JP2017500335A - Wee−1キナーゼ阻害剤として有用なピリミドピリミジノン - Google Patents
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Abstract
Description
Wee-1はChkファミリーの下流であり、損傷が検出されると細胞が有糸分裂に参入するのを防止するので、チェックポイントシグナル伝達カスケードの重大な成分である(Do et al., Cell Cycle 2013 12 (19) 3159-3164)。
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体を提供する。
カルボシクリルは、通例3〜8個の環原子、より一般的には3〜7個の環原子、さらにより一般的には5〜6個の環原子を含有する単一の環構造であり得る。そのような単一環カルボシクリルの例には、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルがある。或いは、カルボシクリルは多環式であってもよい(すなわち、1より多くの環を含有していてもよい)。多環式カルボシクリルの例は架橋した、縮合した、及びスピロ環式のカルボシクリルを包含する。スピロ環式カルボシクリルでは、1個の原子が2個の異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの1つの例はスピロペンタニルである。架橋カルボシクリルでは、複数の環が少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル、及びアダマンタニルがある。縮合環カルボシクリル系では、2つの環が1つの共通の結合を共有するように2以上の環が互いに縮合していることができる。二環又は三環の縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニル、及びデカリニルがある。
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子が一緒になって置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体を提供する。
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する。
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である。
で表される基である。好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子及びハロ基からなる群から選択される。より好ましくは、R1a及びR1bは各々独立してハロ基である。さらにより好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、塩素原子及びフッ素原子からなる群から選択される。
で表される基である。好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子及びハロ基からなる群から選択される。より好ましくは、R1a及びR1bは各々独立してハロ基である。さらにより好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、塩素原子及びフッ素原子からなる群から選択される。
R5a及びR5bは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6ニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアミノ基及び=N-R5g基からなる群から選択される1以上の置換基により任意選択で置換されており、
又は、式(c)で、R5a及びR5bは隣接する環原子上に存在し、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって3〜7員のシクロアルキル基又は3〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで3〜7員のヘテロシクリル基を構成する環原子の1又は2個は、任意選択で独立して、酸素原子、窒素原子、-N(R5c)-基、スルフィニル基、スルホニル基及びスルホキシミニル基により置き換えられていてもよく、ここで3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクリル基はハロ基及びC1〜C6アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって、5〜7員の脂肪族環及び他の3〜7員の脂肪族環から形成されるスピロ環式基又は二環式基を形成していてもよく、ここでスピロ環式基又は二環式基を構成する1又は2以上のメチレン基は各々独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル、スルホキシミニル基、オキソ基又は-N(R5d)-基により置き換えられていてもよく、スピロ環式基又は二環式基は各々独立してハロ基、ヒドロキシル基又はC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで
R5c、R5d及びR5gは各々独立して、水素原子、又はハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、置換されたアミノ基及び窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である]
で表される基である。
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、=N-R5g基及び-Q-N(R5e)R5e'基からなる群から選択される1以上の置換基により任意選択で置換されており、
R5e、R5e'及びR5gは各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキル基であるか、又はR5e及びR5e'及びそれらが結合している窒素原子は一緒になって置換されていてもよい6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Qは、単結合又はC1〜C3アルキル基である]
で表される基である。
R5bは水素原子、ハロ基、C1〜C3ニトリル基、C1〜C3アルコキシ基、又はアミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で置換されたC1〜C3アルキル基である。
R5bは水素原子、メチル基、メトキシ基、又はヒドロキシル基で置換されたメチル基である。
R5iは、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基及び置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択され、
又は、R5h及びR5i及びそれらが結合している環原子は一緒になって5〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで5〜7員のヘテロシクリル基はヒドロキシル基、C1〜C6又はC1〜C3アルキル基、置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]
の基である。
R5iはメチル基である。
で表される基である。
で表される基である。より好ましくは、R5gは水素原子及びメチル基からなる群から選択される。
(1) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(2) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(3) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(4) 2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩;
(5) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(6) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(7) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(8) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(9) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(10) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(11) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(12) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(13) 7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(14) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(15) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(16) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(17) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(18) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(19) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(20) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(21) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(22) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(23) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(24) 3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(25) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(26) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(27) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(28) 6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン;
(29) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(30) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン。
ここで、本発明を幾つかの実施例に関連して説明する。
略語
aq:水性、Boc:tert-ブトキシカルボニル、c-hex:シクロヘキサン、cv:カラム容量、dba:ジベンジリデンアセトン、DCM:ジクロロメタン、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EtOAc:酢酸エチル、ESI:エレクトロスプレーイオン化、h:時間、HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、HPLC:高圧液体クロマトグラフィー、LC:液体クロマトグラフィー、LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析、M:モル濃度、m/z:質量電荷比、mCPBA:3-クロロ過安息香酸、MeOH:メタノール、min:分、MS:質量分析、NBS:N-ブロモスクシンイミド、NMR:核磁気共鳴、RT:保持時間、RT:室温、sat.:飽和、SM:出発物質、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン。
溶媒及び試薬
反応において使用した一般的な有機溶媒(例えばTHF、DMF、DCM及びメタノール)は、Sure/Seal(商標)ボトルに入れたSigma-Aldrich(登録商標)からの無水として購入し、窒素下で適切に取り扱った。Elga PURELAB Option-Qを使用して、水を脱イオン化した。使用(すなわち後処理手順及び精製に使用)した他の全ての溶媒は、一般にHPLCグレードであり、様々な商業的供給源から供給されたままで使用した。別段の記載がない限り、使用した全ての出発物質は商業的供給業者から購入し、供給されたままで使用した。
別段示されない限り、マイクロ波実験は、Synergy 1.5ソフトウェアにより制御されるCEM Discover(商標)/Explorer24(商標)システムを使用して行った。そうでない場合には、Biotage Initiator(商標) Eightを使用した。両方の装置は、60〜250℃の温度範囲及び最大20barまでの圧力で良好な再現性及び制御が得られる。
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Biotage Isolera Fourシステムを使用して行った。別段の記載がない限り、Biotage KP-Sil SNAP又はGrace Resolvカートリッジカラム(10〜340g)を、化合物の極性に応じて、記載した溶媒系及び適切な溶媒勾配と共に使用した。より高極性で塩基性の化合物の場合には、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(11〜28g)を使用した。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance(500MHz)又はBruker Avance(400MHz)又はBruker Avance(300MHz)分光計を使用して周囲温度で記録した。全ての化学シフト(δ)はppmで表す。残留溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的な溶媒ピークをJ.Org.Chem.、1997、62、p7512〜7515に概説されている基準データに修正し、そうでない場合には、NMR溶媒がテトラメチルシランを含有し、これを内部標準として使用した。
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを測定するための液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)実験を、以下の方法の1つを使用して実施した。
システムは、多波長検出器及びオートサンプラーを備えるAgilent Technologies 1200分取LCシステムに連結したAgilent Technologies 6120単一四重極質量分析計からなる。質量分析計では、陽イオンモード及び陰イオンモードで動作するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化)が使用される。画分収集は質量トリガーであった(マルチモード陽イオン及び陰イオン)。精製実験は、別段の記載がない限り、HPLC方法Aを使用して実測した保持時間により典型的に決定された適切な溶媒勾配での塩基性条件下で実施した。塩基性条件が不成功であった場合、酸性条件を用いた。
別段指示されない限り、構造の命名は、ChemBioDraw Ultra 12.0.2(CambridgeSoft/PerkinElmer)の「構造を名称に変換する(Convert Structure to Name)」機能を使用して決定した。
塩素原子を含有する化合物に関して、報告されているイオンは、同位体35Clのみを含有するイオンである。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸[Bioorg.Med.Chem.2005、13(16)、4936](0.5g、2.51mmol)をクロロベンゼン(10mL)中に懸濁させ、2,6-ジクロロアニリン(0.407g、2.51mmol)を添加した。三塩化リン(0.220mL、2.51mmol)を添加し、混合物を120℃で16時間撹拌した。反応物を2M Na2CO3水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した(トルエンと共沸させた)。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、表題化合物を濾過により収集して、表題化合物をわずかに黄色の固体(180mg、21%)として得た。母液を濃縮して、表題化合物のわずかにより純度の低い試料をさらに得た(300mg、全収率56%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), SMeピークはおそらく溶媒によりマスクされている. LCMS (方法A): RT = 1.24分, m/z = 343 [M+H]+.
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(500mg、1.46mmol)をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させ、炭酸セシウム(1.90g、5.83mmol)を添加した。ジブロモメタン(0.304mL、4.37mmol)を添加し、反応物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜70% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を結晶性白色の固体(190mg、37%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 1.29分, m/z = 355 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(30mg、0.084mmol)をトルエン(2mL)中に懸濁させ、mCPBA(34.4mg、0.110mmol)をトルエン(2mL)中の懸濁液として室温で添加した。15分後、DIPEA(0.044mL、0.253mmol)、続いてtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート[Activate Scientific](23.4mg、0.084mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、酢酸エチルと共沸させた。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜90% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、半固体物質を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、黄色の固体を濾過により収集した。固体をDCM(1mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出した。塩基性画分を濃縮して、ロウ状固体を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過により収集して、表題化合物を白色の固体(7mg、17%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.81 (m, 4H). LCMS (方法A): RT= 0.71分, m/z = 484 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(3g、14.5mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、炭酸セシウム(6.43g、19.7mmol)、続いてtert-ブチル2-ブロモアセテート(1.95mL、13.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、NaHCO3水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機成分を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物(3.5g、85%)を得、これをさらに精製することなく得たままで使用した。LCMS (方法A): RT = 0.90分, m/z = 322 [M+H]+.
tert-ブチル2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.5g、4.67mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、炭素上10%パラジウム(0.497g、0.467mmol)を窒素雰囲気下で添加した。ギ酸アンモニウム(2.94g、46.7mmol)を添加し、混合物を40℃に加熱した。追加分量のギ酸アンモニウム(2.94g、46.7mmol)を添加し、得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 50g Si、1:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出)にかけて、表題化合物(1.2g、88%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)をトルエン(1mL)中に懸濁させ、mCPBA(57.4mg、0.183mmol)をトルエン(1mL)中の懸濁液として室温で添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。DIPEA(0.074mL、0.422mmol)、続いてtert-ブチル2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート(41mg、0.141mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g Si、20cvにわたって0〜90% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、黄色の油状物を得た。これをジエチルエーテルとすり混ぜて、オフホワイト色の固体を得、これを1mLのジオキサン中4M HCl中に懸濁させ、70℃で16時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、その時点でNMRは脱保護が完了していないことを示した。残留物を2mLの水中2M HClに溶解し、60℃で3時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、トルエン(×3)と共沸させた。残留ガラス状物をアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(24mg、32%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (m, 8H), 3.12 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.74分, m/z = 542 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
DMF(20mL)中の2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3.00g、16.2mmol)の溶液に、DIPEA(4.24mL、24.3mmol)及びモルホリン(1.55g、17.8mmol)を添加した。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製3.2g、85%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 0.99分, m/z = 237 [M+H]+.
MeOH(6mL)中の重炭酸ナトリウム(0.356g、4.23mmol)の懸濁液に、2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.12mmol)及びメチルアミン(MeOH中2M)(1.27mL、2.54mmol)を添加した。反応混合物を70℃で撹拌した。4時間後、反応物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、2.54mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物をDCMとブラインとの間で分配し、分離し、さらなるDCMを使用して抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製、450mg、85%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 0.47分, m/z = 221 [M+H-30(CH3NH)]+.
THF(5mL)中のN-メチル-1-(2-モルホリノ-5-ニトロフェニル)メタンアミン(450mg、1.79mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.50mL、3.58mmol)及びBoc2O(0.46mL、1.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAcを使用して抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインを使用して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製、622mg、99%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 1.39分, m/z = 296 [M+H-56(tBu)]+.
エタノール(4mL)中のtert-ブチルメチル(2-モルホリノ-5-ニトロベンジル)カルバメート(640mg、1.82mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(194mg、0.182mmol)及びギ酸アンモニウム(230mg、3.64mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残った残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液との間で分配し、有機相を、ブラインを使用して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製、580mg、99%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 0.83分, m/z = 322 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-モルホリノベンジル(メチル)カルバメート(45.2mg、0.141mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(6mg、8%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.85分, m/z = 528 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
エチル4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(3g、12.9mmol)をDMF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMF(10mL)中のトリエチルアミン(2mL、14.4mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタンアミン(1.85mL、14.2mmol)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで氷/10%クエン酸溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシクロヘキサン/DCMと共沸させて、シロップ状物を得、これは静置すると結晶化して、5.20gの白色の固体を得た。これをエタノール(25mL)及び2M NaOH(25mL)に溶解し、溶液を終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで酸性化した(2M HCl)。沈殿した固体を濾過により収集し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物を白色の固体(4.1g、定量的)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (br s, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 6.90 (t, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS (方法A): RT= 1.05分, m/z = 306 [M+H]+.
4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(4.1g、13.4mmol)をクロロベンゼン(30mL)中に懸濁させた。2,6-ジクロロアニリン(2.18g、13.4mmol)、続いて三塩化リン(1.18mL、13.4mmol)を添加した。混合物を120℃で60時間撹拌した。反応物をNa2CO3でクエンチし、酢酸エチルを添加した。不溶性固体を濾過により収集した。二相母液をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、シロップ状物を得、これは終夜静置すると固化した。これを、濾過により収集した固体と合わせた。合わせた物質をジエチルエーテル中に懸濁させ、超音波処理し、次いで固体を濾過により収集して、表題化合物(3.19g、53%)をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.72 (s, 3H). LCMS (方法A): RT= 1.49分, m/z = 449 [M+H]+.
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(760mg、1.69mmol)をアセトニトリル(20mL)中に懸濁させ、炭酸セシウム(2.76g、8.46mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。ジヨードメタン(0.341mL、4.23mmol)を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。さらなる分量のジヨードメタン(0.341mL、4.23mmol)を添加し、混合物を80℃でさらに1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 25g、0〜80% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を粘着性ガラス状物(125mg、16%)として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法A): RT = 1.48分, m/z = 461 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(123mg、0.267mmol)をトルエン(1mL)中に懸濁させ、mCPBA(109mg、0.347mmol)をトルエン(1mL)中の懸濁液として添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでDIPEA(0.140mL、0.800mmol)、続いてtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(73.9mg、0.267mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜80% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、黄色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これを酢酸エチルとすり混ぜて、表題化合物を橙色の固体(43mg、27%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.80 (m, 4H). LCMS (方法A): RT = 0.97分, m/z = 590 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
ギ酸アンモニウム(1.47g、23.2mmol)を、窒素下室温で、100mLの丸底フラスコ内のエタノール(15mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.57g、4.65mmol)[J.Med.Chem.、2011、54(13)、4638〜4658]及び炭素上10%パラジウム(0.247g、0.232mmol)の撹拌溶液に慎重に添加した[注:発熱性]。16時間後、反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液(30mL)とDCM(30mL)との間で分配し、分離し、さらなるDCM(2×15mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(1.40g、98%)を淡褐色の泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 0.72分, m/z = 308 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(58mg、0.163mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(55.2mg、0.180mmol)と反応させて、表題生成物(10mg、12%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (t, 1H),7.01 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.70 (m, 4H). LCMS (方法B): RT = 2.20分, m/z = 514 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(500mg、1.46mmol)をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させ、炭酸セシウム(1.90g、5.83mmol)を添加した。ジブロモメタン-d2(0.307mL、4.37mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜90% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを結晶性白色の固体(85mg、16%)として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.224mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(68.3mg、0.246mmol)と反応させて、表題化合物を淡褐色の固体(51mg、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H). LCMS (方法A): RT = 0.72分, m/z = 486 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
DMF(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.42g、7.09mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.6mmol)の混合物を、60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、1時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水(3×40mL)で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物(1.9g、81%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.45分, m/z = 322 [M+H]+.
EtOH(50mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.9g、5.91mmol)及び炭素上パラジウム(0.4g、0.376mmol)の混合物を、50℃に加熱した。ギ酸アンモニウム(2.2g、34.9mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(80mL)と重炭酸ナトリウム溶液(70mL)との間で分配した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物(1.7g、98%)を得た。LCMS(方法A):RT=0.77分、m/z=236[M-56]+。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(107mg、0.301mmol)を、実施例1の手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.301mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(50mg、33%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.02 (d, 3H), 1つのピークが溶媒によりマスクされているらしい. LCMS (方法A): RT = 0.76分, m/z = 498 [M+H]+.
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
DMF(6mL)中の(S)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.42g、7.09mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.6mmol)の混合物を、50℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、表題化合物(1.83g、80%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.45分, m/z = 266 [M+H-tBu]+.
エタノール(30mL)中の(S)-tert-ブチル2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.82g、5.66mmol)及び炭素上パラジウム(0.301g、0.283mmol)の混合物を、50℃に加温した。ギ酸アンモニウム(1.43g、22.7mmol)を少量ずつ添加し、混合物を50℃で1時間加熱し、次いで冷却した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(1.46g、88%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.77分, m/z = 236 [M+H-tBu]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(107mg、0.301mmol)を、実施例1のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.301mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(32mg、21%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.02 (d, 3H), 1つのピークが溶媒によりマスクされているらしい. LCMS (方法A): RT = 0.75分, m/z = 498 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
DMF(10mL)中の2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2g、10.8mmol)、1-イソプロピルピペラジン(2.07g、16.2mmol)及び炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)の混合物を、90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、次いでフィルター上にて水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物(2.8g、96%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.49分, m/z = 278 [M+H]+.
THF(25mL)中の2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.8g、10.1mmol)の溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.382g、10.1mmol)を添加し、得られた懸濁液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera KP-Sil 50g、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出)にかけて、表題化合物(1.5g、53%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.50分, m/z = 280 [M+H]+.
炭素上パラジウム(0.419g、0.39mmol)を、エタノール(35mL)中の(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(1.1g、3.94mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を50℃に加熱した。ギ酸アンモニウム(0.745g、11.8mmol)を添加し、混合物を50℃で30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をDCMと重炭酸ナトリウム(水性)溶液との間で分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物(0.65g、66%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.13分, m/z = 250 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.225mmol)を、実施例1のための手順に従って、(5-アミノ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(67.4mg、0.270mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(11mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 1.03 (d, 6H) . LCMS (方法A): RT = 0.76分, m/z = 556 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(200mg、0.58mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.25mL、2.47mmol)、続いてp-トルエンスルホン酸水和物(25mg、0.15mmol)を添加した。管を密封し、混合物を220℃で16時間マイクロ波加熱に供した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(Isolera Si 10gカートリッジ、0〜60% EtOAc/c-hexで溶出)にかけ、次いで再度クロマトグラフィー(11g KP-NHカートリッジ、0〜70% DCM/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色の泡状物(59mg、23%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 1.50分, m/z = 431 [M+H]+.
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(57mg、0.132mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、mCPBA(49.8mg、0.159mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでDIPEA(0.069mL、0.396mmol)、続いてtert-ブチル7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(32.8mg、0.132mmol)を添加した。混合物を80℃で64時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g GraceResolv、20cvにわたって0〜70% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、褐色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で除去して、ガラス状物を得た。残留物をクロマトグラフィー(Isolera KP-NH 11g、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜10% MeOH/EtOAcで溶出)にかけ、次いでジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色の固体(11mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.15 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (m, 2H). LCMS (方法A): RT= 0.90分, m/z = 531 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(400mg、2.01mmol)をクロロベンゼン(10mL)中に懸濁させ、三塩化リン(0.184mL、2.11mmol)、続いて2-クロロアニリン(282mg、2.21mmol)を添加した。混合物を120℃で64時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をNa2CO3水溶液に溶かし、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。これをジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色の固体(460mg、74%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.10 (d, 3H), 2.57 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.58 / 0.65分 (分割ピーク), m/z = 450 [M+H]+.
N-(2-クロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(250mg、0.810mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1055mg、3.24mmol)、続いてジブロモメタン(0.170mL、2.429mmol)を添加した。混合物を80℃で1時間加熱した。さらに0.06mLのジブロモメタンを添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。さらに0.12mLのジブロモメタンを添加し、混合物をマイクロ波中125℃で1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(Isolera 25g、20cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、半固体物質を得、これをさらに精製することなく使用した(92mg、35%)。
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(90mg、0.281mmol)をトルエン(4mL)に溶解し、mCPBA(106mg、0.337mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いでtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(78mg、0.281mmol)、続いてDIPEA(0.064mL、0.365mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー(Isolera 10g GraceResolv、20cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけ、化合物を含有する画分を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これをクロマトグラフィー(Isolera 11g KP-NH、20cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜15% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、表題化合物を淡黄色の固体(11mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.90 (br m, 2H), 3.15 (m, 7H), 3.06 (m, 4H). LCMS (方法A): RT= 0.65分, m/z = 450 [M+H]+.
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
実施例1、ステップ1に記載した手順に従って、4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸及び2-クロロ-6-フルオロアニリンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (br d, 1H), 7.41 (m, 3H), 2.95 (d, 3H), SMeシグナルがおそらく溶媒により不明瞭になっている. LCMS (方法A): RT = 1.17分, m/z = 327 [M+H]+.
実施例1、ステップ2に記載した手順に従って、N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミドから調製した。粗製で得て、そのまま使用した。LCMS (方法A): RT = 1.19分, m/z = 339 [M+H]+.
実施例1、ステップ3に記載した手順に従って、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.91 (m, 4H). LCMS (方法A): RT = 0.68分, m/z = 468 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(200mg)をアセトアルデヒド(1.5mL)中に懸濁させた。混合物をマイクロ波中150℃で7時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g Si、0〜60% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色のシロップ状物(65mg、29%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.97 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (d, 3H). LCMS (方法A): RT= 1.30分, m/z = 369 [M+H]+.
実施例1、ステップ3に記載した手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 1.43 (d, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.75分, m/z = 498 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン
0℃のTHF(5mL)中の2,4-ジクロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(350mg、1.04mmol)(US2005/0209221に記載されている通りに調製した)及びDIPEA(0.200mL、1.14mmol)の溶液に、THF(1mL)中の4-アミノブタン-1-オール(0.096mL、1.04mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で30分間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を水とDCMとの間で分配した。次いで、層を、相分離器を使用して分離し、有機層を真空中で濃縮して、表題化合物(0.4g、1.03mmol、99%)を白色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.08分, m/z = 389 [M+H]+.
無水DMF(7mL)中の2-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(401mg、1.03mmol)、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、1.44mmol)及びDIPEA(0.36mL、2.06mmol)の溶液を、90℃で60時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離し、次いで水層をもう一度EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、水で4回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30〜70%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(480mg、74%)を褐色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.17分, m/z = 630 [M+H]+.
THF(10mL)中のtert-ブチル4-(4-((5-((2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(480mg、0.761mmol)の溶液に、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン[デス-マーチンペルヨージナン](517mg、1.218mmol)を入れた。次いで、不均一混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30〜65%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(110mg、23%)を褐色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.27分, m/z = 628 [M+H]+.
トルエン(1mL)中のtert-ブチル4-(4-((5-((2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル)-4-((4-オキソブチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.088mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.7mg、8.75μmol)を、マイクロ波中150℃で30分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中20〜60%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(35mg、66%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.46分, m/z = 610 [M+H]+.
DCM中のtert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-5-オキソ-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.115mmol)の溶液に、TFA(8.8μl、0.115mmol)を室温で添加し、次いで反応物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルとすり混ぜると、褐色の固体が形成された。固体を収集し、MeOHに溶解し、Biotage SCX-2カートリッジ上に装填し、カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中2M NH3で溶出した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、生成物を乾燥させて(Genevac EZ-2)、表題化合物(26mg、44%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.77-3.64 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 4H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H). LCMS (方法A): RT = 0.79分, m/z = 510 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
実施例1、ステップ3に記載した手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンから調製した。粗製で得て、そのまま使用した。LCMS (方法A): RT = 1.34分, m/z = 446 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(148mg、0.332mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、塩化鉄(III)(1.6mg、0.001mmol)、続いて過ヨウ素酸(79mg、0.348mmol)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をチオ硫酸ナトリウム水溶液に溶かし、DCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の泡状物(150mg)として得、これを得たままの粗製で使用した。LCMS (方法A): RT = 0.91分, m/z = 462 [M+H]+.
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.216mmol)をDCM(3mL)に溶解し、酢酸ロジウム(II)二量体(5.0mg、1.13μmol)、続いて酸化マグネシウム(52mg、1.30mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(74mg、0.65mmol)を添加した。次いで、ヨードベンゼンジアセテート(157mg、0.49mmol)を添加し、得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。さらなる分量の酢酸ロジウム(II)二量体(5.0mg、1.13μmol)、続いて2,2,2-トリフルオロアセトアミド(37mg、0.32mmol)及びヨードベンゼンジアセテート(78mg、0.24mmol)を添加した。混合物を40℃でさらに16時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)に通して濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜20% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、白色の固体を得た。これをメタノール(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 12g GraceResolv、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜25% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、表題化合物を灰色の固体(5.3mg、5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.91分, m/z = 477 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(15mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3g、17.74mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.30g、17.74mmol)及び炭酸カリウム(3.68g、26.6mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(5.89g、99%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.68 (t, 4H), 3.26 (t, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C) RT= 1.60分, m/z = 336 [M+H]+.
無水THF(32.5mL)中のtert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.89g、17.56mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.664g、17.56mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(5.42g、91%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.61 (t, 4H), 3.05 (t, 1H), 2.99 (t, 4H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.48分, m/z = 338 [M+H]+.
無水THF(19.7mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.00g、5.93mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.26g、6.52mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.45mL、7.11mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。さらなるヨウ化メチル(0.13mL、2.08mmol)を添加し、混合物をさらに60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から50:50の勾配溶出)にかけて、表題化合物を黄色の固体(1.48g、71%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C) RT = 1.79分, m/z = 352 [M+H]+.
メタノール(100mL)中のtert-ブチル4-(2-(メトキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.48g、4.21mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(1.33g、98%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47-3.61 (m, 6H), 3.42 (s, 3H), 2.77 (t, 4H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.94分, m/z = 322 [M+H]+.
ジクロロメタン(1.50mL)中のmCPBA、純度50%(291mg、0.844mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.750mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(7.5mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(250mg、0.704mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.369mL、2.111mmol)、続いてtert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(215mg、0.669mmol)を添加し、混合物を75℃に40時間加熱した。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中5〜65%酢酸エチル)により直接精製して、表題化合物(360mg、81%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.81分, m/z = 628 [M+H]+.
無水ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL、19.5mmol)を添加し、溶液を2時間撹拌した。SCX-2シリカカートリッジ(10g)を、ジクロロメタン中20% v/vメタノール(100mL)で前処理した。ジクロロメタン(3×2mL)を使用してフラスコをすすいで、反応混合物をSCX-2カラムに添加した。5分後、カラムをジクロロメタン中20% v/vメタノール(100mL)、続いてジクロロメタン中20% v/vの(メタノール中7Mアンモニア)(50mL)でフラッシュした。アンモニアを含有する画分を真空中で濃縮した。残留物をメタノール(3mL)及び水(12mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(260mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 2.90 (t, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 528 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.42mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(123mg、0.422mmol)と反応させて、表題化合物(120mg、41%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.12mmol)を、実施例35のための手順に従って、ホルムアルデヒド(0.018mL、0.24mmol)と反応させて、表題化合物(56mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.05 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 512 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.662g、11.78mmol)、tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.5g、11.78mmol)及び炭酸カリウム(2.441g、17.66mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。さらなるDMF(5mL)を添加し、混合物を50℃でさらに24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(3.21g、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dt, 2H), 6.47 (dt, 2H), 3.59-3.74 (m, 4H), 3.21-3.43 (m, 4H), 2.98-3.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.66分, m/z = 334 [M+H]+.
メタノール(500mL)中のtert-ブチル5-(4-ニトロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.3g、6.90mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1.5mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(1.35g、65%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.87-3.55 (m, 10H), 1.45 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 304 [M+H]+.
tert-ブチル5-(4-アミノフェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(50mg、0.098mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%、0.015mL、0.196mmol、2当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.062g、0.294mmol、3当量)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、溶液をSCX-2カラム上に装填した。カラムをDCM/MeOH(20/80、20mL)で、次いでメタノール中のアンモニアの7N溶液で溶出した。アンモニア画分を真空中で濃縮した。残留物をメタノール及び水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物(25mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 524 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.53g、14.98mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3g、14.98mmol)及び炭酸カリウム(3.11g、22.47mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(100mL)中に抽出し、50:50の水:ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(4.72g、90%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.97 (dt, 1H), 3.20-3.53 (m, 4H), 3.08 (td, 1H), 1.48 (d, 9H), 1.31 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.68分, m/z = 350 [M+H]+.
無水THF(25.02mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.72g、13.51mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.511g、13.51mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(4.39g、92%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.99 (dt, 1H), 3.27 (td, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 2.80 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.56分, m/z = 352 [M+H]+.
メタノール(100mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.4g、6.83mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(2.05g、93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.26-4.39 (m, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.21 (td, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 322 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(109mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(57.5mg、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 5H), 2.77 (td, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.13 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 528 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.294g、9.17mmol)及び炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)の撹拌懸濁液に、tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2g、10.09mmol)を添加し、混合物を80℃で40時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(2.11g、72.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 4.53-4.71 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.23-3.51 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.44 (d, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.57分, m/z = 320 [M+H]+.
テトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル5-(4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.20g、3.76mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に2回通過させた[1.0ml/分の流速、20℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.03g、95%)。LCMS (方法C): RT = 0.68分, m/z = 290 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(98mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(84.0mg、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (br s 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 1.99 (d, 1H), 1.82 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 496 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.60g、4.24mmol)及び炭酸カリウム(2.34g、16.97mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、4.67mmol)を添加し、混合物を90℃で120時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(1:1、50mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×12.5mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(1.03g、72.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.24-4.58 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 3.73-3.93 (m, 1H), 3.31-3.49 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 336 [M+H]+.
メタノール(100mL)中の(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.03g、3.07mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(900mg、96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.62 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 0.78 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 306 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(163mg、0.535mmol)と反応させて、表題化合物(151mg、92%)を得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.00(s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.92-3.11 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.50 (t, 1H), 1.09 (d, 3H), 0.90 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 512 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1.444g、9.08mmol)及び炭酸カリウム(5.02g、36.3mmol)の撹拌懸濁液に、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、9.99mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜30%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(2.56g、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.28 (td, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 284 [M-ブテン]+.
テトラヒドロフラン(40mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.3g、3.83mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.17g、99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.08 (td, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.32分, m/z = 310 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(250mg、0.704mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(207mg、0.669mmol)と反応させて、表題化合物(227mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98-3.11 (m, 3H), 2.75 (td, 1H), 2.42 (t, 1H), 1.14 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 516 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(25mg、0.050mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(25.0mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (qAB, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 510 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(26mg、0.051mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(26.5mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (dd, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.92 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 526 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(26mg、0.051mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(25.3mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 4H), 2.61 (dd, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.73分, m/z = 542 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(0.464mL、4.20mmol)及び炭酸カリウム(2.324g、16.81mmol)の撹拌懸濁液に、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、4.62mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(1.14g、76%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (ddd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.97 (td, 1H), 1.97 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.48分, m/z = 356 [M+H]+.
メタノール(100mL)中の(S)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.14g、3.21mmol)の溶液を、以下の設定の下で2回に分けて、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.04g、100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.77 (t, 1H), 6.27-6.36 (m, 2H), 5.01 (br s, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.89分, m/z = 326 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(108mg、51%)を得た。
(S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(108mg、0.171mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(41mg、45%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.07-3.16 (m, 4H), 2.94 (d, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.61 (td, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.79分, m/z = 532 [M+H]+.
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(3mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(356mg、2.52mmol)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、2.52mmol)及び炭酸カリウム(523mg、3.78mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ25gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から20:80の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(400mg、50%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (dt, 2H), 6.31 (dt, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.13 (s, 4H), 1.45 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.64分, m/z = 320 [M+H]+.
メタノール(100mL)中のtert-ブチル6-(4-ニトロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(400mg、1.253mmol)の溶液[注記:難溶性のため高希釈が必要であった]を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を淡褐色の固体(315mg、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.63 (dt, 2H), 6.35 (dt, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.34 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 290 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル6-(4-アミノフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(98mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(71.6mg、81%)を得た。1H NMR: (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.53 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.15 (s, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.68分, m/z = 496 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(2.00g、12.9mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.40g、12.9mmol)及び炭酸カリウム(2.67g、19.3mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.51g、36%)として得た。LCMS (方法A): RT = 1.52分, m/z = 222 [M-Boc+H]+.
エタノール(10mL)中のtert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.85g、2.64mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(0.141g、0.132mmol)を添加した。反応混合物を50℃に加熱した。撹拌下、ギ酸アンモニウム(0.667g、10.58mmol)を少量ずつ添加し、次いで50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に終夜冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCMと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体(632mg、82%)として得た。LCMS (方法A): RT = 0.88分, m/z = 236 [M-tBu+H]+.
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン)(100mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.295mmol)と反応させて、表題化合物(56mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.92 (1, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 482 [M+H]+.
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
酢酸エチル(250mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(35g、157mmol)及びAmberlyst A21(6g、149mmol)の混合物を40℃に加熱し、続いて酢酸エチル(250mL)中の2,6-ジクロロアニリン(24.21g、149mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下40℃で終夜加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過した。単離された固体を熱テトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、濾過し、このプロセスを未溶解固体でさらに2回、大部分の固体が溶解するまで繰り返した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固して、淡黄色の固体を得た。これをジクロロメタン(100mL)中でスラリー化して、表題化合物を白色の固体(22.1g、42%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 2.60 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.46分, m/z = 348 [M+H]+.
無水テトラヒドロフラン(4mL)中の4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(218mg、0.625mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.328mL、1.876mmol)の撹拌溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.052mL、0.657mmol)を添加し、混合物を50℃に16時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配)により精製して、表題化合物(117mg、45.6%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.45分, m/z = 409 [M+H]+.
10mlのマイクロ波バイアル内に、無水アセトニトリル(3mL)中のN-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(112mg、0.274mmol)を、続いて炭酸セシウム(535mg、1.642mmol)及びジブロモメタン(0.058mL、0.821mmol)を添加した。管を密封し、混合物を撹拌しながら90℃に40時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(20mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(54.1mg、46.9%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.53分, m/z = 421 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.119mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(38mg、0.131mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(25mg、37%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.69 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 6.61 (brs, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.15-2.9 (m, 3H), 2.67 (dt, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.17 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.88分, m/z = 564 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水THF(9.49mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.85mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.125g、3.13mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.214mL、3.41mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。さらなるヨウ化メチル(0.071mL、1.138mmol)を添加し、混合物をさらに60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から50:50の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した(870mg、84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.98 (dt, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.29 (td, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 3.10 (dt, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.80 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 366 [M+H]+.
メタノール(40mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(メトキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(870mg、2.381mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により3回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物(730mg、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (td, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.76 (dt, 1H), 2.66 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.05分, m/z = 336 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(95mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(98mg、54%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.73-7.93 (br m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.25 (td, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (br d, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.71 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.88分, m/z = 642 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.153mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(70mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 5H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.42 (t, 1H), 1.11 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.82分, m/z = 542 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.86g、20.30mmol)、(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(4.39g、20.30mmol)及び炭酸カリウム(4.21g、30.4mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。油状生成物を酢酸エチル(50mL)中に抽出し、50:50の水:ブライン(3×50mL)で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサン(20mL)及びジエチルエーテル(2mL)の混合物中でスラリー化して、表題化合物を黄色の固体(4.78g、70%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dt, 2H), 6.78 (dt, 2H), 4.25 (br s, 1H), 3.87-4.03 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 3H), 3.26-3.42 (m, 2H), 3.18 (ddd, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.39分, m/z = 338 [M+H]+.
無水THF(4.94mL)中の(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.482mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、65.2mg、1.630mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(111μl、1.778mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ25gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から20:80の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(200mg、収率38%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.73 (br d, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.30 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 352 [M+H]+.
メタノール(30mL)中の(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.569mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の油状物(160mg、収率87%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.37-3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (dr d, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.56-2.73 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.74分, m/z = 322 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(91mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(113mg、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.31 (br s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.40 (d, 3H), 3.07-3.20 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (td, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.67分, m/z = 628 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(113mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(83mg、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.96 (td, 1H), 2.72 (td, 1H), 2.48 (t, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.75分, m/z = 528 [M+H]+.
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.305g、9.25mmol)、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.00g、9.25mmol)及び炭酸カリウム(1.917g、13.87mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水(50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を橙色の固体(2.13g、68%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dt, 2H), 6.78 (dt, 2H), 4.25 (br s, 1H), 3.85-4.04 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 3H), 3.25-3.43 (m, 2H), 3.18 (ddd, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.39分, m/z = 338 [M+H]+.
無水THF(9.88mL)中の(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.96mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.130g、3.26mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.222mL、3.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から20:80の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(282mg、収率27%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dt, 2H), 6.79 (dt, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.05 (dt, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.74 (br d, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.28 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 352 [M+H]+.
メタノール(30mL)中の(S)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(282mg、0.803mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(236mg、収率91%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (dr d, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.56-2.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.78分, m/z = 322 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(181mg、0.563mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(190mg、54%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.06-3.21 (m, 4H), 2.67-2.85 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.66分, m/z = 628 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、0.302mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(135mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.96 (td, 1H), 2.72 (td, 1H), 2.48 (t, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.76分, m/z = 528 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.915g、6.49mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピペラジン(1.00g、6.49mmol)及び炭酸カリウム(1.345g、9.73mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.47g、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (dt, 2H), 6.87 (dt, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.74 (ddd, 1H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.93-3.16 (m, 3H), 2.00 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT = 1.12分, m/z = 276 [M+H]+.
無水ジクロロメタン(14.53mL)中の1-(4-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン(1.20g、4.36mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)、DIPEA(1.904mL、10.90mmol)及びDMAP(0.053g、0.436mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)、DIPEA(1.904mL、10.90mmol)及びDMAP(0.053g、0.436mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)、DIPEA(1.904mL、10.90mmol)及びDMAP(0.053g、0.436mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(1.49g、91%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (dt, 2H), 6.82 (dt, 2H), 4.54-4.99 (br m, 1H), 3.97-4.27 (br m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.48 (br m, 2H), 3.10 (td, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.78分, m/z = 376 [M+H]+.
メタノール(50mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.49g、3.97mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(1.34g、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.49-4.88 (br m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.23-3.59 (br m, 4H), 2.85 (ddd, 1H), 2.66 (td, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.99分, m/z = 346 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(126mg、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.76 (td, 1H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 652 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(126mg、0.193mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(92mg、86%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.66 (br d, 1H), 3.43-3.61 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 2.98 (td, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 1.06分, m/z = 552 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.668g、4.74mmol)及び炭酸カリウム(3.27g、23.68mmol)の撹拌懸濁液に、1,2,2-トリメチルピペラジン.2HCl(1g、4.97mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中0〜20%メタノールの勾配)により精製して、表題化合物(1.15g、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (s, 6H). LCMS (方法C) RT = 0.48分, m/z = 250 [M+H]+.
メタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(5.00mL)中の1,2,2-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.15g、4.61mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に2回通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(1.02g、101%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.54 (br s, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.01 (s, 6H). LCMS (方法C) RT= 0.21分, m/z = 220 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン(62mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(19mg、13%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 526 [M+H]+.
7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(2mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(124mg、0.876mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の撹拌懸濁液に、tert-ブチル3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(200mg、0.876mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(20mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×5mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(237mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.37 (t, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.54分, m/z = 350 [M-ブテン]+.
メタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)中のtert-ブチル7-(4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(230mg、0.658mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(208mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.62 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.76 (d, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS (方法C) RT= 0.67分, m/z = 320 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル7-(4-アミノフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(90mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(108mg、61%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (ddd, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.09-3.21 (m, 5H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.46分, m/z = 626 [M+H]+.
tert-ブチル7-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(108mg、0.172mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(60mg、66%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 3.79 (d, 2H), 3.09-3.18 (m, 5H), 3.03 (s, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.66分, m/z = 526 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-アミン(WO2008051547、0.11g、0.631mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.138g、0.631mmol)及びトリエチルアミン(0.128g、1.26mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.137g、79%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.01分, m/z = 275 [M+H]+
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(177mg、0.498mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-10-カルボキシレート(130mg、0.474mmol)と反応させて、表題化合物(58mg、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.79分, m/z = 481 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(15mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3g、17.74mmol)、1-エチルピペラジン(2.026g、17.74mmol)及び炭酸カリウム(3.68g、26.6mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(4.38g、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.35 (t, 4H), 2.68 (t, 4H), 2.52 (q, 2H), 1.14 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.38分, m/z = 264 [M+H]+.
無水THF(30.8mL)中の2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(4.38g、16.64mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.629g、16.64mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、ジクロロメタン:メタノール、100:0から85:15の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(1.70g、39%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.08 (t, 4H), 2.64 (br s, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.12 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.37分, m/z = 266 [M+H]+.
メタノール(100mL)中の(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(1.70g、6.41mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cスケールアップカートリッジ、フルH2、40℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(1.48g、98%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.45 (d, 2H), 2.70 (t, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (q, 2H), 1.01 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.21分, m/z = 236 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(5-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(67mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(24mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.81 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.38 (q, 2H), 1.02 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 542 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.266g、1.884mmol)、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.4g、1.884mmol)及び炭酸カリウム(0.39g、2.83mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50ml)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.62g、100%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.61分, m/z = 334 [M+H]+.
メタノール(10ml)中のtert-ブチル2,2-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.75mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(230mg、100%)。LCMS (方法C): RT= 0.84分, m/z = 304 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(250mg、0.704mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(203mg、0.67mmol)と反応させて、表題化合物(168mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.69 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 510 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(8mL)中の2-フルオロ-5-ニトロトルエン(1.565g、10.09mmol)、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.00g、10.09mmol)及び炭酸カリウム(2.091g、15.13mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に2日間、次いで100℃で3日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(1.87g、56%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.92-8.02 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.86-2.06 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 334 [M+H]+.
THF(140mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.87g、5.61mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cスケールアップカートリッジ、フルH2、40℃、1mL/分)により3回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル(25mL)中でスラリー化し、濾過し、吸引乾燥して、表題化合物を黄褐色の固体(1.21g、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.71 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.19-3.47 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (t, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.42-1.52 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 304 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(109mg、63%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.19-3.50 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.75-2.01 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.65分, m/z = 610 [M+H]+.
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(109mg、0.179mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(76mg、83%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.39-7.53 (br m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, 1H), 1.58 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 510 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-アミン二塩酸塩[WO2009/151997](74mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(8mg、6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 2.43-7.56 (br m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.85 (dt, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 495 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.1g、8.89mmol)を無水メタノール(30mL)中に懸濁させた。メチル-d3-アミン塩酸塩(0.627g、8.89mmol)及びヒューニッヒ塩基(4.66mL、26.7mmol)を添加した。混合物を2つのマイクロ波バイアル間で分け、これらを密封し、それぞれ50℃に1時間加熱した。合わせた混合物を水(25mL)とジクロロメタン(50mL)との間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(3.31g、108%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.43分, m/z = 346 [M+H]+.
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(d3-メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.31g、8.89mmol)を、シュレンク管内の無水アセトニトリル(70mL)中に懸濁させた。炭酸セシウム(11.59g、35.6mmol)、続いてジヨードメタン(1.434mL、17.78mmol)を添加した。管を密封し、混合物を撹拌しながら80℃に40時間加熱した。さらなるジヨードメタン(1.434mL、17.78mmol)を添加し、加熱を48時間続けた。溶媒を真空中で除去した。残留物を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(定組成、シクロヘキサン中25%酢酸エチル)によりさらに精製して、表題化合物(779mg、24.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.44分, m/z [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.279mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(81mg、0.279mmol)と反応させて、表題化合物(84.4mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.48 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.93 (d, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.23 (br s, 1H), 2.14 (t, 1H), 1.01 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 501 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(2mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(329mg、2.333mmol)、(2R,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.333mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に7日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、連続する2回のBiotageクロマトグラフィーカラム(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から50:50の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(200mg、26%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 3.93-4.21 (m, 3H), 3.79 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (dd, 6H). LCMS (方法C): RT= 1.74分, m/z = 336 [M+H]+.
メタノール(20mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.596mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(150mg、82%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.79 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.49 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 0.79 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 306 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(105mg、61%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.20 (br s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.08-3.23 (m, 5H), 2.89 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.76分, m/z = 612 [M+H]+.
(2R,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.171mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(50mg、57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (br s, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.96 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 512 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水アセトニトリル(3mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(329mg、2.333mmol)、(2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.333mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で100℃に11日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(530mg、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.42 (br d, 1H), 4.00-4.19 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.29-3.50 (m, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 336 [M+H]+.
メタノール(50mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.53g、1.580mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(480mg、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.72 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.39 (br s, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.22 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 0.93 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 306 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(133mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.41 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 1.78分, m/z = 612 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(133mg、0.217mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(79mg、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 512 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水アセトニトリル(3mL)中の1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(371mg、2.333mmol)、(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.333mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で100℃に8日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(800mg、97%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.15 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.92分, m/z = 376 [M+Na]+.
メタノール(80mL)中の(2S,5R)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(800mg、2.264mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(623mg、85%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61-6.71 (m, 1H), 6.34-6.45 (m, 2H), 4.37 (五重線, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.34-3.61 (m, 5H), 2.58 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.37分, m/z = 324 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(91mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(86mg、48%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.47 (ddd, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 0.98 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.98分, m/z = 630 [M+H]+.
(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.167mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(31mg、35%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80-2.99 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H), 2.36 (t, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.78 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.90分, m/z = 530 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(40mL)中の1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(2.59g、15.13mmol)、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(3.00g、15.13mmol)及び炭酸カリウム(3.14g、22.7mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体(4.49g、85%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.44分, m/z = 294 [M-tBu+H]+.
メタノール(38.6mL)及び水(8.12mL)の混合物中のtert-ブチル4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.15g、9.34mmol)、鉄粉(3.13g、56.0mmol)及び塩化アンモニウム(4.50g、84mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(×3)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾過により収集して、表題化合物を桃色の固体(2.78g、68%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 320 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(90mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(88mg、50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.43 (d, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.53分, m/z = 626 [M+H]+.
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(88mg、0.140mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(36mg、49%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.81 (dd, 1H), 1.70 (d, 1H), 1.55 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 526 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMSO(2mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(562mg、3.98mmol)及び炭酸カリウム(688mg、4.98mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(500mg、4.38mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した後、混合物を水(40mL)中に懸濁させ、真空下で濾過して、表題化合物(889mg、95%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.28 (br s, 1H), 1.03 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 0.51分, m/z = 236 [M+H]+.
エタノール(15mL)中の(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(888.8mg、3.78mmol)の撹拌溶液を、50℃に加熱した。Pd/C(201mg、0.189mmol)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(1191mg、18.89mmol)を少量ずつ添加し、懸濁液を10分間撹拌した。懸濁液を新しいエタノール(6mL)で洗浄しながら濾過した。エタノールを真空中で除去した。残留物をジクロロメタン(15mL)と水(10mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量して、表題化合物(111mg、14%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.66 (d, 2H), 6.47 (d, 2H), 4.49 (br s, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 1.82-2.10 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 0.98 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.12分, m/z = 206 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(58mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(44mg、30%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 3H), 1.01 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 0.76分, m/z = 512 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2g、5.74mmol)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(2.004mL、11.47mmol)、続いてシクロプロパンアミン(0.437mL、6.31mmol)を入れた。反応物をこの温度で15分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離し、次いで水性物を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(2.2g)を白色の固体として得た。LCMS (方法C) RT = 1.65分, m/z = 369 [M+H]+.
4-(シクロプロピルアミノ)-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.2g、5.96mmol)を、シュレンク管内の無水アセトニトリル(25mL)中に懸濁させた。炭酸セシウム(11.65g、35.7mmol)、続いてジブロモメタン(1.254mL、17.87mmol)を添加した。管を密封し、混合物を撹拌しながら80℃に40時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜40%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(1.22g、53.7%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.63分, m/z = 381 [M+H]+.
1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.262mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(76mg、0.262mmol)と反応させて、表題化合物(47.2mg、47.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.64-7.90 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.09 (dt, 1H), 2.91-.3.04 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.34 (t, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.02 (q, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.88分, m/z = 524 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.358g、2.120mmol)、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.45g、2.120mmol)及び炭酸カリウム(0.439g、3.18mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(360mg、0.996mmol)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 384 [M+Na]+.
0℃の無水テトラヒドロフラン(4mL)中のtert-ブチル3-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(360mg、0.996mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(41.5mg、1.096mmol)を添加した。撹拌を3時間続けた。混合物を真空中で減量した。残留物を水(20mL)とジクロロメタン(10mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(343mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.20-4.47 (m, 2H), 2.90-3.22 (m, 4H), 2.60 (t, 1H), 1.98-2.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.56分, m/z = 364 [M+H]+.
メタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(2.000mL)中のtert-ブチル3-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(335mg、0.922mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(295.6mg、96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.79 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 334 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.281mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(94mg、0.281mmol)と反応させて、表題化合物(81.3mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.86 (dd, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H). LCMS (方法C) RT = 0.73分, m/z = 540 [M+H]+.
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(77mg、0.142mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(47.1mg、59.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 554 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
水酸化カリウム水溶液(25重量%溶液)(21.84mL、97mmol)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g、14.91mmol)及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.89g、27.6mmol)の懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.625g、1.938mmol)を添加し、得られた混合物を35℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過により単離し、水(2×20mL)で洗浄し、吸引乾燥した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から80:20の勾配溶出)により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(611mg、13%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (dt, 2H), 6.95 (dt, 2H), (七重線, 1H), 3.70 (ddd, 2H), 3.38 (ddd, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.78分, m/z = 345 [M+Na]+.
メタノール(60mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(611mg、1.895mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を淡桃色の固体(517mg、93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (dt, 2H), 6.63 (dt, 2H), 4.26 (七重線, 1H), 3.71 (ddd, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.26 (ddd, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.85分, m/z = 237 [M-tBu+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(165mg、0.563mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(190mg、56%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (七重線, 1H), 3.71 (ddd, 2H), 3.32 (ddd, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.83-1.99 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.75分, m/z = 599 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.250mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(123mg、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, 4H), 7.48 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.31 (tt, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (dt, 2H), 2.55 (ddd, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 499 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水ジクロロメタン(40mL)中の3-ニトロアニリン(2g、14.48mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5.77g、29.0mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.21g、43.4mmol)を添加した。混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を水(40mL)と激しく混合し、次いで分離し、乾燥させた(相分離器)。水性物をさらなるジクロロメタン(2×15mL)で洗浄し、これを分離し、乾燥させた(相分離器)。合わせたジクロロメタン画分を真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜15%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(3.64g、78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.05(d, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.41 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 1.74分, m/z = 266 [M-ブテン]+.
メタノール(50mL)中のtert-ブチル4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(810mg、2.52mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(735mg、100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.70 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.81 (t, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 1.85 (d, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 292 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.281mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(82mg、0.281mmol)と反応させ、続いて分取HPLCにより精製して、表題化合物(41.9mg、54.4%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 498 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-(ピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(41.9mg、0.084mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(33.2mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H) 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.54 (q, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 512 [M+H]+.
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
酢酸エチル(250mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(24.81g、111mmol)の溶液に、Amberlyst A21(7g、106mmol)を添加し、反応混合物を40℃に加熱した。次いで、酢酸エチル(250mL)中の2-クロロ-6-メチルアニリン(15g、106mmol)の溶液を添加し、反応物を40℃で終夜撹拌した。白色沈殿物が形成された。これを濾過し、次いで乾燥THF(1L)に溶かし、60℃で15分間加熱し、次いで再度濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をDCM(200mL)中でスラリー化し、次いで濾過し、乾燥させた。これをTHF(1L)中に懸濁させ、メチルアミン(THF中2M、50mL)を0℃で添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた油状物を、白色沈殿物が形成されるまでアセトニトリル中ですり混ぜ、この白色沈殿物を収集し、周囲温度で乾燥させて、表題化合物(3.5g、11%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.43分, m/z = 323 [M+H]+
アセトニトリル(120mL)中のN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.5g、10.8mmol)、ジブロモメタン(2.3mL、32.5mmol)及び炭酸セシウム(21g、65.1mmol)の懸濁液を、密封管内80℃で72時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.87g、24%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.48分, m/z = 335 [M+H]+
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.358mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-5ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(95mg、0.341mmol)と反応させて、表題化合物(57mg、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.65分, m/z = 464 [M+H]+.
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.623mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(154mg、0.530mmol)と反応させて、表題化合物(160mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 4.95-5.06 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.69 (td, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.17 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.63分, m/z = 464 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.468g、3.32mmol)、tert-ブチル2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩(1.0g、3.48mmol)及び炭酸カリウム(1.83g、13.26mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50ml)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.15g、100%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 336 [M+H]+.
メタノール(10ml)中のtert-ブチル2,2-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.447mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(137mg、100%)。LCMS (方法C): RT= 0.94分, m/z = 306 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(180mg、0.507mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(147mg、0.483mmol)と反応させて、表題化合物(87mg、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d,2H), 7.29 (m, 1H), 6.90 (d,2H), 4.87 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.759分, m/z = 510 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.312mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(88mg、0.265mmol)と反応させて、表題化合物(76.4mg、83%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.63分, m/z = 506 [M+H]+.
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(76.4mg、0.151mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(71.1mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89-8.09 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.83-5.13 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.66分, m/z = 520 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(76mg、0.249mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(74mg、51%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.29-7.54 (m, 7H), 6.84 (d, 2H), 4.88 (br d, 2H), 4.42 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.63分, m/z = 578 [M+H]+.
(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(74mg、0.128mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(61mg、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.79-2.98 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.19 (br s, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 478 [M+H]+.
(R)-3-(2-クロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(77mg、0.249mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(64mg、44%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.91 (br d, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.15-3.33 (m, 6H), 2.83 (dd, 1H), 2.73 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.83分, m/z = 582 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(64mg、0.110mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(41mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.06-3.16 (m, 5H), 2.78-2.95 (m, 3H), 2.57 (td, 1H), 2.24 (t, 1H), 0.99 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 482 [M+H]+.
(R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.180mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(85mg、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.73分, m/z = 592 [M+H]+.
(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(85mg、0.144mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(60mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.92 (dd, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 492 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
ジクロロメタン(0.400mL)中のmCPBA、純度50%(103mg、0.299mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.200mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(2mL)中の3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.131mL、0.748mmol)、続いて4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(43.5mg、0.212mmol)を添加し、混合物を80℃に16時間加熱した。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%、シクロヘキサン中酢酸エチル、KP-NH)により直接精製した。残留物をメタノール(1mL)及び水(10mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(29.6mg、24.83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.55-7.67 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (dtd, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.80-5.15 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 2.06 (t, 2H), 1.01 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.67分, m/z = 478 [M+H]+.
7-((4-((1S,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.166g、1.177mmol)、tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(0.25g、1.178mmol)及び炭酸カリウム(0.642g、4.64mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.334g、85%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.78分, m/z = 334 [M+H]+.
メタノール(10mL)中のtert-ブチル7-(4-ニトロフェニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(149mg、0.447mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(136mg、100%)。LCMS (方法C): RT= 0.82分, m/z = 304 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル7-(4-アミノフェニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(64.3mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(25.7mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.53-7.66 (m, 3H), 7.38-7.52 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.93-5.06 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 5H), 3.05-3.11 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 0.63-0.75 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.67分, m/z = 476 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(64.7mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(71.2mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.93-5.04 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 1.26 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 478 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(67.7mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(68.5mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.05 (s, 1H), 2.91 (dd, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.71 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.69分, m/z = 492 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(68.1mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(46.6mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.54 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 4.93-5.07 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 494 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(64.3mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(58.8mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.36-7.54 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 4.92-5.05 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 2.98 (dd, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.76 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.68分, m/z = 476 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(68.6mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(49.7mg、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.57 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.95-5.10 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.89 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 496 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(64.7mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(66.1mg、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.95-5.07 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.90 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 478 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(55mg、0.180mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(65mg、61%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.30-7.55 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.86 (t, 1H), 1.42-1.50 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.62分, m/z = 590 [M+H]+.
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(65mg、0.110mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(36mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.39-7.58 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.90 (dd, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.25 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, 1H), 1.59 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 490 [M+H]+.
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
ジクロロメタン(0.400mL)中のmCPBA、純度50%(103mg、0.299mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.200mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(2mL)中の3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.131mL、0.748mmol)、続いて(5-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(49.9mg、0.212mmol)を添加し、混合物を80℃に16時間加熱した。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%、シクロヘキサン中酢酸エチル、KP-NH)により直接精製した。残留物をジクロロメタン(4mL)中に懸濁させた。固体を濾過により収集し、新しいジクロロメタン(3mL)で洗浄した。残留物をメタノール(1mL)及び水(10mL)中に懸濁させ、凍結乾燥して、表題化合物(58.3mg、46.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85-5.12 (m, 3H), 4.54 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 4H), 2.40 (q, 2H), 1.03 (t, 3H). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 4.97-5.07 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 4H), 4.64-2.82 (m, 4H), 2.59 (q, 2H), 1.19 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.61分, m/z = 508 [M+H]+.
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(60mg、0.180mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(42mg、38%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.19-4.42 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.94-3.14 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (br s, 4H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.54分, m/z = 620 [M+H]+.
tert-ブチル3-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(42mg、0.068mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(32mg、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.91 (dd, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.67 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (dd, 2H), 1.67 (dd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 520 [M+H]+.
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(32mg、0.062mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(15mg、46%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.55 (dd, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.71-1.92 (m, 4H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 534 [M+H]+.
7-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.096g、7.77mmol)、1-シクロプロピルピペラジン(1.00g、7.92mmol)及び炭酸カリウム(1.61g、11.65mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(50mL)に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.11g、58%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.80 (t, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 0.45-0.60 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.51分, m/z = 248 [M+H]+.
メタノール(18.54mL)及び水(3.90mL)の混合物中の1-シクロプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.11g、4.49mmol)、鉄粉(1.504g、26.9mmol)及び塩化アンモニウム(2.161g、40.4mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×70mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の油状物として得、これは静置すると固化した(910mg、93%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.81 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.02 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 1.64-1.69 (m, 1H), 0.40-0.51 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.13分, m/z = 218 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)アニリン(62mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(60mg、41%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.48 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 2.67 (t, 4H), 1.65 (七重線, 1H), 0.39-0.48 (m, 2H), 0.29-0.39 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 524 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2g、14.17mmol)及び炭酸カリウム(3.92g、28.3mmol)の撹拌懸濁液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(2.089mL、17.01mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を真空中で減量した。残留物を水(100mL)中ですり混ぜた。固体を真空下で濾過により収集し、真空及び窒素流下で16時間乾燥させて、表題化合物(3.45g、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.67 (t, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.55 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.45分, m/z = 252 [M+H]+.
エタノール(20mL)中の2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(1.2g、4.78mmol)の撹拌溶液を、50℃に加熱した。炭素上10%パラジウム(0.254g、0.239mmol)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(1.506g、23.88mmol)を少量ずつ添加し、懸濁液を1時間撹拌した。懸濁液を、新しいエタノール(20mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)に通して濾過した。エタノールを真空中で除去して、表題化合物(1.10g、104%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.02 (br s, 3H), 2.74 (t, 4H), 2.66 (t, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.13分, m/z = 222 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(63mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(67mg、45%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.02-3.14 (m, 7H), 2.55 (t, 4H), 2.43 (t, 2H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 528 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.422mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.359mmol)と反応させて、表題化合物(143.5mg、86%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 484 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(44mg、0.091mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(41.2mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53-7.72 (m, 3H), 7.47 (1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.01-3.14 (m, 7H), 2.41-2.48 (m, 4H), 2.23 (m, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 498 [M+H]+.
7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-ニトロトルエン(391mg、2.52mmol)、(1R,4R)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、2.52mmol)及び炭酸カリウム(523mg、3.78mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で100℃に5日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から30:70の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(503mg、60%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br s, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.86-2.06 (m, 2H), 1.34-1.57 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.68分, m/z = 334 [M+H]+.
メタノール(75mL)中の(1R,4R)-tert-ブチル5-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(503mg、1.509mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、室温、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)により精製して、表題化合物を褐色の固体(319mg、70%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.71 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.13-3.67 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.46 (d, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 304 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1R,4R)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(95mg、55%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.87 (t, 1H), 1.40-1.51 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.68分, m/z = 610 [M+H]+.
(1R,4R)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(95mg、0.156mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(16mg、20%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.37-7.55 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (d, 1H), 1.57 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 510 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1,4-ジオキサン(3.5mL)及び水(0.700mL)の混合物中の1-ブロモ-4-ニトロベンゼン(0.205g、1.012mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.36g、1.164mmol)及び炭酸ナトリウム(0.322g、3.04mmol)の懸濁液を、N2で5分間脱気した。次いで、混合物に、PdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(0.083g、0.101mmol)を添加し、反応混合物をN2で5分間脱気した後、マイクロ波反応器内100℃で10分間加熱した。加熱をさらに5回繰り返した。冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)とジクロロメタン(25mL)との間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜15%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(303mg、98%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.53分, m/z = 304 [M]-.
エタノール(3.5mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(303.1mg、0.996mmol)の撹拌溶液に、塩化スズ(II)(944mg、4.98mmol)を添加し、混合物を55℃で3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を4M水酸化ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物(310mg、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.11 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 5.88 (br s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.34-2.39 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.07分, m/z = 275 [M+H]+.
エタノール(2mL)中のtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(79mg、0.253mmol)及び10% Pd/C(33.7mg、0.032mmol)の撹拌懸濁液を密封し、次いで真空下に置き、窒素で再充填した。これをさらに2回繰り返した後、真空下に置き、水素で(バルーンから)再充填した。懸濁液を5時間撹拌した。残っている水素を真空下で除去した。混合物を、エタノール(5mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、表題化合物(51.3mg、73.3%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 221 [M-ブテン]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(156mg、0.563mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(182mg、55%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.58 (br d, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80 (br t, 2H), 2.63 (tt, 1H), 1.83 (br d, 2H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.82分, m/z = 583 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(182mg、0.312mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を白色の固体(24mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.12-3.22 (m, 5H), 2.75 (td, 2H), 2.67 (tt, 1H), 1.84 (d, 2H), 1.68 (qt, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 483 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.00g、7.09mmol)、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン(1.02g、7.09mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.63mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相を水(5×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(1.10g、59%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.51分, m/z = 266 [M+H]+.
エタノール(20mL)中の1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1g、3.77mmol)の溶液を50℃に加熱した。撹拌下、ギ酸アンモニウム(1.188g、18.85mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を50℃でさらに30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の油状物(650mg、73%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.13分, m/z = 236 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン(67mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(53mg、35%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.62 (br d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 7H), 2.51-2.62 (m, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 542 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(40mg、0.083mmol)を、実施例123のための手順に従って、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(15.62mg、0.083mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(35mg、65%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (br d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.93 (br d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.06 (br d, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (t, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.41-1.50 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.31分, m/z = 655 [M+H]+.
tert-ブチル(2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(35mg、0.053mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(25mg、84%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.77 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-3.17 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.73分, m/z = 555 [M+H]+.
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.460g、10.4mmol)及び炭酸カリウム(4.29g、31.0mmol)を無水DMF(10mL)中に懸濁させた。(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.35g、10.9mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中25〜100%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(0.99g、28.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.20-4.46 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 2H), 3.48-3.76 (m, 3H), 3.08-3.30 (m, 3H), 2.86 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.38分, m/z = 338 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、1.33mmol)を、連続流水素化(ThalesNano H-cube装置、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2モード、MeOH溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜20% MeOH/DCMで溶出)にかけて、表題化合物をガラス状物(95mg、23%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.62分, m/z = 308 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.42mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.42mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(6mg、3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.71 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.71 (m, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 514 [M+H]+.
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.056g、7.49mmol)及び炭酸カリウム(3.10g、22.5mmol)を無水DMF(10mL)中に懸濁させた。(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.70g、7.86mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(0.69g、27.3%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.38分, m/z = 338 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(430mg、1.28mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(61.3mg、1.53mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.105mL、1.67mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(Isolera 25g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色の油状物(281mg、63%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.67分, m/z = 352 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.77mmolmmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2、MeOH溶媒)に供した。混合物を濃縮して、粗表題化合物を黄色のガラス状物(280mg、113%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 322 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(45mg、30%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H). LCMS (方法C): RT 0.81分, m/z = 528 [M+H]+.
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(470mg、1.39mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(61.3mg、1.53mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.105mL、1.67mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(25g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色の油状物(380mg、78%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.67分, m/z = 352 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、1.28mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2モード、MeOH溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera 10g Siカートリッジ、0〜20% MeOH/DCMで溶出)にかけて、表題化合物をガラス状物(90mg、22%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 322 [M+H]+.
(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(62mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(12mg、6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 528 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピペリジン(0.644mL、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.272mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた黄色沈殿物を濾過により収集した。これをエタノール(10.0mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.336g、8.87mmol)を添加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCMと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、脱脂綿に通して濾過し、次いで連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物を橙色の油状物(410mg、34%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.25分, m/z = 207 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(300mg、0.084mmol)をトルエン(5mL)中に懸濁させ、mCPBA(291mg、0.93mmol)をDCM(3mL)中の溶液として室温で添加した。15分後、DIPEA(0.44mL、2.53mmol)、続いて(5-アミノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノール(174mg、0.84mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で16時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、酢酸エチルと共沸させた。残留物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜5% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、ガラス状物を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過により収集して、表題化合物をオフホワイト色の固体(271mg、63%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.51 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.97分, m/z = 513 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10.35mL)中の2-ブロモ-5-ニトロフェノール(1.00g、4.59mmol)、クロロジフルオロ酢酸エチル(0.581mL、4.59mmol)及び炭酸カリウム(0.634g、4.59mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で70℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から80:20の勾配溶出)により精製して、表題化合物を無色の油状物(920mg、75%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.66 (t, 1H).
無水DMSO(2mL)中の1-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロベンゼン(400mg、1.492mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(299mg、1.492mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(48.1mg、0.149mmol)及び炭酸カリウム(309mg、2.239mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で80℃に24時間、次いで120℃にさらに24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を橙色の油状物として得、これは静置すると固化した(320mg、55%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.28 (td, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 410 [M+Na]+.
メタノール(50mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、0.826mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40bar、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を淡黄色の固体(262mg、89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75-6.83 (m, 1H), 6.37-3.60 (m, 3H), 4.30 (br s, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.23 (td, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.98 (dt, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.58 (td, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.54分, m/z = 358 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(101mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(88mg、47%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.16 (br d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (br s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.08-3.33 (m, 6H), 2.83 (dd, 1H), 2.65 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.96分, m/z = 664 [M+H]+.
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.132mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(27mg、36%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 2.75-2.94 (m, 3H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.23 (t, 1H), 0.98 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.93分, m/z = 564 [M+H]+.
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(2.5mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(400mg、2.365mmol)、(S)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン(336mg、2.365mmol)[J.Med.Chem.、2012、55(12)、5887〜5900においてR-エナンチオマーについて記載されている通りに調製したが、出発物質の逆エナンチオマーを使用して調製した]及び炭酸カリウム(490mg、3.55mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル:メタノール、90:10:0〜0:100:0〜0:80:20の勾配溶出)にかけて、表題化合物を橙色の固体(506mg、73%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.25-3.47 (m, 3H), 3.20 (dt, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.74 (dt, 1H), 2.43-2.68 (m, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.48分, m/z = 292 [M+H]+.
無水THF(3217μl)中の(S)-2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(506mg、1.737mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(65.7mg、1.737mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×15mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(390mg、77%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.31 (t, 1H), 3.01-3.23 (m, 3H), 2.98 (dt, 1H), 2.89 (dt, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.42-2.67 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.26分, m/z = 294 [M+H]+.
メタノール(40mL)中の(S)-(2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(390mg、1.330mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、30barのH2、室温、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄褐色の固体(296mg、85%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.71 (td, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.29 (dd, 1H), 2.92-3.08 (m, 2H), 2.86 (dt, 1H), 2.78 (dt, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.37-2.61 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.21分, m/z = 264 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(S)-(5-アミノ-2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)フェニル)メタノール(75mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(35mg、22%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.61 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.07-3.18 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.65 (d, 1H), 2.19-2.42 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 570 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
N2雰囲気下、CsF(10mg、0.07mmol)を、10mLのDMF中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、2.86mmol)及び(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.81mL、5.72mmol)の溶液に添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、TBAFの溶液(5.7ml、THF中1M)を添加し、混合物全体をさらに1時間撹拌した。Et2O及びH2Oで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.9g、78%)を得た。
(2R)-tert-ブチル4-(2-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.747mol)を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)で水素化した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物(0.27g、97%)を得た。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(191mg、0.538mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(183mg、0.512mmol)と反応させて、表題化合物(154mg、52%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 578 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)を、実施例21のための手順に従って、(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、4.34mmol)と反応させて、表題化合物(1.30g、79%)を得た。
(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.27g、0.712mol)を、実施例21のための手順に従って、水素化ホウ素ナトリウム(0.032g、0.854mmol)と反応させて、表題化合物(0.24g、88%)を得た。
(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.24g、0.63mmol)を、H-cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物(0.21g、95%)を得た。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(244mg、0.687mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、mmol)と反応させて、表題化合物(190mg、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.84 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 558 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピペリジン(0.64mL、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.27mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物(1.3g、94%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.59分, m/z = 235 [M+H]+.
5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(250mg、1.067mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.281mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(245mg、92%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 250 [M+H]+.
DCM(5mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(236mg、1.081mmol)の溶液を、N-メチル-1-(5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン(245mg、0.983mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.274mL、1.965mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を、相分離カートリッジを使用して収集し、濃縮して、表題化合物(344mg、99%)をガラス状物として得た。LCMS (方法C): RT = 2.05分, m/z = 350 [M+H]+.
tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)カルバメート(344mg、0.98mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(306mg、96%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.03分, m/z = 320 [M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(71.9mg、0.22mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(70mg、58%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LCMS (方法C): RT= 1.13分, m/z = 526 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピロリジン(0.54mL、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.27mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物(1.30g、99%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.34分, m/z = 221 [M+H]+.
(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタノール(235mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(240mg、96%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.61分, m/z = 236 [M+H]+.
DCM(5mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(236mg、1.08mmol)の溶液を、N-メチル-1-(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン(235mg、1.00mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.274mL、1.965mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を、相分離カートリッジを使用して収集し、濃縮して、表題化合物(333mg、99%)をガラス状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.84分, m/z = 336 [M+H]+.
tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)カルバメート(333mg、0.99mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(312mg、102%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 306 [M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(69mg、0.22mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(51mg、50%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.86 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.96分, m/z = 512 [M+H]+.
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(296mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.28mmol)、続いてピロリジン(0.11mL、1.28mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(212mg、60%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.25分, m/z = 333 [M+H]+.
1-(4-(4-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(205mg、0.61mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(196mg、106%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.24分, m/z = 303 [M+H]+.
1-(4-(4-アミノ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(68mg、0.22mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(4mg、1%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.70 (m, 4H); 1つのシグナルが主に2.50の溶媒によって不明瞭になっているが、4Hであると推定される. LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 609 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
DCM(20mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、1.43mmol)及びDAST(0.6g、3.72mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで、これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液(5mL)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.43g、81%)を得た。LCMS (方法A) RT= 0. 1.65分, m/z = 372 [M+H]+.
メタノール(30mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.8mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(270mg、97%)。LCMS (方法A): RT= 1.65分, m/z = 342 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(183mg、0.516mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-5ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(160mg、0.47mmol)と反応させて、表題化合物(121mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.11 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.93分, m/z = 548 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(20mL)中のエチル2-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(2.13g、10mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、10mmol)及び炭酸カリウム(2.1g、15mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100ml)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(2.8g、71%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.83分, m/z = 394 [M+H]+.
メタノール(30ml)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.27mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(425mg、92%)。LCMS (方法A) RT= 1.2分, m/z = 364 [M+H]+.
窒素下0℃の乾燥THF(30mL)中の(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.8g、2.2mmol)の溶液に、THF中のメチルマグネシウムブロミドの溶液(1.4M、7.26mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をbiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.16g、20.8%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.86分, m/z = 350 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(178mg、0.501mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(160mg、4.77mmol)と反応させて、表題化合物(30mg、9.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.2-3.05 (m, 3H), 2.99 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 556 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(900mg、2.67mmol)をDMF(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.859mL、13.3mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.624mL、8.00mmol)を添加し、混合物を60℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(25g Si、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶出)にかけて、表題化合物(410mg、43%)を黄色のシロップ状物として得、これは静置すると結晶化(黄色ロゼット)した。LCMS (方法C): RT= 1.86分, m/z = 356 [M+H]+.
tert-ブチル4-(2-(クロロメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.562mmol)を、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(0.5mL、6.37mmol)、DIPEA(0.196mL、1.124mmol)及びDMF(0.5mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を50℃で終夜加熱し、次いで真空中で濃縮した(トルエン×3と共沸させた)。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮して、表題化合物(180mg、77%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.82分, m/z = 418 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.43mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(125mg、75%)を褐色のガラス状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 389 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(109mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(14mg、8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.76 (m, 8H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 595 [M+H]+.
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((2-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMSO(6mL)中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(0.827mL、7.54mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.511g、7.54mmol)及び炭酸カリウム(1.564g、11.31mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から40:60の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(911mg、36%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (t, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 3.93 (dt, 1H), 3.70 (dtd, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.16 (ddd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.71分, m/z = 340 [M+H]+.
メタノール(60mL)中の(R)-tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(911mg、2.68mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、30barのH2、室温、1mL/分)により3回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を青色の油状物(690mg、83%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.54 (ddd, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.46 (br s, 2H), 3.09-3.34 (m, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.61 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.34分, m/z = 310 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.566mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(175mg、0.566mmol)と反応させて、表題化合物を淡褐色の固体(104mg、30%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.34 (br s, 1H), 3.95 (td, 1H), 3.46 (br d, 1H), 3.18-3.36 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.74 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 616 [M+H]+.
((R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(104mg、0.169mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(55mg、63%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.66-6.86 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.86-3.06 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.18 (t, 1H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 516 [M+H]+.
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(0.83g、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.27mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をトルエン共沸により乾燥させて、表題化合物(1.20g、73%)を黄色のシロップ状物として得、これは静置すると部分的に結晶化した。LCMS (方法C): RT = 0.95分, m/z = 278 [M+H]+.
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(296mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(256mg、82%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.26分, m/z = 293 [M+H]+.
DCM(5mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(236mg、1.08mmol)の溶液を、1-(4-(2-((メチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(250mg、0.85mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.274mL、1.965mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を、相分離カートリッジを使用して収集し、濃縮して、表題化合物(334mg、92%)をガラス状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.41分, m/z = 393 [M+H]+.
tert-ブチル2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(332mg、0.85mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(300mg、98%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 363 [M+H]+.
tert-ブチル2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-アミノベンジル(メチル)カルバメート(82mg、0.22mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(32mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 569 [M+H]+.
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(296mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてジメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(198mg、61%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.26分, m/z = 307 [M+H]+.
1-(4-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(190mg、0.62mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(185mg、94%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.23分, m/z = 277 [M+H]+.
1-(4-(4-アミノ-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(62mg、0.22mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(33mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 583 [M+H]+.
N-(5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アセトアミド
tert-ブチル4-(2-(クロロメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.56mmol)を、メタノール(2mL)及び水酸化アンモニウム(2mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜10%メタノール/酢酸エチルで溶出)にかけて、表題化合物(95mg、50%)をガラス状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 337 [M+H]+.
tert-ブチル4-(2-(アミノメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.27mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.09mL、0.67mmol)、続いて無水酢酸(0.038mL、0.40mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(74mg、79%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 349 [M+H]+.
tert-ブチル4-(2-(アセトアミドメチル)-4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(36mg、23%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 1.89 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 556 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)、チオモルホリン1,1-ジオキシド(1.599g、11.83mmol)及び炭酸カリウム(2.452g、17.74mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、1M HCl溶液(50mL)中でスラリー化し、濾過により単離し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(2.68g、80%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.95分, m/z = 285 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-5-ニトロベンズアルデヒド(800mg、2.81mmol)及び重炭酸ナトリウム(473mg、5.63mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、1.688mL、3.38mmol)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(128mg、3.38mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。追加のメチルアミン(メタノール中2M、0.492mL、0.985mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(38.8mg、1.688mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通過させた。有機相を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(500mg、59%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 3.20-3.29 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.36分, m/z = 300 [M+H]+.
無水THF(5mL)中の4-(2-((メチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(500mg、1.670mmol)及びトリエチルアミン(0.512mL、3.67mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.427mL、1.837mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)にかけて、表題化合物を黄色の油状物(350mg、53%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (dd, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.49 (dd, 4H), 3.26 (dd, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.52 (br s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.43分, m/z = 400 [M+H]+.
メタノール(40mL)中のtert-ブチル2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(350mg、0.876mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、20barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(260mg、80%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.24-3.36 (m, 4H), 3.11-3.24 (m, 4H), 2.70-2.90 (br m, 3H), 1.39-1.56 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 370 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(156mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(170mg、59%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (br s, 2H), 3.30-3.43 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.70-2.90 (br m, 3H), 1.47 (br s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.46分, m/z = 676 [M+H]+.
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(170mg、0.251mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(121mg、84%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.21-3.29 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 576 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.932g、5.91mmol)及び炭酸カリウム(1.635g、11.83mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.52g、95%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.41 (dd, 4H), 2.17-2.34 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 1.47分, m/z = 271 [M+H]+.
メタノール(5mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(700mg、2.59mmol)及び重炭酸ナトリウム(435mg、5.18mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、1.554mL、3.11mmol)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(118mg、3.11mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通過させた。有機相を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した(611mg、83%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.18 (dd, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (tt, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.74分, m/z = 286 [M+H]+.
無水THF(6mL)中の1-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(611mg、2.142mmol)及びトリエチルアミン(0.657mL、4.71mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.547mL、2.356mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から70:30の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(850mg、定量的収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.39-4.60 (br m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.75-2.94 (br m, 3H), 2.08-2.26 (m, 4H), 1.38-1.59 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.85分, m/z = 386 [M+H]+.
メタノール(60mL)中のtert-ブチル2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(850mg、2.205mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、20barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(670mg、85%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.49 (br d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.88 (t, 4H), 2.80 (d, 3H), 1.98-2.18 (m, 4H), 1.36-1.56 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.26分, m/z = 356 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(101mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(120mg、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.33-7.43 (br m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.54 (br d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 4H), 2.71-2.90 (br m, 3H), 2.00-2.21 (m, 4H), 1.35-1.57 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.91分, m/z = 662 [M+H]+.
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(120mg、0.181mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(94mg、92%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 4H). LCMS (方法C): RT= 1.05分, m/z = 562 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(20mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)、cis-2,6-ジメチルモルホリン(1.362g、11.83mmol)及び炭酸カリウム(2.452g、17.74mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(2.94g、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.25 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 1.43分, m/z = 265 [M+H]+.
メタノール(6mL)中の2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロベンズアルデヒド(800mg、3.03mmol)及び重炭酸ナトリウム(509mg、6.05mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、1.816mL、3.63mmol)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(137mg、3.63mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通過させた。有機相を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物(880mg、定量的収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.53 (dd, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.62分, m/z = 280 [M+H]+.
無水THF(9mL)中の1-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(880mg、3.15mmol)及びトリエチルアミン(0.966mL、6.93mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.805mL、3.47mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をブライン(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から70:30の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(1.06g、89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.39-4.58 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 2.72-3.03 (m, 5H), 2.54 (t, 2H), 1.41-1.59 (m, 9H), 1.23 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 380 [M+H]+.
メタノール(60mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(1.06g、2.79mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、20barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(840mg、86%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.50 (br d, 1H), 4.40-4.58 (m, 2H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 2.61-2.88 (m, 5H), 2.41 (t, 2H), 1.37-1.55 (m, 9H), 1.18 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 1.08分, m/z = 350 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(99mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(109mg、59%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.32-7.42 (br m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.08 (br d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (br d, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.67-2.91 (m, 5H), 2.46 (t, 2H), 1.35-1.56 (m, 9H), 1.20 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 1.88分, m/z = 656 [M+H]+.
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(109mg、0.166mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(64mg、69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (七重線, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 2.24-2.38 (m, 5H), 1.10 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.97分, m/z = 556 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をメチルアミン(メタノール中2M、3.25mL、6.50mmol)及びエタノール(7mL)に溶解し、混合物を1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.447g、11.83mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。これをジクロロメタン(15mL)に溶解し、DIPEA(1.343mL、7.69mmol)、続いて二炭酸ジtert-ブチル(1.42g、6.50mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(25g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(0.90g、54%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.66分, m/z = 185 [M+H-Boc]+.
tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(180mg、0.63mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(105mg、65%)を無色の油状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.05分, m/z = 199 [M+H-tBu]+.
tert-ブチル5-アミノ-2-フルオロベンジル(メチル)カルバメート(72mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(45mg、34%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 461 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ジメチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(190mg、0.668mmol)を、THF中のジメチルアミンの2M溶液(3mL、6.00mmol)に溶解した。混合物をマイクロ波照射下140℃で1時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水とDCMとの間で分配し、有機層を、相分離カートリッジを使用して分離し、次いで真空中で濃縮した。残留物を連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物を無色の油状物(110mg、59%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT 0.76分, m/z 280 [M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-2-(ジメチルアミノ)ベンジル(メチル)カルバメート(79mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(20mg、7%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 486 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.117mmol)をメタノール(6mL)中に懸濁させた。重炭酸ナトリウム(0.356g、4.23mmol)、続いてメタノール中のジメチルアミンの2M溶液(1.270mL、2.54mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、2.54mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を数滴の水の添加によりクエンチし、溶液を真空中で濃縮した。残留物を水とDCMとの間で分配し、有機層を、相分離カートリッジを使用して分離し、真空中で濃縮した。残留物を連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物を白色の固体(160mg、32%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.24分, m/z = 236 [M+H]+.
3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノアニリン(66mg、0.28mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(75mg、49%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.19 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.88分, m/z = 542 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
濃硫酸(17.01mL)及び発煙硝酸(2.250mL)の混合物を5℃に冷却し、続いて2-ブロモベンズアルデヒド(3.15mL、27.0mmol)を30分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。反応混合物を氷/水(200mL)に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、淡黄色の固体を得た。これを50:50のシクロヘキサン:酢酸エチル(30mL)から再結晶して、表題化合物をオフホワイト色の固体(3.39g、55%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H).
メタノール(22.53mL)中の2-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.00g、8.70mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、13.04mL、26.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で60分間撹拌した。0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.658g、17.39mmol)を添加し、混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶かし、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を橙色の固体(1.84g、86%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.33分, m/z = 245 [M+H]+.
無水THF(18mL)中の1-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(1.84g、7.51mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.302mL、16.52mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.917mL、8.26mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、シクロヘキサン中でスラリー化して、表題化合物を黄色の固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から80:20の勾配溶出)にかけて、表題化合物のさらなるバッチを得た。全収量(2.34g、90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92-8.11 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 4.47-4.63 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.33-1.61 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.81分, m/z = 289 [M-tBu+H]+.
1,4-ジオキサン(1745μl)中のtert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(200mg、0.579mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(107mg、0.869mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(869μl、1.738mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(47.3mg、0.058mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に15分間加熱し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×6mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ24gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(161mg、81%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 2H), 8.09-8.28 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.32-4.51 (br m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.35-1.55 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.25分, m/z = 344 [M+H]+.
メタノール(25mL)中のtert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル)カルバメート(241mg、0.702mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、10barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物(206mg、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.38 (br d, 2H), 3.81 (br s, 2H), 2.67 (br d, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 314 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(89mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(14mg、8%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (br s, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.15-7.27 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.31-4.56 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.51-2.84 (m, 3H), 1.27-1.52 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.22分, m/z = 620 [M+H]+.
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(14mg、0.023mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(5mg、43%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.60 (dd, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 520 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
tert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(300mg、0.869mmol)を、実施例155のための手順に従って、ピリジン-3-イルボロン酸(160mg、1.30mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(255mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.10-8.28 (m, 2H), 7.57-7.71 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 2H), 4.33-4.51 (br m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.31-1.57 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.30分, m/z = 344 [M+H]+.
tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)カルバメート(255mg、0.743mmol)を、実施例155のための手順に従って水素化して、表題化合物を黄色の油状物(243mg、定量的収率)として得た。LCMS (方法C): RT= 0.72分, m/z = 314 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(89mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を褐色の固体(14mg、8%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.36分, m/z = 620 [M+H]+.
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(14mg、0.23mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を桃色の固体(7mg、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 520 [M+H]+.
7-((4-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
メタノール(11.99mL)及びテトラヒドロフラン(2.397mL)中のtert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(0.72g、2.086mmol)の溶液に、亜鉛末(1.364g、20.86mmol)を添加し、続いて塩化アンモニウム(2.231g、41.7mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌し、次いで40℃に4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。混合物を10分間激しく撹拌し、Celite(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチル(2×30mL)でよく洗浄した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(2×20mL)、水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を無色の油状物(544mg、83%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H), 6.40-6.57 (m, 2H), 4.34-4.52 (m, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.76-2.94 (m, 3H), 1.36-1.54 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.55分, m/z = 259 [M-tBu+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(300mg、0.846mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-ブロモベンジル(メチル)カルバメート(267mg、0.846mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(223mg、42%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.32-7.61 (m, 6H), 7.29 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.45-4.60 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.96 (br m, 3H), 1.31-1.57 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.98分, m/z = 621 [M+H]+.
tert-ブチル2-ブロモ-5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル(メチル)カルバメート(25mg、0.040mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(15mg、72%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.58 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 521 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.69g、15.9mmol)及び炭酸カリウム(8.80g、63.7mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(2g、17.51mmol)を添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(2.77g、66.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.72 (dd, 2H), 1.13 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.43分, m/z = 264 [M+H]+.
0℃の無水テトラヒドロフラン(35mL)中の2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.77g、10.52mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.438g、11.57mmol)を少量ずつ添加した。撹拌を1時間続けた。混合物を真空中で減量した。残留物をジクロロメタン(40mL)中に懸濁させ、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、湿潤ケーキを新しいジクロロメタン(2×5mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(2.79g、100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (br s, 1H), 3.09 (d, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.12 (d, 6H). LCMS (方法C) RT = 0.38分, m/z = 266 [M+H]+.
(2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(1.40g、5.28mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2、100mlのメタノール溶媒)に供した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.16g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.75 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.91 (t, 1H), 0.93 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.22分, m/z = 236 [M+H]+.
(5-アミノ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(66mg、0.28mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(9mg、6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 0.97 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 0.78分, m/z = 542 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-メトキシ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(185mg、0.65mmol)をDMF(4mL)に溶解し、メタノール中28%ナトリウムメトキシドの溶液(0.16mL、0.78mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集して、固体を得た。これを連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(95mg、55%)を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 267 [M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-2-メトキシベンジル(メチル)カルバメート(75mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(59mg、22%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 473 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1,4-ジオキサン(400μl)中のtert-ブチル2-ブロモ-5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル(メチル)カルバメート(40mg、0.064mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20.06mg、0.096mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(193μl、0.386mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気した。PdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(5.25mg、6.43μmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に10分間、次いで150℃に15分間、次いで180℃に10分間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×6mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(KP-NH 11gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)にかけて、表題化合物をオフホワイト色の固体(17mg、42%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.64-3.87 (br m, 3H), 1.33-1.56 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.50分, m/z = 623 [M+H]+.
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(17mg、0.27mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(7mg、49%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 523 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((R)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
ジアステレオ異性体2 (60 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),8.12 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (m, 1H),7.48 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dt,1H), 5.25 (m, 1H), 4.89 (s, 2H),3.28(m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00-2.60 (m, 7H), 2.37 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 608 [M+H]+.
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水DMF(5mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.91mmol)、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.172g、5.91mmol)及び炭酸カリウム(2.452g、17.74mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.82g、89%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.50-4.76 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.46-3.66 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 1.95-2.19 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.47分, m/z = 348 [M+H]+.
無水THF(9.70mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.82g、5.24mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.198g、5.24mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(1.80g、98%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (dd, 1H), 7.98-8.08 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.49-4.73 (m, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.36-3.64 (m, 3H), 2.21 (q, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.37-1.53 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.34分, m/z = 350 [M+H]+.
メタノール(100mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.80g、5.15mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体(1.49g、91%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.86 (d, 1H), 6.51-6.60 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.30-3.79 (m, 4H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.02 (d, 1H), 1.91 (t, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.40-1.55 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.68分, m/z = 320 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(135mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(190mg、72%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.45-4.67 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.85 (br d, 1H), 3.26-3.63 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.86-2.05 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.37分, m/z = 626 [M+H]+.
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(190mg、0.303mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(49mg、31%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.80 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.66分, m/z = 526 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
メタノール(50mL)中のtert-ブチル6-ニトロ-1,4-ジヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート[Bioorg.Med.Chem.、2011、19(8)、2726〜2741](500mg、1.734mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体(440mg、97%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.01 (br d, 2H), 5.58 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.62分, m/z = 233 [M-tBu+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート(110mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(143mg、60%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.12 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (d, 2H). LCMS (方法C): RT= 1.76分, m/z = 567 [M+H]+.
tert-ブチル6-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート(143mg、0.252mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(75mg、64%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.41 (dd, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.85 (dd, 2H), 1.10 (dd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 467 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
メタノール(15mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分;次いでPd(OH)2/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分;次いでPd(OH)2/Cカートリッジ、60barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(120mg、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.64-2.90 (m, 3H), 1.50-1.73 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 314 [M-tBu-H2O+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(83mg、32%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63-2.97 (m, 4H), 1.52-1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.54分, m/z = 613 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(83mg、0.135mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(56mg、81%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 2.80 (tt, 1H), 2.63 (td, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.53 (qd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 513 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2g、5.74mmol)をTHF(15mL)中に懸濁させ、DIPEA(2.00mL、11.5mmol)、続いてTHF中のエチルアミンの2M溶液(3.16mL、6.31mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、表題化合物(2.20g、107%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.59分, m/z = 357 [M+H]+.
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.50g、4.20mmol)をアセトニトリル(15mL)中に懸濁させた。炭酸セシウム(6.84g、21.0mmol)、続いてジブロモメタン(1.17mL、16.8mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(24g Siカートリッジ、0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(460mg、30%)を無色のガラス状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.75 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (方法C): RT= 1.57分, m/z = 369 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(75mg、0.27mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.27mmol)と反応させて、表題化合物(60mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 498 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-フェニル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2g、5.74mmol)をTHF(15mL)中に懸濁させた。DIPEA(2.00mL、11.47mmol)、続いてアニリン(0.58mL、6.31mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水及びDCMで希釈した。有機層を濃縮して固体を得、これを酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(2.20g、95%)をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.84分, m/z = 405 [M+H]+.
N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)-4-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1g、2.467mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ジブロモメタン(0.69mL、9.87mmol)、続いて炭酸セシウム(4.02g、12.34mmol)を添加した。反応物を64時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(24g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(293mg、29%)をオフホワイト色の泡状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.72分, m/z = 417 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(67mg、0.24mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-1-フェニル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.24mmol)と反応させて、表題化合物(60mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1), 8.62 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40 (m, 8H), 6.63 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.81 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.95分, m/z = 546 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
5gの2-ブロモ-1-(3-ニトロ-フェニル)-エタノンを100mLのエタノールに溶解し、0.755gの水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で1時間撹拌した。1.15gの水酸化カリウムを添加し、混合物を室温でさらに15時間撹拌した。混合物を500mLの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を300mLの半飽和塩化アンモニウム溶液で2回、100mLの水で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.50g、44%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.79 (dd, 1H); 3.19 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.08-8.16 (m, 2H) ppm.
2-(3-ニトロフェニル)オキシラン(1.5g、9.08mmol)及びメチルアミン(THF中2N、20mL、40mmol)を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮した。残留物をTHFに溶解した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.87g、8.56mmol)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.57g、23.6%)を得た。
tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチル)(メチル)カルバメート(0.3g、1.012mmol)を、実施例1のための手順に従ってH-Cubeを使用して水素化して、表題化合物(0.17g、63%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(249mg、0.702mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル(2-(3-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(170mg、0.638mmol)と反応させて、表題化合物(130mg、43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.41 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 487 [M+H]+.
7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(37mg、0.219mol)を、実施例21のための手順に従って、tert-ブチル3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートと反応させて、表題化合物(85mg、93%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
tert-ブチル7-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(85mg、0.225mmol)を、実施例21のための手順に従って、水素化ホウ素ナトリウム(10.23mg、0.27mmol)と反応させて、表題化合物(78mg、91%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
tert-ブチル7-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(78mg、0.206mmol)を、H-Cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物(66.8mg、93%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(84mg、0.236mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル7-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(75mg、0.215mmol)と反応させて、表題化合物(26mg、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 556 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((エチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.12mmol)をメタノール(6mL)中に懸濁させた。重炭酸ナトリウム(0.36g、4.23mmol)、続いてTHF中のエチルアミンの2M溶液(1.27mL、2.54mmol)を添加した。反応物を80℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、2.54mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。相分離カートリッジを使用して層を分離し、有機層を濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、DIPEA(0.481m、2.75mmol)、続いてBOC無水物(0.54mL、2.33mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜70% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(680mg、88%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 1.54 (m, 9H), 1.10 (m, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.73分, m/z = 366 [M+H]+.
tert-ブチルエチル(2-モルホリノ-5-ニトロベンジル)カルバメート(200mg、0.55mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、60bar、メタノール溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(12g Siカートリッジ、0〜80% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を白色の固体(85mg、46%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.00分, m/z = 336 [M+H]+.
tert-ブチル5-アミノ-2-モルホリノベンジル(エチル)カルバメート(85mg、0.25mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(90mg、0.25mmol)と反応させて、表題化合物(35mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.62 (q, 2H), 1.07 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 542 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((9-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1-ヨード-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.61g、2.32mmol)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.932g、3.01mmol)を1,4-ジオキサン(7mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム溶液(3.48mL、6.96mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.189g、0.232mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(24g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を褐色の油状物(798mg、2.51mmol、収率90%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.89分, m/z = 263 [M+H-tBu]+.
tert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(390mg、1.23mmol)をエタノール(7mL)に溶解した。塩化スズ(II)(1.16g、6.12mmol)を添加し、混合物を65℃で3時間加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を4M水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物(246mg、70)を褐色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法C): RT = 1.24分, m/z = 289 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(179mg、0.62mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.56mmol)と反応させて、表題化合物(41mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.34 (m, 水のピークによって一部不明瞭, おそらくは2H), 3.12 (s, 3H), 2.87 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.87分, m/z = 495 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
無水THF(50mL)中の2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸(2.460g、10.00mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いてボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、25mL、25.00mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ブライン(50mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色の固体(1.80g、78%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 2.16 (t, 1H).
1,4-ジオキサン(6491μl)中の(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタノール(500mg、2.155mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(999mg、3.23mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(3232μl、6.46mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(88mg、0.108mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×12mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から50:50の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(743mg、定量的収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.37 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.52分, m/z = 235 [M-Boc+H]+.
エタノール(7377μl)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(370mg、1.107mmol)の溶液に、塩化スズ(II)(1049mg、5.53mmol)を添加し、得られた混合物を65℃に2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、4M NaOH溶液(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ12gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル:メタノール、90:10:0〜0:100:0〜0:90:10の勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色の固体(45mg、13%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 305 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(53mg、0.148mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(45mg、0.148mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(58mg、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.58分, m/z = 611 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(58mg、0.095mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を白色の固体(39mg、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 2.50-2.53のプロトンは溶媒によって一部不明瞭になっている. LCMS (方法C): RT = 0.74分, m/z = 511 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
7-((4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1,4-ジオキサン(6477μl)中の1-ヨード-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(600mg、2.150mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(997mg、3.23mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(3225μl、6.45mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(88mg、0.108mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×12mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から70:30の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した(661mg、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.85分, m/z = 279 [M-tBu+H]+.
エタノール(5mL)中のtert-ブチル4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(400mg、1.196mmol)及び炭素上10%パラジウム(127mg、0.120mmol)の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(377mg、5.98mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で60℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(10mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を桃色の固体(270mg、74%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 1H), 6.20-6.30 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 2.94 (tt, 1H), 2.79 (br t, 2H), 1.74 (br d, 2H), 1.51 (td, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.22分, m/z = 251 [M-tBu+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(210mg、0.590mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(181mg、0.590mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(210mg、58%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (tt, 1H), 2.82 (br t, 2H), 1.79 (br d, 2H), 1.59 (td, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.89分, m/z = 613 [M+H]+.
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.342mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を白色の固体(168mg、96%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (br d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.88 (tt, 1H), 2.49-2.62 (m, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.45 (qd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 513 [M+H]+.
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
テトラブチルアンモニウムフルオリド(2滴)を、5mLのTHF中の4-(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(220mg、0.58mmol)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(165mg、1.160mmol)の溶液に添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、TBAFの溶液(1.7ml、THF中1M)を添加し、混合物全体をさらに1時間撹拌した。酢酸エチル及び水で抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残留物のLCMS分析(方法C)は2つのジアステレオ異性体(1.69及び1.74分、m/z=420)の存在を示し、これらをクロマトグラフィー分離した。次いで、各ジアステレオ異性体を別個に、H-Cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。次いで、得られたジアステレオ異性体のアニリンをそれぞれ(1当量)、実施例31のための手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(1.1当量)とカップリングさせて、表題生成物の2つのジアステレオ異性体を得た。
ジアステレオ異性体1(28mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.48 (s,1H),8.26 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.98 (s, 2H),3.29 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.61 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.87分, m/z = 626 [M+H]+.
ジアステレオ異性体2 (18 mg).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),8.26 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (br s,1H),7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.98 (s, 2H),3.32 (m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.9-2.55 (m, 6H), 2.61 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 626 [M+H]+.
本発明の化合物は従来技術で公知のものと比較して秀でた物理化学的性質を有し得る。例えば、以下に示す実施例の動的溶解度は国際公開第2013126656号の特許請求の範囲に記載の対応する例より高い。
Wee-1活性の測定に際して、市販のペプチドポリ(LysTyr(4:1))臭化水素酸塩をSigma Aldrichから購入し、基質として使用した。活性化されたWee-1キナーゼはInvitrogen(PV3817)から購入し、ADP-Glo発光キットはPromegaから購入した。
結腸直腸がん細胞株HT-29及びHCT-116はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清を補充した通常通りにMcCoy培地(Invitrogen)中で維持した。
結腸直腸がん細胞株HT-29はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清(FCS)を補充したMcCoy's 5A培地(Gibco(登録商標)、Life technologies)で維持した。
試験化合物(最終濃度=1μM;最終DMSO濃度=0.1%)を、37℃において、pH7.4の0.1Mリン酸バッファー中でヒト肝ミクロソーム(タンパク質0.5mg/mL)と共にインキュベートした。反応は、pH7.4の0.1Mリン酸バッファーにNADPHを添加する(最終濃度1mM)ことで開始した。2、5、10、15、20、30、40及び50分に40μLのアリコートを取り出した。反応を80μLの氷冷メタノールでクエンチした。その後試料を終夜凍結し、その後4℃において3500rpmで20分間遠心分離した。上清を取り出し、分析プレートに移し、LC/MS/MSで分析した。
全ての試料は、Waters Xevo TQD質量分析計とカップリングさせたWaters Acquity I-Classで分析した。Waters BEH C18 2.1×50mm 1.7μmカラムを使用し、移動相は変性剤として0.1%ギ酸を含有する水及びメタノールであった。解析は多重反応モニタリングにより、条件は各々の試験化合物に最適化させた。
lnピーク面積の時間に対するプロットから、直線の傾きを決定する。その後、次の式を使用して半減期及び固有クリアランスを計算する。
排出速度定数(k)=(-傾き)
半減期(t1/2)(分)=
試験化合物(5μL;10mMのDMSOストック)をMillipore MultiScreen(登録商標) Solubility Filterプレートの245μL 10のPBSバッファー(pH7.4)(Dulbecco A)に加え、300rpm、室温でプレートシェーカーにより90分混合した。一方、各々の化合物の5点較正曲線をアセトニトリル/PBSバッファー15の混合物(トップ濃度200μM)で確立した。濾過及びマトリックスマッチの後、較正及びアッセイプレートをBioteck Synergy 4プレートリーダー(240〜400nm)で分析した。濾液中の試験化合物の最終濃度を、較正曲線の傾斜を使用して計算した。全部で20の測定を三回ずつ行った。
化合物の、ヒトether a go-go関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害を、Essen BioScienceにおいてIonWorksパッチクランプ電気生理学を使用して試験した。前化合物シグナルの割合(%)としてのhERG電流に対する化合物の効果の8ポイントの濃度-応答曲線を、11μMからの3-倍連続希釈を使用して作り、結果をIC50(μM)として報告する。
Claims (47)
- 式(I):
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2若しくはR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R2及びR3が、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、
R4が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2若しくはR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R1が置換されたアリール又は置換されたヘテロアリール基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R1aが水素原子、ハロ基、シアノ基、メチル基又はメトキシ基であり、
R1bがハロ基である、請求項4又は5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R1が2-クロロフェニル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R1が2,6-ジクロロフェニル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R1が2-クロロ-6-フルオロフェニル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R1が置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R2及びR3が水素原子、重水素原子、置換されていてもよいメチル基、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換されていてもよい5〜7員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R2及びR3が各々独立して水素原子である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R2及び/又はR3が重水素原子である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R2が置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択され、
R3が水素原子、置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R2が置換されていてもよいメチル基であり、
R3が水素原子及びメチル基からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R2が置換されていてもよい5〜7員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R2が置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基及び置換されていてもよいイミダゾリル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R2が置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R1がC2〜C3アルケニル基、及びシクロプロパニル基で置換されたメチル基からなる群から選択され、
R2が置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R4が置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R4がメチル基である、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R4が置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R4が置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項24に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- 置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基が置換されたピロリジニル基である、請求項24又は25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R1が置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基である、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- ヘテロシクロアルキル基が、ヒドロキシル基、C1〜C3アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、オキソ基及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている、請求項24〜27のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R5が置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R5が式(c):
R5a及びR5bは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6ニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアミノ基及び=N-R5g基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、式(c)で、R5a及びR5bは隣接する環原子上に存在し、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって3〜7員のシクロアルキル基又は3〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで3〜7員のヘテロシクリル基を構成する環原子の1又は2個は、独立して、酸素原子、窒素原子、-N(R5c)-基、スルフィニル基、スルホニル基及びスルホキシミニル基により置き換えられていてもよく、ここで3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクリル基はハロ基及びC1〜C6アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって、5〜7員の脂肪族環及び任意の他の3〜7員の脂肪族環から形成されるスピロ環式基又は二環式基を形成していてもよく、ここでスピロ環式基又は二環式基を構成する1又は2以上のメチレン基は各々独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル、スルホキシミニル基、オキソ基又は-N(R5d)-基により置き換えられていてもよく、スピロ環式基又は二環式基は各々独立してハロ基、ヒドロキシル基又はC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで
R5c、R5d及びR5gは各々独立して、水素原子、又はハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、置換されたアミノ基及び窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である]
で表される基である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R5が式(d):
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、=N-R5g基及び-Q-N(R5e)R5e'基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
R5e、R5e'及びR5gは各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキル基であるか、又はR5e及びR5e'及びそれらが結合している窒素原子は一緒になって、置換されていてもよい6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Qは単結合又はC1〜C3アルキル基である]
で表される基である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - 4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基が4〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基である、請求項30又は31に記載の化合物。
- 4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基が、各々置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン-S,S-ジオキシド基、チオモルホリン-S-オキソ-S-イミニルスルホキシミニル基及びホモピペラジニル基からなる群から選択される、請求項30〜32のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R5aがアミノ基で置換されたC1〜C3アルコキシ基であるか、又はR5aが置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル基で置換されたC1〜C3アルキル基であるか、又はR5aがC1〜C3アルキル基、並びにヒドロキシル基、カルボキシル基、オキソ基及びアミノ基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基であり、
R5bが水素原子、ハロ基、C1〜C3ニトリル基、C1〜C3アルコキシ基、又はアミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で置換されたC1〜C3アルキル基である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - R5a及び/又はR5bが置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよいチオモルホリンスルホキシミニル基からなる群から独立して選択される、請求項30又は31に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- R5aが置換されていてもよいスルホキシミニル基である、請求項30、31及び35のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- 化合物が
(1) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(2) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(3) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(4) 2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩;
(5) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(6) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(7) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(8) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(9) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(10) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(11) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(12) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(13) 7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(14) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(15) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(16) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(17) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(18) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(19) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(20) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(21) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(22) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(23) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(24) 3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(25) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(26) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(27) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(28) 6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン;
(29) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(30) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - 化合物が
(31) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(32) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(33) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(34) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(35) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(36) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(37) 7-((4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(38) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(39) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(40) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(41) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(42) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(43) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(44) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(45) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(46) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(47) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(48) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(49) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(50) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(51) 7-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(52) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(53) (R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(54) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(55) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(56) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(57) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(58) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(59) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(60) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(61) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(62) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(63) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(64) 7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(65) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(66) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(67) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(68) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(69) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(70) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(71) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(72) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(73) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(74) 7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(75) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(76) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(77) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(78) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(79) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(80) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(81) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(82) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(83) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(84) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(85) (R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(86) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(87) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(88) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(89) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(90) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(91) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(92) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(93) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(94) (R)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(95) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(96) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(97) 3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(98) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(99) (R)-3-(2-クロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(100) (R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(101) (R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(102) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(103) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(104) 7-((4-((1S,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(105) 7-((4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(106) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(107) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(108) 3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(109) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(110) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(111) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(112) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(113) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(114) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(115) 7-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(116) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(117) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(118) 7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(119) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(120) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(121) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(122) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(123) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(124) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(125) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(126) (R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(127) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(128) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(129) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(130) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(131) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(132) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(133) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(134) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(135)(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(136) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(137) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(138) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(139) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(140) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(141) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(142) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((2-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(143) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(144) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(145) N-(5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アセトアミド;
(146) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(147) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(148) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(149) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(150) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(151) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(152) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(153) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ジメチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(154) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(155) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(156) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(157) 7-((4-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(158) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(159) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-メトキシ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(160) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(161) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(162、163) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((R)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(164) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(165) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(166) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(167) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(168) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(169) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(170) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(171) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-フェニル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(172) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(173) 7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(174) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((エチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(175) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((9-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(176) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(177) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(178) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(179) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(180) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(181) 7-((4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(182) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(183) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(184、185) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。 - 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 1種以上のさらなる医薬活性剤を含む、請求項41に記載の医薬組成物。
- 療法に使用される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は請求項41又は42に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- がんの治療又は予防に使用される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- がんを治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物又は請求項41又は42に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ヒト又は動物の患者におけるがんを治療又は予防する方法。
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---|---|---|---|---|
CN108137593B (zh) * | 2015-04-21 | 2021-01-05 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 蛋白激酶抑制剂的制备和用途 |
AU2016344040B2 (en) * | 2015-11-01 | 2020-12-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Wee 1 kinase inhibitors and methods of making and using the same |
WO2018090939A1 (zh) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | 上海瑛派药业有限公司 | 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物 |
CA3048376A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Riken | Bmp-signal-inhibiting compound |
JP6717457B2 (ja) | 2017-01-23 | 2020-07-01 | シージャーズォアン サガシティ ニュー ドラッグ デベロップメント カンパニー リミテッド | Wee1阻害剤としての1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン誘導体 |
SG11201908788YA (en) | 2017-03-31 | 2019-10-30 | Seattle Genetics Inc | Combinations of chk1- and wee1 - inhibitors |
WO2019011228A1 (zh) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | 上海瑛派药业有限公司 | 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用 |
CN109422754A (zh) * | 2017-08-24 | 2019-03-05 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用 |
WO2019074981A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | GiraFpharma LLC | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
US11299493B2 (en) | 2017-10-09 | 2022-04-12 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11202003974XA (en) | 2017-11-01 | 2020-05-28 | Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co Ltd | Macrocyclic compound serving as weel inhibitor and applications thereof |
US20200405723A1 (en) * | 2018-02-28 | 2020-12-31 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Wee1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same |
CN112955454A (zh) | 2018-10-26 | 2021-06-11 | 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 | 作为Wee1抑制剂的嘧啶并吡唑酮类衍生物及其应用 |
JP2022528047A (ja) | 2019-03-22 | 2022-06-08 | ショウヤオ ホールディングス(ベイジン) カンパニー, リミテッド | Wee1阻害剤、その製造および用途 |
WO2020210375A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2020210377A1 (en) * | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20220168313A1 (en) * | 2019-04-09 | 2022-06-02 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2020221358A1 (zh) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 | Wee1抑制剂化合物的晶型及其应用 |
CN112142763B (zh) * | 2019-06-28 | 2024-01-26 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 |
AU2021290701A1 (en) | 2020-06-17 | 2023-02-02 | Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine-3-ketone derivative as Wee-1 inhibitor |
US20230416247A1 (en) * | 2020-10-01 | 2023-12-28 | University Of Washington | Drug-like molecules and methods for the therapeutic targeting of microrna-21 |
AR124380A1 (es) * | 2020-12-18 | 2023-03-22 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuestos químicos |
EP4332104A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Wigen Biomedicine Technology (Shanghai) Co., Ltd. | Fused ring compound as wee-1 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof |
CN116836184A (zh) * | 2022-03-25 | 2023-10-03 | 药雅科技(上海)有限公司 | Wee1激酶抑制剂的制备及其应用 |
WO2023217201A2 (zh) * | 2022-05-10 | 2023-11-16 | 杭州德睿智药科技有限公司 | 作为Wee1抑制剂的新型嘧啶并杂环类新化合物及其应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009054332A1 (ja) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
JP2012511502A (ja) * | 2008-12-12 | 2012-05-24 | Msd株式会社 | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 |
JP2012511501A (ja) * | 2008-12-12 | 2012-05-24 | Msd株式会社 | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 |
WO2012085167A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
WO2012161812A1 (en) * | 2011-02-28 | 2012-11-29 | Abbott Laboratories | Tricyclic inhibitors of kinases |
WO2013013031A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Abbvie Inc. | Pyridazino [4, 5 -d] pyrimidin- (6h) -one inhibitors of wee - 1 kinase |
WO2013059485A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
WO2013126656A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7504396B2 (en) | 2003-06-24 | 2009-03-17 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
AU2005223316A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dichloro-phenyl-pyrido [2,3-D] pyrimidine derivates, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
FR2896246B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-08-15 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. |
AR060635A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
EP2155752B1 (en) | 2007-04-25 | 2018-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polymorph of dihydropyrazolopyrimidinone derivative as weel kinase.inhibitor |
ES2608940T3 (es) | 2007-06-15 | 2017-04-17 | Msd K.K. | Derivado de bicicloanilina |
EP2649053B1 (en) * | 2010-12-06 | 2015-11-04 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp-pla2 |
EP2731953A1 (en) | 2011-07-15 | 2014-05-21 | Abbvie Inc. | Tricyclic inhibitors of kinases useful for the treatment of proliferative diseases |
CN102816164A (zh) * | 2012-08-31 | 2012-12-12 | 北京理工大学 | 一种合成7-氨基-2,3-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮的方法 |
-
2013
- 2013-12-19 GB GBGB1322602.2A patent/GB201322602D0/en not_active Ceased
-
2014
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-
2016
- 2016-05-17 IL IL245672A patent/IL245672B/en unknown
- 2016-05-17 ZA ZA2016/03337A patent/ZA201603337B/en unknown
-
2018
- 2018-01-15 CY CY20181100041T patent/CY1120035T1/el unknown
- 2018-01-16 HR HRP20180080TT patent/HRP20180080T1/hr unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009054332A1 (ja) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
JP2012511502A (ja) * | 2008-12-12 | 2012-05-24 | Msd株式会社 | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 |
JP2012511501A (ja) * | 2008-12-12 | 2012-05-24 | Msd株式会社 | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 |
WO2012085167A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
WO2012161812A1 (en) * | 2011-02-28 | 2012-11-29 | Abbott Laboratories | Tricyclic inhibitors of kinases |
WO2013013031A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Abbvie Inc. | Pyridazino [4, 5 -d] pyrimidin- (6h) -one inhibitors of wee - 1 kinase |
WO2013059485A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
WO2013126656A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190128673A (ko) * | 2017-03-10 | 2019-11-18 | 알막 디스커버리 리미티드 | Wee-1 키나아제 억제제로서 유용한 피리미도피리미디논 |
JP2020510040A (ja) * | 2017-03-10 | 2020-04-02 | アルマック・ディスカバリー・リミテッドAlmac Discovery Limited | Wee−1キナーゼ阻害剤として有用なピリミドピリミジノン |
JP7244430B2 (ja) | 2017-03-10 | 2023-03-22 | アルマック・ディスカバリー・リミテッド | Wee-1キナーゼ阻害剤として有用なピリミドピリミジノン |
KR102605546B1 (ko) | 2017-03-10 | 2023-11-22 | 알막 디스커버리 리미티드 | Wee-1 키나아제 억제제로서 유용한 피리미도피리미디논 |
JP7446287B2 (ja) | 2018-09-27 | 2024-03-08 | 貝達薬業股▲ふん▼有限公司 | Fgfr4阻害剤及びその使用 |
Also Published As
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