CN111051304A - 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供新颖的式I的咪唑并[4，5‑c]喹啉衍生物及其药学上可接受的盐

其中R¹、R²和R³如本说明书中所定义。本发明亦涉及包含式I化合物的药物组合物，及该化合物在治疗与LRRK2有关的疾病中的用途，所述的疾病例如神经变性疾病(包括帕金森病或阿尔兹海默病)、癌症、克罗恩病或麻疯病。

Description

作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物

发明领域

本发明涉及富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的小分子抑制剂。本发明亦涉及通过给予所述的小分子LRRK2抑制剂抑制哺乳动物(包括人类)的LRRK2的方法。本发明亦涉涉及用所述的LRRK2抑制剂治疗哺乳动物(包括人类)的帕金森病(PD)和其它神经变性疾病和/或神经障碍。更特别地，本发明涉及可用于治疗神经变性疾病和/或神经障碍 (例如PD、阿尔兹海默病(AD)和其它LRRK2相关的病症)的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物。

发明背景

LRRK2是ROCO蛋白质家族中的一种具有复杂的多结构域结构的286kDa蛋白质。已经确定LRRK2的蛋白质模体包含犰狳蛋白样 (ARM)结构域、锚蛋白样(ANK)结构域、富亮氨酸重复(LRR)结构域、 Ras(肾素-血管紧张素系统)复合体(ROC)结构域、ROC的C端(COR) 结构域、激酶结构域以及C端WD40结构域。ROC结构域结合三磷酸鸟苷(GTP)，且COR结构域可能为ROC结构域的GTP酶活性的调节剂。激酶结构域与MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)具有结构同源性，且已经显示在活体外磷酸化多种细胞蛋白质，但内源性底物仍尚未确定。已发现LRRK2存在于大脑的多个区域内以及包含心、肺、脾和肾的许多外围组织内。

LRRK2因其多结构域构造而在许多细胞过程中具有可能扮演复杂角色的能力，其各自与推测的蛋白质-蛋白质相互作用、鸟苷三磷酸酶(GTPase)活性以及激酶活性相关联。例如，LRRK2与免疫系统中的NFAT抑制作用相关联，且与囊泡运输、突触前稳态、雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)信号传导、乳突性肾癌和甲状腺癌中经由受体酪氨酸激酶MET的信号传导、细胞骨架动态、促分裂原活化蛋白质激酶(MAPK)途径、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)途径、Wnt途径和自噬关联。最近的全基因组关联(GWA)遗传研究将LRRK2与多种人类疾病 (例如PD、炎性肠病(克罗恩病)、癌症和麻疯病)的发病机制相联系 (Lewis，P.A.和Manzoni，C.Science Signaling 2012，5(207)，pe2)。

帕金森病(PD)是一种相对常见的与年龄有关的神经变性疾病，它由逐渐失去产生多巴胺的神经元而导致，且它影响多至4％的超过 80岁的人群。PD的特征既在于运动症状，例如静止时的震颤、僵直、运动不能以及姿势不稳定，又在于非运动症状，例如认知、睡眠和嗅觉的受损。GWA研究已将LRRK2与PD关联，许多具有LRRK2中的点突变的患者表现出无法与特发性PD的症状区分的征状。超过20种 LRRK2突变已经与常染色体显性帕金森病相关联，且R1441C、 R1441G、R1441H、Y1699C、G2019S、I2020T和N1437H错义突变被认为是病因。已经显示LRRK2 R1441G突变在来自转基因小鼠的小胶质细胞中增加促炎性细胞因子的释出(较高量的TNF-α、IL-1β、IL-12 及较低量的IL-10)，因而可能导致对神经元的直接毒性(Gillardon，F. 等人Neuroscience 2012，208，41-48)。在神经炎的鼠模型中，观察到诱发小胶质细胞中的LRRK2，并且以小分子LRRK2抑制剂(LRRK2- IN-1或舒尼替尼)抑制LRRK2激酶活性或LRRK2基因敲除导致TNF- α分泌的减少及一氧化氮合酶(iNOS)诱发(Moehle，M.等人J.Neurosci. 2012，32(5)，1602-1611)。最常见的LRRK2突变，G2019S，存在于超过85％的带有LRRK2突变的PD患者中。此种突变存在于LRRK2 激酶结构域中，导致LRRK2激酶活性增强。在人类脑中，在受PD影响的脑的相同区域内LRRK2表达最高，LRRK2可见于卢伊体(LewyBodies)(一种PD的标记)。最近的研究显示LRRK2的有效的选择性脑穿透性激酶抑制剂可能是PD的治疗性处理。

痴呆由多种不同的病理过程所造成。造成痴呆的最常病理过程是AD、脑淀粉状蛋白血管病(CM)和朊病毒介导的疾病(参见，例如， Haan等人Clin.Neurol.Neurosurg.1990，92(4):305-310；Glenner等人 J.Neurol.Sci.1989，94:1-28)。AD是一种进行性神经变性疾病，特征在于记忆受损和认知功能障碍。AD影响几近一半的所有超过85岁的人口(为美国人口最快速成长的部分)。因此，预期到2050年美国的 AD患者将由约4百万增加至约1仟4百万。LRRK2突变已与AD-样病理学关联，它提示在AD和PD二者中神经变性疾病途径有部分重叠(Zimprach，A.等人Neuron 2004，44，601-607)。此外，LRRK2 R1628P变体(COR结构域)与特定人群中AD的发病率增高有关联，它可能是由细胞凋亡和细胞死亡的增加所导致的(Zhao，Y.等人； Neurobiology of Aging 2011，32，1990-1993)。

已经报导在具有LRRK2 G2019S突变的帕金森病患者中一些非皮肤型癌症(例如肾癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌)以及急性髓细胞性白血病(AML)的发病率增加(Saunders-Pullman、R.等人；Movement Disorders，2010，25(15)，2536-2541)。由于G2019S突变与LRRK2激酶活性的增加有关，抑制此种活性可能有用于治疗癌症，例如肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和血癌。

炎性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)是一种复杂的疾病，被认为是由对肠道中小型生物群的不适当免疫反应导致的。GWA研究最近将 LRRK2鉴别为克罗恩病的主要易感基因，特别是在WD40结构域中的 M2397T多态性(Liu，Z.等人Nat.Immunol.2011，12，1063-1070)。在最近的研究中发现LRRK2缺陷小鼠比它们的野生型对应物更易罹患葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎，显示LRRK2可能在IBD的发病上扮演重要的角色(Liu，Z.和Lenardo，M.；CellResearch 2012，1-3)。

已描述了具有LRRK2抑制活性的非选择性和选择性小分子化合物二者，例如星形孢菌素、舒尼替尼、LRRK2-IN-1、CZC-25146、 TAE684及WO2011/141756、WO2012/028629和WO2012/058193中的那些。提供作为有效和选择性的LRRK2抑制剂且具有有利的药动学特征和通过血脑屏障的能力的化合物是合乎需要的。因此，本发明涉及具有LRRK2抑制活性的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉类化合物以及这些化合物在治疗与LRRK2相关的疾病(例如神经变性疾病，包括PD)中的用途。

发明概述

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐

其中

R¹选自甲基，乙基，环丁基，环戊基，

R²选自2,2-二氟丙基，

且R³选自氟、氯、氰基、二氟甲基和三氟甲基。

本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和以治疗有效量存在的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗哺乳动物(优选是人类)的障碍或病症的方法，所述障碍或病症选自帕金森病(但亦包括其它神经疾病，其可包含偏头痛；癫痫；阿尔兹海默病；脑损伤；中风；脑血管病(包含脑动脉硬化、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血以及脑缺氧缺血)；认知障碍(包含健忘症、老年痴呆、HIV伴发的痴呆、阿尔兹海默病、亨廷顿舞蹈病、卢伊体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、迟发性运动障碍、肌阵挛、张力障碍、谵妄、皮克氏(Pick’s)病、库贾氏(Creutzfeldt-Jacob)病、HIV病、妥瑞氏(Gilles de la Tourette’s)综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或虚弱相关的病症(包含颤抖)以及轻度认知障碍)；智力缺陷(包含痉挛、唐氏综合征和脆弱X染色体综合征)；睡眠障碍(包含嗜睡、昼夜节律睡眠障碍、失眠、深眠以及睡眠剥夺) 和精神障碍例如焦虑(包含急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、创伤后应激障碍、广场恐惧症以及强迫症)；伪病症(包含急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍(包含强迫性赌博和间歇性狂暴症)；情绪障碍(包含I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、狂躁、混合情感状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症、季节性抑郁症、经前综合征(PMS)、经前不悦症(PDD)以及产后抑郁症)；精神运动障碍；精神病性障碍(包含精神分裂症、情感性精神分裂症、类精神分裂症以及妄想症)；药物依赖(包含麻醉药依赖、酗酒、安非他命依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖以及药物戒断综合征)；进食障碍(包含厌食症、贪食症、狂食症、嗜食症、肥胖、强迫性饮食障碍和食冰癖)；性功能障碍；尿失禁；神经元损伤病症(包含眼部受损、眼睛视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力受损和丧失及脑水肿)和小儿精神障碍(包含注意力缺失症、注意力不足过动症、品行障碍以及自闭症)，该方法包括对受试者施用治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

应当理解，上文一般性描述和如下详细描述仅为示例性的和解释性的，并且并不限制请求保护的本发明。

发明详述

参照本发明示例性实施方案的如下详细描述和其中包括的实施例可以更方便地理解本发明。

应当理解，本发明不限于当然可以改变的制备它们的具体合成方法。还应当理解，本申请中所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，不应将其预想为限制性的。在本说明书和随附权利要求书中，涉及多个术语，应当将其定义为具有如下含义：

在本说明书中如本申请中所用，“一个(a)”或“一种(an)”可以指一个或多个。在权利要求书中，如本申请中所用，当与措词“包含”结合使用时，措词“一个(a)”或“一种(an)”可以指一个或超过一个。如本申请中所用，“另一个”可以指至少第二个或更多。

术语“约”是指相对术语，它表示它所指标称值的±10％的近似，在一个实施方案中，是指±5％，在另一个实施方案中，是指±2％。对于本公开的领域，该近似值的水平是适当的，除了该值特别地被描述为需要更严格的范围。

如本申请中所用，除非另有指示，否则术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制这类术语所适用的障碍或病症或这类障碍或病症的一种或多种症状的进展或预防它们。如本申请中所用，除非另有指示，否则术语“治疗”是指作为如上述所定义的“治疗”的治疗作用。术语“治疗”还包括辅助或新近辅助治疗受试者。

“治疗有效量”是指本发明化合物：(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本申请中所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状发作的量。所谓“药学上可接受的”是指物质或组合物必须在化学和/或毒理学方面与制剂所包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

如本申请中所用，表述“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不以对期望的产物产生不良影响的方式与原料、试剂、中间体或产物发生相互作用的溶剂或其混合物。

术语“神经性的”是指中枢神经系统。治疗神经性病症是指治疗影响中枢神经系统(“CNS”)的病症、疾病、疾患等。这类疾病可以影响周围和中枢神经系统中的组织。

如果取代基被描述为“独立地选自”一个组，则每个取代基是彼此相互独立地选择的。因此每个取代基可与其它取代基相同或不同。

如本申请中所用，术语“式I”或“式(I)”，“式(I)”或“式(I)”可意指“本发明的化合物”。此术语亦定义为涵盖式I化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶形式和非结晶形式、同形物、多晶型物以及代谢产物。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以非溶剂合物形式或溶剂合物形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的明确定义的化学计算量。然而，当溶剂或水为弱结合时，例如通道溶剂合物和吸湿性化合物的情况，水/溶剂含量将随着湿度和干燥条件而变化。在此情况下，非化学计算量将为常态。

本发明的化合物可以笼形化合物或其它复合物的形式存在。例如笼形化合物、药物-主体包合复合物(其中药物和宿主以化学计算量或非化学计算量存在)的复合物涵盖在本发明的范围内。含有二个或更多个化学计算量或非化学计算量的有机和/或无机组分的本发明的化合物的复合物亦涵盖在范围内。所得的复合物可为离子化、部分离子化或未离子化。关于此类复合物的综述，参见J.Pharm.Sci.，64(8)， 1269-1288Haleblian(1975年8月)。

本发明的化合物可具有不对称的碳原子。本发明的化合物的碳-碳键可以实线

实楔形线

或虚楔形线

表示。使用实线描述连接至不对称碳原子的键用于表示涵盖该碳原子的所有可能的立体异构体(例如，特定对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔形线或虚楔形线描述连接至不对称碳原子的键用于表示只涵盖所示出的立体异构体。可能的是，式(I)化合物可含有多于一个不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线描述连接至不对称碳原子的键用于表示涵盖该碳原子的所有可能的立体异构体。例如，除非另外指明，意指式 (I)化合物可以对映异构体和非对映异构体或外消旋物及其混合物的形式存在。使用实线描述连接至式(I)化合物中的一个或多个不对称碳原子的键且使用实楔形线或虚楔形线描述连接至同一化合物中的其它不对称碳原子的键用于表示存在非对映异构体的混合物。

式I的立体异构体包括本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体(例如R和S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体以及互变异构体，包括展现出多于一种类型的异构性的化合物；及其混合物(例如外消旋物和非对映异构体对)。亦包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子具光学活性，例如，D-乳酸根或L-赖氨酸，或具外消旋性，例如，DL-酒石酸根或DL-精氨酸。

当任意外消旋物结晶时，可能会有不同类型的晶体。第一种类型是上述的外消旋化合物(真实外消旋物)，其中形成的是含有等摩尔量的二种对映异构体的均匀形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或混合体，其中产生等摩尔量且分别含有单一种对映异构体的二种形式的晶体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法、典型地使用高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)以富含对映体的方式得到，其中使用带有不对称固定相和流动相的树脂，所述流动相由烃、典型地为庚烷或己烷组成，其包含0-50％的异丙醇，典型地为 2-20％，和0-5％的烷基胺，典型地为0.1％二乙胺(DEA)或异丙胺。浓缩洗脱剂得到富含的混合物。

非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法被分离成其各个非对映异构体，例如通过色谱法和/ 或分级结晶。可以通过与适合的旋光化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应、分离非对映异构体和将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映体将对映体混合物转化成非对映异构体混合物来分离对映体。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映体。或者，可以通过使用旋光原料，通过不对称合成，应用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂，或通过经不对称转化将一种立体异构体转化成另一种立体异构体来合成具体的立体异构体。本发明包括本发明的化合物的互变异构型。当结构异构体可经由低能量屏障而相互转换时，可能发生互变异构的异构性(互变异构性现象)。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的本发明的化合物中这可采用质子互变异构的形式，或在含有芳族基团的化合物中这可采用所谓的电荷互变异构的形式。因而单个化合物可能表现出多于一种类型的异构性。固态和液态形式中的互变异构体的不同比率取决于分子上的各种不同的取代基以及用于分离化合物的特定结晶技术。

本发明的化合物可以由无机酸或有机酸衍生的盐的形式使用。取决于特定化合物，化合物的盐可能由于该盐的一种或多种物理性质而为有利的，例如在不同温度和湿度下提高的药物稳定性，或在水或油中的合乎需求的溶解度。在一些情况中，化合物的盐亦可能有助于该化合物的分离、纯化以及/或拆分。

当欲以盐给予患者时(相反于，例如，在活体外环境中应用)，该盐优选是药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”意指由式I化合物与酸或碱的组合而制得的盐，且该酸的阴离子或碱的阳离子通常被认为适合于人类食用。药学上可接受的盐特别有利于作为本发明方法的产物，因为其相对于母体化合物具有较高的水溶性。为用于药物中，本发明的化合物的盐是无毒性的“药学上可接受的盐”。涵盖在术语“药学上可接受的盐”范围内的盐意指本发明的化合物的无毒性的盐，其通常由游离碱与适合的有机酸或无机酸反应而制得。

本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐，当可行时，包含由下列的无机酸衍生的盐：例如，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸以及硫酸，及由下列的有机酸衍生的盐：例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸以及三氟乙酸。适合的有机酸通常包括，例如，脂族酸类、脂环族酸类、芳族酸类、芳脂族酸类、杂环酸类、羧酸类及磺酸类的有机酸。

适合的有机酸盐的具体实例包含乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐(mandelate)、双羟萘酸盐(扑酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果质酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、特戊酸盐、硫氰酸盐以及十一烷酸盐。

此外，当本发明的化合物带有酸性基团时，其适合的药学上可接受的盐可包含碱金属盐，即钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钙或镁盐；以及与适合的有机配位基形成的盐，例如，季铵盐。在另一个实施方案中，碱盐由可形成无毒性盐的碱形成，包括铝、精氨酸、二苯甲基乙二胺、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、甲基葡糖胺、乙醇胺、氨丁三醇和锌的盐类。

有机盐可由仲胺、叔胺或季胺盐形成，例如氨丁三醇、二乙胺、 N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)以及普鲁卡因。碱性的含氮基团可以用例如下列的试剂季胺化：低级烷基(C₁-C₆)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基以及丁基氯化物、溴化物以及碘化物)、硫酸二烷酯(即，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯以及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苯甲基和苯乙基的溴化物)、以及其它。

在一个实施方案中，亦可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。

本发明的范围亦涵盖本发明的化合物的所谓的“前药”。因此，本发明的化合物的一些衍生物本身可能几乎没有或没有药理活性，当给予至体内时，可以，例如通过水解裂解，而被转换成具有所需活性的本发明的化合物。此类衍生物可以称为“前药”。关于前药使用的进一步信息可见于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi和V.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。根据本发明的前药可以，例如，通过将任一式(I)的化合物中存在的适当官能团置换成本领域技术人员已知为“前药部分(pro-moieties)”的特定部分而制备，例如H.Bundgaard在“Design ofProdrugs”(Elsevier，1985)中所述的前药部分。

本发明亦包括同位素标记的化合物，其与式I中所述的化合物相同，但是一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子替换。可以结合到本发明的化合物中的同位素的范例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³²P、³⁵S、¹⁸F以及³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药以及该化合物或该前药的药学上可接受的盐均在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如掺入放射性同位素例如³H和¹⁴C 的化合物，可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化，即³H，和碳- 14，即¹⁴C，同位素是特别有利的，因为其容易制备及容易检测。此外，较重同位素(例如氘，即²H)的取代由于其较大的代谢稳定性因而可以提供一些治疗利益，例如提高的活体内半生期或降低的剂量需求，故在一些情况可能是优选的。通常可以用可容易获得的经同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂，进行以下流程和/或实施例和制备例中所公开的步骤，制备本发明的同位素标记的式I化合物及其前药。

典型地，以有效治疗本申请中所述的病况的量给予本发明的化合物。利用任何适合的途径以适合于该途径的药物组合物的形式且以对所欲的治疗有效的剂量给予本发明的化合物。本领域技术人员利用医学技术领域熟悉的临床前方法和临床方法轻易地确认治疗医学病况的进展所需的化合物的治疗有效剂量。

可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制用于本发明的药物组合物，所述药学上可接受的载体包含赋形剂和助剂，其有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适合的制剂取决于所选择的施用途径。药学上可接受的赋形剂和载体通常为本领域技术人员所公知且由此包括在本发明中。这类赋形剂和载体描述在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，New Jersey (1991)中。可以将本发明的制剂设计成短效、速释、长效和缓释的。因此，还可以将药物制剂配制成用于控释或缓释。

药物组合物包含本发明的化合物或组合，其用量通常占组合物的约1％-约75％、80％、85％、90％乃至95％(重量)，通常约为1％、2％或3％-约50％、60％或70％，更通常在约1％、2％或3％-小于50％，例如约25％、30％或35％。

本发明的化合物可经口给予。经口给予可能涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可以使用经颊或舌下给予，如此化合物直接经由口腔而进入血液中。

在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可直接给予至血液、肌肉或体内器官内。肠胃外给予的适合的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。肠胃外给予的适合的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。

在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可局部给予至皮肤或黏膜，即，经皮或透皮给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可经鼻内或吸入给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物可经直肠或阴道给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物亦可直接给予至眼腈或耳朵。

所述的化合物和/或含该化合物的组合物的给药方案基于许多因素，包含患者的类型、年龄、体重、性别和医学状况；病况严重程度；给予途径；以及所用的特定化合物的活性。因此给药方案可能广泛变化。大致上每天每千克体重约0.01mg至约100mg的剂量水平可用于治疗上述的病况。在一个实施方案中，本发明的化合物(以单剂量或分剂量给予)的每日总剂量典型地约为0.01至约100毫克/千克。在另一个实施方案中，本发明的化合物的每日总剂量是约0.1至约50毫克/千克，在另一个实施方案中，约0.5至约30毫克/千克(即，本发明的化合物(毫克)/体重(千克))。在一个实施方案中，剂量是0.01至10毫克/ 千克/天。在另一个实施方案中，剂量是0.1至1.0毫克/千克/天。剂量单位组合物可含有所述的剂量或其多个子剂量以构成每日剂量。在许多情况中，化合物的给予每日重复数次(典型地不多于4次)。必要时，每日多个剂量典型地可用于提高每日总剂量。

对于经口给予，组合物可以含约0.01mg至约500mg活性成份的片剂形式提供，或在另一个实施方案中，含有约1mg至约100mg活性成份。静脉内给予，在恒定速率输注期间剂量可为约0.1至约10毫克 /千克/分钟。

根据本发明的适合的患者包含哺乳动物患者。根据本发明的哺乳动物包含，但不限于犬、猫、牛、羊、马、羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，及包含在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是适合的患者。人类患者可为任何性别及处于任何生长阶段。

在另一个实施方案中，本发明包括本发明的一种或多种化合物在制备用于治疗本申请中所述的病况的药物中的用途。

对于上述的病况的治疗，本发明的化合物可以化合物本身给予。或者，药学上可接受的盐适合于医学应用，因为其相对于母体化合物具有较高的水溶性。

在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物。所述药物组合物包括与药学上可接受的载体一起存在的本发明的化合物。载体可为固体、液体或二者，且可与该化合物一起配制成单位剂型组合物，例如，片剂，可含有0.05重量％至95重量％活性化合物。本发明的化合物可与作为可靶向的药物载体的适合聚合物组合。亦可存在其它药理活性物质。

本发明的化合物可利用任何适合的途径给予，优选是呈适合此给予途径的药物组合物形式，且以对所欲的治疗有效的剂量。活性化合物和组合物，例如，可经口、直肠、肠胃外或局部给予。

固态剂型的经口给予可以，例如，以离散的单位剂型呈现，例如硬或软质胶囊、丸剂、药包、锭剂或片剂，分别含有预定量的至少一种本发明的化合物。在这样的固体剂型中，将本发明的化合物或组合与至少一种惰性赋形剂，稀释剂或载体混合。适合的赋形剂，稀释剂或载体包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙之类的物质和/或(a)一种或多种填充剂或增充剂(例如微晶纤维素(可从FMC Corp.购得的Avicel.TM.) 淀粉，乳糖，蔗糖，甘露糖醇，硅酸，木糖醇，山梨醇，右旋糖，磷酸氢钙，糊精，α-环糊精，β-环糊精，聚乙二醇，中链脂肪酸，氧化钛，氧化镁，氧化铝和(b)一种或多种粘合剂(例如，羧基甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟甲基甲基纤维素，明胶，阿拉伯树胶，水溶性纤维素，聚乙烯醇，支链淀粉，预胶化淀粉，琼脂，黄蓍胶，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，阿拉伯胶等)；(c)一种或多种保湿剂(例如甘油等)；(d)一种或多种崩解剂(例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些复合硅酸盐，草皮碳酸钠，月桂基硫酸钠，羟乙酸淀粉钠(可从Edward Mendell Co.购得的Explotab.TM.)，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠A型(作为Ac-Di-sol.TM获得)，polyacrilin钾等；(e)一种或多种溶解阻滞剂(例如，石蜡等)；(f) 一种或多种吸收促进剂(例如，季铵化合物等)；(g)一种或多种润湿剂 (例如鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯等)；(h)一种或多种吸附剂(例如高岭土，膨润土等)；以及/或(i)一种或多种润滑剂(例如，滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，聚氧乙烯硬脂酸酯，鲸蜡醇，滑石粉，氢化蓖麻油，脂肪酸蔗糖酯，二甲基聚硅氧烷，微晶蜡，黄蜂蜡，白蜂蜡，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠等)。对于胶囊和片剂，剂型还可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以用作软填充或硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。

固体剂型例如片剂，糖锭，胶囊剂和颗粒剂可以用包衣衣料和壳，例如本领域熟知的肠溶衣等制备。它们也可以包含遮光剂，并且也可以具有它们以延迟的方式释放本发明的化合物和/或另外的药物制剂的组成。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。如果合适，药物也可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊形式。

对于片剂，活性剂典型地占制剂的少于50％(重量)，例如，少于约10％，例如5％或2.5％重量。制剂的主要部分包含填充剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂和任选的调味剂。这些赋形剂的组成是本领域熟知的。通常，填充剂/稀释剂将包含以下成分的两种或多种的混合物：微晶纤维素，甘露糖醇，乳糖(所有类型)，淀粉和磷酸二钙。填充剂/稀释剂混合物典型地占制剂的少于98％，优选少于95％，例如93.5％。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠TM.，淀粉乙醇酸钠TM.，淀粉和十二烷基硫酸钠。当存在时，崩解剂通常将占制剂的少于10％或少于5％，例如约为3％。优选的润滑剂是硬脂酸镁。当存在时，润滑剂通常将占制剂的少于5％或少于3％，例如约为1％。

片剂可以通过标准压片工艺来制造，例如，直接压制或湿法、干法或熔融制粒，熔融凝结工艺和挤出。片芯可以是单层或多层，并且可以用本领域已知的适当的外包衣层包衣。

在另一个实施方案中，口服施用可以以液体剂型的形式进行。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂和和剂。除了本发明的化合物或组合外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇， 1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(例如棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻籽油等)，Miglyole.RTM.(可得自CONDEA Vista Co.，Cran-ford，N.J.)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。

除了这类惰性稀释剂之外，组合物还可包含赋形剂，例如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。

本发明化合物或组合的口服液体形式包括溶液，其中活性化合物完全溶解。溶剂的实例包括所有适合于口服的药学上优先的溶剂，特别是那些本发明化合物显示出良好溶解性的溶剂，例如聚乙二醇，聚丙二醇，食用油和基于甘油基和甘油酯的系统。基于甘油基和甘油酯的系统可包括，例如，以下品牌产品(和相应的通用产品)： Captex.TM.355EP(甘油三辛酸酯/癸酸酯，购自Abitec，Columbus Ohio)，Crodamol.TM.GTC/C(中链甘油三酯，来自Croda，Cowick Hall，UK)或Labrafac.TM.CC(中链甘油三酸酯，来自Gattefosse)，Captex.TM.500P(三乙酸甘油酯，即三醋精，购自Abitec)，Cap- mul.TM.MCM(中链单酸甘油酯和甘油二酯，来自Abitec)， Migyol.TM.812(辛酸/癸酸甘油三酯，购自Condea，CranfordN.J.)， Migyol.TM.829(癸酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，得自Condea)， Migyol.TM.840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，来自Condea)， Labrafil.TM.M1944CS(油酰基聚乙二醇-6甘油酯，来自Gattefosse)， Peceol.TM.(单油酸甘油酯，购自Gattefosse)和Maisine.TM.35-1(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)。特别令人关注的是中链(约C₈至C₁₀)甘油三酯油。这些溶剂通常占组合物的主要部分，即大于约50％，通常大于约80％，例如约为95％或99％。溶剂中还可以包括佐剂和添加剂，主要用作掩味剂，适口性和调味剂，抗氧化剂，稳定剂，质地和粘度调节剂和增溶剂。

除了本发明的化合物或组合之外，悬浮液还可包含载体，例如助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和/或黄蓍胶或这些物质的混合物等。

在另一个实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外施用”包括例如皮下注射，静脉内注射，腹膜内注射，肌内注射，胸骨内注射和输注。可注射的制剂(例如无菌注射剂的水性或油性悬浮液)可以根据已知技术使用适合的分散剂，润湿剂和/或悬浮剂来配制。适合于肠胃外注射用的组合物通常包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳剂，以及用于重建为无菌注射液或分散液的无菌粉末。适合的水和非水载体或稀释剂(包括溶剂和车辆)的实施例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，其表混合物，包括蔬菜的甘油三酸酯表油，如橄榄油，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。优选的载体是Miglyol.RTM。购自Condea Vista Co.， Cranford，NJ的品牌甘油/癸酸酯与甘油或丙二醇(例如 Miglyol.RTM.812，Miglyol.RTM.829，Miglyol.RTM.840)，可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣例如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂。

用于胃肠外注射的这些自己还可以包含赋形剂，例如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。可以用不同的抗菌剂和抗真菌剂防止组合物的微生物污染，例如对羟基苯甲酸甲酯，三氯叔丁醇，山梨酸等。还期望包括等渗剂，例如糖，氯化钠等，可以通过使用能够延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶延长可注射药物组合物的吸收。在另一个实施方案中，本发明包括局部用剂型。“局部给予”包括，例如，透皮给予，例如经由透皮贴剂或离子导入装置、眼内给予或鼻内或吸入给予。局部给予用组合物亦包括，例如，局部用凝胶、喷剂、软膏以及霜剂。局部制剂可包含可增强活性成分经由皮肤或其它施用部位的吸收或渗透的化合物。当本发明的化合物利用透皮装置给予时，将使用储库型和多孔膜型的贴剂或各种固态基质型的贴剂进行给予。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒粉、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入剂、海绵剂、纤维剂、绷带和微乳剂。亦可使用脂质体。典型的载体包含醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可加入渗透增强剂；见，例如，J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958，Finnin和 Morgan(1999年10月)。

适合于局部给予至眼睛的制剂包括，例如，眼睛滴剂，其中本发明的化合物溶解或悬浮于适合的载体中。适合于眼部或耳部给予的典型制剂可为在等渗、经pH调节、无菌的盐水中的微粉化混悬剂或溶液的滴剂形式。适合于眼部或耳部给予的其它制剂包括软膏、生物可降解的植入物(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原)和生物不可降解的植入物(例如，硅酮)、糯米纸囊剂、透镜及微粒或囊泡状系统，例如囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物(例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸)、纤维素聚合物(例如(羟丙基)甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，吉兰胶)可与防腐剂(例如苯扎氯铵) 一起加入。此类制剂亦可利用离子导入法递送。

对于鼻内给予或吸入给予，本发明活性化合物可便利地利用适合的推进剂，经由患者挤压或泵压的泵喷雾容器以溶液或混悬剂形式递送，或由加压容器或雾化器以气溶胶喷雾表现形式递送。适合于鼻内给予的制剂典型地以干粉形式(单独，或作为混合物，例如，与乳糖形成的干掺合物，或作为混合的组分颗粒，例如，与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合)由干粉吸入器给予，或以气溶胶喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选是使用电流体动力学以产生细微雾的雾化器)或喷雾器在使用或不使用适合的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下给予。对于鼻内使用，干粉可包括生物黏附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

在另一个实施方案中，本发明包括直肠或阴道剂型。此类直肠剂型可为例如栓剂的形式。可可脂为惯用的栓剂基底，但适当的话可使用各种替代物。可可脂、聚乙二醇和栓剂蜡为传统的栓剂基质，但如果适合，可以使用不同的替代物。这些基质在常温下为固体，而在体温下为液体，且由此在直肠或阴道腔内熔化，从而释放活性成分。

本发明的化合物的许多难溶于水，例如低于约1μg/mL。因此，在上述增溶的非水溶剂例如中链甘油三酯油中的液体组合物为这些化合物的优选剂型。

固体无定形分散体，包括通过喷雾干燥方法形成的分散体，也是本发明的难溶性化合物的优选剂型。所谓“固体无定形分散体”是指其中至少一部分难溶性化合物为无定形形式并分散在水溶性聚合物中的固体材料。所谓“无定形”是指难溶性化合物不是结晶的。所谓“结晶”是指化合物在三个维度上表现出远距离有序性，每个维度中至少有 100个重复单元。因此，术语“无定形”预期不仅包括基本上无序的材料，而且还可以包括可能具有较小程度的有序性的材料，但该阶次应小于三个维度和/或仅在短距离内。无定形材料可以通过本领域已知的技术表征，例如粉末X射线衍射(PXRD)结晶学，固态NMR或热技术例如差示扫描量热法(DSC)。

优选地，固体无定形分散体中的至少大部分(即，至少约60wt％) 的难溶性化合物是无定形的。化合物可以存在于固体无定形分散体中相对纯净的无定形结构域或区域中，因为它们是均匀分布在整个聚合物中的化合物的固溶体，也可以是这些状态或它们之间的中间状态的任何组合。优选地，固体无定形分散体是基本上均匀的，使得无定形化合物尽可能均匀地分散在整个聚合物中。如本申请中所用，“基本上均匀的”是指存在于固体无定形分散体中的相对纯的无定形结构域或区域中的化合物的比例相对小，即约小于药物总量的20wt％，优选小于10wt％。

适用于固体无定形分散体中的水溶性聚合物应是惰性的，从某种意义上说，它们不会以不良方式与难溶性化合物发生化学反应，是药学上可接受的，并且在水溶液中在生理相关的pH值(例如1-8)下至少有一定溶解度。聚合物可以是中性的或可离子化的，并且应至少在1- 8的部分pH范围内具有至少0.1mg/mL的水溶解度。

适用于本发明的水溶性聚合物可以是纤维素类的或非纤维素类的。聚合物在水溶液中可以是中性的或可离子化的。其中，优选可电离的纤维素聚合物，更优选可电离的纤维素聚合物。

示例性水溶性聚合物包括醋酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素 (HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，邻苯二甲酸羟基丁基甲基纤维素(HPMCP)，羧甲基乙基纤维素(CMEC)，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，环氧乙烷和氧化丙烯的嵌段共聚物(PEO/PPO，也称为泊洛沙姆)及其混合物。特别优选的聚合物包括 HPMCAS，HPMC，HPMCP，CMEC，CAP，CAT，PVP，泊洛沙姆及其混合物。最优选的是HPMCAS。参见欧洲专利申请公开号0 901 786 A2，通过引用将其公开内容并入本说明书。

可以根据形成固体无定形分散体的任何方法制备固体无定形分散体，该方法导致至少大部分(至少60％)的难溶性化合物处于无定形状态。这样的方法包括机械，热和溶剂方法。示例性的机械过程方法包括研磨和挤出；熔融方法包括高温融合，溶剂改性的熔融合和熔凝方法；以及溶剂方法，包括非溶剂沉淀，喷涂和喷雾干燥。参见，例如，以下美国专利，其相关公开内容通过引用并入本说明书中：5,456,923 号和5,939,099，其描述了通过挤出方法形成分散体；5,340,591和 4,673,564，其描述了通过研磨工艺形成分散体；以及美国专利 5,707,646和4,894,235，其描述了通过熔融凝结法形成分散体。在优选的方法中，固体无定形分散体通过喷雾干燥形成，如欧洲专利申请公开号0 901 786 A2中所公开的。在此方法中，将化合物和聚合物溶解在溶剂(例如丙酮或甲醇)中，然后通过喷雾干燥将溶剂迅速从溶液中除去，形成固体无定形分散体。根据期望，固体无定形分散体可以制备为包含至多约99wt％的化合物，例如1wt％、5wt％、10wt％、 25wt％、50wt％、75wt％、95wt％或98wt％。

固体分散体可以本身用作剂型，或者可以用作其他剂型如胶囊，片剂，溶液或悬浮液的制备中的制造用产品(MUP)。水悬浮液的实例是1∶1(w/w)化合物/HPMCAS-HF喷雾干燥的分散液的水悬浮液，其在2％聚山梨醇酯-80中含有2.5mg/mL化合物。用于片剂或胶囊的固体分散体通常将与典型地在这种剂型中发现的其他赋形剂或佐剂混合。例如，用于胶囊的示例性填充剂包含2：1(w/w)的化合物/HPMCAS- MF喷雾干燥的分散体(60％)，乳糖(快速流动)(15％)，微晶纤维素(例如，Avicel.sup)(R0-102)(15.8％)，淀粉钠(7％)，月桂基硫酸钠(2％)和硬脂酸镁(1％)。

HPMCAS聚合物以低、中和高等级得到，如分别购自Shin-Etsu Chemical Co.，LTD，Tokyo，Japan的Aqoa.sup.(R)-LF、 Aqoat.sup.(R)-MF和Aqoat.sup.(R)-HF。通常优选较高的MF和HF等级。

亦可使用药学领域中已知的其它载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可通过任何熟知的药剂学技术制备，例如有效的配制和给予方法。上述关于有效的配制和给予方法的考虑是本领域中熟知的且已描述于标准教科书。在例如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等人，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Kibbe等人，Eds.，Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，American Pharmaceutical Association，华盛顿，1999中讨论了药物的制剂。

本发明的化合物可单独或与其它治疗剂组合用于治疗各种病况或疾病状态。本发明的化合物和其它治疗剂可同时给予(于同一个剂型或单独剂型中)或依序给予。

两种或更多种化合物可共同、同时或依序地给予。此外，同时给予的进行方式可为在给予之前先混合该化合物，或在同一时间点但在不同结构位置上或使用不同的给予途径以给予该化合物。

短语“共同给予”、“联合给予”、“同时给予”、及“同时施用”意指以组合方式给予化合物。本发明包括使用式(I)所提供的LRRK2抑制剂化合物与一种或多种额外的药学活性剂的组合。如果给予活性剂的组合，则它们可以在分开的剂型中依序或同时给予，或组合于单一剂型中。因此，本发明亦包括含有一定量的下列组分的药物组合物：(a) 包括式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的第一剂；(b)第二药学活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。

多种药学活性剂可选择与式(I)化合物联合使用，取决于待治疗的疾病、障碍或病况。例如，用于治疗帕金森病的药物组合物可包括式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐以及另一种药剂，例如多巴胺(左旋多巴，其单独或与DOPA脱羧酶抑制剂组合)、单胺氧化酶(MAO) 抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂或抗胆碱剂，或其任何组合。可与式(I)化合物组合用于治疗帕金森病的特别优选的药剂是包括左旋多巴、卡比多巴、托卡朋、恩他卡朋、司来吉兰、苯扎托品和苯海索或它们的任何组合。可与式(I)化合物及其组合物组合使用的药学活性剂包括(但不限于)下列活性剂：

(i)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，其单独或与DOPA脱羧酶抑制剂组合(例如，卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄丝肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)或邻羟基苄基肼)；

(ii)抗胆碱剂，例如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、去甲替林 (butriptyline)、苯扎托品甲磺酸盐(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、东莨菪碱(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、甲溴东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、 DILOMINE)、得舒妥(tolterodine)(DETROL)、奥昔布宁(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵 (penthienate bromide)、普鲁本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、赛克利嗪(cyclizine)、丙米嗪盐酸盐(TOFRANIL)、丙米嗪马来酸盐 (SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明 (desipramine)(NORPRAMIN)、杜使平(doxepin)(SINEQUAN、 ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)以及格比平 (glycopyrrolate)(ROBINUL)；

(iii)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如硝替卡朋 (nitecapone)、托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)以及托酚酮 (tropolone)；

(iv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)、司来吉兰盐酸盐(l-地普雷尼尔、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲司来吉兰 (dimethylselegiline)、托洛沙酮(brofaromine)、苯乙肼 (phenelzine)(NARDIL)、苯环丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、吗氯贝胺(moclobemide)(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通 (befloxatone)、沙芬酰胺(safinamide)、异卡波肼(isocarboxazid) (MARPLAN)、尼拉米(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰 (rasagiline)(AZILECT)、异丙烟肼(iproniazide)(MARSILID、 IPROZID、IPRONID)、依普克肼(iproclozide)、托洛沙酮 (toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦(bifemelane)、脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明碱(harmine)(亦称为南美卡皮根碱或banasterine)、骆驼蓬碱(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、 ZYVOXID)以及巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；

(v)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多萘哌齐盐酸盐(

MEMAC)、毒扁豆素水杨酸盐

毒扁豆素硫酸盐 (ESERINE)、更斯的明(ganstigmine)、利斯的明(rivastigmine)

拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、加兰他敏氢溴酸盐

他克林(tacrine)

托丝林 (tolserine)、美莫秦(memoquin)、石杉碱甲(HUP-A；Neuro-Hitech)、苯丝林(phenserine)、双诺丝林(bisnorcymserine)(亦称为BNC)以及 INM-176；

(vi)淀粉状蛋白-β(或其断片)，例如与pan HLA DR-结合抗原缀合的表位

的Aβ_1-15、ACC-001(Elan/Wyeth)以及阿非托 (Affitope)；

(vii)淀粉状蛋白-β(或其断片)的抗体，例如普奈珠单抗(ponezumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、苏兰珠单抗(bapineuzumab) (亦称为AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、甘替鲁单抗 (Gantenerumab)、静脉注射免疫球蛋白(intravenous Ig)

LY2062430(人源化的m266；Lilly)、及国际专利公开号WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、 WO06/069081、WO06/118959、美国专利公开号US2003/0073655、 US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、欧洲专利公开号EP0994728和1257584以及美国专利5,750,349中所公开的那些；

(viii)淀粉状蛋白降低或抑制剂(包含减少淀粉状蛋白产生、蓄积和纤维化的那些)，例如伊普地塞(eprodisate)、塞来昔布(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、阿那索斯(anapsos)、克罗斯宁(colostrinin)、匹格列酮、氯碘羟喹(clioquinol)(亦称为PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen)

和其 R-对映异构体塔林氟比(tarenflurbil)

硝基氟吡洛芬(硝基flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、

)、布洛芬

布洛芬赖氨酸盐、甲氯胺苯酸(meclofenamicacid)、甲氯胺苯酸钠

吲哚美辛

双氯芬酸钠

双氯芬酸钾、舒林酸

硫化舒林酸、二氟苯水杨酸(diflunisal)

萘普生

萘普生钠

胰岛素降解酶(亦称为insulysin)、银杏萃取物EGb-761

高牛磺酸(tramiprosate)

脑啡肽酶(neprilysin)(亦称为中性肽链内切酶(NEP))、鲨肌醇(scyllo-inositol)(亦称为scyllitol)、阿托伐他汀(atorvastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

伊布莫仑甲磺酸盐(ibutamoren mesylate)、BACE抑制剂例如LY450139(Lilly)、BMS-782450、GSK-188909；γ分泌酶调节剂和抑制剂，例如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat)以及DSP8658(Dainippon)；以及RAGE(晚期糖基化终产物受体)抑制剂，例如 TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)以及美国专利7,285,293中所公开的那些，包括PTI-777；

(ix)α-肾上腺素能受体激动剂以及β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)；抗胆碱(能)剂；抗癫痫药；抗精神病药；钙通道阻断剂；儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂；中枢神经系统兴奋剂；皮质类固醇；多巴胺受体激动剂和拮抗剂；多巴胺再摄入抑制剂；γ-氨基丁酸 (GABA)受体激动剂；免疫抑制剂；干扰素；毒蕈碱型受体激动剂；神经保护药；烟碱样受体激动剂；去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄入抑制剂；喹啉类；以及营养因子；

(x)组胺3(H3)拮抗剂，例如PF-3654746和美国专利公开号 US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008- 0096955、US2007-1079175以及US2008-0176925；国际专利公开号 WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、 WO2007/138431以及WO2007/088462；以及美国专利7,115,600中所公开的那些；

(xi)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚 (NAMENDA、AXURA、EBIXA)、阿曼他丁(amantadine) (SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、班索普迪(besonprodil)、氯胺酮(ketamine)(KETALAR)、地乐西明 (delucemine)、地塞米诺(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索罗地 (traxoprodil)、CP-283097、羽曼坦(himantane)、伊坦他耳(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、拉尼西明(lancicemine)、左吗南(levorphanol)(DROMORAN)、美沙酮(methadone) (DOLOPHINE)、奈拉美仙(neramexane)、普增福特(perzinfotel)、苯西克定(phencyclidine)、噻奈普汀(tianeptine)(STABLON)、地佐环平 (dizocilpine)(亦称为MK-801)、伊博格碱(ibogaine)、伏康京碱(voacangine)、替来他明(tiletamine)、利鲁唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERESTAT)、加维替奈(gavestinel)以及瑞玛米德 (remacimide)；

(xii)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂；(b)PDE2 抑制剂；(c)PDE3抑制剂；(d)PDE4抑制剂；(e)PDE5抑制剂；(f) PDE9抑制剂(例如，PF-04447943、BAY73-6691(BayerAG)及美国专利公开号US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035以及USSN12/118,062(2008年5月9日申请)中所公开的那些)；以及(g)PDE10抑制剂例如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)；

(xiii)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT_1A)受体拮抗剂，例如螺环哌啶酮(spiperone)、左吲哚洛尔(levo-pindolol)、列克索坦(lecozotan)；

(xiv)血清素(5-羟色胺)2C(5-HT_2c)受体激动剂，例如戊卡色林 (vabicaserin)以及西考奈派(zicronapine)；血清素(5-羟色胺)4(5-HT₄)受体激动剂/拮抗剂，例如PRX-03140(Epix)和PF-04995274；

(xv)血清素(5-羟色胺)3C(5-HT_3c)受体拮抗剂，例如奥丹西凉 (Ondansetron)(Zofran)；

(xvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT₆)受体拮抗剂，例如米安色林 (mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平 (methiothepin)(亦称为甲替平)、利坦色林(利坦色林)、SB-271046、 SB-742457(GlaxoSmithKline)、LuAE58054(LundbeckA/S)、SAM-760 以及PRX-07034(Epix)；

(xvii)血清素(5-HT)再摄入抑制剂，例如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普兰 (escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine) (ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明 (fluvoxamine)(LUVOX)、吲达品(indalpine)、米那普仑(milnacipran) (IXEL)、帕罗西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林 (sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、苯吡烯胺 (zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西发定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索芬新(brasofensine)、维拉佐酮 (vilazodone)、卡利拉嗪(cariprazine)以及特索芬新(tesofensine)；

(xviii)甘氨酸转运蛋白-1抑制剂，例如帕立氟汀(paliflutine)、 ORG-25935以及ORG-26041；以及mGluR调节剂，例如AFQ-059和阿曼迪丁(amantidine)；

(xix)AMPA-型谷氨酸受体调节剂，例如吡仑帕奈(perampanel)、米巴帕特(mibampator)、色拉帕奈(selurampanel)、GSK-729327以及N- {(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氢呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺；

(xx)P450抑制剂，例如利托那韦(ritonavir)；

(xxi)τ(tau)治疗靶标，例如达奈肽(davunetide)；

等等。

本发明另外包括适合用于实施上述的治疗方法的药剂盒。在一个实施方案中，药剂盒含有包括一种或多种本发明的化合物的第一剂型和用于容纳足以实施本发明方法的剂量的容器。

在另一个实施方案中，本发明的药剂盒包括一种或多种本发明的化合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物为：

[(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃- 2-基]乙腈；

[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃- 2-基]乙腈；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；

8-氯-1-[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4- 基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃- 2-基]乙腈，ENT 1；

[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃- 2-基]乙腈，ENT 2；

8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢- 2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 1；

{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉 -2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 2；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基) 甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基) 甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2R,4R)- 2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]- 8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

2-环戊基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-8-甲腈；

[顺式-4-(8-氯-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2- 基]乙腈，ENT 1；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；

2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(3-甲基-1,2-

唑-5-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(5-甲基-1,3-

唑-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基] 甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃- 4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3- 基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃- 4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-[顺式-2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-

唑 -3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)- 8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

2-(1,3-苯并

唑-2-基甲基)-1-[顺式-3-氟环戊基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-8-甲腈；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

1-[顺式-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

2-[(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(2,2-二氟丙基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪- 2-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2- 基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基) 甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]- 8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉；

3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，DIAST 2；

8-氟-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉，ENT 2；

3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}丙腈；

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2,1- b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2- 基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2；

8-(二氟甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基- 1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基) 甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3-二氟四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮，ENT 1；或

[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲醇

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为：

8-氯-2-{[5-(²H₃)甲基吡嗪-2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-2-{[5-(²H₃)甲基吡嗪-2-基](²H₂)甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢- 2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-2-{[5-(²H₂)甲基吡嗪-2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

8-氯-2-{[5-(²H₁)甲基吡嗪-2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；

[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基](²H₂)甲醇；或

[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基](²H₁)甲醇，

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物具有R¹，其为乙基或

R²为

以及

R³为氯、氰基、二氟甲基或三氟甲基，

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，式I的化合物具有

R¹为

R²为

以及

R³为氯或氰基，

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明式I的化合物具有

R¹为

R²为

以及

R³为氯，

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明式I的化合物具有

R¹为

R²为

R³为氯，

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患者的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自克罗恩病、帕金森病、卢伊体痴呆、额颞性痴呆、皮质基底性痴呆、进行性核上性麻痹症、麻疯病、阿尔茨海默病、τ蛋白病以及α突触核蛋白病，该方法包含对有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，治疗的疾病或障碍选自克罗恩病、帕金森病、卢伊体痴呆、额颞性痴呆、皮质基底性痴呆、进行性核上性麻痹症、麻疯病、阿尔茨海默病、τ蛋白病以及α突触核蛋白病。

在另一个实施方案中，治疗的疾病或障碍选自卢伊体痴呆，额颞性痴呆，皮质基底性痴呆，进行性核上性麻痹症，麻疯病，炎性肠病，炎性肠综合征，阿尔茨海默病，τ蛋白病，α突触核蛋白病，帕金森病，帕金森病伴痴呆症，濒临风险综合征中的帕金森病，阿尔茨海默病的卢伊体变异体，合并的帕金森氏病和阿尔茨海默病，多系统萎缩，纹状体黑质变性，橄榄体脑桥小脑萎缩，Shy-Drager综合征，溃疡性结肠炎，幼年期帕金森病，斯蒂尔-里查森-奥尔斯泽夫斯基病，Lytico- Bodig或关岛帕金森综合征-痴呆-ALS综合征，皮质基底神经节变性，进行性苍白球萎缩，帕金森-痴呆综合征，帕利多锥体病，遗传性少年肌张力障碍-帕金森综合征，常染色体显性路易体病，亨廷顿病，威尔逊病，遗传性铜蓝蛋白缺乏症，哈-斯二氏病，橄榄体脑桥小脑和脊髓小脑变性，马-约病，家族性肌萎缩-痴呆-帕金森综合征，脱抑制-痴呆-帕金森病-肌萎缩综合征，Gerstmann-Strausler-Scheinker病，家族性进行性皮质下胶质增生，Lubag(X连锁张力障碍帕金森综合征)，家族性底节钙化，具有纹状体坏死的线粒体细胞病，蜡样脂褐质沉积症，家族性帕金森病伴周围神经病变，帕金森病-锥体综合征，神经棘皮细胞增多症和遗传性血色病。

在本发明的另一个实施方案中，治疗的疾病或障碍选自哺乳动物、优选人中的神经系统疾病，最优先帕金森病(也包括其他神经系统疾病，例如偏头痛，癫痫症，阿尔茨海默氏病，尼曼-皮克二氏C型，脑损伤，中风，脑血管疾病，认知障碍，睡眠障碍)或精神疾病(例如焦虑症；造作性障碍；冲动控制障碍；情绪障碍；精神运动障碍；精神障碍；药物依赖性；饮食障碍；以及儿科精神异常)，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的以下式I的化合物或其药学上可接受的盐。另外，式I化合物及其药学上可接受的盐还可以用于治疗与LRRK2相关的其他疾病的方法，例如克罗恩病，麻风病和某些癌症，例如肾癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，肺癌和血癌。

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，华盛顿特区)的第4版正文修订版提供了鉴定本申请中所述的许多疾病的诊断工具。本领域技术人员认识到对于本申请中所述的障碍存在可替代的命名法、疾病分类学和分类系统，包括DMS-IV-TR中所述的那些，且术语和分类系统随医学科学的进展而发展。

通用合成流程

可由下文所述的方法及有机化学领域中已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的改进和转换，制备式(I)的化合物。本申请中使用的原料可在市场上购得或可由现有技术中已知的惯用方法制得[例如标准参考书，例如Compendium of Organic SyntheticMethods，第I-XIII 卷(Wiley-Interscience出版)中所公开的方法]。优选的方法包括，但不限于下文所述的方法。

在任一下列合成顺序中，可能需要和/或希望保护任何所涉及的分子上的敏感性或反应性基团。这可以利用常规保护基得以实现，例如下列文献中所描述的保护基：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；T.W.Greene和P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons， 1991；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1999，以引用的方式将它们并入本说明书。

式I化合物，或其药学上可接受的盐，可依据下文讨论的反应流程制备。除非另外指明，流程中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化是利用具有普通技能的化学家所熟悉的标准程序完成的。

本领域技术人员认可在许多情况中，反应流程1至9中的化合物可能会以非对映异构体和/或对映异构体的混合物的形式生成；其可在合成流程的不同阶段中利用常规技术或这些技术的组合而分离，例如，但不限于，结晶、正相色谱法、反相色谱法和手性色谱法，以得到本发明的单一对映异构体。

本领域技术人员将明白流程、方法和实施例中所用的各种符号、上标和下标是为了方便表示而使用和/或用于反映它们被引导入流程中的顺序，并不想一定对应于所附权利要求书中的符号、上标和下标。流程为可用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不应以任何方式用于限制本发明的范围。

制备本发明的化合物的反应可于适合的溶剂中进行，该适合的溶剂可被有机合成领域中的技术人员轻易地选择出。适合的溶剂可实质上与原料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度(例如，溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)不产生反应。指定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，特定反应步骤的适合溶剂可由本领域技术人员选择。

反应可由本领域中已知的任何适合的方法监测。例如，产物形成可利用光谱法，例如核磁共振光谱(例如，¹H或¹³C)、红外光谱、分光光谱法(例如，UV-可见光)、质谱法，或利用色谱法(例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))进行监测。

式I化合物及其中间体可根据以下的反应流程及随后的讨论而制备。除非另外指明，反应流程及随后的讨论中的R¹、R²和R³的定义与上文所述的相同。一般而言，本发明的化合物可由包含与化学领域中已知的方法类似的方法的方法制备，特别是根据本申请中中所包含的说明。制备本发明的化合物及其中间体的某些方法作为本发明的进一步特征而提供并以下列反应流程进行举例说明。其它方法可描述于实验部分中。本申请中中提供的流程及实施例(包括对应的说明)仅用于举例说明，不想用于限制本发明的范围。

反应流程1

反应流程1描述式(I)的化合物的制备。关于流程1，化合物1.1 和1.2为商购的或可以通过本申请中所述的方法或本领域技术人员熟知的方法制备。在式1.1的化合物中，命名为LG的基团表示适合的离去基，例如卤素基团(例如氯或溴)或三氟甲磺酸酯，其在与式1.2 的胺反应时适合于进行亲核置换。在式1.2的胺化合物中，命名为PG 的基团表示适合的胺保护基，例如对酸敏感性的保护基，其选自2,4- 二甲氧基苄基(DMB)、4-甲氧基苄基(PMB)和叔丁氧羰基(Boc)。例如，可以使式1.1和1.2的化合物在适合的碱例如N,N-二异丙基乙胺 (Hunig碱)或三乙胺存在下在适合的溶剂，例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，得到式1.3的化合物。该反应典型地在升温例如 50-100℃下进行1-48小时期限。可以典型地通过用适合的酸例如乙酸、三氟乙酸或盐酸处理1.3从式1.3的化合物上除去保护基，例如对酸敏感性的保护基(PG)，得到式1.4的化合物。此外，应当理解，在某些情况下，可以使式1.1的化合物与未保护的式R²-NH₂的胺反应，直接得到式1.4的化合物。使用官能团一致性的条件还原式1.4 化合物上的硝基，得到式1.5的化合物。例如，通过用锌粉和氢氧化铵的甲醇溶液处理1.4，或者通过使用适合的催化剂例如氧化铂(IV)在适合的溶剂例如甲醇、乙腈或其混合物中氢化1.4，可以将式1.4化合物上的硝基还原成相应的式1.5的胺。然后使二胺化合物1.5与式1.6 的羧酸偶联，得到式I的期望的化合物，也表示为1.7。与式1.5的二胺和式1.6的羧酸的偶联反应可以中如下条件下进行：在适合的溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺或N-丙基乙酸酯，在适合的碱，例如 N,N-二异丙基乙胺和偶联试剂，例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂环己烷2,4,6-三氧化物或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)存在下碳二亚胺(EDCI)。偶联反应通常在60℃-110℃之间加热。

反应流程2

反应流程2描述式1.7’的化合物制备，其为式I的化合物，其中 R²为如所示的手性2-甲基四氢吡喃-4-基部分。使用公布的方法，化合物2.1与化合物2.2的Prins反应生成吡喃2.3。在水解拆分的酯2.4 后，使用基于酶的方法产生分离的对映体的手性拆分得到式2.5的化合物。氧化2.5得到酮2.6，使用还原氨基化化学方法使其与式2.7的化合物反应，得到式2.8的被保护的胺。可以按照与上述流程1中所述类似的方式使式2.8的被保护的胺与式1.1的化合物反应，得到式 1.3’的化合物。然后可以按照与流程1中分别对1.4、1.5和1.7化合物的所述方法类似的方式制备式1.4’、1.5’和1.7’的化合物。

反应流程3

反应流程3描述式3.13的化合物的制备，其为式I的化合物，其中 R²为如所示的手性2-氰基甲基四氢吡喃-4-基部分。使用公布的方法，化合物3.1与丁-3-烯-1-醇的Prins反应生成吡喃3.2。氧化3.2得到酮3.3，使用还原氨基化化学方法使其与二甲氧基苄基胺反应，得到式3.4的被保护的胺。可以按照与上述流程1中所述类似的方式使式3.4的被保护的胺与式1.1的化合物反应，得到式3.5的化合物。在酸性条件下除去保护基，得到3.6。通过催化氢化或通过用金属例如锌或铁处理，还原3.6的硝基，得到二胺3.7。用酸3.8在本领域技术人员已知的不同偶联条件下酰化3.7，得到3.9。可以在热条件下使酰胺3.9脱水，得到3.10。用露易斯酸例如BCl₃、TMSI、AlCl₃使3.10 脱保护或通过钯催化的氢解得到醇3.11。然后可以将醇3.11转化成活化的离去基，例如，但不限于磺酸酯，例如甲磺酸酯3.12。然后可以通过用氰根阴离子对甲磺酸酯进行亲核置换制备式3.13的化合物。

反应流程4

反应流程4描述式4.8的化合物的制备，其为式I的化合物，其中R²为手性2-甲基四氢吡喃-4-基部分，且R³为如所示的氰基。该反应从已知酸4.1开始，其与原位制备的N-羟基-2-硝基乙烯胺反应，得到4.2。用活化羧酸的试剂处理硝基胺4.2，然后缩合，得到喹诺酮4.3。可以用磷酰氯或亚硫酰氯将4.3的酚转化成活化的氯化物4.4。氯化物4.4可以与适合的胺例如2.8进行亲核置换，得到4.5。可以使 4.5脱保护，得到4.6，然后还原4.6，得到二胺4.7。可以按照与上述类似的方式，通过与适合的酸R¹CO₂H缩合，由4.7制备式4.8的化合物。

反应流程5

反应流程5描述式5.6的化合物的制备，其为式I的化合物，其中R²为手性2-甲基四氢吡喃-4-基部分，且R³为如所示的二氟甲基。用2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮和适合的铂配合物例如cataCXium A Pd G2 和碱例如磷酸三钾n-水合物在惰性溶剂例如甲苯中处理化合物5.1，得到化合物5.2。可以用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或其它类似条件除去5.2的苯甲酰基。或者，用甲醇钠在醇溶剂中除去苯甲酰基。如上所述除去5.3的保护基(例如DMB基团)，并且可以还原5.4 的硝基，得到二胺5.5。可以按照与上述类似的方式，通过5.5与适合的酸R¹CO₂H缩合，由5.5制备式5.6的化合物。

反应流程6

反应流程6描述式6.9的化合物的制备，其为式I的化合物，其中R²为手性4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基部分，且R³为如所示的氰基。该胺可以通过美国公布的专利申请20150141402中所述的方法得到。这一系列化合物可以如上述实例中所述，通过6.2与磷酰氯或亚硫酰氯在适合的惰性溶剂中反应形成氯化物6.3进行制备。用胺6.4 在适合的碱例如Hunig碱(N,N-二异丙基乙胺)或三乙胺存在下处理所述氯化物，得到6.5。通过用酸例如三氟乙酸或盐酸处理6.5除去保护基。可以通过标准还原氨基化，使用甲醛或还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，使仲胺6.6甲基化。可以通过用铂催化剂氢化，还原化合物6.7的硝基，或者可以用适合的金属例如铁或锌还原硝基。所要求保护的化合物6.9可以通过与适合的酸R¹CO₂H在上述条件下缩合由6.8制备。

反应流程7

反应流程7描述式7.5的化合物的制备，其为式I的化合物，其中R²为如所示的手性3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-胺部分。用胺7.2在适合的碱例如Hunig碱或三乙胺存在下处理氯化物7.1，得到7.3。可以通过用铂催化剂氢化，还原化合物7.3的硝基，或者可以用适合的金属例如铁或锌还原硝基，然后可以通过与适合的酸R¹CO₂H在上述条件下缩合由7.4制备化合物7.5。

反应流程8

反应流程8描述式8.5的化合物的制备，其为式I的化合物，如所示其中R²为手性(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺部分且R³为氰基。用手性胺8.2在适合的碱例如Hunig碱或三乙胺存在下处理氯化物，得到 8.3。可以通过用铂催化剂氢化，还原化合物8.3的硝基，或者可以用适合的金属例如铁或锌还原硝基，然后可以通过与适合的酸R¹CO₂H 在上述条件下缩合由8.4制备化合物8.5。

反应流程9

反应流程9描述式9.8的化合物的制备，其为式I的化合物，如所示其中R²为手性2-甲基四氢吡喃-4-基部分且R³为三氟甲基。用胺2.8 在适合的碱例如Hunig碱或三乙胺存在下处理氯化物9.3，得到9.5。在酸性条件下除去保护基得到9.6。可以通过用铂催化剂氢化，还原化合物9.6的硝基，或者可以用适合的金属例如铁或锌还原硝基，然后可以通过与适合的酸R¹CO₂H在上述条件下缩合由9.7制备所要求保护的化合物9.8。

流程1至9中一般性描述的方法不应以任何限制性方式进行解释。本领域技术人员明白可以使用一些反应步骤的顺序和条件的变化形式以得到式I化合物。有机合成领域的技术员可以进行该方法的最佳利用的选择。制备式I化合物的方法的更具体实例提供在以下实施例中，同样地，本领域技术人员也不应以限制性方式解释这些方法。

实验方法

以下内容举例说明本发明的各种化合物的合成。可利用这些实施例中举例说明的方法，单独或与本领域中通常已知的技术组合，以制备本发明范围内的其它化合物。

实验通常于惰性气氛(氮或氩)中进行，特别是在使用对氧或湿气敏感的试剂或中间体的情况。商购的溶剂和试剂通常是直接使用而没有进一步纯化。在适当的情况下使用无水溶剂，通常是购自Acros Organics的

产品、购自Sigma-Aldrich的AldrichSure/Seal^TM产品或购自EMD Chemicals的

产品。在其它情况中，将商购的溶剂通过填充了

分子筛的柱，直到达到水的下列QC标准：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃为<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二

烷和二异丙基胺为<180ppm。对于非常敏感的反应，可进一步将溶剂以金属钠、氢化钙或分子筛处理，并就在使用前蒸馏。通常在进一步进行反应或送交做生物试验之前使产物在真空下干燥。质谱数据利用液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱法(GCMS)仪器报告。核磁共振(NMR)的化学位移数据以相对于所用氘化溶剂的残留谱峰的百万分之份数(ppm，δ)表示。在一些实施例中，进行手性分离以分离出一些本发明的化合物的对映异构体或非对映异构体(一些实施例中，分离出的对映异构体根据其洗脱顺序指定为ENT 1和ENT 2，并且根据其洗脱顺序将分离的非对映异构体指定为DIAST 1和DIAST 2)。一些实施例中，对映异构体的旋光度使用偏光计测量。根据所观察到的旋光度数据(或其比旋光度数据)，具有顺时针方向的旋光度的对映异构体指定为(+)对映异构体，具有逆时针方向的旋光度的对映异构体指定为(-)对映异构体。外消旋化合物以在该结构式旁标示(+/-)来表示；在一些情况中，标示出的立体化学表示该化合物的取代基的相对(不是绝对)构型。

一般通过LCMS进行经历可检测中间体的反应，并且使其进行至完全转化，然后添加随后的试剂。对于参比其它实施例或方法中的方法的合成，反应条件(反应时间和温度)可变。通常，反应后进行薄层色谱法或质谱法，并且在适合时进行后处理。在实验之间纯化可以变化：通常，对用于洗脱剂/梯度的溶剂比进行选择以便得到适合的R_f或保留时间。这些制备例和实施例中的全部原料为商购的或可以通过本领域已知的方法或如本申请中所述制备。

在空气中或使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体时在惰性气氛 (氮气或氩气)气氛中进行反应。适当时，使用热枪在动态真空下干燥反应装置，并使用无水溶剂(由Aldrich Chemical Company，Mil- waukee，Wisconsin生产的Sure-SealTM产品或由EMDChemicals， Gibbstown，NJ生产的DriSolvTM产品)。商业溶剂和试剂在没有进一步纯化的情况下使用。指示时，使用Biotage Initiator或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波等通过微波辐射加热反应体系。使用薄层色谱法(TLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)和高效液相色谱法(HPLC) 分析监测反应进程。TLC在带有荧光指示剂(激发波长为254nm)的预涂硅胶板上进行，并在紫外光下和/或用I2，KMnO₄，CoCl2，磷钼酸和/或钼酸铈铵染色进行显色。在配备Leap Technologies自动进样器， Gemini C18柱，MeCN/水梯度以及TFA，甲酸或氢氧化铵改性剂的 Agilent 1100系列仪器或类似仪器上获得LCMS数据。使用Waters ZQ质谱仪，以正离子模式和负离子模式两种模式从100至1200Da扫描，分析柱洗脱剂。还使用了其它类似仪器。使用Gemini或XBridge C18 柱，MeCN/水梯度以及TFA、甲酸或氢氧化铵改性剂的Agilent 1100 系列仪器和相当仪器上获得GPLC数据。使用Isco CombiFlashCompanion，AnaLogix IntelliFlash 280，Biotage SP1或Biotage Isolera Oneinstruments和预填充的Isco RediSep或Biotage Snap硅胶柱等，通过中等性能液相色谱法(MPLC)进行纯化。使用Berger或Thar仪器和类似仪器通过手性超临界流体色谱法(SFC)进行手性纯化；手性PAK- AD，-AS，-IC，手性-OD或-OJ柱；以及CO2单独或与MeOH，EtOH，iPrOH或MeCN的混合物，或使用TFA或iPrNH2进行修饰。UV检测用于触发馏分收集。

质谱数据由LCMS分析报告。通过大气压化学电离(APCI)，电喷雾电离(ESI)，电子碰撞电离(EI)或电子散射(ES)电离源进行质谱法 (MS)。质子核磁光谱法(1H NMR)的化学位移以百万分之几的四甲基硅烷低场给出，并记录在300、400、500或600MHz Varian光谱仪上。化学位移以相对于氘代溶剂残留峰的百万分之一(ppm，δ)表示。峰形描述如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，宽单峰；app，明显。如上所述，在Berger分析仪器上获得分析性SFC数据。使用1dm样品池在PerkinElmer 343 型旋光仪上获取旋光数据。硅胶色谱法主要使用中压Biotage或ISCO 系统，应用包括Biotage和ISCO在内的各种商业供应商预先包装的柱进行。

除非另有注释，否则化学反应在室温(约23摄氏度)下进行。

以下描述的化合物和中间体使用ACD/ChemSketch 2012提供的命名规则命名，文件版本为C10H41，Build 69045(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，加拿大)。ACD/ChemSketch 2012提供的命名规则是本领域技术人员熟知的，并且认为 ACD/ChemSketch 2012提供的命名规则通常与IUPAC(国际纯和应用化学联合会)有关有机化学和CAS索引规则的推荐一致。

在如下的实验部分中，可能使用了如下缩写。ACN为乙腈； Ac₂O为乙酐；br为宽峰；℃为摄氏度；CDCl₃为氘代氯仿；CD₃OD为氘代甲醇；CH₃NO₂为硝基甲烷；d为双峰；DCM为二氯甲烷；DEA 为二乙胺；DIAST为非对映异构体；DIEA为N,N-二异丙基乙胺； DMB为二甲氧基苄基；DMSO为二甲亚砜，EDCI为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；ENT为对映体；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；ES为电喷雾；FA为甲酸；g为克；h为小时；HCl为盐酸；H₂为氢；H₂O为水；HPLC为高效液相色谱法；Hz为赫兹； K₂CO₃为碳酸钾；L为升；LC为液相色谱法；LCMS为液相色谱法质谱法；m为多重峰；M为摩尔浓度；MeOH为甲醇；MgSO₄为硫酸镁； MHz为兆赫；min为分钟；mL为毫升，mM为毫摩尔浓度；μL为微升；μM为微摩尔浓度；MS为质谱法；MsCl为甲磺酰氯；MTBE为甲基叔丁基醚；NADPH为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；N₂为氮气；NEt₃为三乙胺；NaHCO₃为碳酸氢钠；Na₂SO₄为硫酸钠；NH₄Cl为氯化铵；NH₄HCO₃为碳酸氢铵；NH₄OH为氢氧化铵；NMR为核磁共振， PE为石油醚；PSI为磅/平方英寸；Pt/C为披钯碳；RT为保留时间或室温，视上下文而定；s为单峰；SFC为超临界流体色谱法；t为三重峰；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱法；且T3P 为丙基膦酸酐。

制备P1

(2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(P1)

步骤1.顺式-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(C1)的合成。

在硫酸水溶液(20％w/w，565g)中合并丁-3-烯-1-醇(39.0mL，453 mmol)和乙醛(25.5mL，454mmol)，在80℃搅拌5天。将该反应混合物冷却至室温，用乙醚萃取，然后用二氯甲烷萃取；用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-25％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：11.2g，96.4mmol， 21％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.99(ddd，J＝11.8，4.9，1.7Hz， 1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.35-3.46(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)， 1.48(dddd，J＝12.5，12.4，11.1，4.9Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14-1.24(m，1H)。

步骤2.丁酸(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯(C2)的合成。

将丁酸乙烯酯(78.6mL，620mmol)和Novozyme 435(固定化南极假丝酵母(Candidaantarctica)脂肪酶B，25g)加到C1(150g，1.29mol) 在四氢呋喃(1.3L)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时，此时通过硅藻土垫过滤，然后用二氯甲烷冲洗2次。真空浓缩合并的滤液，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-10％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为油状物。收率：51.5g，276mmol，45％。通过对C32(参见制备P10)进行的X射线结构测定，确认了C2和随后中间体的绝对构型。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.82-4.92(m，1H)，3.99(ddd，J＝11.9，4.9，1.7Hz，1H)，3.42-3.52(m，2H)，2.25(t，J＝7.4Hz，2H)，1.92- 2.00(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，1.52-1.69(m，3H)，1.28(ddd， J＝12，11，11Hz，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz， 3H)。

步骤3.(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(C3)的合成。

用氢氧化锂(19.9g，831mmol)在水(120mL)中的溶液处理C2(51.5 g，276mmol)在甲醇和四氢呋喃(1:1，700mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过减压浓缩除去有机溶剂后，用二氯甲烷将水性残余物萃取4次；用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为无色油状物。收率：27.3g，235mmol，85％。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ3.99(ddd，J＝11.8，4.8，1.7Hz，1H)，3.71-3.80 (m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.48(dddd，J＝12.5， 12.4，11.1，4.8Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14-1.24(m，1H)。

步骤4.(2R)-2-甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(C4)的合成。

用冰浴冷却C3(27.3g，235mmol)在丙酮(980mL)中的溶液，滴加 Jones试剂(2.5M，103mL，258mmol)进行处理。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温，再搅拌30分钟，冷却至0℃。加入2- 丙醇(18mL，240mmol)，持续搅拌30分钟。真空浓缩该混合物后，使残余物分配在水与二氯甲烷之间；用二氯甲烷将水层萃取3次，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到产物，为淡黄色油状物。收率：23g，200mmol，85％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.25(ddd，J＝11.5，7.4，1.3Hz，1H)，3.70(dqd，J＝12.2，6.1，2.7Hz， 1H)，3.64(ddd，J＝12.2，11.6，2.8Hz，1H)，2.55(dddd，J＝14.6， 12.4，7.4，1.0Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.4，2.3，2.3Hz，1H)，2.21- 2.31(m，2H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)。

步骤5.(2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺 (P1)的合成。

将1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(20.3mL，135mmol)加到C4(10.3g， 90.2mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌1 小时。然后冷却至-78℃；滴加硼氢化锂溶液(2M的四氢呋喃溶液， 45.1mL，90.2mmol)，在-78℃持续搅拌2小时。缓慢温热至室温过夜后，通过小心添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭。加入乙酸乙酯(250mL)和足量水以溶解沉淀，用乙酸乙酯萃取水层；用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％- 5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为无色油状物(10.4g)。对混合级分进行类似纯化，又得到产物(3.7g)。合并收率：14.1g，53.1 mmol，59％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.42-6.47(m，2H)，3.99(ddd，J＝11.6，4.6，1.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.76(s，2H)，3.36-3.45(m，2H)，2.63-2.73(m， 1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.38(dddd，J＝13，12， 11，4.7Hz，1H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，1.10(ddd，J＝11，11，11 Hz，1H)。

制备P2

顺式-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺(P2)

步骤1. 2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇(C5)的合成。

将(苄氧基)乙醛(25.0g，166mmol)和丁-3-稀-1-醇(12.0g，166 mmol)在二氯甲烷(550mL)中的溶液以滴加方式加到0℃的三氟乙酸 (57g，500mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温(20℃)搅拌18小时，此时真空浓缩。在将残余物溶于甲醇(450mL) 后，用碳酸钾(80g，580mmol)处理，将该反应混合物在20℃搅拌5小时。加入来自采用(苄氧基)乙醛(20.0g，133mmol)的类似反应的反应混合物，过滤合并的混合物。减压浓缩滤液，使其分配在水(500mL) 与乙酸乙酯(200mL)之间。然后用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取水层，真空浓缩合并的有机层。进行硅胶色谱法(梯度：20％-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色油状物。根据对¹H NMR光谱的研究推定该物质为顺式和反式异构体的混合物。合并收率：42.9g，193 mmol，64％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.26(m，5H)，4.64-4.53(m，2H)，[4.29-4.25(m)，4.11-3.76(m)和3.59-3.40(m)，总计6H]， [1.96-1.83(m)，1.71-1.48(m),和1.36-1.24(m)，总计4H，假定；部分被水峰遮蔽]。

步骤2. 2-[(苄氧基)甲基]四氢-4H-吡喃-4-酮(C6)的合成。

将氯铬酸吡啶鎓(48g，220mmol)加到C5(22.9g，103mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温(20℃)搅拌18小时。然后与采用C5(20g，90mmol)进行的类似反应体系合并，过滤该混合物，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色油状物。合并收率：36.2 g，164mmol，85％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40-7.27(m，5H)， 4.65-4.58(m，2H)，4.36(ddd，J＝11.5，7.5，1.5Hz，1H)，3.85(dddd， J＝11，5，4，3Hz，1H)，3.72(ddd，J＝12.3，11.5，2.8Hz，1H)， 3.58(dd，一半ABX模式，J＝10.5，4.0Hz，1H)，3.55(dd，一半ABX 模式，J＝10.3，5.3Hz，1H)，2.63(dddd，J＝15，12，7.5，1Hz，1H)， 2.56-2.47(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)。

步骤3.顺式-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氢-2H-吡喃- 4-胺(P2)的合成。

将1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(23g，140mmol)加到C6(20g，91 mmol)在甲醇(275mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温(20℃)搅拌 24小时，此时将其冷却至-78℃，以滴加方式用硼氢化锂(2M的四氢呋喃溶液；46.0mL 92.0mmol)处理。将该反应混合物缓慢地温热至室温，然后在室温搅拌过夜。与采用C6(16.18g，73.5mmol)的类似反应混合物合并，真空浓缩。将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和水(200mL)合并，用乙酸乙酯(4x200mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-9％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为淡黄色油状物。合并收率：52.0g，140mmol，85％。LCMS m/z 371.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ7.38-7.25(m，5H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，一半 AB四重峰，J＝2.5Hz，1H)，6.43(dd，一半ABX模式，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.58(AB四重峰，J_AB＝12.0Hz，Δν_AB＝23.2Hz，2H)，4.07(ddd， J＝11.5，4.5，1.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(s，2H)， 3.59-3.39(m，4H)，2.75-2.65(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.48-1.35 (m，1H)，1.23-1.12(m，1H)。

制备P3

N⁴-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺(P3)

步骤1. 4,6-二氯-3-硝基喹啉(C7)的合成。

将N,N-二甲基甲酰胺(3.1mL，40mmol)和亚硫酰氯(97％，6.9mL， 93mmol)加到6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(15.38g，68.48mmol)在二氯甲烷 (140mL)中的混悬液中，回流加热该反应混合物。5小时后，将其冷却至室温，再用二氯甲烷(25mL)稀释，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(250 mL)。用二氯甲烷(100mL)萃取水层，然后通过硅藻土垫，随后用二氯甲烷(50mL)冲洗。用硫酸镁干燥合并的有机层和有机滤液，过滤，真空浓缩，得到浅黄褐色固体。收率：16.8g，定量。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ9.25(s，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)。

步骤2.N-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯-N-(2,4- 二甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-4-胺(C8)的合成。

将化合物C7(17.2g，70.8mmol)缓慢地加到P2(20.8g，56.0mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(21.7g，168mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温(25℃)搅拌16小时，此时LCMS分析显示转化成产物：LCMS m/z 578.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。将该反应混合物浓缩酯其原始体积的一半，用水(400mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：26.1g，45.2mmol，81％收率。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ9.02(s，1H)，8.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.36-7.25(m，5H)，6.82(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.22-6.18(m，2H)，4.57(AB四重峰，J_AB＝12.3Hz，Δν_AB＝9.1Hz，2H)，4.40-4.27(m，2H)，4.15-4.07(m，1H)，3.83-3.73 (m，1H)，3.69(s，3H)，3.59-3.40(m，4H)，3.54(s，3H)，2.00-1.91 (m，3H)，1.78-1.66(m，1H)。

步骤3.N-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯-3-硝基喹啉-4-胺(C9)的合成

将三氟乙酸(11.8g，103mmol)缓慢地滴加到20℃的C8(6.00g， 10.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，此时LCMS分析显示转化成产物：LCMSm/z 427.9(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。然后与来自C8(1.95g，3.37mmol)的类似转化的反应混合物合并，真空浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(4x100mL)萃取；用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到产物，为黄色固体(6.40g)，通过¹H NMR分析发现包含一些乙酸乙酯。合并收率，对溶剂校准：5.69g，13.3mmol，96％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.36(s，1H)，9.07(br d，J＝9.0Hz，1H)， 8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.0， 2.0Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，4.59(AB四重峰，J_AB＝12.0Hz，Δν_AB＝7.2Hz，2H)，4.34-4.22(m，1H)，4.18(ddd，J＝12.0，4.5，1.5 Hz，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.49(dd，ABC模式的成分，J＝10.3，4.3Hz，1H)，2.21-2.12(m，2H)，1.88-1.76(m， 1H)，1.66-1.55(m，1H)。

步骤4.N⁴-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-6-氯喹啉- 3,4-二胺(P3)的合成。

将披钯碳(5％；1.37g)一次性地加到20℃的C9(6.0g，14mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中。用氩气净化该反应混合物，然后用氢气饱和，在50psi氢气气氛中在20℃搅拌3小时。过滤，真空浓缩滤液，得到产物，为棕色固体。收率：5.75g，14.4mmol，定量。LCMS m/z397.8(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.47(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39 (dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.36-7.24(m，5H)，4.56(AB四重峰， J_AB＝12.3Hz，Δν_AB＝9.9Hz，2H)，4.09(ddd，J＝12，4.5，1Hz，1H)， 3.90(br s，2H)，3.57-3.40(m，5H)，3.39-3.31(br m，1H)，1.91-1.82 (m，2H)，1.66-1.53(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)。

制备P4

3-氨基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]喹啉-6-甲腈(P4)

步骤1. 4-羟基-3-硝基喹啉-6-甲腈(C10)的合成。

该反应分两个相同批次进行。将6-溴-3-硝基喹啉-4-醇(25.0g， 92.9mmol)、亚铁氰化钾(II)三水合物(13.7g，32.4mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(5.15g，9.29mmol)、碳酸钠(11.8g，111mmol)和乙酸钯(II)(1.04g，4.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(350mL)中的混合物在140℃加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，合并两个批次，通过硅藻土过滤。缓慢地用N,N-二甲基甲酰胺(200mL)和叔丁基甲基醚(3.0L)冲洗滤饼，同时搅拌滤液。深色固体在搅拌时从滤中沉淀，将得到的混合物在20℃搅拌15分钟，然后过滤。真空浓缩该第二批滤液至约40mL体积；用叔丁基甲基醚(～200mL)稀释残余物，将得到的黄色沉淀通过过滤采集，然后与乙酸乙酯(～200mL)一起研磨。得到产物，为深黄色固体。合并收率：20g，93mmol，50％。LCMS m/z 216.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.00(s，1H)，8.51(d， J＝2.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz， 1H)。

步骤2. 4-氯-3-硝基喹啉-6-甲腈(C11)的合成。

向15℃的C10(5.00g，23.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入磷酰氯(9.85g，64.2mmol)，将该反应混合物在15℃搅拌1.5小时。然后倾入冰水(100mL)，过滤得到的混悬液。将采集的固体溶于四氢呋喃(100mL)，通过硅胶垫过滤。真空浓缩滤液，得到产物，为白色固体。收率：3.10g，13.3mmol，收率57％。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ9.39(s，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.35(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)。

步骤3. 4-[(6-氰基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(C12)的合成。

将4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用D.C.Behenna等人在 2015年5月21日的美国专利申请2015 0141402 A1中所述的方法制备； 2.30g，10.3mmol)溶于乙腈(20mL)。将N,N-二异丙基乙胺(2.01g， 15.5mmol)和C11(3.04g，13.0mmol)加到该溶液中，将该反应混合物在20℃搅拌14小时。真空除去挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化(梯度：9％-17％四氢呋喃的石油醚溶液)，得到产物，为淡黄色固体。收率：3.20g，7.63mmol，74％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.52(s， 1H)，9.21-9.04(br m，1H)，8.48(br s，1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.00(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，4.88-4.74(m，1H)，4.23(br dd，J＝9.7， 8.8Hz，1H)，4.05-3.89(br m，1H)，3.89-3.75(m，1H)，3.60(ddd，J＝11.4，8.4，1.3Hz，1H)，1.51(s，9H)。

步骤4. 4-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基喹啉-6-甲腈(C13)的合成。

将三氟乙酸(1mL)加到15℃的C12(1.10g，2.62mmol)在二氯甲烷 (2mL)中的溶液中。在15℃将该反应混合物搅拌1小时后，此时LCMS 分析显示转化成产物：LCMS m/z 320.1[M+H]⁺，真空浓缩，通过添加碳酸氢钠水溶液(60mL)中和。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取得到的混合物，减压浓缩合并的有机层，得到产物，为淡黄色固体。收率：810 mg，2.54mmol，97％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)， 9.00(s，1H)，8.68-8.57(br m，1H)，8.13(brAB四重峰，J_AB＝8.5Hz，Δν_AB＝48.4Hz，2H)，4.61-4.43(m，1H)，3.58(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，3.41-3.28(m，1H)，3.26-3.12(m，1H)，3.12(dd，J＝11.8，7.3 Hz，1H)。

步骤5. 4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基喹啉-6-甲腈 (C14)的合成。

将三乙酰氧基硼氢化钠(2.15g，10.1mmol)加到0℃的C13(810mg， 2.54mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中。将甲醛水溶液(37％，824mg， 10.2mmol)加到0℃的反应混合物中，历时20分钟，然后在室温持续搅拌1小时，此时LCMS分析小时转化成产物：LCMS m/z 334.1[M+H]⁺。通过真空浓缩除去溶剂后，通过添加碳酸氢钠水溶液就残余物碱化至 pH 8，过滤，减压浓缩，得到产物，为红色固体。收率：780mg， 2.34mmol，92％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，特征峰：δ9.59(br d， J＝8.8Hz，1H)，9.48(s，1H)，8.55(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，3.29-3.03(m，3H)，2.86(ddd， J＝9.9，5.1，2.0Hz，1H)，2.47(s，3H)。

步骤6. 3-氨基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]喹啉-6-甲腈 (P4)的合成。

将披钯碳(10％；1g)加到C14(3.00g，9.00mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中，将该反应混合物在氢气气囊中在25℃氢化2小时。然后通过硅藻土过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：17％-33％四氢呋喃的石油醚溶液)，得到产物，为淡黄色固体。收率：1.30g，4.29mmol，48％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(s，1H)，8.24(d， J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，1.8Hz， 1H)，4.32-4.19(m，1H)，4.09-3.96(m，3H)，3.18-2.97(m，3H)， 2.64(ddd，J＝9.7，6.6，1.8Hz，1H)，2.41(s，3H)。

制备P5

6-氯-N⁴-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(P5)

步骤1.(反式-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(C15)的合成。

将反式-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3-醇(参见M.Chini等人， Tetrahedron 1994，50，1261-1274)(14.8g，103mmol)和二碳酸二叔丁酯(23.0g，105mmol)在乙酸乙酯(345mL)中的溶液加到披钯碳(10％， 1.5g)中，将该反应混合物在50psi氢气气氛中在20℃-25℃搅拌22小时。然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯和甲醇冲洗滤垫。真空浓缩合并的滤液，将残余物与二氯甲烷(10mL)和[9:1石油醚/四氢呋喃](60mL)的混合物一起研磨一次，得到产物，为白色固体。收率：15.8g.72.7 mmol，71％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.71-4.62(br s，1H)，4.01 (dd，J＝11，4Hz，1H)，3.98-3.87(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.40 (ddd，J＝12，12，2Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.0，9.5Hz，1H)，1.96- 1.88(m，1H)，1.59-1.47(m，1H，假定；部分被水峰遮蔽)，1.47(s， 9H)。

步骤2.(3-氧代四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(C16)的合成。

用[1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)- 酮](戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)；81.6g，192mmol)处理 C15(35.1g，162mmol)在二氯甲烷(540mL)中的溶液，在25℃搅拌18 小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液(250mL)处理该反应混合物；搅拌30分钟后，分离各层，用二氯甲烷(200mL)将水层萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：10％-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色油状物(27.95g)，其包含来源于氧化试剂的一些芳族物质。将该物质直接用于下一步。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，仅产物峰：δ5.49- 5.38(brs，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.08(AB四重峰，J_AB＝14.8Hz，Δν_AB＝40.3Hz，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.89(ddd，J＝12.0，11.5， 3.0Hz，1H)，2.75-2.63(m，1H)，1.96-1.81(m，1H)，1.44(s，9H)。

步骤3.(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(C17)的合成。

将C16(来自上述步骤；27.95g)在二氯甲烷(124mL)中的溶液缓慢地加到0℃的四氟硼酸二氟-4-吗啉基锍(XtalFluor-

；39.5g，163 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(28.6g，177mmol)在二氯甲烷(384mL)中的混悬液中，将该反应混合物缓慢地温热至25℃。3天后，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)处理该反应混合物，用二氯甲烷(500mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱剂： 10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：8.93g， 37.6mmol，23％，2步。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.91-4.75(brm，1H)，4.18-3.94(m，3H)，3.55-3.43(m，1H)，3.46(dd，J＝30.4，12.8 Hz，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.86-1.71(m，1H)，1.47(s，9H)。

步骤4. 3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(C18)的合成。

将氯化氢的甲醇溶液(4M，16.8mL，67.2mmol)加到10℃的C17 (3.18g，13.4mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中。将该反应混合物在10℃搅拌1小时后，真空浓缩，得到产物，为白色固体。收率：2.32g， 13.4mmol，定量。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.03-8.89(br s， 3H)，4.06-3.57(m，4H，假定；部分被水峰遮蔽)，3.57-3.47(m，1H)， 2.20-2.08(m，1H)，1.88-1.72(m，1H)。

步骤5. 6-氯-N-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(C19) 的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(9.2mL，52.8mmol)加到10℃的C7(3.2g， 13.2mmol)和C18(2.32g，13.4mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中，将该反应混合物在10℃搅拌16小时。然后与采用C7(1.2g，4.9mmol和90 mg，0.37mmol)的另外两个反应体系合并，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色固体。合并收率：4.5g，13mmol，70％。LCMS m/z 344.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.40(s，1H)，8.60(br d， J＝10.1Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.77(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，4.40-4.26(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)， 3.59(br ddd，J＝12，12，1Hz，1H)，3.48(dd，J＝29.0，12.8Hz，1H)， 2.40-2.32(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)。

步骤6. 6-氯-N⁴-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(P5)的合成。

在20℃用氮气给C19(4.40g，12.8mmol)和披钯碳(5％；250mg)在四氢呋喃(50mL)中的混合物脱气，然后在50psi和20℃进行氢化2小时。过滤该反应混合物，用四氢呋喃(3x10mL)洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液，与来自采用C19(100mg，0.29mmol)进行的类似反应的粗产物合并，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为黄色固体。合并收率：3.9g，12.4mmol，95％。LCMS m/z 314.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(s，1H)，7.90 (d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3.99-3.93(br s，2H)，3.85-3.69(m，2H)， 3.51-3.42(m，1H)，3.44(dd，J＝31.3，12.7Hz，1H)，2.10-1.95(m， 2H)。

制备P6

6-氯-N⁴-[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P6)

步骤1：[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C20) 的合成。

用三乙胺(0.46mL，3.3mmol)处理(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3- 醇(参见M.A.Brodney等人在PCT国际专利申请号WO 2016009297 A1 中所述，2016年1月21日公布)(383mg，3.27mmol)和二碳酸二叔丁酯(714g，3.27mmol)在二氯甲烷(33mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩，得到产物，为灰白色固体。收率：707mg， 3.25mmol，99％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.69-4.56(br s，1H)， 4.02(br dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.58-3.44(m， 2H)，3.40(ddd，J＝12.1，11.7，2.3Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.3，9.4 Hz，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.58-1.48(m，1H，假定；部分被水峰遮蔽)，1.47(s，9H)。

步骤2.[(4S)-3-氧代四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C21)的合成。

用[1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)- 酮](95％；1.74g，3.90mmol)处理C20(707mg，3.25mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，在室温搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)使该反应混合物猝灭，搅拌30分钟。用二氯甲烷将水层萃取2次，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：20％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色固体。收率：546mg，2.54mmol，78％。GCMS m/z 215.1[M⁺]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.49-5.36(br s，1H)， 4.49-4.36(m，1H)，4.05(AB四重峰，J_AB＝14.6Hz，Δν_AB＝38.1Hz， 2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.85(ddd，J＝12.1，11.3，3.1Hz，1H)， 2.70-2.59(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.41(s，9H)。

步骤3：[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(C22)的合成。

将C21(540mg，2.51mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液缓慢地加到0℃的四氟硼酸二氟-4-吗啉基锍(1.22g，5.02mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(0.9mL，5.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，除去冰浴，将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后在40℃搅拌90分钟。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液慎重地处理该反应混合物{慎重：气体放出}。用二氯甲烷将水层萃取2次，用水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：15％-45％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为黄色固体，用于下一步。通过¹HNMR 分析，该物质中有一些杂质。GCMS m/z 138.1{[M–(2-甲基丙-1-烯和二氧化碳)]+H}⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，仅产物峰：δ4.93-4.81 (m，1H)，4.16-3.93(m，3H)，3.51-3.43(m，1H)，3.45(dd，J＝30.4， 12.9Hz，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.45(s，9H)。

步骤4：(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(C23)的合成。

将浓盐酸(2mL)加到C22(来自上述步骤；≤2.51mmol)在乙醇(10 mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到产物，为棕色固体。收率：155mg，0.893mmol，36％，2步。 GCMS m/z 137.1[M⁺]。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.09-3.86(m， 3H)，3.65(dd，J＝31.2，12.9Hz，1H)，3.65-3.56(m，1H)，2.23-2.14 (m，1H)，2.03-1.90(m，1H)。

步骤5：6-氯-N-[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4- 胺(C24)的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.4mmol)加到C7(190mg，0.782 mmol)和C23(136mg，0.783mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中，将该反应混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物，使其分配在水与乙酸乙酯之间。加入少量饱和碳酸氢钠水溶液以便将水层调整至pH 9，用乙酸乙酯将水层萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：5％-35％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为淡黄色固体。收率：164mg，0.477 mmol，61％。LCMS m/z 344.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.39(s，1H)，8.61(br d，J＝10.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)， 8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，4.40-4.26(m，1H)，4.17-4.02(m，2H)，3.59(br ddd，J＝12，12，1.5Hz，1H)，3.48 (dd，J＝29.1，12.7Hz，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.29-2.16(m，1H)。

步骤6：6-氯-N⁴-[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺 (P6)的合成。

将锌粉(97.5％，312mg，4.65mmol)加到C24(160mg，0.466 mmol)在甲醇(3mL)和浓氢氧化铵溶液(3mL)的浆液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时，此时通过硅藻土过滤。用二氯甲烷和甲醇冲洗滤垫，真空浓缩合并的滤液。用半饱和氯化钠水溶液稀释残余物，用二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为浅黄褐色油状物。收率：78mg，0.249mmol，54％。LCMS m/z 314.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(s，1H)，7.89 (d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.1Hz， 1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.84-3.68(m，2H)，3.49-3.40(m，1H)， 3.42(dd，J＝31.4，12.7Hz，1H)，2.07-1.94(m，2H)。

制备P7

N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4-二胺(P7)

步骤1. 3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(C25)的合成。

将6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(2.00g，9.38mmol)在浓硝酸(10mL)中的溶液在50℃搅拌14小时，此时将其倾入水(50mL)。通过过滤分离得到的固体，得到产物，为淡黄色固体。收率：1.80g，6.97mmol， 74％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.46(s，1H)， 8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)。

步骤2. 4-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉(C26)的合成。

将磷酰氯(3.25mL，34.9mmol)加到15℃的化合物C25(3.00g， 11.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，将该反应混合物在15℃搅拌2小时。然后倾入水(80mL)。通过过滤采集沉淀，得到产物，为固体(2.40g)。通过¹H NMR分析该物质不纯，直接用于下一步。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)，仅产物峰：δ9.22(s，1H)，8.40(br s， 1H)，8.03(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)。

步骤3.N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C27)的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(3.36g，26.0mmol)和P1(2.43g，9.16mmol) 缓慢地加到15℃的C26(来自上述步骤；2.40g，≤8.68mmol)在乙腈(30 mL)中的溶液中，将该反应混合物在80℃搅拌30分钟。加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取得到的混合物。真空浓缩合并的有机层，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：9％-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：3.40g，6.73mmol，58％，2 步。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.11(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.15 (d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.22(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.33- 4.44(m，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.68(s，3H)， 3.50(s，3H)，3.36-3.46(m，2H)，1.95-2.10(m，3H)，1.67-1.78(m， 1H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)。

步骤4.N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基) 喹啉-4-胺(C28)的合成。

将三氟乙酸(7.67g，67.3mmol)加到15℃的化合物C27(3.40g， 6.73mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，将该反应混合物在15℃搅拌30分钟。真空除去溶剂，用水(100mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，得到产物(2.50g)，为淡黄色固体，其中部分直接用于下一步。LCMS m/z 355.8[M+H]⁺。

步骤5.N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉- 3,4-二胺(P7)的合成。

将铁粉(314mg，5.62mmol)和氯化铵(301mg，5.63mmol)加到 C28(来自上述步骤，200mg，≤0.54mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中，将该反应混合物在80℃搅拌1小时。然后通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。进行硅胶色谱法(梯度：9％-33％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为浅灰色固体。收率：140mg，0.430mmol，80％， 2步。LCMS m/z 325.9[M+H]⁺。

制备P8

3-氨基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}喹啉-6-甲腈(P8)

步骤1. 4-{(2,4-二甲氧基苄基)[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基] 氨基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C29)的合成。

向C11(8.81g，37.7mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中加入P1(11.0 g，41.5mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.85g，45.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，此时真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：4:1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为粘性橙色油状物，缓慢地固化。收率：15.0g，32.4mmol，86％。LCMS m/z 313.0 [M-(2,4-二甲氧基苄基)+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.18(s，1H)，8.55(br dd，J＝1.3，1Hz，1H)，8.15(d，J＝1.0Hz，2H)，6.88(d， J＝8.0Hz，1H)，6.24-6.30(m，2H)，4.33(br AB四重峰，J_AB＝14.5Hz，Δν_AB＝12Hz，2H)，3.76-3.92(m，2H)，3.62(s，3H)，3.42(s，3H)， 3.3-3.4(m，2H，假定；大部分被水峰遮蔽)，1.83-2.00(m，2H)， 1.70-1.83(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.09(d，J＝6.0Hz，3H)。

步骤2. 4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-3-硝基喹啉-6- 甲腈(C30)的合成。

将C29(15.0g，32.4mmol)和三氟乙酸(18.5g，162mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，此时将其浓缩至20mL 体积，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)处理。用二氯甲烷(3x 150mL) 萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为黄色固体。收率：5.68g，18.2mmol，56％。LCMS m/z 313.0 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.06-9.09(m，2H)，8.30(br d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(dd，一半ABX模式，J＝8.7，1.6Hz，1H)， 8.01(d，一半AB四重峰，J＝8.8Hz，1H)，3.87-3.93(m，1H)，3.69- 3.82(m，1H)，3.3-3.5(m，2H，假定；大部分被水峰遮蔽)，1.87-2.03 (m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.11(d，J＝6.0Hz， 3H)。

步骤3. 3-氨基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}喹啉-6- 甲腈(P8)的合成。

将乙醇(60mL)和水(15mL)加到C30(5.68g，18.2mmol)、铁(10.2 g，183mmol)和氯化铵(9.73g，182mmol)的混合物中。将该反应混合物加热至80℃1小时，此时用乙醇(100mL)稀释，过滤。真空浓缩滤液，使得到的固体分配在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与二氯甲烷(300mL)之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到产物，为棕色固体。收率：4.73g，16.8mmol，92％。LCMS m/z 282.9 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，8.51 (s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)， 3.92-4.00(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.39-3.50(m，2H)，1.78-1.94 (m，2H)，1.56-1.69(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz， 3H)。

制备P9

3-氨基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-6-甲腈(P9)

步骤1. 4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基喹啉-6-甲腈 (C31)的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(251mg，1.94mmol)加到20℃的C11(210 mg，0.899mmol)和(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(77.9mg，0.778mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在20℃搅拌2小时，此时真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％-1％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：210mg，0.706mmol，91％。LCMS m/z 297.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04-10.15 (br m，1H)，9.45(s，1H)，8.55(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(d，一半 AB四重峰，J＝8.5Hz，1H)，7.92(dd，一半ABX模式，J＝8.5，1.8 Hz，1H)，4.65-4.74(m，1H)，3.02-3.10(m，1H)，2.84-2.90(m， 1H)，2.80(dd，一半ABX模式，J＝9.9，5.6Hz，1H)，2.61-2.71(m， 1H)2.46(s，3H)，2.41-2.50(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)。

步骤2. 3-氨基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}喹啉-6-甲腈(P9) 的合成。

向C31(100mg，0.336mmol)在乙醇(1mL)和水(0.25mL)的混合物中的溶液中加入氯化铵(36mg，0.673mmol)和铁粉(75.1mg，1.34 mmol)，将该反应混合物在80℃搅拌1小时。然后过滤，用甲醇(30 mL)洗涤滤饼。真空浓缩来自合并的滤液的有机层，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：112mg，推定定量。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)，特征峰：δ8.65-8.71(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.62(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，5.56-5.70(br s，1H)，5.43(d，J＝10.5 Hz，1H)，4.32-4.46(br m，1H)，2.81(s，3H)，1.84-1.95(m，1H)。

制备P10

6-氯-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P10)

步骤1. 6-氯-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4- 胺(C32)的合成。

将化合物C7(12.2g，50.2mmol)加到P1(13.3g，50.1mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(13.1mL，75.2mmol)在乙腈(250mL)中的溶液中，将该反应混合物加热至55℃过夜。真空浓缩后，使残余物分配在碳酸氢钠水溶液(100mL)与二氯甲烷(150mL)之间。用二氯甲烷(2x50mL) 萃取水层，用三氟乙酸(25mL)处理合并的有机层{慎重：放热！}。20 分钟后，逐步加入饱和碳酸钠水溶液(150mL)，将该混合物搅拌10分钟。用二氯甲烷将水层萃取2次，真空浓缩合并的有机层，得到淡红色固体(17.3g)；将其与乙醚(230mL)一起研磨，得到黄色固体(14.0g)。将部分该固体(10g)进行超临界流体色谱纯化(柱：Lux Amylose-2，5 μm；流动相：65:35二氧化碳/甲醇)，得到产物，为结晶固体。通过对该物质的单晶X射线结构测定，确定了所示的绝对构型：参见下文。收率：7.1g，22mmol，62％(针对从纯化中忽略的物质校准的收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.36(s，1H)，9.11(br d，J＝9Hz，1H)， 8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.9， 2.2Hz，1H)，4.21-4.33(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)，3.50-3.60(m， 2H)，2.11-2.22(m，2H)，1.77(dddd，J＝12，12，12，5Hz，1H)， 1.49(ddd，J＝12，12，11Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)。

C32的单晶X射线结构测定单晶X射线分析

在室温使用Bruker APEX衍射仪进行数据采集。数据采集由ω和由ω和

扫描组成。

通过直接方法，应用SHELX软件组在空间群P2₁2₁2₁中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现全部非氢原子并且使用各向异性置换参数精修。

从傅里叶示差图上发现了位于氮上的氢原子并且进行距离受限精修。其余氢原子位于计算的位置上并且允许运载在其载体原子上。最终的精修包括全部氢原子的各向同性置换参数。

使用PLATON(Spek，2003)进行应用似能方法(Hooft，2008)的绝对结构分析。结果显示正确地指定了绝对结构。该方法计算出结构正确的概率为100.0。将Hooft参数报道为0.017，esd为0.09。

最终R指数为4.8％。最终示差傅里叶揭示没有缺失或异位电子密度。

将相关的晶体、数据采集和精修信息概括在表A中。将原子坐标、键长、键角、扭角和置换参数列在表B–E中。

软件和参考文献

SHELXTL，Version 5.1，Bruker AXS，1997.

PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13.

MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E. Pidcock，G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler,and J.van de Streek，J. Appl.Cryst.2006，39，453-457.

OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K. Howard,andH.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341.

R.W.W.Hooft，L.H.Straver,and A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008， 41，96-103.

H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881.

表A.C32的晶体数据和结构精修。

表B.C32的原子坐标(x 10⁴)和等效各向同性置换参数

将 U(eq)定义为正交化U^ij张量痕迹的三分之一。

表C.C32的键长

和键角[°]。

用于生成等效原子的对称变换。

表D.C32的各向异性置换参数

各向异性置换因子指数采取如下形式：-2π²[h² a*²U¹¹+...+2h k a*b*U¹²]。

表E.C32的氢坐标(x 10⁴)和各向同性置换参数

步骤2. 6-氯-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺 (P10)的合成。

将锌粉(97.5％，12.3g，183mmol)一次性地加到C32(7.40g， 23.0mmol)在甲醇(100mL)和浓氢氧化铵(100mL)中的混悬液中。1小时后，将该反应混合物通过硅藻土过滤；用二氯甲烷(70mL)冲洗滤垫。用水稀释合并的滤液，用二氯甲烷(2x 60mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度： 40％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物。收率：3.68g，12.6 mmol，55％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(s，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，2.2Hz， 1H)，4.02(brdd，J＝12，5Hz，1H)，3.88(br s，2H)，3.29-3.56(m， 4H)，1.82-1.96(m，2H)，1.56(dddd，J＝12，12，12，5Hz，1H)， 1.21-1.31(m，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)。

制备P11

6-(二氟甲基)-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺 (P11)

步骤1. 6-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C33)的合成。

向P1(3.90g，14.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.53mL，49.0 mmol)在乙腈(74mL)中的溶液中加入C7(4.00g，16.5mmol)，将该反应混合物在50℃加热16小时。然后真空浓缩，使残余物分配在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间，此时用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取水层，用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为橙色固体。收率：6.00g，12.7 mmol，86％。LCMS m/z 472.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.02(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69 (dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.24-6.18(m， 2H)，4.34(br s，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.69(s， 3H)，3.55(s，3H)，3.49-3.38(m，2H)，2.02-1.85(m，3H)，1.66-1.52 (m，1H，假定；部分被水峰遮蔽)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)。

步骤2. 2-(4-{(2,4-二甲氧基苄基)[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4- 基]氨基}-3-硝基喹啉-6-基)-2,2-二氟-1-苯乙酮(C34)的合成。

向压力管(250mL)中加入氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(

A Pd G2；85.0mg，0.127mmol)、C33(3.00 g，6.36mmol)和磷酸三钾一水合物(5.86g，25.4mmol)。然后给小瓶抽真空，加入氮气。将这种抽真空循环重复2次，此时加入2,2-二氟- 1-苯乙酮(1.68mL，12.7mmol)在甲苯(37mL)中的溶液，将该反应混合物在110℃加热24小时。冷却至室温后，使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液(250mL)与乙酸乙酯(250mL)之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为橙色固体。收率：2.07g，3.50mmol， 55％。LCMS m/z 592.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.07(s， 1H)，8.49(s，1H)，8.17(d，一半AB四重峰，J＝8.6Hz，1H)，8.08- 7.99(m，3H)，7.65(dd，J＝8，7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8，7Hz，2H)， 6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.20(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.15(s，1H)， 4.35(br s，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.69(s，3H)， 3.47(s，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.07-1.87(m，3H)，1.76-1.64(m， 1H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)。

步骤3. 6-(二氟甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C35)的合成。

将氢氧化钾(1.97g，35.1mmol)和水(1.22mL，67.7mmol)加到C34 (2.0g，3.38mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，将得到的双相反应混合物在100℃剧烈搅拌11小时。使该反应混合物的等分部分分配在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间；有机层的LCMS分析显示存在原料和产物。将该反应混合物冷却至室温，使其分配在饱和碳酸氢钠水溶液(125mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，进行硅胶色谱法(梯度：0％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，没有将C34与C35分离。将分离的混合物再经历所述反应条件24小时，然后以相同方式进行后处理；将粗残余物(再次C35和C34混合物)再经历原始反应条件，本次48小时。将该反应混合物冷却至室温，使其分配在饱和碳酸氢钠水溶液(125mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。得到油状橙色残余物(1.85g)，通过 LCMS分析发现其包含C35和C34。将该物质直接用于步骤4。LCMS m/z488.5[M+H]⁺。

C34至6-(二氟甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢- 2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C35)的改进转化。

将氢氧化钾(267mg，4.76mmol)加到C34(470mg，0.794mmol)在甲苯(4.7mL)和水(0.28mL，16mmol)中的溶液中。将该反应混合物加热至100℃24小时，此时冷却至室温，使其分配在水(150mL)与二氯甲烷(150mL)之间。用二氯甲烷(2x 100mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为橙色固体。收率：337mg，0.691 mmol，87％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.10(s，1H)，8.45(br s， 1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(br dd，J＝8.6，1Hz，1H)，6.86(d， J＝8.2Hz，1H)，6.81(t，J_HF＝56.3Hz，1H)，6.23(dd，一半ABX模式，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.17(d，一半AB四重峰，J＝2.4Hz，1H)，4.38 (br AB四重峰，J_AB＝14Hz，Δν_AB＝8Hz，2H)，4.08-4.02(m，1H)， 3.88-3.78(m，1H)，3.69(s，3H)，3.49(s，3H)，3.46-3.36(m，2H)， 2.07-1.94(m，3H)，1.73-1.62(m，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。

步骤4. 6-(二氟甲基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C36)的合成。

将C35和C34(来自步骤3；1.85g，≤3.38mmol)在二氯甲烷(25mL) 中的溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(1.16mL，15.1mmol)处理。将该反应混合物温热至室温，在室温搅拌20分钟，此时冷却至0℃，用二氯甲烷(20mL)稀释，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)碱化至pH 8。用二氯甲烷(2x 50mL)萃取水层，用饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，然后与乙醚(50mL) 一起研磨，得到产物，为黄色固体。收率，2步：0.70g，2.1mmol，62％。LCMS m/z 338.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.44(s， 1H)，9.34(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(t，J_HF＝56.5Hz，1H)，4.39-4.26 (m，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.61-3.48(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)， 1.89-1.74(m，1H)，1.58-1.46(m，1H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)。

步骤5. 6-(二氟甲基)-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉- 3,4-二胺(P11)的合成。

向Parr反应器中加入C36(0.70g，2.1mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液，然后加入披钯碳(5％；600mg)。用氮气将该混合物净化3次，反充氢气，此时在30psi氢化2小时，然后用四氢呋喃(50mL)稀释该反应混合物，通过硅藻土垫过滤。用四氢呋喃(3x 50mL)洗涤滤垫，真空浓缩合并的滤液，溶于二氯甲烷(15mL)，通过

滤器过滤。减压浓缩滤液，得到产物，为深棕色固体。通过¹H NMR分析判定，该产物有些不纯。收率：547mg.1.78mmol，85％。LCMS m/z 308.4 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，特征峰：δ8.56(s，1H)，8.06 (d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.57(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.83 (t，J_HF＝56.3Hz，1H)，4.03(ddd，J＝11.7，4.7，1.6Hz，1H)，3.87(br s，2H)，3.61-3.49(m，1H)，3.49-3.39(m，2H)，1.98-1.90(m，1H)， 1.90-1.82(m，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)。

制备P12

N⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟喹啉-3,4-二胺(P12)

步骤1. 3,3-二氟-4-[(6-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(C37)的合成。

向15℃的4-氯-6-氟-3-硝基喹啉(10.0g，44.1mmol)在乙腈(50mL) 中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.84g，52.9mmol)，然后添加4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用D.C.Behenna等人在2015年5月 21日的美国专利申请2015 0141402 A1中所述的方法制备；9.81g， 44.1mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌48小时，此时真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：9％-17％四氢呋喃的石油醚溶液)，得到产物，为淡黄色固体。收率：16.8g，40.7mmol，92％。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ9.39(s，1H)，8.87-8.69(br m，1H)，8.13(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，7.79-7.70(br d，J＝8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝9.0，7.5，2.5Hz， 1H)，4.87-4.71(br m，1H)，4.31-4.09(br m，1H)，4.04-3.84(br m， 1H)，3.84-3.69(m，1H)，3.63-3.51(br m，1H)，1.50(s，9H)。

步骤2.N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-6-氟-3-硝基喹啉-4-胺(C38)的合成。

将三氟乙酸(50mL)加到15℃的C37(16.8g，40.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，将该反应混合物在15℃搅拌3小时。此时 LCMS分析显示产物形成(LCMS m/z 313.1[M+H]⁺)，真空浓缩该反应混合物。将残余物溶于碳酸氢钠水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(3x150 mL)萃取。减压浓缩合并的有机层，得到产物，为淡黄色固体。收率： 12.5g，40.0mmol，98％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.07(s， 1H)，8.30(br d，J＝9.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)， 8.04(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)，7.85-7.78(m，1H)，4.53-4.39(m，1H)，3.58(dd，J＝11.9，7.5Hz，1H)，3.39-3.25(m，1H)，3.24-3.09(m， 1H)，3.08(dd，J＝11.9，7.5Hz，1H)。

步骤3.N-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-3-硝基喹啉-4-胺(C39) 的合成。

将三乙酰氧基硼氢化钠(33.9g，160mmol)加到0℃的C38(12.5g， 40.0mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中。缓慢地加入甲醛水溶液 (37％；13.0g，160mmol)，历时20分钟，将该反应混合物在室温搅拌 1小时；此时LCMS分析显示反应完成(LCMS m/z 327.1[M+H]⁺)。将该反应混合物浓缩至干后，通过添加碳酸氢钠水溶液将残余物碱化至pH 8。通过过滤采集得到的固体，得到产物，为红色固体。收率：11.8g， 36.2mmol，90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，特征峰：δ9.35(s， 1H)，9.22(br d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，7.83 (dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.58(ddd，J＝9.2，7.5，2.6Hz，1H)， 3.27(dd，J＝9.7，6.2Hz，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.79(ddd，J＝9.9， 5.9，2.0Hz，1H)，2.45(s，3H)。

步骤4.N⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟喹啉-3,4-二胺(P12)的合成。

将披钯碳(10％，3.85g)加到C39(11.8g，36.2mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中，将得到的混合物在25℃氢化(30psi)1小时。将该反应混合物与采用C39(3.60g，11.0mmol)的类似反应混合物合并，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，使用硅胶色谱法纯化(梯度：9％-17％四氢呋喃的石油醚溶液)。得到产物，为淡黄色固体。合并收率：8.40g， 28.3mmol，60％。LCMS m/z 297.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ8.45(s，1H)，7.95(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，7.43(dd， J＝10.6，2.6Hz，1H)，7.23(ddd，J＝9.0，8.1，2.6Hz，1H)，4.26-4.12(m，1H)，4.05-3.89(br s，2H)，3.79(br d，J＝11.0Hz，1H)，3.23-2.93 (m，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.38(s，3H)。

制备P13

6-氯-N⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)喹啉-3,4-二胺(P13)

步骤1. 4-[(6-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(C40)的合成。

向C7(13.1g，53.9mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(11.3mL，64.9mmol)，然后添加4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用D.C.Behenna等人在2015年5月21日的美国专利申请 2015 0141402 A1中所述的方法制备；12.0g，54.0mmol)在乙腈(5mL) 中的溶液。将该反应混合物在20℃搅拌32小时后，用水(100mL)稀释。通过过滤采集得到的固体，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-25％四氢呋喃的石油醚溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：12.0g，28.0 mmol，52％。LCMS m/z 428.7(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.41(s，1H)，8.91-8.78(br m，1H)，8.08 (br s，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)， 4.86-4.72(br m，1H)，4.30-4.12(br m，1H)，4.03-3.86(br m，1H)， 3.86-3.71(m，1H)，3.64-3.52(br m，1H)，1.51(s，9H)。

步骤2. 6-氯-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺(C41)的合成。

将三氟乙酸(60mL)加到C40(11.9g，27.8mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中，将该反应混合物在20℃搅拌12小时。然后通过真空浓缩除去溶剂，通过添加碳酸氢钠水溶液(500mL)小心地碱化残余物。用2-甲基四氢呋喃(2x 200mL)萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到产物，为黄色固体(10.9g)，用于下一步。LCMS m/z328.5(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ9.08(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42-8.29(br s，1H)， 7.94(br AB四重峰，J_AB＝8Hz，Δν_AB＝26Hz，2H)，4.45-4.30(br m，1H)，3.57-3.46(br m，1H)，3.33-3.22(m，1H，假定；部分被水峰遮蔽)，3.21-2.98(m，3H)。

步骤3. 6-氯-N-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺(C42) 的合成。

将三乙酰氧基硼氢化钠(26.8g，126mmol)加到0℃的C41(来自上述步骤；10.4g，≤26.5mmol)在乙腈(110mL)中的溶液中。加入甲醛水溶液(37％；10.3g，127mmol)，历时20分钟，将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后将其与来源于C41(来自上述步骤；500mg，≤1.27 mmol)的类似反应混合物合并，真空浓缩。通过添加碳酸氢钠水溶液将残余物碱化至pH 8，通过过滤采集得到的固体，得到产物，为红色固体。合并收率：8.60g，25.1mmol，90％，2步。LCMS m/z 342.6 (观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.38(s，1H)，9.30(br d，J＝9.2Hz，1H)，8.18(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d， J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)， 3.27(ddd，J＝10.1，6.2，0.9Hz，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.81(ddd， J＝9.9，5.7，2.0Hz，1H)，2.46(s，3H)。

步骤4. 6-氯-N⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)喹啉-3,4-二胺(P13)的合成。

将氧化铂(IV)(5.0g，22mmol)加到C42(8.50g，24.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，使用氢气球囊将得到的混合物在25℃氢化4 小时。将该反应混合物与采用C42(100mg，0.292mmol)的类似反应混合物合并，通过硅藻土过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：17％-100％四氢呋喃的石油醚溶液)，得到产物，为棕色油状物，静置过夜时固化。合并收率：5.02g，16.1mmol，64％。LCMS m/z 312.9 (观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(s， 1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd， J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.29-4.16(m，1H)，3.95(br s，2H)，3.86(br d， J＝11.0Hz，1H)，3.19-2.96(m，3H)，2.61(ddd，J＝9，7，2Hz，1H)， 2.41(s，3H)。

实施例1和2

[(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2- 基]乙腈(1)和[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢- 2H-吡喃-2-基]乙腈(2)

步骤1. 1-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-乙基- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C43)的合成。

将P3(800mg，2.01mmol)在丙酸(10mL)和1,1,1-三乙氧基丙烷(10 mL)中的溶液在110℃搅拌2.5小时，此时将其与采用P3(100mg， 0.251mmol)进行的类似反应体系合并，倾入水。用固体碳酸钾中和得到的混合物，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为黄色固体。收率：875mg，2.01mmol， 89％。LCMS m/z 436.1[M+H]⁺。

步骤2.[顺式-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H- 吡喃-2-基]甲醇(C44)的合成。

用三氯化硼(1M溶液；6.02mL，6.02mmol)处理0℃的C43(875 mg，2.01mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液，将该反应混合物在20℃搅拌2小时，此时将其倾入碳酸氢钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-2.8％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为灰白色泡沫固体。收率：490mg，1.42mmol，71％。LCMS m/z 346.0 [M+H]⁺。

步骤3.[顺式甲磺酸-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯(C45)的合成。

向0℃的C44(490mg，1.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(430mg，4.25mmol)和甲磺酰氯(195mg，1.70mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌1小时，此时将其倾入水(50mL)，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为黄色泡沫固体(640mg)，将其直接用于下一步。LCMS m/z 423.8(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。

步骤4.[(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢- 2H-吡喃-2-基]乙腈(1)和[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉- 1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈(2)的合成。

向C45(来自上述步骤；≤1.42mmol)在二甲亚砜(15mL)中的溶液中加入氰化四乙基铵(708mg，4.53mmol)。将该反应混合物在80℃加热16小时，此时冷却，倾入水，用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％- 2.8％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1和2的外消旋混合物，为灰白色泡沫固体。外消旋产物的收率：349mg，0.984mmol，69％，2步。

通过超临界流体色谱法将该物质分离成其组分对映体[柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为1，而将第二洗脱出的对映体指定为2；得到两者，均为固体。基于使用2进行的X射线结构测定指定1和2的所示的绝对构型(参见下文)。

对于1，收率：118mg，0.333mmol，分离34％。LCMS m/z 354.7 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.12(s，1H)，8.83-8.63(v br m，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.37-5.13(v br m，1H)，4.45-4.31(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.88(ddd，J＝12.0，12.0，2.5Hz，1H)，3.21(q，J＝7.5Hz，2H)，2.94-2.44 (br m，2H)，2.88(dd，一半ABX模式，J＝17.1，4.5Hz，1H)，2.78(br dd，一半ABX模式，J＝17.1，6.5Hz，1H)，2.31-2.14(br m，1H)， 2.14-1.97(br m，1H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)。

对于2，收率：88.8mg，0.250mmol，分离25％收率。LCMS m/z 354.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.11(s，1H)，8.82-8.59 (v br m，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)， 5.39-5.12(v br m，1H)，4.44-4.31(m，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.88(ddd，J＝12，12，3Hz，1H)，3.20(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88-2.69(br m， 1H)，2.88(dd，一半ABX模式，J＝17.1，4.0Hz，1H)，2.78(br dd，一半ABX模式，J＝17.1，6.5Hz，1H)，2.67-2.46(brm，1H)，2.29-2.14 (br m，1H)，2.14-1.97(br m，1H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)。

通过蒸汽扩散从2-甲基四氢呋喃/己烷中结晶2的样品，并且将其用于通过X射线结晶学确定绝对构型：

2的单晶X射线结构测定

单晶X射线分析

在室温使用Bruker APEX衍射仪进行数据采集。数据采集由ω和由ω和

扫描组成。根据结晶衍射至约0.9埃限制解析。

通过直接方法，应用SHELX软件组在单斜晶系空间群P2₁中解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法精修结构。发现了全部非氢原子并且使用各向异性置换参数精修。

氢原子位于计算的位置上并且允许运载在其载体原子上。最终的精修包括全部氢原子的各向同性置换参数。

使用PLATON(Spek)进行应用似能方法(Hooft，2008)的绝对结构分析。结果显示正确地指定了绝对结构。该方法计算出结构正确的概率为100.0。将Hooft参数报道为0.045，Esd为0.002。

最终R指数为5.1％。最终示差傅里叶揭示没有缺失或异位电子密度。

将相关的晶体、数据采集和精修信息概括在表F中。将原子坐标、键长、键角和置换参数列在表G、H和J中。

软件和参考文献

SHELXTL，5.1版，Bruker AXS，1997.

PLATON，A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2003，36，7-13.

MERCURY，C.F.Macrae，P.R.Edington，P.McCabe，E.Pidcock， G.P.Shields，R.Taylor，M.Towler和J.van de Streek，J.Appl.Cryst. 2006，39，453-457.

OLEX2，O.V.Dolomanov，L.J.Bourhis，R.J.Gildea，J.A.K. Howard和H.Puschmann，J.Appl.Cryst.2009，42，339-341.

R.W.W.Hooft，L.H.Straver和A.L.Spek，J.Appl.Cryst.2008，41， 96-103.

H.D.Flack，Acta Cryst.1983，A39，867-881.

表F.2的晶体数据和结构精修。

表G.2的原子坐标(x 10⁴)和等效各向同性置换参数

将U(eq)定义为正交化U^ij张量痕迹的三分之一。

表H.2的键长

和键角[°]。

表J.2的各向异性置换参数

各向异性置换因子指数采取如下形式：-2π²[h² a*²U¹¹+...+2h k a*b*U¹²]。

实施例3和4

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1(3)和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷- 3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2(4)

步骤1. 4-溴-5-甲基-1H-1,2,3-三唑(C46)的合成。

将N-溴琥珀酰亚胺(5.89g，33.1mmol)加到4-甲基-1H-1,2,3-三唑 (2.50g，30.1mmol)在氯仿(30mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温(15℃)搅拌16小时。然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x 100mL) 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到产物，为白色固体(4.9 g)，直接用于下一步。

步骤2.(4-溴-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸叔丁酯(C47)的合成。

将溴乙酸叔丁酯(8.8g，45mmol)一次性地加到C46(来自上述步骤， 4.9g，≤30.1mmol)和碳酸铯(17.6g，54.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (80mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温(20℃)搅拌16小时，此时用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(2x 100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-15％,乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：4.00g，14.5mmol，48％，2步。

步骤3.(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸叔丁酯(C48)、(4-甲基-2H- 1,2,3-三唑-2-基)乙酸甲酯(C49)和(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C50) 的合成。

将C47(3.50g，12.7mmol)和披钯碳(10％，500mg)在甲醇(35mL) 中的混合物在氢气气氛中(40psi)在室温(17℃)搅拌4小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，得到黄色油状物(3.00g)。基于¹H NMR，将产物指定为C48(叔丁酯)、C49(甲酯)和C50(甲酸)的混合物；将该物质直接用于下一步酯水解。¹H NMR峰(400MHz，CD₃OD)δ[7.50(s) 和7.49(s)，总计1H]，[5.23(s)，5.17(s),和5.10(s)，总计2H]，3.75(s，来自甲酯)，2.30(s，3H)，1.46(s，来自叔丁酯)。

步骤4.(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C50)的合成。

将C48、C49和C50(来自上述步骤，3.00g，≤12.7mmol)在三氟乙酸(3mL)中的混合物在室温(17℃)搅拌2小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于四氢呋喃(10mL)，用氢氧化钠水溶液(2M，10mL)处理。将该反应混合物在室温(17℃)搅拌1小时，真空浓缩，使其分配在水(50 mL)与二氯甲烷(20mL)之间。用二氯甲烷(2x 20mL)萃取水层，然后用1M盐酸酸化至pH为1。用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取该酸性水层，用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，过滤，减压浓缩，得到产物，为黄色固体。收率：1.9g，13mmol，100％，2步。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ7.46(s，1H)，5.25(s，2H)，2.34(s，3H)。

步骤5.N-{6-氰基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]喹啉-3- 基}-2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰胺(C51)的合成。

将该实验分两个相同批次进行。将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.725mmol)加到P4(100mg，0.330mmol)和 C50(55.8mg，0.395mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌1小时后，此时LCMS分析显示转化成产物：LCMS m/z 427.2[M+H]⁺，合并两个批次，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 50 mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，通过硅胶色谱法纯化(梯度：17％- 50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为白色固体。收率：210mg， 0.492mmol，75％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.84(s，1H)，8.29 (d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(br s，1H)，7.80 (dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，5.34(s，2H)，4.77(br d， J＝10.8Hz，1H)，4.30-4.17(m，1H)，3.10(dd，J＝9.8，6.4Hz，1H)， 3.07-2.95(m，2H)，2.68(ddd，J＝9.8，5.9，2.0Hz，1H)，2.42(s， 3H)，2.40(s，3H)。

步骤6. 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑- 2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1(3)和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉-8-甲腈，ENT 2(4)的合成。

将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液；0.92mL，1.5mmol)加到15℃的C51(210mg，0.492 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙酸丙酯(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在110℃搅拌14小时，此时冷却，用碳酸氢钠水溶液(60 mL)处理。用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取得到的混合物，真空浓缩合并的有机层，得到3和4的外消旋混合物，为白色固体。外消旋产物收率： 180mg，0.441mmol，90％。

通过超临界流体色谱法将该物质分离成其组分对映体[柱：Regis Technologies，(S,S)-Whelk-

1，10μm；流动相：55:45二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的2-丙醇)]。将第一洗脱出的产物指定为3，得到固体。收率：76.0mg，0.186mmol，分离42％。LCMS m/z 409.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.2-9.4(v br s，1H)，9.44(s，1H)，8.33 (d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.43(s，1H)， 6.41-6.09(m，2H)，5.96(d，J＝15.6Hz，1H)，3.75-3.57(br m，1H)， 3.70(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，3.17-3.03(m，1H)，3.15(dd， J＝11.2，11.2Hz，1H)，2.65(br s，3H)，2.32(s，3H)。

将第二洗脱出的产物指定为4，也分离为固体。收率：68.6mg， 0.168mmol，分离38％。LCMS m/z 409.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ10.1-9.5(v br s，1H)，9.44(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.86(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.36-6.10(m，2H)，5.96(d，J＝15.6Hz，1H)，3.75-3.57(br m，1H)，3.70(dd，J＝11.7， 11.2Hz，1H)，3.17-3.03(m，1H)，3.15(dd，J＝11.7，11.2Hz，1H)， 2.65(br s，3H)，2.32(s，3H)。

实施例5

8-氯-1-[(4S)-3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(5)

通过滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液；0.28mL，0.47mmol)处理0℃的P6(75mg， 0.24mmol)、(5-甲基-1,2-

唑-3-基)乙酸(57.4mg，0.407mmol)和N,N- 二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液，将该反应混合物温热至室温过夜。真空浓缩得到的溶液，将残余物溶于甲苯(5mL)，在110℃搅拌72小时，此时冷却至室温，使其分配在饱和氯化钠水溶液与乙酸乙酯之间。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：30％-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为淡黄色泡沫体。从¹H NMR的分析中推定该物质作为旋转异构体的混合物存在。收率：79mg，0.189mmol， 79％。LCMS m/z 419.5(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ[9.27(s)和9.27(s)，总计1H]，[8.52(br s)和8.11(br s)，总计1H]，[8.22(d，J＝9.0Hz)和8.19(d，J＝9.0Hz)，总计1H]，7.66-7.57(m，1H)，[6.11(s)和6.05(s)，总计1H]，5.69-5.43(m，1H)， [4.59(AB四重峰，J_AB＝16.8Hz，Δν_AB＝19.5Hz)和4.50(AB四重峰， J_AB＝15.8Hz，Δν_AB＝11.8Hz)，总计2H]，4.43-4.27(m，2H)，3.92-3.63 (m，2H)，[3.30-3.17(m)和3.17-3.04(m)，总计1H]，[2.40(s)和2.38(s)，总计3H]，[2.23-2.14(m)和1.95-1.85(m)，总计1H]。

实施例6

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸盐(6)

步骤1.(6-甲基嘧啶-4-基)乙酸锂(C52)的合成。

将正丁基锂(2.5M的己烷溶液；5.00mL，12.5mmol)缓慢地滴加到-78℃的4,6-二甲基嘧啶(1.08g，9.99mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌20分钟后，加入固体二氧化碳 (干冰，5.0g)，将该反应混合物温热至室温(15℃)，搅拌1小时。然后加入水(3.0mL)，真空浓缩得到的混合物，得到产物，为白色固体。收率：1.53g，9.68mmol，97％。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ8.78(s， 1H)，7.28(s，1H)，[3.60(s)和3.59(br s)，总计2H]，2.43(s，3H)。

步骤2. 2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸盐(6)的合成。

该合成用库的形式进行。用N,N-二异丙基乙胺(300μmol)和1,4- 二

烷(1mL)处理P9(100μmol)、C52(130μmol)和2,4,6-三丙基- 1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液； 100μL，170μmol)的混合物，封盖反应小瓶，在110℃振摇16小时。使用

浓缩器除去溶剂后，通过反相HPLC纯化残余物(柱： AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相 B：乙腈；梯度：0％-31％B)，得到产物。收率：1.5mg，3.5μmol， 4％。LCMS m/z 384[M+H]⁺。保留时间：2.38分钟(用于分析型HPLC 的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50mm，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：5％B 0.5分钟；5％- 100％B，历时2.9分钟；100％B 0.8分钟；流速：0.8毫升/分钟)。

实施例7和8

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(7)和8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2- [(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2(8)

步骤1.N-{6-氯-4-[(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]喹啉-3-基}-2- (5-甲基吡嗪-2-基)乙酰胺(C53)的合成。

将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(183mg，0.955 mmol)加到P5(150mg，0.478mmol)和(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸(94.6mg， 0.622mmol)在吡啶(0.80mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌 4小时，此时将其与采用P5(10.0mg，31.9μmol)的类似反应体系合并，用水(2mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 3mL)除去。真空浓缩合并的有机层，得到产物，为棕色油状物，将其直接用于下一步。合并收率：214mg， 0.478mmol，94％。LCMS m/z448.2[M+H]⁺。

步骤2. 8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基) 甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(7)和8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2(8) 的合成。

将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液；608mg，0.955mmol)加到110℃的C53(214mg， 0.478mmol)在乙酸丙酯(1mL)中的溶液中，将该反应混合物在110℃搅拌48小时。然后真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％-3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7和8的外消旋混合物，为黄色油状物。外消旋产物的收率：150mg，0.349mmol，73％。

使用超临界流体色谱法分离对映体([柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]；然后将每个对映体各自进行反相HPLC纯化(柱：Agela Durashell， 5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度： 32％-52％B)。将第一洗脱出的对映体指定为7，而将第二洗脱出的对映体指定为8。得到7和8，均为固体，从¹H NMR光谱的分析中推定两者均作为旋转异构体混合物存在。

对于7，收率：21.3mg，49.6μmol，分离14％。LCMS m/z 429.8 (观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ[9.10 (s)和9.06(s)，总计1H]，8.72-8.42(m，3H)，[8.17(d，J＝8.8Hz)和8.15 (d，J＝8.8Hz)，总计1H]，7.76-7.68(m，1H)，[6.11-5.96(m)和5.96- 5.80(m)，总计1H]，4.9-4.66(m，2H，假定；部分被水峰遮蔽)，4.39- 4.17(m，2H)，4.08-3.77(m，2H)，[3.35-3.21(m)和3.17-3.04(m)，总计1H，假定；部分被溶剂峰遮蔽]，[2.57(s)和2.54(s)，总计3H]， [2.42-2.33(m)和2.32-2.21(m)，总计1H]。

对于8，收率：32.6mg，75.8μmol，分离22％。LCMS m/z 429.7 (观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ[9.10 (s)和9.06(s)，总计1H]，8.71-8.43(m，3H)，[8.17(d，J＝8.8Hz)和8.15 (d，J＝9Hz)，总计1H]，7.76-7.69(m，1H)，[6.10-5.96(m)和5.96-5.81 (m)，总计1H]，4.9-4.67(m，2H，假定；部分被水峰遮蔽)，4.39-4.17 (m，2H)，4.08-3.77(m，2H)，[3.35-3.21(m)和3.17-3.04(m)，总计1H，假定；部分被溶剂峰遮蔽]，[2.57(s)和2.54(s)，总计3H]，[2.42-2.33 (m)和2.32-2.22(m)，总计1H]。

实施例9

1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基) 甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(9)

步骤1.(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(C54)的合成。

将氢化铝锂(685mg，18.0mmol)加到0℃的1-甲基-1H-1,2,3-三唑- 4-甲酸乙酯(1.40g，9.02mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，将该反应混合物在0℃搅拌1小时。然后在0℃滴加水，直至不再观察到有气体放出，此时加入硫酸钠，将该混合物搅拌10分钟。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到产物，为黄色油状物。收率：700mg， 6.19mmol，69％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90(s，1H)，5.15 (t，J＝5.5Hz，1H)，4.49(d，J＝5.5Hz，2H)，4.01(s，3H)。

步骤2.甲磺酸(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(C55)的合成。

将甲磺酰氯(851mg，7.43mmol)加到0℃的C54(700mg，6.19 mmol)和三乙胺(1.00g，9.88mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，此时加入水(100mL)，用二氯甲烷 (2x 100mL)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为黄色油状物，将其直接用于下一步。收率：800 mg，4.18mmol，68％。

步骤3.(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈(C56)的合成。

向C55(800mg，4.18mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氰化钾 (1.50g，23.0mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌过夜，此时用水(150 mL)处理，用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(80mL) 洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到产物，为棕色固体。收率：200mg，1.64mmol，39％。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ7.61(s，1H)，4.13(s，3H)，3.89(br s，2H)。

步骤4.(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(C57)的合成。

将C56(200mg，1.64mmol)在浓盐酸(4mL)中的溶液在60℃搅拌2 小时。将该反应混合物冷却至室温后，用水(10mL)稀释，用叔丁基甲基醚(2x 20mL)洗涤。然后将水层浓缩至干，得到产物，为棕色固体。收率：200mg，1.42mmol，87％。LCMS m/z 142.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.94(s，1H)，4.01(s，3H)，3.66(s， 2H)。

步骤5.N-[4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰胺(C58)的合成。

将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(118mg，0.615 mmol)一次性地加到P7(100mg，0.307mmol)和C57(52.1mg，0.369 mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液中，将该反应混合物在25℃搅拌16小时。然后倾入水(50mL)，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取；用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为红色油状物(160mg)，将其直接用于下一步。LCMS m/z 449.2[M+H]⁺。

步骤6. 1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(9)的合成。

将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(1.6 M的乙酸乙酯溶液；0.669mL，1.07mmol)加到C58(来自上述步骤；≤0.307mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙酸丙酯(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在110℃搅拌16小时，此时将其倾入水(40mL)，用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-1.5％甲醇的二氯甲烷溶液)，然后进行反相HPLC(柱：AgelaDurashell C18，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：5％-95％B)，得到产物，为固体。收率：29.5mg，68.5μmol，22％，2步。LCMS m/z 431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.35(s，1H)，9.13-8.89(br s，1H)，8.38 (d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.54(br s，1H)， 5.53-5.38(m，1H)，4.62(s，2H)，4.29(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)， 4.07(s，3H)，3.83-3.68(m，2H)，2.77-2.57(m，1H)，2.50-2.31(m， 1H)，2.0-1.59(m，2H，假定；部分被水峰遮蔽)，1.32(d，J＝6.5Hz， 3H)。

实施例10和11

[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2- 基]乙腈，ENT 1(10)和[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉- 1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2(11)

步骤1.N-[4-({顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}氨基)-6- 氯喹啉-3-基]环丁烷甲酰胺(C59)的合成。

将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(771mg，4.02 mmol)加到P3(800mg，2.01mmol)和环丁烷羧酸(221mg，2.21mmol) 在吡啶(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌40小时，此时真空浓缩，使其分配在水(80mL)与乙酸乙酯(80mL)之间。用乙酸乙酯(80mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到产物，为泡沫状橙色固体(1.01g)，将其直接用于下一步。 LCMS m/z 479.9(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。

步骤2. 1-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(C60)的合成。

将C59(来自上述步骤；≤2.01mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在110℃搅拌16小时。将其与采用C59(154mg，0.321mmol)的类似反应体系合并，真空浓缩。将残余物与半饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)混合，用乙酸乙酯(100mL)萃取；用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到产物，为黄色固体。合并收率：1.07g，2.32mmol，定量，2步。 LCMS m/z 462.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。

步骤3.[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢- 2H-吡喃-2-基]甲醇(C61)的合成。

将三氯化硼(1M溶液；6.95mL，6.95mmol)一次性地加到10℃的 C60(1.07g，2.32mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌1小时，此时将其倾入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)，用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，使用硅胶色谱法纯化(梯度：0％-2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为灰白色固体。收率：643mg，1.73mmol，75％。LCMS m/z 371.9(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。

步骤4.[顺式甲磺酸-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基) 四氢-2H-吡喃-2-基]甲酯(C62)的合成。

将三乙胺(525mg，5.19mmol)和甲磺酰氯(0.160mL，2.07mmol) 加到C61(643mg，1.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌1小时，此时将其倾入水(50mL)，用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到产物，为泡沫状淡黄色固体。收率：750mg，1.67mmol，96％。 LCMS m/z 449.8(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。

步骤5.[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢- 2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1(10)和[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2(11)的合成。

将氰化四乙基铵(781mg，5.00mmol)加到C62(750mg，1.67mmol) 在二甲亚砜(15mL)中的溶液中，将该反应混合物在80℃加热16小时。然后用叔丁基甲基醚(100mL)稀释，依次用水(2x 50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。用叔丁基甲基醚(50mL)萃取合并的有机层，此时用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法 (梯度：0％-2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到10和11的外消旋混合物，为淡黄色泡沫状固体。外消旋产物的收率：613mg，1.61mmol，96％。

通过超临界流体色谱法将部分该物质(300mg，0.788mmol)分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5μm；流动相： 3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为10，作为固体得到。收率：91.1mg，0.239mmol，分离30％。 LCMS m/z 381.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz， CD₃OD)δ9.14(s，1H)，8.72-8.55(br s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.71(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.23-4.97(v br m，1H)，4.36(dd， J＝11.8，5.3Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.86 (ddd，J＝12.0，12.0，2.5Hz，1H)，2.88(dd，一半ABX模式，J＝17.1， 4.0Hz，1H)，2.77(dd，一半ABX模式，J＝17.1，6.5Hz，1H)，2.73- 2.42(m，6H)，2.33-1.93(m，4H)。

将第二洗脱出的对映体指定为11，也作为固体分离。收率：93.9 mg，0.247mmol，分离31％。LCMS m/z 381.0(观察到氯同位素图案) [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.14(s，1H)，8.72-8.54(br s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，5.25-4.96(v br m，1H)，4.36(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.19-4.07(m，1H)，4.03-3.95(m， 1H)，3.86(br dd，J＝12，12Hz，1H)，2.88(dd，一半ABX模式， J＝17.1，4.0Hz，1H)，2.77(dd，一半ABX模式，J＝17.1，6.0Hz， 1H)，2.73-2.42(m，6H)，2.33-1.92(m，4H)。

实施例12

8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢 -2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(12)

步骤1.(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(C63)的合成。

在室温(30℃)将溴乙酸乙酯(5.46g，32.7mmol)一次性地加到4-甲氧基-1H-吡唑盐酸盐(4.00g，29.7mmol)和碳酸钾(8.62g，62.4mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温 (30℃)搅拌16小时，此时用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 100mL) 萃取。用饱和氯化钠水溶液(2x 150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：4.45g，24.2mmol， 81％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15(d，J＝0.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)， 1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤2.(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸(C64)的合成。

在室温(29℃)将氢氧化钠水溶液(2M；24.2mL，48.4mmol)一次性地加到C63(4.45g，24.2mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温(29℃)搅拌3小时。然后减压浓缩，用水(50mL) 稀释，用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。弃去有机层，用1M盐酸将水层酸化至pH 1，用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层后，过滤它们，真空浓缩，得到产物，为白色固体。收率：2.80 g，17.9mmol，74％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.44(s，1H)， 7.21(s，1H)，4.80(s，2H)，3.65(s，3H)。

步骤3. 8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)- 2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(12)的合成。

向P11(50mg，0.16mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入C64 (26.7mg，0.171mmol)和N,N-二异丙基乙胺(31.2μL，0.179mmol)，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (50％的乙酸乙酯溶液；0.107mL，0.180mmol)。将该反应混合物在60℃加热90分钟，然后在100℃加热4小时，此时使其分配在乙酸乙酯(10 mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间，用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(梯度：0％-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为灰白色固体。收率：51mg，0.12mmol，75％。LCMS m/z 428.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.28(s，1H)，8.98- 8.81(br s，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.48(s，1H)，7.30(s，1H)，7.08(t，J_HF＝56.0Hz，1H)，5.82(s，2H)， 5.44-5.29(br m，1H)，4.23(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.71(s，3H)，2.76-2.55(br m，1H)，2.47-2.24(br m，1H)， 1.90-1.56(br m，2H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)。

实施例13

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(13)

P11(50mg，0.16mmol)与(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸的反应采用对实施例12中由P11合成12所述的方法进行。在这种情况下，将硅胶色谱法进行2次(梯度：0％-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为亮橙色固体。收率：39mg，92μmol，58％。LCMS m/z 424.5[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ9.19(s，1H)，9.03-8.87(br s，1H)， 8.64(s，1H)，8.48(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.08(t，J_HF＝56.0Hz，1H)，5.51-5.31(br m，1H)，4.80 (s，2H)，4.26(dd，J＝12.1，5.1Hz，1H)，3.84-3.66(m，2H)，2.84- 2.65(br m，1H)，2.55(s，3H)，2.52-2.35(br m，1H)，2.13-1.84(br m，2H)，1.31(d，J＝5.9Hz，3H)。

实施例14和15

{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2- 基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 1(14)和{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 2(15)

步骤1. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c] 喹啉(C65)的合成。

在室温(14℃)将甲酸(310mL)加到铁粉(34.7g，621mmol)、氯化铵(33.2g，621mmol)和C32(20g，62.2mmol)在2-丙醇(310mL)中的混合物中。将该反应混合物在80℃加热16小时，此时用乙醇(300mL) 稀释，过滤。用2-丙醇(200mL)和二氯甲烷(100mL)洗涤采集的固体，真空浓缩合并的滤液，然后与乙醇(200mL)共蒸发。用二氯甲烷(300 mL)稀释残余物，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)碱化，然后通过硅藻土过滤；用二氯甲烷(300mL)洗涤滤垫。用二氯甲烷(4x 100 mL)萃取合并的滤液的水层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。进行硅胶色谱法(梯度： 0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到固体，用石油醚和乙酸乙酯(3:1，100mL)的混合物和石油醚(50mL)洗涤，得到产物，为黄褐色固体。收率：10.05g，33.3mmol，54％。LCMS m/z 301.8(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.35(s，1H)，8.25(d， J＝9.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.02(tt，J＝12.0，3.8Hz，1H)，4.30(ddd， J＝11.9，4.6，1.6Hz，1H)，3.77-3.89(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)， 2.09-2.22(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)。

步骤2.{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 1(14)和{8-氯-1- [(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 2(15)的合成。

向小瓶中加入C65(100mg，0.33mmol)，给小瓶抽真空，用氮气吹扫；将该过程重复2次，加入四氢呋喃(1.6mL)，将该溶液冷却至 -78℃。加入氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基镁氯化锂复合物(1M的四氢呋喃和甲苯溶液；0.497mL，0.497mmol)，将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。在单独的小瓶中，将5-甲基吡嗪-2-甲醛(80.9mg，0.662 mmol)溶于四氢呋喃(1.6mL)，将得到的溶液用干冰/丙酮浴冷却10分钟。然后将该溶液加到反应混合物中，随后搅拌，同时缓慢地温热至 15℃。1小时后，将其与来源于C65(50mg，0.17mmol；100mg，0.33mmol)的两个类似反应混合物合并，将得到的混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。真空浓缩合并的有机层，进行反相HPLC (柱：Phenomenex Synergi Max-RP，10μm；流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：15％-45％B)，得到14和15的非对映异构体混合物，为粘性红棕色油状物。非对映异构体混合物的合并收率：180mg，0.425mmol，51％。

通过超临界流体色谱法将该物质分离成其组分非对映异构体[柱： RegisTechnologies，(S,S)-Whelk-

1，10μm；流动相：3:2二氧化碳 /(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。将第一洗脱出的非对映异构体指定为 14，作为淡黄色固体得到。收率：58.6mg，0.138mmol，分离32％。 LCMS m/z 423.9(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.12(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.83-8.74(br s，1H)，8.48(s，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.51(s， 1H)，5.58-5.46(m，1H)，4.29(dd，J＝11.8，5.3Hz，1H)，3.80-3.66 (br m，1H)，3.66-3.52(br m，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.60(s，3H)， 2.42-2.27(br m，1H)，2.13-2.00(br m，1H)，1.77-1.63(br m，1H)， 1.28(br d，J＝5.5Hz，3H)。

将第二洗脱出的非对映异构体指定为15，也作为淡黄色固体分离。收率：56.8mg，0.134mmol，分离32％。LCMS m/z 423.9(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.12(br s，1H)， 8.92(s，1H)，8.82-8.74(br s，1H)，8.47(br s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.74(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.57-5.46(m，1H)， 4.21(dd，J＝11.8，4.8Hz，1H)，3.82-3.70(br m，1H)，3.62-3.47(br m， 1H)，2.71-2.57(br m，1H)，2.59(s，3H)，2.48-2.35(m，1H)，2.24- 2.13(br m，1H)，1.63-1.50(br m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)。

实施例16和17

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(16)和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟- 2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2(17)

该反应以库形式活性。将N,N-二异丙基乙胺(52μL，30μmol)加到1H-1,2,4-三唑-1-基乙酸(100μmol)和P12(29.6mg，100μmol)在3:2 乙酸乙酯和甲苯混合物(0.5mL)中的混合物中。加入2,4,6-三丙基- 1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液； 0.19mL，0.32mmol)，将反应小瓶振摇，在70℃加热10小时，然后在110℃加热3小时。然后使其分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4mL)之间，进行涡旋。通过添加硫酸钠(～1g)的固定相萃取柱(6mL)洗脱有机层；将该萃取过程重复2次，真空浓缩合并的洗脱剂。通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18，5μm；流动相A： 0.05％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度： 5％B 1.0分钟，然后5.0％-75％B，历时7.5分钟，然后75％-100％B)，得到两种产物的外消旋混合物。使用超临界流体色谱法分离成组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为16。收率：4.9mg，13μmol，13％。LCMS m/z 388.5[M+H]⁺。保留时间：2.91分钟[分析条件，柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H， 4.6x 100mm，5μm；流动相：80:20二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟]。

将第二洗脱出的对映体指定为17。收率：2.0mg，5.2μmol， 5％。LCMS m/z 388.3[M+H]⁺。保留时间：3.31分钟，使用相同分析条件。

实施例18和19

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(18)和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3- 基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉， ENT 2(19)

使用实施例16和17中所述的方法，(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基) 乙酸和P12用于生成18和19的外消旋混合物。使用超临界流体色谱法分离成组分对映体[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为18。收率：4.0mg，10μmol，10％。LCMS m/z 402.8 [M+H]⁺。保留时间：1.68分钟[分析条件，柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x 100mm，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含 0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟]。

将第二洗脱出的对映体指定为19。收率：3.7mg，9.2μmol， 9％。LCMS m/z 402.6[M+H]⁺。保留时间：4.1分钟，使用相同分析条件。

实施例20和21

1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(20)和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2- [(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2(21)

使用实施例16和17中所述的方法，(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸和P12用于生成20和21的外消旋混合物。使用超临界流体色谱法分离成组分对映体[柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD-H，5μm；流动相：85:15 二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为20。收率：2.0mg，4.8μmol，5％。LCMS m/z 413.9[M+H]⁺。保留时间：2.66分钟[分析条件，柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x 100mm，5μm；流动相：80:20二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：200巴；流速：1.5毫升/分钟]。

将第二洗脱出的对映体指定为21。收率：1.8mg，4.4μmol，4％。 LCMS m/z 413.9[M+H]⁺。保留时间：3.3分钟，使用相同分析条件。

实施例22和23

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(22)和8-氯-1-(4,4-二氟- 1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2(23)

该反应以库形式进行。将N,N-二异丙基乙胺(52μL，300μmol)加到[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(可以根据M.D.Andrews等人所述的方法合成，PCT国际申请WO 2014053967 A1，2014年4月10 日；100μmol)和P13(31.2mg，100μmol)在3:2乙酸乙酯和甲苯混合物 (0.5mL)中的混合物中。然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液；0.19mL，0.32mmol)，振摇反应小瓶，在70℃加热10小时，然后在110℃加热3小时。然后使该反应混合物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4 mL)之间，进行涡旋。通过添加硫酸钠(～1g)的固相萃取柱(6mL)洗脱有机层和；将该萃取过程重复2次，真空浓缩合并的洗脱剂。通过反相HPLC纯化(柱：Waters Sunfire C18，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：5％B 1.0分钟，然后5.0％-75％B，历时7.5分钟，然后75％-100％B)，得到两种产物的外消旋混合物。采用超临界流体色谱法分离成组分对映体[柱： ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为22。收率： 4.9mg，11μmol，11％。LCMS m/z 447.9[M+H]⁺。保留时间：2.4分钟[分析条件，柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x 100mm， 5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150 巴；流速：1.5毫升/分钟]。

将第二洗脱出的对映体指定为23。收率：4.8mg，11μmol，11％。 LCMS m/z 448.2(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。保留时间：2.95分钟，使用相同分析条件。

实施例24和25

8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(24)和8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)- 2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2(25)

使用实施例22和23中所述的方法，1H-1,2,4-三唑-1-基乙酸和P13 用于生成24和25的外消旋混合物。使用超临界流体色谱法分离成组分对映体[柱：Chiral TechnologiesChiralpak AD-H，5μm；流动相： 85:15二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。在这种情况下，不完全分离对映体，而所述的样品富含所示的对映液体。将第一洗脱出的对映体指定为24。收率：2.3mg，5.7μmol，6％。LCMS m/z 404.5(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。保留时间：3.7分钟[分析条件，柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x 100mm，5μm；流动相：75:25二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟]。

将第二洗脱出的对映体指定为25。收率：1.0mg，2.5μmol，2％。 LCMS m/z 403.9[M+H]⁺。保留时间：3.9分钟，使用相同分析条件。

实施例26和27

8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(26)和8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4- 基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2 (27)

该反应以库形式进行。将N,N-二异丙基乙胺(52μL，300μmol)加到C64(100μmol)和P5(31.2mg，99μmol)在3:2乙酸乙酯和甲苯混合物 (0.5mL)中的混合物中。然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液；0.19mL，0.32mmol)，振摇反应小瓶，在70℃加热2小时，然后在110℃加热6小时。然后使该反应混合物分配在半饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)与乙酸乙酯(2.4 mL)之间，进行涡旋。通过装有硫酸钠(～1g)的固相萃取柱(6mL)洗脱有机层；将该萃取过程重复2次，真空浓缩合并的洗脱剂。通过反相 HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：0.03％氢氧化铵的水溶液；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈溶液；梯度：5％-100％ B)，得到两种产物的外消旋混合物。使用超临界流体色谱法分离成组分对映体[柱：Chiral TechnologiesChiralcel OJ-H，5μm；流动相：92:8二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。将第一洗脱出的对映体指定为26。收率：1.8mg，4.1μmol，4％。LCMS m/z 434.5(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺。保留时间：1.98分钟[分析条件，Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6x100mm，5μm；流动相：90:10二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟]。

将第二洗脱出的对映体指定为27。收率：1.8mg，4.1μmol，4％。 LCMS m/z 435.5[M+H]⁺。保留时间：2.25分钟，使用相同分析条件。

表1.实施例28–55的制备方法、结构和物化数据。

1.采用制备P7中对由C25合成P7所述的通用方法，由6-氟-3-硝基喹啉-4-醇合成了所需的6-氟-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基] 喹啉-3,4-二胺，除了通过用披钯碳氢化进行最终还原，而不是用铁粉和氯化铵处理。

2.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50 mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％-5％B，历时0.6分钟；5％-100％B，历时3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟。

3.在这种情况下，在单独的步骤中进行酰胺形成和闭环：用 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和三乙胺或N,N-二异丙基乙胺进行适当的胺与羧酸的缩合。通过与2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和N,N-二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中加热环化中间体酰胺。

4.使用碳酸二甲酯和N,N-二异丙基乙胺进行P8与环戊烷羧酸之间的酰胺形成，得到N-(6-氰基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基] 氨基}喹啉-3-基)乙酰胺。采用对实施例10和11中由C59合成C60所述的方法，将该物质转化成实施例30。

5.通过超临界流体色谱法将实施例31的外消旋体转化成其组分对映体[(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例31。实施例31的对映体[顺式-4-(8-氯-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMSm/z 341.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，1660nM。

6.通过超临界流体色谱法将实施例32的外消旋体转化成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例32。实施例32的对映体，1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT2，为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 409.8[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，473nM。

7. 5-甲基-1H-四唑与溴乙酸甲酯在三乙胺存在下反应，得到(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酸甲酯，用氢氧化锂水解，得到所需的(5-甲基- 2H-四唑-2-基)乙酸。

8.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50 mm，5μm；流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：5％B 0.5分钟；5％-100％B，历时2.9分钟；100％B 0.8分钟；流速：0.8毫升/分钟。

9.采用A.S.K.Hashmi等人，Organic Letters 2004，6，4391-4394 所述的方法合成了(5-甲基-1,3-

唑-2-基)乙酸甲酯。采用盐酸进行酯水解，得到所需的(5-甲基-1,3-

唑-2-基)乙酸。

10.采用制备P9中所述的方法由C7合成了所需的6-氯-N⁴-[(3R)- 1-甲基吡咯烷-3-基]喹啉-3,4-二胺。在这种情况下，通过用氧化铂(IV) 氢化还原硝基。

11.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6x 50 mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％B1分钟，然后线性5.0％-95％ B，历时3.0分钟，然后95％B 1分钟。流速：2毫升/分钟。

12.可以根据M.D.Andrews等人，PCT国际申请WO 2014053967 A1，2014年4月10日中所述的方法合成所需的[4-(甲氧基甲基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基]乙酸。

13.通过超临界流体色谱法将实施例46的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例 46。实施例46的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2，为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 419.1(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，21.4nM；LRRK2， G2019S突变体IC₅₀，16.1nM。

14.通过超临界流体色谱法将实施例47的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相： 65:35二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第二洗脱出的化合物为实施例47。实施例47的对映体8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基) 甲基]-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1，为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z 444.3[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，97.3nM。

15.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：200巴；流速：1.5毫升/分钟。

16.通过超临界流体色谱法将实施例48(实施例82)的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第二洗脱出的化合物为实施例48。实施例48的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷 -3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z 420.1[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，145nM。

17.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：120巴；流速：1.5毫升/分钟。

18.通过超临界流体色谱法将实施例49的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：3:1 二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例49。实施例49的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 421.1[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，46.2nM；LRRK2.

19.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：1:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：120巴；流速：1.5毫升/分钟。

20.通过超临界流体色谱法将实施例50的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：3:1 二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例50。实施例50的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5- 甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 429.2(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，181nM。

21.通过超临界流体色谱法将实施例51和52的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相： 3:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例51，而第二洗脱出的对映体为实施例52。

22.通过超临界流体色谱法将实施例53的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相： 55:45二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第二洗脱出的化合物为实施例53。实施例53的对映体1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟- 2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉， ENT 1为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z 432.7[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，229nM。

23.通过超临界流体色谱法将实施例54的外消旋体分离成其组分对映体[ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第二洗脱出的化合物为实施例54。实施例54的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1(实施例93)为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z 405.3[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，11.0nM；LRRK2.

24.用于分析型HPLC的条件。柱：Phenomenex Lux Amylose-1， 4.6x 100mm，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟。

25.通过超临界流体色谱法将实施例55的外消旋体分离成其组分对映体[柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H，5μm；流动相：7:3 二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。第一洗脱出的化合物为实施例55。实施例55的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4- (甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2 为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 449.3(观察到氯同位素图案) [M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，15.3nM。

26.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：120巴；流速：1.5毫升/分钟。

表2.实施例56–94的结构和质谱数据

1.根据制备P9中对合成P9所述的方法，(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和C11用于合成(3R)-3-[(3-氨基-6-氰基喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。使用实施例3和4中对合成3和4所述的方法将该物质转化成(3R)-3-{8-氰基-2-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。用三氟乙酸除去保护基，然后用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯和N,N-二异丙基乙胺烷基化，得到实施例56。

2.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50 mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：1％-5％B，历时0.6分钟；5％-100％B，历时3.4分钟；流速：0.8毫升/分钟。

3.P3与(5-甲基-1,2-

唑-3-基)乙酸、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和N,N-二异丙基乙胺反应，得到1-{顺式-2-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基) 甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，用三氯化硼使其脱苄基，且使用Dess- Martin试剂[1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并间二氧杂环戊烯-3- (1H)-酮]将其氧化。通过用三氟(二乙氨基)硫处理将得到的顺式-4-{8- 氯-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}四氢-2H-吡喃-2-甲醛转化成外消旋8-氯-1-[顺式-2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃 -4-基]-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。

4.通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies Chiralpak AD， 5μm；流动相：7:3二氧化碳/甲醇)从相应的外消旋混合物中分离实施例59。实施例59为第一洗脱出的对映体。实施例59的对映体8-氯-1- [顺式-2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMSm/z 433.0[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，631 nM。

5.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离实施例60 [柱：ChiralTechnologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：85:15二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的乙醇)]。实施例60为第一洗脱出的对映体。实施例60的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体， LCMS m/z 419.3[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，42.2nM。

6. 1,2,3-噻二唑-4-基甲醇与甲磺酰氯和三乙胺反应，然后使用氰化钾置换，在浓盐酸中水解，得到所需的1,2,3-噻二唑-4-基乙酸。

7.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，2.1x 50 mm，5μm；流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液；梯度：10％-100％B，历时4.0分钟；流速：0.8 毫升/分钟。

8.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离实施例75 [柱：ChiralTechnologies Chiralpak IC，10μm；流动相：55:45二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的2-丙醇)]。实施例75为第一洗脱出的对映体。实施例75的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基- 1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 420.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，未测定。

9.用三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸酐和N,N-二异丙基乙胺处理3-氧代丁酸乙酯，得到3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}丁-2-烯酸乙酯。使其与氰化锌在四(三苯膦)钯(0)存在下反应，得到3-氰基丁-2-烯酸乙酯，将其用披钯碳进行氢化，然后用氢氧化钠水解，得到所需的3-氰基丁酸。

10.通过超临界流体色谱法从相应的非对映异构体混合物中分离实施例78[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的2-丙醇)]。实施例78为第二洗脱出的非对映异构体。实施例78的非对映异构体3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，DIAST 1 为第一洗脱出的非对映异构体，LCMS m/z 369.0(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，37.2 nM。

11.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离实施例 79[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AY，10μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.1％氢氧化铵的乙醇)]。实施例79为第二洗脱出的对映体。实施例79的对映体8-氟-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z372.0[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，7.54 nM。

12. 5-甲基-1H-四唑与溴乙酸甲酯在三乙胺存在下反应，得到(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酸甲酯，用氢氧化锂水解，得到所需的(5-甲基- 2H-四唑-2-基)乙酸。

13.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6x 50 mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％B1分钟，然后线性5.0％-95％ B，历时3.0分钟,然后95％B 1分钟。流速：2毫升/分钟。

14.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：75:25二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：200巴；流速：1.5毫升/分钟。

15.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例85[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例85为第一洗脱出的对映体。实施例85的对映体1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 458.3[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，55.9nM。

16.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：70:30二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟。

17.通过超临界流体色谱法将实施例83分离成其组分对映体[柱： ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例86为第二洗脱出的对映体。实施例 86的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z 407.1[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，271 nM。

18.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralcel OD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟。

19.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例87[柱：ChiralTechnologies ChiralCel OD-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例87为第一洗脱出的对映体。实施例87的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 420.2[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，37.8nM。

20.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：60:40二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：120巴；流速：1.5毫升/分钟。

21.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例 88[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：3:2二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例88为第一洗脱出的对映体。实施例88的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基- 1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 420.5[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WTIC₅₀，261nM。

22.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6x100mm，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：200巴；流速：1.5毫升/分钟。

23.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例89[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：85:15 二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例89为第二洗脱出的对映体。实施例89的对映体8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5- 甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 1为第一洗脱出的对映体，LCMS m/z 434.8[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，未测定。

24.用于分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6x100mm，5μm；流动相：9:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟。

25.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例92[柱：ChiralTechnologies Chiralcel OJ-H，5μm；流动相：95:5二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例92为第一洗脱出的对映体。实施例92的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 436.5(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，33.7nM。

26.用于分析型HPLC的条件。柱：Phenomenex Lux Amylose-1， 4.6x 100mm，5μm；流动相：7:3二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)；反压：150巴；流速：1.5毫升/分钟。

27.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例93[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：4:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例93为第一洗脱出的对映体。实施例93的对映体8-氯-1-(3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H- 1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 405.6[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据： LRRK2，WT IC₅₀，10.3nM。

28.通过超临界流体色谱法从相应的外消旋混合物中分离了实施例94[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD-H，5μm；流动相：3:1二氧化碳/(包含0.2％氢氧化铵的甲醇)]。实施例94为第一洗脱出的对映体。实施例94的对映体8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1- (3,3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，ENT 2为第二洗脱出的对映体，LCMS m/z 445.3(观察到氯同位素图案)[M+H]⁺，并且展示出如下生物学数据：LRRK2，WT IC₅₀，9.35nM。

实施例95

[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲醇(95)

步骤1. 2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸苄酯的合成

用N,N-二异丙基乙胺(1.72mL，9.86mmol)和2,4,6-三丙基- 1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液；4.69mL，7.89mmol)处理包含2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸 (1.00g，6.57mmol)和苄醇(853mg，7.89mmol，0.820mL)在四氢呋喃 (26.3mL)中的混悬液。将作为反应混合物缓慢溶解的固体在室温搅拌 20小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝停，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为黄色油状物。收率： 1.2g，76％。LCMS m/z 243.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43-7.30(m，5H)，5.20(s，2H)，3.91(s，2H)，2.58(s，3H)。

步骤2.(5-甲基-4-氧化吡嗪-2-基)乙酸苄酯的合成

将2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸苄酯(1.22g，5.03mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液置于室真空下，给反应烧瓶反充氮气；将该过程进行3 次。将该溶液冷却至0℃，一次性地加入间-氯过苯甲酸(mCPBA；886 mg，5.13mmol)，同时保持该溶液温度在0℃。将该反应混合物缓慢地温热至室温，搅拌20小时，此时用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。用二氯甲烷萃取水层，用硫酸钠干燥合的有机层、过滤、真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％-80％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为无色油状物，静置时变成白色固体。二维NMR NOE研究显示该物质为期望的区域异构体。收率：616mg，47％。LCMS m/z 259.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41(s，1H)，8.20(s， 1H)，7.44-7.31(m，5H)，5.20(s，2H)，3.84(s，2H)，2.47(s，3H)。

还分离了区域异构体N-氧化物(200mg，15％)以及一些原料(205 mg，17％)。

步骤3.{5-[(乙酰氧基)甲基]吡嗪-2-基}乙酸苄酯的合成

将(5-甲基-4-氧化吡嗪-2-基)乙酸苄酯(591mg，2.29mmol)在乙酐 (9.15mL)中的溶液加热至70℃1小时，然后在100℃加热24小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发器真空除去乙酐和乙酸。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为黄色油状物。收率：392mg，57％。 LCMS m/z 301.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(d，J＝1.5 Hz，1H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44-7.31(m，5H)，5.27(s，2H)， 5.20(s，2H)，3.96(s，2H)，2.19(s，3H)。

步骤4.{5-[(乙酰氧基)甲基]吡嗪-2-基}乙酸的合成

将{5-[(乙酰氧基)甲基]吡嗪-2-基}乙酸苄酯(390mg，1.30mmol)和披钯碳(150mg，基于10％Pd)在乙酸乙酯(13.0mL)中的混合物置于 Hastelloy反应器中，用氮气吹扫气氛3次，然后用氢气吹扫3次。将该反应混合物在室温在30psi氢气气氛中搅拌2小时，此时将其过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼，真空浓缩合并的滤液，得到产物，为黄色油状物。收率：186mg，68％质量回收率。光谱数据和薄层色谱分析显示产物污染有乙酰氧基氢解产物(～3:4甲基比乙酰氧基甲基，根据NMR)。将该混合物不经进一步纯化进行下一步。

步骤5.乙酸[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲酯的合成

用N,N-二异丙基乙胺(176μL，1.01mmol)和2,4,6-三丙基- 1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的乙酸乙酯溶液； (1.51mL，2.53mmol)处理P10(246mg，0.843mmol)和{5-[(乙酰氧基) 甲基]吡嗪-2-基}乙酸(186mg，0.885mmol，作为来自上述步骤的混合物)在甲苯(17.7mL)中的混合物。将该反应混合物加热至70℃1小时，然后在110℃加热4小时。将该反应混合物冷却至环境温度，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到两种产物。得到期望的产物，为淡棕色油状物。收率：206mg，50％。LCMS m/z 466.2[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.73(s，1H)，8.67(s，1H)，8.59(s， 1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，5.30(br s，1H)，5.27(s，2H)，4.73(s，2H)，4.34(dd，J＝12.0，5.1Hz，1H)， 3.73(br s，2H)，2.75(br s，1H)，2.48(br s，1H)，2.17(s，3H)，1.85 (br s，1H)，1.74(br s，1H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)。还得到淡黄色固体，它被鉴别为脱乙酰氧基产物8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1- [(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(95A)。收率：131mg，36％。

步骤6.[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲醇(95)的合成

向乙酸[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲基酯(206mg，0.442mmol)在甲醇 (10mL)中的溶液中加入碳酸钾(61.1mg，0.442mmol)。将得到的白色混悬液在室温搅拌30分钟，此时用水稀释，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到淡黄色泡沫体(151mg)。使该物质从乙醚和庚烷中重结晶，得到产物，为淡黄色固体。收率：130mg，69％。 LCMS m/z 424.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.29(s，1H)， 8.72-8.67(m，2H)，8.59(s，1H)，8.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(dd， J＝8.9，2.1Hz，1H)，5.31(br s，1H)，4.87(d，J＝5.4Hz，2H)，4.73 (s，2H)，4.34(dd，J＝12.1，5.2Hz，1H)，3.74(br s，2H)，2.91(br s，1H)，2.76(br s，1H)，2.48(br s，1H)，1.88(br s，1H)，1.75(brs， 1H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)。

实施例96

8-氯-2-{[5-(²H₃)甲基吡嗪-2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃- 4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(96)；[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氢-2H- 吡喃-4yl]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}(2H3)甲基)吡嗪-2-基]甲醇(96B)

在第一个容器中向1.2克8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1- [(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(95A)(黄色固体)中加入5.7g氘代乙酸(CD₃CO₂D)。将该混合物在120℃搅拌20 小时，然后浓缩。质子NMR表明吡嗪甲基上>90％D/H交换。

在第二个容器中，向3.0克8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1- [(2R,4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹诺酮中加入50 mL氘代乙酸。将该混合物在120℃搅拌24小时，然后浓缩。

合并来自第一个和第二个容器的浓缩残余物，溶于75mL氘代乙酸。将该溶液在120℃搅拌24小时，然后浓缩。将残余物溶于50mL 氘代乙酸，在120℃搅拌24小时，然后浓缩。将残余物溶于120mL 乙酸乙酯，用60mL饱和碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，浓缩，得到4.4克深色固体。

将部分该样品2.4克溶于100mL乙酸，在室温搅拌24小时，然后浓缩。将残余物溶于100mL乙酸，在室温搅拌24小时，浓缩。将残余物溶于150mL乙酸乙酯，用80mL 3:1盐水/氢氧化铵洗涤。用硫酸镁干燥有机层，浓缩，得到2.4克深色物质，使用不连续梯度方法纯化(0-1.5分钟保持20％B，1.5-10分钟20％-70％B，最终10-12分钟 70-100％；其中流动相A为0.05％甲酸水溶液，且流动相B为0.05％为甲酸的乙腈溶液)，使用Phenomenex Gemini NXC18 150mm x 21.2 mm 5um柱，流速为27mL/min。冻干采集的级分，得到灰白色松散固体样品，其具有2.12g合并的重量。

分析数据：[M+H]⁺测定值411.178(预测值411.178)；HPLC保留时间4.12min，使用C¹⁸ 100mm x 3.0mm 2.6um柱，其中0-1.5min 5％ B，1.5-4.0min 5-100％B，4.0-5.4min保持在100％(A为0.1％甲酸水溶液，B为0.1％甲酸的乙腈溶液)；¹H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.66(s，2H)，8.46(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.77(s， 2H)，4.16(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，2.47(m，1H)，2.21(m，1H)，2.09–1.92(m，1H)，1.85(m，1H)，1.22(d，J＝6.1 Hz，3H)。

生物学测定法

LRRK2测定法

利用得自Invitrogen的Lantha Screen技术测量了LRRK2激酶活性。将得自Invitrogen的GST-标记的截短LRRK2(目录编号PV4874) 与基于埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)的荧光素标记的肽底物(亦称为LRRKtide)(Invitrogen，目录编号PR8976A)在剂量反应的化合物的存在下温育。完成时，以经铽标记的抗磷酸ERM抗体(Invitrogen，目录编号PR8975A)停止试验并检测。依据下列流程进行测定法：通过将化合物于100％DMSO中稀释至最高浓度0.3mM并于DMSO中以半对数的方式连续稀释以得到11个点曲线，100x最终分析浓度，制备了化合物剂量反应。使用Echo声波分配器，将60nL化合物转移至小量Corning 384孔分析板。于测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，3 mM MgCl₂，且新鲜加入2mM DTT和0.01％Brij35)中配制的3μL底物的工作溶液(200nM LRRKtide，2mM ATP)加至60nL化合物分析板中。以3μL浓度4μg/mL的LRRK2酶的工作溶液开始激酶反应。最终反应浓度是100nMLRRKtide，1mM ATP，2μg/mL LRRK2酶，及最高剂量3μM的化合物剂量反应。让反应在室温下进行30分钟，接着通过添加6μL检测缓冲液(20Mm Tris Ph 7.6，0.01％NP-40，6 Mm EDTA，及2nM经铽标记的抗磷酸化ERM)而停止反应。在室温下温育1小时后，所述的板用Envision读数，激发波长为340nm，及读数发射波长为52 0nm和495nm。使用520nm和495nm发射的比值以分析数据。以完全相同的方法测量了突变体G2019S LRRK2 (Invitrogen，目录编号PV4881)的抑制作用。底物ATP和酶的所有最终浓度均相同。

表3.实施例1–96的IUPAC名称和生物学数据

a.未测定

b.在这种情况中，使用实施例的甲酸盐得到生物学数据。

人肝微粒体中的内在清除率(CL_int)

温育液(一式两份)含有95A或96或含有95A和96二者，终浓度为1μM，人肝微粒体(BD Biosciences Bedford,MA，0.25μM CYP蛋白，相当于0.801mg/mL蛋白浓度)，NADPH(1.3mM)，MgCl₂(3.3 mM)和磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)。最终反应体积(500μL)包含0.003％DMSO，0.5％乙腈。温育在37℃进行，并在0、5、10、15、 20、30、45和60分钟取出等分部分(50μL)，并且通过添加至包含质谱(MS)内标的冷乙腈(200μL)中淬灭。将淬灭的温育液涡旋1分钟，然后在室温下以3000rpm离心5分钟(Allegra X-12R，Beckman Coulter，Fullerton，CA)。然后将上清液(150μL)移出并添加到含有150μL水与 0.1％甲酸(v/v)的96深孔注射板中，将板盖上盖子并涡旋1分钟，然后如下所述使用LC-MS/MS分析。类似地制备了对照温育液，但未添加 NADPH辅因子以监测任何非CYP/FMO代谢。如上所述，制备、处理和分析离散标准曲线(0.5-2000nM)。

测量了底物(95A或96)和代谢产物(95或96B)的量，结果显示于表 4a和表4b中。实施例96与其相应的未氘代形式(95A)相比具有减小的内在清除率(增加的半衰期＝T_1/2)，这可以是有益的(例如减少剂量)，同时维持有益的性质。另外，与由实施例95A形成的未氘代代谢产物 (95)相比，实施例96具有较低的代谢产物(96B)形成比例。在组合底物 (竞争)实验中，与其相应的未氘代形式(95A)相比实施例96表现出减小的内在清除率(增加的T_1/2)，并且与未氘代形式(95A)相比具有较低的代谢产物形成速率。

表4a：使用个体底物的人肝微粒体测定法中的CL_int

表4b：使用组合底物–竞争的人肝微粒体测定法中的CL_int

食蟹猴肝微粒体中的内在清除率(CL_int)

温育液(一式两份)含有95A或96或含有95A和96二者，终浓度为1μM，收获的食蟹猴肝微粒体(Xenotech，LLC，Lenexa,KS，0.25 μM CYP蛋白，相当于0.21mg/mL蛋白质浓度)，NADPH(1.3mM)，氯化镁(3.3mM)和磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)。最终反应体积 (500μL)包含0.003％DMSO，0.5％乙腈。温育在37℃进行，并在0、 5、10、15、20、30、45和60分钟取出等分部分(50μL)，并且通过添加至包含质谱(MS)内标的冷乙腈(200μL)中淬灭。将淬灭的温育液涡旋1分钟，然后在室温下以3000rpm离心5分钟(Allegra X-12R， Beckman Coulter，Fullerton，CA)。然后将上清液(150μL)移出并添加到含有150μL水与0.1％甲酸(v/v)的96深孔注射板中，将板盖上盖子并涡旋1分钟，然后如下所述使用LC-MS/MS分析。类似地制备了对照温育液，但不添加NADPH辅因子以监测任何非-CYP/FMO代谢。如上所述，制备、处理和分析离散标准曲线(0.5-2000nM)。

测量了底物(95A或96)和代谢产物(95或96B)的量，结果显示于表 5a和表5b中。与其相应的未氘代形式(95A)相比实施例96具有减小的内在清除率(增加的半衰期＝T_1/2)，这可以是有益的(例如减少剂量)，同时维持有益的性质。另外，与未氘代的形式(95A)相比，实施例96 具有较低的代谢产物(96B)形成速率。在组合底物(竞争)实验中，实施例96与各底物温育液相比时表现出类似的趋势。与其相应的未氘代形式(95A)相比实施例96表现出减小的内在清除率(增加的半衰期＝ T_1/2)，并且与未氘代形式(95A)相比具有较低的代谢产物形成速率。

表5a：使用个体底物的猴肝微粒体测定法中的CL_int

表5b：使用组合底物–竞争的猴肝微粒体测定法中的CL_int

人肝微粒体酶动力学

温育(一式三份)包含95A或96(终浓度1-1000μM)，收获的人肝微粒体(BDBiosciences，Bedford,MA，0.25蛋白浓度，NADPH(1.3 mM)，氯化镁(5mM)和磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.4)。最终反应体积(100μL)包含1％乙腈。在37℃下进行温育。在15分钟的时间时，对95A进行，或在30分钟的时间时对96进行，通过添加200μL含 0.1％甲酸(v/v)和质谱(MS)内标的冷乙腈淬灭50μL的温育液。将淬灭的样品涡旋1分钟，然后在室温下以3000rpm离心5分钟(Allegra X- 12R，Beckman Coulter，Fullerton，CA)。将上清液(150μL)放入澄清的注射样品块中，并在氮气气氛中下干燥，然后用150μL含0.1％甲酸的水(v/v)重构。将板加盖并涡旋1分钟，然后使用LC-MS/MS如下所述分析。使用应用底物95的合成标准品生成的标准曲线(0.5-5000 nM)对代谢产物95(来自底物95A)和96B(来自底物96)的形成进行定量。如上所述制备、加工和分析标准曲线样品。

在人肝微粒体中测定的代谢产物95或96B形成的动力学如表6 中所示。此外，在本实施例中，与其相应的未氘代形式(95A)相比实施例96具有减小的内在清除率，这可能是有益的(例如减小的剂量)，同时维持有益的特性。

表6：人肝微粒体中分别从底物95A或96形成代谢产物95或96B的动力学参数

实施例	K<sub>m</sub>(μM)	V<sub>max</sub>(nmol/min/mg)	CLint(μL/min/mg)
				95A	15.23	0.229	15.06
96	64.93	0.0554	0.85

表4a、4b、5a、5b和6中报告的数据的LC-MS/MS分析

使用LC-MS/MS系统确定底物95A和96的消失以及代谢产物95 或96B的形成，该系统由配备电喷雾源(AB Sciex，Framingham，MA) 和Agilent Technologies Infinity 1290(Santa Clara，CA)的AB Sciex 6500 三重四极质谱仪组成。采用0.500mL/min的流速使用二元梯度，其中使用0.1％的甲酸水溶液作为流动相(溶剂A)和0.1％的甲酸乙腈溶液 (溶剂B)作为有机相。LC梯度曲线从5％的溶剂B开始，然后升至98％ B，历时2分钟，然后保持0.20分钟，并返回初始条件(5％B)，历时 0.5分钟，总运行时间为3.00分钟。所用的分析柱为Phenomenex Kinetex 2.6μm，2.1x 50mm(Phenomenex，Torrance，CA)，注射体积为10μL。质谱仪在正模式下运行，将源温度设置为500℃，将电离电压设置为4.5kV。使用以下MS/MS转换：对于底物95A(408→310)，底物96(411→313)，代谢产物95(424→326)和代谢产物96B(426→328)。使用1.6.2版或更早版本的Analyst软件(AB Sciex， Framingham，MA)对分析物进行定量。

在本申请的至始至终，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本说明书。

对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和变型。考虑到本申请中公开的本发明的说明书和实施方式，本发明的其他实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。预期本说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指示。

Claims (18)

1.式I的化合物

其中

R¹选自甲基，乙基，环丁基，环戊基，

R²选自2，2-二氟丙基，

以及

R³选自氟、氯、氰基、二氟甲基和三氟甲基；

或其药学上可接受的盐。

2.化合物，其选自：

[(2S，4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；

[(2R，4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；

8-氯-1-[(4S)-3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1；

[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2；

8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

{8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 1；

{8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇，DIAST 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R，4R_-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-环戊基-1-[(2R，4R_-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

[顺式-4-(8-氯-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT1；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；

2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(3-甲基-1，2-

唑-5-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(5-甲基-1，3-

唑-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-[顺式-2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氟-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-(1，3-苯并

唑-2-基甲基)-1-[顺式-3-氟环戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

1-[顺式-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-[(5-甲基-1，3，4.

二唑-2-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(2，2-二氟丙基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氟-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

3-{8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，DIAST 2；

8-氟-1-[顺式-3-氟环戊基]-2-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

3-{8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}丙腈；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-(二氟甲基)-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

8-氯-2-[(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；以及

[5-({8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲醇

或其药学上可接受的盐。

3.权利要求2的化合物，其选自：

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

[(2S，4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-[(4S)-3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；

8-氟-2-[(2-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

[顺式-4-(8-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；以及

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-8-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

或其药学上可接受的盐。

4.权利要求3的化合物，其选自：

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；

1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

[(2S，4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈；

8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；

8-氯-1-[(4S)-3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1，2-

唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；以及

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；

或其药学上可接受的盐。

5.权利要求4的化合物，其选自：

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；

8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；

2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；

8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；以及

1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；

或其药学上可接受的盐。

6.化合物8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；或其药学上可接受的盐。

7.化合物8-氯-1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 1；或其药学上可接受的盐。

8.化合物2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈；或其药学上可接受的盐。

9.化合物8-氯-1-(3，3-二氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，ENT 2；或其药学上可接受的盐。

10.化合物1-(4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1的化合物，其中

R¹为乙基，

R²为

以及

R³为氯、氰基、二氟甲基或三氟甲基，

或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1的化合物，其中

R¹为

R²为

以及

R³为氯或氰基，

或其药学上可接受的盐。

13.权利要求11的化合物，其中

R¹为

R²为

以及

R³为氯，

或其药学上可接受的盐。

14.化合物[5-({8-氯-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}甲基)吡嗪-2-基]甲醇；或其药学上可接受的盐。

15.化合物8-氯-2-{[5-(²H₃)甲基吡嗪-2-基]甲基}-1-[(2R，4R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或其药学上可接受的盐。

16.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

17.治疗患者的疾病或障碍的方法，所述的疾病或障碍选自由下列各项组成的组：克罗恩病、帕金森病、卢伊体痴呆、额颞性痴呆、皮质基底性痴呆、进行性核上性麻痹症、麻疯病、阿尔茨海默病、τ蛋白病以及α突触核蛋白病，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐给予需要该治疗的患者。

18.根据权利要求1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自由下列各项组成的组的疾病或障碍：克罗恩病、帕金森病、卢伊体痴呆、额颞性痴呆、皮质基底性痴呆、进行性核上性麻痹症、麻疯病、阿尔茨海默病、τ蛋白病以及α突触核蛋白病。