JP6991158B2 - 神経障害の治療法 - Google Patents

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Description

本発明は、対象の神経障害の予防または治療に使用するための組成物に関する。
プロテインキナーゼｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）は、細胞のエネルギー代謝、分化、増殖および生存を統合する因子である。さらに、ｍＴＯＲは、シナプス可塑性、学習および皮質発達などの脳特異的機序において極めて重要な機能を有する（Ｗｏｎｇ，Ｍ．，Ｂｉｏｍｅｄ Ｊ，２０１３．３６（２）：ｐ．４０－５０）。多数の疾患でｍＴＯＲシグナル伝達経路が活性化される。特に、ハンチントン病およびてんかん発作などの様々な神経障害はホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路と関係があるとされている。
現時点で利用可能なｍＴＯＲ阻害剤、例えば免疫抑制および抗炎症効果のあるマクロライド抗生物質であるラパマイシンならびにこれと極めて類似したラパログなどは、ｍＴＯＲＣ１のＦＫＢＰ結合ポケットとアロステリックに結合する（Ｌａｐｌａｎｔｅ，Ｍ．およびＤ．Ｍ．Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｃｅｌｌ，２０１２．１４９（２）：ｐ．２７４－９３．）。重要なｍＴＯＲの下流エフェクターとして、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）、Ｓ６リボソームタンパク質（Ｓ６ｒＰ）および４Ｅ結合タンパク質（４Ｅ－ＢＰ）がある。ｍＴＯＲＣ２に対する阻害効果はごくわずかであるため、神経障害におけるｍＴＯＲ作用の阻害は部分的なものである。さらに、これらの化合物には、望ましくない物理化学的特性がみられる。これまでにＩＮＫ１２８のような第一世代のＡＴＰ部位特異的ｍＴＯＲ阻害剤が開発されている。これらの阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害し、ｍＴＯＲのあらゆる機能を遮断するが、その一方で高い標的特異性がみられないため、耐容性が低くなる可能性がある。さらに、好ましくないＰＫプロファイルにより、血液脳関門の通過が、したがってＣＮＳ障害の治療に必要なＣＮＳでの標的阻害が制限される。
タンパク質の凝集が様々な疾患を引き起こすことがある。特定のタンパク質は、遍在的に発現するにもかかわらず中枢神経系（ＣＮＳ）には毒性を示す。このような神経変性疾患としては、ポリグルタミン伸長疾患（ハンチントン病および脊髄小脳失調症など）の場合のように核内に病的タンパク質が蓄積し得る障害、細胞質内封入体（パーキンソン病のαシヌクレインなど）を特徴とする障害および病的タンパク質が細胞外（例えば、プリオン病）または細胞内と細胞外の両方（例えば、アルツハイマー病のタウおよびアミロイドβ（Ａβ））に蓄積する障害（Ａｇｕｚｚｉ，Ａ．およびＴ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１０．９（３）：ｐ．２３７－２４８）が挙げられる。
常染色体優性障害であるハンチントン病では、大脳基底核および大脳皮質にハンチンチンタンパク質（ＨＴＴ）上のポリグルタミンのトリヌクレオチドリピート伸長に関連し比較的選択性の高い神経変性がみられる。変異ハンチンチンタンパク質（ｍＨＴＴ）は、ニューロンから効率的に除去されず、毒性の細胞内凝集体の蓄積およびそれによる神経細胞死を引き起こす。効果的な治療法の開発には、ｍＨＴＴレベルを低下させるか、またはｍＨＴＴを毒性の低い種に形質転換するのが最も有望な戦略である。ＨＴＴ遺伝子サイレンシング法以外に、特にオートファジーによるｍＨＴＴタンパク質の除去を増強する試みが始まっている（Ｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１６．１８（１）：ｐ．９１－９８）。
オートファジーは細胞内経路の１つであり、この経路では、損傷した、または病的なタンパク質および細胞小器官が二重膜のオートファゴソーム小胞により貪食され、それがリソソームと融合してカーゴが分解される（Ｎｙｆｅｌｅｒ，Ｂ．ら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１２．８２１：ｐ．２３９－２５０．）。オートファジーは、ミスフォールドタンパク質の蓄積を特徴とするハンチントン病などの神経変性プロテイノパチーに重要な役割を果たしていると考えられる。オートファジーの障害およびタンパク質の凝集は、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような他の神経障害とも関係があるとされている。
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路の活性化によりマクロオートファジーが低下することが明らかにされており（Ｊｕｎｇ，Ｃ．Ｈ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２０１０．５８４（７）：ｐ．１２８７－９５）、ｍＨＴＴはｍＴＯＲシグナル伝達を促進する（Ｐｒｙｏｒ，Ｗ．Ｍ．ら，Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ，２０１４．７（３４９）：ｐ．ｒａ１０３）。ハンチントン病のマウスモデルおよびヒト脳では、ｍＴＯＲがポリグルタミン凝集体内に隔離されることが示されている。さらに、ハンチントン病の細胞モデルおよび動物モデルでは、ｍＴＯＲ阻害剤がオートファジーを増強し、その結果、ｍＨＴＴ蓄積およびそれによる神経細胞死が抑えられることが示されている（Ｒａｖｉｋｕｍａｒ Ｂ．ら，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００４．３６：ｐ．５８５－５９５．；Ｆｌｏｔｏ ＲＡら，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７．３：ｐ．６２０－６２２）。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン／ラパログ）は、非神経細胞のオートファジーを刺激することによりｍＨＴＴフラグメントの除去を媒介し、ｍＨＴＴ誘導性中毒から保護する（Ｒａｖｉｋｕｍａｒ，Ｂ．ら，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２００２．１１（９）：ｐ．１１０７－１１１７）。しかし、最近の研究では、ラパログがＲ６／２マウスＨＤモデルの神経変性の予防には非効率的であることが示されている（Ｆｏｘ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ，２０１０．５：ｐ．２６）。
触媒性ＡＴＰ部位特異的ｍＴＯＲ阻害剤は最近、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤と比較して、非神経細胞にオートファジー流動を誘導しｍＨＴＴ蓄積を抑制する効力が高く（Ｒｏｓｃｉｃ，Ａ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０１１．１１９（２）：ｐ．３９８－４０７）、ｍＨＴＴ凝集体の蓄積および毒性を抑制することが示されており、Ｒ６／２マウスの皮質線条体系脳スライスのならびに中型有棘ニューロン変性を防ぐことがわかっている（Ｐｒｏｅｎｃａ，Ｃ．Ｃ．ら，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３．８（７）：ｐ．ｅ６８３５７．）。ただ、現在利用可能な触媒性ｍＴＯＲ阻害剤は脳の透過性が不十分であり、長期間にわたるｉｎ ｖｉｖｏの概念実証（ＰｏＣ）試験には毒性が高すぎるのではないかと思われる。
現時点で最先端の治療方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡを用いた中枢内投与によるＨＴＴ遺伝子サイレンシングを主体とするものである。ＨＤ動物モデルでは、これらの方法は疾患進行を強力に抑制することが確認されている。アンチセンス法に関して現時点で重要な課題となっているのが、その中枢内投与が侵襲性であること、また、これらのアンチセンス分子がヒト脳内で十分に拡散するかどうかということである。
世界に５０００万人いる活動性てんかん患者のうち３０～４０％が難治性である（Ｌoｓｃｈｅｒ，Ｗ．ら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１３．１２（１０）：ｐ．７５７－７７６．）。現在用いられている標準治療の例としてフェノバルビタールおよびレベチラセタムがある。フェノバルビタールは、ヒト患者および動物モデルに著明な抗発作効果を示すが、強力な鎮静作用などの重度の副作用も示す第一世代の抗発作薬である。レベチラセタムは第二世代の抗発作薬に属し、てんかん治療に最も広く用いられている薬物の１つである。
ｍＴＯＲシグナル伝達の増大（ＴＯＲｏｐａｔｈｙ）に関連する複数の遺伝的欠陥がてんかん発作を引き起こす。ＴＳＣ発作は、恒常的ｍＴＯＲ活性化を誘導することにより良性腫瘍形成、知的障害および発作を生じさせるＴＳＣ１またはＴＳＣ２の常染色体優性不活化変異を原因とするてんかんの一形態である。臨床試験では、エベロリムス治療によりＴＳＣ患者およびＴＳＣ関連ＳＥＧＡ患者の発作頻度が低下した。てんかんを引き起こすその他の「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」には、羊水過多症、巨脳症、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥ、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）およびＰＴＥＮ変異に関連する「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」がある（Ｃａｒｄａｍｏｎｅ，Ｍ．ら，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１４．１６４（５）：ｐ．１１９５－２００；Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，２０１５．６７（３）：ｐ．６３６－４６）。
てんかん発生とは、てんかんを促進する障害（例えば、脳損傷または遺伝的欠陥）の発生と最初の自発性発作との間の期間のことである。様々なタイプのてんかん発生に関与する因子がこれまでに多数記載されており、ｍＴＯＲ活性化は、多くのタイプのてんかんに観察されている因子の１つである（Ｓａｄｏｗｓｋｉ，Ｋ．，Ｋ．Ｋｏｔｕｌｓｋａ－ＪｏｚｗｉａｋおよびＳ．Ｊｏｚｗｉａｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，２０１５．６７（３）：ｐ．６３６－４６．）。現在用いられている発作抑制剤はいずれも対症的に作用するものであり、てんかん発生を変化させることはない。ｍＴＯＲ活性化はてんかん発生期間の様々な過程、すなわち、ニューロンの成長および肥大神経細胞の形成、オートファジーの阻害ならびに神経炎症に関与している。さらに、ｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンが様々なてんかん動物モデルのてんかん発生および発作の回数／強度に影響を及ぼすことを示すデータがある。
現在用いられている治療法の主な欠点は、最新技術の化合物に細胞毒性がある可能性があることは言うまでもなく、報告されているｍＴＯＲもしくはｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力が低いこと、またはＢＢＢを通過することさえできないことであり、このような欠点は神経障害の治療に対する医学的有益性を同じく制限するものである。
驚くべきことに、本発明の化合物が神経障害の治療に有用であることがわかった。具体的には、本発明の化合物がｍＴＯＲの特異的阻害剤またはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの二重阻害剤であり、血液脳関門を通過することがわかった、すなわち、同化合物が脳のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路を阻害することがわかった。さらに、本発明の化合物は驚くべきことに、無細胞毒性であり経口的に生体利用可能であることがわかった。注目すべきなのは、本発明の化合物は驚くべきことに、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでオートファジーを誘導することである。さらに、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで神経毒性変異体ハンチンチン凝集体の形成を抑制し、マウスに電気ショックにより誘導される発作を抑制することがわかった。
前臨床モデルで効果が示されたことから、耐容性に優れ血液脳関門を通過する本発明のｍＴＯＲ阻害剤は、現時点で治療選択肢が一切なく重篤で死に至ることの多い疾患であるとされているＨＤおよびてんかんなどの神経障害の治療または予防の臨床候補になるよう開発される可能性を秘めている。
したがって、本発明の第一の態様では、対象の神経障害の予防または治療に使用するための式（Ｉ）
Figure 0006991158000001
 の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立にＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも２つがＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に
（ｉ）式（ＩＩ）
Figure 0006991158000002
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000003
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成するか；あるいは
（ｉｉ）任意選択で１～３個のＲ７により置換された、チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚであり；
式中、Ｒ７は存在ごとに独立に、任意選択で１個または２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか；２個のＲ７置換基が一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価残基－Ｒ８Ｒ９－を形成し；
ただし、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも一方は式ＩＩのモルホリニルである、
化合物ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる態様および実施形態については、この記載を読み進めるにつれて明らかになるであろう。
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおける化合物３（「Ｃｐｄ．３」）レベルの薬物動態解析を示す図である。Ｃｐｄ．３（１０ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与した後、組織試料の様々な時点の化合物レベルをＬＣ－ＭＳにより解析した。ｎ＝３。 ｂａｌｂ６マウスにおけるＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８（Ｃｐｄ．８）レベルの薬物動態解析を示す図である。Ｃｐｄ．３またはＣｐｄ．８（５０ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与した後、組織試料の様々な時点の化合物レベルをＬＣ－ＭＳにより解析した。ｎ＝３。 ｂａｌｂ６マウスに５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与で投与したＣｐｄ．３の薬力学解析を示す図である。脳溶解物をウエスタンブロットにより解析した。３０分後～８時間後の間の時点でＳ６リン酸化が減少していることからわかるように、Ｃｐｄ．３によりｍＴＯＲシグナル伝達が阻害される。ウエスタンブロットバンドの定量化から、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の低下の有意性がわかる。ｎ＝３、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ｂａｌｂ６マウスに５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与で投与したＣｐｄ．８の薬力学解析を示す図である。脳溶解物をウエスタンブロットにより解析した。３０分後～８時間後の間の時点でＳ６リン酸化が減少していることからわかるように、Ｃｐｄ．８によりｍＴＯＲシグナル伝達が阻害される。ウエスタンブロットバンドの定量化から、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の低下の有意性がわかる。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ｂａｌｂ６マウスに５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与で投与したＣｐｄ．３の薬力学解析を示す図である。大腿筋溶解物をウエスタンブロットにより解析した。３０分後～８時間後の間の時点でＳ６リン酸化が減少していることからわかるように、Ｃｐｄ．３によりｍＴＯＲシグナル伝達が阻害される。ウエスタンブロットバンドの定量化から、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の低下の有意性がわかる。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ｂａｌｂ６マウスに５０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与で投与したＣｐｄ．８の薬力学解析を示す図である。大腿筋溶解物をウエスタンブロットにより解析した。３０分後～８時間後の間の時点でＳ６リン酸化が減少していることからわかるように、Ｃｐｄ．８によりｍＴＯＲシグナル伝達が阻害される。ウエスタンブロットバンドの定量化から、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の低下の有意性がわかる。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ピロカルピンで前処置したてんかんマウスおよびその未処置対応物の溶解マウス脳のウエスタンブロット解析を示す図である。ピロカルピンてんかん重積状態（ＳＥ）モデルではｍＴＯＲシグナル伝達が増大している。ｎ＝９（未処置マウス）、ｎ＝８（てんかんマウス）、ＡＮＯＶＡ＊ｐ＜０．０５。 化合物３および８の単回経口投与により治療したてんかん／ピロカルピン前処置マウスおよび未処置マウスの溶解マウス脳のウエスタンブロット解析で脳のＳ６リン酸化が有意に阻害されたことを示す図である。未処置マウスの方が強い効果が観察された。エベロリムスは脳での有意なｍＴＯＲシグナル伝達阻害を示さなかった。平均値±ＳＥＭ、ＡＮＯＶＡ、＊ｐ＜０．０５、＃ｐ＜０．０５、ｎ＝５。 てんかんマウスおよび非てんかんマウスをｍＴＯＲ阻害剤、フェノバルビタールまたはレベチラセタムで治療した後、最大電気ショック発作閾値試験（ＭＥＳＴ）を実施した。阻害剤の抗てんかん効果が観察された。図４Ａ、図４Ｂは、未処置マウスのＭＥＳＴである。図４Ｃ、図４Ｄは、ピロカルピンで処置したてんかんマウスのＭＥＳＴである。Ｐｈｅｎｏ＝フェノバルビタール、ＬＥＶ＝レベチラセタム、Ｅｖｅｒｏ＝エベロリムス、Ｒａｐａ＝ラパマイシン、括弧：ｍｇ／ｋｇで表した投与量、ｈ（時）で表した前処置時間、経口（ｐｏ）または腹膜内（ｉｐ）の投与経路。Ａ、Ｃ：ｍＡ±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）で表したＣＣ５０；Ｂ、Ｄ：％で表した溶媒のＣＣ５０に対するＣＣ５０の変化、ＡＮＯＶＡおよびダネット事後検定、＊ｐ＜０．０５。 てんかんマウスおよび非てんかんマウスをｍＴＯＲ阻害剤、フェノバルビタールまたはレベチラセタムで治療した後、最大電気ショック発作閾値試験（ＭＥＳＴ）を実施した。阻害剤の抗てんかん効果が観察された。図４Ａ、図４Ｂは、未処置マウスのＭＥＳＴである。図４Ｃ、図４Ｄは、ピロカルピンで処置したてんかんマウスのＭＥＳＴである。Ｐｈｅｎｏ＝フェノバルビタール、ＬＥＶ＝レベチラセタム、Ｅｖｅｒｏ＝エベロリムス、Ｒａｐａ＝ラパマイシン、括弧：ｍｇ／ｋｇで表した投与量、ｈ（時）で表した前処置時間、経口（ｐｏ）または腹膜内（ｉｐ）の投与経路。Ａ、Ｃ：ｍＡ±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）で表したＣＣ５０；Ｂ、Ｄ：％で表した溶媒のＣＣ５０に対するＣＣ５０の変化、ＡＮＯＶＡおよびダネット事後検定、＊ｐ＜０．０５。 ７個（ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７）または１１１個のＣＡＧリピート（ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１）を有する完全長ＨＴＴを発現するノックインマウスモデルに由来する不死化線条体細胞を様々な濃度のＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８ならびにｍＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ１２８（Ｓａｐａｎｉｓｅｒｔｉｂ）（１００ｎＭ）およびラパマイシン（４００ｎＭ）とインキュベートした後の細胞生存率およびタンパク質合成を示す図である。図５Ａおよび図５Ｂは、Ａ：ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７、Ｂ：ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１を用いた乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）アッセイである。Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８ともに２４時間後～４８時間後の間の時点でのＬＤＨ産生が減少した；ｎ＝３～６。図５Ｃおよび図５Ｄは、Ｃｐｄ．３、Ｃｐｄ．８ならびに基準化合物ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）およびラパマイシン（４００ｎＭ）とのインキュベーション後の様々な時点のＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１のミトコンドリア活性を検出したＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅアッセイである。化合物は優れた耐容性を示し、１２３０ｎＭのＣｐｄ．３との７２時間にわたるインキュベーションの後でもわずかな阻害を示すにとどまった。ｎ＝６～９。ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ７個（ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７）または１１１個のＣＡＧリピート（ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１）を有する完全長ＨＴＴを発現するノックインマウスモデルに由来する不死化線条体細胞を様々な濃度のＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８ならびにｍＴＯＲＣ１／２阻害剤ＩＮＫ１２８（Ｓａｐａｎｉｓｅｒｔｉｂ）（１００ｎＭ）およびラパマイシン（４００ｎＭ）とインキュベートした後の細胞生存率およびタンパク質合成を示す図である。図５Ａおよび図５Ｂは、Ａ：ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７、Ｂ：ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１を用いた乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）アッセイである。Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８ともに２４時間後～４８時間後の間の時点でのＬＤＨ産生が減少した；ｎ＝３～６。図５Ｃおよび図５Ｄは、Ｃｐｄ．３、Ｃｐｄ．８ならびに基準化合物ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）およびラパマイシン（４００ｎＭ）とのインキュベーション後の様々な時点のＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１のミトコンドリア活性を検出したＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅアッセイである。化合物は優れた耐容性を示し、１２３０ｎＭのＣｐｄ．３との７２時間にわたるインキュベーションの後でもわずかな阻害を示すにとどまった。ｎ＝６～９。ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞をＣｐｄ．３（２００ｎＭ、４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で４時間処理した後のｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害およびオートファジーの誘導を示す図である。細胞溶解物のウエスタンブロット解析。図６Ａおよび図６Ｂは、ｍＴＯＲシグナル伝達分子ｍＴＯＲ、Ｓ６ｒｐおよび４Ｅ－ＰＢのリン酸化の減少が濃度依存性であることを示している。ｎ＝３。図６Ｃおよび図６Ｄは、ＬＣ３－ＩＩの増大により示されるオートファジーの誘導である。ｎ＝３。ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞をＣｐｄ．３（２００ｎＭ、４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で４時間処理した後のｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害およびオートファジーの誘導を示す図である。細胞溶解物のウエスタンブロット解析。図６Ａおよび図６Ｂは、ｍＴＯＲシグナル伝達分子ｍＴＯＲ、Ｓ６ｒｐおよび４Ｅ－ＰＢのリン酸化の減少が濃度依存性であることを示している。ｎ＝３。図６Ｃおよび図６Ｄは、ＬＣ３－ＩＩの増大により示されるオートファジーの誘導である。ｎ＝３。ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞をＣｐｄ．３（２００ｎＭ、４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で４時間処理した後のｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害およびオートファジーの誘導を示す図である。細胞溶解物のウエスタンブロット解析。図６Ａおよび図６Ｂは、ｍＴＯＲシグナル伝達分子ｍＴＯＲ、Ｓ６ｒｐおよび４Ｅ－ＰＢのリン酸化の減少が濃度依存性であることを示している。ｎ＝３。図６Ｃおよび図６Ｄは、ＬＣ３－ＩＩの増大により示されるオートファジーの誘導である。ｎ＝３。ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞をＣｐｄ．３（２００ｎＭ、４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で４時間処理した後のｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害およびオートファジーの誘導を示す図である。細胞溶解物のウエスタンブロット解析。図６Ａおよび図６Ｂは、ｍＴＯＲシグナル伝達分子ｍＴＯＲ、Ｓ６ｒｐおよび４Ｅ－ＰＢのリン酸化の減少が濃度依存性であることを示している。ｎ＝３。図６Ｃおよび図６Ｄは、ＬＣ３－ＩＩの増大により示されるオートファジーの誘導である。ｎ＝３。ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 それぞれＱ５１またはＱ１９伸長を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしたヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）でのｍＨＴＴ凝集体形成の減少を示す図である。図７Ａおよび図７Ｂは、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．３（４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で前処理したＱ５１を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしＨＥＫ２９３細胞およびＤＭＳＯ対照で処理したＱ１９伸長を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のフィルタートラップアッセイである。ｍＴＯＲ阻害剤で処理することにより凝集体形成が有意に減少した。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。図７Ｃおよび図７Ｄは、Ｑ５１を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしＣｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．３（４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で前処理したＨＥＫ２９３細胞の免疫染色である。１試料当たり１００００個の細胞の凝集体を手作業でカウントした。ＡＮＯＶＡ＊＊＊＊ｐ＜０．００００５、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 それぞれＱ５１またはＱ１９伸長を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしたヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）でのｍＨＴＴ凝集体形成の減少を示す図である。図７Ａおよび図７Ｂは、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．３（４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で前処理したＱ５１を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしＨＥＫ２９３細胞およびＤＭＳＯ対照で処理したＱ１９伸長を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のフィルタートラップアッセイである。ｍＴＯＲ阻害剤で処理することにより凝集体形成が有意に減少した。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。図７Ｃおよび図７Ｄは、Ｑ５１を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしＣｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．３（４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で前処理したＨＥＫ２９３細胞の免疫染色である。１試料当たり１００００個の細胞の凝集体を手作業でカウントした。ＡＮＯＶＡ＊＊＊＊ｐ＜０．００００５、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 それぞれＱ５１またはＱ１９伸長を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしたヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）でのｍＨＴＴ凝集体形成の減少を示す図である。図７Ａおよび図７Ｂは、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．３（４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で前処理したＱ５１を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしＨＥＫ２９３細胞およびＤＭＳＯ対照で処理したＱ１９伸長を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の溶解物のフィルタートラップアッセイである。ｍＴＯＲ阻害剤で処理することにより凝集体形成が有意に減少した。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。図７Ｃおよび図７Ｄは、Ｑ５１を有するｍＨＴＴのエキソン１をトランスフェクトしＣｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．３（４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で前処理したＨＥＫ２９３細胞の免疫染色である。１試料当たり１００００個の細胞の凝集体を手作業でカウントした。ＡＮＯＶＡ＊＊＊＊ｐ＜０．００００５、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ５０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．３を単回経口投与してからそれぞれ０．５時間後、４時間後および８時間後のＢＡＬＢ／Ｃマウスの脳におけるオートファジーの誘導を示す図である。脳溶解物をウエスタンブロットにより解析した。３０分後～８時間後の間の時点でオートファジーマーカーＬＣ３－ＩＩおよびｐ６２の変化がみられた。ウエスタンブロットバンドの定量化から、オートファジーの誘導がわかる。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 ５０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．８を単回経口投与した後のＢＡＬＢ／Ｃマウスの脳におけるオートファジーの誘導を示す図である。脳溶解物をウエスタンブロットにより解析した。３０分後～８時間後の間の時点でオートファジーマーカーＬＣ３－ＩＩおよびｐ６２の変化がみられた。ウエスタンブロットバンドの定量化から、オートファジーの誘導がわかる。ｎ＝３、ＡＮＯＶＡ、＊＊＊ｐ＜０．０００５、＊＊ｐ＜０．００５、＊ｐ＜０．０５。 治療前（Ｐ２１）および治療期間中（Ｐ２２～Ｐ５０）の様々な生後日数で溶媒、Ｃｐｄ．Ｒ、Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８で治療したＴＳＣ１ ＧＦＡＰマウスの体重を示す図である。平均値±ＳＥＭ。観察期間中に一部の個体が死亡したため、ｎは６～１４の間で変動がある。 特定の治療レジメンがＴｓｃ１ ＧＦＡＰマウスの電気記録上の自発性発作に及ぼす効果を示す図である。Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８は自発性発作を強く抑制し、基準分子の化合物Ｃｐｄ．Ｒはそれより低い効果を示した。データは試験の週ごとに平均値±ＳＥＭ（１グループ当たりの記録数Ｎ＝２７～４８）として表されている。統計的有意性は、比較物質である溶媒で多重性調整済みのｐ＜０．０５を特徴とする（ウィルコクソンノンパラメトリック検定）。 Ｒ６／２マウスおよび１個体のｗｔマウスの線条体のＩＨＣ解析を示す図である。マウスを溶媒、Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８で１１．５週間治療し、線条体の切片を作成した。ｍｕｔＨＴＴ凝集体を染色した後、４例の試料について凝集体の数をカウントし、凝集体の面積を解析した。Ｃｐｄ．３治療の後、ｍｕｔＨＴＴ凝集体の数に変化はみられなかったが、これらの凝集体に覆われている面積が有意に減少し、このことは、治療後にｍｕｔＨＴＴ凝集体が小さくなったことを示している。（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０５）。
これより本発明の示される態様およびさらなる態様ならびに示される実施形態およびさらなる実施形態に詳細に言及し、その実施例を添付の構造および式で示す。本発明を列挙する実施形態とともに説明するが、それらの実施形態は本発明をそれに限定することを意図するものではないことが理解されよう。当業者には、本明細書に記載されるものと類似しており、または均等であり、本発明の実施に使用し得る方法および材料が多数認識されよう。本発明は、本明細書に記載される方法および材料に決して限定されるものではない。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例とともに記載される特徴、整数および特性は、適合しない場合を除き、本明細書に記載されるすべての他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（すべての添付の請求項、要約および図面を含む）に開示されるあらゆる特徴および／またはこのように開示されるすべての方法もしくは工程のあらゆる段階は、そのような特徴および／または段階の少なくとも一部が互いに排他的である組合せを除いて、あらゆる組合せで組み合わせ得る。本発明は上述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（すべての添付の請求項、要約および図面を含む）に開示される特徴のすべての新規な特徴もしくはすべての新規な組合せまたはこのように開示されるすべての方法もしくは工程の段階のすべての新規な段階もしくはすべての新規な組合せに及ぶ。
別途定義されない限り、本明細書に使用される技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
本明細書を解釈する目的には、以下の定義が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も包含し、その逆も同様である。本明細書に使用される用語は単に特定の実施形態の説明を目的とするものであり、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
定義：
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、特に言及されない限り、オープンエンドな用語である（すなわち、「特に限定されないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味する）と解釈されるべきである。
「個体」、「対象」または「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される「治療」／「治療すること」という用語は以下のものを包含する：（１）状態、障害または病態に罹患するか、その素因があると思われるが、未だにその状態、障害または病態の臨床症状または亜臨床症状を経験することも呈することもしていない対象に発現するその状態、障害または病態の臨床症状の出現を予防する、または遅延させること；（２）状態、障害または病態を阻害すること（例えば、維持療法の場合はその再発、疾患の少なくとも１つの臨床症状または亜臨床症状の発現を阻止する、軽減する、または遅延させること）；ならびに／あるいは（３）病態を緩和すること（すなわち、状態、障害もしくは病態またはその少なくとも１つの臨床症状もしくは亜臨床症状を消退させること）。治療する患者に対する利益は、統計的に有意なものであるか、または少なくとも患者もしくは医師に知覚可能なものである。ただし、患者に薬剤を投与して疾患を治療する場合、その結果が常に効果的治療となるわけではないことが理解されよう。一実施形態では、本明細書で使用される「治療」／「治療すること」という用語は治療的治療を指す。別の実施形態では、本明細書で使用される「治療」／「治療すること」という用語は予防的治療を指す。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、化学構造は同一であるが、原子または基の空間的配置が異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、キラリティーの中心を２つ以上有し化合物同士が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性ならびに化学的および生物学的反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析方法で分離され得る。
「鏡像異性体」は、１つの化合物の２つの立体異性体であって、互いに重ね合わせることができない鏡像となっているものを指す。本明細書で使用される立体化学に関する定義および慣例は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＲａｗ－Ｈｉｆｆ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４），ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従っている。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み、そのため様々な立体異性体として存在し得る。特に限定されないがジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体を含めた本発明の化合物のあらゆる立体異性体ならびにその混合物、例えばラセミ混合物などは本発明の一部を構成するものとする。多数の有機化合物が光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学活性化合物を記載する際には、分子のキラル中心（１つまたは複数）に関してその絶対配置を表すのに接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを用いる。化合物による平面偏光の回転の符号の指定には接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（－）を用い、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞として（＋）またはｄを付した化合物は右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、それが互いの鏡像であることを除いて同一のものである。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、このような異性体の混合物は鏡像異性体混合物またはスカレミック混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、エネルギーが異なり、低エネルギーバリアを介して相互に変換可能な構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体は、プロトンに移動を介する相互転換、例えばケト－エノール異性化およびイミン－エナミン異性化などを含む。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩、特に酸付加塩を指す。例示的な塩としては、特に限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシナート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたはその他の対イオンなどの別の分子の包含物を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に荷電原子を２つ以上有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部になっている場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の荷電原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩を当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などで処理することにより調製し得る。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療する哺乳動物と化学的かつ／または毒性学的に適合性のあるものでなければならないことを表す。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、特に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「保護基」という用語は、化合物上の他の官能基が反応している間に特定の官能基を遮断または保護するのによく用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、アミノ基に結合し化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニルおよび９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基およびその使用に関する全般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
「本発明の化合物」および「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その塩の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩および溶媒和物を包含する。
「哺乳動物」という用語は、特に限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを包含する。本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、好ましくはヒトを指す。
用語「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（アルツハイマー病）」と「アルツハイマー病（アルツハイマー病）」は本明細書では互換的に使用される。
「神経障害」という用語は一般に、中枢神経系および末梢神経系を含めた神経系を冒す障害を指す。神経障害、特に中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、特にハンチントン病などの神経変性疾患およびてんかんなどの多数の中枢神経系機能障害を含めた多数の疾苦を包含する。
「神経変性疾患」は、中枢神経系の損傷を原因とし、多くの場合シナプスで相互に接続された特定のニューロン集団の進行性の機能障害、変性および死により同定される疾患を指す。神経変性は運動機能および／または精神機能の障害を引き起こす。さらに、本明細書で使用される「神経変性疾患」という用語は、タンパク質のミスフォールディングおよび／または凝集に関連する、またはこれを原因とする神経変性疾患を表す。例示的神経変性疾患としては、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、家族性アミロイド多発ニューロパチー、海綿状脳症、レビー小体型認知症、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、脊髄小脳失調症、球脊髄性筋萎縮症、遺伝性歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症およびプリオン病が挙げられる。
本明細書で使用される「てんかん」という用語は、再発性発作を特徴とする任意の慢性神経障害を指す。各発作は、非誘発性のものであると思われることもあれば、ストレス、不安、睡眠不足、病気、化学物質曝露（例えば、薬物乱用またはアルコール摂取）、光刺激（例えば、閃光／点滅光）および／またはこれに類するものが引き金になる、もしくは誘発することもある。この障害は、原因不明のもの（「特発性てんかん」）またはとりわけ、例えば頭部外傷、脳腫瘍、遺伝的素因、感染症、発育障害もしくは任意のその組合せを原因とするもの（「症候性てんかん」）であり得る。例示的なてんかん発作のタイプとしては、（少なくとも最初は）脳内に限局的に起こる部分発作または焦点性発作および脳内に広く分布する全般発作が挙げられる。部分発作はさらに、意識に影響を及ぼさない単純部分発作と意識に影響を及ぼす複雑部分発作とに分類され得る。意識消失が起こる全般発作としては、とりわけ欠神発作、脱力発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直発作および強直間代発作を挙げ得る。てんかんおよび／またはてんかん発作は、とりわけ脳波記録法（ＥＥＧ）、脳磁図検査法、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）またはビデオ－ＥＥＧを含めた任意の適切な技術または技術の組合せにより診断され得る。
本明細書で使用される「発作」という用語は、少なくとも１つの臨床症状を生じる脳の異常な電気活動を特徴とする神経学的事象を意味する。電気活動は、脳の一部または全部のニューロンの過剰同期、過剰活動および／または過剰興奮を特徴とするものであり得る。発作により生じる例示的症状としては、突発的で不随意性の筋収縮（例えば、痙攣）、身体の一部もしくは全体の痺れ感、記憶喪失、意識消失、集中力欠如、幻覚および／またはこれに類するものを挙げ得る。したがって、発作は、とりわけ運動機能、自律神経機能、認知機能、知覚（視覚、聴覚、嗅覚、味覚、触覚）機能および／または情緒機能に影響を及ぼし得る。各発作は、てんかんによって生じるてんかん発作または任意の他の原因による非てんかん発作と特徴付けられ得る。
上記の通り、てんかんを「症候性」に分類することは、何らかの推定原因が存在し、その原因を取り除く具体的な治療過程を試み得ることを表すのに対し、「特発性」に分類することは、明らかな原因が全くわからないことを表す。
「ＴＳＣ」という用語は、恒常的ｍＴＯＲ活性化を誘導することにより良性腫瘍形成、知的障害および発作を生じさせるＴＳＣ１またはＴＳＣ２の常染色体優性不活化変異を原因とするてんかんの一形態と関連するものである。このため、ＴＳＣは、てんかん発生およびてんかん発作に対するｍＴＯＲ阻害剤の効果を検討するためのてんかんのモデル型となる。上衣下巨細胞性星状細胞腫（ＳＥＧＡ）はＴＳＣ患者の９０％に発現する。脳内の細胞の正常な細胞発生および機能が障害を受けると、てんかんならびに神経認知、行動および精神の欠損が引き起こされ得る。てんかんはＴＳＣ患者の８０～９０％にみられ、薬物抵抗性であることが多い（Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐ．，Ｒ．ＭｏａｖｅｒｏおよびＰ．Ｊ．ｄｅ Ｖｒｉｅｓ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１４（７）：ｐ．７３３－７４５）。ＴＳＣマウスモデルでは、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害が行動に正の効果を示し、腫瘍形成を減少させ、発作を抑制する。ラパマイシンで早期に治療することにより、てんかんの発症および若年死亡を防ぐことができる（Ｍｅｉｋｌｅ，Ｌ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８．２８（２１）：ｐ．５４２２－５４３２）。ＴＳＣのヘテロ接合体モデルの成体マウスを短期間ラパマイシンで治療したところ、シナプス可塑性のみならず行動欠損もレスキューされた（Ｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．ら，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００８．１４（８）：ｐ．８４３－８４８．）。さらに、ラパマイシン治療により、ＴＳＣ変異によるニューロンの細胞異常を正常に戻すことができた（Ｇｏｔｏ，Ｊ．ら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１．１０８（４５）：ｐ．Ｅ１０７０－Ｅ１０７９．）。
その他の「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」、すなわちｍＴＯＲのアップレギュレーションを原因としてんかんを引き起こす原疾患には、羊水過多症、巨脳症、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥ、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）およびＰＴＥＮ変異に関連する「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」がある。
「ＰＭＳＥ」という用語は、一部のアーミッシュ小児にみられ、異常に大きな脳、認識障害および重度の治療抵抗性てんかんを特徴するまれな症候群である、羊水過多症、巨脳症および症候性てんかんを指す。
「ＰＴＥＮ」という用語は、ＰＩＰ３のイノシトール環の３’リン酸を脱リン酸化するホスファターゼであるホスファターゼ・テンシン・ホモログを指す。ＰＴＥＮは、癌で頻繁に変異がみられ、ｍＴＯＲ経路のシグナル伝達増大を引き起こす腫瘍抑制因子である。ＣＮＳでのＰＴＥＮ欠失が発作の原因となり得る。
「てんかん発生」という用語は、てんかんを促進する障害（例えば、脳損傷または遺伝的欠陥）の発生と最初の自発性発作との間の期間を指す。「てんかん発生」は、一次てんかん発生（最初の発作まで）と二次てんかん発生（最初の発作発生後のてんかんの進行）に分けられる。本発明の化合物は、一次てんかん発生期および二次てんかん発生（部分発作）期の両方ならびに完全に発症したてんかん性障害（全般発作）に使用し得る。
てんかんの治療は、例えば、１回または複数回の発作を抑制することおよび／または発作活動を抑制すること、すなわち、発作の頻度を低下させること；少なくとも１回の発作の重症度、身体範囲および／または持続時間を抑えること；少なくとも１回の発作を実質的に予防すること；あるいはてんかん発生の速度低下／軽減／妨害をもたらすこと；あるいはその任意の組合せを意味する。特定の対象の発作抑制は、対象から直接測定可能なものであり得（例えば、治療中に発作が進行している場合）、かつ／または、より通常には、１群の対象を用いた対照試験または臨床試験で得た結果に基づき統計学的に予測した転帰であり得る。
「有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を弱める、改善する、もしくは消失させる、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を予防する、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
てんかんの場合、有効量の薬物によって、発作およびてんかんの発症をもたらすてんかん発生期の諸事象の強度または回数が減少し得る。
神経変性疾患の場合、有効量の薬物によって、ニューロンまたはその他の細胞およびＣＮＳ全体のタンパク質凝集体の量が減少し、関連する認知症状、精神症状および運動症状が軽減される。神経変性疾患の治療では、例えばタンパク質凝集体の数、認知機能および運動機能を評価することにより効果を測定することができる。
「最大耐量」（ＭＴＤ）という用語は、許容できない副作用を引き起こすことのない薬物または治療の最大用量を指す。最大耐量は通常、治療する必要のある種、例えば、げっ歯類またはヒトを対象に、臨床試験で所与の種の異なるグループに対し、許容される副作用が認められる最大用量まで用量を漸増させて試験することにより求められる。本発明の化合物のＭＴＤはその治療域内にあることがわかっている（実施例３および４を参照されたい）。
本願で使用される「プロドラッグ」という用語は、親化合物または親薬物と比較して、溶解性が優れている、細胞毒性が低下している、またはバイオアベイラビリティが増大しているなどの特性の改善がみられ、より活性の高い親形態に活性化または変換することが可能な本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を指す。本発明のプロドラッグとしては、特に限定されないが、１つもしくは２つの水素が適切な置換基に置き換わったピリジン核もしくはピリミジン核と結合したアミノ基の誘導体またはＲ２がピペラジン－１－イルである場合は環状アミノ官能基の誘導体が挙げられる。このようなプロドラッグの例として、２０種類の最もよくみられる天然のＬ－アルファアミノ酸から選択されるアミノ酸によりアシル化された化合物またはＬ－Ａｌａ－Ｌ－Ａｌａなどのジペプチド、炭酸、硫酸もしくはリン酸などによりアシル化された化合物およびその薬学的に許容される塩がある。
「代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩が体内で代謝されて生じる産物のことである。化合物の代謝産物は、当該技術分野で公知の常用技術を用いて同定され、その活性は本明細書に記載される試験などの諸試験を用いて求められ得る。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化，還元，加水分解，アミド化，脱アミド化，エステル化，脱エステル化，酵素的切断などから生じ得る。具体的には、上で定義した式（Ｉ）の化合物でモルホリン環，ピペラジン環またはチオモルホリン環であるＲ１および／またはＲ２の任意に１つの位置が酸化またはヒドロキシル化されたものは代謝産物であると見なされる。さらに、代謝産物と見なされるものには、チオモルホリンＳオキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ－オキシドがある。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む工程により得られる化合物を含めた本発明の化合物の代謝産物も対象とする。
第一の態様では、本発明は、対象の神経障害の予防または治療に使用するための式（Ｉ）
Figure 0006991158000004
 の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立にＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも２つがＮであり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に
（ｉ）式（ＩＩ）
Figure 0006991158000005
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000006
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成するか；あるいは
（ｉｉ）任意選択で１～３個のＲ７により置換された、チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚであり；
式中、Ｒ７は存在ごとに独立に、任意選択で１個または２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか；２個のＲ７置換基が一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価残基－Ｒ８Ｒ９－を形成し；
ただし、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも一方は式ＩＩのモルホリニルである、
化合物ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006991158000007
 の化合物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立にＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも２つがＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；
Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニルである、
化合物を提供する。
単独である、またはアルコキシなどのさらに大きい基の一部である各アルキル部分は、直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキルである。例としては、特にメチル、エチル、ｎ－プロピルおよびプロパ－２－イル（ｉｓｏ－プロピル）が挙げられる。アルコキシの例としては、特にメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシおよびｉｓｏ－プロポキシが挙げられる。本明細書に記載されるように、アルコキシは、ハロゲン原子などの置換基をさらに含んでハロアルコキシ部分となり得る。
「アルコキシアルキル」という用語は、Ｒ基およびＲ’基が本明細書で定義されるアルキル基であるＲ－Ｏ－Ｒ’部分を指す。例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびメトキシプロピルが挙げられる。
各アルキレン部分は直鎖または分岐鎖であり、具体的には、例えば－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
単独である、またはハロアルコキシなどのさらに大きい基の一部である各ハロアルキル部分は、１個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルキル基である。ハロアルキル部分は、例えば１～５個のハロ置換基または１～３個のハロ置換基を含む。例としては、特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロ－エチルが挙げられる。
単独である、またはハロアルケニルオキシなどのさらに大きい基の一部である各ハロアルケニル部分は、１個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルケニル基である。例としては、２－ジフルオロ－ビニルおよび１，２－ジクロロ－２－フルオロ－ビニルが挙げられる。ハロアルケニル部分は、例えば１～５個のハロ置換基または１～３個のハロ置換基を含む。
各シクロアルキル部分は、単環または二環型、通常、好ましくは単環型であり得、好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環シクロアルキル基の好ましい例としては、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「複素環」という用語は、環員として窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１～３個含む飽和または部分不飽和炭素環を指す。このような環は、環内に隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子、隣接する酸素原子と硫黄原子のいずれも含まない。好ましい例としては、特にテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサゾリジニルおよびイソオキサゾリジニルが挙げられる。
基が任意選択で置換されていると言う場合、好ましくは、任意選択で１～３個の置換基、より好ましくは任意選択で１～２個の置換基が存在する。
特定の式（Ｉ）の化合物は、キラリティーの中心を１つまたは２つ以上含み得るものであり、このような化合物は、純粋な鏡像異性体または純粋なジアステレオ異性体およびその任意の比の混合物として提供され得る。本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異性型も含まれる。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩を提供する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の好ましい実施形態では、（ｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ２がＮであり、前記Ｘ３がＣＨであるか；（ｉｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ３がＮであり、前記Ｘ２がＣＨであるか；（ｉｉｉ）前記Ｘ２および前記Ｘ３がＮであり、前記Ｘ１がＣＨ、好ましくはその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、（ｉ）前記Ｘ１および前記Ｘ２がＮであり、前記Ｘ３がＣＨであるか；（ｉｉ）前記Ｘ２および前記Ｘ３がＮであり、前記Ｘ１がＣＨ、好ましくはその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、前記Ｘ１および前記Ｘ３がＮであり、前記Ｘ２がＣＨ；好ましくはその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記ＹはＮ、好ましくはその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。別の好ましい実施形態では、前記ＹはＣＨ、好ましくはその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立に、
Figure 0006991158000008
Figure 0006991158000009
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立に、
Figure 0006991158000010
 から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は互いに独立に、
Figure 0006991158000011
 から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記化合物は、
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩から選択される。
別の極めて好ましい実施形態では、前記化合物は、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩から選択される。
別の極めて好ましい実施形態では、前記化合物は、
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
から選択される。
別の極めて好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミンである。
別の極めて好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
別の極めて好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミンである。
別の極めて好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
別の極めて好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミンである。
別の極めて好ましい実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、式（ＩＩ）のモルホリニルである。好ましい一実施形態では、前記Ｒ１はＲ２と同じである。別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１はＲ２と同じではない。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に式（ＩＩ）のモルホリニルおよび前記飽和６員複素環Ｚである。
別の好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）
Figure 0006991158000012
 のモルホリニル内で、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000013
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
Ｒ３およびＲ４が一緒に二価残基を形成し、隣接する炭素原子と結合している場合、縮環モルホリニル置換基が形成される。Ｒ３およびＲ４が一緒に二価残基を形成し、モルホリン環に架かっている場合、架橋モルホリニル置換基が形成される。Ｒ３およびＲ４が一緒に二価残基を形成し、モルホリンの同じ炭素原子と結合している場合、スピロモルホリニル置換基が形成される。
好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000014
 のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成し、架橋モルホリニル置換基を形成する。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒に二価残基を形成して架橋モルホリニルを生じ、Ｒ３およびＲ４は一緒に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000015
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
さらなる好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）
Figure 0006991158000016
 のモルホリニルは、互いに独立に前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000017
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
さらなる好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立に前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨまたはＣＨ３である。
さらなる好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立に前記式（ＩＩ）のモルホリニルであり、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＣ２～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、－ＣＨ２－もしくはＣ３アルキレン、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000018
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
さらなる好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立に
Figure 0006991158000019
Figure 0006991158000020
から選択される。
さらなる好ましい実施形態では、前記式（ＩＩ）のモルホリニルは、互いに独立に
Figure 0006991158000021
 から選択される。
さらなる好ましい実施形態では、前記複素環Ｚは、任意選択で１～３個のＲ７により置換された、チオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚであり；Ｒ７は存在ごとに独立に、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか；２個のＲ７置換基が一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価残基－Ｒ８Ｒ９－を形成する。
さらなる好ましい実施形態では、前記複素環Ｚは、
Figure 0006991158000022
 から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立に式（ＩＩ）
Figure 0006991158000023
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000024
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
さらなる好ましい実施形態では、前記Ｒ１は前記Ｒ２と同じであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立に式（ＩＩ）
Figure 0006991158000025
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000026
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
本発明のさらなる好ましい実施形態では、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、互いに独立に式（ＩＩ）
Figure 0006991158000027
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000028
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
本発明のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１はＲ２と同じであり、前記Ｒ１および前記Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 0006991158000029
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン、好ましくはＣ１～Ｃ２アルキレン、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000030
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
別の態様および好ましい実施形態では、本発明は、（Ｉ）
Figure 0006991158000031
 の化合物を提供し、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立にＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも２つがＮであり；ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に式（ＩＩ）
Figure 0006991158000032
 （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
のモルホリニルであり；Ｒ１はＲ２と同じではなく、前記Ｒ１および前記Ｒ２のうち少なくとも一方は式（ＩＩ）
Figure 0006991158000033
 のモルホリニルであり、
式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＣ２～Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、－ＣＨ２－もしくはＣ３アルキレン、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000034
 （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）
のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
好ましくは、前記Ｒ３およびＲ４は一緒に、－ＣＨ２－もしくはＣ３アルキレン、好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、－ＣＨＦＣＨＦ－、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
Figure 0006991158000035
 のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成する。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニルであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮ；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニル；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２はＣＨ；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－ｙ、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニル；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニルであり、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３はＣＨ；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニル；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニルであり、Ｘ２およびＸ３はＮであり、Ｘ１はＣＨ；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。好ましくは、ＹはＮまたはＣＨであり；Ｒ１は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イルまたは３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イルであり；Ｒ２は、４－モルホリニル、２－メチル－４－モルホリニル、３－メチル－４－モルホリニル、オクタジュウテリオ－４－モルホリニル、８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル、４－ピペラジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イルまたは４－チオモルホリニル；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、神経障害はてんかんまたは神経変性疾患である。
さらなる実施形態では、対象の神経変性疾患の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらなる実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらなる実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物を一次てんかん発生期、二次てんかん発生期またはてんかんが完全に発症したときに前記対象に投与する。
さらなる実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、てんかんは、症候性てんかんまたは特発性てんかんである。
さらなる実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、てんかんは症候性てんかんである。
さらなる実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、てんかんは特発性てんかんである。
さらなる実施形態では、対象の症候性てんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、前記症候性てんかんは、脳損傷、脳腫瘍、脳感染症、副腎白質ジストロフィー、ラスムッセン症候群、スタージ・ウェーバー症候群、巨脳症、羊水過多症、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥ、ＰＴＥＮ変異または限局性皮質異形成（ＦＣＤ）を原因とするものである。
一実施形態では、対象の症候性てんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、前記症候性てんかんは、ｍＴＯＲのアップレギュレーションを特徴とする疾患（「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」）に起因するものである。
一実施形態では、対象の症候性てんかんの予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供され、前記症候性てんかんは、ｍＴＯＲのアップレギュレーションを特徴とする疾患（「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」）に起因するものであり、前記「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」は、ＴＳＣ、羊水過多症、巨脳症、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥ、限局性皮質異形成（ＦＣＤ）およびＰＴＥＮ変異に関連する「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、対象の症候性てんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、前記症候性てんかんは、脳損傷、脳感染症、副腎白質ジストロフィー、ラスムッセン症候群、スタージ・ウェーバー症候群、巨脳症、羊水過多症、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥ、ＰＴＥＮ変異または限局性皮質異形成（ＦＣＤ）を原因とするものである。
またさらなる実施形態では、対象の症候性てんかんの予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供され、前記症候性てんかんは、脳損傷、脳感染症、副腎白質ジストロフィー、ラスムッセン症候群またはスタージ・ウェーバー症候群を原因とするものである。
好ましい実施形態では、対象の症候性てんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、前記症候性てんかんは、ＴＳＣを原因とするものである。
さらなる実施形態では、対象の特発性てんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、前記特発性てんかんは、ドゥーゼ症候群（小児ミオクロニー失立発作てんかん）、ウエスト症候群、良性ローランドてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドウ・クレフナー症候群、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥおよび若年性ミオクローヌスてんかんからなる群より選択される。
上記の通り、てんかんは部分てんかんまたは全般てんかんであり得る。したがって、一実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、てんかんは、部分てんかんまたは全般てんかんである。
さらなる実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供され、てんかんは、特発性部分てんかん、症候性部分てんかん、特発性全般てんかんまたは症候性全般てんかんである。
好ましい実施形態では、対象の部分てんかんの予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供され、前記部分てんかんは側頭葉てんかんである。
さらなる実施形態では、対象の神経変性疾患の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、前記神経変性疾患は、タンパク質ミスフォールディングおよび／またはタンパク質凝集に関連する、またはこれを原因とするものである。
さらなる実施形態では、対象の神経変性疾患の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、神経変性疾患は、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、家族性アミロイド多発ニューロパチー、海綿状脳症、レビー小体型認知症、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、脊髄小脳失調症、球脊髄性筋萎縮症、遺伝性歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症およびプリオン病からなる群より選択される。
好ましい実施形態では、対象の神経変性疾患の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供され、神経変性疾患は、ハンチントン病、アルツハイマー病およびプリオン病からなる群より選択される。
特に好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物は：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
から選択され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
さらなる好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物は：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
から選択される。
好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物は：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
から選択される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物は、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミンから選択され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物は、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミンから選択される。
好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用する本発明による式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、前記化合物は、５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミンから選択される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
特に好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる特に好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用するための化合物５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
特に好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる特に好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用するための化合物（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用し、Ｒ１およびＲ２が互いに独立に式（ＩＩ）のモルホリニルである、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用し、Ｒ１およびＲ２が互いに独立に式（ＩＩ）のモルホリニルである、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用し、Ｒ１およびＲ２が互いに独立に式（ＩＩ）のモルホリニルである、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用し、Ｒ１がＲ２と同じである、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用し、Ｒ１がＲ２と同じである、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用し、Ｒ１がＲ２と同じである、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象の神経障害の予防または治療に使用し、Ｒ１がＲ２と同じではない、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
好ましい実施形態では、対象のてんかんの予防または治療に使用し、Ｒ１がＲ２と同じではない、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい実施形態では、対象のハンチントン病の予防または治療に使用し、Ｒ１がＲ２と同じではない、本発明による式（Ｉ）の化合物；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる態様では、対象の神経障害を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、対象の神経障害を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
好ましい実施形態では、対象のてんかんを治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
さらなる好ましい実施形態では、対象のてんかんを治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を投与し、前記有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を一次てんかん発生期、二次てんかん発生期またはてんかんが完全に発症したときに投与する、方法が提供される。
さらなる好ましい実施形態では、対象のハンチントン病を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
特に好ましい実施形態では、対象の神経障害を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供され、前記化合物は：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩から選択され；神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
本発明のさらなる態様では、対象の神経障害の治療または予防への本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、対象の神経障害の治療または予防への本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
特に好ましい実施形態では、対象の神経障害の治療または予防への本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、前記化合物は：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩から選択され；神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
本発明のさらなる態様では、対象の神経障害を治療または予防する薬剤の製造への本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
一実施形態では、対象の神経障害を治療または予防する薬剤の製造への本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
特に好ましい実施形態では、対象の神経障害を治療または予防する薬剤の製造への本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、前記化合物は：
４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩から選択され；神経障害は、てんかんまたはハンチントン病である。
本発明に最も好ましいのは、式により示される以下の化合物である：（対応する構造の名称はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａのバージョン１３．０．１ならびにその下位および上位バージョンのソフトウェア（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を用いて得られたものである））。
化合物１：
Figure 0006991158000036
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物２：
Figure 0006991158000037
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物３：
Figure 0006991158000038
 ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４：
Figure 0006991158000039
 ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物５：
Figure 0006991158000040
 ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物６：
Figure 0006991158000041
 ５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物７：
Figure 0006991158000042
 ５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物８：
Figure 0006991158000043
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物９：
Figure 0006991158000044
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物１０：
Figure 0006991158000045
 ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物１１：
Figure 0006991158000046
 ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
化合物１２：
Figure 0006991158000047
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１３：
Figure 0006991158000048
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物１４：
Figure 0006991158000049
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１５：
Figure 0006991158000050
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン
化合物１６：
Figure 0006991158000051
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１７：
Figure 0006991158000052
 ４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物１８：
Figure 0006991158000053
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物１９：
Figure 0006991158000054
 ４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２０：
Figure 0006991158000055
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン
化合物２１：
Figure 0006991158000056
 ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン。
さらなる好ましいものには以下の化合物がある：
化合物２２：
Figure 0006991158000057
 ５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２３：
Figure 0006991158000058
 ５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２４：
Figure 0006991158000059
 ２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２５：
Figure 0006991158000060
 ５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物２６：
Figure 0006991158000061
 ４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２７：
Figure 0006991158000062
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
化合物２８：
Figure 0006991158000063
 （Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物２９：
Figure 0006991158000064
 ５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３０：
Figure 0006991158000065
 ５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３１：
Figure 0006991158000066
 （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン
化合物３２：
Figure 0006991158000067
 （Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン
化合物３３：
Figure 0006991158000068
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物３４：
Figure 0006991158000069
 ５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３７：
Figure 0006991158000070
 ５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物３８：
Figure 0006991158000071
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物３９：
Figure 0006991158000072
 ５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４０：
Figure 0006991158000073
 ５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４１：
Figure 0006991158000074
 ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物４２
Figure 0006991158000075
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４４：
Figure 0006991158000076
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４５：
Figure 0006991158000077
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４６：
Figure 0006991158000078
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物４７：
Figure 0006991158000079
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５０：
Figure 0006991158000080
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５１：
Figure 0006991158000081
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５２：
Figure 0006991158000082
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５３：
Figure 0006991158000083
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物５４：
Figure 0006991158000084
 ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物５５：
Figure 0006991158000085
 ５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物５６：
Figure 0006991158000086
 ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物６６：
Figure 0006991158000087
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物６７：
Figure 0006991158000088
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物６８：
Figure 0006991158000089
 ［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール
化合物６９：
Figure 0006991158000090
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物７０：
Figure 0006991158000091
 ５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物７１：
Figure 0006991158000092
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物７７：
Figure 0006991158000093
 ［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール
さらなる好ましい化合物には、
化合物７８：
Figure 0006991158000094
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物７９：
Figure 0006991158000095
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８０：
Figure 0006991158000096
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８２：
Figure 0006991158000097
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８３：
Figure 0006991158000098
 ５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
化合物８４：
Figure 0006991158000099
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８５：
Figure 0006991158000100
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８６：
Figure 0006991158000101
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
化合物８８：
Figure 0006991158000102
 ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン
がある。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を踏まえ、化学分野で周知のものと類似した工程を含む合成経路により合成され得る。出発物質は一般に、商業的供給源から入手可能なもの、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製されるものである。
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔位官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要となり得る。このような保護の必要性は、遠隔位官能基の性質および調製方法の条件によって異なり得る。適切なアミノ保護基としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ビス－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはジメチルアミノメチレニルが挙げられる。このような保護の必要性は当業者により容易に判定される。保護基およびその使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
分離方法
本発明の化合物の調製方法では、反応生成物を互いに、かつ／または出発物質から分離するのが有利であり得る。各段階または一連の段階の所望の生成物を当該技術分野でよく用いられる技術により所望の程度均一になるまで分離および／または精製する。このような分離は通常、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの晶析、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および順相クロマトグラフィー；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析クロマトグラフィー；ならびに調製薄層または厚層クロマトグラフィーならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術を含めた任意の数の方法を含み得る。
適切な分離方法の選択は、用いる物質の性質、例えば、クロマトグラフィーでは極性官能基の有無、多相抽出では酸性および塩基性媒質中で物質の安定性などに左右される。当業者であれば、所望の分離が得られる可能性が最も高い技術を適用するであろう。
実施例は、本発明を限定することなく説明することを意図するものである。
実施例に記載される化学反応は本発明のいくつかの他の脂質キナーゼ阻害剤に容易に適用され得るものであり、本発明の化合物を調製する代替的方法は本発明の範囲内に含まれるものと見なされる。例えば、当業者に明らかな修正、例えば、干渉する基を適宜保護することにより、記載されているもの以外の当該技術分野で公知の他の適切な試薬を用いることにより、かつ／または常用的な反応条件の修正を施すことにより、例示されていない本発明による化合物の合成を良好に実施し得る。あるいは、本明細書に開示される、または当該技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適用可能であることが認識されるであろう。
原則として、１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは調製した化合物から得られたものである。以下に記載する実施例では、特に明示されない限り、温度はいずれもセ氏温度（℃）で記載する。試薬は特に明示されない限り、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＴＣＩ社またはＭａｙｂｒｉｄｇｅ社などの商業製造業者から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。以下に記載する反応は一般に、窒素陽圧下で、または（特に明記されない限り）乾燥管を用いて無水溶媒中で実施したものであり、シリンジにより基質および試薬を導入する際には通常、反応フラスコにゴム製セプタムを取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲルを用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ機器を４００ＭＨｚで稼働させて記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、（ＣＤ３）２ＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたは（ＣＤ３）２ＣＯなどの様々な重水素化溶媒に溶かした溶液について取得した。化学シフトδ値はｐｐｍで報告し、重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３は７．２６ｐｐｍ）またはＴＭＳ（０ｐｐｍ）のシグナルに対して補正した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは外部標準のＣＦＣｌ３（δ＝０ｐｐｍ）に対して校正した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは１Ｈ分離で記録した。ピークの多重性が報告された場合、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｂｒ（幅広線）を用いる。結合定数がある場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ質量スペクトル（ＭＳ）はＶｏｙａｇｅｒ－Ｄｅ（商標）Ｐｒｏを用いてｍ／ｚで取得したものである。
以降では以下の略号を用いる：ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｍ（モル濃度）、ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）、ＭＳ（質量分析）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｎｄ（測定されなかった）。
実施例１
中間化合物および本発明の化合物の調製
中間化合物の調製
式（Ｉ）の化合物の生成に用いる中間化合物の生成には以下の方法を用いた。
方法１：８－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１）
Figure 0006991158000103
 ３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ社、製品番号Ａ－８６１、２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ．）をフラスコに入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かす。フラスコを氷浴中に置き、次いで溶液を０℃に冷却する。次いで、この溶液を塩化シアヌルのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴加する。得られた反応混合物を一晩攪拌し、その間に混合物が室温まで温まる。さらにジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機層を硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）による精製により所望の中間体ｉ１が無色固体として得られる（収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７０－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．５８（ｍ，８Ｈ），２．１４－１．８９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法１は、以下の中間化合物ｉ２～ｉ１０ならびに中間体ｉ７９～ｉ８１およびｉ９０の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000104
Figure 0006991158000105
Figure 0006991158000106
方法２：２，４－ジクロロ－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン（ｉ１１）
Figure 0006991158000107
 塩化シアヌル（１８．１ｇ、０．１００ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にモルホリン（１７．４ｇ、０．２００ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の溶液を－７８℃で２時間かけて滴加する。得られた混合物を攪拌しながら０℃まで温め、水中の硫酸水素ナトリウムの氷冷飽和水溶液を混合する。相を分離し、有機相を半分濃縮のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物ｉ１１が無色固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，４Ｈ）。
方法３：８－（４－クロロ－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタン（ｉ１２）
Figure 0006991158000108
 ３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ社、製品番号Ａ－８６１、２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）をフラスコに入れ、エタノール（３ｍＬ）に溶かす。フラスコを氷浴中に置く。化合物ｉ１１（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上の溶液に０℃で加える。得られた混合物を一晩攪拌し、その間に混合物が室温まで温まる。脱イオン水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→８：２）による精製により所望の中間体ｉ１２が無色固体（収率７８％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６９－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５９（ｍ，１２Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法３は、以下の中間化合物ｉ１３～ｉ１６ならびに中間体ｉ８７およびｉ９１の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000109
Figure 0006991158000110
方法４：（Ｓ）－４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ１７）
Figure 0006991158000111
 塩化シアヌル（４５０ｍｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に（Ｓ）－３－メチルモルホリン（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、製品番号ＡＳ３４２４、０．２８ｍＬ、２．４４ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を－５０℃で徐々に加える。得られた混合物を－５０℃で２時間攪拌し、次いで、攪拌しながら０℃まで温め、水中の硫酸水素ナトリウムの氷冷飽和水溶液と混合する。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物ｉ１７が無色固体として得られる（収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。
方法５：８－（４－クロロ－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ１８）
Figure 0006991158000112
 ３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ社、製品番号Ａ－８６１、３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）をフラスコに入れ、エタノール（４ｍＬ）に溶かす。フラスコを氷浴中に置く。化合物ｉ１７（５８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上の溶液に０℃で加える。得られた混合物を４時間攪拌し、その間に混合物が室温まで温まる。脱イオン水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→８：２）による精製により所望の中間体ｉ１８が無色固体として得られる（収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７５－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。
方法６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（ｉ１９）
Figure 0006991158000113
 冷却した（－５０℃）塩化シアヌル（１．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（Ｓｉｇｍａ社、製品番号３４３５３６，１．０２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ．）とトリエチルアミン（０．７６７ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴加する。得られた反応混合物を－５０℃で４時間攪拌する。硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和水溶液およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を加える。混合物を分液漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋な中間体ｉ１９が得られる（収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，９ Ｈ）。
方法７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（ｉ２０）
Figure 0006991158000114
 ３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン・ＨＣｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ社、製品番号Ａ－８６１、２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．１４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）をフラスコに入れ、エタノール（６ｍＬ）に溶かす。フラスコに氷浴中に置く。化合物ｉ１９（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のエタノール（２ｍＬ）溶液を上の溶液に０℃で加える。得られた混合物を一晩攪拌し、その間に混合物が室温まで温まる。脱イオン水（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）による精製により所望の中間体ｉ２０が無色固体として得られる（収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６８－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法７は、以下の中間化合物ｉ２１の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000115
方法８：４，４’－（６－クロロピリミジン－２，４－ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）および４，４’－（２－クロロピリミジン－４，６－ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）
Figure 0006991158000116
 ２，４，６－トリクロロピリミジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｙ１７８３２、１１．２ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）およびモルホリン（１１．７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をフラスコに入れ、エタノール（１２０ｍＬ）に溶かす。フラスコに還流冷却器を装着し、予め１００℃に加熱した油浴中に置く。反応混合物をこの温度で１８時間攪拌する。こののち、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、硫酸水素ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１～１：１）により生成物ｉ２２およびｉ２３を単離する。生成物画分をプールし、蒸発させて、無色粉末のｉ２２（１３．８ｇ、８０％）および無色粉末のｉ２３（２．２ｇ、収率１３％）が得られる。
４，４’－（６－クロロピリミジン－２，４－ジイル）ジモルホリン（ｉ２２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．５２－３．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４，４’－（２－クロロピリミジン－４，６－ジイル）ジモルホリン（ｉ２３）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．７６（ｍ，８Ｈ），３．５２－３．５４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ：２８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法９：８－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロピリミジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ２４）
Figure 0006991158000117
 ２，４，６－トリクロロピリミジン（０．６７６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．７６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の酢酸エチル（１８体積）溶液を１６時間加熱（１００℃）する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（６０体積）に溶かし、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３×６０体積）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１～１：１）による精製により所望の中間体ｉ２４が無色固体として得られる（１．２３ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法９は、以下の中間化合物ｉ２５の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000118
方法１０：４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（ｉ２６）および４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（ｉ２７）
Figure 0006991158000119
 ２，４，６－トリクロロピリミジン（１４．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にモルホリン（１１．２ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４．６ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３×４００ｍＬ）で連続的に洗浄する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１～３：１）により精製して、ｉ２６（５．０２ｇ、１８％）およびｉ２７（１６．７ｇ、５９％）がともに無色固体として得られる。
４－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）モルホリン（ｉ２６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ）。
４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）モルホリン（ｉ２７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ）。
方法１１：（Ｓ）－４－（２－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ２８）
Figure 0006991158000120
 ｉ２７（６９４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、（Ｓ）－３－メチルモルホリン（０．５００ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を３日間、加熱還流する。次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン（６０体積）に溶かし、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３×６０体積）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１～１：１）により精製して、表題化合物（Ｓ）－４－（２－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ２８）が無色固体（４２５ｍｇ、４８％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１３．６Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．４Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５，（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法１１は、以下の中間化合物ｉ２９の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000121
方法１２：（Ｓ）－４－（６－クロロ－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン（ｉ３０）
Figure 0006991158000122
 （Ｓ）－３－メチルモルホリン（１９４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ｉ２６（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１７体積）の溶液を１６時間加熱する（１３０℃）。次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン（１００体積）に溶かし、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３×１００体積）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製して、表題化合物ｉ３０が無色固体（２５７ｍｇ、６７％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１０Ｈ），３．５３，（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．４（［Ｍ］＋）。
方法１４：８－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）
Figure 0006991158000123
 塩化シアヌル（１．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を－５０℃に冷却する。３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液を５時間かけて徐々に加える。混合物をこの温度でさらに５時間攪拌する。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温める。層を分離し、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物をｎ－ヘプタン／ジクロロメタン（２０ｍＬ／１３ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物８－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ｉ３２）が無色固体（２．４７ｇ、４７％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ）。
方法１４は、以下の中間化合物ｉ３３およびｉ３４の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000124
方法１５：９－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）
Figure 0006991158000125
 ３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１８４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液にｉ３２（１００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を加える。得られた混合物を７０℃で１時間加熱する。次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加える。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を蒸発させる。粗混合物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１～０：１）により精製して、表題化合物９－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３５）が無色固体（１９２ｍｇ、７７％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．３（［Ｍ］＋）。
方法１６：９－（４－クロロ－６－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ３６）
Figure 0006991158000126
 ３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｉ３３（３００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を加える。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加える。相を分離し、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１～０：１）により精製して、表題化合物ｉ３６が無色固体（３１６ｍｇ、７６％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．５５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝３．０Ｈｚ，２ＪＨ，Ｈ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
方法１６は、以下の中間化合物ｉ３７～ｉ５３、中間体ｉ８２および中間体ｉ８５、ｉ８６、ｉ９２、ｉ９３、ｉ９４の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000127
Figure 0006991158000128
Figure 0006991158000129
Figure 0006991158000130
Figure 0006991158000131
方法１７：９－（４－クロロ－６－（３，３－ジメチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ５４）
Figure 0006991158000132
 ｉ３４ ｉ５４
３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｉ３４（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を加える。得られた混合物を２時間加熱する（７０℃）。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加える。相を分離し、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１～０：１）により精製して、表題化合物ｉ５４が無色固体（１７８ｍｇ、４４％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法１７は、以下の中間化合物ｉ５５～ｉ６４の調製にも用いられる。
Figure 0006991158000133
Figure 0006991158000134
方法１８：４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（ｉ６５）
Figure 0006991158000135
 酢酸パラジウム（２７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、製品番号６３８０６４、１．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を室温で４５分間攪拌する。次いで、この溶液を窒素雰囲気下でｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（Ｓｉｇｍａ社、製品番号１６７３９８、４．３０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）および２－クロロ－４－ジフルオロメチル－ピリジン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｕ１５３４３、４．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）混合物に加える。次いで、得られた反応混合物を３時間、９０℃で加熱し、その間に混合物が褐色を帯びてくる。こののち、混合物を室温まで冷却させる。次いで、それを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３０ｍＬ）および脱イオン水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。帯褐色残渣と、ジオキサン（５０ｍＬ、過剰）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶かした４ＭのＨＣｌとを混合し、次いで８０℃で４５分間加熱する。脱イオン水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄する（３×）。次いで、水層を固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝９に塩基性化する。水層を酢酸エチルで抽出する（３×）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させる。所望の生成物ｉ６５が無色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いる（収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．０（ｓ，２Ｆ）。
方法１９：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（ｉ６６）
Figure 0006991158000136
 化合物ｉ６５（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に氷浴中、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（３．８９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加える。得られた混合物を一晩攪拌し、その間に混合物が室温まで温まる。酢酸エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（８％）で洗浄する。次いで、有機層を分離し、３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化する。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に塩基性化する。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させる。所望の生成物ｉ６６が帯褐色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いる（収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１８．９（ｓ，２Ｆ）。
方法２０：Ｎ’－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６７）
Figure 0006991158000137
 化合物ｉ６６（３．６８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号００５０３０、３．３０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、所望の生成物ｉ６７が帯黄色固体として得られる（収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１８．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法２１：Ｎ’－（４－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（ｉ６８）
Figure 0006991158000138
 イソプロピルマグネシウムクロリド（Ｓｉｇｍａ社、製品番号２３０１１１、３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）の２Ｍのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に化合物ｉ６７（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で徐々に加える。得られた帯褐色の混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで室温で１５分間攪拌する。こののち、ＴＬＣモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により出発物質が完全に消費されたことが示された。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｗ２３３４３、１．４３ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物をエルレンマイヤーフラスコに入れ、氷浴で０℃に冷却し、１５％塩化アンモニウム水溶液で反応停止させる。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ヘプタンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させる。所望の生成物ｉ６８が帯褐色油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いる（収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
方法２２：４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（ｉ６９）
Figure 0006991158000139
 エチルビニルエーテル（４．００ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をピリジン（４．１０ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ドライアイス／イソプロパノール浴中、－７０℃で２，２－ジフルオロ酢酸無水物（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｌ２４７５４、５．９０ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加する。得られた溶液を一晩、室温まで温める。次いで、混合物を脱イオン水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、オレンジ色の油が得られる。
同時に、グアニジン・ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ社、製品番号５０９４０、４．８０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を室温で１時間攪拌する。この溶液に水酸化ナトリウムペレット（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１回で加える。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌する。
オレンジ色の油をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１時間かけてエタノール懸濁液に滴加する。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを蒸発させる。残渣に脱イオン水（２５ｍＬ）を加える。得られた混合物を２時間、激しく攪拌し、次いで室温で一晩静置する。形成された固体をろ過除去し、脱イオン水（２×）およびヘプタン（１×）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。所望の生成物ｉ６９が無色固体として得られる（収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．５（ｓ，２Ｆ）。
方法２３：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（ｉ７０）
Figure 0006991158000140
 化合物ｉ６９（３．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（３．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０℃で少量ずつ加える。反応混合物を一晩、室温まで温める。こののち、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に吸収し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（４×）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させる。所望の生成物ｉ７０が帯黄色固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いる（収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１２１．４（ｓ，２Ｆ）。
方法２４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシラート－Ｎ－（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－カルバマート（ｉ７１）
Figure 0006991158000141
 化合物ｉ７０（４．３５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かす。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチル－アミン（７．５０ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（９．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を０℃で加え、得られた溶液を一晩、室温まで温める。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→４：１）により精製して、所望の生成物ｉ７１が無色固体として得られる（収率８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．４（ｓ，２Ｆ）。
一般的方法１：
Figure 0006991158000142
 置換モノクロロ－トリアジンまたは置換モノクロロ－ピリミジン（１．０ｅｑ．）、化合物ｉ６８（１．１ｅｑ．）、三塩基性リン酸カリウム（２．０ｅｑ．）およびクロロ（２－ジシクロヘキシル－ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］－パラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、製品番号７４１８２５、０．０５ｅｑ．）をフラスコに入れる。窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（３０体積）および脱イオン水（１．５体積）を加え、次いで、得られた混合物を予め９５℃に加熱した油浴に直接入れる。反応混合物をこの温度で２時間攪拌する。５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｅｑ．）を加える。得られた混合物を一晩、６０℃に加熱する。得られた混合物のｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加により８～９に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（３×２０体積）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により構造（Ｉ）の所望の生成物が得られる。
一般的方法２：
Figure 0006991158000143
 化合物ｉ７１（１．０ｅｑ．）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、製品番号Ｍ２３１７０、１．５ｅｑ．）、酢酸カリウム（３．０ｅｑ．）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、製品番号６９７２３０、０．０９９ｅｑ．）を窒素雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．５体積）に溶かす。得られた混合物を１００℃で１５分間加熱する（溶液が黒変する）。ＴＬＣモニタリング（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）を用いて、出発物質が完全に消費されたことを明らかにする。
得られた混合物に、置換クロロ－トリアジンまたは置換クロロ－ピリミジン（１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、３．０ｅｑ．）および予め混合したトリフェニルホスフィン（０．１２ｅｑ．）と酢酸パラジウム（０．０４ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（１００体積）溶液を加える。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却させる。
５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｅｑ．）を加える。得られた混合物を一晩、６０℃に加熱する。得られた混合物のｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加により８～９に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（３×２０体積）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物が得られる。
方法２７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５－（４－クロロ－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）カルバマート（ｉ７４）
Figure 0006991158000144
 中間体ｉ７１（２．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＫＯＡｃ（１．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ．）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、４７８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）を窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中で混合し、９５℃で４５分間加熱する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ，０．０４ｅｑ．）とトリフェニルホスフィン（１４８ｍｇ、５６４μｍｏｌ、０．１２ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）プレ触媒溶液も調製し、室温で１時間攪拌する。次いでこの溶液を、冷却した上の溶液に室温で加えた後、４－（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリンｉ１１（１．６５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３水溶液（２．４Ｍ、５．９０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加える。得られた混合物を５５℃で一晩加熱する。こののち、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５％）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３×）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０～４：１）による精製により生成物ｉ７４が無色固体として得られる（収率３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．０（ｓ，２Ｆ）。
方法３２：（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロ－ブタ－３－エン－２－オン（ｉ８３）
Figure 0006991158000145
 冷却した（－７０℃）ピリジン（６１．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液にエチルビニルエーテル（６０ｍＬ、６２６．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、次いでジフルオロ酢酸無水物（８８．５ｍＬ、７６０．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を加える。次いで、混合物を一晩、室温まで徐々に温める。混合物を分液漏斗に移し、水層のｐＨが中性になるまで有機層を水（６×８００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、所望の生成物ｉ８３がオレンジ色の油（７６．７ｇ、８１％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．９２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７，１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１２７．３９（ｓ，２Ｆ）。
方法３３：（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－ペンタ－４－エンニトリル（ｉ８４）
Figure 0006991158000146
 冷却した（－７０℃）ｎ－ブチルリチウム２．５Ｍ（１０２．９ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４３５ｍＬ）溶液にアセトニトリル（１３．４ｍＬ、２５６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加える。白色の懸濁液が形成され、これを－７０℃で１．５時間攪拌する。この白色の懸濁液に（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロ－ブタ－３－エン－２－オン（ｉ８３）（３８．５ｇ、２５６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液を加える（混合物がオレンジ色の溶液になる）。混合物を－７０℃で１時間攪拌し、室温まで徐々に温める。水（４００ｍＬ）を加える。次いで酢酸エチル（６００ｍＬ）を加える。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）混合物を溶離液に用いて短いシリカゲルパッドでろ過することにより、所望の生成物ｉ８４が濃橙色の油（４３．４ｇ、８８％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ６．６６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１２９．３２（ｄ，２ＪＦ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ），－１３０．０５（ｄ，２ＪＦ，Ｆ＝３１１．２Ｈｚ，１Ｆ）。
方法３４：４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（ｉ６５）
Figure 0006991158000147
 ｉ８４ ｉ６５
（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－エトキシ－３－ヒドロキシ－ペンタ－４－エンニトリル（ｉ８４）（８．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液にＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社、製品番号０７８６０３）（１０．６ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加える。混合物を５０℃で７時間攪拌する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（３３％）に溶かした臭化水素酸（１４．２ｍＬ、８４．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加える。反応混合物を９０℃で一晩攪拌する。反応混合物を脱気し、窒素下に置く。氷を入れた水浴で反応混合物を室温に維持し、その間に亜鉛末（８．１２ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を少量ずつ加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を短いセライトパッドでろ過し、ろ塊を酢酸エチルで洗浄する。次いで、減圧下で溶媒の大部分を除去する。水酸化アンモニウム水溶液（２８％）６０ｍＬを加える。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。貧溶媒のジクロロメタンおよびヘプタン（ロータリーエバポレーターで溶媒を切り替える）から化合物ｉ６５を再結晶化する。ろ過により淡黄色固体の化合物ｉ６５を収集する（５．１２ｇ、８４％）。
方法３５：９－［４－クロロ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン（ｉ８９）
Figure 0006991158000148
 ３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（１７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｉ８８（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を加える。得られた混合物を３時間加熱する（７５℃）。次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加える。相を分離し、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１～０：１）により精製して、表題化合物ｉ８９が無色固体（２９７ｍｇ、７５％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
本発明の化合物の調製
化合物１：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１）
Figure 0006991158000149
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２およびｉ６８から化合物１が無色固体として収率７３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（２）
Figure 0006991158000150
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ２およびｉ７１から化合物２が無色固体として収率７４％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，１６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３）
Figure 0006991158000151
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１およびｉ６８から化合物３が無色固体として収率７５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．４－（－１１７．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４）
Figure 0006991158000152
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１２およびｉ６８から化合物４が無色固体として収率５７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．５７（ｍ，１２Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．０－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（５）
Figure 0006991158000153
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ１２から化合物５が無色固体として収率５０％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６１（ｍ，１２Ｈ），２．１３－１．９２（４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．４－（－１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物６：５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６）
Figure 0006991158000154
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３およびｉ６８から化合物６が無色固体として収率７９％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１１．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．４－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物７：５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（７）
Figure 0006991158000155
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ３から化合物７が無色固体として収率５２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝１１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔｄ，ＪＨ，Ｈ＝１３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．５－（－１２２．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物８：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（８）
Figure 0006991158000156
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１３およびｉ６８から化合物８が無色固体として収率４７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３－６６（ｍ，１０Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．１－（－１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物９：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（９）
Figure 0006991158000157
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ１３から化合物９が無色固体として収率６０％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，９Ｈ），３．６８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．３－（－１２１．６）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１０：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１０）
Figure 0006991158000158
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１８およびｉ６８から化合物１０が無色固体として収率４２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１１：５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１１）
Figure 0006991158000159
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ１８から化合物１１が無色固体として収率４６％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．５－（－１２１．７）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１２：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１２）
Figure 0006991158000160
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ６８およびｉ１４から化合物１２が無色固体として収率８６％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１３：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１３）
Figure 0006991158000161
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ１４から化合物１３が無色固体として収率５５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１４：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１４）
Figure 0006991158000162
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２１およびｉ６８から化合物１４が無色固体として収率４７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１５：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１５）
Figure 0006991158000163
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ２１から化合物１５が無色固体として収率３０％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，ＪＨ，Ｈ＝４．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１６：４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１６）
Figure 0006991158000164
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２２およびｉ６８から化合物１６が無色固体として収率７３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１７：４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（１７）
Figure 0006991158000165
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ２２から化合物が無色固体として収率７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１８：４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１８）
Figure 0006991158000166
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２３およびｉ６８から化合物１８が無色固体として収率８９％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．４（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物１９：４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（１９）
Figure 0006991158000167
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ２３から化合物１９が無色固体として収率７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２１．１（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２０：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２０）
Figure 0006991158000168
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１５およびｉ６８から化合物２０が無色固体として収率７７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１６．０（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２１：４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（２１）
Figure 0006991158000169
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ７１およびｉ１５から化合物２１が無色固体として収率７０％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１２０．５－（－１２１．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２２：５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２２）
Figure 0006991158000170
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２４およびｉ６８から化合物２２が無色固体として収率６１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４７（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１５．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２３：５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２３）
Figure 0006991158000171
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２９およびｉ６８から化合物２３が無色固体として収率５４％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．２－（－１１６．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２４：２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（２４）
Figure 0006991158000172
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ２９およびｉ７１から化合物２４が無色固体として収率７２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，１２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１９．２（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２５：５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２５）
Figure 0006991158000173
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２５およびｉ６８から化合物２５が無色固体として収率５７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１３．７－（－１１５．９）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２６：４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（２６）
Figure 0006991158000174
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ２５およびｉ７１から化合物２６が無色固体として収率５６％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１９．５（ｓ，１Ｆ），１１９．７（ｍ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２７：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（２７）
Figure 0006991158000175
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３０およびｉ６８から化合物２７が無色固体として収率７４％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１４．９－（－１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２８：（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（２８）
Figure 0006991158000176
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ３０およびｉ７１から化合物２８が無色固体として収率５３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１４Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，３ＪＨ，Ｈ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１９．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物２９：５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２９）
Figure 0006991158000177
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ６８およびｉ８１から化合物２９が無色固体として収率８９％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，８Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．１－（－１１７．２）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３０：５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３０）
Figure 0006991158000178
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ６８およびｉ８０から化合物３０が無色固体として収率６３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．５６（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３１：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３１）
Figure 0006991158000179
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ２８およびｉ６８から化合物３１が無色固体として収率５８％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１３．７－（－１１５．３）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３２：（Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン（３２）
Figure 0006991158000180
 一般的方法２に従い、出発物質ｉ２８およびｉ７１から化合物３２が無色固体として収率６３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．５８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１９．５（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３３：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（３３）
Figure 0006991158000181
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ６８およびｉ８２から化合物３３が無色固体として収率７１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３４：５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３４）
Figure 0006991158000182
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ６８およびｉ７９から化合物３４が無色固体として収率７５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３７：５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３７）
Figure 0006991158000183
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ７およびｉ６８から化合物３７が無色固体として収率３９％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，３ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，８Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．８（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３８：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（３８）
Figure 0006991158000184
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３５およびｉ６８から化合物３８が無色固体として収率６７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，３ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，４Ｈ）２．００－１．８３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．８（ｓ，１Ｆ），－１１５．９（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物３９：５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３９）
Figure 0006991158000185
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ４およびｉ６８から化合物３９が無色固体として収率２８％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１５．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４０：５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４０）
Figure 0006991158000186
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ６およびｉ６８から化合物４０が無色固体として収率４２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１５．０）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４１：５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４１）
Figure 0006991158000187
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５およびｉ６８から化合物４１が無色固体として収率９８％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．０Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，２ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－１１５．９（ｓ，１Ｆ），－１１６．０（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４２：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４２）
Figure 0006991158000188
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１６およびｉ６８から化合物４２が無色固体として収率３５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１６（ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４４：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４４）
Figure 0006991158000189
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３７およびｉ６８から化合物４４が無色固体として収率７５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，３ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４５：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４５）
Figure 0006991158000190
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３８およびｉ６８から化合物４５が無色固体として収率７１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１２Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，２ＪＨ，Ｈ＝１１Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．８－（－１１５．５）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４６：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４６）
Figure 0006991158000191
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３９およびｉ６８から化合物４６が無色固体として収率６７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３６（ｍ，５ Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物４７：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（４７）
Figure 0006991158000192
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ３６およびｉ６８から化合物４７が無色固体として収率８５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９－（－１１７．１）（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５０：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５０）
Figure 0006991158000193
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ４０およびｉ６８から化合物５０が無色固体として収率５２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５１：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５１）
Figure 0006991158000194
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ４１およびｉ６８から化合物５１が無色固体として収率３６％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１６．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５２：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５２）
Figure 0006991158000195
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ４２およびｉ６８から化合物５２が無色固体（回転異性体の１：１混合物）として収率４４％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５３：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（５３）
Figure 0006991158000196
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ４３およびｉ６８から化合物５３が無色固体（回転異性体の１：１混合物）として収率５３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５４：５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５４）
Figure 0006991158000197
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ８およびｉ６８から化合物５４が無色固体として収率６１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５５：５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５５）
Figure 0006991158000198
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ９およびｉ６８から化合物５５が無色固体として収率５９％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物５６：５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５６）
Figure 0006991158000199
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ１０およびｉ６８から化合物５６が無色固体として収率５９％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物６６：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（６６）
Figure 0006991158000200
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５５およびｉ６８から化合物６６が無色固体として収率６１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．０（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物６７：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（６７）
Figure 0006991158000201
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５６およびｉ６８から化合物６７が無色固体として収率３７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物６８：［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール（６８）
Figure 0006991158000202
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５７およびｉ６８から化合物６８が無色固体として収率５８％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物６９：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（６９）
Figure 0006991158000203
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５４およびｉ６８から化合物６９が無色固体として収率５７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．７（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物７０：５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７０）
Figure 0006991158000204
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５８およびｉ６８から化合物７０が無色固体として収率１２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．４（［Ｍ］＋）。
化合物７１：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（７１）
Figure 0006991158000205
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５９およびｉ６８から化合物７１が無色固体として収率４２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１０Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．４（［Ｍ］＋）。
化合物７７：［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール（７７）
Figure 0006991158000206
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ５３およびｉ６８から化合物７７が無色固体として収率３１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物７８：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（７８）
Figure 0006991158000207
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ８５およびｉ６８から化合物７８が無色固体として収率７１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．４（［Ｍ］＋）。
化合物７９：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（７９）
Figure 0006991158000208
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ８６およびｉ６８から化合物７９が無色固体として収率６５％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ］＋）。
化合物８０：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８０）
Figure 0006991158000209
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ８７およびｉ６８から化合物８０が無色固体として収率５７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１０Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．４（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物８２：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８２）
Figure 0006991158000210
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ８９およびｉ６８から化合物８２が無色固体として収率５１％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．７（ｍ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物８３：５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８３）
Figure 0006991158000211
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ９０およびｉ６８から化合物８３が無色固体として収率５６％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．５（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３（［Ｍ］＋）。
化合物８４：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８４）
Figure 0006991158000212
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ９１およびｉ６８から化合物８４が無色固体として収率６３％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．６（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物８５：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８５）
Figure 0006991158000213
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ９２およびｉ６８から化合物８５が無色固体として収率５２％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物８６：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８６）
Figure 0006991158000214
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ９３およびｉ６８から化合物８６が無色固体として収率４７％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１５．３（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物８８：４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン（８８）
Figure 0006991158000215
 一般的方法１に従い、出発物質ｉ９４およびｉ６８から化合物８８が無色固体として収率５０％で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，２ＪＨ，Ｆ＝５５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ－１１４．９（ｂｒ ｓ，２Ｆ）；ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍＴＯＲ結合アッセイおよび細胞内ウエスタンブロット
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍＴＯＲ結合アッセイ
Ｎ末端ＧＳＴタグ化ｍＴＯＲ（カタログ番号ＰＲ８６８３Ｂ；０．４５ｍｇ／ｍｌ；短縮型：アミノ酸１３６０～２５４９）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識キナーゼＴｒａｃｅｒ ３１４（カタログ番号ＰＶ６０８７）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ Ｔａｇ抗体（カタログ番号ＰＶ５５９４）をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から購入した。１×ｍＴＯＲキナーゼ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび０．０１％プルロニックＦ－１２７からなるものである（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｐ２４４３－２５０Ｇ）。
各化合物の１０点４倍段階希釈（最高濃度１０μｍｏｌ／Ｌおよび最低濃度４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を３８４ウェルプレートでｍＴＯＲ結合について二重反復で試験した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイを実施するため、３倍の最終濃度に濃縮した被験化合物５μｌ、９ｎＭ ＧＳＴ－ｍＴＯＲ／６ｎＭ Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体混合物５μｌおよび３０ｎＭ Ｔｒａｃｅｒ ３１４溶液５μｌを混合して、１ウェル当たりの最終濃度を３ｎＭ ＧＳＴ－ｍＴＯＲ、２ｎＭ Ｅｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ抗体および１０ｎＭ Ｔｒａｃｅｒ ３１４とした。室温で３０分間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）で以下の設定：データ収集前の遅延１００マイクロ秒、データ収集時間２００マイクロ秒、１データポイント当たり１０回測定。発光フィルター：感度を１９０に設定して６６５ｎｍ／８ｎｍおよび感度を１３０に設定して６２０ｎｍ／１０ｎｍ；励起フィルター：３４０ｎｍ／３０ｎｍ；ダイクロイックミラー４００ｎｍを用いて、時間分解ＦＲＥＴを測定した。
データ解析には、バックグラウンド（ｍＴＯＲキナーゼ緩衝液単独のウェル）の平均値を減算し、アクセプター（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識Ｔｒａｃｅｒ ３１４）が６６５ｎｍで発光したシグナルをドナー（Ｅｕ標識抗体）が６２０ｎｍで発光したシグナルで割ることにより発光比を算出した。発光比を（対数目盛の）化合物濃度に対してプロットし、次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを用いて可変勾配のシグモイド用量反応曲線をデータに当てはめることにより、各化合物のＩＣ５０値を求めた。
細胞内ウエスタンブロット
Ａ２０５８細胞を９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、カタログ番号６００５５５８）に２０，０００細胞／ウェルで播き、２４時間後、様々な化合物で１時間処理する。各化合物について７種類の異なる濃度を細胞に添加する（５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５５μＭ、０．０８μＭおよび０．０４μＭ）。細胞を室温で３０分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ中１％のＢＳＡで２回洗浄し、室温で３０分間、ＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００／１％ＢＳＡで透過処理し、室温で３０分間、ＰＢＳ中５％のヤギ血清／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００でブロックする。細胞を４℃で一晩、マウス抗αチューブリン（１：２０００；正規化に使用；Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｔ９０２６）と組み合わせたウサギ抗ｐＰＫＢ Ｓ４７３（１：５００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カタログ番号４０５８）またはマウス抗αチューブリン（１：２０００；正規化に使用）と組み合わせたウサギ抗ｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６（１：５００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カタログ番号４８５６）とともに一次抗体で染色する。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％ｔｒｉｔｏｎによる５分間の洗浄を３回実施した後、細胞を暗所で振盪しながら二次抗体のヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６８０（ＬＩＣＯＲ社、カタログ番号９２６－６８０７０）およびヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００（ＬＩＣＯＲ社、９２６－３２２１１）（それぞれＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％ｔｒｉｔｏｎで１：５００に希釈）で１時間処理する。細胞をＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％ｔｒｉｔｏｎで５分間、３回洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｉｎｇシステムで７００ｎｍおよび８００ｎｍの両方のチャンネルを用いてプレートをスキャンする。対照として、０％阻害溶媒（０．２％ＤＭＳＯ）を細胞に添加する。データ解析でバックグラウンド染色を補正するため、ウェルを二次抗体単独で処理する。
データ解析には、チャンネル７００ｎｍおよび８００ｎｍそれぞれの各シグナルからチャンネル７００ｎｍおよび８００ｎｍのバックグラウンドシグナルの平均値を減算する。各チャンネルのシグナルを０％阻害に対して正規化し、次いで、７００ｎｍに対する８００ｎｍのシグナル比を実施して、αチューブリンに対して正規化したｐＰＫＢ Ｓ４７３またはｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６の値を求める。
正規化したｐＰＢＫ Ｓ４７３シグナルおよびｐＳ６ Ｓ２３５／Ｓ２３６シグナルをそれぞれ（対数目盛の）化合物濃度に対してプロットし、次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）Ｐｒｉｓｍを用いて可変勾配のシグモイド用量反応曲線をデータに当てはめることにより、各化合物のＩＣ５０値を求める。
Figure 0006991158000216
Figure 0006991158000217
Figure 0006991158000218
Figure 0006991158000219
Figure 0006991158000220
Figure 0006991158000221
Figure 0006991158000222
Figure 0006991158000223
Figure 0006991158000224
Figure 0006991158000225
Figure 0006991158000226
Figure 0006991158000227
Figure 0006991158000228
実施例３
化合物３および化合物８のマウスでの耐容性
ｃｐｄ．３およびｃｐｄ．８のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでの最大耐量（ＭＴＤ）
本発明の化合物の耐容性を明らかにするためのさらなる実験に用いることが可能な用量を明らかにするため、雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに５日間わたるＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８による治療を間に２日間の休薬日を設けて２回、経口（ｐ．ｏ．）強制投与により実施した。化合物を以下の溶媒：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）２０％、ＤＭＳＯ １０％および水７０％に溶かして投与した。主要評価項目を体重減少および個体生存の評価とした。投与日は連日、その後は少なくとも週２回、体重を記録した。生存については個体死亡を連日確認した。個体を最後の投与後７日間評価することとした。耐容量は、試験期間中、体重減少の平均値が２０％未満であり、治療に関連する死亡が一切みられない用量と定義した。無作為化ブロックデザインを用いて実験個体をグループに割り付けた。最初に、実験個体をその最初の体重に従って均等なブロックに分けた。次に、各ブロック内で実験個体の治療への無作為割付けを実施した。
動物供給業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（ＬＣ、シャンハイ、中国）。個体証明書番号：２０１３００１８０３３０５。マウスは、個別換気ケージ（ＩＶＣ）システムで温度および湿度を一定にして各ケージ５個体で飼育した。
飼料：マウス用飼料、Ｃ０６０放射線照射滅菌乾燥顆粒飼料。全試験期間を通じて自由摂取させた。水：使用前に高圧滅菌したＲＯ水。無菌飲料水を自由摂取させた。
ＯＶＣＡＲ－３およびＳＵＤＨＬ／６担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにそれぞれ同じ条件下でＣｐｄ．３による治療を１００ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．で連日２１日間または１５日間実施した。マウスの体重は安定していた。
ＢＡＬＢ／ｃマウスで以下のＭＴＤ：Ｃｐｄ．３：１００ｍｇ／ｋｇ、Ｃｐｄ．８：２５ｍｇ／ｋｇが明らかになった。結論として、Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８はともに治療有効量で耐容性に優れていると言える（実施例４を参照されたい）。
実施例４
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８の薬物動態（ＰＫ）
化合物の体内での分布を明らかにするため、化合物のラットおよびマウスでのＰＫを明らかにした。神経障害の治療には、血液脳関門を通過し、脳内で有効濃度に達する化合物を用いることが不可欠である。
Ａ．Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットでのＰＫ
ＤＭＳＯ／ＨＰＢＣＤ ２０％（１０／９０）からなる溶媒に溶かしたｃｐｄ．３を１０ｍｇ／ｋｇで雌ＳＤラットに単回経口投与した。ラットを制御された環境下で飼育し、囲いにより、床敷材料を備えた無菌の十分な空間、飼料および水、環境エンリッチメントおよび社会エンリッチメント（グループ飼育）を与えた。ラットをその個々の体重に従って無作為化により割り付け、治療し、以下の時点、すなわち０．５時間後、２時間後、４時間後および８時間後に血液、脳および肝臓を採取し急速凍結させた。抗凝固剤のリチウム－ヘパリン（参照：Ｔ ＭＬＨ、Ｖｅｎｏｊｅｃｔ（登録商標）、Ｔｅｒｕｍｏ社）を含むチューブの中に血液（約５００～７００μＬ、麻酔下で心臓穿刺により採取）を直ちに移した。チューブを＋４℃、１，３００ｇで１０分間遠心分離した。得られた血漿を採取し、液体窒素中で急速凍結させ、解析まで－８０℃で保管した。
ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより化合物濃度を検出した。濃度既知の標準物質を用いて検量線を作成した。
結果を図１Ａに示す。Ｃｐｄ．３は、優れた経口バイオアベイラビリティおよび優れた脳内への透過性を示している。血漿中で１．４ｎｇ／ｍｌおよび脳内で１．３ｎｇ／ｍｌというＣｍａｘは、標的と結合するのに十分に高い曝露量を示している（表１）。
Ｂ．Ｂ５７ＢＬ／６ＪマウスでのＰＫ
５０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８を強制投与によりＢ５７ＢＬ／６Ｊマウスに単回経口投与した。マウスを温度が制御された部屋で飼育し、水および飼料を自由摂取させた。被験物をガラスバイアルに入れて重量を量り、最初にＤＭＳＯに溶かした。次いでＴｗｅｅｎ８０を加え、最後にＨＰβＣＤ ２０％で製剤化を完了した。ｔ＝０時間および８つの時点それぞれで製剤を強制投与により投与し、各治療群のマウス３個体にイソフルランで麻酔をかけ、眼球後静脈叢の穿刺により血液サンプリングを実施した。Ｋ３－ＥＤＴＡを含むチューブに血液を採取し、３０００×ｇで遠心分離（１０分間、４℃）するまで氷上で保管した。血漿上清を分離し、アッセイを実施するまで－２０℃で保管した。マウスの大腿筋および脳を急速凍結させた。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ２４／Ｄｕａｌホモジナイザーを用いて脳および筋肉の試料をＰＢＳ中でホモジナイズした。
試料をＬＣ－ＭＳにより解析した。校正用溶液に無薬物ブランク血漿２０μｌを加えることにより校正用標準物質を調製した。次いで、内部標準物質（２０１５ＰＱＲ００２試料には１５０ｎｇ／ｍｌのジアゼパムおよび２０１５ＰＱＲ００４試料には３００ｎｇ／ｍｌのグリセオフルビン）を含有する体積４０μｌのアセトニトリルを脳または筋肉ホモジネート、脳／筋肉校正用標準物質および脳／筋肉ＱＣ試料２０μｌに加えた。試料を激しく振盪し、６０００ｇ、２０℃で１０分間遠心分離した。無粒子上清を１体積の水で希釈した。一定分量を２００μｌの試料採取バイアルに移し、次いで、注入体積１．５μｌでＬＣ－ＭＳに供した。
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８はともに、マウスで優れた経口バイオアベイラビリティを示す（図１Ｂ）。血漿と脳の間に分布していることから、血液脳関門を透過することがわかる。化合物のマウスでの半減期は約４．７～４．８時間であると推定された。薬理学的パラメータを表１に示す。
Figure 0006991158000229
実施例５
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８の脳および筋肉内での標的関与
ＰＫ解析（実施例４）に用いたＢ５７ＢＬ／６Ｊマウスから脳および大腿筋を採取した。組織を液体窒素中で急速凍結させ、－８０℃で保管した。組織を解凍し、脳半分当たり１ｍｌのＲＩＰＡ緩衝液で溶解させた。溶解前に完全プロテアーゼ阻害剤およびＰｈｏｓＳｔｏｐホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社）を緩衝液に加えた。組織を手動でホモジナイズし、１６０００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離した。上清を－８０℃にて１０％グリセロールで凍結させた。ブラッドフォード試薬を用いてタンパク質濃度測定を実施した。ＡＫＴおよびＳ６ｒＰリン酸化のウエスタンブロット解析には、タンパク質３０μｇを９５℃にてβ－メルカプトエタノールで変性させ、ＳＤＳ ｐａｇｅゲルで１００Ｖにて分離した。次いで、タンパク質を８０Ｖでニトロセルロース膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社、米国）に転写した。５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国）で非特異的結合をブロックした。膜をＴＢＳＴ、５％ＢＳＡに溶かした一次抗体と４℃で一晩インキュベートし、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、イギリス）と結合した二次抗体と室温で１時間インキュベートし、洗浄した。ルミノール（Ｂｉｏｚｙｍ社、ハンブルク、ドイツを用いてタンパク質バンドの撮像を実施した。Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＦＣリーダで。同じ撮像システムでＳ６－リン酸化の定量化を明らかにした。
以下の抗体を使用した：
ＡＫＴ、Ｐ－ＡＫＴ（Ｓ４７３）、Ｓ６ｒＰ、Ｐ－Ｓ６ｒＰ（Ｓ２３５／２３６）：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社（イギリスＵＫ）
β－アクチン：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国
マウスへの単回経口投与後に脳および大腿筋内でのＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８の標的関与がみられた（図２）。Ｓ６ｒＰおよびＡＫＴのリン酸化の有意な減少からわかるように、化合物は血液脳関門を通過しｍＴＯＲシグナル伝達カスケードを阻害する。シグナル伝達は投与から３０分後に変化し、少なくとも８時間継続した。
実施例６
てんかんマウスでのｍＴＯＲ経路活性化
この試験に用いるてんかんモデルのｍＴＯＲシグナル伝達が活性化されるかどうかを評価するため、ムスカリン性アセチルコリン受容体に対するアゴニストであるピロカルピンの投与により慢性てんかんを誘導した。ラットまたはマウスにピロカルピンを全身注射することにより全般痙攣性てんかん重積持続状態（ＳＥ）が生じ、次いで、数週間のうちに自発性てんかん発作が発現する。ピロカルピンによるＳＥ誘導から６週間後、マウスのほぼ１００％に慢性てんかんが発症した。
ピロカルピンを各マウスの感受性に応じて個別に投与できるという利点を有する用量増大プロトコルを用いた。ピロカルピン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ）を雌ＮＭＲＩマウスの腹腔内に用量１００ｍｇ／ｋｇで投与した（Ｐｉｌｏ－ＳＥ群）。マウスにＳＥがみられなかった場合、ＳＥが発現するまで２０分置きに１００ｍｇ／ｋｇのピロカルピン注射をさらに実施した。マウスに全般性発作活動がみられたら直ちにピロカルピン注射を中止した。ピロカルピンの末梢での副作用を軽減するため、最初のピロカルピン注射の３０分前にメチルスコポラミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ）を投与した。マウスを常時モニターし、痙攣性ＳＥの持続時間を記録した［Ｒａｃｉｎｅスケールと呼ばれる］。ＳＥ発症は、全般性強直間代発作が１回または２回起こった後に継続する発作活動と定義した［Ｒａｃｉｎｅスケールの段階４または５］。ＳＥは、さらなる全般性強直間代発作により中断されることのある直立（座位）の姿勢での点頭、挙尾および軽度ないし中等度の前肢痙攣を特徴とするものとした。死亡率を抑えるため、ＳＥ発症から９０分後、ジアゼパム（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．；ｄｉａｚｅｐａｍ－ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ １０、注射液）によりＳＥを終結させた。２～５日後、マウスに０．９％塩化ナトリウム溶液を１日２回注射し、ほとんどのマウスがＳＥ後の最初の数日間は自身で摂餌も摂水もしなかったため、乳児用流動食を与えた。偽ＳＥ群では、ピロカルピンを０．９％塩化ナトリウム溶液に置き換えた以外はｐｉｌｏ－ＳＥ群と同じ処置スキームでマウスを処置した。ｐｉｌｏ－ＳＥマウスモデルの死亡率は比較的高く（全体で約５０％）、実験群／日の間で極めて著明な変動がみられる。このため、ＭＥＳＴにはグループの大きさが確実に２０～２２個体になるようＳＥ誘導を多数のマウスで開始しなければならなかった。
Ａ．脳試料でのｍＴＯＲシグナル伝達
ピロカルピン処置マウスおよび未処置マウスの脳試料を急速凍結させ、２５ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％（ｗ／ｖ）デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）および０．５％（ｗ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有し完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社、マンハイム、ドイツ）およびＰｈｏｓｐｈｏｓｔｏｐ（ＮＥＢ社、米国）を添加した緩衝液中で組織を溶解させた。細胞懸濁液を氷上で小ゲージ針（２１Ｇ）のシリンジ内に２０回吸引することにより細胞溶解物の破壊を実施した。Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ボン、ドイツ）を製造業者の指示通りに用いて溶解物中のタンパク質濃度を求めた。等量の全タンパク質を４～２０％のＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で分離してＰＶＤＦ膜に転写し、これをＴｗｅｅｎ－２０添加リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、４．３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３、０．０５％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ－２０）中５％のミルク中、４℃で一晩ブロックした。膜をＰＢＳＴ中２％のミルク中、一次抗体である抗Ｓ６ １：１０００、抗Ｓ６ホスホセリン（２４０／２４４）１：１０００、抗Ｓ６ホスホセリン（２３５／２３６）１：２０００（ＮＥＢ社）および抗アクチン１：１００（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）と室温（ＲＴ）で１時間インキュベートし、ＰＢＳ－Ｔで１０分間、３回洗浄した。二次抗体である抗ウサギ－ＨＲＰ １：１０００（Ｄａｋｏ社、ハンブルク、ドイツ）をＰＢＳＴ中２％のミルク中、ＲＴで１時間インキュベートし、ＰＢＳ－Ｔで１０分間、３回洗浄した。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）およびＣｈｅｍｉＤｏｃシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社、ミュンヘン、ドイツ）をＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅソフトウェア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社）とともに製造業者のプロトコル通りに用いて、増強化学発光によりタンパク質を検出した。相対的タンパク質発現を、ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社）ソフトウェアを用いて濃度測定により定量化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いてアクチンの基準シグナルに対する正規化により算出した。
てんかん誘導マウスの脳試料では、総Ｓ６タンパク質およびＰ－Ｓ６ｒＰ（Ｓｅｒ２４０／２４４）のレベルの有意な上昇がみられた（図３）。Ｓ６ｒＰリン酸化はｍＴＯＲ活性化の下流事象であるため、予めピロカルピンで処理しててんかん発作を誘導したマウスではｍＴＯＲシグナル伝達が過剰に活性化された。結論として、データは、ピロカルピンモデルのてんかん発生にはｍＴＯＲの活性化過剰が関与していることを示している。
Ｂ．Ｃｐｄ．３、Ｃｐｄ．８およびエベロリムスの投与後の脳試料でのｍＴＯＲシグナル伝達
ピロカルピンで前処置したマウスおよび未処置マウスをＣｐｄ．３（４０ｍｇ／ｋｇ）、Ｃｐｄ．８（２５ｍｇ／ｋｇ）、エベロリムス（５ｍｇ／ｋｇ）または溶媒の単回経口投与で治療した。１グループ当たり５個体のマウスを用い、３時間後に屠殺した。実施例６Ａに記載した通りに脳溶解物を作製し、ウエスタンブロットにより解析した。ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅソフトウェア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社）で製造業者のプロトコルのプロトコル通りにＳ６リン酸化（Ｓ２３５／２３６）を定量化した。
未処置マウスおよびてんかんマウスともに、Ｃｐｄ．３（それぞれ４．６倍；４．３倍）、Ｃｐｄ．８（それぞれ１０．９倍；２．８倍）によりＳ６リン酸化（Ｓ２３５／２３６）が対照に対して有意に減少した（図３Ｂ）。エベロリムス治療マウスにはｍＴＯＲシグナル伝達の有意な変化が観察されず、このことは、Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８がともに有効量で脳内に浸透し、てんかんマウスおよび未処置マウスの脳組織でのｍＴＯＲシグナル伝達を阻害することを示している。エベロリムスは、ｍＴＯＲシグナル伝達が同化合物により阻害されないことから、用いた条件下では脳内で有効濃度に達することはないと思われる。
実施例７
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８は最大電気ショック発作閾値試験（ＭＥＳＴ）で発作を阻害する
最大電気ショック発作閾値試験（ＭＥＳＴ）、マウスてんかんモデルを用いてＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８の抗てんかん効果を試験した。以前、ラパマイシンがこのモデルの発作閾値を増大させることが示されている（Ｍａｃｉａｓ，Ｍ．ら，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３．８（５）：ｐ．ｅ６４４５５．）。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社（ズルツフェルト、ドイツ）から入手した体重範囲２１～２５ｇ（マウス）の成体雌ＮＭＲＩマウスを計１６６個体用いた。マウスを以下の条件下で飼育した：飼育：制御条件下（温度：２２±１℃；湿度：５０％６０％）、１２時間の明暗周期（午前６：００に点灯）の下、最大８個体のマウスからなるグループで飼育した。給餌：標準実験用固形飼料（Ａｌｔｒｏｍｉｎ １３２４標準飼料、Ａｌｔｒｏｍｉｎ Ｓｐｅｚｉａｌｆｕｔｔｅｒ社、ラーゲ、ドイツ）を自由摂取させた。飲料水：水道水を自由摂取させた。
半数の個体にピロカルピン投与によりてんかんを誘導した（実施例４を参照されたい）。ＭＥＳＴは、約２０個体からなるグループの集団の発作閾値を求めるものであり、個々の個体の閾値を求めるものではない。本試験では、既に記載されている階段法によりＭＥＳＴを求めた。正弦波パルス（５０／秒）で０．２秒間定電流を流す（個体のインピーダンスに関係なく１～２００ｍＡに調節可能）刺激装置（ＢＭＴ Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ社、ベルリン、ドイツ）を用いた。
両側経角膜刺激（銅電極を使用）により電流を流した。経角膜刺激の前に、局所麻酔のためマウスの眼球にテトラカイン溶液（２％）を１滴投与した。２分後、マウスを手で拘束して両角膜に銅電極を押し付けながら、刺激装置に接続されたフットペダルスイッチを踏むことにより刺激を与えた。毎回電流を流す前に電極を柔らかい皮で覆い、生理食塩水に浸した。刺激直後、発作の発生が観察できるようマウスを拘束から解いた。前のマウスが強直性後肢伸展を示すかどうかに応じて電流を０．０６ｍＡのログ間隔ずつ上げ下げする上げ下げ法により刺激強度を変化させた。最初の刺激は対照閾値付近の電流から開始した。
実験前に毎回新たに薬液を調製した：
フェノバルビタール（ナトリウム塩）：蒸留水１０ｍｌ中１５ｍｇ
レベチラセタム：蒸留水１０ｍｌ中５０ｍｇ
ラパマイシン：溶媒（４％エタノール（１００％）、次いで５％ＰＥＧ４００および５％Ｔｗｅｅｎ８０）１０ｍｌ中５ｍｇ
エベロリムス：溶媒（８％エタノール、１０％ＰＥＧ４００および１０％Ｔｗｅｅｎ８０）１０ｍｌ中５／１０ｍｇ
Ｃｐｄ．３（ＨＣｌ）：１０ｍｌ中４０／１００ｍｇ（懸濁液；５％ＰＥＧ４００および２％Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＰＢＣＤ（１０％））
Ｃｐｄ．８（ＨＣｌ）：１０ｍｌ中１２．５／２５ｍｇ（５％ＰＥＧ４００および２％Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＰＢＣＤ（１０％））
非てんかん対照２０～２２個体からなるグループ（ｓｈａｍ－ＳＥ）およびてんかんマウス２０～２５個体からなるグループ（ｐｉｌｏ－ＳＥ）から得たデータを用いてＣＣ５０（確率９５％の信頼限界で１グループ当たり５０％のマウスに強直性後肢発作を誘導する痙攣誘発電流）を算出した。スチューデントのｔ検定を用いて統計解析を実施した。いずれの検定も両側で用い；Ｐ＜０．０５を有意であると見なした。
２０～２５個体のマウスからなるグループで実験を実施した。平均ＣＣ５０対照値（溶媒注射を実施していない）は、非てんかんマウスが１５．８±０．３６ｍＡ（３つの異なるグループのマウスで求めた５つの閾値の平均±ＳＥＭ）であり、てんかんマウスが１５．６±０．４５ｍＡ（３つの異なるグループのマウスで求めた５つの閾値の平均±ＳＥＭ）であった。この試験で試験した化合物のうち、フェノバルビタールが最も顕著な抗痙攣効果を示した。ＣＣ５０は、非てんかんマウスが２５．７ｍＡ、てんかんマウスが２６．５６ｍＡであり、これはそれぞれ６９％および６６％の閾値増大である。非てんかんマウスとてんかんマウスとの間に有意差は認められなかった（図４）。レベチラセタム（５０ｍｇ／ｋｇ）では、非てんかんマウスのＣＣ５０に２１％の有意な増大がみられ、てんかんマウスには何ら効果は認められなかった（表２、図４）。
５ｍｇ／ｋｇのラパマイシンでは、Ｈａｒｔｍａｎら［２５］が以前明らかにしたように、非てんかんマウスのＭＥＳＴの発作閾値に１３％の有意な増大がみられ、てんかんマウスの増大はわずか５％であった（図４）。ラパマイシンを腹腔内注射した後、非てんかんマウスのみ閾値が２０％増大し、てんかんマウスには何ら効果は認められなかった（図４）。１０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇのエベロリムスでは、非てんかんマウスのＣＣ５０にそれぞれ１０％および１３％の有意な増大がみられた。てんかんマウスでは、低用量でのみＣＣ５０が１６％増大し、１０ｍｇ／ｋｇでは効果は認められなかった（表３および図４）。
４０ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．３を閾値測定のわずか１時間前に投与した場合、てんかんマウスおよび非てんかんマウスともにＣＣ５０が有意に減少した。治療前時間が３時間に延びると、非てんかんマウスのみＣＣ５０が６％有意に増大し、てんかんマウスのＣＣ５０はそれ以上減少しなかったが、対照レベルに維持された。高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）の投与では、てんかんマウスのＣＣ５０に９％の有意な増大がみられたが、非てんかんマウスには有意な増大はみられなかった（表２および図４）。
全体として、Ｃｐｄ．３は、この試験で試験したパラメータについてはわずかであるが一貫性のない抗痙攣効果を示した。治療前時間を延ばすと好ましい効果がみられるように思われる。懸濁液の使用が、このわずかな効果およびデータの明らかな不一致の原因である可能性が考えられる。
Ｃｐｄ．８は、非てんかんマウスに顕著な用量依存性の抗痙攣効果を示した。ＣＣ５０は３０％（２５ｍｇ／ｋｇ）および８％（１２．５ｍｇ／ｋｇ）増大した。これはレベチラセタムの抗痙攣効果に匹敵するものである。治療前時間を１時間に短縮することにより抗痙攣効果が減少した。治療前時間を２４時間に増大させると、抗痙攣効果がみられなくなった（表３および図４）。てんかんマウスでは、Ｃｐｄ．８は、試験したいずれの用量または治療前時間でも抗痙攣効果を示さなかった。治療前時間を１時間に短縮した場合、Ｃｐｄ．８はＣＣ５０をＣｐｄ．３と同じく９％減少させた（表３および図４Ａ～４Ｄ）。
本発明者らは、有害作用の判定に特殊な試験は実施していない。注射から約３０分後、マウスの明らかな鎮静または健康状態の低下をそのホームケージ内で観察した。電気刺激の５分前にホームケージ内で、また刺激２分前、局所麻酔処置のハンドリング手順の間に再びマウスを観察した。正常とは明らかに異なる行動を記録した。フェノバルビタールのみ顕著な鎮静が誘導され、６０分超持続した。それ以外の被験薬（溶媒溶液を含む）はいずれも耐容性を示し、明らかな有害作用は一切認められなかった。
表２
エベロリムス／レベチラセタムと比較したＣｐｄ．３の発作閾値。いずれの閾値についても、各グループのマウスの５０％に完全な後肢緊張を伴う発作を誘導するのに必要な電流（ＣＣ５０）および標準偏差が示されている。
さらに、各試験について、溶媒の閾値に対する薬物試験の閾値の変化および非てんかんマウスとてんかんマウスの閾値の差がそれぞれパーセントで示されている。＊：ｐ＜０．０５；ＡＮＯＶＡ＋ダネット検定では必ず溶媒群（黄色）と比較した。非てんかんマウスとてんかんマウスとの間の有意差は示されていない。
Figure 0006991158000230
表３
エベロリムスと比較したＣｐｄ．８の発作閾値。いずれの閾値についても、各グループのマウスの５０％に完全な後肢緊張を伴う発作を誘導するのに必要な電流（ＣＣ５０）および標準偏差が示されている。
さらに、各試験について、溶媒の閾値に対する薬物試験の閾値の変化および非てんかんマウスとてんかんマウスの閾値の差がそれぞれパーセントで示されている。＊：ｐ＜０．０５；ＡＮＯＶＡ＋ダネット事後検定では必ず溶媒群（黄色）と比較した。非てんかんマウスとてんかんマウスとの間の有意差は示されていない。
Figure 0006991158000231
実施例８
ｍＴＯＲ阻害剤で処理したＳＴＨｄｈ細胞の生存能およびタンパク質合成
ＳＴＨｄｈ細胞とは、１１１個のＣＡＧリピートを有する完全長ＨＴＴを発現するノックインマウスに由来する不死化線条体細胞（ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１）のことである。野生型マウス胚から対照ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞を作製した。ドーパミン含有カクテルにより細胞を神経細胞に分化させることができる。
Ａ．ＬＤＨアッセイ
ＬＤＨは、例えばアポトーシスの過程で、細胞膜が損傷すると排出される細胞質酵素の１つである。Ｒｏｃｈｅ社（スイス）の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）アッセイを製造業者の指示通りに用いて、被験化合物の細胞毒性を測定した。
ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１およびＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７（コーリエル医学研究所、米国）を３７℃、５％ＣＯ２の加湿恒温器内で、ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）１０％、Ｇｅｎｉｔｉｃｉｎｅ（Ｇ４１８、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ社、ドイツ）１％および抗真菌抗生物質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）１％を添加したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）で培養した。本発明で記載される実施例ではいずれも、化合物添加時、培地に最終濃度が５０μＭのフォルスコリン、７５０μＭのＩＢＭＸ、２００ｎＭのＴＰＡ、１０μＭのドーパミン、１０μｇ／μｌのα－ＦＧＦを用いてＳＴＨｄｈ細胞を分化させた。９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０４個のＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞を播種し、Ｃｐｄ．３（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（４００ｎＭおよび１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）およびラパマイシン（４００ｎＭ）とインキュベートし、８時間後、２４時間後、３４時間後、４８時間後および７２時間後にＬＤＨを測定した（図５Ａ、５Ｂ）。
被験化合物のうち培地中のＬＤＨ活性の増大を誘導したものはなく、ｍＴＯＲ阻害剤により細胞毒性が誘導されることはないことが示された。高濃度のＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８では、ＬＤＨ活性が対照と比較して減少した。ｍＴＯＲ阻害剤はＳＴＨｄｈ細胞による耐容性に優れ、アポトーシス細胞数は最大７２時間の細胞処理でも増加することはなかった。結論として、本発明の化合物はこれらの細胞系での評価に適したものであり、さらには、化合物は一般に、神経細胞の代謝活性全般に直接影響を及ぼすことはないように思われる。
Ｂ．ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅアッセイ
ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ生存能試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）を製造業者の指示通りに用いて細胞生存能／代謝活性を検出した。９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０４個のＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞を播種し、Ｃｐｄ．３（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（４００ｎＭおよび１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）およびラパマイシン（４００ｎＭ）とインキュベートし、８時間後、２４時間後、３４時間後、４８時間後および７２時間後にＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅを測定した。決定した無毒性濃度をこの試験でのちに使用する初代ニューロンに転用した。被験化合物ではそれぞれ、８時間後、２４時間後、３４時間後および４８時間後に細胞が代謝活性を示すことはなかった（図５Ｃ、５Ｄ）。低濃度のＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８では、ミトコンドリア活性のわずかな増大さえ検出することができた。１２３０ｎＭのＣｐｄ．３および（有意ではないが）Ｃｐｄ．８でも、ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１を処理してから７２時間後に代謝活性の低下が検出された。この効果はＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞では観察されず、１．野生型細胞はｍＴＯＲ阻害に対する感受性が低いこと、２．化合物は耐容性に優れており、したがって、これらの細胞系でオートファジー誘導物質として試験するのに適していることが示された。
実施例９
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８はＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞およびＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞のｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８がＨＤの神経細胞モデルのｍＴＯＲシグナル伝達を阻害しオートファジーを誘導するかどうかを試験するため、ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞およびＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞の処理を用いた。ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞およびＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞を実施例６に記載した通りに維持した。細胞を１０ｃｍのディッシュに播種した。細胞が約８０％のコンフルエントになったとき、細胞を分化させ、これと同時に化合物で処理した。細胞をＣｐｄ．３（２００ｎＭ、４００ｎＭ、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（１３０ｎＭ、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）、ラパマイシン（４００ｎＭ）またはＤＭＳＯ対照で４時間処理した。インキュベーション時間終了時、細胞を冷ＰＢＳ緩衝液で洗浄し、４％完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社、スイス）および１０％ＰｈｏｓＳｔｏｐ（Ｒｏｃｈｅ社、スイス）を添加したＲＩＰＡ緩衝液２００μｌで溶解させた。氷上で３０分間インキュベートした後、溶解物をボルテックスし、遠心分離し（２０分間、４℃、１６０００ｒｐｍ）、上清を収集した。タンパク質濃度を上記の通りに求めた。以下の一次抗体：
４Ｅ－ＰＢ１（１：１０００）、Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔ３７／４６）（１：１０００）、ｍＴＯＲ（１：１０００）、Ｐ－ｍＴＯＲ（Ｓ２４４８）（１：１０００）、Ｓ６ｒＰ（１：１０００）、Ｐ－Ｓ６ｒＰ（Ｓ２３５／２３６）（１：１０００）Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、イギリス
ベータアクチン（１：５００００）Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国
ＬＣ３（１：２００）Ｎａｎｏｔｏｏｌｓ社、ドイツ
を用いて、上記の通りに１試料当たり３０μｇのタンパク質をウエスタンブロットにより解析した。
ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞およびＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞ともに、Ｓ６ｒＰリン酸化および４Ｅ－ＢＰリン酸化の減少からわかるように、Ｃｐｄ．３によりｍＴＯＲシグナル伝達が濃度依存性に阻害された。基準化合物／陽性対照であるＩＮＫ１２８およびラパマイシンは同程度の経路阻害を示した（図６Ａ）。Ｃｐｄ．８もｍＴＯＲシグナル伝達を阻害した。ＳＴＨｄｈＱ７／Ｑ７細胞では、１３０ｎＭという低い濃度で既に効果を観察することができた（図６Ｂ）。
オートファゴソームのオートファジーマーカーであるＬＣ３－ＩＩのレベルを検出するため、オートファゴソーム分解の阻害剤であるバフィロマイシンＡの存在下および不在下で細胞処理を実施した。したがって、オートファジーが誘導されると、化合物によりＬＣ３－ＩＩレベルの蓄積が起こる。Ｃｐｄ．３（図６Ｃ）およびＣｐｄ．８（図６Ｄ）は線条体細胞にオートファジーを誘導した。Ｃｐｄ．３では、ＳＴＨｄｈＱ１１１／Ｑ１１１細胞の方がオートファジーに対して強い効果が観察された。非ｍｕｔＨＴＴ対応物ではオートファジー誘導は有意ではなかったが、これらの細胞でもＬＣ３ＩＩ上昇の徴候が観察された。Ｃｐｄ．８もＩＮＫ１２８に匹敵するレベルで線条体細胞系にオートファジーを誘導した。
データから、Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８がｍｕｔＨＴＴまたは未変異Ｑ７伸長ハンチンチンを保有する線条体細胞系のｍＴＯＲシグナル伝達を阻害することがわかる。ｍＴＯＲ経路の阻害によりオートファジーの誘導が起こる。神経環境内でｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤であるＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８により、マクロオートファジーを介するハンチンチン凝集体除去の基本的機序が誘導された。
実施例１０
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８はｍｕｔＨＴＴのＥｘｏｎ１を発現するＨＥＫ細胞での凝集体形成を阻害する
ＨＥＫ細胞（ＤＳＭＺ社、ドイツ）を３７℃、５％ＣＯ２の加湿恒温器内でＤＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）、１％抗生物質／抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、米国）、１０％ＦＢＳで維持した。Ａｔｔｒａｃｔｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｑｉａｇｅｎ社、オランダ）を用いて、ＨＴＴのＥｘｏｎ１の発現配列を１９Ｑ（非凝集）または５１Ｑ伸長および増強緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）タグとともに含むＣｌｏｎｔｅｃｈ社（マウンテンビュー、米国）のｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５－ＨｉｓベクターをＨＥＫ細胞に一過性にトランスフェクトした。１×１０６個の細胞を６ウェルプレートに播種した。翌日、ＤＮＡ ２μｇをトランスフェクション培地９５．５μｌおよびトランスフェクション試薬４．５μｌと混合した。１５分間のインキュベーション時間の後、この混合物を細胞に加えた。７２時間後、解析用に細胞を回収または固定した。
Ａ．Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８はフィルタートラップアッセイで示されるトランスフェクトＨＥＫ細胞での凝集体形成を減少させる
１９Ｑ－ＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１－ｅＧＦＰまたは５１Ｑ－ＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１－ｅＧＦＰをトランスフェクトしたＨＥＫ細胞をＤＭＳＯ対照で処理した。５１Ｑ－ＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１－ｅＧＦＰ ＨＥＫ細胞は凝集体を形成する。この細胞をＣｐｄ．３（４００、１２３０ｎＭ）、Ｃｐｄ．８（１３０、１２３０ｎＭ）、ＩＮＫ１２８（１００ｎＭ）またはラパマイシン（４００ｎＭ）で８時間処理し、次いでＲＩＰＡ緩衝液で溶解させた。氷上で３０分間インキュベートした後、細胞をホモジナイズした（Ｄｏｕｎｃｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ社、米国）。タンパク質のＰＢＳ溶液５０μｇに２％ＳＤＳ（Ｒｏｔｈ社、ドイツ）を添加した。ニトロセルロース膜（０．４５μｍ）を通して試料を吸い取り、ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した。凝集したタンパク質はＳＤＳ溶液には溶解せず、膜と結合する。５％粉乳を添加したＴＢＳＴで１：１０００に希釈したｐｌｏｙＱ抗体（１Ｃ２、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ドイツ）およびＨＲＰコンジュゲート二次抗マウス抗体を用いて膜上にｍｕｔＨＴＴを検出した（図７Ａ、７Ｂ）。Ｏｄｙｓｓｅｙ ＬＩ－ＣＯＲＥシステム（ＬＩ－ＣＯＲＥ社、米国）でバンドを定量化した（図７Ｂ）。
データから、５１Ｑ－ＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１ ＨＥＫ細胞をｍＴＯＲ阻害剤（Ｃｐｄ．３、Ｃｐｄ．８、ＩＮＫ１２８およびラパマイシン）で処理することにより、同細胞の細胞毒性ｍｕｔＨＴＴ凝集体が有意に減少することがわかる。１３０ｎＭのＣｐｄ．８は有意な凝集体減少を誘導するのに十分なものではなかった。凝集体除去により（１９Ｑ－ＨＴＴと比較して）凝集体の減少が起こったが、全面的除去には至らなかった。オートファジーの誘導は以前明らかにされていることから、凝集体除去はマクロオートファジーが行うものではないものと考えられる。
Ｂ．Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８は免疫細胞化学により示されるトランスフェクトＨＥＫ細胞での凝集体形成を減少させる
ＨＥＫ細胞を２４ウェルプレートのポリ－Ｌ－リジン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、米国）でコートしたカバーガラスに１ウェル当たり１０４個播種し、１９Ｑ－ＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１－ｅＧＦＰまたは５１Ｑ－ＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１－ｅＧＦＰで一過性にトランスフェクトした。細胞を８時間または２４時間、Ａに記載した通りに化合物で処理した。このインキュベーションはトランスフェクションから７２時間後に終了した。細胞を４％（パラホルムアルデヒド）ＰＦＡで固定した。４’，６－ジアミジン－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）を含有するマウント培地を用いてカバーガラスをスライドガラスに固定した（図７Ｃ）。核およびＨＴＴ－Ｅｘｏｎ１－ｅＧＦＰを含有する凝集体を手作業でカウントした。１試料当たり１００００個の細胞をカウントした（図７Ｄ）。
ｅＧＦＰ標識ＨＴＴの蛍光が極めて明るいため、ＤＭＳＯで処理した試料が全体的に暗く見える。ｍＴＯＲ阻害剤はマクロオートファジーによりＨＥＫ細胞のｍｕｔＨＴＴ凝集体の数を減少させ、この機序も動物モデルまたは患者のニューロンのハンチンチン凝集体を除去する可能性があることが示された。処理から２４時間後（７７％の減少、Ｃｐｄ．８、１３０ｎＭ；７３％の還元、Ｃｐｄ．３、４００ｎＭ）の方が８時間後（５５％の減少、Ｃｐｄ．８、１３０ｎＭ；６６％の還元、Ｃｐｄ．３、４００ｎＭ）より効果が顕著なものであった。用量探索の観点から言えば、低濃度のＣｐｄ．３（４００ｎＭ）およびＣｐｄ．８（１３０ｎＭ）は少なくとも高濃度の場合と同程度の効果があるように思われる。したがって、無毒性の低用量で患者を治療することが可能であると考えられる。
実施例１１
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８はｗｔマウスの脳内でにオートファジーを誘導する
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８によるｍＴＯＲ阻害が脳内でハンチンチン凝集体除去に不可欠な機序であるオートファジーを誘導するかどうかを検討するため、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試料５で記載した通りにＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８で治療した。
ＬＣ３抗体（１：２０、Ｎａｎｏｔｏｏｌｓ社、ドイツ）およびｐ６２抗体（ＳＱＴＳ１／ｐ６２ １：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社、米国）ならびにそれに対応する二次ＨＲＰ結合抗体を用いて、脳溶解物を実施例５に記載した通りにウエスタンブロットにより解析した（図８Ａ、８Ｂ）。
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８ともに、その単回経口投与後に時間依存性にオートファジーマーカーＬＣ３ＩＩ（上のバンド）が増大しオートファジーマーカーｐ６２が減少したことにより、オートファジー誘導が示された。データから、脳内の化合物の濃度が神経細胞にオートファジーを誘導するのに十分なものであることがわかる。細胞モデルではオートファジーの誘導がハンチンチン凝集体の除去を引き起こすことが示されていることから、Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．３ならびにその他のｍＴＯＲ阻害剤は、動物またはヒトにおいてオートファジーによるｍｕｔＨＴＴ凝集体の減少を誘導する可能性がある。
実施例１２
Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８による長期治療がＴＳＣ１ＧＦＡＰ ｋｏマウスの電気記録上の発作に及ぼす効果
この試験は、Ｃｐｄ．３、Ｃｐｄ．８および基準化合物（Ｃｐｄ．Ｒ、ＣＡＳ番号１２２５０３７－３９－７）がＴｓｃ１ＧＦＡＰノックアウトマウスの自発性発作および死亡率に及ぼす効果を溶媒治療と比較して試験するため実施したものである。Ｔｓｃ１（Ｔｓｃ１ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ－ＧＦＡＰ－Ｃｒｅ（Ｔｓｃ１ＧＦＡＰ条件的ノックアウト）は、ＧＦＡＰ陽性細胞のＴｓｃ１遺伝子が条件的に不活化されるＴＳＣのマウスモデル（Ｔｓｃ１ＧＦＡＰＣＫＯマウス）であり、進行性てんかん、脳症および若年死亡のほかにも、てんかん発生の一因であると考えられる細胞および分子レベルでの脳異常が発現するモデルである。
Ａ：動物および治療
試験開始前、健康状態および適性が十分であることを確認し、ヒトのハンドリングによる非特異的ストレスを最小限に抑えるため、雌雄のＴｓｃ１マウスを環境に順化させ、検査、ハンドリングおよび体重測定を実施した。試験の過程では、１２／１２の明／暗周期を維持した。室温を２０～２３℃に維持し、相対湿度を約５０％に維持した。試験期間中、飼料および水を自由摂取させた。各マウスを無作為化により治療群に割り付けた。マウスの明周期に投与を実施した。
外科的処置全体を通して以下に記載する無菌的手技を用いた。マウスにイソフルランで麻酔し（導入には３％、維持には１～２％、キャリヤガスとして酸素を使用；流速約１リットル／分）、深部体温を３７±１℃に維持するため恒常的加温パッドの上に置いた。足趾ピンチに対する引っ込め反応および肉眼で確認できる呼吸速度の変化がないことにより十分な麻酔レベルを確保した。常時麻酔薬を供給する口鼻金具でマウス頭部を定位固定フレーム内に固定した。角膜の乾燥を防ぐため眼球に眼軟膏剤を塗布した。外科的切開領域を特定し、クロルヘキシジン、次いでアルコールで洗浄した。頭部背側に体軸方向に皮膚切開を実施し、皮膚を反転させて頭蓋を露出させた。無菌綿棒および生理食塩水で皮下組織を鈍的剥離した。頭蓋を洗浄してブレグマを露出させた。歯科用ドリルまたは２０～２３ゲージ針を用いて小さい穴を開け、留置電極ワイヤーまたは頭蓋ネジを埋め込んだ。前頭皮質および頭頂皮質の両側半球リード線ならびにＣＡ１上方の領域を標的とする留置局所電位電極を備えた８２０１－ＥＥＧヘッドマウント（Ｐｉｎｎａｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ローレンス、カンザス州）を用いた。このマウントを最初に強力瞬間接着剤により頭蓋に固定した。次いで、ヘッドマウントを歯科用アクリルで頭蓋上に接着させた。ヘッドマウントおよびネジを歯科用セメントで覆った。歯科用セメントの塗布は創傷を閉じる役割も果たす。通常、皮膚は埋植物／ヘッドマウントの周囲に強く引っ張られ、埋植物の尾側にある皮膚のみが閉じたままの状態になる。歯科用アクリルが硬化した後、イソフルランを止め、マウスを脳定位固定装置から外す。
術後、マウスが動き回るまで、ケージの下半分まである加熱温水循環加温パッドの上に置いた清潔な回復ケージに入れた。担当獣医師と協力し、かつ／またはＩＡＣＵＣのガイドラインに従い、Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃａｒｅ（ＰＶＣ）チームおよびＩＡＣＵＣによる要請／推奨に応じて術前、術中および術後に水分、栄養分、抗生物質および鎮痛剤をマウスに投与した。術後の７日間、動物管理スタッフが毎日個体をチェックした。外科手術から完全に回復した（外見上健康であり、摂餌、毛づくろい、探索および営巣などの正常な行動を示す）個体のみを実験に用いた。術後、マウスを単独飼育した。他の個体に施術部位の汚染または埋植物の損傷が起こらないよう、マウスを個別に飼育した。Ｐ２２～Ｐ２７の年齢のマウスに電極を埋め込み、最大４週齢（Ｐ３５）まで回復させた。試験には、計５６個体のマウスに埋植を実施して、約１０個体のマウスからなるグループを４つ得た。
二次増幅およびフィルタリングを実施したのち、ＵＳＢ接続を介して収集するＰｉｎｎａｃｌｅ社のＳｉｒｅｎｉａ（登録商標）Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎソフトウェアにデータを送信する、Ｐｉｎｎａｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８２０６データ調整・取得システム（ＤＣＡＳ）を用いて常時ＥＥＧを記録した。ゲインが１０倍または１００倍の前置増幅器を用いてＥＥＧを記録した。振幅の大きいスパイクを誘発する発作活動には通常、１０倍のゲインが最適である。前置増幅器のテザーはケージ上部に取り付けた低トルク整流子に接続し、自由な運動を妨げず、運動のアーティファクトを抑えた。全マウスの全ＥＥＧチャンネルのリアルタイムでの可視化をＳｉｒｅｎｉａまたはＰＡＬ－８４０ソフトウェアを用いて観察した。ＥＥＧ記録の間、同期したビデオ記録を収集した。
化合物を水中２０％のＤｅｘｏｌｖｅ－７（Ｄａｖｏｓ Ｐｈａｒｍａ社、リバティー、ミズーリ州、米国）からなるｐＨ３の溶媒に溶かした。試験のマウスを以下の治療群：溶媒１０ｍｌ／ｋｇ（グループＤ；生後日数（ＰＮＤ）２１～５３；ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）、Ｃｐｄ．Ｒ ５０ｍｇ／ｋｇ（グループＣ；ＰＮＤ２１～５３；ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）、Ｃｐｄ．８ ２５ｍｇ／ｋｇ（グループＡ；ＰＮＤ２１～５３；ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）、Ｃｐｄ．３ １００ｍｇ／ｋｇ（グループＢ；ＰＮＤ２１～５３；ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．）のうちの１つの無作為化により割り付けた。
Ｂ：脳波の記録および解析
術後回復完了後、マウスをそのホームケージ内で個体ごとにｐｉｎｎａｃｌｅ社の記録システムに繋ぎ、その後２週間（ＰＮＤ３５～４８；第６週および第７週）、自発性ＥＥＧを記録した。同時に、この期間を通してビデオによる記録を実施し、必要に応じてマウスの行動評価のためデータストリームを得た。記録期間の終了後、個体ごとのＥＥＧトレースの異常なＥＥＧ活動を評価した。頻度および振幅が発達し、少なくとも１０秒間持続して、通常は反復するバースト放電および電位抑制で終わる周期的なスパイク放電の不連続な期間という特徴的なパターンにより、電気記録上の発作を特定した。これらは、中間部で極めて画一的な開始、終了および発達がみられ、振幅が小さく速度の速い活動および高頻度のスパイク（強直性）で始まり、徐々に低速のバーストする（間代性）相に発展したのち、呼吸を表し、ＥＥＧ自体が抑制されるため明確に拾われる周期的なアーティファクトが重畳することの多い極端な電位抑制がみられるものと定義される。ＴＳマウスに最も典型的な発作は、少なくとも３０～４０秒間持続する。ＴＳマウスには、スパイク列と呼ばれることもある発作間欠期スパイクの頻繁な発生を特徴とする異常なＥＥＧパターンがみられるが、本発明者らは上の基準（通常、画一的な発達はみられない）に基づき、それらを発作とは見なさなかったことに留意されたい。第６週（ＰＮＤ３６）、第７週および第８週（ＰＮＤ５５）の発作発生頻度を個体ごとに作表し、治療群ごとにまとめた。
データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析した。これらの因子のうち１つまたは複数のものが有意（Ｐ＜０．０５）である場合、さらに事後検定（ダネットまたはウィルコクソン検定）を実施して、いずれの特定の対比（すなわち、第６週の溶媒対Ｃｐｄ．Ｒ）が有意であるかを特定した。ｐ値を多重比較に合わせて調整し、ｐ＜０．０５を有意であるとした。まとめのデータをグループ平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として報告する。
体重
任意の治療を実施する前に異なる治療群に割り付けた個々の対象の体重を図９Ａに示す。一元配置ＡＮＯＶＡではグループ間に有意差はみられなかった。Ｃｐｄ．３およびＣｐｄ．８で治療した個体の体重は試験終了時に向かって重くなっていた。この時点で、ＴＳＣマウスの通常の寿命が終わりに近づく。それらは体重がさらに減少し、死亡する。治療個体の方が体重が重かったことから、それらは健康状態が改善し、そのため寿命が延びたのではないかと思われる。
電気記録上の発作および死亡率
ＰＮＤ２１～５５から連日溶媒で治療したＴｓｃ１遺伝子型マウスには強い電気記録上の発作（ｎ＝１５０）が認められたのに対し、同じ期間でも、ＰＮＤ２１～５３から２５ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．８で治療したマウスの方が発作の回数が有意に少なく（ｎ＝８）、ＰＮＤ２１～５３から１００ｍｇ／ｋｇのＣｐｄ．３で治療したマウスの方が発作の回数が有意に少なかった（ｎ＝２）。ＰＮＤ２１～５５からＣｐｄ．Ｒを投与した基準グループには発作回数の中程度の減少がみられ（ｎ＝７６）、全時点にわたって溶媒との間に有意な差が認められた。対応のあるウィルコクソン検定を実施して、いずれの特定の対比が有意であるかを特定した（図９Ｂ）。第６週（ＰＮＤ３５－４２；それぞれｐ＝０．０００９およびｐ＝０．０００５）、第７週（ＰＮＤ４３－４８；それぞれｐ＝０．０４２７およびｐ＝０．００２３）および第８週（ＰＮＤ４９－５５；ｐ＝０．００１７およびｐ＝０．０００２）に溶媒とＣｐｄ．８／Ｃｐｄ．８との間に発作発生頻度の有意な差が認められた（図９Ｂ）。
Ｔｓｃ１ ＧＦＡＰ条件的ノックアウトマウスにおけるＣｐｄ．３およびＣｐｄ．８の発作に対する保護効果を明らかにすることができた。Ｃｐｄ．Ｒは新規な被験化合物より発作抑制効果が低い。これは恐らく、Ｃｐｄ．Ｒの半減期（１時間）がＣｐｄ．３（５時間）およびＣｐｄ．８（５時間）より短いことによって説明されると思われる。
実施例１３
Ｒ６／２マウスおよびｚＱ１７５マウスの治療
Ｒ６／２マウスは、１６０±５個のＣＡＧリピートからなる伸長を有するヒトハンチンチン遺伝子のエキソン１を発現するＢ６ＣＢＡ－Ｔｇ（ＨＤｅｘｏｎ１）６２Ｇｂｐ／１Ｊマウスモデルである。マウスは、４週齢～１２週齢に発症する重度の表現型を有する。可能な限り低く、それでもなお様々な脳領域（線条体、皮質、小脳）の標的に関与する用量を求めるため、Ｒ６／２マウスでのＰＫ／ＰＤ試験を実施する。Ｒ６／２マウスおよびそのｗｔ対応物を１９個体からなる以下の治療群：１．Ｗｔ、溶媒；２．Ｒ６／２溶媒；３．Ｒ６／２ Ｃｐｄ．３；４．Ｒ６／２ Ｃｐｄ．８で治療する。経口投与を５日間実施し、その後２日間の休薬日を設け、それを計８週間実施する。４週間後および８週間後に２種類の表現型試験、すなわちＬａｂＭａｓｔｅｒおよびロータロッドでマウスを試験する。次いで、マウスを屠殺し、ウエスタンブロット解析を用いて脳のｍＴＯＲシグナル伝達およびオートファジー誘導を解析するとともに、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを用いて脳の可溶性および凝集ｍＨＴＴのレベルを解析する。
ｚＱ１７５ノックイン（ＫＩ）マウスは、ヒト疾患を連想させる行動表現型、組織病理学的表現型および分子表現型を広範囲にわたって示す。このマウスは、２～１２か月齢になると、線条体および皮質に加齢によるｍＨＴＴ封入体の増加がみられる。１グループ当たり１０個体のマウスを３～５か月齢で１．溶媒；２．Ｃｐｄ．３；３．Ｃｐｄ．８により治療する。マウスには化合物または溶媒を連日５日間経口投与したのち、２日間の休薬日を設ける。重要な読出し情報は、１）Ｓｉｎｇｕｌｅｘを用いて線条体および四頭筋のホモジネート中のｍＨＴＴ凝集体形成（中枢効果対末梢効果）を明らかにすることである。
実験個体の最終投与日（投与２時間後）の血漿、脳および四頭筋の化合物レベル。試験第１日に並行投与個体を用いてＰＫおよび基底ＨＴＴレベルを求める。
実施例１４
ハンチントン病のｉｎ ｖｉｖｏモデルでのＲ６／２マウスの治療
ハンチントン病のｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて、Ｃｐｄ．３およびｃｐｄ．８が線条体でのｍｕｔＨＴＴ凝集体形成を抑制する効果を評価した。Ｒ６／２マウスは、１６０±５個のＣＡＧリピートからなる伸長を有するヒトハンチンチン遺伝子のエキソン１を発現するＢ６ＣＢＡ－Ｔｇ（ＨＤｅｘｏｎ１）６２Ｇｂｐ／３Ｊハンチントン病マウスモデルである。マウスは、４週齢～１２週齢に発症する重度の表現型を有する。このマウスは極めて脆弱であるため、用量をこれより強健な動物モデルに使用する用量の６５％に減らす必要があった。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ズルツフェルト、ドイツ）から購入した野生型雄と卵巣移植雌のつがい４０組からＢ６ＣＢＡ－Ｔｇ（ＨＤｅｘｏｎ１）６２Ｇｐｂ／３Ｊ（Ｒ６／２）マウスを得た。仔はＨＴＴ遺伝子のヒトＮ末端フラグメントのトランスジェニックマウスであった。この試験には雄マウスを用い、序列争いによるストレスを抑えるため離乳期から別個のケージで飼育した。明／暗周期１２時間の標準ケージを用いた。標準固形飼料および水を自由摂取させた。
Ｒ６／２での薬物動態
脳領域の曝露を試験するため、１グループ当たり３個体のＲ６／２マウスをＣｐｄ．３（７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ）またはＣｐｄ．８（２５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ）の単回経口投与により治療した。１時間後、血漿を採取し、マウスを屠殺した。線条体、小脳および皮質を別個に急速凍結させ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて化合物濃度を解析した。
Ｃｐｄ．３のいずれの濃度でも、到達した組織中濃度は有効範囲内に十分に収まっていた。Ｃｐｄ．８では、全濃度とも十分なレベルに達したが、８ｍｇ／ｋｇの標的範囲がわずかに少な過ぎた（図１０Ａ）。
Ｒ６／２マウスの長期間にわたる化合物での治療
遺伝子型ならびに体重、ロータロッドの成績および同腹仔の測定から治療群を確立した。それを４つのグループに均等に分配し、各グループに１２個体が含まれるようにした。以下の治療群：１．Ｗｔ、溶媒（水中２０％のＳＢＥＣＤ、ｐＨ３）；２．Ｒ６／２溶媒（水中２０％のＳＢＥＣＤ、ｐＨ３）；３．Ｒ６／２ Ｃｐｄ．３（６５ｍｇ／ｋｇ）；４．Ｒ６／２ Ｃｐｄ．８（１６．２５ｍｇ／ｋｇ）のＲ６／２マウスおよびそのｗｔ対応物に投薬した。経口投与を６日間実施し、その後１日間の休薬日を設け、それを計１１．５週間実施した。
免疫組織化学
ｍｕｔＨＴＴ凝集体を検出するため、線条体の免疫染色を実施した。脳を４％パラホルムアルデヒド（ＳＡＶ ＬＰ社、フリンツバッハ・アム・イン、ドイツ）で固定した。Ｏ．Ｃ．Ｔ（Ｓａｋｕｒａ Ｆｉｎｅｔｅｋ Ｇｅｒｍａｎｙ社、シュタウフェン・イム・ブライスガウ、ドイツ））に包埋する前に、脳全体をスクロース溶液（３０％ｗ／ｖ）に３日間浸漬し、クリオスタット（Ｌｅｉｃａ ＣＭ－３０５０－Ｓ、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｎｕｓｓｌｏｃｈ社、ドイツ）で２５μｍの冠状切片に連続的に薄切した。０．０３％酢酸ナトリウムを添加したＰＢＳ中、４℃で切片を保管した。浮遊染色するため、線条体の切片を新鮮なＰＢＳに入れた。全段階を室温で実施した。ＰＢＳ中０．５％の水素化ホウ素ナトリウムで３０分間、ブロッキングを実施した後、洗浄した。１：１０００に希釈したＥＭ４８（ＭＡＢ５３７４；Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ダルムシュタット、ドイツ）との一次抗体インキュベーションを一晩実施した。翌日、切片をＴＢＳＴで洗浄し、１：１０００希釈のビオチン化ヤギ抗マウスＩＧ－Ｇ（Ｖｅｃｔａ ＢＡ９２００、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、バーリンゲーム、カリフォルニア州）と２時間インキュベートした。アビジン－ビオチン複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ（登録商標）Ｅｌｉｔｅ ＡＢＣキット、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、バーリンゲーム、カリフォルニア州）を１：４００希釈で用いた。インキュベーション時間を１時間とした。シグナルをさらに増強するため、０．００１％Ｈ２Ｏ２を添加したビオチン化チラミンを８分間加えた後、ＡＢＣインキュベーションを再び実施した。発色させるため、ニッケル－ＤＡＢ－Ｈ２Ｏ２を含有する緩衝液（０．０５Ｍトリス、０．０５Ｍイミダゾール中ニッケル０．６％、ＤＡＢ ０．０１％およびＨ２Ｏ２ ０．００１％）中で切片を４分間インキュベートした。切片をＴＩ緩衝液（０．０５Ｍトリス、０．０５Ｍイミダゾール）に入れることにより反応を停止させ、水にマウントし、浮遊させた。切片をエタノールおよびキシロール希釈系列により脱水し、カバーガラスでマウント培地（ＣＶ、Ｌｅｉｃａ社）とともに封入した。
Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｌａｎ顕微鏡（Ｐｌａｎ－ＮＥＯＦＬＵＡＲ×４０／０．７５対物レンズ、ＡｘｉｏＣａｍ ＭＲｃ）およびＡｘｉｏｖｉｓｉｏｎ ４．８ソフトウェア（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ社、イェーナ、ドイツ）を用いて画像を取得した。後続の線条体連続切片を１個体あたり３つ解析し、４個体を解析した。ＩｍａｇｅＪを組み込んだ粒子解析を用い閾値を固定して（ＩｍａｇｅＪ １．４７ｖ；ＮＩＨ、ベセスダ、メリーランド州、米国）全画像についてＥＭ４８陽性構造を解析した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、ラホヤ、カリフォルニア州、米国）で統計解析を実施した。プラセボ群に対する多重比較およびダネット補正法で一元配置ＡＮＯＶＡを実施した。
染色した線条体の画像解析により、ｗｔ個体では凝集体が検出されなかったことから、染色の特異性が示された（図１０Ｂ）。さらに、カウントされた凝集体の数は、Ｃｐｄ．３で治療したＲ６／２マウス、Ｃｐｄ．８で治療したＲ６／２マウスともに溶媒対照と比較して変化していなかった。しかし、ｍｕｔＨＴＴ凝集体の大きさは、Ｃｐｄ．８で治療した個体では（有意ではないが）わずかに減少し、Ｃｐｄ．３で治療した個体では４０％減少した（図１０Ｂ）。この凝集体の縮小がＨＤ患者の疾患進行に影響を及ぼす可能性が考えられる。

Claims (15)

  1. 対象の神経障害の予防または治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）
    Figure 0006991158000232
     の化合物であって、式中、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、互いに独立にＮまたはＣＨであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも２つがＮであり；
    ＹはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に
    （ｉ）式（ＩＩ）
    Figure 0006991158000233
     （式中、矢印は式（Ｉ）内の結合を表す）
    のモルホリニルであり；
    式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にＨ、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルであるか；Ｒ３およびＲ４は一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－または構造
    Figure 0006991158000234
     （式中、矢印は式（ＩＩ）内の結合を表す）のいずれかから選択される二価残基－Ｒ５Ｒ６－を形成するか；あるいは
    （ｉｉ）任意選択で１～３個のＲ７により置換されたチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される飽和６員複素環Ｚであり；
    式中、Ｒ７は存在ごとに独立に、任意選択で１個もしくは２個のＯＨで置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか；２個のＲ７置換基が一緒に、任意選択で１～４個のＦで置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－から選択される二価残基－Ｒ８Ｒ９－を形成し；
    ただし、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも一方は式ＩＩのモルホリニルである、
    化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩の使用。
  2. 前記Ｒ１および前記Ｒ２が、互いに独立に
    Figure 0006991158000235
    Figure 0006991158000236
    から選択される、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に
    Figure 0006991158000237
     から選択される、請求項１～２のいずれか１項に記載の使用。
  4. 前記化合物が、
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
    ５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ジモルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノピリミジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４’－（ジフルオロメチル）－４，６－ジモルホリノ－［２，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－チオモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ５－（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－４’－（ジフルオロメチル）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
    ５－（２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４’－（ジフルオロメチル）－２，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－６－（３－メチルモルホリノ）－２－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
    ５－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４’－（ジフルオロメチル）－２－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－［４，５’－ビピリミジン］－２’－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－イソプロピルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－６－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ［（３Ｒ）－４－［４－［６－アミノ－４－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］モルホリン－３－イル］メタノール；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－モルホリノ－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；および
    その互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に記載の使用。
  5. 前記化合物が、
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－（４，６－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４－モルホリノ－６－（ピペラジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－（４，６－ジモルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；および
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，３－ジメチルモルホリン－４－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－［４，６－ビス［（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｓ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－エチルモルホリン－４－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミン；
    ４－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］－６－（８－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル］ピリジン－２－アミンならびに
    その互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩
    からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
  6. 前記化合物が、
    ５－（４－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－アミン；および
    （Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン；ならびに
    その互変異性体、溶媒和物および薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に記載の使用。
  7. Ｒ１およびＲ２が、互いに独立に式（ＩＩ）のモルホリニルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用。
  8. Ｒ１がＲ２と同じである、請求項７に記載の使用。
  9. Ｒ１がＲ２と同じではない、請求項７に記載の使用。
  10. 前記神経障害が、てんかんまたは神経変性疾患である、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
  11. 前記神経障害が神経変性疾患であり、前記神経変性疾患が、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、家族性アミロイド多発ニューロパチー、海綿状脳症、レビー小体型認知症、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、脊髄小脳失調症、球脊髄性筋萎縮症、遺伝性歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症およびプリオン病からなる群より選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用。
  12. 前記神経変性疾患がハンチントン病である、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記神経障害がてんかんである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用。
  14. 前記てんかんが症候性てんかんであり、前記症候性てんかんが、脳損傷、脳腫瘍、脳感染症、副腎白質ジストロフィー、ラスムッセン症候群、スタージ・ウェーバー症候群、巨脳症、羊水過多症、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、症候性てんかん症候群、ＰＭＳＥ、ＰＴＥＮ変異または限局性皮質異形成（ＦＣＤ）を原因とするものである、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記てんかんが症候性てんかんであり、前記症候性てんかんが、ｍＴＯＲのアップレギュレーションを特徴とする疾患（「ＴＯＲｏｐａｔｈｙ」）に起因するものである、請求項１３～１４のいずれか１項に記載の使用。
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