BR112019018688A2 - derivados de imidazo[4,5-c] quinolina como inibidores de lrrk2 - Google Patents

derivados de imidazo[4,5-c] quinolina como inibidores de lrrk2 Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a derivados de imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula i, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos i em que r1, r2 e r3 são como definidos no relatório descritivo. a invenção é também direcionada a composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula i e ao uso dos compostos no tratamento de doenças associadas com lrrk2, tais como doenças neurodegenerativas incluindo doença de parkinson ou doença de alzheimer, câncer, doença de crohn ou lepra.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE IMIDAZO[4,5-C]QUINOLINA COMO INIBIDORES DE LRRK2.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a inibidores de molécula pequena de cinase 2 de repetição rico em leucina 2 (LRRK2). Esta invenção também se refere a métodos de inibição, em mamíferos, incluindo humanos, LRRK2 por administração dos inibidores de LRRK2 de molécula pequena. A presente invenção também se refere ao tratamento da doença de Parkinson (PD) e outros distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos em mamíferos, incluindo humanos, com os inibidores de LRRK2. Mais particularmente, esta invenção refere-se a novos compostos de imidazo[4,5-c]quinolina úteis para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos e/ou neurológicos, tais como PD, doença de Alzheimer (AD) e outros distúrbios associados a LRRK2.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [002] LRRK2 é uma proteína de 286 kDa na família de proteína ROCO com uma estrutura de multidomínio complexa. Motivos de proteína que foram estabelecidos para LRRK2 incluem um domínio tipo tatu (ARM), um domínio tipo ancirina (ANK), um domínio de repetição rico em leucina (LRR), um Ras (sistema renina-angiotensina) de domínio complexo (ROC), um terminal C de domínio de ROC (COR), um domínio de cinase, e um domínio de WD40 C-terminal. O domínio de ROC liga-se ao trifosfato de guanosina (GTP) e o domínio de COR pode ser um regulador da atividade de GTPase do domínio de ROC. O domínio de cinase tem homologia estrutural às MAP cinase cinase cinases (MAPKKK) e foi demonstrado fosforilar várias proteínas in vitro, porém o substrato endógeno ainda não foi determinado. LRRK2 foi
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[003] LRRK2 tem a capacidade de potencialmente desempenhar um papel complexo em múltiplos processos celulares, como uma consequência de sua construção de múltiplos domínios, cada qual associado com interações de proteína-proteína putativa, atividade de guanosina trifosfatase (GTPase), e atividade de cinase. Por exemplo, LRRK2 foi associado com a inibição de NFAT no sistema imunológico e foi ligado ao tráfico de vesicular, homeostase pré-sináptica, alvo mamífero de sinalização de rapamicina (mTOR), sinalização por meio da tirosina cinase receptora MET em carcinomas da tireoide e renasis papilares, dinâmicas citoesqueletal, a via de proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK), a via de fator-α de necrose de tumor (TNF-a), a via de Wnt e autofagia. Recentes estudos genéticos de ampla associação ao genoma (GWA) implicaram LRRK2 na patogênese de várias doenças humanas, tais como PD, doença do intestino inflamatória (doença de Crohn), câncer e lepra (Lewis, P.A. e Manzoni, C. Science Signaling 2012, 5(207), pe2).
[004] A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurodegenerativo relacionado com a idade, relativamente comum, que resulta da perda progressiva de neurônios produtores de dopamina e que afeta até 4% da população com mais de 80 anos de idade. PD é caracterizada por ambos os sintomas motores, tais como tremor em repouso, rigidez, acinesia e instabilidade postural, bem como sintomas não motores, tais como comprometimento cognitivo, de sono e sentido do olfato. Estudos de GWA ligaram LRRK2 a PD e muitos pacientes com mutações de ponto em LRRK2 apresentam sintomas que não são distinguíveis daqueles com PD idiopática. Mais de 20 mutações de LRRK2 foram associadas com Parkinsonismo dominante autossômico, e as mutações de sentido errôneo R1441C,
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R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T e N1437H são consideradas ser patogênicas. A mutação de LRRK2 R1441G mostrou aumentar a liberação de citocinas proinflamatórias (níveis maiores de TNF-α, IL-1 β, IL-12 e níveis menores de IL-10) em células microgliais de camundongos transgênicos e, desse modo, pode resultar em toxicidade direta para neurônios (Gillardon, F. etal. Neuroscience 2012, 208, 41-48). Em um modelo murino de neuroinflamação, indução de LRRK2 em microglias foi observada, e a inibição de atividade de LRRK2 cinase com inibidores de LRRK2 de molécula pequena (LRRK2-IN-1 ou sunitinibe) ou nocaute de LRRK2 resultou em atenuação de secreção de TNF-α e indução de óxido nítrico sintase (iNOS) (Moehle, M. etal. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). A mais comum das mutações de LRRK2, G2019S, está presente em mais de 85% dos pacientes de PD que são portadoares de mutações de LRRK2. Esta mutação, que está presente no domínio de LRRK2 cinase, leva a um realce da atividade de LRRK2 cinase. No cérebro humano a expressão de LRRK2 é maior nas mesmas regiões do cérebro que são impactadas por PD, e LRRK2 é encontrada em Corpos de Lewy, uma marca registrada da PD. Estudos recentes indicam que um inibidor potente, seletivo de cinase penetrante do cérebro para LRRK2 pode ser um tratamento terapêutico para PD.
[005] A demência resulta de uma ampla variedade de processos patológicos distintos. Os mais comuns processos patológicos que causam demência são AD, angiopatia amiloide cerebral (CM) e doenças mediadas por priônio (veja, por exemplo, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et aí., J. Neurol. Sei. 1989, 94:1-28). AD é um distúrbio neurodegenerative progressivo caracterizado por comprometimento da memória e disfunção cognitiva. AD afeta quase metade de todas as pessoas com mais de 85, a porção que mais rapidamente cresce da população dos Estados Unidos. Como
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4/208 tal, o número de pacientes de AD nos Estados Unidos acredita-se que aumente de cerca de 4 milhões para cerca de 14 milhos até 2050. Mutações de LRRK2 foram associadas com patologias semelhante à AD, o que sugere que possa haver um sobreposição parcial entre as vias neurodegenerativas em ambas AD e PD (Zimprach, A. etal. Neuron 2004, 44, 601-607). Além disso, a variante R1628P de LRRK2 (domínio de COR) foi associado com uma incidência aumentada de AD em uma determinada população, talvez resultante de apoptose aumentada e morte celebrai (Zhao, Y. etal.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 19901993).
[006] Uma incidência aumentada de determinados cânceres não cutaneous, tais como cânceres renal, mamário, pulmonar e de próstata, bem como leucemia mielogenosa aguda (AML), foi reportada em pacientes de doença de Parkinson com a mutação G2019S de LRRK2 (Saunders-Pullman, R. etal.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 25362541). Visto que a mutação G2019S está sassociada com a atividade aumentada de LRRK2 cinase, a inibição desta atividade pode ser útil no tratamento de câncer, tais como os cânceres de rins, mama, pulmão, próstata e sangue.
[007] Doença do intestino inflamatória (IBD) ou doença de Crohn (CD) é uma doença complexa e é acreditada resultar de uma resposta imunológica inapropriada à microbiota no trato intestinal. Estudos de GWA identificaram recentemente LRRK2 como um gene de maior suscetibilidade para a doença de Crohn, particularmente o polimorfismo M2397T no domínio WD40 (Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 10631070). Em um recente estudo constatou-se que os camundongos deficientes de LRRK2 são mais suscetíveis à colite induzida por sulfato de sódio de dextrana do que suas contrapartes do tipo selvagem, indicando que a LRRK2 pode desempenhar um papel na patogênese de IBD (Liu, Z. e Lenardo, M.; Cell Research 2012, 1-3).
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5/208 [008] Tanto os compostos de moléculas pequena não seletivos, quanto os seletivos com atividade inibitória de LRRK2, tais como estaurosporina, sunitinibe, LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684 e aqueles nos WO 2011/141756, WO 2012/028629 e WO 2012/058193 foram descritos. É desejável fornecer compostos que são inibidores potentes e seletivos de LRRK2 com um perfil farmacocinético favorável e a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Consequentemente, a presente invenção é direcionada a novos compostos imidazo[4,5-c]quinolina com atividade inibitória de LRRK2 e o uso destes compostos no tratamento de doenças associadas com LRRK2, tais como doenças neurodegenerativas, incluindo PD.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] A presente invenção é direcioinada aos compostos de Fórmula I
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em que
R1 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, ciclobutila, ciclopentila,
Figure BR112019018688A2_D0002
Figure BR112019018688A2_D0003
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Figure BR112019018688A2_D0005
R2 é selecionado do grupo que consiste em 2,2difluoropropila,
Figure BR112019018688A2_D0006
Figure BR112019018688A2_D0007
R3 é selecionado do grupo que consiste em fluoro, cloro, ciano, difluorometila e trifluorometila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] A presente invenção é também direcionada a composições farmacêuticas que incluem um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0011] A presente invenção é também direcionada a um método para o tratamento de distúrbio ou condição selecionada de doença de Parkinson (porém também incluindo outras doenças neurológicas que
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7/208 podem incluir enxaqueca; epilepsia; doença de Alzheimer; dano cerebral; acidente vascular cerebral; doenças cerebrovasculares (incluindo arteriosclerose cerebral, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, e hipoxia-isquemia cerebral); distúrbios cognitivos (incluindo amnésia, demência senil, Demência associada ao HIV, doença de Alzheimer, doença de Huntington, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência relacionada ao fármaco, discinesia tardia, mioclonia, distonia, delírio, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, doença de HIV, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade ou fraqueza muscular incluindo tremores, e comprometimento cognitivo leve); deficiência mental (incluindo espasticidade, síndrome de Down e síndrome do X frágil); distúrbios do sono (incluindo hipersonia, distúrbio do sono no ritmo circadiano, insônia, parassonia, e privação de sono) e distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade (incluindo distúrbio do estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social,distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático, agorafobia, e transtorno obsessivo compulsivo); distúrbio factício (incluindo mania halucinatória aguda); distúrbios de controle de impulso (incluindo distúrbio de jogos de azar compulsivos e explosivo intermitente); distúrbios de humor (incluindo distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, mania, estado afetivo misto, depressão maior, depressão crônica, depressão sazonal, depressão psicótica, depressão sazonal, síndrome premenstrual (PMS), distúrbio disfórico premenstrual (PDD), e depressão posparto); distúrbio psicomotor; distúrbios psicóticos (incluindo esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, esquizofreniforme, e distúrbio delirante); dependência de fármaco (incluindo dependência de narcótico, alcoolismo, dependência de anfetamina, adicção de cocaína, dependência de nicotina, e síndrome de abstinência a fármaco); distúrbios alimentares (incluindo anorexia,
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8/208 bulimia, distúrbio de compulsão alimentar, hiperfagia, obesidade, distúrbios de alimentação compulsiva e pagofagia); distúrbios de disfunção sexual; incontinência urinária; distúrbios de dano neuronal (incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho, tinido, deficiência e perda da audição, e edema cerebral) e distúrbios psiquiátricos pediátricos, (incluindo distúrbio de déficit de atenção, distúrbio hiperativo/déficit de atenção, distúrbio de conduta, e autismo) em um mamífero, preferivelmente um humano, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Deve-se entender que, tanto a descrição geral anterior, quanto a descrição detalhada que segue abaixo, são exemplares e explantórias apenas, e não são restritivas da invenção, como reivindicado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0013] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada de modalidades exemplares da invenção e os exemplos incluídos aqui.
[0014] Deve-se entender que esta invenção não está limitada a métodos sintéticos específicos de preparação que podem de fato variar. Deve-se entender também que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa. Nesta especificação e nas reivindicações a seguir, será feita referência a alguns termos que devem ser definidos para ter os seguintes significados:
[0015] Quando usado aqui no relatório descritivo, um, uma (a) ou um, uma (an) pode significar um ou mais. Como usado aqui nas reivindicações, quando usado em conjunto com a palavra compreendendo, as palavras um, uma (a) ou um, uma (an) podem
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9/208 significar um ou mais de um. Como usado aqui outro pode significar pelo menos um segundo ou mais.
[0016] O termo cerca de refere-se a um termo relativo que indica uma aproximação de mais ou menos 10% do valor nominal que se refere, em uma modalidade, a mais ou menos 5%, em outra modalidade, a mais ou menos 2%. Para o campo desta invenção, esse nível de aproximação é apropriado, a menos que o valor seja especificamente estabelecido para exigir uma faixa mais restrita.
[0017] O termo tratar, quando usado aqui, a menos que de outro modo indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição a que esse termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, quando usado aqui, e menos que de outro modo indicado, refere-se ao ato de tratar como tratar é definido acima. O termo tratar também inclui tratamento adjuvante e neoadjuvante de um indivíduo.
[0018] Quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a particular doença, condição, ou distúrbio, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas de uma particular doença, condição, ou distúrbio, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da particular doença, condição, ou distúrbio descrito aqui. Por farmaceuticamente aceitável entende-se que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com isso.
[0019] Quando usadas aqui, as expressões solvente inerte à reação e solvente inerte se referem a um solvente ou a uma mistura do mesmo que não interage com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afeta adversamente o rendimento do produto desejado.
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10/208 [0020] O termo neurológico refere-se ao sistema nervoso central. O tratamento das condições neurológicas refere-se ao tratamento de uma condição, doença, enfermidade etc. que afete o sistema nervoso central (SNC). Tais doenças podem afetar os tecidos da periferia, bem como o sistema nervoso central.
[0021] Se os substituintes são descritos como sendo selecionados independentemente de um grupo, cada substituinte é selecionado independentemente do outro. Portanto, cada substituinte pode ser idêntico ou diferente do(s) outro(s) substituinte(s).
[0022] Quando usados aqui, os termos fórmula I, Fórmula I, fórmula (I) ou Fórmula (I) podem ser referidos como composto(s) de invenção. Esses termos também são definidos para incluir todas as formas do composto de Fórmula I, incluindo hidratos, solvatos, isômeros, formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos e metabolites dos mesmos. Por exemplo, os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou a água estiverem firmemente ligados, o complexo terá uma estequiometria bem definida, independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água estiverem fracamente ligados, como nos solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente dependerá da umidade e das condições de secagem. Nesses casos, a não estequiometria será a norma.
[0023] Os compostos da invenção podem existir como clatratos ou outros complexos. Incluídos no escopo da invenção estão complexos como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos complexos dos compostos da invenção contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem ser em
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11/208 quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, veja J. Pharm. Sei., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
[0024] Os compostos da invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser representadas aqui usando uma linha contínua (—), uma cunha contínua (“^) ou uma cunha pontilhada ............ O uso de uma linha contínua para representar ligações a átomos de carbono assimétricos deve indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) nesse átomo de carbono estão incluídos. O uso de uma cunha contínua ou pontilhada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos indica que apenas o estereoisômero mostrado deve ser incluído. É possível que os compostos de Fórmula (I) possam conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha contínua para representar ligações a átomos de carbono assimétricos visa indicar que todos os estereoisômeros possíveis devem ser incluídos. Por exemplo, a menos que de outro modo estabelecido, pretende-se que os compostos de Fórmula (I) possam existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha contínua para representar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos em um composto de Fórmula (I) e o uso de uma cunha contínua ou pontilhada para representar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto devem indicar que está presente uma mistura de diastereômeros.
[0025] Os estereisômeros de Fórmula I incluem isômeros cis e trans, isômeros ópticos, tais como enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, isômeros conformacionais, e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos exibindo
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12/208 mais de um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (como racematos e pares diastereoméricos). Também estão incluídos os sais de adição de ácido ou de adição de base, em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.
[0026] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (verdadeiro racemato) referido acima, em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiômero.
[0027] Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) ou cromatografia de fluido supercrítico (SFC), em uma resina com uma fase estacionária assimétrica e com um fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20% e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina (DEA) ou isopropilamina. A concentração do eluente fornece a mistura enriquecida.
[0028] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais sobre a base de suas diferenças físicoquímicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral como álcool quiral ou cloreto de
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13/208 ácido de Mosher), separando os diastereoisômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados utilizando uma coluna de HPLC quiral. Alternativamente, os estereoisômeros específicos podem ser sintetizados usando um material de partida opticamente ativo, por síntese assimétrica, usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou convertendo um estereoisômero no outro por transformação assimétrica. A presente invenção compreende as formas tautoméricas de compostos da invenção. Onde isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Ele pode tomar a forma de tautomerismo de prótons em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou assim chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção aromática. Daqui resulta que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo. As várias relações dos tautômeros em forma sólida e líquida dependem dos vários substituintes sobre a molécula, bem como, a técnica de cristalização específica usada para isolar um composto.
[0029] Os compostos desta invenção podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto específico, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, como estabilidade farmacêutica realçada em diferentes temperaturas e umidade, ou uma solubilidade desejável em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser usado como auxílio no isolamento, purificação e/ou resolução do composto.
[0030] Onde um sal se destina a ser administrado a um paciente (em oposição a, por exemplo, ser usado em um contexto in vitro), o sal é preferencialmente farmaceuticamente aceitável. O termo sal
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14/208 farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal preparado pela combinação de um composto de Fórmula I com um ácido cujo ânion, ou uma base cujo cátion, é geralmente considerado adequado para consumo humano. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção devido à sua maior solubilidade aquosa em relação ao composto origem. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Os sais abrangidos pelo termo sais farmaceuticamente aceitáveis se referem aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção, que geralmente são preparados pela reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.
[0031] Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção, quando possível, incluem os derivados de ácidos inorgânicos, como ácidos clorídricoclorídricos, bromídricos, fluorídricoos, bóricos, fluorobóricos, fosfóricos, metafosfóricos, nítricos, carbônicos, sulfônicos e sulfúricos, e ácidos orgânicos, tais como, ácidos acéticos, benzenossulfônicos, benzoicos, cítricos, etanossulfônicos, fumáricos, glucônicos, glicólicos, isotiônicos, lácticos, lactobiônicos, maleicos, málicos, metanossulfônicos, trifluorometanossulfônicos, succínicos, toluenossulfônicos, tartáricos e trifluoroacéticos. Os ácidos orgânicos adequados geralmente incluem, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos.
[0032] Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, sucinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato,
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15/208 mandelato, embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, pantotenato, toluenossulfonato, 2hidroxietanossulfonato, sufanilato, ciclo-hexilaminossulfonato, βhidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, conforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato e undecanoato.
[0033] Além disso, onde os compostos da invenção possuem uma porção acídica, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir sais de metais de álcali, isto é, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinoterrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; os sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em outra modalidade, os sais de base são formados de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.
[0034] Os sais orgânicos podem ser feitos a partir de sais de amina secundária, terciária ou quaternária, como trometamina, dietilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes como haletos de alquila (Ci-Ce) inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (isto é, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e de estearila), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[0035] Em uma modalidade, hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
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16/208 [0036] Também no escopo da presente invenção estão os assim chamados profármacos do composto da invenção. Assim, certos derivados do composto da invenção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados no corpo ou sobre ele, ser convertidos no composto da invenção com a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Esses derivados são referidos como profármacos. Mais informações sobre o uso de profármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e V. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo apropriadas funcionalidades presentes nos compostos de qualquer de Fórmula (I) com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como pró-porções como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0037] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos àqueles descritos na Fórmula I, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 170,32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Os compostos da presente invenção, profármacos dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos profármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por
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17/208 exemplo, aqueles nos quais são incorporados isótopos radioativos como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como o deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos dosagem reduzida e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados de Fórmula I desta invenção e profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados executando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[0038] Tipicamente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz para tratar uma condição como descrito aqui. Os compostos da invenção são administrados por qualquer rotina adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa rotina e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. As doses terapeuticamente eficazes dos compostos necessários para tratar o progresso da condição médica são prontamente determinadas por alguém versado na técnica utilizando métodos clínicos e pré-clínicos familiares às técnicas medicinais.
[0039] As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento do composto ativo em preparações, que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da rotina de administração escolhida. Excipientes e veículos farmaceuticamente
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18/208 aceitáveis são geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica e são, desse modo, incluídos na presente invenção. Tais excipientes e veículos são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Pub. Co., Nova Jersey (1991). As formulações da invenção podem ser projetadas para serem de ação curta, liberação rápida, ação longa e liberação sustentada. Assim, as formulações farmacêuticas também podem ser formuladas para liberação controlada ou liberação lenta.
[0040] A composição farmacêutica compreende um composto da invenção ou uma combinação em uma quantidade geralmente na faixa de cerca de 1% a cerca de 75%, 80%, 85%, 90% ou ainda 95% (por peso) da composição, geralmente na faixa de cerca de 1%, 2% ou 3% a cerca de 50%, 60% ou 70%, mais frequentemente na faixa de cerca de 1 %, 2% ou 3% a menos de 50% tais como cerca de 25%, 30 % ou 35%.
[0041 ] Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
[0042] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Os meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores livres de agulha e técnicas de infusão.
[0043] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente na pele ou mucosa, ou seja, por
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19/208 via dérmica ou transdérmica. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou no ouvido.
[0044] O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado em uma variedade de fatores, incluindo tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; uma severidade da condição; rotina de administração; e a atividade do composto específico empregado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente. Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção (administrada em doses únicas ou divididas) é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e em outra modalidade, de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg (isto é, mg de composto da invenção por kg de peso corporal). Em uma modalidade, a dosagem é de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Em outra modalidade, a dosagem é de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia. As composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades ou submúltiplos das mesmas para formar a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto será repetida várias vezes em um dia (tipicamente não superior a 4 vezes). Múltiplas doses por dia podem ser usadas tipicamente para aumentar a dose diária total, se desejado.
[0045] Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, ou em outra modalidade, de cerca
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20/208 de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo. Por via intravenosa, as doses podem variar de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante.
[0046] Os indivíduos adequados de acordo com a presente invenção incluem indivíduos mamíferos. Mamíferos de acordo com a presente invenção incluem, porém não são limitados a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas e similares, e abrangem mamíferos no útero. Em uma modalidade, os seres humanos são indivíduos adequados. Os indivíduos humanos podem ser de ambos os sexos e em qualquer estágio do desenvolvimento.
[0047] Em outra modalidade, a invenção compreende o uso de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento das condições aqui descritas.
[0048] Para o tratamento das condições mencionadas acima, o composto da invenção pode ser administrado como composto per se. Alternativamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade aquosa em relação ao composto origem.
[0049] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção apresentado com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, um líquido, ou ambos, e pode ser formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso dos compostos ativos. Um composto da invenção pode ser acoplado a polímeros adequados como veículos de fármacos alvejáveis. Outras substâncias farmacologicamente ativas também podem estar presentes.
[0050] Os compostos de uma presente invenção podem ser
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21/208 administrados por qualquer rotina adequada, preferencialmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa rotina, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos ativos e composições, por exemplo, podem ser administrados por via oral, retal, parenteral ou tópica.
[0051] A administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas, como cápsulas duras ou macias, pílulas, selos, pastilhas, ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da presente invenção. Em tais formas sólidas de dosagem, um composto da presente invenção ou uma combinação é misturado com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo inerte. Excipientes, diluentes ou veículos adequados incluem materiais como o citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou (a) um ou mais agentes excipientes ou extensores (por exemplo, celulose microcristalina (disponível como AvicelTM da FMC Corp.) amidos, lactose sacarose, manitol, ácido silícico, xilitol, sorbitol, dextrose, hidrgenofosfato de cálcio, dextrina, alfa-ciclodextrina, betaciclodextrina, polietileno glicol, ácidos graxos de cadeia média, óxido de titânio, óxido de magnésio, óxido de alumínio e similares); (b) um ou mais aglutinantes (por exemplo, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, goma arábica, etil celulose, álcool polivinílico, pululano, amido pré-gelatinizado, ágar, tragacanto, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, acácia e similares); (c) um ou mais umectantes (por exemplo, glicerol e similares); (d) um ou mais agentes desintegrantes (por exemplo, ágarágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos, carbonato de sódio, lauril sulfato de sódio, glicolato de amido de sódio (disponível como Explotab.TM. da Edward Mendell Co.), polivinil pirrolidona reticulada, croscarmelose sódica tipo A (disponível como Acdisol.TM.), poliacrilina potássica (uma resina de
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22/208 troca iônica) e similares; (e) um ou mais retardadores de solução (por exemplo, parafina e similares); (f) um ou mais aceleradores de absorção (por exemplo, compostos de amônio quaternário e similares); (g) um ou mais agentes umectantes (por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol e similares); (h) um ou mais adsorventes (por exemplo, cáulim, bentonita e similares); e/ou (i) um ou mais lubrificantes (por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de polioxila, cetanol, talco, óleo de rícino hidrogenado, ésteres de sacarose de ácido graxo, dimetilpolissiloxano, cera microcristalina, cera de abelha amarela, cera de abelha branca, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e similares). No caso de cápsulas e comprimidos, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
[0052] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como excipientes em cápsulas de gelatina carregadas duras ou macias usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como, polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.
[0053] As formas de dosagem sólidas, tais como, comprimidos, drágeas, cápsulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como, revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Elas também podem conter agentes opacificantes, e também podem ser de tal composição que liberam o composto da presente invenção e/ou o agente farmacêutico adicional de maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. O fármaco também pode estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[0054] Para comprimidos, o agente ativo compreenderá tipicamente menos de 50% (por peso) da formulação, por exemplo, menos de cerca de 10%, tais como 5% ou 2,5% por peso. A porção predominante da
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23/208 formulação compreende excipientes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes e, opcionalmente, aromatizantes. A composição destes excipientes é bem conhecida na técnica. Frequentemente, os excipientes/diluentes compreenderão misturas de dois ou mais dos seguintes componentes: celulose microcristalina, manitol, lactose (todos os tipos), amido e fosfato de dicálcio. As misturas de excipiente/diluente compreendem tipicamente menos de 98% da formulação e preferencialmente menos de 95%, por exemplo 93,5%. Os desintegrantes preferidos incluem Ac-di-sol.TM, Explotab.TM, amido e lauril sulfato de sódio. Quando presente, um desintegrante geralmente compreenderá menos de 10% da formulação ou menos de 5%, por exemplo, cerca de 3%. Um lubrificante preferido é o estearato de magnésio. Quando presente, um lubrificante normalmente compreenderá menos de 5% da formulação ou menos de 3%, por exemplo, cerca de 1%.
[0055] Os comprimidos podem ser fabricados por processos padrão de compactação, por exemplo, compressão direta ou granulação por via úmida, seca ou por fusão, processo de congelamento por fusão e extrusão. Os núcleos dos comprimidos podem ser mono- ou multicamadas e podem ser revestidos com revestimentos apropriados conhecidos na técnica.
[0056] Em outra modalidade, a administração oral pode ser na forma de dose líquida. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além do composto da presente invenção ou combinação, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno
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24/208 glicol, dimetil-formamida, óleos (por exemplo, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo de oliva, óleo de cástor, óleo de semente de sésamo e similares), Miglyole.RTM. (disponível na CONDEA Vista Co., Cranford, N.J.), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ou misturas dessas substâncias e similares.
[0057] Além desses diluentes inertes, a composição também pode incluir excipientes, como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumadores. [0058] As formas líquidas orais dos compostos da invenção ou combinações incluem soluções, em que o composto ativo é totalmente dissolvido. Exemplos de solventes incluem todos os solventes farmaceuticamente precedentes adequados para administração oral, particularmente aqueles em que os compostos da invenção apresentam boa solubilidade, por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol, óleos comestíveis e sistemas à base de glicerila e glicerídeo. Os sistemas baseados em glicerila e glicerídeos podem incluir, por exemplo, os seguintes produtos de marca (e produtos genéricos correspondentes): Captex.TM. 355 EP (gliceril tricaprilato/caprato, de Abitec, Columbus Ohio), Crodamol.TM. GTC/C (triglicerídeo de cadeia média, de Croda, Cowick Hall, Reino Unido) ou Labrafac.TM. CC (triglidos de cadeia média, de Gattefosse), Captex.TM. 500P (triacetate de glicerila, isto é, triacetina, da Abitec), Capmul.TM. MCM (mono e diglicerídeos de cadeia média, da Abitec), Migyol.TM. 812 (triglicerídeo caprílico/caprico, de Condea, Cranford N.J.), Migyol.TM. 829 (triglicerídeo caprílico/caprico/succínico, de Condea), Migyol.TM. 840 (dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, da Condea), Labrafil.TM. M1944CS (oleoil macrogol-6 glicerídeos, de Gattefosse), Peceol.TM. (mono-oleato de glicerila, de Gattefosse) e Maisine.TM. 35-1 (monooleato de glicerila, de Gattefosse). De particular interesse são os óleos
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25/208 triglicerídeos de cadeia média (cerca de C.sub. 8 a C.sub. 10). Esses solventes frequentemente compõem a porção predominante da composição, isto é, maior que cerca de 50%, geralmente maior que cerca de 80%, por exemplo, cerca de 95% ou 99%. Adjuvantes e aditivos também podem ser incluídos com os solventes principalmente como agentes de mascaramento de sabor, agentes de palatabilidade e aromatizantes, antioxidantes, estabilizadores, modificadores de textura e viscosidade e solubilizantes.
[0059] As suspensões, além do composto da presente invenção ou da combinação, podem ainda compreender veículos como agentes de suspensão, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, e tragacanto, ou misturas destas substâncias, e similares.
[0060] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose parenteral. Administração parenteral inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intraperitoneais, injeções intramusculares, injeções intraesternais e infusão. As preparações injetáveis (por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando dispersantes adequados, agentes umectantes e/ou agentes de suspensão. As composições adequadas para injeção parenteral geralmente incluem soluções aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões, ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos ou diluentes aquosos e não aquosos adequados (incluindo solventes e veículos) incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e similares), misturas adequadas dos mesmos, triglicerídeos incluindo óleos vegetais, como óleo de oliva e ésteres orgânicos
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26/208 injetáveis como oleato de etila. Um veículo preferido é o da marca Miglyol.RTM. Éster de ácido caprílico/caprico com glicerina ou propileno glicol (por exemplo, Miglyol.RTM. 812, Miglyol.RTM. 829, Miglyol.RTM. 840) disponível na Condea Vista Co., Cranford, N.J. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[0061] Estas composições para injeção parenteral também podem conter excipientes, tais como, agentes conservantes, umectantes, emulsificantes e dispersantes. A prevenção da contaminação por microorganismos das composições pode ser realizada com vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada de composições farmacêuticas injetáveis pode ser provocada pelo uso de agentes capazes de retardar a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose tópica. Administração tópica inclui, por exemplo, administração transdérmica, tais como por meio de adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese, administração intraocular, administração intranasal ou por inalação. As composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, sprays, unguentos e cremes. Uma formulação tópica pode incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Quando os compostos desta invenção são administrados por um dispositivo transdérmico, a administração será realizada usando um adesivo do reservatório e tipo membrana porosa ou de uma variedade de matriz contínua. As formulações típicas para essa finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para
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27/208 polvilhamento, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomas também podem ser utilizados. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Os realçadores de penetração podem ser incorporados; veja, por exemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, de Finnin e Morgan (outubro de 1999).
[0062] Formulações adequadas para administração tópica no olho incluem, por exemplo, colírios em que o composto desta invenção é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado. Uma formulação típica adequada para administração ocular ou auditiva pode ser na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril, ajustada ao pH, isotônica. Outras formulações adequadas para administração ocular e auditiva incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, (hidroxipropil)metil celulose, hidroxietil celulose, ou metil celulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado em conjunto com um conservante, como cloreto de benzalcônio. Tais formulações também podem ser liberadas por iontoforese.
[0063] Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma solução ou suspensão de um recipiente de pulverização de bomba que é espremido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de pulverização aerossol de um recipiente pressurizado ou nebulizador, com o uso de um propulsor adequado. As formulações adequadas para administração intranasal são tipicamente
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28/208 administradas na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturado com fosfolipídios, como a fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[0064] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose retal ou vaginal. Tal forma de dose retal pode ser na forma de, por exemplo, um supositório. Manteiga de cacau, polietileno glicol e cera para supositórios são bases tradicionais de supositórios, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado. Essas bases são sólidas à temperatura ambiente normal, mas líquidas à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal, assim liberando o(s) componente(s) ativo(s).
[0065] Muitos dos presentes compostos são pouco solúveis em água, por exemplo, menos de cerca de 1 pg/mL. Portanto, composições líquidas em solventes não aquosos solubilizantes, como os óleos triglicerídeos de cadeia média discutidos acima, são uma forma de dosagem preferida para esses compostos.
[0066] As dispersões amorfas sólidas, incluindo dispersões formadas por um processo de secagem por pulverização, também são uma forma de dosagem preferida para os compostos pouco solúveis da invenção. Por dispersão amorfa sólida entende-se um material sólido no qual pelo menos uma porção do composto pouco solúvel está na forma amorfa e dispersa em um polímero solúvel em água. Por amorfo entende-se que o composto pouco solúvel não é cristalino. Por
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29/208 cristalino entende que o composto exibe ordem de longo alcance em três dimensões de pelo menos 100 unidades de repetição em cada dimensão. Assim, o termo amorfo é destinado a incluir não apenas material que não tem ordem, mas também material que pode ter um pequeno grau de ordem, mas a ordem está em menos de três dimensões e/ou está apenas em distâncias curtas. O material amorfo pode ser caracterizado por técnicas conhecidas na técnica, como cristalografia de difração de raio x em pó (PXRD), RMN de estado sólido ou técnicas térmicas como calorimetria de varredura diferencial (DSC).
[0067] Preferencialmente, pelo menos uma porção principal (isto é, pelo menos cerca de 60% em peso) do composto pouco solúvel na dispersão amorfa sólida é amorfa. O composto pode existir dentro da dispersão amorfa sólida em domínios ou regiões amorfos relativamente puros, como uma solução sólida do composto homogeneamente distribuída por todo o polímero ou qualquer combinação desses estados ou dos estados intermediários entre eles. De preferência, a dispersão sólida amorfa é substancialmente homogênea, de modo que o composto amorfo seja disperso o mais homogeneamente possível em todo o polímero. Como usado aqui, substancialmente homogêneo significa que a fração do composto que está presente em domínios ou regiões amorfos relativamente puros dentro da dispersão amorfa sólida é relativamente pequena, da ordem de menos de 20 peso%, e de preferência menos de 10% em peso da quantidade total de fármaco.
[0068] Os polímeros solúveis em água adequados para uso nas dispersões sólidas amorfas que devem ser inertes, no sentido de que não reagem quimicamente com o composto pouco solúvel de maneira adversa, são farmaceuticamente aceitáveis e possuem pelo menos alguma solubilidade em solução aquosa em pHs fisiologicamente relevantes (por exemplo, 1-8). O polímero pode ser neutro ou ionizável,
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30/208 e deve ter uma solubilidade aquosa de pelo menos 0,1 mg/mL em pelo menos uma porção da faixa de pH de 1 -8.
[0069] Polímeros solúveis em água adequados para uso com a presente invenção podem ser celulósicos ou não celulósicos. Os polímeros podem ser neutros ou ionizáveis em solução aquosa. Destes, são preferidos os polímeros celulósicos e ionizáveis, sendo mais preferidos os polímeros celulósicos ionizáveis.
[0070] Polímeros solúveis em água exemplares incluem succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), hidroxipropil metil celulose (HPMC), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), carbóxi metil etil celulose (CMEC), ftalato de acetato de celulose (CAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil celulose (HPC), metil celulose (MC), copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (PEO/PPO, também conhecido como poloxâmeros) e misturas dos mesmos. Polímeros especialmente preferidos incluem HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloxâmeros e misturas dos mesmos. O mais preferido é o HPMCAS. Consulte a Publicação do Pedido de Patente Européia NQ. 0 901 786 A2, a descrição da qual é aqui incorporada por referência.
[0071] As dispersões amorfas sólidas podem ser preparadas de acordo com qualquer processo para formar dispersões amorfas sólidas que resultem em pelo menos uma porção principal (pelo menos 60%) do composto fracamente solúvel estando no estado amorfo. Tais processos incluem processos mecânicos, térmicos e solventes. Exemplares processos mecânicos incluem moagem e extrusão; processos de fusão, incluindo processos de fusão a alta temperatura, fusão modificada por solvente e congelamento-fusão; e processos solventes, incluindo precipitação de não solvente, revestimento por spray e secagem por spray. Veja, por exemplo, as seguintes Patentes dos Estados Unidos, cujas descrições pertinentes são aqui incorporadas
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31/208 por referência: NQS. 5.456.923 e 5.939.099, que descrevem a formação de dispersões por processos de extrusão; 5.340.591 e 4.673.564, que descrevem a formação de dispersões por processos de moagem; 5.707.646 e 4.894.235, que descrevem a formação de dispersões por processos de congelamento-fusão. Em um processo preferido, a dispersão sólida amorfa é formada por secagem por pulverização, como descrito em Publicação de Pedido de Patente Européia NQ. 0 901 786 A2. Nesse processo, o composto e polímero são dissolvidos em um solvente, como acetona ou metanol, e o solvente é então rapidamente removido da solução por secagem por pulverização para formar a dispersão amorfa sólida. As dispersões amorfas sólidas podem ser preparadas para conter até cerca de 99% em peso de composto, por exemplo, 1% em peso, 5% em peso, 10% em peso, 25% em peso, 50% em peso, 75% em peso, 95% em peso, ou 98% em peso, conforme desejado.
[0072] A dispersão sólida pode ser usada como a forma de dosagem em si ou pode servir como produto de uso industrial (MUP) na preparação de outras formas de dosagem, como cápsulas, comprimidos, soluções ou suspensões. Um exemplo de uma suspensão aquosa é uma suspensão aquosa de uma dispersão seca por pulverização de composto/HPMCAS-HF 1:1 (p/p) contendo 2,5 mg/mL de composto em 2% de polissorbato-80. As dispersões sólidas para uso em um comprimido ou cápsula serão geralmente misturadas com outros excipientes ou adjuvantes tipicamente encontrados nessas formas de dosagem. Por exemplo, um enchimento exemplar para cápsulas contém uma dispersão seca por pulverização de composto/HPMCAS-MF 2:1 (p/p) (60%), lactose (fluxo rápido) (15%), celulose microcristalina (por exemplo, Avicel. sup. (R0-102) (15,8%), amido de sódio (7%), lauril sulfato de sódio (2%) e estearato de magnésio (1%).
[0073] Os polímeros HPMCAS estão disponíveis em graus baixo, médio e alto como Aqoa.sup. (R)-LF, Aqoat.sup. (R)-MF e Aqoat.sup.
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32/208 (R) -HF, respectivamente, da Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tóquio, Japão. Os graus MF e HF mais altos geralmente são preferidos.
[0074] Outros materiais de veículo e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica também podem ser utilizados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas bem conhecidas de farmácia, como procedimentos eficazes de formulação e administração. As considerações acima em relação a procedimentos de administração e formulações eficazes são bem conhecidas na técnica e são descritas em manuais padrão. A formulação de fármacos é discutida em, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova lorque, 1980; e Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3- Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[0075] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, no tratamento de várias condições ou estados de doença. O(s) composto(s) da presente invenção e outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente.
[0076] Dois ou mais compostos podem ser administrados simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente. Adicionalmente, a administração simultânea pode ser realizada misturando os compostos antes da administração ou administrando os compostos no mesmo momento, porém em diferentes sítios anatômicos ou usando diferentes rotinas de administração.
[0077] As frases administração concomitante, coadministração, administração simultânea e administrado simultaneamente significam que os compostos são administrados em combinação. A
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33/208 presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto inibidor de LRRK2 como fornecido na Fórmula (I) e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos for administrada, então eles podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinadas em uma única forma de dosagem. Consequentemente, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de: (a) um primeiro agente compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; e (c) um veículo (carrier), veículo (vehicle) ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0078] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para uso em conjunto com os compostos de Fórmula (I), dependendo da doença, distúrbio, ou condição a ser tratada. Por exemplo, uma composição farmacêutica para uso no tratamento da doença de Parkinson pode compreender um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com outro agente, tais como a dopamina (levodopa, sozinha, ou com um inibidor de DOPA descarboxilase), um inibidor de monoamina oxidase (MAO), um inibidor de catecol O-metiltransferase (COMT) ou um agente anticolinérgico, ou qualquer combinação dos mesmos. Agentes particularmente preferidos combinam com os compostos de Fórmula (I) para uso no tratamento de doença de Parkinson incluem levodopa, carbidopa, tolcapona, entacapona, selegilina, benztropina e trihexifenidila, ou qualquer combinação dos mesmos. Agentes farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com os compostos de Fórmula (I) e composições dos mesmos incluem, sem limitação:
(i) levodopa (ou seu metil ou etil éster), sozinho ou em
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34/208 combinação com um inibidor de DOPA descarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), benserazida (MADOPAR), a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina, ou mhidroxibenzilhidrazina);
(ii) anticolinérgicos, tais como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benztropina (COGENTIN), trihexifenidila (ARTANE), fenidramina (BENADRIL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbrometo de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTILA, BICLOMINA, DIBENT, DILOMINA), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXITROL), brometo de pentienato, propantelina (PRO-BANTINA), ciclizina, cloridrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL), e glicopirrolato (ROBINUL);
(iii) Inibidores de catecol O-metiltransferase (COMT), tais como nitecapona, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN), e tropolona;
(iv) Inibidores de monoamina oxidase (MAO), tais como selegilina (EMSAM), cloridrato de selegilina (l-deprenila, ELDEPRIL, ZELAPAR), dimetilselegilina, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATO), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILIDA, IPROZIDA, IPRONIDA), iproclozida, toloxatona (HUMORIL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (também
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35/208 conhecido como telepatina ou banasterine), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID), e pargilina (EUDATINA, SUPIRDIL);
(v) inibidores de acetilcolinesterase, tais como cloridrato de donepezila (ARICEPT®, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM®), sulfato de fisostigmina (ESERINE), ganstigmina, rivastigmina (EXELON®), ladostigila, NP-0361, hidrobrometo de galantamina (RAZADYNE®, REMINYL®, NIVALIN®), tacrina (COGNEX®), tolserina, memoquina, huperzina A (HUP-A; Neuro-Hitech), fenserina, bisnorcinserina (também conhecido como BNC), e INM-176;
(vi) amiloide-β (ou fragmentos dos mesmos), tais como Αβι-15 conjugado a epítopo de ligação a pan HLA DR (PADRE®), ACC-001 (Elan/Wyeth), e Affitope;
(vii) anticorpos para amiloide-β (ou fragmentos dos mesmos), tais como ponezumabe, solanezumabe, bapineuzumabe (também conhecido como AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), Gantenerumabe, Ig intravenoso (GAMMAGARD®), LY2062430 (m266 humanizado; Lilly), e aqueles descritos nas Publicações de Patentes Internacionais NQS. WO04/032868, WG05/025616, WG06/036291,
W006/069081, WO06/118959, nas Publicações de Patentes Norte-Americanas NQS. US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, nas Publicações de Patente Européia NQS. EP0994728 e 1257584, e na Patente Norte Americana NQ. 5.750.349;
(viü) agentes de redução ou inibição de amiloide (incluindo aqueles que reduzem a produção, acúmulo e fibrilização de amiloide) tais como eprodisate, celecoxibe, lovastatina, anapsos, colostrinina, pioglitazona, clioquinol (também
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36/208 (ix) conhecido como PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), flurbiprofeno (ANSAID®, FROBEN®) e seu R-enantiômero tarenflurbila (FLURIZAN®), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (FENOPRON, NALFON®), ibuprofeno (ADVIL®, MOTRIN®, NUROFEN®), lisinato de ibuprofeno, ácido meclofenâmico, meclofenamato sódico (MECLOMEN®), indometacina (INDOCIN®), diclofenaco sódico (VOLTAREN®), diclofenaco potássico, sulindac (CLINORIL®), sulfeto de sulindac, diflunisal (DOLOBID®), naproxeno (NAPROSYN®), naproxeno sódico (ANAPROX®, ALEVE®), enzima degradante de insulina (também conhecido como insulisina), o extrato de gingko biloba EGb-761 (ROKAN®, TEBONIN®), tramiprosato (CEREBRIL®, ALZHEMED®), KIACTA®), neprilisina (também conhecido como endopeptidase neutra (NEP)), escilo-inositol (também conhecido como escilitol), atorvastatina (LIPITOR®), sinvastatina (ZOCOR®), mesilato de ibutamoren, inibidores de BACE, tais como LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK-188909; moduladores de gama secretase e inibidores tais como ELND-007, BMS-708163 (Avagacestat), e DSP8658 (Dainippon); e inibidores de RAGE (receptor para for produtos finais de glicação avançada), tais como TTP488 (Transtech) e TTP4000 (Transtech), e aqueles descritos na Patente Norte-americana NQ. 7.285.293, incluindo PTI-777;
agonistas de receptor alfa-adrenérgico, e agente de bloqueio de receptor beta-adrenérgico (beta bloqueadores); anticolinérgicos; anticonvulsivantes; antipsicóticos; bloqueadores canal de cálcio; inibidores de catecol Ometiltransferase (COMT); estimulantes do sistema nervoso central; corticosteroides; agonistas e antagonistas de receptor
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37/208 de dopamina; inibidores de receptação de dopamina; agonistas de receptor de ácido gama-aminobutirico (GABA); imunossupressores; interferons; agonistas receptores muscarínico; fármacos neuroprotetores; agonistas de receptor nicotínico; norepinefrina (noradrenalina) inibidores de recaptação; quinolinas; e fatores tróficos;
(x) antagonistas de histamina 3 (H3), tais como PF-3654746 e aqueles descritos em Publicações de Patentes Norteamericanas NQS. US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 2007-1079175, e US 2008-0176925; Publicações de Patentes Internacionais Nos. WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431, e WO 2007/088462; e Patente Norteamericana NQ. 7.115.600);
(xi) antagonistas de receptor de AZ-metil-D-aspartato (NMDA), tais como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodila, cetamina (KETALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxano, dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodila, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMORAN), metadona, (DOLOFINA), neramexano, perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (também conhecido como MK-801), ibogaína, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUTEK), aptiganel (CERESTAT), gavestinel, e remacimida;
(xü) inibidores de fosfodiesterase (PDE), incluindo (a) inibidores de PDE1; (b) inibidores de PDE2; (c) inibidores de PDE3; (d) inibidores de PDE4; (e) inibidores de PDE5; (f) inibidores de
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38/208 (xiii) (xiv) (XV) (xvi) (xvii)
PDE9 (por exemplo, PF-04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) e aqueles descritos nas Publicações de Patentes Norteamericanas NQS. US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035, e USSN 12/118.062 (depositado em 9 de maio de 2008)); e (g) inibidores de PDE10, tais como 2-({4-[1-metil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-3il]fenóxi}metil)quinolina (PF-2545920);
antagonistas de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT1 a), tais como espiperona, /ei/o-pindolol, lecozotano; agonistas de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2c), tais como vabicaserina, e zicronapina; agonistas/antagonistas de receptor de serotonina (5hidroxitriptamina) 4 (5-HT4), tais como PRX-03140 (Epix) e PF-04995274;
antagonistas de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 3C (5-HT3c), tais como Ondansetron (Zofran);
antagonistas de receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HTe), tais como mianserina (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (também conhecido como metitepina), ritanserina, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S), SAM-760 e PRX-07034 (Epix);
inibidores de recaptação de serotonina (5-HT), tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMINA), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxine
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39/208 (EFFEXOR), zimelidine (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desven lafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina e tesofensina;
(xviü) inibidores de transportador-1 de glicina, tais como paliflutina, ORG-25935, e ORG-26041; e moduladores de mGluR, tais como AFQ-059 e amantidina;
(xix) moduladores de receptor de glutamato tipo AMPA, tais como perampanel, mibampator, selurampanel, GSK-729327, e Λ/{(3S,4S)-4-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenóxi]tetra-hidrofuran-3il}propano-2-sulfonamida;
(xx) inibidores de P450, tai como ritonavir;
(xxi) alvos de terapia tau, tais como davunetida;
e similares.
[0079] A presente invenção também compreende kits que são adequadas para uso na realização dos métodos de tratamento descritos acima. Em uma modalidade, o kit contém uma primeira forma de dosagem que compreende um ou mais dos compostos da presente invenção e um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para realizar os métodos da presente invenção.
[0080] Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção.
[0081] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é: [(2S,4R)-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) tetra-hidro-2Hpiran-2-il]acetonitrila;
[(2R,4S)-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) tetra-hidro-2Hpiran-2-il]acetonitrila;
-(4,4-dif luoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2H-1,2,3-triazol-2-i I) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1;
-(4,4-dif luoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2H-1,2,3-triazol-2-i I) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2;
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8-cloro-1 -[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
2-[(6-meti Ipi ri m idi n-4-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i I]-1 H-imidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
8-cloro-1 -(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol4-il) metil]-8-(trifIuorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
[cis-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetra-hidro-2Hpiran-2-il]acetonitrila, ENT 1;
[cis-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetra-hidro-2Hpiran-2-il]acetonitrila, ENT 2;
8-(difluorometil)-2-[(4-metóxi-1 H-pi razol-1 -i l)meti I]-1 -[(2 R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-(difluorometil)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
{8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c] quinolin-2-il}(5-metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 1;
{8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-2-il}(5-metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 2;
-(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
-(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
-(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-[(4-meti I-1 H-1,2,3-triazol-
1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
-(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-[(4-meti I-1 H-1,2,3-triazol-
1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
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-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-{[4-(metoxi meti I)-1H1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipirrol idi n-3-i l)-2-{[4-( metoxi metil)-1H-1,2,3triazol-1 -il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipirrol idi n-3-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipirrol idi n-3-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-
1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-
1- il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-fluoro-2-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6-i I) meti I]-1 -[(2R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
2- [(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
[0082] 2-ciclopenti I-1 -[(2R,4 R)-2-meti Itetra- h idro-2H-pi ran-4-i I]-1Himidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
[cis-4-(8-cloro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetra-hidro-2Hpiran-2-il] acetonitrila, ENT 1;
-(4,4-dif luoro-1 -metilpi rrol idi n-3-i l)-2-[(5-meti I-1,2,4-oxadiazol-3-i I) meti I]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1;
2-[(5-meti Ipi razi n-2-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I]-1 H-imidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
-[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l]-2-[(5-meti l-2H-tetrazol-2-i I) meti I]-1 H-imidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
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2-[(3-meti I-1,2-oxazol-5-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 - meti Ipi rrol idi n-3-i I]-1Himidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -i I) meti I]-1 -[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
-[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l]-2-[(5-meti I-1,3,4-tiadiazol-2-i I) meti I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
2-[(5-meti I-1,3-oxazol-2-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 - meti Ipi rrol idi n-3-i I]-1Himidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-{[5-(trifluorometil) pirazin-2-il] metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
8-cloro-2-[(6-meti Ipi ri m idi n-4-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 -meti Ipirrol idi n-3-i I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina;
2- [(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -i I) meti I]-1 -[(2R, 4R)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3il] -1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -i I meti I)1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipirrol idi n-3-i l)-2-{[4-( metoxi metil)-1 H-1,2,3triazol-1 -il] meti I}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2,4-oxadiazol-
3- il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(3,3-dif I uorotetra-h idro-2H-pi ran-4-i l)-2-[(4-meti I-1 H-1,2,3triazol-1-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I) meti I]-1 - (4,4-dif I uoro-1 metilpirrolidin-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(4-meti I-1 H-1,2,3-triazol1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
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8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipirrol idi n-3-i l)-2-[(5-metil pirazin-2-il) meti I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2-oxazol-3-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2-oxazol-3-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-{[4-(metoximetiI) -1H-1,2,3triazol-1 -il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(3,3-dif I uorotetra-h idro-2H-pi ran-4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-{[4-(metoximetil) -1H1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 -[(3R)-1 -(2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -il)metil]-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol-2ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -[cis-2-(difluorometil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
i.8-cloro-1 -(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol-2-i I meti I)-1Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
8-cloro-1 -[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l]-2-[(4-meti I-1 H-1,2,3-triazol-1 -il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,2,3-tiadiazol-4-ilmetil)8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-fluoro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol-2ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
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2-(1,3-benzoxazol-2-i I meti I)-1 -[cis-3-f I uorociclopenti I]-1 H-imidazo[4,5-c] quinolina-8-carbonitrila;
-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-2-[(5-meti Ipi razi n-2-i I) meti I]-1 -[(3R)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina;
-[cis-3-f I uorociclopenti l]-2-[(5-meti I-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8-carbonitrila;
1- [(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-8(trifluorometil)-l H-imidazo[4,5-c]quinolina;
2- [(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(2,2-di meti ltetra-h id ro-2H-pi ran-4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(2,2-difluoropropil)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -i I) meti I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina;
8-fluoro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-{[5-(trifluorometil) pirazin-2-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
1- [(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il) metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
2- [(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -[cis-3-fluorociclopentil]-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina;
3- {8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-2-il}-2-metilpropanonitrila, DIAST 2;
8-fluoro-1 -[cis-3-f I uorociclopenti l]-2-( 1,2,3-tiadiazol-4-i I meti I)-1Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 48/231
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3-{8-cloro-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-2-il}propanonitrila;
1- [(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-2H-tetrazol-2il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(4-meti I-1H-1,2,3-triazol1 -i I) meti I]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-tetrazol-1 -i I meti I)-1Himidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[( 1 -meti I-1 H-1,2,4-triazol-
3-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
-(4,4-difIuoro-1 -metiIpirrolidin-3-il)-8-fIuoro-2-[(2-metiIimidazo [2,1 -b] [1,3,4] tiadiazol-6-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-tetrazol-1 -i I meti I)-1Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(4-meti I-2H-1,2,3-triazol-
2- il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2,4-oxadiazol-
3- il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,3,4-tiadiazol-2il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
8-(difluorometil)-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(4-metil1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-(difluorometil)-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1-[(2R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-1 -(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil-1,3,4tiadiazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-1 -(3,3-dif I uorotetra-h idro-2H-pi ran-4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
8-cloro-2-[(4-ciclopropi I-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I) meti I]-1 - (3,3-dif I uorotetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolone, ENT 1; ou
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 49/231
46/208 [5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-2-il} metil)pirazin-2-il]metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] Em outra modalidade, o composto da presente invenção é: 8-cloro-2-{[5-(2H3)metilpirazin-2-il]metil}-1-[(2R,4R)-2-metil-tetra-hidro2H-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-2-{[5-(2H3)metilpirazin-2-il](2H2)metil}-1-[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-2-{[5-(2H2)metilpirazin-2-il]metil}-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina;
8-cloro-2-{[5-(2Hi )metilpirazin-2-il]metil}-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina;
[5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2/-/-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolin-2-il}metil)pirazin-2-il](2H2)metanol; ou [5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2/-/-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolin-2-il}metil)pirazin-2-il](2Hi)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] Em outra modalidade da presente invenção, o composto tem a Fórmula I em que R1 é etila ou
Figure BR112019018688A2_D0008
Figure BR112019018688A2_D0009
Figure BR112019018688A2_D0010
Figure BR112019018688A2_D0011
R2é
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47/208
Figure BR112019018688A2_D0012
R3 é cloro, ciano, difluorometila, ou trifluorometila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Em outra modalidade, os compostos têm a Fórmula I, em
Figure BR112019018688A2_D0013
Figure BR112019018688A2_D0014
Figure BR112019018688A2_D0015
Figure BR112019018688A2_D0016
Figure BR112019018688A2_D0017
R2é
R3 é cloro ou ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em outra modalidade, o composto da presente invenção tem a Fórmula I em que R1 é
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 51/231
48/208
Figure BR112019018688A2_D0018
Figure BR112019018688A2_D0019
R2é
R3 é cloro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0087] Ainda em outra modalidade, o composto da presente invenção tem a Fórmulas I, em que:
Figure BR112019018688A2_D0020
R3 é cloro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0088] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada ao método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Crohn, doença de Parkinson, demência de corpo de Lewy, demência frontotemporal, demência corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, lepra, doença de Alzheimer, doença de tauopatia e alfa-sinucleinopatia em um paciente, o método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento
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49/208 do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0089] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o tratamento da doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença de Crohn, doença de Parkinson, demência de corpo de Lewy, demência frontotemporal, demência corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, lepra, doença de Alzheimer, doença de tauopatia e alfa-sinucleinopatia.
[0090] Em outra modalidade, o tratamento da doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em demência de corpo de Lewy, demência frontotemporal, demência corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, lepra, doença do intestino inflamatória, síndrome do intestino inflamatório, doença de Alzheimer, doença de tauopatias, alfasinucleinopatia, doença de Parkinson, doença de Parkinson com demência, doença de Parkinson em síndrome de risco, Variante de corpo de Lewy de doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Alzheimer combinadas, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração estriatonigral, atrofia olivopontocerebelar, Síndrome Shy-Drager, colite ulcerativa, parkinsonismo juvenil, doença Steele-Richardson-Olszewski, complexo de Guam de Lytico-Bodig ou parkinsonismo-demência, degeneração gangliônica basal cortical, atrofia palidal progressiva, Complexo de Parkinsonismo-demência, doença palidopiramidal, parkinsonismo-distonia juvenil hereditária, doença do corpo de Lewy dominante autossômica, doença de Huntington, doença de Wilson, deficiência de ceruloplasmina hereditária, doença de HallervordenSpatz, degenerações olivopontocerebelar e espinocerebelar, doença Machado-Joseph, amiotrofia familar-demência-parkinsonismo, complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia, doença de Gerstmann-Strausler-Scheinker, gliose subcortical progressiva familiar, Lubag (parkinsonismo de distonia ligada a X), calcificação de
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50/208 gânglios basais familiar, citopatias mitocondriais com necrose estriatal, lipofuscinose ceroide, parkinsonismo familiar com neuropatia periférica, síndome de parkinsonismo-piramidal, neuroacantocitose e hemocromatose hereditária.
[0091] Ainda em outra modalidade da presente invenção, o tratamento da doença ou distúrbio é selecionado de um distúrbio neurológico, mais preferivelmente doença de Parkinson, (porém também outros distúrbios neurológicos, tais como enxaqueca; epilepsia; doença de Alzheimer; Niemann-Pick tipo C; dano cerebral; acidente vascular cerebral; doença cerebrovascular; distúrbio cognitivo; distúrbio do sono) ou um distúrbio psiquiátrico (tal como ansiedade; distúrbio factício; distúrbio de controle de impulso; distúrbio de humor; distúrbio psicomotor; distúrbio psicótico; dependência de fármaco; distúrbio alimentar; e distúrbio psiquiátrico pediátrico) em um mamífero, preferivelmente um ser humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, os compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem também ser empregados em métodos de tratamento de outros distúrbios associados com LRRK2, tais como doença de Crohn, lepra e determinados cânceres, tais como câncer dos rins, mama, pulmão, próstata, pulmão e sangue.
[0092] A revisão do texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.) fornece uma ferramenta diagnostica para a identificação de muitos dos distúrbios aqui descritos. O técnico versado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios aqui descritos, incluindo aqueles descritos no DMS-IV-TR, e que os sistemas de terminologia e classificação evoluem com o progresso científico médico.
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Esquemas Sintéticos Gerais [0093] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica, ou modificações e transformações que são familiares para aqueles versados na técnica. Os materiais de partida aqui utilizados estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica [tais como os métodos divulgados em livros de referência padrão, tais como o Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. IXIII (publicado pela Wiley-lnterscience)]. Métodos preferenciais, mas não limitados, aos descritos abaixo.
[0094] Durante qualquer uma das seguintes sequências sintéticas, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isso pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, como os descritos em T. I/IZ. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; e T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que são aqui incorporadas por referência.
[0095] Os compostos de fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação discutidos abaixo. A menos que de outro modo indicado, os substituintes nos Esquemas são definidos como acima. O isolamento e a purificação dos produtos são realizados por procedimentos padrão, que são conhecidos por um químico versado na técnica.
[0096] Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que, em muitos casos, os compostos nos Esquemas de Reação 1 a 9 podem ser gerados como uma mistura de diastereômeros e/ou enantiômeros; estes podem ser separados em vários estágios dos esquemas sintéticos
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52/208 usando técnicas convencionais ou uma combinação de tais técnicas, como, por exemplo, cristalização, cromatografia de fase normal, cromatografia de fase reversa e cromatografia quiral, para produzir os enantiômeros únicos da invenção.
[0097] Será entendido por alguém versado na técnica que os vários símbolos, sobrescritos e subscritos usados, nos esquemas, métodos e exemplos são utilizados para conveniência de representação e/ou para refletir a ordem em que são introduzidos nos esquemas, e não se destinam a corresponder necessariamente aos símbolos, sobrescritos ou subscritos nas reivindicações anexas. Os esquemas são representativos de métodos úteis na síntese de compostos da presente invenção. Eles não devem restringir o escopo da invenção de forma alguma.
[0098] As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação específica, os solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados pelo especialista na técnica.
[0099] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo,
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UV-visível), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos, tais como, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC).
[00100] Os compostos de Fórmula I e seus intermediários podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação e discussão em anexo. A menos que outro modo indicado, R1, R2 e R3 nos esquemas de reação e discussões a seguir são definidos como os mesmos que acima. Em geral, os compostos desta invenção podem ser feitos por processos que incluem processos análogos aos conhecidos nas técnicas químicas, particularmente, à luz da descrição aqui contida. Certos processos para a fabricação dos compostos desta invenção e seus intermediários são fornecidos como características adicionais da invenção e são ilustradas pelos seguintes esquemas de reação. Outros processos podem ser descritos na seção experimental. Os esquemas e exemplos aqui fornecidos (incluindo a descrição correspondente) são meramente ilustrativos e não pretendem limitar o escopo da presente invenção.
Esquema de Reação 1
Figure BR112019018688A2_D0021
[00101] O Esquema de Reação 1 representa a preparação de compostos de Fórmula (I). Referindo-se ao Esquema 1, os compostos 1.1 e 1.2 estão disponíveis comercialmente ou podem ser feitos por
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54/208 métodos descritos aqui ou outros métodos bem identificados por aqueles versados na técnica. No composto de Fórmula 1.1, o grupo designado LG representa um grupo de saída apropriado, como um haleto (por exemplo, cloro ou bromo) ou triflato, o qual é adequado para sofrer deslocamento nucleofílico quando reagido com a amina de Fórmula 1.2. No composto amina da Fórmula 1.2, o grupo designado PG representa um grupo protetor amina apropriado, tais como um grupo protetor lábil ao ácido, selecionado entre 2,4-dimetoxibenzila (DMB), 4metoxibenzila (PMB) e t-butoxicarbonila (Boc). Os compostos das fórmulas 1.1 e 1.2 podem ser reagidos, por exemplo, na presença de uma base apropriada como N,N-di-isopropiletilamina (base de Hunig) ou trietilamina em um solvente adequado, como acetonitrila ou N, Ndimetilformamida (DMF) para produzir o composto de fórmula 1.3. A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, tais como 50 a 100°C por um período de 1 a 48 horas. A remoção do grupo protetor, tais como um grupo protetor lábil ao ácido (PG) do composto de fórmula 1.3, pode tipicamente ser realizada pelo tratamento de 1.3 com um ácido adequado, como ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico adequado para fornecer o composto de Fórmula 1.4. Além disso, é necessário entender que, em certos casos, o composto da Fórmula 1.1 pode ser reagido com uma amina não protegida da Fórmula R2-NH2 para chegar diretamente a um composto da Fórmula 1.4. A redução do grupo nitro no composto de Fórmula 1.4, usando condições congruentes com a funcionalidade presente, fornece o composto de Fórmula 1.5. Por exemplo, o grupo nitro no composto da Fórmula 1.4 pode ser reduzido à amina de Fórmula 1.5 correspondente por tratamento de 1.4 com pó de zinco e hidróxido de amônio em metanol ou alternativamente por hidrogenação de 1.4 usando um catalisador apropriado, tais como, óxido de platina (IV) em um solvente apropriado, tais como metanol, acetonitrila ou uma mistura dos mesmos.
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O acoplamento do composto diamina 1.5 com o ácido carboxilico da Fórmula 1.6 então fornece o composto desejado da Fórmula I, também designado por 1.7. A reação de acoplamento com a diamina da Fórmula
1.5 e o ácido carboxilico da Fórmula 1.6 pode ser realizada em um solvente apropriado, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida ou Npropilacetato, na presença de uma base adequada, como N, N-diisopropiletilamina e reagente de acoplamento como 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfirano ou 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI). A reação de acoplamento é frequentemente aquecida entre 60°C e 110°C.
Esquema de Reação 2
Figure BR112019018688A2_D0022
Figure BR112019018688A2_D0023
ZR1
HO2C 1_β
Figure BR112019018688A2_D0024
1.5’ [00102] O Esquema de Reação 2 representa a preparação dos compostos de Fórmula 1.7', que é um composto da Fórmula I na qual R2 é a porção quiral 2-metiltetra-hidropiran-4-ila, como mostrado. Usando um procedimento publicado, a reação de Prins do composto 2.1 com 0 composto 2.2 gera 0 pirano 2.3. A resolução quiral para produzir os enantiômeros separados, usando um método baseado em enzimas, produz 0 composto de Fórmula 2.5 após a hidrólise do éster resolvido 2.4. A oxidação de 2.5 fornece cetona 2.6, que é reagida com 0
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56/208 composto de Fórmula 2.7 usando química de aminação redutiva para fornecer a amina protegida de Fórmula 2.8. A amina de Fórmula 2.8 protegida pode ser reagida com o composto de Fórmula 1.1 de uma maneira análoga à descrita anteriormente no Esquema 1 para fornecer o composto de Fórmula 1.3'. Os compostos das fórmulas 1.4', 1.5' e 1.7' podem então ser preparados de maneira análoga aos métodos descritos no Esquema 1 para os compostos das fórmulas 1.4, 1.5 e 1.7, respectivamente.
Esquema de Reação 3
Figure BR112019018688A2_D0025
3.1
Figure BR112019018688A2_D0026
Figure BR112019018688A2_D0027
Figure BR112019018688A2_D0028
Figure BR112019018688A2_D0029
3.7
Figure BR112019018688A2_D0030
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57/208 [00103] O Esquema de Reação 3 representa a preparação dos compostos da Fórmula 3.13, que é um composto da Fórmula I na qual R2 é a porção quiral 2-cianometiltetra-hidropiran-4-il, como mostrado. Usando um procedimento publicado, a reação de Prins do composto 3.1 com but-3-en-1 -ol gerou o pirano 3.2. A oxidação de 3.2 produziu cetona 3.3 que reagiu com dimetoxibenzilamina usando química de aminação redutiva para fornecer a amina protegida de Fórmula 3.4. A amina de Fórmula 3.4 protegida pode reagir com o composto de Fórmula 1.1 de uma maneira análoga à descrita anteriormente no Esquema 1 para fornecer o composto de Fórmula 3.5. A remoção do grupo protetor sob condições ácidas forneceu 3.6. O grupo nitro de 3.6 é reduzido por hidrogenação catalítica ou por tratamento com um metal como zinco ou ferro para produzir a diamina 3.7. A acilação de 3.7 com ácido 3.8 sob uma variedade de condições de acoplamento descritas por aqueles versados na técnica fornece 3.9. A amida 3.9 pode ser desidratada sob condições térmicas para produzir 3.10. A desproteção de 3.10 com um ácido de Lewis como BCI3, TMSI, AICI3 ou através de hidrogenólise catalisada por paládio produz 0 álcool 3.11. O álcool 3.11 pode ser convertido em um grupo de saída ativado, tal como, mas não limitado a, um sulfonato como 0 mesilato 3.12. Os compostos das fórmulas 3.13 podem então ser preparados por deslocamento nucleofílico do mesilato com cianeto de ânion.
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Esquema de Reação 4
Figure BR112019018688A2_D0031
Figure BR112019018688A2_D0032
Figure BR112019018688A2_D0033
4.8 [00104] O Esquema de Reação 4 representa a preparação dos compostos de Fórmula 4.8, que é um composto da Fórmula I na qual R2 é a porção quiral 2-metiltetra-hidropiran-4-il e R3 é ciano, como mostrado. A reação começa a partir do ácido conhecido 4.1, que é reagido com N-hidróxi-2-nitroetenamina preparado in situ para produzir 4.2. O nitroamina 4.2 foi tratado com um agente que ativou o ácido carboxílico seguido de condensação para produzir quinolona 4.3. O fenol de 4.3 pode ser convertido no cloreto ativado 4.4 com oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionila. O cloreto 4.4 pode sofrer deslocamento nucleofílico com uma amina apropriada como 2.8 para produzir 4.5. 4.5 pode ser desprotegido para fornecer 4.6 que, por sua vez, é reduzido para fornecer diamina 4.7. Os compostos de Fórmula 4.8 podem ser feitos a partir de 4.7 por condensação com um ácido apropriado R1CO2H de maneira semelhante à descrita anteriormente.
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Esquema de Reação 5
Figure BR112019018688A2_D0034
[00105] O Esquema de Reação 5 representa a preparação de compostos da fórmula 5.6, que é um composto da Fórmula I em que R2 é a porção quiral 2-metiltetra-hidropiran-4-ilo e R3 é o grupo difluorometila, como mostrado. O composto 5.1 é tratado com 2,2difluoro-1 -feniletan-1 -ona e um complexo de paládio adequado, como o cataCXium A Pd G2 e a base como o fosfato tri-potássico n-hidrato em um solvente inerte, como o tolueno para o composto de produto 5.2. O grupo benzoíla de 5.2 pode ser removido com uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em água ou outras condições semelhantes. Alternativamente, a benzoíla é removida em solvente álcool com metóxido de sódio. O grupo protetor de 5.3 (tal como um grupo DMB) pode ser removido como descrito anteriormente e o grupo nitro de 5.4 pode ser reduzido para fornecer a diamina 5.5. Os compostos de Fórmula 5.6 podem ser feitos a partir de 5.5 de uma maneira semelhante à descrita anteriormente por condensação de 5.5 com um ácido apropriado R1CO2H.
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Figure BR112019018688A2_D0035
[00106] O Esquema de Reação 6 representa a preparação de compostos da fórmula 6.9, que é um composto de Fórmula I em que R2 é a porção quiral de 4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-ila e R3 é ciano como mostrado. Esta amina está disponível através de um procedimento descrito no Pedido de Patente Publicado nos EUA 20150141402. Esta série de compostos pode ser preparada como nos exemplos acima, através da formação do cloreto 6.3 através da reação de 6.2 com oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionila em um solvente inerte adequado. O cloreto foi tratado com amina 6.4 na presença de uma base adequada, como a base de Hunig (N,N-di-isopropiletilamina) ou trietilamina para produzir 6.5. O grupo protetor é removido por tratamento de 6.5 com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A amina secundária 6.6 pode ser metilada através de uma aminação redutora padrão usando formaldeído e um agente redutor, como triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio. O grupo nitro do composto 6.7 pode ser reduzido por hidrogenação sobre um catalisador de platina ou, alternativamente, o grupo nitro pode ser reduzido com um metal adequado, como ferro ou zinco. Os compostos reivindicados 6.9 podem ser feitos a partir de 6.8 através de condensações com um ácido R1CO2H adequado nas condições descritas anteriormente.
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Esquema de Reação 7
Figure BR112019018688A2_D0036
7.1
Figure BR112019018688A2_D0037
Figure BR112019018688A2_D0038
Figure BR112019018688A2_D0039
7.4 7.5 [00107] O Esquema de Reação 7 representa a preparação de compostos da fórmula 7.5, que é um composto de Fórmula I no qual R2 é a porção quiral 3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-amina, como mostrado. O cloreto 7.1 é tratado com amina 7.2 na presença de uma base adequada como a base de Hunig ou trietilamina para produzir 7.3. O grupo nitro do composto 7.3 pode ser reduzido por hidrogenação sobre um catalisador de platina ou, alternativamente, o grupo nitro pode ser reduzido com um metal adequado, como ferro ou zinco. Os compostos 7.5 podem então ser feitos a partir de 7.4 por meio de condensação com um ácido R1CO2H adequado nas condições descritas anteriormente.
Esquema de Reação 8
Figure BR112019018688A2_D0040
[00108] O Esquema de Reação 8 representa a preparação de compostos da fórmula 8.5, que é um composto de Fórmula I na qual R2 é a porção quiral (R) -1-metilpirrolidin-3-amina e R3 é ciano como mostrado. O cloreto foi tratado com amina quiral 8.2 na presença de uma base adequada como a base de Hunig ou trietilamina para produzir 8.3. O grupo nitro do composto 8.3 pode ser reduzido por hidrogenação sobre um catalisador de platina ou, alternativamente, o grupo nitro pode ser reduzido com um metal adequado, como ferro ou zinco. Os compostos 8.5 podem ser feitos a partir de 8.4 através de condensação com um ácido R1CO2H adequado nas condições descritas anteriormente.
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Esquema de Reação 9
OH OH Cl
Figure BR112019018688A2_D0041
9.1 9.2 9·3
Figure BR112019018688A2_D0042
9.6 9.5
Figure BR112019018688A2_D0043
9.7 9·8 [00109] Esquema de Reação 9 representa a preparação de compostos da fórmula 9.8, que é um composto de Fórmula I na qual R2 é a porção quiral 2-metiltetra-hidropiran-4-ilo e R3 é trifluorometila, como mostrado. O cloreto 9.3 foi tratado com amina 2.8 na presença de uma base adequada como a base de Hunig ou trietilamina para produzir 9.5. A remoção do grupo protetor sob condições ácidas fornece 9.6. O grupo nitro do composto 9.6 pode ser reduzido por hidrogenação sobre um catalisador de platina ou, alternativamente, o grupo nitro pode ser reduzido com um metal adequado, como ferro ou zinco. Os compostos reivindicados 9.8 podem ser feitos a partir de 9.7 por condensação com um ácido R1CO2H adequado nas condições descritas anteriormente.
[00110] Os métodos descritos genericamente nos Esquemas 1 a 9 não devem ser interpretados de maneira limitativa. Deve ser entendido por alguém versado na técnica que variações na ordem de certas etapas da reação e condições podem ser empregadas para fornecer compostos de Fórmula I. A seleção de qual abordagem é melhor utilizar pode ser feita por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Exemplos mais específicos dos métodos usados para preparar compostos de Fórmula
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I são fornecidos abaixo nos Exemplos, e da mesma forma esses métodos também não devem ser interpretados por alguém versado na técnica de uma maneira limitativa.
Procedimentos Experimentais [00111] O seguinte ilustra a demonstração de vários compostos da presente invenção. Compostos adicionais dentro do escopo desta invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nestes exemplos, sozinhos ou em combinação com técnicas geralmente conhecidas na técnica.
[00112] Os experimentos foram geralmente realizados sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente, em casos onde reagentes sensíveis ao oxigênio ou umidade foram empregados. Solventes e reagentes comerciais foram geralmente utilizados sem purificação adicional. Solventes anidros foram empregados onde apropriado, geralmente produtos AcroSeal® da Acros Organics, Aldrich Sure/Seal ™ da Sigma-Aldrich ou produtos DriSolv®da EMD Chemicals. Em outros casos, os solventes comerciais foram passados através de colunas empacotadas com peneiras moleculares de 4Á, até que os seguintes padrões de QC para a água foram atingidos: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida e tetra-hidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano e di-isopropilamina. Para reações muito sensíveis, os solventes foram posteriormente tratados com sódio metálico, hidreto de cálcio ou peneiras moleculares, e destilados exatamente antes do uso. Os produtos foram geralmente secos sob vácuo antes de serem levados a outras reações ou submetidos a testes biológicos. Os dados de espectrometria de massa são relatados a partir de instrumentação de cromatografia líquidaespectrometria de massa (LCMS), ionização química de pressão atmosférica (APCI) ou instrumentação de cromatografia gasosaespectrometria de massa (GCMS). Os desvios químicos dos dados de
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64/208 ressonância magnética nuclear (RMN) são expressos em partes por milhão (ppm, δ) referenciados aos picos residuais dos solventes deuterados empregados. Em alguns exemplos, foram realizadas separações quirais para separar enantiômeros ou diastereômeros de certos compostos da invenção (em alguns exemplos, os enantiômeros separados são designados como ENT 1 e ENT 2, de acordo com sua ordem de eluição, e os diastereômeros separados são designados como DIAST 1 e DIAST 2, de acordo com a ordem de eluição). Em alguns exemplos, a rotação ótica de um enantiômero foi medida usando um polarímetro. De acordo com os dados de rotação observados (ou dados específicos de rotação), um enantiômero com rotação no sentido horário foi designado como o enantiômero(+)- e um enantiômero com rotação no sentido anti-horário foi designado como o enantiômero(-)-. Os compostos racêmicos são indicados pela presença de (+/-) adjacente à estrutura; nesses casos, a estereoquímica indicada representa a configuração relativa (e não absoluta) dos substituintes do composto.
[00113] As reações que procedem através de intermediários detectáveis foram geralmente seguidas por LCMS, e permitiu prosseguir para a conversão completa antes da adição dos reagentes subsequentes. Para procedimentos de referência de sínteses em outros Exemplos ou Métodos, as condições da reação (tempo e temperatura da reação) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia em camada fina ou espectrometria de massa, e submetidas a tratamento quando apropriado. As purificações podem variar entre os experimentos: em geral, os solventes e as proporções de solventes usadas para eluentes/gradientes foram escolhidos para fornecer Rfs ou tempos de retenção apropriados. Todos os materiais de partida nestas Preparações e Exemplos estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito aqui.
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65/208 [00114] As reações foram realizadas no ar ou, quando reagentes ou intermediários sensíveis ao oxigênio ou à umidade foram empregados, sob uma atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio). Quando apropriado, os aparelhos de reação foram secados sob vácuo dinâmico usando uma pistola de calor, e empregaram-se solventes anidro (produtos SureSealTM da Aldrich Chemical Company, Mil-waukee, Wisconsin ou produtos DriSolvTM da EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Solventes comerciais e reagentes foram utilizados sem purificação adicional. Quando indicado, as reações foram aquecidas por irradiação de microondas usando micro-ondas Biotage Initiator ou Personal Chemistry Emrys Optimizer ou similares. O progresso da reação foi monitorado usando análises por cromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS) e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). A TLC foi realizada em placas de sílica-gel pré-revestidas com um indicador de fluorescência (comprimento de onda de expiração de 254 nm) e visualizado sob luz UV e/ou com I2, KMnO-4, CoCI2, ácido fosfomolíbdico e/ou manchas de molibdato de amônio cérico. Os dados de LCMS foram adquiridos em um instrumento Agilent 1100 Series com um amostrador automático Leap Technologies, colunas Gemini C18, gradientes MeCN/água, e TFA, ácido fórmico, modificadores de hidróxido de amônio ou equipamento semelhante. O eluente da coluna foi analisado usando a varredura por espectrômetro de massa Waters ZQ nos modos de íon positivo e negativo de 100 a 1200 Da. Outros instrumentos similares também foram utilizados. Os dados de HPLC foram adquiridos em um instrumento Agilent 1100 Series usando colunas Gemini ou XBridge C18, gradientes MeCN/água, e modificadores de TFA ou hidróxido de amônio e equipamentos comparáveis. As purificações foram realizadas por cromatografia líquida de média performance (MPLC) usando os instrumentos Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280,
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Biotage SP1 ou Biotage Isolera One e cartuchos de silica Isco RediSep ou Biotage Snap pré-embalados e similares. As purificações quirais foram realizadas por cromatografia em fluido supercrítico quiral (SFC) usando instrumentos Berger ou Thar e instrumentos similares; Colunas Chi-ralPAK-AD, -AS, -IC, Chiralcel-OD, ou -J; e Misturas de CO2 com MeOH, EtOH, iPrOH, ou MeCN, isoladamente ou modificadas usando TFA ou iPrNFÍ2. A detecção de UV foi utilizada para desencadear a coleta de frações.
[00115] Os dados de espectrometria de massa são relatados a partir de análises LCMS. A espectrometria de massa (EM) foi realizada por fontes de ionização química por pressão atmosférica (APCI), ionização por electropulverização (ESI), ionização por impacto eletrônico (El) ou ionização por dispersão eletrônica (ES). Os desvios químicos da espectroscopia magnética nuclear de próton (1H RMN) são dados em partes por milhão de campo abaixo do tetrametilsilano e foram registrados em espectrômetros Varian de 300, 400, 500 ou 600 MHz. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, õ) referenciados aos picos residuais do solvente deuterado. As formas dos picos são descritas da seguinte forma: s, singuleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; quin, quinteto; m, multipleto; br s, singuleto largo; app, aparente. Os dados analíticos de SFC foram adquiridos em um instrumento analítico Berger como descrito acima. Os dados de rotação óptica foram adquiridos em um polarímetro PerkinElmer modelo 343 usando uma célula de 1 dm. A cromatografia em sílica-gel foi realizada principalmente usando sistemas Biotage ou ISCO de pressão média, utilizando colunas pré-embaladas por vários fornecedores comerciais, incluindo Biotage e ISCO.
[00116] Salvo indicação em contrário, foram realizadas reações químicas em temperatura ambiente (cerca de 23 graus Celsius).
[00117] Os compostos e intermediários descritos abaixo foram
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67/208 nomeados usando a convenção de nomenclatura fornecida com o ACD/ChemSketch 2012, Versão do Arquivo C10H41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontário, Canadá). A convenção de nomenclatura fornecida com o ACD/ChemSketch 2012 é bem conhecida por aqueles versados na técnica e acredita-se que a convenção de nomenclatura fornecida com o ACD/ChemSketch 2012 geralmente seja compatível com as recomendações da IUPAC (União Internacional de Química Pura e Aplicada) sobre Nomenclatura de Química Orgânica e regras do índice CAS.
[00118] Nas seções experimentais que se seguem, as seguintes abreviações podem ser usadas. ACN é acetonitrila; AC2O é anidrido acético; br é amplo; °C é graus Celsius; CDCI3 é deuteroclorofórmio; CD3OD é deuterometanol; CH3NO2 é nitrometano; d é dubleto; DCM é diclorometano; DEA é dietilamina; DIAST é diastereômero; DIEA é N, N-di-isopropiletilamina; DMB é dimetoxibenzila; DMSO é sulfóxido de dimetila, EDCI é hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; ENT é enantiômero; EtOAc é acetato de etila; EtOH é etanol; ES é eletropulverização; FA é ácido fórmico; g é grama; h é hora; HCI é ácido clorídrico; H2 é hidrogênio; H2O é água; HPLC é cromatografia líquida de alta eficiência; Hz é hertz; K2CO3 é carbonato de potássio; L é litro; LC é cromatografia líquida; LCMS é espectrometria de massa por cromatografia líquida; m é multipleto; M é molar; MeOH é metanol; MgSO4 é sulfato de magnésio; MHz é megahertz; min é minuto; mL é mililitro, mM é milimol; mL é microlitro; mM é micromol; MS é espectrometria de massa; MsCI é cloreto de metano sulfonila; MTBE é metil terc-butil éter; NADPH é fosfato de dinucleotídeo nicotinamida adenina ; N2 é nitrogênio; NEts é trietilamina; NaHCOs é bicarbonato de sódio; Na2SO4 é sulfato de sódio; NH4CI é cloreto de amônio; NH4HCO3 é hidrogenocarbonato de amônio; NH4OH é hidróxido de amônio; RMN é ressonância magnética nuclear, PE é éter de petróleo; PSI é libras por
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68/208 polegada quadrada; Pt/C é platina em carbono; RT é tempo de retenção ou temperatura ambiente, dependendo do contexto; s é singleto; SFC é cromatografia fluida super crítica; t é trigêmeo; TFA é ácido trifluoroacético; THF é tetra-hidrofurano; TLC é cromatografia em camada fina; e T3P é anidrido propil fosfônico.
Preparação P1 (2R,4R)-N-(2,4-Dimetoxibenzil)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-amina ÍE11
Figure BR112019018688A2_D0044
Etapa 1· Síntese de cis-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (C1)· [00119] But-3-en-1-ol (39,0 mL, 453 mmols) e acetaldeído (25,5 mL, 454 mmols) foram combinados em ácido sulfúrico aquoso (20% de peso/peso, 565 g) e agitados a 80°C durante 5 dias. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com dietil éter, e em seguida com diclorometano; as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um óleo incolor. Rendimento: 11,2 g, 96,4 mmols, 21%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,99 (ddd, J = 11,8, 4,9, 1,7 Hz, 1H), 3,71 -3,80 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,48 (dddd, J = 12,5, 12,4, 11,1, 4,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14-1,24 (m, 1H).
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Etapa 2. Síntese de (2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il butanoato (C2). [00120] Etenil butanoato (78,6 mL, 620 mmols) e Novozyme 435 (imobilizados Candida antarctica lipase B, 25 g) foram adicionados a uma solução de C1 (150 g, 1,29 mol) em tetra-hidrofurano (1,3 L). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, então foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, que foi em seguida enxaguada duas vezes com diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo e purificados por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em heptano), fornecendo o produto como um óleo. Rendimento: 51,5 g, 276 mmols, 45%. As configurações absolutas de C2 e subsequentes intermediários foram confirmados por meio de uma determinação estrutural de raio X realizada sobre C32 (veja Preparação P10). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,82-4,92 (m, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,9, 4,9, 1,7 Hz, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,922,00 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 1,52-1,69 (m, 3H), 1,28 (ddd, J = 12, 11,11 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 3· Síntese de (2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (C3)· [00121] Uma solução de C2 (51,5 g, 276 mmols) em metanol e tetrahidrofurano (1:1,700 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (19,9 g, 831 mmols) em água (120 mL), e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após remoção dos solventes orgânicos por meio de concentração sob pressão reduzida, 0 resíduo aquoso foi extraído 4 vezes com diclorometano; as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo para produzir 0 produto como um óleo incolor. Rendimento: 27,3 g, 235 mmols, 85%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,99 (ddd, J = 11,8, 4,8, 1,7 Hz, 1H), 3,71-3,80 (m, 1 H), 3,353,47 (m,2H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,48 (dddd, J = 12,5, 12,4, 11,1,4,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,14-1,24 (m, 1H).
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Etapa 4· Síntese de (2R)-2-metiltetra-hidro-4H-piran-4-ona (C4)· [00122] Uma solução de C3 (27,3 g, 235 mmol) em acetona (980 ml_) foi resfriada em um banho de gelo e tratada gota a gota com reagente Jones (2,5 M, 103 ml_, 258 mmols). A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0°C, em seguida aquecida para a temperatura ambiente, agitada por mais 30 minutos, e resfriada para 0°C. 2-Propanol (18 ml_, 240 mmols) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 30 minutos. Após a mistura ter sido concentrada sob vácuo, o resíduo foi dividido entre água e diclorometano; a camada aquosa foi extraída 3 vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo amarelo claro. Rendimento: 23 g, 200 mmols, 85%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,25 (ddd, J = 11,5, 7,4, 1,3 Hz, 1H), 3,70 (dqd, J = 12,2, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 3,64 (ddd, J = 12,2, 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,55 (dddd, J = 14,6, 12,4, 7,4, 1,0 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J = 14,4, 2,3, 2,3 Hz, 1H), 2,21-2,31 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Etapa 5· Síntese de (2R,4R)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-amina (P1)· [00123] 1-(2,4-Dimetoxifenil)metanamina (20,3 ml_, 135 mmols) foi adicionado a uma solução de C4 (10,3 g, 90,2 mmols) em metanol (200 ml_), e a mistura de reação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Ela foi em seguida resfriada para -78°C; solução de borohidreto de lítio (2 M em tetra-hidrofurano, 45,1 ml_, 90,2 mmols) foi adicionada gota a gota, e a agitação foi continuada a -78°C durante duas horas. Após lentamente aquecer para a temperatura ambiente, durante a noite, a reação foi bruscamente interrompida por meio de cuidadosa adição de solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada. Acetato de etila (250 ml_) e suficiente água para solubilizar 0 precipitado foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila;
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71/208 as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílicagel (Gradiente: 0% a 5% metanol em diclorometano) forneceu o produto como um óleo incolor (10,4 g). Purificação similar de frações mistas forneceu produto adicional (3,7 g). Rendimento Combinado: 14,1 g, 53,1 mmol, 59%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,426,47 (m, 2H), 3,99 (ddd, J = 11,6, 4,6, 1,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,38 (dddd, J= 13, 12, 11,4,7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,10 (ddd, J = 11, 11,11 Hz, 1H).
Preparação P2 cis-2-í(Benzilóxi)metil]-N-(2,4-dimetoxibenzil)tetra-hidro-2H-piran-4amina (P2)
Figure BR112019018688A2_D0045
Figure BR112019018688A2_D0046
Etapa 1· Síntese de 2-f(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-ol (C5)· [00124] Uma solução de (benzilóxi)acetaldeído (25,0 g, 166 mmols) e but-3-en-1-ol (12,0 g, 166 mmols) em diclorometano (550 ml_) foi adicionada de uma maneira gota a gota a uma solução a 0°C de ácido trifluoroacético (57 g, 500 mmols) em diclorometano (500 ml_). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (20°C) durante 18 horas, então ela foi concentrada sob vácuo. Após 0 resíduo ser dissolvido em metanol (450 ml_), ele foi tratado com carbonato de potássio (80 g, 580 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante 5 horas a 20°C. Uma mistura de reação de uma reação similar empregando (benzilóxi)acetaldeído (20,0 g, 133 mmols) foi adicionada,
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72/208 e as misturas combinadas foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e dividido entre água (500 ml_) e acetato de etila (200 ml_). A camada aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila (2 x 150 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 20% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo. Do exame do espectro de 1H RMN, este material foi assumido ser uma mistura dos isômeros cis e trans. Rendimento Combinado: 42,9 g, 193 mmols, 64%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 4,64-4,53 (m, 2H), [4,29-4,25 (m), 4,11-3,76 (m), e 3,59-3,40 (m), total 6H], [1,96-1,83 (m), 1,71-1,48 (m), e 1,36-1,24 (m), total 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água].
Etapa 2. Síntese de 2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-4H-piran-4-ona (C6)· [00125] Clorocromato de piridínio (48 g, 220 mmols) foi adicionado a uma solução de C5 (22,9 g, 103 mmols) em diclorometano (350 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (20°C) durante 18 horas. Ela foi em seguida combinada com uma reação similar realizada usando C5 (20 g, 90 mmols), e a mistura foi filtrada, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Eluente: 20% de acetato de etila em éter de petróleo), fornecendo 0 produto como um óleo incolor. Rendimento Combinado: 36,2 g, 164 mmols, 85%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,407,27 (m, 5H), 4,65-4,58 (m, 2H), 4,36 (ddd, J= 11,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,85 (dddd, J = 11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 12,3, 11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,5, 4,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,3, 5,3 Hz, 1H), 2,63 (dddd, J = 15, 12, 7,5, 1 Hz, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H).
Etapa 3· Síntese de cis-2-[(benzilóxi)metil]-N-(2,4-dimetoxibenzil)tetrahidro -2H-piran-4-amina (P2)· [00126] 1-(2,4-Dimetoxifenil)metanamina (23 g, 140 mmols) foi
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73/208 adicionado a uma solução de C6 (20 g, 91 mmols) em metanol (275 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (20°C) durante 24 horas, então ela foi resfriada para -78°C e tratada de uma maneira gota a gota com boro-hidreto de lítio (solução a 2 M em tetrahidrofurano; 46,0 mL 92,0 mmols). A mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente, e foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Isto foi combinado com uma mistura de reação similar que empregou C6 (16,18 g, 73,5 mmol) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi misturado com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (300 mL) e água (200 mL), e extraído com acetato de etila (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 9% de metanol em diclorometano) para fornecer o produto como um óleo amarelo claro. Rendimento Combinado: 52,0 g, 140 mmol, 85%. LCMS m/z 371,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,25 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, metade de quarteto AB, J = 2,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, metade do padrão ABX, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,58 (quarteto AB, Jab = 12,0 Hz, Δι/αβ= 23,2 Hz, 2H), 4,07 (ddd, J= 11,5, 4,5, 1,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,59-3,39 (m, 4H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 1H).
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Preparação P3
N4-{cis-2-[(Benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-cloroguinolina3,4-diamina (P3)
Figure BR112019018688A2_D0047
P3 C9
Etapa 1. Síntese de 4,6-dicloro-3-nitroguinolina (C7)· [00128] A/,A/-Dimetilformamida (3,1 mL, 40 mmols) e cloreto de tionila (97%, 6,9 mL, 93 mmols) foram adicionados a uma suspensão de 6cloro-3-nitroquinolin-4-ol (15,38 g, 68,48 mmols) em diclorometano (140 mL), e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo. Após 5 horas, ela foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com diclorometano adicional (25 mL), e vertida em solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (250 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL), em seguida passada através de um tampão de terra diatomácea, que foi subsequentemente enxaguada com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas e filtrado orgânico foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo para produzir o produto como um sólido castanho pálido. Rendimento:
16,8 g, quantitativos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H). Etapa 2. Síntese de N-{cis-2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il|6-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-nitroguinolin-4-amina (C8)· [00129] Composto C7 (17,2 g, 70,8 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução de P2 (20,8 g, 56,0 mmols) e A/,A/-di-isopropiletilamina
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75/208 (21,7 g, 168 mmols) em acetonitrila (300 mL). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente (25°C), tempo no qual análise de LCMS indicou conversão para o produto: LCMS m/z 578,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. A mistura de reação foi concentrada para metade do seu volume original, diluída com água (400 mL), e extraída com acetato de etila (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 26,1 g, 45,2 mmol, 81% de produção. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 6,82 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22-6,18 (m, 2H), 4,57 (quarteto AB, Jab=12,3 Hz, Δι/αβ=9,1 Hz, 2H), 4,40-4,27 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59-3,40 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 3H), 1,78-1,66 (m, 1H).
Etapa 3· Síntese de N-{cis-2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il|6-cloro-3-nitroguinolin-4-amina (C9)· [00130] Ácido trifluoroacético (11,8 g, 103 mmols) foi lentamente adicionado gota a gota a uma solução a 20°C de C8 (6,00 g, 10,4 mmols) em diclorometano (50 mL). A mistura de reação foi agitada durante uma hora, em que análise de LCMS indicou conversão para 0 produto: LCMS m/z 427,9 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. Isto foi em seguida combinado com uma mistura de reação de uma transformação similar de C8 (1,95 g, 3,37 mmols) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (200 mL) e extraído com acetato de etila (4 x 100 mL); as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida, fornecendo 0
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76/208 produto como um sólido amarelo (6,40 g) que continha algum acetato de etila por análise de 1H RMN. Produção combinada, corrigida para solvente: 5,69 g, 13,3 mmols, 96%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,36 (s, 1H), 9,07 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 4,59 (quarteto AB, Jab=12,0 Hz, Δι/αβ=7,2 Hz, 2H), 4,34-4,22 (m, 1H), 4,18 (ddd, J= 12,0, 4,5, 1,5 Hz, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,49 (dd, componente de padrão de ABC, J = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 2,212,12 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H).
Etapa 4. Síntese de N4-{cis-2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il|6-cloroguinolina-3,4-diamina (P3)· [00131] Platina sobre carbono (5%; 1,37 g) foi adicionada em uma porção a uma solução a 20°C de C9 (6,0 g, 14 mmols) em tetrahidrofurano (200 ml_). A mistura de reação foi purgada com argônio, em seguida saturada com hidrogênio e agitada sobz 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante 3 horas a 20°C. Filtração e concentração do filtrado em vácuo forneceram 0 produto como um sólido marrom. Rendimento: 5,75 g, 14,4 mmols, quantitativos. LCMS m/z 397,8 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 4,56 (quarteto AB, Jab=12,3 Hz, Δι/αβ=9,9 Hz, 2H), 4,09 (ddd, J= 12, 4,5, 1 Hz, 1H), 3,90 (br s, 2H), 3,57-3,40 (m, 5H), 3,39-3,31 (br m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,431,33 (m, 1H).
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Preparação P4
3-Amino-4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)amino]guinolina-6carbonitrila (P4)
Figure BR112019018688A2_D0048
C14 P4
Etapa 1· Síntese de 4-hidróxi-3-nitroquinolina-6-carbonitrila (C10)· [00133] Esta reação foi conduzida em dois lotes idênticos. Uma mistura de 6-bromo-3-nitroquinolin-4-ol (25,0 g, 92,9 mmols), tri-hidrato de hexacianoferrato de potássio (II) (13,7 g, 32,4 mmols), 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno (5,15 g, 9,29 mmols), carbonato de sódio (11,8 g, 111 mmols), e acetato de paládio (II) (1,04 g, 4,63 mmols) em A/,A/-dimetilformamida (350 mL) foi aquecida a 140°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e os dois lotes foram combinados e filtrados através de terra diatomácea. A massa filtrante foi lentamente enxaguada com A/,A/-dimetilformamida (200 mL) e íerc-butil metil éter (3,0 L) enquanto o filtrado foi agitado. Um sólido escuro precipitou-se do filtrado durante a agitação, e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 15 minutos, e em seguida filtrada. Este segundo filtrado foi concentrado sob vácuo para um volume de aproximadamente 40 mL; o resíduo foi diluído com terc-butil metil éter (-200 mL), e o precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração, e em seguida triturado com acetato de etila (-200 mL). O produto foi obtido como um sólido amarelo profundo. Rendimento Combinado: 20 g, 93 mmols, 50%. LCMS m/z 216,0 [M+H]+. 1H RMN
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78/208 (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,00 (s, 1 Η), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Etapa 2· Sintese de 4-cloro-3-nitroguinolina-6-carbonitrila (C11)· [00134] A uma solução de 15°C de C10 (5,00 g, 23,2 mmols) em N,Ndimetilformamida (30 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (9,85 g, 64,2 mmols), e a mistura de reação foi agitada a 15°C durante 1,5 horas. Ela foi em seguida vertida em água gelada (100 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. Os sólidos coletados foram dissolvidos em tetrahidrofurano (100 mL) e filtrados através de uma almofada de sílica-gel. Concentração do filtrado em vácuo forneceu o produto como um sólido branco. Rendimento: 3,10 g, 13,3 mmols, produção de 57%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,39 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H).
Etapa 3· Síntese de terc-butil 4-[(6-ciano-3-nitroquinolin-4-il)amino]-3,3difluoro pirrolidina-1-carboxilato (C12)· [00135] terc-Butil 4-amino-3,3-difluoropirrolidina-1 -carboxilato (preparado usando 0 método descrito por D. C. Behenna et al., em Pedido de Patente dos Estados Unidos 2015 0141402 A1, 21 de maio de 2015; 2,30 g, 10,3 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL). N,NDi-isopropiletilamina (2,01 g, 15,5 mmols) e C11 (3,04 g, 13,0 mmols) foram adicionados a esta solução, e a mistura de reação foi agitada durante 14 horas a 20°C. Após remoção de voláteis em vácuo, purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 9% a 17% de tetra-hidrofurano em éter de petróleo) forneceu 0 produto como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 3,20 g, 7,63 mmols, 74%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,52 (s, 1H), 9,21-9,04 (br m, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 4,88-4,74 (m, 1H), 4,23 (brdd, J = 9,7, 8,8 Hz, 1H), 4,05-3,89 (brm, 1H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 11,4, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).
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Etapa 4· Síntese de 4-[(4,4-difluoropirrolidin-3-il)amino]-3-nitroguinolina6-carbonitrila (C13)· [00136] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução a 15°C de C12 (1,10 g, 2,62 mmols) em diclorometano (2 mL). Após a mistura de reação ser agitada durante uma hora a 15°C, tempo no qual análise de LCMS indicou conversão para o produto: LCMS m/z 320,1 [M+H]+, ela foi concentrada sob vácuo e neutralizada por meio de adição de solução de bicarbonate de sódio aquosa (60 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 810 mg, 2,54 mmols, 97%.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,19 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,68-8,57 (br m, 1H), 8,13 (br AB quarteto, Jab=8,5 Hz, Δι/αβ=48,4 Hz, 2H), 4,61-4,43 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 12,0, 7,5 Hz, 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 1H).
Etapa 5· Síntese de 4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)amino]-3nitroquinolina-6-carbonitrila (C14)· [00137] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,15 g, 10,1 mmols) foi adicionado a uma mistura a 0°C de C13 (810 mg, 2,54 mmols) em acetonitrila (5 mL). Uma solução aquosa de formaldeído (37%, 824 mg, 10,2 mmols) foi adicionada à mistura de reação a 0°C durante 20 minutos, e a agitação foi em seguida continuada em temperatura ambiente durante uma hora, tempo no qual análise de LCMS indicou conversão para o produto: LCMS m/z 334,1 [M+H]+. Após os solventes serem removidos por meio de concentração em vácuo, o resíduo foi basificado para pH 8 por adição de solução de bicarbonate de sódio aquosa, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida, fornecendo o produto como um sólido vermelho. Rendimento: 780 mg, 2,34 mmols, 92%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos característicos: δ 9,59 (br d, J =
8,8 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96
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80/208 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 3,29-3,03 (m, 3H), 2,86 (ddd, J = 9,9, 5,1,2,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
Etapa 6· Síntese de 3-amino-4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3il)amino]quinolina-6-carbonitrila (P4).
[00138] Paládio sobre carbono (10%; 1 g) foi adicionado a uma solução de C14 (3,00 g, 9,00 mmols) em metanol (30 mL), e a mistura de reação foi hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante duas horas a 25°C. Ela foi em seguida filtrada através de terra diatomácea, concentrada sob vácuo, e purificada por meio de cromatografia de sílicagel (Gradiente: 17% a 33% de tetra-hidrofurano em éter de petróleo), fornecendo o produto como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 1,30 g, 4,29 mmols, 48%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 4,32-4,19 (m, 1H), 4,09-3,96 (m, 3H), 3,18-2,97 (m, 3H), 2,64 (ddd, J = 9,7, 6,6, 1,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
Preparação P5 6-Cloro-N4-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)guinolina-3,4-diamina ÍP51
Figure BR112019018688A2_D0049
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Etapa 1. Síntese de terc-butil (trans-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4iDcarbamato (C15)· [00139] Uma solução de ira/?s-4-azidotetra-hidro-2H-piran-3-ol (veja M. Chini et a!., Tetrahedron 1994, 50, 1261-1274) (14,8 g, 103 mmols) e di-terc-butil dicarbonato (23,0 g, 105 mmols) em acetato de etila (345 mL) foi adicionada a paládio sobre carbono (10%, 1,5 g) e a mistura de reação foi agitada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio a 20°C a 25°C durante 22 horas. Ela foi em seguida filtrada através de terra diatomácea e a almofada filtrante foi enxaguada com acetato de etila e metanol. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo e o resíduo foi triturado uma vez com uma mistura de diclorometano (10 mL) e [9:1 de éter de petróleo/tetra-hidrofurano] (60 mL), fornecendo o produto como um sólido branco. Rendimento: 15,8 g. 72,7 mmols, 71%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,71-4,62 (br s, 1H), 4,01 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3,983,87 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 3,40 (ddd, J = 12, 12, 2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 11,0, 9,5 Hz, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. Síntese de terc-butil (3-oxotetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato (C16).
[00140] Uma solução de C15 (35,1 g, 162 mmols) em diclorometano (540 mL) foi tratada com [1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2benziodoxol-3-(1 H)-ona] (Periodinano Dess-Martin; 81,6 g, 192 mmols) e agitada a 25°C durante 18 horas. A mistura de reação foi tratada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (250 mL); após agitar durante 30 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 10% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu 0 produto como
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82/208 um óleo amarelo (27,95 g) que continha algum material aromático derivado do reagente oxidante. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto somente: δ 5,49-5,38 (br s, 1H), 4,55-4,42 (m, 1H), 4,08 (quarteto AB, Jab= 14,8 Hz, Δι/αβ=40,3 Hz, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,89 (ddd, J = 12,0, 11,5, 3,0 Hz, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 3· Síntese de terc-butil (3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4iDcarbamato (C17)· [00141] Uma solução de C16 (da etapa anterior; 27,95 g) em diclorometano (124 mL) foi lentamente adicionada a uma suspensão a 0°C de tetrafluoroborato de difluoro-4-morfolinilsulfônio (XtaIFluor-M®; 39,5 g, 163 mmols) e tri-hidrofluoreto de trietilamina (28,6 g, 177 mmols) em diclorometano (384 mL), e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para 25°C. Após três dias, a mistura de reação foi tratada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (500 mL) e extraída com diclorometano (500 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (Eluente: 10% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu 0 produto como um sólido amarelo. Rendimento: 8,93 g, 37,6 mmols, 23% sobre duas etapas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,91-4,75 (brm, 1H), 4,18-3,94 (m, 3H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 30,4, 12,8 Hz, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 4. Síntese de 3,3-difluorotetra-hidro-2H-DÍran-4-amina, sal de cloridrato (018).
[00142] Uma solução de cloreto de hidrogênio em metanol (4 M, 16,8 mL, 67,2 mmols) foi adicionada a uma solução a 10°C de C17 (3,18 g, 13,4 mmols) em metanol (35 mL). Após a mistura de reação ser agitada a 10°C durante uma hora, ela foi concentrada sob vácuo para produzir 0 produto como um sólido branco. Rendimento: 2,32 g, 13,4 mmols, quantitativos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03-8,89 (brs, 3H), 4,06
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3,57 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 3,57-3,47 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1 H), 1,88-1,72 (m, 1H).
Etapa 5· Síntese de 6-cloro-N-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-3nitroguinolin-4-amina (C19)· [00143] A/,A/-Di-isopropiletilamina (9,2 mL, 52,8 mmols) foi adicionado a uma solução a 10°C de C7 (3,2 g, 13,2 mmols) e C18 (2,32 g, 13,4 mmols) em acetonitrila (40 mL) e a mistura de reação foi agitada a 10°C durante 16 horas. Ela foi em seguida combinada com duas reações adicionais realizadas usando C7 (1,2 g, 4,9 mmols e 90 mg, 0,37 mmol) e concentrada sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido amarelo. Rendimento Combinado: 4,5 g, 13 mmols, 70%. LCMS m/z 344,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,40 (s, 1H), 8,60 (br d, J= 10,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 4,17-4,02 (m, 2H), 3,59 (brddd, J = 12, 12, 1 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 29,0, 12,8 Hz, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 1H).
Etapa 6· Síntese de 6-cloro-N4-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4il)quinolina-3,4-diamina (P5)· [00144] Uma mistura de C19 (4,40 g, 12,8 mmols) e platina sobre carbono (5%; 250 mg) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi desgaseificada com nitrogênio a 20°C, e em seguida submetida à hidrogenação a 3,51 kg/cm2 (50 psi) e 20°C durante duas horas. A mistura de reação foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com tetra-hidrofurano (3x10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo, combinados com 0 produto cru de uma reação similar realizada usando C19 (100 mg, 0,29 mmol), e purificados por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de metanol em diclorometano) para fornecer 0 produto como um sólido amarelo. Rendimento Combinado: 3,9 g, 12,4
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84/208 mmol, 95%. LCMS m/z314,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,99-3,93 (br s, 2H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 31,3, 12,7 Hz, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H).
Preparação P6 6-Cloro-N4-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]guinolina-3,4diamina (P6)
Figure BR112019018688A2_D0050
F
Figure BR112019018688A2_D0051
Etapa 1: Sintese de terc-butil [(3R,4S)-3-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4illcarbamato (C20)· [00145] Uma solução de (3R,4S)-4-aminotetra-hidro-2H-piran-3-ol (veja M. A. Brodney et al., em Pedido de Patente Internacional PCT NQ. WO 2016009297 A1, publicado em 21 de janeiro de 2016) (383 mg, 3,27 mmols) e di-terc-butil dicarbonato (714 g, 3,27 mmols) em diclorometano (33 mL) foi tratada com trietilamina (0,46 mL, 3,3 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Concentração em vácuo forneceu 0 produto como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 707 mg, 3,25 mmols, 99%. 1H RMN (400
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MHz, CDCI3) δ 4,69-4,56 (br s, 1 H), 4,02 (br dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,40 (ddd, J = 12,1, 11,7, 2,3 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 11,3, 9,4 Hz, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,58-1,48 (m,
IH, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,47 (s, 9H). Etapa 2. Síntese de terc-butil [(4S)-3-oxotetra-hidro-2H-piran-4illcarbamato (C21)· [00146] Uma solução de C20 (707 mg, 3,25 mmols) em diclorometano (40 mL) foi tratada com [1,1,1 -tris(acetilóxi)-1,1 -di-hidro1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona] (95%; 1,74 g, 3,90 mmols) e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi bruscamente interrompida com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (50 mL) e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (50 mL) e agitada durante 30 minutos. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 20% a 80% de acetato de etila em heptano) forneceu 0 produto como um sólido branco. Rendimento: 546 mg, 2,54 mmols, 78%. GCMS m/z 215,1 [M+], 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,49-5,36 (br s, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H), 4,05 (quarteto AB, Jab=14,6 Hz, ΔνΑΒ=38,1 Hz, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,85 (ddd, J= 12,1,
II, 3, 3,1 Hz, 1H), 2,70-2,59 (m, 1 H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). Etapa 3: Síntese de terc-butil [(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4illcarbamato (C22).
[00147] Uma solução de C21 (540 mg, 2,51 mmols) em diclorometano (5 mL) foi lentamente adicionada a uma suspensão a 0°C de tetrafluoroborato de difluoro-4-morfolinilsulfônio (1,22 g, 5,02 mmols) e tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,9 mL, 5,5 mmols) em diclorometano (10 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida a 40°C durante 90 minutos. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de
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86/208 reação foi cuidadosamente tratada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada {Cuidado: evolução de gás}. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílicagel (Gradiente: 15% a 45% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte. Por análise de1H RMN, este material estava ligeiramente impuro. GCMS m/z 138,1 {[M - (2-metilprop-1-eno e dióxido de carbono)]+H}+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto somente: δ 4,93-4,81 (m, 1H), 4,163,93 (m, 3H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 30,4, 12,9 Hz, 1H), 2,051,96 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 4: Síntese de (4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-DÍran-4-amina, sal de cloridrato (C23)· [00148] Ácido clorídrico concentrado (2 ml_) foi adicionado a uma solução de C22 (da etapa anterior; <2,51 mmols) em etanol (10 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Remoção de solventes em vácuo forneceu 0 produto como um sólido marrom. Rendimento: 155 mg, 0,893 mmol, 36% sobre duas etapas. GCMS m/z 137,1 [M+], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,09-3,86 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 31,2, 12,9 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H).
Etapa 5: Síntese de 6-cloro-N-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4il]-3-nitroguinolin-4-amina (C24)· [00149] A/,A/-Di-isopropiletilamina (0,41 mL, 2,4 mmols) foi adicionado a uma mistura de C7 (190 mg, 0,782 mmol) e C23 (136 mg, 0,783 mmol) em acetonitrila (3 mL), e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e dividida entre água e acetato de etila. Uma pequena quantidade de solução de bicarbonate de sódio aquosa
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87/208 saturada foi adicionada para ajustar a camada aquosa para pH 9, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 5% a 35% de acetato de etila em heptano), fornecendo o produto como um sólido amarelo brilhante. Rendimento: 164 mg, 0,477 mmol, 61%. LCMS m/z 344,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,39 (s, 1H), 8,61 (br d, J = 10,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 4,17-4,02 (m, 2H), 3,59 (brddd, J = 12, 12, 1,5 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 29,1, 12,7 Hz, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H). Etapa 6: Síntese de 6-cloro-N4-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4il]quinolina-3,4-diamina (P6)· [00150] Pó de zinco (97,5%, 312 mg, 4,65 mmols) foi adicionado a uma suspensão de C24 (160 mg, 0,466 mmol) em metanol (3 mL) e solução de hidróxido de amônio concentrada (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, então foi filtrada através de terra diatomácea. A almofada filtrante foi enxaguada com diclorometano e metanol, e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi diluído com solução de cloreto de sódio aquosa meio saturada e extraído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer 0 produto como um óleo castanho pálido. Rendimento: 78 mg, 0,249 mmol, 54%. LCMS m/z314,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,08-3,89 (m, 3H), 3,84-3,68 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 31,4, 12,7 Hz, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H).
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Preparação P7
N4-[(2R,4R)-2-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-(trifluorometil)quinolina3,4-diamina (P7)
Figure BR112019018688A2_D0052
C25 C26
Figure BR112019018688A2_D0053
P7
Etapa 1· Síntese de 3-nitro-6-(trifluorometil)quinolin-4-ol (C25)· [00151] Uma solução de 6-(trifluorometil)quinolin-4-ol (2,00 g, 9,38 mmols) em ácido nítrico concentrado (10 mL) foi agitada durante 14 horas a 50°C, então ela foi vertida em água (50 mL). O sólido resultante foi isolado por meio de filtração, fornecendo o produto como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 1,80 g, 6,97 mmols, 74%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 9,29 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntese de 4-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)quinolina (C26)· [00152] Oxicloreto de fósforo (3,25 mL, 34,9 mmols) foi adicionado a uma solução a 15°C de composto C25 (3,00 g, 11,6 mmols) em N,Ndimetilformamida (10 mL), e a mistura de reação foi agitada durante duas horas a 15°C. Ela foi em seguida vertida em água (80 mL). Coleção do precipitado por meio de filtração forneceu o produto como um sólido (2,40 g). Este material estava impuro por análise de1H RMN, e foi levado diretamente para a etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe), picos de produto somente: δ 9,22 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,03 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H).
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Etapa 3· Síntese de N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-í(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-3-nitro-6-(trifluorometil)guinolin-4-amina (C27)· [00153] A/,A/-Di-isopropiletilamina (3,36 g, 26,0 mmols) e P1 (2,43 g, 9,16 mmols) foram lentamente adicionados a uma solução a 15°C de C26 (da etapa anterior; 2,40 g, <8,68 mmols) em acetonitrila (30 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 80°C. Água (100 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 9% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 3,40 g, 6,73 mmols, 58% sobre duas etapas. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 9,11 (s, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,33-4,44 (m, 2H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,36-3,46 (m, 2H), 1,952,10 (m, 3H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntese de N-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-3-nitro6-(trifluorometil)quinolin-4-amina (C28)· [00154] Ácido trifluoroacético (7,67 g, 67,3 mmols) foi adicionado a uma solução a 15°C de composto C27 (3,40 g, 6,73 mmols) em diclorometano (30 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 15°C. Os solventes foram removidos em vácuo, e 0 resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para produzir 0 produto (2,50 g) como um sólido amarelo pálido, uma porção que foi usada diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 355,8 [M+H]+.
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Etapa 5· Síntese de N4-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6(trifluorometil) quinolina-3,4-diamina (P7).
[00156] Pó de ferro (314 mg, 5,62 mmols) e cloreto de amônio (301 mg, 5,63 mmols) foram adicionados a uma solução de C28 (da etapa anterior, 200 mg, <0,54 mmol) em etanol (5 ml_) e água (1 ml_), e a mistura de reação foi agitada durante uma hora a 80°C. Ela foi em seguida filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 9% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido cinza pálido. Rendimento: 140 mg, 0,430 mmol, 80% sobre duas etapas. LCMS m/z 325,9 [M+H]+.
Preparação P8 3-Amino-4-{[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]amino]quinolina-6carbonitrila (P8)
Cl
Figure BR112019018688A2_D0054
C11
Figure BR112019018688A2_D0055
P8
Figure BR112019018688A2_D0056
C30
Etapa 1· Síntese de 4-{(2,4-dimetoxibenzil)[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]amino]-3-nitroquinolina-6-carbonitrila (C29)· [00157] A uma solução de C11 (8,81 g, 37,7 mmols) em acetonitrila (80 ml_) foi adicionado P1 (11,0 g, 41,5 mmols), seguido por Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (5,85 g, 45,3 mmols). A mistura de reação foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente, então ela foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (Eluente: 4:1 de éter de petróleo/acetato de etila), fornecendo o produto como um óleo laranja viscoso que lentamente solidificou-se. Rendimento: 15,0 g,
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32,4 mmols, 86%. LCMS m/z 313,0 [M-(2,4-dimetoxibenzil)+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,18 (s, 1H), 8,55 (br dd, J = 1,3, 1 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 1,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24-6,30 (m, 2H), 4,33 (br AB quarteto, Jab = 14,5 Hz, Δι/αβ= 12 Hz, 2H), 3,76-3,92 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 2H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água), 1,83-2,00 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Etapa 2· Sintese de 4-{[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]amino|3-nitro quinolina-6-carbonitrila (C30)· [00158] Uma mistura de C29 (15,0 g, 32,4 mmols) e ácido trifluoroacético (18,5 g, 162 mmols) em diclorometano (150 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então ela foi concentrada para um volume de 20 ml_ e tratada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (200 ml_). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 150 ml_), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 5,68 g, 18,2 mmols, 56%. LCMS m/z 313,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06-9,09 (m, 2H), 8,30 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, metade do padrão ABX, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, metade de quarteto AB, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,693,82 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água), 1,87-2,03 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,36-1,47 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Etapa 3· Síntese de 3-amino-4-{[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4illamino] guinolina-6-carbonitrila (P8)· [00159] Etanol (60 mL) e água (15 mL) foram adicionados a uma mistura de C30 (5,68 g, 18,2 mmols), ferro (10,2 g, 183 mmols), e cloreto de amônio (9,73 g, 182 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante uma hora, então ela foi diluída com etanol (100 mL) e
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92/208 filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o sólido resultante foi dividido entre solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (100 mL) e diclorometano (300 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido marrom. Rendimento: 4,73 g, 16,8 mmols, 92%. LCMS m/z 282,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 1,56-1,69 (m, 1H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Preparação P9 3-Amino-4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino]guinolina-6-carbonitrila
Figure BR112019018688A2_D0057
Etapa 1· Síntese de 4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-illamino}-3nitroguinolina-6-carbonitrila (C31).
[00160] A/,A/-Di-isopropiletilamina (251 mg, 1,94 mmol) foi adicionado a uma solução a 20°C de C11 (210 mg, 0,899 mmol) e (3fí)-1metilpirrolidin-3-amina (77,9 mg, 0,778 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante duas horas, então ela foi concentrada sob vácuo. Purificação do resíduo por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 1% de metanol em diclorometano) forneceu 0 produto como um sólido amarelo. Rendimento: 210 mg, 0,706 mmol, 91%. LCMS m/z 297,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,04-10,15 (br m, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, metade de quarteto AB, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, metade do padrão ABX, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,80 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,9, 5,6 Hz, 1H), 2,61-2,71 (m, 1 H) 2,46 (s, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H).
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Etapa 2· Síntese de 3-amino-4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3il1amino}quinolina-6-carbonitrila (P9)· [00161] A uma solução de C31 (100 mg, 0,336 mmol) em uma mistura de etanol (1 ml_) e água (0,25 ml_) foram adicionados cloreto de amônio (36 mg, 0,673 mmol) e pó de ferro (75,1 mg, 1,34 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante uma hora. Ela foi em seguida filtrada, e a massa filtrante foi lavada com metanol (30 mL). A camada orgânica dos filtrados combinados foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 15% de metanol em diclorometano), fornecendo o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 112 mg, quantitativos assumidos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e), picos característicos: δ 8,65-8,71 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,56-5,70 (br s, 1 H), 5,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,32-4,46 (br m, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H).
Preparação P10 6-Cloro-N4-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]quinolina-3,4diamina (P10) 'NH O'
Figure BR112019018688A2_D0058
2) CF3COOH
Etapa 1· Síntese de 6-cloro-N-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4il]-3-nitroguinolin-4-amina (C32)· [00162] Composto C7 (12,2 g, 50,2 mmols) foi adicionado a uma solução de P1 (13,3 g, 50,1 mmols) e A/,A/-di-isopropiletilamina (13,1 mL, 75,2 mmols) em acetonitrila (250 mL), e a mistura de reação foi aquecida para 55°C durante a noite. Após concentração em vácuo, 0 resíduo foi dividido entre solução de bicarbonate de sódio aquosa (100 mL) e diclorometano (150 mL). A camada aquosa foi extraída com
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94/208 diclorometano (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram tratadas com ácido trifluoroacético (25 mL). {Cuidado: exotermo!}. Após 20 minutos, solução de carbonato de sódio aquosa saturada (150 mL) foi adicionada porção a porção, e a mistura foi deixada agitar durante 10 minutos. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo, fornecendo um sólido avermelhado (17,3 g); isto foi triturado com dietil éter (230 mL) para produzir um sólido amarelo (14,0 g). Uma porção deste sólido (10 g) foi submetida à purificação por meio de cromatografia de fluido supercrítica (Coluna: Lux Amilose-2, 5 pm; Fase móvel: 65:35 de dióxido de carbono/metanol), fornecendo o produto como um sólido cristalino. A configuração absoluta indicada foi determinada por meio de determinação estrutural de raio X de cristal único sobre este material: veja abaixo. Rendimento: 7,1 g, 22 mmol, 62% (produção corrigida para material omitido de purificação). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,36 (s, 1H), 9,11 (br d, J = 9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 2H), 1,77 (dddd, J = 12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1,49 (ddd, J = 12, 12, 11 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Determinação estrutural de raio X de cristal único de C32
Análise de Raio X de Cristal Único [00163] Coleta de dados foi realizada sobre um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. Coleta de dados consistiu em varreduras ômega e phi.
[00164] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando conjunto de software SHELX no grupo de espaço Ρ2ι2ι2ι. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de quadrados mínimos de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópico.
[00165] O átomo de hidrogênio localizado sobre nitrogênio foi
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95/208 encontrado do mapa de diferença Fourier e refinado com distâncias contidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram permitos montar em seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.
[00166] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek, 2003). Os resultados indicam que a estrutura absoluta foi atribuída corretamente. O método calcula que a probabilidade que a estrutura esteja correta é 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,017 com uma esd de 0,09.
[00167] O índice R final foi 4,8%. Um Fourier de diferença final não revelou nenhuma densidade de elétron ausente ou mal colocada.
[00168] Informações pertinentes sobre cristal, coleta de dados e refinamento são resumidas na Tabela A. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas Tabelas B - E.
Software e Referências
SHELXTL, versão 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13. MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
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Tabela A. Dados de cristal e Refinamento de estrutura para C32.
Fórmula empírica Peso de fórmula 321,76 C15H16CIN3O3
Temperatura Comprimento de onda Sistema de cristal 273(2) K 1,54178 Â Ortorrômbico
Grupo de espaço Dimensões de célula unitária P2i2i2i a = 6,7882(13) Â a = 90° b = 10,0703(19) Â /3 = 90° c =21,883(4) Â /=90°
Volume 1495,9(5) Â3
Z 4
Densidade (calculada) Coeficiente de absorção F(000) Tamanho de cristal 1,429 Mg/m3 2,415 mm-1 672 0,22x0,16x0,10 mm3
Faixa Teta para coleta de dados Faixas de índice -8<=h<=7, 4,04 a 70,57° 12<=A<=12, -26<=/<=24
Reflexões coletadas 12473
Reflexões independentes Completude para teta = 70,57° Correção de absorção Transmissão máx. e mín. 2784 [Rint= 0,1613] 97,3% Empírica 0,7943 e 0,6187
Método de refinamento em F2 Quadrados mínimos de matriz completa
Dados/restrições/parâmetros Goodness-of-fit on F2 índices R finais [1>2σ(1)] índices R (todos os dados) Parâmetro de estrutura absoluta 2784/1/204 1,130 fí1 =0,0481, wR2 = 0,1164 fí1 =0,0514, wR2 = 0,1254 -0,02(2)
Coeficiente de extinção Maior dif. de máximo e mínimo 0,0061(8) 0,236 e -0,393 e.A’3
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97/208 [00170] Tabela Β· Coordenadas atômicas (x 104) e equivalentes parâmetros de deslocamento isotrópico (Á2 x 103) para C32. U(eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortogonalizado.
X y z U(eq)
C(1) 1294(3) -465(2) 8392(1) 41(1)
C(2) 2045(4) -1731(2) 8096(1) 47(1)
C(3) 5002(4) -692(3) 7811(1) 59(1)
C(4) 4408(4) 620(3) 8086(1) 50(1)
C(5) 2992(3) 394(2) 8615(1) 37(1)
C(6) 2190(3) 2218(2) 9392(1) 33(1)
C(7) 2088(3) 3612(2) 9478(1) 36(1)
C(8) 2116(3) 4182(2) 10060(1) 41(1)
C(9) 2196(3) 2165(2) 10525(1) 36(1)
C(10)2142(3) 1467(2) 9960(1) 33(1)
C(11) 1948(3) 75(2) 9985(1) 39(1)
C(12) 1914(4) -574(2) 10537(1) 47(1)
C(13) 2053(4) 111(2) 11090(1) 49(1)
C(14)2179(3) 1449(2) 11077(1) 46(1)
C(15) 394(5) -2575(3) 7835(1) 72(1)
Cl(1) 1654(2) -2285(1) 10550(1) 79(1)
N(1) 2317(3) 1690(2) 8834(1) 44(1)
N(2) 2029(3) 4530(2) 8976(1) 46(1)
N(3) 2205(3) 3529(2) 10573(1) 44(1)
0(1) 3340(3) -1422(2) 7603(1) 56(1)
0(2) 1960(3) 4131(2) 8443(1) 59(1)
0(3) 2016(4) 5719(2) 9091(1) 78(1)
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Tabela C. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos [°] para C32.
C(1)-C(2) 1,518(3)
C(1)-C(5) 1,521(3)
C(2)-O(1) 1,425(3)
C(2)-C(15) 1,517(3)
C(3)-O(1) 1,421(3)
C(3)-C(4) 1,507(4)
C(4)-C(5) 1,522(3)
C(5)-N(1) 1,464(3)
C(6)-N(1) 1,336(2)
C(6)-C(7) 1,418(3)
C(6)-C(10) 1,456(3)
C(7)-C(8) 1,396(3)
C(7)-N(2) 1,436(3)
C(8)-N(3) 1,304(3)
C(9)-N(3) 1,378(3)
C(9)-C(14) 1,406(3)
C(9)-C(10) 1,422(3)
C(10)-C(11) 1,409(3)
C(11)-C(12) 1,374(3)
C(12)-C(13) 1,395(3)
C(12)-CI(1) 1,733(2)
C(13)-C(14) 1,351(3)
N(2)-O(3) 1,223(2)
N(2)-O(2) 1,236(3)
C(2)-C(1)-C(5) 111,09(18)
0(1 )-C(2)-C(15) 107,09(19)
0(1 )-C(2)-C(1) 110,31(17)
C(15)-C(2)-C(1) 112,5(2)
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O(1)-C(3)-C(4) 111,7(2)
C(3)-C(4)-C(5) 109,98(19)
N(1)-C(5)-C(1) 112,00(18)
N(1)-C(5)-C(4) 108,27(17)
C(1)-C(5)-C(4) 108,68(15)
N(1)-C(6)-C(7) 121,25(17)
N(1)-C(6)-C(10) 125,16(17)
C(7)-C(6)-C(10) 113,60(16)
C(8)-C(7)-C(6) 121,78(18)
C(8)-C(7)-N(2) 115,67(17)
C(6)-C(7)-N(2) 122,51(18)
N(3)-C(8)-C(7) 125,41(18)
N(3)-C(9)-C(14) 116,46(18)
N(3)-C(9)-C(10) 123,97(19)
C(14)-C(9)-C(10) 119,54(17)
C(11 )-0(10)-C(9) 117,44(18)
C(11 )-0(10)-C(6) 123,46(17)
C(9)-C(10)-C(6) 119,03(16)
C(12)-0(11 )-C(10) 120,51(18)
C(11 )-0(12)-0(13) 121,77(19)
C(11)-C(12)-CI(1) 119,23(16)
0(13)-0(12)-01(1) 119,00(17)
0(14)-0(13)-0(12) 118,66(19)
0(13)-0(14)-0(9) 121,96(19)
C(6)-N(1)-C(5) 132,47(17)
O(3)-N(2)-O(2) 120,82(18)
O(3)-N(2)-C(7) 118,24(18)
O(2)-N(2)-C(7) 120,93(17)
C(8)-N(3)-C(9) 115,92(17)
C(3)-O(1)-C(2) 111,14(16)
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes.
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Tabela D. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (Â2 x 103) para C32. O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: -2n2[h2 a*2U1:L + ... + 2 h k a* b* U12].
U11 U22 U33 U23 U13 U12
C(1) 48(1) 44(1) 31(1) 0(1) -2(1) -4(1)
C(2) 70(2) 38(1) 33(1) 0(1) -9(1) -3(1)
C(3) 62(2) 71(2) 45(1) -12(1) 15(1) 1(1)
C(4) 61(1) 54(1) 36(1) -7(1) 12(1) -13(1)
C(5) 50(1) 38(1) 24(1) -5(1) 1(1) -2(1)
C(6) 33(1) 38(1) 30(1) -4(1) 2(1) 0(1)
C(7) 36(1) 36(1) 38(1) 0(1) 4(1) -1(1)
C(8) 43(1) 35(1) 44(1) -9(1) 3(1) -1(1)
C(9) 34(1) 44(1) 31(1) -8(1) 2(1) 6(1)
C(10) 30(1) 41(1) 28(1) -4(1) 4(1) 2(1)
C(11) 49(1) 40(1) 28(1) -4(1) 3(1) 2(1)
C(12) 60(1) 43(1) 39(1) 2(1) 6(1) 8(1)
C(13) 60(1) 57(1) 29(1) 6(1) 3(1) 15(1)
C(14) 53(1) 58(1) 26(1) -7(1) 2(1) 11(1)
C(15) 97(2) 53(2) 65(2) -7(1) -25(2) -21(2)
Cl(1) 138(1) 40(1) 60(1) 9(1) 18(1) 5(1)
N(1) 67(1) 36(1) 29(1) -3(1) 0(1) 3(1)
N(2) 49(1) 40(1) 47(1) 5(1) 2(1) -1(1)
N(3) 50(1) 44(1) 37(1) -12(1) 0(1) 2(1)
0(1) 82(1) 56(1) 32(1) -14(1) 6(1) -2(1)
0(2) 87(1) 53(1) 38(1) 8(1) 8(1) 3(1)
0(3) 127(2) 35(1) 73(1) 5(1) -4(1) -4(1
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Tabela Ε· Coordenadas de hidrogênio (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico (Á2x 103) para C32.
X y z U(eq)
H(1A) 451 -690 8735 49
H(1B) 515 31 8099 49
H(2A) 2765 -2251 8401 57
H(3A) 5887 -535 7470 71
H(3B) 5704 -1210 8114 71
H(4A) 3779 1166 7777 60
H(4B) 5569 1085 8231 60
H(5) 3684 -67 8945 45
H(8) 2068 5104 10083 49
H(11) 1842 -409 9624 47
H(13) 2060 -345 11459 59
H(14) 2257 1911 11444 55
H(15A) -305 -2077 7531 108
H(15B) -495 -2820 8157 108
H(15C) 938 -3361 7654 108
H(111) 2170(50) 2330(30) 8481(13) 95
Etapa 2. Síntese de 6-cloro-N4-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4il]guinolina-3,4-diamina (P10)· [00172] Pó de zinco (97,5%, 12,3 g, 183 mmols) foi adicionado em uma porção a uma suspensão de C32 (7,40 g, 23,0 mmols) em metanol (100 mL) e hidróxido de amônio concentrado (100 mL). Após uma hora, a mistura de reação foi filtrada através de terra diatomácea; a almofada filtrante foi enxaguada com diclorometano (70 mL). Os filtrados combinados foram diluídos com água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas
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102/208 foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 40% a 100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto. Rendimento: 3,68 g, 12,6 mmols, 55%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (br dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 3,88 (br s, 2H), 3,293,56 (m, 4H), 1,82-1,96 (m, 2H), 1,56 (dddd, J = 12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1,21-1,31 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Preparação P11 6-(Difluorometil)-N4-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]quinolina3,4-diamina (P11)
Figure BR112019018688A2_D0059
Etapa 1· Síntese de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-[(2R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-3-nitroquinolin-4-amina (C33)· [00173] A uma solução de P1 (3,90 g, 14,7 mmols) e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (8,53 mL, 49,0 mmols) em acetonitrila (74 mL) foi adicionado C7 (4,00 g, 16,5 mmols), e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 16 horas. Ela foi em seguida concentrada sob vácuo, e 0 resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 mL), em que a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 mL), e as camadas
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103/208 orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (150 ml_), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 80% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um sólido laranja. Rendimento: 6,00 g, 12,7 mmols, 86%. LCMS m/z472,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,24-6,18 (m, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,084,00 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,66-1,52 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntese de 2-(4-{(2,4-dimetoxibenzil)[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]amino]-3-nitroquinolin-6-il)-2,2-difluoro-1feniletanona (C34)· [00174] Um tubo de pressão (250 ml_) foi carregado com cloro[(di(1 adamantil)-A/-butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)]paládio(ll) (cataCXium® A Pd G2; 85,0 mg, 0,127 mmol), C33 (3,00 g, 6,36 mmols), e mono-hidrato tribásico de fosfato de potássio (5,86 g, 25,4 mmols). O frasconete foi em seguida evacuado e carregado com nitrogênio. Este ciclo de evacuação foi repetido duas vezes, em que uma solução de 2,2-difIuoro1 -feniletanona (1,68 ml_, 12,7 mmols) em tolueno (37 ml_) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 24 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre solução de cloreto de amônio aquosa saturada (250 ml_) e acetato de etila (250 ml_). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob vácuo, e purificada por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etila em heptano), fornecendo 0 produto como um sólido laranja. Rendimento: 2,07 g, 3,50 mmols, 55%. LCMS m/z592,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,07 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, metade de quarteto AB, J = 8,6 Hz, 1H),
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8,08-7,99 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,20 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,30-3,18 (m, 2H), 2,07-1,87 (m, 3H), 1,76-1,64 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 3· Síntese de 6-(difluorometil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-f(2R,4R)2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-3-nitroquinolin-4-amina (C35)· [00175] Hidróxido de potássio (1,97 g, 35,1 mmols) e água (1,22 mL, 67,7 mmols) foram adicionados a uma solução de C34 (2,0 g, 3,38 mmols) em tolueno (20 mL), e a mistura de reação bifásica resultante foi vigorosamente agitada a 100°C durante 11 horas. Uma alíquota da mistura de reação foi dividida entre solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada e acetato de etila; análise de LCMS da camada orgânica indicou a presença de tanto material de partida quanto produto. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (125 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob vácuo, e submetida à cromatografia de sílicagel (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etila em heptano), que falhou para separar C35 de C34. A mistura isolada foi novamente submetida às condições de reação durante 24 horas, em seguida preparada da mesma maneira; o resíduo cru (mais uma vez uma mistura de C35 e C34) foi novamente submetido às condições de reação originais, desta vez durante 48 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e dividida entre solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (125 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo laranja oleoso (1,85 g) que continha tanto C35 quanto C34 por análise de LCMS. Este material foi usado diretamente na etapa 4. LCMS m/z 488,5 [M+H]+.
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Conversão melhorada de C34 para 6-(difluorometil)-N-(2,4-dimetoxibenzil)-Ní(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-3-nitroquinolin-4-amina (C35). [00176] Hidróxido de potássio (267 mg, 4,76 mmols) foi adicionado a uma solução de C34 (470 mg, 0,794 mmol) em tolueno (4,7 mL) e água (0,28 mL, 16 mmols). A mistura de reação foi aquecida para 100°C durante 24 horas, então ela foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre água (150 mL) e diclorometano (150 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 80% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um sólido laranja. Rendimento: 337 mg, 0,691 mmol, 87%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,10 (s, 1H), 8,45 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (br dd, J = 8,6, 1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (t, Jhf = 56,3 Hz, 1H), 6,23 (dd, metade do padrão ABX, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,17 (d, metade de quarteto AB, J = 2,4 Hz, 1H), 4,38 (br AB quarteto, Jab = 14 Hz, Δvab = 8 Hz, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntese de 6-(difluorometil)-N-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-3-nitroquinolin-4-amina (C36)· [00177] Uma solução de C35 e C34 (da etapa 3; 1,85 g, <3,38 mmols) em diclorometano (25 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com ácido trifluoroacético (1,16 mL, 15,1 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, e foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, então ela foi resfriada para 0°C, diluída com diclorometano (20 mL) e basificada para pH 8 por meio de adição de solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (100 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (150 mL), secadas sobre sulfato de
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106/208 magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etila em heptano) seguida por trituração com dietil éter (50 mL), fornecendo o produto como um sólido amarelo. Produção sobre duas etapas: 0,70 g, 2,1 mmols, 62%. LCMS m/z338,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,44 (s, 1H), 9,34 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (t, Jhf=56,5 Hz, 1H), 4,39-4,26 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 2H), 2,272,12 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 5· Síntese de 6-(difluorometil)-N4-f(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il1guinolina-3,4-diamina (P11)· [00178] Um reator Parr foi carregado com uma solução de C36 (0,70 g, 2,1 mmols) em tetra-hidrofurano (150 mL), seguida por platina sobre carbono (5%; 600 mg). A mistura foi purgada três vezes com nitrogênio, carregando novamente com hidrogênio, então ela foi hidrogenada durante duas horas a 2,10 kg/cm2 (30 psi). A mistura de reação foi em seguida diluída com tetra-hidrofurano (50 mL), e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada filtrante foi lavada com tetrahidrofurano (3 x 50 mL), e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo, dissolvidos em diclorometano (15 mL), e filtrados através de um filtro Acrodisc®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido marrom escuro. O produto estava ligeiramente impuro, como julgado por análise de1H RMN. Rendimento: 547 mg, 1,78 mmol, 85%. LCMS m/z308,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos característicos: δ 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,57 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (t, Jhf = 56,3 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 11,7, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (br s, 2H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
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Preparação P12
N4-(4,4-Difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoroquinolina-3,4-diamina
ÍE121
Figure BR112019018688A2_D0060
P12 C39
Etapa 1· Síntese de terc-butil 3,3-difluoro-4-[(6-fluoro-3-nitroquinolin-4iDamino] pirrolidina-1-carboxilato (C37).
[00179] A uma solução de 15°C de 4-cloro-6-fluoro-3-nitroquinolina (10,0 g, 44,1 mmols) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (6,84 g, 52,9 mmols), seguido por adição de terc-butil 4-amino-3,3-difluoropirrolidina-1-carboxilato (preparado usando o método descrito por D. C. Behenna et al., em Pedido de Patente dos Estados Unidos 2015 0141402 A1, 21 de maio de 2015; 9,81 g, 44,1 mmols). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 48 horas, então ela foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 9% a 17% de tetra-hidrofurano em éter de petróleo) para produzir o produto como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 16,8 g, 40,7 mmols, 92%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,39 (s, 1H), 8,87-8,69 (br m, 1H), 8,13 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 1H), 7,797,70 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 9,0, 7,5, 2,5 Hz, 1H), 4,87-4,71 (br m, 1H), 4,31 -4,09 (br m, 1H), 4,04-3,84 (br m, 1H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,63-3,51 (brm, 1H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de N-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-6-fluoro-3nitroquinolin-4-amina (C38)· [00180] Ácido trifluoroacético (50 mL) foi adicionado a uma solução a 15°C de C37 (16,8 g, 40,7 mmols) em diclorometano (100 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 15°C. Análise de LCMS
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108/208 neste ponto indicou formação de produto (LCMS m/z313,1 [M+H]+), e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi apreendido em solução de bicarbonate de sódio aquosa (200 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 150 mL). Concentração das camadas orgânicas combinadas sob pressão reduzida forneceu o produto como um sólido amarelo pálido. Rendimento: 12,5 g, 40,0 mmol, 98%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 9,07 (s, 1H), 8,30 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 4,534,39 (m, 1H), 3,58 (dd, J= 11,9, 7,5 Hz, 1H), 3,39-3,25 (m, 1H), 3,243,09 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 11,9, 7,5 Hz, 1H).
Etapa 3· Síntese de N-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-3-nitro quinolin-4-amina (C39)· [00181] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (33,9 g, 160 mmols) foi adicionado a uma mistura a 0°C de C38 (12,5 g, 40,0 mmols) em acetonitrila (150 mL). Uma solução aquosa de formaldeído (37%; 13,0 g, 160 mmols) foi lentamente adicionada durante 20 minutos, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora; análise de LCMS neste ponto indicou que a reação foi concluída (LCMS m/z 327,1 [M+H]+). Após a mistura de reação ser concentrada até a secura, o resíduo foi basificado para pH 8 por adição de solução de bicarbonate de sódio aquosa. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração para fornecer o produto como um sólido vermelho. Rendimento: 11,8 g, 36,2 mmols, 90%.1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos característicos: δ 9,35 (s, 1H), 9,22 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 10,1,2,6 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 9,2, 7,5, 2,6 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,79 (ddd, J = 9,9, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 4. Síntese de N4-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-6fluoroquinolina-3,4-diamina (P12)· [00182] Paládio sobre carbono (10%, 3,85 g) foi adicionado a uma
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109/208 solução de C39 (11,8 g, 36,2 mmols) em metanol (100 mL), e a mistura resultante foi hidrogenada 2,10 kg/cm2 (30 psi) a 25°C durante uma hora. Esta mistura de reação foi combinada com uma mistura de reação similar empregando C39 (3,60 g, 11,0 mmols) e filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 9% a 17% de tetrahidrofurano em éter de petróleo). O produto foi obtido como um sólido amarelo pálido. Rendimento Combinado: 8,40 g, 28,3 mmols, 60%. LCMS m/z297,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J =
9,0, 8,1,2,6 Hz, 1H), 4,26-4,12 (m, 1H), 4,05-3,89 (br s, 2H), 3,79 (br d,
J = 11,0 Hz, 1H), 3,23-2,93 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,38 (s, 3H).
Preparação P13
6-Cloro-N4-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)guinolina-3,4-diamina (P13)
Figure BR112019018688A2_D0061
Etapa 1· Síntese de terc-butil 4-[(6-cloro-3-nitroguinolin-4-il)amino]-3,3difluoropirrolidina-1 -carboxilato (C40)· [00183] A uma solução de C7 (13,1 g, 53,9 mmols) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado A/,A/-di-isopropiletilamina (11,3 mL, 64,9 mmols), seguido por adição de uma solução de terc-butil 4-amino-3,3difluoropirrolidina-1-carboxilato (preparada usando 0 método descrito por D. C. Behenna et al., em Pedido de Patente dos Estados Unidos 2015 0141402 A1, 21 de 2015; 12,0 g, 54,0 mmols) em acetonitrila (5 mL). Após a mistura de reação ser agitada a 20°C durante 32 horas, ela
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110/208 foi diluída com água (100 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração e purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de tetra-hidrofurano em éter de petróleo), fornecendo o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 12,0 g, 28,0 mmols, 52%. LCMS m/z 428,7 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,41 (s, 1H), 8,91 -8,78 (br m, 1H), 8,08 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 4,86-4,72 (br m, 1H), 4,30-4,12 (br m, 1H), 4,03-3,86 (br m, 1H), 3,86-3,71 (m, 1H), 3,64-3,52 (br m, 1H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2. Síntese de 6-cloro-N-(4,4-difluoropirrolidin-3-il)-3-nitroguinolin4-amina (C41)· [00184] Ácido trifluoroacético (60 mL) foi adicionado a uma solução de C40 (11,9 g, 27,8 mmols) em diclorometano (100 mL), e a mistura de reação foi agitada a 20°C durante 12 horas. Os solventes foram em seguida removidos por meio de concentração em vácuo, e 0 resíduo foi cuidadosamente basificado por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa (500 mL). A mistura resultante foi extraída com 2metiltetra-hidrofurano (2 x 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 0 produto como um sólido amarelo (10,9 g), que foi usado na etapa seguinte. LCMS m/z 328,5 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,08 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42-8,29 (br s, 1H), 7,94 (br AB quarteto, Jab = 8 Hz, Avab = 26 Hz, 2H), 4,45-4,30 (br m, 1H), 3,57-3,46 (br m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 3,21-2,98 (m, 3H).
Etapa 3· Síntese de 6-cloro-N-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-3nitroguinolin-4-amina (C42)· [00185] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (26,8 g, 126 mmols) foi adicionado a uma solução a 0°C de C41 (da etapa anterior; 10,4 g, <26,5
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111/208 mmols) em acetonitrila (110 ml_). Uma solução aquosa de formaldeido (37%; 10,3 g, 127 mmols) foi adicionada durante 20 minutos, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Ela foi em seguida combinada com uma mistura de reação similar derivada de C41 (da etapa anterior; 500 mg, <1,27 mmol) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi basificado para pH 8 por adição de solução de bicarbonato de sódio aquosa, e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para produzir o produto como um sólido vermelho. Rendimento Combinado: 8,60 g, 25,1 mmols, 90% sobre duas etapas. LCMS m/z 342,6 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,38 (s, 1H), 9,30 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 4,83-4,71 (m, 1H), 3,27 (ddd, J = 10,1,6,2, 0,9 Hz, 1H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,81 (ddd, J = 9,9, 5,7, 2,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).
Etapa 4. Síntese de 6-cloro-N4-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3il)guinolina-3,4-diamina (P13)· [00186] Óxido de platina (IV) (5,0 g, 22 mmols) foi adicionado a uma solução de C42 (8,50 g, 24,8 mmols) em metanol (100 ml_), e a mistura resultante foi hidrogenada a 25°C durante 4 horas, usando um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi combinada com uma mistura de reação similar empregando C42 (100 mg, 0,292 mmol), filtrada através de terra diatomácea, e concentrada sob vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 17% a 100% de tetra-hidrofurano em éter de petróleo) forneceu 0 produto como um óleo marrom que se solidificou em repouso durante a noite. Rendimento Combinado: 5,02 g, 16,1 mmol, 64%. LCMS m/z 312,9 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,29-4,16 (m, 1H), 3,95 (br s, 2H), 3,86 (br d, J= 11,0 Hz, 1H), 3,19-2,96 (m, 3H), 2,61 (ddd, J = 9, 7, 2 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
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Exemplos 1 e 2 [(2S,4R)-4-(8-Cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetra-hidro-2Hpiran-2-illacetonitrila (1) e [(2R,4S)-4-(8-Cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5clquinolin-1 -il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila (2)
Figure BR112019018688A2_D0062
Figure BR112019018688A2_D0063
2 C45
Etapa 1· Síntese de 1-{cis-2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il|8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (C43)· [00187] Uma solução de P3 (800 mg, 2,01 mmols) em ácido propanoico (10 mL) e 1,1,1-trietoxipropano (10 mL) foi agitada a 110°C durante 2,5 horas, então ela foi combinada com uma reação similar realizada usando P3 (100 mg, 0,251 mmol), e vertida em água. A mistura resultante foi neutralizada com carbonato de potássio sólido e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 2% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 875 mg, 2,01 mmols, 89%. LCMS m/z 436,1 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de [cis-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il) tetra-hidro-2H-piran-2-il]metanol (C44)· [00188] Uma solução a 0°C de C43 (875 mg, 2,01 mmols) em diclorometano (17 mL) foi tratada com tricloreto de bóro (solução a 1 M; 6,02 mL, 6,02 mmols) e a mistura de reação foi agitada a 20°C durante duas horas, então ela foi vertida em solução de bicarbonate de sódio
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113/208 aquosa (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 2,8% de metanol em diclorometano) para produzir o produto como um sólido espumoso esbranquiçado. Rendimento: 490 mg, 1,42 mmol, 71%. LCMS m/z346,0 [M+H]+.
Etapa 3· Síntese de fcis-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazof4,5-clauinolin-1-il) tetra-hidro-2H-piran-2-il]metil metanossulfonato (C45)· [00189] A uma solução a 0°C de C44 (490 mg, 1,42 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados trietilamina (430 mg, 4,25 mmol) e cloreto de metanossulfonila (195 mg, 1,70 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante uma hora, então ela foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um sólido espumoso amarelo (640 mg), que foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 423,8 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+.
Etapa 4. Síntese de [(2S,4R)-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]guinolin1-il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila (1)e [(2R,4S)-4-(8-cloro-2-etil1 H-imidazo[4,5-c]guinolin-1 -il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila (2)· [00190] A uma solução de C45 (da etapa anterior; <1,42 mmol) em dimetil sulfóxido (15 mL) foi adicionado cianeto de tetraetilamônio (708 mg, 4,53 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 horas, então ela foi resfriada, vertida em água, e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 2,8% de metanol em diclorometano) forneceu uma mistura racêmica de 1 e 2 como um sólido
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114/208 espumoso esbranquiçado. Produção de produto racêmico: 349 mg, 0,984 mmol, 69% sobre duas etapas.
[00191] Este material foi separado em seus enantiômeros de componente por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O primeiro enantiômero de eluição foi designado como 1, e o segundo enantiômero de eluição como 2; ambos foram obtidos como sólidos. As configurações absolutas indicadas para 1 e 2 foram atribuídas sobre a base de uma determinação estrutural de raio X realizada em 2 (veja abaixo).
[00192] Para 1, Rendimento: 118 mg, 0,333 mmol, 34% para a separação. LCMS m/z354,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,12 (s, 1H), 8,83-8,63 (v br m, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,37-5,13 (v br m, 1H), 4,45-4,31 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,88 (ddd, J = 12,0, 12,0, 2,5 Hz, 1H), 3,21 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,942,44 (br m, 2H), 2,88 (dd, metade do padrão ABX, J = 17,1,4,5 Hz, 1H), 2,78 (br dd, metade do padrão ABX, J= 17,1,6,5 Hz, 1H), 2,31-2,14 (br m, 1H), 2,14-1,97 (br m, 1H), 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00193] Para 2, Rendimento: 88,8 mg, 0,250 mmol, 25% de produção para a separação. LCMS m/z354,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,11 (s, 1H), 8,82-8,59 (v br m, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,39-5,12 (v br m, 1H), 4,44-4,31 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,88 (ddd, J = 12, 12, 3 Hz, 1H), 3,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88-2,69 (br m, 1H), 2,88 (dd, metade do padrão ABX, J= 17,1, 4,0 Hz, 1H), 2,78 (br dd, metade do padrão ABX, J = 17,1,6,5 Hz, 1H), 2,67-2,46 (br m, 1H), 2,29-2,14 (br m, 1H), 2,14-1,97 (br m, 1H), 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00194] Uma amostra de 2 foi cristalizada de 2-metiltetrahidrofurano/hexanos por meio de difusão de vapor e usada para determinar a configuração absoluta por meio de cristalografia de raio X:
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Determinação estrutural de raio X de cristal único de 2
Análise de raio X de cristal único [00195] Coleta de dados foi realizada em um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. Coleta de dados consistiu em varreduras ômega e phi. Resolução foi limitada por difração do cristal para aproximadamente 0,9 angstroms.
[00196] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando conjunto de software SHELX no grupo de espaço monoclínico P2i. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de quadrados mínimos de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópico.
[00197] Os átomos de hidrogênio foram colocados em posições calculadas e foram permitos montar em seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.
[00198] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek). Os resultados indicam que a estrutura absoluta foi atribuída corretamente. O método calcula que a probabilidade que a estrutura esteja correta é 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,045 com uma esd de 0,002.
[00199] O índice R final foi 5,1%. Um Fourier de diferença final não revelou nenhuma densidade de elétron ausente ou mal colocada.
[00200] Informações pertinentes sobre cristal, coleta de dados e refinamento são resumidas na Tabela F. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas Tabelas G, H, e J.
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Software e Referências
SHELXTL, versão 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Tabela F. Dados de cristal e Refinamento de estrutura para 2.
Fórmula empírica C19H19CIN4O
Peso de fórmula 354,84
Temperatura 296(2) K
Comprimento de onda 1,54178 Á
Sistema de cristal Monoclínico
Grupo de espaço R2i
Dimensões de célula unitária a = 9,3184(7) Á a= 90° b = 6,9545(5) Á β= 94,437(3)° c= 13,5545(9) Á /=90°
Volume 875,76(11) Á3
Z 2
Densidade (calculada) 1,346 Mg/m3
Coeficiente de absorção 2,045 mm-1
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F(000)
Tamanho de cristal
Faixa Teta para coleta de dados
Faixas de índice
-16<=/<=16
Reflexões coletadas
Reflexões independentes Completude para teta = 70,57° Correção de absorção
Método de refinamento completa em F2
Dados/restrições/parâmetros
Goodness-of-fit on F2 índices R finais [1>2σ(1)] índices R (todos os dados) Parâmetro de estrutura absoluta
Coeficiente de extinção
Maior dif. de máximo e mínimo
372
0,120x0,120x0,060 mm3
17,720 a 69,948°
-11<=/7<=11, -8<=k<=8,
5772
2717 [Rint= 0,0396]
94,9%
Empírica
Quadrados mínimos de matriz
2717/1/228
1,054
F?1 =0,0508, wR2 = 0,1118
F?1 =0,0659, wR2 = 0,1203
0,04(2)
0,000(5)
0,220 e -0,238 e.A’3
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Tabela G· Coordenadas atômicas (x 104) e equivalentes parâmetros de deslocamento isotrópico (Á2 x 103) para 2. U(eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortogonalizado.
X y z U(eq)
Cl(1) 5544(1) 6289(3) 6228(1) 78(1)
0(1) 5128(3) 5926(5) 1381(2) 49(1)
N(1) 11747(3) 6220(7) 5643(2) 50(1)
N(2) 11630(3) 6286(7) 2918(2) 47(1)
N(3) 9236(3) 6080(6) 2976(2) 40(1)
N(4) 2604(6) 2224(10) 539(4) 95(2)
C(1) 7761(4) 6231(8) 5086(2) 44(1)
C(2) 7371(4) 6246(9) 6030(3) 49(1)
C(3) 8389(5) 6178(9) 6850(3) 53(1)
C(4) 9805(4) 6144(9) 6676(3) 50(1)
C(5) 10282(4) 6180(8) 5716(2) 41(1)
C(6) 9224(3) 6166(7) 4891(2) 38(1)
C(7) 9817(4) 6160(8) 3950(2) 38(1)
C(8) 11288(3) 6242(8) 3887(2) 41(1)
C(9) 12213(4) 6262(9) 4759(3) 50(1)
C(10) 10387(4) 6206(9) 2390(3) 44(1)
C(11) 10260(4) 6227(12) 1285(3) 61(1)
C(12) 11494(7) 7201(11) 842(4) 83(2)
C(13) 7694(4) 5811(7) 2668(3) 42(1)
C(14) 6917(5) 7699(7) 2409(4) 51(1)
C(15) 5324(5) 7311(9) 2160(4) 62(1)
C(16) 5752(5) 4147(7) 1661(3) 46(1)
C(17) 7371(5) 4335(7) 1852(4) 51(1)
C(18) 5357(5) 2758(9) 813(4) 62(1)
C(19) 3808(6) 2452(9) 659(4) 66(1)
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Tabela Η· Comprimentos de ligação [A] e ângulos [°] para 2.
Cl(1)-C(2) 1,744(4)
O(1)-C(16) 1,406(6)
O(1)-C(15) 1,431(6)
N(1)-C(9) 1,306(5)
N(1)-C(5) 1,377(5)
N(2)-C(10) 1,315(4)
N(2)-C(8) 1,376(5)
N(3)-C(10) 1,386(4)
N(3)-C(7) 1,389(4)
N(3)-C(13) 1,477(5)
N(4)-C(19) 1,132(7)
C(1)-C(2) 1,357(5)
C(1)-C(6) 1,410(5)
C(1)-H(1) 0,9300
C(2)-C(3) 1,405(5)
C(3)-C(4) 1,359(6)
C(3)-H(3) 0,9300
C(4)-C(5) 1,407(5)
C(4)-H(4) 0,9300
C(5)-C(6) 1,432(5)
C(6)-C(7) 1,428(5)
C(7)-C(8) 1,381(5)
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C(8)-C(9) 1,408(5)
C(9)-H(9) 0,9300
C(10)-C(11) 1,493(5)
C(11)-C(12) 1,499(8)
C(11)-H(11 A) 0,9700
C(11)-H(11B) 0,9700
C(12)-H(12A) 0,9600
C(12)-H(12B) 0,9600
C(12)-H(12C) 0,9600
C(13)-C(17) 1,522(6)
C(13)-C(14) 1,527(6)
C(13)-H(13) 0,9800
C(14)-C(15) 1,520(7)
C(14)-H(14A) 0,9700
C(14)-H(14B) 0,9700
C(15)-H(15A) 0,9700
C(15)-H(15B) 0,9700
C(16)-C(17) 1,516(6)
C(16)-C(18) 1,524(6)
C(16)-H(16) 0,9800
C(17)-H(17A) 0,9700
C(17)-H(17B) 0,9700
C(18)-C(19) 1,458(8)
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C(18)-H(18A) 0,9700
C(18)-H(18B) 0,9700
C(16)-0(1 )-C(15) 111,5(3)
C(9)-N(1)-C(5) 117,9(3)
C(10)-N(2)-C(8) 105,0(3)
C(10)-N(3)-C(7) 106,3(3)
C(10)-N(3)-C(13) 128,7(3)
C(7)-N(3)-C(13) 125,0(3)
C(2)-C(1)-C(6) 120,7(3)
C(2)-C(1)-H(1) 119,6
C(6)-C(1)-H(1) 119,6
C(1)-C(2)-C(3) 122,1(4)
C(1)-C(2)-CI(1) 118,8(3)
C(3)-C(2)-CI(1) 119,1(3)
C(4)-C(3)-C(2) 117,9(3)
C(4)-C(3)-H(3) 121,0
C(2)-C(3)-H(3) 121,0
C(3)-C(4)-C(5) 122,7(3)
C(3)-C(4)-H(4) 118,6
C(5)-C(4)-H(4) 118,6
N(1)-C(5)-C(4) 116,9(3)
N(1)-C(5)-C(6) 124,8(3)
C(4)-C(5)-C(6) 118,3(3)
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C(1)-C(6)-C(7)
C(1)-C(6)-C(5)
C(7)-C(6)-C(5)
C(8)-C(7)-N(3)
C(8)-C(7)-C(6)
N(3)-C(7)-C(6)
C(7)-C(8)-N(2)
C(7)-C(8)-C(9)
N(2)-C(8)-C(9)
N(1)-C(9)-C(8)
N(1)-C(9)-H(9)
C(8)-C(9)-H(9)
N(2)-C(10)-N(3)
N(2)-C(10)-C(11)
N(3)-C(10)-C(11)
C(10)-C(11 )-C(12)
C(10)-C(11)-H(11 A)
C(12)-C(11)-H(11 A)
C(10)-C(11 )-H(11B)
C(12)-C(11 )-H(11B)
H(11 A)-C(11 )-H(11B)
C(11)-C(12)-H(12A)
C(11 )-C(12)-H(12B)
127,9(3)
118,0(3)
114,0(3)
105,0(3)
120,6(3)
134,4(3)
111,4(3)
119,7(3)
129,0(3)
122,9(3)
118,5
118.5
112,2(3)
122,9(3)
124,8(3)
113,7(4)
108,8
108,8
108,8
108,8
107,7
109.5
109,5
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123/208
H(12A)-C(12)-H(12B) 109,5
C(11)-C(12)-H(12C) 109,5
H(12A)-C(12)-H(12C) 109,5
H(12B)-C(12)-H(12C) 109,5
N(3)-C(13)-C(17) 115,1(3)
N(3)-C(13)-C(14) 112,9(4)
C(17)-C(13)-C(14) 110,4(3)
N(3)-C(13)-H(13) 105,8
C(17)-C(13)-H(13) 105,8
C(14)-C(13)-H(13) 105,8
C(15)-C(14)-C(13) 109,6(4)
C(15)-C(14)-H(14A) 109,7
C(13)-C(14)-H(14A) 109,7
C(15)-C(14)-H(14B) 109,7
C(13)-C(14)-H(14B) 109,7
H(14A)-C(14)-H(14B) 108,2
0(1 )-C(15)-C(14) 110,5(4)
O(1)-C(15)-H(15A) 109,6
C(14)-C(15)-H(15A) 109,6
O(1)-C(15)-H(15B) 109,6
C(14)-C(15)-H(15B) 109,6
H(15A)-C(15)-H(15B) 108,1
O(1)-C(16)-C(17) 110,8(4)
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124/208
0(1 )-C(16)-C(18) 106,5(3)
C(17)-C(16)-C(18) 111,3(4)
O(1)-C(16)-H(16) 109,4
C(17)-C(16)-H(16) 109,4
C(18)-C(16)-H(16) 109,4
C(16)-C(17)-C(13) 108,7(4)
C(16)-C(17)-H(17A) 109,9
C(13)-C(17)-H(17A) 109,9
C(16)-C(17)-H(17B) 109,9
C(13)-C(17)-H(17B) 109,9
H(17A)-C(17)-H(17B) 108,3
C(19)-C(18)-C(16) 112,3(4)
C(19)-C(18)-H(18A) 109,1
C(16)-C(18)-H(18A) 109,1
C(19)-C(18)-H(18B) 109,1
C(16)-C(18)-H(18B) 109,1
H(18A)-C(18)-H(18B) 107,9
N(4)-C(19)-C(18) 179,6(7)
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Tabela J· Parâmetros de deslocamento anisotrópico (Á2 χ 103) para 2. O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: -2n2[h2 a*2U11 + ... + 2 h ka* b* U12].
u11 U22 U33 U23 U13 U12
Cl(1) 60(1) 124(1) 52(1) -11(1) 13(1) 3(1)
0(1)39(1) 58(2) 49(1) -5(2) -7(1) 2(2)
N(1) 50(2) 49(2) 48(2) 4(2) -16(1) -6(2)
N(2) 36(2) 54(2) 50(2) 3(2) -2(1) 3(2)
N(3) 36(2) 52(2) 33(1) 3(2) -4(1) -5(2)
N(4) 55(3) 132(5) 96(4) -37(3) 0(2) -28(3)
C(1) 46(2) 48(2) 38(2) -2(2) -6(1) -1(3)
C(2) 54(2) 51(3) 42(2) -8(3) 2(2) -1(3)
C(3) 72(3) 52(3) 35(2) -3(3) 0(2) -7(3)
C(4) 65(2) 46(2) 37(2) 0(2) -15(2) -8(3)
C(5) 50(2) 31(2) 41(2) 2(2) -12(1) -5(2)
C(6) 44(2) 31(2) 36(2) -1(2) -7(1) -2(2)
C(7) 43(2) 32(2) 37(2) 0(2) -9(1) 0(2)
C(8) 35(2) 39(2) 46(2) 5(2) -6(1) 1(2)
C(9) 42(2) 51(3) 54(2) -1(3) -12(2) -2(3)
C(10) 36(2) 52(2) 45(2) 2(2) 0(1) 1(3)
C(11) 43(2) 94(4) 46(2) 0(3) 2(2) 3(4)
C(12) 72(4) 119(6) 59(3) 21(3) 13(2) -10(3)
0(13) 37(2) 57(3) 32(2) 2(2) -3(1) -6(2)
0(14) 42(2) 51(3) 58(3) -10(2) -5(2) 2(2)
0(15) 39(2) 68(4) 79(3) -26(3) -8(2) 6(2)
0(16) 50(2) 51(3) 37(2) 3(2) -4(2) -12(2)
0(17) 49(3) 44(3) 58(3) -6(2) -16(2) 5(2)
0(18) 55(3) 61(3) 68(3) -14(3) -11(2) -4(2)
0(19) 63(3) 78(4) 55(3) -18(3) -3(2) -13(3)
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Exemplos 3 e 4
-(4,4-Difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1 (3) e 1-(4,4Difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2 (4)
Figure BR112019018688A2_D0064
C50
Figure BR112019018688A2_D0065
Figure BR112019018688A2_D0066
Etapa 1. Síntese de 4-bromo-5-metil-1 H-1,2,3-triazol (C46)· [00203] A/-Bromossuccinimida (5,89 g, 33,1 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-metil-1 H-1,2,3-triazol (2,50 g, 30,1 mmols) em clorofórmio (30 mL), e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente (15°C). Ela foi em seguida diluída com diclorometano (100 mL), lavada com água (2 x 100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer o produto como um sólido branco (4,9 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
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Etapa 2· Síntese de terc-butil (4-bromo-5-metil-2H-1,2,3-triazol-2iDacetato (C47)· [00204] terc-Butil bromoacetato (8,8 g, 45 mmols) foi adicionado em uma porção a uma mistura de C46 (da etapa anterior, 4,9 g, <30,1 mmols) e carbonato de césio (17,6 g, 54,0 mmols) em Λ/,ΛΖdimetilformamida (80 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (20°C) durante 16 horas, então ela foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 100 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 15% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo incolor. Rendimento: 4,00 g, 14,5 mmols, 48% sobre duas etapas.
Etapa 3· Síntese de terc-butil (4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato (C48), metil (4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato (C49), e ácido (4-metil-2H1,2,3-triazol-2-il)acético (C50)· [00205] Uma mistura de C47 (3,50 g, 12,7 mmols) e paládio sobre carbono (10%, 500 mg) em metanol (35 mL) foi agitada sob hidrogênio (2,81 kg/cm2 (2,81 kg/cm2 (40 psi)) durante 4 horas em temperatura ambiente (17°C). A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo, fornecendo um óleo amarelo (3,00 g). Sobra a base de 1H RMN, o produto foi atribuído como uma mistura de C48 (tercbutil éster), C49 (metil éster), e C50 (ácido carboxílico); este material foi levado diretamente para a etapa seguinte para hidrólise de éster. Picos de 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ [7,50 (s) e 7,49 (s), total 1H], [5,23 (s), 5,17 (s), e5,10 (s), total 2H], 3,75 (s, de metil éster), 2,30 (s, 3H), 1,46 (s, de terc-butil éster).
Etapa 4. Síntese de ácido (4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)acético (C50)· [00206] Uma mistura de C48, C49, e C50 (da etapa anterior, 3,00 g,
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128/208 <12,7 mmols) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente (17°C). Após remoção de solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e tratado com solução de hidróxido de sódio aquosa (2 M, 10 mL). A mistura de reação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente (17°C), concentrada sob vácuo, e dividida entre água (50 mL) e diclorometano (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL), e em seguida acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1 M para um pH de 1. Esta camada aquosa acídica foi extraída com acetato de etila (3 x 40 mL), e as camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 1,9 g, 13 mmols, 100% sobre duas etapas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Etapa 5· Síntese de N-{6-ciano-4-[(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3il)amino1auinolin-3-il}-2-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetamida (C51 ) [00207] Este experimento foi realizado em dois lotes idênticos. Cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (139 mg, 0,725 mmol) foi adicionado a uma solução de P4 (100 mg, 0,330 mmol) e C50 (55,8 mg, 0,395 mmol) em piridina (1,0 mL). Após a mistura de reação ser agitada a 25°C durante uma hora, tempo no qual análise de LCMS indicou conversão para 0 produto: LCMS m/z 427,2 [M+H]+, os dois lotes foram combinados, diluídos com água (50 mL), e extraídos com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 17% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 0 produto como um sólido branco. Rendimento: 210 mg, 0,492 mmol, 75%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,84 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 (br s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,77 (br d, J = 10,8
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Hz, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 9,8, 6,4 Hz, 1H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,68 (ddd, J = 9,8, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Etapa 6· Síntese de 1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2H1,2,3-triazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1 (3) e 1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2 (4)· [00208] 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (solução a 50% em acetato de etila; 0,92 mL, 1,5 mmol) foi adicionado a uma solução a 15°C de C51 (210 mg, 0,492 mmol) em N,Ndimetilformamida (1 mL) e acetato de propila (4 mL). A mistura de reação foi agitada durante 14 horas a 110°C, então ela foi resfriada e tratada com solução de bicarbonate de sódio aquosa (60 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 60 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para fornecer uma mistura racêmica de 3 e 4 como um sólido branco. Produção de produto racêmico: 180 mg, 0,441 mmol, 90%.
[00209] Este material foi separado em seus enantiômeros de componente por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1,10 pm; Fase móvel: 55:45 de dióxido de carbono/(2-propanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O produto de primeira eluição foi designado como 3, e foi obtido como um sólido. Rendimento: 76,0 mg, 0,186 mmol, 42% para a separação. LCMS m/z409,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,29,4 (v br s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,41-6,09 (m, 2H), 5,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,75-3,57 (brm, 1H), 3,70 (dd, J = 11,7, 11,7 Hz, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 1H), 2,65 (br s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[00210] O produto de segunda eluição, também isolado como um sólido, foi designado como 4. Rendimento: 68,6 mg, 0,168 mmol, 38% para a separação. LCMS m/z 409,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)
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130/208 δ 10,1-9,5 (ν brs, 1 Η), 9,44 (s, 1 Η), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,36-6,10 (m, 2H), 5,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,75-3,57 (brm, 1H), 3,70 (dd, J=11,7, 11,2 Hz, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 11,7, 11,2 Hz, 1H), 2,65 (brs, 3H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 5 8-Cloro-1-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metill-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (5)
Figure BR112019018688A2_D0067
[00211 ] Uma solução a 0°C de P6 (75 mg, 0,24 mmol), ácido (5-metil1,2-oxazol-3-il)acético (57,4 mg, 0,407 mmol), e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (0,11 ml_, 0,63 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi tratada gota a gota com 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano (solução a 50% em acetato de etila; 0,28 mL, 0,47 mmol), e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (5 mL) e agitado a 110°C durante 72 horas, então ele foi resfriado para a temperatura ambiente e dividido entre solução de cloreto de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 30% a 100% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como uma espuma castanha pálida. A partir da análise do 1H RMN, este material foi pressumido existir como uma mistura de rotâmeros. Rendimento: 79 mg, 0,189 mmol, 79%. LCMS m/z 419,5 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [9,27 (s) e 9,27 (s),
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131/208 total 1 Η], [8,52 (br s) e 8,11 (br s), total 1H], [8,22 (d, J = 9,0 Hz) e 8,19 (d, J = 9,0 Hz), total 1H], 7,66-7,57 (m, 1H), [6,11 (s) e 6,05 (s), total 1H], 5,69-5,43 (m, 1H), [4,59 (quarteto AB, Jab= 16,8 Hz, Δι/αβ= 19,5 Hz) e 4,50 (quarteto AB, Jab = 15,8 Hz, Δι/αβ= 11,8 Hz), total 2H], 4,43-4,27 (m, 2H), 3,92-3,63 (m, 2H), [3,30-3,17 (m) e 3,17-3,04 (m), total 1H], [2,40 (s) e 2,38 (s), total 3H], [2,23-2,14 (m) e 1,95-1,85 (m), total 1H]. Exemplo 6
2-[(6-Metilpirimidin-4-il)metill-1 -[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-ill-1 H-imidazo [4,5-cl guinolina-8-carbonitrila, sal de formiato (6)
Figure BR112019018688A2_D0068
Figure BR112019018688A2_D0069
Etapa 1. Síntese de (6-metilpirimidin-4-il)acetato de lítio (C52)· [00212] n-Butillítio (2,5 M em hexanes; 5,00 mL, 12,5 mmols) foi lentamente adicionado gota a gota a uma solução a -78°C de 4,6dimetilpirimidina (1,08 g, 9,99 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL). Após a mistura de reação ser agitada durante 20 minutos a -78°C, dióxido de carbono sólido (gelo seco, 5,0 g) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente (15°C) e agitada durante uma hora. Água (3,0 mL) foi em seguida adicionada, e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para fornecer o produto como um sólido branco. Rendimento: 1,53 g, 9,68 mmols, 97%. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,78 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), [3,60 (s) e 3,59 (br s), total 2H], 2,43 (s, 3H).
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132/208
Etapa 2· Síntese de 2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1-[(3R)-1metilDirrolidin-3-il]-1 H-imidazo[4,5-c]ciuinolina-8-carbonitrila, sal de formiato (6)· [00213] Esta síntese foi realizada em formato de biblioteca. Uma mistura de P9 (100 pmol), C52 (130 pmol), e 2,4,6-trióxido de 2,4,6tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (solução a 50% em acetato de etila; 100 μΙ_, 170 μηποΙ) foi tratada com A/,A/-di-isopropiletilamina (300 pmol) e 1,4-dioxano (1 mL), e o frasco de reação foi tamponado e agitado a 110°C durante 16 horas. Após os solventes serem removidos usando um concentrador Speedvac®, o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 0% a 31% de B) para produzir o produto. Rendimento: 1,5 mg, 3,5 pmol, 4%. LCMS m/z 384 [M+H]+. Tempo de retenção: 2,38 minutos (Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 5% de B durante 0,5 minuto; 5% a 100% de B durante 2,9 minutos; 100% de B durante 0,8 minuto; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto).
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Exemplos 7 e 8 8-Cloro-1-(3.3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2-il) metill-1 H-imidazo[4,5-clquinolina, ENT 1 (7) e 8-Cloro-1-(3,3difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 H imidazo[4,5-c1quinolina, ENT 2 (8)
Figure BR112019018688A2_D0070
Etapa 1· Síntese de N-{6-cloro-4-[(3.3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4il)amino]quinolin-3-il]-2-(5-metilpirazin-2-il)acetamida (C53)· [00214] Cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (183 mg, 0,955 mmol) foi adicionado a uma solução de P5 (150 mg, 0,478 mmol) e ácido (5-metilpirazin-2-il)acético (94,6 mg, 0,622 mmol) em piridina (0,80 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 4 horas, então ela foi combinada com uma reação similar realizada usando P5 (10,0 mg, 31,9 pmol), diluída com água (2 mL), e extraída com acetato de etila (3x3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para produzir o produto como um óleo marrom, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento Combinado: 214 mg, 0,478 mmol, 94%. LCMS m/z448,2 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2í(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 (7) e 8cloro-1-(3.3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 (8)· [00215] 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (solução a 50% em acetato de etila; 608 mg, 0,955 mmol) foi adicionado
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134/208 a uma solução a 110°C de C53 (214 mg, 0,478 mmol) em acetato de propila (1 mL), e a mistura de reação foi agitada a 110°C durante 48 horas. Ela foi em seguida concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 3% de metanol em diclorometano) para fornecer uma mistura racêmica de 7 e 8 como um óleo amarelo. Produção de produto racêmico: 150 mg, 0,349 mmol, 73%.
[00216] Os enantiômeros foram separados usando cromatografia de fluido supercrítica ([Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]; cada enantiômero foi em seguida individualmente submetido à purificação de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 32% a 52% de B). O primeiro enantiômero de eluição foi designado como 7, e o segundo enantiômero de eluição como 8. Ambos 7 e 8 foram obtidos como sólidos, e a partir da análise do espectro de 1H RMN, ambos foram pressumidos existir como uma mistura de rotâmeros.
[00217] Para 7, Rendimento: 21,3 mg, 49,6 pmol, 14% para a separação. LCMS m/z 429,8 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ [9,10 (s) e 9,06 (s), total 1H], 8,72-
8,42 (m, 3H), [8,17 (d, J = 8,8 Hz) e 8,15 (d, J = 8,8 Hz), total 1H], 7,767,68 (m, 1H), [6,11 -5,96 (m) e 5,96-5,80 (m), total 1H], 4,9-4,66 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 4,39-4,17 (m, 2H), 4,08-3,77 (m, 2H), [3,35-3,21 (m) e 3,17-3,04 (m), total 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico solvente], [2,57 (s) e 2,54 (s), total 3H], [2,42-2,33 (m) e 2,32-2,21 (m), total 1H], [00218] Para 8, Rendimento: 32,6 mg, 75,8 pmol, 22% para a separação. LCMS m/z 429,7 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ [9,10 (s) e 9,06 (s), total 1H], 8,71
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8,43 (m, 3H), [8,17 (d, J = 8,8 Hz) e 8,15 (d, J = 9 Hz), total 1H], 7,767,69 (m, 1H), [6,10-5,96 (m) e 5,96-5,81 (m), total 1H], 4,9-4,67 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 4,39-4,17 (m, 2H), 4,08-3,77 (m, 2H), [3,35-3,21 (m) e 3,17-3,04 (m), total 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico solvente], [2,57 (s) e 2,54 (s), total 3H], [2,42-2,33 (m) e 2,32-2,22 (m), total 1H],
Exemplo 9
1-[(2R,4R)-2-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(1-metil-1 H-1,2,3-triazol4-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]guinolina (9)
Figure BR112019018688A2_D0071
Etapa 1· Síntese de (1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (C54)· [00219] Hidreto de alumínio de lítio (685 mg, 18,0 mmols) foi adicionado a uma suspensão a 0°C de etil 1-metil-1 /-7-1,2,3-triazol-4carboxilato (1,40 g, 9,02 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante uma hora. Água foi em seguida adicionada gota a gota a 0°C até nenhuma outra evolução de gás ser observada, então sulfato de sódio foi adicionado, e a mistura foi
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136/208 agitada durante 10 minutos. A mistura foi em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo, fornecendo o produto como um óleo amarelo. Rendimento: 700 mg, 6,19 mmols, 69%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,90 (s, 1H), 5,15 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H).
Etapa 2. Síntese de (1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil metanossulfonato (C55).
[00220] Cloreto de metanossulfonila (851 mg, 7,43 mmols) foi adicionado a uma solução a 0°C de C54 (700 mg, 6,19 mmols) e trietilamina (1,00 g, 9,88 mmols) em diclorometano (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante duas horas, então água (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento: 800 mg, 4,18 mmols, 68%.
Etapa 3· Síntese de (1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)acetonitrila (C56)· [00221] A uma solução de C55 (800 mg, 4,18 mmols) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado cianeto de potássio (1,50 g, 23,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite, então ela foi tratada com água (150 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (80 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para produzir o produto como um sólido marrom. Rendimento: 200 mg, 1,64 mmol, 39%.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (s, 1 H), 4,13 (s, 3H), 3,89 (br s, 2H).
Etapa 4. Síntese de ácido (1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)acético (C57)· [00222] Uma solução de C56 (200 mg, 1,64 mmol) em ácido clorídrico concentrado (4 mL) foi agitada a 60°C durante duas horas. Após a mistura de reação ser resfriada para a temperatura ambiente,
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137/208 ela foi diluída com água (10 ml_) e lavada com terc-butil metil éter (2 x 20 ml_). A camada aquosa foi em seguida concentrada até a secura, fornecendo o produto como um sólido marrom. Rendimento: 200 mg,
1,42 mmol, 87%. LCMS m/z 142,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ 7,94 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
Etapa 5· Síntese de N-[4-{[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4il]amino]-6-(trifluorometil)guinolin-3-il]-2-( 1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4iDacetamida (C58)· [00223] Cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (118 mg, 0,615 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de P7 (100 mg, 0,307 mmol) e C57 (52,1 mg, 0,369 mmol) em piridina (0,8 mL), e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 horas. Ela foi em seguida vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL); as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para produzir o produto como um óleo vermelho (160 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 449,2 [M+H]+.
Etapa 6· Síntese de 1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(1metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5c]guinolina (9)· [00224] 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (solução a 1,6 M em acetato de etila; 0,669 mL, 1,07 mmol) foi adicionado a uma solução de C58 (da etapa anterior; <0,307 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (1 mL) e acetato de propila (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 16 horas, então ela foi vertida em água (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 1,5% de metanol em diclorometano), seguida por HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 μιτι; Fase móvel A: 0,05% de
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138/208 hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 5% a 95% de B) forneceram o produto como um sólido. Rendimento: 29,5 mg, 68,5 pmol, 22% sobre duas etapas. LCMS m/z 431,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,35 (s, 1H), 9,13-8,89 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64-7,54 (br s, 1H), 5,53-5,38 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,833,68 (m, 2H), 2,77-2,57 (m, 1H), 2,50-2,31 (m, 1H), 2,0-1,59 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00225] Exemplos 10 e 11 [cis-4-(8-Cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetra-hidro-2Hpiran-2-il]acetonitrila, ENT 1 (10) e [cis-4-(8-Cloro-2-ciclobutil-1 Himidazo[4,5-c]guinolin-1 -il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila, ENT 2 £LQ
Figure BR112019018688A2_D0072
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Etapa 1. Síntese de N-[4-({cis-2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4il]amino)-6-cloroquinolin-3-il]ciclobutanocarboxamida (C59)· [00226] Cloreto de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (771 mg, 4,02 mmols) foi adicionado a uma solução de P3 (800 mg, 2,01 mmols) e ácido ciclobutanocarboxílico (221 mg, 2,21 mmols) em piridina (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 40 horas, então ela foi concentrada sob vácuo, e repartida entre água (80 mL) e acetato de etila (80 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido laranja, espumoso (1,01 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 479,9 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de 1-{cis-2-[(benzilóxi)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-il|8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (C60)· [00227] Uma solução de C59 (da etapa anterior; < 2,01 mmols) em ácido acético (20 mL) foi agitada a 110°C durante 16 horas. Esta foi combinada com uma reação similar realizada usando C59 (154 mg, 0,321 mmol) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi misturado com solução de bicarbonate de sódio aquoso meio saturado (100 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL); a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo. Rendimento Combinado: 1,07 g, 2,32 mmols, quantitativa durante duas etapas. LCMS m/z 462,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+.
Etapa 3· Síntese de [cis-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-1 -il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]metanol (C61).
[00228] Tricloreto de boro (solução a 1 M; 6,95 mL, 6,95 mmols) foi adicionado em porções a uma solução a 10°C de C60 (1,07 g, 2,32 mmol) em diclorometano (30 mL). A mistura de reação foi agitada a
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25°C durante uma hora, então ela foi despejada em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (80 mL) e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob vácuo, e purificadas usando cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 2% de metanol em diclorometano) para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 643 mg, 1,73 mmol, 75%. LCMS m/z371,9 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+.
Etapa 4. Síntese de [cis-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5clguinolin-1 -il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]metil metanossulfonato (C62L [00229] Trietilamina (525 mg, 5,19 mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,160 mL, 2,07 mmols) foram adicionados a uma solução de C61 (643 mg, 1,73 mmol) em diclorometano (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante uma hora, então ela foi despejada em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo claro, espumoso. Rendimento: 750 mg, 1,67 mmol, 96%. LCMS m/z 449,8 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+.
Etapa 5· Síntese de [cis-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5c]guinolin-1-il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila, ENT 1 (10) e [cis-4(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]guinolin-1-il)tetra-hidro-2H-piran2-illacetonitrila, ENT 2 (11)· [00230] Cianeto de tetraetilamônio (781 mg, 5,00 mmols) foi adicionado a uma solução de C62 (750 mg, 1,67 mmol) em dimetil sulfóxido (15 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Ela foi em seguida diluída com terc-butil metil éter (100 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 50 mL) e solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL). As camadas aquosas combinadas
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141/208 foram extraídas com terc-butil metil éter (50 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 2% de metanol em diclorometano) forneceu uma mistura racêmica de 10 e 11 como um sólido espumoso, amarelo claro. Produção de produto racêmico: 613 mg, 1,61 mmol, 96%.
[00231] Uma porção deste material (300 mg, 0,788 mmol) foi separada em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 pm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O enantiômero de primeira eluição foi designado como 10, e foi obtido como um sólido. Rendimento: 91,1 mg, 0,239 mmol, 30% para a separação. LCMS m/z 381,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,14 (s, 1H), 8,72 - 8,55 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,23-4,97 (v br m, 1H), 4,36 (dd, J = 11,8, 5,3 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,86 (ddd, J = 12,0, 12,0, 2,5 Hz, 1H), 2,88 (dd, metade do padrão ABX, J= 17,1,4,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, metade do padrão ABX, J= 17,1,6,5 Hz, 1H), 2,73-
2,42 (m, 6H), 2,33-1,93 (m, 4H).
[00232] O enantiômero de segunda eluição, também isolado como um sólido, foi designado como 11. Rendimento: 93,9 mg, 0,247 mmol, 31% para a separação. LCMS m/z 381,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,14 (s, 1H), 8,728,54 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,25-4,96 (v br m, 1H), 4,36 (dd, J= 12, 5 Hz, 1H), 4,19-4,07 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,86 (br dd, J = 12, 12 Hz, 1H), 2,88 (dd, metade do padrão ABX, J= 17,1,4,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, metade do padrão ABX, J= 17,1, 6,0 Hz, 1H), 2,73-2,42 (m, 6H), 2,33-1,92 (m, 4H).
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Exemplo 12
8-(Difluorometil)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -il)metil]-1 -f(2R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (12)
Figure BR112019018688A2_D0073
Etapa 1· Síntese de etil (4-metóxi-1 H-pirazol-1-ihacetato (C63)· [00233] Bromoacetato de etila (5,46 g, 32,7 mmols) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 4-metóxi-1 H-pirazol, sal de cloridrato (4,00 g, 29,7 mmols) e carbonato de potássio (8,62 g, 62,4 mmols) em A/,A/-dimetilformamida (40 mL) em temperatura ambiente (30°C). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (30°C) durante 16 horas, então ela foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 150 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo incolor. Rendimento: 4,45 g, 24,2 mmols, 81 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntese de ácido (4-metóxi-1 H-pirazol-1 -iDacético (C64)· [00234] Solução de hidróxido de sódio aquoso (2 M; 24,2 mL, 48,4 mmols) foi adicionada em uma porção a uma solução de C63 (4,45 g, 24,2 mmols) em tetra-hidrofurano (30 mL) em temperatura ambiente
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143/208 (29°C), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (29°C) durante 3 horas. Ela foi, então, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (50 mL), e extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram descartadas, e a camada aquosa foi acidificada para pH 1 com ácido clorídrico a 1 M, e extraída com acetato de etila (4 x 50 mL). Após as camadas de acetato de etila combinadas terem sido secadas sobre sulfato de sódio, elas foram filtradas e concentradas sob vácuo, fornecendo o produto como um sólido branco. Rendimento: 2,80 g, 17,9 mmols, 74%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/e) δ 7,44 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). Etapa 3· Síntese de 8-(difluorometil)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1-il)metill1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina O2L [00235] A uma solução de P11 (50 mg, 0,16 mmol) em toluene (1,5 mL) foram adicionados C64 (26,7 mg, 0,171 mmol) e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (31,2 pL, 0,179 mmol), seguido por 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% de solução em acetato de etila; 0,107 mL, 0,180 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 90 minutos, e em seguida a 100°C durante 4 horas, então ela foi repartida entre acetato de etila (10 mL) e solução de bicarbonate de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob vácuo, e purificada por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 15% de metanol em diclorometano), fornecendo o produto como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 51 mg, 0,12 mmol, 75%. LCMS m/z428,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,28 (s, 1H), 8,98-8,81 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (t, Jhf=56,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 5,44-5,29 (br m, 1 H), 4,23 (dd, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H), 3,81-3,66 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,76-2,55 (br m, 1H), 2,472,24 (br m, 1H), 1,90-1,56 (br m, 2H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
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Exemplo 13
8-(Difluorometil)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1T(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (13)
Figure BR112019018688A2_D0074
Figure BR112019018688A2_D0075
[00236] Reação de P11 (50 mg, 0,16 mmol) com ácido (5metilpirazin-2-il)acético foi realizada usando o método descrito para síntese de 12 a partir de P11 em Exemplo 12. Neste caso, cromatografia de sílica-gel foi realizada duas vezes (Gradiente: 0% a 15% de metanol em diclorometano), fornecendo o produto como um sólido laranja claro. Rendimento: 39 mg, 92 μιτιοΙ, 58%. LCMS m/z 424,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,19 (s, 1H), 9,03-8,87 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (t, Jhf=56,0 Hz, 1H), 5,51-5,31 (br m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 1H), 3,84-3,66 (m, 2H), 2,84-2,65 (br m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52-2,35 (br m, 1H), 2,13-1,84 (br m, 2H), 1,31 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
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Exemplos 14 e 15 {8-Cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-Diran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-cl guinolin-2-il}(5-metilDirazin-2-il)metanoL DIAST 1 (14) e {8-Cloro-1[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-Diran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-clquinolin-2ilK5-metilDirazin-2-il)metanol, DIAST 2 (15) çh3
Figure BR112019018688A2_D0076
'NH
Figure BR112019018688A2_D0077
C32
Figure BR112019018688A2_D0078
Etapa 1· Síntese de 8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-DÍran-4-il]1 H-imidazo[4,5-c]auinolina (C65)· [00237] Ácido fórmico (310 mL) foi adicionado a uma mistura de pó de ferro (34,7 g, 621 mmols), cloreto de amônio (33,2 g, 621 mmols), e C32 (20 g, 62,2 mmols) em 2-propanol (310 mL) em temperatura ambiente (14°C). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 horas, então ela foi diluída com etanol (300 mL), e filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com 2-propanol (200 mL) e diclorometano (100 mL), e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo, então co-evaporados com etanol (200 mL). O resíduo foi diluído com diclorometano (300 mL), basificado por meio de adição de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL), e em seguido filtrado por meio de terra diatomácea; a almofada filtrante foi lavada com diclorometano (300 mL). A camada aquosa dos filtrados combinados foi extraída com diclorometano (4 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso
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146/208 saturado (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 5% de metanol em diclorometano) forneceu um sólido, que foi lavado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (3:1, 100 mL) e com éter de petróleo (50 mL) para fornecer o produto como um sólido bege. Rendimento: 10,05 g, 33,3 mmols, 54%. LCMS m/z 301,8 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,35 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 5,02 (tt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 11,9, 4,6, 1,6 Hz, 1H), 3,77-3,89 (m, 2H), 2,332,46 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntese de {8-cloro-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il](5-metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 1 (14) e {8-cloro-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-2-il](5-metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 2 (15)· [00238] Um frasco foi carregado com C65 (100 mg, 0,33 mmol), e 0 frasco foi evacuado e lavado com nitrogênio; este procedimento foi repetido duas vezes, tetra-hidrofurano (1,6 mL) foi adicionado, e a solução foi resfriada para -78°C. Cloreto de 2,2,6,6tetrametilpiperidinilmagnésio, complexo de cloreto de lítio (solução a 1 M em tetra-hidrofurano e tolueno; 0,497 mL, 0,497 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi deixada agitar durante uma hora a -78°C. Em um frasco separado, 5-metilpirazina-2-carbaldeído (80,9 mg, 0,662 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,6 mL), e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo/acetona seco durante 10 minutos. Esta solução foi em seguida adicionada à mistura de reação, que foi subsequentemente deixada agitar enquanto aquecia lentamente a 15°C. Após uma hora, ela foi combinada com duas misturas de reação similares derivadas de C65 (50 mg, 0,17 mmol; 100 mg, 0,33 mmol), e
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147/208 a mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e submetidas a HPLC de fase reversa (Coluna: Phenomenex Synergi Max-RP, 10 μιτι; Fase móvel A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 15% a 45% de B), fornecendo uma mistura diastereomérica de 14 e 15 como um óleo vermelho tijolo, viscoso. Produção combinada de mistura diastereomérica: 180 mg, 0,425 mmol, 51%.
[00239] Este material foi separado em seus diastereômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1, 10 μιτι; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O diastereômero de primeira eluição, obtido como um sólido amarelo claro, foi designado como 14. Rendimento: 58,6 mg, 0,138 mmol, 32% para a separação. LCMS m/z 423,9 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,12 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83-8,74 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,58-5,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 11,8, 5,3 Hz, 1H), 3,80-3,66 (br m, 1H), 3,66-3,52 (br m, 1H), 2,79-2,66 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,42-2,27 (br m, 1H), 2,13-2,00 (br m, 1H), 1,77- l, 63 (br m, 1H), 1,28 (br d, J = 5,5 Hz, 3H).
[00240] O diastereômero de segunda eluição, também isolado como um sólido amarelo claro, foi designado como 15. Rendimento: 56,8 mg, 0,134 mmol, 32% para a separação. LCMS m/z 423,9 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,12 (brs, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,82-8,74 (brs, 1H), 8,47 (brs, 1 H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,57-5,46 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 11,8, 4,8 Hz, 1H), 3,82-3,70 (br m, 1H), 3,62-3,47 (br m, 1H), 2,71-2,57 (br m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,24-2,13 (br m, 1H), 1,63-1,50 (br m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
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Exemplos 16 e 17
-(4,4-Difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H imidazo[4,5-clauinolina, ENT 1 (16) e 1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-8fluoro-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-clauinolina, ENT 2 (17)
Figure BR112019018688A2_D0079
[00241] Esta reação foi realizada em formato de biblioteca. A/,A/-Diisopropiletilamina (52 pL, 30 pmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 1 H-1,2,4-triazol-1 -ilacético (100 pmol) e P12 (29,6 mg, 100 pmol) em uma mistura de 3:2 de acetato de etila e tolueno (0,5 mL). 2,4,6Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% de solução em acetato de etila; 0,19 mL, 0,32 mmol) foi adicionado, e o frasco de reação foi agitado e aquecido a 70°C durante 10 horas, em seguida em a 110°C durante 3 horas. Ele foi em seguida repartido entre solução de bicarbonato de sódio aquoso meio saturado (1,5 mL) e acetato de etila (2,4 mL) e submetido a vórtice. A camada orgânica foi eluída através de um cartucho de extração de fase sólida (6 mL) carregada com sulfato de sódio (~1 g); este procedimento de extração foi repetido duas vezes, e os eluentes combinados foram concentrados sob vácuo. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters Sunfire C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 5% de B durante 1,0 minuto, seguido por 5,0% a 75% de B durante 7,5 minutos, seguido por 75% a 100% de B) forneceu uma mistura racêmica dos dois produtos. Separação nos enantiômeros componentes foi realizada usando cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 85:15 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O
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149/208 enantiômero de primeira eluição foi designado como 16. Rendimento: 4,9 mg, 13 pmol, 13%. LCMS m/z 388,5 [M+H]+. Tempo de retenção: 2,91 minutos [Condições analíticas, Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μιτι; Fase móvel: 80:20 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto].
[00242] O enantiômero de segunda eluição foi designado como 17. Rendimento: 2,0 mg, 5,2 μιτιοΙ, 5%. LCMS m/z388,3 [M+H]+. Tempo de retenção: 3,31 minutos, usando as mesmas condições analíticas. Exemplos 18 e 19
-(4,4-Difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(4-metil-1 H-1,2,3-triazol1-il) metill-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 (18) e 1-(4,4-Difluoro-1metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 (19)
Figure BR112019018688A2_D0080
[00243] Ácido (4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acético e P12 foram usados para gerar uma mistura racêmica de 18 e 19, usando o método descrito em Exemplos 16 e 17. Separação nos enantiômeros componentes foi realizada usando cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μιτι; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O enantiômero de primeira eluição foi designado como 18. Rendimento: 4,0 mg, 10 μηποΙ, 10%. LCMS m/z 402,8 [M+H]+. Tempo de retenção: 1,68 minutos [Condições analíticas, Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μιτι; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto].
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150/208 [00244] O enantiômero de segunda eluição foi designado como 19. Rendimento: 3,7 mg, 9,2 μιτιοΙ, 9%. LCMS m/z402,6 [M+H]+. Tempo de retenção: 4,1 minutos, usando as mesmas condições analíticas. Exemplos 20 e 21 1-(4,4-Difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-í(5-metilpirazin-2-il)metil]1 H-imidazoí4,5-c]quinolina, ENT 1 (20) e 1-(4,4-Difluoro-1-metilpirrolidin3-il)-8-fluoro-2-í(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 H-imidazof4,5-c]quinolina, ENT 21211
Figure BR112019018688A2_D0081
[00245] Ácido (5-metilpirazin-2-il)acético e P12 foram usados para gerar uma mistura racêmica de 20 e 21, usando o método descrito em Exemplos 16 e 17. Separação nos enantiômeros componentes foi realizada usando cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 85:15 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O enantiômero de primeira eluição foi designado como 20. Rendimento: 2,0 mg, 4,8 pmol, 5%. LCMS m/z 413,9 [M+H]+. Tempo de retenção: 2,66 minutos [Condições analíticas, Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 80:20 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 200 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto].
[00246] O enantiômero de segunda eluição foi designado como 21. Rendimento: 1,8 mg, 4,4 pmol, 4%. LCMS m/z413,9 [M+H]+. Tempo de retenção: 3,3 minutos, usando as mesmas condições analíticas.
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Exemplos 22 e 23
8-Cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)-1 H-1,2,3triazol-1-il]metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 (22) e 8-Cloro-1-(4,4difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -iUmetil}1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 (23)
Figure BR112019018688A2_D0082
[00247] Esta reação foi realizada em formato de biblioteca. A/,A/-Diisopropiletilamina (52 μΙ_, 300 pmol) foi adicionado a uma mistura de ácido [4-(metoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acético (isto pode ser sintetizado de acordo com o método descrito por M. D. Andrews et ai., Pedido Internacional PCT WO 2014053967 A1, Abril 10, 2014; 100 pmol) e P13 (31,2 mg, 100 pmol) em uma mistura de 3:2 de acetato de etila e tolueno (0,5 mL). 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano (50% de solução em acetato de etila; 0,19 mL, 0,32 mmol) foi em seguida adicionado, e o frasco de reação foi agitado e aquecido a 70°C durante 10 horas, então a 110°C durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida repartida entre solução de bicarbonate de sódio aquoso meio saturado (1,5 mL) e acetato de etila (2,4 mL) e submetida a vórtice. A camada orgânica foi eluída através de um cartucho de extração de fase sólida e (6 mL) carregada com sulfato de sódio (~1 g); este procedimento de extração foi repetido duas vezes, e os eluentes combinados foram concentrados sob vácuo. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters Sunfire C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 5% de B durante 1,0 minuto, seguido por 5,0% a 75% de B durante 7,5 minutos, seguido por 75% a 100% de B) forneceu uma mistura racêmica dos dois produtos.
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Separação nos enantiômeros componentes foi realizada usando cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O enantiômero de primeira eluição foi designado como 22. Rendimento: 4,9 mg, 11 pmol, 11%. LCMS m/z 447,9 [M+H]+. Tempo de retenção: 2,4 minutos [Condições analíticas, Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto].
[00248] O enantiômero de segunda eluição foi designado como 23. Rendimento: 4,8 mg, 11 pmol, 11%. LCMS m/z448,2 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. Tempo de retenção: 2,95 minutos, usando as mesmas condições analíticas.
Exemplos 24 e 25
8-Cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)1 H-imidazo[4,5-c]guinolina, ENT 1 (24) e 8-Cloro-1-(4,4-difluoro-1metilpirrolidin-3-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]guinolina, ENT 2 (25)
Figure BR112019018688A2_D0083
[00249] Ácido 1 H-1,2,4-triazol-1-ilacético e P13 foram usados para gerar uma mistura racêmica de 24 e 25, usando o método descrito em Exemplos 22 e 23. Separação nos enantiômeros componentes foi realizada usando cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 85:15 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Neste caso, os enantiômeros não foram completamente separados, porém as
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153/208 amostras são enriquecidas no enantiômero indicado. O enantiômero de primeira eluição foi designado como 24. Rendimento: 2,3 mg, 5,7 pmol, 6%. LCMS m/z 404,5 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. Tempo de retenção: 3,7 minutos [Condições analíticas, Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 75:25 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto].
[00250] O enantiômero de segunda eluição foi designado como 25. Rendimento: 1,0 mg, 2,5 pmol, 2%. LCMS m/z403,9 [M+H]+. Tempo de retenção: 3,9 minutos, usando as mesmas condições analíticas. Exemplos 26 e 27 8-Cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]guinolina, ENT 1 (26) e 8-Cloro-1-(3,3difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]guinolina, ENT 2 (27)
Figure BR112019018688A2_D0084
[00251] Esta reação foi realizada em formato de biblioteca. A/,A/-Diisopropiletilamina (52 pL, 300 pmol) foi adicionado a uma mistura de C64 (100 pmol) e P5 (31,2 mg, 99 pmol) em uma mistura de 3:2 de acetato de etila e tolueno (0,5 mL). 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% de solução em acetato de etila; 0,19 mL, 0,32 mmol) foi em seguida adicionado, e o frasco de reação foi agitado e aquecido a 70°C durante duas horas, em seguida a 110°C durante 6 horas. A mistura de reação foi então repartida entre solução de bicarbonate de sódio aquoso meio saturado (1,5 mL) e acetato de etila (2,4 mL) e submetida a vórtice. A camada orgânica foi eluída através de um cartucho de extração de fase sólida (6 mL) carregado
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154/208 com sulfato de sódio (~1 g); este procedimento de extração foi repetido duas vezes, e os eluentes combinados foram concentrados sob vácuo. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters XBridge C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,03% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: 0,03% de hidróxido de amônio em acetonitrila; Gradiente: 5% a 100% de B) forneceu uma mistura racêmica dos dois produtos. Separação nos enantiômeros componentes foi realizada usando cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 pm; Fase móvel: 92:8 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O enantiômero de primeira eluição foi designado como 26. Rendimento: 1,8 mg, 4,1 pmol, 4%. LCMS m/z434,5 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+. Tempo de retenção: 1,98 minutos [Condições analíticas, Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 90:10 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto].
[00252] O enantiômero de segunda eluição foi designado como 27. Rendimento: 1,8 mg, 4,1 pmol, 4%. LCMS m/z435,5 [M+H]+. Tempo de retenção: 2,25 minutos, usando as mesmas condições analíticas.
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Tabela 1. Método de Preparação, Estrutura, e dados físico-químicos para Exemplos 28 a 55.
Exemplo Número Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais Estrutura 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ; Espectro de massa, íon observado m/z [M+H]+ ou HPLC tempo de retenção; Espectro de massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
28 Exemplo 61 ch3 η -μ T T J · HCOOH 2,33 minutos2; 437
29 p73 ch3 /°Λ νλ \J πΛ VCH3 I T J 9,39 (s, 1H), 9,09-8,91 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44-8,36 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,8,1,3 Hz, 1H), 5,39-5,23 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 1H), 3,77-3,62 (m,2H), 2,82-2,61 (br m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,54-2,36 (br m, 1H), 1,97-1,6 (br m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 442,0
30 Exemplos 10 e 114; p8 ÇH3 θ θ ncv%A/N T T J · HCOOH 2,80 minutos2; 361
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31 Exemplos 1 e 25; P3 ^CN θΛ ÇJ ch3 N^ ci^xn IIzJ cis, ENT 1 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,08 (s, 1H), 8,8-8,4 (v br s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65,1 (vbrs, 1H), 4,42-4,30 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,88 (br dd, J = 12, 12 Hz, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,78 (dd, metade do padrão ABX, J= 17,1,6,5 Hz, 1H), 2,75-2,37 (v br m, 2H), 2,33-2,19 (br m, 1H), 2,172,05 (br m, 1H); 340,9 (padrão de isótopo de cloro observado)
32 Exemplos 3 e 46; p4 F HsC-n^Af z,N'O N^'N^CH3 nc^yÇn LJLJ ENT 1 v N 10,0-9,45 (v br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8,1,8 Hz, 1H), 5,95-5,78 (m, 1H), 5,024,78 (br m, 1H), 4,57 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,69 (dd, J= 11,9, 11,4 Hz, 1H), 3,23 (dd, J= 11,4, 11.4 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 23,8, 11,0, 7,0 Hz, 1H), 2,64 (brs, 3H), 2,60 (s, 3H); 409,8
33 Exemplos 7 e 8; P9 H3C-N^h Z N=\ N—l /—// CH3 N-Ã NC^AyN uu 10,33-10,20 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,58 (brs, 1H), 8,39 (brs, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6,1,7 Hz, 1H), 5,77-5,65 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,43 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 11,2, 4,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 10,8, 10,8 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,57 (s, 6H), 2,522,40 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H); 384,2
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34 Exemplo 67; P9 h3c-n^ Kn \__ς ^n. Ί N CH3 nc^A/N · HCOOH 2,50 minutos8; 374
35 Exemplo 6; P9 P'N \--ζ !--\ll M ^ch3 NC^/ÇN l JL 2 * HCOOH v N 1,98 minutos2; 373
36 Exemplo 6; P9, C64 Hs0-Q Xi N> Άχ0Η3 T T J · HCOOH 2,56 minutos8; 388
37 Exemplos 3 e 4; P9 H3C-Q .N'N N! SAíH3 NC^XN 10,15-9,86 (vbrs, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9,0,1,5 Hz, 1H), 5,92-5,77 (br m, 1H), 5,04 (quarteto AB, dubleto a jusante é ampliado, Jab=1 6,6 Hz, Auab=22,7 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 8,5,8,5 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,14-2,96 (br m, 1H), 2,892,73 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,64 (brs, 3H), 2,55-2,31 (m, 2H); 390,0
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38 Exemplos 3 e 49; pg H3C-nQ 2S nY*3 ΌΗ3 Y Y Y 10,33-10,19 (br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8,1,3 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H), 5,665,55 (m, 1H), 4,69 (quarteto AB, Jab=16,7 Hz, Δ»αβ=12,2 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 8,8,7,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J= 11,2, 4,2 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 11,0, 10,6 Hz, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,512,39 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,29 (brs, 3H); 373,0
39 Exemplo 6; P8 CH3 N=\ \—/ /—//-CF3 nY I J J · HCOOH 2,94 minutos2; 453
40 Exemplos 3 e 4’0; C7j C52 Η3ΟνΎ N-\. \ í /—v N nY m CH3 ^^l\T 9,66-9,52 (brs, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,04 (brs, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 5,71-5,59 (m, 1H), 4,67 (quarteto AB, dubleto a jusante é ampliado, Jab=15,8 Hz, Auab=11,1 Hz, 2H), 3,393,30 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 10,5,10,5 Hz, 1H), 2,58 (ddd, metade do padrão ABXY, J = 11,0, 9,0, 5,5 Hz, 1H), 2,542,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,26-2,14 (br m, 1H); 393,0 (padrão de isótopo de cloro observado)
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41 P7, C643 CH3 'N-Y 9,43 (s, 1H), 9,07-8,91 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6,1,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,45-5,33 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 1H), 3,77-3,62 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,71-2,54 (br m, 1H), 2,45-2,28 (br m, 1H), 1,73-1,42 (br m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 446,1
42 Exemplos 3 e 410 H3C~I\KÁ _^0 NrfC'N^CH3 T T T 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,89-9,76 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 5,79-5,67 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,43-3,33 (m, 2H), 2,93 (dd, J= 11,0, 10,6 Hz, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,54-2,43 (m, 2H), 2,52 (s, 3H); 383,0 (padrão de isótopo de cloro observado)
43 Exemplo 12; P13 F h3c-n^Af \—k 1 CI^AzN (+/.} · cf3cooh 3,00 minutos11; 404,2 (padrão de isótopo de cloro observado)
44 Exemplo 1212; P13 F H3C-n f~F N'N \___( Ϊ ciyyY (+/_) · cf3cooh 3,08 minutos11; 448,3 (padrão de isótopo de cloro observado)
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45 Exemplo 12; P13 F h3c~N^Y~~F __N~q N^CH3 ciyyVn (+/_) · CF3COOH 3,13 minutos11; 419,3 (padrão de isótopo de cloro observado)
46 Exemplos 3 e 413; P5 Ύ T J ENT 1 A partir da análise do 1H RMN, este Exemplo foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros; [9,31 (s) e 9,30 (s), total 1H], [8,53 (br s) e 8,13 (br s), total 1H], [8,27 (d, J = 9,0 Hz) e 8,20 (d, J = 9,0 Hz), total 1H], 7,727,64 (m, 1H), [7,68 (s) e 7,56 (s), total 1H], [6,28 (d, J = 15,6 Hz) e 6,13 (d, J = 15,6 Hz), total 1H], [6,04-5,89 (m) e 5,72-5,59 (m), total 1H], [5,84 (d, J = 15,6 Hz) e 5,82 (d, J = 15,6 Hz), total 1H], 4,47-4,32 (m, 2H), 3,94-3,70 (m, 2H), 3,31-3,16 (m, 1H), [2,36 (s) e 2,33 (s), total 3H], [2,15-2,07 (m) e 1,84-1,75 (m), total 1H]; 419,0 (padrão de isótopo de cloro observado)
47 Exemplos 22 e 2314; P13 F h3c-nztcf ..N-n \___.ç j ENT 2 2,51 minutos15; 446,5
48 Exemplos 22 e 2316; P13 F H3ON^V-F ..N-n \__Ç ^N Ί N-^ X^CH3 CI^^N ENT 2 2,55 minutos17; 420,2
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49 Exemplos 22 e 237’18; P13 F h3c>n'7cf n;N \ ç ύ N <DH3 CI^^A/N UZ ENT1 1,45 minutos19; 421,2
50 Exemplos 22 e 2320; P13 HjC-nV-f ^A_ch %|-O=N 3 VJ ENT1 1,9 minutos17; 429,6
51 Exemplos 22 e 2321; P13 F H3C-N^y-F z,N'O T T T ENT 1 1,65 minutos17; 420,1
52 Exemplos 22 e 2321; P13 F H3C-NQ^F _N~o U/NJ ENT2 1,91 minutos17; 419,5
53 Exemplos 16 e 1712,22; P12 F H3OnZf ..N'N \___Ç Ί ^%h3 ENT2 4,8 minutos19; 432,5
54 Exemplos 26 e 2723; pg (Ύρ A N~^ ENT2 3,31 minutos24; 405,6
55 Exemplos 26 e 2712,25; P5 0^F M / Ac N^n \_/ Λν\Ζκ V^°'ch3 ΟΙχ^Α,Ν Uy ENT1 2,43 minutos26; 449,5
1. O requisito de 6-fluoro-A/4-[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2/-/Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 165/231
162/208 piran-4-il]quinolina-3,4-diamina foi sintetizado a partir de 6-fluoro-3nitroquinolin-4-ol usando o método geral descrito em Preparação P7 para síntese de P7 de C25, exceto que a redução final foi realizada por meio de hidrogenação sobre platina sobre carbono, em vez do tratamento com pó de ferro e cloreto de amônio.
2. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,0375% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,01875% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 1% a 5% de B durante 0,6 minutos; 5% a 100% de B durante 3,4 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.
3. Neste caso, a formação de amida e fechamento de anel foram realizados em etapas separadas: condensação da amina apropriada e ácido carboxílico foi realizada com2,4,6-trióxido de 2,4,6tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano e também trietilamina ou Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina. A amida intermediária foi ciclizada por meio de aquecimento com 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano e Λ/,ΛΖ-di-isopropiletilamina em A/,A/-dimetilformamida.
4. Formação de amida entre P8 e ácido ciclopentanocarboxílico foi realizada usando carbonato de dimetila e A/,A/-di-isopropiletilamina, fornecendo A/-(6-ciano-4-{[(2fí,4fí)-2metiltetra-hidro-2/-/-piran-4-il]amino}quinolin-3-il)acetamida. Este material foi convertido para Exemplo 30 usando o método descrito para síntese de C60 de C59 em Exemplos 10 e 11.
5. O racemato de Exemplo 31 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [(Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 31. O enantiômero de Exemplo 31, [c/s-4-(8-cloro-2-metil-1 H-imidazo[4,5
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c]quinolin-1 -il)tetra-hidro-2/7-piran-2-il]acetonitrila, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 341,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT ICso, 1660 nM.
6. O racemato de Exemplo 32 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 32. O enantiômero de Exemplo 32, 1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-[(5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2, foi 0 enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 409,8 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 473 nM.
7. Reação de 5-metil-1 H-tetrazol com bromoacetato de metila na presença de trietilamina forneceu metil (5-metil-2/7-tetrazol-2il)acetato, que foi hidrolisado com hidróxido de lítio para fornecer 0 requisito de ácido (5-metil-2/7-tetrazol-2-il)acético.
8. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 5% de B durante 0,5 minutos; 5% a 100% de B durante 2,9 minutos; 100% de B durante 0,8 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.
9. Metil (5-metil-1,3-oxazol-2-il)acetato foi sintetizado usando 0 procedimento descrito por A. S. K. Hashmi et al., Organic Letters 2004, 6, 4391 a 4394. Hidrólise de éster foi realizada usando ácido clorídrico, para fornecer 0 requisito de ácido (5-metil-1,3-oxazol-2-il)acético.
10. O requisito de 6-cloro-A/4-[(3R)-1 -metilpirrolidin-3il]quinolina-3,4-diamina foi sintetizado de C7, usando 0 método descrito em Preparação P9. A redução do grupo nitro, neste caso, foi realizada por meio de hidrogenação sobre óxido de platina (IV).
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11. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5,0% de B durante 1 minuto, então linear de 5,0% a 95% de B durante 3,0 minutos, então 95% de B durante 1 minuto. Taxa de fluxo: 2 mL/minuto.
12. O requisito de ácido [4-(metoximetil)-1/7-1,2,3-triazol-1il]acético pode ser sintetizado de acordo com o método descrito por M. D. Andrews et al., Pedido Internacional PCT WO 2014053967 A1, 10 de Abril, 2014.
13. O racemato de Exemplo 46 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 46. O enantiômero de Exemplo 46, 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2/7-piran4-il)-2-[(4-metil-1 /7-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z419,1 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT ICso, 21,4 nM; LRRK2, G2019S IC5o mutante, 16,1 nM.
14. O racemato de Exemplo 47 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 65:35de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de segunda eluição foi Exemplo 47. O enantiômero de Exemplo 47, 8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 /7-1,2,3-triazol-1il)metil]-1 -(4,4-dif I uoro-1 -metil pi rrol id i n-3-i I)-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1, foi o enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z444,3 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT ICso, 97,3 nM.
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15. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 7:3de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 200 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
16. O racemato de Exemplo 48 (Exemplo 82) foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de segunda eluição foi Exemplo 48. O enantiômero de Exemplo 48, 8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin3-il)-2-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1, foi o enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z 420,1 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 145 nM.
17. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 120 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
18. O racemato de Exemplo 49 foi separada em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 49. O enantiômero de Exemplo 49, 8-cloro-1-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3il)-2-[(5-metil-2/-/-tetrazol-2-il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z421,1 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 46,2 nM; LRRK2.
19. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 1:1de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 120 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
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20. O racemato de Exemplo 50 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 50. O enantiômero de Exemplo 50, 8-cloro-1-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3il)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 429,2 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT ICso, 181 nM.
21. O racemato de Exemplos 51 e 52 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 51, e 0 enantiômero de segunda eluição foi Exemplo 52.
22. O racemato de Exemplo 53 foi separada em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 55:45 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de segunda eluição foi Exemplo 53. O enantiômero de Exemplo 53, 1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8fluoro-2-{[4-(metoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]metil}-1 H-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 1, foi 0 enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z 432,7 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 229 nM.
23. O racemato de Exemplo 54 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de
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167/208 amônio)]. O composto de segunda eluição foi Exemplo 54. O enantiômero de Exemplo 54, 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -i I meti I)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 (Exemplo 93), foi o enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z 405,3 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 11,0 nM; LRRK2.
24. Condições para HPLC analítica. Coluna: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
25. O racemato de Exemplo 55 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O composto de primeira eluição foi Exemplo 55. O enantiômero de Exemplo 55, 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran4-il)-2-{[4-(metoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I] meti I}-1 H-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 2, foi 0 enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 449,3 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 15,3 nM.
26. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 120 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
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Tabela 2. Estrutura e dados espectrais de massa para Exemplos 56 a
94.
Exemplo Número Estrutura 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ e Espectro de massa m/z [M+H]+; ou HPLC ou SFC tempo de retenção e Espectro de massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
56 F3C-Nq -0 NC^ N CH= TT J 9,52 (br s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,72-5,59 (m, 1H), 4,71 (quarteto AB, Jab=16,5 Hz, Δ“αβ=12,1 Hz, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,56-3,42 (m, 1H), 3,31-3,15 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,692,55 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,50-2,38 (m, 1H); 442,11
57 ch3 'N-/ ^O'CH3 I J J · HCOOH 2,61 minutos2; 403
58 ch3 ΟΆ M M s Ϊ 1 J · HCOOH 2,48 minutos2; 399
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59 yF ©A M Μ λΑΣ V^CH3 c/s, ENT 1 9,29 (s, 1H), 8,61-8,47 (br m, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,86 (td, J = 55,5, 3,1 Hz, 1 H), 5,325,18 (br m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 11,9, 5,3 Hz, 1H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,77 (br dd, J= 11,9, 11,0 Hz, 1H), 2,89-2,58 (br m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,91 -1,68 (br m, 2H); 433,0 (padrão de isótopo de cloro observado)34
60 O^F κι (A ^-çN'° n/, CH3 T 1 J ENT 1 A partir da análise de 1H e dados de RMN 2-dimensional, este Exemplo foi presumido existir como uma misturado rotâmeros. 1H RMN (600 MHz, CDCb), picos característicos: δ 9,29 (s, 1H), [8,54 (br s) e 8,13 (br s), total 1H], [8,26 (d, J = 8,8 Hz) e 8,22 (d, J = 9,4 Hz), total 1 H], 7,677,62 (m, 1H), [6,12 (s) e 6,07 (s), total 1H], 5,67-5,48 (m, 1H), [4,61 (quarteto AB, Jab=16,7 Hz, Auab=30,6 Hz) e 4,52 (quarteto AB, Jab=15,8 Hz, Δ»αβ=14,8 Hz), total 2H], 4,42-4,30 (m, 2H), 3,90-3,67 (m, 2H), [3,28-3,19 (m) e 3,17-3,08 (m), total 1H], [2,41 (s) e 2,39 (s), total 3H]; 419,3 (padrão de isótopo de cloro observado)5
61 çh3 W s 1 JL J · HCOOH 2,44 minutos2; 390
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62 H3C'nà K, CH’ w A partir da análise do 1H RMN, este Exemplo foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,85-9,71 (br m, 1H), [9,14 (s)e 9,13 (s), total 1H], 8,17-8,11 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 6,27 (quarteto AB, Jab=1 5,6 Hz, Δ»αβ=1 6,4 Hz, 2H), 5,89-5,78 (m, 1H), 3,41-3,3 (m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico solvente), 2,86 (dd, J = 11,0, 10,6 Hz, 1H), 2,642,55 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47-2,28 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); 382,2 (padrão de isótopo de cloro observado)
63 ch3 ΟΛ M ( ) zN-'N ài_/Vs f3c^^LzN li J J · HCOOH 2,73 minutos2; 4346
64 ch3 0%) JL J · HCOOH 2,30 minutos2; 383
65 IJ (+/-) 2,80 minutos2; 412
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66 çh3 Ύ T J 9,41 (s, 1H), 9,10-8,94 (br m, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H),8,32 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,48-5,36 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 3,82-3,69 (m, 2H), 2,80-2,62 (br m, 1H), 2,532,35 (br m, 1H), 1,95-1,59 (br m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,35 (d, J = 6,0Hz, 3H); 417,1
67 h3c-nq CH Ví''» 3 UJ 9,64-9,49 (br m, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,73-5,62 (m, 1H), 4,78-4,67 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 11,0, 10,6 Hz, 1H), 2,64-2,42 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H); 393,1 (padrão de isótopo de cloro observado)
68 F^Q ^N~° N-fc ^XJH, ΪΎ Ύ (+/-) A partir da análise do 1H RMN, este Exemplo foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. 9,41 (s, 1H), [8,95 (d, J = 1,2 Hz) e 8,94 (d, J= 1,6 Hz), total 1H], 8,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,01-5,99 (m, 1H), [5,54-5,49 (m) e 5,44-5,32 (m), total 2H], 4,53 (s, 2H), 2,76-2,46 (m, 4H), 2,40 (br s, 3H), 2,15-1,92 (m,2H); 376,4
69 ch3 õ N-i f3c^^Xn IL JL J · HCOOH 2,70 minutos2; 433
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70 ÇH3 ΟΛ Μ O w jj W °Ach3 Ύ T J 9,40 (s, 1H), 9,16-8,87 (br m, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31-5,10 (br m, 1H),4,75 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 1H), 3,82-3,67 (m, 2H), 2,862,33 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,071,78 (br m, 2H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 432,1
71 Η3θ CH3 z° Λ Cl yyY (+/_) · HCOOH 2,42 minutos2; 397
72 H3C f ( | N~(f 'v=íJxO'CH3 οΐ\χ^γ4γΝ 1 JL J · HCOOH 2,36 minutos7; 392
73 ch3 ζ°Λ N=\ W / <k z)-CF3 Ν~λ 1 JT J ·HCOOH 2,77 minutos2; 446
74 ch3 ΟΛ m / ) z,N'N j. /—K jf 'N~^ s CH3 FsC^^/LzN XX j 9.41 (s, 1H), 9,11-8,88 (br m, 1H), 8.42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 5,40-5,29 (m, 1H),4,96 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 3,81 -3,69 (m, 2H), 2,822,62 (br m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,51 2,34 (br m, 1H), 1,99-1,7 (m, 2H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 448,0
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75 OV M (ÃF ^N'O N XDH3 UNJ ENT 1 A partir da análise do 1H RMN, este Exemplo foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ [9,13 (s) e 9,09 (s), total 1H], [8,71-8,67 (m) e 8,498,45 (m), total 1H], [8,18 (d, J = 8,8 Hz) e 8,17 (d, J = 8,8 Hz), total 1H], 7,78-7,70 (m, 1H), [6,11-5,97 (m) e 5,81-5,65 (m), total 1H], 4,78-4,58 (m, 2H), 4,40-4,20 (m, 2H), 4,093,79 (m, 2H), [3,36-3,22 (m) e 3,112,98 (m), total 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico solvente], [2,62 (s) e 2,59 (s), total 3H], [2,48-2,39 (m) e 2,38-2,30 (m), total 1H]; 420,1 (padrão de isótopo de cloro observado)8
76 ch3 N=\ ΝΆ \ F3C^^X/N CH3 I Ϊ J 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,26 (s, 1H), 9,21-9,07 (br m, 1H), 8,94 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,43-5,28 (br m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 1H), 3,79-3,66 (m, 2H), 2,78-2,61 (br m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,48-2,32 (br m, 1H), 2,14-1,88 (br m, 2H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 442,2
77 vJ /—<{ VCH3 N-^ \=N ΎΎ j (+/_) . HCOOH 2,31 minutos7; 396
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78 cn ''Ν~ΥΧη3 CI^Y/N Y Y J Dl AST 2 Picos de 1H RMN característicos: δ 9,27 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,424,32 (br m, 1H), 3,84-3,59 (m, 3H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 2,25-2,04 (br m, 2H), 1,64-1,6 (m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 369,0 (padrão de isotope de cloro observado)910
79 ^n n 'V/U n-Y T Y T cis, ENT 2 9,24 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 8,17-8,11 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 9,3, 7,8, 2,8 Hz, 1H), 5,62-5,51 (m, 1H), [5,52-5,46 (m) e 5,38-5,33 (m), Jhf=54 Hz, total 1H], 5,06 (s, 2H), 2,81 -2,67 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,56-2,42 (m, 1H), 2,16-1,93 (m, 2H); 372,06’11
80 CH3 ò CN 'N%X I Y J ·HCOOH 2,40 minutos2; 355
81 ch3 °Λ M l / N-'N YY ^N. 7 NY N CH3 FsCx/^Υ,Ν [I J J · HCOOH 2,87 minutos7; 43212
82 F H3C-n /%3 Κ-Ν \__Ç y^N nY ^T^H-j XX j (+/_) N · cf3cooh 3,08 minutos13; 418,3 (padrão de isótopo de cloro observado)
83 .χ F ** γ-r 'Ví O J « CFjQOÓH 3,07 minutos13; 405,2 (padrão de isótopo de cloro observado)
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84 H3C'nC/f x~n'CH3 CI\AWA/N yyj (+/_) . CF3COOH 2,93 minutos13; 418,3 (padrão de isótopo de cloro observado)
85 H3C-Nq4^S νΎ ^ν-ν X Y T ΥΥΥρ ENT1 3,03 minutos14; 458,515
86 F H3C'N^Y~F ..N-n \—( /^N M N~ft 0Ι\^ΥγΝ ENT 2 1,92 minutos16; 405,617
87 h3c-nqX n nyCH3 nX~ n L Xk J ENT 1 N 1,78 minutos18; 420,219
88 F HaC'NJ^F aN'O nX'nXdH3 ΥΥψ ENT 1 1,44 minutos20; 420,521
89 . F H3C-N f-F N-n \—ς /—< ji N-A s ch3 Clx^JvN Y Y I ENT 2 3,14 minutos22; 435,2 (padrão de isótopo de cloro observado)23
90 ch3 °Λ M l / N-N F 'N-4 F iXX · CF3COOH 3,04 minutos13; 413,4
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91 CH3 λΝ'° F 'N-/ ^CH, Â /X A N 3 F ιιίί · cf3cooh 3,19 minutos13; 413,4
92 oV Μ < F T N-sfíAcHj UCNJ ENT, 3,35 minutos24; 436,5 (padrão de isótopo de cloro observado)25
93 <°Vf Ή ENT 1 2,44 minutos26; 405,3 (padrão de isótopo de cloro observado)27
94 li j ENT 1 3,53 minutos24; 445,5 (padrão de isótopo de cloro observado)28
1. terc-Butil (3fí)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato e C11 foram usados para sintetizar terc-butil (3fí)-3-[(3-amino-6-cianoquinolin4-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato, de acordo com o método descrito para síntese de P9 em Preparação P9. Este material foi convertido para terc-butil (3F?)-3-{8-ciano-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-1-il}pirrolidina-1-carboxilato usando o método descrito para síntese de 3 e 4 em Exemplos 3 e 4. Remoção do grupo de proteção com ácido trifluoroacético foi seguida por alquilação com trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina, fornecendo Exemplo 56.
2. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,0375% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,01875% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 1% a 5% de B durante 0,6 minutos; 5% a 100% de B durante 3,4 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.
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3. Reação de P3 com ácido (5-metil-1,2-oxazol-3- il)acético, 2,4,6-trióxidode 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano, e A/,A/-di-isopropiletiIamina forneceu 1 -{c/s-2-[(benziloxy)metil]tetra-hidro2/7-piran-4-il}-8-cloro-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina, que foi desbenzilado com tricloreto de boro e oxidado usando Dess-Martin periodinano [1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2benziodoxol-3-(1 /7)-ona]. O c/s-4-{8-cloro-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3il)metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il}tetra-hidro-2/7-piran-2carbaldeído resultante foi convertido para 8-cloro-1-[c/s-2(difluorometil)tetra-hidro-2/7-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina racêmica por meio de tratamento com trifluoreto de (dietilamino)enxofre.
4. Exemplo 59 foi isolado da mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico (Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/metanol). Exemplo 59 foi o enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 59, 8-cloro-1-[c/s-2(difluorometil)tetra-hidro-2/7-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]- /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 433,0 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT ICso, 631 nM.
5. Exemplo 60 foi isolado da mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralcelOJ-H, 5 pm; Fase móvel: 85:15 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 60 foi o enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 60, 8-cloro-1 -(3,3-difIuorotetra-hidro-2/7-piran-4-il)-2-[(5-metiI1,2-oxazol-3-il)metil]-1/7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z419,3 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT ICso, 42,2 nM.
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6. Reação de 1,2,3-tiadiazol-4-ilmetanol com cloreto de metanossulfonila e trietilamina, seguido por deslocamento usando cianeto de potássio e hidrólise em ácido clorídrico concentrado, forneceu o requisito de ácido 1,2,3-tiadiazol-4-ilacético.
7. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,0375% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,01875% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 10% a 100% de B durante 4,0 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.
8. Exemplo 75 foi isolado da mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak IC, 10 pm; Fase móvel: 55:45 de dióxido de carbono/(2-propanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 75 foi o enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 75, 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2/-/-piran4-il)-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) meti l]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 420,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, não determinado.
9. Tratamento de etil 3-oxobutanoato com trifluorometanossulfonato de lítio, anidrido trifluorometanossulfônico, e A/,A/-di-isopropiletilamina forneceu etil 3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}but-
2- enoato. Isto foi reagido com cianeto de zinco na presença de tetracis(trifeniifosfina)paiádio(0) para produzir etil 3-cianobut-2-enoato, que foi submetido uma hidrogenação sobre paládio sobre carbono, seguido por hidrólise com hidróxido de sódio, para produzir o requisito de ácido
3- cianobutanoico.
10. Exemplo 78 foi isolado da mistura diastereomérica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 pm; Fase móvel: 3:2 de
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179/208 dióxido de carbono/(2-propanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 78 foi o diastereômero de segunda eluição. O diastereômero de Exemplo 78, 3-{8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il}-2-metilpropanonitrila, DIAST 1, foi o diastereômero de primeira eluição, LCMS m/z 369,0 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 37,2 nM.
11. Exemplo 79 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralpakAY, 10 pm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 79 foi o enantiômero de segunda eluição. O enantiômero de Exemplo 79, 8-f I uoro-1 -[c/'s-3-f I uorociclopenti l]-2-( 1,2,3-tiadiazol-4ilmetil)-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1, foi o enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z 372,0 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 7,54 nM.
12. Reação de 5-metil-1 H-tetrazol com bromoacetato de metila na presença de trietilamina forneceu metil (5-metil-2H-tetrazol-2il)acetato, que foi hidrolisado com hidróxido de lítio para fornecer 0 requisito de ácido (5-metil-2/-/-tetrazol-2-il)acético.
13. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5,0% de B durante 1 minuto, então linear de 5,0% a 95% de B durante 3,0 minutos, então 95% de B durante 1 minuto. Taxa de fluxo: 2 mL/minuto.
14. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 75:25 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 200 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
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15. Exemplo 85 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μιτι; Fase móvel: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 85 foi o enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 85, 1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-fl uoro-2-[(2metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)metil]-1 H-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 458,3 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 55,9 nM.
16. Condições para HPLC analítica.Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μιτι; Fase móvel: 70:30de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
17. Exemplo 83 foi separada em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μιτι; Fase móvel: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 86 foi o enantiômero de segunda eluição. O enantiômero de Exemplo 86, 8-cloro-1 -(4,4-difIuoro-1 -metiIpirrolidin-3-i 1)-2-( 1 H-tetrazol-1 -ilmetil)1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1, foi o enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z 407,1 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 271 nM.
18. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μιτι; Fase móvel: 7:3de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
19. Exemplo 87 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 μιτι; Fase móvel: 4:1 de
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181/208 dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 87 foi o enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 87, 8-cloro-1 -(4,4-difIuoro-1 -metiIpirrolidin-3-il)-2-[(4-metiI-2H-
1.2.3- triazol-2-il)metil]-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 420,2 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 37,8 nM.
20. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μιτι; Fase móvel: 60:40 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 120 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
21. Exemplo 88 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μιτι; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 88 foi 0 enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 88, 8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 - meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(5-meti I-
1.2.4- oxadiazol-3-il)metil]-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi 0 enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 420,5 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 261 nM.
22. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6 x 100 mm, 5 μιτι; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 200 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
23. Exemplo 89 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 μιτι; Fase móvel: 85:15 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 89 foi 0 enantiômero de segunda eluição. O enantiômero de Exemplo 89, 8-cloro-1-(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3il)-2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT
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1, foi o enantiômero de primeira eluição, LCMS m/z 434,8 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, não determinado.
24. Condições para HPLC analítica. Coluna: Chiral Technologies ChiralcelOJ-H, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 9:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
25. Exemplo 92 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies ChiralcelOJ-H, 5 pm; Fase móvel: 95:5 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 92 foi 0 enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 92, 8-cloro-1 -(3,3-difIuorotetra-hidro-2/-/-piran-4-il)-2-[(5-metiI-
1.3.4- tiadiazol-2-il) metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi 0 enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 436,5 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 33,7 nM.
26. Condições para HPLC analítica. Coluna: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6 x 100 mm, 5 pm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio); Contrapressão: 150 bar; Taxa de fluxo: 1,5 mL/minuto.
27. Exemplo 93 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 4:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 93 foi 0 enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 93, 8-cloro-1 -(3,3-difl uorotetra-h idro-2/-/-pi ran-4-i 1)-2-( 1H-
1.2.4- triazol-1-ilmetil)-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi 0 enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z 405,6 [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC50, 10,3 nM.
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28. Exemplo 94 foi isolado de uma mistura racêmica correspondente por meio de cromatografia de fluído supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 pm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. Exemplo 94 foi o enantiômero de primeira eluição. O enantiômero de Exemplo 94, 8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -iI)metiI]-1 -(3,3difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2, foi o enantiômero de segunda eluição, LCMS m/z445,3 (padrão de isótopo de cloro observado) [M+H]+, e exibiu os seguintes dados biológicos: LRRK2, WT IC5o, 9,35 nM.
Exemplo 95 [5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c1guinolin-2-il}metil)pirazin-2-il1metanol (95)
Figure BR112019018688A2_D0085
Figure BR112019018688A2_D0086
T3P, DIEA
Figure BR112019018688A2_D0087
Figure BR112019018688A2_D0088
Figure BR112019018688A2_D0089
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Etapa 1. Síntese de benzil 2-(5-metilpirazin-2-il)acetato [00255] Uma suspensão contendo ácido 2-(5-metilpirazin-2-il)acético (1,00 g, 6,57 mmols) e álcool benzílico (853 mg, 7,89 mmols, 0,820 mL) em tetra-hidrofurano (26,3 mL) foi tratada com A/,A/-di-isopropiletilamina (1,72 mL, 9,86 mmols) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano (50% de solução em A/,A/-dimetilformamida; 4,69 mL, 7,89 mmols). Os sólidos lentamente dissolvidos como a mistura de reação foram agitados em temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 80% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um óleo amarelo. Rendimento: 1,2 g, 76%. LCMS m/z 243,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).
Etapa 2. Síntese de benzil (5-metil-4-oxidoDÍrazin-2-il)acetato [00256] Uma solução de benzil 2-(5-metilpirazin-2-il)acetato (1,22 g, 5,03 mmols) em diclorometano (50 mL) foi colocado sob vácuo interno e um frasco de reação foi recarregado com nitrogênio; este procedimento foi realizada três vezes. A solução foi resfriada para 0°C e ácido mcloroperbenzoico (mCPBA; 886 mg, 5,13 mmols) foi adicionado em uma porção, enquanto mantém a temperatura de solução a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e foi agitada durante 20 horas, então ela foi saciada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 80% de acetato de etila em heptano) para produzir 0 produto como um óleo
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185/208 incolor, que se tornou um sólido branco após repouso. Estudos RMN NOE bidimensionais indicaram que este material foi o regioisômero desejado. Rendimento: 616 mg, 47%. LCMS m/z 259,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
[00257] O N-óxido regioisomérico foi também isolado (200 mg, 15%), bem como algum material de partida (205 mg, 17%).
Etapa 3· Síntese de benzil {5-[(acetilóxi)metil]pirazin-2-il]acetato [00258] Uma solução de benzil (5-metil-4-oxidopirazin-2-il)acetato (591 mg, 2,29 mmols) em anidrido acético (9,15 mL) foi aquecida a 70°C durante uma hora, e então a 100°C durante 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada para a temperatura ambiente, e 0 anidrido acético e ácido acético foram removidos sob vácuo, em um evaporador rotatório. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 70% de acetato de etila em heptano) forneceu 0 produto como um óleo amarelo. Rendimento: 392 mg, 57%. LCMS m/z 301,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 5,27 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Etapa 4. Síntese de ácido {5-[(acetilóxi)metil]pirazin-2-il]acético [00259] Uma mistura de benzil {5-[(acetilóxi)metil]pirazin-2-il}acetato (390 mg, 1,30 mmol) e paládio sobre carbono (150 mg, 10% de base de Pd) em acetato de etila (13,0 mL) foi colocado em um reator Hastelloy e a atmosfera foi purgada três vezes com nitrogênio, e então purgada três vezes com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob 2,10 kg/cm2 (2,10 kg/cm2 (30 psi)) de hidrogênio durante 2 horas, então ela foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com acetato de etila, e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para
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186/208 fornecer o produto como um óleo amarelo. Rendimento: 186 mg, 68% de recuperação de massa. Dados espectrais e análise cromatográfica de camada fina indicou que o produto foi contaminado com o produto de hidrogenólise do grupo acetóxi (~3:4 de metila para acetoximetila por RMN). Esta mistura foi levada para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 5· Síntese de [5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran4-Ü1-1 H-imidazo[4,5-c]guinolin-2-il]metil)pirazin-2-il]metil acetato [00260] Uma mistura de P10 (246 mg, 0,843 mmol) e ácido {5[(acetilóxi)metil]pirazin-2-il}acético (186 mg, 0,885 mmol, como uma mistura da etapa anterior) em tolueno (17,7 ml_) foi tratada com A/,A/-diisopropiletilamina (176 μΙ_, 1,01 mmol) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% de solução em acetato de etila; (1,51 ml_, 2,53 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante uma hora, e então a 110°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi então saciada por adição de solução de bicarbonate de sódio aquoso saturado, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano) forneceu dois produtos. O produto desejado foi obtido como um óleo marrom-claro. Rendimento: 206 mg, 50%. LCMS m/z
466,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,28 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,34 (dd, J = 12,0, 5,1 Hz, 1H), 3,73 (br s, 2H), 2,75 (br s, 1H), 2,48 (br s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,85 (br s, 1H), 1,74 (br s, 1H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Foi obtido também um sólido amarelo claro identificado como 0 produto desacetóxi 8-cloro-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (95A). Rendimento: 131 mg, 36%.
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Etapa 6· Síntese de [5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran4-ill-l H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il]metil)pirazin-2-il]metanol (95) [00261] A uma solução de [5-({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il}metil)pirazin-2-il]metil acetato (206 mg, 0,442 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (61,1 mg, 0,442 mmol). A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então ela foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. Cromatografia em sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de metanol em diclorometano) forneceu uma espuma amarela clara (151 mg). Este material foi recristalizado de dietil éter e heptano para fornecer o produto como um sólido amarelo claro. Rendimento: 130 mg, 69%. LCMS m/z
424.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,29 (s, 1H), 8,72-8,67 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 5,31 (brs, 1H), 4,87 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,34 (dd, J= 12,1,
5.2 Hz, 1H), 3,74 (br s, 2H), 2,91 (br s, 1H), 2,76 (br s, 1H), 2,48 (br s, 1H), 1,88 (br s, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Exemplo 96 8-cloro-2-{I5-(2H3)metilpirazin-2-il]metil]-1-í(2R,4R)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]-1 H-imidazof4,5-c]quinolina(96); [5-({8-cloro-1 -[(2R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4il]-1 H-imidazoí4,5-c]quinolin-2-il] (2H3)metil)pirazina-2-il]metanol (96B)
Figure BR112019018688A2_D0090
[00262] A 1,2 g de 8-cloro-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2R,4R)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (95A) (sólido amarelo) foi adicionado 5,7 g de ácido acético deuterado (CD3CO2D) em
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188/208 um primeiro recipiente. A mistura foi agitada a 120°C durante 20 horas e então concentrada. RMN de próton sugeriu > 90% de permuta D/H no grupo pirazina metila.
[00263] Em um segundo recipiente, 3,0 g de 8-cloro-2-[(5metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolona foi adicionado 50 mL de ácido acético deuterado. A mistura foi agitada a 120°C durante 24 horas e então concentrada.
[00264] Os resíduos concentrados do primeiro e segundo recipiente foram combinados e dissolvidos em 75 mL de ácido acético deuterado. Esta solução foi agitada a 120°C durante 24 horas e então concentradas. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de ácido acético deuterado e agitado a 120°C durante 24 horas e então concentrado. O resíduo foi dissolvido em 120 mL de acetato de etila e lavado com 60 mL de solução de carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 4,4 g de um sólido escuro.
[00265] Parte desta amostra, 2,4 g, foi dissolvida em 100 mL de ácido acético e agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de ácido acético e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas e então concentrado. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de acetato de etila, lavado com 80 mL de 3:1 de salmoura/hidróxido de amônio. Camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada para fornecer 2,4 g de uma cor escura, que foi purificado usando um método gradiente de etapa (20% de B mantido de 0 a 1,5 minutos, 20% a 70% de B de 1,5 a 10 minutos, e finalmente 70 a 100% de 10 a 12 minutos; com fase móvel A sendo 0,05% de ácido fórmico em água e fase móvel B 0,05% de ácido fórmico em acetonitrila) em uma coluna Phenomenex Gemini NX C18 150 mm x 21,2 mm; 5 μιτι em uma taxa de fluxo de 27
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189/208 mL/min. As frações coletadas foram liofilizadas para fornecer amostras de sólido macio esbranquiçado com um peso combinado de 2,12 g. [00266] Dados analíticos: [M+H]+ observado 411,178 (previsto 411,178); HPLC tempo de retenção 4,12 min em uma coluna C18100 mm x 3,0 mm 2,6 μιτι com 5% de B de 0 a 1,5 min, 5 a 100% de B de 1,5 a 4,0 min e mantido a 100% de 4,0 a 5,4 min (A 0,1% de ácido fórmico em água, B 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,69 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 2,47 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 1H), 1,85 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ensaios Biológicos
Ensaio LRRK2 [00267] Atividade de LRRK2 cinase foi medida usando tecnologiaLantha Screen de Invitrogen. LRRK2 truncado marcado com GST de Invitrogen (Cat. # PV4874) foi incubado com um substrato de peptídeo marcado com fluoresceína com base em ezrina/radixina/moesina (ERM), também conhecido como LRRKtídeo (Invitrogen cat. # PR8976A), na presença de uma resposta de composto. Após conclusão, o ensaio foi interrompido e detectado com um anticorpo anti-fosfo-ERM marcado com térbio (Invitrogen, cat. # PR8975A). O ensaio foi realizado sob o seguinte protocolo: A resposta de dose de composto foi preparada diluindo composto para uma concentração superior de 0,3 mM em 100% de DMSO e diluída em série em meio log em DMSO para fornecer uma curva de 11 pontos, concentrações finais de ensaio de 10Ox. Usando distribuidor acústico de eco, 60 nL de composto foi transferido para uma placa de 384 cavidades Corning de baixo volume. 3 pL de uma solução de trabalho de substrato (200 nM de LRRKtídeo, 2 mM de ATP) preparada em tampão de ensaio
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190/208 (50 mM de HEPES, pH 7,5, 3 mM de MgCL, com 2 mM de DTT e 0,01% de Brij35 adicionado fresco) foi adicionado à 60 nl_ de placa de ensaio de composto. A reação de cinase foi iniciada com 3 μΙ_ de uma solução de trabalho de enzima LRRK2 em uma concentração de 4 pg/mL. As concentrações de reação final foram 100 nM de LRRKtídeo, 1 mM de ATP, 2 pg/mL de enzima LRRK2 e uma resposta de dose de composto com uma dose superior de 3 pM. A reação foi deixada progredir em temperatura ambiente durante 30 minutos e então parada com a adição de 6 pL de tampão de detecção (20 mM de Tris pH 7,6, 0,01% de NP40, 6 mM de EDTA com 2 nM de anti-fosfo-ERM marcada com térbio). Após uma incubação de uma hora em temperatura ambiente, a placa foi lida em um Envision com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e uma emissão de leitura em ambos 520 nm e 495 nm. A relação da emissão de 520 nm e 495 nm foi usada para analisar os dados. Inibição de G2019S LRRK2 mutante (Invitrogen cat. # PV4881) foi medida no exato mesmo método. Todas as concentrações finais de ATP de substrato e enzima foram as mesmas.
Tabela 3. Nome IUPAC e dados biológicos para os exemplos 1 a
Exemplo Número Nome IUPAC LRRK2, WT IC5o (nM); (Número de determinações) LRRK2, G2019S IC50 (nM); (Número de determinações)
1 [(2S,4fí)-4-(8-cloro-2-etil-1 Himidazo[4,5-c] quinolin-1 -il)tetrahidro-2/-/-piran-2-il] acetonitrila 10,2 (2) 8,87 (1)
2 [(2fí,4S)-4-(8-cloro-2-etil-1 Himidazo[4,5-c] quinolin-1 -il)tetrahidro-2/-/-piran-2-il] acetonitrila 1530 (2) N.D.a
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3 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-2-[(4-metil-2/7-1,2,3-triazol-2il)metil]-1 /7-imidazo [4,5c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1 31,8 (5) N.D.
4 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-2-[(4-metil-2/7-1,2,3-triazol-2il)metil]-1 /7-imidazo [4,5c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2 17,6 (5) 3,31 (1)
5 8-cloro-1-[(4S)-3,3-difluorotetra- hidro-2/7-piran-4-il]-2-[(5-metil- 1,2-oxazol-3-il)metil]-1 H- imidazo[4,5-c]quinolina 14,6 (2) 9,41 (1)
6 2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 [(3/7)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8carbonitrila, sal formiato 6,39 (2) 11,3 (1)
7 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro2/7-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 /7-imidazo [4,5c]quinolina, ENT 1 47,9 (2) 39,7 (1)
8 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro2/7-piran-4-il)-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 /7-imidazo [4,5c]quinolina, ENT 2 11,8 (2) 11,6 (1)
9 1-[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2A7- piran-4-il]-2-[(1 -metil-1 /7-1,2,3- triazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)- 1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina 11,8 (2) 5,55 (1)
10 [c/s-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 Himidazo[4,5-c] quinolin-1 -il)tetrahidro-2/7-piran-2-il] acetonitrila, ENT 1 1790 (2) N.D.
11 [c/s-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 Himidazo[4,5-c] quinolin-1 -il)tetrahidro-2/7-piran-2-il] acetonitrila, ENT 2 18,0 (2) 5,06 (1)
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12 8-(difluorometil)-2-[(4-metóxi-1 Hpirazol-1 -il)metil]-1 -[(2H,4H)-2metiltetra-hidro-2/7-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina 8,77 (2) 4,38 (1)
13 8-(difluorometil)-2-[(5metilpirazin-2-il) metil]-1 [(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina 9,72 (3) 7,77 (2)
14 {8-cloro-1-[(2H,4R)-2-metiltetra- hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il}(5metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 1 14,2 (3) 12,8 (3)
15 {8-cloro-1-[(2H,4R)-2-metiltetra- hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il}(5metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 2 16,3 (3) 18,4 (3)
16 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -metilpirrolidin-3il)-8-f luoro-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 /-/-imidazo[4,5-c] quinolina, ENT 1 731 (2) N.D.
17 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -metilpirrolidin-3il)-8-fluoro-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c] quinolina, ENT 2 6,49 (2) 7,57 (1)
18 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-8-fluoro-2-[(4-metil-1 H-1,2,3triazol-1 - i I) meti I]-1 H-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 1 263 (2) N.D.
19 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-8-fluoro-2-[(4-metil-1 H-1,2,3triazol-1 -il) metil]-1 H-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 2 5,43 (2) 8,12 (1)
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20 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 1 4,12 (2) 3,31 (1)
21 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 2 235 (2) N.D.
22 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-{[4(metoximetil)-l /7-1,2,3-triazol-1 -il] metil}-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 138 (3) N.D.
23 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-{[4(metoximetil)-l /7-1,2,3-triazol-1 -il] metil}-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 2,35 (2) 1,35 (1)
24 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-(1 /7-1,2,4triazol-1 - i I meti I)-1 /-/-imidazo[4,5-c] quinolina, ENT 1 2,77 (3) 1,19 (1)
25 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-(1 /7-1,2,4triazol-1 - i I meti I)-1 /-/-imidazo[4,5-c] quinolina, ENT 2 318 (2) N.D.
26 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il) -2-[(4-metóxi-1 Hpirazol-1 -il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 1 5,90 (1) N.D.
27 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il) -2-[(4-metóxi-1 Hpirazol-1 -il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 2 29,1 (3) 20,3 (1)
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28 8-fluoro-2-[(2-metilimidazo[2,1t>][1,3,4] tiadiazol-6-il)metil]-1 [(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-1 /7-imidazo[4,5-c] quinolina, sal formiato 7,18 (2) 4,59 (1)
29 2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 [(2fí,4/=?)-2-metiltetra-hidro-2/7piran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 Himidazo[4,5-c]quinolina 6,47 (6) 4,13 (5)
30 2-ciclopenti I-1 -[(2fí,4fí)-2metiltetra-hidro-2/7-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila, sal formiato 20,6 (2) 22,0 (2)
31 [c/s-4-(8-cloro-2-metil-1 Himidazo[4,5-c] quinolin-1 -il)tetrahidro-2/7-piran-2-il] acetonitrila, ENT 1 7,86 (2) 8,67 (1)
32 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil]-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1 4,59 (2) 5,98 (1)
33 2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 [(3/7)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8carbonitrila 8,35b (2) 6,82b (1)
34 1 -[(3fí)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-2-[(5metil-2/7-tetrazol-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila, sal formiato 5,53 (2) 5,04 (1)
35 2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]- 1 -[(3fí)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8carbonitrila, sal formiato 7,57 (2) 6,17 (1)
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36 2-[(4-metóxi-1 /7-pirazol-1 -i l)metil]1 -[(3fí)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8carbonitrila, sal formiato 5,00 (2) 4,63 (1)
37 1 -[(3fí)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-2-[(5metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]- 1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila 5,26 (2) 12,6 (1)
38 2-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metil]- 1 -[(3fí)-1 -metilpirrol idin-3-i l]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8carbonitrila 7,49 (2) 12,9 (1)
39 1 -[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2/7piran-4-il]-2-{[5- (trifluorometil)pirazin-2-il]metil}- 1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila, sal formiato 17,4 (4) 9,30 (3)
40 8-cloro-2-[(6-metilpirimidin-4il)metil]-1 -[(3fí)-1 -metilpirrol idin-3il]-1 /7-imidazo[4,5-c] quinolina 9,73 (2) 13,9 (1)
41 2-[(4-metóxi-1 /7-pirazol-1 -I l)metil]- 1 -[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2/7piran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 Himidazo[4,5-c]quinolina 11,1 (2) 3,87 (1)
42 8-cloro-2-[(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il) metil]-1 -[(3fí)-1 metilpirrolidin-3-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina 12,9 (2) 26,0 (1)
43 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-(1 /7-1,2,4triazol-1 - i I meti I)-1 /7-imidazo[4,5-c] quinolina, sal trifluoroacetato 5,87 (2) 8,53 (1)
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44 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-{[4(metoximetil)-l /7-1,2,3-triazol-1 -il] metil}-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, sal trifluoroacetato 6,02 (2) 4,53 (1)
45 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, sal trifluoroacetato 8,13 (2) 5,82 (1)
46 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il)-2-[(4-metil-1 H- 1,2,3-triazol-1 -il)metil]-1 H- imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 9,31 (2) 7,66 (1)
47 8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 /7-1,2,3triazol-1 - i I) meti I]-1 -(4,4-d if I uoro-1 metilpirrolidin-3-il) -1Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 2,80 (2) 1,42 (1)
48 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-1 H- 1,2,3-triazol-1 -il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 3,27 (2) 0,938 (1)
49 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil-2/7tetrazol-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 4,48 (2) 1,34 (1)
50 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5metilpirazin-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 5,06 (2) 1,11 (1)
51 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metil]-1 /7-imidazo [4,5c]quinolina, ENT 1 5,78 (2) 3,49 (1)
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52 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 2 15,1 (2) 12,9 (1)
53 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -metí Ipi rrol id i n-3il)-8-fluoro-2-{[4-(metoximetil)-1 H- 1,2,3-tr iazol-1 -i I] metí I}-1Himidazo[4,5-c] quinolina, ENT 2 7,51 (2) 7,49 (1)
54 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol- 1 -i I meti I)-1 /-/-imidazo[4,5- c]quinolina, ENT 2 10,3 (1) N.D.
55 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il)-2-{[4-(metoximetil)- 1 F/-1,2,3-triazol-1 -il]metil}-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 11,3 (3) 6,49 (1)
56 2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil]-1-[(3fí)-1-(2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila 6,46 (2) 6,48 (1)
57 2-[(4-metóxi-1 /-/-pirazol-1 -i l)metil]1-[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina-8-carbonitrila, sal formiato 7,43 (2) 5,40 (1)
58 8-cloro-1-[(2fí,4/:?)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol2-ilmetil)-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, sal formiato 5,35 (2) 3,00 (1)
59 8-cloro-1-[c/s-2- (difluorometil)tetra-hidro-2/-/piran-4-il]-2-[(5-metil-1,2-oxazol3-il)metil]-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 1 6,60 (2) 8,16 (1)
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 201/231
198/208
60 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il)-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metil]-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina, ENT 1 11,4 (2) 16,3 (1)
61 1-[(2fí,4/=?)-2-metiltetra-hidro-2/7- piran-4-il]-2-(1,3-tiazol-2-ilmetil)- 1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila, sal formiato 5,79 (2) 4,17 (1)
62 8-cloro-1 -[(3fí)-1 -m eti Ipi rro I id i n-3il]-2-[(4-metil-1 /7-1,2,3-triazol-1 il)metil]-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina 5,78 (3) 6,50 (1)
63 1 -[(2/7,4/7)-2-metiltetra-hidro-2/7piran-4-il]-2-(1,2,3-tiadiazol-4ilmetil)-8-(trif luorometil)-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, sal formiato 6,96 (2) 3,04 (1)
64 8-fluoro-1-[(2/=?,4/=?)-2-metiltetrahidro-2/7-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol2-ilmetil)-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina, sal formiato 9,80 (2) 6,87 (1)
65 2-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-1 [c/s-3-fluoro ciclopentil]-1 /7imidazo[4,5-c]quinolina-8carbonitrila 8,56 (2) 6,33 (1)
66 1 -[(2/7,4/7)-2-metiltetra-hidro-2/7piran-4-il]-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 ilmetil)-8-(trif luorometil)-1 Himidazo[4,5-c]quinolina 8,32 (2) 8,01 (1)
67 8-cloro-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrol idin-3il]-1 /7-imidazo [4,5-c]quinolina 8,03 (3) 8,55 (1)
68 1-[c/s-3-fluorociclopentil]-2-[(5metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8carbonitrila 8,32b (2) 12,3b (2)
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 202/231
199/208
69 1 -[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-2-(1,3-tiazol-4-ilmetil)8-(trifluorometil)-1 /7-imidazo[4,5c]quinolina, sal formiato 7,39 (2) 3,33 (1)
70 2-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)metil]-1-[(2/=?,4/=?)-2-metiltetrahidro-2/7-piran-4-il]-8(trifluorometil)-l /7-imidazo[4,5-c] quinolina 13,7 (2) 7,59 (1)
71 8-cloro-1-(2,2-dimetiltetra-hidro- 2/7-piran-4-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol- 1 -ilmetil)-1 /7-imidazo [4,5- c]quinolina, sal formiato 13,7 (2) 11,9 (2)
72 8-cloro-1-(2,2-difluoropropil)-2[(4-metóxi-1 /7-pirazol-1 -i l)meti I]1 /7-imidazo[4,5-c] quinolina, sal formiato 12,1 (2) 7,17 (1)
73 8-fluoro-1-[(2/=?,4/=?)-2-metiltetrahidro-2/7-piran-4-il]-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]metil}1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, sal formiato 16,9 (2) 13,0 (1)
74 1-[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2H- piran-4-il]-2-[(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)metil]-8- (trifluorometil)-l /7-imidazo[4,5-c] quinolina 26,1 (2) 13,5 (1)
75 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro2/7-piran-4-il)-2-[(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il) metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 25,7 (2) 26,5 (1)
76 2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 [(2fí,4fí) -2-metiltetra-hidro-2/7piran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 Himidazo[4,5-c]quinolina 17,3 (2) 12,0 (1)
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200/208
77 8-cloro-1-[c/s-3-fluorociclopentil]2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina, sal formiato 13,0 (2) 11,8 (1)
78 3-{8-cloro-1-[(2fí,4fí)-2-metiltetra- hidro-2A/-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il}-2metilpropanonitrila, DIAST 2 25,8 (2) 13,2 (1)
79 8-fluoro-1-[c/s-3-fluorociclopentil]- 2-(1,2,3-tiadiazol-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c] quinolina, ENT 2 9,73 (3) 9,75 (1)
80 3-{8-cloro-1-[(2fí,4fí)-2-metiltetra- hidro-2A/-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2iljpropanonitriIa, sal formiato 9,40 (2) 11,3 (2)
81 1 -[(2fí,4fí)-2-metiltetra-hidro-2A/piran-4-il]-2-[(5-metil-2/-/-tetrazol2-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, sal formiato 16,9 (2) 7,50 (1)
82 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-1 H- 1,2,3-tr iazol-1 -il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, sal trifluoroacetato 6,33 (2) 4,64 (1)
83 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-(1 /7-tetrazol- 1 -i I meti I)-1 /-/-imidazo[4,5c]quinolina, sal trifluoroacetato 7,91 (2) 11,6 (1)
84 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(1 -metil-1 H- 1,2,4-triazol-3-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, sal trifluoroacetato 10,2 (2) 18,2 (1)
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 204/231
201/208
85 1 -(4,4-d if I uo ro-1 -meti Ipi rrol id i n-3il)-8-fluoro-2-[(2-metilimidazo[2,1t>][1,3,4] tiadiazol-6-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina, ENT 1 2,62 (2) 3,31 (1)
86 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-(1 /7-tetrazol1-ilmetil)-1/-/-imidazo [4,5-c] quinolina, ENT 2 6,66 (2) 4,40 (1)
87 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2H- 1,2,3-triazol-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 7,04 (2) 4,51 (1)
88 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 9,25 (2) 8,16 (1)
89 8-cloro-1 -(4,4-d if luoro-1 metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2 13,9 (2) 8,03 (1)
90 8-(difluorometil)-1 -[(2fí,4fí)-2metiltetra-hidro-2/7-piran-4-il]-2[(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1il)metil]-1 H-imidazo[4,5c]quinolina, sal trifluoroacetato 14,7 (2) 7,32 (1)
91 8-(difluorometil)-2-[(5-metil-1,2oxazol-3-il)metil]-1-[(2H,4H)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, sal trifluoroacetato 18,0 (4) 8,40 (3)
92 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro2H-piran-4-il)-2-[(5-metil-1,3,4tiadiazol-2-il) metil]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1 10,9 (3) 6,91 (1)
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202/208
93 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro- 2/7-piran-4-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol- 1 -i I meti I)-1 /7-imidazo[4,5- c]quinolina, ENT 1 11,9 (3) 8,70 (1)
94 8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 /7-1,2,3triazol-1 -il)metil]-1 -(3,3difluorotetra-hidro-2/7-piran-4-il)- 1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT- 1 6,35 (3) 6,48 (1)
95 [5-({8-cloro-1-[(2H,4H)-2metiltetra-hidro-2/7-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il} metil)pirazin-2-il]metanol 4,60 (13) 3,50 (4)
95A 8-cloro-2-[(5-metilpirazin-2il)metil]-1 -[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1Himidazo[4,5-c]quinolina 7,32 (6) 6,06 (5)
96 8-cloro-2-{[5-(2H3)metilpirazin-2il]metil}-1 -[(2R,4R)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1Himidazo[4,5-c]quinolina 3,21 (1) 2,16 (1)
a. Não determinado
b. Neste caso, os dados biológicos foram obtidos usando o sasl de formiato do exemplo.
Depuração intrínseca (CLmt) em Microssomas de Fígado Humano [00268] Incubações (em duplicado) continham 95A ou 96, ou ambos 95A e 96 nas concentrações finais de 1 μΜ, microssomos hepáticos humanos (BD Biosciences Bedford, MA, proteína CYP 0,25 μΜ equivalente a 0,801 mg/mL de concentração de proteína), NADPH (1.3 mM), MgCÍ2 (3.3 mM) e tampão de fosfato de potássio (100 mM, pH 7.4). O volume de reação final (500 μΙ_) continha DMSO a 0,003%, acetonitrila a 0,5%. As incubações foram conduzidas a 37°C e alíquotas (50 μΙ_) foram removidas a 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos e interrompidas bruscamente pela adição a padrão interno de espectrometria de massa
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203/208 (MS) contendo acetonitrila fria (200 μΙ_). Incubações interrompidas bruscamente foram agitadas em vórtice durante 1 minuto seguido por centrifugação a 3000 rpm por 5 minutos em temperatura ambiente (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). O sobrenadante (150 μΙ_) foi em seguida removido e adicionado a uma placa de injeção de 96 cavidades profundas contendo 150 μΙ_ de água com 0,1% de ácido fórmico (v/v), as placas foram tamponadas e agitadas em vórtices durante 1 minuto e subsequentemente analisados usando LC-MS/MS como descrito abaixo. As incubações de controle foram preparadas similarmente sem adicionar o cofator NADPH ao monitor para qualquer metabolismo non-CYP/FMO. Curvas padrões discretas (0,5-2000 nM) foram preparadas, processadas e analisadas como descrito acima.
[00269] A quantidade de substrato (95A ou 96) e metabólito (95 ou 96B) foi medida e os resultados são mostrados nas Tabelas 4a e Tabela 4b. O Exemplo 96 tem uma depuração intrínseca diminuída (meia-vida aumentada = T1/2) em comparação com a forma não deuterada correspondente (95A), que pode ser benéfica (por exemplo, diminuição da dose) enquanto mantém propriedades benéficas. Além disso, 0 Exemplo 96 tem uma menor taxa de formação de metabólito (96B) em comparação com 0 metabólito não deuterado (95) formado a partir do Exemplo 95A. No experimento de substratos combinados (competição), 0 Exemplo 96 mostra uma depuração intrínseca diminuída (aumento de T1/2) em comparação com sua forma não deuterada correspondente (95A), e tem uma menor taxa de formação de metabólito em comparação com a forma não-deuterada (95A ).
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204/208
Tabela 4a: CLint no ensaio de microssoma de fígado humano usando substratos individuais
Exemplo CLint (pL/min/mg) T1/2 (min) Taxa de metabolite (nmol/min/mg)
95A 15,98 54,4 8,54
96 6,68 90,4 1,10
Tabela 4b: CLint no ensaio de microssoma de fígado humano usando substratos combinados - competição
Exemplo j||ilÍiB|g|g|g|g||g (pL/min/mg) T1/2 (min) Taxa de metabólito (nmol/min/mg)
95A e 96 (por 95A) 13,98 65,9 7,39
95A e 96 (por 96) 6,86 126,6 1,65
Depuração intrínsica (CLint) em Microssomas hepáticos de Macaco Cinomolgo [00270] As incubações (em duplicado) continham 95A ou 96, ou ambos 95A e 96 nas concentrações finais de 1 μΜ, microssomas hepáticos de macacos cinomolgos agrupados (Xenotech, LLC, Lenexa, KS, proteína CYP a 0,25 μΜ equivalente a 0,21 mg/mL de concentração de proteína), NADPH (1,3 mM), cloreto de magnésio (3,3 mM) e tampão fosfato de potássio (100 mM, pH 7,4). O volume final da reação (500 pL) continha DMSO a 0,003% e acetonitrila a 0,5%. As incubações foram realizadas a 37°C e alíquotas (50 pL) foram removidas a 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos e interrompidas bruscamente pela adição a padrão interno de espectrometria de massa (MS) frio (200 pL). Incubações interrompidas bruscamente agitadas em vórtice durante 1
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205/208 minuto seguido de centrifugação a 3000 rpm por 5 minutos em temperatura ambiente (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). O sobrenadante (150 μΙ_) foi em seguida removido e adicionado a uma placa de injeção de 96 cavidades profundas contendo 150 μΙ_ de água com ácido fórmico a 0,1% (v/v). As placas foram tampadas e agitadas em vórtice durante 1 minuto e subsequentemente analisadas usando LC-MS/MS como descrito abaixo. As incubações de controle foram preparadas de maneira semelhante, sem adicionar o cofator NADPH ao monitor, para qualquer metabolismo não CYP/FMO. Curvas padrões discretas (0,5-2000 nM) foram preparadas, processadas e analisadas como descrito acima.
[00271] A quantidade de substrato (95A ou 96) e metabólito (95 ou 96B) foi medida e os resultados são mostrados nas Tabelas 5a e Tabela 5b. O Exemplo 96 tem uma depuração intrínseca diminuída (meia-vida aumentada = T1/2) em comparação com a forma não-deuterada correspondente (95A), que pode ser benéfica (por exemplo, diminuição da dose) enquanto mantém propriedades benéficas. Além disso, 0 exemplo 96 tem uma formação menor de metabólito (96B) em comparação com a forma não deuterada (95A). No experimento de substratos combinados (competição), 0 exemplo 96 mostrou uma tendência similar, quando comparado às incubações de substrato individual. O Exemplo 96 mostrou uma depuração intrínseca diminuída (meia-vida aumentada = T1/2) em comparação com a forma indiferenciada correspondente (95A), e tem uma menor taxa de formação de metabólito em comparação com a forma não deuterada (95A).
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206/208
Tabela 5a: CLint no ensaio de microssoma de fígado de macaco usando substratos individuais
Exemplo CLint (pL/min/mg) T1/2 (min) Taxa de metabolite (nmol/min/mg)
95A 215,1 15,3 109,05
96 150,7 21,9 22,83
Tabela 5b: CLint no ensaio de microssoma de fígado de macaco usando substratos combinados - competição
Exemplo ill·^ (pL/min/mg) ΙΙ·ΙΙΙΙΙΙΙ (min) Taxa de metabolite (nmol/min/mg)
95A e 96 (por 95A) 192,8 17,2 97,19
95A e 96 (por 96) 110,4 29,9 25,19
Cinética da Enzima em Microssomas de Fígado Humano [00272] As incubações (em triplicado) continham 95A ou 96 (1 - 1000 μΜ, concentrações finais), microssomas hepáticos humanos reunidos (BD Biosciences, Bedford, MA, concentração de proteína de 0,25, NADPH (1,3 mM), cloreto de magnésio (5 mM) Tampão de fosfato de potássio (100 mM, pH 7,4). O volume final da reação (100 pL) continha acetonitrila a 1% e as incubações foram realizadas a 37°C. Em momentos de 15 minutos para 95A, ou 30 minutos para 96, 50 pL do incubado foram interrompidos bruscamente pela adição de 200 pL de acetonitrila fria contendo ácido fórmico a 0,1%(v/v) e padrão interno de espectrometria de massa (MS). As amostras interrompidas bruscamente foram agitadas em vórtice durante 1 minuto seguido de centrifugação a 3000 rpm por 5 minutos em temperatura ambiente (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). O sobrenadante (150
Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 210/231
207/208 μΙ_) foi colocado em um bloco de amostra de injeção limpo e secado sob gás nitrogênio, e em seguida reconstituído com 150 mL de água contendo ácido fórmico a 0,1% (v/v). As placas foram tampadas e agitadas em vórtice durante 1 minuto e subsequentemente analisadas usando LC-MS/MS como descrito abaixo. A formação dos metabolites 95 (do substrato 95A) e 96B (do substrato 96) foi quantificada usando uma curva padrão (0,5-5000 nM) gerada usando um padrão sintético do substrato 95. As amostras de curva padrão foram preparadas, processadas e analisadas como descrito acima.
[00273] A cinética da formação do metabolite 95 ou 96B determinada em microssomas do fígado humano é mostrada na Tabela 6. Novamente neste exemplo, o Exemplo 96 tem uma depuração intrínseca diminuída em comparação com a forma não-deuterada correspondente (95A), que pode ser benéfica (por exemplo, dosagem reduzida), mantendo as propriedades benéficas.
Tabela 6: Parâmetros cinéticos para formação de metabólitos 95 ou 96B a partir dos substratos 95A ou 96, respectivamente, nos microssomas hepáticos humanos
Exemplo Km (μΜ) Vmax (nmol/min/mg) CLint ^L/min/mg)
95A 15,23 0,229 15,06
96 64,93 0,0554 0,85
Análises LC-MS/MS para dados relatados em Tabelas 4a, 4b, 5a,
5b e 6 [00274] O desaparecimento dos substratos 95A e 96 e a formação dos metabólitos 95 ou 96B foram determinados usando um sistema LCMS/MS que é composto por um espectrômetro de massa triplo quadrupolo AB Sciex 6500 equipado com uma fonte de eletropulverização (AB Sciex, Framingham, MA) e Agilent Technologies
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Infinity 1290 (Santa Clara, CA). Um gradiente binário foi empregado com uma vazão de 0,500 mL/min, usando ácido fórmico a 0,1% em água como fase móvel aquosa (solvente A) e ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila (solvente B) como fase orgânica. O perfil do gradiente de LC começa com solvente B a 5%, que foi aumentado para B a 98% por 2 minutos e, em seguida, mantido por 0,20 minutos e retornou às condições iniciais (5% de B) por 0,5 minutos, para um tempo total de execução de 3,00 minutos. A coluna analítica utilizada foi um Phenomenex Kinetex 2,6 μιτι, 2,1 x 50 mm (Phenomenex, Torrance, CA), com um volume de injeção de 10 μΙ_. O espectrômetro de massa foi operado em modo positivo com a temperatura da fonte ajustada em 500°C, a voltagem de ionização ajustada em 4,5 kV. Foram utilizadas as seguintes transições MS/MS: para o substrato 95A (408 310), substrato 96 (411 313), metabólito 95 (424->326) e metabólito 96B (426 328). Os analitos foram quantificados usando o software
Analyst, versão 1.6.2 ou anterior (AB Sciex, Framingham, MA).
[00275] Ao longo desta aplicação, várias publicações são referenciadas. As divulgações dessas publicações na íntegra são aqui incorporadas por referência a esta aplicação para todos os fins.
[00276] Será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo ou espírito da invenção. Outras modalidades da invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção, descritos aqui. Pretende-se que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados apenas como exemplos, com o real escopo e espírito da invenção sendo indicados pelas reivindicações a seguir.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula I
    Figure BR112019018688A2_C0001
    em que
    R1 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, ciclobutila, ciclopentila,
    Figure BR112019018688A2_C0002
    Figure BR112019018688A2_C0003
    Figure BR112019018688A2_C0004
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 213/231
  2. 2/14
    R2 é selecionado do grupo que consiste em 2,2difluoropropila,
    Figure BR112019018688A2_C0005
    Figure BR112019018688A2_C0006
    e
    R3 é selecionado do grupo que consiste em fluoro, cloro, ciano, difluorometila e trifluorometila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Composto selecionado do grupo que consiste em:
    [(2S,4R)-4-(8-cloro-2-etil-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) tetra-hidro-2/7-piran-2-il]acetonitrila;
    [(2R,4S)-4-(8-cloro-2-etil-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) tetra-hidro-2/7-piran-2-il]acetonitrila;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2/-7-1,2,3triazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2/-7-1,2,3triazol-2-il)metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2;
    8-cloro-1-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2/7-piran-4-il]-2-[(5metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 -[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]1 H-imidazo [4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2/7-piran-4-il)-2-[(5metilpirazin-2-il) metil]-1 /7-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 214/231
  3. 3/14
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5metilpirazin-2-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(1 -metil-1 H-
    1.2.3- triazol-4-il) metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    [c/s-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila, ENT 1;
    [c/s-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila, ENT 2;
    8-(difluorometil)-2-[(4-metóxi-1 /-7-pi razol-1 - i I) meti I]-1 [(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-(difluorometil)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2H,4H)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    {8-cloro-1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c] quinolin-2-il}(5-metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 1;
    {8-cloro-1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il}(5-metilpirazin-2-il)metanol, DIAST 2;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-( 1H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-( 1 H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-[(4-meti I-1H-
    1.2.3- triazol-1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-[(4-meti I-1H-
    1,2,3-triazol-1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin2-il) metil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin2-il) metil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)1 H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 215/231
  4. 4/14
    8-cloro-1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metóxi1 H-pirazol-1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metóxi1 H-pirazol-1-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-fluoro-2-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6- i I) meti I]-1 [(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2-ciclopentil-1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    [c/s-4-(8-cloro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrila, ENT 1;
    1 -(4,4-dif luoro-1 -metilpi rrol idi n-3-i l)-2-[(5-meti I-1,2,4-oxadiazol3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1;
    2-[(5-meti Ipi razi n-2-i I) metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrol idin-3-il]-1Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    1- [(3H)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-
    1H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    2- [(3-meti I-1,2-oxazol-5-i l)meti I]-1 -[(3Λ?)-1 -meti Ipi rrolidi n-3-i I]-
    1H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -i I) meti I]-1 -[(3H)-1 -meti Ipi rrol idi n-3il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    1 -[(3H)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l]-2-[(5-meti I-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 216/231
  5. 5/14
    2-[(5-meti I-1,3-oxazol-2-i I) meti I]-1 -[(3 Λ?)-1 - meti Ipi rrol idi n-3-i I]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-{[5-(trifluorometil) pirazin-2-il] metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrolidin3-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2-[(4-metóxi-1 /-7-pi razol-1 -i I) meti I]-1 -[(2Λ?,4 ^?)-2-meti Itetrahidro-2H-piran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-i I) meti I]-1 -[(3 F?)-1 metilpirrolidin-3-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)1 H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(4-metil1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I) meti I]-1 -(4,4dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(4-meti I-1H-
    1,2,3-triazol-1-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metil-2Htetrazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-[(5-metilpirazin2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 217/231
  6. 6/14
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-{[4(metoximetil)-l H-1,2,3-triazol-1 -il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(3,3-dif I uorotetra-h idro-2/-/-pi ran-4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-{[4(metoximetil)-l H-1,2,3-triazol-1 -il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 -[(3H)-1 -(2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 -i I) meti I]-1 -[(2H,4H)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3tiazol-2-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1-[c/s-2-(difluorometil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil1,2-oxazol-3-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3-tiazol-2ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-1 -[(3 Λ?)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l]-2-[(4-meti I-1 H-1,2,3triazol-1 -i I) meti I]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,2,3tiadiazol-4-ilmetil)-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-fluoro-1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1,3tiazol-2-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-1 -[c/s-3-fluorociclopentil]-1 Himidazo[4,5-c] quinolina-8-carbonitrila;
    1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-(1 H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 218/231
  7. 7/14
  8. 8-cloro-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrolidin3-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    1- [c/s-3-fluorociclopentil]-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-
    1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    1 -[(2H,4H)-2-meti ltetra-h idro-2H-pi ran-4-i l]-2-( 1,3-tiazol-4ilmetil)-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2- [(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-1-[(2H,4H)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(2,2-di meti ltetra-h id ro-2/-/-pi ran-4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(2,2-difluoropropil)-2-[(4-metóxi-1 H-pirazol-1 il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-fluoro-1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    1- [(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-1,3,4tiadiazol-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil-
    1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    2- [(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro2H-piran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1-[c/s-3-fluorociclopentil]-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    3- {8-cloro-1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il}-2-metilpropanonitrila, DIAST 2;
    8-f I uoro-1 -[c/s-3-f I uorociclopenti l]-2-( 1,2,3-tiadiazol-4ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    3-{8-cloro-1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il}propanonitrila;
    1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5-metil-2Htetrazol-2-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 219/231
    8/14
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(4-meti I-1H-
    1.2.3- triazol-1 - i I) meti I]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-tetrazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[( 1 -meti I-1H-
    1.2.4- triazol-3-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(2-metilimidazo [2,1 -£>][1,3,4]tiadiazol-6-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-tetrazol-1 ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-difluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2H-
    1.2.3- triazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-[(5-meti I-1,3,4tiadiazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-(difluorometil)-1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]2-[(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -i I) meti I]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-(difluorometil)-2-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1-[(2H,4H)2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina; 8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil-
    1.3.4- tiadiazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-1 -(3,3-dif I uorotetra-h idro-2/-/-pi ran-4-i 1)-2-( 1 H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    8-cloro-2-[(4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil]-1 -(3,3difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina; e [5-({8-cloro-1 -[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 Himidazo[4,5-c]quinolin-2-il} metil)pirazin-2-il]metanol ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 220/231
  9. 9/14
    8-cloro-1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)1H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrolidin-3-il]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5metilpirazin-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2/-7-1,2,3triazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2;
    1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(1 -meti I-1H-
    1,2,3-triazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina; [(2S,4H)-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila;
    8-(difluorometil)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2H,4H)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(5-meti I-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1;
    8-fluoro-2-[(2-metilimidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazol-6- i I) meti I]-1 [(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    2-[(5-meti Ipi razi n-2-i I) meti I]-1 -[(3H)-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I]-1Himidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    1 -[(3H)-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l]-2-[(5-meti I-1,3,4-tiadiazol-2il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    1- [(3H)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-
    1H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    2- [(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 221/231
  10. 10/14 [c/s-4-(8-cloro-2-ciclobutil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrila, ENT 2;
    1- (4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-8-fluoro-2-[(5-metilpirazin-
    2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-[(4-meti I-1H-
    1.2.3- triazol-1 -il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2; e
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-8-f I uoro-2-( 1H-1,2,4triazol-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em
    8-cloro-1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)1 H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    2- [(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrolidin-3-il]-
    1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5metilpirazin-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2/-7-1,2,3triazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2;
    1 -[(2H,4H)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(1 -meti I-1H-
    1.2.3- triazol-4-il)metil]-8-(trifluorometil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    [(2S,4H)-4-(8-cloro-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 il)tetra-hidro-2H-piran-2-il]acetonitrila;
    8-(difluorometil)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-1-[(2H,4H)-2metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina;
    8-cloro-1-[(4S)-3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-[(5metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina; e
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(5-meti I-1,2,4
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 222/231
  11. 11/14 oxadiazol-3-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 1;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em
    8-cloro-1-(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-{[4-(metoximetil)1 H-1,2,3-triazol-1-il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    8-cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti I pi rrol idi n-3-i I )-2-( 1 H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    2-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]-1 -[(3H)-1 -metilpirrolidin-3-il]1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila;
    8-cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5metilpirazin-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2; e
    1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-[(4-meti I-2/-7-1,2,3triazol-2-il)metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta 8cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i l)-2-{[4-(metoxi meti I)-1 H-1,2,3triazol-1 -il]metil}-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta 8cloro-1 -(4,4-dif I uoro-1 -meti Ipi rrol idi n-3-i 1)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-
    1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 1;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta 2-[(6meti Ipi ri m idi n-4-i I) meti I]-1 -[(3H)-1 -metil pi rrol idi n-3-i I]-1 H-imidazo[4,5c]quinolina-8-carbonitrila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta 8cloro-1-(3,3-difluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-[(5-metil pirazin-2-il) metil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, ENT 2;
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 223/231
  12. 12/14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta 1(4,4-difluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-2-[(4-metil-2/-/-1,2,3-triazol-2-il)metil]-
    1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina-8-carbonitrila, ENT 2;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    R1 é etila,
    Figure BR112019018688A2_C0007
    Figure BR112019018688A2_C0008
    Figure BR112019018688A2_C0009
    R3 é cloro, ciano, difluorometila, ou trifluorometila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112019018688A2_C0010
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 224/231
  13. 13/14
    Figure BR112019018688A2_C0011
    R3 é cloro ou ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112019018688A2_C0012
    R3 é cloro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta [5({8-cloro-1-[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5c]quinolin-2-il} metil)pirazin-2-il]metanol;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 15. Composto 8-cloro-2-{[5-(2H3)metilpirazin-2-il]metil}-1[(2R,4R)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  16. 16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Crohn, doença de
    Petição 870190101137, de 09/10/2019, pág. 225/231
    14/14
    Parkinson, demência de corpo de Lewy, demência frontotemporal, demência corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, lepra, doença de Alzheimer, doença de tauopatia e alfa-sinucleinopatia em urn paciente, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
  18. 18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selelcionado do grupo que consiste em doença de Crohn, doença de Parkinson, demência de corpo de Lewy, demência frontotemporal, demência corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, lepra, doença de Alzheimer, doença de tauopatia e alfasinucleinopatia.
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