留时间(retentiontime，RT)及相关质量离子。
方法A：该系统由与具有UV二极管阵列检测器和自动进样器的AgilentTechnilogies 1290Infinity LC系统相连接的Agilent Technologies6140单四极杆质谱仪组成。该质谱仪由在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压力化学电离)组成。使用下列条件对送检的每个样品进行LCMS实验：LC柱：Zorbax Eclipse PlusC18RRHD 1.8微米50×2.1mm，保持在40℃。流动相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.1％(v/v)甲酸。
方法B：该系统由使用Phenomenex 50×4.6mm ID 3μM C18(2)Luna柱的VarianProstar 1200LC-MS系统组成。在两个波长(214nm和254nm)下进行UV检测，使用正电离模式的质谱分析。流动相：A)水中的0.05％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.05％(v/v)甲酸。
方法C：该系统由与具有UV二极管阵列检测器和自动进样器的AgilentTechnologies 1290Infinity LC系统相连的Agilent Technologies6130四极杆质谱仪组成。该质谱仪由在正离子和负离子模式下运行的电喷雾离子源组成。使用以下条件对送检的各样品进行LCMS实验：LC柱：Agilent Eclipse Plus C18柱RRHD 1.8微米50×2.1mm，保持在40℃。流动相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.1％(v/v)甲酸。
制备型高压液相色谱
该系统由与具有多波长检测器和自动进样器的Agilent Technologies 1200制备型LC系统连接的Agilent Technologies 6120单四极杆质谱仪组成。该质谱仪使用在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压力化学电离)。级分收集是质量引发的(多模式正离子和负离子)。除非另有指明，否则纯化实验在碱性条件下在适当溶剂梯度中进行，所述溶剂梯度通常通过使用HPLC方法A得到的保留时间来确定。在碱性条件不成功的情况下，采用酸性条件。
碱性条件：LC柱：室温下的Waters XBridgeTM Prep C185μm OBDTM19×50mm柱或室温下的Waters XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM30×100mm柱。流动相：A)水中的0.1％(v/v)氢氧化铵；B)95∶5乙腈/水中的0.1％(v/v)氢氧化铵。总实验时间为约10分钟或20分钟并且给出以下实施例方法：
酸性条件：LC柱：室温下的Waters XBridgeTM Prep C185μm OBDTM19×50mm柱或室温下的Waters XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM30×100mm柱。流动相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)95∶5乙腈/水中的0.1％(v/v)甲酸。总实验时间为约10分钟或20分钟并且给出以下实施例方法：
除非另有指明，否则使用Genevac EZ-2Elite组合并浓缩纯级分。
命名法
除非另有说明，否则结构的命名法使用ChemBioDraw Ultra 12.0.2(CambridgeSoft/PerkinElmer)的“Convert Structure to Name”功能来确定。
质量离子
对于含有氯原子的化合物，报道的离子是仅含有同位素35Cl的那些。
实施例1：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：N-(2，6-二氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸[Bioorg.Med.Chem.2005，13(16)，4936](0.5g，2.51mmol)混悬于氯苯(10mL)中并添加2，6-二氯苯胺(0.407g，2.51mmol)。添加三氯化磷(0.220mL，2.51mmol)并将混合物在120℃下搅拌16小时。将反应用2M Na2CO3水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩(与甲苯共沸)。将残余物用乙醚研磨，通过过滤收集标题化合物以得到作为微黄色固体的标题化合物(180mg，21％)。将母液浓缩以得到所述标题化合物另一略微不纯的样品(300mg；总产率56％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，8.72(br s，1H)，8.61(br s，1H)，7.60(m，2H)，7.45(m，1H)，2.96(s，3H)，
推测SMe峰被溶剂所掩蔽。LCMS(方法A)：RT＝1.24分钟，m/z＝343[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(500mg，1.46mmol)混悬于乙腈(10mL)中并添加碳酸铯(1.90g，5.83mmol)。添加二溴甲烷(0.304mL，4.37mmol)并将反应在80℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera10g；在20cv内用0％至70％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为白色结晶固体的标题化合物(190mg，37％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.44(d，2H)，7.30(t，1H)，4.91(s，2H)，3.20(s，3H)，2.58(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝1.29分钟，m/z＝355[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
在室温(RT)下，将3-(2，6-二苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(30mg，0.084mmol)混悬于甲苯(2mL)中并添加mCPBA(34.4mg，0.110mmol)作为甲苯(2mL)中的混悬液。15分钟后，添加DIPEA(0.044mL，0.253mmol)，随后添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[Activate Scientific](23.4mg，0.084mmol)。将所得混合物在80℃下加热1小时，然后在真空中浓缩并与乙酸乙酯共沸。对残余物进行色谱分离(Isolera10g；在20cv内用0％至90％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到半固体物质。将其混悬于乙醚中，通过过滤收集黄色固体。将固体溶解在DCM(1mL)中并添加TFA(1mL)。将混合物搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶解在甲醇中并添加到2g SCX-2柱。将该柱用甲醇洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱。将碱性级分浓缩以得到蜡状固体。将其混悬于乙醚中，通过过滤收集固体以得到作为白色固体的标题化合物(7mg，17％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，8.42(s，1H)，7.63(m，4H)，7.48(m，1H)，6.90(d，2H)，4.95(s，2H)，3.10(s，3H)，2.97(m，4H)，2.81(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.71分钟，m/z＝484[M+H]+。
实施例2：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯基)氨基)-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(82mg，0.231mmol)与(2-(4-氨基苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61.5mg，0.231mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(27mg，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，8.45(s，1H)，7.69(m，4H)，7.47(m，1H)，6.89(d，2H)，4.88(s，2H)，3.97(m，2H)，3.10(s，3H)，2.81(t，2H)，2.32(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.77分钟，m/z＝473[M+H]+。
实施例3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.141mmol)与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.14mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(34mg，47％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，8.48(s，1H)，7.65(m，3H)，7.47(m，1H)，7.21(d，1H)，6.85(d，1H)，4.97(s，2H)，3.69(s，3H)，3.13(s，3H)，2.92(m，8H).
LCMS(方法A)：RT＝0.75分钟，m/z＝514[M+H]+。
实施例4：2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐
步骤1：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯：
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(3g，14.5mmol)溶解在乙腈(25mL)中并添加碳酸铯(6.43g，19.7mmol)，随后添加2-溴乙酸叔丁酯(1.95mL，13.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并依次用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。使用相分离器柱干燥有机成分，然后浓缩以得到标题化合物(3.5g，85％)，其无需进一步纯化直接使用。LCMS(方法A)：RT＝0.90分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤2：2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯：
将2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g，4.67mmol)溶解在乙醇(50mL)中并在氮气氛下添加10％钯碳(palladium on carbon)(0.497g，0.467mmol)。添加甲酸铵(2.94g，46.7mmol)，并将混合物加热至40℃。添加另一部分甲酸铵(2.94g，46.7mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物通过过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取(×3)。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，然后过滤并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 50g Si；1∶1CH2Cl2∶EtOAc洗脱)以得到标题化合物(1.2g，88％)，其无需进一步纯化而使用。
步骤3：2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐：
在室温下，将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.141mmol)混悬于甲苯(1mL)中并添加mCPBA(57.4mg，0.183mmol)作为甲苯中的混悬液(1mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟。添加DIPEA(0.074mL，0.422mmol)，随后添加2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(41mg，0.141mmol)。将所得混合物在80℃下加热16小时，然后在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera10g Si；在20cv内用0％至90％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到黄色油状物。将其用乙醚研磨以得到灰白色固体，将其混悬于1mL 4M HCl的二氧六环中，并在70℃下加热16小时。将混合物在真空中浓缩，在该点NMR表明脱保护不完全。将残余物溶解在2mL的水中的2M HCl，并在60℃下加热3小时，然后在真空中浓缩并与甲苯共沸(×3)。将残余玻璃状物溶解在乙腈/水中并冷冻干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(24mg，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，10.05(s，1H)，8.46(s，1H)，7.77(m，4H)，7.50(t，1H)，7.00(d，2H)，5.01(s，2H)，4.22(s，2H)，3.85(m，8H)，3.12(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.74分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例5：3-(2.6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-吗啉代-5-硝基苯甲醛：
向2-氯-5-硝基苯甲醛(3.00g，16.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(4.24mL，24.3mmol)和吗啉(1.55g，17.8mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温并添加水。用EtOAc萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(粗制品3.2g，85％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.99分钟，m/z＝237[M+H]+。
步骤2：N-甲基-1-(2-吗啉代-5-硝基苯基)甲胺：
向碳酸氢钠(0.356g，4.23mmol)在MeOH(6mL)中的混悬液添加2-吗啉代-5-硝基苯甲醛(0.5g，2.12mmol)和甲胺(2M，在MeOH中)(1.27mL，2.54mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌。4小时后，将反应冷却至0℃，并添加硼氢化钠(0.096g，2.54mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。添加几滴水并在真空中除去溶剂。将剩余的残余物在DCM与盐水之间分配、分离、用另外的DCM萃取、经Na2SO4干燥、过滤，并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(粗制品，450mg，85％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.47分钟，m/z＝221[M+H-30(CH3NH)]+。
步骤3：甲基(2-吗啉代-5-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯：
向N-甲基-1-(2-吗啉代-5-硝基苯基)甲胺(450mg，1.79mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.50mL，3.58mmol)和Boc2O(0.46mL，1.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水并使用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(粗制品，622mg，99％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝1.39分钟，m/z＝296[M+H-56(tBu)]+。
步骤4：5-氨基-2-吗啉代苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
向甲基(2-吗啉代-5-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.82mmol)在乙醇(4mL)中的溶液添加10％钯碳(194mg，0.182mmol)和甲酸铵(230mg，3.64mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物通过过滤并在真空中浓缩滤液。将剩余的残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠(水)溶液之间分配，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(粗制品，580mg，99％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.83分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.141mmol)与5-氨基-2-吗啉代苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(45.2mg，0.141mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(6mg，8％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，8.45(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(m，2H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(d，1H)，4.96(s，2H)，3.97(m，4H)，3.69(s，2H)，3.12(s，3H)，2.82(m，4H)，2.31(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.85分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例6：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.141mmol)与4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41mg，0.141mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(14mg，20％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，8.46(s，1H)，7.68(m，2H)，7.56(m，2H)，7.47(m，2H)，6.97(d，2H)，4.96(s，2H)，3.08(s，3H)，2.81(m，4H)，2.72(m，4H)，2.23(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.78分钟，m/z＝499[M+H]+。
实施例7：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.141mmol)与4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42mg，0.141mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(22mg，31％)。
1H NMR(500MHz，DNSO-d6)：δ9.87(s，1H)，8.48(s，1H)，7.74(m3H)，7.45(m，2H)，6.96(t，1H)，4.96(s，2H)，3.11(s，3H)，2.85(m，8H).
LCMS(方法A)：RT＝0.76分钟，m/z＝503[M+H]+。
实施例8：3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸：
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3g，12.9mmol)溶解在DMF(10mL)中并冷却至0℃。缓慢添加三乙胺(2mL，14.4mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(1.85mL，14.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时，然后倒入冰/10％柠檬酸溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取(×2)。将合并的有机层用柠檬酸溶液洗涤，然后用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物与环己烷/DCM共沸以得到糖浆状物，将该糖浆状物静置后结晶以得到5.20g白色固体。将其溶解在乙醇(25mL)和2M NaOH(25mL)中并将溶液搅拌过夜。将该混合物在真空中浓缩，然后酸化(2M HCl)。通过过滤收集沉淀的固体，然后在真空中干燥以得到作为白色固体的标题化合物(4.1g，定量)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.30(br s，1H)，8.85(t，1H)，8.53(s，1H)，7.29(t，2H)，6.90(t，2H)，4.63(d，2H)，3.74(s，3H)，2.45(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝1.05分钟，m/z＝306[M+H]+。
步骤2：N-(2，6-二氯苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(4.1g，13.4mmol)混悬于氯苯(30mL)中。添加2，6-二氯苯胺(2.18g，13.4mmol)，随后添加三氯化磷(1.18mL，13.4mmol)。将混合物在120℃下搅拌60小时。将反应用Na2CO3淬灭，并添加乙酸乙酯。通过过滤收集不溶性固体。用DCM萃取(×3)二相母液。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到静置过夜后固化的糖浆状物。将其与通过过滤收集的固体合并。将合并的物质混悬于乙醚中，经超声处理，然后通过过滤收集固体以得到作为灰白色固体的标题化合物(3.19g，53％)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.77(s，1H)，7.58(d，2H)，7.41(m，2H)，7.27(d，2H)，6.88(d，2H)，4.60(d，2H)，3.72(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝1.49分钟，m/z＝449[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(760mg，1.69mmol)混悬于乙腈(20mL)中并添加碳酸铯(2.76g，8.46mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。添加二碘甲烷(0.341mL，4.23mmol)并将该混合物在70℃下搅拌1小时。添加另一部分二碘甲烷(0.341mL，4.23mmol)并将该混合物在80℃下再搅拌1小时。用水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取(×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera25g；0％至80％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为黏性玻璃状物的标题化合物(125mg，16％)，其无需进一步纯化直接使用。LCMS(方法A)：RT＝1.48分钟，m/z＝461[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(123mg，0.267mmol)混悬于甲苯(1mL)中并添加mCPBA(109mg，0.347mmol)作为甲苯(1mL)中的混悬液。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加DIPEA(0.140mL，0.800mmol)，随后添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(73.9mg，0.267mmol)。将混合物在80℃下加热4小时，然后冷却并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isoleral0g；在20cv内用0％至80％EtOAc/c-hex洗脱)以得到黄色玻璃状物。将其溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并添加到2gSCX-2柱。甲醇洗涤该柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱并在真空中浓缩溶剂以得到黄色玻璃状物。将其用乙酸乙酯研磨以得到作为橙色固体的标题化合物(43mg，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，8.49(s，1H)，7.62(d，2H)，7.54(d，2H)，7.45(m，1H)，7.35(d，2H)，6.87(m，4H)，4.90(s，2H)，4.77(s，2H)，3.71(s，3H)，2.96(m，4H)，2.80(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.97分钟，m/z＝590[M+H]+。
实施例9：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
在微波管中，将3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(35mg，0.059mmol)溶解在TFA(2mL，26.0mmol)中。将管密封并在微波炉中在150℃下加热20分钟。在真空中浓缩该混合物。将残余物溶解在甲醇中并添加至5g SCX-2柱。用甲醇洗涤该柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera KP-NH 11g；在25cv内用0％至100％的EtOAc/c-hex；然后用0％至25％的MeOH/EtOAc洗脱)以得到玻璃状固体。将其用乙醚研磨以得到作为灰白色固体的标题化合物(6mg，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，8.46(m，1H)，8.25(m，1H)，7.57(m，4H)，7.46(t，1H)，6.87(d，1H)，4.89(s，2H)，2.98(m，4H)，2.83(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.62分钟，m/z＝470[M+H]+。
实施例10：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
在室温下在氮气氛下，向100mL圆底烧中4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.57g，4.65mmol)[J.Med.Chem.，2011，54(13)，4638-4658]和10％碳钯(0.247g，0.232mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌溶液中小心地添加[注：放热]甲酸铵(1.47g，23.2mmol)。16小时后，将反应混合物通过过滤并在真空中除去溶剂。将剩余的残余物在饱和碳酸氢钠(水)溶液(30mL)与DCM(30mL)之间分配，分离，并用另外的DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)并在真空中除去溶剂以得到作为淡棕色泡沫状物的标题化合物(1.40g，98％)。LCMS(方法A)：RT＝0.72分钟，m/z＝308[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(58mg，0.163mmol)与4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55.2mg，0.180mmol)反应以得到作为米色固体的标题产物(10mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(d，2H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.01(d，1H)，5.07(t，1H)，4.98(s，2H)，4.66(d，2H)，3.14(s，3H)，2.78(m，4H)，2.70(m，4H).
LCMS(方法B)：RT＝2.20分钟，m/z＝514[M+H]+。
实施例11：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基- 2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(75mg，0.211mmol)与4-(4-氨基-2-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70.2mg，0.232mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(15mg，14％)。
1H MNR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，2H)，7.52(t，1H)，7.16(d，1H)，5.01(s，2H)，3.13(s，3H)，2.99(m，4H)，2.85(m，4H).
LCMS(方法B)：RT＝3.35分钟，m/z＝509[M+H]+。
实施例12：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2，3- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(75mg，0.211mmol)与4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(67.7mg，0.232mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(15mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，7.61(d，2H)，7.44(d，2H)，7.31(m，4H)，4.90(s，2H)，3.48(s，2H)，3.20(s，3H)，2.90(m，4H)，2.44(m，4H).
LCMS(方法B)：RT＝3.38分钟，m/z＝498[M+H]+。
实施例13：7-((4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(85mg，0.175mmol)混悬于THF(1mL)和吡啶(0.1mL，1.24mmol)中。添加N-Boc-甘氨酸(32.3mg，0.184mmol)，随后添加HATU(73.4mg，0.193mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 10g；用0％至100％的EtOAc/c-hex，然后0％至15％的MeOH/EtOAc洗脱)以得到黄色玻璃状物。将其溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在MeOH中，并添加至5g SCX-2柱。用甲醇洗涤该柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱，并在真空中浓缩溶剂以得到黄色玻璃状物。将其用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集固体并在真空中干燥以得到作为米色固体的标题化合物(54mg，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，8.45(s，1H)，7.65(m，4H)，7.49(t，1H)，6.93(d，2H)，4.95(s，2H)，3.62(m 3H)，3.10(m，8H)，
一些峰被宽的水信号隐藏。LCMS(方法A)：RT＝0.70分钟，m/z＝541[M+H]+。
实施例14：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.225mmol)与7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(61.5mg，0.248mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(8mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，8.46(s，1H)，7.64(d，2H)，7.48(m，4H)，6.97(m，1H)，4.98(d，2H)，3.83(m 2H)，3.11(s，3H)，2.95(m，2H)，2.65(m，2H).
LCMS(方法A)：RT＝0.76分钟，m/z＝455[M+H]+。
实施例15：3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(500mg，1.46mmol)混悬于乙腈(10mL)中并添加碳酸铯(1.90g，5.83mmol)。添加二溴甲烷-d2(0.307mL，4.37mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。用水稀释该残余物，然后用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 10g；在20cv内用0％至90％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为白色结晶固体的3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(85mg，16％)。其无需进一步纯化直接使用。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.224mmol)与4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(68.3mg，0.246mmol)反应以得到作为浅棕色固体的标题化合物(51mg，47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(s，1H)，8.44(s，1H)，7.65(m，4H)，7.49(t，1H)，6.88(d，2H)，3.11(s，3H)，2.98(m，4H)，2.85(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.72分钟，m/z＝486[M+H]+。
实施例16：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.42g，7.09mmol)、1-氟-4-硝基苯(1g，7.09mmol)和碳酸钾(1.47g，10.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用水(120mL)稀释，并搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，并用水(3×40mL)洗涤，然后在真空中干燥以得到标题化合物(1.9g，81％)。LCMS(方法A)：RT＝1.45分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g，5.91mmol)和钯碳(0.4g，0.376mmol)在EtOH(50mL)中的混合物加热至50℃。一次性添加甲酸铵(2.2g，34.9mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却并通过过滤。将滤液浓缩并将残余物在乙酸乙酯(80mL)与碳酸氢钠溶液(70mL)之间分配。分离并浓缩有机相以得到标题化合物(1.7g，98％)。LCMS(方法A)：RT＝0.77分钟，m/z＝236[M-56]+。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(107mg，0.301mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(88mg，0.301mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(50mg，33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，8.44(s，1H)，7.65(m，4H)，7.49(t，1H)，6.91(d，2H)，4.95(s，2H)，3.46(m，2H)，3.11(s，3H)，2.94(m，1H)，2.78(m，2H)，2.15(t，1H)，1.02(d，3H)，
一个峰看来被溶剂掩蔽。LCMS(方法A)：RT＝0.76分钟，m/z＝498[M+H]+。
实施例17：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(S)-2-甲基4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.42g，7.09mmol)、1-氟-4-硝基苯(1g，7.09mmol)和碳酸钾(1.47g，10.6mmol)在DMF(6mL)中的混合物在50℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。将所得沉淀物通过过滤收集并用水洗涤以得到标题化合物(1.83g，80％)。LCMS(方法A)：RT＝1.45分钟，m/z＝266[M+H-tBu]+。
步骤2：(S)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(S)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.82g，5.66mmol)和碳钯(0.301g，0.283mmol)在乙醇(30mL)中的混合物升温至50℃。分批添加甲酸铵(1.43g，22.7mmol)，并将该混合物在50℃下加热1小时，然后冷却。将混合物通过过滤并在真空中浓缩滤液以得到标题化合物(1.46g，88％)。LCMS(方法A)：RT＝0.77分钟，m/z＝236[M+H-tBu]+。
步骤3：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(107mg，0.301mmol)与(S)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(88mg，0.301mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(32mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，8.45(s，1H)，7.65(m，4H)，7.49(t，1H)，6.90(d，2H)，4.95(s，2H)，3.46(m，2H)，3.11(s，3H)，2.94(m，1H)，2.78(m，2H)，2.15(t，1H)，1.02(d，3H)，
一个峰看来被溶剂掩蔽。LCMS(方法A)：RT＝0.75分钟，m/z＝498[M+H]+。
实施例18：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)- 2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.225mmol)与4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(78mg，0.270mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(14mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，8.47(s，1H)，7.55(m，4H)，7.13(m，1H)，4.97(s，2H)，3.11(s，3H)，3.02(m，2H)，2.57(m，5H)，2.30(s，3H)，1.62(m，2H)，1.51(m，2H).
LCMS(方法A)：RT＝0.82分钟，m/z＝497[M+H]+。
实施例19：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(70mg，0.197mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.195mmol)[以类似于实施例17步骤1和2的方式由(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1-氟-4-硝基苯制备]反应以得到作为橙色固体的标题化合物(23mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.53(d，2H)，7.46(d，2H)，7.30(m，2H)，6.94(m，2H)，4.88(s，2H)，3.72(dd，1H)，3.64(dd，1H)3.48(d，2H)，3.20(m，1H)，3.18(s，3H)，3.08(m，2H)，2.78(t，1H)，2.60(t，1H)，1.27(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝0.71分钟，m/z＝514[M+H]+。
实施例20：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.225mmol)与(S)-4-(4-氨基苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(83mg，0.270mmol)[以类似于实施例17步骤1和2的方式由(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1-氟-4-硝基苯制备]反应以得到作为黄色固体的标题化合物(19mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.53(d，2H)，7.46(d，2H)，7.30(m，2H)，6.94(m，2H)，4.88(s，2H)，3.72(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.48(d，2H)，3.20(m，1H)，3.18(s，3H)，3.08(m，2H)，2.78(t，1H)，2.60(t，1H)，1.27(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝0.71分钟，m/z＝514[M+H]+。
实施例21：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛：
将2-氯-5-硝基苯甲醛(2g，10.8mmol)、1-异丙基哌嗪(2.07g，16.2mmol)和碳酸钾(2.68g，19.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。将所得沉淀物通过过滤收集，然后在过滤器上用水洗涤，并在真空烘箱中干燥以得到标题化合物(2.8g，96％)。LCMS(方法A)：RT＝0.49分钟，m/z＝278[M+H]+。
步骤2：(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇：
将2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(2.8g，10.1mmol)在THF(25mL)中的溶液冷却至0℃。添加硼氢化钠(0.382g，10.1mmol)，并将所得混悬液在0℃下搅拌2小时。用水稀释反应混合物，并用DCM萃取(×3)。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera KP-Sil 50g，用0％至100％的乙酸乙酯/环己烷洗脱)以得到标题化合物(1.5g，53％)。LCMS(方法A)：RT＝0.50分钟，m/z＝280[M+H]+。
步骤3：(5-氨基-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)甲醇：
向(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇(1.1g，3.94mmol)在乙醇(35mL)中的溶液添加碳钯(0.419g，0.39mmol)。将所得溶液加热至50℃。添加甲酸铵(0.745g，11.8mmol)，并将该混合物在50℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，并通过过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物在DCM与碳酸氢钠(水)溶液之间分配。将有机相分离并在真空中浓缩以得到标题化合物(0.65g，66％)。LCMS(方法A)：RT＝0.13分钟，m/z＝250[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.225mmol)与(5-氨基-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(67.4mg，0.270mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(11mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，8.47(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(d，2H)，7.55(m，1H)，7.50(t，1H)，7.01(d，1H)，5.08(m，1H)，4.97(s，2H)，4.55(s，2H)，3.12(s，3H)，2.79(m，4H)，2.70(m，1H)，2.58(m，4H)，1.03(d，6H).
LCMS(方法A)：RT＝0.76分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例22：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基) 氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(51mg，0.112mmol)[实施例14]溶解在1，2-二氯乙烷(1mL)中并添加福尔马林(0.017mL，0.224mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。添加三乙酰氧基硼氢化钠(28.5mg，0.134mmol)，并将该混合物返回至室温，搅拌1小时。添加另外部分的福尔马林(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.5mg，0.134mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。添加1，4-二氧六环以及另外部分的福尔马林(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.5mg，0.134mmol)。再过1小时后，添加另外部分的福尔马林(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(28.5mg，0.134mmol)。再搅拌1小时后，通过添加1N HCl(1mL)淬灭反应并搅拌20分钟。将该混合物添加至5g SCX-2柱。将该柱用甲醇洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱，在真空中浓缩碱性级分以得到黄色玻璃状物。将其用乙醚研磨以得到作为灰白色固体的标题化合物(20mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)，7.40(m，4H)，7.30(m，2H)，7.10-7.00(m，1H)，4.90(s，2H)，3.58(s，2H)，3.17(s，3H)，2.91(m，2H)，2.70(m，2H)，2.48(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.75分钟，m/z＝469[M+H]+。
实施例23：(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2-苯基-7-((1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2-苯基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(200mg，0.58mmol)溶于乙腈(10mL)中并添加苯甲醛(0.25mL，2.47mmol)，随后添加对甲苯磺酸水合物(25mg，0.15mmol)。将管密封并使混合物在220℃下经受微波加热16小时。将该混合物在真空中浓缩并进行色谱分离(Isolera硅10g柱，用0％至60％的EtOAc/c-hex洗脱)，然后再次进行色谱分离(11g KP-NH柱，用0％至70％DCM/c-hex洗脱)以得到作为黄色泡沫状物的标题化合物(59mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.29(m，4H)，7.10(d，2H)，5.85(s，1H)，3.08(s，3H)，2.61(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝1.50分钟，m/z＝431[M+H]+。
步骤2：(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2-苯基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2-苯基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(57mg，0.132mmol)溶解在甲苯(2mL)中并添加mCPBA(49.8mg，0.159mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后添加DIPEA(0.069mL，0.396mmol)，随后添加7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(32.8mg，0.132mmol)。将混合物在80℃下加热64小时，然后在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 10g GraceResolv；在20cv内用0％至70％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到棕色玻璃状物。将其溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并添加到2g SCX-2柱。将该柱用甲醇洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱，并在真空中除去溶剂以得到玻璃状物。对残余物进行色谱分离(Isolera KP-NH 11g，用0％至100％的EtOAc/c-hex，然后0％至10％的MeOH/EtOAc洗脱)，然后用乙醚研磨以得到作为白色固体的标题化合物(11mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，7.37(m，6H)，7.15(m，6H)，5.83(s，1H)，4.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.07(s，3H)，2.79(m，2H).
LCMS(方法A)：RT＝0.90分钟，m/z＝531[M+H]+。
实施例24：3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：N-(2-氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(400mg，2.01mmol)混悬于氯苯(10mL)中并添加三氯化磷(0.184mL，2.11mmol)，随后添加2-氯苯胺(282mg，2.21mmol)。将混合物在120℃下搅拌64小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于Na2CO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(×2)。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到灰白色固体。将其用乙醚研磨以得到作为白色固体的标题化合物(460mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(s，1H)，7.42(d，1H)，7.31(t，1H)，7.10(t，1H)，3.10(d，3H)，2.57(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.58/0.65分钟(分裂峰)，m/z＝450[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2-氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(250mg，0.810mmol)溶解在乙腈(10mL)中，并添加碳酸铯(1055mg，3.24mmol)随后添加二溴甲烷(0.170mL，2.429mmol)。将混合物在80℃下加热1小时。添加另外0.06mL二溴甲烷，并将混合物在90℃下加热16小时。添加另外0.12mL二溴甲烷，并将该混合物在125℃下在微波炉中加热1小时。将混合物在真空中浓缩，并对残余物进行色谱分离(Isolera 25g；在20cv内用0％至100％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到不经进一步纯化而使用的半固体物质(92mg，35％)。
步骤3：3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(90mg，0.281mmol)溶解在甲苯(4mL)中并添加mCPBA(106mg，0.337mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后添加4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(78mg，0.281mmol)，随后添加DIPEA(0.064mL，0.365mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，然后进行色谱分离(Isolera 10g GraceResolv，在20cv内用0％至100％的EtOAc/c-hex洗脱)并在真空中浓缩含有化合物的级分以得到黄色玻璃状物。将其溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并添加到2g SCX-2柱。用甲醇洗涤该柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱，在真空中浓缩溶剂以得到黄色玻璃状物。对其进行色谱分离(Isolera 11g KP-NH，在20cv内用0％至100％的EtOAc/c-hex，然后用0％至15％的MeOH/EtOAc洗脱)以得到作为浅黄色固体的标题化合物(11mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.52(m，3H)，7.35(m，3H)，7.22(s，1H)，6.94(d，2H)，4.90(br m，2H)，3.15(m，7H)，3.06(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.65分钟，m/z＝450[M+H]+。
实施例25：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
按照实施例1步骤1中所述的方法，由4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸和2-氯-6-氟苯胺进行制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.72(s，1H)，8.61(br d，1H)，7.41(m，3H)，2.95(d，3H)，
推测SMe信号被溶剂掩蔽。LCMS(方法A)：RT＝1.17分钟，m/z＝327[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1步骤2中所述的方法，由N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺进行制备，获得粗制品并原样使用。LCMS(方法A)：RT＝1.19分钟，m/z＝339[M+H]+。
步骤3：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1步骤3中所述的方法，由3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮进行制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.53(s，1H)，7.69(d，2H)，7.57(m，2H)，7.48(m，1H)，6.97(d，2H)，5.07(d，1H)，5.02(d，1H)，3.17(s，3H)，3.07(m，4H)，2.91(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.68分钟，m/z＝468[M+H]+。
实施例26：3-(2，6-二氯苯基)-1，2-二甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-1，2-二甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(200mg)混悬于乙醛(1.5mL)中。将混合物在微波炉中在150℃下加热7小时。添加水并用乙酸乙酯萃取(×2)混合物。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 10gSi，用0％至60％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(65mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，7.47(t，2H)，7.29(d，1H)，4.97(q，1H)，3.22(s，3H)，2.58(s，3H)，1.56(d，3H).
LCMS(方法A)：RT＝1.30分钟，m/z＝369[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1，2-二甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1步骤3中所述的方法，由3-(2，6-二氯苯基)-1，2-二甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮进行制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，8.44(s，1H)，7.67(m，4H)，7.48(t，1H)，6.89(d，1H)，5.15(q，1H)，3.14(s，3H)，2.98(m，4H)，2.83(m，4H)，1.43(d，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.75分钟，m/z＝498[M+H]+。
实施例27：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-2，3-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.17mmol)与4-(吗啉代甲基)苯胺(36mg，0.19mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(37mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.49(s，1H)，7.74(d，2H)，7.65(d，2H)，7.49(m，1H)，7.24(d，2H)，4.98(s，2H)，3.57(m，4H)，3.41(s，2H)，3.12(s，3H)，2.35(m，4H).
LCMS(方法A)：RT＝0.78分钟，m/z＝499[M+H]+。
实施例28：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6a，7，8，9-四氢嘧 啶并[5，4-e]吡咯并[1，2-a]嘧啶-5(6H)-酮
步骤1：2-氯-1-(2，6-二氯苯基)-4-((4-羟丁基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：
在0℃下，向2，4-二氯-N-(2，6-二氯苯基)嘧啶-5-甲酰胺(350mg，1.04mmol)(按照US 2005/0209221中所述制备)和DIPEA(0.200mL，1.14mmol)在THF(5mL)中的溶液添加在THF(1mL)中的4-氨基丁-1-醇(0.096mL，1.04mmol)。然后将反应在室温下搅拌30分钟，在真空中浓缩，并将残余物在水与DCM之间分配。然后使用相分离器分离各层，并将有机层在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(0.4g，1.03mmol，99％)。LCMS(方法A)：RT＝1.08分钟，m/z＝389[M+H]+。
步骤2：4-(4-((5-((2，6-二氯苯基)氨基甲酰基)-4-((4-羟丁基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将2-氯-N-(2，6-二氯苯基)-4-((4-羟丁基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(401mg，1.03mmol)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.44mmol)和DIPEA(0.36mL，2.06mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液在90℃下搅拌60小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，并分离各层，然后再次用EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤4次，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(SiO2，在环己烷中的30％至70％乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为棕色固体的标题化合物(480mg，74％)。LCMS(方法A)：RT＝1.17分钟，m/z＝630[M+H]+。
步骤3：4-(4-((5-((2，6-二氯苯基)氨基甲酰基)-4-((4-氧代丁基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向4-(4-((5-((2，6-二氯苯基)氨基甲酰基)-4-((4-羟丁基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(480mg，0.761mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮[戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)](517mg，1.218mmol)。然后将非均相混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤，在真空中浓缩滤液，并通过快速色谱(SiO2，在环己烷中的30％至65％乙酸乙酯)纯化以得到作为棕色胶状物(gum)的标题化合物(110mg，23％)。LCMS(方法A)：RT＝1.27分钟，m/z＝628[M+H]+。
步骤4：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢嘧啶并[5，4-e]吡咯并[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将在甲苯(1mL)中的4-(4-((5-((2，6-二氯苯基)氨基甲酰基)-4-((4-氧代丁基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.088mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.7mg，8.75μmol)在微波中在150℃下加热30分钟。在真空中除去溶剂，并通过快速色谱(SiO2，在环己烷中的20％至60％乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(35mg，66％)。LCMS(方法A)：RT＝1.46分钟，m/z＝610[M+H]+。
步骤5：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6a，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-e]吡咯并[1，2-a]嘧啶-5(6H)-酮：
在室温下，向4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢嘧啶并[5，4-e]吡咯并[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.115mmol)在DCM中的溶液添加TFA(8.8μl，0.115mmol)，然后将反应在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯研磨残余物以形成棕色固体。收集固体并将其溶解在MeOH中并上样到Biotage SCX-2柱，用MeOH洗涤该柱并将产物用在MeOH中的2M NH3洗脱。在真空中浓缩含有产物的级分并干燥(Genevac EZ-2)所述产物以得到作为棕色固体的标题化合物(26mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，8.43(s，1H)，7.66-7.63(m，4H)，7.49(t，1H)，6.90(d，2H)，5.63-5.60(m，1H)，4.77-3.64(m，2H)，3.08-3.05(m，4H)，2.95-2.93(m，4H)，2.10-1.91(m，2H)，1.86-1.71(m，2H).
LCMS(方法A)：RT＝0.79分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例29：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
在甲酸(2mL)和甲醛(于水中37重量％，2.5mL)的混合物中，将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.241mmol)在回流下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并上样到SCX-2柱。用甲醇洗涤该柱，然后用2M NH3/MeOH洗脱并在真空中浓缩溶剂。通过制备型HPLC纯化剩余的残余物以得到作为白色固体的标题化合物(25mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，8.48(s，1H)，7.73(d，2H)，7.65(d，2H)，7.48(m，1H)，7.22(d，2H)，4.98(s，2H)，3.39(s，2H)，3.11(s，3H)，2.33(br s，8H)，2.14(m，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.74分钟，m/z＝512(弱)[M+H]+。
实施例30：(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(S-甲基亚砜亚胺基)苯 基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(甲硫基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1步骤3中所述的方法，由3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮进行制备。获得粗制品并原样使用。LCMS(方法A)：RT＝1.34分钟，m/z＝446[M+H]+。
步骤2：(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(甲硫基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(148mg，0.332mmol)溶解于乙腈(5mL)中并添加铁(III)氯化物(1.6mg，0.001mmol)，随后添加高碘酸(79mg，0.348mmol)。将所得混合物搅拌16小时并在真空中浓缩。将残余物溶于硫代硫酸钠水溶液中并用DCM萃取(×2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(NazSO4)，过滤并浓缩以得到作为棕色泡沫状物的标题化合物(150mg)，其以所获得的粗制品原样使用。LCMS(方法A)：RT＝0.91分钟，m/z＝462[M+H]+。
步骤3：(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(S-甲基亚砜亚胺基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.216mmol)溶解于DCM(3mL)中并添加乙酸铑(II)二聚物(5.0mg，1.13μmol)，随后添加氧化镁(52mg，1.30mmol)和2，2，2-三氟乙酰胺(74mg，0.65mmol)。然后添加碘苯二乙酸(157mg，0.49mmol)并将所得混合物在40℃下搅拌16小时。添加另一部分乙酸铑(II)二聚物(5.0mg，1.13μmol)，随后添加2，2，2-三氟乙酰胺(37mg，0.32mmol)和二乙酸碘苯(78mg，0.24mmol)。将混合物在40℃下再搅拌16小时，然后通过过滤并浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 10g；用0％至100％的EtOAc/c-hex，然后用0％至20％的MeOH/EtOAc洗脱)以得到白色固体。将其溶解在甲醇(2mL)中并添加碳酸钾(30mg，0.217mmol)，将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(Isolera 12g GraceResolv；用0％至100％的EtOAc/c-hex，然后0％至25％MeOH/EtOAc洗脱)以得到作为灰色固体的标题化合物(5.3mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.31(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(d，2H)，7.87(d，2H)，7.68(d，2H)，7.65(t，1H)，5.03(s，2H)，4.05(s，1H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H).
LCMS(方法A)：RT＝0.91分钟，m/z＝477[M+H]+。
实施例31：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(3g，17.74mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.30g，17.74mmol)和碳酸钾(3.68g，26.6mmol)在无水DMF(15mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。使反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(5.89g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.11(s，1H)，8.65(d，1H)，8.33(dd，1H)，7.09(d，1H)，3.68(t，4H)，3.26(t，4H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)RT＝1.60分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤2：4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.89g，17.56mmol)在无水THF(32.5mL)中的溶液冷却至0℃，随后分批添加硼氢化钠(0.664g，17.56mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后用水(50mL)淬灭，并萃取到二氯甲烷(3×30mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(5.42g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.80(d，2H)，3.61(t，4H)，3.05(t，1H)，2.99(t，4H)，1.48(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.48分钟，m/z＝338[M+H]+。
步骤3：4-(2-(甲氧基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，5.93mmol)在无水THF(19.7mL)中的溶液冷却至0℃，随后添加氢化钠(在矿物油中60％，0.26g，6.52mmol)。在0℃下在氮气氛下搅拌10分钟后，添加碘甲烷(0.45mL，7.11mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌60分钟。添加另外的碘甲烷(0.13mL，2.08mmol)并将混合物再搅拌60分钟。用氯化铵溶液(30mL)稀释反应混合物并萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并进行色谱分离(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至50∶50梯度洗脱)以得到作为黄色固体的标题化合物(1.48g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.48(s，2H)，3.60(t，4H)，3.46(s，3H)，3.00(t，4H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)RT＝1.79分钟，m/z＝352[M+H]+。
步骤4：4-(4-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过具有两通道的H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使在甲醇(100mL)中的4-(2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.48g，4.21mmol)溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(1.33g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.91(d，1H)，6.78(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.49(s，2H)，3.47-3.61(m，6H)，3.42(s，3H)，2.77(t，4H)，1.48(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.94分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤5：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲氧基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使mCPBA，50％纯度(291mg，0.844mmol)在二氯甲烷(1.50mL)中的溶液通过相分离器，并用另外的二氯甲烷(0.750mL)彻底洗涤。将该溶液添加至3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，0.704mmol)在无水甲苯(7.5mL)中的搅拌混悬液中并将该混合物搅拌30分钟。添加Hunig碱(0.369mL，2.111mmol)，随后添加4-(4-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(215mg，0.669mmol)，并将混合物加热至75℃下保持40小时。冷却后，通过快速色谱(在环己烷中的5至65％乙酸乙酯)直接纯化反应混合物以得到标题化合物(360mg，81％)。LCMS(方法C)：RT＝1.81分钟，m/z＝628[M+H]+。
步骤6：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
向4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲氧基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在无水二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.5mL，19.5mmol)并将溶液搅拌2小时。将SCX-2二氧化硅柱(10g)用在二氯甲烷(100mL)中的20％v/v甲醇进行预处理。将反应混合物添加至SCX-2柱，使用二氯甲烷(3×2mL)润洗烧瓶。5分钟后，用在二氯甲烷(100mL)中的20％v/v的甲醇冲洗该柱，然后用在二氯甲烷(50mL)中20％v/v(在甲醇中的7M氨)冲洗。将含有氨的级分在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇(3mL)和水(12mL)中并冷冻干燥以得到标题化合物(260mg，86％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.55(s，1H)，7.84-8.01(m，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.14(d，1H)，5.00(s，2H)，4.59(s，2H)，3.45(s，3H)，3.21(s，3H)，3.00(t，4H)，2.90(t，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例32：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.42mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(123mg，0.422mmol)反应以得到标题化合物(120mg，41％)，其无需进一步纯化而使用。
步骤2：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.12mmol)与甲醛(0.018mL，0.24mmol)反应以得到标题化合物(56mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，8.43(s，1H)，7.66(m，3H)，7.46(m，1H)，6.91(d，2H)，4.95(s，2H)，3.45(m，2H)，3.34(s，1H)，3.09(s，3H)，2.83(m，1H)，2.67(m，1H)，2.30(m，1H)，1.05(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例33：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.117mmol)与甲醛(0.018mL)反应以得到标题化合物(59mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(s，1H)，8.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(d，2H)，7.48(m，1H)，7.01(d，1H)，5.09(t，1H)，4.97(s，2H)，4.54(d，2H)，3.17(s，3H)，2.80(m，4H)，2.4(m，4H)，2.25(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.69分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例34：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.117mmol)与甲醛(0.017mL)反应以得到标题化合物(60mg，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，8.44(s，1H)，7.7-7.6(m，4H)，7.48(m，1H)，6.91(d，2H)，4.95(s，2H)，3.65(m，2H)，3.43(m，1H)，3.17(d，1H)，3.09(s，3H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.45(m，1H)，2.31(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.69分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例35：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (1H)-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(1.662g，11.78mmol)、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.5g，11.78mmol)和碳酸钾(2.441g，17.66mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。添加另外的DMF(5mL)，并将该混合物在50℃下再加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤并吸干以得到作为黄色固体的标题化合物(3.21g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(dt，2H)，6.47(dt，2H)，3.59-3.74(m，4H)，3.21-3.43(m，4H)，2.98-3.14(m，2H)，1.45(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.66分钟，m/z＝334[M+H]+。
步骤2：5-(4-氨基苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1.5mL/分钟)使5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3，4-C]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.3g，6.90mmol)在甲醇(500mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰色固体的标题化合物(1.35g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.67(d，2H)，6.45(d，2H)，3.63(dd，2H)，2.87-3.55(m，10H)，1.45(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝304[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将5-(4-氨基苯基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.098mmol)、甲醛(37％于水中，0.015mL，0.196mmol，2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.062g，0.294mmol，3当量)的溶液在室温下搅拌1小时。然后将溶液上样到SCX-2柱。用DCM/MeOH(20/80，20mL)，然后用在甲醇中的7N氨溶液洗脱该柱。将氨级分在真空中浓缩。将残余物用甲醇和水稀释，并冷冻干燥以得到标题化合物(25mg，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.66(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(m，2H)，7.56-7.45(m，3H)，6.62(d，2H)，4.94(s，2H)，3.34(m，3H)，3.08(s，3H)，3.02(m，2H)，2.85(m，2H)，2.56(m，1H)，2.37(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝524[M+H]+。
实施例36：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基) 氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.422mmol)与5-(4-氨基苯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(128mg，0.422mmol)反应以得到标题化合物(120mg，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.66(s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.56-7.45(m，3H)，6.62(d，2H)，4.94(s，2H)，3.40-3.32(m，3H)，3.08(s，3H)，3.10-2.95(m，3H)，2.85(m，2H)，2.66(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例37：7-((4-(1-氨基环丁基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.422mmol)与(1-(4-氨基苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.422mmol)反应以得到标题化合物(45mg，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.49(s，1H)，7.73(d，2H)，7.65(d，2H)，7.48(t，1H)，7.40(d，2H)，4.98(s，2H)，3.12(s，3H)，2.38(m，2H)，2.07(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝0.81分钟，m/z＝469[M+H]+。
实施例38：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(2.53g，14.98mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3g，14.98mmol)和碳酸钾(3.11g，22.47mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。然后将混合物萃取到乙酸乙酯(100mL)中，并用50∶50的水∶盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(4.72g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.15(s，1H)，8.63(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.41(br s，1H)，3.97(dt，1H)，3.20-3.53(m，4H)，3.08(td，1H)，1.48(d，9H)，1.31(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.68分钟，m/z＝350[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.72g，13.51mmol)在无水THF(25.02mL)中的溶液冷却至0℃，随后分批添加硼氢化钠(0.511g，13.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后用水(50mL)淬灭，并萃取到二氯甲烷(3×30mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(4.39g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.09(d，1H)，4.81(br s，2H)，4.37(br s，1H)，3.99(dt，1H)，3.27(td，1H)，3.12(ddd，1H)，3.05(dt，1H)，2.88-3.01(m，2H)，2.80(td，1H)，1.48(s，9H)，1.36(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.56分钟，m/z＝352[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使(R)-4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，6.83mmol)在甲醇(100mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(2.05g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.53(d，1H)，4.96(br s，1H)，4.69(s，2H)，4.26-4.39(m，1H)，3.94(br d，1H)，3.62(br s，2H)，3.21(td，1H)，2.87-2.97(m，2H)，2.65-2.82(m，2H)，1.48(s，9H)，1.33(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.338mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(109mg，0.338mmol)反应以得到标题化合物(57.5mg，76％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.55(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.15(d，1H)，5.00(s，2H)，4.77(s，2H)，3.21(s，3H)，2.94-3.06(m，5H)，2.77(td，1H)，2.46(t，1H)，1.13(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例39：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2， 6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-(4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
向1-氟-4-硝基苯(1.294g，9.17mmol)和碳酸钾(5.07g，36.7mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌混悬液中添加2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2g，10.09mmol)并将该混合物在80℃下加热40小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。对所得残余物进行色谱分离(在环己烷中梯度0％至50％的乙酸乙酯)以得到标题化合物(2.11g，72.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H)，6.49(d，2H)，4.53-4.71(m，2H)，3.59(d，1H)，3.23-3.51(m，3H)，2.00(m，2H)，1.44(d，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.57分钟，m/z＝320[M+H]+。
步骤2：5-(4-氨基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
使5-(4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.20g，3.76mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，20℃，全H2模式]两次通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(1.03g，95％)。LCMS(方法C)：RT＝0.68分钟，m/z＝290[M+H]+。
步骤3：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.338mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(98mg，0.338mmol)反应以得到标题化合物(84.0mg，100％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.50(s，1H)，7.57(d，2H)，7.49(brs 2H)，7.43(dd，1H)，6.64(d，2H)，4.97(s，2H)，4.39(s，1H)，3.78(s，1H)，3.63(dd，1H)，3.16(s，3H)，3.06(t，2H)，2.97(dd，1H)，1.99(d，1H)，1.82(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝496[M+H]+。
实施例40：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向1-氟-4-硝基苯(0.60g，4.24mmol)和碳酸钾(2.34g，16.97mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌混悬液中添加(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.67mmol)并将混合物在90℃下加热120小时。冷却后，将混合物在盐水/水(1∶1，50mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×12.5mL)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至50％的乙酸乙酯)纯化所得残余物以得到标题化合物(1.03g，72.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H)，6.77(d，2H)，4.24-4.58(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，3.73-3.93(m，1H)，3.31-3.49(m，3H)，1.49(s，9H)，1.24(d，3H)，1.18(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.80分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤2：(2S，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.03g，3.07mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(900mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.62(d，2H)，6.49(d，2H)，4.51(s，2H)，4.21-4.29(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.63(d，1H)，3.33(dd，1H)，3.04(dd，1H)，2.79(d，1H)，1.41(s，9H)，1.17(d，3H)，0.78(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.82分钟，m/z＝306[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.563mmol)与(2S，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(163mg，0.535mmol)反应以得到标题化合物(151mg，92％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ8.56(s，1H)，7.69(d，2H)，7.57(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.18(d，2H)，5.00(s，2H)，3.19(s，3H)，2.92-3.11(m，4H)，2.64(dd，1H)，2.50(t，1H)，1.09(d，3H)，0.90(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例41：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-吗啉代苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.338mmol)与4-吗啉代苯胺(60mg，0.338mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(67mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，8.45(s，1H)，7.64(d，4H)，7.50(t，1H)，6.91(d，2H)，4.97(s，2H)，3.74(m，4H)，3.09(s，3H)，3.04(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝1.17分钟，m/z＝485[M+H]+。
实施例42：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苯基)氨基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.338mmol)与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-5丁基酯(76mg，0.338mmol)反应以得到标题化合物(91mg，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.7-7.6(m，4H)，7.48(m，1H)，7.01(d，2H)，4.96(s，2H)，3.72(m，4H)，3.13(m，4H)，3.03(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.09分钟，m/z＝533[M+H]+。
实施例43：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向1，2-二氟-4-硝基苯(1.444g，9.08mmol)和碳酸钾(5.02g，36.3mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌混悬液中添加(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，9.99mmol)并将混合物在90℃下加热21小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物进行色谱分离(在环己烷中梯度0％至30％的乙酸乙酯)以得到标题化合物(2.56g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(dd，1H)，7.90(dd，1H)，6.89(t，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.97(d，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.28(td，1H)，3.07(dd，1H)，2.93(td，1H)，1.49(s，9H)，1.31(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.87分钟，m/z＝284[M-丁烯]+。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.83mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(1.17g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.74(dd，1H)，6.32(dd，1H)，6.29(dd，1H)，5.01(br s，2H)，4.07-4.20(m，1H)，3.75(d，1H)，3.08(td，1H)，2.98(d，1H)，2.91(d，1H)，2.62(dd，1H)，2.55(dd，1H)，1.41(s，9H)，1.23(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.32分钟，m/z＝310[M+H]+。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，0.704mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(207mg，0.669mmol)反应以得到标题化合物(227mg，88％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.56(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.03(t，1H)，5.01(s，2H)，3.28(d，2H)，3.20(s，3H)，2.98-3.11(m，3H)，2.75(td，1H)，2.42(t，1H)，1.14(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.83分钟，m/z＝516[M+H]+。
实施例44：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使7-((4-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(25mg，0.050mmol)甲基化以得到标题化合物(25.0mg，97％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.50(s，1H)，7.57(d，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.43(dd，1H)，6.64(d，2H)，4.97(s，2H)，4.32(s，1H)，3.54(s，1H)，3.46(dd，1H)，3.31(d，1H)，3.16(s，3H)，2.77-2.88(m，2H)，2.39(s，3H)，1.97(qAB，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例45：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((2R，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1- 基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((2R，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(26mg，0.051mmol)甲基化以得到标题化合物(26.5mg，99％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.56(s，1H)，7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.18(d，2H)，5.00(s，2H)，3.20(s，3H)，3.13-3.19(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.93(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.36(s，3H)，2.19(dd，1H)，1.11(d，3H)，0.92(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例46：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(26mg，0.051mmol)甲基化以得到标题化合物(25.3mg，99％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.55(s，1H)，7.90(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.15(d，1H)，5.00(s，2H)，4.76(s，2H)，3.21(s，3H)，2.88-3.02(m，4H)，2.61(dd，1H)，2.52(td，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.38(s，3H)，1.15(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.73分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例47：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(23mg，0.045mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(20mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.43-7.52(m，2H)，6.98(t，1H)，4.98(s，2H)，3.07-3.20(m，5H)，2.73-2.82(m，2H)，2.42(t，1H)，2.29(td，1H)，2.14-2.24(m，4H)，1.01(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.87分钟，m/z＝530[M+H]+。
实施例48：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向1，2-二氟-4-硝基苯(0.464mL，4.20mmol)和碳酸钾(2.324g，16.81mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌混悬液中添加(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.62mmol)，并将混合物在90℃下加热21小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度20％至100％的乙酸乙酯)纯化所得残余物以得到标题化合物(1.14g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(ddd，1H)，7.92(dd，1H)，6.94(t，1H)，4.22-4.35(m，1H)，4.03(d，1H)，3.90(d，2H)，3.74(d，1H)，3.50(d，1H)，3.30(t，1H)，3.05(dd，1H)，2.97(td，1H)，1.97(br s，1H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.48分钟，m/z＝356[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.14g，3.21mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]以两部分通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(1.04g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.77(t，1H)，6.27-6.36(m，2H)，5.01(br s，2H)，4.72(t，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.67-3.93(m，2H)，3.42-3.54(m，1H)，3.17(d，1H)，2.92-3.09(m，2H)，2.57(dd，1H)，2.44-2.54(m，1H)，1.41(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.89分钟，m/z＝326[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.338mmol)与(S)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.338mmol)反应以得到标题化合物(108mg，51％)
步骤4：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使(S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(108mg，0.171mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(41mg，45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.42-7.52(m，2H)，6.97(t，1H)，4.98(s，2H)，4.60(t，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.22(d，1H)，3.07-3.16(m，4H)，2.94(d，1H)，2.76-2.88(m，2H)，2.61(td，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.18(br s，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝532[M+H]+。
实施例49.(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(27mg，0.052mmol)甲基化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(27mg，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.69(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.57-7.67(br m，4H)，7.48(dd，1H)，6.89(d，2H)，4.95(s，2H)，4.56(t，1H)，3.66(ddd，1H)，3.59(br d，1H)，3.44(br d，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.09(s，3H)，2.79(dt，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.41-2.48(m，1H)，2.21-2.33(m，4H)，2.07-2.16(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例50：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(19mg，0.036mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(15mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.48(dd，2H)，6.98(t，1H)，4.98(s，2H)，4.53(t，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.26-3.38(m，2H)，3.07-3.17(m，4H)，2.71-2.81(m，2H)，2.44-2.51(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13-2.21(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝546[M+H]+。
实施例51：7-((4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：6-(4-硝基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(356mg，2.52mmol)、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.52mmol)和碳酸钾(523mg，3.78mmol)在无水DMF(3mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤，吸干并通过Biotage色谱(二氧化硅25g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至20∶80梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(400mg，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(dt，2H)，6.31(dt，2H)，4.15(s，4H)，4.13(s，4H)，1.45(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.64分钟，m/z＝320[M+H]+。
步骤2：6-(4-氨基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使6-(4-硝基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(400mg，1.253mmol)在甲醇(100mL)中[注意：因为溶解性差所以需要如此高的稀释]的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为浅棕色固体的标题化合物(315mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.63(dt，2H)，6.35(dt，2H)，4.06(s，4H)，3.87(s，4H)，3.34(br s，2H)，1.44(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝290[M+H]+。
步骤3：7-((4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.338mmol)与6-(4-氨基苯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(98mg，0.338mmol)反应以得到标题化合物(71.6mg，81％)。
1H NMR：(400MHz，MeOH-d4)：δH.51(s，1H)，7.57(d，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.43(dd，1H)，6.53(d，2H)，4.97(s，2H)，3.94(s，4H)，3.82(s，4H)，3.15(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.68分钟，m/z＝496[M+H]+。
实施例52：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1- 基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35中所述的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(57mg，0.111mmol)甲基化以得到标题化合物(33.6mg，57.4％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.53(s，1H)，7.53-7.65(m，4H)，7.44(dd，1H)，6.99(d，2H)，4.98(s，2H)，3.52(d，2H)，3.17(s，3H)，2.42-2.57(m，4H)，2.97(s，3H)，1.22(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例53：(R)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.295mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.295mmol)反应以得到标题化合物(45mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.73(s，1H)，8.45(s，1H)，7.60(d，2H)，7.51(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，6.88(d，1H)，4.98(d，1H)，4.93(d，1H)，3.48(m，1H)，3.08(s，3H)，2.93(m，1H)，2.75(m，2H)，2.13(m，2H)，1.01(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.62分钟，m/z＝470[M+H]+。
实施例54：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2- 氯-6-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(85mg，0.295mmol)与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-5丁基酯(100mg，0.295mmol)反应以得到标题化合物(36mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.44(d，2H)，7.31(m，2H)，7.13(m，1H)，6.55(d，2H)，4.91(d，1H)，4.80(d，1H)，4.29(m，1H)，3.80(m，1H)，3.66(m，1H)，3.14(s，3H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.00(d，1H)，1.84(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.67分钟，m/z＝480[M+H]+。
实施例55：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(2.00g，12.9mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.40g，12.9mmol)和碳酸钾(2.67g，19.3mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤并吸干以得到作为黄色固体的标题化合物(1.51g，36％)。LCMS(方法A)：RT＝1.52分钟，m/z＝222[M-Boc+H]+。
步骤2：4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.85g，2.64mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加10％钯碳(0.141g，0.132mmol)。将反应混合物加热至50℃。在搅拌下，分批添加甲酸铵(0.667g，10.58mmol)，然后在50℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温过夜，并通过过滤。将滤液浓缩并将残余物在DCM与碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，干燥(相分离器)并浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(632mg，82％)。LCMS(方法A)：RT＝0.88分钟，m/z＝236[M-tBu+H]+。步骤3：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.295mmol)与4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.295mmol)反应以得到标题化合物(56mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33(m，2H)，7.15(m，1H)，6.92(1，2H)，4.93(d，1H)，4.83(d，1H)，3.18(s，3H)，3.06(m，4H)，2.90(m，4H)，2.33(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝482[M+H]+。
实施例56：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.295mmol)与(3-氨基苯基)甲醇(36mg，0.295mmol)反应以得到标题化合物(35mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.81(m，1H)，7.67(s，1H)，7.49(m，1H)，7.28(m，1H)，7.10(m，1H)，6.98(m，1H)，4.93(d，1H)，4.86(d，1H)，4.78(d，1H)，4.53(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.93分钟，m/z＝414[M+H]+。
实施例57：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.295mmol)与(5-氨基-2-吗啉代苯基)甲醇(61mg，0.295mmol)反应以得到标题化合物(57mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33(m，2H)，7.15(m，1H)，6.92(1，2H)，4.95(d，1H)，4.83(d，1H)，4.78(s，2H)，3.18(s，3H)，3.72(m，4H)，3.04(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.93分钟，m/z＝499[M+H]+。
实施例58：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((4-(3-甲基哌 嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-氯-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-碳酰氯(35g，157mmol)和Amberlyst A21(6g，149mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的混合物加热至40℃，随后逐滴添加2，6-二氯苯胺(24.21g，149mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的溶液。将反应混合物在氮气氛下在40℃下加热过夜。将所得混悬液冷却至室温并过滤。将分离的固体溶于热的四氢呋喃(100mL)中，并过滤，对未溶解的固体将该过程再重复两次，直到大部分固体溶解。将合并的滤液在减压下浓缩至干燥以得到浅黄色固体。将其在二氯甲烷(100mL)中浆化以得到作为白色固体的标题化合物(22.1g，42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，8.82(s，1H)，7.62(d，2H)，7.43(t，1H)，2.60(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.46分钟，m/z＝348[M+H]+。
步骤2：N-(2，6-二氯苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
向4-氯-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(218mg，0.625mmol)和Hunig碱(0.328mL，1.876mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.052mL，0.657mmol)，并将混合物加热至50℃保持16小时。在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱(在二氯甲烷中梯度0％至5％的甲醇)纯化所得残余物以得到标题化合物(117mg，45.6％)。LCMS(方法C)：RT＝1.45分钟，m/z＝409[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
在10ml的微波小瓶中添加在无水乙腈(3mL)中的N-(2，6-二氯苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(112mg，0.274mmol)，随后添加碳酸铯(535mg，1.642mmol)和二溴甲烷(0.058mL，0.821mmol)。将管密封，并将混合物加热至90℃，同时搅拌40小时。在真空中除去溶剂。将残余物在水(10mL)与二氯甲烷(20mL)之间分配。分离水相并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。将合并的二氯甲烷级分干燥(相分离器)并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至50％的乙酸乙酯)纯化所得残余物以得到标题化合物(54.1mg，46.9％)。LCMS(方法C)：RT＝1.53分钟，m/z＝421[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.119mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(38mg，0.131mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(25mg，37％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.69(s，1H)，7.60-7.35(m，5H)，6.93(d，2H)，6.61(brs，1H)，5.49(s，2H)，3.82(s，3H)，3.50(m，2H)，3.15-2.9(m，3H)，2.67(dt，1H)，2.35(m，1H)，1.17(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.88分钟，m/z＝564[M+H]+。
实施例59：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在无水THF(9.49mL)中的(R)-4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.85mmol)溶液冷却至0℃，然后添加氢化钠(60％在矿物油中，0.125g，3.13mmol)。在0℃下在氮气氛下搅拌10分钟后，添加碘甲烷(0.214mL，3.41mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌60分钟。添加另外的碘甲烷(0.071mL，1.138mmol)，并将混合物再搅拌60分钟。将反应混合物用氯化铵溶液(30mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，95∶5至50∶50梯度洗脱)纯化以得到静置后固化的作为黄色油状物的标题化合物(870mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.56(d，1H)，4.50(d，1H)，4.36(br s，1H)，3.98(dt，1H)，3.47(s，3H)，3.29(td，1H)，3.18(ddd，1H)，3.10(dt，1H)，2.97(dd，1H)，2.80(td，1H)，1.49(s，9H)，1.37(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.87分钟，m/z＝366[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过具有三通道的H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使(R)-4-(2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(870mg，2.381mmol)在甲醇(40mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色油状物的标题化合物(730mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.90(d，1H)，6.78(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.51(d，1H)，4.28(br s，1H)，3.88(d，1H)，3.42(s，3H)，3.22(td，1H)，2.80-2.90(m，2H)，2.76(dt，1H)，2.66(td，1H)，1.48(s，9H)，1.36(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.05分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.283mmol)反应以得到作为浅黄色固体的标题化合物(98mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.73-7.93(br m，2H)，7.53(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.27(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.88(s，2H)，4.61(d，1H)，4.56(d，1H)，4.24-4.38(m，1H)，3.92(br d，1H)，3.44(s，3H)，3.25(td，1H)，3.19(s，3H)，2.96(br d，1H)，2.82-2.89m，2H)，2.71(td，1H)，1.48(s，9H)，1.37(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.88分钟，m/z＝642[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(98mg，0.153mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(70mg，85％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.53(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.11(d，1H)，4.98(s，2H)，4.56(s，2H)，3.43(s，3H)，3.19(s，3H)，2.92-3.05(m，5H)，2.69-2.78(m，1H)，2.42(t，1H)，1.11(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.82分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例60：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-2-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(2.86g，20.30mmol)、(R)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.39g，20.30mmol)和碳酸钾(4.21g，30.4mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将油状产物萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并用50∶50的水∶盐水(3×50mL)洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物在环己烷(20mL)和乙醚(2mL)的混合物中浆化以得到作为黄色固体的标题化合物(4.78g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(dt，2H)，6.78(dt，2H)，4.25(br s，1H)，3.87-4.03(m，2H)，3.62-3.80(m，3H)，3.26-3.42(m，2H)，3.18(ddd，1H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.39分钟，m/z＝338[M+H]+。
步骤2：(R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-2-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.482mmol)在无水THF(4.94mL)中的溶液冷却至0℃，随后添加氢化钠(60％在矿物油中，65.2mg，1.630mmol)。在0℃下在氮气氛下搅拌10分钟后，添加碘甲烷(111μl，1.778mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌60分钟。将反应混合物用氯化铵溶液(10mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅25g柱，环己烷∶乙酸乙酯，95∶5至20∶80梯度洗脱)纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(200mg，38％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H)，6.79(d，2H)，4.29(br s，1H)，4.04(br d，1H)，3.95(br d，1H)，3.73(br d，1H)，3.36-3.43(m，2H)3.33(s，3H)，3.08-3.30(m，3H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.69分钟，m/z＝352[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-氨基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过具有两通道的H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使(R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.569mmol)在甲醇(30mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为棕色油状物的标题化合物(160mg，产率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.79(dt，2H)，6.65(dt，2H)，4.28(br s，1H)，3.97(br d，1H)，3.78(t，1H)，3.37-3.55(m，4H)，3.39(s，3H)，3.27(dr d，1H)，3.11(td，1H)，2.56-2.73(m，2H)，1.48(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.74分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤4：(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(113mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.51(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(dd，1H)，6.92(d，2H)，4.87(s，2H)，4.31(br s，1H)，4.00(br d，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.40(d，3H)，3.07-3.20(m，4H)，2.80(dd，1H)，2.74(td，1H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.67分钟，m/z＝628[M+H]+。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(113mg，0.180mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(83mg，87％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.52-7.61(m，4H)，7.42(dd，1H)，6.98(d，2H)，4.96(s，2H)，3.39-3.57(m，4H)，3.39(s，3H)，3.15(s，3H)，3.04-3.14(m，2H)，2.96(td，1H)，2.72(td，1H)，2.48(t，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例61：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(S)-2-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(1.305g，9.25mmol)、(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，9.25mmol)和碳酸钾(1.917g，13.87mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水(50mL)洗涤，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为橙色固体的标题化合物(2.13g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(dt，2H)，6.78(dt，2H)，4.25(br s，1H)，3.85-4.04(m，2H)，3.61-3.80(m，3H)，3.25-3.43(m，2H)，3.18(ddd，1H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.39分钟，m/z＝338[M+H]+。
步骤2：(S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(S)-2-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.96mmol)在无水THF(9.88mL)中的溶液冷却至0℃，随后添加氢化钠(在矿物油中60％，0.130g，3.26mmol)。在0℃下在氮气氛下搅拌10分钟后，添加碘甲烷(0.222mL，3.56mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌60分钟。将反应混合物用氯化铵溶液(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，95∶5至20∶80梯度洗脱)纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(282mg，27％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(dt，2H)，6.79(dt，2H)，4.29(br s，1H)，4.05(dt，1H)，3.95(br d，1H)，3.74(br d，1H)，3.37-3.43(m，2H)，3.33(s，3H)，3.08-3.28(m，3H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.69分钟，m/z＝352[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(4-氨基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过具有两通道的H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使(S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(282mg，0.803mmol)在甲醇(30mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(236mg，产率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(dt，2H)，6.65(dt，2H)，4.28(br s，1H)，3.98(br d，1H)，3.78(t，1H)，3.43-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，3.27(dr d，1H)，3.11(td，1H)，2.56-2.74(m，2H)，1.48(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.563mmol)与(S)-4-(4-氨基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(181mg，0.563mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(190mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.51(d，2H)，7.44(d，2H)，7.41(br s，1H)，7.28(dd，1H)，6.91(d，2H)，4.87(s，2H)，4.32(br s，1H)，4.00(br d，1H)，3.64-3.80(m，2H)，3.39-3.52(m，2H)，3.39(s，3H)，3.06-3.21(m，4H)，2.67-2.85(m，2H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.66分钟，m/z＝628[M+H]+。
步骤5：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.302mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(135mg，85％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.42(dd，1H)，6.98(d，2H)，4.96(s，2H)，3.39-3.57(m，4H)，3.39(s，3H)，3.15(s，3H)，3.04-3.14(m，2H)，2.96(td，1H)，2.72(td，1H)，2.48(t，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例62：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)哌嗪：
将1-氟-4-硝基苯(0.915g，6.49mmol)、2-(三氟甲基)哌嗪(1.00g，6.49mmol)和碳酸钾(1.345g，9.73mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液在氮气氛下加热50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤并吸干以得到作为黄色固体的标题化合物(1.47g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(dt，2H)，6.87(dt，2H)，3.91(br d，1H)，3.74(ddd，1H)，3.39-3.54(m，1H)，3.25(dd，1H)，2.93-3.16(m，3H)，2.00(br s，1H).
LCMS(方法C)：RT＝1.12分钟，m/z＝276[M+H]+。
步骤2：4-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)哌嗪(1.20g，4.36mmol)在无水二氯甲烷(14.53mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.025mL，8.72mmol)、DIPEA(1.904mL，10.90mmol)和DMAP(0.053g，0.436mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3天。添加另外的二碳酸二叔丁酯(2.025mL，8.72mmol)、DIPEA(1.904mL，10.90mmol)和DMAP(0.053g，0.436mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。添加另外的二碳酸二叔丁酯(2.025mL，8.72mmol)，DIPEA(1.904mL，10.90mmol)和DMAP(0.053g，0.436mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。添加另外的二碳酸二叔丁酯(2.025mL，8.72mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将所得的残余物通过Biotage色谱(二氧化硅100g柱，环己烷∶乙酸乙酯，95∶5至60∶40梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(1.49g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(dt，2H)，6.82(dt，2H)，4.54-4.99(br m，1H)，3.97-4.27(br m，2H)，3.79(d，1H)，3.23-3.48(br m，2H)，3.10(td，1H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.78分钟，m/z＝376[M+H]+。
步骤3：4-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
用具有两个通道的H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使4-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.49g，3.97mmol)在甲醇(50mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(1.34g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.80(dt，2H)，6.65(dt，2H)，4.49-4.88(br m，1H)，4.10(br s，1H)，3.65(d，1H)，3.23-3.59(br m，4H)，2.85(ddd，1H)，2.66(td，1H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.99分钟，m/z＝346[M+H]+。
步骤4：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与4-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(98mg，0.283mmol)反应以得到作为浅黄色固体的标题化合物(126mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.54(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.24(br s，1H)，6.93(d，2H)，4.88(s，2H)，4.65(br s，1H)，4.13(br s，1H)，3.82(d，1H)，3.46(d，1H)，3.35(br s，1H)，3.17(s，3H)，2.97(ddd，1H)，2.76(td，1H)，1.50(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.80分钟，m/z＝652[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(126mg，0.193mmol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(92mg，86％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.60(br d，2H)，7.56(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.00(d，2H)，4.97(s，2H)，3.66(br d，1H)，3.43-3.61(m，2H)，3.10-3.19(m，4H)，2.98(td，1H)，2.70-2.81(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝1.06分钟，m/z＝552[M+H]+。
实施例63：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1，2，2-三甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪：
向1-氟-4-硝基苯(0.668g，4.74mmol)和碳酸钾(3.27g，23.68mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌混悬液中添加1，2，2-三甲基哌嗪.2HCl(1g，4.97mmol)，并将混合物在90℃下加热21小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩至干燥。将所得的残余物通过硅胶色谱(在环己烷中梯度50％至100％的乙酸乙酯，然后在乙酸乙酯中0％至20％的甲醇)纯化以得到标题化合物(1.15g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，2H)，6.78(d，2H)，3.46(t，2H)，3.18(s，2H)，2.67(t，2H)，2.29(s，3H)，1.08(s，6H).
LCMS(方法C)RT＝0.48分钟，m/z＝250[M+H]+。
步骤2：4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)苯胺：
使1，2，2-三甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.15g，4.61mmol)在甲醇(30mL)和四氢呋喃(5.00mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]两次通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到标题化合物(1.02g，101％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.64(d，2H)，6.48(d，2H)，4.54(br s，2H)，2.85(t，2H)，2.60(s，2H)，2.52(t，2H)，2.13(s，3H)，1.01(s，6H).
LCMS(方法C)RT＝0.21分钟，m/z＝220[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)苯胺(62mg，0.283mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(19mg，13％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.50(s，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.42(dd，1H)，6.93(d，2H)，4.96(s，2H)，3.12-3.19(m，5H)，2.91(s，2H)，2.73(t，2H)，2.29(s，3H)，1.16(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例64：7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)苯基)氨基)-3-(2， 6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：7-(4-硝基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：
向1-氟-4-硝基苯(124mg，0.876mmol)和碳酸钾(484mg，3.50mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌混悬液中添加3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(200mg，0.876mmol)，并将混合物在90℃下加热21小时。冷却后，将混合物在盐水/水(20mL)与乙酸乙酯(10mL)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×5ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩至干燥。对所得残余物进行色谱分离(在环己烷中梯度0％至50％的乙酸乙酯)以得到标题化合物(237mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H)，6.78(d，2H)，4.24-4.31(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，3.95(t，2H)，3.84(t，4H)，3.37(t，2H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.54分钟，m/z＝350[M-丁烯]+。
步骤2：7-(4-氨基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：
使7-(4-硝基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(230mg，0.658mmol)在甲醇(30mL)和四氢呋喃(5mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到标题化合物(208mg，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.62(d，2H)，6.50(d，2H)，4.67(br s，2H)，3.96(d，2H)，3.85(d，2H)，3.64(d，2H)，3.50(t，2H)，2.76(d，2H)，1.42(s，9H).
LCMS(方法C)RT＝0.67分钟，m/z＝320[M+H]+。
步骤3：7-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与7-(4-氨基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(90mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(108mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.50(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.16(br s，1H)，6.87(d，2H)，4.87(s，2H)，4.22(br s，1H)，4.09(br s，1H)，4.00(d，1H)，3.96(d，1H)，3.87(ddd，2H)，3.71(d，2H)，3.09-3.21(m，5H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.46分钟，m/z＝626[M+H]+。
步骤4：7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使7-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(108mg，0.172mol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(60mg，66％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.50(s，1H)，7.49-7.62(m，4H)，7.41(dd，1H)，6.93(d，2H)，4.96(s，2H)，3.91-4.00(m，4H)，3.79(d，2H)，3.09-3.18(m，5H)，3.03(s，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.66分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例65：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(46mg，0.087mmol)甲基化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(28mg，59％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.42(dd，1H)，6.97(d，2H)，4.96(s，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，3.16(s，3H)，2.93(dt，1H)，2.84(td，1H)，2.67(dd，1H)，2.41-2.55(m，2H)，2.39(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝542[M+H]+
实施例66：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(41mg，0.078mmol)甲基化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(28mg，67％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.42(dd，1H)，6.97(d，2H)，4.96(s，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.37(s，3H)，3.15(s，3H)，2.92(dt，1H)，2.84(td，1H)，2.67(dd，1H)，2.40-2.55(m，2H)，2.38(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例67：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲 基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(40mg，0.074mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(33mg，80％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.53(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.12(d，1H)，4.98(s，2H)，4.55(s，2H)，3.42(s，3H)，3.19(s，3H)，2.86-3.04(m，4H)，2.48-2.62(m，2H)，2.33-2.47(m，4H)，1.13(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.83分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例68：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(57mg，0.103mmol)甲基化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(17mg，29％)。
1H NMR(400MHz，MeON-d4)：δ8.47(s，1H)，7.49-7.62(m，4H)，7.43(dd，1H)，6.99(d，2H)，5.01(s，2H)，3.58(d，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.19(s，3H)，3.08-3.17(m，1H)，2.97-3.09(m，3H)，2.61-2.71(m，1H)，2.53(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.46分钟，m/z＝566[M+H]+。
实施例69：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(55mg，0.104mmol)甲基化得到作为白色固体的标题化合物(29mg，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.60(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.97(s，2H)，4.45(s，2H)，3.34(s，3H)，3.12(s，3H)，2.84(t，4H)，2.54(br s，4H)，2.29(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例70：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((6，7，8，9-四氢-5H-5，8-环亚胺苯并 [7]轮烯-3-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-5，8-环亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯：
将6，7，8，9-四氢-5H-5，8-环亚胺苯并[7]轮烯-3-胺(WO 2008051547，0.11g，0.631mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.138g，0.631mmol)和三乙胺(0.128g，1.26mmol)的溶液在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物通过Biotage色谱纯化以得到标题化合物(0.137g，79％)。LCMS(方法A)：RT＝1.01分钟，m/z＝275[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((6，7，8，9-四氢-5H-5，8-环亚胺苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(177mg，0.498mmol)与3-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-5，8-环亚胺苯并[7]轮烯-10-羧酸叔丁酯(130mg，0.474mmol)反应以得到标题化合物(58mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.77(brs，1H)，7.44(d，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，1H)，7.02(m，1H)，4.90(s，2H)，4.20(m，1H)，3.91(m，1H)，3.18(s，3H)，3.10(m，1H)，2.55(m，1H)，2.11(m，2H)，1.92(m，1H)，1.62(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝481[M+H]+。
实施例71：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(9-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环 [3.3.1]壬-7-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(30mg，0.057mmol)甲基化以得到作为黄色固体的标题化合物(13mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.59(br s，2H)，7.47(t，1H)，6.80(d，2H)，4.94(s，2H)，3.84(d，2H)，3.74(d，2H)，3.41(d，2H)，3.20(dd，2H)，3.08(s，3H)，2.76(br s，2H)，2.46(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.69分钟，m/z＝540[M+H]+。
实施例72：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(3g，17.74mmol)、1-乙基哌嗪(2.026g，17.74mmol)和碳酸钾(3.68g，26.6mmol)在无水DMF(15mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(4.38g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，8.62(d，1H)，8.30(dd，1H)，7.09(d，1H)，3.35(t，4H)，2.68(t，4H)，2.52(q，2H)，1.14(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.38分钟，m/z＝264[M+H]+。
步骤2：(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇：
将2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(4.38g，16.64mmol)在无水THF(30.8mL)中的溶液冷却至0℃，随后分批添加硼氢化钠(0.629g，16.64mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。将反应混合物用水(50mL)淬灭并萃取到二氯甲烷(3×30mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅100g柱，二氯甲烷∶甲醇，从100∶0至85∶15梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(1.70g，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.14(d，1H)，4.79(s，2H)，3.61(br s，1H)，3.08(t，4H)，2.64(br s，4H)，2.50(q，2H)，1.12(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.37分钟，m/z＝266[M+H]+。
步骤3：(5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)甲醇：
通过具有两通道的H-Cube(10％Pd/C放大柱，全H2，40℃，1mL/分钟)使(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇(1.70g，6.41mmol)在甲醇(100mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(1.48g，98％)。
1H HMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80(d，1H)，6.66(d，1H)，6.39(dd，1H)，4.96(t，1H)，4.76(br s，2H)，4.45(d，2H)，2.70(t，4H)，2.44(br s，4H)，2.35(q，2H)，1.01(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.21分钟，m/z＝236[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(67mg，0.283mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(24mg，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.06(t，1H)，4.96(s，2H)，4.54(d，2H)，3.11(s，3H)，2.81(t，4H)，2.50(t，4H)，2.38(q，2H)，1.02(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例73：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
使mCPBA，50％纯度(117mg，0.338mmol)在二氯甲烷(0.400mL)中的溶液通过相分离器，并用另外的二氯甲烷(0.400mL)彻底洗涤。将该溶液添加至3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.281mmol)在无水甲苯(2mL)中的搅拌混悬液中并将该混合物搅拌30分钟。添加Hunig碱(0.147mL，0.844mmol)，随后添加(5-氨基-2-吗啉代苯基)甲醇(58.6mg，0.281mmol)，并将该混合物加热至75℃保持30分钟。添加DMF(0.5mL)并继续加热16小时。冷却后，通过快速色谱(在环己烷中0％至100％乙酸乙酯，KP-NH柱)直接纯化反应混合物。将残余物溶解在甲醇(1mL)和水(8mL)中，然后冷冻干燥。将残余物在乙醚(2mL)中搅拌20分钟。通过倾析除去乙醚，然后将固体在真空中于50℃干燥。将固体溶解在甲醇(0.5mL)和水(1.5mL)中，然后冷冻干燥以得到标题化合物(40.8mg，28.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.06(t，1H)，4.96(s，2H)，4.56(d，2H)，3.71(t，4H)，3.12(s，3H)，2.80(t，4H).
LCMS(方法C)：RT＝1.08分钟，m/z＝515[M+H]+。
实施例74：7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(0.266g，1.884mmol)、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.4g，1.884mmol)和碳酸钾(0.39g，2.83mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，使其在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离乙酸乙酯，并用水(3×20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(在环己烷中0％至100％的乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(0.62g，100％)。LCMS(方法A)：RT＝1.61分钟，m/z＝334[M+H]+。
步骤2：3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：
将2，2-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.75mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式)通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(230mg，100％)。LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝304[M+H]+。
步骤3：7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，0.704mmol)与3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(203mg，0.67mmol)反应以得到标题化合物(168mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.56(m，2H)，7.47(m，1H)，6.76(d，2H)，4.91(s，2H)，3.48(m，2H)，3.31(m，1H)，3.08(s，3H)，2.70(m，2H)，2.33(m，1H)，1.69(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例75：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨 基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(1S，4S)-5-(2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基甲苯(1.565g，10.09mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.00g，10.09mmol)和碳酸钾(2.091g，15.13mmol)在无水DMF(8mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃保持2天，然后在100℃下保持3天。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×30mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。通过Biotage色谱(二氧化硅100g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至0∶100梯度洗脱)纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(1.87g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92-8.02(m，2H)，6.60(dd，1H)，4.56(d，1H)，4.44(s，1H)，3.83(d，1H)，3.62(dd，1H)，3.47(t，1H)，3.32(dd，1H)，2.36(s，3H)，1.86-2.06(m，2H)，1.38-1.49(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.69分钟，m/z＝334[M+H]+。
步骤2：(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
用具有三通道的H-Cube(10％Pd/C放大柱，全H2，40℃，1mL/分钟)使(1S，4S)-5-(2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.87g，5.61mmol)在THF(140mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，在乙醚(25mL)中浆化，过滤并吸干以得到作为棕色固体的标题化合物(1.21g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.71(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.48(d，1H)，4.46(d，1H)，3.91(s，1H)，3.54(dd，1H)，3.19-3.47(m，5H)，2.21(s，3H)，1.96(t，1H)，1.82(t，1H)，1.42-1.52(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝304[M+H]+。
步骤3：(1S，4S)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(86mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(109mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.43(d，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.27(dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.86(s，2H)，4.50(d，1H)，4.10(br s，1H)，3.61(dd，1H)，3.19-3.50(m，3H)，3.16(s，3H)，2.28(s，3H)，1.75-2.01(m，2H)，1.41-1.50(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.65分钟，m/z＝610[M+H]+。
步骤4：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(1S，4S)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(109mg，0.179mmol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(76mg，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.39-7.53(br m，3H)，6.75(d，1H)，4.95(s，2H)，3.98(s，1H)，3.54(s，1H)，3.41(dd，1H)，3.09(s，3H)，3.04(d，1H)，2.95(d，1H)，2.84(dd，1H)，2.18(s，3H)，1.75(d，1H)，1.58(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例76：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙 烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺二盐酸盐[WO 2009/151997](74mg，0.283mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(8mg，6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.64(d，2H)，2.43-7.56(br m，3H)，6.65(d，1H)，4.97(s，2H)，3.55(s，2H)，3.10(s，3H)，2.43(s，2H)，2.30(s，3H)，0.85(dt，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝495[M+H]+。
实施例77：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二 氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(41mg，0.080mmol)甲基化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(30mg，71％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.50(s，1H)，7.56(d，2H)，7.35-7.48(m，3H)，6.86(d，1H)，4.97(s，2H)，4.03(s，1H)，3.52(s，1H)，3.40(d，1H)，3.28(dd，1H)，3.17(s，3H)，3.01(d，1H)，2.85(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98(d，1H)，1.91(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝524[M+H]+。
实施例78：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-d3-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：N-(2，6-二氯苯基)-4-(d3-甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-氯-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(3.1g，8.89mmol)混悬于无水甲醇(30mL)中。添加甲基-d3-胺盐酸盐(0.627g，8.89mmol)和Hunig碱(4.66mL，26.7mmol)。将混合物分在两个密封的微波小瓶中，每个瓶加热至50℃保持1小时。将合并的混合物在水(25mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。分离水层并用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将合并的二氯甲烷级分干燥(相分离器)并在真空中浓缩以得到无需进一步纯化即使用的标题化合物(3.31g，108％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，8.45(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.42(d，2H)，7.22(dd，1H)，2.56(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.43分钟，m/z＝346[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-d3-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
在Schlenk管中将N-(2，6-二氯苯基)-4-(d3-甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(3.31g，8.89mmol)混悬于无水乙腈(70mL)中。添加碳酸铯(11.59g，35.6mmol)，随后添加二碘甲烷(1.434mL，17.78mmol)。将管密封，并将混合物加热至80℃，同时搅拌40小时。添加另外的二碘甲烷(1.434mL，17.78mmol)并继续加热48小时。在真空中除去溶剂。将残余物在水(50mL)与二氯甲烷(100mL)之间分配。分离水层并用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分干燥(相分离器)并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至50％的乙酸乙酯)纯化所得残余物。通过硅胶色谱(在环己烷中等度25％的乙酸乙酯)进一步纯化所得残余物以得到标题化合物(779mg，24.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.45(d，2H)，7.30(dd，1H)，4.91(s，2H)，2.57(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.44分钟，m/z[M+H]+。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-d3-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.279mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.279mmol)反应以得到标题化合物(84.4mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.60(br d，2H)，7.48(t，1H)，6.88(d，2H)，4.95(s，2H)，3.44(t，2H)，2.93(d，1H)，2.71-2.84(m，2H)，2.23(br s，1H)，2.14(t，1H)，1.01(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝501[M+H]+。
实施例79：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2R，5R)-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(329mg，2.333mmol)、(2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.333mmol)和碳酸钾(484mg，3.50mol)在无水DMF(2mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃保持7天。将反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将混合物萃取到乙酸乙酯(3×20mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。通过两个连续Biotage色谱柱(硅胶100g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至50∶50梯度洗脱)纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(200mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，2H)，6.66(d，2H)，3.93-4.21(m，3H)，3.79(dd，1H)，3.08(dd，1H)，2.90(dd，1H)，1.41(s，9H)，1.20(dd，6H).
LCMS(方法C)：RT＝1.74分钟，m/z＝336[M+H]+
步骤2：(2R，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，50℃，1mL/分钟)使(2R，5R)-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.596mmol)在甲醇(20mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰色固体的标题化合物(150mg，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.79(d，2H)，6.54(d，2H)，5.49(br s，2H)，4.08(br s，1H)，3.74(dd，1H)，2.92(dd，1H)，2.75-2.87(m，1H)，2.63-2.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.22(d，3H)，0.79(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝306[M+H]+。
步骤3：(2R，5R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(2R，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(105mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.53(d，2H)，7.43(d，2H)，7.28(dd，1H)，6.98(d，2H)，4.87(s，2H)，4.20(br s，1H)，3.93(d，1H)，3.08-3.23(m，5H)，2.89(dd，1H)，2.83(dd，1H)，1.46(s，9H)，1.30(d，3H)，0.97(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.76分钟，m/z＝612[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(2R，5S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(105mg，0.171mmol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(50mg，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.58(br s，2H)，7.47(dd，1H)，6.82(d，2H)，4.94(s，2H)，3.84-3.94(m，1H)，3.14(dd，1H)，3.08(s，3H)，2.97(dd，1H)，2.79(d，1H)，2.67-2.77(m，1H)，2.40(t，1H)，1.06(d，3H)，0.96(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例80：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2R，5S)-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(329mg，2.333mmol)、(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.333mmol)和碳酸钾(484mg，3.50mmol)在无水乙腈(3mL)中的混悬液在氮气氛下加热至100℃保持11天。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至60∶40梯度洗脱)纯化残余物以得到作为黄色固体的标题化合物(530mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H)，6.77(d，2H)，4.42(br d，1H)，4.00-4.19(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.29-3.50(m，3H)，1.24(d，3H)，1.49(s，9H)，1.19(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.80分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤2：(2R，5S)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，50℃，1mL/分钟)使(2R，5S)-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.53g，1.580mmol)在甲醇(50mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰色固体的标题化合物(480mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.72(dt，2H)，6.65(dt，2H)，4.39(br s，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.42(dd，1H)，3.39(br s，2H)，3.22(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.48(s，9H)，1.26(d，3H)，0.93(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.90分钟，m/z＝306[M+H]+。
步骤3：(2R，5S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(2R，5S)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.283mmol)反应得到作为黄色固体的标题化合物(133mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.13(br s，1H)，7.50(d，2H)，7.42(d，2H)，7.26(dd，1H)，6.84(d，2H)，4.86(s，2H)，4.41(br s，1H)，3.92(br s，1H)，3.79(d，1H)，3.42(dd，1H)，3.27(dd，1H)，3.15(s，3H)，3.05(d，1H)，1.48(s，9H)，1.27(d，3H)，1.02(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.78分钟，m/z＝612[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(2R，5S)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(133mg，0.217mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(79mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.68(d，2H)，7.64(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.03(d，2H)，4.96(s，2H)，3.10(s，3H)，2.80-3.00(m，4H)，2.45(dd，1H)，2.33(dd，1H)，0.95(d，3H)，0.80(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例81：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2S，5R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1，2-二氟-4-硝基苯(371mg，2.333mmol)、(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.333mmol)和碳酸钾(484mg，3.50mmol)在无水乙腈(3mL)中的混悬液在氮气氛下加热至100℃保持8天。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。通过Biotage色谱(二氧化硅100g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至60∶40梯度洗脱)纯化残余物以得到作为黄色油状物的标题化合物(800mg，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(dd，1H)，7.90(dd，1H)，6.84(t，1H)，4.42(br s，1H)，4.00(br s，1H)，3.76(d，1H)，3.54(dd，1H)，3.46(d，1H)，3.16(d，1H)，1.49(s，9H)，1.28(d，3H)，1.15(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.92分钟，m/z＝376[M+Na]+。
步骤2：(2S，5R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，50℃，1mL/分钟)使(2S，5R)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.264mmol)在甲醇(80mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰色固体的标题化合物(623mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.61-6.71(m，1H)，6.34-6.45(m，2H)，4.37(quin，1H)，3.69(d，1H)，3.34-3.61(m，5H)，2.58(dd，1H)，1.47(s，9H)，1.29(d，3H)，0.91(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.37分钟，m/z＝324[M+H]+。
步骤3：(2S，5R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(2S，5R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(86mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.65(d，1H)，7.43(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.80(t，1H)，4.89(s，2H)，4.40(br s，1H)，3.65-3.79(m，2H)，3.47(ddd，2H)，3.18(s，3H)，2.73(d，1H)，1.48(s，9H)，1.30(d，3H)，0.98(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.98分钟，m/z＝630[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(2S，5R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(105mg，0.167mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(31mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.75(dd1H)，7.65(d，2H)，7.43-7.53(m，2H)，7.18(t，1H)，4.99(s，2H)，3.12(s，3H)，2.80-2.99(m，4H)，2.46(dd，1H)，2.36(t，1H)，0.94(d，3H)，0.78(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.90分钟，m/z＝530[M+H]+。
实施例82：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(1S，4S)-5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2.59g，15.13mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.00g，15.13mmol)和碳酸钾(3.14g，22.7mmol)在无水DMF(40mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃保持24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(120mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤分离并在真空中干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(4.49g，85％)。LCMS(方法C)：RT＝1.44分钟，m/z＝294[M-tBu+H]+。
步骤2：(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
将4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.15g，9.34mmol)、铁粉(3.13g，56.0mmol)和氯化铵(4.50g，84mmol)在甲醇(38.6mL)和水(8.12mL)的混合物中的混悬液在氮气氛下加热至回流保持1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠(×3)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机物并在减压下浓缩至干燥。将残余物用乙酸乙酯稀释并通过过滤收集固体以得到作为粉色固体的标题化合物(2.78g，68％)。LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝320[M+H]+。
步骤3：(1S，4S)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(90mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(88mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.43(d，2H)，7.23-7.35(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.61(d，1H)，4.87(s，2H)，4.48(d，1H)，4.40(s，1H)，3.83(s，3H)，3.71(dd，1H)，3.61(dd，1H)，3.30(t，1H)，3.26(dd，1H)，3.17(s，3H)，1.96(d，1H)，1.84(dd，1H)，1.43(d，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.53分钟，m/z＝626[M+H]+。
步骤4：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(1S，4S)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(88mg，0.140mmol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(36mg，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.57(br s，1H)，7.48(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.96(s，2H)，4.20(s，1H)，3.73(s，3H)，3.59(dd，1H)，3.48(s，1H)，3.11(s，3H)，2.99(d，1H)，2.88(d，1H)，2.81(dd，1H)，1.70(d，1H)，1.55(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例83：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(3S，5R)-3，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪：
向1-氟-4-硝基苯(562mg，3.98mmol)和碳酸钾(688mg，4.98mmol)在无水DMSO(2mL)中的搅拌混悬液中添加(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(500mg，4.38mmol)并将混合物在100℃下加热16小时。冷却后，将混合物混悬于水(40mL)中并在真空中过滤以得到标题化合物(889mg，95％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.03(d，2H)，7.03(d，2H)，3.88(dd，2H)，2.75-2.79(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，2.28(br s，1H)，1.03(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.51分钟，m/z＝236[M+H]+。
步骤2：4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺：
将(3S，5R)-3，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(888.8mg，3.78mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌溶液加热至50℃。添加Pd/C(201mg，0.189mmol)，随后分批添加甲酸铵(1191mg，18.89mmol)并将混悬液搅拌10分钟。将混悬液过滤，用新鲜的乙醇(6mL)洗涤。在真空中除去乙醇。将残余物在二氯甲烷(15mL)与水(10mL)之间分配。分离水相并用二氯甲烷(2×5mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分干燥(相分离器)，并在真空中浓缩以得到标题化合物(111mg，14％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.66(d，2H)，6.47(d，2H)，4.49(br s，2H)，3.18(dd，2H)，2.81-2.84(m，2H)，1.82-2.10(m，1H)，1.96(t，2H)，0.98(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.12分钟，m/z＝206[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(58mg，0.283mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(44mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.60(br d，2H)，7.47(dd，1H)，6.88(d，2H)，4.95(s，2H)，3.45(dd，2H)，3.08(s，3H)，2.77-2.90(m，2H)，2.00-2.13(m，3H)，1.01(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝512[M+H]+
实施例84：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二 环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(21mg，0.040mmol)甲基化以得到作为黄色固体的标题化合物(9mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.58(br s，1H)，7.48(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.96(s，2H)，4.17(s，1H)，3.74(s，3H)，3.41(dd，1H)，3.28(s，1H)，3.05-3.17(m，4H)，2.71(dd，1H)，2.63(d，1H)，2.24(s，3H)，1.76(d，1H)，1.66(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝540[M+H]+。
实施例85：(R)-1-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(环丙基氨基)-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
在0℃下，向4-氯-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(2g，5.74mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中加入Hunig碱(2.004mL，11.47mmol)，随后加入环丙胺(0.437mL，6.31mmol)。将反应物此温度下搅拌15分钟，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，并分离各层，然后再用乙酸乙酯两次萃取水相，将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(2.2g)。LCMS(方法C)RT＝1.65分钟，m/z＝369[M+H]+。
步骤2：1-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
在Schlenk管中，将4-(环丙基氨基)-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(2.2g，5.96mmol)混悬于无水乙腈(25mL)中。添加碳酸铯(11.65g，35.7mmol)，随后添加二溴甲烷(1.254mL，17.87mmol)。将管密封，并将混合物加热至80℃，同时搅拌40小时。在真空中除去溶剂。将残余物在水(50mL)与二氯甲烷(100mL)之间分配。分离水相并用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分干燥(相分离器)并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至40％的乙酸乙酯)纯化所得残余物以得到标题化合物(1.22g，53.7％)。LCMS(方法C)：RT＝1.63分钟，m/z＝381[M+H]+。
步骤3：(R)-1-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，将1-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.262mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.262mmol)反应以得到标题化合物(47.2mg，47.5％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.56(s，1H)，7.64-7.90(m，2H)，7.57(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.00(d，2H)，4.99(s，2H)，3.52(t，2H)，3.09(dt，1H)，2.91-.3.04(m，2H)，2.63-2.77(m，2H)，2.34(t，1H)，1.17(d，3H)，1.02(q，2H)，0.83-0.89(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.88分钟，m/z＝524[M+H]+。
实施例86：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环 [3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(0.358g，2.120mmol)、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(0.45g，2.120mmol)和碳酸钾(0.439g，3.18mmol)在无水DMF(2mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，使其在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离乙酸乙酯，并用水(3×20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(在环己烷中0％至100％的乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(360mg，0.996mmol)。LCMS(方法C)：RT＝1.69分钟，m/z＝384[M+Na]+。
步骤2：3-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：
在0℃下，向3-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(360mg，0.996mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(41.5mg，1.096mmol)。继续搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物在水(20mL)与二氯甲烷(10mL)之间分配。分离水相并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。将合并的二氯甲烷级分干燥(相分离器)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至50％的乙酸乙酯)纯化所得残余物以得到标题化合物(343mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.13(d，1H)，4.82(d，2H)，4.20-4.47(m，2H)，2.90-3.22(m，4H)，2.60(t，1H)，1.98-2.04(m，4H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.56分钟，m/z＝364[M+H]+。
步骤3：3-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：
使3-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(335mg，0.922mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(2.000mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(295.6mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.79(d，1H)，6.67(d，1H)，6.38(dd，1H)，4.86(t，1H)，4.81(br s，2H)，4.04-4.13(m，2H)，4.53(d，2H)，2.75(d，2H)，2.59(d，2H)，1.93(d，2H)，1.72-1.84(m，2H)，1.43(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝334[M+H]+。
步骤4：7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.281mmol)与3-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(94mg，0.281mmol)反应以得到标题化合物(81.3mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.89(s，2H)，4.80(s，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.19(s，3H)，3.02(d，2H)，2.86(dd，2H)，1.99-2.08(m，2H)，1.83-1.89(m，2H).
LCMS(方法C)RT＝0.73分钟，m/z＝540[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(77mg，0.142mmol)甲基化以得到标题化合物(47.1mg，59.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.53(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.05(br s，1H)，4.96(s，2H)，4.60(s，2H)，3.12(s，3H)，3.04-3.10(m，2H)，2.88(d，2H)，2.62(d，2H)，2.20(s，3H)，1.88-1.98(m，2H)，1.80-1.98(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝554[M+H]+
实施例87：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-2，3- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00g，14.91mmol)和1-氟-4-硝基苯(3.89g，27.6mmol)在氢氧化钾水溶液(按重量计25％溶液)(21.84mL，97mmol)的混悬液中添加四丁基溴化铵(0.625g，1.938mmol)并将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并将沉淀的固体通过过滤分离，用水(2×20mL)洗涤并吸干。通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从100∶0至80∶20梯度洗脱)纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(611mg，13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(dt，2H)，6.95(dt，2H)，(sep，1H)，3.70(ddd，2H)，3.38(ddd，2H)，1.90-2.04(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，1.47(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.78分钟，m/z＝345[M+Na]+。
步骤2：4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，50℃，1mL/分钟)使4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(611mg，1.895mmol)在甲醇(60mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为浅粉色固体的标题化合物(517mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.76(dt，2H)，6.63(dt，2H)，4.26(sep，1H)，3.71(ddd，2H)，3.45(br s，2H)，3.26(ddd，2H)，1.80-1.95(m，2H)，1.61-1.78(m，2H)，1.46(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.85分钟，m/z＝237[M-tBu+H]+。
步骤3：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.563mmol)与4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(165mg，0.563mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(190mg，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.52(d，2H)，7.44(d，2H)，7.38(br s，1H)，7.28(dd，1H)，6.91(d，2H)，4.88(s，2H)，4.43(sep，1H)，3.71(ddd，2H)，3.32(ddd，2H)，3.16(s，3H)，1.83-1.99(m，2H)，1.65-1.83(m，2H)，1.47(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.75分钟，m/z＝599[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.250mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(123mg，98％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.64(d，4H)，7.48(dd，1H)，6.90(d，2H)，4.95(s，2H)，4.31(tt，1H)，3.09(s，3H)，2.94(dt，2H)，2.55(ddd，2H)，1.84-1.95(m，2H)，1.36-1.49(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝499[M+H]+。
实施例88：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1] 辛-3-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(67mg，0.131mmol)与甲醛(0.018mL)反应以得到标题化合物(65mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.30(d，2H)，6.80(d，2H)，4.85(s，2H)，3.33(m，2H)，3.25(m，2H)，3.15(s，3H)，3.02(m，2H)，2.35(s，3H)，2.02(m，2H)，1.78(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝524[M+H]+。
实施例89：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.443mmol)与(5-氨基-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(105mg，0.422mmol)反应以得到标题化合物(109mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.51(d，2H)，7.40-7.3(m，3H)，7.23(d，1H)，7.15(m，1H)，4.94(d，1H)，4.85(d，1H)，4.81(s，2H)，3.19(s，3H)，3.03(m，4H)，2.73(m，4H)，2.78(m，1H)，1.11(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.709分钟，m/z＝540[M+H]+。
实施例90：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(58mg，0.116mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(54mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.64(d，4H)，7.48(dd，1H)，6.91(d，2H)，4.95(s，2H)，4.28(sep，1H)，3.09(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.09-2.20(m，5H)，1.85-1.96(m，2H)，1.54-1.68(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝513[M+H]+。
实施例91：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨 基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-((3-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向3-硝基苯胺(2g，14.48mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.77g，29.0mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.21g，43.4mmol)。将混合物在室温下搅拌40小时。将混合物与水(40mL)剧烈混合，然后分离并干燥(相分离器)。用另外的二氯甲烷(2×15mL)洗涤分离且干燥的水相(相分离器)。将合并的二氯甲烷级分在真空中浓缩。通过硅胶色谱(在环己烷中梯度10％至15％的乙酸乙酯)纯化所得残余物以得到标题化合物(3.64g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.27(t，1H)，6.84(dd，1H)，3.97-4.17(m，2H)，3.90(d，1H)，3.44-3.53(m，1H)，2.95(t，2H)，2.05(d，2H)，1.47(s，9H)，1.31-1.41(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝1.74分钟，m/z＝266[M-丁烯]+。
步骤2：4-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((3-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(810mg，2.52mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式)通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(735mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.70(t，1H)，5.84(s，1H)，5.81(t，2H)，5.05(d，1H)，4.68(s，2H)，3.86(d，2H)，3.54-3.60(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，1.85(d，2H)，1.41(s，9H)，1.21(d，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.82分钟，m/z＝292[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.281mmol)与4-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg，0.281mmol)反应，随后使其通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(41.9mg，54.4％)。LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝498[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-(哌啶-4-基氨基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(41.9mg，0.084mmol)甲基化以得到标题化合物(33.2mg，77％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.55(s，1H)7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.05-7.13(m，2H)，6.99(d，1H)，6.43(dd，1H)，5.00(s，2H)，3.21(s，3H)，2.92(d，2H)，2.33(s，3H)，2.24(t，2H)，2.07(d，2H)，1.54(q，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例92：3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-碳酰氯(24.81g，111mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的溶液中添加Amberlyst A21(7g，106mmol)并将反应混合物加热至40℃。然后添加2-氯-6-甲基苯胺(15g，106mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的溶液，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。形成白色沉淀物。将其过滤，然后溶于无水THF(1L)中并在60℃加热15分钟，然后再次过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物在DCM(200mL)中浆化，然后过滤并干燥。将其混悬于THF(1L)中并在0℃下添加甲胺(在THF中2M，50mL)。在室温下搅拌1小时后，过滤溶液。将滤液在真空中浓缩。将所得油状物在乙腈中研磨，直到形成白色沉淀，将其收集并在室温下干燥以得到标题化合物(3.5g，11％)。LCMS(方法A)：RT＝1.43分钟，m/z＝323[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
在密封管中，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(3.5g，10.8mmol)、二溴甲烷(2.3mL，32.5mmol)和碳酸铯(21g，65.1mmol)在乙腈(120mL)中的混悬液在80℃下加热72小时。冷却后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过Biotage色谱纯化残余物以得到标题化合物(0.87g，24％)。LCMS(方法A)：RT＝1.48分钟，m/z＝335[M+H]+。
步骤3：3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.358mmol)与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-5丁基酯(95mg，0.341mmol)反应以得到标题化合物(57mg，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(s，1H)，8.43(s，1H)，7.62(m，2H)，7.43(m，1H)，7.23(m，2H)，6.90(d，2H)，4.92(d，1H)，4.87(d，1H)，3.09(s，3H)，3.03(m，4H)，2.90(m，4H)，2.25(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.65分钟，m/z＝464[M+H]+。
实施例93：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.295mmol)与(2S，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.281mmol)反应以得到标题化合物(42mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.57(d，2H)，7.32(m，2H)，7.13(m，3H)，4.93(d，1H)，4.85(d，1H)，3.18(s，3H)，3.09(m，3H)，2.94(m，1H)，2.71(m，1H)，2.47(m，1H)，1.07(d，3H)，0.91(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.74分钟，m/z＝496[M+H]+。
实施例94：(R)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.623mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(154mg，0.530mmol)反应以得到标题化合物(160mg，93％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.52(s，1H)，7.54-7.66(m，3H)，7.39-7.53(m，3H)，7.00(d，2H)，4.95-5.06(m，2H)，3.53(t，2H)，3.17(s，3H)，3.06-3.14(m，1H)，2.93-3.05(m，2H)，2.69(td，1H)，2.36(dd，1H)，1.17(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.63分钟，m/z＝464[M+H]+。
实施例95：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2， 3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(54mg，0.112mmol)甲基化以得到作为灰白色固体的标题化合物(10mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.71(d，2H)，7.65(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.18(d，2H)，4.97(s，2H)，3.11(s，3H)，3.02(d，2H)，2.43-2.54(m，1H)，2.11-2.41(m，5H)，1.63-1.83(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝497[M+H]+。
实施例96：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2，2-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(0.468g，3.32mmol)、2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基盐酸盐(1.0g，3.48mmol)和碳酸钾(1.83g，13.26mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液在氮气氛下加热至50℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，使其在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离乙酸乙酯，并用水(3×20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)、过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱(环己烷中0％-100％乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(1.15g，100％)。LCMS(方法C)：RT＝1.80分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤2：4-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使2，2-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.447mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，完全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(137mg，100％)。LCMS(方法C)：RT＝0.94分钟，m/z＝306[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(180mg，0.507mmol)与4-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147mg，0.483mmol)反应以得到标题化合物(87mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.71(brs，1H)，7.50(d，2H)，7.44(d，2H)，7.29(m，1H)，6.90(d，2H)，4.87(s，2H)，3.16(s，3H)，3.34(s，1H)，3.07(m，4H)，2.87(m，2H)，2.87(m，2H)，1.27(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.759分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例97：3-(2-氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1] 辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.312mmol)与3-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(88mg，0.265mmol)反应以得到标题化合物(76.4mg，83％)。LCMS(方法C)：RT＝0.63分钟，m/z＝506[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(76.4mg，0.151mmol)甲基化以得到标题化合物(71.1mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，8.44(s，1H)，7.89-8.09(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.04(d，1H)，5.04(t，1H)，4.83-5.13(m，2H)，4.60(d，2H)，3.11(s，3H)，3.04-3.10(m，2H)，2.89(d，2H)，2.62(dd，2H)，2.20(s，3H)，1.88-2.00(m，2H)，1.77-1.88(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.66分钟，m/z＝520[M+H]+。
实施例98：3-(2-氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2S，5R)-4-(4-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与(2S，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.249mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(74mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.29-7.54(m，7H)，6.84(d，2H)，4.88(br d，2H)，4.42(br s，1H)，3.93(br s，1H)，3.80(d，1H)，3.43(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.16(s，3H)，3.05(dd，1H)，1.49(s，9H)，1.27(d，3H)，1.02(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.63分钟，m/z＝578[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(2S，5R)-4-(4-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(74mg，0.128mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(61mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ9.77(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.68(d，2H)，7.62(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.03(d，2H)，5.07(d，1H)，4.90(d，1H)，3.10(s，3H)，2.79-2.98(m，4H)，2.45(dd，1H)，2.32(dd，1H)，2.19(br s，1H)，0.94(d，3H)，0.80(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝478[M+H]+。
实施例99：(R)-3-(2-氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(4-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(77mg，0.249mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(64mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.68(d，1H)，7.65(br s，1H)，7.52(dd，1H)，7.30-7.43(m，3H)，7.10(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.91(br d，2H)，4.31(br s，1H)，3.94(d，1H)，3.15-3.33(m，6H)，2.83(dd，1H)，2.73(td，1H)，1.49(s，9H)，1.36(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.83分钟，m/z＝582[M+H]+。
步骤2：(R)-3-(2-氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(R)-4-(4-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(64mg，0.110mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(41mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.39-7.49(m，3H)，6.97(t，1H)，5.09(d，1H)，4.91(d，1H)，3.06-3.16(m，5H)，2.78-2.95(m，3H)，2.57(td，1H)，2.24(t，1H)，0.99(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝482[M+H]+。
实施例100：(R)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.358mmol)与(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺(99mg，0.341mmol)反应以得到标题化合物(39mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.51(d，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，2H)，6.94(d，2H)，5.01(d，1H)，4.65(d，1H)，3.50(m，2H)，3.14(s，3H)，3.12-2.95(m，3H)，2.70(m，1H)，2.37(m，1H)，2.32(s，3H)，1.13(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.67分钟，m/z＝478[M+H]+。
实施例101：(R)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1- 基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(120mg，0.358mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(114mg，0.341mmol)反应以得到标题化合物(30mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.78(s，1H)，7.53(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(m，2H)，7.08(d，1H)，5.03(d，1H)，4.66(d，1H)，4.56(s，2H)，3.44(s，3H)，3.19(s，3H)，3.02(m，3H)，2.92(m，2H)，2.71(m，1H)，2.45(m，1H)，2.23(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝522[M+H]+。
实施例102：3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯 基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2S，5R)-4-(4-((6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.180mmol)与(2S，5R)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55mg，0.180mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(85mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.54(br s，1H)，7.50(d，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，6.84(d，2H)，5.01(d，1H)，4.64(d，1H)，4.42(br s，1H)，3.93(br s，1H)，3.80(d，1H)，3.43(dd，1H)，3.27(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.05(dd，1H)，2.32(s，3H)，1.49(s，9H)，1.27(d，3H)，1.02(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.73分钟，m/z＝592[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(2S，5R)-4-(4-((6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.144mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(60mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.68(d，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.03(d，2H)，4.92(dd，2H)，3.10(s，3H)，2.80-2.98(m，4H)，2.45(dd，1H)，2.33(dd，1H)，2.26(s，3H)，0.95(d，3H)，0.80(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝492[M+H]+。
实施例103：3-(2-氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将mCPBA，50％纯度(103mg，0.299mmol)在二氯甲烷(0.400mL)中的溶液通过相分离器并用另外的二氯甲烷(0.200mL)彻底洗涤。将此溶液添加到3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)在无水甲苯(2mL)中的搅拌混悬液中，并将混合物搅拌30分钟。添加Hunig碱(0.131mL，0.748mmol)，随后添加4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(43.5mg，0.212mmol)，并将该混合物加热至80℃保持16小时。冷却后，将反应混合物直接通过快速色谱(在环己烷中0％至100％的乙酸乙酯，KP-NH)进行纯化。将残余物溶解在甲醇(1mL)和水(10mL)中并冷冻干燥以得到标题化合物(29.6mg，24.83％)。
1H NMR(400MHz，δ9.76(br s 9.64(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.55-7.67(m，(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.44(dtd，2H)，6.88(d，2H)，4.80-3.10(s，3H)2H)，3.45(d，2H)，3.08(s，3H)，2.78-2.90(m1H)，2.26(s(br s，1H)，2.06(t，2H)，1.01(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.67分钟，m/z＝478[M+H]+。
实施例104：7-((4-((1S，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3- (2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.187mmol)与(1R，4S)-5-(4-氨基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(46.0mg，0.159mmol)反应以得到标题化合物(42.0mg，88％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.49(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.40-7.46(m，2H)，6.63(d，2H)，4.92-5.03(m，2H)，4.39(s，1H)，3.79(s，1H)，3.63(dd，1H)，3.15(s，3H)，3.05(t，2H)，2.98(dd，1H)，1.99(d，1H)，1.81(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.60分钟，m/z＝462[M+H]+。
实施例105：7-((4-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1- 甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：7-(4-硝基苯基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯：
在氮气氛下，将1-氟-4-硝基苯(0.166g，1.177mmol)、4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-羧酸叔丁酯(0.25g，1.178mmol)和碳酸钾(0.642g，4.64mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液加热至50℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，然后在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离乙酸乙酯并用水(3×20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(在环己烷中0％至100％的乙酸乙酯)纯化残余物以得到标题化合物(0.334g，85％)。LCMS(方法C)：RT＝1.78分钟，m/z＝334[M+H]+。
步骤2：7-(4-氨基苯基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯：
使7-(4-硝基苯基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(149mg，0.447mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(136mg，100％)。LCMS(方法C)：RT＝0.82分钟，m/z＝304[M+H]+。
步骤3：7-((4-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与7-(4-氨基苯基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯反应以得到标题化合物(25.7mg，93％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.52(s，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.38-7.52(m，3H)，6.98(d，2H)，4.93-5.06(m，2H)，3.11-3.21(m，5H)，3.05-3.11(m，2H)，2.97-3.02(m，2H)，0.63-0.75(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.67分钟，m/z＝476[M+H]+。
实施例106：3-(2-氯苯基)-7-((4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基- 2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-氯苯基)-7-((4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与4-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(64.7mg，0.212mmol)反应以得到标题化合物(71.2mg，90％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.52(s，1H)，7.52-7.65(m，3H)，7.39-7.52(m，3H)，6.95(d，2H)，4.93-5.04(m，2H)，3.16(s，3H)，3.00-3.09(m，4H)，2.89(s，2H)，1.26(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝478[M+H]+。
实施例107：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基) 氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(67.7mg，0.212mmol)反应以得到标题化合物(68.5mg，86％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.49(s，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.35-7.50(m，4H)，7.11(d，1H)，6.70(d，1H)，4.90-5.03(m，2H)，4.33(s，1H)，3.82(s，3H)，3.63-3.70(m，2H)，3.12-3.22(m，4H)，3.05(s，1H)，2.91(dd，1H)，1.91(d，1H)，1.71(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.69分钟，m/z＝492[M+H]+。
实施例108：3-(2-氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1- 甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与4-(4-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(68.1mg，0.212mmol)反应以得到标题化合物(46.6mg，96％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.54(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.40-7.52(m，3H)，7.14(d，1H)，4.93-5.07(m，2H)，4.59(s，2H)，3.45(s，3H)，3.20(s，3H)，2.97-3.03(m，4H)，2.87-2.93(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝494[M+H]+。
实施例109：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨 基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(64.3mg，0.212mmol)反应以得到标题化合物(58.8mg，83％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.36-7.54(m，5H)，6.90(d，1H)，4.92-5.05(m，2H)，4.10(s，1H)，3.74(s，1H)，3.45(dd，1H)，3.23(d，1H)，3.13-3.20(m，4H)，2.98(dd，1H)，2.96(s，3H)，1.98(d，1H)，1.76(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.68分钟，m/z＝476[M+H]+。
实施例110：3-(2-氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基) 氨基)-1-甲基-2，3二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与(2S，5R)-4-(4-氨基-2-氟苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(68.6mg，0.212mmol)反应以得到标题化合物(49.7mg，92％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.57(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.41-7.53(m，3H)，7.38(dd，1H)，7.21(t，1H)，4.95-5.10(m，2H)，3.21(s，3H)，3.06-3.14(m，1H)，2.96-3.06(m，3H)，2.63(dd，1H)，2.58(t，1H)，1.08(d，3H)，0.89(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝496[M+H]+。
实施例111：3-(2-氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)与(2R，5S)-4-(4-氨基苯基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(64.7mg，0.212mmol)反应以得到标题化合物(66.1mg，100％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.55(s，1H)，7.70(d，2H)，7.57-7.64(m，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.18(d，2H)，4.95-5.07(m，2H)，3.19(s，3H)，2.93-3.09(m，4H)，2.64(dd，1H)，2.51(dd，1H)，1.10(d，3H)，0.90(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝478[M+H]+。
实施例112：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨 基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(1S，4S)-5-(4-((6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.180mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(55mg，0.180mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(65mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.30-7.55(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，6.80(t，1H)，5.01(d，1H)，4.65(d，1H)，4.50(d，1H)，4.11(br s，1H)，3.62(dd，1H)，3.45(t，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.15(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.98(d，1H)，1.86(t，1H)，1.42-1.50(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.62分钟，m/z＝590[M+H]+。
步骤2：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(1S，4S)-5-(4-((6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(65mg，0.110mmol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(36mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.57(br s，1H)，8.42(s，1H)，7.39-7.58(m，3H)，7.29-7.37(m，2H)，6.76(d，1H)，4.90(dd，2H)，3.99(s，1H)，3.56(s，1H)，3.41(dd，1H)，3.08(s，3H)，3.05(d，1H)，2.96(d，1H)，2.85(dd，1H)，2.25(d，3H)，2.18(s，3H)，1.75(d，1H)，1.59(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝490[M+H]+。
实施例113：3-(2-氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2-氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将mCPBA，50％纯度(103mg，0.299mmol)在二氯甲烷(0.400mL)中的溶液通过相分离器并用另外的二氯甲烷(0.200mL)彻底洗涤。将此溶液添加到3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.249mmol)在无水甲苯(2mL)中的搅拌混悬液中，并将混合物搅拌30分钟。添加Hunig碱(0.131mL，0.748mmol)，随后添加(5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(49.9mg，0.212mmol)，并将混合物加热至80℃保持16小时。冷却后，将反应混合物直接通过快速色谱(在环己烷中0％至100％的乙酸乙酯，KP-NH)进行纯化。将残余物混悬于二氯甲烷(4mL)中。通过过滤收集固体并用新鲜的二氯甲烷(3mL)洗涤。将残余物混悬于甲醇(1mL)和水(10mL)中并冷冻干燥以得到标题化合物(58.3mg，46.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.62(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.01(d，1H)，4.85-5.12(m，3H)，4.54(d，2H)，3.12(s，3H)，2.76-2.88(m，4H)，2.40(q，2H)，1.03(t，3H).1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ8.54(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54-7.68(m，2H)，7.39-7.53(m，3H)，7.18(d，1H)，4.97-5.07(m，2H)，4.76(s，2H)，3.21(s，3H)，2.95-3.06(m，4H)，4.64-2.82(m，4H)，2.59(q，2H)，1.19(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.61分钟，m/z＝508[M+H]+。
实施例114：3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环 [3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(4-((6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.180mmol)与3-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg，0.180mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(42mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.61(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.16-7.24(m，3H)，5.03(d，1H)，4.81(d，2H)，4.67(d，1H)，4.19-4.42(m，3H)，3.17(s，3H)，2.94-3.14(m，2H)，2.82(d，2H)，2.32(s，3H)，2.00(br s，4H)，1.50(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.54分钟，m/z＝620[M+H]+。
步骤2：7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(4-((6-(2-氯-6-甲基苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(42mg，0.068mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(32mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.54(dd，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.03(d，1H)，5.05(t，1H)，4.91(dd，2H)，4.61(d，2H)，3.41(br s，2H)，3.11(s，3H)，2.82(d，2H)，2.67(dd，2H)，2.26(s，3H)，1.91(dd，2H)，1.67(dd，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝520[M+H]+。
步骤3：3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35的方法，使7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(32mg，0.062mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(15mg，46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.69(br s，1H)，8.37(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.46(dd，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，6.98(d，1H)，4.98(t，1H)，4.87(d，1H)，4.82(d，1H)，4.54(d，2H)，3.04(s，3H)，3.01(br s，2H)，2.82(d，2H)，2.55(dd，2H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)，1.71-1.92(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝534[M+H]+。
实施例115：7-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1-环丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪：
在氮气氛下，将1-氟-4-硝基苯(1.096g，7.77mmol)、1-环丙基哌嗪(1.00g，7.92mmol)和碳酸钾(1.61g，11.65mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入冰水(50mL)中。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤并吸干以得到作为黄色固体的标题化合物(1.11g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H)，7.01(d，2H)，3.47(t，4H)，2.80(t，4H)，1.70-1.80(m，1H)，0.45-0.60(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.51分钟，m/z＝248[M+H]+。
步骤2：4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺：
在氮气氛下，将1-环丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.11g，4.49mmol)、铁粉(1.504g，26.9mmol)和氯化铵(2.161g，40.4mmol)在甲醇(18.54mL)和水(3.90mL)的混合物中的混悬液加热至回流保持1小时。将反应混合物冷却至室温，通过过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用饱和碳酸氢钠溶液(3×70mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到静置后固化的作为棕色油状物的标题化合物(910mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.81(d，2H)，6.64(d，2H)，3.41(br s，2H)，3.02(t，4H)，2.77(t，4H)，1.64-1.69(m，1H)，0.40-0.51(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.13分钟，m/z＝218[M+H]+。
步骤3：7-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺(62mg，0.283mmol)反应以得到作为浅黄色固体的标题化合物(60mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.60(br d，2H)，7.48(t，1H)，6.89(d，2H)，4.95(s，2H)，3.08(s，3H)，3.04(t，4H)，2.67(t，4H)，1.65(sep，1H)，0.39-0.48(m，2H)，0.29-0.39(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝524[M+H]+。
实施例116：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙醇：
向1-氟-4-硝基苯(2g，14.17mmol)和碳酸钾(3.92g，28.3mmol)在无水二甲基亚砜(10mL)中的搅拌混悬液中添加2-(哌嗪-1-基)乙醇(2.089mL，17.01mmol)，并将混合物在80℃下加热16小时。冷却后，将混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(30mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机级分在真空中浓缩。将残余物在水(100mL)中研磨。通过在真空中过滤收集固体并在真空和流动的氮气中干燥16小时以得到标题化合物(3.45g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(d，2H)，6.82(d，2H)，3.68(t，2H)，3.44(t，4H)，2.67(t，4H)，2.62(t，2H)，2.55(br s，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.45分钟，m/z＝252[M+H]+。
步骤2：2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙醇：
将2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙醇(1.2g，4.78mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液加热至50℃。添加10％钯碳(0.254g，0.239mmol)，随后分批添加甲酸铵(1.506g，23.88mmol)，并将混悬液搅拌1小时。将该混悬液通过过滤并用新鲜的乙醇(20mL)洗涤。在真空中除去乙醇以得到标题化合物(1.10g，104％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.81(d，2H)，6.66(d，2H)，3.69(t，2H)，3.09(t，4H)，3.02(br s，3H)，2.74(t，4H)，2.66(t，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.13分钟，m/z＝222[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙醇(63mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(67mg，45％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.61(br d，2H)，7.48(dd，1H)，6.90(d，2H)，4.95(s，2H)，4.42(t，1H)，3.53(q，2H)，3.02-3.14(m，7H)，2.55(t，4H)，2.43(t，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例117：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.422mmol)与4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.359mmol)反应以得到标题化合物(143.5mg，86％)。LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝484[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例35中的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(44mg，0.091mmol)甲基化以得到标题化合物(41.2mg，91％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ9.70(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.53-7.72(m，3H)，7.47(1H)，6.90(d，2H)，4.95(s，1H)，3.01-3.14(m，7H)，2.41-2.48(m，4H)，2.23(m，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝498[M+H]+。
实施例118：7-((4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨 基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(1R，4R)-5-(2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基甲苯(391mg，2.52mmol)、(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.52mmol)和碳酸钾(523mg，3.78mmol)在无水DMF(2mL)中的混悬液加热至100℃保持5天。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至30∶70梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(503mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(br s，2H)，6.60(d，1H)，4.56(d，1H)，4.44(s，1H)，3.83(d，1H)，3.62(dd，1H)，3.47(t，1H)，3.32(dd，1H)，2.36(s，3H)，1.86-2.06(m，2H)，1.34-1.57(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.68分钟，m/z＝334[M+H]+。
步骤2：(1R，4R)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
通过具有两通道的H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，室温，1mL/分钟)使(1R，4R)-5-(2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(503mg，1.509mmol)在甲醇(75mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至0∶100梯度洗脱)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(319mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.71(dd，1H)，6.55(s，1H)，6.48(d，1H)，4.46(d，1H)，3.91(s，1H)，3.13-3.67(m，6H)，2.20(s，3H)，1.96(d，1H)，1.82(dd，1H)，1.46(d，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝304[M+H]+。
步骤3：(1R，4R)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(1R，4R)-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(86mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(95mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.44(d，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.28(dd，1H)，7.11(br s，1H)，6.80(t，1H)，4.87(s，2H)，4.50(d，1H)，4.11(s，1H)，3.62(dd，1H)，3.46(t，1H)，3.20-3.41(m，2H)，3.17(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98(d，1H)，1.87(t，1H)，1.40-1.51(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.68分钟，m/z＝610[M+H]+。
步骤4：7-((4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(1R，4R)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(95mg，0.156mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(16mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.37-7.55(m，3H)，6.75(d，1H)，4.95(s，2H)，3.98(s，1H)，3.52(s，1H)，3.41(dd，1H)，3.09(s，3H)，3.04(d，1H)，2.94(d，1H)，2.83(dd，1H)，2.18(s，3H)，1.74(d，1H)，1.57(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝510[M+H]+。
实施例119：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶4(1H)-酮
步骤1：4-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
将1-溴-4-硝基苯(0.205g，1.012mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.36g，1.164mmol)和碳酸钠(0.322g，3.04mmol)在1，4-二氧六环(3.5mL)和水(0.700mL)的混合物中的混悬液用N2脱气5分钟。然后向混合物中添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(0.083g，0.101mmol)，并将反应混合物用N2脱气5分钟，然后在微波反应器中于100℃下加热10分钟。加热再重复五次。冷却后，将混合物在饱和碳酸氢钠(25mL)与二氯甲烷(25mL)之间分配。分离各层并用二氯甲烷(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥并通过硅胶色谱(在环己烷中梯度0％至15％的乙酸乙酯)进行纯化以得到标题化合物(303mg，98％)。LCMS(方法C)：RT＝1.53分钟，m/z＝304[M]-。
步骤2：4-(4-氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
向4-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(303.1mg，0.996mmol)在乙醇(3.5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)(944mg，4.98mmol)并将混合物在55℃下加热3小时。将混合物在减压下浓缩至干燥，并将残余物在4M氢氧化钠溶液(50mL)与乙酸乙酯(15mL)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的乙酸乙酯级分干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到标题化合物(310mg，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.11(d，2H)，6.52(d，2H)，5.88(br s，1H)，5.08(brs，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.49(t，2H)，2.34-2.39(m，2H)，1.42(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.07分钟，m/z＝275[M+H]+。
步骤3：4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-(4-氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(79mg，0.253mmol)和10％Pd/C(33.7mg，0.032mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌混悬液密封，然后置于真空下并用氮气回填。将该过程在置于真空下并用氢气(来自充气球)回填之前再重复两次。将混悬液搅拌5小时。在真空中除去剩余的氢气。将混合物通过过滤并用乙醇(5mL)洗涤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱(在二氯甲烷中0％至10％的甲醇)进行纯化以得到标题化合物(51.3mg，73.3％)。LCMS(方法C)：RT＝0.92分钟，m/z＝221[M-丁烯]+。
步骤4：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.563mmol)与4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(156mg，0.563mmol)反应以得到作为浅黄色固体的标题化合物(182mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.58(br d，3H)，7.44(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.18(d，2H)，4.88(s，2H)，4.24(br s，2H)，3.18(s，3H)，2.80(br t，2H)，2.63(tt，1H)，1.83(br d，2H)，1.54-1.71(m，2H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.82分钟，m/z＝583[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(182mg，0.312mmol)脱保护以得到作为白色固体的标题化合物(24mg，16％)
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.54(s，1H)，7.66(d，2H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.22(d，2H)，4.99(s，2H)，3.12-3.22(m，5H)，2.75(td，2H)，2.67(tt，1H)，1.84(d，2H)，1.68(qt，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝483[M+H]+。
实施例120：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪：
在氮气氛下，将1-氟-4-硝基苯(1.00g，7.09mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(1.02g，7.09mmol)和碳酸钾(1.47g，10.63mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相用水(5×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(1.10g，59％)。LCMS(方法C)：RT＝0.51分钟，m/z＝266[M+H]+。
步骤2：4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯胺：
将1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1g，3.77mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热至50℃。在搅拌下，分批添加甲酸铵(1.188g，18.85mmol)。将反应混合物在50℃下再加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为棕色油状物的标题化合物(650mg，73％)。LCMS(方法C)：RT＝0.13分钟，m/z＝236[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯胺(67mg，0.283mmol)反应以得到作为浅黄色固体的标题化合物(53mg，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.65(d，2H)，7.62(br d，2H)，7.48(dd，1H)，6.91(d，2H)，4.96(s，2H)，3.47(t，2H)，3.25(s，3H)，3.02-3.15(m，7H)，2.51-2.62(m，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例121：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二 氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使7-((4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(32mg，0.063mmol)甲基化以得到作为黄色固体的标题化合物(17mg，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.64(d，2H)，7.35-7.57(br m，3H)，6.73(d，1H)，4.95(s，2H)，3.92(s，1H)，3.32(s，1H)，3.20(s，2H)，3.09(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.68(d，1H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.78(d，1H)，1.69(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝524[M+H]+。
实施例122：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基- 2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
向3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(60mg，0.124mmol)和碳酸钾(51.4mg，0.372mmol)在无水DMF(2mL)中的混悬液中添加碘乙烷(0.012mL，0.149mmol)，并将混合物在90℃下加热21小时。将反应混合物冷却至室温并在盐水/水(20mL)与乙酸乙酯(5mL)之间分配。分离水相并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相用1∶1盐水∶水(4×5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱(在环己烷中梯度50％至100％的乙酸乙酯，KP-NH)进行纯化并冷冻干燥过夜以得到作为浅黄色固体的标题化合物(28mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.70(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.64(d，2H)，7.61(br d，2H)，7.47(dd，1H)，6.90(d，2H)，4.95(s，2H)，3.01-3.15(m，7H)，2.45-2.50(m，4H)，2.36(q，2H)，1.03(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例123：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
向3-(2，6-二氯苯基)溶液-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(40mg，0.083mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(8.52mg，0.083mmol)和N-甲基吗啉(0.036mL，0.330mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中添加HBTU(37.6mg，0.099mmol)，并将所得的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(8mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×4mL)中。将合并的有机相用50∶50的水∶盐水(3×8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(KP-NH 11g柱，环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，从90∶10∶0至0∶100∶0至0∶80∶20梯度洗脱)纯化，在乙醚中浆化并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(30mg，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.54-7.74(m，4H)，7.48(t，1H)，6.94(d，2H)，4.95(s，2H)，3.68(t，2H)，3.59(t，2H)，2.97-3.17(m，9H)，2.19(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝569[M+H]+。
实施例124：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-(2-(甲氨基)乙酰基)哌嗪-1- 基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例123的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(40mg，0.083mmol)与2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(15.62mg，0.083mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(35mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.58(br s，1H)，7.54(br d，2H)，7.43(d，2H)，7.28(dd，1H)，6.93(br d，2H4.87(s，2H)，4.06(br d，2H)，3.74-3.83(m，2H)，3.54-3.65(m，2H)，3.16(s，3H)，3.13(t，4H)，2.94(s，3H)，1.41-1.50(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.31分钟，m/z＝655[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-(2-(甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.053mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(25mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.54-7.77(m，4H)，7.48(t，1H)，6.94(d，2H)，4.95(s，2H)，3.60(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.34(s，2H)，2.97-3.17(m，7H)，2.28(s，3H)，1.95(br s，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.73分钟，m/z＝555[M+H]+。
实施例125：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(43mg，0.089mmol)和三乙胺(0.062mL，0.444mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的混悬液冷却至0℃。添加乙酸酐(0.017mL，0.178mmol)，并将所得溶液温热至室温并搅拌3小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3×1mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。对残余物进行色谱分离(KP-NH 11g柱，环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，从90∶10∶0至0∶100∶0至0∶80∶20梯度洗脱)，在乙醚中浆化并冷冻干燥过夜以得到作为白色固体的标题化合物(29mg，62％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.53-7.77(m，4H)，7.48(t，1H)，6.94(d，2H)，4.95(s，2H)，3.57(br s，4H)，2.95-3.16(m，7H)，2.04(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.02分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例126：(R)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基) 氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例31的方法，使3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(67mg，0.197mmol)与(R)-4-(4-氨基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.186mmol)反应以得到标题化合物(37mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.45(s，1H)，7.60(d，2H)，7.51(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，6.88(d，1H)，4.98(d，1H)，4.93(d，1H)，3.54(m，1H)，3.42(m，1H)，3.38(s，3H)，3.14(s，3H)，3.05(m，2H)，2.93(m，1H)，2.75(m，2H)，2.42(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.73分钟，m/z＝482[M+H]+。
实施例127：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(S)-3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(1.460g，10.4mmol)和碳酸钾(4.29g，31.0mmol)混悬于无水DMF(10mL)中。添加(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.35g，10.9mmol)，并将混合物在90℃下加热21小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。分离水层并进一步用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(在环己烷中梯度25％至100％的乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(0.99g，28.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H)，6.83(d，2H)，4.20-4.46(m，1H)，4.02-4.14(m，2H)，3.48-3.76(m，3H)，3.08-3.30(m，3H)，2.86(br s，1H)，1.50(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.38分钟，m/z＝338[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(4-氨基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使(S)-3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.33mmol)经过连续流动氢化(ThalesNano H-cube装置，10％Pd/C柱，室温，全H2模式，MeOH溶剂)。对粗制产物进行色谱分离(10g Si柱，0％至20％MeOH/DCM洗脱)以得到作为玻璃状物的标题化合物(95mg，23％)。LCMS(方法C)：RT＝0.62分钟，m/z＝308[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使(S)-4-(4-氨基苯基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(88mg，0.42mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.42mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(6mg，3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.60(m，4H)，7.48(t，1H)，6.85(d，2H)，4.95(s，2H)，3.71(t，1H)，3.55(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.13(m，5H)，2.94(m，1H)，2.81(m，2H)，2.71(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝514[M+H]+。
实施例128：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯 基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(52mg，0.101mmol)溶解在甲醇(1mL)中，并添加甲醛水溶液(0.015mL，0.20mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.51mmol)。将混合物搅拌3小时，然后添加到2g SCX柱。将柱用甲醇洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱以得到玻璃状物。将其混悬于醚中，并通过过滤收集所得固体以得到作为黄色固体的标题化合物(29mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.67(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.60(m，4H)，7.48(t，1H)，6.86(d，2H)，4.95(s，2H)，4.59(br s，1H)，3.66(s，2H)，3.27(m，2H)，3.09(s，3H)，2.96(m，2H)，2.75(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.74分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例129：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将1-氟-4-硝基苯(1.056g，7.49mmol)和碳酸钾(3.10g，22.5mmol)混悬于无水DMF(10mL)中。添加(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.70g，7.86mmol)，并将混合物在90℃下加热21小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。分离水层并进一步用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱(在环己烷中梯度20％至100％的乙酸乙酯)进行纯化以得到标题化合物(0.69g，27.3％)。LCMS(方法C)：RT＝1.38分钟，m/z＝338[M+H]+。
步骤2：(R)-3-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(430mg，1.28mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(61.3mg，1.53mmol)，并将混合物搅拌5分钟。添加碘甲烷(0.105mL，1.67mmol)并将混合物搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩并进行色谱分离(Isolera 25g Si柱；用0％至50％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为黄色油状物的标题化合物(281mg，63％)。LCMS(方法C)：RT＝1.67分钟，m/z＝352[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-氨基苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使(R)-3-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.77mmol)经过连续流动氢化(H-cube，10％Pd/C柱，室温，全H2，MeOH溶剂)。将混合物浓缩以得到作为黄色玻璃状物的粗标题化合物(280mg，113％)，其无需进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.83分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使(R)-4-(4-氨基苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(45mg，30％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.69(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.60(m，4H)，7.48(m，1H)，6.86(d，2H)，4.96(s，2H)，3.72(m，2H)，3.19(s，3H)，3.13(m，5H)，2.98(m，2H)，2.83(m，2H)，2.70(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例130：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(S)-3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(470mg，1.39mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(61.3mg，1.53mmol)，并将混合物搅拌5分钟。添加碘甲烷(0.105mL，1.67mmol)并将混合物搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩并进行色谱分离(25g Si柱；0％至50％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为黄色油状物的标题化合物(380mg，78％)。LCMS(方法C)：RT＝1.67分钟，m/z＝352[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(4-氨基苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.28mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，全H2模式，MeOH溶剂)。对粗制产物进行色谱分离(Isolera 10g Si柱；用0％至20％的MeOH/DCM洗脱)以得到作为玻璃状物的标题化合物(90mg，22％)。LCMS(方法C)：RT＝0.82分钟，m/z＝322[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使(S)-4-(4-氨基苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(62mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(12mg，6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.60(m，4H)，7.48(m，1H)，6.86(d，2H)，4.96(s，2H)，3.72(m，2H)，3.19(s，3H)，3.13(m，5H)，2.98(m，2H)，2.83(m，2H)，2.70(m，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝528[M+H]+。
实施例131：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-1- 甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(5-氨基-2-(哌啶-1-基)苯基)甲醇：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)溶解在DMF(10mL)中并添加哌啶(0.644mL，6.50mmol)，随后添加DIPEA(2.272mL，13.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并通过过滤收集所得的黄色沉淀物。将其溶解在乙醇(10.0mL)中并添加硼氢化钠(0.336g，8.87mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物在DCM与饱和NH4Cl水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并通过棉绒(cotton wool)过滤，然后进行连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为橙色油状物的标题化合物(410mg，34％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.25分钟，m/z＝207[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(300mg，0.084mmol)混悬于甲苯(5mL)中，并在室温下添加mCPBA(291mg，0.93mmol)在DCM(3mL)中的溶液。15分钟后，添加DIPEA(0.44mL，2.53mmol)，随后添加(5-氨基-2-(哌啶-1-基)苯基)甲醇(174mg，0.84mmol)。将所得混合物在70℃下加热16小时，然后在真空中浓缩并与乙酸乙酯共沸。对残余物进行色谱分离(10g Si柱；用0％至100％的EtOAc/c-hex，然后0％至5％的MeOH/EtOAc洗脱)以得到玻璃状物。将其混悬于乙醚中并通过过滤收集固体以得到作为灰白色固体的标题化合物(271mg，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.69(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.00(d，1H)，5.04(br s，1H)，4.97(s，2H)，4.55(s，2H)，3.12(s，3H)，2.76(m，4H)，1.64(m，4H)，1.51(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.97分钟，m/z＝513[M+H]+。
实施例132：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯：
在氮气氛下，将2-溴-5-硝基苯酚(1.00g，4.59mmol)、氯二氟乙酸乙酯(0.581mL，4.59mmol)和碳酸钾(0.634g，4.59mmol)在无水DMF(10.35mL)中的混悬液加热至70℃保持5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×25mL)中。将合并的有机相用50∶50水∶盐水(3×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷：乙酸乙酯，从100∶0至80∶20梯度洗脱)进行纯化以得到作为无色油状物的标题化合物(920mg，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.83(d，1H)，6.66(t，1H).
步骤2：(R)-4-(2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
在氮气氛下，将1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯(400mg，1.492mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(299mg，1.492mmol)、四丁基溴化铵(48.1mg，0.149mmol)和碳酸钾(309mg，2.239mmol)在无水DMSO(2mL)中的混悬液加热至80℃保持24小时，然后加热至120℃再保持24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相用50∶50水∶盐水(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至60∶40的梯度洗脱)进行纯化以得到静置后固化的作为橙色油状物的标题化合物(320mg，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(dd，1H)，7.99(d，1H)，6.98(d，1H)，6.53(t，1H)，4.37(br s，1H)，3.98(br d，1H)，3.51(ddd，1H)，3.44(dt，1H)，3.28(td，1H)，2.99(dd，1H)，2.85(td，1H)，1.48(s，9H)，1.31(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.87分钟，m/z＝410[M+Na]+。
步骤3：(R)-4-(4-氨基-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，40巴，室温，1mL/分钟)使(R)-4-(2-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(320mg，0.826mmol)在甲醇(50mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为浅黄色固体的标题化合物(262mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.75-6.83(m，1H)，6.37-3.60(m，3H)，4.30(br s，1H)，3.89(d，1H)，3.58(s，2H)，3.23(td，1H)，3.13(dd，1H)，2.98(dt，1H)，2.79(dd，1H)，2.58(td，1H)，1.47(s，9H)，1.30(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.54分钟，m/z＝358[M+H]+。
步骤4：(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.283mmol)反应以得到作为浅黄色固体的标题化合物(88mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.13(br s，1H)，7.89(br s，1H)，7.44(dd，2H)，7.29(dd，1H)，7.16(br d，1H)，6.94(d，1H)，6.59(t，1H)，4.90(s，2H)，4.33(br s，1H)，3.93(d，1H)，3.08-3.33(m，6H)，2.83(dd，1H)，2.65(td，1H)，1.48(s，9H)，1.32(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.96分钟，m/z＝664[M+H]+。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(88mg，0.132mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(27mg，36％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.43-7.53(m，2H)，7.05(d，1H)，7.02(t，1H)，4.98(s，2H)，3.11(s，3H)，3.07(d，2H)，2.75-2.94(m，3H)，2.43-2.58(m，1H)，2.23(t，1H)，0.98(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.93分钟，m/z＝564[M+H]+。
实施例133：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8 (1H)-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(S)-2-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)-5-硝基苯甲醛∶
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基苯甲醛(400mg，2.365mmol)、(S)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪(336mg，2.365mmol)[按照如在J.Med.Chem.，2012，55(12)，5887-5900中描述的R-对映体制备，但使用原材料的相反对映体]和碳酸钾(490mg，3.55mmol)在无水DMF(2.5mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。对残余物进行色谱分离(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，从90∶10∶0至0∶100∶0至0∶80∶20梯度洗脱)以得到作为橙色固体的标题化合物(506mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.09(s，1H)，8.62(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.90(dd，1H)，3.65-3.79(m，2H)，3.25-3.47(m，3H)，3.20(dt，1H)，2.79-2.93(m，2H)，2.74(dt，1H)，2.43-2.68(m，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.48分钟，m/z＝292[M+H]+。
步骤2：(S)-(2-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)-5-硝基苯基)甲醇：
将(S)-2-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)-5-硝基苯甲醛(506mg，1.737mmol)在无水THF(3217μl)中的溶液冷却至0℃，随后分批添加硼氢化钠(65.7mg，1.737mmol)。将混合物在0℃下搅拌90分钟，然后用水(20mL)淬灭并萃取到二氯甲烷(3×15mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(390mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.12(d，1H)，4.72-4.86(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.31(t，1H)，3.01-3.23(m，3H)，2.98(dt，1H)，2.89(dt，1H)，2.72(dt，1H)，2.42-2.67(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.26分钟，m/z＝294[M+H]+。
步骤3：(S)-(5-氨基-2-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)苯基)甲醇：
通过具有两通道的H-Cube(10％Pd/C柱，30巴H2，室温，1mL/分钟)使(S)-(2-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)-5-硝基苯基)甲醇(390mg，1.330mmol)在甲醇(40mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为棕褐色(tan)固体的标题化合物(296mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.73(d，1H)，4.67(d，1H)，3.88(dd，1H)，3.71(td，2H)，3.61(br s，2H)，3.29(dd，1H)，2.92-3.08(m，2H)，2.86(dt，1H)，2.78(dt，1H)，2.70(dt，1H)，2.37-2.61(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.21分钟，m/z＝264[M+H]+。
步骤4：(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与(S)-(5-氨基-2-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)苯基)甲醇(75mg，0.283mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(35mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.00(d，1H)，5.06(t，1H)，4.96(s，2H)，4.48-4.61(m，2H)，3.76(d，1H)，3.64(dd，1H)，3.52(t，1H)，3.07-3.18(m，4H)，2.90(d，1H)，2.70-2.85(m，3H)，2.65(d，1H)，2.19-2.42(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝570[M+H]+。
实施例134：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-4-((R)-3-甲基 哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2R)-4-(2-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
在N2气氛下，将CsF(10mg，0.07mmol)添加到(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，2.86mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(0.81mL，5.72mmol)在10mLDMF中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加TBAF的溶液(5.7mL，在THF中1M)，并将整个混合物再搅拌1小时。在用Et2O和H2O萃取后，将有机相用盐水洗涤，并且然后经无水MgSO4干燥。将溶液过滤并在真空中蒸发溶剂后，对残余物进行色谱分离以得到标题化合物(0.9g，78％)。
步骤2：(2R)-4-(4-氨基-2-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使(2R)-4-(2-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.747mol)氢化。将溶液在真空中浓缩以得到标题化合物(0.27g，97％)。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(191mg，0.538mmol)与(2R)-4-(4-氨基-2-(2，2-二氟-1羟基乙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(183mg，0.512mmol)反应以得到标题化合物(154mg，52％)。LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝578[M+H]+。
实施例135：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪- 1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例21的方法，使2-氟-5-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)与(R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.34mmol)反应以得到标题化合物(1.30g，79％)。
步骤2：(R)-4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例21的方法，使(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.27g，0.712mol)与硼氢化钠(0.032g，0.854mmol)反应以得到标题化合物(0.24g，88％)。
步骤3：(R)-4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
用H-Cube装置(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使(R)-4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.24g，0.63mmol)氢化。将溶液在真空中浓缩以得到标题化合物(0.21g，95％)。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(244mg，0.687mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，mmol)反应以得到标题化合物(190mg，52％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.52(s，1H)，7.88(s，1H)，7.54(m，3H)，7.41(m，1H)，7.12(d，2H)，4.98(s，2H)，4.74(s，2H)，3.80(m，1H)，3.28(s，3H)，3.19(s，3H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.00(d，1H)，1.84(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝558[M+H]+。
实施例136：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(哌啶-1-基) 苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-硝基-2-(哌啶-1-基)苯甲醛：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)溶解在DMF(10mL)中并添加哌啶(0.64mL，6.50mmol)，随后添加DIPEA(2.27mL，13.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并通过过滤收集所得沉淀物并将其在真空中干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(1.3g，94％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝1.59分钟，m/z＝235[M+H]+。
步骤2：N-甲基-1-(5-硝基-2-(哌啶-1-基)苯基)甲胺：
将5-硝基-2-(哌啶-1-基)苯甲醛(250mg，1.067mmol)溶解在甲醇(1mL)中并添加碳酸氢钠(108mg，1.281mmol)，随后添加甲胺(在THF中2M，0.640mL，1.281mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠(48.5mg，1.281mmol)并将混合物搅拌过夜(使其恢复到室温)。添加一滴水并将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并用HCl酸化。将所得溶液添加到5g SCX柱并用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱以得到作为玻璃状物的标题化合物(245mg，92％)。LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝250[M+H]+。
步骤3：甲基(5-硝基-2-(哌啶-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：
将二碳酸二叔丁酯(236mg，1.081mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加到N-甲基-1-(5-硝基-2-(哌啶-1-基)苯基)甲胺(245mg，0.983mmol)中。添加三乙胺(0.274mL，1.965mmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物用水稀释，并使用相分离器柱收集有机层并浓缩以得到作为玻璃状物的标题化合物(344mg，99％)。LCMS(方法C)：RT＝2.05分钟，m/z＝350[M+H]+。
步骤4：5-氨基-2-(哌啶-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
使甲基(5-硝基-2-(哌啶-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(344mg，0.98mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(306mg，96％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝1.03分钟，m/z＝320[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使5-氨基-2-(哌啶-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(71.9mg，0.22mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(70mg，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.76(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.52(d，2H)，7.49(m，2H)，7.03(d，1H)，4.97(s，2H)，3.67(m，2H)，3.15(s，3H)，2.78(m，4H)，2.33(s，3H)，1.64(m，4H)，1.52(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝1.13分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例137：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡咯烷-1- 基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲醇：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)溶解在DMF(10mL)中并添加吡咯烷(0.54mL，6.50mmol)，随后添加DIPEA(2.27mL，13.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并通过过滤收集所得沉淀物并在真空中干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(1.30g，99％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝1.34分钟，m/z＝221[M+H]+。
步骤2：N-甲基-1-(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺：
将(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲醇(235mg，1.07mmol)溶解在甲醇(1mL)中并添加碳酸氢钠(108mg，1.281mmol)，随后添加甲胺(在THF中2M，0.640mL，1.281mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠(48.5mg，1.28mmol)并将混合物搅拌过夜(使其恢复到室温)。添加一滴水并将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并用HCl酸化。将所得溶液添加到5g SCX柱并用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱以得到作为玻璃状物的标题化合物(240mg，96％)。LCMS(方法C)：RT＝0.61分钟，m/z＝236[M+H]+。
步骤3：甲基(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：
将二碳酸二叔丁酯(236mg，1.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加到N-甲基-1-(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺(235mg，1.00mmol)中。添加三乙胺(0.274mL，1.965mmol)并将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物用水稀释，并使用相分离器柱收集有机层并浓缩以得到作为玻璃状物的标题化合物(333mg，99％)。LCMS(方法C)：RT＝1.84分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤4：5-氨基-2-(吡咯烷-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
使甲基(5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(333mg，0.99mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(312mg，102％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.91分钟，m/z＝306[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使5-氨基-2-(吡咯烷-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(69mg，0.22mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(51mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.70(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.65(m，2H)，7.48(t，2H)，6.91(d，1H)，4.96(s，2H)，3.65(s，2H)，3.12(s，3H)，3.06(m，4H)，2.32(s，3H)，1.86(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.96分钟，m/z＝512[M+H]+。
实施例138：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-3- (2，6-二氯苯基)-1-甲基-2-1，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1-(4-(4-硝基-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(296mg，1.07mmol)溶解在甲醇(1mL)中并添加碳酸氢钠(108mg，1.28mmol)，随后添加吡咯烷(0.11mL，1.28mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠(48.5mg，1.28mmol)并将混合物搅拌过夜(使其恢复到室温)。添加一滴水并将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并用HCl酸化。将所得溶液添加到5g SCX柱并用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱以得到作为玻璃状物的标题化合物(212mg，60％)。LCMS(方法C)：RT＝0.25分钟，m/z＝333[M+H]+。
步骤2：1-(4-(4-氨基-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
使1-(4-(4-硝基-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(205mg，0.61mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(196mg，106％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.24分钟，m/z＝303[M+H]+。
步骤3：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使1-(4-(4-氨基-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(68mg，0.22mmol)与如实施例131中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(4mg，1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.77(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.66(d，2H)，7.50(m，2H)，7.03(d，1H)，4.98(s，2H)，3.65(s，2H)，3.57(m，4H)，3.14(s，3H)，2.80(m，4H)，2.04(s，3H)，1.70(m，4H)；
在2.50处的一个信号多半被溶剂掩蔽，推定为4H。LCMS(方法C)：RT＝0.90分钟，m/z＝609[M+H]+。
实施例139：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(二氟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯 基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.43mmol)和DAST(0.6g，3.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将其用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过Biotage色谱进行纯化以得到标题化合物(0.43g，81％)。LCMS(方法A)：RT＝0.1.65分钟，m/z＝372[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-2-(二氟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使(R)-4-(2-(二氟甲基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(270mg，97％)。LCMS(方法A)：RT＝1.65分钟，m/z＝342[M+H]+。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(二氟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(183mg，0.516mmol)与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔-5-丁基酯(160mg，0.47mmol)反应以得到标题化合物(121mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.27(s，1H)，7.83(s，1H)，7.50(br s，1H)，7.44(d，2H)，7.30(m，1H)，7.22(s，1H)，7.09(t，1H)，5.01(d，1H)，4.91(s，2H)，3.21(s，3H)，3.09(m，3H)，2.93(m，2H)，2.77(m，1H)，2.48(m，1H)，1.11(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.93分钟，m/z＝548[M+H]+。
实施例140：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-甲基哌嗪-1- 基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(2-(乙氧基羰基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯(2.13g，10mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)和碳酸钾(2.1g，15mmol)在无水DMF(20mL)中的混悬液加热至50℃保持16小时。将反应混合物冷却至室温，在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离乙酸乙酯并用水(3×20mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(在环己烷中0％至100％的乙酸乙酯)进行纯化以得到标题化合物(2.8g，71％)。LCMS(方法A)：RT＝1.83分钟，m/z＝394[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-2-(乙氧基羰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使(R)-4-(2-(乙氧基羰基)-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.27mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在以下设置下[1.0ml/分钟流量，40℃，全H2模式]通过装有10％Pd-C柱的H-Cube装置。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(425mg，92％)。LCMS(方法A)：RT＝1.2分钟，m/z＝364[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-氨基-2-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
在0℃下在氮气下，向(R)-4-(4-氨基-2-(乙氧基羰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁在THF中的溶液(1.4M，7.26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过Biotage色谱进行纯化以得到标题化合物(0.16g，20.8％)。LCMS(方法A)：RT＝0.86分钟，m/z＝350[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(178mg，0.501mmol)与(R)-4-(4-氨基-2-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(160mg，4.77mmol)反应以得到标题化合物(30mg，9.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(s，1H)，8.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.44(m，1H)，7.32(m，2H)，5.30(s，1H)，4.90(s，2H)，3.21(s，3H)，3.2-3.05(m，3H)，2.99(m，3H)，2.67(m，1H)，1.61(s，3H)，1.60(s，3H)，1.15(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例141：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)-3-(((2，2，2-三氟乙 基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(2-(氯甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(900mg，2.67mmol)溶解在DMF(10mL)中。添加三乙胺(1.859mL，13.3mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.624mL，8.00mmol)，并将混合物在60℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×2)。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。对残余物进行色谱分离(25g Si；用0％至100％的EtOAc/环己烷洗脱)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(410mg，43％)，其在静置后结晶(黄色玫瑰形物)。LCMS(方法C)：RT＝1.86分钟，m/z＝356[M+H]+。
步骤2：4-(4-硝基-2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(2-(氯甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.562mmol)混悬于2，2，2-三氟乙胺(0.5mL，6.37mmol)、DIPEA(0.196mL，1.124mmol)和DMF(0.5mL)的混合物中。将混合物在50℃下加热过夜，然后在真空中浓缩(与甲苯共沸×3)。将残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸钠水溶液洗涤溶液，然后浓缩以得到作为黄色油状物的标题化合物(180mg，77％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝1.82分钟，m/z＝418[M+H]+。
步骤3：4-(4-氨基-2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
使4-(4-硝基-2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.43mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为棕色玻璃状物的标题化合物(125mg，75％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.92分钟，m/z＝389[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)-3-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使4-(4-氨基-2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(109mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(14mg，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.49(m，2H)，7.05(d，1H)，4.97(s，2H)，3.81(d，2H)，3.26(m，2H)，3.11(s，3H)，2.76(m，8H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝595[M+H]+。
实施例142：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
在氮气氛下，将2，4-二氟-1-硝基苯(0.827mL，7.54mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.511g，7.54mmol)和碳酸钾(1.564g，11.31mmol)在无水DMSO(6mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×25mL)中。将合并的有机相用50∶50水∶盐水(3×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(二氧化硅100g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至40∶60梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(911mg，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(t，1H)，6.40-6.56(m，2H)，4.26-4.40(m，1H)，3.93(dt，1H)，3.70(dtd，1H)，3.57(ddd，1H)，3.28-3.41(m，2H)，3.16(ddd，1H)，1.48(s，9H)，1.21(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.71分钟，m/z＝340[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
通过具有三通道的H-Cube(10％Pd/C柱，30巴H2，室温，1mL/分钟)使(R)-4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(911mg，2.68mmol)在甲醇(60mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为蓝色油状物的标题化合物(690mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.54(ddd，1H)，4.24-4.38(m，1H)，3.87-3.97(m，1H)，3.46(br s，2H)，3.09-3.34(m，3H)，2.79(dd，1H)，2.61(td，1H)，1.48(s，9H)，1.30(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.34分钟，m/z＝310[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.566mmol)与(R)-4-(4-氨基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(175mg，0.566mmol)反应以得到作为浅棕色固体的标题化合物(104mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，8.12(t，1H)，7.44(dd，2H)，7.28(dd，1H)，7.24(br s，1H)，6.61-6.72(m，2H)，4.88(s，2H)，4.34(br s，1H)，3.95(td，1H)，3.46(br d，1H)，3.18-3.36(m，2H)，3.16(s，3H)，2.93(dd，1H)，2.74(td，1H)，1.48(s，9H)，1.29(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.80分钟，m/z＝616[M+H]+。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使((R)-4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(104mg，0.169mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(55mg，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.38(s，1H)，7.64(d，2H)，7.47(t，1H)，7.35(br s，1H)，6.66-6.86(m，2H)，4.91(s，2H)，3.52(t，2H)，2.86-3.06(m，4H)，2.76(t，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.18(t，1H)，1.02(d，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝516[M+H]+。
实施例143：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2， 6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(1.00g，5.91mmol)溶解在DMF(10mL)中并添加1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.83g，6.50mmol)，随后添加DIPEA(2.27mL，13.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取(×2)。将合并的有机层用盐水洗涤并在真空中浓缩。将残余物通过甲苯共沸干燥以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(1.20g，73％)，其在放置后部分结晶。LCMS(方法C)：RT＝0.95分钟，m/z＝278[M+H]+。
步骤2：1-(4-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(296mg，1.07mmol)溶解在甲醇(1mL)中并添加碳酸氢钠(108mg，1.281mmol)，随后添加甲胺(在THF中2M，0.640mL，1.281mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠(48.5mg，1.28mmol)，并将混合物搅拌过夜(使其恢复到室温)。添加一滴水并将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并用HCl酸化。将所得溶液添加到5g SCX柱并用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱以得到作为玻璃状物的标题化合物(256mg，82％)。LCMS(方法C)：RT＝0.26分钟，m/z＝293[M+H]+。
步骤3：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
将二碳酸二叔丁酯(236mg，1.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加到1-(4-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(250mg，0.85mmol)中。添加三乙胺(0.274mL，1.965mmol)，并将混合物在室温下搅拌90分钟。用水稀释该混合物，并使用相分离器柱收集有机层并浓缩以得到作为玻璃状物的标题化合物(334mg，92％)。LCMS(方法C)：RT＝1.41分钟，m/z＝393[M+H]+。
步骤4：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
使2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(332mg，0.85mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(300mg，98％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝363[M+H]+。
步骤5：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.22mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(32mg，28％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.87(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.67(m，4H)，7.08(d，1H)，4.97(s，2H)，3.79(s，2H)，3.57(m，4H)，3.12(s，3H)，2.78(m，4H)，2.27(s，3H)，2.04(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.83分钟，m/z＝569[M+H]+。
实施例144：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-3- (2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(296mg，1.07mmol)溶解在甲醇(1mL)中并添加碳酸氢钠(108mg，1.281mmol)，随后添加二甲胺(在THF中2M，0.640mL，1.281mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。添加硼氢化钠(48.5mg，1.28mmol)并将混合物搅拌过夜(使其恢复到室温)。添加一滴水并将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇中并用HCl酸化。将所得溶液添加到5g SCX柱并用MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱以得到作为玻璃状物的标题化合物(198mg，61％)。LCMS(方法C)：RT＝0.26分钟，m/z＝307[M+H]+。步骤2：1-(4-(4-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
使1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(190mg，0.62mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为黄色糖浆状物的标题化合物(185mg，94％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.23分钟，m/z＝277[M+H]+。
步骤3：7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使1-(4-(4-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(62mg，0.22mmol)与如实施例131中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(33mg，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.85(br s，1H)，8.4(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.64(m，2H)，7.48(m，2H)，7.04(d，1H)，4.97(s，2H)，3.56(m，4H)，3.45(s，2H)，3.13(s，3H)，2.82(m，2H)，2.78(m，2H)，2.18(s，6H)，2.04(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.83分钟，m/z＝583[M+H]+。
实施例145：N-(5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苄基)乙酰胺
步骤1：4-(2-(氨基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(2-(氯甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)混悬于甲醇(2mL)和氢氧化铵(2mL)的混合物中。将混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(10g Si柱；0％至100％的乙酸乙酯/环己烷，然后0％至10％的甲醇/乙酸乙酯洗脱)以得到作为玻璃状物的标题化合物(95mg，50％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.90分钟，m/z＝337[M+H]+。
步骤2：4-(2-(乙酰氨基甲基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将4-(2-(氨基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.27mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。添加三乙胺(0.09mL，0.67mmol)，随后添加乙酸酐(0.038mL，0.40mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。使残余物经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为黄色油状物的标题化合物(74mg，79％)，其不经进一步纯化而直接使用。LCMS(方法C)：RT＝0.79分钟，m/z＝349[M+H]+。
步骤3：N-(5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苄基)乙酰胺：
使4-(2-(乙酰氨基甲基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(98mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(36mg，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.84(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(t，1H)，7.65(m，4H)，7.46(m，1H)，7.05(d，1H)，4.97(s，2H)，4.33(s，2H)，3.09(s，3H)，2.84(m，4H)，2.73(m，4H)，1.89(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例146：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-3-((甲氨基)甲 基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-5-硝基苯甲醛：
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基苯甲醛(2g，11.83mmol)，硫代吗啉1，1-二氧化物(1.599g，11.83mmol)和碳酸钾(2.452g，17.74mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，在1M HCl溶液(50mL)中浆化，通过过滤分离，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(2.68g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.11(s，1H)，8.54(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.43(d，1H)，3.69-3.80(m，4H)，3.36-3.45(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.95分钟，m/z＝285[M+H]+。
步骤2：4-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物：
向2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-5-硝基苯甲醛(800mg，2.81mmol)和碳酸氢钠(473mg，5.63mmol)在甲醇(6mL)中的混悬液中添加甲胺(在甲醇中2M，1.688毫升，3.38mmol)，并将反应混合物加热至70℃保持2小时。然后将混合物冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(128mg，3.38mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加另外的甲胺(在甲醇中2M，0.492mL，0.985mmol)和硼氢化钠(38.8mg，1.688mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用几滴水淬灭，然后在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用盐水(20mL)洗涤并通过分相器。将有机相在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(500mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.79(s，2H)，3.60-3.69(m，4H)，3.20-3.29(m，4H)，2.50(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.36分钟，m/z＝300[M+H]+。
步骤3：2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
向4-(2-((甲氨基)甲基)-4-硝基苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物(500mg，1.670mmol)和三乙胺(0.512mL，3.67mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.427mL，1.837mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用盐水(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×15mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥并进行色谱分离(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至0∶100梯度洗脱)以得到作为黄色油状物的标题化合物(350mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，1H)，8.04(br s，1H)，7.23(d，1H)，4.53(br s，2H)，3.49(dd，4H)，3.26(dd，4H)，2.88(s，3H)，1.52(br s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.43分钟，m/z＝400[M+H]+。
步骤4：5-氨基-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，20巴H2，室温，1mL/分钟)使2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.876mmol)在甲醇(40mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(260mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.47(br s，1H)，4.47(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.24-3.36(m，4H)，3.11-3.24(m，4H)，2.70-2.90(br m，3H)，1.39-1.56(br m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝370[M+H]+。
步骤5：5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.423mmol)与5-氨基-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(156mg，0.423mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(170mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，8.10(br s，1H)，7.58(dd，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.16(d，1H)，4.88(s，2H)，4.54(br s，2H)，3.30-3.43(m，4H)，3.15-3.25(m，4H)，3.15(s，3H)，2.70-2.90(brm，3H)，1.47(br s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.46分钟，m/z＝676[M+H]+。
步骤6：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.251mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(121mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.13(d，1H)，4.97(s，2H)，3.69(s，2H)，3.29-3.33(m，4H)，3.21-3.29(m，4H)，3.12(s，3H)，2.33(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.83分钟，m/z＝576[M+H]+。
实施例147：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-((甲氨基)甲基) 苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯甲醛：
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.932g，5.91mmol)和碳酸钾(1.635g，11.83mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(1.52g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.09(s，1H)，8.65(d，1H)，8.33(dd，1H)，7.13(d，1H)，3.41(dd，4H)，2.17-2.34(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝1.47分钟，m/z＝271[M+H]+。
步骤2：1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺：
向2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯甲醛(700mg，2.59mmol)和碳酸氢钠(435mg，5.18mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中添加甲胺(在甲醇中2M，1.554mL，3.11mmol)，并将反应混合物加热至70℃保持2小时。然后将混合物冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(118mg，3.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用几滴水淬灭然后在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用盐水(20mL)洗涤并通过分相器。将有机相在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色油状物的标题化合物(611mg，83％)，其在静置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.09(d，1H)，3.78(s，2H)，3.18(dd，4H)，2.49(s，3H)，2.17(tt，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.74分钟，m/z＝286[M+H]+。
步骤3：2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
向1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺(611mg，2.142mmol)和三乙胺(0.657mL，4.71mmol)在无水THF(6mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.547mL，2.356mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用盐水(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×15mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥并通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至70∶30梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(850mg，定量产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(dd，1H)，7.99(br s，1H)，7.14(d，1H)，4.39-4.60(br m，2H)，3.08(t，4H)，2.75-2.94(br m，3H)，2.08-2.26(m，4H)，1.38-1.59(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.85分钟，m/z＝386[M+H]+。
步骤4：5-氨基-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，20巴H2，室温，1mL/分钟)使2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.205mmol)在甲醇(60mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(670mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.49(br d，1H)，4.48(d，2H)，3.55(s，2H)，2.88(t，4H)，2.80(d，3H)，1.98-2.18(m，4H)，1.36-1.56(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.26分钟，m/z＝356[M+H]+。
步骤5：5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与5-氨基-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.283mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(120mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.55(br d，1H)，7.43(dd，2H)，7.33-7.43(br m，1H)，7.28(dd，1H)，7.12(d，1H)，4.87(s，2H)，4.54(br d，2H)，3.17(s，3H)，2.90-3.00(m，4H)，2.71-2.90(br m，3H)，2.00-2.21(m，4H)，1.35-1.57(br m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.91分钟，m/z＝662[M+H]+。
步骤6：7-((4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.181mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(94mg，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.08(d，1H)，4.97(s，2H)，3.68(s，2H)，3.12(s，3H)，2.92-3.02(m，4H)，2.33(s，3H)，2.02-2.18(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝1.05分钟，m/z＝562[M+H]+。
实施例148：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-((甲氨 基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-硝基苯甲醛：
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基苯甲醛(2g，11.83mmol)，顺式-2，6-二甲基吗啉(1.362g，11.83mmol)和碳酸钾(2.452g，17.74mmol)在无水DMF(20mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(70mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(2.94g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，8.63(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.06(d，1H)，3.85-3.99(m，2H)，3.30(d，2H)，2.82(dd，2H)，1.25(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝1.43分钟，m/z＝265[M+H]+。
步骤2：1-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺：
向2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-硝基苯甲醛(800mg，3.03mmol)和碳酸氢钠(509mg，6.05mmol)在甲醇(6mL)中的混悬液中添加甲胺(在甲醇中2M，1.816mL，3.63mmol)，并将反应混合物加热至70℃保持2小时。然后将混合物冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(137mg，3.63mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用几滴水淬灭然后在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用盐水(20mL)洗涤并通过相分离器。将有机相在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色油状物的标题化合物(880mg，定量产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.02(d，1H)，3.79-3.93(m，2H)，3.77(s，2H)，3.17(d，2H)，2.53(dd，2H)，2.46(s，3H)，1.23(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.62分钟，m/z＝280[M+H]+。
步骤3：2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
向1-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺(880mg，3.15mmol)和三乙胺(0.966mL，6.93mmol)在无水THF(9mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.805mL，3.47mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用盐水(40mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×30mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至70∶30的梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(1.06g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(dd，1H)，7.99(br s，1H)，7.07(d，1H)，4.39-4.58(m，2H)，3.85(br s，2H)，2.72-3.03(m，5H)，2.54(t，2H)，1.41-1.59(m，9H)，1.23(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝1.87分钟，m/z＝380[M+H]+。
步骤4：5-氨基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，20巴H2，室温，1mL/分钟)使2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.06g，2.79mmol)在甲醇(60mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(840mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.93(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.50(br d，1H)，4.40-4.58(m，2H)，3.71-3.87(m，2H)，3.54(br s，2H)，2.61-2.88(m，5H)，2.41(t，2H)，1.37-1.55(m，9H)，1.18(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝1.08分钟，m/z＝350[M+H]+。
步骤5：5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与5-氨基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.283mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(109mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.54(br d，1H)，7.43(dd，2H)，7.32-7.42(br m，1H)，7.28(dd，1H)，7.08(br d，1H)，4.86(s，2H)，4.55(br d，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.16(s，3H)，2.67-2.91(m，5H)，2.46(t，2H)，1.35-1.56(m，9H)，1.20(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝1.88分钟，m/z＝656[M+H]+。
步骤6：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.166mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(64mg，69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.78(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.02(d，1H)，4.96(s，2H)，3.72(sep，2H)，3.66(s，2H)，3.12(s，3H)，2.94(d，2H)，2.24-2.38(m，5H)，1.10(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.97分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例149：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲基氨基)甲基)-4-(1，1-二氧化硫代 吗啉代)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(66mg，0.114mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(58mg，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.15(d，1H)，4.97(s，2H)，3.44(s，2H)，3.32-3.39(m，4H)，3.21-3.30(m，4H)，3.13(s，3H)，2.20(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.85分钟，m/z＝590[M+H]+。
实施例150：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-((二甲基氨基) 甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2-1，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(45mg，0.80mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(32mg，69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.82(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.53(d，1H)，7.48(t，1H)，7.09(d，1H)，4.97(s，2H)，3.42(s，2H)，3.13(s，3H)，2.92-3.04(m，4H)，2.20(s，6H)，2.01-2.17(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝1.07分钟，m/z＝576[M+H]+。
实施例151：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲基氨基)甲基)-4-((2S，6R)-2，6-二 甲基吗啉代)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(35mg，0.63mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(12mg，33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.96(s，2H)，3.74(sep，2H)，3.41(s，2H)，3.13(s，3H)，3.02(d，2H)，2.32(t，2H)，2.19(s，6H)，1.10(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.99分钟，m/z＝570[M+H]+。
实施例152：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-氟-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-氟-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)溶解在甲胺(在甲醇中2M，3.25mL，6.50mmol)和乙醇(7mL)中并将混合物搅拌1小时。添加硼氢化钠(0.447g，11.83mmol)并将混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤，然后浓缩成黄色油状物。将其溶解在二氯甲烷(15mL)中并添加DIPEA(1.343mL，7.69mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.42g，6.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(25g Si柱；0％至50％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为黄色油状物的标题化合物(0.90g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.17(m，2H)，7.24(m，1H)，4.50(m，2H)，2.93(m，3H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.66分钟，m/z＝185[M+H-Boc]+。
步骤2：5-氨基-2-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
使2-氟-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.63mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)。对粗制产物进行色谱分离(10g Si柱；0％至100％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为无色油状物的标题化合物(105mg，65％)。LCMS(方法C)：RT＝1.05分钟，m/z＝199[M+H-tBu]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-氟-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使5-氨基-2-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(45mg，34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.47(m，2H)，7.09(t，1H)，4.98(s，2H)，3.65(s，2H)，3.12(s，3H)，2.28(s，3H)，2.03(brs，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝461[M+H]+。
实施例153：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(二甲基氨基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-氨基-2-(二甲基氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.668mmol)溶解在二甲胺在THF中的2M溶液(3mL，6.00mmol)中。在微波辐照下，将混合物在140℃下加热1小时。将溶液在真空中浓缩，将残余物在水与DCM之间分配，并使用相分离器柱分离有机层然后在真空中浓缩。使残余物经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为无色油状物的标题化合物(110mg，59％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝280[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(二甲基氨基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使5-氨基-2-(二甲基氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(20mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.79(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.48(m，2H)，7.05(d，1H)，4.97(s，2H)，3.72(s，2H)，3.12(s，3H)，2.60(s，6H)，2.34(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.92分钟，m/z＝486[M+H]+。
实施例154：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯胺：
将2-吗啉代-5-硝基苯甲醛(0.5g，2.117mmol)混悬于甲醇(6mL)中。添加碳酸氢钠(0.356g，4.23mmol)，随后添加二甲胺在甲醇(1.270mL，2.54mmol)中的2M溶液。将混合物在80℃下加热3小时然后冷却至室温。添加硼氢化钠(0.096g，2.54mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。通过添加几滴水淬灭反应并将溶液在真空中浓缩。将残余物在水与DCM之间分配，并使用相分离器柱分离有机层并在真空中浓缩。使残余物经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为白色固体的标题化合物(160mg，32％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.24分钟，m/z＝236[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯胺(66mg，0.28mmol)与如实施例131中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(75mg，49％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.84(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.01(br s，1H)，7.64(m，2H)，7.50(m，2H)，7.06(d，1H)，4.97(s，2H)，3.72(m，4H)，3.43(s，2H)，3.13(s，3H)，2.86(m，4H)，2.19(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.88分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例155：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡啶-4-基) 苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-溴-5-硝基苯甲醛：
将浓硫酸(17.01mL)和发烟硝酸(2.250mL)的混合物冷却至5℃，随后滴加2-溴苯甲醛(3.15mL，27.0mmol)持续30分钟。然后将混合物温热至室温并搅拌60分钟。将反应混合物倒入冰/水(200mL)中，并通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤并吸干以得到浅黄色固体。将其从50∶50环己烷∶乙酸乙酯(30mL)中重结晶以得到作为灰白色固体的标题化合物(3.39g，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.39(s，1H)，8.72(d，1H)，8.29(dd，1H)，7.89(d，1H).
步骤2：1-(2-溴-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺：
向2-溴-5-硝基苯甲醛(2.00g，8.70mmol)在甲醇(22.53mL)中的混悬液中添加甲胺(在甲醇中2M，13.04mL，26.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌60分钟。冷却至0℃后，添加硼氢化钠(0.658g，17.39mmol)，并将混合物温热至室温并搅拌2小时。通过添加几滴水淬灭反应混合物，并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为橙色固体的标题化合物(1.84g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.72(d，1H)，3.90(s，2H)，2.50(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.33分钟，m/z＝245[M+H]+。
步骤3：2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
向1-(2-溴-5-硝基苯基)-N-甲基甲胺(1.84g，7.51mmol)在无水THF(18mL)中的溶液中添加三乙胺(2.302mL，16.52mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.917mL，8.26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并在环己烷中浆化以得到作为黄色固体的标题化合物。将滤液浓缩并进行色谱分离(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从100∶0至80∶20的梯度洗脱)以得到另一批标题化合物。总产率(2.34g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92-8.11(m，2H)，7.74(d，1H)，4.47-4.63(m，2H)，2.96(s，3H)，1.33-1.61(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.81分钟，m/z＝289[M-tBu+H]+。
步骤4：甲基(5-硝基-2-(吡啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：
通过氮气鼓泡10分钟对2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.579mmol)、吡啶-4-基硼酸(107mg，0.869mmol)和2M碳酸钠溶液(869μl，1.738mmol)在1，4-二氧六环(1745μl)中的混悬液进行脱气，随后添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(47.3mg，0.058mmol)。将反应混合物在微波辐照下加热至120℃保持15分钟，用水(10mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×6mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(GraceResolv二氧化硅24g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至0∶100的梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(161mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(s，2H)，8.09-8.28(m，2H)，7.39(d，1H)，7.23(s，2H)，4.32-4.51(br m，2H)，2.76(s，3H)，1.35-1.55(br m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.25分钟，m/z＝344[M+H]+。
步骤：5-氨基-2-(吡啶-4-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，10巴H2，室温，1mL/分钟)使甲基(5-硝基-2-(吡啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(241mg，0.702mmol)在甲醇(25mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色油状物的标题化合物(206mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(d，2H)，7.19(d，2H)，7.03(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.60(br s，1H)，4.38(br d，2H)，3.81(br s，2H)，2.67(br d，3H)，1.44(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝314[M+H]+。
步骤6：5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-4-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与5-氨基-2-(吡啶-4-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.283mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(14mg，8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)，8.64(br s，2H)，7.73(br s，1H)，7.52(brs，2H)，7.45(d，2H)，7.29(dd，1H)，7.15-7.27(m，3H)，4.90(s，2H)，4.31-4.56(m，2H)，3.20(s，3H)，2.51-2.84(m，3H)，1.27-1.52(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.22分钟，m/z＝620[M+H]+。
步骤7：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-4-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.023mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(5mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，8.60(dd，2H)，8.51(s，1H)，8.19(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.24(d，1H)，5.00(s，2H)，3.57(s，2H)，3.17(s，3H)，2.26(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝520[M+H]+。
实施例156：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡啶-3-基) 苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：甲基(5-硝基-2-(吡啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例155的方法，使2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.869mmol)与吡啶-3-基硼酸(160mg，1.30mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(255mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(d，1H)，8.57(d，1H)，8.10-8.28(m，2H)，7.57-7.71(m，1H)，7.34-7.49(m，2H)，4.33-4.51(br m，2H)，2.76(s，3H)，1.31-1.57(br m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.30分钟，m/z＝344[M+H]+。
步骤2：5-氨基-2-(吡啶-3-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例155的方法，使甲基(5-硝基-2-(吡啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.743mmol)氢化以得到作为黄色油状物的标题化合物(243mg，定量产率)。LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝314[M+H]+。
步骤3：5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.283mmol)与5-氨基-2-(吡啶-3-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.283mmol)反应以得到作为棕色固体的标题化合物(14mg，8％)。LCMS(方法C)：RT＝1.36分钟，m/z＝620[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.23mmol)脱保护以得到作为粉色固体的标题化合物(7mg，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)，8.62(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.18(br s，1H)，7.87(dt，1H)，7.70(dd，1H)，7.66(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.22(d，1H)，5.00(s，2H)，3.54(s，2H)，3.17(s，3H)，2.24(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝520[M+H]+。
实施例157：7-((4-溴-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-氨基-2-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
向2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g，2.086mmol)在甲醇(11.99mL)和四氢呋喃(2.397mL)中的溶液中添加锌粉(1.364g，20.86mmol)，随后分批添加氯化铵(2.231g，41.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟，然后加热至40℃保持4小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并在饱和碳酸钠溶液(30mL)与乙酸乙酯(30mL)之间分配。将混合物剧烈搅拌10分钟，通过过滤并通过用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤。将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为无色油状物的标题化合物(544mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(d，1H)，6.40-6.57(m，2H)，4.34-4.52(m，2H)，3.37(br s，2H)，2.76-2.94(m，3H)，1.36-1.54(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.55分钟，m/z＝259[M-tBu+H]+。
步骤2：2-溴-5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(300mg，0.846mmol)与5-氨基-2-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(267mg，0.846mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(223mg，42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.32-7.61(m，6H)，7.29(dd，1H)，4.89(s，2H)，4.45-4.60(br m，2H)，3.18(s，3H)，2.80-2.96(br m，3H)，1.31-1.57(br m，9H).
LCMs(方法C)：RT＝1.98分钟，m/z＝621[M+H]+。
步骤3：7-((4-溴-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使2-溴-5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.040mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(15mg，72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，8.49(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.43-7.58(m，3H)，4.99(s，2H)，3.67(s，2H)，3.15(s，3H)，2.33(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.91分钟，m/z＝521[M+H]+。
实施例158：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟 甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛：
向2-氟-5-硝基苯甲醛(2.69g，15.9mmol)和碳酸钾(8.80g，63.7mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌混悬液中添加(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(2g，17.51mmol)，并将混合物在90℃下加热16小时。冷却后，将混合物在盐水/水(100mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。分离水层并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的乙酸乙酯级分用盐水/水(1∶1，4×25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。对所得残留物进行色谱分离(在环己烷中梯度20％至100％的乙酸乙酯)以得到标题化合物(2.77g，66.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，8.62(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.06(d，1H)，3.35(d，2H)，3.14-3.17(m，2H)，2.72(dd，2H)，1.13(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.43分钟，m/z＝264[M+H]+。
步骤2：(2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇：
在0℃下，向2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(2.77g，10.52mmol)在无水四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(0.438g，11.57mmol)。继续搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物混悬于二氯甲烷(40mL)中并搅拌1小时。过滤混悬液并用新鲜的二氯甲烷(2×5mL)洗涤湿滤饼。将合并的滤液在真空中浓缩以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(2.79g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.13(d，1H)，4.79(s，2H)，3.46(br s，1H)，3.09(d，4H)，2.44(t，2H)，1.41(br s，1H)，1.12(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.38分钟，m/z＝266[M+H]+。
步骤3：(5-氨基-2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇：
使(2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇(1.40g，5.28mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，全H2，100ml甲醇溶剂)。在真空中除去溶剂以得到不经进一步纯化而使用的标题化合物(1.16g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.75(d，1H)，6.64(d，1H)，6.38(dd，1H)，4.97(br s，1H)，4.71(s，2H)，4.45(s，2H)，2.76-2.88(m，2H)，2.66(d，2H)，2.09(t，2H)，1.91(t，1H)，0.93(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.22分钟，m/z＝236[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使(5-氨基-2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(66mg，0.28mmol)与如实施例131中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(9mg，6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.48(dd，1H)，6.96(d，1H)，5.07(t，1H)，4.96(s，2H)，4.54(d，2H)，3.11(s，3H)，2.83(m，4H)，2.16(t，2H)，0.97(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例159：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-甲氧基-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1- 甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-氨基-2-甲氧基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
将2-氟-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.65mmol)溶解在DMF(4mL)中，并添加28％在甲醇中的甲醇钠溶液(0.16mL，0.78mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并通过过滤收集所得沉淀物以得到固体。使所述固体经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，50巴，甲醇溶剂)以得到作为无色油状物的标题化合物(95mg，55％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝0.82分钟，m/z＝267[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-甲氧基-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使5-氨基-2-甲氧基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.28mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.28mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(59mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.76(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.49(m，2H)，6.91(d，1H)，4.96(s，2H)，3.76(s，3H)，3.60(s，2H)，3.10(s，3H)，2.28(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝473[M+H]+。
实施例160：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((甲 氨基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
通过氮气鼓泡10分钟对2-溴-5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.064mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(20.06mg，0.096mmol)和2M碳酸钠溶液(193μl，0.386mmol)在1，4-二氧六环(400μl)中的混悬液进行脱气。添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(5.25mg，6.43μmol)，并将反应混合物在微波辐照下加热至120℃保持10分钟，然后加热至150℃保持15分钟，然后加热至180℃保持10分钟。将反应混合物用水(10mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×6mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。对残余物进行色谱分离(KP-NH11g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从90∶10至0∶100的梯度洗脱)以得到作为灰白色固体的标题化合物(17mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，7.65(br s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.25-7.35(m，3H)，4.89(s，2H)，4.55(br s，2H)，3.96(s，3H)，3.20(s，3H)，3.64-3.87(br m，3H)，1.33-1.56(br m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.50分钟，m/z＝623[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.27mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(7mg，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，8.49(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.55-7.73(m，4H)，7.48(t，1H)，7.29(d，1H)，4.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.64(s，2H)，3.15(s，3H)，2.34(s，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.85分钟，m/z＝523[M+H]+。
实施例161：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)- 3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(47mg，0.091mmol)溶解在THF(1mL)中并添加DIPEA(0.040mL，0.23mmol)。添加2-氯乙酰氯(7.99μl，0.101mmol)并将混合物在室温下搅拌15分钟。添加二甲胺在THF中的2M溶液(4.63μl，0.091mmol)，并将混合物在微波辐照下在150℃下加热30分钟。将混合物在真空中浓缩，并对残余物进行色谱分离(11g KPNH柱；10％至100％的EtOAc/c-hex，然后0％至10％的MeOH/EtOAc洗脱)以得到无色玻璃状物。将其用醚研磨以得到作为无色玻璃状物的标题化合物(12mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.87(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.02(br s，1H)，7.6(d，2H)，7.50(m，2H)，7.00(d，1H)，4.97(s，2)，3.59(m，4H)，3.39(s，2H)，3.12(s，3H)，2.77(m，4H)，2.35(s，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.76分钟，m/z＝599[M+H]+。
实施例162-163：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((R)-2，2-二氟-1-羟基乙基)-4- ((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4 (1H)-酮
在N2气氛下，将CsF(16mg，0.103mmol)添加到(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.50mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(196mg，1.581mmol)在5mL DMF中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加TBAF的溶液(2.5mL，在THF中1M)，并将整个混合物再搅拌1小时。用乙酸乙酯和水萃取后，将有机相用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶液过滤并在真空中蒸发溶剂。粗残余物的LCMS分析显示存在两种非对映异构体，其通过Biotage色谱分离。然后使用H-Cube装置(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)将每种非对映异构体分别氢化。然后按照实施例31的方法使每种所得的非对映异构苯胺(1当量)与3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(1.1当量)偶联以得到标题产物的每种非对映异构体。非对映异构体1(27mg)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，8.47(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.59(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.12(d，1H)，6.03(dt，1H)，5.23(m，1H)，4.98(s，2H)，3.31(m，2H)，3.26(s，3H)，2.95(m，2H)，3.12(s，3H)，2.80(m，3H)，2.61(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.87分钟，m/z＝608[M+H]+。
非对映异构体2(60mg)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，8.47(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.58(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.12(d，1H)，6.02(dt，1H)，5.25(m，1H)，4.89(s，2H)，3.28(m，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，3.00-2.60(m，7H)，2.37(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.77分钟，m/z＝608[M+H]+。
实施例164：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(羟甲基)苯 基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(1S，4S)-5-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
在氮气氛下，将2-氟-5-硝基苯甲醛(1.00g，5.91mmol)，(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.172g，5.91mmol)和碳酸钾(2.452g，17.74mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并在室温下搅拌15分钟。通过过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，吸干并冷冻干燥过夜以得到作为黄色固体的标题化合物(1.82g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.91(s，1H)，8.62(d，1H)，8.22(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.50-4.76(m，2H)，3.96(dd，1H)，3.46-3.66(m，2H)，2.91(dd，1H)，1.95-2.19(m，2H)，1.42(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.47分钟，m/z＝348[M+H]+。
步骤2：(1S，4S)-5-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
将(1S，4S)-5-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.82g，5.24mmol)在无水THF(9.70mL)中的混悬液冷却至0℃，随后分批添加硼氢化钠(0.198g，5.24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。将反应混合物用水(30mL)淬灭并萃取到二氯甲烷(3×20mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的标题化合物(1.80g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(dd，1H)，7.98-8.08(m，1H)，6.59(d，1H)，4.79(s，1H)，4.49-4.73(m，3H)，3.81(d，1H)，3.36-3.64(m，3H)，2.21(q，1H)，2.00(br s，2H)，1.37-1.53(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.34分钟，m/z＝350[M+H]+。
步骤3：(1S，4S)-5-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，40巴H2，室温，1mL/分钟)使(1S，S)-5-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.80g，5.15mmol)在甲醇(100mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为棕色固体的标题化合物(1.49g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.86(d，1H)，6.51-6.60(m，2H)，4.83(d，1H)，4.53(d，1H)，4.45(d，1H)，3.86(s，1H)，3.30-3.79(m，4H)，3.12-3.29(m，2H)，2.02(d，1H)，1.91(t，1H)，1.65(br s，1H)，1.40-1.55(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.68分钟，m/z＝320[M+H]+。
步骤4：(1S，4S)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.423mmol)与(1S，4S)-5-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(135mg，0.423mmol)反应以得到作为黄色固体的标题化合物(190mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.48(dt，1H)，7.44(dd，2H)，7.35(br s，1H)，7.29(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.88(s，2H)，4.84(d，1H)，4.45-4.67(m，2H)，4.06-4.13(m，1H)，3.85(br d，1H)，3.26-3.63(m，4H)，3.18(s，3H)，1.86-2.05(m，2H)，1.40-1.53(m，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.37分钟，m/z＝626[M+H]+。
步骤5：7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使(1S，4S)-5-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(190mg，0.303mmol)脱保护以得到作为黄色固体的标题化合物(49mg，31％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.51(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.56(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.42(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.97(s，2H)，4.70(d，1H)，4.61(d，1H)，4.15(s，1H)，3.88(s，1H)，3.42(dd，1H)，3.22-3.30(m，3H)，3.19(s，3H)，3.03(dd，1H)，2.05(d，1H)，1.80(d，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.66分钟，m/z＝526[M+H]+。
实施例165：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(31mg，0.060mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(18mg，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.57(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.18(d，1H)，5.07(t，1H)，4.97(s，2H)，4.53(d，2H)，3.12(s，3H)，2.85(d，2H)，2.57-2.70(m，1H)，2.18(s，3H)，1.95(td，2H)，1.51-1.73(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝527[M+H]+。
实施例166：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-6-基) 氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-9-羧酸叔丁酯：
通过H-Cube(10％Pd/C柱，40巴H2，室温，1mL/分钟)使6-硝基-1，4-二氢-1，4-环亚胺萘-9-羧酸叔丁酯[Bioorg.Med.Chem.，2011，19(8)，2726-2741](500mg，1.734mmol)在甲醇(50mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为白色固体的标题化合物(440mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.01(br d，2H)，5.58(br s，2H)，1.37(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.62分钟，m/z＝233[M-tBu+H]+。
步骤2：6-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-9-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.423mmol)与6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-9-羧酸叔丁酯(110mg，0.423mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(143mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.62(br s，1H)，7.44(dd，2H)，7.34(d，2H)，7.29(dd，1H)，7.19(d，1H)，5.10(br s，2H)，4.89(s，2H)，3.18(s，3H)，2.12(d，2H)，1.40(s，9H)，1.32(d，2H).
LCMS(方法C)：RT＝1.76分钟，m/z＝567[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-6-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使6-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-9-羧酸叔丁酯(143mg，0.252mmol)脱保护以得到作为浅黄色固体的标题化合物(75mg，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.61-7.67(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.12(d，1H)，4.96(s，2H)，4.41(dd，2H)，3.09(s，3H)，1.85(dd，2H)，1.10(dd，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝467[M+H]+。
实施例167：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1- 甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：通过H-Cube(10％Pd/C柱，40巴H2，室温，1mL/分钟；然后Pd(OH)2/C柱，40巴H2，室温，1mL/分钟；然后Pd(OH)2/C柱，60巴H2，室温，1mL/分钟)使4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-5，6-二二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯在甲醇(15mL)中的溶液氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(120mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(d，1H)，6.70(d，1H)，6.62(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.19(br s，2H)，3.17(br s，2H)，2.64-2.90(m，3H)，1.50-1.73(m，4H)，1.47(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.78分钟，m/z＝314[M-tBu-H2O+H]+。
步骤2：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(150mg，0.423mmol)与4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，o.423mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(83mg，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，8.38(br s，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.43(dd，2H)，7.28(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.88(s，2H)，4.74(s，2H)，4.23(br s，2H)，3.18(s，3H)，3.63-2.97(m，4H)，1.52-1.84(m，4H)，1.48(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.54分钟，m/z＝613[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(83mg，0.135mmol)脱保护以得到作为灰白色固体的标题化合物(56mg，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.84(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.16(d，1H)，5.08(br s，1H)，4.97(s，2H)，4.54(s，2H)，3.13(s，3H)，3.05(d，2H)，2.80(tt，1H)，2.63(td，2H)，1.62(d，2H)，1.53(qd，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.85分钟，m/z＝513[M+H]+。
实施例168：3-(2，6-二氯苯基)-1-(3-((甲氨基)甲基)苯基)-7-((4-吗啉代苯基) 氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
使3-(3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)-4-氧代-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1(2H)-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.107mmol)与如实施例1所述的4-吗啉代苯胺(19mg，0.107mmol)反应以得到作为灰白色固体的标题化合物(27mg，47％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.78(br s，1H)，8.63(s，1H)，7.62(d，2H)，7.40(7H，m)，6.70(m，2H)，5.37(s，2H)，3.70(m，6H)，2.98(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝590[M+H]+。
实施例169：3-(2，6-二氯苯基)-1-乙基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶4(1H)-酮
步骤1：N-(2，6-二氯苯基)-4-(乙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-氯-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(2g，5.74mmol)混悬于THF(15mL)中并添加DIPEA(2.00mL，11.5mmol)，随后添加在THF中的2M乙胺溶液(3.16mL，6.31mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(2.20g，107％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝1.59分钟，m/z＝357[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-1-乙基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-4-(乙氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(1.50g，4.20mmol)混悬于乙腈(15mL)中。添加碳酸铯(6.84g，21.0mmol)，随后添加二溴甲烷(1.17mL，16.8mmol)。将混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取(×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。对残余物进行色谱分离(24g Si柱；0％至100％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为无色玻璃状物的标题化合物(460mg，30％)，其在静置后结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.46(d，2H)，7.31(m，1H)，4.94(s，2H)，3.75(q，2H)，2.57(s，3H)，1.26(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.57分钟，m/z＝369[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-乙基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶4(1H)-酮：
使4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.27mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-乙基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.27mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(60mg，45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，8.45(s，1H)，7.63(m，4H)，7.48(m，1H)，6.88(d，2H)，4.99(s，2H)，3.65(q，2H)，2.99(m，4H)，2.84(m，4H)，1.20(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝498[M+H]+。
实施例170：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟 甲基)苯基)氨基)-1-乙基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
使(5-氨基-2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(64mg，0.27mmol)与如实施例131中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-乙基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.27mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(60mg，45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(m，2H)，7.50(m，2H)，6.96(d，1H)，5.05(t，1H)，5.00(s，2H)，4.54(d，2H)，3.68(q，2H)，2.85(m，4H)，2.16(t，2H)，1.20(t，3H)，0.97(d，6H).
LCMS(方法C)：RT＝0.84分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例171：3-(2，6-二氯苯基)-1-苯基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺：
将4-氯-N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(2g，5.74mmol)混悬于THF(15mL)中。添加DIPEA(2.00mL，11.47mmol)，随后添加苯胺(0.58mL，6.31mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，然后用水和DCM稀释。浓缩有机层以得到固体，将其用乙酸乙酯洗涤以得到作为灰白色固体的标题化合物(2.20g，95％)，其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法C)：RT＝1.84分钟，m/z＝405[M+H]+。
步骤2：3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)-1-苯基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
将N-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1g，2.467mmol)溶解在乙腈(10mL)中并添加二溴甲烷(0.69mL，9.87mmol)，随后添加碳酸铯(4.02g，12.34mmol)。将反应在回流下加热64小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取(×3)。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(24gSi柱；0％至50％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为灰白色泡沫状物的标题化合物(293mg，29％)。LCMS(方法C)：RT＝1.72分钟，m/z＝417[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-苯基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶4(1H)-酮：
使4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(67mg，0.24mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)-1-苯基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(100mg，0.24mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(60mg，45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1)，8.62(s，1H)，7.62(m，2H)，7.40(m，8H)，6.63(m，2H)，5.37(s，2H)，2.91(m，4H)，2.81(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.95分钟，m/z＝546[M+H]+。
实施例172：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：2-(3-硝基苯基)环氧乙烷-2-(3-硝基-苯基)环氧乙烷：
将5g 2-溴-1-(3-硝基-苯基)-乙酮溶解在100mL乙醇中，用0.755g硼氢化钠处理并在室温下搅拌1小时。添加1.15g氢氧化钾并将混合物在室温下再搅拌15小时。将混合物用500mL乙酸乙酯稀释，并将所得溶液用300mL半饱和的氯化铵溶液洗涤两次以及用100mL水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离以得到标题化合物(1.50g，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.79(dd，1H)；3.19(dd，1H)；3.93(dd，1H)；7.50(t，1H)；7.60(d，1H)；8.08-8.16(m，2H)ppm.
步骤2：(2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
将2-(3-硝基苯基)环氧乙烷(1.5g，9.08mmol)和甲胺(在THF中2N，20mL，40mmol)在室温下搅拌过夜。然后将溶液在真空中浓缩。将残余物溶解在THF中。然后添加二碳酸二叔丁酯(1.87g，8.56mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜然后在真空中浓缩。将残余物通过Biotage色谱进行纯化以得到标题化合物(0.57g，23.6％)。
步骤3：(2-(3-氨基苯基)-2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
按照实施例1的方法，使用H-Cube使(2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，1.012mmol)氢化以得到直接用于接下来的步骤的标题化合物(0.17g，63％)。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例1的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(249mg，0.702mmol)与(2-(3-氨基苯基)-2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.638mmol)反应以得到标题化合物(130mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，8.49(s，1H)，7.97(s，1H)，7.67(d，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.24(t，1H)，6.98(d，1H)，5.01(d，1H)，4.99(s，2H)，3.15(s，3H)，2.41(dd，1H)，2.31(dd，1H).
LCMS(方法C)：RT＝0.72分钟，m/z＝487[M+H]+。
实施例173：7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-3-(羟甲基)苯基) 氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：7-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：
按照实施例21的方法，使2-氟-5-硝基苯甲醛(37mg，0.219mol)与3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯反应以得到直接用于接下来的步骤的标题化合物(85mg，93％)。
步骤2：7-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：
按照实施例21的方法，使7-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(85mg，0.225mmol)与硼氢化钠(10.23mg，0.27mmol)反应以得到直接用于接下来的步骤的标题化合物(78mg，91％)。
步骤3：7-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：
使用H-Cube装置(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使7-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(78mg，0.206mmol)氢化。将溶液在真空中浓缩以得到直接用于接下来的步骤的标题化合物(66.8mg，93％)。
步骤4：7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-3-(羟基乙基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(84mg，0.236mmol)与7-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(75mg，0.215mmol)反应以得到标题化合物(26mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，8.46(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.05(d，1H)，5.22(t，1H)，4.96(s，2H)，4.63(d，2H)，3.87(m，4H)，3.11(s，3H)，3.10(m，4H)，2.85(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.71分钟，m/z＝556[M+H]+。
实施例174：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((乙基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)- 1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：乙基(2-吗啉代-5-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯：
将2-吗啉代-5-硝基苯甲醛(0.5g，2.12mmol)混悬于甲醇(6mL)中。添加碳酸氢钠(0.36g，4.23mmol)，随后添加在THF中的2M乙胺溶液(1.27mL，2.54mmol)。将反应在80℃下加热3小时。将混合物冷却至室温。添加硼氢化钠(0.096g，2.54mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。通过添加水淬灭反应并在真空中浓缩。将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。使用相分离器柱分离各层并浓缩有机层。将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并添加DIPEA(0.481mL，2.75mmol)，随后添加BOC酸酐(0.54mL，2.33mmol)。将反应搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(10g Si柱；0％至70％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为黄色油状物的标题化合物(680mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.11(m，2H)，7.10(d，1H)，4.53(m，2H)，3.88(m，4H)，3.19(m，2H)，2.99(m，4H)，1.54(m，9H)，1.10(m，3H).
LCMS(方法C)：RT＝1.73分钟，m/z＝366[M+H]+。
步骤2：5-氨基-2-吗啉代苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯：
使乙基(2-吗啉代-5-硝基苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)经过连续流动氢化(H-Cube，10％Pd/C柱，室温，60巴，甲醇溶剂)。对粗制产物进行色谱分离(12g Si柱；0％至80％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为白色固体的标题化合物(85mg，46％)。LCMS(方法C)：RT＝1.00分钟，m/z＝336[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((乙基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使5-氨基-2-吗啉代苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.25mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(90mg，0-25mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(35mg，26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.65(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.08(d，1H)，4.97(s，2H)，3.74(m，6H)，3.17(m，1H)，3.13(s，3H)，2.84(m，4H)，2.62(q，2H)，1.07(t，3H).
LCMS(方法C)：RT＝0.91分钟，m/z＝542[M+H]+。
实施例175：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((9-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺 萘-6-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-6-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(40mg，0.086mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(18mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.83(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，2H)，7.44-7.56(m，2H)，7.18(d，1H)，4.96(s，2H)，4.01(d，2H)，3.10(s，3H)，1.86-2.03(m，5H)，1.01-1.11(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.81分钟，m/z＝481[M+H]+。
实施例176：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮 杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(34mg，0.065mmol)甲基化以得到作为黄色固体的标题化合物(12mg，34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.43(s，1H)，7.94(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.44-7.52(m，2H)，6.75(d，1H)，5.03(t，1H)，4.95(s，2H)，4.50(dd，1H)，4.39(dd，1H)，3.93(s，1H)，3.23(d，1H)，3.28-3.35(m，1H)，3.07-3.15(m，4H)，2.74(dd，1H)，2.64(d，1H)，2.28(s，3H)，1.77(d，1H)，1.69(d，1H)，
在3.28-3.35ppm处的峰部分地被溶剂掩蔽。LCMS(方法C)：RT＝0.70分钟，m/z＝540[M+H]+。
实施例177：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)苯基)氨基)-2，3二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
将1-碘-2-甲基-4-硝基苯(0.61g，2.32mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.932g，3.01mmol)溶解在1，4-二氧六环(7mL)中并添加2M的碳酸钠溶液(3.48mL，6.96mmol)。将混合物脱气并置于氮气氛下。添加PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.189g，0.232mmol)并将混合物在微波辐照下加热至100℃保持20分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。对残余物进行色谱分离(24g Si柱，0％至50％的EtOAc/c-hex洗脱)以得到作为棕色油状物的标题化合物(798mg，2.51mmol，90％产率)。LCMS(方法C)：RT＝1.89分钟，m/z＝263[M+H-tBu]+。
步骤2：4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
将4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(390mg，1.23mmol)溶解在乙醇(7mL)中。添加氯化锡(II)(1.16g，6.12mmol)并将混合物在65℃下加热3小时。将溶液在真空中浓缩。将残余物溶解在4M的氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)并浓缩以得到作为棕色糖浆状物的标题化合物(246mg，70)，其不经进一步纯化而直接使用。LCMS(方法C)：RT＝1.24分钟，m/z＝289[M+H]+。
步骤3：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
使4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(179mg，0.62mmol)与如实施例1中所述的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(200mg，0.56mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(41mg，15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，8.48(s，1H)，7.64(m，3H)，7.50(m，2H)，6.99(d，1H)，5.54(s，1H)，4.98(s，2H)，3.34(m，部分地被水峰掩蔽，
推测为2H)，3.12(s，3H)，2.87(t，3H)，2.24(s，3H)，2.14(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.87分钟，m/z＝495[M+H]+。
实施例178：3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(18mg，0.036mmol)溶解在甲醇(1mL)中。添加浓缩的甲醛水溶液(5.41μl，0.073mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(38.5mg，0.18mmol)。将混合物搅拌16小时。添加另一部分的甲醛水溶液(5.41μl，0.073mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(38.5mg，0.18mmol)。将混合物搅拌30分钟。通过添加几滴浓HCl淬灭反应。将混合物添加到2g SCX柱，用甲醇洗涤然后用在甲醇中的2M NH3洗脱以得到白色固体。将其混悬于乙醚中，并通过过滤收集固体以得到作为白色固体的标题化合物(8mg，43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，8.48(s，1H)，7.62(m，3H)，7.55(d，1H)，7.48(m，1H)，7.00(d，1H)，5.50(s，1H)，4.98(s，2H)，3.12(s，3H)，2.97(m，2H)，2.73(m，2H)，2.28(m，5H).
LCMS(方法C)：RT＝0.90分钟，m/z＝509[M+H]+。
实施例179：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯 基)氨基)-1-甲基2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：(2-溴-5-硝基苯基)甲醇：
将2-溴-5-硝基苯甲酸(2.460g，10.00mmol)在无水THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，随后滴加硼烷四氢呋喃复合物(在THF中1M，25mL，25.00mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并通过添加盐水(50mL)淬灭。分离各层并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(二氧化硅100g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至60∶40的梯度洗脱)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(1.80g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.72(d，1H)，4.83(d，2H)，2.16(t，1H).
步骤2：4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
通过氮气鼓泡10分钟将(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(500mg，2.155mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(999mg，3.23mmol)和2M碳酸钠溶液(3232μl，6.46mmol)在1，4-二氧六环(6491μl)中的混悬液脱气，随后添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(88mg，0.108mmol)。将反应混合物在微波辐照下加热至120℃保持20分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×12mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过Biotage色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至50∶50的梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(743mg，定量产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.28(d，1H)，5.68(br s，1H)，4.75(d，2H)，4.06(q，2H)，3.64(t，2H)，2.37(br s，2H)，1.50(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.52分钟，m/z＝235[M-Boc+H]+。
步骤3：4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
向4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(370mg，1.107mmol)在乙醇(7377μl)中的溶液中添加氯化锡(II)(1049mg，5.53mmol)，并将所得混合物加热至65℃保持2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，用4M NaOH溶液(15mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×10mL)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过Biotage色谱(GraceResolv二氧化硅12g柱，环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，从90∶10∶0至0∶100∶0至0∶90∶10梯度洗脱)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(45mg，13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.92(d，1H)，6.79(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.54(br s，1H)，4.57(s，2H)，3.99(q，2H)，3.69(br s，2H)，3.58(t，2H)，2.32(br s，2H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝0.92分钟，m/z＝305[M+H]+。
步骤4：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(53mg，0.148mmol)与4-(4-氨基-2-(羟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(45mg，0.148mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(58mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，7.84(d，1H)，7.80(br s，1H)，7.57(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.29(dd，1H)，7.11(d，1H)，5.61(br s，1H)，4.90(s，2H)，4.68(d，2H)，4.03(d，2H)，3.62(t，2H)，3.21(s，3H)，2.37(br s，2H)，1.50(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.58分钟，m/z＝611[M+H]+。
步骤5：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(羟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(58mg，0.095mmol)脱保护以得到作为白色固体的标题化合物(39mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br s，1H)，8.48(s，1H)，8.07(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.56(br s，1H)，5.04(t，1H)，4.97(s，2H)，4.48(d，2H)，3.13(s，3H)，2.89(t，2H)，2.50-2.53(m，2H)，2.15(brs，2H)，
在2.50-2.53处的质子部分地被溶剂掩蔽。LCMS(方法C)：RT＝0.74分钟，m/z＝511[M+H]+。
实施例180：3-(2.6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(27mg，0.91mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(27mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(br s，1H)，8.48(s，1H)，8.07(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.55(d，1H)，7.48(t，1H)，7.02(d，1H)，5.52(br s，1H)，5.05(t，1H)，4.97(s，2H)，4.46(d，2H)，3.13(s，3H)，2.96(s，2H)，2.50-2.57(m，2H)，2.22-2.35(m，5H)，
在2.50-2.57处的质子部分地被溶剂掩蔽。LCMS(方法C)：RT＝0.75分钟，m/z＝525[M+H]+。
实施例181：7-((4-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯 苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
将3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(25mg，0.049mmol)、环丁酮(10.92μl，0.146mmol)和乙酸(8.36μl，0.146mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(31.0mg，0.146mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的环丁酮(10.92μl，0.146mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31.0mg，0.146mmol)，并将混合物在60℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，添加另外的环丁酮(10.92μl，0.146mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(31.0mg，0.146mmol)和乙酸(8.36μl，0.146mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物装载到预先洗涤的5g SCX-2柱上使得结合10分钟，用80∶20二氯甲烷∶甲醇洗涤，然后在用80∶20二氯甲烷∶甲醇中的7M氨洗脱产物。将所得溶液浓缩至干燥，通过色谱(GraceResolv二氧化硅12g柱，二氯甲烷∶甲醇中的2M氨，从100∶0至80∶20的梯度洗脱)进行纯化，并冷冻干燥过夜以得到作为白色固体的标题化合物(10mg，36％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.87(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.56(br d，1H)，7.48(dd，1H)，7.18(d，1H)，5.10(t，1H)，4.97(s，2H)，4.53(d，2H)，3.12(s，3H)，2.57-3.05(br m，3H)，1.48-2.13(br m，13H).
LCMS(方法C)：RT＝0.80分钟，m/z＝567[M+H]+。
实施例182：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲 基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1：4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：
通过氮气鼓泡10分钟对1-碘-2-甲氧基-4-硝基苯(600mg，2.150mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(997mg，3.23mmol)和2M碳酸钠溶液(3225μl，6.45mmol)在1，4-二氧六环(6477μl)中的混悬液进行脱气，随后添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(88mg，0.108mmol)。将反应混合物在微波辐照下加热至120℃保持20分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×12mL)中。将合并的有机相经Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过色谱(二氧化硅50g柱，环己烷∶乙酸乙酯，从95∶5至70∶30的梯度洗脱)进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(661mg，92％)，其在静置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.28(d，1H)，5.87(br s，1H)，4.07(q，2H)，3.91(s，3H)，3.60(t，2H)，2.48(br s，2H)，1.49(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.85分钟，m/z＝279[M-tBu+H]+。
步骤2：4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(400mg，1.196mmol)和10％钯碳(127mg，0.120mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液中添加甲酸铵(377mg，5.98mmol)，并将所得混合物在氮气氛下加热至60℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物重新溶解在二氯甲烷(10mL)中并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥以得到作为粉色固体的标题化合物(270mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.90(d，1H)，6.20-6.30(m，2H)，4.20(br s，2H)，3.77(s，3H)，3.60(br s，2H)，2.94(tt，1H)，2.79(br t，2H)，1.74(br d，2H)，1.51(td，2H)，1.47(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.22分钟，m/z＝251[M-tBu+H]+。
步骤3：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
按照实施例31的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(210mg，0.590mmol)与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(181mg，0.590mmol)反应以得到作为白色固体的标题化合物(210mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.02-7.12(m，2H)，4.89(s，2H)，4.22(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.20(s，3H)，3.04(tt，1H)，2.82(br t，2H)，1.79(br d，2H)，1.59(td，2H)，1.48(s，9H).
LCMS(方法C)：RT＝1.89分钟，m/z＝613[M+H]+。
步骤4：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮：
按照实施例31的方法，使4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.342mmol)脱保护以得到作为白色固体的标题化合物(168mg，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.87(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.20(br d，1H)，7.06(d，1H)，4.98(s，2H)，3.78(s，3H)，3.14(s，3H)，2.99(d，2H)，2.88(tt，1H)，2.49-2.62(m，2H)，1.60(d，2H)，1.45(qd，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.85分钟，m/z＝513[M+H]+。
实施例183：3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨 基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮
按照实施例35的方法，使3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(50mg，0.97mmol)甲基化以得到作为白色固体的标题化合物(42mg，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.88(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.21(br d，1H)，7.08(d，1H)，4.99(s，2H)，3.78(s，3H)，3.13(s，3H)，2.84(d，2H)，2.67-2.79(m，1H)，2.17(s，3H)，1.84-2.00(m，2H)，1.52-1.72(m，4H).
LCMS(方法C)：RT＝0.86分钟，m/z＝527[M+H]+。
实施例184-185：3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-3- ((R)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)- 酮
(R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-硝基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将四丁基氟化铵(2滴)添加到4-(R)-4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.58mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(165mg，1.160mmol)在5mLTHF中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加TBAF的溶液(1.7mL，在THF中1M)，并将整个混合物再搅拌1小时。在用乙酸乙酯和水萃取之后，将有机相用盐水洗涤，然后经无水MgS04干燥。将溶液过滤并在真空中蒸发溶剂。粗残余物的LCMS分析(方法C)显示出存在通过色谱分离的两种非对映异构体(1.69分钟和1.74分钟，m/z＝420)。然后使用H-Cube装置(10％Pd/C柱，全H2，25℃，1mL/分钟)使每种非对映异构体分别氢化。然后按照实施例31的方法使每种所得的非对映异构苯胺(1当量)与3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮(1.1当量)偶联以得到标题产物的两种非对映异构体。
非对映异构体1(28mg)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.48(s，1H)，8.26(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.61(br s，1H)，7.48(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.75(d，1H)，5.69(m，1H)，4.98(s，2H)，3.29(m，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，2.97(m，2H)，2.80(m，3H)，2.61(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.87分钟，m/z＝626[M+H]+。
非对映异构体2(18mg)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，8.48(s，1H)，8.26(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.61(br s，1H)，7.48(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.75(d，1H)，5.67(m，1H)，4.98(s，2H)，3.32(m，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，3.00(m，2H)，2.9-2.55(m，6H)，2.61(m，2H).
LCMS(方法C)：RT＝0.91分钟，m/z＝626[M+H]+。
饱和化合物与现有技术的比较：
本文中的化合物与现有技术中已知的那些相比可具有优异的物理化学特性。例如，以下示出的实例的动力学溶解度高于WO 2013126656中所要求保护的相应实例的动力学溶解度。
本发明的化合物与现有技术中已知的那些相比还可具有优异的代谢稳定性。例如，以下示出的实例的从人微粒体的固有清除率低于WO 2013126656和WO 2013059485中所要求保护的相应化合物的固有清除率。
此外，本发明的化合物可具有较低的脱靶活性，并因此具有更大的体内治疗指数。例如，体外hERG抑制与体内心血管毒性相关。本发明的化合物对hERG通常具有低的活性，例如，实施例1、6、10、12、16、20都具有hERG IC50＞10μM。此外，本发明的化合物对hERG可具有较现有技术中的那些更低的活性，例如，本发明的实施例5具有比来自WO 2013126656、WO2013013031和WO 2013059485的相应类似物更低的hERG抑制。
方法1：Wee-1激酶活性的测量
在Wee-1活性的测量中，商用肽聚(LysTyr(4∶1))氢溴酸盐购自Sigma Aldrich并用作底物。活化的Wee-1激酶购自Invitrogen(PV3817)且ADP-Glo发光试剂盒购自Promega。
所有的反应在含有40mM Tris-HCl和20mM氯化镁，补充有0.1mg/mL牛血清白蛋白和2mM DTT之60μL体积的反应缓冲液中发生。将化合物在缓冲液中进行系列稀释并且将各个浓度吸移5μL到白色384孔板(Sigma Aldrich，M6186)中。将5μL等分试样的Wee-1酶添加到每个孔中，将板离心1分钟以确保酶和抑制剂的混合。
在添加在5μL等分试样中2.0μg/mL的底物和30μM ATP之前，将板在室温下孵育30分钟。将板离心1分钟并在室温下孵育1小时。
将15μL的ADP-Glo终止试剂添加到每个孔中以淬灭反应并耗尽未转化的ATP。将板在室温下在黑暗中再孵育40分钟。
将30μL的ADP-Glo激酶检测试剂添加到每个孔中，将ADP转化为ATP，通过萤光素酶催化萤光素的产生。将板摇动1分钟，并在黑暗中再孵育1小时。
使用Biotek Synergy4HD读板器检测每个孔的发光并计算每种所测试抑制剂的激酶活性抑制百分比。将阳性(仅激酶)和阴性(无激酶)对照添加到每个板中以确保激酶与抑制剂特异性相互作用。通过激酶抑制百分比对抑制剂的浓度作图并通过非线性回归拟合产生的曲线来计算每种抑制剂的IC50浓度。
方法2：测定化合物对cdc2在Tyr15的磷酸化的作用
结肠直肠癌细胞系HT-29和HCT-116购自ATCC，并且通常维持在补充有10％胎牛血清的McCoy培养基(Invitrogen)中。
将细胞从其培养容器中用胰蛋白酶消化并计数，将含6000个细胞的100μL细胞悬液吸移到黑色96孔Co-star板中并孵育过夜以使得在37℃温度下和5％CO2气氛下贴附到表面。在DMSO中配制受试化合物并在补充胎牛血清的培养基中进行稀释。通过抽吸除去孵育培养基并将稀释的补充药物的培养基添加到每个孔中。
将板放回培养箱中在37℃下在5％CO2的气氛下再保持8个小时。孵育后，从每个孔中吸出补充药物的培养基并使细胞在冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)中清洗一次。将包含20mMTris、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1％Triton-X100、2.5mM焦磷酸钠、1mM甘油磷酸、1mM Na3VO4和1μg/mL亮抑蛋白酶肽(leupeptin)的100μL的细胞裂解缓冲液(CellSignalling Technologies#9803)添加到96孔板的每个孔中并在4℃下孵育30分钟。板上的样品在-80℃下快速冷冻备用。在继续测定之前，立即将样品板解冻并在4℃下离心10分钟，并将上清液转移至次级管或96孔板。
将细胞上清液与样品稀释缓冲液以1∶1的比例混合并涡旋一分钟。将100μL的稀释样品吸取到含有磷酸化-cdc2(Tyr15)的兔多g隆抗体(Cell Signalling TechnologiesPathScan试剂盒#7176)之预包被的板中。将板密封并在4℃下孵育过夜。
将板的密封除去并抽吸孔内容物，然后用200μL稀释的清洗缓冲液进行3×5分钟的清洗。每次清洗之间，板被牢牢地轻扣到吸墨纸上以确保除去所有的试剂盒溶液。将100μL的试剂盒检测抗体添加到每个孔中并将板重新密封并在37℃下孵育1小时。孵育后清洗该板并以与先前所述类似的方式进行处理。
将100μL与辣根过氧化物酶连接的二抗添加到每个测试孔中，将板密封并在37℃下孵育30分钟。孵育后，如先前所述清洗板，随后添加100μL的3，3’，5，5’四甲基联苯胺(TMB试剂)。将板密封并在室温下孵育30分钟。
将100μL的终止溶液添加到每个孔中，在分光光度测定之前，将板的下侧用不起毛的纸巾擦拭。在添加终止溶液的30分钟内在450nm下从每个孔中读取吸光度。
与DMSO对照相比来计算磷酸化-cdc2的百分比，并使用GraphPad Prism对抑制剂的浓度作图。使用非线性回归分析拟合数据并生成IC50值。
方法3：使用基于细胞的ELISA基础试剂盒(R&D Systems，KCB001)测定化合物对在Tyr15的cdc2磷酸化的作用
结肠直肠癌细胞系HT-29购自ATCC并维持在补充有10％胎牛血清(FCS)的McCoy’s5A培养基(Life technologies)中。
将细胞用胰蛋白酶消化并计数，将100μL的8000个细胞接种到透明底黑色96孔微孔板的每个孔中并在细胞培养箱中在37℃和5％CO2下孵育过夜以使得贴附到表面。
在DMSO中配制受试化合物并在补充FCS的细胞培养基中进行稀释。从细胞中除去生长培养基并将包含化合物稀释液的培养基添加到每个孔中。将板放回培养箱中在37℃和5％CO2下再孵育8小时。
孵育后，通过用100μL的在1x磷酸缓冲盐水(PBS)中的4％甲醛替换补充所述化合物的培养基将细胞在室温下固定20分钟。除去甲醛溶液，并将细胞用PBS清洗三次。在细胞固定后立即进行基于细胞的ELISA测定(R&D Systems)，或将板密封并将固定的细胞在4℃下保存在PBS中备用(不超过两周)。
为了继续测定，除去PBS并用200μL的1x清洗缓冲液清洗细胞3次持续5分钟。每个清洗步骤在轻轻摇动下进行。清洗之后，添加100μL的在1x清洗缓冲液(淬灭缓冲液)中的0.6％H2O2，将板密封并在室温下孵育20分钟。孵育后，将细胞用200μL的1x清洗缓冲液在轻轻摇动下清洗3次持续5分钟。将100μL的封闭缓冲液添加到每个孔中，将板重新密封并在室温下孵育1小时。
封闭后，如上所述清洗细胞。如下制备一抗混合物：通过将两种一抗(磷酸化-cdc2(Tyr15)的兔单克隆抗体(Cell Signaling，#4539)和总cdc2p34的小鼠单克隆抗体(SantaCruz Biotechnology，sc-54))混合，在封闭缓冲液中分别以1∶25和1∶50稀释。将60μL的一抗混合物添加到每个孔中，将板密封并在4℃下孵育过夜。
除去一抗并如先前所述清洗细胞。将100μL的在封闭缓冲液中以1∶100稀释的包含辣根过氧化物酶(HRP)缀合的山羊抗兔IgG和碱性磷酸酶(AP)缀合的山羊抗小鼠IgG的二抗混合物添加到每个测试孔中。将板重新密封并在室温下孵育2小时。
除去二抗并用清洗缓冲液清洗细胞2次，随后用PBS清洗2次。每个清洗步骤在轻轻摇动下进行5分钟。除去PBS并将75μL的HRP荧光底物(底物F1)添加到每个孔中。将板密封并在黑暗中在室温下孵育1小时。将75μL的AP荧光底物(底物F2)直接添加到每个孔中，将板重新密封并在室温下避免直射光再孵育40分钟。
孵育之后，在600nm(底物1的信号，磷酸化蛋白质)处并且然后在450nm(底物2的信号，总蛋白质)处从每个孔中读取荧光。
与DMSO对照相比来计算磷酸化-cdc2的百分比，归一化为总cdc2并使用GraphPadPrism相对于抑制剂的浓度作图。使用非线性回归分析拟合数据并生成EC50值。
方法4：使用人肝微粒体确定CLint估算值
在37℃下在具有人肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)的pH 7.40.1M磷酸盐缓冲液中孵育受试化合物(最终浓度＝1μM；最终DMSO浓度＝0.1％)。通过添加在0.1M磷酸盐缓冲液pH7.4的NADPH(终浓度为1mM)开始反应。在2、5、10、15、20、30、40和50分钟时除去40μL等分试样。在80μL冰冷的甲醇中淬灭反应。随后将样品冷冻过夜，然后在4℃下以3500rpm离心20分钟。除去上清液并将其转移到分析板中并通过LC/MS/MS进行分析。
LC/MS/MS法：
用与Waters Xevo TQD质谱仪偶联的Waters Acquity I-Class分析所有的样品。使用Waters BEH C182.1×50mm 1.7μm柱，并且流动相为含0.1％甲酸作为改性剂的水和甲醇。对于每种受试化合物，通过多反应监测进行分析并优化了条件。
数据分析：
从ln峰面积对时间的图确定了直线的斜率(gradient)。随后，使用以下等式计算半衰期和固有清除率。
消除速率常数(k)＝(-斜率)
其中V＝孵育体积(μL)/细胞数
方法5：动力学溶解度(在PBS缓冲液中)的确定
将受试化合物(5μL；10mM DMSO原液)添加到MilliporeSolubility Filter板中pH 7.4的245μL 10PBS缓冲液(Dulbecco A)中并在室温下在板振动器上以300rpm混合90分钟。同时在乙腈/PBS缓冲液15(最高浓度200μM)的混合物中建立每种化合物的5点校正曲线。在筛选和矩阵匹配之后，在Bioteck Synergy 4板读数器(240至400nm)上分析校正板和测定板。使用校正曲线的斜率来计算滤液中受试化合物的最终浓度。所有20次测量一式三份地进行。
方法6：hERG活性的测定
使用Essen BioScience的IonWorks膜片钳电生理学法对化合物抑制人ether ago-go相关基因(hERG)K+通道进行测试。使用11μM的3倍系列稀释产生化合物对hERG电流的作用随预化合物信号(pre-compound signal)百分比而变的8点浓度-响应曲线，并且将结果作为以μM计的IC50报道。

Claims (47)

1.式(I)的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物：
其中：
R1是任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或者R2、R3与其二者都连接的碳原子一起形成任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；
R4是氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
或者R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基；并且
R5是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中
R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；并且
R4是氢原子、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
或者R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是被取代的芳基或被取代的杂芳基。
4.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是式(a)所示基团：
其中R1a和R1b各自独立地选自氢原子、卤素基团、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是式(b)所示基团：
其中R1a和R1b各自独立地选自氢原子、卤素基团、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
6.权利要求4或权利要求5所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中
R1a是氢原子、卤素基团、氰基、甲基或甲氧基；并且
R1b是卤素基团。
7.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是2-氯苯基。
8.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是2，6-二氯苯基。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是2-氯-6-氟苯基。
10.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是任选被取代的烷基或任选被取代的烯基。
11.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2和R3独立地选自氢原子、氘原子、任选被取代的甲基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的5元至7元芳基和任选被取代5元至7元杂芳基。
12.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2和R3各自独立地是氢原子。
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2和/或R3是氘原子。
14.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2选自任选被取代的烷基和任选被取代的C3-C6环烷基；并且
R3选自氢原子、任选被取代的烷基和任选被取代的C3-C6环烷基。
15.权利要求14所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2是任选被取代的甲基；并且
R3选自氢原子和甲基。
16.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2选自任选被取代的5元至7元芳基和任选被取代的5元至7元杂芳基；并且
R3是氢原子。
17.权利要求16所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2选自任选被取代的吡咯基、任选被取代的吡唑基和任选被取代的咪唑基；并且
R3是氢原子。
18.权利要求16所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R2选自任选被取代的苯基和任选被取代的吡啶基；并且
R3是氢原子。
19.权利要求10所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1选自C2-C3烯基和甲基，其被环丙烷基取代；并且
R2选自任选被取代的苯基和任选被取代的吡啶基；并且
R3是氢原子。
20.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R4是任选被取代的C1-C6烷基。
21.权利要求20所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R4是甲基。
22.权利要求1至19中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R4是任选被取代的杂芳基。
23.权利要求22所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，R4选自任选被取代的吡唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的三唑基、任选被取代的唑基、任选被取代的噻唑基和任选被取代的吡啶基。
24.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的杂环烷基。
25.权利要求24所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R4和R2或R3与其所连接的环原子一起形成任选被取代的4元至7元杂环烷基。
26.权利要求24或25所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中所述任选被取代的杂环烷基是被取代的吡咯烷基。
27.权利要求24至26中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R1是任选被取代的烷基或任选被取代的烯基。
28.权利要求24至27中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中所述杂环烷基被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、C1-C3烷氧基、任选被取代的氨基、氧代基团和任选被取代的C1-C3烷基。
29.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R5是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
30.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R5是式(c)所示基团：
其中Z是氮原子或任选被取代的次甲基；
R5a和R5b各自独立地选自氢原子、卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6腈基团、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的硫烷基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚砜亚胺基和任选被取代的4元至7元含氮杂环基；
其中所述任选被取代的4元至7元含氮杂环基任选被选自以下的一个或更多个取代基所取代：卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、氧代基团、羟基、任选被取代的氨基和＝N-R5g基团；
或者，在式(c)中，R5a和R5b存在于相邻的环原子上并且R5a和R5b与其所连接的环原子可以一起形成3元至7元环烷基或3元至7元杂环基，其中构成3元至7元杂环基的一个或两个环原子任选地独立地被氧原子、氮原子、-N(R5c)-基团、亚磺酰基、磺酰基和亚砜亚胺基替代，其中所述3元至7元环烷基或3元至7元杂环基可被选自卤素基团和C1-C6烷基的一个或更多个取代基取代；
或者R5a和R5b与其所连接的环原子可以一起形成螺环基团或双环基团，所述螺环基团或双环基团由5元至7元脂肪族环和任何其他的3元至7元脂肪族环形成，其中构成所述螺环基团或双环基团的一个或两个或更多个亚甲基可以各自独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、亚砜亚胺基、氧代基团或-N(R5d)-基团替代，并且所述螺环基团或双环基团可以各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素基团、羟基或C1-C6烷基；其中，
R5c、R5d和R5g各自独立地是氢原子或任选被选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素基团、羟基、氰基、氧代基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、被取代的氨基和含氮杂环基。
31.前述权利要求中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R5是式(d)所示基团：
R5a和R5b独立地选自氢原子、卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6腈基团、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的硫烷基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚砜亚胺基和任选被取代的4元至7元含氮杂环基；
其中所述任选被取代的4元至7元含氮杂环基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素基团、任选被取代的C1-C6烷基、氧代基团、羟基、＝N-R5g基团和-Q-N(R5e)R5e’基团；
R5e、R5e’和R5g各自独立地是氢原子或C1-C6烷基，或者，R5e和R5e’与其所连接的氮原子可以一起形成任选被取代的6元杂环基；并且
Q是单键或C1-C3烷基。
32.权利要求30或31所述的化合物，其中所述4元至7元含氮杂环基是4元至7元含氮杂环烷基。
33.权利要求30至32中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中所述4元至7元含氮杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-S，S-二氧化物基团、硫代吗啉-S-氧代-S-亚胺基亚砜亚胺基和高哌嗪基，其各自可以任选地被取代。
34.权利要求30至33中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中
R5a是被氨基取代的C1-C3烷氧基，或者R5a是被任选被取代的5元至7元杂环基取代的C1-C3烷基，或者R5a是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元至7元含氮杂环基：C1-C3烷基和被选自羟基、羧基、氧代基团和氨基的一个或更多个取代基取代的C1-C3烷基；并且
R5b是氢原子、卤素基团、C1-C3腈基团、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，其被选自氨基和羟基的取代基取代。
35.权利要求30或权利要求31所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中
R5a和/或R5b独立地选自：任选被取代的硫烷基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚砜亚胺基和任选被取代的硫代吗啉亚砜亚胺基。
36.权利要求30、31和35中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中R5a是任选被取代的亚砜亚胺基。
37.权利要求1至30中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中
R5是式(e)所示基团：
其中R5g选自氢原子和任选被取代的C1-C3烷基。
38.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中所述化合物选自以下：
(1)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(2)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(3)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(4)2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐；
(5)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(6)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(7)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(8)3-(2，6-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(9)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(10)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(11)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(12)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(13)7-((4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(14)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(15)3-(2，6-二氯苯基)-2，2-二氘-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(16)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(17)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(18)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(19)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(20)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(21)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(22)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(23)(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2-苯基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(24)3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(25)3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(26)3-(2，6-二氯苯基)-1，2-二甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(27)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(28)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6a，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-e]吡咯并[1，2-a]嘧啶-5(6H)-酮；
(29)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；和
(30)(外消旋)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(S-甲基亚砜亚胺基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
39.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中所述化合物选自以下：
(31)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(32)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(33)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(34)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(35)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(36)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(37)7-((4-(1-氨基环丁基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(38)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(39)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(40)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(41)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-吗啉代苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(42)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-(1H)-酮；
(43)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(44)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(45)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((2R，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(46)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(47)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(48)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(49)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(50)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(51)7-((4-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(52)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(53)(R)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(54)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(55)3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(56)3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(57)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(58)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(59)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(60)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(61)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(62)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(63)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(64)7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(65)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(66)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(67)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(68)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(69)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(70)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((6，7，8，9-四氢-5H-5，8-环亚胺苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(71)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(9-甲基-3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(72)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(73)3-(2，6-二一氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(74)7-((4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(75)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(76)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(77)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(78)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-1-d3-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(79)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(80)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(81)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(82)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(83)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(84)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(85)(R)-1-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(86)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(87)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(88)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(89)3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(90)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(91)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(92)3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(93)3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(94)(R)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(95)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(96)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(97)3-(2-氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(98)3-(2-氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(99)(R)-3-(2-氯苯基)-7-((3-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(100)(R)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-7-((4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(101)(R)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(102)3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(103)3-(2-氯苯基)-7((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(104)7-((4-((1S，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(105)7-((4-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(106)3-(2-氯苯基)-7-((4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(107)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(108)3-(2-氯苯基)-7-((3-(甲氧基甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(109)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2-氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(110)3-(2-氯苯基)-7-((4-((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(111)3-(2-氯苯基)-7-((4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(112)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(113)3-(2-氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(114)3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(115)7-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(116)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(117)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(118)7-((4-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(119)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(120)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(121)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(122)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(123)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(124)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(4-(2-(甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(125)7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(126)(R)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-((4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(127)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(128)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(129)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(130)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(131)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(132)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(133)(S)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(134)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2，2-二氟-1-羟基乙基)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(135)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(136)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(137)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(138)7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(139)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(二氟甲基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(140)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(141)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(哌嗪-1-基)-3-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(142)(R)-3-(2，6-二氯苯基)-7-((2-氟-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(143)7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(144)7-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-((二甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(145)N-(5-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苄基)乙酰胺；
(146)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(147)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(148)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(149)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(1，1-二氧化硫代吗啉代)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(150)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-((二甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(151)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲氨基)甲基)-4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(152)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-氟-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(153)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(二甲氨基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(154)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((二甲氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(155)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(156)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-((甲氨基)甲基)-4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(157)7-((4-溴-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(158)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(159)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-甲氧基-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(160)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((甲氨基)甲基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(161)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(162，163)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((R)-2，2-二氟-1-羟基乙基)-4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(164)7-((4-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(165)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(166)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-6-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(167)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(168)3-(2，6-二氯苯基)-1-(3-((甲氨基)甲基)苯基)-7-((4-吗啉代苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(169)3-(2，6-二氯苯基)-1-乙基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(170)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1-乙基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(171)3-(2，6-二氯苯基)-1-苯基-7-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(172)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(2-(二甲氨基)-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(173)7-((4-(3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(174)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-((乙基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(175)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((9-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-环亚胺萘-6-基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(176)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(177)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(178)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-((3-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(179)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(180)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-(羟甲基)-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(181)7-((4-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(182)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(183)3-(2，6-二氯苯基)-7-((3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮；和
(184，185)3-(2，6-二氯苯基)-7-((4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-3-((R)-2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)-1-甲基-2，3-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4(1H)-酮。
40.权利要求1至39中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。
41.药物组合物，其包含权利要求1至39中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及至少一种可药用赋形剂。
42.权利要求41所述的药物组合物，其包含一种或更多种另外的药物活性剂。
43.权利要求1至39中任一项所述的化合物或其可药用盐或N-氧化物衍生物或者权利要求41或42所述的药物组合物，其用于治疗。
44.权利要求1至39中任一项所述的化合物，其用作药物。
45.权利要求1至39中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症。
46.如权利要求1至39中任一项所述定义的化合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。
47.在人或动物患者中治疗或预防癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或根据权利要求41或权利要求42所述的药物组合物。
CN201480069437.9A 2013-12-19 2014-12-19 可用作Wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮类 Active CN105829315B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1322602.2 2013-12-19
GBGB1322602.2A GB201322602D0 (en) 2013-12-19 2013-12-19 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2014/053793 WO2015092431A1 (en) 2013-12-19 2014-12-19 Pyrimidopyrimidinones useful as wee-1 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105829315A true CN105829315A (zh) 2016-08-03
CN105829315B CN105829315B (zh) 2019-03-08

Family

ID=50071157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480069437.9A Active CN105829315B (zh) 2013-12-19 2014-12-19 可用作Wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮类

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9850247B2 (zh)
EP (1) EP3083625B1 (zh)
JP (1) JP6437559B2 (zh)
KR (1) KR102405462B1 (zh)
CN (1) CN105829315B (zh)
AU (1) AU2014369457B2 (zh)
BR (1) BR112016014151B1 (zh)
CA (1) CA2933755C (zh)
CY (1) CY1120035T1 (zh)
DK (1) DK3083625T3 (zh)
ES (1) ES2650013T3 (zh)
GB (1) GB201322602D0 (zh)
HR (1) HRP20180080T1 (zh)
HU (1) HUE037908T2 (zh)
IL (1) IL245672B (zh)
LT (1) LT3083625T (zh)
MX (1) MX371108B (zh)
NO (1) NO3083625T3 (zh)
NZ (1) NZ720178A (zh)
PL (1) PL3083625T3 (zh)
PT (1) PT3083625T (zh)
RS (1) RS56731B1 (zh)
RU (1) RU2691105C1 (zh)
SG (1) SG11201603814TA (zh)
SI (1) SI3083625T1 (zh)
WO (1) WO2015092431A1 (zh)
ZA (1) ZA201603337B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018133829A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为Wee1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
WO2019011228A1 (zh) * 2017-07-10 2019-01-17 上海瑛派药业有限公司 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
WO2019037678A1 (zh) * 2017-08-24 2019-02-28 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN109906227A (zh) * 2016-11-16 2019-06-18 上海瑛派药业有限公司 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
CN112142763A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
WO2023179196A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 药雅科技(上海)有限公司 Wee1激酶抑制剂的制备及其应用
WO2023217201A3 (zh) * 2022-05-10 2023-12-28 杭州德睿智药科技有限公司 作为Wee1抑制剂的新型嘧啶并杂环类新化合物及其应用

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016168992A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Ruijin Hospital Affiliated To Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine Preparation and use of novel protein kinase inhibitors
JP6692423B2 (ja) * 2015-11-01 2020-05-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ コロラド，ア ボディ コーポレイト Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤、並びにそれを作製及び使用する方法
JP7076741B2 (ja) 2016-12-27 2022-05-30 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
GB201703881D0 (en) * 2017-03-10 2017-04-26 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
SG11201908788YA (en) 2017-03-31 2019-10-30 Seattle Genetics Inc Combinations of chk1- and wee1 - inhibitors
CA3078945A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Nuvation Bo Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3694861A4 (en) 2017-10-09 2021-05-19 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES
CN111344290B (zh) 2017-11-01 2023-12-01 无锡智康弘义生物科技有限公司 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
AU2019227823A1 (en) * 2018-02-28 2020-08-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate WEE1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same
US20220002307A1 (en) 2018-09-27 2022-01-06 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Fgfr4 inhibitor and use thereof
US20210403451A1 (en) 2018-10-26 2021-12-30 Wenyuan Qian Pyrimidopyrazolone derivative as wee1 inhibitor and use thereof
WO2020192581A1 (zh) 2019-03-22 2020-10-01 首药控股(北京)有限公司 Wee1抑制剂及其制备和用途
EP3952879A4 (en) * 2019-04-09 2023-01-04 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3952877A4 (en) 2019-04-09 2022-12-14 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020210383A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11202111315XA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co Ltd Crystal form of wee1 inhibitor compound and use thereof
CN115698006B (zh) 2020-06-17 2024-03-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee-1抑制剂的吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮衍生物
US20230416247A1 (en) * 2020-10-01 2023-12-28 University Of Washington Drug-like molecules and methods for the therapeutic targeting of microrna-21
WO2022129281A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nitrogen containing 2,3-dihydroquinazolinone compounds as nav1.8 inhibitors
BR112023022236A2 (pt) 2021-04-30 2024-02-06 Wigen Biomedicine Tech Shanghai Co Ltd Composto de fórmula geral (1) ou seu isômero, forma cristalina, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato; composição farmacêutica; e; uso do composto ou seu isômero, forma cristalina, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato
CN116462687A (zh) 2022-01-18 2023-07-21 江苏天士力帝益药业有限公司 Wee1抑制剂及其制备和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012085167A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
CN102816164A (zh) * 2012-08-31 2012-12-12 北京理工大学 一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的方法
WO2013013031A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Abbvie Inc. Pyridazino [4, 5 -d] pyrimidin- (6h) -one inhibitors of wee - 1 kinase
WO2013059485A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
WO2013126656A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
SG150544A1 (en) 2004-03-15 2009-03-30 Hoffmann La Roche Novel dichloro-phenyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
FR2896246B1 (fr) 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
US8198281B2 (en) 2007-04-25 2012-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of dihydropyrazolopyrimidinone
US8436004B2 (en) 2007-06-15 2013-05-07 Msd K.K. Bicycloaniline derivative
EP2213673B1 (en) 2007-10-23 2013-06-05 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
JP2012511501A (ja) * 2008-12-12 2012-05-24 Ｍｓｄ株式会社 ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
EP2376493B1 (en) * 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
CA2820408C (en) * 2010-12-06 2018-03-06 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2
TWI532742B (zh) * 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
US8716297B2 (en) 2011-07-15 2014-05-06 Abbvie Inc. Chemical entities to be used for Wee1 inhibition for the treatment of cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012085167A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
WO2013013031A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Abbvie Inc. Pyridazino [4, 5 -d] pyrimidin- (6h) -one inhibitors of wee - 1 kinase
WO2013059485A1 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
WO2013126656A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
CN102816164A (zh) * 2012-08-31 2012-12-12 北京理工大学 一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的方法

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109906227B (zh) * 2016-11-16 2022-03-11 上海瑛派药业有限公司 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
CN109906227A (zh) * 2016-11-16 2019-06-18 上海瑛派药业有限公司 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
CN110198943B (zh) * 2017-01-23 2021-04-16 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 作为Wee1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
CN110198943A (zh) * 2017-01-23 2019-09-03 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 作为Wee1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
US10954253B2 (en) 2017-01-23 2021-03-23 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. 1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one derivative as Wee1 inhibitor
WO2018133829A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为Wee1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
CN110914277A (zh) * 2017-07-10 2020-03-24 上海瑛派药业有限公司 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
WO2019011228A1 (zh) * 2017-07-10 2019-01-17 上海瑛派药业有限公司 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
US11345710B2 (en) 2017-07-10 2022-05-31 Impact Therapeutics (Shanghai), Inc Imidazo[1,2-b]pyrimido[4,5-d]pyridazin-5(6H)-ones and the use thereof
CN110914277B (zh) * 2017-07-10 2022-08-09 上海瑛派药业有限公司 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
WO2019037678A1 (zh) * 2017-08-24 2019-02-28 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN112142763A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
CN112142763B (zh) * 2019-06-28 2024-01-26 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
WO2023179196A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 药雅科技(上海)有限公司 Wee1激酶抑制剂的制备及其应用
WO2023217201A3 (zh) * 2022-05-10 2023-12-28 杭州德睿智药科技有限公司 作为Wee1抑制剂的新型嘧啶并杂环类新化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016014151B1 (pt) 2023-01-17
US20160318936A1 (en) 2016-11-03
KR102405462B1 (ko) 2022-06-03
JP6437559B2 (ja) 2018-12-12
AU2014369457B2 (en) 2018-08-09
PT3083625T (pt) 2018-02-06
HUE037908T2 (hu) 2018-09-28
MX371108B (es) 2020-01-17
CA2933755A1 (en) 2015-06-25
AU2014369457A1 (en) 2016-06-09
IL245672A0 (en) 2016-06-30
LT3083625T (lt) 2017-12-27
NO3083625T3 (zh) 2018-03-31
US9850247B2 (en) 2017-12-26
BR112016014151A2 (zh) 2017-08-08
JP2017500335A (ja) 2017-01-05
GB201322602D0 (en) 2014-02-05
PL3083625T3 (pl) 2018-03-30
WO2015092431A1 (en) 2015-06-25
EP3083625A1 (en) 2016-10-26
MX2016007801A (es) 2016-09-07
SI3083625T1 (en) 2018-03-30
CN105829315B (zh) 2019-03-08
SG11201603814TA (en) 2016-07-28
RS56731B1 (sr) 2018-03-30
RU2016123363A (ru) 2018-01-25
HRP20180080T1 (hr) 2018-03-09
CA2933755C (en) 2023-01-31
KR20160098499A (ko) 2016-08-18
EP3083625B1 (en) 2017-11-01
IL245672B (en) 2021-10-31
NZ720178A (en) 2022-05-27
ZA201603337B (en) 2018-07-25
CY1120035T1 (el) 2018-12-12
ES2650013T3 (es) 2018-01-16
RU2691105C1 (ru) 2019-06-11
DK3083625T3 (en) 2017-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105829315B (zh) 可用作Wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮类
CN104470925B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
CN105209463B (zh) 2‑氨基吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑5‑酮衍生物及其作为Wee‑1抑制剂的用途
CN102428087B (zh) 用作激酶抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
CN105916855B (zh) 作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪衍生物
CN105051029B (zh) 可用作pim激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物
CN102459272B (zh) 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
CN103635472B (zh) 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2021219072A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
CN103038233B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
CN105732636A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN110088096A (zh) 作为泛素特异性蛋白酶7的抑制剂的哌啶衍生物
CN109843856A (zh) Kras g12c抑制剂
CN115835908A (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN111601807B (zh) Menin-mll相互作用的外型-氮杂螺抑制剂
CN105712998B (zh) 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4008719A2 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
CN105524068A (zh) 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
CN115427035A (zh) Enl/af9 yeats抑制剂
CN115427044A (zh) 作为补体抑制剂的吡咯并嘧啶胺
CN114249712A (zh) 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
CN111747954B (zh) 吡嗪化合物和其用途
CN112279837B (zh) 吡嗪化合物和其用途
WO2023217230A1 (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant