RU2019131727A - Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 - Google Patents

Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 Download PDF

Info

Publication number
RU2019131727A
RU2019131727A RU2019131727A RU2019131727A RU2019131727A RU 2019131727 A RU2019131727 A RU 2019131727A RU 2019131727 A RU2019131727 A RU 2019131727A RU 2019131727 A RU2019131727 A RU 2019131727A RU 2019131727 A RU2019131727 A RU 2019131727A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
imidazo
quinoline
chloro
methylpyrrolidin
Prior art date
Application number
RU2019131727A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2773516C2 (ru
RU2019131727A3 (ru
Inventor
Майкл Аарон Бродни
Томас Аллен Чаппи
Цзиньшань Майкл ЧЭНЬ
Джотам Уодсуорт КОУ
Карен Джин Коффман
Пол Галатсис
Мишель Рене ГАРНСИ
Кристофер Джон Хелал
Жаклин Луиз Хендерсон
Бетани Лин Кормос
Рави Дж. Курумбаил
Луис Энжел МАРТИНЕС-АЛСИНА
Мартин Янгчжин Петтерссон
Маттью Ричард РИЗ
Колин Ричард РОУЗ
Антониа Фредерике Стипэн
Патрик Роберт Верхоэст
Трэвис Т. Вэйгер
Джозеф Скотт Уормус
Юань ЧЖАН
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU2019131727A publication Critical patent/RU2019131727A/ru
Publication of RU2019131727A3 publication Critical patent/RU2019131727A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2773516C2 publication Critical patent/RU2773516C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (181)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где
R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила,
Figure 00000002
Figure 00000003
R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила,
Figure 00000004
и R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифтор метила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
[(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 1 (диастереомер 1);
{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 2 (диастереомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-циклопентил-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
[цис-4-(8-хлор-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил) метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1-[цис-3-фторциклопентил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с] хинолина;
1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(2,2-дифторпропил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрила, DIAST 2 (диастереомер 2);
8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}пропаннитрила;
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-(дифторметил)-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-(дифторметил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина; и
[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанола
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, которое выбрано из группы, состоящей из
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
[(2R,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин- 8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2); и
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 3, которое выбрано из группы, состоящей из
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;
[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;
8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;
8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина; и
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, которое выбрано из группы, состоящей из
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);
8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);
2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;
8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2); и
1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение 2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метил пирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (энантиомер 2);
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой этил,
Figure 00000005
Figure 00000006
R2 представляет собой
Figure 00000007
R3 представляет собой хлор, циано, дифторметил или трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой
Figure 00000008
R2 представляет собой
Figure 00000009
R3 представляет собой хлор или циано,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 11, где
R1 представляет собой
Figure 00000010
R2 представляет собой
Figure 00000011
R3 представляет собой хлор,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение 8-хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
17. Способ лечения болезни или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии, у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15 для использования в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии.
RU2019131727A 2017-03-10 2018-03-06 Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 RU2773516C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762469756P 2017-03-10 2017-03-10
US62/469,756 2017-03-10
US201862629152P 2018-02-12 2018-02-12
US62/629,152 2018-02-12
PCT/IB2018/051439 WO2018163066A1 (en) 2017-03-10 2018-03-06 Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019131727A true RU2019131727A (ru) 2021-04-12
RU2019131727A3 RU2019131727A3 (ru) 2021-04-26
RU2773516C2 RU2773516C2 (ru) 2022-06-06

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020510046A (ja) 2020-04-02
SG10202110112TA (en) 2021-10-28
AU2018230236A1 (en) 2019-10-31
TW201900642A (zh) 2019-01-01
TWI701246B (zh) 2020-08-11
BR112019018688A2 (pt) 2020-04-07
KR102582626B1 (ko) 2023-09-22
IL269214B (en) 2022-03-01
WO2018163066A1 (en) 2018-09-13
MX2019010756A (es) 2020-01-20
US11312713B2 (en) 2022-04-26
AU2018230236B2 (en) 2022-05-19
US20210355117A1 (en) 2021-11-18
CN111051304A (zh) 2020-04-21
EP3592741B1 (en) 2023-02-15
RU2019131727A3 (ru) 2021-04-26
IL269214A (en) 2019-11-28
CA3056030A1 (en) 2018-09-13
KR20190138793A (ko) 2019-12-16
SG11201908322WA (en) 2019-10-30
JP7219223B2 (ja) 2023-02-07
CN111051304B (zh) 2022-12-27
EP3592741A1 (en) 2020-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11939321B2 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
US9187465B2 (en) Oxazole tyrosine kinase inhibitors
US10150765B2 (en) P2X7 modulators
US9890166B2 (en) Imidazopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
IL187690A (en) Derivatives 1, 2, 4 - Triazolo - 1, 6 - Naphthiridines as inhibitors of AKT activity for use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
EP3010918B1 (en) Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP2020510046A5 (ru)
AU2019201212A1 (en) Novel bicyclic bromodomain inhibitors
US9663473B2 (en) Benzimidazolyl-methyl urea derivatives as ALX receptor agonists
US20190241565A1 (en) Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US20110082138A1 (en) Imidazopyridin-2-one derivatives
JP2019537571A5 (ru)
JP6715239B2 (ja) 置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用
JP2018522046A5 (ru)
JP2023530319A (ja) Ｎａｖ１．８阻害剤としての２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキサミド
JP2008525498A5 (ru)
CA2670760A1 (en) Naphthyridine compounds as inhibitors of akt activity
US20150080393A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
JP2018512062A5 (ru)
JP2016537324A (ja) シクロペンチルベンズアミド誘導体及びそれらの精神障害及び認知障害の治療への使用
TW201829405A (zh) 作為ＰＤＥ１抑制劑之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶和咪唑并［１，５－ｂ］嗒
JP2024519487A (ja) Ｎａｖ１．８阻害薬としてのアリール ３－オキソピペラジンカルボキサミド類及びヘテロアリール ３－オキソピペラジンカルボキサミド類
US11312713B2 (en) Imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as LRRK2 inhibitors
EA037598B1 (ru) Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана
RU2020115915A (ru) Бициклические сульфоны и сульфоксиды и способы их применения