TWI780049B - 皮膚病變的治療 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種式(I)化合物，
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個為N；Y為N或CH；W為H或F；其限制條件為，當W為F，則X1、X2及X3為N；R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且
其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
其中箭頭表示式(II)中的鍵；或(ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌
基之飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-之二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個為式II的嗎啉基；及其前藥、代謝物、互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，用於預防或治療一個體的皮膚病變。
Description
本發明係有關供使用於一個體中預防或治療皮膚病變之組成物。
非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)為世界上最常見的惡性腫瘤，單在美國每年診斷出超過一百萬個病例(Bowden GT.Nat Rev Cancer.2004；4：23-35.)。NMSC係指一群包含了光化性角化病(AK)、非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)、原位cSCC(cSCCis或波文氏症(Bowen's Disease,BD))及基底細胞癌(BCC(basal cell carcinoma)，也稱為基底細胞瘤(basalioma)或基底細胞癌(basal cell cancer))(Di Magliano P.et al.,Nature Rev.Cancer 2003,3,903-911)的疾病。cSCC與BCC為最常見的NMSC形式，佔新診斷癌症的40%以上(Bowden GT.Nat Rev Cancer.2004,4,23-35)。雖然BCC的轉移風險非常低，但這種腫瘤會藉由侵入周圍組織而引起顯著的外形損傷。BCC是基底細胞痣癌症候群(NBCCS)患者中獨特的表現形式。蛋白patched 1(PTCH1)的遺傳性及後天性突變，以及控制了蛋白Smoothened(SMO)的活性之抑瘤基因，皆為Hedgehog(HH)路徑持續性活化的主要原因，導致BCC出現在NBCCS中(Di Magliano P.等人，Nature Rev.Cancer 2003；3,903-911；Merchant AA等人，Clin.Cancer Res.2010,16,3130-3140)。Smo抑制物與PI3K路徑的
抑制物已顯示出會延遲或預防單獨用SMO拮抗劑治療時觀察到的抗性發生(Buonamici S.等人，Science transl.Med.2010,2,51ra70)。
若干研究指出PI3K/mTOR的信息傳遞可能在NMSC中扮演關鍵的角色，尤其在AK及cSCC的發生之中(Ayli EE等人，J.Cutaneous Pathology 2008,35,273-277)。人類表皮腫瘤的免疫組織染色(IHC)分析顯示出mTOR本身以及其下游的作用物4EBP1、S6K與AKTSer473在SCC及癌前期光化性角化病(AK)中係比正常皮膚有高得多的磷酸化程度(Chen SJ等人，Br J Dermatol.2009；160,442-5)。最近，cSCC及AK的反相蛋白微陣列分析顯示出當與正常皮膚相比時，癌前期及轉化的組織中有異常活化的mTOR路徑(Einspahr JG,et al.Cancer Prev Res(Phila).5,403-13)。因此當與正常的健康皮膚相比時，不僅在cSCC及cSCCis(BD)之中發現到PI3K/AKT/mTOR路徑顯著向上調控，這情況也在AK中發現到。在受到太陽傷害的皮膚病變中可能已經看到PI3K/mTOR路徑活性的增加(Ratushny V等人，J.Clin.Investigation 2012,122,464-472)。
軀幹和四肢上的低風險cSCC係可用電燒及刮除治療(ED & C)治療。對於侵襲性cSCC，手術切除及莫氏(Mohs)顯微手術是主要的治療選項；通過適當的患者選擇，這些技術係具有相當的治愈率。放射治療一般係做為手術的輔助手段，以提供改善的局部控制，但其可做為不能進行手術切除的患者的主要療法。化療可能被認為是cSCC選擇性最高風險病例的輔助治療。尤其，新出現的證據暗示了表皮生長因子受體(EGFR)抑制物對於手術治療可能是有用的輔佐物。對於轉移性cSCC可考慮使用全身化療。
以放射治療做為cSCC的主要治療一般係預定給不能進行手術切除的患者。更頻繁的是，放射治療係做為手術的輔助以改善局部控制。術後放射治療被考慮用於展現出神經周圍浸潤或其他高風險特徵的腫瘤之中，以及涉及區域轉移的腫瘤之中。
已經使用各種不同的化學治療劑來治療轉移性cSCC。儘管其中有許多試劑在黏膜頭頸鱗狀細胞癌的化學治療中具有確定的角色，但高質量的數據通常缺乏其在cSCC中的用途。使用在cSCC中最常見的非靶向性試劑為順鉑(cisplatin)及卡鉑定(carboplatin)、5-FU及紫杉烷類(Martinez JC等人，Dermatologic Surgery 2004,30,679-686)。
在選定的最高風險cSCC病例中可考慮輔佐藥物。選項包含有口服5-氟尿嘧啶(5-FU)及表皮生長因子受體(EGFR)抑制物。治療應通過腫瘤治療中心進行投藥。
已經使用各種不同的化學治療劑來治療轉移性cSCC。儘管其中有許多試劑在黏膜頭頸鱗狀細胞癌的化學治療中具有確定的角色，但高質量的數據通常缺乏其在cSCC中的用途。使用在cSCC中最常見的非靶向性試劑為順鉑及卡鉑定、5-FU及紫杉烷類。
對於癌前期皮膚病變(包含cSCCis(BD)及光化性角化病)係有若干治療方式。局部施用使用於治療癌前期皮膚病變的5-FU或咪喹莫特(imiquimod)及雙氯芬酸(diclofenac)會有負面的副作用(包含皮膚刺激及嚴重的發炎)，或顯示出中度/低度的功效(Kose O.等人，J.Dermatol.Treatment 2008,19,159-163)。同樣地，可使用液態氮冷凍治療或電灼法及刮除術。與冷凍治療相關的風險包含短暫性疼痛、水腫及起泡。色素沉著不
足及毛髮脫落也很常見且可能是永久性的，因此通常不建議對發毛髮區域及在黑色色素個體進行治療。
皮膚淋巴瘤是無痛但可治療的(不可治癒的)，且通常不會危及生命。
皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)具有變量有限的膚質等級，且可能伴隨腫瘤形成、潰瘍及表皮脫落，併發瘙癢及感染。皮膚B細胞淋巴瘤(CBCL)是皮膚淋巴瘤較不常見的一種，佔所有皮膚淋巴瘤的約20-25%。
有多種皮膚淋巴瘤(局部的或全身的)的治療方法，局部的治療方法有：皮質類固醇，布洛維汀(Targretin)、雙氯乙基甲胺(Mustargen及Valchlor)、卡姆斯汀(Carmustin,BCNU)、光療、局部及全皮膚電子束常規放射治療。全身的治療方法有：各種靶向性生物免疫治療、HDAC抑制物及化療。
總之，目前需要有皮膚病變的改善療法。
現已出人意外地發現到式(I)的化合物係為mTOR之選擇性與特異性抑制物，及/或PI3K/mTOR的雙重抑制物，且其有效消退皮膚病變，尤其是皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)及光化性角化病(AK)。
因此，在本發明的第一態樣中，其提供一種式(I)化合物，
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個為N；Y為N或CH；W為H或F；其限制條件為，當W為F，則X1、X2及X3為N；R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
其中箭頭表示式(II)中的鍵；或(ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌
基之飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或
-O-CH2CH2-O-之二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個為式II的嗎啉基；及其前藥、代謝物、互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變。
以局部施用凝膠之方式對K14-Fyn-Y528F小鼠進行處理，所述凝膠係含有溶解在75ul的DMSO之化合物1*(10mg的化合物1*)或不含任何東西(對照組)，並接著加入丙二醇至1000mg(最終濃度為1%(w/w)(圖1A、B及C))。化合物1*治療組係含有6隻帶有20個cSCC病變的小鼠(圖1B)，而對照組係含有6隻帶有15個cSCC病變的小鼠(圖1A)。各個SCC的尺寸係於治療前使用卡尺進行測量，此後每週測量一次。星期一至五每天施用凝膠於病變上一次。如圖1B及1C所示，每天局部施用化合物1*凝膠一次會在4週內於K14-Fyn Y528F模型中誘導所有的cSCC病變幾乎完全消退，沒有顯著的發炎或潰瘍。
圖1：於K14-Fyn-Y528F小鼠中的cSCC病變上局部施用化合物1*或載劑之效用。
12隻6周齡的K14-Fyn-Y528F小鼠係分組成兩組(每組6隻)帶有15個cSCC病變(對照組)或20個cSCC病變(治療組)的小鼠。於治療開始前使用卡尺測量病變的大小(此後每週測量一次)且其範圍在4-68mm2(每組中病變的大小範圍在開始時是近似的)。以載劑(1A)或化合物1*(1B)，每天施用方式局部治療該等病變(每週5次，持續4週)；載劑：75ul的DMSO混合丙二醇至總量1000mg；化合物1*：溶解於75ul
的DMSO中之10mg的化合物1*，並混合丙二醇至總量1000mg。各種縮寫表示個體病變的部位。每個時間點的每個病變面積被歸一化到開始時的面積(相對腫瘤面積為WK0=100)。在載劑群組中(1A)，個體病變之一係自發性地消失(L back T2)。在化合物1*群組(1B)中，所有20個個體病變在治療後消失。在兩個群組中的cSCC病變面積平均值±SEM係比較於1C及1D中。治療組中的病變在已歷經5天後係顯著減少(50%平均面積，p<0.001)。
圖1A：帶有15個個體cSCC病變的6周齡K14-Fyn-Y528F小鼠之載劑(對照)治療。
圖1B：在6周齡K14-Fyn-Y528F小鼠之20個cSCC病變上局部施用化合物1*的效用。
圖1C：K14-Fyn-Y528F小鼠中的cSCC病變的治療。化合物1*與載劑的治療比較(曲線圖)。載劑：n=15；治療組：n=20。
圖1D：K14-Fyn-Y528F小鼠中的cSCC病變的治療。化合物1*與載劑的治療比較(柱狀圖)。載劑：n=15；治療組：n=20。
圖2：化合物1*的Treespot相互作用圖。人類激酶組(kinome)係以一個具有8個主要典型蛋白激酶組及9組非典型蛋白激酶的循環親緣關係樹表示。還顯示了一些蛋白激酶的突變變異體，以及不是人類激酶組成部分的脂質激酶盤。該等結果係報告成圖表(Treespot)，可觀測出人類激酶組與脂質激酶盤的化合物相互作用。發現到與化合物1*結合的激酶係用圓圈標記，其中較大的圓圈表示較高的親和力。
圖3：對包括有本發明化合物與對照組的9個調配物進行
PK概貌評估。施用對照調配物Aldara(5%的咪喹莫特(imiquimod))以偵測皮膚滲透性的變化(在同一動物中的局部變異性和受試者之間的變異性)。以膠帶剝離除去角質層，避免在取出檢體期間的污染。從施用9種測試調配物的施用部位，在給藥後的6小時、12小時、18小時及24小時採集3個重複的檢體。從每一個對照部位採集一個檢體。因此，採集了5個空白樣本。
圖4：包括有本發明化合物的3個調配物之PK概貌。將切除的豬皮置於人工氣候室中以控制溫度和濕度。在給藥後的6小時、12小時、18小時及24小時從每個施用部位(20 x 40mm)採集3個重複的檢體。在採集檢體之前，以膠帶剝離除去角質層，檢體由剩下的表皮和整個真皮組成。
圖5：丙二醇或PEG中之1% Cpd1*的PK。將30-45公斤的家豬麻醉12個小時。在24個不同的施用位點上，將四種製劑中的每一種施用6次(3個時間點中的每一個重複2次-6、9及12小時)。研究結束時將豬犧牲，並藉由膠帶剝離除去角質層。
圖6：在24天的治療期間(圖6A)以及24天的治療結束時(圖6B)，Cpd1*對照射UV-B的SKH-1小鼠之效用。
無毛的SKH-1小鼠係如下述在以Cpd1*治療之前照射102天。NT=未經治療，V=載劑。在SKH1-UVB誘發性小鼠模型的光化性角化病的活體局部治療係使用所述用於cSCC小鼠模型之未經優化調配物，以3mg/鼠/天的NT或V或Cpd1*進行。
顯示了兩組經選擇的小鼠中背部照片(NT：小鼠1-1及小鼠mouse 1-
4；V：小鼠2-3及小鼠2-6；Cpd1*：小鼠3-4及小鼠3-6)。
無毛的SKH-1小鼠(Charles River Laboratories)係使用在全部的活體實驗中，且以標準的食物給予餵食。在約14-15週的每一天使個別安置的SKH-1小鼠(6-8周齡，重量18-20g)在專用櫃中暴露於UV-B下。中波UV-B燈T-40.M係來自Vilber Lourmat公司(Eberhardzell，德國)，並在280nm至320nm的範圍中運行且峰值能量為312nm。此裝置的MED(最小紅斑劑量)定義為0.06J/cm2/天，其代表SKH-1小鼠每天暴露於UV-B下約20分中。在每次實驗之前對UV-B照射劑量進行內部校準，以調整照射週期。為了產生AK病變並防止皮膚灼傷的風險，進行漸進式的暴露，如下：以0.05J/cm2/天進行10天，以0.055J/cm2/天進行10天，再運用MED多達102天。
圖7：在停止治療17天之後Cpd1*對UV-B照射的SKH-1小鼠之效用。
以如圖6所述方式對無毛的SKH-1小鼠進行照射。於使用所述用於cSCC小鼠模型之未經優化調配物，以3mg/鼠/天的Cpd1*治療24天之後停止治療。在停止治療17天之後，每組取3隻選定的小鼠拍攝其左側翼、中背及右側翼的照片(NT：小鼠1-4及小鼠1-5及小鼠1-6；載劑：小鼠2-4及小鼠2-5及小鼠2-6；Cpd1*：小鼠3-4及小鼠3-5及小鼠3-6)。
現將詳細提及本發明呈現的其他態樣及呈現的其他實施例，其實例以所附結構及式說明。雖然結合所列舉的實施例描述本發明，但應瞭解其不欲將本發明限於這些實施例。熟習此項技術者應能認識到與
本文所述類似或相當的多種方法及材料，其可用於本發明的實踐中。本發明絕不限於所述方法及材料。
除非不相容，否則結合本發明的特定態樣、實施例或實例描述的特徵、整數及特性應理解為適用於本文中所描述的任何其他態樣、實施例或實例。本說明書中所揭示的所有特徵(包含任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示的任何方法或製程的所有步驟可以任何組合形式組合，不過這些特徵及/或步驟中的至少一些相互排斥的組合除外。本發明不限於任何前述具體實例的細節。本發明擴及至本說明書(包含任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示的特徵的任何新穎特徵或任何新穎組合，或擴及至如此揭示的任何方法或製程的步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。
出於解釋本說明書的目的，將應用以下定義且只要合適，以單數形式使用的術語亦將包含複數且反之亦然。亦應瞭解，本文所用術語僅為了描述特定實施例，而非為了限制。
除非另外指出，否則術語「包括」、「具有」及「包含」應解釋為開放式術語(亦即，「包含但不限於」之義)。
術語「個體」、「受試者」或「患者」在本文中可互換使用。在一較佳實施例中，受試者為人類。
術語「對掌性」是指與鏡像搭配物具有不重疊性特性的分子，而術語「非對掌性」是指可與其鏡像搭配物重疊的分子。
術語「立體異構物」是指具有相同化學構成但在空間中原子或基團的排列不同的化合物。
「非鏡像異構物」是指具有兩個或多於兩個對掌性中心並且其中化合物不互為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性，以及化學及生物反應性。非鏡像異構物混合物可依據高解析度分析程序，諸如電泳及層析法分離。
「鏡像異構物」是指化合物的互為不可重疊鏡像的兩種立體異構物。本文中使用的立體化學定義及慣例一般遵循S.P.Parker編輯，McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。預期本發明化合物的所有立體異構形式，包含(但不限於)非鏡像異構物、鏡像異構物及構型異構物以及其混合物(諸如外消旋混合物)形成本發明的一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其能夠使平面偏光的平面旋轉。在對光活性化合物的描述中，使用前綴D及L或R及S表示分子關於其對掌性中心的絕對構形。前綴d及l或(+)及(-)用以表示由化合物引起的平面偏振光旋轉的標誌，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有(+)或d前綴的化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物是一致的，不過其互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且該等異構體的混合物通常稱為對映異構或非對掌性混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體。術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指經由低能
量障壁可互相轉化的具有不同能量的結構異構體。舉例而言，質子互變異構體包含經由質子遷移進行的相互轉化，諸如酮烯醇及亞胺-烯胺異構化。
如本文所使用，短語「醫藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的醫藥學上可接受的有機或無機鹽，特別是酸加成鹽。示例性鹽包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。醫藥學上可接受的鹽可涉及包含另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母體化合物上的電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受的鹽的結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子作為醫藥學上可接受的鹽的一部分的情況可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受的鹽可具有一個或多個帶電原子及/或一個或多個相對離子。
若本發明化合物是鹼，則可以藉由此項技術中可用的任何適合方法製備所需醫藥學上可接受的鹽，例如用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸及類似物，或用有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族
酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸)或類似物處理游離鹼。
短語「醫藥學上可接受的」係表示物質或組合物必須與構成調配物的其他成分及/或正用其治療的哺乳動物在化學上及/或毒理學上相容。
「溶劑合物」是指一個或多個溶劑分子與本發明化合物的締合物或複合物。形成溶劑合物的溶劑的實例包含(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」是指溶劑分子是水的複合物。
術語「保護基」是指在化合物上其他官能基反應期間常用於阻擋或保護特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」是附接至胺基的取代基，其阻擋或保護化合物中的胺基官能基。適合胺基保護基包含乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。關於保護基及其使用的一般說明，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
術語「本發明化合物(compound of this invention/compounds of the present invention)」及「式(I)化合物」包含其立體異構物、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受的鹽及鹽的溶劑合物。
本文中所用的術語「皮膚病變」係指一種可能是皮膚癌(諸如非黑色素瘤皮膚癌(NMSC))或癌前形式的腫瘤性皮膚增生(諸如原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCCis或波文氏症)或光化性角化病(AK，也稱為
「日光性角化病」及「老年角化病」)之皮膚病變。波文氏症係為一種腫瘤性皮膚疾病，其可認為是早期或表皮內形式的鱗狀細胞癌。光化性角化病的特徵為厚的、鱗狀或硬皮的癌前期斑塊，其通常在皮膚因為太陽或室內曬黑床的紫外線(UV)輻射而受到傷害時形成。
術語「非黑色素瘤皮膚癌」及「NMSC」在本文中係可交換使用。術語「NMSC」係指一群包含有光化性角化病(AK)、鱗狀細胞癌(SCC)、波文氏症(BD)與基底細胞癌(BCC)的疾病。
術語「區域性癌化」係指癌變前的區域缺陷，且其為組織表面或器官內的大面積細胞受到致癌改變的影響之生物過程。此過程是由於經常長期暴露於有害環境(諸如紫外線輻射)所引起。區域性癌化的初始步驟係與各種分子病變相關，諸如後天性遺傳突變及表觀遺傳改變，發生在廣泛的多個局部「區域」。該區域受到徵狀不顯的(看不到的，無法觸知的)AK病變、早期AK病變、晚期AK病變且甚至是侵襲性cSCC的影響。區域性癌化的概念提供了區域治療的理論基礎，其中對整個區域(而不是各別的病變)進行治療。區域治療的目標為不僅要消除臨床上可見的病變，也要消除徵狀不顯的病變，並防止侵襲性SCC的發展。
術語「皮膚鱗狀細胞癌」及「cSCC」在本文中係可交換使用。cSCC係為組織學上不同形式的癌症。其係由不受控制的上皮細胞增生、或表現出鱗狀細胞分化之細胞學或組織結構特徵(諸如有涉及細胞與細胞黏附的結構之角蛋白、張力細絲束或胞橋體的存在)的細胞的增生所引起的。
如本文所使用，術語「治療(treatment/treating)」包含：
(1)預防或延遲可能罹患或易患病狀、病症或病況但尚未經歷或展示所述病狀、病症或病況的臨床或亞臨床症狀的受試者中病狀、病症或病況的臨床症狀發展的發生；(2)抑制所述病狀、病症或病況(例如，停滯、減少或延遲疾病的發生，或在維持治療情況下其復發、其至少一種臨床或亞臨床症狀的發生)；及/或(3)緩解病況(亦即，使病狀、病症或病況，或至少一種其臨床或亞臨床症狀消退)。對待治療患者的益處在統計學上顯著或至少可被患者或被醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投予藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。在一個實施例中，如本文所使用，術語「治療」是指治療性治療。在另一個實施例中，如本文所使用，術語「治療」是指防治性治療。
術語「哺乳動物」包含(但不限於)人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。本文中所用的術語「哺乳動物」較佳地係指人。
關於光化性角化病(AK)，如本文中所用的術語「治療」係包括病變導向與區域導向的療法。病變導向的療法在離散的單個病變治療之中可能是有用的。在決定進行哪種治療選項時，其他的考量因素為病變的形態學和持續時間、先前存在的皮膚癌、以及各別患者的因素(諸如年齡、免疫狀態、美觀、疼痛耐受性及治療依從性)。區域導向的療法於存在有多個當在長期光損傷的區域上存在有多個病變時，或有多個病變的病史時，則表明進行區域導向治療。病變導向及區域導向療法係可組合使用。合併療法的優點在於增強治療功效，特別是在難治療的情況下。
如本文中所用，術語「全身給藥」係指施用根據本發明之
化合物，使得化合物以有效數量廣泛分佈於體內而具有生物效應，例如其在血液中的期望效果及/或經由血管系統到達其所期望的部位。典型的全身給藥途徑包含以下列方式給藥：(1)將化合物直接導入血管系統，或(2)口服給藥、肺部給藥或肌肉注射，其中所述化合物係經吸附進入血管系統，並經由血液被輸送到一或多個所期望的作用部位。
如本文中所用，術語「口服的」、「口服」及「口服給藥」係指口服攝取本發明之化合物。
術語「局部施用」係以其最廣泛的意義使用，包含施用在身體上通常外露於周圍環境的表面。這不僅包含皮膚，還包含鼻道與口腔通道以及生殖器。因此，局部施用可包含施用於皮膚、施用於鼻道、施用於口腔(包含上喉部)以及施用於生殖器。已有各種形式的局部製劑，包含乳霜、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、糊劑、乳劑、泡沫等。水混溶乳霜通常被用於濕的或滲出體液的病變，而軟膏通常被選用於乾的、苔癬樣硬化的或鱗狀病變，或需要更多遮塞效果的病變。當需要以最小程度施用於大片或發毛髮區域或用於治療滲出性的病變時，乳液通常是有用的。
諸如cSCC、AK或cSCCis之皮膚病變通常是通過身體檢查診斷/評估，但可以通過組織學分析來確認。
詞句「有效數量」意謂本發明化合物的一個數量可(i)治療或預防特定疾病、病況或病症；(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症的一種或多種症狀；或(iii)預防或延遲本文所述的特定疾病、病況或病症的一種或多種症狀的發作。就NMSC或其癌前形式而言，藥物的有效數量可減輕病變或使其消失。對於NMSC或其癌前形式的療法，可
(例如)藉由身體評估病變或藉由解剖學來測量其功效。
本文中所用的術語「PI3K/mTOR雙重」抑制物係指一能夠以至少2μM(較佳地以至少1μM)的濃度來抑制第I型PI3K激酶與mTOR激酶活性之化合物。
如本申請案中所使用，術語「前藥」是指相較於母化合物或藥物可具有改善的特性，諸如較佳溶解度、降低的細胞毒性或增加的生物利用率並且能夠經活化或轉化成活性較強的母體形式的本發明化合物的前驅體或衍生物形式。本發明的前藥包含(但不限於)胺基連接至吡啶或嘧啶核的衍生物，其中一個或兩個氫經適合取代基置換；或在R2是哌
-1-基情況下，環胺基官能基的衍生物。此類前藥的實例是由選自20種最常見天然L-α-胺基酸的胺基酸醯基化、由諸如L-Ala-L-Ala的二肽、由碳酸、硫酸或磷酸醯基化的化合物，以及其醫藥學上可接受的鹽。
「代謝物」是指定化合物或其鹽經體內代謝產生的產物。化合物的代謝物可使用此項技術中已知的常規技術鑑別，且其活性使用測試，諸如本文中所描述的測試來測定。此類產物可例如由所投予化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶裂解及其類似反應產生。詳言之，在嗎啉、哌
或硫代嗎啉環R1及/或R2中任一位置經氧化或羥基化的如上文所定義的式(I)化合物被認為是代謝物。認為的其他代謝物是硫代嗎啉S-氧化物及硫代嗎啉S,S-二氧化物。因此，本發明亦關於本發明化合物的代謝物，包含藉由如下方法產生的化合物，所述方法包含使本發明化合物與哺乳動物接觸一段時間以足以產生其代謝產物。
在本發明之第一態樣中，其提供一種式(I)化合物，
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個為N；Y為N或CH；W為H或F；其限制條件為，當W為F，則X1、X2及X3為N；R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
其中箭頭表示式(II)中的鍵；或
(ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌
基之飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-之二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個為式II的嗎啉基；及其前藥、代謝物、互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變。
於另一態樣中，本發明提供了一種式(I)化合物，
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個為N；Y為N或CH；W為H或F；其限制條件為，當W為F，則X1、X2及X3為N；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基；用於預防或治療一個體的皮膚病
變。
單獨或作為較大基團(諸如烷氧基)的一部分的每個烷基部分是直鏈或分支鏈的並且較佳為C1-C3烷基，更佳為C1-C2烷基。實例具體包含甲基、乙基、正丙基及丙-2-基(異丙基)。烷氧基的實例具體包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。如本文中所描述，烷氧基可以進一步包含取代基，諸如鹵素原子，由此產生鹵代烷氧基部分。
術語「烷氧基烷基」是指R-O-R'部分，其中R及R'基團是如本文所定義的烷基。實例包含甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基及甲氧基丙基。
每個伸烷基部分是直鏈或分支鏈的期特定地為例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-，較佳為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-。
單獨或作為較大基團(諸如鹵代烷氧基)的一部分的每個鹵代烷基部分是經一或多個相同或不同鹵素原子取代的烷基。鹵代烷基部分包含例如1至5個鹵代取代基，或1至3個鹵代取代基。實例具體包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基及2,2,2-三氟-乙基。
單獨或作為較大基團(諸如鹵代烯氧基)的一部分的每個鹵代烯基部分是經一或多個相同或不同鹵素原子取代的烯基。實例包含2-二氟-乙烯基及1,2-二氯-2-氟-乙烯基。鹵代烯基部分包含例如1至5個鹵代取代基，或1至3個鹵代取代基。
各環烷基部分可呈單環至雙環形式，典型地且較佳地呈單環形式，且較佳含有3至6個碳原子。單環環烷基的較佳實例具體包含環
丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「雜環」是指含有1至3個選自氮、氧及硫的雜原子作為環成員的飽和或部分不飽和碳環。此類環在環內不含相鄰氧原子、相鄰硫原子或相鄰氧及硫原子。較佳實例具體包含四氫呋喃基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌
基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、噁唑啶基及異噁唑啶基。
在一個基團稱為視情況經取代的情況下，較佳視情況存在1至3個取代基，更佳視情況存在1至2個取代基。
某些式(I)化合物可以含有一個或兩個或多於兩個對掌性中心且此等化合物可以純鏡像異構物或純非鏡像異構物以及其呈任何比率的混合物形式提供。本發明化合物亦包含式(I)化合物的所有互變異構形式。
於另一較佳實施例中，本發明係為提供如本文中所定義之式(I)化合物以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變。
於另一較佳實施例中，本發明係為提供用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中X1,X2及X3為N。
於另一較佳實施例中，(i)所述X1與所述X2為N，且所述X3為CH；(ii)所述X1與所述X3為N，且所述X2為CH；或(iii)所述X2與所述X3為N，且所述X1為CH；較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。於另一實施例中，(i)所述X1與所述X2為N，且所述X3為CH；或(ii)所述X2與所述X3為N，且所述X1為CH；較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。於另一較佳實施例中，所述X1與所
述X3為N，且所述X2為CH；較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，本發明係為提供用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中W為H。
於另一較佳實施例中，本發明係為提供用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中W為F。
於另一較佳實施例中，所述Y為N，較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。於另一較佳實施例中，所述Y為CH，較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地選自
於另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地選自
於另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地選自
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-
基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；
5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-
2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-
1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4-(4-環丙基哌
-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-
胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-
2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-
1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-
1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-
1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述化合物係選自5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一非常的較佳實施例中，所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一非常的較佳實施例中，所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺，及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
於另一非常的較佳實施例中，所述式(I)化合物為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑
合物及醫藥學上可接受的鹽。
於另一較佳實施例中，所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。於一較佳實施例中，所述R1等於R2。於另一較佳實施例中，所述R1不等於R2。
於另一較佳實施例中，所述W為H，且所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。於一較佳實施例中，所述R1等於R2。於另一較佳實施例中，所述R1不等於R2。
於另一較佳實施例中，所述W為F，且所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。於一較佳實施例中，所述R1等於R2。於另一較佳實施例中，所述R1不等於R2。
於另一較佳實施例中，所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z。
於另一較佳實施例中，所述W為H，且所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z。
於另一較佳實施例中，所述W為F，且所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z。
於另一較佳實施例中，於式(II)的嗎啉基內
R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷
基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在R3及R4一起形成二價殘基且結合至鄰近碳原子的情況下，形成了成環的嗎啉基取代基。在R3及R4一起形成二價殘基且跨越嗎啉環的情況下，形成橋連的嗎啉基取代基。在R3及R4一起形成二價殘基且結合至嗎啉的同一碳原子的情況下，形成螺嗎啉基取代基。
於一較佳實施例中，R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
並形成橋連嗎啉基取代基。
於另一較佳實施例中，所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基，其中R3及R4一起形成二價殘基，由此產生橋連嗎啉基，其中R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
於另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基
彼此獨立地是所述式(II)的嗎啉基，其中R3及R4彼此獨立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地是所述式(II)的嗎啉基，其中R3及R4彼此獨立地是H或CH3。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地是所述式(II)的嗎啉基，其中R3及R4彼此獨立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：-CH2-或C3伸烷基(較佳-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地選自
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地選自
在另一較佳實施例中，所述雜環Z是視情況經1至3個R7取代的選自硫代嗎啉基及哌
基的飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地是C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自以下的二價殘基-R8R9-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-。
在另一較佳實施例中，所述雜環Z係選自
在本發明另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地是式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地是H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述R1等於所述R2，且所述R1及所述R2彼此獨立地是式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地是H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在本發明另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地是式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在本發明另一較佳實施例中，R1等於R2，且所述R1及所述R2是式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地是H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一態樣及較佳實施例中，本發明提供一種用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，
其中X1、X2及X3彼此獨立地是N或CH；其限制條件為X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH；且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且R1不等於R2，且所述R1及所述R2中的至少一個是式(II)的嗎啉基，
其中R3及R4彼此獨立地是C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：-CH2-或C3伸烷基(較佳-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-
或以下結構中的任一種
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
較佳地，所述R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：-CH2-或C3伸烷基(較佳-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或以下結構中的任一種
在另一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基。
在另一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基，且X1、X2及X3是N；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、
4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基，且X1及X3是N，且X2是CH；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基，且X1及X2是N，且X3是CH；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳地，Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧
雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基，且X2及X3是N，且X1是CH；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳地，Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌
-1-基、4-甲基哌
-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構體、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中所述皮膚病變為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)、皮膚淋巴瘤或其癌前形式。
於本發明之一較佳實施例中，所述皮膚病變為癌前形式的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)。
於本發明之另一較佳實施例中，所述皮膚病變為非黑色素
瘤皮膚癌(NMSC)。
於本發明之另一較佳實施例中，所述皮膚病變為皮膚淋巴瘤。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)之式(I)化合物，其中所述非黑色素瘤皮膚癌係為皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)或基底細胞癌。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)之式(I)化合物。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)之式(I)化合物，其中所述皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)係為侵襲性cSCC。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)之式(I)化合物，其中所述皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)係為轉移性cSCC。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的基底細胞癌之式(I)化合物。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的基底細胞癌之式(I)化合物，其中所述基底細胞癌係選自由以下所組成之群：表淺性基底細胞癌(亦稱為「原位基底細胞癌」或「表淺性多中心基底細胞癌」)、浸潤性基底細胞癌及結節性基底細胞癌。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的基底細胞癌之式(I)化合物，其中所述基底細胞癌係為表淺性基
底細胞癌(亦稱為「原位基底細胞癌」或「表淺性多中心基底細胞癌」)。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的基底細胞癌之式(I)化合物，其中所述基底細胞癌係為浸潤性基底細胞癌。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的基底細胞癌之式(I)化合物，其中所述基底細胞癌係為結節性基底細胞癌。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的基底細胞癌之式(I)化合物，其中所述基底細胞癌係選自由以下組成之群：囊狀基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌(亦稱為「硬斑病樣(morpheaform)基底細胞癌」或「結疤性(morphoeic)基底細胞癌」)、微結節性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、侵蝕性潰瘍(也稱為「雅各(Jacob)潰瘍」)、比庫斯(Pinkus)纖維上皮細胞瘤、息肉狀基底細胞癌、孔樣基底細胞癌及異位基底細胞癌。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的癌前形式非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)之式(I)化合物，其中所述癌前形式係選自由以下組成之群：原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCCis，亦稱為「波文氏症」)、癌前期光化性角化病(AK)及慢性UV損傷。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一癌前形式非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)之式(I)化合物，其中所述癌前形式係為原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCCis，亦稱為「波文氏症」)。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或
治療一個體的癌前形式非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)之式(I)化合物，其中所述癌前形式係為癌前期光化性角化病(AK)。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的癌前形式非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)之式(I)化合物，其中所述癌前形式係為慢性UV損傷。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的癌前期光化性角化病(AK)之式(I)化合物，其中所述AK係為區域性癌化。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚淋巴瘤之式(I)化合物，其中所述皮膚淋巴瘤係為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CBCL)。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)之式(I)化合物。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚淋巴瘤之式(I)化合物，其中所述皮膚淋巴瘤係為皮膚T細胞淋巴瘤(CBCL)。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中所述式(I)化合物係局部施予該個體。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中所述皮膚病變為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或其癌前形式，且其中所述式(I)化合物係局部施予該個體。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療
一個體的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或其癌前形式之式(I)化合物，其中所述非黑色素瘤皮膚癌係為皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)或基底細胞癌，且其中所述式(I)化合物係局部施予該個體。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或其癌前形式之式(I)化合物，其中所述癌前形式係為光化性角化病(AK)，且其中所述式(I)化合物係局部施予該個體。
於一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中所述式(I)化合物係全身性給藥，較佳地以口服方式施予該個體。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的皮膚病變之式(I)化合物，其中所述皮膚病變為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或其癌前形式，且其中所述式(I)化合物係全身性給藥，較佳地以口服方式施予該個體。
於另一實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或其癌前形式之式(I)化合物，其中所述非黑色素瘤皮膚癌係為皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)或基底細胞癌，且其中所述式(I)化合物係全身性給藥，較佳地以口服方式施予該個體。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明用於預防或治療一個體的非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或其癌前形式之式(I)化合物，其中所述癌前形式係為光化性角化病(AK)，且其中所述式(I)化合物係全身性給藥，較佳地以口服方式施予該個體。於一較佳實施例中，其提供一種根據
本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防
或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡
啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡
啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於另一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡
啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合物，其中該化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明的式(I)化合
物，其中該化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供所述化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一特定的較佳實施例中，其提供所述化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於另一特定的較佳實施例中，其提供所述化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於另一特定的較佳實施例中，其提供所述化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供所述化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一特定的較佳實施例中，其提供所述化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於另一特定的較佳實施例中，其提供所述化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於另一特定的較佳實施例中，其提供所述化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和
6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和
6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC或cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC或cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為H，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC或cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；及其互
變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC或cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中W為F，且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC或cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1不等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為cSCC、
cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1不等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCC。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1不等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的cSCCis。
於一較佳實施例中，其提供一種根據本發明之式(I)化合物，其中R1不等於R2；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療一個體的AK。
於本發明的另一個態樣中，其提供一種用於治療或預防一個體的皮膚病變之方法，包括對該個體施予一有效數量之根據本發明之式(I)化合物。
於一實施例中，其提供一種用於治療或預防一個體的皮膚病變之方法，包括對該個體施予一有效數量之根據本發明之式(I)化合物，其中所述皮膚病變係選自由以下組成之群：皮膚淋巴瘤、皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)、基底細胞癌、原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCCis、波文氏症)及癌前期光化性角化病(AK)。
於一特定的較佳實施例中，其提供一種用於治療或預防一個體的皮膚病變之方法，包括對該個體施予一有效數量之根據本發明之式(I)化合物，其中所述化合物係選自由以下組成之群：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-
基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽；且其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
在本發明的又一態樣中，其提供根據本發明之式(I)化合物之用以治療或預防一個體的皮膚病變的用途。
於一實施例中，其提供根據本發明之式(I)化合物之用以治療或預防一個體的皮膚病變的用途，其中所述皮膚病變係選自由以下組成之群：皮膚淋巴瘤、皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)、基底細胞癌、原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCCis、波文氏症)及癌前期光化性角化病(AK)。
於一特定的較佳實施例中，其提供根據本發明之式(I)化合物之用以治療或預防一個體的皮膚病變的用途，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽；且其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
在本發明的又一態樣中，其提供根據本發明的式(I)化合物用於製造供治療或預防一個體的皮膚病變的藥物的用途。
於一實施例中，其提供根據本發明的式(I)化合物用於製造供治療或預防一個體的皮膚病變的藥物的用途，其中所述皮膚病變係選自由以下組成之群：皮膚淋巴瘤、皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)、基底細胞癌、原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCCis、波文氏症)及癌前期光化性角化病(AK)。
於一特定的較佳實施例中，其提供根據本發明的式(I)化合物用於製造供治療或預防一個體的皮膚病變的藥物的用途，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽；且其中所述皮膚病變為cSCC、cSCCis、BCC、CTCL、CBCL或AK，較佳地為cSCC、cSCCis或AK。
本發明最佳的化合物是由下式顯示的以下化合物：(相應結構的名稱是使用ChemDraw Ultra 13.0.1版以及其較低與較高軟體版本(CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)所產生)
化合物1： 
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺
化合物3： 
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物8*： 
5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
化合物11： 
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物13*： 
5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物17： 
4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺
化合物20*： 
5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
更佳的是以下化合物：
5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物23： 
5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物27： 
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物31： 
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物37： 
5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物45： 
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺
化合物54： 
5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物67： 
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺
化合物79： 
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺
化合物88： 
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺
本發明化合物可藉由合成途徑合成，所述合成途徑包含與化學技術中熟知的方法類似的方法，確切地說根據本文中所含的描述合成。起始物質一般購自商業來源或易於使用熟習此項技術者熟知的方法製備。
在製備本發明化合物時，可能需要保護中間物的遠端官能基(例如一級或二級胺)。對此類保護的需要將取決於遠端官能基的性質及製備方法的條件而不同。適合胺基保護基包含第三丁氧基羰基(BOC)、雙第三丁氧基羰基或二甲基胺基亞甲基。熟習此項技術者容易確定對此類保護的需要。關於保護基及其使用的一般說明，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
在製備本發明化合物的方法中，宜使反應產物彼此分離及/或使反應產物與起始物質分離。每個步驟或一系列步驟的所需產物藉由此項技術中常見的技術分離及/或純化至所需均質性程度。典型地，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析法可涉及多種方法，包含(例如)：反相及正相層析；高壓、中壓及低壓液相
層析法及設備；小規模分析型層析；及製備型薄層或厚層層析法，以及小規模薄層層析及急驟層析技術。
適當分離方法的選擇取決於所涉及材料的性質，例如在層析法中存在或不存在極性官能基、在多相萃取中材料於酸性及鹼性介質中的穩定性，及類似性質。熟習此項技術者將應用最可能的技術以達成所需分離。
以下實例意欲說明本發明而非限制本發明。
實例中描述的化學反應可易於用於製備本發明的多種其他脂質激酶抑制劑，且用於製備本發明化合物的替代方法認為在本發明的範圍內。舉例而言，本發明的非例示性化合物的合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改成功地進行，例如藉由適當保護干擾基團，藉由利用除所描述試劑外的此項技術中已知的其他適合試劑，及/或藉由對反應條件作出常規修改。或者，本文揭示或此項技術中已知的其他反應將公認為適用於製備本發明的其他化合物。
一般而言，已獲得所製備化合物的1H NMR譜圖及質譜。在下述實例中，除非另外指明，否則所有溫度均用攝氏度(℃)闡述。試劑是購自商業供應商，諸如Sigma Aldrich、Fluorochem、Acros、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否則不經進一步純化即使用。下文所闡述的反應一般是在氮氣正壓力下或在無水溶劑中利用乾燥管完成(除非另外說明)，且反應燒瓶典型地裝配有橡膠膈膜以便經由注射器引入基質及試
劑。玻璃器皿經烘箱乾燥。管柱層析法是使用Merck矽膠進行。1H NMR譜圖記錄於以400MHz操作的Bruker儀器上。獲得在諸如CDCl3、(CD3)2SO、CD3OD或(CD3)2CO的各種氘化溶劑中的溶液的1H NMR譜圖。化學位移δ值以ppm報告且針對氘化溶劑(對於CDCl3，7.26ppm)或TMS(0ppm)的信號校正。19F NMR譜圖相對於作為外部標準的CFCl3(δ=0ppm)校準。記錄的19F NMR譜圖經1H解耦。當報告峰多重性時,使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、quint(五重峰)、br(加寬峰)。耦合常數當提供時以赫茲(Hz)報告。MALDI-ToF質譜(MS)在以m/z量測的Voyager-DeTM Pro上獲得。
在下文中使用以下縮寫：BSA(牛血清白蛋白)、DMSO(二甲亞碸)、ESI(電噴霧電離)、HCl(鹽酸)、M(莫耳濃度)、MALDI(基質輔助雷射脫附/電離)、MS(質譜)、PBS(磷酸鹽緩衝鹽液)、TLC(薄層層析法)、nd(未測定)。
使用以下方法製備用於製造式(I)化合物的中間化合物。
方法1：8-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三
-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i1)
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，2.00g，13.4mmol，2.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(4.80mL，27.6mmol，4.1eq.)裝入燒瓶中並溶解於二氯甲烷(20mL)中。將燒瓶放入冰浴中且隨後將溶液冷卻至0℃。接著，在0℃下將此溶液逐滴添加至三聚氯化氰於二氯甲烷中的溶液(20mL)中。將所得反應混合物攪拌隔夜，同時使其升溫至室溫。再添加二氯甲烷(100mL)並用飽和硫酸氫鈉水溶液洗滌有機層。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯4：1)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i1(79%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.70-4.54(m,4 H),3.80-3.58(m,8 H),2.14-1.89(m,8 H)；MS(MALDI)：m/z=338.4([M+H]+)。
方法1亦用於製備以下中間化合物i2至中間化合物i10，及中間物i79至中間物i81及中間物i90。
方法2：2,4-二氯-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
(i11)
在-78℃下，經2小時向三聚氯化氰(18.1g，0.100mol，1.0eq.)於二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加嗎啉溶液(17.4g，0.200mol，2.0eq.)。在攪拌下，使所得混合物升溫至0℃並將其與冰冷的硫酸氫鈉飽和
水溶液混合。分離各相且用半濃縮鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈無色固體狀的標題化合物i11。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.90-3.86(m,4 H),3.77-3.72(m,4 H)。
方法3：8-(4-氯-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環-[3.2.1]辛烷(i12)
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，200mg，1.34mmol，1.1eq.)及N,N-二異丙基乙胺(470μL，2.69mmol，2.1eq.)裝入燒瓶中並溶解於乙醇(3mL)中。將燒瓶放入冰浴中。在0℃下，將化合物i11(300mg，1.28mmol，1.0eq.)於乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。將所得混合物攪拌隔夜，同時使其升溫至室溫。添加去離子水(20mL)且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯9：1→8：2)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i12(78%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.69-4.56(m,2 H),3.86-3.59(m,12 H),2.12-1.91(m,4 H)；MS(MALDI)：m/z=312.7([M+H]+)。
方法3亦用於製備以下中間化合物i13至中間化合物i16，以及中間物i87及中間物i91。
方法4：(S)-4-(4,6-二氯-1,3,5-三
-2-基)-3-甲基嗎啉(i17)
在-50℃下，向三聚氯化氰(450mg，2.44mol，1.0eq.)於二氯甲烷(4mL)中的溶液中緩慢添加(S)-3-甲基嗎啉(Activate Scientific，產品編號AS3424，0.28mL，2.44mol，1.0eq.)及三乙胺(0.35mL，2.51mol，1.02eq.)於二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下，將所得混合物攪拌2小時，接著在攪拌下，使其升溫至0℃並與冰冷的硫酸氫鈉飽和水溶液混合。分離各相並用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈無色固體狀的標題化合物i17(95%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.78-4.69(m,1 H),4.43-4.39(m,1 H),3.98-3.96(m,1 H),3.78-3.76(m,1 H),3.67-3.65(m,1 H),3.51-3.47(m,1 H),3.40-3.37(m,1 H),1.36(m,3 H)。
方法5：8-(4-氯-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i18)
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，383mg，2.55mmol，1.1eq.)及N,N-二異丙基乙胺(1.0mL，5.60mmol，2.4eq.)裝入燒瓶中並溶解於乙醇(4mL)中。將燒瓶放入冰浴中。在0℃下，將化合物i17(580mg，2.33mmol，1.0eq.)於乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。攪拌所得混合物4小時，同時使其升溫至室溫。添加去離子水(20mL)並用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑.藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯9：1→8：2)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i18(88%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.75-4.52(m,3 H),4.37-4.24(m,1 H),3.95-3.92(m,1 H),3.73-3.70(m,3 H),3.64-3.61(m,3 H),3.52-3.42(m,1 H),3.29-3.17(m,1 H),2.11-1.89(m,4 H),1.31(m,3 H)。
方法6：4-(4,6-二氯-1,3,5-三
-2-基)哌
-1-甲酸第三丁酯(i19)
向三聚氯化氰(1.0g，5.42mmol，1.0eq.)於二氯甲烷(4mL)中的
冷卻(-50℃)溶液中逐滴添加哌
-1-甲酸第三丁酯(Sigma，產品編號343536，1.02g，5.48mmol，1.01eq.)及三乙胺(0.767mL，5.53mmol，1.02eq.)於二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下，將所得反應混合物攪拌4小時。添加飽和硫酸氫鈉水溶液(10mL)及二氯甲烷(20mL)。將混合物轉移至分液漏斗中。分離有機層，用飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且接著減壓蒸發溶劑，得到純中間物i19(80%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.88-3.85(m,4 H),3.53-3.51(m,4 H),1.49(m,9 H)。
方法7：4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三
-2-基)哌
-1-甲酸第三丁酯(i20)
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，235mg，1.57mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(592μL，3.14mmol，2.1eq.)裝入燒瓶中並溶解於乙醇(6mL)中。將燒瓶放入冰浴中。在0℃下，將化合物i19(500mg，1.5mmol，1.0eq.)於乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。攪拌所得混合物隔夜，同時使其升溫至室溫。添加去離子水(10mL)並用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層
析法(環己烷/乙酸乙酯8：2)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i20(77%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.68-4.60(m,2 H),3.76-3.70(m,6 H),3.64-3.62(m,2 H),3.47-3.45(m,4 H),2.08-1.95(m,4 H),1.48(br s,9 H)；MS(MALDI)：m/z=411.8([M+H]+)。
方法7亦用於製備以下中間化合物i21。
方法8：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(i22)及4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二嗎啉(i23)
將2,4,6-三氯嘧啶(Manchester Organics，產品編號Y17832，11.2g，61mmol，1.0eq.)、N,N-二異丙基乙胺(23.3mL，134.2mmol，2.2eq.)及嗎
啉(11.7mL，134.2mmol，2.2eq.)裝入燒瓶中並將其溶解於乙醇(120mL)中。燒瓶配備有回流冷凝器且將其放入在100℃下預先加熱的油浴中。在此溫度下攪拌反應混合物18小時。隨後，將反應混合物冷卻至室溫並減壓移除揮發性物質。將所得混合物溶解於二氯甲烷(100mL)中並用硫酸氫鈉水溶液(2 x 80mL)洗滌兩次。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並使用旋轉蒸發器減壓濃縮。產物i22及產物i23藉由矽膠急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯3：1至1：1)分離。彙集產物部分並蒸發，得到呈無色粉末狀的i22(13.8g，80%)及呈無色粉末狀的i23(2.2g，13%產率)。4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(i22)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.85(s,1 H),3.71-3.75(m,12 H),3.52-3.55(m,4 H)；MS(MALDI)：m/z：285.4([M+H]+)。4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二嗎啉(i23)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.38(s,1 H),3.73-3.76(m,8 H),3.52-3.54(m,8 H)；MS(MALDI)：m/z：285.2([M+H]+)。
方法9：8-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯嘧啶-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i24)
將2,4,6-三氯嘧啶(0.676mL，5.88mmol，1.0eq.)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1.76g，11.8mmol，2.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(4.10mL，23.5mmol，4.0eq.)於乙酸乙酯(18體積)中的溶液加熱16
小時(100℃)。接著，減壓移除溶劑並將殘餘物溶解於二氯甲烷(60體積)中並用飽和硫酸氫鈉水溶液(3 x 60體積)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯3：1至1：1)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i24(1.23g，62%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(s,1 H),4.59(s,2 H),4.35(m,2 H),3.76(t, 2 J H.H =10.8Hz,4 H),3.59(d, 2 J H.H =10.8Hz,4 H),2.03(m,8 H)；MS(MALDI)：m/z=337.7([M+H]+)。
方法9亦用於製備以下中間化合物i25。
方法10：4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(i26)及4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(i27)
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(14.0mL，122mmol，1.0eq.)於EtOH(150mL)中的溶液中逐滴添加嗎啉(11.2mL，256mmol，2.1eq.)及
N,N-二異丙基乙胺(44.6mL，256mmol，2.1eq.)於EtOH(150mL)中的溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜並減壓移除溶劑。用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取粗產物且連續用飽和硫酸氫鈉水溶液(3 x 400mL)洗滌有機相。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗混合物藉由急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯9：1至3：1)純化，得到i26(5.02g，18%)及i27(16.7g，59%)，皆呈無色固體狀。
4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(i26)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.56(s,1 H),3.78(m,4 H)3.74(m,4 H)。
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(i27)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.41(s,1 H),3.78(m,4 H),3.65(m,4 H)。
方法11：(S)-4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(i28)
將i27(694mg，2.97mmol，1.0eq.)、(S)-3-甲基嗎啉(0.500mL，4.46mmol，1.5eq.)及N,N-二異丙基乙胺(1.29mL，7.43mmol，2.5eq.)於EtOH(5.0mL)中的溶液加熱至回流，保持3天。接著，減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(60體積)中並用飽和硫酸氫鈉水溶液(3 x 60體積)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗混合物藉由急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯3：1至1：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物(S)-4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(i28)(425
mg，48%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.85(s,1 H),4.62(dd, 2 J H.H =13.6Hz, 3 J H.H =2.9Hz,1 H),4.25(dd, 2 J H.H =13.6Hz, 3 J H.H =2.9Hz,1 H),3.93(dd, 2 J H.H =11.4Hz, 3 J H.H =3.8Hz,1 H),3.75,(t, 3 J H.H =5.0Hz,4 H),3.71(s,1 H),3.66(dd, 2 J H.H =11.3Hz, 3 J H.H =3.2Hz,1 H),3.53(m,5 H),3.23(m,1 H),1.26(d, 2 J H.H =11.3Hz,3 H)；MS(MALDI)：m/z=299.4([M+H]+)。
方法11亦用於製備以下中間化合物i29。
方法12：(S)-4-(6-氯-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(i30)
將(S)-3-甲基嗎啉(194mg，1.32mmol，1.5eq.)、i26(300mg，1.28mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(3.0eq.)於DMF(17體積)中的溶液加熱16小時(130℃)。接著，減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100體積)中並用飽和硫酸氫鈉水溶液(3 x 100體積)洗滌。有機層
經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗混合物藉由急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯5：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i30(257mg，67%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.84(s,1 H),4.18(m,1 H),3.94(m,2 H),3.71(m,10 H),3.53,(dt, 2 J H.H =12.0Hz, 3 J H.H =3.1Hz,1 H),3.20(dt, 2 J H.H =12.8Hz, 3 J H.H =3.8Hz,1 H),1.27(d, 3 J H.H =6.8Hz,3 H)；MS(MALDI)：m/z=298.4([M]+)。
方法14：8-(4,6-二氯-1,3,5-三
-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i32)
將三聚氯化氰(1.97g，10.7mmol，1.0eq.)於二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至-50℃。經5小時的時間緩慢添加3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1.60g，10.7mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(3.73mL，21.4mmol，2.0eq.)於二氯甲烷(40mL)中的溶液。在此溫度下再攪拌混合物5小時。接著，添加二氯甲烷(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(50mL)並使混合物升溫至室溫。分離各層並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2 x 50mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物由正庚烷/二氯甲烷(20mL/13mL)再結晶，得到呈無色固體狀的標題化合物8-(4,6-二氯-1,3,5-三
-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i32)(2.47g，47%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.74(m,2 H),3.72(d, 3 J H.H =1.5Hz,
4 H),2.08(m,4 H)。
方法14亦用於製備以下中間化合物i33及中間化合物i34。
方法15：9-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三
-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i35)
向3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(184mg，0.700mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.170mL，0.970mmol，1.4eq.)於1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加i32(100mg，0.770mmol，1.1eq.)於1,4-二噁烷
(2.0mL)中的溶液。在70℃下，將所得混合物加熱1小時。接著，添加二氯甲烷(50mL)及水(50mL)。用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取水層，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。粗混合物藉由自動矽膠急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物9-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三
-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i35)(192mg，77%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.70(m,1 H),4.55(m,2 H),4.44(m,1 H),4.12(m,4 H),3.90(m,4 H),3.72(m,2 H),3.64(m,2 H),2.08(m,2 H),1.97(m,2 H)；MS(MALDI)：m/z=354.3([M]+)。
方法16：9-(4-氯-6-((R)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i36)
向3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(173mg，1.27mmol，1.05eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.50mL，2.52mmol，2.1eq.)於四氫呋喃(5mL)中的溶液中添加i33(300mg，2.52mmol，2.1eq.)於1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液。將所得混合物加熱2小時(70℃)。接著，添加乙酸乙酯(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相並用飽和硫酸氫鈉水溶
液(2 x 20mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物藉由自動急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i36(316mg，76%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.55-4.53(m,1 H),4.42(m,1 H),4.32(m,1 H),4.25-4.16(m,1 H),4.01-3.97(m,4 H),3.87(dd, 3 J H.H =3.8Hz, 2 J H.H =11.2Hz,1 H),3.73-3.65(m,5 H),3.53(dd, 3 J H.H =3.0Hz, 2 J H.H =11.6Hz,1 H),3.38(m,1 H),3.15(m,1 H),1.20(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)。
方法16亦用於製備以下中間化合物i37至中間化合物i53、中間物i82以及中間物i85、中間物i86、中間物i92、中間物i93、中間物i94。
方法17：9-(4-氯-6-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i54)
向3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(155mg，1.20mmol，1.05eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1eq.)於1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加i34(300mg，1.14mmol，1eq.)於1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。將所得混合物加熱2小時(70℃)。接著，添加乙酸乙酯(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2 x 20mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物藉由自動急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i54(178mg，44%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.32(m,2 H),4.05-3.98(m,4 H),3.77(m,4 H),3.71(m,4 H),3.44(m,2 H),1.41(s,6 H)。MS(MALDI)：m/z=356.3([M+H]+)。
方法17亦用於製備以下中間化合物i55至中間化合物i64。
方法18：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
在氮氣環境中，將乙酸鈀(275mg，1.22mmol，0.05eq.)及2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(Sigma-Aldrich，產品編號638064，1.17g，2.45mmol，0.10eq.)溶解於1,4-二噁烷(10mL)中，並在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著在氮氣環境中，將此溶液添加至胺基甲酸第三丁酯(Sigma，產品編號167398，4.30g，36.7mmol，1.5eq.)、Cs2CO3(15.9g，48.8mmol，2.0eq.)及2-氯-4-二氟甲基-吡啶(Manchester
Organics，產品編號U15343，4.00g，24.5mmol，1.0eq.)於1,4-二噁烷(80mL)中的混合物中。接著，在90℃下將所得反應混合物加熱3小時，在此期間，其變為褐色。隨後，使混合物冷卻至室溫。接著將其用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2 x 30mL)及去離子水洗滌。機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。將褐色殘餘物與4M HCl的二噁烷溶液(50mL，過量)及甲醇(20mL)混合，且接著在80℃加熱45分鐘。添加去離子水並用乙酸乙酯(3 x)洗滌水層。接著，用固體氫氧化鈉將水層鹼化至pH=9。用乙酸乙酯(3 x)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮至乾。獲得呈無色固體狀的所得產物i65，不經進一步純化即用於下一步驟中(98%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.16(d, 2 J H.H =5.2Hz,1 H),6.74(d, 2 J H.H =4.8Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.51(t, 2 J H.F =56Hz,1 H),4.61(br s,2 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-116.0(s,2 F)。
方法19：5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i66)
在冰浴中，在0℃下向化合物i65(3.00g，20.8mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(60mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀醯亞胺(3.89g，21.9mmol，1.05eq.)。攪拌所得混合物隔夜，同時使其升溫至室溫。添加乙酸乙酯並用碳酸鈉水溶液(8%)洗滌有機層。接著分離有機層並用3M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(3 x 50mL)洗滌水層且接著用固體氫氧化鈉鹼化至pH=10。用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾
燥，過濾並減壓濃縮至乾。獲得呈褐色固體狀的所得產物i66，不經進一步純化即用於下一步驟中(79%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,1 H),6.75(s,1 H),6.71(t, 2 J H.F =54Hz,1 H)；4.62(br s,2 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-118.9(s,2 F)。
方法20： N'-(5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(i67)
向化合物i66(3.68g，16.5mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(50mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(Manchester Organics，產品編號005030，3.30mL，24.8mmol，1.5eq.)並在60℃下攪拌所得混合物3小時。使混合物冷卻至室溫並減壓蒸發溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯1：1)純化，得到呈黃色固體狀的所需產物i67(82%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1 H),8.34(br s,1 H),7.17(s,1 H),6.73(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),3.12(s,3 H),3.10(s,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-118.6(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=278.5([M+H]+)。
方法21： N'-(4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(i68)
在0℃下，向氯化異丙基鎂(Sigma，產品編號230111，3.10mL，6.20mmol，1.15eq.)於四氫呋喃(6mL)中的2M溶液中緩慢添加化合物i67(1.50g，5.39mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(5mL)中的溶液。在0℃下攪拌所得褐色混合物45分鐘且接著在室溫攪拌15分鐘。隨後，TLC監測(環己烷/乙酸乙酯1：1)顯示起始物質完全消耗。添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(Manchester Organics，產品編號W23343，1.43mL，7.00mmol，1.3eq.)並在60℃下加熱混合物3小時。接著將混合物放入Erlenmeyer燒瓶中，用冰浴冷卻至0℃並用15%氯化銨水溶液淬滅。分離各層並用乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。添加庚烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且接著減壓濃縮至乾。獲得呈褐色油狀的所得產物i68，不經進一步純化即用於下一步驟中(94%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66(s,1 H),8.51(s,1 H),7.34-7.04(m,2 H),3.12(s,3 H),3.12(s,3 H),1.34(s,12 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.6(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=326.0([M+H]+)。
方法22：4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i69)
在乾冰/異丙醇浴中，在-70℃下向乙基乙烯基醚(4.00mL，41.8mmol，1.0eq.)於吡啶(4.10mL，50.7mmol，1.2eq.)及二氯甲烷(40mL)的混合物中的溶液中逐滴添加2,2-二氟乙酸酐(Manchester Organics，產品編號L24754，5.90mL，50.1mmol，1.2eq.)於二氯甲烷(5mL)中的溶液。使所得溶液升溫至室溫隔夜。接著用去離子水洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑，得到橙色油狀物。
同時，在室溫下將鹽酸胍(Sigma，產品編號50940，4.80g，50.2mmol，1.2eq.)於乙醇(20mL)中的懸浮液攪拌1小時。向此溶液中一次性添加氫氧化鈉糰粒(2.00g，50.0mmol，1.2eq.)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。
用二氯甲烷(20mL)稀釋橙色油狀物並經1小時逐滴添加至所述乙醇懸浮液中。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時。減壓蒸發二氯甲烷。將去離子水(25mL)添加至殘餘物中。劇烈攪拌所得混合物2小時且接著使其在室溫下靜置隔夜。濾出形成的固體，用去離子水(2 x)及庚烷(1 x)洗滌且接著真空乾燥。獲得呈無色固體狀的所得產物i69(65%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(d, 2 J H.H =4.8Hz,1 H),7.02(br s,2 H),6.76(d, 2 J H.H =5.2Hz,1 H),6.67(t, 2 J H.F =55Hz,1 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-120.5(s,2 F)。
方法23：5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i70)
在0℃下，向化合物i69(3.00g，20.7mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(90mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀醯亞胺(3.86g，21.7mmol，1.0eq.)。使反應混合物升溫至室溫隔夜。隨後，減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸鈉水溶液(4 x)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且接著減壓濃縮至乾。獲得呈黃色固體狀的所得產物i70，不經進一步純化即用於下一步驟中(98%產率)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.50(s,1 H),7.30(br s,2 H),6.87(t, 2 J H.F =53Hz,1 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-121.4(s,2 F)。
方法24： N-第三丁基甲酸酯-N-(5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸酯(i71)
將化合物i70(4.35g，19.4mmol，1.0eq.)及4-(二甲基胺基)吡啶(480mg，3.92mmol，0.20eq.)溶解於四氫呋喃(50mL)中。接著，在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(7.50mL，42.1mmol，2.2eq.)及二碳酸二第三丁酯(9.33g，42.7mmol，2.2eq.)並使所得溶液升溫至室溫隔夜。減壓蒸發溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯9：1→4：1)純化，得到呈無色固體狀的所需產物i71(85%產率)。 1 H NMR(400
MHz,CDCl3)：δ 8.92(s,1 H),6.73(t, 2 J H.F =53Hz,1 H),1.47(s,18 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-120.4(s,2 F)。
將經取代單氯-三
或經取代單氯-嘧啶(1.0eq.)、化合物i689(1.1eq.)、磷酸鉀(2.0eq.)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]-鈀(II)(Sigma-Aldrich，產品編號741825，0.05eq.)裝入燒瓶中。在氮氣環境中，添加1,4-二噁烷(30體積)及去離子水(1.5體積)且接著將所得混合物直接放入在95℃預先加熱的油浴中。在此溫度下攪拌反應混合物2小時。添加5M HCl水溶液(20eq.)。將所得混合物加熱至60℃隔夜。藉由添加2M氫氧化鈉水溶液將所得混合物的pH值調至8-9，接著用乙酸乙酯(3 x 20體積)萃取混合物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法純化，得到結構(I)的所需產物。
通用程序2：
在氮氣環境中，將化合物i71(1.0eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(Manchester Organics，產品編號M23170，1.5eq.)、乙酸鉀(3.0eq.)及[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)(Sigma-Aldrich，產品編號697230，0.099eq.)溶解於1,4-二噁烷(12.5體積)中。在100℃下加熱所得混合物15分鐘(溶液變為黑色)。使用TLC監測(環己烷/乙酸乙酯3：1)，顯示起始物質完全消耗。
向所得混合物中添加經取代的氯-三
或經取代的氯-嘧啶(1.1eq.)、碳酸鉀水溶液(2M，3.0eq.)及預先混合的三苯基膦(0.12eq.)及乙酸鈀(0.04eq.)於四氫呋喃(100體積)中的溶液。在60℃下加熱所得混合物2小時且隨後使其冷卻至室溫。
添加5M HCl水溶液(20eq.)。將所得混合物加熱至60℃隔夜。藉由添加2M氫氧化鈉水溶液將所得混合物的pH值調至8-9，接著用乙酸乙酯(3 x 20體積)萃取混合物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法純化，得到所需產物。
方法27： N-第三丁氧羰基-N-(5-(4-氯-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(i74)
在氮氣環境中，將中間物i71(2.00g，4.71mmol，1.0eq.)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.80g，7.09mmol，1.5eq.)、KOAc(1.60g，16.3mmol，3.4eq.)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(350mg，478μmol，0.10eq.)混合於1,4-二噁烷中並在95℃下加熱45分鐘。亦製備乙酸鈀(II)(43.0mg，192μmol，0.04eq.)及三苯基膦(148mg，564μmol，0.12eq.)於四氫呋喃(2mL)中的前體催化劑溶液並在室溫下攪拌1小時。接著，在室溫下將此溶液添加至冷卻的以上溶液中，隨後添加4-(4,6-二氯-1,3,5-三
-2-基)嗎啉i11(1.65g，7.05mmol，1.5eq.)及K2CO3水溶液(2.4M，5.90mL，14.2mmol，3.0eq.)。在55℃下加熱所得混合物隔夜。隨後，將混合物傾倒於NH4Cl水溶液(15%)上並用乙酸乙酯(3 x)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯1：0至4：1)純化，得到呈無色固體狀的產物i74(36%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.57(s,1 H),7.55(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),3.99-3.91(m,4 H),3.84-3.76(m,4 H),1.49(s,18 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.0(s,2 F)。
方法32：(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)
向吡啶(61.5mL，760.5mmol，1.2eq)於二氯甲烷(500mL)中的冷卻的(-70℃)溶液中添加乙基乙烯基醚(60mL，626.5mmol，1eq)，隨後添加二氟乙酸酐(88.5mL，760.5mmol，1.2eq)於二氯甲烷(75mL)中的溶液。接著，使混合物緩慢升溫至室溫隔夜。將混合物轉移至分液漏斗中並用水(6 x 800mL)洗滌有機層，直至水層的pH變為中性。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑，得到呈橙色油狀的所需產物i83(76.7g，81%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 7.92(d,3 J H,H=12.5Hz,1H),6.34(t,2 J H,F=53.6Hz,1H),5.87(d,3 J H,H=12.5Hz,1H),4.14(q,3 J H,H=7,1Hz,2H),1.28(t,3 J H,H=7,1Hz,3H)； 19 F NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ-127.39(s,2F)。
方法33：(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羥基-戊-4-烯腈(i84)
向正丁基鋰2.5M(102.9mL，256.7mmol，1eq)於四氫呋喃(435mL)中的冷卻的(-70℃)溶液中添加乙腈(13.4mL，256.7mmol，1eq)。形成白色懸浮液且在-70℃下攪拌1.5小時。將(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)(38.5g，256.7mmol，1eq)於四氫呋喃(65mL)中的
溶液添加至所述白色懸浮液中(混合物變為橙色溶液)。在-70℃下攪拌混合物1小時並使其緩慢升溫至室溫。添加水(400mL)。接著，添加乙酸乙酯(600mL)。分離各層且用乙酸乙酯(3 x 600mL)萃取水層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發溶劑。在短矽膠墊上，使用環己烷/乙酸乙酯混合物(3：1)作為溶離劑進行過濾，得到呈深橙色油狀的所需產物i84(43.4g，88%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 6.66(d,3 J H,H=12.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.79(t,2 J H,F=55.8Hz,1H),4.75(d,3 J H,H=12.8Hz,1H),3.74(q,3 J H,H=7.0Hz,2H),2.88(d,3 J H,H=16.8Hz,1H),2.81(d,3 J H,H=16.8Hz,1H),1.21(t,3 J H,H=7.0Hz,3H)； 19 F NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ-129.32(d,2 J F,F=311.2Hz,1F),-130.05(d,2 J F,F=311.2Hz,1F)。
方法34：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
向(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羥基-戊-4-烯腈(i84)(8.1g，42.4mmol，1eq)於乙酸(80mL)中的溶液中添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(Fluorochem，產品編號078603)(10.6g，127.2mmol，3eq)。在50℃下攪拌混合物7小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加氫溴酸的乙酸溶液(33%)(14.2mL，84.8mmol，2eq)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物脫氣並放於氮氣下。用水浴將反應混合物維持在室溫，同時逐份添加鋅粉(8.12g，127.2mmol，3eq)。在室溫下攪拌反應混合物3
小時。經短矽藻土墊過濾混合物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。接著減壓移除大部分溶劑。添加60mL氫氧化銨水溶液(28%)。用二氯甲烷(3 x 150mL)萃取水層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥。化合物i65自作為反溶劑的二氯甲烷及庚烷再結晶(在旋轉蒸發時溶劑變換)。藉由過濾收集呈淺黃色固體狀的化合物i65(5.12g，84%)。
方法35：9-[4-氯-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i89)
向3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(176mg，1.20mmol，1.05eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1eq.)於1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加i88(300mg，1.14mmol，1eq.)於1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。將所得混合物加熱3小時(75℃)。接著，添加乙酸乙酯(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2 x 20mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物藉由自動急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i89(297mg，75%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.58(m,1 H),4.44(m,1 H),4.40(m,1 H),4.32(m,1 H),4.00-3.97(m,4 H),3.94-3.90(m,2 H),3.72-3.64(m,6 H),2.46(m,1 H),1.90-
1.70(m,4 H),1.53(m,1 H)。MS(MALDI)：m/z=368.0([M+H]+)。
化合物1：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺(1)
根據通用程序1，由起始物質i2及i68獲得呈無色固體狀的化合物1，產率73%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1 H),7.65(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),4.85(br s,2 H),3.89-3.79(m,8 H),3.77-3.72(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.9(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.9([M+H]+)。
化合物2：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺(2)
根據通用程序2，由起始物質i2及i71獲得呈無色固體狀的化合物2，產率74%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.20(s,1 H),7.62(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),5.97(br s,2 H),3.91-3.68(m,16 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-121.5
(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=395.2([M+H]+)。
化合物3：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3)
根據通用程序1，由起始物質i1及i68獲得呈無色固體狀的化合物3，產率75%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(s,1 H),7.71(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),4.89(br s,2 H),4.71-4.64(m,4 H),3.79-3.76(m,4 H),3.67-3.62(m,4 H),2.09-1.98(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.4-(-117.3)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=446.3([M+H]+)。
化合物4：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(4)
根據通用程序1，由起始物質i12及i68獲得呈無色固體狀的化合物4，產率57%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(s,1 H),7.68(m,1 H),6.83(s,1 H),4.94(br s,2 H),4.70-4.65(m,2 H),3.93-3.57(m,12 H),2.14-1.92(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-116.0-(-116.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：
m/z=420.6([M+H]+)。
化合物5：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(5)
根據通用程序2，由起始物質i71及i12獲得呈無色固體狀的化合物5，產率50%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.23(s,1 H),7.65(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),5.66(br s,2 H),4.68(m,2 H),3.90-3.61(m,12 H),2.13-1.92(4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-120.4-(-121.5)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.9([M+H]+)。
化合物6：5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(6)
根據通用程序1，由起始物質i3及i68獲得呈無色固體狀的化合物6，產率79%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87(s,1 H),7.70(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.86(s,1 H),5.48(br s,2 H),4.73-4.72(m,2 H),4.41-4.38(m,2 H),3.98(dd,J H.H =11.6,3.8Hz,2 H),3.78(d,J H.H =12Hz,2 H),3.67(dd,J H.H =12,3.2Hz,2 H),
3.52(td,J H.H =12,3.0Hz,2 H),3.27(td,J H.H =13,3.8Hz,2 H),1.33(d, 3 J H.H =6.8Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.4-(-116.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=421.9([M+H]+)。
化合物7：5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(7)
根據通用程序2，由起始物質i71及i3獲得呈無色固體狀的化合物7，產率52%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1 H),7.66(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),5.77(br s,2 H),4.73(br s,2 H),4.45-4.32(m,2 H),3.98(dd,J H.H =12,3.6Hz,2 H),3.78(d,J H.H =12Hz,2 H),3.67(dd,J H.H =11,2.8Hz,2 H),3.52(td,J H.H =12,2.8Hz,2 H),3.27(td,J H.H =13,3.2Hz,2 H),1.33(d, 3 J H.H =6.8Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-120.5-(-122.7)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=423.3([M+H]+)。
化合物8：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺(8)
根據通用程序1，由起始物質i13及i68獲得呈無色固體狀的化合物8，產率47%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(s,1 H),7.70(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.78(br s,2 H),4.75(m,1 H),4.42-4.38(m,1 H),4.00-3.96(m,1 H),3.84-3-66(m,10 H),3.55-3.50(m,1 H),3.30-3.25(m,1 H),1.33(d, 3 J H.H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-116.1-(-115.9)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.9([M+H]+)。
化合物9：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺(9)
根據通用程序2，由起始物質i71及i13獲得呈無色固體狀的化合物9，產率60%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1 H),7.66(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),5.67(br s,2 H),4.74(m,1 H),4.41-4.38(m,1 H),4.00-3.97(m,1 H),3.90-3.72(m,9 H),3.68-3.36(m,1 H),3.56-3.49(m,1 H),3.32-3.25(m,1 H),1.33(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-121.3-(-121.6)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=409.4([M+H]+)。
化合物10：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(10)
根據通用程序1，由起始物質i18及i68獲得呈無色固體狀的化合物10，產率42%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(s,1 H),7.69(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.85(br s,2 H),4.71-4.65(m,3 H),4.42-4.39(m,1 H),3.98-3.95(m,1 H),3.79-3.76(m,3 H),3.70-3.65(m,3 H),3.56-3.53(m,1 H),3.30-3.27(m,1 H),2.10-1.99(m,4 H),1.33(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.9-(-116.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.2([M+H]+)。
化合物11：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(11)
根據通用程序2，由起始物質i71及i18獲得呈無色固體狀的化合物11，產率46%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.25(s,1 H),7.68(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),5.81(br s,2 H),4.71-4.65(m,3 H),4.42-4.38(m,1 H),4.00-3.96(m,1 H),3.81-3.60(m,6 H),3.55-3.50(m,1 H),3.31-3.24(m,1 H),2.11-2.00(m,4 H),1.37-1.28(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-121.5-(-121.7)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.6([M+H]+)。
化合物12：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺(12)
根據通用程序1，由起始物質i68及i14獲得呈無色固體狀的化合物12，產率86%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.85(s,1 H),7.74(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(s,2 H),6.75(s,1 H),3.82-3.70(m,8 H),3.69-3.60(m,4 H),2.88-2.80(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.4(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.8([M+H]+)。
化合物13：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺(13)
根據通用程序2，由起始物質i71及i14獲得呈無色固體狀的化合物13，產率55%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.23(s,1 H),7.64(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),5.60(br s,2 H),3.83-3.75(m,12 H),2.94-2.88(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-111.4(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=394.1([M+H]+)。
化合物14：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺(14)
根據通用程序1，由起始物質i21及i68獲得呈無色固體狀的化合物14，產率47%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1 H),7.67(t, 2 J H.F =56Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.90(br s,2 H),4.74(s,1 H),4.40(d,J H.H =16Hz,1 H),3.98(dd,J H.H =4.0Hz,12Hz,1 H),3.91(m,4 H),3.78(d,J H.H =12Hz,1 H),3.68(dd,J H.H =4.0,12Hz,1 H),3.56(t,J H.H =4.0Hz,1 H),3.26(dt,J H.H =4.0,12Hz,1 H),2.99(t,J H.H =4.0Hz,4 H),1.32(d,J H.H =8.0Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.9(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=407.2([M+H]+)。
化合物15：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺(15)
根據通用程序2，由起始物質i71及i21獲得呈無色固體狀的化合物15，產率30%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1 H),7.66(t, 2 J H.F =56Hz,1 H),5.69(br s,2 H),4.74(s,1 H),4.40(d,J H.H =16Hz,1 H),4.38(dd,J H.H =4.0,12Hz,1 H),3.83(m,4 H),3.78(d,J H.H =12Hz,1 H),3.68(dd,J H.H =4.0,12
Hz,1 H),3.54(dt,J H.H =4.0,12Hz,1 H),3.28(dt,J H.H =4.0,12Hz,1 H),2.92(t,J H.H =8.0Hz,4 H),1.33(t,J H.H =8.0Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ 121.4(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.7([M+H]+)。
化合物16：4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(16)
根據通用程序1，由起始物質i22及i68獲得呈無色固體狀的化合物16，產率73%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1 H),7.30(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(s,1 H),6.04(s,1 H),4.73(br s,2 H),3.81-3.72(m,12 H),3.65-3.59(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.1(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.3([M+H]+)。
化合物17：4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺(17)
根據通用程序2，由起始物質i71及i22獲得呈無色固體狀的化合物17，產率7%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.11(t, 2 J H.F =55
Hz,1 H),6.02(s,1 H),5.46(br s,2 H),3.80-3.74(m,12 H),3.64-3.60(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-119.5(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=394.3([M+H]+)。
化合物18：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(18)
根據通用程序1，由起始物質i23及i68獲得呈無色固體狀的化合物18，產率89%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(s,1 H),7.61(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),5.50(s,1 H),4.74(br s,2 H),3.82-3.78(m,8 H),3.61-3.57(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.4(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.3([M+H]+)。
化合物19：4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺(19)
根據通用程序2，由起始物質i71及i23獲得呈無色固體狀的化合物19，產率7%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.16(s,1 H),7.58(t, 2 J H.F =55
Hz,1 H),5.75(br s,2 H),5.50(s,1 H),3.82-3.79(m,8 H),3.61-3.58(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-121.1(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=395.3([M+H]+)。
化合物20：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺(20)
根據通用程序1，由起始物質i15及i68獲得呈無色固體狀的化合物20，產率77%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1 H),7.65(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.83(br s,2 H),4.23-4.07(m,4 H),3.90-3.79(m,4 H),3.79-3.71(m,4 H),2.71-2.62(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-116.0(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=410.3([M+H]+)。
化合物21：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺(21)
根據通用程序2，由起始物質i71及i15獲得呈無色固體狀的化合物21，產率70%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,1 H),7.60(t, 2 J H.F =54
Hz,1 H),5.90(br s,2 H),4.22-4.06(m,4 H),3.91-3.78(m,4 H),3.78-3.71(m,4 H),2.71-2.62(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-120.5-(-121.5)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=411.2([M+H]+)。
化合物22：5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(22)
根據通用程序1，由起始物質i24及i68獲得呈無色固體狀的化合物22，產率61%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.34(s,1 H),7.55(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.76(s,1 H),6.60(br s,2 H),6.36(s,1 H),4.64-4.47(m,4 H),3.67-3.49(m,4 H),3.56-3.49(m,4 H),1.98-1.79(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9-(-115.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=445.3([M+H]+)。
化合物23：5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(23)
根據通用程序1，由起始物質i29及i68獲得呈無色固體狀的化合物
23，產率54%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(s,1 H),7.30(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),6.04(s,1 H),4.85(br s,2 H),4.62(br s,2 H),3.82-3.74(m,6 H),3.65-3.56(m,6 H),2.09-2.00(m,2 H),2.00-1.91(m,2 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.2-(-116.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=419.0([M+H]+)。
化合物24：2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(24)
根據通用程序2，由起始物質i29及i71獲得呈無色固體狀的化合物24，產率72%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.71(s,1 H),7.35(s,2 H),7.32(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),6.45(s,1 H),4.54(br s,2 H),3.71-3.50(m,12 H),1.95-1.78(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-119.2(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物25：5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(25)
根據通用程序1，由起始物質i25及i68獲得呈無色固體狀的化合物25，產率57%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.31(s,1 H),7.52(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.76(s,1 H),6.59(br s,2 H),6.30(s,1 H),4.60-4.50(m,1 H),4.44-4.33(m,1 H),4.24-4.15(m,1 H),4.12-4.04(m,1 H),3.94-3.83(m,2 H),3.74-3.64(m,2 H),3.59-3.51(m,2 H),3.45-3.35(m,2 H),3.14-3.02(m,2 H),1.18(t, 3 J H.H =7.2Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-113.7-(-115.9)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=421.1([M+H]+)。
化合物26：4′-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(26)
根據通用程序2，由起始物質i25及i71獲得呈無色固體狀的化合物26，產率56%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.14(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),5.98(s,1 H),5.48(br s,2 H),4.71-4.62(m,1 H),4.34-4.23(m,2 H),4.08-3.92(m,3 H),3.83-3.65(m,4 H),3.61-3.49(m,2 H),3.25(dt, 2 J H.H =13Hz, 3 J H.H =3.6Hz,2 H),1.33-1.27(m,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-119.5(s,1 F),119.7(m,1 F)；MS(MALDI)：m/z=422.2([M+H]+)。
化合物27：(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(27)
根據通用程序1，由起始物質i30及i68獲得呈無色固體狀的化合物27，產率74%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1 H),7.30(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(s,1 H),6.02(s,1 H),4.75(br s,2 H),4.35-4.25(m,1 H),4.06-3.96(m,2 H),3.83-3.69(m,10 H),3.58(dt, 2 J H.H =12Hz, 3 J H.H =3.2Hz,1 H),3.25(dt, 2 J H.H =13Hz, 3 J H.H =3.8Hz,1 H),1.31(d, 3 J H.H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-114.9-(-115.0)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=407.1([M+H]+)。
化合物28：(S)-4′-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(28)
根據通用程序2，由起始物質i30及i71獲得呈無色固體狀的化合物28，產率53%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.13(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),6.01(s,1 H),5.47(br s,2 H),4.71-4.63(m,1 H),4.31(dd, 2 J H.H =14Hz, 3 J H.H =2.4Hz,1 H),3.97(dd, 2 J H.H =11Hz, 3 J H.H =3.4Hz,1 H),3.79(t, 3 J H.H =4.6Hz,4 H),3.72-3.66(m,2 H),3.65-3.58(m,3 H),3.58-3.50(m,2 H),3.30-3.21(m,1 H),1.30(d, 3 J H.H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-119.7(br s,
2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.9([M+H]+)。
化合物29：5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(29)
根據通用程序1，由起始物質i68及i81獲得呈無色固體狀的化合物29，產率89%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(s,1 H),7.69(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),4.85(br s,2 H),4.50-4.24(m,8 H),3.28-3.12(m,4 H),1.94(br s,4 H),1.86-1.71(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.1-(-117.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=446.3([M+H]+)。
化合物30：5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(30)
根據通用程序1，由起始物質i68及i80獲得呈無色固體狀的化合物30，產率63%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.71(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.81-3.56(m,12 H),1.14(s,12 H)；MS
(MALDI)：m/z=450.0([M+H]+)。
化合物31：(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(31)
根據通用程序1，由起始物質i28及i68獲得呈無色固體狀的化合物31，產率58%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.31(s,1 H),7.52(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.74(s,1 H),6.59(br s,2 H),6.35(s,1 H),4.59-4.51(m,1 H),4.22-4.14(m,1 H),3.91-3.84(m,1 H),3.72-3.50(m,10 H),3.44-3.35(m,1 H),3.14-3.03(m,1 H),1.16(d, 3 J H.H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ 113.7-(-115.3)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=407.1([M+H]+)。
化合物32：(S)-4′-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(32)
根據通用程序2，由起始物質i28及i71獲得呈無色固體狀的化合物32，產率63%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.13(t, 2 J H.F =54Hz,1 H),5.99(s,1 H),5.46(br s,2 H),4.34-4.25(m,1 H),4.06-3.97(m,2 H),
3.82-3.68(m,10 H),3.58(dt, 2 J H.H =12Hz, 3 J H.H =3.2Hz,1 H),3.26(dt, 2 J H.H =13Hz, 3 J H.H =3.7Hz,1 H),1.31(d, 3 J H.H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-119.5(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.7([M+H]+)。
化合物33：4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(33)
根據通用程序1，由起始物質i68及i82獲得呈無色固體狀的化合物33，產率71%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.74(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.71-4.62(m,1 H),4.45-4.34(m,2 H),4.31-4.09(m,1 H),3.90(m,1 H),3.71(m,1 H),3.55(m,3 H),3.38(m,1 H),3.13(m,1 H),2.55(m,2 H),1.20(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H),1.19(d, 3 J H.H =6.9Hz,6 H)；MS(MALDI)：m/z=436.1([M+H]+)。
化合物34：5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(34)
根據通用程序1，由起始物質i68及i79獲得呈無色固體狀的化合物
34，產率75%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.71(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.64-4.46(m,4 H),3.60-3.48(m,4 H),2.63(m,4H),1.14(m,12 H)；MS(MALDI)：m/z=450.0([M+H]+)。
化合物37：5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(37)
根據通用程序1，由起始物質i7及i68獲得呈無色固體狀的化合物37，產率39%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.85(s,1 H),7.68(t, 3 J H.F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.74(s,1 H),4.51(br s,2 H),4.45(br s,2 H),4.07-3.93(m,8 H),3.79-3.67(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.8(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=478.1([M+H]+)。
化合物38：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(38)
根據通用程序1，由起始物質i35及i68獲得呈無色固體狀的化合物38，產率67%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.73(t, 3 J H.F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.70-4.54(m,2 H),4.53-4.43(m,2 H),4.05-3.97(m,4 H),3.79-3.67(m,4 H),3.63-3.55(m,4 H)2.00-1.83(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.8(s,1 F),-115.9(s,1 F)；MS(MALDI)：m/z=462.1([M+H]+)。
化合物39：5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(39)
根據通用程序1，由起始物質i4及i68獲得呈無色固體狀的化合物39，產率28%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.78(s,1 H),7.70(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.82(br s,2 H),6.77(s,1 H),3.87-3.75(m,8 H),3.45(br s,4 H),1.49(s,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9-(-115.1)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.1([M+H]+)。
化合物40：5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(40)
根據通用程序1，由起始物質i6及i68獲得呈無色固體狀的化合物40，產率42%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(s,1 H),7.82(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.77(s,1 H),4.59-4.43(m,4 H),3.82-3.73(m,4 H),3.60-3.51(m,4 H),1.29(d, 2 J H.H =6.9Hz,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9-(-115.0)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.2([M+H]+)。
化合物41：5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(41)
根據通用程序1，由起始物質i5及i68獲得呈無色固體狀的化合物41，產率98%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(s,1 H),7.70(t, 2 J H.F =52.0Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.88(br s,2 H),4.77-4.72(m,2 H),4.41(d, 2 J H.H =12.0Hz,2 H),3.98(dd, 2 J H.H =12.0Hz, 3 J H.H =4.0Hz,2 H),3.78(d, 2 J H.H =12.0Hz,2 H),3.68(dd, 2 J H.H =12.0Hz, 3 J H.H =4.0Hz,2 H),3.53(dt, 2 J H.H =12.0Hz, 3 J H.H =4.0Hz,2 H),3.28(dt, 2 J H.H =12.0Hz, 3 J H.H =4.0Hz,2 H),1.33(d, 2 J H.H =8.0Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.9(s,1 F),-116.0(s,1 F)；MS(MALDI)：
m/z=421.7([M+H]+)。
化合物42：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(42)
根據通用程序1，由起始物質i16及i68獲得呈無色固體狀的化合物42，產率35%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.83(s,1 H),7.73(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.85-3.76(m,4 H),3.76-3.63(m,8 H),3.45(br s,2 H),1.49(s,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-116(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=422.1([M+H]+)。
化合物44：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(44)
根據通用程序1，由起始物質i37及i68獲得呈無色固體狀的化合物44，75%產率。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.89(s,1 H),7.79(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.65(br s,1 H),4.50(br s,2 H),4.37-4.25(m,1 H),3.93(dd, 3 J H.H =11Hz, 3 J H.H =3.2Hz,1 H),3.79-3.67(m,3 H),3.59-
3.51(m,3 H),3.45-3.36(m,1 H),3.22-3.11(m,1 H),1.30(d, 3 J H.H =6.7Hz,6 H),1.24(d, 3 J H.H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.1([M+H]+)。
化合物45：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(45)
根據通用程序1，由起始物質i38及i68獲得呈無色固體狀的化合物45，產率71%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.84(s,1 H),7.74(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.58(br s,1 H),4.31-4.19(m,1 H),3.93(dd, 2 J H.H =12Hz, 3 J H.H =3.9Hz,1 H),3.84-3.81(m,4 H),3.76-3.69(m,1 H),3.58(dd, 2 J H.H =11Hz, 3 J H.H =3.2Hz,1 H),3.46-3.38(m,3 H),3.23-3.13(m,1 H),1.50(br s,6 H),1.23(d, 3 J H.H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.8-(-115.5)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.0([M+H]+)。
化合物46：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(46)
根據通用程序1，由起始物質i39及i68獲得呈無色固體狀的化合物46，產率67%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.77(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.67(br s,2 H),4.44-4.24(m,2 H),3.96-3.83(m,3 H),3.75-3.63(m,2 H),3.60-3.36(m,5 H),3.31(s,3 H),3.21-3.04(m,2 H),1.23(d, 3 J H.H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=452.3([M+H]+)。
化合物47：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(47)
根據通用程序1，由起始物質i36及i68獲得呈無色固體狀的化合物47，產率85%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.72(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.64(br s,1 H),4.53-4.42(m,2 H),4.37-4.25(m,1 H),4.05-3.96(m,4 H),3.92-3.84(m,1 H),3.77-3.66(m,5 H),3.60-3.52(m,1 H),3.44-3.35(m,1 H),3.22-3.10(m,1 H),1.23(d, 3 J H.H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9-(-117.1)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.0([M+H]+)。
化合物50：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(50)
根據通用程序1，由起始物質i40及i68獲得呈無色固體狀的化合物50，產率52%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(s,1 H),7.82(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.55-4.51(m,1 H),4.34-4.14(m,3 H),4.12-4.25(m,2 H),3.92-3.80(m,1 H),3.76-3.68(m,3 H),3.55-3.51(m,1 H),3.38(m,1 H),3.20-3.13(m,1 H),2.68(m,1 H),1.78(m,1 H),1.20(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物51：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(51)
根據通用程序1，由起始物質i41及i68獲得呈無色固體狀的化合物51，產率36%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.99(s,1 H),7.89(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.77(s,1 H),4.69(m,3 H),4.37(m,1 H),3.91-3.85(m,3 H),3.75-3.53(m,4 H),3.42-3.35(m,1 H),3.22-3.15(m,1 H),3.12-3.08(m,1 H),1.85(m.1 H),1.24(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：
δ-116.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物52：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(52)
根據通用程序1，由起始物質i42及i68獲得呈無色固體狀的化合物52，產率44%(1：1旋轉異構體混合物)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.89(m,1 H),7.77(m,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),5.02-4.97(m,1 H),4.68-4.66(m,2 H),4.31(m,1 H),3.89-3.85(m,1 H),3.79-3.57(m,3 H),3.57-3.44(m,4 H),3.22(m,1 H),1.90-1.83(m,2 H),1.21(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.2([M+H]+)。
化合物53：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(53)
根據通用程序1，由起始物質i43及i68獲得呈無色固體狀的化合物53，產率53%(1：1旋轉異構體混合物)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ
8.90(m,1 H),7.77(m,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),5.02-4.96(m,1 H),4.68-4.62(m,2 H),3.90(m,1 H),3.80(m,1 H),3.70(m,2 H),3.57(m,2 H),3.45(m,3 H),3.20(m,1 H),1.90-1.83(m,2 H),1.21(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.2([M+H]+)。
化合物54：5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(54)
根據通用程序1，由起始物質i8及i68獲得呈無色固體狀的化合物54，產率61%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.77(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.47(m,4 H),3.89-3.81(m,4 H),3.51-3.34(m,4 H),3.12(m,2 H),1.71(m,4 H),0.86(m,6 H)。 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.3([M+H]+)。
化合物55：5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(55)
根據通用程序1，由起始物質i9及i68獲得呈無色固體狀的化合物55，產率59%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.74(s,1 H),7.65(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.81(br s,2 H),6.75(s,1 H),3.68(m,8 H),3.49(m,4 H),2.46-2.38(m4 H),2.25-2.16(m,4 H),1.72-1.66(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=474.3([M+H]+)。
化合物56：5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(56)
根據通用程序1，由起始物質i10及i68獲得呈無色固體狀的化合物56，產率59%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.76(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.82(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.50(m,2 H),4.29(m,2 H),4.02-3.84(m,4 H),3.40(m,4 H)3.08(m,2 H),2.34(m,2 H),1.02(m,6 H),0.77(m,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=478.4([M+H]+)。
化合物66：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(66)
根據通用程序1，由起始物質i55及i68獲得呈無色固體狀的化合物66，產率61%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.77(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.46(m,2 H),3.81-3.77(m,6 H),3.55(m,2 H),3.44(m,2 H),1.49(s,6 H),1.28(d, 3 J H.H =6.9Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.4([M+H]+)。
化合物67：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(67)
根據通用程序1，由起始物質i56及i68獲得呈無色固體狀的化合物67，產率37%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.84(s,1 H),7.89(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.60(m,1 H),4.31(m,1 H),3.92(m,2 H),3.83(m,4 H),3.65(m,1 H),3.51-3.41(m,5 H),3.28(s,3 H),3.12(m,1 H),1.49(s,3 H),1.48(s,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=466.4([M+H]+)。
化合物68：[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-
(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]嗎啉-3-基]甲醇(68)
根據通用程序1，由起始物質i57及i68獲得呈無色固體狀的化合物68，產率58%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.83(s,1 H),7.77(m,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.91(m,1 H),4.35(m,2 H),4.05(m,1 H),3.97-3.70(m,6 H),3.54-3.38(m,5 H),3.12(m,1 H),1.49(s,3 H),1.48(s,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=452.2([M+H]+)。
化合物69：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(69)
根據通用程序1，由起始物質i54及i68獲得呈無色固體狀的化合物69，產率57%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.83(s,1 H),7.69(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.47-4.37(m,2 H),4.01(m,4 H),3.80-3.71(m,8 H),3.45(m,2 H),1.48(s,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.7(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=464.3([M+H]+)。
化合物70：5-[4-(4-環丙基哌
-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(70)
根據通用程序1，由起始物質i58及i68獲得呈無色固體狀的化合物70，產率12%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.82(s,1 H),7.72(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.82(m,4 H),3.71(m,4 H),3.44(m,2 H),2.58(m,4 H),1.64(m,1 H),1.44(s,6 H),0.45(m,2 H),0.36(m,2 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.4(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=460.4([M]+)。
化合物71：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(71)
根據通用程序1，由起始物質i59及i68獲得呈無色固體狀的化合物71，產率42%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.82(s,1H),7.73(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.88-3.69(m,10 H),3.47-3.44(m,4 H),3.24(m,3 H),2.52-2.45(m,4 H),1.44(s,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：
δ-115.4(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=478.4([M]+)。
化合物77：[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]嗎啉-3-基]甲醇(77)
根據通用程序1，由起始物質i53及i68獲得呈無色固體狀的化合物77，產率31%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.88(s,1 H),7.78(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.96(m,1 H),4.73(m,1 H),4.58-4.24(m,3 H),4.05(m,1 H),3.90(m,2 H),3.72(m,2 H),3.59(m,1 H),3.51-3.36(m,4 H),3.23-3.02(m,2 H),1.23(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)；MS(MALDI)：m/z=438.3([M+H]+)。
化合物78：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(78)
根據通用程序1，由起始物質i85及i68獲得呈無色固體狀的化合物78，產率71%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(s,1 H),7.82(t, 2 J H.F =55
Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.66(m,1 H),4.32(m,3 H),4.15-4.11(m,2 H),3.92(m,1 H),3.70(m,3 H),3.57(m,1 H),3.40(m,1 H),3.18(m,1 H),1.37(m,6 H),1.24(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=435.4([M]+)。
化合物79：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(79)
根據通用程序1，由起始物質i86及i68獲得呈無色固體狀的化合物79，產率65%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.91(s,1 H),7.82(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.66(m,1 H),4.32(m,3 H),4.15-4.11(m,2 H),3.92(m,1 H),3.70(m,3 H),3.57(m,1 H),3.40(m,1 H),3.19(m,1 H),1.37(m,6 H),1.24(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.3([M]+)。
化合物80：4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(80)
根據通用程序1，由起始物質i87及i68獲得呈無色固體狀的化合物80，產率57%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.85(s,1 H),7.73(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.61-4.57(m,2 H),3.95(m,2 H),3.75-3.65(m,10 H),2.48(m,1 H),1.88-1.72(m,4 H),1.57(m,1 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.4(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.3([M+H]+)。
化合物82：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(82)
根據通用程序1，由起始物質i89及i68獲得呈無色固體狀的化合物82，產率51%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.84(s,1 H),7.70(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.62(m,1 H),4.54(m,1 H),4.52(m,1 H),4.44(m,1H),4.04-3.92(m,6 H),3.75-3.62(m,6 H),2.45(m,1 H),1.89-1.75(m,4 H),1.57(m,1 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.7(m,2
F)；MS(MALDI)：m/z=476.2([M+H]+)。
化合物83：5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(83)
根據通用程序1，由起始物質i90及i68獲得呈無色固體狀的化合物83，產率56%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.92(s,1 H),7.87(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.77(s,1 H),4.32(m,4 H),4.14(m,4 H),3.70(m,4 H),1.39(d, 3 J H.H =6.9Hz,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=448.3([M]+)。
化合物84：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(84)
根據通用程序1，由起始物質i91及i68獲得呈無色固體狀的化合物84，產率63%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1H),7.71(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.49(m,2 H),4.02(m,4 H),3.74-3.65
(m,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.6(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.4([M+H]+)。
化合物85：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(85)
根據通用程序1，由起始物質i92及i68獲得呈無色固體狀的化合物85，產率52%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.88(s,1 H),7.77(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.70-4.25(m,4 H),3.90(m,3 H),3.72(m,1 H),3.60-3.45(m,4 H),3.16(m,2 H),1.73(m,2 H),1.22(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H),0.86(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.9([M+H]+)。
化合物86：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(86)
根據通用程序1，由起始物質i93及i68獲得呈無色固體狀的化合物
86，產率47%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.88(s,1 H),7.77(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.65(m,1 H),4.49-4.30(m,3 H),3.93-3.82(m,3 H),3.72(m,1 H),3.57(m,1 H),3.50(m,1 H),3.43-3.37(m,2 H),3.19-3.14(m,2 H),1.73(m,2 H),1.22(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H),0.86(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-115.3(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.9([M+H]+)。
化合物88：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺(88)
根據通用程序1，由起始物質i94及i68獲得呈無色固體狀的化合物88，產率50%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.82(s,1 H),7.71(t, 2 J H.F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.55(m,1 H),4.23(m,1 H),3.91(m,1 H),3.78(m,2 H),3.69(m,3 H),3.56(m,1 H),3.50(m,2 H),3.41(m,1 H),3.16(m,1 H),2.50(m,2 H),2.26(m,2 H),1.73(m,2 H),1.21(d, 3 J H.H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ-114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=446.8([M+H]+)。
N末端GST標記的mTOR(目錄號PR8683B；0.45mg/ml；截短型：胺基酸1360-2549)、Alexa Fluor® 647標記的激酶示蹤劑314(目錄號PV6087)、LanthaScreen Eu-抗GST標籤抗體(目錄號PV5594)是購自Life Technologies。1x mTOR激酶緩衝液由50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA及0.01%普洛尼克F-127(Pluronic F-127)(Sigma目錄號P2443-250G)組成。
在384孔盤中，一式兩份測試各化合物的10點4倍連續稀釋液(最高濃度為10μmol/L且最低濃度為40pmol/L)的mTOR結合情況。為了進行LanthaScreen激酶結合分析，將5μl濃縮3x最終濃度的測試化合物、5μl的9nM GST-mTOR/6nM Eu-抗GST抗體混合物及5μl的30nM示蹤劑314溶液混合在一起，產生每孔3nM GST-mTOR、2nM Eu-抗GST抗體及10nM示蹤劑314的最終濃度。在室溫下溫育30分鐘之後，用Synergy 4多模式微量盤讀取器(Biotek Instruments)，使用以下設置量測時差式FRET：在資料收集之前的100微秒延遲，200微秒時間用於資料收集，每個資料點10個量測值。發射濾光片：665nm/8nm且靈敏度設定成190及620nm/10nm且靈敏度設定成130；激發濾光片：340nm/30nm；雙色鏡400nm。
對於資料分析，減去背景平均值(僅含mTOR激酶緩衝液的孔)並且藉由用在665nm下由受體(AlexaFluor® 647標記的示蹤劑314)發射的信號除以在620nm下由供體(Eu標記的抗體)發射的信號來計算發射比率。藉由將發射比率相對於化合物濃度(以對數標度表示)作
圖並且接著藉由使用GraphPadTM Prism將具有可變斜率的S形劑量-反應曲線與資料擬合來測定各化合物的IC50值。
將A2058細胞以20,000個細胞/孔塗鋪於96孔盤(Perkin Elmer，目錄號6005558)中並且在24小時後，用不同化合物處理1小時。對於各化合物，將7種不同濃度施加於細胞上(5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μM及0.04μM)。在室溫下，用4%多聚甲醛固定細胞30分鐘，用含1% BSA的PBS洗滌2次，在室溫下用含0.1% Triton X-100的PBS/1% BSA使其透性化，保持30分鐘，並且在室溫下，用含5%山羊血清的PBS/1% BSA/0.1% Triton X-100阻斷30分鐘。在4℃下，用一次抗體，即用兔抗pPKB S473(1：500；Cell Signaling Technology，目錄號4058)與小鼠抗α-微管蛋白(1：2000；用於歸一化；Sigma，目錄號T9026)的組合，或用兔抗pS6 S235/S236(1：500；Cell Signaling Technology，目錄號4856)與小鼠抗α-微管蛋白(1：2000；用於歸一化)的組合對細胞染色隔夜。在用PBS/1% BSA/0.1% triton洗滌3次5分鐘之後，在振盪下，在暗處用二次抗體山羊抗小鼠IRDye680(LICOR，目錄號926-68070)及山羊抗兔IRDye800(LICOR，926-32211)(分別在PBS/1% BSA/0.1% triton中以1：500稀釋)處理細胞1小時。用PBS/1% BSA/0.1% triton洗滌細胞3次5分鐘並用Odyssey紅外光掃描系統，使用700nm及800nm波段掃描孔盤。作為對照，對於0%抑制，將媒劑(0.2% DMSO)添加至細胞中。為了在資料分析中針對背景染色進行校正，僅用
二次抗體處理孔。
對於資料分析，分別用波段700nm及800nm中的每個信號減去來自波段700nm及800nm的平均背景信號。每個波段中的信號皆針對0%抑制歸一化並且接著進行800nm相對於700nm的信號比率以獲得針對α-微管蛋白歸一化的pPKB S473或pS6 S235/S236的值。
藉由將歸一化的pPBK S473及pS6 S235/S236信號分別相對於化合物濃度(以對數標度表示)作圖並且接著藉由使用GraphPadTM Prism將具有可變斜率的S形劑量-反應曲線與資料擬合來測定各化合物的IC50值。
為了測試Cpd.1與PI3K的同型異構物及相關激酶的結合，在DiscoveRx公司(Fremont，美國)執行生化測定(表13，第1-7行)。
再者，分析化合物1*及參考化合物之抑制PIK3CA與相關激酶(Proqinase公司，Germany)(表13的第3列)的作用之能力。脂質激酶PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、(PI3K α、β、γ及δδ)、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4R係於ADP-Glo測定
(Promega公司，美國)中進行測試。蛋白質激酶mTOR及DNAPK係於放射性測量的33P-γ ATP測定(33PanQinase® Activity Assay,Proqinase公司，德國)中進行測試。IC50值係藉由在1 x 10-04M至3 x 10-09M的範圍中以單重複方式測試每一個化合物之以10為底的半對數濃度而進行測量。在測試之前，該等化合物係溶解於體積100%的DMSO中以得到1 x 10-02M的儲備液，如在化合物提交表格(CSF)中所陳述。將100μl的各儲備液轉移到微量滴定盤的第2列。隨後，使用100%的DMSO做為溶劑對母盤的第2列中的1 x 10-02M儲備液進行連續的半對數稀釋。這導致10個不同的濃度，稀釋終點為3 x 10-07M/100% DMSO。使用純的DMSO做為對照組。以水稀釋化合物並接著轉移到該測定中，且得到1 x 10-04M至3 x 10-09M的濃度範圍內之1%的DMSO溶液。
為了測量脂質激酶的抑制作用，在96孔的半區微量滴定盤。下列溶液係經混合並在30℃下培養40分鐘：10μl的ATP溶液(50mM HEPES-NaOH、pH 7.5、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03% CHAPS、2mM DTT、ATP(PIK3C3,20μM；PIK3CA,150μM；PIK3CB,300μM；PIK3CG,500μM；PIK3CG,100μM)、激酶(PK3C3,25ng/25μl；PIK3CA,2 25ng/25μl；PIK3CB,10 25ng/25μl；PIK3CG,5 25ng/25μl；PIK3CG,40 25ng/25μl)以及酶作用物(分別為50或100μM)，5μl之5% DMSO測試樣本以及10μl的酶/酶作用物混合物。PIK3C3的測定額外含有3mM的MnCl2，PIK3CA/PIK3R1、PIK3CB/PIK3R1、PIK3CD/PIK3R1及PIK3CG的測定額外含有3mM的MgCl2。每孔加入50μl的激酶偵測試劑，然後在室溫下另外培養60分鐘。以微盤分析儀(Victor2,Perkin Elmer公司，Boston,Ma,
USA)在螢光模式下測量訊號。
為了測量蛋白質激酶的活性，按以下順序分四個步驟將反應混合物吸移到一個96孔的孔盤：20μl的測定緩衝液、5μl的ATP溶液(於水中)、5μl的測試化合物(於10% DMSO中)、20μl的酶/酶作用物混合物。全部的蛋白質激酶的測定皆含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM釩酸鈉、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM ATP、[γ-33P]-ATP(每孔約1.8 x 1006cpm)、protein kinase(0.1nM DNA-PK；2.4nM mTOR)以及酶作用物(用於DNA-PK的為2μg/well，用於mTOR的為1μg/well)。所述DNA-PK測定係額外含有2.5μg/ml的DNA。將反應混合物在30℃下培養60分鐘。以50μl的2%(v/v)H3PO4終止反應，抽吸所述孔盤並以200μl的0.9%(w/v)NaCl清洗兩次。以微盤閃爍計數器(Microbeta公司，Wallac)判定33Pi的結合。以BeckmanCoulter/SAGIANTM Core系統來執行全部的測定。
經測試的激酶係皆使用Quattro Workflow V3.1.0(Quattro Research GmbH，德國)來計算化合物IC50值。
為了確定化合物1*對於在Kinome Scan(激酶組掃描)中表現出>50%的抑制作用的激酶之親和力，以KINOMEscan技術從其對於第I類的PI3Ks(α,β,γ and δ)、第II類的PI3K PIK3C2B、第III類的PI3K PIK3C3(Vps34)、PIKKs(第IV類)的mTOR與DNAPK、及PI4激酶PIK4B之劑量反應曲線來判定化合物1*的解離常數(Kd)。解離常數越小，測試化合物與激酶之間的親合力越高。Kd的判定顯示出化合物1*係以高親合力結合到PI3K第I類家族PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ與PI3Kδ(濃度
分別為0.002μM、0.011μM、0.025μM與0.025μM，表13第2欄)的ATP位點。對於第II類的PIK3CB(Kd：0.82μM)以及第III類家族的激酶PIK3C3(Kd：0.23μM)則觀察到微弱的結合作用。化合物1*對於第IV類的PIKK mTOR(Kd：0.012μM)係表現出高親合力，而與其他的PIKK成員DNAPK的結合約為130倍弱(Kd：1.6μM)，對於PI4激酶PIK4B(Kd>40μM)則未觀察到結合作用。
為了探討在整個人類激酶組中之選擇性與交互作用，在KINOMEscan TM中對化合物1*進行測試。由DiscoveRx公司所研發的KINOMEscanTM係利用專有的活性位點依存性競爭結合測定，來判定化合物對於蛋白質與脂質激酶的ATP位點的親合力。KINOMEscan測定並不需要ATP而可報告真實的熱力學交互作用親合力，而與可依賴於ATP濃度的IC50值完全不同(更多的內容請參見：http：//www.discoverx.com/technologies-platforms/competitive-binding-technology/kinomescan-technology-platform#sthash.TRzjYTmK.dpuf)。在初步篩選中，化合物1*係以單一濃度10.0μM針對456個人類蛋白質及脂質激酶進行測試。在這些測定中，該測試化合物與激酶的結合導致了信息的減少，且該等初步篩選的結果係以%Ctrl(對照組的百分比)報告，其中較低的數字係表示較強的命中結果(圖2)。
結合性測定：在100%的DMSO中將每一個測試化合物以3倍連續稀釋方式製備成11個濃度點(最終測試濃度為100倍)，隨後在該測定中稀釋成1倍(最終DMSO濃度為2.5%)，如DiscoveRx公司(Fremont,USA)所述(表13)。如表13中所示(第1欄)，對於PI3K第I類家族(PI3Kα、β、γ及δ)、相關PI3Kα(PIK3CA)突變體及mTOR，在10.0μM的化合物1*可觀察到有效的結合抑制作用，且其在一定程度上也對第
II類(PIK3CB，Kd=0.82μM)有所作用。Kd的判定顯示出化合物1*係結合到PI3K第I類家族PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ(濃度分別為2nM、11nM、25nMM及25nM)的ATP位點。也觀察到其可有效結合到mTOR(Kd：12nM)的ATP位點。化合物1*有效抑制了所有重組產生的PI3K第I類亞型(PI3Kα的突變型)及mTOR的脂質激酶活性，且IC50在毫微莫耳範圍[2至25nM]內，且其在一定程度上也對第II類(PIK3CB，Kd=0.82μM)有所作用，且不會顯著影響在生化測定中所測試之其他脂質與蛋白質激酶(Kinomescan的456種激酶，DiscoverX公司)。
激酶測定：發明人也分析了化合物1*之抑制PIK3CA激酶及其他相關激酶(Proqinase公司，德國)的能力。脂質激酶PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK4B係於ADP-Glo測定(Promega公司，美國)中進行測試。蛋白質激酶mTOR及DNAPK係於放射性測量的33P-γ ATP測定(33PanQinase® Activity Assay,Proqinase公司，德國)中進行測試。IC50值係藉由在1 x 10-04M至3 x 10-09M的範圍中以單重複方式測試每一個化合物之以10為底的半對數濃度而進行測量。
化合物1*的抗增生活性係於一盤具有表皮樣來源的細胞中進行測試。數據顯示出除了MC7細胞之外，化合物1*抑制了介於1598nM與1485nM之間的全部細胞株。
全部的細胞株皆已獲得美國菌種保存中心(ATCC)(Manassas,Virginia，美國)的授權。主細胞庫(MCB)及工作細胞庫(WCB)係藉由在ATCC推薦的培養基中繼代培養並根據ATCC推薦的實驗方案(www.atcc.org)冷凍而進行製備。用於該等測定的細胞株儲液係從WCB進行製備。MCB、WCB及測定儲液係分別在ATCC小管內繼代3、6及9次而製備。參考化合物的固體粉末係以供應商指定方式儲存。將化合物在經校正的天平上稱重並溶於100%的DMSO中。DMSO樣本係儲存在室溫下。於實驗當天，將化合物儲液在100%的DMSO中以3.16倍的梯度稀釋以得到9個連續稀釋點。這進一步在20mM的無菌Hepes緩衝液(pH 7.4)中稀釋31.6倍。將5μl的體積以二重複的方式轉移到細胞中以產生3.16x10-5M至3.16x10-9M(31.6μM至3.16nM)的測試濃度範圍。DMSO在全部小孔中培養的期間之濃度為0.4%。若化合物顯示出極為有效的活性，其係進一步稀釋100倍並以二重複方式測量新的劑量-反應曲線。將測定儲液解凍並在其ATCC推薦的培養基中稀釋，並根據所用細胞株而分配於384孔的孔盤中，濃度為每孔的45μl培養基中有400至1600個細胞。每種所使用的
細胞株係使用其最佳的細胞密度。孔盤的邊緣填充磷酸鹽緩衝鹽液。孔盤內的細胞係在37ºC下於5% CO2的潮濕空氣中培養。24小時之後，加入5μl的化合物稀釋液，並進一步將孔盤再培養72小時。72小時之後，將25μl的ATPlite 1StepTM(PerkinElmer)溶液添加到每個孔內，隨後搖動2分鐘。在黑暗中培養10分鐘之後，在Envision多模式分析儀(PerkinElmer)上記錄螢光。
劑量反應曲線係被產生且由該等劑量反應曲線計算GI50、TGI與LC50值。50%的生長抑制(GI50)係為當與(未經治療的)對照組相比時，在藥物培養期間導致細胞數量的淨增加減少50%之藥物濃度。TGI(總生長抑制)代表了造成0%的成長之化合物濃度(在整個實驗期間保持細胞數量恆定=細胞抑制效應)。50%的致死濃度(LC50)係為當與藥物治療開始時的細胞數量相比時，在藥物治療結束時導致細胞數量減少50%之藥物濃度，表明在治療之後歸因於藥物毒性作用的細胞淨損失。
K14-Fyn Y528F基因轉殖小鼠係為發展成類似於人類病變的癌前病變(在K14-Fyn(Y528F)基因轉殖小鼠的皮膚癌係類似於AK與cSCC)並顯示出PDK-1/mTOR/S6路徑的強烈活化之cSCC模型(Zhao L,Li W,Marshall C,Griffin T,Hanson M,Hick R,Dentchev T,Williams E,Werth A,Miller C,Bashir H,Pear W,Seykora JT(2009),Cancer Res；69：9439-9447)。Src家族的酪胺酸激酶(SFK)係調控細胞的增生，且增加的SFK活性在人類惡性腫瘤中是常見的，包含皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)及其前驅體。在皮膚cSCC中所提高的SFK活性係使用K14-Fyn Y528F基因轉殖小鼠模型化，其自發
形成的斑點角化病變、鱗狀斑塊及大塊腫瘤係分別類似於光化性角化病、原位cSCC及cSCC。病變組織顯示出被活化的SFK、PDK1、STAT3及ERK1/2的數量提高了，但是Notch1/NICD的蛋白質與轉譯的量降低了。在原位cSCC及cSCC中的p53數量也降低了。
發明人探詢了局部施用特異性靶向PI3K/mTOR路徑的PI3K/mTOR抑制物是否應會通過局部或全身(PO)的施用(50mg/kg PO QD)而誘導了K14 Fyn Y528F小鼠中的cSCC消退。已知口服施用50mg/kg PO QD會引起化合物1*在藥理學上的顯著數量(Cmax：2-4uM)。
6週齡組的K14-Fyn Y528F小鼠係以局部施用凝膠的方式進行處理，所述凝膠係含有溶解在75ul的DMSO之化合物1*(10mg的化合物1*)或不含任何東西(對照組)，並接著加入丙二醇至1000mg(最終濃度為1%(w/w)(圖1B))。
化合物1*治療組係含有6隻帶有20個cSCC病變的小鼠(圖1B)，而對照組係含有6隻帶有15個cSCC病變的小鼠(圖1A)。各個SCC的尺寸係於治療前使用卡尺進行測量，此後每週測量一次。cSCC的尺寸範圍在4-68mm2(每組中cSCC的大小範圍是近似的)。星期一至五每天施用凝膠於病變上一次。
如圖1B及1C所示，每天局部施用化合物1*凝膠一次會在4週內於K14-Fyn Y528F模型中誘導所有的cSCC病變幾乎完全消退，沒有顯著的發炎或潰瘍。這些數據強烈暗示了局部施用有效的PI3K/mTOR雙重抑制物可有益於治療cSCC。口服施用的功效係根據組織學及IHC來判定。
對於PI3K/mTOR生物標記物的組織學及免疫組織染色(IHC)分析，除了採集與化合物1*的血液濃度外，在幾個時間點採集了最小侵入式(2-3mm厚)的皮膚檢體並進行分析，所述時間點諸如為1)開始口服治療時，2)在1週後，3)在3週後。檢體係於低敏感性的區域採集(例如肩膀上)，且必須在緊密附近採集，以確保可比較性(皮膚在不同身體部位的厚度不同)。將皮膚冷凍並通過IHC及浸出完成分析，然後進行化合物1*的LC/MS分析。治療效果所需的藥物濃度的粗略估計係取決於藥性及物理化學性質，約為0.1-3微克/克組織。此一程序也將在口腔治療期間複製。
每日口服施用化合物1*凝膠誘發了K14-Fyn Y528F模型中所有的cSCC病變幾乎完全消退，沒有顯著的副作用。對腫瘤病變與血液中生物標記物執行組織學與IHC分析，並在人類臨床新輔助療法的研究中述及皮膚及血漿中的化合物1*數量的評估。
經皮滲透度的評估是成功研發供人類使用的新產品及調配物的關鍵。此外，製藥業中的當地代理產品之生體相等性評估更為重要。進行皮膚滲透度研究時更常用的模型為離體人類或動物皮膚。通過實驗方案與技術的標準化，可用的皮膚模型可有用於體內人體皮膚的替代模型，以評估外用藥的生體相等性。已有許多動物模型被使用為人類皮膚的替代品，以評估物質的經皮滲透度。由於豬(豬)皮膚在組織學上係類似於人
類的皮膚，且其具有21-26μm之SC相當厚度。另外，豬耳皮膚的平均毛囊密度為20/cm2，而人類前額皮膚則為14-32/cm2。除了與人體皮膚相似之外，豬耳皮膚也方便獲得，並已廣泛使用在皮膚滲透度的研究中。因此，為了模仿人體皮膚滲透性，離體或活體豬皮的使用是充足且可預測的。
已建立了在豬皮中評估包含有本發明化合物之各種藥物滲透性的離體及活體模型。此模型使得可在一個體中評估幾種包含有本發明化合物之候選藥物的PK概貌，藉以增強可比較性並避免個體間的變異性。
在第一個研究(圖3，表15)中，已經使用pH 3或pH 7的80% SBECD對9個測試調配物的PK概貌進行評估。Cpd1*及Cpd3的1%實驗調配物係離體滲透到豬皮膚(較下層的表皮及真皮)內至一顯著程度，儘管其在皮膚上施用幾個小時後即乾燥。與Aldara(含有5%的TLR7促效劑咪喹莫特之乳霜)相比，Cpd1*的本質滲透特性係評估與咪喹莫特相似，而Cpd3的本質滲透性略低。
執行進一步的研究來探討4個測試調配物在離體豬皮的皮膚PK概貌：在90%丙二醇(PG)/10%油醇(OA)中的1% Cpd1*、在100% PG配方中的1% Cpd1*、在90% PG/10% OA配方中的1% Cpd3、及對照組配方Aldara(含有5%的咪喹莫特)。該等PK概貌係呈現於表16與圖4之中。在90% PG與10% OA配方中的Cpd1*顯示出最高的皮膚滲透性，接著是90% PG與10% OA中的Cpd3。在單有100% PG中的Cpd1*之皮膚濃度在
與含有10% OA的製劑相比時係為較低，但仍比對照調配物Aldara的皮膚濃度高得多。在100% PG中的Cpd3之PK概貌係相當於Cpd1*。因此，Cpd1*及Cpd3皆不需要滲透增強劑油醇來達到顯著的皮膚滲透性。
總之，使用在含有標準溶劑丙二醇的1%實驗製劑中的Cpd1*與Cpd3對離體豬皮進行局部治療，會導致在較下層的表皮與真皮中有高藥物濃度，這與使用標準產品Aldara(含5%的咪喹莫特)進行局部治療後所達到的皮膚濃度相較之下是較高的。
總之，使用在含有標準溶劑丙二醇的1%實驗製劑中的
Cpd1*與Cpd3對離體豬皮進行局部治療，會導致在較下層的表皮與真皮中有高藥物濃度，這與使用標準產品Aldara(含5%咪喹莫特)進行局部治療後所達到的皮膚濃度相較之下是較高的。
因此，已在離體豬皮的研究中對調配物Cpd1*及Cpd3(各為在丙二醇中的1%製劑)進行測試，並發現到其高度滲透到表皮和真皮內，且優於Aldara(含5%咪喹莫特)的滲透度。進一步研究的目的是測量相同的Cpd1*與Cpd3調配物在豬隻活體內的皮膚滲透性。下列調配物係經進行測試：
˙在丙二醇(PG)中的1% Cpd1*
˙在具有增稠劑的丙二醇(PG+TH)中的1% Cpd1*
˙在PEG中的1% Cpd1*
˙做為對照調配物之咪喹莫特(Aldara 5%乳霜)
除了PEG調配物外，在以膠帶剝離去除角質層後可在豬活體的表皮與真皮中發現到顯著數量的Cpd1*(圖5)。
無毛(hairless(Hr))基因係編碼一個在哺乳動物皮膚中高度表現的轉錄輔抑制物。在小鼠中，已鑑定出若干無效與亞效Hr對偶基因，其導致同型接合的動物的無毛症，其特徵為在單循環的相對正常毛髮生長之後出現毛髮脫落。人類同源基因的突變也與先天性毛髮脫落有關。雖然已發展出多種無毛品系，但遠親雜交的SKH1小鼠是皮膚科研究中最廣泛使用的。這些無色素的免疫活性小鼠可讓皮膚準備好進行操作、局部
用藥的施用及暴露於UVR下，以及容易觀察皮膚反應。在SKH1小鼠中已有傷口癒合、急性光生物反應及皮膚致癌作用的廣泛研究，並有相當的特徵描述。另外，在這些小鼠中誘發的腫瘤在形態上與分子層級上係類似於UVR誘導的人類皮膚惡性腫瘤(Benavidesa F,Oberyszynb TM,VanBuskirkc AM,Reeved VE,Kusewitta,DF(2009)；The hairless mouse in skin research.J Dermatol Sci.2009 Jan；53(1)：10-18)。事實上，每天以UV-B照射SKH-1小鼠20分鐘會導致類似於人類光化性角化病的光化性角化病(AK)。
如圖6所示，與未經治療(NT)或經載體治療(V)的小鼠相比，Cpd1*的局部日常治療係有顯著的效果。
Cpd1的效果係於治療停止時喪失(圖7)。
總而言之，在SKH-1小鼠模型中治療由UV所誘發的AK係可藉由使用Cpd1*每天進行局部治療而有效減少及預防。
Claims (17)
- 一種式(I)化合物或其互變異構物及醫藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造醫藥品，該醫藥品係用於局部預防或治療個體的皮膚病變，其中所述皮膚病變為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)，且其中所述非黑色素瘤皮膚癌為皮膚鱗狀細胞癌、原位皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌或光化性角化病；
基之飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-之二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個為式II的嗎啉基。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述R1及所述R2彼此獨立地選自
- 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之用途，其中R1及R2彼此獨立地選自
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺； 5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； 2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2,-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2,-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4-(4-環丙基哌
-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]嗎啉-3-基]甲醇； 4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述化合物係選自由以下組成之群：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基) 吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺； 5-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉基-1,3,5-三
-2-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-哌
-1-基-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；及5-(4-嗎啉基-6-(硫代(N-嗎啉基))-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三-2-基)吡啶-2-胺；5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)吡啶-2-胺；及4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三
-2-基]吡啶-2-胺。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基) 吡啶-2-胺；及5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三
-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
- 如申請專利範圍第1、2和4至7項中任一項之用途，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中R1等於R2。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中R1不等於R2。
- 如申請專利範圍第1、2、4至7和10至11項中任一項之用途，其中W為H。
- 如申請專利範圍第1、2、4至8和10至11項中任一項之用途，其中所述非黑色素瘤皮膚癌為皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)或基底細胞癌。
- 如申請專利範圍第1、2、4至8和10至11項中任一項之用途，其中所述非黑色素瘤皮膚癌為皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)。
- 如申請專利範圍第1、2、4至8和10至11項中任一項之用途，其中所述非黑色素瘤皮膚癌為基底細胞癌。
- 如申請專利範圍第1、2、4至8和10至11項中任一項之用途，其中所述皮膚病變為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)，且其中所述NMSC為光化性角化病(AK)。
- 如申請專利範圍第1、2、4至8和10至11項中任一項之用途，其中所述皮膚病變為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)，且其中所述NMSC為原位皮膚鱗狀細胞癌(cSCC in situ，cSCCis)。
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