JP7464645B2 - 皮膚病変の治療 - Google Patents

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Description

本発明は、対象の皮膚病変を予防および治療に使用される組成物に関する。
非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）は世界的に最も頻度の高い悪性腫瘍であり、米国だけで１００万例を超える症例が毎年診断されている（Ｂｏｗｄｅｎ ＧＴ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００４；４：２３－３５．）。ＮＭＳＣとは、光線角化症（ＡＫ）、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、上皮内ｃＳＣＣ（ｃＳＣＣｉｓまたはボーエン病（ＢＤ））、および基底細胞癌腫（ＢＣＣ、基底細胞腫または基底細胞癌としても知られる）を含む一群の疾患のことを言う（Ｄｉ Ｍａｇｌｉａｎｏ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，９０３－９１１）。ｃＳＣＣおよびＢＣＣは、ＮＭＳＣの最も一般的な形態であり、新たに診断される癌の４０％超を占める（Ｂｏｗｄｅｎ ＧＴ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００４，４，２３－３５）。ＢＣＣは転移のリスクは極めて低いものの、この腫瘍は周辺組織に浸潤することにより大きく外見を損ないうる。ＢＣＣは、母斑性基底細胞癌症候群（ＮＢＣＣＳ）患者における顕著な症状発現である。Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）の活性を制御する癌抑制遺伝子であるＰａｔｃｈｅｄ１（ＰＴＣＨ１）の遺伝性および後天性突然変異は、ヘッジホッグ（ＨＨ）経路の構成的な活性化の主要因であり、ＮＢＣＣＳにおけるＢＣＣの発生につながる（Ｄｉ Ｍａｇｌｉａｎｏ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３；３，９０３－９１１；Ｍｅｒｃｈａｎｔ ＡＡ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１６，３１３０－３１４０）。Ｓｍｏ阻害剤およびＰＩ３Ｋ経路阻害剤は、ＳＭＯアンタゴニスト単独による治療で認められる抵抗性の発現を遅延または防止することが示されている（Ｂｕｏｎａｍｉｃｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１０，２，５１ｒａ７０）。
複数の研究により、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達が、ＮＭＳＣ、特にＡＫおよびｃＳＣＣの発症に重要な役割を有している可能性が示されている（Ａｙｌｉ ＥＥ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２００８，３５，２７３－２７７）。ヒト上皮腫瘍の免疫組織化学（ＩＨＣ）分析によって、ｍＴＯＲ自体、ならびにその下流のエフェクターである４ＥＢＰ１、Ｓ６Ｋ、およびＡＫＴＳｅｒ４７３が、ＳＣＣおよび前癌性光線角化症（ＡＫ）では正常な皮膚と比較して大幅に高いレベルでリン酸化されていることが示されている（Ｃｈｅｎ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９；１６０，４４２－５）。より最近では、ｃＳＣＣおよびＡＫの逆相タンパク質マイクロアレイ分析によって、前癌性および癌化した組織では正常皮膚と比較してｍＴＯＲ経路が異常に活性化されていることが明らかにされている（Ｅｉｎｓｐａｈｒ ＪＧ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）．５，４０３－１３）。したがって、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の顕著なアップレギュレーションは、正常な健康な皮膚と比較して、ｃＳＣＣおよびｃＳＣＣｉｓ（ＢＤ）だけでなく、ＡＫにおいても認められている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の活性の上昇が、日光のダメージによる皮膚病変ですでに認められる可能性がある（Ｒａｔｕｓｈｎｙ Ｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１２，１２２，４６４－４７２）。
体幹部および四肢にみられる低リスクのｃＳＣＣは、掻爬・電気凝固術（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｕｒｅｔｔａｇｅ；ＥＤ＆Ｃ）により治療することができる。浸潤性のｃＳＣＣでは、外科的切除およびモース顕微鏡手術が第一の治療選択肢であり、患者を適切に選択することでこれらの方法は同等の治癒率を有する。放射線治療は手術の補助療法として通常用いられて局所領域的な制御を改善するが、外科的切除を行うことができない患者の一次治療として使用される場合もある。化学療法は、ｃＳＣＣの選択された最も高リスクの症例における補助療法とみなすことができる。詳細には、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤が外科的治療の有用な補助療法となりうることを示唆する証拠が得られている。転移性のｃＳＣＣに対して全身化学療法を検討することができる。
ｃＳＣＣの一次治療としての放射線治療は、通常は外科的切除を行うことができない患者にのみ用いられる。より一般的には、放射線治療は局所領域的制御を改善するために外科手術の補助療法として用いられる。術後放射線治療が、神経周囲への浸潤または他の高リスクの特性を示す腫瘍、および領域転移の認められる腫瘍で検討される。
さまざまな異なる化学療法剤が転移性ｃＳＣＣの治療に使用されてきた。これらの薬剤の多くが、粘膜性の頭頸部扁平上皮癌の化学療法で確立された役割を有するが、ｃＳＣＣにおけるそれらの使用については質の高いデータがないことがしばしばである。ｃＳＣＣに用いられる最も一般的な非標的化薬剤として、シスプラチンおよびカルボプラチン、５－ＦＵ、ならびにタキサン類がある（Ｍａｒｔｉｎｅｚ ＪＣ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２００４，３０，６７９－６８６）。
選択されたｃＳＣＣの最も高リスクの症例では、アジュバント投与を検討することができる。オプションとしては、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤の経口投与が挙げられる。治療薬は、癌治療センターを通じて投与しなければならない。
さまざまな異なる化学療法剤が転移性ｃＳＣＣの治療に使用されてきた。これらの薬剤の多くが、粘膜性の頭頸部扁平上皮癌の化学療法で確立された役割を有するが、ｃＳＣＣにおけるそれらの使用については質の高いデータがないことがしばしばである。ｃＳＣＣに用いられる最も一般的な非標的化薬剤として、シスプラチンおよびカルボプラチン、５－ＦＵ、ならびにタキサン類がある。
ｃＳＣＣｉｓ（ＢＤ）および光線角化症をはじめとする前癌性皮膚病変に対するいくつかの治療モダリティが存在する。前癌性皮膚病変の治療に用いられる５－ＦＵまたはイミキモドおよびジクロフェナクの局所投与は、皮膚刺激および重い炎症などの負の副作用を有するか、または中度／低い効果を示す（Ｋｏｓｅ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００８，１９，１５９－１６３）。同様に、液体窒素凍結療法、または掻爬・電気焼灼法を用いることもできる。凍結療法にともなうリスクとしては、一過性の疼痛、浮腫、および水疱形成が挙げられる。色素脱失および脱毛も一般的であり、永久的なものとなりうるため、有毛部および色素の濃い個人の治療は一般には推奨されない。
皮膚リンパ腫は治りが遅いが治療可能（治癒可能ではない）であり、通常は致命的ではない。
皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）は、可変の限局された皮膚関与を有し、掻痒および感染症を合併する腫瘍形成、潰瘍化、および落屑をともないうる。皮膚Ｂ細胞性リンパ腫（ＣＢＣＬ）は皮膚リンパ腫のそれほど一般的ではない形態であり、全皮膚リンパ腫のおよそ２０～２５％を占める。
皮膚リンパ腫には複数の治療法が存在する（局所性または全身性）。局所的治療としては、副腎皮質ホルモン、ベキサロテン（タルグレチン）、メクロレタミン（ムスタルゲンおよびバルクロル（Ｖａｌｃｈｌｏｒ））、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、光治療、従来の局所および全皮膚電子線照射治療があり、全身的治療としては、さまざまな標的化生物学的免疫療法、ＨＤＡＣ阻害剤および化学療法がある。
結論として、皮膚病変の改良された治療法が依然求められている。
式（Ｉ）の化合物がｍＴＯＲの選択的かつ特異的阻害剤、かつ／またはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの二重阻害剤であり、皮膚病変、特に皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）および光線角化症（ＡＫ）を退縮させるうえで極めて効果的であることがここにきて期せずして見出された。
したがって、本発明の第１の態様では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立してＮまたはＣＨであり（ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮである）、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＨまたはＦであり（ただし、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮである）、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、
（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３とＲ４とは共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）であるか、または、
（ｉｉ）１個～３個のＲ７で置換されてもよいチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚであり（ただし、Ｒ７はそれぞれの場合で独立して、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ７置換基が共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価の残基－Ｒ８Ｒ９－を形成する）、
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、式（ＩＩ）のモルホリニルである］、
ならびに、そのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
Ｋ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８Ｆマウスを、７５μｌのＤＭＳＯに化合物１＊（１０ｍｇの化合物１＊）を含むか、またはなにも溶かしていない（コントロール）ものにプロピレングリコールを加えて１０００ｍｇとした（最終濃度１％（ｗ／ｗ））ゲルの局所塗布によって処理した（図１Ａ、Ｂ、およびＣ）。化合物１＊で処理したコホートは、２０個のｃＳＣＣ病変を有する６匹のマウスを含み（図１Ｂ）、コントロールのコホートは、１５個のｃＳＣＣ病変を有する６匹のマウスを含むものとした（図１Ａ）。各ＳＣＣのサイズを処理前と処理後の毎週、ノギスで測定した。ゲルは月曜日～金曜日まで１日１回病変に塗布した。図１Ｂおよび１Ｃに示されるように、化合物１＊のゲルの１日１回の局所塗布によって、４週以内に、顕著な炎症または潰瘍化をともなうことなくＫ１４－Ｆｙｎ Ｙ５２８ＦモデルにおいてすべてのｃＳＣＣ病変のほぼ完全な退縮が誘発された。 図１：Ｋ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８ＦマウスのｃＳＣＣ病変に対する化合物１＊または溶媒の局所塗布の効果。 ６週齢のＫ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８Ｆマウス１２匹を、１５個のｃＳＣＣ病変（コントロール群）、または２０個のｃＳＣＣ病変（処理群）を有する２群のコホートに分けた（各６匹のマウス）。ノギスを用いて病変のサイズを処理開始の前（および処理開始の後の毎週）に測定したところ、４～６８ｍｍ２の範囲で異なっていた（各コホートの病変のサイズの範囲は最初は同様であった）。各病変を、溶媒（１Ａ）または化合物１＊（１Ｂ）の毎日塗布により局所的に処理した（週５回×４週間）（溶媒：７５μｌのＤＭＳＯにプロピレングリコールを混合して全体で１０００ｍｇとしたもの、化合物１＊：１０ｍｇの化合物１＊を７５μｌのＤＭＳＯに溶かしたものにプロピレングリコールを混合して全体で１０００ｍｇとしたもの）。異なる略語は個別の病変の部位を示す。各時点における各病変の面積を、開始時の面積に対して正規化した（ＷＫ０（０週目）における相対腫瘍面積＝１００とする）。溶媒群（１Ａ）では、個別の病変の１つが自然に消失した（左背部Ｔ２）。化合物処理群（１Ｂ）では、２０個の個別の病変のすべてが処理により消失した。両群におけるｃＳＣＣ病変の面積の平均値±ＳＥＭを１Ｃおよび１Ｄで比較している。処理群の病変の有意な減少（５０％平均面積、ｐ＜０．００１）が５日後で既に生じている。 図１Ａ：１５個の個別のｃＳＣＣ病変を有する６週齢のＫ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８Ｆマウスの溶媒（コントロール）処理。 図１Ｂ：６週齢のＫ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８Ｆマウスの２０個のｃＳＣＣ病変に対する化合物１＊の局所塗布の効果。 図１Ｃ：Ｋ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８ＦマウスにおけるｃＳＣＣ病変の処理：化合物１＊と溶媒処理との比較（曲線）。溶媒群：ｎ＝１５、処理群：ｎ＝２０。 図１Ｄ：Ｋ１４－Ｆｙｎ－Ｙ５２８ＦマウスにおけるｃＳＣＣ病変の処理：化合物１＊と溶媒処理との比較（棒グラフ）。溶媒群：ｎ＝１５、処理群：ｎ＝２０。 化合物１＊のＴｒｅｅｓｐｏｔ。ヒトのキノームが、典型的プロテインキナーゼの８つの大きな群と非典型的プロテインキナーゼの９つの群を有する円形の系統樹として表されている。一部のプロテインキナーゼの突然変異体、およびヒトキノームの一部ではないが脂質キナーゼパネルも示している。この結果はマップ（Ｔｒｅｅｓｐｏｔ）として報告され、ヒトキノームおよび脂質キナーゼパネル全体にわたった化合物の相互作用の可視化を可能とするものである。化合物１＊に結合することが見出されたキナーゼは円で示されており、大きな円ほどより高いアフィニティーを示す。 本発明の化合物およびコントロールを含む９種類の配合物の薬物動態プロファイルの評価を行った。コントロール配合物であるアルダラ（Ａｌｄａｒａ）（５％イミキモド）を塗布して皮膚浸透性のばらつきを調べた（同じ動物における局所的ばらつき、および対象間でのばらつき）。生検採取の際の汚染を防止するためにテープ剥離により角質層を剥離した。９種類の試験配合物を投与した塗布部位から、３個の重複生検を投与６時間、１２時間、１８時間、および２４時間後に採取した。１個の生検を各コントロール部位から採取した。更に、５個のブランク試料を採取した。 本発明の化合物を含む３種類の配合物の薬物動態プロファイル。切除したブタの皮膚を人工気候室に入れて温度と湿度を制御した。それぞれの塗布部位（２０×４０ｍｍ）から、３つの重複生検を投与６時間、１２時間、１８時間、および２４時間後に採取した。生検を採取する前に角質層をテープ剥離によって剥離し、生検は残留した表皮と真皮全体で構成されていた。 プロピレングリコールまたはＰＥＧ中での１％の化合物１＊の薬物動態。３０～４５ｋｇの家畜ブタを１２時間麻酔した。４種類の配合物のそれぞれを、２４箇所の異なる塗布部位に６回塗布した（６、９、および１２時間の３つの時点のそれぞれで２重に）。実験終了時にブタを屠殺してテープ剥離によって角質層を剥離した。 ２４日間の処理（図６Ａ）および２４日間の処理の終了時（図６Ｂ）におけるＳＫＨ１ ＵＶ－Ｂ照射マウスに対する化合物１＊の効果。 無毛ＳＫＨ１マウスに、化合物１＊による処理に先立って、１０２日間にわたり下記に述べるようにして紫外線を照射した。ＮＴ＝非処理、Ｖ＝溶媒。ＳＫＨ１－ＵＶＢ誘発マウスモデルにおける光線角化症のインビボ局所処理を、ｃＳＣＣマウスモデルについて述べたように最適化されていない配合物を用いてＮＴまたはＶまたは化合物１＊（３ｍｇ／マウス／日）により行った。 群別に２匹の選択したマウスの中背部の写真を示す（ＮＴ：マウス１－１およびマウス１－４、Ｖ：マウス２－３およびマウス２－６、化合物１＊：マウス３－４およびマウス３－６）。 無毛ＳＫＨ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を、すべてのインビボ実験で使用し、標準的な固形飼料を与えた。個別に収容した（１つのケージに１匹のマウス）ＳＫＨ－１マウス（６～８週齢、体重１８～２０ｇ）を、専用キャビネット内で約１４～１５週間にわたり毎日ＵＶ－Ｂに曝露した。Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ社（エバーハルツェル、ドイツ）より入手した中波長ＵＶ－ＢランプＴ－４０．Ｍを使用し、エネルギーピーク３１２ｎｍで２８０～３２０ｎｍで動作させた。この装置のＭＥＤ（最小紅斑線量）は０．０６Ｊ／ｃｍ２／日に規定されており、これはＳＫＨ－１マウスで１日当たり約２０分間のＵＶ－Ｂ曝露に当たる。ＵＶ－Ｂ照射線量は、各実験に先立って内部較正して照射時間を調整した。ＡＫ病変を発生させ、皮膚の火傷のリスクを予防するため、以下のような段階曝露を行った。すなわち、０．０５Ｊ／ｃｍ２／日で１０日間、０．０５５Ｊ／ｃｍ２／日で１０日間の後、１０２日間までＭＥＤを照射した。 ２４日間の処理（図６Ａ）および２４日間の処理の終了時（図６Ｂ）におけるＳＫＨ１ ＵＶ－Ｂ照射マウスに対する化合物１＊の効果。 無毛ＳＫＨ１マウスに、化合物１＊による処理に先立って、１０２日間にわたり下記に述べるようにして紫外線を照射した。ＮＴ＝非処理、Ｖ＝溶媒。ＳＫＨ１－ＵＶＢ誘発マウスモデルにおける光線角化症のインビボ局所処理を、ｃＳＣＣマウスモデルについて述べたように最適化されていない配合物を用いてＮＴまたはＶまたは化合物１＊（３ｍｇ／マウス／日）により行った。 群別に２匹の選択したマウスの中背部の写真を示す（ＮＴ：マウス１－１およびマウス１－４、Ｖ：マウス２－３およびマウス２－６、化合物１＊：マウス３－４およびマウス３－６）。 無毛ＳＫＨ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を、すべてのインビボ実験で使用し、標準的な固形飼料を与えた。個別に収容した（１つのケージに１匹のマウス）ＳＫＨ－１マウス（６～８週齢、体重１８～２０ｇ）を、専用キャビネット内で約１４～１５週間にわたり毎日ＵＶ－Ｂに曝露した。Ｖｉｌｂｅｒ Ｌｏｕｒｍａｔ社（エバーハルツェル、ドイツ）より入手した中波長ＵＶ－ＢランプＴ－４０．Ｍを使用し、エネルギーピーク３１２ｎｍで２８０～３２０ｎｍで動作させた。この装置のＭＥＤ（最小紅斑線量）は０．０６Ｊ／ｃｍ２／日に規定されており、これはＳＫＨ－１マウスで１日当たり約２０分間のＵＶ－Ｂ曝露に当たる。ＵＶ－Ｂ照射線量は、各実験に先立って内部較正して照射時間を調整した。ＡＫ病変を発生させ、皮膚の火傷のリスクを予防するため、以下のような段階曝露を行った。すなわち、０．０５Ｊ／ｃｍ２／日で１０日間、０．０５５Ｊ／ｃｍ２／日で１０日間の後、１０２日間までＭＥＤを照射した。 １７日間の処理中断後のＳＫＨ１ ＵＶ－Ｂ照射マウスに対する化合物１＊の効果。 無毛ＳＫＨ１マウスに図６で述べたようにして照射を行った。ｃＳＣＣマウスモデルで述べたように最適化されていない配合物を用いて３ｍｇ／マウス／日の化合物１＊で２４日間処理した後、処理を中断した。１７日間の処理中断の後、左脇腹、中背部、および右脇腹の写真を各群で３匹の選択したマウスで撮影した（ＮＴ：マウス１－４およびマウス１－５および１－６、溶媒：マウス２－４およびマウス２－５およびマウス２－６、化合物１＊：マウス３－４およびマウス３－５およびマウス３－６）。
次に、その例を付属する構造および式に示す、本発明の示される態様および更なる態様、ならびに示される実施形態および更なる実施形態を詳細に参照する。本発明を列挙される実施形態に関連して説明するが、これらの実施形態は本発明をこうした実施形態に限定しようとするものではない点は理解されよう。当業者には、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されるものと同様または同等の多くの方法および材料が認識されるであろう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料にいかなる意味でも限定されるものではない。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載される要素、整数、および特性は、特に不適合でないかぎりは、本明細書に記載される他の任意の態様、実施形態、または実施例に適用可能であるものとして理解されるべきである。本明細書（すべての付属の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示される要素のすべて、および／または本明細書に開示されるあらゆる方法またはプロセスの工程のすべては、これらの要素および／または工程の少なくとも一部のものが互いに相容れない組み合わせを除き、あらゆる組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、いずれの上記の実施形態の詳細にも制限されない。本発明の範囲は、本明細書（すべての付属の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示される要素のあらゆる新規な１つ、またはあらゆる新規な組み合わせにまで、または本明細書に開示されるあらゆる方法またはプロセスの工程のあらゆる新規な１つ、またはあらゆる新規な組み合わせにまで及ぶ。
別段の定義がなされないかぎり、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を用い、それが適当である場合には単数形で使用される用語には複数形も含まれ、またその逆も成り立つ。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的だけのものであり、限定することを目的とするものではない点は理解されるべきである。
「備える」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「有する」（ｈａｖｉｎｇ）、および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）なる用語は、特に断らないかぎりはオープンエンドタームとして（すなわち、「それらを含むがそれらに限定されない」ことを意味する）解釈されるべきものである。
「個人」、「対象」、または「患者」なる用語は本明細書では互換可能に用いられる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
「キラル」なる用語は、鏡像関係の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子のことを言い、「アキラル」なる用語は鏡像関係の相手と重ね合わせることができる分子のことを言う。
「立体異性体」なる用語は、同じ化学組成を有するが、原子または基の空間内での配置に関して異なる化合物のことを言う。
「ジアステレオマー」とは、化合物同士が互いの鏡像とならないような２個以上のキラル中心を有する立体異性体のことを言う。ジアステレオマー同士は、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、ならびに化学的および生物学的反応性などの性質が異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手法によって分離することができる。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２つの立体異性体のことを言う。本明細書で使用する立体化学の定義および従来の技法は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＲａｗ－Ｈｉｆｆ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４），ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４にしたがっている。本発明の化合物は不斉またはキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性体として存在する場合がある。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む（ただしこれらに限定されない）本発明の化合物のすべての立体異性体は本発明の一部をなすものとする。多くの有機化合物が、光学活性を有する（すなわち、平面偏光の偏光面を回転させる性質を有する）形態で存在する。光学活性化合物について述べる際、ＤおよびＬ、またはＲおよびＳの接頭文字を用いてキラル中心を中心とした分子の絶対配置を示す。接頭文字ｄおよびｌまたは（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を表すために用い、（－）またはｌは化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄの接頭文字で表される化合物は右旋性である。特定の化学構造において、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像である点を除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれる場合もあり、これらの異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物またはスカレミック混合物としばしば呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれる。「互変異性体」または「互変体形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換されうるエネルギーの異なる構造異性体のことを言う。例えば、プロトン互変異性体は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩、特に酸付加塩のことを言う。例示的な塩としては、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子を含むものが含まれうる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能ないずれの適当な方法で調製することもでき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸により、または例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸またはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）などの有機酸により遊離塩基を処理することにより調製することができる。
「薬学的に許容される」なる語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／または製剤により治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性を有するものでなければならないことを意味する。
「溶媒和物」とは、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体のことを言う。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体のことを言う。
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基の反応の間に特定の官能基を遮蔽または保護するために一般的に用いられる置換基のことを指す。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能基を遮蔽または保護する、アミノ基に結合された置換基である。適当なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基およびその使用についての一般的な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
「本発明の化合物」および「本発明の化合物群」および「式（Ｉ）の化合物」なる用語には、それらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、および塩の溶媒和物が含まれる。
本明細書で使用するところの「皮膚病変」なる用語は、非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）などの皮膚癌、または上皮内扁平上皮癌（ｃＳＣＣｉｓまたはボーエン病）または光線角化症（ＡＫ、「日光角化症」および「老人性角化症」とも呼ばれる）などの前浸潤性腫瘍性皮膚増殖でありうる皮膚病変のことを言う。ボーエン病は、扁平上皮癌の初期または上皮内型と考えられうる腫瘍性皮膚疾患である。光線角化症は、皮膚が日光または屋内タンニングベッドの紫外線（ＵＶ）照射による損傷を受けた場合に通常形成される厚い鱗状の、または硬くなった皮膚の前癌性パッチによって特徴付けられる。
「非メラノーマ性皮膚癌」および「ＮＭＳＣ」なる用語は、本明細書では互換可能に使用される。「ＮＭＳＣ」なる用語は、光線角化症（ＡＫ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ボーエン病（ＢＤ）、および基底細胞癌（ＢＣＣ）を含む一群の疾患のことを言う。
「フィールド・キャンサライゼーション」なる用語は、前癌性の広域疾患のことを言い、組織表面または臓器内の細胞の広い領域が発癌性変化に冒される生物学的プロセスである。このプロセスは、しばしば長期にわたるＵＶ照射のような傷害環境への曝露により生じる。フィールド・キャンサライゼーションの最初の段階は、広範囲にまたがった多病巣の「フィールド」（広域）にわたる後天性遺伝子突然変異およびエピジェネティックな変化などのさまざまな分子病変をともなう。フィールドは、無症状（不顕性、非触知性）のＡＫ病変、初期ＡＫ病変、後期ＡＫ病変、および場合により更に浸潤性ｃＳＣＣに冒されている。フィールド・キャンサライゼーションの概念は、個別の病変ではなく、フィールド全体を治療するフィールド治療の根拠を与えるものである。フィールド治療の目的は、臨床的に顕在化している病変だけでなく、無症状の病変を消失させ、浸潤性ＳＣＣの発症を予防することにある。
「皮膚扁平上皮癌」および「ｃＳＣＣ」なる用語は、本明細書では互換可能に使用される。ｃＳＣＣは組織学的に区別される形態の癌である。ｃＳＣＣは、上皮の細胞、または、細胞間接着に関与する構造であるケラチン、トノフィラメント束、またはデスモソームの存在などの扁平細胞分化の特定の細胞学的または組織構造的特性を示す細胞の制御されない分裂から生じる。
本明細書で使用するところの「治療」／「治療する」なる用語には、（１）病態、疾患または状態を罹患しているかまたはその素因を有する可能性があるがその病態、疾患または状態の臨床的または潜在性の症状を未だ感じてもいなければ示してもない対象で発症する病態、疾患または状態の臨床的症状の発現を防止または遅延させること、（２）病態、疾患または状態を阻止する（例えば、疾患の少なくとも１つの臨床的または潜在性の症状の発症、または維持治療の場合にはその再発を停止、低下、もしくは遅延させる）こと、および／または（３）状態を緩和する（すなわち、病態、疾患または状態、またはその臨床的または潜在性の症状の少なくとも１つの退縮を引き起こす）ことが含まれる。治療される患者の利益は、統計学的に有意であるか、または患者または医師に少なくとも知覚されるものである。しかしながら、薬剤が疾患を治療するために患者に投与される際、転帰は常に有効な治療であるとはかぎらない点は理解されよう。一実施形態では、本明細書で使用するところの「治療」／「治療する」なる用語は、治療的処置のことを言う。別の実施形態では、本明細書で使用するところの「治療」／「治療する」なる用語は、予防的処置のことを言う。
「哺乳動物」なる用語には、これらに限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジが含まれる。本明細書で使用するところの「哺乳動物」なる用語は、好ましくはヒトを指す。
光線角化症（ＡＫ）に関して、本明細書で使用するところの「治療」なる用語は、病変対象治療および広域（フィールド）対象治療を含む。病変対象治療は、個別の孤立した病変の治療に有用でありうる。どちらの治療選択肢を選ぶかを決める際に考慮される他の因子としては、病変の形態および存在時間、既存の皮膚癌、ならびに年齢、免疫状態、美容、疼痛耐性、および治療アドヒアランスなどの個別の患者側因子がある。広域対象治療は、慢性的に光傷害を受けたフィールド上に複数の病変が存在する場合、または複数の病変の病歴がある場合に適応となる。病変対象治療と広域対象治療とは併用することができる。併用治療の長所は、特に治療が困難な症例における高い治療効果である。
本明細書で使用するところの「全身投与」なる用語は、化合物が有意な量で体内に広く分布して血中で生物学的作用、例えばその所望の作用をもたらすか、かつ／または血管系を介してその所望の作用部位に到達するような、本発明に係る化合物の投与のことを言う。典型的な全身投与経路としては、（１）化合物を血管系に直接導入するか、または（２）化合物が吸収されて血管系に入り、血液を介して１以上の所望の作用部位に運ばれる経口、肺内、または筋肉内投与による投与が挙げられる。
本明細書で使用するところの「経口」、「経口的に」、および「経口投与」なる用語は、本発明の化合物を口から摂取することを言う。
「局所投与」なる用語は、周囲環境に概ね開放された身体の表面への投与を含むその最も広い意味で用いられる。これには、皮膚だけでなく、鼻腔および口腔ならびに生殖器も含まれる。したがって、局所投与は、皮膚への塗布、鼻腔への塗布、口腔（上咽頭を含む）への塗布、および生殖器への塗布を含みうる。局所製剤は、クリーム、軟膏、溶液、ローション、懸濁液、ペースト、エマルジョン、発泡剤などを含むさまざまな形態のものが入手可能である。水混和性クリームが湿潤性または滲出性の病変に一般に用いられるのに対して、軟膏は乾燥性、苔癬性、または鱗屑性の病変、またはより密封効果が求められるような部位に一般に選択される。ローションは一般的に、広範囲または有毛部への最小量の塗布が求められる場合、または滲出性病変の治療に有用である。
ｃＳＣＣ、ＡＫ、またはｃＳＣＣｉｓのような皮膚病変は、通常、物理的検査により診断／評価されるが、組織学的分析によって確認することもできる。
「有効量」なる表現は、（ｉ）本明細書に述べられる特定の疾患、状態、または障害を治療または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１以上の症状を緩和、改善、または消失させるか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１以上の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。ＮＭＳＣまたはその前浸潤性の形態の症例では、有効量の薬剤は病変を退縮させるかまたは消失させることができる。ＮＭＳＣまたはその前浸潤性の形態の治療では、効果は例えば病変を物理的に評価することにより、または組織学的分析により測定することができる。
本明細書で使用するところの「二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ」阻害剤なる用語は、少なくとも２μＭで、好ましくはすなわち１μＭでＩ型ＰＩ３Ｋキナーゼ活性およびｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害することが可能な化合物のことを言う。
本明細書で使用するところの「プロドラッグ」なる用語は、親化合物または親薬剤と比較して高い溶解性、低い細胞毒性または高いバイオアベイラビリティーといった向上した性質を有しうる、より活性の高い親化合物の形態に活性化または変換されることが可能な、本発明の化合物の前駆体または誘導体の形態のことを言う。本発明のプロドラッグには、これらに限定されるものではないが、１個または２個の水素が適当な置換基に置換されたピリジンまたはピリミジン核に結合されたアミノ基の誘導体、またはＲ２がピペラジン－１－イルである場合には環状アミノ官能基の誘導体が含まれる。そのようなプロドラッグの例としては、炭酸、硫酸またはリン酸によって、２０種類の最も一般的に存在する天然Ｌ－α－アミノ酸から選択されるアミノ酸によりアシル化された化合物、Ｌ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａのようなジペプチドによりアシル化された化合物、および薬学的に許容されるその塩がある。
「代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野では既知の常法により同定することができ、それらの活性は例えば本明細書に述べられるもののような試験により測定することができる。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による切断などによって生じうる。詳細には、モルホリン、ピペラジン、またはチオモルホリン環Ｒ１および／またはＲ２の任意の１つの位置が酸素化またはヒドロキシル化された上記で定義される式（Ｉ）の化合物は代謝産物とみなされる。検討される更なる代謝産物としては、チオモルホリンＳ－オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ－ジオキシドがある。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに充分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成された化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物にも関する。
本発明の第１の態様では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立してＮまたはＣＨであり（ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮである）、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＨまたはＦであり（ただし、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮである）、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、
（ｉ）式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３とＲ４とは共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）であるか、または、
（ｉｉ）１個～３個のＲ７で置換されてもよいチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚであり（ただし、Ｒ７はそれぞれの場合で独立して、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ７置換基が共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価の残基－Ｒ８Ｒ９－を形成する）、
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、式（ＩＩ）のモルホリニルである］、
ならびに、そのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の態様では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立してＮまたはＣＨであり（ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮである）、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｗは、ＨまたはＦであり（ただし、ＷがＦである場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮである）、
Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、
Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルである］を提供する。
各アルキル部分は、単独でまたはアルコキシなどのより大きな基の一部として直鎖または分枝鎖であり、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキルである。例としては、特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびプロプ－２－イル（イソ－プロピル）が挙げられる。アルコキシの例としては、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソ－プロポキシが挙げられる。本明細書に述べるように、アルコキシは、ハロゲン原子などの更なる置換基を有してもよく、ハロアルコキシ部分を生じる。
「アルコキシアルキル」なる用語は、ＲおよびＲ’基が本明細書で定義されるアルキル基であるようなＲ－Ｏ－Ｒ’部分のことを言う。例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、およびメトキシプロピルが挙げられる。
各アルキレン部分は直鎖または分枝鎖であり、具体的には例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、好ましくは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
各ハロアルキル部分は、単独でまたはハロアルコキシなどのより大きな基の一部として、１個以上の同じかまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルキル基である。ハロアルキル部分は、例えば１～５個のハロ置換基、または１～３個のハロ置換基を有する。例としては、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、および２，２，２－トリフルオロ－エチルが挙げられる。
各ハロアルケニル部分は、単独でまたはハロアケニルオキシなどのより大きな基の一部として、１個以上の同じかまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルケニル基である。例としては、２－ジフルオロ－ビニルおよび１，２－ジクロロ－２－フルオロ－ビニルが挙げられる。ハロアルケニル部分は、例えば１～５個のハロ置換基、または１～３個のハロ置換基を有する。
各シクロアルキル部分は、単環式または二環式であってよく、通常、また好ましくは単環式であり、好ましくは３～６個の炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の好ましい例としては、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「複素環」なる用語は、環員として、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和炭素環のことを言う。かかる環は、環内に互いに隣り合った酸素原子、互いに隣り合った硫黄原子、または互いに隣り合った酸素原子と硫黄原子を有さない。好ましい例としては、具体的にはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、およびイソオキサゾリジニルが挙げられる。
ある基が、置換されてもよい、という場合、好ましくは１～３個の置換基があってよく、より好ましくは１～２個の置換基があってよい。
特定の式（Ｉ）の化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有してよく、そのような化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーとして、また、任意の比率のこれらの混合物として与えることができる。本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変体形態も含む。
好ましい一実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮであるような化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、（ｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ２がＮであり、かつ前記Ｘ３がＣＨであるか、（ｉｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ３がＮであり、かつ前記Ｘ２がＣＨであるか、または（ｉｉｉ）前記Ｘ２および前記Ｘ３がＮであり、かつ前記Ｘ１がＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、（ｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ２がＮであり、かつ前記Ｘ３がＣＨであるか、または（ｉｉ）前記Ｘ２および前記Ｘ３がＮであり、かつ前記Ｘ１がＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、前記Ｘ１および前記Ｘ３がＮであり、かつ前記Ｘ２がＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、ＷがＨであるような化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物であって、ＷがＦであるような化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、前記ＹはＮであり、好ましくは、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、前記ＹがＣＨであり、好ましくはその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立して、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ） －２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、前記化合物は、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、前記化合物は、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；および
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンである。
別の非常に好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、Ｒ２と等しい。別の好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、Ｒ２と等しくない。
別の好ましい実施形態では、前記ＷはＨであり、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、Ｒ２と等しい。別の好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、Ｒ２と等しくない。
別の好ましい実施形態では、前記ＷはＦであり、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、Ｒ２と等しい。別の好ましい一実施形態では、前記Ｒ１は、Ｒ２と等しくない。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである。
別の好ましい実施形態では、前記ＷはＨであり、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである。
別の好ましい実施形態では、前記ＷはＦであり、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである。
別の好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルにおいて、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３とＲ４とは共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
Ｒ３とＲ４とが共に二価の残基を形成し、隣接する炭素原子に結合している場合には、環状モルホリニル置換基が形成される。Ｒ３とＲ４とが共に二価の残基を形成し、モルホリン環にまたがっている場合には、架橋モルホリニル置換基が形成される。Ｒ３とＲ４とが共に二価の残基を形成し、モルホリンの同じ炭素原子に結合している場合には、スピロモルホリニル置換基が形成される。
好ましい一実施形態では、Ｒ３とＲ４とは共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成し、架橋モルホリニル置換基を形成する。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニルであり、ただし、Ｒ３とＲ４とは共に架橋モルホリニルとなる二価の残基を形成し、Ｒ３とＲ４とは共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
更に好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニル：
は、互いに独立して、前記式（ＩＩ）のモルホリニルである（ただし、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４とは共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）。
更に好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは互いに独立して、Ｒ３およびＲ４が互いに独立してＨまたはＣＨ３であるような前記式（ＩＩ）のモルホリニルである。
更に好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、前記式（ＩＩ）のモルホリニルである（ただし、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ２～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４とは共に、－ＣＨ２またはＣ３アルキレン、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）。
更に好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、
から選択される。
更に好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立して、
から選択される。
更に好ましい実施形態では、前記複素環Ｚは、１個～３個のＲ７で置換されてもよいチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚである（ただし、Ｒ７はそれぞれの場合で独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ７置換基が共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価の残基－Ｒ８Ｒ９－を形成する）。
更に好ましい実施形態では、前記複素環Ｚは、
から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３とＲ４とは共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）である。
更に好ましい実施形態では、前記Ｒ１は前記Ｒ２と等しく、かつ前記Ｒ１と前記Ｒ２とは、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、１個または２個のＯＨで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、またはＲ３とＲ４とは共に、１個～４個のＦで置換されてもよいＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）である。
本発明の更に好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４とは共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）である。
本発明の更に好ましい実施形態では、前記Ｒ１は前記Ｒ２と等しく、かつ前記Ｒ１および前記Ｒ２は、式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示し、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４とは共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、
－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）である。
別の態様および好ましい実施形態において、本発明は、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立してＮまたはＣＨであり（ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも２つはＮである）、ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、矢印は式（Ｉ）中の結合を示す）であり、Ｒ１はＲ２と等しくなく、かつ前記Ｒ１および前記Ｒ２の少なくとも一方は、式（ＩＩ）のモルホリニル：
（式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ２～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか、または、Ｒ３とＲ４とは共に、－ＣＨ２またはＣ３アルキレン、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
（式中、矢印は、式（ＩＩ）中の結合を示す）のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する）である］を提供する。
好ましくは、前記Ｒ３とＲ４とは共に、－ＣＨ２またはＣ３アルキレン、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、または下記構造：
のいずれかから選択される二価の残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｎであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくはＹは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
更に好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくは、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくはＹは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、Ｘ２およびＸ３はＮであり、Ｘ１はＣＨであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。好ましくはＹは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、または３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イルであり、Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタデューテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、または４－チオモルホリニルであり、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）、皮膚リンパ腫、またはそれらの前浸潤性の形態である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の好ましい態様では、前記皮膚病変は、非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の前浸潤性の形態である。
本発明の別の好ましい態様では、前記皮膚病変は、非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）である。
本発明の別の好ましい態様では、前記皮膚病変は、皮膚リンパ腫である。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記非メラノーマ性皮膚癌が皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、または基底細胞癌である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい態様では、対象の皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）が浸潤性のｃＳＣＣである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）が転移性ｃＳＣＣである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記基底細胞癌が、表在型基底細胞癌（「上皮内基底細胞癌」または「表在型多中心性基底細胞癌」としても知られる）、浸潤型基底細胞癌、および結節型基底細胞癌からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記基底細胞癌が、表在型基底細胞癌（「上皮内基底細胞癌」または「表在型多中心性基底細胞癌」としても知られる）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記基底細胞癌が、浸潤型基底細胞癌である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記基底細胞癌が、結節型基底細胞癌である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の基底細胞癌の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記基底細胞癌が、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌（「斑状強皮症型基底細胞癌」または「モルフェア型基底細胞癌」としても知られる）、微小結節型基底細胞癌、色素性基底細胞癌、侵食性潰瘍（「ヤコブ潰瘍」としても知られる）、Ｐｉｎｋｕｓ型線維上皮腫、ポリープ状基底細胞癌、細孔状（ｐｏｒｅ－ｌｉｋｅ）基底細胞癌、および異常型基底細胞癌からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記前浸潤型が、上皮内扁平上皮癌（ｃＳＣＣｉｓ、「ボーエン病」としても知られる）、前癌性光線角化症（ＡＫ）、および長期紫外線損傷からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記前浸潤型が、上皮内扁平上皮癌（ｃＳＣＣｉｓ、「ボーエン病」としても知られる）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記前浸潤型が、前癌性光線角化症（ＡＫ）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記前浸潤型が、長期紫外線損傷である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の前癌性光線角化症（ＡＫ）の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記ＡＫがフィールド・キャンサライゼーションである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚リンパ腫の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚リンパ腫が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）または皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ＣＢＣＬ）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の好ましい態様では、対象の皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の好ましい実施形態では、対象の皮膚リンパ腫の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚リンパ腫が、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ＣＢＣＬ）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が対象に局所投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）またはその前浸潤型であり、前記式（Ｉ）の化合物が対象に局所投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記非メラノーマ性皮膚癌が皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）または基底細胞癌であり、前記式（Ｉ）の化合物が対象に局所投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記前浸潤型が前癌性光線角化症（ＡＫ）であり、前記式（Ｉ）の化合物が対象に局所投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）またはその前浸潤型であり、前記式（Ｉ）の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記非メラノーマ性皮膚癌が皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）または基底細胞癌であり、前記式（Ｉ）の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）またはその前浸潤型の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記前浸潤型が前癌性光線角化症（ＡＫ）であり、前記式（Ｉ）の化合物が対象に全身投与、好ましくは口腔投与される、式（Ｉ）の化合物が提供される。好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、
前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくは、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、
前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくは、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくは、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびにその互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更に好ましい実施形態では、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、化合物が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のＡＫの予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、化合物が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
更に特に好ましい実施形態では、対象のＡＫの予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣまたはｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣまたはｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＨであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣまたはｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルである、対象のｃＳＣＣまたはｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、ＷがＦであり、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである、対象のｃＳＣＣまたはｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しい、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しい、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しい、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しい、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しくない、対象の皮膚病変の予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物であって、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しくない、対象のｃＳＣＣの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しくない、対象のｃＳＣＣｉｓの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ１がＲ２と等しくない、対象のＡＫの予防または治療に使用するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の更なる態様では、対象の皮膚病変を予防または治療するための方法であって、有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための方法であって、有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含み、前記皮膚病変が、皮膚リンパ腫、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌（ｃＳＣＣｉｓ、ボーエン病）、および前癌性光線角化症（ＡＫ）からなる群から選択される、方法が提供される。
特定の好ましい実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための方法であって、有効量の本発明に係る式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを含み、前記化合物が、４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、方法が提供される。
本発明のいっそう更なる態様では、対象の皮膚病変を予防または治療するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記皮膚病変が、皮膚リンパ腫、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌（ｃＳＣＣｉｓ、ボーエン病）、および前癌性光線角化症（ＡＫ）からなる群から選択される、使用が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための本発明に係る式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、使用が提供される。
本発明のいっそう更なる態様では、対象の皮膚病変を予防または治療するための薬剤の製造における本発明に係る式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための薬剤の製造における本発明に係る式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記皮膚病変が、皮膚リンパ腫、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）、基底細胞癌、上皮内扁平上皮癌（ｃＳＣＣｉｓ、ボーエン病）、および前癌性光線角化症（ＡＫ）からなる群から選択される、使用が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象の皮膚病変を予防または治療するための薬剤の製造における本発明に係る式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記化合物が、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン、
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、
ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩から選択され、前記皮膚病変が、ｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓ、ＢＣＣ、ＣＴＣＬ、ＣＢＣＬまたはＡＫであり、好ましくはｃＳＣＣ、ｃＳＣＣｉｓまたはＡＫである、使用が提供される。
本発明において最も好ましいものは、以下の式により示される化合物である。（対応する構造の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、ならびに同ソフトウェアのこれよりも下および上のバージョンを使用して生成した。）
化合物１：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１＊：
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物２＊：
５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物３：
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４：
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物５：
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物６：
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物６＊：
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物７：
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物７＊：
５－［４，６－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物８：
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物８＊：
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物９：
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物９＊：
５－［４－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物１０：
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物１１：
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物１２：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１２＊：
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物１３：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物１３＊：
５－（４－モルホリノ－６－ピペラジン－１－イル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物１４：
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１５：
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物１６：
４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１７：
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物１８：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１９：
４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２０：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物２０＊：
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２１：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
以下の化合物が更に好ましい。
化合物２１＊：
５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物２２：
５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２３：
５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２４：
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２５：
５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２６：
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２７：
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
化合物２８：
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２９：
５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３０：
５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３１：
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
化合物３２：
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物３３：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物３４：
５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３７：
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３８：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物３９：
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４０：
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４１：
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４２
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４４：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４５：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４６：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４７：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５０：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５１：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５２：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５３：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５４：
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物５５：
５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物５６：
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物６６：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物６７：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物６８：
［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール
化合物６９：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物７０：
５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物７１：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物７７：
［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール
化合物７８：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物７９：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８０：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８２：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８３：
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物８４：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８５：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８６：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８８：
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮することで、化学の技術分野では周知のものと同様のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は商業的な供給元より一般的に入手可能であるか、または当業者には周知の方法を用いて容易に調製される。
本発明の化合物の調製に当たっては、中間体の遠隔官能基（例えば第１級または第２級アミン）を保護することが必要とされる場合がある。かかる保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって異なるものとなる。適当なアミノ保護基としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ビス－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはジメチルアミノメチレニルなどが挙げられる。かかる保護の必要性は当業者によって容易に判断される。保護基およびその使用についての一般的な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
分離方法
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いから、かつ／または出発物質から分離することが有利となる場合がある。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野では一般的な方法により所望の均一度にまで分離および／または精製される。一般的にはかかる分離では、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが行われる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相および順相、高圧、中圧、および低圧液体クロマトグラフィー法ならびに装置、スモールスケール分析、および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびにスモールスケールの薄層およびフラッシュクロマトグラフィーをはじめとする任意の数の方法が含まれうる。
適当な分離方法の選択は、例えば、クロマトグラフィー内の極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒質中の材料の安定性などの使用される材料の性質によって決まる。当業者であれば、所望の分離を行える可能性が高い方法を用いるであろう。
実施例
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明することを目的としたものである。
実施例に述べられる化学反応は、本発明の多くの他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合可能であり、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は本明細書の範囲内に含まれるものとみなされる。例えば、本発明に係る例示されない化合物の合成は、例えば、干渉する基を適宜保護することにより、記載されるもの以外の当該技術分野では既知の他の適当な試薬を用いることにより、かつ／または反応条件の通常の変更を行うことにより、当業者には明白な改変を行うことで支障なく行うことが可能である。また、本明細書に開示される、または当該技術分野では既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために応用可能であるものとして認識されよう。
原則として、調製された化合物について１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルを得た。下記に述べる実施例では、特に別途示されないかぎり、すべての温度は摂氏度（℃）で記載する。試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ社などの商業的な供給元より購入し、特に別途示されないかぎりは更に精製を行わずに使用した。下記に記載される反応は一般的に、無水溶媒中で陽圧の窒素下または乾燥管（特に別途断らないかぎり）を使用して行い、反応フラスコは通常、シリンジによって基質および試薬を導入するためのゴム製のセプタムを備えたものとした。ガラス器具はオーブン乾燥した。カラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ社製シリカゲルを使用して行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ器具で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、（ＣＤ３）２ＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたは（ＣＤ３）２ＣＯなどのさまざまな重水素化溶媒中の溶液について得た。化学シフトのδ値はｐｐｍを単位として報告し、重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３では７．２６ｐｐｍ）またはＴＭＳ（０ｐｐｍ）のシグナルに対して補正した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、外部基準としてのＣＦＣｌ３（δ＝０ｐｐｍ）に対して較正した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、１Ｈデカップルしたものを記録した。ピークの多重度を報告する際、以下の略語を使用している。すなわち、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｂｒ（幅広線）。結合定数は、与えられる場合にはヘルツ（Ｈｚ）の単位で報告している。ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ質量スペクトル（ＭＳ）は、ｍ／ｚとして測定されたものをＶｏｙａｇｅｒ－Ｄｅ（商標）Ｐｒｏで得た。
以下の略語を下記で使用する。ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｍ（モル）、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法）、ＭＳ（質量分析法）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｎｄ（測定されず）。
実施例１
中間体化合物および本発明の化合物の調製
中間体化合物の調製
以下の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の製造に使用される中間体化合物を調製した。
方法１：８－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１）
３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ社、製品番号Ａ－８６１、２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、４．１当量）をフラスコに入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する。フラスコを氷浴中に入れた後、溶液を０℃にまで冷却する。次いでこの溶液を塩化シアヌルのジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に０℃で滴下する。得られた反応混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。更なるジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機層を硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製して所望の中間体ｉ１を無色固体として得る（収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７０－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．５８（ｍ，８Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法１は、以下の中間体化合物ｉ２～ｉ１０、ならびに中間体ｉ７９～ｉ８１およびｉ９０の調製にも用いられる。
方法２：２，４－ジクロロ－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン（ｉ１１）
塩化シアヌル（１８．１ｇ、０．１００ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、モルホリン（１７．４ｇ、０．２００ｍｏｌ、２．０当量）の溶液を－７８℃で２時間かけて滴下する。得られた混合物を攪拌下で０℃にまで昇温させ、氷冷した硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液と混合する。各相を分離し、有機相を半濃縮食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物ｉ１１を無色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，４Ｈ）．
方法３：８－（４－クロロ－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタン（ｉ１２）
３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ社、製品番号Ａ－８６１、２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ、２．１当量）をフラスコに入れ、エタノール（３ｍＬ）に溶解する。フラスコを氷浴中に入れる。化合物ｉ１１（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（２ｍＬ）を０℃で上記溶液に加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。脱イオン水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１→８：２）により精製して所望の中間体ｉ１２を無色固体として得る（収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６９－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５９（ｍ，１２Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法３は、以下の中間体化合物ｉ１３～ｉ１６、ならびに中間体ｉ８７およびｉ９１の調製にも用いられる。
方法４：（Ｓ）－４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ１７）
塩化シアヌル（４５０ｍｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、製品番号ＡＳ３４２４、０．２８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を－５０℃でゆっくりと加える。得られた混合物を－５０℃で２時間攪拌した後、攪拌下で０℃にまで昇温させ、氷冷した硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液と混合する。各相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物ｉ１７を無色固体として得る（収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）．
方法５：８－（４－クロロ－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１８）
３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ社、製品番号Ａ－８６１、３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、２．４当量）をフラスコに入れ、エタノール（４ｍＬ）に溶解する。フラスコを氷浴中に入れる。化合物ｉ１７（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（２ｍＬ）を０℃で上記溶液に加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら４時間攪拌する。脱イオン水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１→８：２）により精製して所望の中間体ｉ１８を無色固体として得る（収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７５－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）．
方法６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（ｉ１９）
冷却（－５０℃）した塩化シアヌル（１．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（Ｓｉｇｍａ、製品番号３４３５３６、１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０１当量）およびトリエチルアミン（０．７６７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を滴下する。得られた反応混合物を－５０℃で４時間攪拌する。硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加える。混合物を分離漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて純粋な中間体ｉ１９を得る（収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，９Ｈ）．
方法７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（ｉ２０）
３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ社、製品番号Ａ－８６１、２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．１４ｍｍｏｌ、２．１当量）をフラスコに入れ、エタノール（６ｍＬ）に溶解する。フラスコを氷浴中に入れる。化合物ｉ１９（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（２ｍＬ）を０℃で上記溶液に加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。脱イオン水（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２）により精製して所望の中間体ｉ２０を無色固体として得る（収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６８－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法７は、以下の中間体化合物ｉ２１の調製にも用いられる。
方法８：４，４’－（６－クロロピリミジン－２，４－ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）および４，４’－（２－クロロピリミジン－４，６－ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）
２，４，６－トリクロロピリミジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｙ１７８３２、１１．２ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびモルホリン（１１．７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２当量）をフラスコに入れ、エタノール（１２０ｍＬ）に溶解する。フラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃に予め加熱した油浴中に入れる。反応混合物をこの温度で１８時間攪拌する。この時間の後、反応混合物を室温にまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸水素ナトリウムの水溶液（２ｘ８０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。生成物ｉ２２およびｉ２３をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離する（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１～１：１）。生成物の画分をプールし、蒸発させてｉ２２を無色粉末（１３．８ｇ、８０％）として、ｉ２３を無色粉末（２．２ｇ、収率１３％）として得る。
４，４’－（６－クロロピリミジン－２，４－ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
４，４’－（２－クロロピリミジン－４，６－ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．７６（ｍ，８Ｈ），３．５２－３．５４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法９：８－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロピリミジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ２４）
２，４，６－トリクロロピリミジン（０．６７６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩酸３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．７６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の酢酸エチル（１８倍体積）溶液を１６時間加熱する（１００℃）。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（６０倍体積）に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ６０倍体積）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１～１：１）によりシリカゲル上で精製して所望の中間体ｉ２４を無色固体として得る（１．２３ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法９は、以下の中間体化合物ｉ２５の調製にも用いられる。
方法１０：４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（ｉ２６）および４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（ｉ２７）
２，４，６－トリクロロピリミジン（１４．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）に、モルホリン（１１．２ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１当量）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）を０℃で滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ４００ｍＬ）で連続的に洗浄する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１～３：１）により精製してｉ２６（５．０２ｇ、１８％）およびｉ２７（１６．７ｇ、５９％）を、いずれも無色固体として得る。
４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（ｉ２６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ）．
４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（ｉ２７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ）．
方法１１：（Ｓ）－４－（２－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ２８）
ｉ２７（６９４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．５００ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）を３日間、加熱還流させる。次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン（６０倍体積）に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ６０倍体積）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製して標題化合物（Ｓ）－４－（２－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ２８）を無色固体（４２５ｍｇ、４８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．４Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５，（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法１１は、以下の中間体化合物ｉ２９の調製にも用いられる。
方法１２：（Ｓ）－４－（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ３０）
（Ｓ）－３－メチルモルホリン（１９４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉ２６（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）のＤＭＦ溶液（１７倍体積）を１６時間加熱する（１３０℃）。次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン（１００倍体積）に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ１００倍体積）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル＝５：１）により精製して標題化合物ｉ３０を無色固体（２５７ｍｇ、６７％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１０Ｈ），３．５３，（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．４（［Ｍ］＋）．
方法１４：８－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）
塩化シアヌル（１．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を－５０℃に冷却する。塩酸３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、５時間かけて徐々に加える。混合物をこの温度で更に５時間攪拌する。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温にまで昇温させる。各層を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、ｎ－ヘプタン／ジクロロメタン（２０ｍＬ／１３ｍＬ）から再結晶化させて標題化合物８－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）を無色固体（２．４７ｇ，４７％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ）．
方法１４は、以下の中間体化合物ｉ３３およびｉ３４の調製にも用いられる。
方法１５：９－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）
３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１８４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．４当量）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、ｉ３２（１００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の１，４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加える。得られた混合物を７０℃に１時間加熱する。次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加える。水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１～０：１）によりシリカゲル上で精製して標題化合物９－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）を無色固体（１９２ｍｇ、７７％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．３（［Ｍ］＋）．
方法１６：９－（４－クロロ－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３６）
３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ｉ３３（３００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を加える。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加える。各相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１～０：１）により精製して標題化合物ｉ３６を無色固体（３１６ｍｇ、７６％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．５５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝３．０Ｈｚ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
方法１６は、以下の中間体化合物ｉ３７～ｉ５３、中間体ｉ８２および中間体ｉ８５、ｉ８６、ｉ９２、ｉ９３、ｉ９４の調製にも用いられる。
方法１７：９－（４－クロロ－６－（３，３－ジメチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ５４）
i34 i54
３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｉ３４（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加える。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加える。各相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１～０：１）により精製して標題化合物ｉ５４を無色固体（１７８ｍｇ、４４％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法１７は、以下の中間体化合物ｉ５５～ｉ６４の調製にも用いられる。
方法１８：４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（ｉ６５）
酢酸パラジウム（２７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイロプロピルビフェニル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、製品番号６３８０６４、１．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、得られた混合物を室温で４５分間攪拌する。次いでこの溶液を、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（Ｓｉｇｍａ社、製品番号１６７３９８、４．３０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および２－クロロ－４－ジフルオロメチル－ピリジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、製品番号Ｕ１５３４３、４．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）に加えた混合物に、窒素雰囲気下で加える。次いで得られた反応混合物を９０℃に３時間加熱するとその間に褐色に変色する。この時間の後、混合物を室温にまで冷却させる。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）および脱イオン水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。褐色の残渣を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ、過剰量）およびメタノール（２０ｍＬ）と混合した後、８０℃に４５分間加熱する。脱イオン水を加え、水層を酢酸エチル（３ｘ）で洗浄する。次いで、水層を固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝９にまで塩基性化する。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物ｉ６５が無色固体として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する（収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．０（ｓ，２Ｆ）．
方法１９：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（ｉ６６）
化合物ｉ６５（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．８９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を氷浴中、０℃で加える。得られた混合物を、室温にまで昇温させながら一晩攪拌する。酢酸エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（８％）で洗浄する。次いで有機相を分離し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化する。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０にまで塩基性化する。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物ｉ６６が褐色固体として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する（収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１８．９（ｓ，２Ｆ）．
方法２０：Ｎ’－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６７）
化合物ｉ６６（３．６８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号００５０３０、３．３０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌する。得られた混合物を室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によりシリカゲル上で精製して所望の生成物ｉ６７を黄色固体として得る（収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１８．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法２１：Ｎ’－（４－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６８）
２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（Ｓｉｇｍａ、製品番号２３０１１１、３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１５当量）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）に、化合物ｉ６７（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０℃で徐々に加える。得られた褐色混合物を０℃で４５分間、次いで室温で１５分間攪拌する。この時間の後、ＴＬＣでモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）を行うと出発物質が完全に消費されていることが示された。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｗ２３３４３、１．４３ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を６０℃に３時間加熱する。次いで、混合物を三角フラスコに入れ、氷浴で０℃に冷却し、塩化アンモニウムの１５％水溶液で反応を停止させる。各層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ヘプタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物ｉ６８が褐色油状物として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する（収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
方法２２：４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（ｉ６９）
エチルビニルエーテル（４．００ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（４．１０ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に加えた溶液に、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、（製品番号Ｌ２４７５４、５．９０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えた溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴中、－７０℃で滴下する。得られた溶液を、室温にまで一晩昇温させる。次いで、混合物を脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させて橙色油状物を得る。
これと同時に、グアニジン・ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ社、製品番号５０９４０、４．８０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をエタノール（２０ｍＬ）に加えた懸濁液を室温で１時間攪拌する。この溶液に、水酸化ナトリウムのペレット（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）をいちどに加える。得られた懸濁液を室温で一晩、攪拌する。
橙色油状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、エタノール懸濁液に１時間かけて滴下する。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌する。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させる。残渣に脱イオン水（２５ｍＬ）を加える。得られた混合物を２時間、激しく攪拌した後、室温で一晩静置する。生成した固形物を濾去し、脱イオン水（２ｘ）およびヘプタン（１ｘ）で洗浄してから真空下で乾燥する。所望の生成物ｉ６９が無色固体（収率６５％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．５（ｓ，２Ｆ）．
方法２３：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（ｉ７０）
化合物ｉ６９（３．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（９０ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で少しずつ加える。得られた反応混合物を、室温にまで一晩昇温させる。この時間の後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で乾燥状態にまで濃縮する。所望の生成物ｉ７０が黄色固体として得られ、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用する（収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１２１．４（ｓ，２Ｆ）．
方法２４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシラート－Ｎ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）カルバマート（ｉ７１）
化合物ｉ７０（４．３５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解する。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．５０ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で加え、得られた溶液を室温にまで一晩昇温させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１→４：１）によりシリカゲル上で精製して所望の生成物ｉ７１を無色固体として得る（収率８５％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．４（ｓ，２Ｆ）．
一般的手順１：
置換モノクロロ－トリアジンまたは置換モノクロロ－ピリミジン（１．０当量）、化合物ｉ６８（１．１当量）、リン酸三カリウム（２．０当量）、およびクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］－パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、製品番号７４１８２５、０．０５当量）をフラスコに入れる。窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（３０倍体積）および脱イオン水（１．５倍体積）を加えた後、得られた混合物を９５℃に予め加熱した油浴中に直接入れる。反応混合物をこの温度で２時間攪拌する。５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０当量）を加える。得られた混合物を６０℃に一晩加熱する。得られた混合物のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて８～９に調整した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ２０倍体積）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して構造式（Ｉ）の所望の生成物を得る。
一般的手順２：
化合物ｉ７１（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｍ２３１７０、１．５当量）、酢酸カリウム（３．０当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６９７２３０、０．０９９当量）を窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．５倍体積）に溶解する。得られた混合物を１００℃で１５分間加熱する（溶液が黒く変化する）。ＴＬＣによるモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）を用いて出発物質が完全に消費されたことを示す。
得られた混合物に、置換クロロ－トリアジンまたは置換クロロ－ピリミジン（１．１当量）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ，３．０当量）、およびトリフェニルホスフィン（０．１２当量）と酢酸パラジウム（０．０４当量）をテトラヒドロフラン（１００倍体積）に加えて予め混合した溶液を加える。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温にまで冷却する。
５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０当量）を加える。得られた混合物を６０℃に一晩加熱する。得られた混合物のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて８～９に調整した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ２０倍体積）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
方法２７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５－（４－クロロ－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）カルバマート（ｉ７４）
中間体ｉ７１（２．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（１．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．４当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中で混合し、９５℃に４５分間加熱する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、０．０４当量）およびトリフェニルホスフィン（１４８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、０．１２当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えたプレ触媒溶液も調製し、室温で１時間攪拌する。次いで、この溶液を冷却した上記の溶液に室温で加えた後、４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリンｉ１１（１．６５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３水溶液（２．４Ｍ、５．９０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加える。得られた混合物を５５℃に一晩加熱する。この時間の後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％）上に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出する。加え合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：０～４：１）によりシリカゲル上で精製して生成物ｉ７４を無色固体として得る（収率３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．０（ｓ，２Ｆ）．
方法３２：（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロ－ブテ－３－エン－２－オン（ｉ８３）
ピリジン（６１．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に加えた冷却（－７０℃）溶液に、エチルビニルエーテル（６０ｍＬ、６２６．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えてから、ジフルオロ酢酸無水物（８８．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）を加える。次いで混合物を、室温にまで一晩、徐々に昇温させる。混合物を分離漏斗に移し、有機層を水層のｐＨが中性となるまで水（６ｘ８００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物ｉ８３を橙色油状物をして得る（７６．７ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．９２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７，１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１２７．３９（ｓ，２Ｆ）．
方法３３：（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－ペンテ－４－エンニトリル（ｉ８４）
ｎ－ブチルリチウム２．５Ｍ（１０２．９ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（４３５ｍＬ）に加えた冷却（－７０℃）溶液に、アセトニトリル（１３．４ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）を加える。白色懸濁液が形成されるのでこれを－７０℃で１．５時間攪拌する。（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロ－ブテ－３－エン－２－オン（ｉ８３）（３８．５ｇ、２５６．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（６５ｍＬ）を白色懸濁液に加える（混合物は橙色溶液になる）。混合物を－７０℃で１時間攪拌し、室温にまで徐々に昇温させる。水（４００ｍＬ）を加える。次いで酢酸エチル（６００ｍＬ）を加える。各層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）混合液を溶離剤として用いてシリカゲルの短いパッドで濾過することで所望の生成物ｉ８４を暗橙色油状物（４３．４ｇ，８８％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ６．６６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１２９．３２（ｄ，２ＪＦ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ），－１３０．０５（ｄ，２ＪＦ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ）．
方法３４：４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（ｉ６５）
（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－ペンテ－４－エンニトリル（ｉ８４）（８．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸溶液（８０ｍＬ）に、Ｏ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社、製品番号０７８６０３）（１０．６ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を加える。混合物を５０℃で７時間攪拌する。次いで反応混合物を室温にまで冷却し、臭化水素酸の酢酸溶液（３３％）（１４．２ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ、２当量）を加える。反応混合物を９０℃で一晩攪拌する。反応混合物を脱気し、窒素下に置く。反応混合物を氷を入れた水浴で室温に維持して亜鉛粉末（８．１２ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。混合物をセライトの短いパッドで濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄する。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去する。６０ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（２８％）を加える。水層をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。化合物ｉ６５をジクロロメタンおよび逆溶媒としてのヘプタンから再結晶化する（ロータリーエバポレーターで溶媒交換）。化合物ｉ６５を濾過により淡黄色固体として回収する（５．１２ｇ、８４％）。
方法３５：９－［４－クロロ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ８９）
３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（１７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１当量）の１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、ｉ８８（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加える。得られた混合物を３時間加熱する（７５℃）。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加える。各相を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１～０：１）により精製して標題化合物ｉ８９を無色固体（２９７ｍｇ、７５％）として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
本発明の化合物の調製
化合物１：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１）
一般的手順１によれば、化合物１は出発物質ｉ２とｉ６８とから収率７３％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（２）
一般的手順２によれば、化合物２は出発物質ｉ２とｉ７１とから収率７４％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，１６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３）
一般的手順１によれば、化合物３は出発物質ｉ１とｉ６８とから収率７５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．４－（－１１７．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４）
一般的手順１によれば、化合物４は出発物質ｉ１２とｉ６８とから収率５７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．５７（ｍ，１２Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．０－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（５）
一般的手順２によれば、化合物５は出発物質ｉ７１とｉ１２とから収率５０％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６１（ｍ，１２Ｈ），２．１３－１．９２（４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．４－（－１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物６：５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６）
一般的手順１によれば、化合物６は出発物質ｉ３とｉ６８とから収率７９％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１１．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．４－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物７：５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（７）
一般的手順２によれば、化合物７は出発物質ｉ７１とｉ３とから収率５２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．５－（－１２２．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物８：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（８）
一般的手順１によれば、化合物８は出発物質ｉ１３とｉ６８とから収率４７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３－６６（ｍ，１０Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．１－（－１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物９：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（９）
一般的手順２によれば、化合物９は出発物質ｉ７１とｉ１３とから収率６０％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，９Ｈ），３．６８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．３－（－１２１．６）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１０：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１０）
一般的手順１によれば、化合物１０は出発物質ｉ１８とｉ６８とから収率４２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１１：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１１）
一般的手順２によれば、化合物１１は出発物質ｉ７１とｉ１８とから収率４６％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．５－（－１２１．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１２：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１２）
一般的手順１によれば、化合物１２は出発物質ｉ６８とｉ１４とから収率８６％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１３：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１３）
一般的手順２によれば、化合物１３は出発物質ｉ７１とｉ１４とから収率５５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１４：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１４）
一般的手順１によれば、化合物１４は出発物質ｉ２１とｉ６８とから収率４７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１５：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１５）
一般的手順２によれば、化合物１５は出発物質ｉ７１とｉ２１とから収率３０％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１６：４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１６）
一般的手順１によれば、化合物１６は出発物質ｉ２２とｉ６８とから収率７３％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１７：４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（１７）
一般的手順２によれば、化合物１７は出発物質ｉ７１とｉ２２とから収率７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１８：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１８）
一般的手順１によれば、化合物１８は出発物質ｉ２３とｉ６８とから収率８９％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物１９：４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（１９）
一般的手順２によれば、化合物１９は出発物質ｉ７１とｉ２３とから収率７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２０：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２０）
一般的手順１によれば、化合物２０は出発物質ｉ１５とｉ６８とから収率７７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．０（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２１：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（２１）
一般的手順２によれば、化合物２１は出発物質ｉ７１とｉ１５とから収率７０％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．５－（－１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２２：５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２２）
一般的手順１によれば、化合物２２は出発物質ｉ２４とｉ６８とから収率６１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４７（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１５．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２３：５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２３）
一般的手順１によれば、化合物２３は出発物質ｉ２９とｉ６８とから収率５４％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．２－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２４：２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（２４）
一般的手順２によれば、化合物２４は出発物質ｉ２９とｉ７１とから収率７２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，１２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１９．２（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２５：５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２５）
一般的手順１によれば、化合物２５は出発物質ｉ２５とｉ６８とから収率５７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１３．７－（－１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２６：４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（２６）
一般的手順２によれば、化合物２６は出発物質ｉ２５とｉ７１とから収率５６％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１９．５（ｓ，１Ｆ），１１９．７（ｍ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２７：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２７）
一般的手順１によれば、化合物２７は出発物質ｉ３０とｉ６８とから収率７４％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１４．９－（－１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２８：（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（２８）
一般的手順２によれば、化合物２８は出発物質ｉ３０とｉ７１とから収率５３％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１４Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１９．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２９：５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２９）
一般的手順１によれば、化合物２９は出発物質ｉ６８とｉ８１とから収率８９％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，８Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．１－（－１１７．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３０：５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３０）
一般的手順１によれば、化合物３０は出発物質ｉ６８とｉ８０とから収率６３％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．５６（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３１：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３１）
一般的手順１によれば、化合物３１は出発物質ｉ２８とｉ６８とから収率５８％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１３．７－（－１１５．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３２：（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（３２）
一般的手順２によれば、化合物３２は出発物質ｉ２８とｉ７１とから収率６３％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３３：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（３３）
一般的手順１によれば、化合物３３は出発物質ｉ６８とｉ８２とから収率７１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３４：５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３４）
一般的手順１によれば、化合物３４は出発物質ｉ６８とｉ７９とから収率７５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３７：５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３７）
一般的手順１によれば、化合物３７は出発物質ｉ７とｉ６８とから収率３９％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，３ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，８Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．８（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３８：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（３８）
一般的手順１によれば、化合物３８は出発物質ｉ３５とｉ６８とから収率６７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，３ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，４Ｈ）２．００－１．８３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．８（ｓ，１Ｆ），－１１５．９（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物３９：５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３９）
一般的手順１によれば、化合物３９は出発物質ｉ４とｉ６８とから収率２８％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１５．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４０：５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４０）
一般的手順１によれば、化合物４０は出発物質ｉ６とｉ６８とから収率４２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４１：５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４１）
一般的手順１によれば、化合物４１は出発物質ｉ５とｉ６８とから収率９８％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９（ｓ，１Ｆ），－１１６．０（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４２：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４２）
一般的手順１によれば、化合物４２は出発物質ｉ１６とｉ６８とから収率３５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４４：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４４）
一般的手順１によれば、化合物４４は出発物質ｉ３７とｉ６８とから収率７５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４５：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４５）
一般的手順１によれば、化合物４５は出発物質ｉ３８とｉ６８とから収率７１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．８－（－１１５．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４６：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４６）
一般的手順１によれば、化合物４６は出発物質ｉ３９とｉ６８とから収率６７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物４７：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４７）
一般的手順１によれば、化合物４７は出発物質ｉ３６とｉ６８とから収率８５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１７．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５０：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５０）
一般的手順１によれば、化合物５０は出発物質ｉ４０とｉ６８とから収率５２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５１：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５１）
一般的手順１によれば、化合物５１は出発物質ｉ４１とｉ６８とから収率３６％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１６．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５２：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５２）
一般的手順１によれば、化合物５２は出発物質ｉ４２とｉ６８とから収率４４％で無色固体（ロータマーの１：１混合物）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５３：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５３）
一般的手順１によれば、化合物５３は出発物質ｉ４３とｉ６８とから収率５３％で無色固体（ロータマーの１：１混合物）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５４：５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５４）
一般的手順１によれば、化合物５４は出発物質ｉ８とｉ６８とから収率６１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５５：５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５５）
一般的手順１によれば、化合物５５は出発物質ｉ９とｉ６８とから収率５９％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物５６：５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５６）
一般的手順１によれば、化合物５６は出発物質ｉ１０とｉ６８とから収率５９％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物６６：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（６６）
一般的手順１によれば、化合物６６は出発物質ｉ５５とｉ６８とから収率６１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物６７：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（６７）
一般的手順１によれば、化合物６７は出発物質ｉ５６とｉ６８とから収率３７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物６８：［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール（６８）
一般的手順１によれば、化合物６８は出発物質ｉ５７とｉ６８とから収率５８％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物６９：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（６９）
一般的手順１によれば、化合物６９は出発物質ｉ５４とｉ６８とから収率５７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物７０：５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７０）
一般的手順１によれば、化合物７０は出発物質ｉ５８とｉ６８とから収率１２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．４（［Ｍ］＋）．
化合物７１：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（７１）
一般的手順１によれば、化合物７１は出発物質ｉ５９とｉ６８とから収率４２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ］＋）．
化合物７７：［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール（７７）
一般的手順１によれば、化合物７７は出発物質ｉ５３とｉ６８とから収率３１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物７８：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（７８）
一般的手順１によれば、化合物７８は出発物質ｉ８５とｉ６８とから収率７１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．４（［Ｍ］＋）．
化合物７９：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（７９）
一般的手順１によれば、化合物７９は出発物質ｉ８６とｉ６８とから収率６５％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ］＋）．
化合物８０：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８０）
一般的手順１によれば、化合物８０は出発物質ｉ８７とｉ６８とから収率５７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１０Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物８２：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８２）
一般的手順１によれば、化合物８２は出発物質ｉ８９とｉ６８とから収率５１％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．７（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物８３：５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８３）
一般的手順１によれば、化合物８３は出発物質ｉ９０とｉ６８とから収率５６％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３（［Ｍ］＋）．
化合物８４：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８４）
一般的手順１によれば、化合物８４は出発物質ｉ９１とｉ６８とから収率６３％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．６（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物８５：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８５）
一般的手順１によれば、化合物８５は出発物質ｉ９２とｉ６８とから収率５２％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物８６：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８６）
一般的手順１によれば、化合物８６は出発物質ｉ９３とｉ６８とから収率４７％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．３（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物８８：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８８）
一般的手順１によれば、化合物８８は出発物質ｉ９４とｉ６８とから収率５０％で無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２
インビトロｍＴＯＲ結合アッセイおよび細胞内（Ｉｎ－ｃｅｌｌ）ウェスタンブロット
インビトロｍＴＯＲ結合アッセイ
Ｎ末端をＧＳＴタグ化したｍＴＯＲ（カタログ番号ＰＲ８６８３Ｂ；０．４５ｍｇ／ｍｌ；短縮化型（アミノ酸１３６０～２５４９）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識キナーゼＴｒａｃｅｒ ３１４（カタログ番号ＰＶ６０８７）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ－抗ＧＳＴタグ抗体（カタログ番号ＰＶ５５９４）を、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社より購入した。１ｘｍＴＯＲキナーゼバッファーは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、および０．０１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｐ２４４３－２５０Ｇ）で構成されるものである。
３８４ウェルプレート中、各化合物の１０ポイント４倍連続希釈液（最高濃度１０μｍｏｌ／Ｌ～最低濃度４０ｐｍｏｌ／Ｌ）をｍＴＯＲの結合について二重に試験した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイを行うため、最終濃度の３倍に濃縮した５μｌの試験化合物、５μｌの９ｎＭ ＧＳＴ－ｍＴＯＲ／６ｎＭ Ｅｕ－抗ＧＳＴ抗体混合物、および５μｌの３０ｎＭ Ｔｒａｃｅｒ ３１４溶液を互いに混合して、ウェル当たり３ｎＭ ＧＳＴ－ｍＴＯＲ、２ｎＭ Ｅｕ－抗ＧＳＴ抗体および１０ｎＭ Ｔｒａｃｅｒ ３１４の最終濃度とした。室温で３０分間インキュベートした後、以下の設定値を用いてＳｙｎｅｒｇｙ ４マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）により時間分解ＦＲＥＴを測定した。すなわち、データ収集前に１００μ秒のディレイ、データ収集時間２００μ秒、各データポイントにつき１０回測定。エミッションフィルター：感度１９０に設定し６６５ｎｍ／８ｎｍ、および感度１３０に設定し６２０ｎｍ／１０ｎｍ；励起フィルター：３４０ｎｍ／３０ｎｍ；４００ｎｍダイクロイックミラー。
データ分析を行うため、平均バックグラウンド（ｍＴＯＲキナーゼバッファーのみのウェル）を差し引き、アクセプター（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識Ｔｒａｃｅｒ ３１４）から６６５ｎｍで放射されたシグナルをドナー（Ｅｕ標識抗体）から６２０ｎｍで放射されたシグナルで割ることによって放射比を計算した。各化合物のＩＣ５０値を、化合物濃度に対して放射比をプロットし（対数スケールで）、次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを使用して異なる傾きのＳ字用量反応曲線をデータにフィッティングすることにより求めた。
細胞内（Ｉｎ－ｃｅｌｌ）ウェスタンブロット
Ａ２０５８細胞を９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、カタログ番号６００５５５８）に２０，０００細胞／ウェルとなるように播種し、２４時間後に異なる化合物により１時間処理する。各化合物について、７つの異なる濃度を細胞に適用する（５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５５μＭ、０．０８μＭおよび０．０４μＭ）。細胞を４％パラホルムアルデヒドにより室温で３０分間固定し、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中の０．１％トリトン Ｘ－１００で室温で３０分間透過処理してから、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトン Ｘ－１００中の５％ヤギ血清で室温で３０分間、ブロッキングする。細胞をウサギ抗ｐＰＫＢ Ｓ４７３（１：５００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カタログ番号４０５８）とマウス抗αチューブリン（１：２０００、正規化に用いる。Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｔ９０２６）との組み合わせ、またはウサギ抗ｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６（１：５００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カタログ番号４８５６）とマウス抗αチューブリン（１：２０００、正規化に用いる。）との組み合わせのいずれかの一次抗体により、４℃で一晩染色する。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトンで５分間、３回洗浄した後、細胞を二次抗体としてヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（ＬＩＣＯＲ社、カタログ番号９２６－６８０７０）およびヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（ＬＩＣＯＲ社、９２６－３２２１１）（それぞれＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトン中に１：５００で希釈したもの）で１時間、暗所にて振盪下で処理する。細胞を、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％トリトンで５分間、３回洗浄し、プレートをＯｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｉｎｇシステムで７００ｎｍおよび８００ｎｍの両方のチャンネルを用いてスキャンする。阻害率０％のコントロールとして、溶媒（０．２％ＤＭＳＯ）を細胞に加える。データ分析中のバックグラウンド染色について補正するため、二次抗体のみで処理したウェルも置く。
データ分析を行うため、７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャンネルからの平均バックグラウンドシグナルを、７００ｎｍおよび８００ｎｍのチャンネルの各シグナルからそれぞれ差し引く。各チャンネルのシグナルを阻害率０％に対して正規化した後、７００ｎｍに対する８００ｎｍのシグナル比を行ってαチューブリンに対して正規化したｐＰＫＢ Ｓ４７３またはｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６の値を得る。
各化合物のＩＣ５０値を、正規化したｐＰＢＫ Ｓ４７３およびｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６シグナルを化合物濃度に対してそれぞれプロットし（対数スケールで）、次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを使用して異なる傾きのＳ字用量反応曲線をデータにフィッティングすることにより求める。
実施例３
Ａ：キナーゼの結合
ＰＩ３Ｋアイソフォームおよび関連するキナーゼに対する化合物１の結合性を試験するため、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社（フリーモント、米国）（表１３、１～７行目）にて生化学的アッセイを行った。
Ｂ：キナーゼの阻害
更に化合物１＊および参照化合物を、ＰＩＫ３ＣＡおよび関連するキナーゼ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ）のキナーゼ機能を阻害するそれらの能力について分析した（表１３の３列目）。脂質キナーゼＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、（ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδδ）、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ４ＢをＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、米国）により試験した。プロテインキナーゼであるｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫを、放射測定３３Ｐ－γＡＴＰアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ）により試験した。１ｘ１０－０４Ｍ～３ｘ１０－０９Ｍの範囲の各化合物の１０の片対数濃度を一重に試験することによりＩＣ５０値を測定した。試験に先立ち、化合物提出フォーム（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ ｆｏｒｍ）（ＣＳＦ）に記載されるような量の１００％ＤＭＳＯに各化合物を溶解して１ｘ１０－０２Ｍのストック溶液とした。１００μｌの各ストック溶液をマイクロタイタープレートの２列目に移した。次に、このマスタープレートの２列目の１ｘ１０－０２Ｍのストック溶液に、溶媒として１００％ＤＭＳＯを使用して連続片対数希釈を行った。これにより、３ｘ１０－０７Ｍ／１００％ＤＭＳＯを希釈終点として１０種類の異なる濃度を生じた。純粋なＤＭＳＯをコントロールとして用いた。各化合物を水で希釈した後、アッセイに移して１ｘ１０－０４Ｍ～３ｘ１０－０９Ｍの濃度範囲の１％ＤＭＳＯ溶液とした。
脂質キナーゼ阻害率を測定するため、９６ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートでアッセイを行った。以下の溶液を混合し、３０℃で４０分間インキュベートした。すなわち、１０μｌのＡＴＰ溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ、ＡＴＰ（ＰＩＫ３Ｃ３、２０μＭ；ＰＩＫ３ＣＡ、１５０μＭ、ＰＩＫ３ＣＢ ３００μＭ、ＰＩＫ３ＣＧ ５００μＭ、ＰＩＫ３ＣＧ １００μＭ）、キナーゼ（ＰＫ３Ｃ３、２５ｎｇ／２５μｌ；ＰＩＫ３ＣＡ、２ ２５ｎｇ／２５μｌ、ＰＩＫ３ＣＢ １０ ２５ｎｇ／２５μｌ、ＰＩＫ３ＣＧ ５ ２５ｎｇ／２５μｌ、ＰＩＫ３ＣＧ ４０ ２５ｎｇ／２５μｌ）および基質（それぞれ５０または１００μＭ）、５％ＤＭＳＯ中、５μｌの試験試料および１０μｌの酵素／基質混合物。ＰＩＫ３Ｃ３のアッセイは更に３ｍＭ ＭｎＣｌ２を含み、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３ＣＢ／ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３ＣＤ／ＰＩＫ３Ｒ１およびＰＩＫ３ＣＧのアッセイは更に３ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むものとした。ウェル当たり５０μｌのキナーゼ検出試薬を加えた後、室温で更に６０分間、インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ２、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、マサチューセッツ州ボストン、米国）のルミネセンスモードでシグナルを測定した。
プロテインキナーゼ活性を測定するため、反応混合物を以下の順序の４段階で９６ウェルプレートにピペットで移した。すなわち、２０μｌのアッセイバッファー、５μｌのＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）、５μｌの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）、２０μｌの酵素／基質ミックス。すべてのプロテインキナーゼのアッセイは、７０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３μＭ オルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、１μＭ ＡＴＰ、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（約１．８ｘ１００６ｃｐｍ／ウェル）、プロテインキナーゼ（０．１ｎＭ ＤＮＡ－ＰＫ；２．４ｎＭ ｍＴＯＲ）、および基質（ＤＮＡ－ＰＫに対して２μｇ／ウェル、ｍＴＯＲに対して１μｇ／ウェル）を含むものとした。ＤＮＡ－ＰＫアッセイは、更に２．５μｇ／ｍｌのＤＮＡを含むものとした。これらの反応カクテルを３０℃で６０分間インキュベートした。反応を５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で停止し、プレートの吸引を行い、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐｉの取り込みをマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ社）で測定した。アッセイはいずれも、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／ＳＡＧＩＡＮ（商標）Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。
試験したすべてのキナーゼについて化合物のＩＣ５０値を、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｗｏｒｋｆｌｏｗ Ｖ３．１．０（Ｑｕａｔｔｒｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧｍｂＨ社、ドイツ）を使用して計算した。
Ｋｉｎｏｍｅ Ｓｃａｎで５０％よりも高い阻害率を示したキナーゼに対する化合物１＊のアフィニティーを特定するため、化合物１＊の解離定数（Ｋｄ）をＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を使用して用量反応曲線により、クラスＩ ＰＩ３Ｋ（α、β、γおよびδ）、クラスＩＩ ＰＩ３Ｋ ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ ＰＩＫ３Ｃ３（Ｖｐｓ３４）、クラスＰＩＫＫ（クラスＩＶ）ｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫ、ならびにＰＩ４キナーゼＰＩＫ４Ｂについて求めた。解離定数が小さいほど、試験化合物とキナーゼとのアフィニティーは高い。Ｋｄの測定により、化合物１＊は、ＰＩ３ＫクラスＩファミリーＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３ＫδのＡＴＰ部位に、それぞれ０．００２μＭ、０．０１１μＭ、０．０２５μＭおよび０．０２５μＭの高いアフィニティーで結合したことが分かった（表１３、２行目）。弱い結合がクラスＩＩ ＰＩＫ３ＣＢ（Ｋｄ：０．８２μＭ）およびクラスＩＩＩファミリーキナーゼＰＩＫ３Ｃ３（Ｋｄ：０．２３μＭ）に対して認められた。化合物１＊は、クラスＩＶ ＰＩＫＫ ｍＴＯＲ（Ｋｄ：０．０１２μＭ）に対して高いアフィニティーを示したが、他のＰＩＫＫのメンバーであるＤＮＡＰＫに対する結合は約１３０倍弱く（Ｋｄ：１．６μＭ）、ＰＩ４キナーゼＰＩＫ４Ｂに対して結合は認められなかった（Ｋｄ＞４０μＭ）。
ヒトのキノーム全体にわたったその選択性および相互作用を調べるため、化合物１＊をＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）で試験した。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）はＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社によって開発され、同社が特許を保有する活性部位依存競合結合アッセイを利用してプロテインキナーゼおよび脂質キナーゼのＡＴＰ部位に対する化合物のアフィニティーの測定を可能とするものである。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎアッセイはＡＴＰを必要とせず、そのため、ＡＴＰ濃度に依存しうるＩＣ５０値と異なり、真の熱力学的相互作用アフィニティーを示す（更に詳しくは下記を参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ－ｐｌａｔｆｏｒｍｓ／ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－ｐｌａｔｆｏｒｍ＃ｓｔｈａｓｈ．ＴＲｚｊＹＴｍＫ．ｄｐｕｆ。
一次スクリーニングでは、化合物１＊を４５６種類のヒトプロテインキナーゼおよび脂質キナーゼに対して１０．０μＭの単一の濃度で試験した。これらのアッセイでは、キナーゼに対する試験化合物の結合によってシグナルが低下し、この一次スクリーニングの結果を％Ｃｔｒｌ（コントロールに対する割合（％））として報告し、より低い数値がより強いヒットを示す（図２）。
結合アッセイ：各試験化合物の１１ポイント３倍連続希釈液を、１００％ＤＭＳＯ中で１００倍の最終濃度で調製した後、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ社（フリーモント、米国）の説明にしたがってアッセイ中で１倍に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝２．５％）（表１３）。表１３（１列目）に示されるように、１０．０μＭの化合物１＊で強い結合の阻害が、ＰＩ３ＫクラスＩファミリー（ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδ）、関連するＰＩ３Ｋα（ＰＩＫ３ＣＡ）変異体、ならびにｍＴＯＲにおいて認められ、ある程度の阻害がクラスＩＩでも認められた（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｋｄ＝０．８２μＭ）。Ｋｄの測定により、化合物１＊は、ＰＩ３ＫクラスＩファミリーＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３ＫδのＡＴＰ部位に、それぞれ２ｎＭ、１１ｎＭ、２５ｎＭＭおよび２５ｎＭで結合したことが分かった。ｍＴＯＲのＡＴＰ部位に対する強い結合（Ｋｄ：１２ｎＭ）も認められた。化合物１＊は、生化学的アッセイで試験した他の脂質およびプロテインキナーゼ（Ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社）の４５６種類のキナーゼ）に大きく影響することなく、ＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲの変異体を含むすべての組換えにより作製されたＰＩ３ＫクラスＩサブタイプの脂質キナーゼ活性をｎＭの範囲（２～２５ｎＭ）のＩＣ５０で強く阻害し、クラスＩＩもある程度阻害している（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｋｄ＝０．８２μＭ）。
キナーゼアッセイ：本発明者らは、化合物１＊をＰＩＫ３ＣＡおよび関連するキナーゼ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ）のキナーゼ機能を阻害する能力についても分析した。脂質キナーゼＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３Ｃ２Ａ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ４ＢをＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、米国）により試験した。プロテインキナーゼであるｍＴＯＲおよびＤＮＡＰＫを、放射測定３３Ｐ－γＡＴＰアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ）により試験した。１ｘ１０－０４Ｍ～３ｘ１０－０９Ｍの範囲の各化合物の１０の片対数濃度を一重に試験することによりＩＣ５０値を測定した。
実施例４
化合物１＊の抗増殖活性を、類上皮腫由来の一群の細胞で試験した。データは、化合物１＊が１５９８ｎＭ～１４８５ｎＭの範囲でＭＣ７細胞を除くすべての細胞株を阻害したことを示している。
すべての細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）（バージニア州マナサス、米国）よりライセンス契約により入手したものである。マスター細胞バンクおよびワーキング細胞バンク（ＭＣＢおよびＷＣＢ）を、ＡＴＣＣ推奨の培地中で継代培養し、ＡＴＣＣ推奨のプロトコール（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）にしたがって凍結することにより調製した。アッセイ用の細胞株ストックをＷＣＢから調製した。ＭＣＢ、ＷＣＢおよびアッセイ用ストックを、ＡＴＣＣバイアルの３、６、および９代の継代以内でそれぞれ調製した。参照化合物の固形粉末を供給元の指示にしたがって保存した。各化合物を較正した天秤で秤量し、１００％ＤＭＳＯ中に溶解した。ＤＭＳＯ試料を室温で保存した。実験当日に化合物ストックを１００％ＤＭＳＯに各段階３．１６倍で希釈して９ポイント連続希釈液を得た。これを２０ｍＭ滅菌Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４で３１．６倍に更に希釈した。５μｌの体積を細胞に移して３．１６ｘ１０－５Ｍ～３．１６ｘ１０－９Ｍ（３１．６μＭ～３．１６ｎＭ）の試験濃度範囲を二重に調製した。インキュベーション時の最終ＤＭＳＯ濃度はすべてのウェルで０．４％であった。化合物が極めて強い活性を示した場合、これを更に１００倍希釈し、新たな用量反応曲線を二重に測定した。アッセイ用ストックを解凍し、そのＡＴＣＣ推奨培地中に希釈し、使用する細胞株に応じて３８４ウェルプレートに４５μｌの培地中、４００～１６００細胞／ウェルの濃度で分注した。使用した各細胞株について至適細胞密度を用いた。プレートのマージンはリン酸緩衝生理食塩水で満たした。播種した細胞を５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートした。２４時間後、５μｌの化合物希釈液を加え、プレートをもう７２時間、更にインキュベートした。７２時間後、２５μｌのＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）溶液を各ウェルに加えた後、２分間振盪した。暗所で１０分間のインキュベーション後、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）で読み取った。
用量反応曲線を作成し、ＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ５０値を用量反応曲線から計算した。５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０）は、（非処理の）コントロールと比較して薬物とのインキュベーションにおいて細胞数の純増加の５０％低下を生じる薬物濃度である。ＴＧＩ（完全増殖阻害濃度）は、０％の増殖（実験全体を通じて細胞数を一定に維持する＝細胞増殖抑制効果）を引き起こす化合物濃度を意味する。５０％致死濃度（ＬＣ５０）は、最初の細胞数と比較して薬物による処理の最後に細胞数の５０％の低下をもたらす薬物の濃度であり、薬物の毒性作用による処理後の細胞の純損失を示す。
実施例５
Ｋ１４－Ｆｙｎ Ｙ５２８Ｆトランスジェニックマウスは、ヒトの病変に似た前癌性病変およびｃＳＣＣを発症するｃＳＣＣのモデルである（Ｋ１４－Ｆｙｎ（Ｙ５２８Ｆ）トランスジェニックマウスの皮膚腫瘍はＡＫおよびｃＳＣＣに似ており、ＰＤＫ－１／ｍＴＯＲ／Ｓ６経路の強い活性化を示す（Ｚｈａｏ Ｌ，Ｌｉ Ｗ，Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｃ，Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｔ，Ｈａｎｓｏｎ Ｍ，Ｈｉｃｋ Ｒ，Ｄｅｎｔｃｈｅｖ Ｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ，Ｗｅｒｔｈ Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ Ｃ，Ｂａｓｈｉｒ Ｈ，Ｐｅａｒ Ｗ，Ｓｅｙｋｏｒａ ＪＴ（２００９），Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；６９：９４３９－９４４７）。Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ（ＳＦＫ）は細胞増殖を調節し、皮膚扁平上皮癌（ｃＳＣＣ）およびその前駆状態を含むヒトの癌においてＳＦＫ活性の上昇が広くみられる。皮膚ｃＳＣＣにおけるＳＦＫ活性の上昇を、それぞれ光線角化症、上皮内ｃＳＣＣ、およびｃＳＣＣに似た、点状角化病変、鱗状プラーク、および大型腫瘍を自然に形成するＫ１４－Ｆｙｎ Ｙ５２８Ｆトランスジェニックマウスを用いてモデル化した。病変組織では、活性化したＳＦＫ、ＰＤＫ１、ＳＴＡＴ３、およびＥＲＫ１／２のレベルの上昇を示したのに対して、Ｎｏｔｃｈ１／ＮＩＣＤタンパク質および転写産物のレベルは低下していた。上皮内ｃＳＣＣおよびｃＳＣＣではｐ５３のレベルも低下していた。
本発明者らは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路を特異的に標的とした局所塗布されたＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、Ｋ１４ Ｆｙｎ Ｙ５２８ＦマウスのｃＳＣＣの退縮を誘発するかどうかを、局所または全身（経口）投与（５０ｍｇ／ｋｇ経口、１日１回）により調べた。５０ｍｇ／ｋｇ経口、１日１回の経口投与は薬学的に有意なレベルの化合物１＊（Ｃｍａｘ：２～４μＭ）を与えることが知られている。
Ｋ１４－Ｆｙｎ Ｙ５２８Ｆマウスの６週齢のコホートを、７５μｌのＤＭＳＯに化合物１＊（１０ｍｇの化合物１＊）を含むか、またはなにも溶かしていない（コントロール）ものにプロピレングリコールを加えて１０００ｍｇとした（最終濃度１％（ｗ／ｗ））ゲルの局所塗布によって処理した（図１Ｂ）。
化合物１＊で処理したコホートは、２０個のｃＳＣＣ病変を有する６匹のマウスを含み（図１Ｂ）、コントロールのコホートは、１５個のｃＳＣＣ病変を有する６匹のマウスを含むものとした（図１Ａ）。各ＳＣＣのサイズを処理前と処理後の毎週、ノギスで測定した。ｃＳＣＣのサイズは４～６８ｍｍ２の範囲で異なっていた（各コホートのｃＳＣＣのサイズの範囲は同様であった）。ゲルを病変に月曜日～金曜日まで１日１回塗布した。
図１Ｂおよび１Ｃに示されるように、化合物１＊のゲルの１日１回の局所塗布によって、４週以内に、顕著な炎症または潰瘍化をともなうことなくＫ１４－Ｆｙｎ Ｙ５２８ＦモデルにおいてすべてのｃＳＣＣ病変のほぼ完全な退縮が誘発された。これらのデータは、強力な二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の局所塗布はｃＳＣＣの治療に有用である可能性を強く示唆するものである。経口投与の効果、ならびに組織学およびＩＨＣも測定される。
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲバイオマーカー（ｐＡＫＴおよびｐＳ６）の組織学的および免疫組織化学的（ＩＨＣ）分析を行うため、低侵襲（厚さ２～３ｍｍ）の皮膚生検を採取し、１）経口治療の開始時、２）１週間後、３）３週間後といった複数の時点で分析し、更に化合物１＊の血中濃度を測定および分析する。生検は、例えば肩などの感受性の低い部位で採取し、確実に比較可能とするために近くの部位で採取する必要がある（皮膚は異なる身体の部位で異なる厚さを有する）。皮膚を凍結し、ＩＨＣおよび抽出により分析を行った後、化合物１＊のＬＣ／ＭＳ分析を行う。効力および物理化学特性に依存した治療効果を得るために必要な薬物濃度のおおよその推定値は、組織１ｇ当たり約０．１～３μｇである。この手順を経口処理においても反復する。
実施例６
化合物１＊ゲルの毎日経口投与により、顕著な副作用をともなわずにＫ１４－Ｆｙｎ Ｙ５２８ＦモデルのすべてのｃＳＣＣ病変のほぼ完全な退縮が誘発された。腫瘍病変および血中のバイオマーカーについて組織学およびＩＨＣを行い、化合物１＊の皮膚および血漿レベルの評価をヒトの臨床ネオアジュバント試験で行う。
実施例７
本発明の化合物のブタの皮膚への浸透性
皮膚浸透性の評価は、ヒトでの使用を目的とした新たな製品および製剤の開発の成功にとって重要である。更に、皮膚浸透性の評価は、医薬品業界における局所作用製品の生物学的同等性の評価において更に重要である。皮膚浸透性試験を行うためにより一般的に用いられているモデルは、エクスビボのヒトまたは動物の皮膚である。プロトコールおよび方法が標準化されることにより、入手可能な皮膚モデルが、局所製品の生物学的同等性を評価するためのインビボのヒト皮膚の代用モデルとして有用となりうる。広範な動物モデルが、物質の皮膚浸透性を評価するためのヒトの皮膚の代用物として使用されてきた。これは、ブタの皮膚は組織学的にヒトの皮膚に類似しており、２１～２６μｍの同等の角質層の厚さを有していることによる。更に、ブタの耳の皮膚の平均毛包密度は、ヒトの額の皮膚の１４～３２個／ｃｍ２に対して２０個／ｃｍ２である。ヒトの皮膚と似ていることに加えて、ブタの耳の皮膚は入手も容易であり、皮膚浸透性試験に広く用いられてきた。したがって、ヒトの皮膚の浸透性を再現するうえで、エクスビボまたはインビボのブタの皮膚の使用は充分であり、目新しいことではない。
ブタの皮膚において本発明の化合物を含む異なる薬物の浸透性を評価するためのエクスビボおよびインビボモデルが確立されている。このモデルは、１つの対象で本発明の化合物を含む複数の候補薬物の薬物動態プロファイルの評価を可能とするものであり、これにより、比較性を向上させ、対象間でのばらつきを避けることができる。
第１の試験（図３、表１５）では、９種類の試験配合物の薬物動態プロファイルを、ｐＨ３またはｐＨ７で８０％ＳＢＥＣＤを用いて評価した。化合物１＊および化合物３は、１％の試験的配合物として、塗布の数時間後に皮膚の上で乾燥したにもよらず、エクスビボでブタの皮膚（表皮下層および真皮）に充分に浸透した。ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモドを５％含有するクリームであるアルダラ（Ａｌｄａｒａ）と比較して、化合物１＊の固有浸透特性はイミキモドに似ているものと推定されたのに対して、化合物３の浸透特性は若干低かった。
１．塗布面積４ｃｍｘ２ｃｍ＝８ｃｍ２；塗布された配合物５．７５μＬ／ｃｍ２または７ｍｇ／ｃｍ２は、４６μＬまたは５６ｍｇに相当。
エクスビボのブタの皮膚で以下の４種類の試験配合物の皮膚薬物動態プロファイルを調べるため、更なる試験を行った。すなわち、９０％プロピレングリコール（ＰＧ）／１０％オレイルアルコール（ＯＡ）中に１％の化合物１＊を含む配合物、１００％ＰＧ中に１％の化合物１＊を含む配合物、９０％ＰＧ／１０％ＯＡ中に１％の化合物３を含む配合物、および、コントロール配合物であるアルダラ（Ａｌｄａｒａ）（５％イミキモドを含有）。表１６および図４に薬物動態プロファイルを示す。９０％ＰＧおよび１０％ＯＡ中に化合物１＊を含む配合物は最も高い皮膚浸透性を示し、９０％ＰＧおよび１０％ＯＡ中の化合物３は次に高かった。１００％ＰＧのみに含まれる化合物１＊の皮膚濃度は、１０％ＯＡを含む製剤と比較して低かったが、コントロール配合物アルダラ（Ａｌｄａｒａ）の皮膚濃度よりも依然、大幅に高かった。１００％ＰＧ中の化合物３の皮膚薬物動態プロファイルは、化合物１＊と同等であった。したがって、化合物１＊および化合物３はいずれも、充分な皮膚浸透性を得るうえで浸透補助剤であるオレイルアルコールを必要としない。
結論として、標準的な溶媒であるプロピレングリコールを含んだ１％試験的製剤中の化合物１＊および化合物３によるエクスビボのブタ皮膚の局所処理によって、表皮下層および真皮の高い薬物濃度が得られ、これは標準的な製品アルダラ（Ａｌｄａｒａ）（５％イミキモドを含有）による局所処理後に得られた皮膚濃度と比較して高かった。
１．塗布面積４ｃｍｘ２ｃｍ＝８ｃｍ２；塗布された配合物５．７５μＬ／ｃｍ２または７ｍｇ／ｃｍ２は、４６μＬまたは５６ｍｇに相当。
結論として、標準的な溶媒であるプロピレングリコールを含んだ１％試験的製剤中の化合物１＊および化合物３によるエクスビボのブタ皮膚の局所処理によって、表皮下層および真皮の高い薬物濃度が得られ、これは標準的な製品アルダラ（Ａｌｄａｒａ）（５％イミキモドを含有）による局所処理後に得られた皮膚濃度と比較して高かった。
したがって、化合物１＊および化合物３の配合物（それぞれプロピレングリコール中、１％）をブタ皮膚のエクスビボ試験で試験したところ、アルダラ（Ａｌｄａｒａ）（５％イミキモド）よりも優れた、表皮および真皮内への高い浸透性がみられた。更なる試験の目的は、ブタにおける化合物１＊および化合物３の同じ配合物の皮膚浸透性をインビボで測定することにある。以下の配合物を試験した。
・プロピレングリコール（ＰＧ）中、１％の化合物１＊・プロピレングリコールおよび増粘剤（ＰＧ＋ＴＨ）中、１％の化合物１＊・ＰＥＧ中、１％の化合物１＊・コントロール配合物としてのイミキモド（アルダラ（Ａｌｄａｒａ）５％クリーム）
ＰＥＧ配合物を除き、生きたブタの表皮および真皮中に、テープ剥離によって角質層を剥離した後に有意なレベルの化合物１＊がみられた（図５）。
実施例８
本発明の化合物のブタの皮膚への浸透性
へアレス（Ｈｒ）遺伝子は、哺乳動物の皮膚で高度に発現される転写コリプレッサーをコードしている。マウスでは、ホモ接合体動物で無毛を生じるいくつかのヌルおよびハイポモルフなＨｒ対立遺伝子が同定されており、１周期の比較的正常な発毛後に発症する脱毛症によって特徴付けられる。ヒトのオルソログにおける突然変異も先天性脱毛症との関連が示されている。さまざまな無毛系統が開発されているが、皮膚科学的研究では、アウトブレッドのＳＫＨ１マウスが最も広く用いられている。これらの無色素で正常な免疫応答性を有するマウスは、皮膚の操作、局所剤の塗布、およびＵＶＲへの曝露が容易であるだけでなく、皮膚反応の容易な可視化も可能とする。創傷治癒、急性光生物反応、および皮膚発癌はＳＫＨ１マウスで広範囲の研究が行われており、充分な特徴分析が行われている。更に、これらのマウスで誘発される腫瘍は、形態学的レベルおよび分子レベルの両方でヒトのＵＶＲ誘発皮膚悪性腫瘍に似ている（Ｂｅｎａｖｉｄｅｓａ Ｆ，Ｏｂｅｒｙｓｚｙｎｂ ＴＭ，ＶａｎＢｕｓｋｉｒｋｃ ＡＭ，Ｒｅｅｖｅｄ ＶＥ，Ｋｕｓｅｗｉｔｔａ，ＤＦ（２００９）．Ｔｈｅ ｈａｉｒｌｅｓｓ ｍｏｕｓｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２００９ Ｊａｎ；５３（１）：１０－１８）。実際、ＳＫＨ－１を毎日２０分間、ＵＶ－Ｂに曝露するとヒトのＡＫに似た光線角化症（ＡＫ）を生じる。
図６に示されるように、非処理（ＮＴ）または溶媒処理（Ｖ）マウスと比較して化合物１＊による局所毎日処理は有意な効果を示している。
化合物１＊の効果は、処理が中断されると失われた（図７）。
要約すると、ＳＫＨ－１マウスモデルで紫外線により誘発されるＡＫは、化合物１＊による局所毎日処理により効果的に低減および防止される。

Claims (1)

  1. 対象の皮膚病変の局所の予防または治療のための医薬の製造における化合物の使用であって、前記化合物が５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン、ならびに、その互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩であり、前記皮膚病変が非メラノーマ性皮膚癌（ＮＭＳＣ）の前浸潤性の形態であり、前記前浸潤性の形態が光線角化症（ＡＫ）である、使用。
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