EA037598B1 - Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана - Google Patents

Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана Download PDF

Info

Publication number
EA037598B1
EA037598B1 EA201891611A EA201891611A EA037598B1 EA 037598 B1 EA037598 B1 EA 037598B1 EA 201891611 A EA201891611 A EA 201891611A EA 201891611 A EA201891611 A EA 201891611A EA 037598 B1 EA037598 B1 EA 037598B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cis
diazaspiro
phenyl
dimethylamino
decan
Prior art date
Application number
EA201891611A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891611A1 (ru
Inventor
Свен Кюнерт
Рене Михаэль Кёнигс
Ахим Клесс
Анита Вегерт
Инго Конетцки
Пол Рэтклифф
Рут Йосток
Томас КОХ
Клаус Линц
Вольфганг Шрёдер
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201891611A1 publication Critical patent/EA201891611A1/ru
Publication of EA037598B1 publication Critical patent/EA037598B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана общей формулы (I),их получению и их применению в медицине, особенно при лечении боли.

Description

Изобретение относится к производным 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]декана, их приготовлению и применению в медицине, особенно при разнообразных неврологических расстройствах, включая, но не ограничиваясь ими, боль, нейродегенеративные расстройства, нейровоспалительные расстройства, нейропсихиатрические расстройства, злоупотребление психоактивными веществами/зависимость.
Опиоидные рецепторы представляют собой группу рецепторов, связанных с белками Gi/o, которые широко распространены в организме человека. Опиоидные рецепторы в настоящее время подразделяются на четыре основных класса, такие как три рецептора рецептора μ-опиоидных (МОР) рецепторов, копиоидный (KOP) и δ-опиоидный (ДОР) рецептор, а также опиоидные рецептор-подобные (ORL-1), который был недавно обнаружен в виду его высокой гомологии с указанными классическими классами опиоидных рецепторов. После идентификации эндогенного лиганда рецептора ORL-1, известного как ноцицептин/орфанин FQ, высокоосновный 17-аминокислотный пептид, выделенный из тканевых экстрактов в 1995 году, рецептор ORL-1 был переименован в Ноцицептиновый опиоидный рецептор и имеющий аббревиатуру НОР-рецептор.
Классические опиоидные рецепторы (МОР, KOP и ДОР), а также рецептор НОР широко распространены/экспрессируются в организме человека, в том числе в головном мозге, спинном мозге, периферических сенсорных нейронах и кишечном тракте, структура распределения отличается между различными классами рецепторов.
Ноцицептин действует на молекулярном и клеточном уровне точно так же, как и опиоиды. Однако его фармакологические эффекты иногда отличаются и даже противоположны опиоидам. Активация НОР-рецептора превращается в сложную фармакологию модуляции болей, которая в зависимости от пути введения, модели боли и вовлеченных видов приводит либо к проноцицептивной, либо антиноцицептивной активности. Кроме того, рецепторная система НОР регулируется в состояниях хронической боли. Было обнаружено, что системное введение агонистов селективных для НОР-рецепторов оказывает мощную и эффективную анальгезию в моделях немедикаментозной и воспалительной боли у приматов при отсутствии побочных эффектов. Было продемонстрировано, что активация НОР-рецепторов лишена усиливающих эффектов, но для ингибирования опосредованного опиоидами вознаграждения у грызунов и нечеловеческих приматов (Review: Schroeder et al., Br. J. Pharmaco., 2014; 171 (16): 3777-3800, и ссылки в данном документе).
Помимо участия НОР рецептора в ноцицепции, результаты доклинических экспериментов показывают, что агонисты рецептора НОР могут быть пригодны, в частности, при лечении нейропсихиатрических расстройств (Witkin et al., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Примечательно, что рецептор ДОР также участвует в модуляции не только боли, но и нейропсихиатрических расстройств (Mabrouk et al., 2014; Pradhan et al., 2011).
Сильные опиоиды, действующие на сайте рецептора МОР, широко используются для лечения умеренной и тяжелой острой и хронической боли. Однако терапевтическое окно сильных опиоидов ограничено серьезными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, запор, головокружение, сонливость, угнетение дыхания, физическая зависимость и злоупотребление. Кроме того, известно, что агонисты рецептора МОР показывают только сниженную эффективность в условиях хронической и невропатической боли.
Известно, что некоторые из вышеупомянутых побочных эффектов сильных опиоидов опосредуются активацией классических опиоидных рецепторов в центральной нервной системе. Кроме того, периферические опиоидные рецепторы при активации могут ингибировать передачу ноцицептивных сигналов, показанных как в клинических исследованиях, так и в исследованиях на животных (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
Таким образом, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с ЦНС, после системного введения один из подходов заключался в предоставлении периферически ограниченных лигандов опиоидных рецепторов, которые с трудом пересекают гематоэнцефалический барьер и поэтому плохо распространяются в центральную нервную систему (см., например, WO 2015/192039). Такие периферически действующие соединения могут сочетать эффективную анальгезию с ограниченными побочными эффектами.
Другой подход заключался в предложении соединений, которые взаимодействуют как с рецептором НОР, так и с рецептором МОР. Такие соединения, например, описаны в WO 2004/043967, WO 2012/013343 и WO 2009/118168.
Еще один подход заключался в том, чтобы предоставить анальгетики для нескольких опиоидных рецепторов, которые модулируют более одного подтипа опиоидных рецепторов, чтобы обеспечить аддитивную или синергическую анальгезию и/или уменьшенные побочные эффекты, такие как потенциал злоупотребления или толерантность.
С одной стороны, было бы желательно обеспечить анальгетики, которые избирательно действуют на рецепторную систему НОР, но менее выражены в классической рецепторной рецепторной системе, особенно в рецепторной системе МОР, тогда как было бы желательно различать центральную нервную активность и периферическую нервную деятельность. С другой стороны, было бы желательно обеспе- 1 037598 чить анальгетики, действующие на рецепторную систему НОР, а также сбалансированную степень на рецепторную систему МОР, тогда как было бы желательно различать центральную нервную деятельность и периферическую нервную деятельность.
Существует потребность в медикаментах, которые эффективны при лечении боли и которые имеют преимущества по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Там, где это возможно, такие лекарственные средства должны содержать такую небольшую дозу активного компонента, что удовлетворительная болетерапия может быть обеспечена без возникновения непереносимых побочных эффектов.
Целью изобретения является создание фармакологически активных соединений, предпочтительно анальгетиков, которые имеют преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники.
Эта цель была достигнута в сущности формулы изобретения.
Первый аспект данного изобретения относится к производным 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо1,3-диазаспиро-[4,5]декана общей формулы (I)
где R1 представляет собой -Н или -СН3;
R2 представляет собой -Н, -C1-С6-αлкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; циклопропил, соединенный через -СН2-; оксетанил, соединенный через -СН2-; или тетрагидропиранил, соединенный через -СН2-;
R3 представляет собой -фенил, -бензил, -тиенил, -бензимидазолил, или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; R4 представляет собой -H; -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -C(=O)NH-C1-C6алкила, -С(=О)N(С1-С6-алкил)2 или -C(=O)NRR', где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-5-; 3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -СН3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6членный циклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен; 3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6-членный гетероциклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен; -фенил, незамещенный или монозамещенный -ОСН3; причем указанный -фенил соединен через -C1-С6-алкилен-; или -пиридил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный -пиридил соединен через -C1-С6-алкилен-;
R5 представляет собой -фенил, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -дигидроиндолил, индолинил, -бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -бензо[с][2,1,3]оксадиазолил, имидазо[1,2-а]пиразинил, -1Hпирроло[2,3-Ь]пиридинил, или -Ш-пирроло[2,3-с] пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -С1-С4-алкила; -С1-С4-алкил-OH; -CF3; -С1-С4-алкил-CF3; -С1-С4-алкил-C(=O)NH2; -С1-С4-алкил-С(=О)NHC1-С6-алкила; -С1-С4-алкил-С(=О)N(С1-С6-алкил)2; -С1-С4-алкил-S(=О)2-С1-С4-алкила; -С(=О)-С1-С4-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С4-алкила; -C(=O)NH2; -С(=О)NHC1-С4-αлкила; -С(=О)N(С1-С4-алкил)2; -С(=О)NH(С1-С4-αлкил-ОН); -С(=O)N(С1-С4-алкил)(С1-С4αлкил-ОН);-С(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-СН3; -NH2; -NHC1-С4-алкила; -N(С1-С4-алкил)2; -NHC1-С4-алкил-ОН; -NCHзC1-C4-алкил-ОН; -NH-С1-С4-αлкил-С(=О)NH2; -NCHз-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NHC(=О)-С1-С4-αлкила; -NCH3C(=O)-C1-C4-алкила; -ОН; =O; -О-С1-С4-алкила; -OCF3; -O-CH2-CF3; -О-С1-С4-алкил-СО2Н; -O-C1-С4-алкил-С(=О)О-С1-С4-алкила;-О-С1-С4-алкил-CONH2; -S-C1-C4-алкила; -S(=О)С1-С4-αлкила; -S(=О)2С1-С4-αлкила; и -S(=O)2N(C1-С4-алкил)2; -3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного -ОН, -CF3; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; -3-12-членного гетероциклоалкила,
- 2 037598 насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного -СН3, -F, -S(O)2CH3, -С(=О)СНз, -СН2-С(=О)-О-СНз, -ОН, -СН2-СН2-ОН, -СН2-С(=О)-ОН, -CH2-C(=O)-NH2 или =O; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -O-, -ОСН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -ЫСНзС(=О)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O) NCH3-(CH2)1-3-; -6-14-членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного -CN, -CH2-C(=O)NH-, -CH2-C(=O)-N(CH3)-, -C(=O)-N(CH3)-CH2-, -C(=O)-N(H)-CH2-, -C(=O)-NH2, или -F; причем указанный 6-14-членный арил необязательно соединен через -СН2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; или -5-14членного гетероарила, незамещенного, моно- или полизамещенного -С1-4алкилом, -циклопропилом, или -CF3; причем указанный 5-14-членный гетероарил необязательно соединен через -СН2-, -О-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)i-3-, -C(=O)NCH3(CH2)1-3-; и
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 представляют собой -Н; в зависимости от размера кольца 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент и 3-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент означает неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце или от 3 до 6 атомов в кольце, где каждый цикл включает независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как сера может быть окислена (S(=O) или (S(=O)2), причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы); и
5-14-членный гетероарильный фрагмент означает ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 6-14 кольцевых атомов, причем каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы);
или его физиологически приемлемую соль.
(Гетеро-)арил представляет собой гетероарил или арил. Предпочтительно, арил включает, но не ограничивается ими, фенил и нафтил. Предпочтительно, гетероарил включает, но не ограничивается ими, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил, или -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил. Предпочтительно, циклоалкил включает, но не ограничивается ими, -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил и -циклогексил. Предпочтительно, гетероциклоалкил включает, но не ограничивается ими, -азиридинил, -азетидинил, -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -сульфаморфолинил, -оксиридинил, -оксетанил, -тетрагидропиранил, и -пиранил.
Когда фрагмент соединен через асимметричную группу, такую как -С(=О)О- или -С(=О)О-СН2-, то указанная асимметричная группа может быть расположена в любом направлении. Например, когда R4 соединен со структурой ядра через -С(=О)О-, расположение может быть как R4-С(=О)О-ядро, так и ядроC(=O)O-R4.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R1 представляет собой -Н; и R2 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный. Предпочтительно, R1 представляет собой -Н и R2 представляет собой -СН3.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R1 представляет собой -СН3; и R2 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный. Предпочтительно, R1 представляет собой -СН3, и R2 представляет собой -СН3.
В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения
R1 представляет собой -Н или -СН3; и
R2 представляет собой -СН2-оксетанил.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R3 представляет собой -фенил незамещенный, моно- или дизамещенный -F, -Cl, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OCF3, предпочтительно -F. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения R представляет собой -бензил, незамещенный, моно- или дизамещенный -F, -Cl, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OCF3, предпочтительно -F.
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R3 представляет собой -тиенил, -пиридинил или бензимидазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный -F, -Cl или -СН3.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 представляет собой -Н.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -О-С1-С4-алкилом или -С(=О)N(С1-С4-алкилом)2.
- 3 037598
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 представляет собой 3-6-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкил, причем указанный 3-6-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -CH2CH2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 представляет собой -оксетанил, -тетрагидрофуранил или -тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкила; причем указанный -оксетанил, -тетрагидрофуранил или -тетрагидропиранил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R представляет собой -фенил, незамещенный, монозамещенный; причем указанный -фенил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 представляет собой -пиридинил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4алкила, -О-С1-С4-алкил, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкил, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4-алкил, -С(=О)N(С1-С4-алкил)2, -S(=О)С1-С4-алкил и -S(=О)2С1-С4-алкил; причем указанный -пиридинил, соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В предпочтительных вариантах реализации изобретения, соединение по данному изобретению имеет структуру любой из общих формул от (II-А) до (VIII-C)
К' R5. ,________ \ \/N^R2 —Ai А R 'Х rd (П-А) R* ,______, \ N^\/ \/^ —All Ο \ 4 H χ d r rd (П-С) R1 R® ______ \ ΊΛ/ /\ / R3 // N \----f Y XRC (ΠΙ-Β) R= _______, \ N^\/ \/NH A ° \ 4 Π . 1 R° (II-B) R1 ^R= (III-A) R» _____ \ N^\/ \/N^ /\ / R3 ° \ Rc (Ш-С)
- 4 037598
- 5 037598
(VIII-C) где в каждом случае R1, R2, R3, R4 и R5 находятся в соответствии с определениями выше, RC представляет собой -Н, -ОН, -F, -CN или -С|-С4-алкил; предпочтительно -Н или -ОН;
Rd представляет собой -Н или -F;
или его физиологически приемлемой соли.
Предпочтительно, в соединениях общей формулы (I) или в любом из соединений общих формул от (II-А) до (VIII-C) R5 выбран из группы, состоящей из
- 6 037598
ϊ 1 Ν /
conh2 0l.· О HjN''''’'^^^ О Hi\r 1 LX
о Ί χχ. о vX
χχ NCT / Ν0χ4χ^\^
O2 o2 I z ω о Q '' ί
o2 ' NC\^/
CN о ''
- 7 037598
- 8 037598
- 9 037598
- 10 037598
- 11 037598
- 12 037598
- 13 037598
- 14 037598
- 15 037598
- 16 037598
- 17 037598
- 18 037598
- 19 037598
ί—N F F ,F
// J n.^I , / 1 /TV-vF N f /
ц \__N vT } O^ F L,___ Ύ 1 N ' I N '
F'\ ' F 7 / / /
HN—-, T} —nJ F HN |
м^д\ / / /
jT^ 0 l-IN^x
HN , Ό 41 // Ί n v^L , /
N^\ 1 II /^ϊ
L // N>>4^N Ηό[Ίί '-N/W\ \___ // η
N , / 0F ЧА/ /7 n x^>L / о /
\ z—/ i 7 .° HN-—ά'
О ,' о /
N**’*\ / /
- 20 037598
Οχ,χ F / F-HUl .OH F N^ / f-ht F / F S^° F^X° /
Y T NX X 1 ,Ά F \^-F F\ NUL
F X>s/ / F / N^X'
F F F
X-F \^F V^F
F\ F F
//---^ //—-.
\ 1 \ fl \ 1
Ν-^χ/ ^N ^X/ Ν-^χ/ О
0 ^-N vX. N--\/ / / <1, N'—X' / / / HN \__N ii N /
θς^χΛ^ °y^O°
__N \^N ^-N _-N
IT N ^=1 \^-N it N J /Г У N J
t t
\—N ^N \-N Г N 1 / >°х / H >Y N^X/ /
- 21 037598
- 22 037598
- 23 037598
В конкретном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению
R1 представляет собой -Н или -СН3; и/или
R2 представляет собой -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; предпочтительно R2 представляет собой -СН3 или -СН2СН3; более предпочтительно R1 и R2 оба представляют собой -СН3; и/или
R3 представляет собой -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CHs)2, -NHC(=o)cH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; предпочтительно, R3 представляет собой -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный -F; более предпочтительно, R3 представляет собой фенил, незамещенный; и/или
R4 представляет собой -Н; -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила; или 3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкил, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен; предпочтительно, R4 представляет собой 3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкил, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -СН2- или -СН2СН2-; более предпочтительно, R4 представляет собой -циклобутил, незамещенный или монозамещенный -ОН, причем указанный -циклобутил соединен через -СН2-; и/или
R5 представляет собой -фенил, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, или имидазо[1,2-а]пиразин, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -ОН; -С1-С4-алкила; -CF3; -3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещен
- 24 037598 ный, моно- или полизамещенный; предпочтительно циклопропил, насыщенный, незамещенный; -3-12членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; предпочтительно -пирролидинил, -морфолинил, -пиперазинил, -тиоморфолинил, или -тиоморфолинил диоксид, в каждом случае насыщенный, незамещенный или монозамещенный -С1-С4-алкил; -6-14членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; предпочтительно -фенил, незамещенный; -ОС1-С4-алкил; ^-^^алкил; -C(=O)OH; -С(=О)О-С1-С4-алкил; -C(=O)NH2; -С(=О)NHC1-С4-алкил; -С(=О)Х(С1-С4-алкил)2; -С(=О)Х(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил-ОН); -С(=О)NH-(СН2)1-3-3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОН; предпочтительно -C(=O)NH-(CH2)1-3-циклобутил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОН; -С(=О)-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; предпочтительно -С(=О)-морфолинил, насыщенный, незамещенный; -8(=О)С1-С4алкил; -S(=О)2С1-С4-алкил; и -S(=O)2N(C1-С4-алкил)2; и/или
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 представляют собой -Н.
Предпочтительно, соединение по данному изобретению выбрано из группы, состоящей из
SC_3001 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3002 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиразин-2-карбонитрила
SC_3003 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3004 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3005 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3006 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2-метилсульфонил-пиримидин-4карбонитрила
SC_3007 цис-5-[ 1 -(2-Метокси-этил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3008 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрила
- 25 037598
SC_3009 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC-3010 цис-3 -[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC-3011 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC-3012 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC-3013 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC-3014 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC-3015 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3016 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты амида
SC-3017 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-метил-бензамида
SC_3018 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1 -пропил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3019 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3020 цис-5-[1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3021 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3022 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3023 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-гидроксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3024 цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метил-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3025 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3026 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3027 цис-1-(Циклобутил-метил)-3-(5-метокси-пиразин-2-ил)-8-метиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3028 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-МД4-диметил-бензамида
SC_3029 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-этил-М-(2-гидрокси-этил)-бензамида
SC_3030 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрила
SC_3031 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3-[2-метилсульфонил-4(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3032 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-Н,Н-диметил-3-(трифторметил)-
- 26 037598
бензолсульфоновой кислоты амида
SC_3033 цис-4-[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3034 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3035 цис-5-[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3036 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)-метил]-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримид ин-2-карбонитр ила
SC_3037 цис-2-[3 -(2-Циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил]-Т4,Т4-диметил-ацетамида
SC_3038 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3039 цис-5-[8-Диметиламино-8-(3 -фторфенил)-1 -(4-метокси-бутил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3040 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3041 цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримид ин-2-карбонитр ила
SC_3042 цис-М-(Циклобутил-метил)-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил]-пиримидин-2карбоновой кислоты амида
SC_3043 цис-5-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3044 цис-5-[8-Диметиламино-8-(3 -фторфенил)-1 -метил-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3045 цис-4-Метокси-5-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC_3046 цис-4-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3047 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3048 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3049 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3050 цис-2-[3 -(2-Циано-пиримидин-4-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил]-Т4,Т4-диметил-ацетамида
SC_3051 цис-6-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-4-карбонитрила
SC_3052 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-3,8-дифенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-1 ил)-Т4,Т4-диметил-ацетамида
SC_3053 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3054 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC_3055 цис-8-Диметил амино-1 -(2-метокси-этил)-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC 3056 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-
- 27 037598
диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3057 цис-N, М-Диметил-2-(8-метиламино-2-оксо-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5] декан-1 -ил)-ацетамида
SC_3058 цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC_3059 цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC_3060 цис-4-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC_3061 цис-3-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC_3063 цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрила
SC_3064 цис-2-[3-(2-Циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил]-М-пропил-ацетамида
SC_3065 цис-5-[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC3066 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-3-метокси-бензонитрила
SC_3067 цис-5-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-6-метокси-пиридин-2-карбонитрила
SC_3068 цис-4-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3069 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрила
SC_3070 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -N- [(1 -гидрокси-циклобутил)метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3071 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC_3072 цис-3 -[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3073 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3074 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
SC_3075 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(5 -метокси-пиразин-2-ил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3076 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метокси-пиримид ин-5 ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3077 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3078 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3079 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3080 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-3-метокси-бензонитрила
- 28 037598
SC_3081 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензойной кислоты метилового эфира
SC_3082 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пирролидин-1 ил-пиримидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3083 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-пиридин-2-илтиофен-2-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3084 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -[2-метилсульфонил-4(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3085 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3086 цис-1-(Циклобутил-метил)-3-(2,4-диметокси-фенил)-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3087 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метилсульфонил-бензонитрила
SC_3088 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2-фтор-бензонитрила
SC_3089 цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-НМ-диметил-3-(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида
SC_3090 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3091 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метил-имидазо[ 1,2а]пиразин-6-ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3092 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонил-фенил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3093 цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метокси-бензонитрила
SC_3094 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3096 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -пиразин-2-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3097 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-морфолин4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3098 цис-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она
SC_3099 цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-3 -(2-морфолин-4ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3100 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3 -(2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-он гидрохлорида
SC_3101 цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- она
SC_3102 цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-8-фенил-3 -(2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-он дигидрохлорида
SC_3103 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 29 037598
SC_3104 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3 - [4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3105 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3106 цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-метиламино-3 -(4-метилсульфонил-фенил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3107 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-(2-фтор-4метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3108 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензамид; муравьиной кислот!
SC_3109 цис-2-[8-Диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3110 цис-8-Диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3111 цис-5-[1-[(1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC-3112 цис-2-[1-[(1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC-3113 цис-4-[1-[(1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрила
SC-3114 цис-4-[8-Этиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрила
SC-3115 цис-2-[8-Этиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC-3116 цис-5-[1-[(1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC-3117 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(оксетан-3 -ил-метил)-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3118 цис-4-Метокси-5-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3119 цис-2-(8-Метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)бензамида
SC_3120 цис-8-Диметиламино-3-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3121 цис-3-(2-Циклопропил-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3122 цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3123 цис-8-Диметиламино-З -(2-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3124 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3125 транс-2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3126 цис—2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)бензамида
SC_3127 цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила
- 30 037598
SC_3128 цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила
SC_3129 цис-3-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензонитрила
SC_3130 цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-метилсульфонил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3131 цис-3-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -бензамид а
SC_3132 цис-8-[(Циклопропил-метил)-метил-амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3133 цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3134 транс-4-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3метокси-бензонитрила
SC_3135 цис-4-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3метокси-бензонитрила
SC_3136 цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3137 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3138 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пир идин-3 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3139 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)- Т4-(2-гидрокси-этил)-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3140 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3141 цис-8-Диметиламино-3-[2-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)-пиримидин5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3142 цис-4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензонитрила
SC_3143 цис-5-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3144 транс-5-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3145 цис-8-Диметиламино-3-[2-(морфолин-4-карбонил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3146 цис-2-[4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -пиперазин-1 -ил] -уксусной кислоты метилового эфира
SC_3147 цис-8-Диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)-фенил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3148 цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3149 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3150 цис-8-Диметиламино-З -(4-фтор-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 31 037598
SC_3151 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)№(2-гидрокси-этил)-Т4-метил-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3152 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2морфолин-4-ил-изоникотинонитрила
SC_3153 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3154 цис-8-Диметиламино-З -(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3155 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3фтор-бензонитрила
SC_3156 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)3,5 -д ифтор-бензонитрила
SC_3157 цис-8-Диметиламино-3-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3158 цис-3-[2-(Бензиламино)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3159 цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-фторфенил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3160 транс-8-Бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3161 цис-8-Бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC 3162 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-2-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3163 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)3,5 -д ифтор-бензамида
SC_3164 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3фтор-бензамида
SC_3165 цис-8-Бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3166 транс-8-Бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3167 цис-8-Диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3168 транс-8-Диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3169 цис-2-[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-фенокси]-уксусной кислоты
SC_3170 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиперидин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3171 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3172 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пиримидин-5-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3173 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(пиперазин-1-карбонил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3174 транс-8-Бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
- 32 037598
SC_3175 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2морфолин-4-ил-пиридин-4-карбоновой кислоты амида
SC_3176 цис-8-Диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3177 цис-3-[2-(Бензотиазол-6-ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3178 цис-8-Диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3179 цис-8-Диметиламино-З -(6-морфолин-4-ил-пиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3180 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-фенил-тиазол-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3181 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3182 цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3183 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(4-фенил-тиазол-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3184 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3185 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -[2-(3,4,5-трифтор-фенил)-пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC3186 цис-8-Диметиламино-З -о-толил-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3187 цис-8-Диметиламино-3-м-толил-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3188 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -//-толил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3189 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3190 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметилокси)-фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3191 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметилокси)-фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3192 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира
SC_3193 цис-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира
SC_3194 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира
SC_3195 цис-3 -(1,3 -Бензодиоксол-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3196 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-хинолин-5-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она
SC_3197 цис-3 -(2,3 -Дигидро-1 Н-индол-6-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3198 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
- 33 037598
SC3199 цис-8-Диметиламино-З -(6-метокси-4-метил-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3200 цис-8-Диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3201 цис-8-Диметиламино-З -(3 -метокси-пир идин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3202 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3203 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
SC_3204 цис-8-Диметиламино-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3205 цис-8-Диметиламино-З -(6-метокси-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3206 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3207 цис-3 -(1,3 -Бензодиоксол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3208 цис-8-Диметиламино-З -[2-(2-оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3209 цис-8-Диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3210 цис-8-Диметиламино-З -[2-(3 -гидрокси-пиперидин-1 -ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3211 цис-8-Диметиламино-З -[2-(3 -гидрокси-пиперидин-1 -ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3212 цис-8-Диметиламино-3-[2-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3213 цис-2-[4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -пиперазин-1 -ил] -уксусная кислота
SC_3214 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3215 цис-8-Бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3216 транс-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3217 цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3218 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-4- (трифторметил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3219 цис-8-Диметиламино-8-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3220 цис-8-Диметиламино-8-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3221 цис-8-Диметиламино-3-[2-(2-гидрокси-этиламино)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3222 цис-3-[2-(Бензил-метил-амино)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 34 037598
SC_3223 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)N- [2-[2- [2-(2-метокси-этокси)-этокси] -этокси] -этил] -пиримидин-2 карбоновой кислоты амида
SC_3224 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1Н-индазол-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3225 цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3226 цис-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3227 цис-8-Диметиламино-3-[3-фтор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3228 цис-8-Диметиламино-3-(5-метил-пиразин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3229 цис-8-Диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3230 цис-8-Диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3231 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-пиразин-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она
SC_3232 цис-3-([2,1,3]Веп7Охасйа7о1-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3233 цис-2-[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-фенокси] -ацетамида
SC_3234 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3235 цис-2-[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-фенокси]-уксусной кислоты метилового эфира
SC_3236 цис-8-Диметиламино-З -(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3237 цис-3-[2-(3,4-Дифтор-фенил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3238 цис-2-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензонитрила
SC_3239 цис-3-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3240 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-циклопропанкарбоновой кислоты амида
SC_3241 цис-2-[4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -пиперазин-1 -ил] -ацетамид а
SC_3242 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(6-пиперазин-1 -ил-пир ид ин-3 -ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3243 цис-8-Диметиламино-З -[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пир идин-3 -ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3244 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3245 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 35 037598
SC_3246 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC_3247 цис-8-Диметиламино-З -[2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5 -ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3248 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3249 цис-2-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC_3250 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -[6-(трифторметил)-пир идин-3 -ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3251 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила
SC_3252 цис-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3253 цис-8-Диметиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3254 цис-8-Диметиламино-1-[(2-метоксифенил)-метил]-3-(2-метил-пиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3255 цис-1-[(1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3256 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3257 цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-8-фенил-3 пиримидин-5-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3258 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3259 цис-8-Диметиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1-(пиридин-2ил-метил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] д екан-2-она
SC_3260 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-пиримидин-5-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3261 цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3 пиримидин-5-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3262 цис-8-Амино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3263 цис-8-Диметиламино-З -(3 -фторфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан2-она
SC_3264 цис-8-Диметиламино-З -(3 -метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3265 цис-8-Диметиламино-З -(4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3266 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-пиридазин-3-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3267 цис-3 -Метокси-4-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)-бензонитрила
SC_3268 цис-8-Диметиламино-З -(2-фторфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан2-она
SC_3269 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-фенил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 36 037598
SC_3270 цис-8-Метиламино-1-(оксетан-3-ил-метил)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3271 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3272 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила
SC_3273 цис-8-Диметиламино-З -(4-фторфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан2-она
SC_3274 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил
SC_3275 цис-8-Этиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3276 цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3277 цис-8-Диметиламино-3-[2-(морфолин-4-ил-метил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3278 цис-8-Диметиламино-3-[2-(метил-тетрагидро-пиран-4-ил-амино)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3279 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]^-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)этокси]-этокси]-этил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3280 цис-1 -(Циклопропил-метил)-З -(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3281 цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -метил-амино] -ацетамида
SC_3282 цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] амино] -ацетамида
SC_3283 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-метиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3284 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6- (трифторметил)-пир идин-3 -ил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3285 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-тиофене-2-карбоновой кислоты амида
SC_3286 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -бензамид а
SC_3287 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(5-фенил-тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3288 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонилметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3289 цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-метиламино-3 -[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3290 цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3291 цис-8-Диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3292 цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1)
- 37 037598
SC_3293 цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2)
SC_3294 цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3295 цис-3-[6-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-4-метил-пиридин-3-ил]-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3296 цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-4-метил-пиримидин-5-ил]-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3297 цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3298 цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3299 цис-8-Диметиламино-З -[2-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3300 цис-8-Диметиламино-З -изохинолин-4-ил-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3301 цис-8-Диметиламино-3-изохинолин-5-ил-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3302 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3303 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пир идин-4-ил-тиазол-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3304 цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1)
SC_3305 цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2)
SC_3306 цис-3 -[2-(Азетидин-1 -ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3307 цис-3-[2-(3,3-Дифтор-азетидин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3308 цис-8-Диметиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)-пиридин-3ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3309 цис-8-Метиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)-пиридин-3-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3310 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметилокси)-пиридин-2-ил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3311 цис-8-Диметиламино-З -(5-метилсульфонил-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3312 цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
SC-3313 цис-3 -[2-(4-Циклопропил-1Н- [ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-пиримид ин-5 -ил] -8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3314 цис-8-Диметиламино-З -[4-метил-2-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3315 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты амида
- 38 037598
SC_3316 цис-3-[4-(Азетидин-1-ил)-2-метил-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3317 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3318 цис-8-Диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)-фенил]-8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3319 цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Нпиразол-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3320 цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3321 цис-8-Диметиламино-З -(6-метилсульфонил-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3322 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3323 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -ацетамида
SC_3324 цис-3-[2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-[метил- (тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она (энантиомер 1)
SC_3325 цис-3-[2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-[метил- (тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она (энантиомер 2)
SC_3326 цис-8-Диметиламино-3-(4,6-диметил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3327 цис-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3328 цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пир ид ин-3-карбоновой кислоты амида
SC_3329 цис-8-Диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3330 цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-пиримидин-5ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3331 цис-8-Диметиламино-З -[2-(2-оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)-пиримидин-5ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_3332 цис-8-Диметиламино-З -[4-метил-6-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-пир идин-3 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3333 цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-2-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3334 цис-8-Диметиламино-З -(4-метилсульфонил-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3335 цис-3-(Бензотиазол-7-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3336 цис-8-Диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3337 цис-2-[8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-1 -ил]-Х,Х-диметил-ацетамида
SC_3338 цис-8-Диметиламино-З -[2-(2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-изоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 39 037598
SC_3339 цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-2-метил-пиримидин-4-ил]амино]-ацетамида
SC_3340 цис-2-[3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пирид ин-4-ил] -ацетамида
SC_3341 цис-8-Диметиламино-3-[4-(метилсульфонил-метил)-пиридин-3-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3342 цис-8-Диметиламино-З -[6-(4-метил-3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-пир идин-3 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3343 цис-8-Диметиламино-3-(2,4-диметил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3344 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1-оксо-2,3-дигидро-изоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она; 2,2,2-трифтор- уксусной кислоты
SC_3345 цис-8-Диметиламино-3-[6-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-5(трифторметил)-пир идин-3 -ил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3346 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-[4-(трифторметил)-1Н-[1,2,3]триазол1 -ил] -пиримидин-5-ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3347 цис-8-Диметиламино-З -[2-(4-изопропил- 1Н-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3348 цис-8-Диметиламино-3-[6-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-пиридин-3-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3349 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2морфолин-4-ил-никотинонитрила
SC_3350 цис-8-Диметиламино-3-(1-метилсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3351 цис-8-Диметиламино-З -(1Н-индол-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3352 цис-8-Диметиламино-3-(2-гидрокси-бензоксазол-7-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3353 цис-8-Диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметилокси)-фенил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3354 цис-4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензамид; 2,2,2-трифтор-уксусной кислоты
SC_3355 цис-8-Диметиламино-3-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3356 цис-3 -(1 -Ацетил- 1Н-индол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3357 цис-8-Диметиламино-З -(1Н-индол-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3358 цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-никотинонитрила
SC_3359 цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-никотинонитрила
SC_3360 цис-8-Диметиламино-З -[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3 -ил]-1 -(2оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3361 цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-пиридин-3-карбоновой кислоты амида
- 40 037598
SC_3362 цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-пирид ин-3-карбоновой кислоты амида
SC_3363 цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-мтолил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3364 цис-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)изоникотинонитрила
SC_3365 цис-8-Диметиламино-З -[3 -фтор-5-(2-оксо- 1,3 -дигидро-индол-4-ил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3366 цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-[3(трифторметилокси)-фенил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] д екан-2-она
SC_3367 цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-[3(трифторметил)фенил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3368 цис-8-Диметиламино-8-(3-метоксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3369 цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3370 цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3371 цис-8-Диметиламино-З -(2-метиламино-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3372 цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4ил-пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3373 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -N-метил-циклопропанкарбоновой кислоты амида
SC_3374 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -N,2,5 -триметил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты амида
SC_3375 цис-3-[4,6-Бис(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3376 цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-хиназолин-6ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3377 цис-8-Диметиламино-З -(2-морфолин-4-ил-хиназолин-6-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3378 цис-8-[Метил-(оксетан-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3379 цис-3 -(1 -Ацетил- ΙΗ-индол-З -ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3380 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -хиназолин-6-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3381 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2(2-оксо-1,3 -д игидро-индол-4-ил)-изоникотинонитрил а
SC_3382 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-М-метил-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты амида
SC_3383 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-М,2,2-триметил-пропионамида
SC_3384 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1-метил-2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
- 41 037598
SC_3385 цис-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3386 цис-8-Диметиламино-8-(3-фтор-5-метил-фенил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3387 цис-8-Диметиламино-З -[6-(2-оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)-пир идин-3 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3388 цис-8-Диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3389 цис-3-[6-(Азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3390 цис-3 -[ 1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -изоникотинонитрила
SC_3391 цис-3-[3,5-Бис(трифторметил)-пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3392 цис-8-Диметиламино-3-(5-фтор-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3393 цис-8-(3-Хлорфенил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3394 цис-8-Диметиламино-З -[5-(2-оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)-пир идин-2 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3395 цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)-[1,3,4]тиадиазол-2ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3396 цис-8-Диметиламино-З -(2-оксо-1,3 -дигидро-инд ол-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3397 цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-1Нбензоимид азол-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3398 цис-8-Диметиламино-3-(5-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3399 цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3 -(5метилсульфонил-пиридин-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3400 цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-(3 -фторфенил)-8-метиламино-3 -(5метилсульфонил-пиридин-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3401 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-(3 -фторфенил)-8-метиламино-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3402 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3403 цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-(3 -фторфенил)-8-метиламино-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3404 цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3405 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил5 -(трифтор метил)-2Н-пиразол-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] д екан-2-она
SC_3406 цис-1-(Циклопропил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-метил-5(трифторметил)-2Н-пиразол-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3407 цис-8-Метиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3408 цис-3-[5-(Азетидин-1-ил)-3-метил-пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-(3фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
- 42 037598
SC_3409 цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(5-метилсульфонил-пиридин-2ил)-1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3410 цис- 3 -(6-(азетидин-1 -ил)-4-фторпиридин-3 -ил)-8-(диметиламино)-8- фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3411 цис-3 -(6-(азетидин-1 -ил)пир идин-3 -ил)-8-(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3412 цис-3-(1-(циклопропанкарбонил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3413 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(2-гидроксиэтил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3414 цис-3-(1-(циклопропилметил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3415 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(метилсульфонил)-З (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3416 цис-1 -(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 (метилсульфонил)-З -(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3417 цис-2-(5-(8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3- д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -Ηπ)-Ν,Νдиметилацетамида
SC_3418 цис-2-(5-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2оксо-1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)Ν,Ν-диметилацетамида
SC_3419 цис-8-(диметиламино)-3-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3420 цис-8-(диметиламино)-3-(3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3421 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3422 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3423 цис-8-(диметиламино)-3-(2-(2-оксо-1,2-дигидропир ид ин-4-ил)пиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3424 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -метил-3 -(тиофен-2-ил)- 1Нпиразол-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3425 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -метил-3 -морфолино- 1Нпиразол-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3426 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2- (трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3427 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1(3,3,3 -трифторпропил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3428 цис-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-(метиламино)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3429 цис-3 -(1 -метил-3 -(трифторметил)- 1Н-пиразол-5-ил)-8-(метиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3430 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(4-(метилсульфонил)пир идин-3 ил)-1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
- 43 037598
SC_3431 цис-8-(диметиламино)-3-(1-этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8-(3фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3432 цис-3 -(1 -циклопропил-3 -(трифтор метил)-1 Н-пиразол-5 -ил)-8(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3433 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(оксетан-3 -илметил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3434 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(2-(метилсульфонил)этил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3435 цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2- (метиламино)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3436 цис-3-(2-циклопропокси-4-метилпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3437 цис-М-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)-Мметилциклопропанкарбоксамида
SC_3438 цис-М-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)-М-метилпиваламида
SC_3439 цис-3-(4-(азетидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3440 цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(4-(оксетан-3 -илметокси)-2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3441 цис-3-(2-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3442 цис-3-(2-циклопропил-4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиримидин-5ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
и их физиологически приемлемых солей.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -С1-С4-алкил, -С1-С6-алкил и любые другие алкильные остатки могут являться линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. Линейный насыщенный алкил включает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и нгексил. Примеры разветвленного насыщенного алкила включают, но не ограничиваются ими, изопропил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры линейного ненасыщенного алкила включают, но не ограничиваются ими, винил, пропенил, аллил и пропаргил.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -С1-С4-алкил, -C1-С6-алкил и любые другие алкильные остатки могут являться незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры замещенного алкила включают, но не ограничиваются ими, -СН2СН2ОН, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2 CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2 и -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
В соответствии с изобретением, если прямо не указано иное, -C1-С6-алкилен-, -С1-С4-алкилен и любой другой алкиленовый остаток может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры насыщенного алкилена включают, но не ограничиваются ими -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -С(СН3)2СН2-, -СН2С(СН3)2-, -СН(СН3) С(СН3)2-, -С(СН3)2СН(СН3)-, С(СН3)2С(СН3)2-, -СН2СН2СН2- и -С(СН3)2СН2СН2-. Примеры ненасыщенного алкилена включают, но не ограничиваются ими -СН=СН-, -ОС-, -С(СН3)=СН-, -СН=С(СН3)-, -С(СН3)=С(СН3)-, - СН2СН=СН-, -СН=СНСН2-, -СН=СН-СН=СН- и -СН=СН-С=С-.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -C1-С6-алкилен-, -С1-С4алкилен и любой другой алкиленовый остаток может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенного -C1-С6-алкилен- включают, но не ограничиваются ими, -CHF-, -CF2-, -СНОН- и -С(=О)-.
В соответствии с данным изобретением фрагменты могут быть соединенными через -С1-С6алкилен-, т.е. фрагменты не могут быть непосредственно связаны с основной структурой соединения общей формулы (I), но могут быть связаны с основной структурой соединения общей формулы (I) или ее периферии через линкер -C1-С6-алкилен.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный циклоалкильный фрагмент представляет собой неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3-12 атомов углерода в кольце, но не гетероатомы в кольце. Примеры предпочтительных насыщенных 3-12-членных циклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, гидриндан и декалин. Примеры предпочтительных ненасыщенных фрагментов 3-12-членного циклоалкильного фрагмента по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклопентадиен, циклогексен, 1,3-циклогексадиен и 1,4-циклогексадиен.
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, который связан с соединением по данному изобретению,
- 44 037598 по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 614-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или из 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенный. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включаются в 3-12 кольцевых атомов 3-12-членного циклоалкильного фрагмента. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагменты, конденсированные с 3-12членными гетероциклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, октагидро-Шиндол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидрохинолинхинолин-2Н-бензо[b][1,4]оксазин и декагидрохиноксалин, которые в каждом случае соедины через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными арильными остатками, включают, но не ограничиваются ими, 2,3-дигидро-1H-инден и тетралин, которые в каждом случае соединены через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае соединены через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -Cl-С6-алкилен-, т.е. 3-12-членный циклоалкильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I) но может быть связан с ним через линкер -Cl-С6-алкилен-. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-циклопропил, -СН2циклобутил, -СН2-циклопентил, -СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2-циклобутил, -СН2СН2-циклопентил и -СН2СН2-циклогексил.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12членных циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, -СН2-1-гидроксициклобутил.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент представляет собой неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце, где каждый цикл включает независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов независимо друг от друга, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как сера может быть окислен (S(=O) или (S(=O)2), причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных насыщенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, триазолидин, тетразолидин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, диазепан, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, морфолин, тиоморфолин. Примеры предпочтительных ненасыщенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, оксазолин, пиразолин, имидазолин, изоксазолин, тиазолин, изотиазолин и дигидропиран. 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, связанный с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 614-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В данных условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включаются в 3-12 кольцевых атомов 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 3-12членных гетероциклоалкильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, октагидро-1H-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин и декагидрохиноксалин, которые в каждом случае соединены через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 6-14-членным арильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединенный через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Пример 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 5-14членными гетероарильными фрагментами, включает, но не ограничивается ими, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, соединенный через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -Cl-С6-алкилен-, т.е. 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I), но может быть связан с ним через линкер -Cl-С6-алкилен-. Указанный линкер может быть соединен с углеродным кольцевым атомом или с гетероциклическим кольцевым атомом 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-оксетан, -СН2-пирролидин, -СН2-пиперидин, -СН2морфолин, -СН2СН2-оксетан, -СН2СН2-пирролидин, -СН2СН2-пиперидин и -СН2СН2-морфолин.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 3-12-членный гетероциклоал
- 45 037598 кильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, 2карбоксамидо-N-пирролидинил-, 3,4-дигидрокси-N-пирролидинил, 3 -гидрокси-N-пиримидинил, 3,4дигидрокси-N-пиримидинил, 3-оксо-N-пиперазинил, -тетрагидро-2Н-тиопиранил диоксид и тиоморфолинил диоксид.
В соответствии с данным изобретением 6-14-членный арильный фрагмент представляет собой ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 6-14 кольцевых атомов углерода, но не содержащий гетероатомы в кольце. Примеры предпочтительных 6-14членных арильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин, антрацен и фенантрен. 6-14-членный арильный фрагмент, связанный с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включаются в 6-14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 6-14-членных арильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 2,3-дигидро-1H-инден и тетралин, которые в каждом случае соединены через 6-14-членный арильный фрагмент. Пример 6-14-членного арильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединенный через 6-14-членный арильный фрагмент. Примеры 6-14членных арильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, хинолин, изохинолин, феназин и феноксазин, которые в каждом случае соединены через 6-14-членный арильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 6-14-членный арильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -Cl-С6-алкилен-, т.е. 6-14-членный арильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I), но может быть связан с ним через линкер -C1-G6алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с атомом гетероциклического кольца 6-14-членного арильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-С6Н5, -CH2CH2-C6H5 и -СН=СН-С6Н5.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 6-14-членный арильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 6-14-членных арильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2метоксифенил и 3-метоксифенил.
В соответствии с данным изобретением 5-14-членный гетероарильный фрагмент представляет собой ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 6-14 кольцевых атомов, причем каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных 5-14-членных гетероарильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, индолицин, 9Н-хинолин, 1,8-нафтиридин, пурин, имидазо[1,2-а]пиразин и птеридин. 5-14членный гетероарильный фрагмент, связанный с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В данных условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включены в 6-14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае соединены через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членного гетероарильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, соединенный через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 6-14членными арильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, хинолин, изохинолин, феназин и феноксазин, которые в каждом случае соединены через 5-14-членный гетероарильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 5-14-членный гетероарильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -Cl-С6-алкилен-, т.е. 5-14-членный гетероарильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I), но может быть связан с ним через линкер -Cl-С6-алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с кольцевым
- 46 037598 гетероатомом 5-14-членного гетероарильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-оксазол, -СН2-изоксазол, -СН2-имидазол, -СН2-пиридин, -СН2-пиримидин, -СН2-пиридазин, -СН2СН2-оксазол, -СН2СН2-изоксазол, -СН2СН2-имидазол, -СН2СН2-пиридин, -СН2СН2-пиримидин и -СН2СН2-пиридазин.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 5-14-членный гетероарильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, 2-метокси-4-пиридинил, 2-метокси-5пиридинил, 3-метокси-4-пиридинил, 3-метокси-6-пиридинил, 4-метокси-2-пиридинил, 2-метилсульфонил-5-пиридинил, 3-метилсульфонил-6-пиридинил, 3-метокси-6-пиридазинил, 2-нитрил-5-пиримидинил, 4-гидрокси-2-пиримидинил, 4-метоксипиримидинил и 2-метокси-6-пиразинил.
Предпочтительно, соединение по данному изобретению имеет структуру общей формулы (I') где от R1 до R5, от R11 до R20 находятся в соответствии с определениями выше, или его физиологически приемлемой соли.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения избыток цис-изомера, обозначенный так, равен по меньшей мере 50% de, более предпочтительно по меньшей мере 75% de, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% de, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% de и, в частности, по меньшей мере 99% de.
В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению имеет структуру общей формулы (IX) или (X) где R2 представляет собой -Н или -СН3;
R3 представляет собой -фенил или -3-фторфенил;
RC представляет собой -Н или -ОН;
Re представляет собой -Н, -СН3, -F, -CF3, -циклопропил, -азиридинил, -ОН; -О-С1-С4-алкил; -OCF3; -О-С1-С4-алкил-СО2Н; -О-С1-С4-алкил-С(=О)О-С1-С4-алкил; или -O-C1-С4-алkuл-CONH2;
RF представляет собой -CF3, -циклопропил, -S(=O)2CH3, -NH2; -NHC1-С4-алкил; -N(С1-С4-алкил)2; -NHC1-С4-алкил-OH; -NCHзC1-С4-алкил-ОН; -NH-С1-С4-алkuл-С(=О)NH2; -NCHз-C1-С4алкил-C(=O)NH2; -NHC(=O)-С1-С4-алκил; -NCH3C(=О)-С1-С4-алкил;
-6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; или -5-14-членный гетероарил, незамещенный, моно- или полизамещенный;
U представляет собой =СН- или =N-; и
V представляет собой=СН- или =N-;
или его физиологически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение по данному изобретению имеет структуру общей формулы (XI)
- 47 037598
(Xi) где R2 представляет собой -Н или -СН3;
R3 представляет собой -фенил или -3-фторфенил;
RH представляет собой
-CN; -С1-С4-алкил; -CF3; -С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -С1-С4-алкил-S(=О)2-С1-С4-алкил; -С(=О)-С1-С4алкил; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С4-алкил; -C(=o)nH2; -C(=O)NHC1-C4-алкил; -С(=О)N(С1-С4-алкил)2; -С(=O)NH(С1-С4-алкил-OH); -C(=O)N(C1-C4-алкил)(C1-С4-алкил-ОН);-С(=O)NH-(CH2CH2O)1-зo-СНз;
-3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)i-3-, -C(=O)NCH3(CH2)1-3-; или
-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
RG представляет собой -CF3, -S(=O)2CH3; -NH2; -NHC1-С4-aлкил; -N(С1-С4-алкил)2; -NHC1-C4-алкилOH; -NCHзC1-С4-алкил-ОН; -NH-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NCHз-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NHC(=O)-C1C4-алкил; -NCH3C(=О)-С1-С4-алкил;
-3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3(CH2)1-3-; или
-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
или его физиологически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте реализации изобретения соединения по данному изобретению находятся в форме свободных оснований.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединения по данному изобретению находятся в форме физиологически приемлемых солей.
Для целей данного описания соль следует понимать как любую форму соединения, в котором оно принимает ионную форму или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Данный термин также следует понимать как означающий комплексы соединения с другими молекулами ионами, в частности комплексы, которые связаны посредством ионных взаимодействий. Предпочтительные соли являются физиологически приемлемыми, в частности физиологически приемлемыми солями с анионами или кислотами или также солью, образованной с физиологически приемлемой кислотой.
Физиологически приемлемые соли с анионами или кислотами являются солями конкретного соединения, о котором идет речь, с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, в частности, когда они применяются для людей и/или млекопитающих. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных кислот включают, но не ограничиваются ими, соли соляной кислоты, серной кислоты и уксусной кислоты.
Данное изобретение также включает изотопные изомеры соединений по данному изобретению, в которых по меньшей мере один атом соединения заменяется изотопом соответствующего атома, который отличается от естественно преобладающего изотопа, а также любых смесей изотопных изомеров такого соединения. Предпочтительные изотопы представляют собой 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С и 14С.
Некоторые соединения по данному изобретению пригодны для модуляции фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (μ, δ, к, HOP/ORL-1) как центральных, так и периферических, либо их обоих. Фармакодинамический ответ может быть отнесен к соединению либо стимулятору (агонистом), либо ингибитору (антагонистом) одного или более рецепторов. Некоторые соединения по данному изобретению могут выступать в качестве антагонистов одного опиоидного рецептора, а так
- 48 037598 же выступать в качестве агониста одного или более других рецепторов. Соединения по данному изобретению, имеющие агонистическую активность, могут быть либо пригодны в качестве агонистами, либо частичных агонистов.
В контексте данного документа соединения, которые связываются с рецепторами и имитируют регуляторные эффекты эндогенных лигандов, определяются как агонисты. Соединения, которые связываются с рецептором, но не производят регуляторного эффекта, а скорее блокируют связывание лигандов с рецептором, определяются как антагонисты.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению являются агонистами μ-опиоидных рецепторов (МОР) и или κ-опиоидных рецепторов (KOP), и/или δ-опиоидных рецепторов (ДОР), и/или ноцицептиновых опиоидных рецепторов (HOP/ORL-1).
Соединения по данному изобретению сильно связываются с рецепторами МОР, и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР.
Соединения по данному изобретению могут являться модуляторами рецепторов МОР, и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР, и поэтому соединения по данному изобретению могут быть применены/введены для лечения, облегчения или предотвращения боли.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению являются агонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению являются агонистами рецепторов МОР, и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению являются агонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению являются агонистами рецепторов МОР, и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению имеют обе, (i) агонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) агонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению имеют обе, (i) агонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) антагонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению имеют обе, (i) антагонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) агонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и DOP.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по данному изобретению имеют обе, (i) антагонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) антагонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и DOP.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют селективную агонистическую активность к рецептору НОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору КОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения по данному изобретению имеют сбалансированную агонистическую активность к рецептору НОР, также как и к рецептору МОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре
- 49 037598 цептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;
могут рассматриваться как агонисты опиоидных рецепторов, т.е. имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, но незначительную активность к рецептору KOP;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, но незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре цептору МОР, но незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения по данному изобретению имеют сбалансированную агонистическую активность к рецептору НОР, также как и к рецептору KOP. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору КОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и агонистическую активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре цептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют сбалансированную агонистическую активность к рецептору НОР, также как и к рецептору ДОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору KOP; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре цептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения по данному изобретению имеют селективную агонистическую активность к рецептору КОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору НОР;
имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору НОР;
имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору НОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность
- 50 037598 к рецептору МОР, агонистическую активность к рецептору KOP и антагонистическую активность к рецептору ДОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР, также как и агонистическую активность к рецептору НОР;
имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР, также как и антагонистическую активность к рецептору НОР; или имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР, незначительную активность к рецептору НОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют селективную агонистическую активность к рецептору НОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору KOP;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору ДОР;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP;
имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору
МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам цен тральной нервной системы соединения по данному изобретению имеют селективную антагонистическую активность к рецептору НОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору KOP;
имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору ДОР;
имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP;
имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецепто ру МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают антагонистической активностью к рецептору НОР, а также агонистической активностью к рецептору ДОР. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;
имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР;
имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору KOP; или имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP.
- 51 037598
С целью уточнения значительная активность означает, что активность (агонист/антагонист) данного соединения для данного рецептора ниже в 1000 или более раз по сравнению с его активностью (агонист/антагонист) для одного или более других опиоидных рецепторов.
Дополнительный аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению в качестве лекарственных средств.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям по данному изобретению для применения при лечении боли. Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения боли, включающему введение болеутоляющего количества соединения по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку. Боль является острой или хронической. Боль является предпочтительной ноцицептивной или нейропатической.
Еще один аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению для применения при лечении нейродегенеративных расстройств, нейровоспалительных расстройств, нейропсихиатрических расстройств, злоупотребления психоактивными веществами/зависимости. Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения любого из вышеупомянутых расстройств, заболеваний или патологических состояний, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит физиологически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение по данному изобретению.
Предпочтительно, композиция по данному изобретению является твердой, жидкой или пастообразной; и/или содержит соединение по данному изобретению в количестве от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может необязательно содержать подходящие добавки и/или вспомогательные вещества, и/или необязательно дополнительные активные компоненты.
Примерами пригодных физиологически приемлемых носителей, добавок и/или вспомогательных веществ являются наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Данные вещества известны специалисту в данной области техники (см. Н.Р. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит соединение по данному изобретению в количестве равном предпочтительно от 0,001 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 90 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% и, в частности, от 2,5 до 60 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению является предпочтительной для системного, наружного или местного введения, предпочтительно для перорального введения.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, которая содержит фармацевтическую композицию по данному изобретению.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения фармацевтическую лекарственную форму по изобретению производят для ежедневного введения дважды, для введения один раз в день или для введения реже, чем один раз в день. Введение является системным, в частности пероральным.
Фармацевтическую лекарственную форму по данному изобретению можно вводить, например, в виде жидкой лекарственной формы, в виде растворов для инъекций, капель или соков или в виде полутвердой лекарственной формы в виде гранул, таблеток, гранул, пластырей, капсул, пластырей/спрея на пластырях или аэрозолях. Выбор вспомогательных веществ и т.д. и их количества, которые должны применяться, зависят от того, следует ли вводить перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например в кожу, слизистую оболочку или в глаза.
Фармацевтические лекарственные формы в форме таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов пригодны для перорального введения, а растворы, суспензии, легко повторно растворимые сухие препараты, а также спреи пригодны для парентерального, местного и ингаляционного введения. Соединения по данному изобретению в депозированной форме, в растворенной форме или в пластыре, необязательно с добавлением агентов, способствующих проникновению через кожу, являются препаратами, пригодными для чрескожного введения.
Количество соединений по данному изобретению для введения пациенту изменяется в зависимости от веса пациента, от типа введения, от показания и от тяжести заболевания. Обычно вводят от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг, по меньшей мере одного соединение по изобретению.
Другой аспект данного изобретения относится к способу получения соединений по данному изобретению. Подходящие процессы для синтеза соединений по данному изобретению в принципе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительные пути синтеза описаны ниже:
Соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью различных путей синтеза. В зависимости от пути синтеза получают различные промежуточные соединения, которые далее вводят в дальнейшие реакции.
- 52 037598
В предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает в себя получение промежуточного соединения общей формулы (IIIa)
R1
(Ша) , где R1, R2 и R3 находятся в соответствии с определениями выше.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает в себя получение промежуточного соединения общей формулы (IIIb)
(ШЬ) ? где R1, R2 и R3 находятся в соответствии с определениями выше и PG представляет собой защитную группу.
Предпочтительно, защитная группа представляет собой -п-метоксибензил. Таким образом, в другом предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений по изобретению протекает по пути синтеза, который включает в себя получение промежуточного соединения общей формулы (IIIc)
(Шс) ? где R1, R2 и R3 находятся в соответствии с определениями выше.
Как уже указывалось, в общей формуле (IIIc) п-метоксибензильный фрагмент представляет собой защитную группу, которая может быть расщеплена в ходе пути синтеза.
В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIa) и общей формулы (IIIb); или промежуточного соединения общей формулы (IIIa) и общей формулы (IIIc); или промежуточного соединения общей формулы (IIIb) и общей формулы (IIIc); или промежуточного соединения общей формулы (IIIa), общей формулы (IIIb) и общей формулы (IIIc).
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие его область применения.
Примеры
Комн. темп. представляет собой комнатную температуру (23±7°С), М являются показателями концентрации в моль/л, водн. представляет собой водный, насыщ. представляет собой насыщенный, р-р представляет собой раствор, конц. означает концентрированный.
- 53 037598
Дополнительные условные сокращения
NaCl водн. насыщенный водный раствор хлорида натрия
СС колоночная хроматография
сНех циклогексан
dba дибензилиденацетон
ДХМ дихлорметан
DIPEA Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
Et этил
эфир диэтиловый эфир
ЕЕ этилацетат
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч час(ы)
Н20 вода
HATU О-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-К,К, Ν', Ν' -тетраметилуроний гексафторфосфат
ЛДА литий диизопропиламид
Me метил
m/z отношение массы к заряду
MeOH метанол
MeCN ацетонитрил
мин минуты
МС масс-спектрометрия
NBS А-бромсукцинимид
NIS А-иодсукцинимид
NEt3 триэтиламин
PE петролейный эфир (60-80°С)
RM реакционная смесь
комн. темп. комнантная температура
ТФК трифторуксусная кислота
ТЗР 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид
tBME трет-бутилметиловый эфир
ТГФ тетрагидрофуран
об./об. объем к объему
мае./мае. масса к массе
Xantphos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Выходы полученных соединений не были оптимизированы. Все температуры не корректировались.
Все исходные материалы, которые явно не описаны, являлись либо коммерчески доступными (подробности поставщиков, например Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc., могут быть найдены в доступной химической базе данных Symyx® от MDL, Сан-Рамон, США или базе данных SciFinder® от ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или их синтез уже был точно описан в специальной литературе (руководство по эксперименту можно найти в базе данных Reaxys® от Elsevier, Амстердам, Нидерланды или базе данных SciFinder® от ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или могут быть получены с использованием принятых способов, известных специалисту в данной области техники.
Соотношения для смешивания растворителей или элюентов для хроматографии указаны в об./об.
Все промежуточные продукты и иллюстративные примеры соединений аналитически охарактеризованы масс-спектрометрией (МС, m/z для [М+Н]+). В дополнение 1Н-ЯМР и 13С спектроскопию прово
- 54 037598 дили для всех иллюстративных примеров соединений и выбранных промежуточных продуктов.
Замечание относительно стереохимии.
Цис относится к относительной конфигурации соединений, описанных в данном документе, в которых оба атома азота изображены на одной и той же стороне кольца циклогексана, как описано в следующем иллюстративном примере структуры. Возможны два изображения:
Транс относится к соединениям, в которых оба атома азота находятся на противоположных сторонах кольца циклогексана, как описано в следующем иллюстративном примере структуре. Возможны два изображения:
Синтез промежуточных соединений.
Синтез INT-600: 5-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрил
Cs2CO3 (1,1 г, 3,66 ммоль) прибавили к раствору цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-976) (0,5 г, 1,83 ммоль), Xanthphos (0,158 г, 0,274 ммоль), Pd2(dba)3 (0,083 г, 0,091 ммоль) и 5-бромпиримидин-2-карбонитрила (0,52 г, 2,74 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С, затем охладили до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc (20 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила (INT-600) (0,4 г) в виде белого твердого вещества.
цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиСинтез INT-799: ро[4,5]декан-2-он
Стадия 1: цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
NaOH (1,42 г, 35,5 ммоль) прибавили к раствору цис-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-794) (3 г, 7,09 ммоль) в ДМСО (90 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Прибавили ((1-(бромметил)циклобутокси)метил)бензол (5,4 г, 21,3 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 2 дней при 80°С. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над без
- 55 037598 водным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш силикагель; 65-70% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением 2,5 г (59%) цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,8).
Стадия 2: цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
ТФК (12 мл) прибавили к цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-ону (2,5 г, 4,18 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO3 прибавили (до рН 10) и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш силикагель; 5% МеОН в ДХМ в качестве элюента) с получением 500 мг (33%) цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-799) (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,5). [М+Н]+ 358,2.
Синтез INT-951: цис-1-[(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 -ил)метил]циклобутан-1 -карбонитрил
IN Т ЗЫ
Стадия 1: 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил.
NaH (50% в минеральном масле) (2,44 г, 50,89 ммоль) прибавили к раствору цис-8-диметиламино-3[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (INT-975) (5 г, 12,72 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С по порциям за 10 мин. 1-(Бромметил)циклобутанкарбонитрил (4,4 г, 25,44 ммоль) прибавили по каплям за 10 мин при 0°С. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комн. темп. в течение 3 ч, затем погасили водой и органический продукт экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 5 г (сырой) 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрила в виде липкой коричневой жидкости. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 1 -((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 -ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
ТФК (100 мл) прибавили к 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрилу (5 г, 10,28 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO3 (до рН 10) и органический продукт экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5 г (сырой) 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамида. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 1 -((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 -ил)метил)циклобутанкарбонитрил.
Тионилхлорид (35 мл) прибавили к 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамиду (3,5 г, 9,11 ммоль) при комн. темп. и полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO3 (до рН 10) и органический продукт экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,3 г (34% за три стадии) цис-1-[(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил]циклобутан-1-карбо
- 56 037598 нитрила (INT-951). [М+Н]+367,2.
Синтез INT-952: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-975 INT-952
К раствору цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она (INT-975) (10 г, 25 ммоль) в ТГФ (500 мл) прибавили KOtBu (7,1 г, 63 ммоль) при 50°С. Реакционную смесь нагревали до кипения, циклобутилметилбромид (11,3 г, 76 ммоль) прибавили в одной порции и перемешивание продолжили при кипячении в течение 12 ч. KOtBu (7,1 г) и циклобутилметилбромид (11,3 г) прибавили снова. Реакционную смесь оставили перемешиваться дополнительные 2 ч при кипячении, затем охладили до комн. темп. разбавили водой (150 мл) и фазы разделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и затем концентрировали в вакууме. Остаток отфильтровали через слой силикагеля, используя смесь ДХМ/МеОН (19/1 об./об.). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовали из горячего этанола с получением 7,8 г цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-952). [М+Н]+ 461,3.
Синтез INT-953: цис-1-(циклобутилметил)-8-(метил(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
стадия 3
INT-953
Стадия 1: 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро [4,2,4,2]тетрадекан-2-он.
К перемешиваемому раствору 3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (4 г, 12,04 ммоль) в безводном ДМФА (60 мл) прибавили NaH (1,38 г, 60% дисперсия в масле, 36,14 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, прибавили по каплям бромметилциклобутан (3 мл, 26,5 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 50 ч. ТСХ анализ показал полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия, EtOAc - петролейный эфир (2:8)) с получением 1-циклобутилметил-3-(4метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (2,4 г, 50%, белое твердое вещество). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf= 0,48.
Стадия 2: 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2,8-дион.
К перемешиваемому раствору 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (1 г, 2,5 ммоль) в МеОН (7 мл) прибавили 10% водн. HCl (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. ТСХ анализ показал полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, EtOAc - петролейный эфир (1:3) ^(3:7)) с получением 1-циклобутилметил-3-(4метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (650 мг, 73%, бесцветное вязкое масло). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf= 0,40.
Стадия 3: 1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
К перемешиваемому раствору N-изобутил-N-метиламина (1,34 мл, 11,23 ммоль) и МеОН/Н2О (8 мл,
- 57 037598
1:1, об./об.) прибавили 4N водн. HCl (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С (ледяная баня). Прибавили раствор 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (1 г, 2,80 ммоль) в МеОН (7 мл) и KCN (548 мг, 8,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 20 ч. ТСХ анализ показал полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (3x30 мл), объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8карбонитрила (1,3 г, вязкое желтое масло). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf = 0,45. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3 -(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Круглодонную колбу, содержащую 1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (1,3 г, 2,81 ммоль) охладили на ледяной бане (~0°С) и раствор фенилмагнийбромида (26 мл, ~2М в ТГФ) медленно прибавили при 0-5°С. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавили насыщ. водн. NH4Cl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (4x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого масла. Указанный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, элюент: EtOAc петролейный эфир (15:85)^ (2:4)) с получением цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (135 мг, 10%, белое твердое вещество). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf=0,6.
Стадия 5: цис-1 -(циклобутилметил)-8-(метил-(2-метилпропил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Круглодонную колбу, содержащую цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (130 мг, 0,25 ммоль) охладили на ледяной бане и смесь ТФК/СН2С12 (2,6 мл, 1:1, об./об.) медленно прибавили при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 20 ч, затем погасили метанольным NH3 (10 мл, ~10% в МеОН) и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого масла. Указанный остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, элюент: МеОН - CHCl3 (1:99) ^ (2:98)) с получением цис-1-(циклобутилметил)-8-(метил-(2-метилпропил)амино)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-953) (65 мг, 66%, белое твердое вещество). ТСХ система: МеОН-CHCl3 (5:95); Rf= 0,25; [М+Н]+ 384,3.
Синтез INT-958: 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил
Стадия 1: этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилат.
KOtBu (57,0 г, 508,4 ммоль) прибавили к раствору 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрил (50,0 г, 423,7 ммоль) и этилакрилат (89,0 г, 889,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 68,0 г (60%; сырой) этил-5-циано-2оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата в виде коричневой жидкости (ТСХ система: 50% этилацетат в петролейном эфире ; Rf: 0,65).
Стадия 2: 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил.
Раствор этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (68,0 г, 250,0 ммоль) прибавили к смеси конц. водн. HCl и ледяной уксусной кислоты (170 мл/510 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Все летучие фракции выпарили при пониженном давлении. Остаток разбавили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 44,0 г (88%) 4-оксо-1-пиридин-2-илциклогексан-1-карбонитрила INT-958 в виде коричневого твердого вещества (ТСХ система: 50% этилацетат в петролейном эфире; Rf: 0,45). [М+Н]+ 201,1.
Синтез INT-961: 4-диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1-он
- 58 037598
I NT-961
Стадия 1: 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
Раствор 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрила (INT-958) (44,0 г, 220,0 ммоль), этиленгликоль (27,0 г, 440,0 ммоль) и PTSA (4,2 г, 22,0 ммоль) в толуоле (450 мл) нагревали до 120°С в течение 16 ч, используя насадку Дина-Старка. Все летучие фракции выпарили при пониженном давлении. Остаток разбавили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 45,0 г (85%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества (ТСХ система: 50% этилацетат в петролейном эфире; Rf: 0,55).
Стадия 2: 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксамид.
Карбонат калия (50,0 г, 368,84 ммоль) и 30% водн. Н2О2 (210,0 мл, 1844,2 ммоль) прибавили к раствору 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила (45,0 г, 184,42 ммоль) в ДМСО (450 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавили водой (1,5 л) и перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отделили фильтрованием, промывали водой, петролейным эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 32,0 г (66%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf: 0,35).
Стадия 3: метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илкарбамат.
Смесь 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксамида (25,0 г, 95,41 ммоль), гипохлорита натрия (5 мас.%. водн. раствор, 700 мл, 477,09 ммоль) и KF-Al2O3 (125,0 г) в метаноле (500 мл) нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит и твердый остаток промыли метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 18,0 г (66%) метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илкарбамата в виде светло-коричневого твердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,52.)
Стадия 4: 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин.
Суспензию метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илкарбамата (18,0 г, 61,64 ммоль) в 10 мас.%. водн. NaOH (200 мл) нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, твердый остаток промыли водой и объединенный фильтрат экстрагировали EtOAc (4x200 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,5 г (88%) 8(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина в виде светло-коричневого полутвердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,22).
Стадия 5: 4-диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1-он.
Цианоборгидрид натрия (13,7 г, 0,213 моль) по порциям прибавили к раствору 8-(пиридин-2-ил)1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (12,5 г, 53,418 ммоль) и 35 мас.%. водн. формальдегида (45 мл, 0,534 моль) в ацетонитриле (130 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH4Cl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 10,5 г (72%) 4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексан-1-она (INT-961) в виде светло-коричневого твердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,32). [М+Н]+ 219,1.
Синтез INT-965: 4-диметиламино-4-фенилциклогексан-1-он
- 59 037598
INT-%5
Стадия 1: 8-(диметиламино)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
Диметиламин гидрохлорид (52 г, 0,645 моль) прибавили к раствору 1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8она (35 г, 0,224 ммоль) в МеОН (35 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 10 мин и последовательно прибавили 40 мас.%. водн. диметиламин (280 мл, 2,5 моль) и KCN (32 г, 0,492 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комн. темп., затем разбавили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 44 г 8-(диметиламино)-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила (93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: N,N-диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин.
8-(Диметиламино)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (35 г, 0,167 моль) в ТГФ (350 мл) прибавили по каплям к раствору 3М фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире (556 мл, 1,67 моль) при -10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при от -10 до 0°С и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, разбавили насыщ. водн. NH4Cl (1 л) и экстрагировали EtOAc (2x600 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 60 г N н-диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина в виде жидкости.
Стадия 3: 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанон.
Раствор N,N-диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (32 г, 0,123 моль) в 6N водн. HCl (320 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью твердого NaOH и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промыли гексаном и сушили в вакууме с получением 7 г 4-диметиламино-4фенил-циклогексан-1-она (INT-965) (25% за 2 стадии) в виде коричневого твердого вещества. [М+Н] 218,1.
Синтез INT-966: 3-[(4-метоксифенил)метил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2,8-дион
|стадия 3
INT-965
Стадия 1: 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4л{8},2л{5}]тетрадекан-1,3-дион.
KCN (93,8 г, 1441,6 ммоль) и (NH4)2CO3 (271,8 г, 1729,9 ммоль) прибавили к раствору 1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-она (150 г, 961 ммоль) в МеОН:Н2О (1:1 об./об.) (1,92 л) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и сушили в вакууме с получением 120 г (55%) 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4л{8},2л{5}]тетрадекан-1,3-диона. Фильтрат экстрагировали ДХМ (2x1,5 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением дополнительного 30 г (14%) 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона (ТСХ система: 10% Метанол в ДХМ; Rf: 0,4).
Стадия 2: 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3дион.
Cs2CO3 (258,7 г, 796,1 ммоль) прибавили к раствору 73а (150 г, 663,4 ммоль) в MeCN (1,5 л) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Прибавили раствор пметоксибензилбромида (96 мл, 663,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь погасили насыщ.
- 60 037598 водн. NH4Cl (1,0 л) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x1,5 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли диэтиловым эфиром и пентаном и сушили при пониженном давлении с получением 151 г (65%) 2[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,6).
Стадия 3: 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-он.
AlCl3 (144,3 г, 1082,6 ммоль) прибавили к раствору LiAlH4 (2M в ТГФ) (433 мл, 866,10 ммоль) в ТГФ (4,5 л) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. 2-[(4-Метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-дион (150 г, 433,05 ммоль) прибавили при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. NaHCO3 (500 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x2,0 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 120 г (84%) 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf: 0,5).
Стадия 4: 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион.
Раствор 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-она (120 г, 361,03 ммоль) в 6N водн. HCl (2,4 л) перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x2,0 л). Водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью 50% водн. NaOH и затем экстрагировали ДХМ (2 x 2,0 л). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промыли гексаном и сушили в вакууме с получением 90 г 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (INT-966) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,4) [М+Н]+ 289,11.
Синтез INT-971: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
INT-971
Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для INT-951 стадии 1 цис-8-диметиламино-8-[3-(метоксиметилокси)фенил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-968) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-(3-(метоксиметокси)фенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Стадия 2: цис-1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.
ТФК (0,2 мл) прибавили к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-(3-метоксифенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (300 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NaHCO3 и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью препаративной ТСХ (3% МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы) дала 50 мг (18%) цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-971) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,20) [М+Н]+ 478,3.
Синтез INT-974: цис-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3 -[(4-метоксифенил)метил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 61 037598
Стадия 1: 8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
Диметиламин гидрохлорид (76,4 г, 936,4 ммоль) прибавили к раствору 3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (INT-966) (90 г, 312,13 ммоль) в МеОН (180 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 15 мин и последовательно прибавили 40 мас.%. водн. диметиламина (780 мл) и KCN (48,76 г, 749,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч и завершение реакции контролировали с помощью ЯМР. Реакционную смесь разбавили водой (1,0 л) и органический продукт экстрагировали этилацетатом (2x2,0 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 г (85%) 8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,35, 0,30).
Стадия 2: цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
3-Фторфенилмагнийбромид (1М в ТГФ) (220 мл, 219,17 ммоль) прибавили по каплям к раствору 8(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила (15 г, 43,83 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. NH4Cl (200 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Реакцию выполнили в 4 порциях (15 г x 2 и 5 г x 2) и загрузки смешали для очистки. Очистку сырого продукта с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (230-400 меш) (2 раза) (0-20% метанол в ДХМ) элюент и последовательно промывали пентаном с выходом 5,6 г (11%) цис-8-диметиламино-8(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-974) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ в присутствии аммиака; Rf: 0,1). [М+Н]+ 412,2.
Синтез INT-975: цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-976 INT-975
KOtBu (1M в ТГФ) (29,30 мл, 29,30 ммоль) прибавили к раствору цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она INT-976 (8,0 г, 29,30 ммоль) в ТГФ (160 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. 4-Метоксибензилбромид (4,23 мл, 29,30 ммоль) прибавили и перемешивание продолжили при комн. темп. в течение 4 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили насыщ. водн. NH4Cl (150 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Реакцию выполнили в двух порциях (8 г x 2) и загрузки смешали для очистки. Очистка сырого продукта с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в ДХМ) и последовательно промывали пентаном с выходом 11 г (47%) цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-975) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 394,2.
Синтез INT-976: цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 62 037598
Стадия 1: 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион.
В герметично закрытой пробирке суспендировали 4-диметиламино-4-фенилциклогексан-1-он (INT965) (2 г, 9,22 ммоль) в 40 мл EtOH/Н2О (1:1 об./об.) при комн. темп. в атмосфере аргона. Прибавили (NH4)2CO3 (3,62 г, 23,04 ммоль) и KCN (0,6 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и разбавили ледяной водой и отфильтровали через стеклянный фильтр. Твердый остаток сушили при пониженном давлении с получением 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (1,8 г, 86%) в виде белого кристалличекого вещества с металлическим оттенком (ТСХ: 80% EtOAc в гексане; Rf:0,25).
Стадия 2: 8-(диметиламино)-8-фенил-1, 3-диазаспиро [4, 5] декан-2-он.
LiAlH4 (2M в ТГФ) (70 мл, 139,4 ммоль) прибавили к раствору 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (10 г, 34,8 ммоль) в ТГФ/Et2O (2:1 об./об.) (400 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщенным раствором Na2SO4 (100 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 5,7 г (59%) 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf: 0,3).
Стадия 3: цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Смесь цис- и транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (8 г, 29,30 ммоль) очищали препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Chiralcel AS-H, 60% СО2, 40% (0,5% DEA в МеОН)) с получением 5 г цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-976) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 274,2.
Синтез INT-977: цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 -ил)уксусная кислота; соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты
Стадия 1: цис-2-[8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил]уксусная кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-975) (5,0 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (18 мл) охладили до 0°С и обработали раствором ЛДА (2М в ТГФ/гептан/эфир, 25,4 мл, 50,8 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комн. темп. в течение 30 мин. Раствор затем охладили до 0°С и прибавили трет-бутил-бромацетат (5,63 мл, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, погасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле позволила получить цис-2-[8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан1-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (4,4 г).
Стадия 2: трифторуксусная соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан1-ил)уксусной кислоты.
цис-2-[8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (200 мг, 0,4 ммоль) растворили в ТФК (5 мл) и нагревали до
- 63 037598 кипения в течение ночи. После охлаждения до комн. темп. все летучие фракции удалили в вакууме. Остаток перенесли в ТГФ (1 мл) и по каплям прибавили к диэтиловому эфиру (20 мл). Полученный осадок отфильтровали и сушили при пониженном давлении с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)уксусной кислоты; соли 2,2,2-трифтор-уксусной кислоты (INT-977) (119 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 332,2.
Синтез INT-978: цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)-]N,N-диметилацетамид
Трифторуксусную соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)уксусная кислота (INT-977) (119 мг, 0,35 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл). Триэтиламин (0,21 мл, 1,6 ммоль), диметиламин (0,54 мл, 1,1 ммоль) и ТЗР (0,63 мл, 1,1 ммоль) последовательно прибавили. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем разбавили 1М водн. Na2CO3 (5 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x5 мл), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)-N,Nдиметилацетамида (INT-978) (39 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н] 359,2.
Синтез INT-982: цис-8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-1-((1-метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Раствор NaOH (2,85 г, 71,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 10 мин. Прибавили цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-975) (7,00 г, 17,8 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 15 мин. 1-(Бромметил)-1метилциклобутан (8,7 г, 53,4 ммоль) прибавили при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комн. темп. прибавили воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (70 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле позволила получить цис-8-(диметиламино)-3(4-метоксибензил)-1-((1-метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-2-он (6,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: цис-8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2 он.
К раствору цис-8-диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]де кан-2-она (6,66 г, 14,0 ммоль) в ДХМ (65 мл) прибавили ТФК (65 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в ДХМ (100 мл) и воды (60 мл) и подщелочили 2М водн. NaOH до рН 10. Органическую фазу отделили и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизация остатка из EtOAc позволила получить цис-8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-2-он (INT-982) (3,41 г) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. [М+Н] 356,3.
Синтез INT-984: цис-1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-он
- 64 037598
Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для INT-951 стадии 1, цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
(INT-975) был превращен в цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-2-он.
Стадия 2: цис-1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-984).
Синтез INT-986: цис-1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-он
INT-986
Стадия 1: цис-3-бензил-1-(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он.
N-Иодсукцинимид (3,11 г, 13,92 ммоль) прибавили к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-фенил-3-[фенилметил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-950) (4 г, 9,28 ммоль) в смеси ацетонитрил и ТГФ (1:1 об./об., 80 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелочили 2N водн. NaOH до рН~10 и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток интенсивно перемешивали со смесью 10 мас.%. водн. лимонной кислоты (5 мл) и ДХМ (10 мл) при комн. темп. в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелочили 5N водн. NaOH до рН~10 и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 3,5 г (сырой) цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,60).
Стадия 2: цис-3-бензил-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро
[4,5]декан-2-он.
Цианоборгидрид натрия (1,56 г, 25,17 ммоль, 3 экв.) прибавили к раствору цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (3,5 г, 8,39 ммоль), ацетальдегида (738 мг, 16,78 ммоль, 2 экв.) и уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, затем погасили насыщ. водн. NaHCO3 и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (230-400 меш) (20-25% этилацетат в петролейном эфире) дала 2,3 г (62%) цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде твердого вещества. (ТСХ система: 50% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,65).
Стадия 3: цис-1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-986).
Металлический натрий (1,18 г, 51,68 ммоль, 10 экв.) прибавили к жидкому аммиаку (-25 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Раствор цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (2,3 г, 5,16 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавили при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем погасили насыщ. водн. NH4Cl, нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,30 г (72%) цис1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-986) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf: 0,15). [М+Н]+
- 65 037598
356,3.
Синтез INT-987: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-952 INT-987
По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-952) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-987).
Синтез INT-988: цис-8-(диметиламино)-1 -(2-( 1 -метоксициклобутил)этил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-988
Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он.
Гидроксид натрия (78,06 мг, 4,0 экв.) суспендировали в ДМСО (3,5 мл), перемешивали в течение 10 мин, прибавили 8-(диметиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-975) (192,0 мг, 1,0 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим прибавлением 2-(1-метоксициклобутил)этил 4-метилбензолсульфоната (416,2 мг, 3,0 экв.) в ДМСО (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (283 мг желтое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/EtOH от 98/2 до 96/4) с получением 8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она 163 мг (66%).
Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-2-он (INT-988).
По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, цис-8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-2-он был превращен в цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT988). Масс-спектр: m/z 386,3 (М+Н)+.
Синтез INT-989: цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
CI
INT-976 INT-989 цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) (1250 мг, 4,6 ммоль), 5бром-2-хлорпиримидин (1,5 экв., 6,7 ммоль, 1327 мг), CS2CO3 (2 экв., 9,15 ммоль, 2980 мг), XantPhos (0,15 экв., 0,69 ммоль, 397 мг) и Pd2(dba)3 (0,05 экв., 0,23 ммоль, 209 мг) растворили в сухом 1,4-диоксане (120 экв., 549 ммоль, 47 мл) в атмосфере азота и перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили, разбавили водой (50 мл), экстрагировали ДХМ (3x70 мл), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (2,8 г) суспендировали в 10 мл ДХМ и перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок отфильтровали и промывали небольшим количеством ДХМ с получением 1213 мг цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-989) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентриро
- 66 037598 вали при пониженном давлении (1428 мг), суспендировали в 3 мл ДХМ, медленно прибавили 3 мл пентана и смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровали, промывали небольшим количеством пентана и ДХМ с получением второй порции INT-989 (215 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,27 (tt, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,49-2,32 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 386,2 (М+Н)+.
Синтез INT-991: цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоксилат лития
Метил-цис-5-[8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбоксилат (INT-990) (950 мг, 2,32 ммоль) суспендировали в смеси МеОН (140 экв., 325 ммоль, 13 мл) и ТГФ (70 экв., 162 ммоль, 13 мл). Прибавили гидроксид лития 2М водн. р-р (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали 5 дней при комн. темп. Дополнительные 1,3 мл гидроксида лития 2М водн. р-р прибавили и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп., растворители удалили при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc (10 мл) и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровали (1,07 г) и промывали ДХМ (3 мл), пентаном и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество (960 мг), содержащее INT-990 и остаточные литиевые соли использовали непосредственно на следующих стадиях. Масс-спектр: m/z 394,2 (M-Li)-.
Синтез INT-1008: цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1 и стадия 2: этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорид (INT-1004).
Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (25,0 г, 160,25 ммоль, 1,0 экв.) и 2М раствора EtNH2 в ТГФ (200 мл, 2,5 экв. 400,64 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере аргона и остаток разбавили эфиром (60 мл) и прибавили свежеполученный раствор PhLi [полученный путем прибавления 2,5М н-BuLi в ТГФ (70,5 мл, 1,1 экв. 176,27 ммоль) к раствору бромбензола (27,675 г, 1,1 экв. 176,275 ммоль) в эфире (100 мл) при -30°С и перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1,5 ч, погасили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (2 х 750 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (3 х 350 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в этилметилкетоном (100 мл) и прибавили триметилсилилхлорид (37,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество
- 67 037598 отфильтровали и промывали ацетоном с последующим промыванием ТГФ с получением этил(8-фенил1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлоридом в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Данную реакцию выполнили в двух загрузках с загрузкой 25 г и выход приведен для двух объединенных партий. Выход: 18% (17,1 г, 57,575 ммоль). ЖХ-МС: m/z 262,2 (М+Н)+.
Стадия 3: 4-этиламино-4-фенилциклогексанон (INT-1005).
К раствору этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорида (10,1 г, 34,0 ммоль, 1 экв.) в воде (37,5 мл) прибавили конц. водн. HCl (62,5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелочили водн. NaOH (рН -14) при 0°С и экстрагировали ДХМ (2x750 мл). Органическую фазу промыли водой (400 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-этиламино-4-фенилциклогексанона, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данную реакцию проводили в другой партии с загрузкой 15,1 г и выход приведен для двух объединенных партий. Выход: 92 % (17,0 г, 78,34 ммоль).
Стадия 4: смесь цис и транс изомеров 8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (INT-1006 и INT-1007).
К раствору 4-этиламино-4-фенилциклогексанона (17 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (250 мл) и воде (200 мл) прибавили (NH4)2CO3 (18,8 г, 195,85 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 мин. Прибавили KCN (5,09 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивание продолжили при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали, промывали водой (250 мл), EtOH (300 мл), гексаном (200 мл) и сушили при пониженном давлении с получением смеси цис и транс изомеров 8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (13,0 г, 45,29 ммоль, 58%) в виде белого твердого вещества. Выход: 58 % (13 г, 45,296 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+l]+ = 288,2.
Стадия 5: цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион (INT-1006).
К раствору смеси цис и транс изомеров 8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (12 г) в МеОН-ДХМ (1:1, 960 мл) прибавили раствор L-винной кислоты в МеОН (25 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и затем хранили в холодильнике в течение 16 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и промывали МеОН-ДХМ (1:5, 50 мл) с получением виннокислой соли 8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (7,5 г) в виде белого твердого вещества. К данному твердому веществу прибавили насыщ. водн. NaHCO3 (pH~8) и полученную смесь экстрагировали 25% МеОН-ДХМ (2 x 800 мл). Объединенная органическая фаза промыли водой (300 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали 20% ДХМ-гексан и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона в виде белого твердого вещества. Данную стадию выполнили в двух загрузках (12 г и 2,4 г) и выход приведен для 2 объединенных партий. Выход: 31,2 % (5,0 г, 17,421 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]+ = 288,0.
Стадия 6: цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1008).
К суспензии LiAlH4 (793 мг, 20,91 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (15 мл) прибавили суспензию цис-8этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (2,0 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. Na2SO4 (20 мл), перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и отфильтровали через слой целита. Остаток промыли 15% МеОН-ДХМ (500 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который растирали с 15% ДХМ-гексан с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT1008) (1,6 г, 5,86 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества. Выход: 84 % (1,6 г, 5,86 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]+ = 274,2.
Синтез INT -1026: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 68 037598
INT-1026
Стадия 1: 2-метил-К-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамид.
Этоксид титана (58,45 г, 256,4 ммоль) прибавили к раствору 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (20 г, 128,20 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (15,51 г, 128,20 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комн. темп. и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили путем прибавления по каплям насыщ. водн. NaHCO3 (500 мл) в течение периода 30 мин. Органический продукт экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 10 г (сырой) 2-метил-К-(1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамид в виде белого твердого вещества (ТСХ система: 30% этилацетат в гексане; Rf: 0,30).
Стадия 2: 2-метил-К-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамид.
Фенилмагнийбромид (1М в ТГФ, 116 мл, 116 ммоль) прибавили по каплям к раствору 2-метил-К-( 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамида (10 г, 38,61 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при от -10 до 0°С. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) при 0°С и органический продукт экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 40-60% этилацетат в гексане) с получением 6,0 г (46%) 2метил-К-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида в виде жидкости (ТСХ система: 70% этилацетата в гексане; Rf: 0,30).
Стадия 3: 8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин гидрохлорид.
2N раствор HCl в диэтиловом эфире (17,80 мл, 35,60 ммоль) прибавили к раствору 2-метил-К-(8фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида (6,0 г, 17,80 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промыли диэтиловым эфиром с получением 3 г (сырой) 8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf: 0,10).
Стадия 4: 8-фенил-К-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро [4,5]декан-8-амин.
Цианоборгидрид натрия (2,17 г, 33,45 ммоль) прибавили к раствору 8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин гидрохлорид (3,0 г, 11,15 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида (4,46 мл, 22,30 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 30°С и к остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 3 г (сырой) 8-фенил-К-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,22).
Стадия 5: К-метил-8-фенил-К-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин).
Цианоборгидрид натрия (1,76 г, 28,39 ммоль) прибавили к раствору 8-фенил-К-((тетрагидрофуран3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (3,0 г, 9,46 ммоль), 37% формальдегида в воде (7,70 мл, 94,60 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавили к остатку насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 5-6% МеОН в ДХМ) с получением 2,50 г (83%) К-метил-8-фенил-К-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,25).
Стадия 6: 4-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон.
5% серную кислоту в воде (25 мл) прибавили к К-метил-8-фенил-К-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)
- 69 037598
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амину (2,50 г, 7,55 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NaHCO3 и органический продукт экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 2,0 г (сырой) 4-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4фенилциклогексанона в виде густой жидкости (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf: 0,20).
Стадия 7: 8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2,4дион.
4-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон (1,50 г, 5,22 ммоль) суспендировали в 30 мл EtOH:Н2О (1:1 об./об.) при комн. темп. в атмосфере аргона. Прибавили (NH4)2CO3 (1,9 г, 13,05 ммоль) и KCN (0,34 г, 5,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили лед-вода и органический продукт экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1,0 г (сырой) 8-(метил((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2,4-диона в виде твердого вещества (ТСХ система: 70% этилацетат в гексане; Rf: 0,18).
Стадия 8: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан2,4-дион.
Диастереомерную смесь 8-(метил((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион (1,0 г) отделили обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 400 мг изомера 1 (цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона) и 60 мг изомера 2 (транс-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона) и 300 мг смеси обоих изомеров. Условия обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ гидрокарбонат аммония в Н2О/ацетонитрил, колонка: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 мкм, градиент (Т/В%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, скорость потока: 25 мл/мин, разбавитель: подвижная фаза+ ТГФ.
Стадия 9: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (INT-1026).
LiAlH4 (1M в ТГФ) (4,48 мл, 4,48 ммоль) прибавили к раствору цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион (изомер-1) (0,4 г, 1,12 ммоль) в ТГФ:Et2O (2:1 об./об., 15 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. Na2SO4 (1000 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 5-6% МеОН в ДХМ) с получением 0,3 г (78%) цис8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1026) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf: 0,2). ЖХМС: m/z [М+1]+ = 344,2.
Синтез INT-1031: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для INT-952, цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-974) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3 -[(4-метоксифенил)метил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.
Стадия 2: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2 он.
По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, 1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8 (3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он был превращен в 1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он (INT -1031).
Синтез INT -1037: 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро [4,5]декан-8-карбонитрил
Стадия 1: 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-он.
Литийалюминийгидрид (2,2 экв., 292 ммоль) суспендировали в ТГФ (400 мл) и суспензию охладили
- 70 037598 до 0°С. 8-(Диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (В, 75 мг, 0,261 ммоль) (стадия 1 INT-965) по порциям прибавили при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 1,5 ч при 0°С, затем в течение ночи при комн. темп. и затем 2 ч при 40°С. Реакционную смесь охладили до 0°С, осторожно погасили насыщ. водн. Na2SO4, EtOAc (400 мл) прибавили и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем оставили без перемешивания в течение 2 ч при комн. темп. Осадок отфильтровали и промывали EtOAc и МеОН. Полученный твердый остаток суспендировали в метаноле и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Осадок отфильтровали и отбросили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток основательно суспендировали в воде (50 мл) при 40°С, осадок отфильтровали и сушили при пониженном давлении с получением 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4л{8},2л{5}]тетрадекан-3она (11,4 г, 41%). Масс-спектр: m/z 213,2 (М+Н)+.
Стадия 2: 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион.
По аналогии с методом, описанным для INT-1003 стадия 3, 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-он обработали конц. водн. HCl для превращения в 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион. Масс-спектр: m/z 169,1 (М+Н)+.
Стадия 3: 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (INT-1037).
По аналогии с методом, описанным для INT-965 стадии 1, 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион обработали диметиламином и цианидом калия для превращения в 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (INT-1037). Масс-спектр: m/z 223,2 (М+Н)+.
Синтез INT-103 8: цис-8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он \ \ ηνλΛΛ/ν“ ___ о Й^Уа
INT-1037 4=7 INT-1038
К суспензии 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила (200 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комн. темп. прибавили по каплям 1М бром(м-толил)магний в ТГФ (4 экв., 3,6 ммоль, 3,6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Прибавили дополнительную порцию 1М бром(м-толил)магния в ТГФ (1 экв., 0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем погасили метанолом/водой. Твердое вещество NH4C1 и ДХМ прибавили к полученной смеси и осадок отфильтровали. Органическую фазу фильтрата отделили и водную фазу экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, от 100/0 до 65/35) с получением цис-8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1038) (81 мг, 31%). Масс-спектр: m/z 288,2 (М+Н)+.
Синтез INT-1059: транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1: транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион.
К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенилциклогексанона (250,0 г, 1,15 моль, 1,0 экв.) в EtOH (2,5 л) и воды (2,1 л) прибавили (NH4)2СОз (276,2 г, 2,87 моль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 мин. Прибавили KCN (74,92 г, 1,15 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч и затем фильтровали в горячем состоянии отфильтровали с получением белого твердого вещества, которое промыли водой (2,5 л), этанолом (1 л) и гексаном (2,5 л). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (223 г, 0,776 моль, 65%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат собрали из нескольких партий (~450 г), которые содержали смесь цис и транс изомеры. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и твердое вещество отфильтровали и промывали водой (1 л) и гексаном (1 л). Твердый материал сушили при пониженном давлении с получением ~100 г смесь цис и транс (главный) изомеров. Сырой материал частично растворяли в горячем состоянии МеОН (600 мл) и охлаждали до комн. темп. фильтровали через воронку из спеченного стекла отфильтровали, промывали МеОН (200 мл) с последующим промыванием эфиром (150 мл) и сушили с получением ТРАНС-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (50 г, 0,174 ммоль, ~9-10%).
Стадия 2: транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1059).
По аналогии с методом, описанным для INT-976 стадии 2, транс-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион обработали LiAlH4 для превращения в ТРАНС-8-(диметиламино)-8
- 71 037598 фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1059). Масс-спектр: m/z 274,2 (М+Н)+.
Синтез INT-1068 и INT-1069: цис- и транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2 -он
стадия 3
INI 1068 INI 1D69
Стадия 1: 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенилциклогексанона (50 г, 230,096 ммоль) в МеОН (400 мл) прибавили NH4Cl (24,6 г, 460,8 ммоль) с последующим прибавлением NH4OH (400 мл) при комн. темп. и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Прибавили NaCN (22,5 г, 460,83 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x750 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (750 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (750 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с ДХМ/гексан с получением сырого 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (50 г, 90%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+H] = 244,2 (MW расч. 244,09).
Стадия 2: N-(1-циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (5,0 г, 20,57 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) прибавили DIPEA (10,72 мл, 61,71 ммоль, 3,0 экв.), трифторуксусную кислоту (1,89 мл, 24,69 ммоль, 1,2 экв.) и Т3Р (18,2 мл, 30,85 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем разбавили водой (100 мл) и экстрагировали 10 % МеОН в ДХМ (2x250 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого N-(1 -циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамида в виде светло-желтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+1]+ = 339,9 (MW расч. 339,36).
Стадия 3: 1-амино-метил-N',N'-диметил-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамин.
К суспензии LiAlH4 (4,03 г, 106,19 ммоль, 6,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) по каплям прибавили N-(1циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид (6,0 г, 17,69 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем погасили насыщ. водн. Na2SO4 при 0°С, прибавили избыток ТГФ и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Полученную суспензию отфильтровали через целит и фильтр-прессную лепешку промыли 10% МеОН в ДХМ (150 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-аминометил-N,N-диметил-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (4,2 г, сырой) в виде светло-желтого липкого материала, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+1]+ = 330,0 (MW расч. 329,40).
Стадия 4: цис- и транс-8-диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (INT-1068 и INT-1069).
К раствору 1-аминометил-N',N'-диметил-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамин (4,2 г, 12,76 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (60 мл) прибавили KOH (4,29 г, 76,56 ммоль, 6,0 экв.) в воде (120 мл) при 0°С с последующим прибавлением COCl2 (15,6 мл, 44,66 ммоль, 3,5 экв., 20% в толуоле) при 0°С и перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой продукт, который очищали препара
- 72 037598 тивной ВЭЖХ с получением цис-8-диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1068) (1,5 г) (главный изомер, полярное пятно на ТСХ) и транс-8-диметиламино-8-фенил1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1069) как незначительный изомер (неполярное пятно на ТСХ) (120 мг, 92,93% ВЭЖХ) в виде белых твердых веществ с металлическим оттенком. цис-изомер: ЖХ-МС: m/z [M+1]+ =356,2 (MW расч.= 355,40). ВЭЖХ: 98,53%, колонка: Xbridge C-18 (100x4,6), 5 мкм, разбавитель: МеОН, подвижная фаза: А) 0,05% ТФК в воде; В) ACN скорость потока: 1 мл/мин, R, = 5,17 мин. 1Н ЯМР (ДМСО-ds, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4Н), 2,66-2,63 (d, 2H, J = 12,72 Гц), 1,89 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).
Для дальнейших промежуточных соединений синтез по аналогии с ранее описанными способами приведен в следующей таблице. Синтезы строительных блоков и промежуточных продуктов либо были описаны ранее в данной заявке, либо могут быть выполнены аналогично описанным в данном документе способам или способами, известными специалисту в данной области техники. Такой человек также будет знать, какие строительные блоки и промежуточные продукты должны быть выбраны для синтеза каждого иллюстративного примера соединения.
Промежуточное соединение Химическое наименование Химическая структура по аналогии с методом m/z [M+H]+
INT-601 ЦИС-5-(-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 карбонитрил U,.υό / ζι / z ΙΝΤ-600 395,1
INT-794 ЦИС-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он / н η INT-975 424,3
INT-796 ЦИС-8-Диметиламино-З -[(4-метоксифенил)-метил] 8-(3-мето кси-пропил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он \ ο χ ο7 \ INT-974 390,3
INT-797 ЦИС-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-2-он / Η η —νΝ ι INT-976 288,2
INT-949 ЦИС-8-Диметиламино -1 -этил-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-2-он ΗΝ^ yN~ ° > сз INT-984 302,2
INT-950 ЦИС-1 -(циклобутил-метил)-8-диметиламино -8 фенил-3 -[фенил-метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2он INT-952 432,3
INT-954 4 -диметиламино -4 -(5 -метил-тио фен-2 -ил) циклогексан-1-он Ζρ-Ν INT-965 238,1
INT-955 4-диметиламино -4 -тиофен-2-ил-цикло гексан-1 -он Cis ίΓ·Ν X ) \ 0^^ INT-965 224,1
INT-956 1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-оксо-цикло гексан-1 карбонитрил C' INT-958 204,1
INT-957 4-оксо-1 -пиразин-2-ил-цикло гексан-1 -карбонитрил Ν~λ X INT-958 202,1
- 73 037598
INT-959 4-диметиламино-4-(1 -метил- 1Н-пиразо л-3 -ил)цикло гексан-1 -он \^Ν ΙΝΤ-961 222,2
ΙΝΤ-960 4-диметиламино -4 -пиразин-2-ил-цикло гексан-1 -он п \=Ν (r-V X J \ cr— ΙΝΤ-961 220,1
ΙΝΤ-962 4-диметиламино -4 -(3 -метоксифенил) -циклогексан-1 он ГА irV ΙΝΤ-965 248,2
ΙΝΤ-963 ЦИС-3 -бензил-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-2-он ч у ΙΖ ) ΙΝΤ-975 364,2
ΙΝΤ-964 4-(этил-метил-амино)-4-фенил-циклогексан-1-он о ΙΝΤ-965 232,2
ΙΝΤ-967 ЦИС-8-диметиламино-8-[4-(метоксиметилокси)фенил] -3 -[(4-метоксифенил) -метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он о7 6 ΤΖ \ ^ζΛ__ \ м О < о / ΙΝΤ-974 454,3
ΙΝΤ-968 ЦИС-8-диметиламино-8-[3-(метоксиметилокси)фенил] -3 -[(4-метоксифенил) -метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он / о у ч о <О / ΙΝΤ-974 454,3
ΙΝΤ-969 ЦИС-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(4гидроксифенил)-3 -[(4-метоксифенил)-метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он т о СК /° ΙΝΤ-971 478,3
ΙΝΤ-970 ЦИС-8-диметиламино-8-(4-метоксифенил)-3-[(4метоксифенил)-метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он О— SC_2017 424,3
ΤΝΤ-972 ЦИС-8-диметиламино-8-(3-метоксифенил)-3-[(4метоксифенил)-метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_2017 424,3
ΙΝΤ-973 ЦИС-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[(4метоксифенил)-метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он LL Ch. 7 /° ΙΝΤ-974 412,2
ΙΝΤ-979 ЦИС-8-диметиламино -1 -(3 -метокси-пропил) -8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н <° Q \ 1 1 / /--V z z A—h ΙΝΤ-984 346,2
ΙΝΤ-980 ЦИС-8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он 0 HN ΙΝΤ-984 332,2
ΙΝΤ-981 ЦИС-8-диметиламино -8-фенил-1 -пропил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он ΙΝΤ-984 316,2
ΙΝΤ-983 ЦИС-1 -(цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝΆ/ _Αν ΙΝΤ-984 328,2
- 74 037598
INT-985 ЦИС-1 -(циклобутил-метил)-8-(метил-пропил-амино)8-фе нил-1,3 -диазаспиро[4,5]декан-2 -он о Г X/ \>Ν^° | 4--Z V-NH INT-986 370,3
ΙΝΤ-990 метил-ЦИС-5 -(8-(диметиламино) -2 -оксо-8 -фенил1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)пиримидин-2карбоксилат n^N —'V'Xn ° н Λ у INT-989 410,2
ΙΝΤ-992 ЦИС-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он χχ > 0 н // у INT-989 400,2
ΙΝΤ-993 4-бензил-4-(диметиламино)циклогексанон \ /--\ Ν-^ ° \ X 0 INT-965 232,3
ΙΝΤ-994 ЦИС-8-бензил-8-(диметиламино)-1,3 диазаспиро [4,5]декан-2-он \ ΗΝΧΖ —A υ Η Ο INT-976 288,2
ΙΝΤ-995 ТРАНС-8-бензил-8 -(диметиламино)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он \ ΗΝ-^ν/ -A ° Η r-А Ο INT-976 288,2
ΙΝΤ-997 ЦИС-8-(диметиламино)-8-(тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он \ οΑιΑ—/ν-θ INT-976 280,1
ΙΝΤ-998 ТРАНС-8-(диметиламино)-8-(тиофен-2-ил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 280,1
ΙΝΤ-999 4-(диметиламино)-4-(1-метил-1Н-бензо[с1]имидазол2-ил)циклогексанон 4 ο INT-965 272,2
ΙΝΤ-1000 ЦИС-8-(диметиламино)-8-( 1 -метил-1Н- бензо [с!]имидазол-2-ил)-1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-2 он \ INT-976 328,2
ΙΝΤ-1001 ТРАНС-8-(диметиламино)-8-( 1 -метил- 1Нбензо [4]имидазол-2-ил)-1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-2он INT-976 328,2
ΙΝΤ-1002 ЦИС-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-8-(диметиламино)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он Г1 ' INT-989 386,9
ΙΝΤ-1009 ТРАНС-8-этиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он HN^\ — T J 0 INT-1008 274,2
ΙΝΤ-1024 ЦИС-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-977 (стадия 2) 292,2
ΙΝΤ-1025 ЦИС-8-(диметиламино)-8-(4-фторфенил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он °Ли^Ъ F INT-974, INT977 (стадия 2) 292,2
- 75 037598
INT-1027 ЦИС-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)8-(тиофен-2 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-989 392,1
ΙΝΤ-1039 ЦИС-8-(диметиламино)-8-(3 - (трифторметокси)фенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он hn^v r Н С V- OCF3 INT-1038 358,2
ΙΝΤ-1040 (ЦИС)-8-(диметиламино)-8-(3- (трифторметил)фенил)-1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-2он HN^AA>N— н Cv CF3 INT-1038 342,2
ΙΝΤ-1041 (ЦИС)-8-(диметиламино)-8-(3-метоксифенил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он HN-y У INT-1038 304,2
ΙΝΤ-1042 (ЦИС)-8-(5-хлортиофен-2-ил)-8-(диметиламино)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он yN— о^й^Г^ INT-1038 314,1
ΙΝΤ-1043 (ЦИС)-8-(диметиламино)-8-(3-фтор-5-метилфенил)1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он 0 η INT-1038 306,2
ΙΝΤ-1044 (ЦИС)-8-(3 -хлорфенил)-8-(диметиламино)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он HNy/ yN— INT-1038 308,2
ΙΝΤ-1045 (ЦИС)-З -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)-8(диметиламино) -8 -фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он N INT-989 403,2
ΙΝΤ-1047 (ЦИС)-8-(метил(оксетан-3-илметил)амино)-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он Μ IZ ) и С Vo INT-1026 330,5
ΙΝΤ-1048 (ЦИС)-З -(6-хлорпиридин-З -ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он N. Д \ /--к Ν— NV/ V 0 „γη. INT-989 385,2
ΙΝΤ-1049 (ЦИС)-З -(5 -хлорпиридин-2 -ил) -8-(диметиламино) -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н о с U 1 INT-989 385,2
ΙΝΤ-1061 ТРАНС-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н о hn^/ INT-984 328,2
ΙΝΤ-1063 ЦИС-1 -(циклопропилметил) -8-(диметиламино) -8 -(3 фторфенил)-!,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1031 346,2
- 76 037598
INT-1066 ТРАНС-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н τθ INT-987 342,3
INT-1070 ЦИС-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(3,3,3трифторпропил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он 1 hn-N/ CF3 INT-1068 360,2
INT-1074 ЦИС-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1 -((1 гидроксициклобутил)метил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он □f-OH INT-1031 376,2
INT-1076 ЦИС-3 -(2 -хлор -4 -метилпиримидин-5 -ил) -8 (диметиламино) -8 -(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он Ck N К \ INT-989 418,2
INT-1077 ЦИС-3-(4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино) -8 -(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он F 3 CxA< Cl LT \ А INT-989 472,2
INT-1078 ЦИС-3-(4-хлор-2-циклопропилпиримидин-5-ил)-8(диметиламино) -8 -(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он N. Я \ Ν'Λ/ у А%УуР INT-989 444,2
Синтез иллюстративных примеров соединений.
Синтез SC_3013: цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрил
INT-600 SC_3013
NaH (60% в минеральном масле, 0,076 г, 3,19 ммоль, 3 экв.) прибавили к раствору 5-(цис-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила INT_600 (0,4 г, 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комн. темп. и затем охладили до 0°С. (1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклобутил)метил 4-метилбензолсульфонат (1,18 г, 3,19 ммоль, 3 экв.) прибавляли по каплям в течение периода 5 мин и реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. и дополнительно нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила (0,25 г).
Синтез SC_3 014: цис-2- [ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5-карбонитрил
- 77 037598
INT-987 SC_3014 цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 (500 мг, 1,464 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-карбонитрил (409 мг, 2,928 ммоль) и Cs2CO3 (954 мг, 2,928 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч при 105°С. Реакционную смесь охладили до комн. темп., прибавили 2N водн. раствор NaOH (3 мл) и перемешивание продолжили в течение 10 мин. Смесь сначала экстрагировали EtOAc и затем смесью ДХМ (30 мл) и метанола (5 мл). Органические фазы объединили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование сградиентом ДХМ/EtOAc) позволило получить цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин5-карбонитрил SC_3014 (57 мг).
Синтез SC_3016: цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты амид
SC_3014 SC_3016 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5-карбонитрил SC_3014 (40 мг, 0,09 ммоль) растворили в ДМСО (1,2 мл) и K2CO3 (25 мг, 0,18 ммоль) и прибавили пероксид водорода (30%, 0,13 мл 1,260 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 20 ч, затем разбавили 2N NaOH (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты амида SC_3016 (40 мг) в виде белого твердого вещества.
Синтез SC_3022: цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-987 SC_3022 цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 (240 мг, 0,7 ммоль), Pd-XPhos поколение 2 (138 мг, 0,17 ммоль), Cs2CO3 (457 мг, 1,4 ммоль) и 5-бром-2(трифторметил)пиримидин (319 мг, 1,4 ммоль) суспендировали в безводном 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и прибавили воду (3 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x10 мл), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. Окончательная очистка с использованием сильной катионообменной смолы дала цис-1-(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_3022 (145 мг) в виде белого твердого вещества.
Синтез SC_3028: цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспи- 78 037598 ро[4,5]декан-3-ил]-Ы/Ы-диметилбензамид
Стадия 1: 4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан3-ил)бензоат лития.
Метил-4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)бензоат SC_3081 (400 мг) растворили в метаноле (5 мл) и ДХМ (5 мл). Прибавили раствор гидроксида лития (2M в воде, 1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Все летучие фракции удалили в вакууме с получением 4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензоата лития (403 мг).
Стадия 2 цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил]-N,N-диметилбензамид (SC_3028).
4-(цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензоат лития (80 мг, 0,17 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл) и последовательно прибавили триэтиламин (0,23 мл, 1,7 ммоль) и диметиламин (2М раствор в ТГФ, 0,17 мл) и Т3Р (0,20 мл, 0,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комн. темп. Прибавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3х 20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением цис-4-[1-(циклобутилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-N,N-диметил-бензамида SC_3028 (28 мг) в виде белого твердого вещества.
Синтез SC_3045: цис-4-метокси-5-[1-(3-метоксипропил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] пиримидин-2-карбонитрил
N-иодсукцинимид (150 мг, 0,67 ммоль) прибавили к суспензии цис-5-[8-(диметиламино)-1-(3метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила SC_3040 (214 мг, 0,44 ммоль) в ацетонитриле/ТГФ (2/1 об./об., 10 мл) при комн. темп. и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь подщелочили раствором 2N NaOH до рН~10 и органический продукт экстрагировали ДХМ (10 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, растворитель удалили в вакууме и остаток очищали препаративной флэш-хроматографией с получением цис-4-метокси-5-[1-(3-метоксипропил)-8-(метиламино)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила SC_3045 (81 мг) в виде твердого вещества.
Синтез SC_3064: цис-2-[3-(2-цианопиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-1-ил]-N-пропилацетамид
- 79 037598
Гидроксид натрия (51 мг, 1,3 ммоль) прибавили к безводному ДМСО (4,5 мл) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Прибавили цис-5-[8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрил INT_600 (80 мг, 0,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем нагревали до 50°С. Прибавили 2бром-N-пропилацетамид (153 мг, 0,85 ммоль) и перемешивание продолжили при 50°С в течение одного часа. Реакционную смесь погасили водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением цис-2-[3-(2-цианопиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-1-ил]-N-пропилацетамида SC_3064 (22 мг) в виде твердого вещества.
Синтез SC_3065: 5-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрил
INT-986 SC_3065
Cs2CO3 (274 мг, 0,84 ммоль) прибавили к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она INT_986 (150 мг, 0,42 ммоль), Xanthphos (36 мг, 0,063 ммоль), Pd2(dba)3 (19 мг, 0,0211 ммоль) и 5-бром-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила (135 мг, 0,633 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь снова продували аргоном в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Остаток разбавили водой (20 мл) и органический продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ЕЮАс/петролейным эфиром 1/9) с получением белого твердого вещества (0,15 г), которое далее промывали н-пентаном с получением 0,1 г 5-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан3-ил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила SC_3065.
Синтез SC_3008: цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонилбензонитрил
SC_3008 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5метилсульфанилбензонитрил (320 мг, 0,66 ммоль, полученный из 2-иод-5-(метилтио)бензонитрила и INT-987 аналогично SC_3022) растворили в смеси метанола (9 мл) и воды (8 мл). Прибавили oxone® (807 мг, 1,3 ммоль) при комн. темп. и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Прибавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x 20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонилбензонитрила SC_3008 (66 мг) в виде белого твердого вещества.
Синтез SC_3023: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-гидроксипиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 80 037598
О НО
SC_3015 SC_3023
Трибромид бора (1М в ДХМ, 0,38 мл, 0,387 ммоль) прибавили к раствору цис-8-диметиламино-1[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она SC_3015 (180 мг, 0,387 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 16 ч при комнатной температуре, погасили метанолом (2 мл), растворители удалили при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с нормальной фазой с получением цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-гидрокси-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она SC_3023 (60 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ в м.д.): δ 8,43 (s, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,692,65 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 4H), 1,98-1,85 (m, 8H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 5H).
Синтез SC_3025: цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] пиримидин-2-карбонитрил
Стадия 1: 5-(цис-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрил.
NaH (60% в минеральном масле, 63,8 мг, 1,59 ммоль) прибавляли при 0°С к раствору 5-(цис-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила INT-600 (0,2 г, 0,53 ммоль) в ДМФА (8 мл) в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (252 мг, 1,06 ммоль) прибавили по каплям в течение 5 мин при 0°С и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, растворители удалили при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(цис-1-(2(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)пиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрил (SC3025).
1М TBAF раствор в ТГФ (0,36 мл, 0,36 ммоль) прибавили к 5-(цис-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрилу (0,1 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водн. NaHCO3, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным Na2SO4. Растворители выпарили при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат/н-гексан = 45:55) и затем промывали нпентаном (5 мл) с получением цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила (70 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ в м.д.): δ 9,18 (s, 2H), 7,38-7,26 (m, 5Н), 4,84 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,57-1,43 (m, 4H).
Синтез SC3097: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 81 037598
начиная отсюда до конца раздела добавили все методики.
Стадия 1: 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолин.
K2CO3 (14,2 г, 103 ммоль) прибавили к раствору морфолина (9,0 г, 103 ммоль) в ацетонитриле (900 мл) и полученную суспензию перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. По порциям прибавили 5бром-2-хлорпиримидин (20 г, 103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С, затем охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Органический продукт экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 18,0 г (71%) 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 30% EtOAc в петролейном эфире, Rf: 0,6).
Стадия 2: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3097).
K2CO3 (0,53 г, 3,85 ммоль, 2,5 экв.) прибавили к суспензии цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-799) (0,55 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) и 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина (0,37 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) в диоксане (20 мл) и полученную суспензию продували азотом в течение 5 мин последовательно прибавили иодид меди (I) (0,29 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) и транс-1,2-диаминоциклогексан (0,35 г, 3,085 ммоль, 2 экв.), реакционный сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc (20 мл) и водн. аммиаком (10 мл). Органический продукт экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (6070% EtOAc в петролейном эфире) дала получить 0,35 г (48%) цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она (SC_3097) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: EtOAc, Rf: 0,7). ΉЯМР (ДМСО-d6): δ 8,60 (s, 2H), 7,36-7,35 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,62-3,61 (m, 8H), 3,21 (s, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 5H). Масс-спектр: m/z 521,3 (М+Н)+.
Синтез SC3099: цис-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_3097 SC_3099
N-Иодсукцинимид (162 мг, 0,72 ммоль) прибавили к раствору цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-3-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC-3097) (250 мг, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) и ТГФ (8,0 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в EtOAc (2x30 мл), органическую фазу промыли 2N водн. раствором NaOH, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обра
- 82 037598 щенно-фазной ВЭЖХ с получением 0,12 г (49%) цис-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)3-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3099) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,5). Условия обращеннофазной ВЭЖХ: колонка: Luna-Phenyl-Hexyl-C18 (150*19 мм) 5 мкм; подвижная фаза: 10 мМ гидрокарбонат аммония/ацетонитрил, градиент (Т/%В): 0/50, 7/85, 7,1/98, 9/98, 9,1/50, 12/50; скорость потока: 25 мл/мин; разбавитель: подвижная фаза + ТГФ. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,63 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,347,30 (t, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 8H), 3,35 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 7H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, ЗН). Масс-спектр: m/z 507,3 (М+Н)+.
Синтез SC3100: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-3-(2-пиперазин-1ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он гидрохлорид
1НТ-73Э
Стадия 1: трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
По аналогии с методом, описанным для SC_3097 стадии 1 трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат ввели в реакцию с 5-бром-2-хлорпиримидином для превращения в трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия 2: трет-бутил 4-(5-((цис)-8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
K2CO3 (0,38 г, 2,8 ммоль, 2,5 экв.) прибавили к суспензии цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (0,4 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) (INT-799) и трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,38 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) в диоксане (25 мл) и полученную смесь продували азотом в течение 5 мин. Последовательно прибавили иодид меди (I) (0,21 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) и транс-1,2-диаминоциклогексан (0,25 г, 2,24 ммоль, 2 экв.), реакционный сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 130°С. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc (20 мл) и водн. аммиаком (10 мл). Органический продукт экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (60-70% EtOAc в петролейном эфире) дала получить 0,5 г (72%) трет-бутил-4-(5-((цис)-8(диметиламино)-1-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 1:1 EtOAc/петролейный эфир, Rf: 0,3).
Стадия 3: цис-8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он гидрохлорид (SC_3100).
4N HCl в диоксане (2 мл) прибавили к трет-бутил-4-(5-(цис-8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилату (0,15 г, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества, которое растирали с н-пентаном и лиофилизировали водой в течение 16 ч с получением 0,14 г цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он гидрохлорида (SC_3100) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,42 (br s, 1H), 9,34 (br s, 2Н), 8,63 (s, 2H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,54-7,50 (m,3Н), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,163,11 (m, 6H), 2,52-2,49 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 2,00-1,95 (t, 2H), 1,87-1,81 (m,3Н), 1,701,68 (m, 2H), 1,58 (m, 1H). Масс-спектр: m/z 520,3 (M+H)+.
Синтез SC3103: цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 83 037598
Cs2CO3 (2 г, 6,451 ммоль) прибавили к продутому аргоном раствору цис-1-(циклобутилметил)-8 (диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-987) (1,1 г, 3,225 ммоль, 1 экв.), Xantphos (279 мг, 0,483 ммоль, 0,15 экв.), Pd2(dba)3 (295 мг, 0,322 ммоль, 0,1 экв.) и 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пиридина (774 мг, 3,225 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (55 мл). Смесь снова продували аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч, затем охладили до комн. темп. отфильтровали через целит и промывали EtOAc (80 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 0-3% метанол в ДХМ) с получением 0,6 г (37%) цис-1-(циклобутилметил)-8(диметиламино)-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3103) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf: 0,5). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 5H), 3,71 (s, 2Н), 3,17 (d, 2H), 2,702,56 (m, 3Н), 2,31 (s,3H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 8H), 1,82-1,73 (m, 4Н), 1,54-1,41 (m, 4Н). Массспектр: m/z 501,3 (М+Н)+.
Синтез SC3105: цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
NaH (60% в минеральном масле) (36,80 мг, 0,92 ммоль) по порциям прибавили к раствору цис-8(диметиламино)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (200 мг, 0,46 ммоль, полученного из INT-976 и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола по аналогии с SC_3103) в ДМФА (30 мл) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. (Бромметил)циклопропан (122 мг, 0,92 ммоль) прибавили по каплям при 0°С, ледяную баню удалили и реакционную смесь далее перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 50-60% этилацетат в гексане в качестве элюента) дала 80 мг (35%) цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(4(метилсульфонил)фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3105) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,70). Ή ЯМР (CDCl3): δ 7,857,83 (d, 2Н), 7,73-7,71 (d, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,50 (m, 2h), 1,11-1,06 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 482,2 (М+Н)+. Синтез SC3109: цис-2-[8-диметиламино-1-[2-(1метоксициклобутил)этил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензамид
Стадия 1: цис-2-(8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил.
По аналогии с методом, описанным для SC_3103 цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклбутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он ввели в реакцию с 2-бромбензонитрилом для превращения в цис-2-(8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспи
- 84 037598 ро [4,5]декан-3 -ил)бензонитрил.
Стадия 2: цис-2-[8-диметиламино-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензамид SC3109.
цис-2-[8-(Диметиламино)-1-[2-( 1 -метоксициклобутил)этил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3-ил]бензонитрил (57,0 мг, 1,0 экв.) растворили в ДМСО (1,6 мл), прибавили пероксид водорода (0,167 мл, 14,0 экв., 30 мас.% в водном растворе) и K2CO3 (32,4 мг, 2,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем погасили 10 мл воды, экстрагировали ДХМ (3x10 мл), объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении (24 мг сырой продукт). Водную фазу концентрировали досуха (91 мг), суспендировали в ДХМ, осадок отфильтровали и органияеекий раствор концентрировали при пониженном давлении с получением дополнительных 56 мг сырого продукта. Объединенный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOH 95/5) с получением 37 мг (62%) цис-2[8-диметиламино-1-[2-( 1 -метоксициклобутил)этил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензамида (SC_3109) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,52-7,48 (s, 1H), 7,477,31 (m, 7H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,25-7,22 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 3,68-3,65 (s, 3H), 3,13-3,10 (s, 2H), 3,093,02 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 2,02-1,98 (s, 6H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,64-1,52 (m, 3H), 1,44-1,36 (td, 2H). Масс-спектр: m/z 505,32 (М+Н)+.
Синтез SC3112: цис-2-(1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)бензонитрил
SC-3112
Стадия 1: цис-2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил.
По аналогии с методом, описанным для SC_3103, 1-бром-2-цианобензол ввели в реакцию с цис-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-оном (INT-976) для превращения в цис-2-(8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил.
Стадия 2: цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)бензонитрил.
К раствору цис-2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила (500 мг, 1,336 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (16 мл) прибавили гидроксид натрия (213 мг, 5,334 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Прибавили раствор 1-оксаспиро[2,3]гексана (237 мг, 6,68 ммоль, 5,0 экв.) в ДМСО (4 мл) при комн. темп. и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органическую фазу промыли водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/Гексан, 7/3) с получением цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила (200 мг, 0,436 ммоль, 32%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Масс-спектр: m/z 459,4 (М+Н)+.
Стадия 3: цис-2-(1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил (SC_3112).
По аналогии с методом, описанным для SC_3099, цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил ввели в реакцию с ниодсукцинимидом для превращения в цис-2-(1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил (sC_3112). Выход: 29%. Ή ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,75 (dd, 1H, J = 7,76 Гц, 1,16 Гц), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,16 Гц), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,35-7,25 (m,3Н), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,29-2,23 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 1,87 (bs, 6H), 1,73-1,46 (m, 6H). Масс-спектр: m/z 445,26 (М+Н)+.
Синтез SC3120: цис-8-(диметиламино)-3-(2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 85 037598
INT-989 SC_3120 цис-3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-989) (100 мг, 0,259 ммоль) поместили в реакционный сосуд для микроволнового реактора (5 мл), сосуд продули азотом, прибавили безводный н-бутанол (50 экв., 13,0 ммоль, 1,2 мл), диизопропилэтиламин (5 экв., 1,30 ммоль, 0,224 мл) и пиперазин-2-он (1,2 экв., 0,311 ммоль, 31 мг), сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 140°С (обычное нагревание). Реакционную смесь охладили, переносли в одногорлую колбу и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (128 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на оксиде алюминия (нейтральный) (ДХМ/МеОН градиент от 100/0 до 97/3) с получением 65 мг (56%) цис-8-(диметиламино)-3-(2-(3охопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (SC_3120). Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,60 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 -7,30 (m, 4Н), 7,27 (td, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,913,75 (m, 2H), 3,62-3,40 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,44-2,25 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,931,80 (m, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 437,27 (М+Н)+.
Синтез SC3129: цис-3-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)бензонитрил
INT-989 SC_3129 цис-3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-989) (1 экв., 0,47 ммоль, 180 мг), Pd(PPh3)4 (0,1 экв., 0,047 ммоль, 54 мг) и (3-цианофенил)бороновую кислоту (1,5 экв., 0,70 ммоль, 103 мг) растворили в дегазированном сухом тетрагидрофуране (9,5 мл) и прибавили карбонат натрия 1М водн. р-р (1,9 экв., 0,89 ммоль, 0,89 мл). Полученную прозрачную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Дополнительную порцию Pd(PPh3)4 (0,1 экв., 0,047 ммоль, 54 мг) прибавили и реакционную смесь дополнительно перемешивали 12 ч при 70°С. Реакционную смесь разбавили EtOAc (50 мл), перемешивали в течение 10 мин, осадок отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (285 мг) очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/МеОН, от 100/0 до 80/20) с получением 130 мг (62%) цис3-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)бензонитрила (SC_3129). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,13 (s, 2H), 8,60 (dp, 2H), 7,93 (dt, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 10Н), 1,57-1,48 (m, 2H). Массспектр: m/z 453,24 (М+Н)+.
Синтез SC_3130: цис-8-(диметиламино)-3-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2-он
SC_3124 SC_3130 цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (SC_3124) (100 мг, 0,23 ммоль) растворили в ДХМ (150 экв., 34 ммоль, 2,2 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору прибавили 4-пиридиндиметиламинопиридин (0,05 экв., 0,012 ммоль, 1,4 мг) и диизопропилэтиламин (3 экв., 0,67 ммоль, 0,119 мл) и смесь охладили до 0°С. Прибавили метансульфо
- 86 037598 нилхлорид (2 экв., 0,46 ммоль, 0,036 мл), удалили ледяную баню и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. Реакционную смесь погасили водой (5 мл), разбавили ДХМ (10 мл), полученную коричневую суспензию отфильтровали через стеклянный фильтр, фильтрат перенесли в делительную воронку, отфильтровали органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (81 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на оксиде алюминия (градиент ДХМ/EtOH от 97/3 до 96/4) с получением 51 мг (43%) цис-8-(диметиламино)-3-(2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (SC_3130). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,59 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,18-3,13 (m, 4H), 2,87 (s, 3Н), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97 (s, 6Н), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 514,26 (М+Н)+.
Синтез SC3132: цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
Стадия 1: цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для SC_3099, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3245) ввели в реакцию с н-иодсукцинимидом для превращения в цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Стадия 2: цис-1-(4-метоксибензил)-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
NaH (60% в минеральном масле) (296,3 мг, 7,407 ммоль, 1,5 экв.) по порциям прибавили к раствору цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (2 г, 4,938 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (20 мл) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Прибавили по каплям 1-(бромметил)-4-метоксибензол (1,092 г, 5,432 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь разбавили водой (150 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель 230-400 меш; 0-4% МеОН/ДХМ) с получением 2 г (77%) цис-1-(4метоксибензил)-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,55).
Стадия 3: цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-1-(4-метоксибензил)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
(Бромметил)циклопропан (0,461 мл, 4,762 ммоль, 5 экв.) прибавили по каплям к смеси цис-1-(4метоксибензил)-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (500 мг, 0,952 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (657 мг, 4,762 ммоль, 5 экв.) в ацетонитриле (20 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционный сосуд герметично закрыли и смесь перемешивали при 95°С в течение 24 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь разбавили
- 87 037598 водой (50 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш; 0-40% EtOAc/петролейным эфиром) с получением 220 мг (39%) цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-1-(4-метоксибензил)-8фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ 50% EtOAc в петролейном эфире, Rf: 0,65) и 230 мг непрореаги ровавшего исходного материала.
Стадия 4: цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3132).
ТФК (4,2 мл) по каплям прибавили к раствору цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-1-(4метоксибензил)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (210 мг, 0,363 ммоль) в ДХМ (0,05 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Избыток ТФК выпарили при пониженном давлении и остаточное количество ТФК удалили в виде азеотропной смеси с ДХМ (2x5 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 105 мг (63%) цис8-((циклопропилметил)(метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3132) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система 50% EtOAc в петролейном эфире, Rf: 0,35). 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (s, 2H), 8,10 (br s, 1H), 7,35-7,33 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,13 (s, 3Н), 1,97-1,82 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 1h), 0,41-0,39 (m, 2H), 0,06-0,01 (m, 2H). Масс-спектр: m/z = 460,2 (М+Н).
Синтез SC3133: цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-990 SC_3133
1-Метилпиперазин (2 экв., 0,5 ммоль, 55 мкл) и [5-[8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонил]оксилитий (INT-990) (100 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в ДХМ (1,6 мл), триэтиламин (10 экв., 2,5 ммоль, 336 мкл) и последовательно прибавили пропилфосфоновый ангидрид (>50 мас.% раствор в этилацетате) (2 экв., 0,5 ммоль, 297 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Полученную смесь погасили 2М водн. NaOH (2 мл), органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (88 мг) растворили в 3 мл ДХМ и медленно прибавили 6 мл пентана. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровали и сушили при пониженном давлении с получением 69 мг (58%) цис-8диметиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она (SC_3133). nH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,03 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 2,21 (s, 3Н), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,96 (s, 6Н), 1,56-1,46 (m, 2Н). Масс-спектр: m/z 478,29 (м+Н)+.
Синтез SC3146: цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоксамид
INT_990 SC_3140
Метил-цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоксилат (INT-990) (100 мг, 0,244 ммоль) растворили в 7N NH3 в метаноле (25 экв. NH3, 0,9 мл) в микроволновой пробирке. Реакционный сосуд герметично закрыли, реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней при комн. темп. и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (ДХМ/ EtOH, градиент от 90/10 до 74/26) с получением 38 мг (39%) цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоксамида (SC_3140). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (s, 1H),
- 88 037598
7,59-7,55 (m, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 8H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 395,22 (М+Н)+.
Синтез SC3146: метил-цис-2-(4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)ацетат
цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (SC_3124) (200 мг, 0,46 ммоль) растворили в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, последовательно прибавили K2CO3 (1,2 экв., 0,55 ммоль, 76 мг) и метил-2-хлорацетат (1,5 экв., 0,69 ммоль, 0,06 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 5 ч. Прибавили новую порцию метил2-хлорацетата (1,5 экв., 0,69 ммоль, 0,06 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ДХМ, осадок отфильтровали и промывали ДХМ. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 106 мг сырого продукта. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент ДХМ/EtOH градиент от 98/2 до 96/4) дала 168 мг (72%) метил-цис-2-(4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетат (SC_3146). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,54 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 3,63 (t, 7H), 3,52 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,45-2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,83 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 508,4 (М+Н)+.
Синтез SC3162: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
цис-3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-989) (200 мг, 0,52 ммоль), трибутил(2-пиридил)станнан (1,5 экв., 0,78 ммоль, 286 мг) и Pd(PPh3)4 (0,1 экв., 0,052 ммоль, 60 мг) растворили в дегазированном безводном ДМФА (150 экв., 77,7 ммоль, 6 мл) в атмосфере азота. Прибавили фторид цезия (2,2 экв., 1,14 ммоль, 173 мг) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Полученную суспензию охладили до комн. темп. разбавили водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл), затем ДХМ (30 мл), фазу ДХМ сушили над MgSO4и концентрировали при пониженном давлении с получением 320 мг сырого продукта. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент ДХМ/0,Ш NH3 в МеОН, градиент от 95/5 до 70/30) дала 72 мг (33%) цис-8-(диметиламино)-8фенил-3-(2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3162). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,13 (s, 2H), 8,71-8,67 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (td, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,437,35 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 10Н), 1,57-1,47 (m, 2Н). Массспектр: m/z 429,2 (М+Н)+.
Синтез SC3169: цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)уксусная кислота
Стадия 1: цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)аце- 89 037598 тонитрил.
По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 2-(2-бромфенокси)ацетонитрилом для превращения в цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)ацетонитрил.
Стадия 2: цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)уксусная кислота (SC3169).
цис-2-(2-(8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)ацетонитрил (134 мг, 0,331 ммоль) растворили в конц. водн. HCl (1,4 мл, 50 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч и охладили до комн. темп. Осадок отфильтровали, промывали водой (2х) и сушили при пониженном давлении с получением 31 мг (22%) цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)уксусной кислоты (SC_3169). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,75-7,71 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,27 (dd, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 1,93-1,86 (m, 2Н), 1,33-1,22 (m, 2Н). Масс-спектр: m/z 424,2 (М+Н)+.
Синтез SC3173: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1: цис-трет-бутил-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)пиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат.
По аналогии с методом, описанным для SC_3133, цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоксилат лития (INT-990) ввели в реакцию с 1-(третбутоксикарбонил)пиперазином для превращения в цис-трет-бутил-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат.
Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC3173).
цис-трет-Бутил-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (230 мг, 0,41 ммоль) растворили в ТФК (2,2 мл, 28,6 ммоль, 70 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2,5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ и прибавили водн. насыщ. Na2CO3 (до рН 10). Органическую фазу отделили и водн. фазу экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из ДХМ/пентан дала 105 мг (56%) цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3173). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,90 (t, 2Н), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,98 (s, 9H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 464,3 (М+Н)+.
Синтез SC3182: цис-8-(диметиламино)-3-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
НО
INT-989 SC 3182
Et3N (0,39 г, 3,89 ммоль) прибавили к раствору цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-989) (0,5 г, 1,29 ммоль) и пиперидин-4-ола (0,32 г, 3,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч, охладили до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили 10% водн. NaOH и органический продукт экстрагировали 1/9 об./об. МеОН/ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 10% МеОН/ДХМ в качестве элюента с получением 130 мг цис-8(диметиламино)-3-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она (SC_3182) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в
- 90 037598
ДХМ; Rf: 0,1). 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,50 (s, 2H), 7,39-7,26 (m, 6H), 4,68 (d, 1H), 4,19-4,16 (m, 2H), 3,693,67 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 12H), 1,45 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 451,2 (М+Н)+.
Синтез SC3186: цис-8-(диметиламино)-3-(3-метилпиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-он
Соединение синтезировали в параллельном эксперименте. В сухой реакционный сосуд с аргоном, снабженный септой, загрузили растворы INT-976 (0,1М, 1 мл) и 1-бром-2-метилбензола (0,15М, 1 мл) в диоксане. К полученной смеси прибавили Cs2CO3 (200 мкмоль), XantPhos (10 мкмоль) и Pd2(dba)3 (5 мкмоль). Реакционный сосуд снова продули аргоном, герметично закрыли и встряхивали реакционную смесь при 100°С в течение ночи. Полученную смесь охладили до комн. темп. и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток перенесли в 3 мл дихлорметана и 3 мл воды, органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x3 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением цис-8(диметиламино)-3-(3-метилпиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3186). Массспектр: m/z 363,2 (М+Н)+.
Синтез SC3208: цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)индолин-2-он
цис-3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-989) (150 мг, 0,38 ммоль), Pd(t-Bu3P)2 (0,1 экв., 0,02 ммоль, 10 мг) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он (2 экв., 0,78 ммоль, 201 мг) растворили в дегазированном безводном ТГФ (80 экв., 31 ммоль, 2,5 мл) и прибавили 1М водн. Na2CO3 (5,5 экв., 2,14 ммоль, 2,14 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч и затем при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой до образования осадка. Осадок отфильтровали, суспендировали в 30 мл ДХМ, снова отфильтровали, промывали пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением 143 мг (76%) цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2ил)индолин-2-она (SC_3208). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,45 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,847,80 (m, 1H), 7,39 (d, 5H), 7,29 (dt, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,03-1,74 (m, 9H), 1,60-1,44 (m, ЗН). Масс-спектр: m/z 484,26 (M+H)+.
Синтез SC 3221: цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для SC_3103, 2-метоксиэтанамин ввели в реакцию с цис-3-(2хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-оном (INT-989) для превращения в цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диаза
- 91 037598 спиро[4,5]декан-2-он (SC3221).
BBr3 (1М в ДХМ) (2,2 мл, 2,22 ммоль) прибавляли к раствору цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (0,55 г, 1,06 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -78°С за 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч, затем погасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением 82 мг (19%) цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3221) (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ (атмосфера аммиака); Rf: 0,3). 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,41 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 6H), 6,70 (t, 1H), 4,64 (br, s, 1H), 3,50-3,45 (m, 4Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,37 (br m, 2H), 1,94-1,86 (m, 10Н), 1,45 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 411,2(M+H)+.
Синтез SC 3224: цис-3-(2-(1H-индαзол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-2-он
K2CO3 (0,53 г, 3,89 ммоль) прибавили к раствору цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (500 мг, 1,29 ммоль) и 1H-индазола (306 мг, 2,59 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 48 ч, охладили до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили ДХМ (50 мл), отфильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, используя нейтральный оксид алюминия (0-10% МеОН/ДХМ) с последующей очисткой обращенно-фазной ВЭЖХ с получением 77 мг (13%) цис-3-(2-(1H-индазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3224) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,6). 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,10 (s, 2H), 8,57-8,55 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,57-7,53 (t, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 3,72 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 10Н), 1,52 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 468,2 (м+Н)+.
Синтез SC3235: цис-метил-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)фенокси)ацетат
цис-2-(2-(8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)уксусную кислоту (120 мг, 0,28 ммоль) растворили в метаноле (1,4 мл, 125 экв.) и прибавили по каплям тионилхлорид (4 экв., 1,13 ммоль, 83 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, разбавили водн. насыщ. NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (3 х). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (112 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/МеОН от 97/3 до 88/12) с получением 92 мг (74%) цис-метил-2-(2-(8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси)ацетата (SC_3235). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,40-7,33 (m, 4H), 7,29 (dd, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,13 (td, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,45-2,26 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,94-1,75 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 438,2 (М+Н)+.
Синтез SC3238: цис-2-(5 -(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)пиримидин-2-ил)бензонитрил
- 92 037598
цис-3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-989) (240 мг, 0,56 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,05 экв., 0,028 ммоль, 23 мг) и (2-цианофенил)бороновую кислоту (1,125 экв., 0,63 ммоль, 92 мг) растворили в дегазированном 1,2-диметоксиэтане (100 экв., 56 ммоль, 5,8 мл) и прибавили CS2CO3 (3,3 экв., 1,84 ммоль, 600 мг) в воде (175 экв., 98 ммоль, 1,8 мл).
Полученную прозрачную реакционную смесь перемешивали 3 дня при 60°С. Реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (355 мг) очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/ МеОН 95/5 to 70/30) с получением 60 мг продукта, который дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ с получением 15,4 мг (6%) цис-2-(5-(8-(диметиламино)2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)бензонитрила (SC_3238). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,17 (s, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (td, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,28 (ddt, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,49-2,34 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 11Н), 1,55-1,51 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 453,24 (М+Н)+.
Синтез SC3239: цис-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
В сосуд для микроволнового реактора загрузили цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-989) (250 мг, 0,65 ммоль), продули азотом, прибавили 7N раствор NH3 в метаноле (108 экв., 70 ммоль, 10 мл) и диоксан (37 экв., 24 ммоль, 2 мл), сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 12 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь затем охлаждали до 4°С в течение ночи. Образованный осадок отфильтровали, промывали ДХМ (небольшое количество), водой (2x), эфиром (2x) и сушили при пониженном давлении с получением 180 мг (76%) цис-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3239) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,39 (s, 2H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,26 (tt, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94-1,68 (m, 4H), 1,47 (d, 2H). Масс-спектр: m/z 367,23 (М+Н)+.
Синтез SC3240: цис-N-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
цис-3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3239) (50 мг, 0,14 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,3 экв., 0,18 ммоль, 22 мг) растворили в сухом пиридине (200 экв., 27 ммоль, 2,2 мл) в атмосфере азота. Циклопропанкарбонилхлорид (1,3 экв., 0,18 ммоль, 16 мкл) прибавили в одной порции и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Прибавили дополнительную порцию циклопропанпкарбонилхлорида (3 экв., 0,42 ммоль, 37 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и водн. насыщ. NaHCO3 (5 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл), органические фазы промывали насы
- 93 037598 щенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток тщательно суспендировали в 3 мл ДХМ, осадок отфильтровали, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 47 мг (79%) цис-N-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (SC_3240) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,66 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,31-7,21 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,01 (td, 1H), 1,96 (s, 6Н), 1,93-1,78 (m,3Н), 1,521,47 (m, 2H), 0,82-0,72 (m, 4H). Масс-спектр: m/z 435,3 (М+Н)+.
Синтез SC3242: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC 3Ϊ42
Стадия 1: 4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин.
По аналогии с методом, описанным для SC_3097 стадии 1, 5-бром-2-хлорпиридин ввели в реакцию с пиперазином для превращения в 4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин.
Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1,3-диазаспиро
[4,5]декан-2-он (SC3242).
цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) (80 мг, 0,29 ммоль), 4-(5бромпиримидин-2-ил)пиперазин (2 экв., 0,56 ммоль, 142 мг) и фосфат калия (4 экв., 1,17 ммоль, 248 мг) суспендировали в N,N'-диметилэтилендиaмине (18 экв., 5,27 ммоль, 0,6 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические фазы содержали осадок, который отфильтровали, промывали изопропанолом и сушили при пониженном давлении с получением 79 мг (62%) цис-8-(диметиламино)-8-фенил3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3242). Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,15 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,303,25 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,79 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H). Массспектр: m/z 435,3 (М+Н)+.
Синтез SC3275: цис-8-(этиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3 -(2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
SC_3262 SC_3275 цис-8-Амино-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он (70 мг, 0,15 ммоль) растворили в безводном ДХМ (3,8 мл) в атмосфере азота. Последовательно прибавили уксусную кислоту (0,1 экв., 0,015 ммоль, 0,8 мкл) и ацетальдегид (1,1 экв., 0,16 ммоль, 9 мкл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Прибавили триацетоксиборгидрид натрия (2 экв., 0,29 ммоль, 62 мг) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и затем при 50°С в течение 5 ч. Дополнительные количества ацетальдегида (1,1 экв., 0,16 ммоль, 9 мкл) и триацетоксиборгидрида натрия (2 экв., 0,29 ммоль, 62 мг) прибавили и реакционную смесь перемешивали дополнительных 24 ч при 50°С. Полученную смесь охладили до комн. темп. погасили водн. насыщ. NaHCO3 до рН > 7, разбавили водой и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (70 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOH градиент от 99/1 до 95/5) с получением 43 мг (58%) цис-8-(этиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3275). Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,26 (s, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,38 (td, 2H), 2,17-2,06 (m,3Н), 2,00-1,87 (m,
- 94 037598
4H), 1,81 (td, 2Н), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). Масс-спектр: m/z 504,3 (М+Н)+.
Синтез SC 3292 и SC 3293: энантиомер 1 и энантиомер 2 цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
INT-1026 SC_3292 5С_3293
Cs2CO3 (0,85 г, 2,61 ммоль) прибавили к продутому аргоном раствору цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1026) (0,3 г, 0,87 ммоль), Xanthphos (45 мг, 0,087 ммоль), Pd2(dba)3 (80 мг, 0,087 ммоль) и 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (0,29 г, 1,30 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь продували аргоном в течение 5 мин и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили EtOAc (20 мл), отфильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш; 3% МеОН в ДХМ) с получением соединения, которое дополнительно очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 0,1 г (23%) цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,4) в виде смеси энантиомеров. Условия обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ гидрокарбоната аммония в Н2О/ацетонитрил; колонка: X-BRIDGE-C18 (150*19), 5 мкм; подвижная фаза градиент (мин/%В): 0/30, 8/82, 8,1/100, 10/100, 10,1/30, 12/30; скорость потока: 19 мл/мин; разбавитель: подвижная фаза + ТГФ. Смесь энантиомеров цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (100 мг) разделили с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии на 35 мг энантиомера 1 (SC-3292) и 40 мг энантиомера 2 (SC-3293) в виде белых твердых веществ с металлическим оттенком. Условия препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии: колонка: Chiralpak IA (250x30) мм, 5 мкм; % СО2: 50,0%; % сорастворитель: 50,0% (100% метанол); общая скорость: 70,0 г/мин; обратное давление: 100,0 бар; УФ: 256 нм; кратчайшее время: 13,5 мин; загрузка/инъекц.: 9,5 мг; число инъекций: 11. SC-3292: 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (s, 2H), 8,23 (broad s, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 3,68-3,58 (m, 5H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,13-1,89 (m, 10Н), 1,47 (m, 3H). SC-3293: 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (s, 2H), 8,23 (broad s, 1H), 7,37-7,36 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 3,68-3,56 (m, 5H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 3Н), 2,13-1,86 (m, 10Н), 1,48 (m, 3Н). Массспектр: m/z 490,3 (М+Н)+.
Синтез SC 3313: цис-3-(2-(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-Tил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_3313
Стадия 1: 5-бром-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин.
2-Азидо-5-бромпиримидин (400 мг, 1,94 ммоль) и этинилциклопропан (1,3 экв., 2,522 ммоль, 0,21 мл) растворили в трет-бутаноле (5 мл). Последовательно прибавили растворы аскорбата натрия (0,1 экв., 0,194 ммоль, 38 мг) в воде (2,5 мл) и пентагидрата сульфата меди (II) (0,1 экв., 0,194 ммоль, 48 мг) в воде (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 18 ч, затем разбавили 20 мл 1М водн. NH4OH и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт (510 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOH 99/1) с получением 143 мг 5-бром-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидина в виде белого твердого вещества. Масс-спектр: m/z 266,0 (М+Н)+.
Стадия 2: цис-3-(2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC3313).
По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспи
- 95 037598 ро[4,5]декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 5-бром-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин для превращения в цис-3-(2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3313). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,09 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,38 (s,3H), 7,31-7,25 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,102,01 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 10Н), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,84 (tt, 2H). Масс-спектр: m/z 459,3 (М+Н)+.
Синтез SC3319: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Cs2CO3 (145 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.), цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1024) (65 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.), Xanthphos (19 мг, 0,033 ммоль, 0,15 экв.), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) и 5-бром-1-метил-3-(трифторметил)пиразол (102 мг, 0,446 ммоль, 2 экв.) загрузили в сосуд микроволнового реактора (2-5 мл), сосуд герметично закрыли и продули азотом (3х). 1,4-Диоксан (1,5 мл) прибавили через шприц и реакционную смесь перемешивали при 110°С в микроволновом реакторе в течение 10 ч. Полученную смесь охладили до комн. темп. прибавили раствор Xanthphos (19 мг, 0,033 ммоль, 0,15 экв.) и Pd2(dba)3 (10 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4 диоксане (1 мл), и перемешивали реакционную смесь при 130°С в микроволновом реакторе в течение дополнительных 10 ч. Полученную суспензию охладили до комн. темп. погасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0 до 16% МеОН в ДХМ) с получением 41 мг (42%) цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3319). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,71 (s, 1H), 7,41 (q, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,09 (td, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,42-2,27 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 8H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 440,2 (М+Н)+.
Синтез SC3340: цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4-ил)ацетамид
Стадия 1: цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетонитрил.
По аналогии с методом, описанным для SC_3097 стадии 2, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с (3-бромпиридин-4-ил)ацетонитрилом для превращения в цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетонитрил.
Стадия 2: цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетамид (SC3340).
К раствору цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетонитрила (600 мг, 1,54 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (50 мл) прибавили NaOH (247 мг, 6,16 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 4% МеОН в ДХМ) и окончательно очищали с помощью ВЭЖХ (колонка: Gemini NX-C18 (50х4,6), 3 мкм, разбавитель: ДМСО, подвижная фаза: градиент 0,05% НСООН в воде/ACN скорость потока: 1 мл/мин) с получением цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4-ил)ацетамида (SC_3340) (40 мг, 0,098 ммоль, 4% выход за две стадии) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 4,92 Гц), 7,49 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 7H), 6,99 (s, 1H), 3,49-3,46 (m, 4H), 2,32 (bs, 2H), 1,94-1,77 (m, 10H), 1,52 (bs, 2H). Масс-спектр: m/z 408,2 (M+H)+.
- 96 037598
Синтез SC3352: цuс-8-(диметиламино)-3-(2-гugроксибензо[d]оксαзол-7-ил)-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-2-он
INI 9/6 SC_3352
Стадия 1: цис-7-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он.
По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 7-бром-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-бензоксазол-2-оном (получен из 7-бромбензо[d]оксазол-2(3Н)-она и триметилсилилэтоксиметилхлорида, следуя стандартной методике) для превращения в цис-7-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диαзаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]оксαзол-2(3Н)-он. Масс-спектр: m/z 537,2 (М+Н)+.
Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-3-(2-гugроксибензо[d]оксaзол-7-ил)-8-фенил-1,3-диaзаспиро[4,5]декан-2-он (SC3352).
К раствору цис-7-[8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил]-3Н-бензоксазол-2-она (350 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) по каплям прибавили 4М HCl в диоксане (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в ДХМ (200 мл) и промывали насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 2% МеОН/ДХМ) с получением цис-7-(8-диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)-3Н-бензоксазол-2-она (SC_3352) (85 мг, 0,21 ммоль, 32%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц при 100°С), δ (м.д.) = 11,19 (bs, 1H), 7,37-7,23 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 8,06), 6,76 (d, 1H, J = 7,68 Гц), 3,69 (s, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,08-1,76 (m, 10Н), 1,56-1,51 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 407,1 (М+Н)+.
Синтез SC3354: цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)бензамид трифторацетатная соль
О
INT-989 SC_3340
3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT 989) (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (129 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (95 мг, 0,10 ммоль, 0,2 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (X-Phos) (99 мг, 0,21 ммоль, 0,4 экв.) загрузили в сосуд для микроволнового реактора и продули азотом (2х). Последовательно прибавили безводный 1,4-диоксан (9 мл) и карбонат натрия (213 мг, 2,07 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали 8 ч при 120°С в микроволновом реакторе и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc/вода (1/1, об./об.) и отфильтровали через стеклянный фильтр. Твердый остаток растворили в МеОН/ДХМ/ТФК, отфильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 75 мг (25%) цис-4-(5(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)бензамид трифторацетатной соли (SC_3354). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 2Н), 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,58 (t, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 1,91 (d, 2Н), 1,39 (t, 2Н). Масс-спектр: m/z 471,3 (М+Н)+.
Синтез SC3357: цис-8-(диметиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.
- 97 037598
Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-тозил-1Н-индол-3-ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.
По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 3-бром-1-(толуол-4-сульфонил)-Ш-ивдолом для превращения в цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-тозил-1H-индол-3-ил)-1,3-диазаспuро[4,5]декан-2-он. Массспектр: m/z 543,1 (М+Н)+.
Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC3357).
К раствору 8-диметиламино-8-фенил-3 - [ 1 -(толуол-4-сульфонил)-1 Н-индол-3 -ил] -1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (275 мг, 0,51 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (24 мл) прибавили 10N водн. NaOH (1,2 мл) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1,5 ч, затем концентрировали, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 2% МеОН/ДХМ) с получением цис-8-диметиламино-3-(1H-инgол-3-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3357) (130 мг, 0,33 ммоль, 65%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц при 100°С), δ (м.д.) =10,55 (bs, 1H), 7,62-7,60 (d, 1H, J = 7,96 Гц), 7,37-7,23 (m, 7H), 7,04 (t, 1H, J = 7,48 Гц), 6,92 (t, 1H, J = 7,44 Гц), 6,71 (bs, 1H), 3,61 (s, 2Н), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,04-1,82 (m, 10Н), 1,59-1,54 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 389,3 (М+Н)+.
Синтез SC3379: цис-3-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
К раствору 8-диметиламино-3-(1H-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диαзаспuро[4,5]декан-2-он (SC_3357) (150 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (6 мл) прибавили NaOH (39 мг, 0,96 ммоль, 2,5 экв.) и Bu4NHSO4 (129 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим прибавлением ацетилхлорида (54 мкл, 0,76 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем разбавили ДХМ (150 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 1% МеОН/ДХМ) с последующей очисткой ВЭЖХ с получением 3-(1-ацетил-1H-индол-3ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3379) в виде белого твердого вещества. Примечание. Были получены две порции из одинаковых реакций, и выход был рассчитан соответственно. Выход: 13% (45 мг, 0,1 ммоль). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц при 100оС), δ (м.д.) = 8,34-8,32 (d, 1H, J = 7,88 Гц), 7,90 (d, 1H, J = 7,36 Гц), 7,67 (s, 1H), 7,37-7,10 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 2,57 (s, 3Н), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 10Н), 1,61-1,59 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 431,2 (М+Н)+.
Синтез SC3388: цис-8-(диметиламино)-8-(3-гидроксифенил)-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин3 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
цис-8-(Диметиламино)-8-(3-метоксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)-3-пиридил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_3368) (42 мг, 0,091 ммоль) растворили в ДХМ (2 мл) и раствор охладили до 0°С. Трибромид брома (1М р-р в ДХМ, 4 экв., 0,36 ммоль, 0,36 мл) прибавили в виде одной порции. Реакци
- 98 037598 онную смесь оставили перемешиваться при комн. темп. в течение ночи, затем погасили метанолом и разбавили водой. Полученную смесь экстрагировали ДХМ (2х), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (градиент элюента ДХМ/EtOH) с получением 16 мг (39%) цис-8(диметиламино)-8-(3 -гидроксифенил)-3 -(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (SC_3388). 1 Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,32 (s,3H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 8H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,54 (t, 2H). Масс-спектр: m/z 449,2 (М+Н)+. Синтез SC3396: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)индолин-2-он
Стадия 1: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-1-(4-метоксибензил)индолин-2,3 -дион.
По аналогии с методом, описанным для SC_3242, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 4-бром-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2,3дионом для превращения в цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-1(4-метоксибензил)индолин-2,3-дион. Масс-спектр: m/z 539,2 (М+Н)+.
Стадия 2: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-1-(4-метоксибензил)индолин-2-он.
К раствору цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2,3-диона (600 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (9 мл) прибавили гидразин-гидрат (9 мл) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 16 ч, затем концентрировали, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 0,5% МеОН/ДХМ) с получением 8-диметиламино-3-[1 -(4-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (275 мг, 0,52 ммоль, 47%) в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр: m/z 525,2 (М+Н)+.
Стадия 3: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)индолин-2-он (SC3396).
Раствор цис-8-диметиламино-3-[1 -(4-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил] -8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (275 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (4 мл) перемешивали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. концентрировали при пониженном давлении, разбавили водой (50 мл), подщелочили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 5% МеОН в ДХМ) с получением цис-8-диметиламино-3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_3396) (60 мг, 0,14 ммоль, 28%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц, 100°С): δ (м.д.) = 9,98 (bs, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 7,09 (t, 1H, J = 7,94 Гц), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 7,52 Гц), 3,57 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,55-1,51 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 405,3 (М+Н)+.
- 99 037598
Следующие соединения получали по аналогии и путем сочетания ранее описанных методов:
Пример Химическое наименование Реагент I Реагент II по аналогии с методом m/z [M+H]+
SC_3001 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил INT-987 5 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC-3022 445,3
SC3002 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиразин-2-карбонитрил INT-987 5-бромпиразин-2-карбонитрил SC-3022 445,3
SC_3003 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрил INT-987 5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил SC-3022 475,3
SC3004 цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрил INT-980 5 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC-3022 435,2
SC3005 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбоновой кислоты амид SC_3001 - SC_3016 463,3
SC_3006 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2-метилсульфонил-пиримидин-4карбонитрил INT-987 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбонитрил SC-3022 (стадия 1); SC 3008 (стадия 2) 523,2
SC3007 цис-5-[1-(2-Метокси-этил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил SC3004 - SC 3045 421,2
SC3008 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрил INT-987 2-иод-5- (метилтио)бензонитрил (стадия 1) SC-3022 (стадия 1); SC 3008 (стадия 2) 521,3
SC3009 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензамид SC3090 - SC_3016 461,3
SC_3010 цис-3-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензамид SC_3072 - SC_3016 461,3
SC_3011 цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амид SC_3013 - SC_3016 479,3
SC3012 цис-5-[1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрил SC_3003 - SC3045 461,3
SC_3013 цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрил INT-600 - SC_3O13 461,3
SC3014 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-5 -карбонитрил INT-987 2 -хлорпиримидин-5 карбонитрил SC3014 445,3
SC 3015 цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3 -(2- INT-976 5-бром-2-метоксипиримидин SC 3013 466,3
метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (стадия 1); 1-(трет- бутиддиметилсилилокси)циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2)
SC_3016 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты амид SC3014 - SC_3016 463,3
SC3017 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метил-бензамид SC3081 метанамин SC3028 475,3
SC3018 цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1 -пропил-1,3диазаспиро [4,5]декан-3-ил)-пиримидин-2-карбонитрил INT-600 1-бромпропан SC_3013 419,2
SC3019 цис-5-[8-Диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил INT-600 1 -бром-3 -метоксипропан SC-3013 449,3
SC3020 цис-5-[1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил INT-600 (бромметил)циклопропан SC-3013 431,2
SC3021 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензамид SC3081 аммиак SC-3028 461,3
SC3022 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 - [2 (трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 5-бром-2- (трифторметил)пиримидин SC_3022 488,3
SC3023 цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3 -(2гидрокси-пиримидин-5 -ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] де кан-2 -он SC3015 - SC_3023 452,3
SC3024 цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метил-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил INT-600 1 -бром-2-метилпропан SC_3013 433,3
SC3025 цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил INT-600 (3 -бромпропокси)(третбутил)диметилсилан SC-3025 421,2
SC3026 цис-5-[1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил SC_3078 - SC3045 444,3
SC_3027 цис-1 -(Циклобутил-метил)-З -(5-метокси-пиразин-2-ил)-8метиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он SC_3075 - SC3045 436,3
SC3028 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-бензамид SC3081 - SC_3028 489,3
SC3029 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-М-этил-М-(2-гидрокси-этил)-бензамид SC3081 - SC3028 533,3
SC_3030 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -метиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрил SC3008 - SC3045 507,2
SC 3031 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3 -[2-метилсульфонил-4- SC 3084 - SC 3031 550,2
- 100 037598
(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC3032 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -метиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-З -(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амид SC3089 - SC_3032 579,3
SC_3033 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -(эти л-мети л-амино) -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил INT-797 4-бромбензонитрил (стадия 1); (бромметил)циклобутан (стадия 2) SC_3013 457,3
SC3034 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-797 5-бром-2- (трифторметил)пиримидин (стадия 1); (бромметил)циклобутан (стадия 2) SC-3013 502,3
SC3035 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил INT-797 5 -бромпиримидин-2 карбонитрил (стадия 1); (бромметил)циклобутан (стадия 2) SC_3013 459,3
SC_3036 цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -метил-циклобутил) -метил] -2-оксо -8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил INT-982 5 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC_3022 459,3
SC3037 цис-2-[3-(2-Циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -Ν,Ν-диметил-ацетамид INT-978 5 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC3065 462,3
SC3038 цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_3022 - SC 3038 474,2
SC3039 цис-5-[8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-1-(4-метокси-бутил)-2оксо-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил INT-601 1 -бром-4-метоксибутан SC3064 481,3
SC3040 цис-5-[8-Диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-мето кси-пир имидин-2-карбонитрил INT-979 5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил SC_3022 479,3
SC3041 цис-5-[ 1 -[(1 -Циано-циклобутил)-метил] -8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил INT600 (1-цианоциклобутил)метил 4метилбензолсульфонат SC_3013 470,3
SC3042 цис-Ы-(Циклобутил-метил)-5-[1-(циклобутил-метил)-8- диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амид INT-601 (бромметил)циклобутан SC3064 549,3
SC3043 цис-5-[ 1 -(3 -Мето кси-пропил)-8-метиламино-2-оксо -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил SC3019 - SC3043 435,2
SC3044 цис-5 -[8 - Диметиламино -8-(3 -фторфенил) -1 -метил-2-оксо -1,3диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрил INT600 подметан SC_3013 409,2
SC 3045 цис-4-Метокси-5-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8- SC 3040 - SC 3045 465,3
фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил
SC3046 цис-4-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил INT-980 4 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC_3022 435,2
SC3047 цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрил INT-980 5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил SC_3022 465,3
SC3048 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил INT-987 4 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC_3022 445,3
SC3049 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(6 -метилсу льфанилпиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 4-бром-6-(метилтио)пиримидин SC_3022 466,3
SC3050 цис -2 - [3 -(2 -Циано -пиримидин-4 -ил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -Ν,Ν-диметил-ацетамид SC_3022 4 -бромпиримидин-2 карбонитрил SC_3022 462,3
SC3051 цис -6 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-пиримидин-4-карбонитрил INT-987 6 -бромпиримидин-4 карбонитрил SC_3022 445,3
SC3052 цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -оксо -3,8 -дифенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-1 -ил)-Ν,Ν-диметил-ацетамид INT-987 бромбензол SC_3022 435,3
SC3053 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3,8 -дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 бромбензол SC_3022 418,3
SC3054 цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-5 -карбонитрил INT-980 5 -хлорпиримидин-2 карбонитрил SC_3022 435,2
SC3055 цис-8-Диметиламино-1 -(2-мето кси-этил)-3,8-дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-980 бромбензол SC_3022 408,3
SC3056 цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил INT-980 5-бром-4- метилпиколинонитрил SC_3022 448,3
SC_3057 цис-ЫХДиметил-2-(8-метиламино-2-о ксо-3,8-дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-1 -ил)-ацетамид SC_3052 - SC3045 421,3
SC3058 цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил SC3041 - SC3058 456,2
SC3059 цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-(этил-метил-амино)-2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2карбонитрил INT-797 5 -бромпиримидин-2 карбонитрил (стадия 1); 1(бром- метил)циклобутанкарбонитрил (стадия 2) SC_3013 484,3
SC_3060 ЦИС-4-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил INT-987 4-бромбензонитрил (стадия 1); (1-(трет- бутилдиметилсилилокси)цикл обутил)метил 4-метилбензол- SC_3013 459,3
- 101 037598
сульфонат (2 стадия)
SC_3061 цис-3 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фе нил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензонитрил INT-987 3-бромбензонитрил (стадия 1); (1-(трет- бутилдиметилсилилокси)цикл обутил)метил 4-метилбензол- сульфонат (стадия 2) SC_3013 459,3
SC_3063 цис-5-[ 1 -[(1 -Циано-циклобутил)-метил] -8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрил INT-987 5 -бромпико лино нитрил (стадия 1); 1- (бромметил)цикло- бутанкарбонитрил (стадия 2) SC_3013 469,3
SC3064 цис-2-[3-(2-Циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -N-пропил-ацетамид INT-600 2-бром-М-пропилацетамид SC3064 476,3
SC3065 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2карбонитрил INT-986 5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил SC3065 489,3
SC_3066 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -метиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрил SC 3080 - SC_3066 459,3
SC3067 цис-5-[8-Диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-6-метокси-пиридин-2-карбонитрил INT-979 5-бром-6- метоксипиколинонитрил SC_3022 478,3
SC3068 цис-4-[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фе нил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензамид SC_3060 - SC_3016 477,3
SC3069 цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фе нил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиридин-2-карбонитрил INT-976 5 -бромпико лино нитрил (стадия 1); 1-(трет- бути дд иметилсилило кси) циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2) SC_3013 460,3
SC3070 цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -N-[( 1 -гидрокси- циклобутил)-метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амид INT-976 5 -бромпико лино нитрил (стадия 1); 1-(трет- бутилдиметилсилило кси) циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2) SC-3013 562,3
SC3071 цис-2-[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензонитрил INT-976 2-бромбензонитрил (стадия 1); 1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2) SC-3013 459,3
SC_3072 цис-3-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил INT-987 3 -иодбензонитрил SC-3022 443,3
SC 3073 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 - [2 (трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 5-бром-2- (трифторметил)пиримидин SC-3022 488,3
SC 3074 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира INT-987 метил 5 -бром-4 -метил- пиколинат SC_3022 491,3
SC_3075 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(5-метокси-пиразин2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 2-бром-5-метоксипиразин SC_3022 450,3
SC 3076 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(2 -метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 5-бром-2 -метоксипиримидин SC_3022 450,3
SC_3077 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил INT-987 4-иодбензонитрил SC_3022 443,3
SC 3078 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил INT-987 5-бром-4- метилпиколинонитрил SC_3022 458,3
SC 3079 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(5-фтор-пиримидин 2-ил)-8 -фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 2-бром-5-фторпиримидин SC_3022 438,3
SC 3080 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрил INT-987 4-бром-З -метоксибензонитрил SC_3022 473,3
SC 3081 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-бензойной кислоты метилового эфира INT-987 метил 4-иодбензоат SC_3022 476,3
SC 3082 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 -(2пирро лидин-1 -ил-пиримидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 4-иод-2-(пирро лидин-1ил)пиримидин SC_3022 489,3
SC 3083 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-пир идин2-ил-тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 2-(5-бромтиофен-2ил)пиридин SC_3022 501,3
SC 3084 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 - [2 -метилсу льфони л4-(трифторметил)-фенил] -8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 1 -бром-2 -(метилсульфо нил) -4(трифторметил)бензол SC_3022 564,2
SC 3085 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] де кан-2-он INT-987 5-бром-2- (трифторметил)пиридин SC_3022 487,3
SC 3086 цис-1 -(Циклобутил-метил)-З -(2,4-диметокси-фенил)-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-987 1 -бром-2,4-диметоксибензо л SC_3022 478,3
SC3087 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метилсульфонил-бензонитрил INT_987 2 -ио д-4 -(метилтио) бензонитрил (SC 3022) SC_3022/ SC 3008 521,3
SC 3088 цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2-фтор-бензонитрил INT-987 5-бром-2-фторбензонитрил SC_3022 461,3
SC3089 цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-З -(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амид INT-987 4-6poM-N,N-диметил-3 (трифторметил)бензолсульфон амид SC_3022 593,3
SC3090 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил INT-987 2-бромбензонитрил SC_3022 443,3
SC3091 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(2 -метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 6-бром-2-метилимидазо [1,2а] пиразин SC_3022 473,3
SC3092 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(4 -метилсу льфони лфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 (4-иодфенил)(метил)сульфан SC_3022 / SC 3008 496,3
SC3093 цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-5-метокси-бензонитрил INT-987 2-бром-5-метоксибензонитрил SC_3022 473,3
SC3094 цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3,8 -дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 бромбензол SC_3022 418,3
SC3096 цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-пиразин-2 ил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он INT-987 2-бромпиразин SC_3022 420,3
- 102 037598
SC3098 цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 3 -[2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-799 5-бром-2-(4метилпиперазин-1 ил) пиримидин SC3097 1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,56 (s, 2Н), 7,36-7,35 (m, 4Н), 7,27-7,24 (m, IH), 5,52 (s, IH), 3,71 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,19-2,11 (m, 7H), 1,98 (s, 6H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, IH), 1,52-1,42 (m, 5H). 534,4
SC_3101 цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино -3 - [2 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3098 SC3099 IH ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,58 (s, 2H), 7,48 (a, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,19 (t, IH), 5,61 (s, IH), 3,75 (s, 2H), 3,663,64 (m, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,35-2,32 (m, 4H), 2,25-2,19 (m, 5H), 2,12-2,07 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 7H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, IH), 1,50-1,44 (m, 3H) 520,4
SC3102 цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино-8-фенил-3-(2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он дигидрохлорид SC_3100 SC3099 IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 9,51 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,65 (s, 2H), 7,69-7,68 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 3H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 4H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 7H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 3H), 1,60-1,58 (m, IH). 506,3
SC3104 цис-1-(Циклобутил-метил)-8метиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_3103 SC3099 IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,59 (s, IH), 7,81 (s, IH), 7,44 (a, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,17 (t, IH), 3,76 (s, 2H), 3,21 (a, 2H), 2,61-2,57 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 5H), 1,84-1,67 (m, 6H), 1,51-1,48 (m, 2H). 487,3
SC_3106 цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино-3 -(4 метилсульфонил-фенил) -8 фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3105 SC3099 IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,90-7,88 (a, 2H), 7,82-7,80 (a, 2H), 7,50-7,48 (a, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, IH), 3,80 (s, 2H), 3,14-3,10 (m, 5H), 2,29-2,23 (m, 3H), 1,91-1,79 (m, 7H), 468,2
1,42-1,39 (m, 2H), 1,05-1,04 (m, IH), 0,50-0,47 (m, 2H), 0,34-0,32 (m, 2H).
SC3107 цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино-3-(2-фтор-4метилсу льфонил-фенил) -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-983 1-бром-2-фтор-4(метилсульфонил) бензол (стадия 1), (Бромметил)цикло пропан (стадия 2) SC3103 (стадия 1), SC3105 (стадия 2) IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,85 (t, IH), 7,79-7,76 (m, IH), 7,72-7,69 (m, IH), 7,37-7,33 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, IH), 3,81 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (a, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,53-1,42 (m, 4H), 1,00-0,99 (m, IH), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 2H). 500,2
SC3108 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] - 2-оксо -8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензамид; муравьиная кислота SC3071 SC_3016 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,59 7,55 (s, IH), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 3,77 - 3,73 (s, 2H), 3,21 - 3,17 (s, IH), 2,72 - 2,66 (a, 2H), 2,17 2,09 (m, 5H), 2,02 - 1,99 (s, 6H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 3H), 1,49 - 1,37 (m, 3H) 477,3
SC3109 цис -2 - [8 - Диметиламино -1 - [2 -(1 метокси-циклобутил) -этил] -2оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензамид INT988 2- бромбензо нитрил SC 3097 (стадия 1), SC3109 (стадия 2) IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,52 7,48 (s, IH), 7,47 - 7,31 (m, 7H), 7,29 - 7,23 (m, IH), 7,25 - 7,22 (s, IH), 7,24 - 7,18 (m, IH), 3,68 - 3,65 (s, 3H), 3,13 - 3,10 (s, 2H), 3,09 3,02 (m, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 2,02 - 1,98 (s, 6H), 1,97 - 1,86 (m, 4H), 1,77 - 1,67 (m, IH), 1,64 1,52 (m, 3H), 1,44 - 1,36 (td, 2H). 505,3
SC_3110 цис -8 - Диметиламино -1 - [2 -(1 метокси-циклобутил) -этил] -3 (2-метил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-988 5-бром2-метилпиримидин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,94 8,90 (s, 2H), 7,41 - 7,34 (a, 4H), 7,32 - 7,24 (aaa, ih), з,76 - 3,72 (s, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 5H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 2,03 1,99 (s, 6H), 1,99 - 1,86 (m, 4H), 1,78 - 1,68 (tq, IH), 1,65-1,51 (m, 3H), 1,50 - 1,44 (a, 2H). 478,3
- 103 037598
SC_3111 цис-5-[ 1 - [(1 -Гидроксициклобутил) -метил] -8метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] пиримидин-2 -карбонитрил INT-799 5-бром-2цианопиримидин SC 3103 (стадия 1), SC 3099 (стадия 2) 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,24 9,20 (s, 2Н), 7,53 - 7,48 (m, 2Н), 7,37 - 7,31 (t, 2Н), 7,25 - 7,19 (I, 1Н), 3,93 - 3,89 (s, 2Н), 3,42 - 3,36 (m, 2Н), 2,35 - 2,26 (td, 2Н), 2,18 2,10 (tt, 2Н), 2,09 - 2,04 (s, 1Н), 1,97 - 1,88 (m, 2Н), 1,93 - 1,90 (s, 6Н), 1,86 - 1,77 (td, 2Н), 1,72 - 1,62 (s, 1Н). 1.59 - 1.54 (d. 1Н). 1.48 - 1.43 (d, 2Н). 447,3
SC_3113 цис-4-[1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] 3 -метокси-бензонитрил INT-976 1-бром-4-циано-2метоксибензол (стадия 1) SC3112 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,54 (s, 1Н), 7,50 (d, 1Н, J = 8,16 Гц), 7,46-7,39 (ш, ЗН), 7,30 (t, 2Н, J = 7,48 Гц), 7,18 (t, 1Н, J = 7,16 Гц), 5,59 (s, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 3,30 (s, 2Н, merged with ДМСО-water), 2,32-2,08 (m, 4Н), 1,91-1,87 (m, 7Н), 1,68-1,47 (m, 6Н). 475,3
SC3114 цис-4-[8-Этиламино-1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] - 2-оксо-8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -3 метокси-бензонитрил INT-1008 4-Бром-З -метоксибензонитрил (стадия 1) SC 3112 (стадия 1, стадия 2) 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,54 (s, 1Н), 7,51-7,45 (m, ЗН), 7,40 (d, 1H, J = 8,24 Гц), 7,29 (t, 2H, J = 7,58 Гц), 7,17 (t, 1H, J = 7,12 (Гц), 5,60 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,21 (s, 2H, merged with ДМСО-Н2О), 2,32-2,27 (m, 2H), 2,08 (bs, 5H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,68-1,46 (m, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 4,0 Гц). 489,1
SC3115 цис-2-[8-Этиламино-1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] - 2-оксо -8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензонитрил INT-1008 2-бромбензонитрил (стадия 1) SC 3112 (стадия 1, стадия 2) 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,82 (d, 1H, J = 7,56 Гц), 7,71 (t, 1H, J = 6,98 Гц), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 2,10 (bs, 4H), 1,94-1,86 (m. 4H), 1,751,48 (6H), 0,98 (bs, 3H). 458,9
SC 3116 цис-5-[ 1-[(1-Гидрокси- INT-799 5-бром-4-метокси- SC 3103 (стадия 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц, at 477,2
циклобутил)-метил] -8метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] - 4-метокси-пир имидин-2карбонитрил пиримидин-2карбонитрил (стадия 1) 1), SC 3099 (стадия 2) 100 0C), δ (м.д.) = 8,79 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 7,84 Гц), 7,32 (t, 2H, J = 7,12 Гц), 7,19 (t, 1H, J = 7,28 Гц), 5,09 (bs, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,31-2,15 (m, 4H), 1,98 (m, 7H), 1,74-1,51 (m, 6H).
SC3117 цис -2 - [ 8 - Димети ламино -1 (оксетан-3 -ил-метил)-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензамид SC_3274 толуол-4 сульфоновой кислоты оксетан-3илметиловый эфир (стадия 1) SC 3105 (стадия 1), SC_3016 (стадия 2) 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,52 (s,lH), 7,43-7,33 (m, 6H), 7,30-7,17 (m, 4H), 4,63 (t, 2H, J = 6,9 Гц), 4,39 (t, 2H, J = 6,08 Гц), 3,64 (s, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 7,32 Гц), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 8H), 1,54-1,35 (m, 4H). 463,4
SC3118 цис-4-Метокси-5-(8метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -карбонитрил INT-976 5-бром-4-метоксипиримидин-2карбонитрил (стадия 1) SC 3103 (стадия 1), SC 3099 (стадия 2) 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,80 (s, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 7,84 Гц), 7,32 (t, 2H, J = 7,32 Гц), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,07-2,00 (m, 3H), 1,90-1,74 (m, 7H), 1,48 (d, 2H, J = 13,8 Гц). 393,0
SC3119 цис-2-(8-Метиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид INT-976 2-бромбензонитрил (стадия 1) SC 3103 (стадия 1), SC 3099 (стадия 2), SC 3016 (стадия 3) 1НЯМР (ДМСОЦб, 400 МГц) δ 7,51 (bs, 1Η), 7,43-7,37 (m, 4H), 7,33-2,29 (m, 3H, J = 8,28 Гц), 7,227,16 (m, 3H), 6,93 (bs, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,86 (bs, 5H), 1,73-1,58 (m, 4H). 379,4
SC3121 цис-3 -(2-Цикло пропил пиримидин-5 -ил)-8диметиламино -8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2циклопропилпиримидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,80 (s, 2Η), 7,67 (s, 1Н), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,31 - 7,22 (ddt, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,96 (s, 6H), 1,47 (s, 2H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,93 - 0,86 (m, 2H). 392,3
SC3122 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3- INT-976 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1Η), 7,79 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,22 (tt, 433,2
- 104 037598
диазаспиро[4,5]декан-2-он 1H), 3,61 (s, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 5H), 1,96 (s, 6H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,57 - 1,53 (s, 2H).
SC3123 цис -8 - Диметиламино -3-(2метилсу льфонил-фенил) -8 фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-2метилсульфонилбензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,98 7,92 (dd, 1Η), 7,81 - 7,74 (td, 1H), 7,61 - 7,54 (td, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,29 - 7,22 (tt, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,37 (s, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 1H), 1,98 - 1,94 (s, 6H), 1,95 1,91 (d, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,58- 1,55 (s, 2H). 428,2
SC3124 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пиперазин-1 -и лпиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 Пиперазин-2-он SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (s, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 3,59 3,54 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,76 2,70 (m, 4H), 2,55 (s, ЗН), 2,49 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H),1,93 - 1,83 (m, 4H), 1,51- 1,43 (s, 2H). 436,3
SC3125 транс-2-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид SC_3127 SC_3016 1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,56- 7,20 (m, 12H), 3,60 (s, 2H), 2,08-1,92 (m, 6H), 1,69 (bs, 2H), 1,56 (bs, 2H), 0,93 (t, 3H). 393,1
SC3126 цис— 2-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид SC3128 SC_3016 'НЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,51-2,38 (m, 5H), 7,32 -7,30 (m, ЗН), 7,22-7,18 (m, ЗН), 6,93 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,07-1,98 (m, 4H), 1,86-1,72 (m, 4H), 1,60-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). 393,4
SC_3127 цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензонитрил INT-1009 2-бромбензонитрил SC_3103 1НЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,77 (d, 1H, J= 6,8 Гц), 7,697,65 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J= 8,4 Гц), 7,44 (d, 2H, J = 7,6 Гц), 7,39 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,17 (t, 1H, 7,2 Гц), 3,77 (s, 2H), 2,10-2,04 (m, 4H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 6,8 Гц). 375,1
SC3128 цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензонитрил INT-1008 2-бромбензонитрил SC_3103 'НЯМР (ДМСО-б7б, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,89 (bs, 1Н), 7,79 (d,lH, J = 7,6), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Гц), 7,547,50 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,18 (t, 1H, J = 7,2 Гц), 3,73 (s, 2H), 2,081,92 (m, 7H), 1,71 (bs, 2H), 1,59 (bs, 2H,), 0,93 (t, 3H, J = 6,4 Гц). 375,1
SC_3131 цис-3 - [5 -(8-Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -бензамид SC3129 SC_3016 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,11 (s, 2H), 8,79 (t, 1H), 8,43 (dt, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (dt, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,53 (s, 2H). 471,3
SC3134 транс-4-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 метокси-бензонитрил INT-1009 4-Бром-З -метоксибензонитрил SC_3103 1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,71 (bs, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J = 6,6 Гц), 7,31 (t, 2H, J = 7,10 Гц), 7,19-7,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,06-1,90 (m, 7H), 1,69-1,53 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J = 6,70 Гц). 405,3
SC3135 цис-4-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 метокси-бензонитрил INT-1008 4-Бром-З -метоксибензонитрил SC_3103 1НЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,52-7,50 (m, 2H), 7,44-7,43 (m, 2H), 736 (d, 1H, J = 8,04 Гц), 7,30-7,19 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,05-1,72 (m, 8H), 1,53-1,50 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). 405,2
SC_3136 цис -3 - [2 -(4 - Ацетил-пиперазин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3124 ацетилхлорид SC_3130 478,3
SC_3137 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пиридин-4-ил-пиримидин5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-989 пиридин-4 бороновую кислоту SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,16 (s, 2H), 8,70 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (tt, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,49 - 2,37 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 2H). 429,2
- 105 037598
SC3138 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пиридин-3 -ил-пиримидин5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-989 пиридин-3 бороновую кислоту SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,43 (dd, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,65 (dd, 1H), 8,58 (dt,lH), 7,52 (ddd, 1H), 7,42 7,36 (m, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,98 (s, 6H), 2,02 - 1,89 (m, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 4H). 429,2
SC3139 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3-ил)-N(2-гидpoκcи-эτил)-πиpимидин2-карбоновой кислоты амид INT-991 2-аминоэтанол SC_3133 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,08 (s, 2Η), 8,59 (t, 1Н), 7,94 (s, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (q, 2H), 2,49 2,37 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 10H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,38 - 1,32 (m, 1H). 439,3
SC3141 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 морфолин-4-ил-4(трифторметил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-[5-бром-4(трифторметил)пи римидин-2ил]морфолин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,59 (d, 1Η), 7,39 - 7,35 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 3,73 (t, 4H), 3,67 (q, 4H), 3,28 3,22 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,94 - 1,80 (m, 3H), 1,53 - 1,42 (m, 2H). 505,3
SC3142 цис-4- [5 -(8-Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -бензонитрил INT-989 4- цианофенилбороно вал кислота SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,15 (s, 2Η), 8,49 - 8,43 (m, 2Н), 7,99 7,92 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,38 (m, 4H), 7,28 (td, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 10H), 1,55 - 1,48 (m,2H). 453,2
SC3143 цис-5-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-4метокси-пиримидин-2карбонитрил INT-1008 5-Бром-4-метоксипиримидин-2карбонитрил SC_3103 (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,79 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 7,72 Гц), 7,28 (t, 2H, J = 7,54 Гц), 7,16 (t, 1H, J = 7,32 Гц), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,02 (bs, 4H), 1,901,69 (m, 5H), 1,51-1,48 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 6,56 Гц). 407,2
SC3144 транс -5 -(8 -Этиламино -2 -о ксо -8 фе нил-1,3- диaзacπиpo[4,5]дeκaн-3-ил)-4метокси-пиримидин-2карбонитрил INT-1009 5-Бром-4-метоксипиримидин-2карбонитрил SC_3103 1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,87 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 7,52 Гц), 7,31 (t, 2H, J = 7,20 Гц), 7,18 (t, 1H, J = 6,88 Гц), 4,04 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,07- 407,3
1,95 (m, 6H), 1,70-1,54 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J = 6,62 Гц).
SC3145 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (морфолин-4-карбонил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-991 морфолин SC_3133 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 3,75 - 3,58 (m, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,50 - 2,33 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 8H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H). 478,3
SC3147 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,47 (d, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 6H), 7,30 7,22 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 8H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (d, 2H). 442,2
SC3148 цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-992 морфолин SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,14 (s, 1Η), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,26 (td, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 8H), 3,38 (s, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,95 1,76 (m, 4H), 1,54 - 1,45 (s, 2H). 451,3
SC3149 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 Ийоморфо лин-1,1диоксид гидрохлорид SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,63 (s, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,12 - 3,06 (m, 4H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 2,04 - 1,74 (m, 10H), 1,51 - 1,42 (m, 2H). 485,2
SC3150 цис -8 - Диметиламино -3-(4фтор-пиридин-3 -ил)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 З-бром-4-фторпиридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,70 (d, 1Η), 8,36 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 (td, 5H), 7,26 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,01 - 1,74 (m, 10H), 1,92 (d, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H). 369,2
SC_3151 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3-ил)-ХГ- INT-991 2- (метиламино)этано л SC_3133 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,03 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 5H), 3,69 (s, 2H), 3,61 (q, 1H), 3,50 453,2
- 106 037598
(2-гидрокси-этил)-Н-метилпиримидин-2 -карбоновой кислоты амид (t, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,17 (t, 1H), 3,01 and 2,83 (both s, together 3H, amide rotamers), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 8H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H).
SC3152 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2- морфолин-4 -ил- изоникотинонитрил INT-976 5-бром-2морфолинопиридин-4карбонитрил SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,24 (s, 1H), 7,67 - 7,30 (m, 5H), 7,29 (s, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 4H), 3,51-3,44 (m, 4H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,10 1,87 (m, 10H), 1,53 -1,31 (m, 2H). 461,3
SC3153 цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид SC_3272 SC_3016 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,79 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,93 - 1,76 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 2H). 393,2
SC3154 цис -8 - Диметиламино -3-(2фтор-4-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-2-фтор-4метилсульфонилбензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,89 7,83 (m, 1Η), 7,76 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,43 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, 2H). 446,2
SC3155 цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 фтор-бензонитрил INT-976 4-бром-3-фторбензонитрил SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,85 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,26 (tt, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,40 - 2,31 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,52 - 1,46 (m, 2H). 393,2
SC3156 цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-φeнил-l,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3,5дифтор-бензонитрил INT-976 4-бром-3,5дифторбензонитрил SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,85 (d, 2Η), 7,61 (s, 1Н), 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,25 (tt, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,42 2,33 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 8H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 2H). 411,2
SC 3157 цис -8 - Диметиламино -3-(2- INT-989 метанол вместо н- SC 3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,76 382,2
метокси-пиримидин-5-ил)-8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он бутанол в качестве растворителя (s, 2Η), 7,41 - 7,33 (m, 5Н), 7,27 (ddt, 1Н), 3,86 (s, ЗН), 3,60 (s, 2H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,01 - 1,74 (m, 10H), 1,52 - 1,45 (m, 2H).
SC3158 цис-3-[2-(Бензиламино)пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 бензиламин SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,43 (s, 2Η), 7,50 - 7,45 (m, 1Н), 7,46 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,23 (m, 4H), 7,19 (tq, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,88 (s, 2H), 1,49 1,41 (m, 2H). 457,3
SC3159 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(4 фторфенил)-пиримидин-5 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 (4- фторфенил)бороно вая кислота SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,37 - 8,30 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 1,80 (m, 10H), 1,55 1,46 (m, 2H). 446,2
SC_3160 транс-8 -Бензил-8 диметиламино -3 -(2-морфо лин4 -и л-пиримидин-5 -ил) -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-995 4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 4H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,80 1,70 (m, 4H), 1,51 - 1,43 (m, 4H). 451,3
SC_3161 цис -8 -Бензил-8 -диметиламино 3 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-994 4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,45 (s, 2Η), 7,27 (t, 2Н), 7,22 - 7,15 (m, ЗН), 7,11 (s, 1Н), 3,68 - 3,56 (m, 8H), 2,64 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,87 1,77 (m, 4H), 1,42 (d, 2H), 1,15 (dt, 2H). 451,3
SC_3163 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3,5 дифтор-бензамид SC3156 SC_3016 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,08 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,28 7,22 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,40 2,32 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,95 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 2H). 429,2
SC 3164 цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо - SC 3155 SC 3016 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,95 411,2
- 107 037598
8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 фтор-бензамид (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 7,26 (tt, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 2H).
SC3165 цис -8 -Бензил-8 -диметиламино 3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-994 5-бром-2(трифторметил)пи римидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,86 (dt, 4H), 1,44 (d, 2H), 1,25 - 1,17 (m, 2H). 434,2
SC_3166 транс-8 -Бензил-8 диметиламино -3 - [2 (трифторметил) -пиримидин-5 ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-995 5-бром-2(трифторметил)пи римидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,16 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,84 - 1,72 (m, 4H), 1,49 (q, 4H). 434,2
SC3167 цис -8 - Диметиламино -8 -тио фен2-ил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-997 5-бром-2(трифторметил)пи римидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,19 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,96 (t, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H). 426,1
SC3168 транс -8 - Диметиламино -8тиофен-2-ил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-998 5-бром-2(трифторметил)пи римидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,20 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,12 (d, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,85 (t, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 2H). 426,1
SC3170 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пиперидин-1 -илпиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 пиперидин SC3120 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,49 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 6H), 3,65-3,63 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,951,86 (m, ЮН), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 6H). 435,3
SC3171 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пирро лидин-1 -илпиримидин-5 -ил)-1,3 - INT-989 пирролидин SC3120 1H ЯМР (CDC13): δ 8,43 (s, 2Η), 7,41-7,38 (m, 2Н), 7,32-7,30 (m, ЗН), 5,05 (br s, 1H), 3,53 (t, 4H), 3,45 (s, 421,3
диазаспиро[4,5]декан-2-он 2H), 2,30-2,06 (m, 10H), 1,99-1,96 (m, 6H), 1,62-1,58 (m, 2H).
SC_3172 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пиримидин-5 -илпиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 пиримидин-5 илбороновая кислота SC3129 1H ЯМР (600 МГц, DMF) δ 9,56 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,63 (dq, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,57 (td, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,58 (td, 2H). 430,2
SC3174 транс-8 -Бензил-8 диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-995 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 3,58 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (d, 6H), 1,82 - 1,72 (m, 4H), 1,56 (dd, 2H), 1,48 (td, 2H). 447,2
SC3175 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2морфо лин-4 -ил-пиридин-4 карбоновой кислоты амид SC3152 SC_3016 480,6
SC3176 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3,5 диметил-изо ксазо л-4 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 (3,5- диметил15оксазол4-ил)бороновая кислота SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (tt, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 10H), 1,50 (s, 2H). 447,2
SC_3177 цис -3 - [2 -(Бензотиазо л-6 -ил) пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 1,3 -бензотиазол-6 илбороновая кислота SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,46 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 9,07 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, 4H), 7,29 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,97 (d, 10H), 1,54 (d, 2H). 485,2
SC3178 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 фтор-4-(трифторметил) -фенил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-2-фтор-4(трифторметил)бен зол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,80 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,97 1,88 (m, 8H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H). 436,2
- 108 037598
SC3179 цис -8 - Диметиламино -3-(6морфолин-4-ил-пиридин-З -ил)8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-(5-бром-2пиридил)морфоли и Как SC 3097 стадия 2 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,20 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,37 (p, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,71 - 3,66 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 1,96 (s, 7H), 1,91 - 1,85 (m, 5H), 1,49 - 1,42 (m, 2H). 436,3
SC3180 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-фенил-тиазол-4-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-бром-2фенилтиазол SC_3103 1H ЯМР (ДМСОДб): δ 7,89-7,87 (m, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,43-7,35 (m, 8H), 7,29-7,26 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,45 (br m, 2H), 1,96-1,79 (m, 10H), 1,53-1,50 (m, 2H). 433,2
SC3181 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 - [2 -(тетрагидро -пиран-4 иламино) -пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 тетрагидро-2Нпиран-4-амин SC_3103 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,42 (s, 2H), 7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,84-3,79 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,94-1,77 (m, 12H), 1,501,40 (m, 4H). 451,3
SC3183 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(4-фенил-тиазол-2-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-бром-4фенилтиазол SC_3103 1H ЯМР (ДМСОДб): δ 8,09 (br s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,377,24 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 10H), 1,54 (m, 2H). 433,2
SC3184 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[2-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-1 -ил)-пиримидин-5ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-976 1Н-пирроло[2,3b] пиридин SC_3103 1H ЯМР (ДМСОДб): δ 9,07 (s, 2H), 8,35-8,33 (m, 1H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,83 (br s, 1H), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,72-6,71 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,97 (m, 10H), 1,52 (m, 2H). 468,2
SC3185 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[2-(3,4,5-трифтор-фенил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 (3,4,5- трифторфенил)бор оновая кислота SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,11 (s, 2H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (dq, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 10H), 1,58 1,47 (m, 2H). 481,2
SC3187 цис -8 - Диметиламино -3-мтолил-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-3 метилбензол SC3186 363,2
SC3188 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-и-то лил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-4метилбензол SC3186 363,2
SC3189 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -[4-(трифторметил)-фенил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 1-бром-4трифторметилбенз ол SC3186 417,2
SC3190 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -[3 -(трифторметилокси) фенил]-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-3 (трифторметокси)б ензол SC3186 433,2
SC3191 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[4-(трифторметилокси)фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-4(трифторметокси)б ензол SC3186 433,2
SC3192 цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензойной кислоты метилового эфира INT-976 метил-2 бромбензоат SC3186 407,2
SC3193 цис -3 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензойной кислоты метилового эфира INT-976 метил-3 бромбензоат SC3186 407,2
SC3194 цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо- 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензойной кислоты метилового эфира INT-976 метил-4 бромбензоат SC3186 407,2
SC3195 цис-3 -(1,3 -Бензо диоксо л-5 -ил)8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5- бромбензо [d] [ 1,3 ] д иоксол SC3186 393,2
SC3196 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -хинолин-5 -ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бромхинолин SC3186 400,2
SC 3197 цис-3-(2,3-Дигидро- 1Н-индо л- INT-976 6-броминдолин SC 3186 390,2
- 109 037598
6 -ил) -8 -диметиламино -8 фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC3198 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-4метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира INT-976 метил-5 -бром-4метилпиколинат SC3186 422,2
SC3199 цис -8 - Диметиламино -3-(6метокси-4-метил-пир идин-3 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2-метокси4 -метилпиридин SC3186 394,2
SC3200 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 метил-5 -(трифторметил) -2Нпиразо л-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5 -бром-1 -метил-3 (трифторметил) Ш-пиразол SC3186 421,2
SC3201 цис-8-Диметиламино-3 -(3 метокси-пиридин-2 -ил) -8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-бром-3 метоксипиридин SC3186 380,2
SC3202 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -[5 -(трифторметил) -пиридин2-ил] -1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-976 2-бром-5трифторметилпири дин SC3186 418,2
SC3203 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)никотинонитрил INT-976 3-бром-5 цианопиридин SC3186 375,2
SC3204 цис-8-Диметиламино-3 -(3 метил-пиридин-2-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 2-бром-3 метилпиридин SC3186 364,2
SC_3205 цис -8 - Диметиламино -3-(6метокси-пиридин-3 -ил)-8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2метоксипиридин SC_3186 380,2
SC 3206 цис-8-Диметиламино-8-фенил- INT-976 1-бром-3- SC 3186 417,2
3 -[3 -(трифторметил)фенил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он трифторметилбенз ол
SC_3207 цис-3 -(1,3 -Бензо диоксо л-4 -ил)8-диметиламино-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4- бромбензо[а][1,3]д иоксол SC3186 393,2
SC3209 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3,5 диметил- 1Н-пиразо л-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 3,5-диметил-1Нпиразол SC_3103 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,00 (s, 2H), 7,81 (br s, 1H), 7,38-7,27 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 1,96-1,91 (m, 10H), l,51(brm,2H). 446,2
SC3210 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3 гидрокси-пиперидин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 гас-пиперидин-3 ол SC3182 1H ЯМР (ДМСОДб): 8,48 (s, 2H), 7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, 1H), 4,82 (a, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,244,21 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,00-1,66 (m, 12H), 1,46-1,39 (m, 2H), 1,34 (t, 2H). 451,2
SC3211 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3 гидрокси-пиперидин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 гас-пиперидин-3 ол SC3182 1H ЯМР (ДМСО-аб): 8,48 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 4,82 (a, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,40-3,39 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,00-1,66 (m, 12H), 1,45 (m, 2H), 1,34 (t, 2H). 451,3
SC3212 цис -8 - Диметиламино -3 -12 -14 -(2гидрокси-этил) -пиперазин-1 ил] -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-989 2-пиперазин-1илэтанол SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (s, 2Η), 7,37 (р, 5Н), 7,27 (а, 1Н), 3,62 (t, 4Н), 3,53 (q, 4Н), 2,49 - 2,27 (m, 7Н), 1,96 (s, 6Н), 1,94 - 1,73 (т, 4Н), 1,51-1,40 (т, 2Н). 480,3
SC3213 цис -2 - [4 - [5 -(8 - Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -пиперазин-1 ил]-уксусная кислота SC3146 INT-991 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (s, 2Н), 7,57 (s, 1Н), 7,42 (а, 4Н), 7,33 (а, 1Н), 3,68 (I, 4Н), 3,19 (s, 2Н), 2,62 (t, 4Н), 2,37 (а, 2Н), 2,20 1,96 (т, 8Н), 1,88 (t, 2Н), 1,43 (I, 2Н). 494,3
SC 3214 цис -8 - Диметиламино -3 - [2-( 1 - INT-989 1-метил-4-(4,4,5,5- SC 3208 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО + 2vol% 484,3
- 110 037598
метил-1Н-пирроло [2,3 - b] пиридин -4 -ил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2ил)-2,3- дигидропирроло [2, 3-Ь] пиридин TFA) δ 9,85 (s, IH), 9,13 (s, 2H), 8,41 (d, 2H), 7,99 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 7,66 - 7,46 (m, 4H), 7,30 (s, IH), 3,88 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 2,77 2,71 (m, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,41 - 1,35 (m, 2H).
SC3215 цис -8 -Бензил-8 -диметиламино 3 - [4 -метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-994 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,23 (dd, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,86 (td, 2H), 1,80 (dt, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,09 (td, 2H). 447,2
SC3216 транс -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-тиофен-2-ил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-998 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,61 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,53 - 7,49 (m, IH), 7,45 (dd, IH), 7,09 (dd, IH), 6,99 (dd, IH), 3,70 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 - 2,05 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,93 - 1,85 (tn, 2H), 1,64 (dt, 2H). 439,2
SC_3217 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-тиофен-2-ил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-997 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,58 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,42 (dd, IH), 7,05 (dd, IH), 6,95 (dd, IH), 3,67 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,62 (dt, 2H). 439,2
SC3218 цис-8-Диметиламино-3 -[2-( 1,1диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4(трифторметил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-[5-бром-4(трифторметил)пи римидин-2 -ил] -1,4тиазинане 1,1- диоксид (получен как SC 3097 стадия 1) SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,65 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 7,25 (tt, IH), 4,23 (t, 4H), 3,22 (t, 4H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 1,97 1,88 (m, 8H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 2H). 553,2
SC3219 цис-8-Диметиламино-8-( 1 метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)- 3-[2-(трифторметил)- INT-1000 5-бром-2(трифторметил)пи римидин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,14 (s, 2H), 8,65 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,51 (d, IH), 7,25 (ddd, IH), 7,19 474,2
пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (ddd, IH), 4,02 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,26 (d, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,16 - 2,09 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,78 (d, 2H).
SC3220 цис-8-Диметиламино-8-( 1 метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)3 - [4 -метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1000 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, IH), 8,10 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,60 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,23 (ddd, IH), 7,17 (td, IH), 4,02 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 5H), 2,19 2,09 (m, 8H), 1,90 - 1,74 (m, 4H). 487,3
SC_3222 цис-3-[2-(Бензил-метил-амино)пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 М-бснзил-5-бромN- метилпиримидин2-амин SC_3103 IH ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,52 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,30-7,17 (m, 6H), 4,81 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 10H), 1,47-1,43 (m, 2H). 471,2
SC3223 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3-ил)-N[2-[2-[2-(2-мeτoκcи-эτoκcи)этокси] -этокси] -этил] пиримидин-2 -карбоновой кислоты амид INT-976 этил-5 бромпиримидин-2карбоксилат (стадия 1), 2,5,8,11- тетраоксатридекан -13-амин (стадия 3) SC 3103 (стадия 1), INT-991 (стадия 2), SC 3133 (стадия 3) IH ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,04 (s, 2H), 8,24-8,23 (m, IH), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 3H), 5,70 (s, IH), 3,703,60 (m, 16H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,21-2,00 (m, 12H), 1,66-1,64 (m, 2H). 585,3
SC_3225 цис -8 - Диметиламино -3 -[2-[(2гидрокси-этил) -метил-амино] пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 2- (метиламино)этано л SC3182 IH ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,46 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, IH), 4,62 (t, IH), 3,61-3,50 (m, 6H), 3,08 (s, 3H), 2,36-2,33 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 10H), 1,47-1,45 (m, 2H). 425,2
SC_3226 цис -3 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид INT-976 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC 3103 (стадия 1), SC_3016 (стадия 2) 487,3
SC_3227 цис -8 - Диметиламино -3 - [3 фтор-5 -(трифторметил) пиридин-2 -ил] -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 2-бром-3-фтор-5(трифторметил)пи ридин SC3186 417,1
SC_3228 цис-8-Диметиламино-3-(5- метил-пиразин-2-ил)-8-фенил- INT-976 2-бром-5метилпиразин SC3186 459,1
- 111 037598
1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_3229 цис-8-Диметиламино-3-(5фтор-пиримидин-4-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-976 4-бром-5фторпиримидин SC3186 433,2
SC3230 цис-8-Диметиламино-3-(5фтор-пиримидин-2-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-976 2-бром-5фторпиримидин SC3186 458,1
SC3231 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -пиразин-2-ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 2-бромпиразин SC3186 471,1
SC3232 iIHC-3-([2,l,3]Benzoxadiazol-5ил) -8 -диметиламино -8 -фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5- бромбензо[с] [1,2,5 ]-оксадиазол SC3186 444,1
SC3233 цис -2 - [2 -(8 - Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил)фенокси] -ацетамид SC3169 хлорид аммония SC_3133 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,73 (s, 1Η), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,18 (td, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,01 - 1,71 (m, 10H), 1,55 - 1,48 (m, 2H). 423,2
SC3234 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(5 -пиридин-4 -ил-тио фен-2 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-976 4-(5-бромтиофен2-ил)пиридин SC_3103 1H ЯМР ()]MCO-d6): δ 8,45-8,43 (d, 2H), 7,87 (br s, 1H), 7,54-7,53 (d, 1H), 7,49-7,48 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 5H), 6,35-6,34 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 10H), 1,51-1,49 (m, 2H). 433,2
SC3236 цис -8 - Диметиламино -3-(2морфолин-4-ил-пиримидин-4ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-1002 морфолин SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,07 (d, 1Η), 7,93 (s, 1H), 7,37 (dt, 5H), 7,27 (t, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 8H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 1,92 - 1,80 (m, 4H), 1,43 (d, 2H). 437,3
SC_3237 цис-3-[2-(3,4-Дифтор-фенил)пиримидин-5 -ил] -8- INT-989 (3,4- дифторфенил)боро SC3129 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,08 (s, 2H), 8,22 - 8,12 (m, 2H), 7,54 (dt, 463,2
диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он новая кислота 1H), 7,41 - 7,37 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,06 - 1,75 (m, 12H), 1,50 (d, 2H).
SC3241 цис -2 - [4 - [5 -(8 - Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -пиперазин-1 ил]-ацетамид SC3213 хлорид аммония SC_3133 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (s, 2H), 7,38 (d, 5H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,67 (t, 4H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,47 (t, 4H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 1,96 (s, 7H), 1,93 - 1,82 (m, 3H), 1,48 - 1,44 (m, 2H). 493,3
SC3243 цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(4 метил-пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-(5-бром-2пириди л) -4 -метилпиперазин SC 3242 (стадия 2) 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,16 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 4H), 2,42 - 2,27 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,93 - 1,73 (m, 4H), 1,46 (t, 2H). 449,3
SC_3244 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4метил-пиримидин-5 -ил] -8фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2 -и л) 1,4-тиазинан 1,1диоксид SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,20 (s, 1Η), 7,36 (h, 4H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 4,23 - 4,17 (m, 4H), 3,13 (t, 4H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,91 (d, 4H), 1,55 1,44 (m, 2H). 499,3
SC_3245 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2(трифторметил) пиримидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,17 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 4H), 7,28 (tt, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,97 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H). 419,2
SC3246 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3метокси-пропил)-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] пиримидин-5 -карбонитрил INT-979 2-хлорпиримидин5-карбонитрил SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,02 (s, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 3,86 (s, 2H), 3,26 (s, ЗН), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 2,16 (td, 2H), 2,00 (s, 7H), 1,83 (dt, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 5H). 449,3
SC 3247 цис-8-Диметиламино-3-[2-(4- INT-989 1 -Метилпиперазин SC 3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,54 450,3
- 112 037598
метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он (s, 2H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,31 7,21 (m, 1H), 3,63 (dd, 4H), 2,45 2,29 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,78 (m, 4H), 1,51-1,42 (m, 2H).
SC_3248 цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3245 [1-[трет- бутил(диметил)сил ил]оксициклобутил] Μ етил 4- метилбензолсульф онат ΙΝΤ-988 (стадия 1) 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,24 (s, 2H), 7,38 (d, 4H), 7,27 (p, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 2,26 (ddd, 2H), 2,19 (tt, 2H), 2,08 (s, 1H), 2,00 (s, 6H), 1,92 (qd, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 3H), 1,50 - 1,45 (m, 2H). 504,3
SC_3249 цис-2-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] пиримидин-5 -карбонитрил SC3246 SC 3099 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,23 (td, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,91 (d, 5H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,73 (tt, 2H), 1,42 (d, 2H). 435,3
SC3250 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[6-(трифторметил)-пиридин3 -ил] -1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-976 5-бром-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,88 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,96 - 1,74 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 2H). 419,3
SC3251 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиридин-2-карбонитрил INT-976 5-бромпиридин-2карбонитрил SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,92 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,44 2,40 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,96 1,89 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 2H). 376,2
SC_3252 цис -8 - Диметиламино -3-(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 морфолин SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,40 7,34 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 3,64 (dd, 4H), 3,59 (dd, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 2H), 1,96 (s, 7H), 1,93 1,73 (m, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 2H). 437,3
SC3253 цис -8 - Диметиламино -3-(2метил-пиримидин-5 -ил)-8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2-метилпиримидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,86 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,19 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,52 - 1,46 (m, 2H). 366,3
SC_3254 цис -8 - Диметиламино -1 - [(2 Метоксифенил) -метил] -3 -(2метил-пиримидин-5 -ил)-8фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_3253 2- метоксибензилбро МИД SC3105 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,90 (s, 2H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 4H), 6,95-6,87 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,68-2,64 (m, 5H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,01(s, 6H), 1,49-1,43 (m, 4H). 486,2
SC_3255 цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино-8-фенил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро[4,5]декан-2он SC3248 SC 3099 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,26 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,31 (td, 2H), 2,15 (td, 2H), 2,07 (d, 1H), 1,93 (d, 7H), 1,83 (dt, 2H), 1,67 (t, 1H), 1,56 (q, 1H), 1,47 (d, 2H). 490,3
SC3256 цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 3 -(2 -метил-пиримидин-5 -ил) -8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_3253 [1-[трет- бутил(диметил)сил ил]оксициклобутил] м етил 4- метилбензолсульф онат ΙΝΤ-988 (стадия 1) 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,92 (s, 2H), 7,37 (d, 4H), 7,27 (td, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 2H), 2,16 (tt, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,67 (qd, 1H), 1,55 (td, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 3H). 450,3
SC_3257 цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино -8-фенил-З пиримидин-5 -и л-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3260 SC 3099 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,29 (td, 2H), 2,14 (tt, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 8H), 1,82 (td, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,54 (dp, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 2H). 422,3
SC_3258 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- INT-976 5-бром-4-метилпиридин-2- SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 390,2
- 113 037598
диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-4метил-пиридин-2-карбонитрил карбонитрил 1Н), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,25 (tt, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 9H), 1,90 1,72 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 2H).
SC_3259 цис -8 - Диметиламино -3-(2метил-пиримидин-5 -ил)-8фенил-1-(пиридин-2-ил-метил)1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он SC_3253 2- (бромметил)пирид ин SC3105 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,94 (s, 2H), 8,52-8,51 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,45-7,42 (d, 1H), 7,38-7,22 (m, 6H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,06-2,03 (m, 2H), l,92(s, 6H), 1,57-1,42 (m, 4H). 457,2
SC3260 INT-976 5 -бромпиримидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,98 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,76 (m, 4H), 1,50 (t, 2H). 352,2
SC3261 цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 8-фенил-З -пиримидин-5-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3260 [1-[трет- бутил(диметил)сил ил]оксициклобутил] м етил 4- метилбензолсульф онат INT-988 (стадия 1) 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (s, 2Η), 8,80 (s, 1Н), 7,37 (d, 4H), 7,27 (p, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,23 (td, 1H), 2,17 (tt, 1H), 2,07 (s, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,91 (dt, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 5H). 436,3
SC3262 цис-8-Амино-1-[(1-гидроксициклобутил)-метил] -8-фенил-З [2-(трифторметил)-пиримидин5-ил] -1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он SC_3255 SC 3099 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,29 (s, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,43 (td, 2H), 2,14 (tt, 2H), 1,99 (td, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 4H), 1,52 - 1,47 (m, 2H). 476,2
SC3263 цис-8-Диметиламино-3 -(3 фторфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-3-фторбензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,58 7,50 (m, 2Η), 7,41 - 7,33 (m, 4Н), 7,33 - 7,23 (m, ЗН), 6,77 - 6,71 (m, 1Н), 3,58 (s, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,92 - 1,80 (m, 4H), 1,47 (t, 2H). 368,2
SC 3264 цис-8-Диметиламино-3 -(3 - INT-976 1-бром-3- SC 3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,13 428,2
метилсульфонил-фенил) -8 фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он метилсульфонилбе нзол (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,47 (dt, 1H), 7,41 7,35 (m, 4H), 7,28 (qd, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,96 - 1,74 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 2H).
SC3265 цис -8 - Диметиламино -3-(4метилсу льфонил-фенил) -8 фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-4метилсульфонилбе нзол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,83 7,70 (m, 5H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (tt, J = 7,1, 1,9 Гц, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,49 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,49 (t, J = 8,6 Гц, 2H). 428,2
SC3266 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -пиридазин-3 -ил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 3 -бромпиридазин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,82 (dd, J = 4,6, 1,4 Гц, 1H), 8,45 (dd, J = 9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 4,5 Гц, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,47 - 2,29 (m, 1H), 1,97 (s, 10H), 1,54 - 1,48 (m, 2H). 352,2
SC3267 цис-3-Метокси-4-(8метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензо нитрил INT-976 4-бром-З -метоксибензонитрил (стадия 1) SC3103 (для стадии 1), SC3099 (для стадии 2) 1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,50-7,50 (m, 2Н), 7,42-7,31 (m, 5Н), 7,18 (bs, 2Н), 3,83 (s, ЗН), 3,64 (s, 2Н), 2,05-21,99 (m, 2Н), 1,85 (bs, 5Н), 1,70 (bs, 2Н), 1,53-1,50 (m, 2Н). 391,2
SC3268 цис -8 - Диметиламино -3-(2фторфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-2 фторбензол SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (td, J = 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 7,26 (td, J = 6,7, 3,3 Гц, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,37 - 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,95 - 1,74 (m, 4H), 1,49 (t, J = 9,3 Гц, 2H). 368,2
SC3269 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-фенил-пиримидин-5 -ил)1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 5-бром-2-фенилпиримидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,34 - 8,28 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 3H), 7,28 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 428,3
- 114 037598
2Н), 2,06 - 1,72 (m, ЮН), 1,52 (d, J = 10,8 Гц, 2Н).
SC_3270 цис-8-Метиламино-1 -(оксетан3-ил-метил)-8-фенил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он SC3245 оксетан-3 -илметил 4- метилбензолсульф онат (стадия 2) SC3099 (для стадии 1), SC3105 (для стадии 2) 1Н ЯМР (ДМСОЦб): δ 9,24 (s, 2Н), 7,49 (d, 2Н), 7,34 (t, 2Н), 7,21 (t, 1Н), 4,66-4,62 (т, 2Н), 4,44 (t, 2Н), 3,87 (s, 2Н), 3,55 (d, 2Н), 3,28-3,23 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,20-2,14 (т, 2Н), 1,95-1,91 (т, 5Н), 1,84-1,77 (т, 2Н), 1,43-1,40 (т, 2Н). 476,2
SC_3271 цис-1 -(Цикло пропил -метил)-8метиламино-8-фенил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он SC3245 (бромметил)циклопропан SC 3099 (для стадии 1), SC3105 (для стадии 2) 1Н ЯМР (ДМСОЦб): δ 9,26 (s, 2Н), 7,50 (d, 2Н), 7,35 (t, 2Н), 7,22 (t, 1Н), 3,89 (s, 2H), 3,13 (d, 2H), 2,292,23 (т, ЗН),1,92-1,82 (т, 7Н), 1,471,44 (т, 2Н), 1,08-1,05 (т, 1Н), 0,52-0,48 (т, 2Н), 0,36-0,36-0,32 (т, 2Н). 460,1
SC_3272 цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензо нитрил INT-976 4- бромбензо нитрил SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,82 7,71 (т, ЗН), 7,72 - 7,67 (т, 2Н), 7,41 - 7,33 (т, 4Н), 7,30 - 7,23 (т, 1Н), 3,63 (s, 2Н), 2,45 - 2,39 (т, 2Н), 1,97 (s, 6Н), 1,95 - 1,72 (т, 4Н), 1,51-1,44 (т, 2Н). 375,2
SC_3273 цис -8 - Диметиламино -3 -(4 фторфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-4-фторбензол SC3103 368,2
SC_3274 цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензо нитрил INT-976 2- бромбензо нитрил SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,77 (dd, J = 7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (ddd, J = 8,3, 7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,39 7,34 (m, 4H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,1 Гц, 1H), 7,26 (tt, J = 7,5, 1,6 Гц, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,01 - 1,75 (m, 10H), 1,59 - 1,50 (m, 2H). 375,2
SC_3276 цис-1 - [(1 -Г идроксициклобутил)-метил] -8метиламино -3 -(2 -метил- SC_3256 SC_3099 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,94 (s, 2Η), 7,53 - 7,47 (т, 2Н), 7,39 7,30 (т, 2Н), 7,24 - 7,17 (т, 1Н), 436,3
пиримидин-5-ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он 3,83 (s, 2Н), 3,54 - 3,36 (т, 2Н), 2,56 (s, ЗН), 2,28 (td, 2Н), 2,18 2,09 (т, 2Н), 1,97 - 1,86 (т, 7Н), 1,81 (td, 2Н), 1,71 - 1,61 (т, 1Н), 1,59 - 1,47 (т, 1Н), 1,49 - 1,42 (т, 2Н).
SC_3277 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (морфолин-4-ил-метил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-[(5- бромпиримидин-2ил)метил] морфо ли и SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,93 (s, 2Н), 7,87 - 7,65 (т, 1Н), 7,42 7,34 (т, 4Н), 7,28 (dq, 1Н), 3,66 3,62 (т, 2Н), 3,61 (s, 2Н), 3,54 (t, 4Н), 2,43 (t, 4Н), 1,98 (s, 6Н), 1,96 1,74 (т, 4Н), 1,52 - 1,46 (т, 2Н).
SC_3278 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (метил-тетрагидро-пиран-4-иламино) -пиримидин-5 -ил] -8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 N- метилтетрагидро2Н-пиран-4-амин SC3120 1Н ЯМР (ДМСОЦб): δ 8,50 (s, 2Н), 7,39-7,35 (т, 5Н), 7,27-7,24 (т, 1Н), 4,74-4,67 (т, 1Н), 3,94-3,90 (т, 2Н), 3,50 (s, 2Н), 3,39 (t, 2Н), 2,93 (s, ЗН), 2,35 (т, 2Н), 1,99-1,71 (т, 12Н), 1,50-1,44 (т, 4Н). 465,2
SC_3279 цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1гидрокси-циклобутил)-метил] 2-оксо -8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N[2 - [2 - [2 -(2 -метокси-этокси) этокси] -этокси] -этил] пиримидин-2 -карбоновой кислоты амид INT-990 (1-(трет- бутилдиметилсили локси)циклобутил) метил 4- метилбензолсульф онат (стадия 1), 2,5,8,11тетраоксатридекан -13-амин (стадия 2) SC3105 (стадия 1), SC_3133 (стадия 2) 1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,12 (s, 2Н), 8,63 (t, 1Н), 7,36-7,33 (m, 4H), 7,267,23 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,52-3,34 (m, 16H), 3,35 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,921,87 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 6H). 669,4
SC3280 цис-1 -(Цикло пропил-метил) -3 (2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-8-метиламино-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 1-бром-2-фтор-4(метилсульфонил) бензол (стадия 1), (Бромметил)цикло пропан (стадия 2) SC3103 (для стадии 1), SC3105 (стадия 2), SC 3099 (стадия 3) 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,86 (t, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 2,29-2,22 (m, 3H), 1,93-1,90 (m, 5H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,49-1,46 (т, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,51-0,46 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 2H). 486,2
SC 3281 цис -2 - [ [5 -(8 - Диметиламино -2 - INT-989 2- SC 3120 1H ЯМР (ДМСОЦб): δ 8,48 (s, 2H), 438,2
- 115 037598
оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -метиламино]-ацетамид (метиламино)ацета мид гидрохлорид 7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,36-2,33 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 10H), 1,45 (m, 2H).
SC_3282 цис -2 - [ [5 -(8 - Диметиламино -2оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] амино] ацетамид INT-976 трет-бутил-(5бромпиримидин-2ил)(цианометил)ка рбамат (стадия 1) SC3103 (для стадии 1), SC3100 стадия 3 (для стадии 2) 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,45 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,46-2,28 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 10H), 1,45 (m, 2H). 424,2
SC3283 цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3284 SC3099 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,61 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,18 (t, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,08 (d, 2H), 2,33-2,25 (m, 6H), 1,921,89 (m, 5H), 1,72 (t, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,51-0,46 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H). 473,3
SC_3284 цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-984 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC_3103 1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35-7,34 (m, 4H), 7,277,23 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,33-2,24 (m, 5H), 2,00 (m, 6H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,46 (t, 2H), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,530,48 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H). 487,3
SC_3285 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -тио фене -2 карбоновой кислоты амид SC3239 тиофен-2-карбонил хлорид SC3240 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,90 (s, 2H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 (d, 5H), 7,27 (td, 1H), 7,19 (dd, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 1,99 - 1,75 (m, 10H), 1,54 - 1,48 (m, 2H). 477,2
SC3286 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -бензамид SC3239 бензоилхлорид SC3240 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,84 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,39 (d, 4H), 7,28 (dt, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 2,05 1,76 (m, 10H), 1,55 - 1,49 (m, 2H). 471,3
SC_3287 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(5-фенил-тиофен-2-ил)-1,3 - INT-976 2-бром-5фенилтиофен SC_3103 1H ЯМР (/]MCO-d6): δ 7,80-7,70 (br s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,38-7,28 (m, 432,2
диазаспиро[4,5]декан-2-он 7H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 10H), 1,48 (m, 2H).
SC_3288 цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-984 1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол SC_3103 1H ЯМР (CDC13): δ 7,49 (d, 1H), 7,41-7,22 (m, 8H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71-2,67 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 2H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,57-0,52 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H). 496,3
SC_3289 цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино-3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3288 SC3099 1H ЯМР (ДМСО-de): δ 7,49-7,37 (m, 5H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 3H), 1,91-1,87 (m, 5H), 1,71-1,56 (m, 4H), 1,03-1,01 (m, 1H), 0,49-0,45 (m, 2H), 0,31-0,28 (m, 2H). 482,3
SC3290 цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-[2(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1024 1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (dd, 1H), 7,39 (td, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,08 (td, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,42 2,24 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 8H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H). 460,3
SC3291 цис -8 - Диметиламино -8-(4фторфенил)-3-[2- (метилсульфонил-метил)фенил]-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1025 1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (dd, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,28 (td, 2H), 7,16 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H). 460,3
SC_3294 цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-(4-метил-2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1024 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,13 (s, 1H), 7,40 (td, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 4H), 7,08 (td, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 8H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,96 - 1,70 (m, 469,3
- 116 037598
4Н), 1,56 - 1,43 (m, 2Н).
SC_3295 цис -3 - [6 -(4 - Ацетил-пиперазин1 -ил)-4-метил-пиридин-3 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-[4-(5-бром-4метил-пиридин-2 ил) -пиперазин-1 ил]-этанон SC_3103 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 7,88 (s, 1Н), 7,35-7,22 (m, 5Н), 6,73 (s, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 3,53-3,50 (т, 8Н), 3,38 (s, 2Н), 2,332,30 (т, 2Н), 2,14 (s, ЗН), 2,03-1,88 (т, 13Н), 1,56-1,51 (т, 2Н). 491,3
SC3296 цис -3 - [2 -(4 - Ацетил-пиперазин1-ил)-4-метил-пиримидин-5ил] -8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 1-[4-(5-бром-4- метил-пиримидин- 2 -ил) -пиперазин-1 ил]-этанон SC_3103 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,11 (s, 1Н), 7,357,24 (т, 5Н), 6,88 (s, 1Н), 3,73 (bs, 4Н), 3,52 (bs, 4Н), 3,38 (s, 2Н), 2,33 (bs, 2Н), 2,22 (s, ЗН), 2,03-1,87 (т, 13Н), 1,56-1,53 (т, 2Н). 492,3
SC_3297 цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-6 -пиридин-4 -илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2-хлор-4метил-пиридин (стадия 1), 4- пиридинилборонов ая кислота (стадия 2) SC3103 (для стадии 1), SC3129 (для стадии 2) 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,65 (а, 2Н, J = 5,92 Гц), 8,50 (s, 1Н), 7,96 (а, 2Н, J = 5,96 Гц), 7,91 (s, 1Н), 7,36-7,23 (т, 5Н), 7,07 (s, 1Н), 3,57 (s, 2Н), 2,38-2,33 (т, 5Н), 2,04 (s, 6Н), 2,001,88 (т, 4Н), 1,61-1,57 (т, 2Н). 442,3
SC_3298 цис -3 - [2 -(4 - Ацетил-пиперазин1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-[4-(5-бром-4трифторметилпиримидин-2 -и л) пиперазин-1 -ил] этанон SC_3103 1Н-ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,52 (s, 1Н), 7,357,22 (т, 5Н), 7,07 (s, 1Н), 3,79-3,78 (t, 4Н, 5,08 Гц), 3,57 (t, 4Н, 5,26 Гц), 3,39 (s, 2Н), 2,36-2,32 (т, 2Н), 2,041,85 (т, 13Н), 1,54-1,50 (т, 2Н). 546,3
SC_3299 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3 оксо -пиперазин-1 -и л) -4 (трифторметил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-(5-бром-4трифторметилпиримидин-2 -и л) пиперазин-2-он SC_3103 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,55 (s, 1Н), 7,77 (bs, 1Н), 7,35-7,23 (т, 5Н), 7,09 (s, 1Н), 4,20 (s, 2Н), 3,92 (t, 2Н, J = 5,04 Гц), 3,39 (s, 2Н), 3,33 (bs, 2Н), 2,36-2,33 (т, 2Н), 2,03-1,85 (т, ЮН), 1,54-1,39 (т, 2Н). 518,2
SC_3300 цис -8 - Диметиламино -3 изо хинолин-4-ил-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 4-бромизохинолин SC_3103 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 9,16 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,13 (а, 1Н, J = 8,12 Гц), 7,91 (а, 1Н, J = 8,64 Гц), 7,71 (t, 1Н, J = 401,2
7,58 Гц), 7,67 (t, 1Н, J = 7,46 Гц ), 7,36-7,23 (т, 5Н), 7,14 (s, 1Н), 3,67 (s, 2Н), 2,41-2,36 (т, 2Н), 2,10-1,89 (т, ЮН), 1,68-1,64 (т, 2Н).
SC_3301 цис -8 - Диметиламино -3 изо хинолин-5 -ил-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 5-бромизохинолин SC_3103 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 9,29 (s,lH), 8,48 (d,lH, J = 5,92 Гц) 7,98-7,96 (т, 1Н), 7,70-7,64 (т, ЗН), 7,36-7,23 (т, 5Н), 7,13 (s, 1Н), 3,65 (s, 2Н), 2,412,36 (т, 2Н), 2,10-1,90 (т, ЮН), 1,68-1,63 (т, 2Н). 401,2
SC3302 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин4-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-976 4-бром-1Нпирроло[2,3Ь] пиридин SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 11,42 (s, 1Н), 7,99 (а, 1Н), 7,66 (br s, 1Н), 7,43 - 7,33 (т, 5Н), 7,27 (t, 1Н), 7,22 (t, 1Н), 6,65 - 6,60 (т, 1Н), 3,91 (s, 2Н), 2,45 - 2,27 (т, 2Н), 1,98 - 1,82 (т, ЮН), 1,56 - 1,49 (т, 2Н). 390,2
SC_3303 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(2-пиридин-4-ил-тиазол-4ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-976 4-бром-2(пиридин-4ил)тиазол SC_3103 1Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,62 (а, 2Н), 7,82 (а, 2Н), 7,61 (broaa s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,40-7,37 (т, 4Н), 7,29-7,27 (т, 1Н), 3,84 (s, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,96-1,79 (т, ЮН), 1,51 (т, 2Н). 434,1
SC3304 цис-8-[Метил-(тетрагидрофуран-3 -ил-метил) -амино] -3 -(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (энантиомер 1) INT-1026 4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин стадия 2 SC 3097 (для синтеза), SC3292 и SC3293 (для разделения энантиомеров) 1Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,56 (s, 2Н), 7,65 (broaa s, 1Н), 7,36-7,23 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 10H), 3,49 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 3H), 2,11-1,94 (m, 6H),1,86-1,82 (m, 3H),l,50l,41(m, 3H). 507,3
SC3305 цис-8-[Метил-(тетрагидрофуран-3 -ил-метил) -амино] -3 -(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (энантиомер 2) INT-1026 4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин стадия 2 SC3097 (для синтеза), SC_3292 и SC3293 (для разделения энантиомеров) 1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,56 (s, 2H), 7,66 (broaa s, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 3,63-3,49 (т, 12H), 3,31 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 2,11-1,84 (m, 10H), 1,42 (m, 3H). 507,2
- 117 037598
SC_3306 цис -3 - [2 -(Азетидин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2 -азетидин-1 -ил-5 бром-пиримидин стадия 2 SC_3242 1НЯМР (ДМСО-аб. 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,48 (s, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 3,99 (t, 4H, J = 7,18 Гц), 3,50 (s, 2H), 2,35-2,26 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,52-1,50 (m, 2H). 407,2
SC3307 цис-3 - [2-(3,3 - Дифтор-азетидин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2-(3,3дифтор-азетидин1 -ил)-пиримидин стадия 2 SC_3242 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,62 (s, 2H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 4,38 (t, 4H, J = 12,40 Гц), 3,55 (s, 2H), 2,36-233 (m, 2H), 2,03 (s, 6H) 1,97-1,89 (m, 4H), 1,53-1,51 (m, 2H). 443,2
SC3308 цис -8 - Диметиламино -3 - [6 морфолин-4 -ил-5 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-(5-бром-3трифторметилпиридин-2-ил)морфолин SC_3103 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,63 (s, Ш), 8,38 (s, 1H), 7,37-7,25 (m, 6H), 3,71 (bs, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,03 (bs, 4H), 2,372,32 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,98-1,88 (m, 4H), 1,55-1,52 (m, 2H). 504,3
SC3309 цис-8-Метиламино-3-[6морфо лин-4 -ил-5 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3308 SC3099 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,68 (s, Ш), 8,42 (s, 1H), 7,48 (δ, 2H, J = 8,12 Гц), 7,33 (t, 2H, J = 7,62 Гц), 7,20 (t, 1H, J = 7,38 Гц), 7,14 (s, 1H), 3,75-3,71 (m, 6H), 3,03 (t, 4H, J = 8,88 Гц), 2,082,02 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 8H), 1,58-1,55 (m, 2H). 490,4
SC_3310 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -[5 -(трифторметилокси) пиридин-2-ил] -1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-бром-5(трифторметокси) пиридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,32 8,26 (m, 2Η), 7,86 - 7,82 (m, 1Н), 7,79 (aa, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,47 (t, 2H). 435,2
SC_3311 цис-8-Диметиламино-3-(5метилсульфонил-пиридин-2ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-бром-5 метилсульфонилпи ридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,66 (aa, iH), 8,39 (aa, ih), 8,14 (aa, 1H), 8,06 (s, IH), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,28 (t, IH), 3,77 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,46 - 2,32 (m, 2H), 2,03 - 429,2
1,68 (m, 10H), 1,52 - 1,46 (m, 2H).
SC3312 цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)никотинонитрил INT-976 6-бромпиридин-З карбонитрил SC3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,66 (a, ih), 8,34 (a, ih), 8,08 (aa, ih), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,28 (t, IH), 3,74 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,73 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H). 376,2
SC3314 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-2 -(3 -оксо-пиперазин-1 ил) -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2 -и л) пиперазин-2-он SC_3103 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at ЮОоС ), δ (м.д.) = 8,14 (s, IH), 7,65 (bs, IH), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,89 (s, IH), 4,16 (s, 2H), 3,88 (bs, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (bs, 2H), 2,33 (bs, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03-1,87 (m, 10H), 1,53 (bs, 2H). 464,2
SC3315 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты амид SC3312 SC_3016 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,80 (a, ih), 8,10 (aa, ih), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,79 (s, IH), 7,42 - 7,35 (m, 5H), 7,28 (s, IH), 3,67 (s, 2H), 2,48 2,28 (m, 2H), 1,95 (a, 10H), 1,53 1,46 (m, 2H). 394,2
SC_3316 цис -3 - [4 -(Азетидин-1 -ил) -2 метил-пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4 -азетидин-1 -ил-5 бром-2-метилпиримидин стадия 2 SC_3242 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 7,85 (s, IH), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,93 (s, IH), 4,11 (t, 4H, J = 7,40 Гц), 3,33 (s, 2H), 2,33-2,30 (m, 7H), 2,02 (s, 6H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,53-1,48 (m, 2H). 421,2
SC3317 цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид INT-976 2- бромбензонитрил SC 3103 (стадия 1), SC_3016 (стадия 2) IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,50 (s, IH), 7,42 (aa, IH), 7,42 - 7,32 (m, 5H), 7,31 (a, IH), 7,26 (t, IH), 7,23 7,13 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,41 2,27 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,90 (t, 2H), 1,86 - 1,68 (m, 2H), 1,52 - 1,48 (m, 2H). 393,2
SC3318 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-тиофен-2-ил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-997 1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)-бензол SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,47 (aa, IH), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,34 (aa, ih), 7,29 (aaa, ih), 7,19 (s, ih), 7,05 (aaa, ih), 6,94 (a, ih), 4,50 (s, 448,2
- 118 037598
2Н), 3,61 (s, 2Н), 2,89 (s, ЗН), 2,35 2,21 (m, 2Н), 2,04 (s, 6Н), 1,98 1,90 (m, 2Н), 1,86 - 1,70 (т, 2Н), 1,66 - 1,59 (т, 2Н).
SC3320 цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-2 -морфолин -4-илпиримидин-5 -ил)-8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-997 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин SC3319 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,15 (d, 1Н), 7,41 (dt, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 3,71 3,60 (m, 8H), 3,44 (s, 2H), 2,32 2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (т, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 2H). 457,2
SC3321 цис -8 - Диметиламино -3-(6метилсу льфонил-пиридин-3 - ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2метилсульфонилпи ридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,89 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,28 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,42 - 7,34 (т, 4H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,48 - 2,33 (m, 2H), 2,04 - 1,76 (m, 10H), 1,54 1,48 (т, 2H). 429,2
SC3322 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -(1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-976 трет-бутил-5 бромпирро ло [2,3 Ь] пиридин-1карбоксилат (стадия 1) SC_3103 (для стадии 1), SC3173 (для стадии 2) 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 11,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,57 - 7,53 (т, 3H), 7,41 (t, 1H), 6,35 (dd, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,75 - 2,41 (m, 8H, overlapps with solvent residual peak), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 2H). 390,2
SC3323 цис-М-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -ацетамид (энантиомер 1) SC3239 ацетилхлорид SC3240 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,36 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,40 (s, rotamer), 7,67 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (т, 4H), 7,27 (td, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, rotamer), 1,96 (s, 6H), 1,97 (s, rotamer), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,52 1,47 (m, 2H). 409,2
SC3324 цис -3 - [2 -(4 -Метил-пиперазин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 [метил-(тетрагидро -фуран-3 -ил- INT-1026 5-бром-2-(4метилпиперазин-1 ил) пиримидин стадия 2 SC_3097 (для синтеза), 1H ЯМР (ДМСОДб): δ 8,52 (s, 2H), 7,64 (broad s, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 7H), 3,48 (s, 2H), 3,37- 518,3
метил)-амино] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (энантиомер 2) SC3292 и SC3293 (для разделения энантиомеров) 3,36 (m, 1H), 2,33-2,13 (m, 11H), 2,01-1,82 (m, 9H), 1,50-1,41 (m, 3H).
SC3325 цис -3 - [2 -(4 -Метил-пиперазин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 [метил-(тетрагидро -фуран-3 -илметил)-амино] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1026 5-бром-2-(4метилпиперазин-1 ил) пиримидин стадия 2 SC 3097 (для синтеза), SC3292 и SC 3293 (для разделения энантиомеров) 1H ЯМР (ДМСОДб): δ 8,52 (s, 2H), 7,64 (broad s, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 7H), 3,48 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 10H), 2,011,83 (m, 10H), 1,50-1,41 (m, 3H). 518,3
SC3326 цис-8-Диметиламино-3-(4,6диметил-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-8-фе нил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-(5-бром-4,6диметилпиримидин-2ил)морфолин SC_3103 465,3
SC_3327 цис -8 - Диметиламино -3-(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-тиофен-2-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1027 морфолин SC3120 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,58 (s, 2Η), 7,43 (dd, 1Н), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,62 - 3,57 (m, 6H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,91 (t, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,56 - 1,50 (m, 2H). 443,2
SC3328 цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиридин-3-карбоновой кислоты амид SC3312 SC_3016 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,71 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,24 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,12 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36 (dq, J = 13,7, 6,6, 5,6 Гц, 5H), 7,27 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,41 2,37 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 1,87 (m, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H). 394,2
SC3329 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 метил-5 -(трифторметил) -2Нпиразол-3 -ил] -8-тиофен-2-ил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-997 5 -бром-1 -метил-3 (трифторметил)пи разол SC3319 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,66 7,63 (т, 1Η), 7,42 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,64 - 1,57 428,2
- 119 037598
(ш, 2Н).
SC_3330 цис -8 - Диметиламино -3 -[2-[(2гидрокси-этил) -метил-амино] пиримидин-5 -ил] -8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1027 2- (метиламино)этано л SC3120 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,48 (s, 2Н), 7,43 (d, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,07 (dd, 1Н), 6,96 (d, 1Н), 3,61 (dd, 2Н), 3,58 - 3,51 (m, 4Н), 3,09 (s, ЗН), 2,34 - 2,22 (m, 2Н), 2,04 (s, 6Н), 1,96 - 1,76 (m, 4Н), 1,56 - 1,50 (т, 2Н). 431,2
SC_3331 цис -8 - Диметиламино -3 - [2-(2 оксо -1,3 -дигидро -индол-4 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-тиофен-2ил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он INT-1027 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он SC_3208 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,46 (s, 1Н), 9,12 (s, 2Н), 7,87 (d, 1Н), 7,47 - 7,42 (т, 1Н), 7,31 (t, 1Н), 7,08 (dd, 1Н), 6,98 (dd, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 3,83 (s, 2Н), 3,77 (s, 2Н), 2,35 2,30 (т, 2Н), 2,05 (s, 6Н), 1,96 (I, 2Н), 1,88 (s, 2Н), 1,60 - 1,54 (т, 2Н). 489,2
SC3332 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(3 -оксо-пиперазин-1 ил) -пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-2-он стадия 2 SC3097 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at ЮОоС), δ (м.д.) = 7,89 (s, 1Н), 7,62 (bs, 1Н), 7,35-7,22 (т, 5Н), 6,73 (s, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 3,96 (s, 2Н), 3,68 (t, 2Н, J = 5,2 Гц), 3,39 (s, 2Н), 3,30 (bs, 2Н), 2,35-2,30 (т, 2Н), 2,15 (s, ЗН), 2,03-1,86 (т, ЮН), 1,56-1,51 (т, 2Н). 463,2
SC_3333 цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-6 -пиридин-2 -илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2-хлор-4метил-пиридин (стадия 1), 2- трибутилстаннани л-пиридин (стадия 2) SC3103 (для стадии 1), SC3162 (для стадии 2) 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,64 (d, 1Н, J = 4,0 Гц), 8,45 (s, 1Н), 8,31 (d, 1Н, J = 8,68 Гц), 8,22 (s, 1Н), 7,88 (t, 1Н, J = 7,04 Гц), 7,39-7,35 (т, 5Н), 7,267,23 (т, 1Н), 7,03 (s, 1Н), 3,57 (s, 2Н), 2,39-2,33 (т, 5Н), 2,04 (s, 6Н), 2,01-1,88 (т, 4Н), 1,61-1,57 (т, 2Н). 442,3
SC3334 цис -8 - Диметиламино -3-(4метилсу льфонил-пиридин-3 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 З-бром-4метилсульфанилпиридин (стадия 1) SC3103 (для стадии 1), SC 3008 (для стадии 2) 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,77-8,72 (т, 2Н), 7,85-7,84 (т, 1Н), 7,35-7,23 (т, 6Н), 3,60 (s, 2Н), 3,31 (s, ЗН), 2,36 (bs, 2Н), 2,03-1,82 (т, ЮН), 1,60-1,58 429,3
(т, 2Н).
SC3335 цис-3 -(Бензотиазол-7-ил)-8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 7-бромбензотиазол SC_3103 407,1
SC_3336 цис -8 - Диметиламино -8-(4фторфенил)-3-(4-метил-2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1025 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин SC3319 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,13 (s, 1Н), 7,41 - 7,35 (т, 2Н), 7,22 7,13 (т, ЗН), 3,69 - 3,60 (т, 8Н), 2,35 - 2,31 (т, 2Н), 2,20 (s, ЗН), 1,94 (s, 6Н), 1,93 - 1,74 (т, 4Н), 1,53 - 1,43 (т, 2Н). 469,3
SC3337 цис-2-[8-Диметиламино-3-[4метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] Ν,Ν-диметил-ацетамид SC3122 2-χπορ-Ν,Νдиметил-ацетамид INT-988 (стадия 1) 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,59 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,37 - 7,32 (т, 4Н), 7,25 (ddd, 1Н), 4,00 (s, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,07 (s, ЗН), 2,87 (s, ЗН), 2,71 - 2,64 (т, 2Н), 2,55 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН), 2,03 (td, 2Н), 1,98 (s, 6Н), 1,67 - 1,58 (т, 2Н), 1,49 1,40 (т, 2Н). 518,3
SC3338 цис -8 - Диметиламино -3 - [2-(2 метил-1 -оксо-2,3 -дигидроизо индол-4-ил)-пиримидин-5ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)изо индолин-1 - он SC3208 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,57 (s, 1Н), 9,08 (s, 2Н), 8,52 (d, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 7,77 (d, 1Н), 7,72 (d, 2Н), 7,63 (t, 1Н), 7,59 (t, 2Н), 7,55 (t, 1Н), 4,86 (s, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 3,13 (s, ЗН), 2,72 (d, 2Н), 2,61 (s, 6Н), 2,25 (td, 2Н), 1,91 (d, 2Н), 1,43 1,35 (т, 2Н). 497,3
SC3339 цис -2 - [ [5 -(8 - Диметиламино -2оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2метил-пиримидин-4 -ил] амино] ацетамид INT-976 (5-бром-2-метилпиримидин-4иламино)ацетонитрил (стадия 1) стадия 2 SC_3242 (для стадии 1), SC_3016 (для стадии 2) 'НЯМР at Ю0°С (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,93 (s, 1Н), 7,367,22 (т, 5Н), 7,12 (s, 1Н), 6,91 (bs, 2Н), 6,58 (bs, 1Н), 3,94 (d, 2Н), 3,46 (s, 2Н), 2,35-2,32 (т, 5Н), 2,03-1,97 (т, 8Н), 1,91-1,84 (т, 2Н), 1,61-1,56 (т, 2Н). 438,4
SC3341 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 (метилсульфонил-метил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 З-бром-4метансульфонилме тил-пиридин стадия 2 SC3097 1НЯМР at ЮОоС (flMCO-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,53 (s, 1Н), 8,43 (d, 1Н, J = 4,88 Гц), 7,48 (d, 1Н, J = 4,88 Гц), 7,36-7,23 (т, 5Н), 7,15 (s, 443,4
- 120 037598
1H), 4,55 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,99-1,83 (m, 4H), 1,62-1,57 (m, 2H).
SC3342 цис -8 - Диметиламино -3 - [6-(4 метил-3 -оксо-пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 4-(5-бром-2пириди л) -1 -метилпиперазин-2-он SC 3242 (стадия 2) 1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,09 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,61 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,87 3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,32 - 2,02 (m, 10H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,64 1,53 (m, 2H). 463,3
SC3343 цис-8-Диметиламино-3-(2,4диметил-пиримидин-5 -ил)-8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-976 5-бром-2,4диметилпиримидин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,46 (s, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 5H), 7,28 7,24 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 5H), 2,03 - 1,77 (m, 10H), 1,56 - 1,49 (m, 2H). 380,3
SC3344 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1оксо -2,3 -дигидро -изо индо л-4 ил) -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он; 2,2,2-трифтор-уксусная кислота INT-989 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2- ил)изо индолин-1 он SC3208 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,06 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,75 (dd, 3H), 7,66 7,51 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,39 (t, 2H). 483,3
SC3345 цис -8 - Диметиламино -3 -[6-[(2гидрокси-этил)-метил-амино] 5 -(трифторметил)-пиридин-З ил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-976 2-[[5-бром-3(трифторметил)-2пиридил] -метиламино]этанол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,55 8,51 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (td, 4H), 7,27 (td, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,50 (td, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,48 (t, 2H). 492,3
SC3346 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[2-[4-(трифторметил)-1Н[1,2,3]триазол-1-ил]пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 3,3,3 -трифторпроп1-ин, 2-азидо-5- бром-пиримидин SC_3313 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,56 (d, 1H), 9,16 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 2H), 2,05 - 1,75 (m, 10H), 1,60 1,47 (m, 2H). 487,3
SC3347 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(4 изопропил-1Н-[1,2,3]триазол-1ил) -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-976 3 -метилбут-1 -ин, 2-азидоо-5-бромпиримидин SC_3313 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,10 (s, 2H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 5H), 7,28 (td, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,08 (hept, 1H), 2,44 (s, 2H), 2,01 - 1,76 (m, 10H), 1,59 1,48 (m, 2H), 1,30 (d, 6H). 461,3
SC3348 цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1,4-тиазинан 1,1диоксид, 5-бром-2 хлор-пиридин (стадия 1) SC_3242 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,23 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,97 (t, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,04 (t, 4H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,92 - 1,72 (m, 4H), 1,51-1,40 (m, 2H). 484,2
SC3349 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2морфо лин-4 -ил- никотинонитрил INT-976 5-бром-2хлорпиридин-3карбонитрил, морфолин SC3242 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-бб) δ 8,66 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 8,25 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 3,74 3,69 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,48 2,29 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 1,68 (m, 4H), 1,52 - 1,41 (m, 2H). 461,3
SC3350 цис-8-Диметиламино-3 -(1 метилсульфонил- 1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-1метилсульфонилпирроло[2,3- Ь] пиридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (dd, 4H), 7,28 (dt, 1H), 6,72 (dd, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,48 - 2,29 (m, 2H), 1,98 (s, 10H), 1,53 - 1,44 (m, 2H). 468,2
SC3351 цис-8-Диметиламино-3 -(1Ниндо л-4 -ил) -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-бром-1-(толуол4-сульфонил)-1Ниндол (стадия 1) SC_3357 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 10,77 (bs, 1H), 7,37 (bs, 4H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,81 (bs, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 10H), 1,60-156 (m. 2H). 389,3
SC3353 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 фтор-4-(трифторметилокси)фенил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 1-бром-2-фтор-4(трифторметокси) бензол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,62 (t, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,25 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,38 452,2
- 121 037598
(d, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 8H), 1,84 1,79 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H).
SC3355 цис-8-Диметиламино-3 -(1метил-1H -пирро ло [2,3b] пиридин-4 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 4-бром-1-метилпирроло[2,3b] пиридин SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,04 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,47 (d, IH), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,65 (d, IH), 3,91 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 2,08 1,74 (m, 10H), 1,52 (t, 2H). 404,3
SC3356 цис-3 -(1 -Ацетил- 1Н-индол-4ил) -8 -диметиламино -8 -фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он SC3351 ацетилхлорид SC_3379 1Н-ЯМР (ДМСОДб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,12 (d, IH, J = 8,28 Гц), 7,68 (d, IH, J = 3,64 Гц), 7,36-7,22 (m, 6H), 7,16 (d, IH, J = 7,80 Гц), 7,01 (s, IH), 6,69 (d, IH, J = 3,8 Гц), 3,66 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 10H), 1,61-1,56 (m, 2H). 431,2
SC3358 цис -6 -(8 - Диметиламино -2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-никотинонитрил INT-976 6-хлор-5-метилпиридин-3карбонитрил SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,39 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (s, IH), 3,71 (s, 2H), 2,43 - 2,15 (m, 5H), 2,11 - 1,70 (m, 10H), 1,52 (s, 2H). 390,2
SC3359 цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-φeнил-l,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-никотинонитрил INT-976 6-хлор-5-фторпиридин-3карбонитрил SC_3103 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (d, IH), 8,30 (dd, IH), 7,95 (s, IH), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, IH), 3,72 (s, 2H), 2,36 - 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,79 (m, 4H), 1,52 (t, 2H). 394,2
SC_3361 цис -6 -(8 - Диметиламино -2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-пиридин-3 -карбоновой кислоты амид SC_3358 SC_3016 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (d, IH), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,54 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, IH), 3,67 (s, 2H), 2,37 - 2,26 (m, 5H), 2,05 - 1,75 (m, 10H), 1,51 (t, 2H). 408,2
SC3362 цис -6 -(8 - Диметиламино -2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-пиридин-3 -карбоновой SC3359 SC_3016 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,65 8,61 (m, IH), 8,13 (s, IH), 8,04 (dd, IH), 7,76 (s, IH), 7,59 (s, IH), 7,39 7,30 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, IH), 412,2
кислоты амид 3,70 (s, 2H), 2,41 - 2,23 (m, 2H), 1,96 - 1,76 (m, 10H), 1,50 (t, 2H).
SC_3363 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-м-то лил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-1038 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,24 (t, IH), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,06 (d, IH), 3,60 (s, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 8H), 2,01 - 1,78 (m, 10H), 1,58 1,48 (m, 2H). 447,2
SC3364 цис -3 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-φeнил-l,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)изоникотинонитрил INT-976 3 -бромпиридин-4карбонитрил SC_3242 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,79 (s, IH), 8,50 (d, IH), 7,84 - 7,80 (m, IH), 7,37 (td, 4H), 7,26 (td, IH), 3,79 (s, 2H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 1,97 (s, 7H), 1,96 - 1,91 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H). 376,2
SC3365 цис -8 - Диметиламино -3 - [3 фтор-5 -(2-оксо -1,3 -дигидро индол-4-ил)-пиридин-2-ил] -8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-1045 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)индолин-2-он (стадия 2) SC3354 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,51 (s, IH), 8,39 (d, IH), 7,96 (dd, IH), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,28 (dt, 2H), 7,08 (d, IH), 6,88 (d, IH), 3,71 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,44 - 2,22 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 11H), 1,58 1,46 (m, 2H). 500,2
SC_3366 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8- [3 (трифторметилокси) -фенил] 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1039 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,55 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,51 (t, 2H), 7,38 (dd, IH), 7,26 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,01 - 1,77 (m, 10H), 1,58 1,49 (m, 2H). 517,2
SC3367 цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8- [3 (трифторметил)фенил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-1040 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,55 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,69 - 7,56 (m, 5H), 7,52 (s, IH), 3,61 (s, 2H), 2,44 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,02 1,80 (m, 10H), 1,60 - 1,47 (m, 2H). 501,2
SC3368 цис-8-Диметиламино-8-(3Метоксифенил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1041 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,51 (s, IH), 7,31 - 7,25 (m, IH), 6,92 (dt, IH), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,35 - 2,30 (m, 5H), 463,2
- 122 037598
1,98 (s, 7H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 2H).
SC3369 цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1042 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,63 - 1,57 (m, 2H). 473,1
SC3370 цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1024 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,38 - 2,30 (m, 5H), 1,97 (s, 6H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 2H). 451,2
SC3371 цис -8 - Диметиламино -3-(2метиламино-пиримидин-5-ил)8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он INT-989 метиламин SC3239 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО + TFA) δ 8,69 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,52 (dt, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,68 (d, 2H), 2,59 (s, 6H), 2,24 (t, 2H), 1,86 (d, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H) 381,2
SC_3372 цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8диметиламино -3 -(4 -метил-2 морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1042 4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин SC_3242 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,15 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 8H), 3,44 (s, 2H), 2,31 - 2,12 (m, 5H), 2,06 (s, 6H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H). 491,2
SC_3373 цис-Х-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -N-метилциклопропанкарбоновой кислоты амид SC 3371 Циклопропанкарбо нилхлорид SC3240 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,97 (s, 2H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,41 7,34 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 10H), 1,49 (t, 2H), 0,88 - 0,80 (m, 2H), 0,70 (dt, 2H). 449,3
SC 3374 цис-Х-[5-(8-Диметиламино-2- SC 3371 2,5- SC 3240 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,83 503,3
оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2-ил] -N,2,5 триметил-2Н-пиразол-3 карбоновой кислоты амид диметилпиразо л-3 карбонил хлорид (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,74 (m, 5H), 1,52 - 1,42 (m, 2H).
SC_3375 цис-3-[4,6-Бис(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2,4бис(трифторметил) пиридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,26 (td, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 8H), 1,86 (s, 2H), 1,53 (t, 2H). 487,2
SC3376 цис -8 - Диметиламино -3 -[2-[(2гидрокси-этил) -метил-амино] хиназо лин-6-ил] -8 -фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-[(6-бромхиназо лин-2-ил)метил-амино]этанол SC_3242 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,99 (s, 1Н), 8,28 (d, 1H, I = 9,24 Гц), 7,63 (s, 1H), 7,437,26 (m, 6H), 7,13 (s, 1H), 4,31 (bs, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,66 (bs, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 10H), 1,56-1,54 (m, 2H). 475,1
SC_3377 цис -8 - Диметиламино -3-(2- морфолин-4-ил-хиназолин-6- ил)-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 6-бром-2морфо лин-4 -илхиназолин SC_3242 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,05 (s, 1Н), 8,34 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, I = 9,4 Гц), 7,38-7,27 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 3,81-3,67 (m, 10H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 10H), 1,57-1,54 (m, 2H). 487,2
SC3378 цис-8-[Метил-(оксетан-3 -илметил)-амино]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он INT-1047 2 -трифторметил-5 бромпиримидин SC_3103 1H ЯМР (ДМСО-46): δ 9,21-9,15 (s, 2H), 8,19-8,18 (broad s, 1H), 7,417,34 (m, 4H), 7,27-7,25 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 4H), 1,91 (m, 7H), 1,47 (s, 2H). 476,2
SC3380 цис-8-Диметиламино-8-фенил3 -хиназо лин-6 -ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 6-бром-хиназолин SC_3103 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,35 (s,lH), 9,10 (s,lH), 8,65 (d,lH, I = 9,04) 7,917,89 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 5H), 3,75 402,2
- 123 037598
(s, 2Н), 2,42-2,32 (m, 2Н), 2,05 (s, 6Н), 2,00-1,92 (т, 4Н), 1,56 (bs, 2Н).
SC3381 цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -2 (2 -оксо -1,3 -дигидро -индол-4 ил) -изо никотино нитрил INT-976 5-бром-2-хлорпиридин-4карбонитрил (стадия 1), 4- (4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он (стадия 2) SC_3103 (для стадии 1), SC3129 (для стадии 2) 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,88 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,52 - 7,46 (т, 1Н), 7,41 - 7,29 (т, 6Н), 7,27 (td, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 3,84 (s, 2Н), 3,78 (s, 2Н), 2,48 - 2,30 (т, 2Н), 1,99 - 1,93 (т, 8Н), 1,92 - 1,74 (т, 2Н), 1,58 - 1,54 (т, 2Н). 507,3
SC3382 цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -N-метилтетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты амид SC3371 тетрагидропиран- 4-карбонил хлорид SC3240 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,97 (s, 2Н), 7,80 (s, 1Н), 7,42 - 7,34 (т, 4Н), 7,31 - 7,25 (т, 1Н), 3,79 (ddd, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 3,25 (s, 2Н), 3,17 (td, 2Н), 3,04 - 2,96 (т, 1Н), 2,49 2,34 (т, 2Н), 1,97 (s, 6Н), 1,95 1,74 (т, 4Н), 1,68 - 1,53 (т, 4Н), 1,54 - 1,48 (т, 2Н). 493,3
SC3383 цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -N,2,2 триметил-пропионамид SC3371 пивалоил хлорид SC3240 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,98 (s, 2Н), 7,42 - 7,34 (т, 4Н), 7,30 7,26 (т, 1Н), 3,69 (s, 2Н), 3,14 (s, ЗН), 2,46 - 2,41 (т, 2Н), 1,99 - 1,87 (т, ЮН), 1,54 - 1,45 (т, 2Н), 0,97 (s, 9Н). 465,3
SC3384 цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1 метил-2 -оксо -1,3 -дигидро индо л-4-ил) -пиримидин-5 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)индолин-2-он SC3208 1Н ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 9,05 (s, 2Н), 8,08 (d, 1Н), 7,47 - 7,39 (т, ЗН), 7,38 - 7,31 (т, ЗН), 6,91 (d, 1Н), 5,46 (s, 1Н), 4,04 (s, 2Н), 3,64 (s, 2Н), 3,27 (s, ЗН), 2,35 - 2,14 (т, 4Н), 2,10 (s, 6Н), 2,08 - 2,01 (т, ЗН), 1,73 - 1,64 (т, 2Н), 1,28 (s, ОН). 497,3
SC3385 цис -8 - Диметиламино -3-(2морфо лин-4 -ил- 1Нбензоимидазол-5-ил)-8-фенил- INT-976 6-бром-1-(третбутилсиланилметоксиметил) -2 - SC_3242 (для стадии 1), стадия 2 of SC 3352 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-de, 400 МГц), δ (м.д.) = 10,94 (bs, 1Н), 7,50 (bs, 1Н), 7,39-7,27 (т, 5Н), 7,06 (т, 475,2
1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он морфолин-4 -ил1Н-бензоимидазол (стадия 1) (для стадии 2) 2 Н), 6,84 (bs, 1Н), 3,72 (t, 4Н, 4,56 Гц ), 3,55 (s, 2Н), 3,45 (t, 4Н, 4,56 Гц), 2,372,24 (т, 2Н), 1,95-1,81 (т, ЮН), 1,52-1,50 (т, 2Н)
SC3386 цис-8-Диметиламино-8-(3фтор-5-метил-фенил)-3 -[4метил-6 -(трифтормети л) пиридин-3 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1043 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,96 - 6,89 (т, 2Н), 3,61 (s, 2Н), 2,34 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,07 (s, 1Н), 1,97 (s, 6Н), 1,96 1,89 (т, 2Н), 1,88 - 1,78 (т, 2Н), 1,54 (d, 2Н). 465,2
SC3387 цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(2 оксо -1,3 -дигидро -индол-4 -ил) пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1048 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он SC3129 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,83 (d, 1Н), 8,11 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 5H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,45 - 2,31 (т, 2H), 1,99 - 1,79 (т, 10H), 1,51 (t, 2H). 482,3
SC3389 цис -3 - [6 -(Азетидин-1 -ил) -5 (трифторметил)-пиридин-З -ил] 8-диметиламино-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-2-хлор-3(трифторметил)пи ридин (стадия 1), азетидин (стадия 2) SC_3103 (для стадии 1), SC3120 (для стадии 2, 160 оС) 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,40 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,03 (t, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,47 2,29 (т, 2H), 2,25 (p, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,89 (s, 4H), 1,47 (t, 2H). 453,2
SC3390 цис-3 -[ 1 -(Цикло пропил-метил)8 -диметиламино -2 -оксо -8 фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] изоникотинонитрил SC3364 бромметилциклопр опан INT-952 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,82 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,76 2,70 (т, 2H), 2,29 (ddd, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,58 (d, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,01 (ddt, 1H), 0,55 - 0,49 (m, 2H), 0,37-0,31 (т, 2H). 430,3
SC3391 цис-3 -[3,5 -Бис(трифторметил)пиридин-2-ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-хлор-3,5бис(трифторметил) пиридин SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (т, 10H), 1,52 (t, 487,2
- 124 037598
2Н).
SC3392 цис-8-Диметиламино-3-(5фтор-6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он INT-976 4-(5-бром-3-фтор2- пиридил)морфоли Η SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,13 (dd, 1Н), 7,76 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,33 (dd, 3H), 5,84 (s, 1H), 3,84 (t, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,37 (t, 4H), 2,29 2,12 (m, 4H), 2,08 (s, 6H), 2,01 1,94 (m, 2H), 1,60 (t, 2H). 454,3
SC3393 цис-8-(3-Хлорфенил)-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-1044 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин SC3319 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 5H), 1,99 - 1,90 (m, 8H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H). 467,2
SC3394 цис -8 - Диметиламино -3 - [5 -(2 оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)пиридин-2 -ил] -8 -фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1049 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он SC3354 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,41 (d, 1Η), 8,26 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 5H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,48 (t, 2H). 482,3
SC3395 цис-8-Диметиламино-8-фенил3-[5-(трифторметил)- [1,3,4]тиадиазо л-2 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-бром-5(трифторметил)1,3,4-тиадиазол SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,69 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 8H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 2H). 426,2
SC3397 цис -8 - Диметиламино -3 -[2-[(2гидрокси-этил) -метил-амино] 1Н-бензоимидазол-5-ил]-8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-{[6-бром-1-(2- триметилсиланилэтоксиметил) - 1Нбензоимидазол-2ил] -метил-амино } этанол (стадия 1) SC_3242 (для стадии 1), стадия 2 SC_3352 (для стадии 2) 1НЯМР (ДМСО-йб, 400 МГц at ЮОоС), δ (м.д.) = 10,62 (bs, 1H), 7,48-7,24 (m, 6H), 7,01-6,91 (m, 2H,), 6,76 (s, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 5,62 Гц), 3,54-3,50 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,37-2,32 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,96-1,91 (m, 4H), 1,521,40 (m, 2H). 463,3
SC3398 цис-8-Диметиламино-3-(5метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3- INT-976 4-(5 -бром-3 -метил- 2- пиридил)морфоли SC_3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,23 (s, 1Η), 7,83 (s, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 3,71 (t, 450,3
диазаспиро[4,5]декан-2-он н 4H), 3,55 (s, 2H), 2,93 (t, 4H), 2,41 - 2,37 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,91 - 1,82 (m, 4H), 1,49 - 1,44 (m, 2H).
SC3399 цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8-(3фторфенил)-3-(5метилсульфонил-пиридин-2ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он SC3409 бромметилциклопр опан SC3105 1НЯМР (ДМСО-Ф6, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,68-8,68 (d, 1H, J = 2,32 Гц), 8,42-8,40 (d, 1H, J = 9,04 Гц), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,20-7,08 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,11-3,10 (d, 2H, J = 6,68 Гц), 2,71-2,68 (d, 2H, J = 13,6 Гц), 2,27-2,21(m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,531,44 (m, 4H), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,54-0,50 (m, 2H), 0,36-0,35 (m, 2H). 501,4
SC3400 цис-1-(Циклопропил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 -(5 -метилсульфонил-пиридин 2-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он SC3399 SC3099 1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,72-8,71 (d, 1H, J = 2,28 Гц), 8,42-8,40 (d, 1H, J = 9,04 Гц), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,14-3,13 (d, 2H, J = 6,76 Гц), 2,42 (bs, 1H), 2,28-2,23 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 5H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,44-1,41 (d, 2H, J = 12,2 Гц), 1,061,02 (m, 1H), 0,52-0,47 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H). 487,2
SC3401 цис-1-(Циклобутил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3404 бромметилциклобу тан (стадия 1) SC3105 (для стадии 1), SC 3099 (для стадии 2) 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-йб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,23 (s, 2Н), 7,387,26 (ш, ЗН), 7,00 (t, 1Н, J = 8,1 Гц), 3,86 (s, 2H), 3,30-3,28 (d, 2H, J = 7,24 Гц), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,272,16 (m, 3H), 2,06-1,78 (m, 13H), 1,46-1,43 (m, 2H). 492,1
SC3402 цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8-(3фторфенил)-3-[2- (трифторметил)-пиримидин-5ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- он SC3404 бромметилциклопр опан SC3105 1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,21 (s, 2Н), 7,45-7,39 (m, 1Н), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,09 (d, 2H, J = 6,4 Гц), 2,70 (d, 2H, J = 9,6 Гц), 2,322,21 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,59-1,46 492,0
- 125 037598
(m, 4H), 1,01-1,00 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 2H), 0,35-0,33 (m, 2H).
SC3403 цис-1-(Циклопропил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3402 SC3099 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,25 (s, 2H), 7,41-7,30 (m, ЗН), 7,04 (t, 1H, J = 6,8 Гц), 3,89 (s, 2H), 3,12 (a, 2H, J = 6,8 Гц), 2,41 (bs, 1H), 2,27-2,22 (m, 2H), 1,93-1,78 (m, 7H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,08-1,03 (m, 1H),0,51-0,47 (m, 2H), 0,33-0,29 (m, 2H). 478,4
SC3404 цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он INT-1024 2-трифторметил-5бромпиримидин SC_3242 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,15 (s, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,21-7,04 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,38-2,37 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,01-1,85 (m, 4H), 1,571,53 (m, 2H). 437,9
SC3405 цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8-(3фторфенил)-3-[2-метил-5(трифторметил)-2Н-пиразол-3 ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он SC3319 бромметилциклопр опан SC3105 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,39-7,36 (m, 1Н), 7,19-7,05 (m, ЗН), 6,56 (s, 1H), 3,783,67 (m, 5H), 3,10-3,08 (a, 2H, J = 6,12 Гц), 2,64-2,60 (a, 2H, J = 13,32 Гц), 2,37-2,26(m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,61-1,49 (m, 4H), 1,10-1,02 (m, 1H), 0,54-0,52 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H). 494,3
SC3406 цис-1-(Циклопропил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3-[2-метил-5-(трифторметил)2Н-пиразол-3 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3405 SC3099 1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,39-7,24 (m, ЗН), 6,99-6,96 (m, 1Н), 6,58 (s, 1H), 3,783,71 (m, 5H), 3,11-3,10 (a, 2H, J = 5,40 Гц), 2,30-2,23(m, 2H), 1,99-1,92 (m, 5H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,54-0,52 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H). 480,0
SC3407 цис-8-Метиламино-З -(4-метил2-морфо лин -4-ил-пир имидин-5ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3148 SC3099 437,3
SC 3408 цис-3 - [5 -(Азетидин-1 -ил) -3 - INT-1024 5 -(азетидин-1 -и л) - SC 3103 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,44 - 438,3
метил-пиридин-2-ил] -8диметиламино -8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он 2-хлор-3-метилпиридин 7,36 (m, 2Η), 7,20 - 7,05 (m, 4Н), 6,69 (а, 1Н), 3,82 (t, 4Н), 3,51 (s, 2Н), 2,36 - 2,26 (m, 4Н), 2,15 (s, ЗН), 1,96 (s, 6Н), 1,94 - 1,76 (ш, 4Н), 1,49 (t, 2Н).
SC3409 цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-(5метилсульфонил-пиридин-2ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он INT-1024 2-бром-5метилсульфонилпиридин SC_3103 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,67 (аа, 1Н), 8,39 (аа, ιη), 8,14 (аа, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,42 (td, 1Н), 7,19 (а, ιη), 7,15 (at, ιη), 7,11 да, ш), 3,78 (s, 2Н), 3,21 (s, ЗН), 2,41 - 2,37 (m, 2Н), 1,97 (s, 6Н), 1,94 - 1,75 (т, 4Н), 1,54 - 1,45 (т, 2Н). 447,2
SC3410 цис- 3-(6-(азетидин-1-ил)-4фторпиридин-3 -ил) -8(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 2-(азетидин-1 -ил)5-бром-4фторпиридин SC_3103
SC3411 цис-3 -(6-(азетидин-1 ил)пиридин-3-ил)-8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1024 2-(азетидин-1 -ил)5-бромпиридин SC_3103
SC3412 цис-3-(1- (циклопропанкарбонил) -3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1024 (5-бром-3(трифторметил)1Н-пиразол-1ил)(циклопропил) метанон SC_3103
SC3413 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -(2гидроксиэтил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- он INT-1024 2-(5-бром-3(трифторметил)1Н-пиразол-1ил)этанол SC_3242
SC3414 цис-3 -(1 -(цикло пропилметил)3 -(трифторметил)- 1Н-пиразол5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3- INT-1024 5-бром-1(циклопропилмети л)-3(трифторметил)- SC_3242 480,2
- 126 037598
диазаспиро[4,5]декан-2-он 1Н-пиразол
SC3415 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3-(1(метилсу льфонил) -3 - (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1024 5-бром-1(метилсульфонил)- 3 -(трифторметил)1Н-пиразол SC_3242
SC3416 цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-3-(1- (метилсу льфонил) -3 - (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- он SC3415 бромметилциклопр опан SC3105
SC3417 цис-2-(5-(8-(диметиламино)-8(3 -фторфенил) -2 -оксо -1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 (трифтормети л) -1Н -пиразол-1 ил) -Ν,Ν-диметилацетамид INT-1024 2-(5-бром-3(трифторметил) Ш-пиразол-1 -ил)- Ν,Ν- диметилацетамид SC_3242
SC3418 цис-2-(5-(1- (циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-2-оксо-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 (трифтормети л) -1Н -пиразол-1 ил) -Ν,Ν-диметилацетамид SC3417 бромметилциклопр опан SC3105
SC3419 цис-8-(диметиламино)-3 -(1 метил-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5 -ил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5-бром-1-метил1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин SC_3103 404,3
SC3420 цис-8-(диметиламино)-3 -(3 фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5 -ил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 5 -бром-3-фтор-1((2- (триметилсилил)эт окси)метил)- 1Нпирроло[2,3- Ь] пиридин (стадия 1) SC_3352 408,2
SC3421 цис-8-(диметиламино)-8-фенил3 -(1Н-пирроло [2,3 -с]пиридин4-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он INT-976 4-бром-1-((2(триметилсилил)эт окси)метил)- 1Нпирроло[2,3с] пиридин SC_3352 390,2
SC_3422 цис-8-(диметиламино)-8-фенил3 -(2-(пиридазин-4ил)пиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-989 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)пиридазин SC3354 430,2
SC3423 цис-8-(диметиламино)-3-(2-(2оксо-1,2-дигидро пиридин-4ил)пиримидин-5 -ил)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-989 (2-оксо-1,2дигидропиридин4-ил)бороновая кислота SC3354 445,2
SC_3424 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -метил-3 (тиофен-2-ил)- 1Н-пиразол-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1024 3,5-дибром-1метил-1Н-пиразол (стадия 1), тиофен2-илбороновая кислота (стадия 2) SC3103 (для стадии 1), SC 3354 (для стадии 2)
SC_3425 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -метил-3 морфолино-1Н-пиразол-5-ил)1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-1024 3,5-дибром-1метил-1Н-пиразол (стадия 1), морфолин (стадия 2) SC3103 (для стадии 1), SC_3103 (для стадии 2)
SC3426 цис-8-(диметиламино)-8-фенил1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2(трифторметил)пиримидин-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1068 2-трифторметил-5бромпиримидин SC_3103 502,2
SC_3427 цис-8-(диметиламино)-8-фенил3-(2- (трифторметил)пиримидин-5 ил) -1-(3,3,3 -трифторпропил) 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-1070 2-трифторметил-5бромпиримидин SC_3103
SC_3428 цис -3 -(4 -метил-6 (трифторметил)пир идин-3 -ил)8-(метиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC3122 SC 3099
- 127 037598
SC_3429 цис-3 -(1 -метил-3 - (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-8-(метиламино)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он SC_3200 SC3099
SC3430 цис-8-(диметиламино)-8-(3- фторфенил)-3-(4- (метилсу льфонил)пиридин-3 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он INT-1024 З-бром-4(метилсульфонил) пиридин SC_3103
SC3431 цис-8-(диметиламино)-3 -(1 этил-3 -(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)-8-(3 -фторфенил)1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он INT-1024 5 -бром-1 -этил-3 (трифторметил)1Н-пиразол SC_3242
SC3432 цис-3 -(1 -циклопропил-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1024 5-бром-1циклопропил-3 (трифторметил)1Н-пиразол SC_3242
SC_3433 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -(оксетан-3 илметил) -3 -(трифторметил) -1Нпиразол-5-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1024 5 -бром-1 -(оксетан3-илметил)-3(трифторметил)1Н-пиразол SC_3242
SC3434 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -(2(метилсульфонил)этил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он INT-1024 5-бром-1-(2(метилсульфонил)э тил)-3(трифторметил)1Н-пиразол SC_3242
SC3435 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3-(4-метил-2(метиламино)пиримидин-5 -ил) 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-1076 метиламин SC3239
SC3436 цис-3-(2-цикло пропокси-4метилпиримидин-5 -ил) -8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3- INT-1076 циклопропанол SC_3224 440,3
диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC3437 цис-Н-(5-(8-(диметиламино)-8(3 -фторфенил) -2 -оксо -1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-4метилпиримидин-2 -ил) -N метилциклопропанкарбоксамид INT-1024 N-(5-6poM-4метилпиримидин2-ил)-Ыметилциклопропан карбоксамид SC_3103 481,3
SC3438 цис-Н-(5-(8-(диметиламино)-8(3 -фторфенил) -2 -оксо -1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -4 метилпиримидин-2 -ил) -N метилпиваламид INT-1024 N-(5-6poM-4метилпиримидин2-ил)-Ыметилпиваламид SC_3103 497,3
SC3439 цис-3-(4-(азетидин-1 -ил)-2(трифторметил)пиримидин-5 ил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1077 азетидин SC3120 493,2
SC3440 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(4 -(оксетан-3 илметокси)-2- (трифторметил)пиримидин-5 ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- он INT-1077 оксетан-3 илметанол SC_3224 524,2
SC3441 цис -3-(2-циклопропил -4-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин-5 ил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1078 2,2,2трифторэтанол SC_3224 508,2
SC3442 цис-3-(2-цикло пропил-4-((2гидроксиэтил)(метил)амино)пи римидин-5 -ил)-8 (диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-1078 2- (метиламино)этано л SC3120 483,3
- 128 037598
Химические структуры всех примеров
- 129 037598
- 130 037598
- 131 037598
- 132 037598
- 133 037598
- 134 037598
- 135 037598
- 136 037598
SC3082
- 137 037598
- 138 037598
- 139 037598
- 140 037598
SC_3131
- 141 037598
- 142 037598
- 143 037598
- 144 037598
- 145 037598
- 146 037598
- 147 037598
- 148 037598
- 149 037598
- 150 037598
- 151 037598
- 152 037598
- 153 037598
- 154 037598
- 155 037598
- 156 037598
- 157 037598
- 158 037598
SC3307
SC3309
- 159 037598
- 160 037598
- 161 037598
- 162 037598
- 163 037598
- 164 037598
- 165 037598
- 166 037598
- 167 037598
- 168 037598
- 169 037598
- 170 037598
- 171 037598
Фармакологические исследования.
Функциональное исследование на μ-опиоидном рецепторе человека (hMOP), κ-опиоидном рецепторе человека (hKOP), δ-опиоидном рецепторе человека (hDOP) и ноцицептин-орфановом (НОР) опиоидном пептидном рецепторе FQ человека (hHOP).
Анализ связывания с μ-опиоидным пептидным рецептором человека (hMOP).
Анализ связывания рецептора hMOP проводили в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ близости) с использованием буфера для анализа 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) с добавкой 0,052 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (Sigma-Aldrich Co.. Святой Луи, Миссури). Окончательный объем аналита (250 мкл/лунка) включал 1 нМ [N-аллил-2,3-3H]налоксон в качестве лиганда (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США) и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 25 мкМ немеченного налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н2О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализ начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (GE Healthcare UK Ltd.. Бакингемшир. Великобритания), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США). После инкубации в течение 90 мин при комн. темп. и центрифугировании в течение 20 мин при 500 об./мин. Скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражают 50% замещение [3Н]налоксон-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение Ченга-Прусоффа (Cheng и Prusoff. 1973).
Анализ связывания с κ-опиоидным пептидным рецептором человека (hKOP).
Анализ связывания с рецептором hKOP проводят в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) с добавкой 0,076 мг BSA/мл. Окончательный объем аналита 250 мкл на лунку включает 2 нМ [3H]U69593 в качестве лиганда, и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 100 мкМ немеченного налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н2О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализы начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (1 мг гранул SPA /250 мкл окончательного объема аналита на лунку), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hKOP (14,8 мкг/250 мкл окончательного объема аналита на лунку) в течение 15 мин при комнатной температуре. После короткого перемешивания на мини-шейкере микротитрационные планшеты покрывают крышкой и аналитические планшеты инкубируют в течение 90 мин при комнатной температуре. После данной инкубации микротитрационные планшеты герметично закрыли сверху и центрифугировали в течение 20 мин при 500 об./мин. Скорость сигнала измеряют после короткой задержки в 5 мин с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinEl
- 172 037598 mer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражают 50% замещение [3H]U69,593-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение Ченга-Прусоффа, (Cheng и Prusoff, 1973).
Анализ связывания с δ-опиоидным пептидным рецептором (hDOP).
Анализ связывания с рецептором hDOP проводят в виде гомогенного SPA-анализа с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl, 5 мМ MgCl2 (pH 7,4). Окончательный объем аналита (250 мкл/лунка) включает 1 нМ [Tyrosyl-3,5-3H]2-D-Ala-deltorphin II в качестве лиганда, и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 10 мкМ немеченного налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н2О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализы начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (1 мг гранул SPA /250 мкл окончательного объема аналита на лунку), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hDOP (15,2 мкг/250 мкл окончательного объема аналита на лунку) в течение 15 мин при комнатной температуре. После короткого перемешивания на мини-шейкере микротитрационные планшеты покрывают крышкой и аналитические планшеты инкубируют в течение 120 мин при комнатной температуре и центрифугируют в течение 20 мин при 500 об./мин. Скорость сигнала измеряется посредством 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражают 50% замещение [Tyrosyl3,5-3H]2-D-Ala-deltorphin II-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение ЧенгаПрусоффа, (Cheng и Prusoff, 1973).
Анализ связывания с ноцицептин-орфановым FQ опиоидным пептидным рецептором человека (hHOP).
Анализ связывания с рецептором hHOP проводят в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК (рН 7,4). Окончательный объем аналита (250 мкл/лунка) включал 0,5 нМ [leucyl-3H]nociceptin в качестве лиганда (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США) и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 1 мкМ немеченного ноцицептина для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н2О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализ начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (GE Healthcare UK Ltd. Бакингемшир, Великобритания), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США). После инкубации в течение 60 мин при комн. темп. и центрифугировании в течение 20 мин при 500 об./мин скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50), отражающие 50% замещение [3Н]ноцицептин-специфического связывания рецептора, были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнения Ченга-Прусоффа (Cheng и Prusoff, 1973).
- 173 037598
Пример hNOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ hMOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ
SC_3001 0,3 120
SC 3002 1,3 250
SC 3003 0,4 350
SC 3004 19,5 515
SC 3005 0,7 12
SC 3006 1,1 46
SC 3007 85,8 705
SC 3008 0,6 23
SC 3009 1,1 41
SC 3010 2,7 18
SC 3011 4,4 4,4
SC 3012 2,2 120
SC 3013 1,4 39
SC 3014 0,8 29,5
SC 3015 2,6 32,5
SC 3016 4,2 45
SC 3017 2 30
SC 3018 5,2 101,5
SC 3019 10,2 135
SC 3020 10,8 290
SC 3021 1,8 14,5
SC 3022 0,4 37,2
SC 3023 7,7 36
SC 3024 1 145
SC 3025 236,7 1530
SC 3026 4,6 300
SC 3027 5 136
SC 3028 0,6 10,4
SC 3029 1,8 7,3
SC 3030 2,2 59
SC 3031 4,1 45,5
SC 3032 11 245
SC 3033 107 38%(й)10мкМ
SC 3034 12,2 730
SC 3035 6,6 1055
SC 3036 1,4 220
SC 3037 33,5 775
SC 3038 1 76
SC 3039 13 380
SC 3040 4 335
SC 3041 0,9 79,5
SC 3042 4,1 136,5
SC 3043 70 655
SC 3044 230 10920
SC 3045 55,5 520
SC 3046 13,9 63
SC 3047 10,1 2105
SC 3048 1 38,5
SC 3049 25 940
SC 3050 85 28
SC 3051 3,6 170
SC 3052 160 355
SC 3053 73,5 1200
SC 3054 16,5 29,5
SC 3055 94,5 215
SC 3056 9,8 49,5
SC 3057 955 245
SC 3058 5 7,8
SC 3059 11,4 320
SC 3060 3 65
- 174 037598
SC 3061 4,7 54,5
SC 3063 0,7 38
SC 3064 119 365
SC 3065 6,2 1990
SC 3066 2,2 96
SC 3067 41,5 99,5
SC 3068 5,9 50,5
SC 3069 2,6 49
SC 3070 2,8 12,5
SC 3071 8,2 170
SC 3072 5,9 235
SC 3073 1 110
SC 3074 1,6 55
SC 3075 8,1 260
SC 3076 0,6 35,3
SC 3077 3,2 325
SC 3078 0,6 77,5
SC 3079 1,6 38,5
SC 3080 1,6 90,5
SC 3081 8 1320
SC 3082 39 1110
SC 3083 12 117,3
SC 3084 1,8 22
SC 3085 1,6 107
SC 3086 1,1 43,5
SC 3087 2,8 99
SC 3088 3,1 770
SC 3089 3,3 235
SC 3090 1,3 67
SC 3091 2,3 24
SC 3092 2,2 330
SC 3093 1,1 47
SC 3094 5,4 45,5
SC 3096 14 250
SC 3097 17 18
SC 3098 2 6
SC 3099 13 19
SC 3100 1 1
SC 3101 1 3
SC 3102 2 1
SC 3103 7 1
SC 3104 - -
SC 3105 2 97
SC 3106 8 165
SC 3107 2 115
SC 3108 5 26
SC 3109 8 19
SC 3110 6 20
SC 3111 8 37
SC 3112 36 120
SC 3113 24 26
SC 3114 245 460
SC 3115 265 915
SC 3116 6 170
SC 3117 92 1380
SC 3118 80 5%
SC 3119 22% 10%
SC 3120 26 4950
SC 3121 44 30%
SC 3122 21 32%
- 175 037598
SC 3123 82 2260
SC 3124 5 1090
SC 3125 3%@10mkM 52%<7 IOmkM
SC 3126 0% 0%
SC 3127 0% 3945
SC 3128 0% 1%
SC 3129 6 2180
SC 3130 13 4530
SC 3131 4 3090
SC 3132 540 6%
SC 3133 19 6515
SC 3134 3%л IOmk.VI 40%(&30mkM
SC 3135 1% 1%
SC 3136 16 5840
SC 3137 5 4235
SC 3138 28 7%
SC 3139 59 1690
SC 3140 119 2355
SC 3141 34 7855
SC 3142 9 3750
SC 3143 0% 4%
SC 3144 0% 3590
SC 3145 46 1635
SC 3146 18 7675
SC 3147 27 3325
SC 3148 14 4575
SC 3149 18 6900
SC 3150 105 16%
SC 3151 115 3490
SC 3152 24 4775
SC 3153 77 2220
SC 3154 17 3575
SC 3155 34 3495
SC 3156 45 6375
SC 3157 35 5690
SC 3158 19 2540
SC 3159 13 19%
SC 3160 4% 5730
SC 3161 2% 13%
SC 3162 5 1325
SC 3163 28 2095
SC 3164 30 880
SC 3165 4% 17%
SC 3166 3% 1640
SC 3167 18 3745
SC 3168 11 5
SC 3169 635 3445
SC 3170 7 3610
SC 3171 15 2010
SC 3172 130 7%
SC 3173 10 2525
SC 3174 3% 1265
SC 3175 - -
SC 3176 13 3740
SC 3177 8 4630
SC 3178 6 6700
SC 3179 15 3950
SC 3180 125 2250
SC 3181 22 5490
SC 3182 11 2990
- 176 037598
SC3183 165 1415
SC 3184 19 7645
SC 3185 335 15%
SC3186 33 2210
SC3187 87 2240
SC3188 25 1060
SC 3189 57 3470
SC 3190 42 28%
SC3191 27 20%
SC3192 140 4270
SC3193 100 2480
SC 3194 28 5120
SC 3195 15 1240
SC3196 22 1595
SC 3197 44 1680
SC 3198 22 5885
SC 3199 19 4020
SC 3200 7 13%
SC 3201 115 3885
SC 3202 25 3210
SC 3203 68 1225
SC 3204 110 14%
SC 3205 20 2465
SC 3206 27 2445
SC 3207 39 1505
SC 3208 2 3285
SC 3209 - -
SC 3210 - -
SC 3211 - -
SC 3212 9 2005
SC 3213 52 18%
SC 3214 7 19%
SC 3215 0% 14%
SC 3216 11 14
SC 3217 23 2155
SC 3218 83 15%
SC 3219 0% 1%
SC 3220 10%@10mkM 24%@10mkM
SC 3221 33 1935
SC 3222 6 1910
SC 3223 155 6150
SC 3224 10 1695
SC 3225 13 2520
SC 3226 - -
SC 3227 16 3785
SC 3228 67 3135
SC 3229 105 3625
SC 3230 145 2485
SC 3231 120 2420
SC 3232 15 3475
SC 3233 38 1390
SC 3234 4 1350
SC 3235 30 1095
SC 3236 285 18%
SC 3237 20 17%
SC 3238 4 25%
SC 3239 35 2410
SC 3240 28 17%
SC 3241 8 4610
SC 3242 1 5 675
- 177 037598
SC 3243 6 695
SC 3244 27 4265
SC 3245 67 -
SC 3246 11 1025
SC 3247 16 1220
SC 3248 4 41
SC 3249 740 855
SC 3250 52 -
SC 3251 185 4550
SC 3252 30 -
SC 3253 205 -
SC 3254 22 240
SC 3255 23 150
SC 3256 12 61
SC 3257 150 240
SC 3258 58 7125
SC 3259 45 180
SC 3260 570 nd
SC 3261 10 63
SC 3262 540 3060
SC 3263 66 800
SC 3264 145 130
SC 3265 38 2405
SC 3266 245 1055
SC 3267 460 -
SC 3268 41 1625
SC 3269 13 5580
SC 3270 305 31
SC 3271 34 245
SC 3272 115 4175
SC 3273 - -
SC 3274 63 1880
SC 3275 155 124
SC 3276 24 130
SC 3277 37 13%
SC 3278 12 7035
SC 3279 17 78
SC 3280 6 300
SC 3281 19 2580
SC 3282 37 3510
SC 3283 12 1030
SC 3284 5 305
SC 3285 15 20%
SC 3286 18 5895
SC 3287 119 18%
SC 3288 15 115
SC 3289 84 430
SC 3290 16 6605
SC 3291 350 15%
SC 3292 4% 0%
SC 3293 3% 0%
SC 3294 9 12%
SC 3295 28 2975
SC 3296 10 4530
SC 3297 8 4270
SC 3298 20 17%
SC 3299 23 5705
SC 3300 22 565
SC 3301 33 2320
SC 3302 31 1025
- 178 037598
SC_3303 450 21?ό
SC 3304 9% 4%
SC 3305 10% 0%
SC_3306 9 4555
SC3307 13 5345
SC 3308 2 2575
SC 3309 17 6910
SC 3310 7 23%
SC_3311 14 27%
SC3312 23 1830
SC_3313 10 2400
SC 3314 9 4090
SC 3315 14 5325
SC_3316 255 5430
SC 3317 56 6045
SC 3318 35 1235
SC 3319 4 15%
SC 3320 11 1955
SC 3321 13 5715
SC 3322 12 1150
SC 3323 27 5530
SC 3324 12% 5%
SC 3325 53%<г?10мкМ 20%!ЙД0мкМ
SC 3326 - -
SC 3327 17 3360
SC 3328 31 3295
SC 3329 13 4285
SC 3330 14 1505
SC 3331 2 5265
SC 3332 19 2055
SC 3333 5 1580
SC 3334 17 4005
SC 3335 30 2305
SC 3336 240 13%
SC 3337 10 1970
SC 3338 36 7%
SC 3339 10 6830
SC 3340 150 5750
SC 3341 15 3460
SC 3342 21 3845
SC 3343 27 16%
SC 3344 1 13%
SC 3345 4 1800
SC 3346 12 2580
SC 3347 15 4845
SC 3348 25 4090
SC 3349 8 3980
SC 3350 7 1485
SC 3351 20 2205
SC 3352 37 2160
SC 3353 53 15%
SC 3354 2 23%
SC 3355 52 4785
SC 3356 9 4805
SC 3357 13 555
SC 3358 51 7020
SC 3359 66 3520
SC 3360 7 2870
SC 3361 27 5095
SC 3362 1 28 29%
- 179 037598
SC 3363 33 8%
SC 3364 32 4685
SC 3365 2 1655
SC 3366 1285 14%
SC 3367 1220 8%
SC 3368 195 11%
SC 3369 51 3105
SC 3370 4 14%
SC 3371 350 9%
SC 3372 125 3535
SC 3373 19 18%
SC 3374 55 10%
SC 3375 13 12%
SC 3376 37 1720
SC 3377 22 980
SC 3379 11 635
SC 3380 102 5415
SC 3381 3 1235
SC 3382 29 13%
SC 3383 10 17%
SC 3384 6 11%
SC 3385 33 925
SC 3386 14 0%
SC 3387 2 1245
SC 3388 29 185
SC 3389 2 1970
SC 3390 18 465
SC 3391 53 10%
SC 3392 7 4490
SC 3393 88 13%
SC 3394 6 735
SC 3395 14 4990
SC 3396 44 1730
SC 3397 48 560
SC 3398 9 5640
SC 3399 5 45%
SC 3400 8 635
SC 3401 1 455
SC 3402 7 3630
SC 3403 9 1440
SC 3404 10 5%
SC 3405 12 925
SC 3406 24 805
SC 3407 77 13%
SC 3408 7 18%
SC 3409 11 25%
Протокол для функциональных [35S]GTPyS исследований НОР/МОР/КОР/ДОР.
Препараты клеточных мембран Сно-Κι, трансфицированных рецептором МОР человека (№ RBHOMM) или рецептором ДОР человека (№ RBHODM) и клеток HEK293, трансфицированные рецептором НОР человека (№ RBHORLM) или рецептором KOP человека (№ 6110558), доступны от PerkinElmer (Уолтем, Массачусетс). Также использовали мембраны клеток СНО-К1, трансфицированные ноцицептин-орфановым пептидным FQ рецептором человека (hHOP) (№ 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Фримонт, Калифорния). [35S]GTPyS (№ NEG030H; № 0112, № 0913, № 1113, калиброванные к 46,25 ТБк/ммоль) доступны от PerkinElmer (Уолтем, Массачусетс).
Анализы [35S]GTPyS выполняются в основном так, как описано Gillen et al. (2000). Они проводятся как сцинтилляционный анализ сближения (SPA) в микротитровальных люминесцентных планшетах, где каждая лунка содержит 1,5 мг покрытых WGA SPA-гранул. Для теста агонистической активности тестируемых соединений на клеточных мембранах СНО-К1 или HEK293, экспрессирующих рекомбинантный hHOP, hMOP, hDOP и hKOP-рецептор,10 или 5 мкг мембранный белок на анализ инкубируют c 0,4 нМ [35S]GTPyS и серийными концентрациями рецептор-специфических агонистов в буфере, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ дитиотреитола, 1,28 мМ NaN3 и 10 мкМ GDP в течение 45 мин при комнатной температуре. Микротитровальные планшеты затем центрифугируют в течение 10 мин при 830 для осаждения гранул SPA. Микротитровальные планшеты герметично закрывают и связанную радиоактивность [cpm] определяют после задержки 15 мин с помощью 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Уолтем, Массачусетс).
Нестимулированная базальная связывающая активность (UBSobs [cpm]) определяется из 12 нести
- 180 037598 мулированных инкубатов и устанавливается как 100% базальное связывание. Для определения эффективности и эффективности среднего арифметического наблюдаемого общего связывания [35S]GTPyS г (TBobs [cpm]) всех инкубатов (дубликатов), стимулированных рецептор-специфическими агонистами (т.е. N/OFQ, SNC80, DAMGO, или U69,593), превращаются в проценты общего связывания (TBobs [%]) относительно базальной активности связывания (т.е. 100%-ного связывания). Активность (ЕС50) соответствующего агониста и его максимально достижимое связывание [35S]GTPyS (TBcalc [%]) выше его расчетного базального связывания (UBScalc [%]) определяются по его преобразованным данным (TBobs [%]) посредством нелинейного регрессионного анализа с XLfit для каждой отдельной серии концентраций. Тогда рассчитывается разница между нестимулированным связыванием [35S]GTPyS (UBScalc [%]) и суммарным максимально достижимым связыванием [35S]GTPyS (TBcalc [%]) по каждому испытуемому агонисту (т.е. B1calc [%]). Данная разница (B1calc [%]) в качестве меры максимального достижимого увеличения связывания [35S]GTPyS по данному агонисту используется для расчета относительной эффективности тестируемых соединений в сравнении с максимальным достижимым увеличением специфичным для рецептора полным агонистом, например N/OFQ (В1calc-N/OFQ [%]) которая устанавливается как 100% относительная эффективность для рецептора hHOP. Аналогично, процентная эффективность тестируемых соединений для рецептора hDOP, hMOP или hKOP определяется по сравнению с рассчитанным максимальным увеличением связыванием [35S]GTPyS полными агонистами SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (B1calc-DAMGO [%]) и U69,593 (B1calc-U69,593 [%]), которая устанавливается как 100%-ная относительная эффективность каждого рецептора соответственно.
Вышеизложенное описание и примеры были изложены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения. Поскольку модификации описанных вариантов реализации, включающих в себя дух и существо изобретения, могут возникнуть у специалистов в данной области техники, изобретение должно толковаться в широком смысле, чтобы включать все изменения в объеме прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    где R1 представляет собой -Н или -СН3;
    R2 представляет собой -Н, -Cl-С6-алкuл, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; циклопропил, соединенный через -СН2-; оксетанил, соединенный через -СН2-; или тетрагидропиранил, соединенный через -СН2-;
    R3 представляет собой -фенил, -бензил, -тиенил, -бензимидазолил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CHs)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3;
    R4 представляет собой
    -H;
    - Cl-С6-алкuл, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С^С^алкила, -С(=О)NH-С1-С6-алкила, -С(=О)N(С1-С6-алкuл)2 или -C(=O)NRR', где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-5-;
    3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -СН3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -Cl-С6-алкuлен;
    3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6-членный гетероциклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен;
    фенил, незамещенный или монозамещенный -ОСН3, причем указанный -фенил соединен через -C1-С6-алкилен-; или пиридил, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный -пиридил соединен через - 181 037598
    С1-С6-алкилен-;
    R5 представляет собой
    - фенил, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -дигидроиндолил, индолинил, -бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -бензо[с][2,1,3]оксадиазолил, имидазо[1,2-а]пиразинил, -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил или -Ш-пирроло[2,3-с] пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из
    - F; -Cl; -Br; -I;
    - CN; -С1-С4-алкила; -Ц-Сд-алкил-ОН; -CF3; -С1-С4-алкил-CFз; -С1-С4-алкил-C(=O)NH2; -С1-С4-алкил-С(=О)NHC1 -С6-алкила; -С -С4-алкил-С(=О)N(Сl -С6-алкил)2; -С -С4-алкил-S(=О)2-Сl -С4-алкила;
    - С(=О)-С1-С4-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С4-алкила; -C(=O)NH2; -С(=О)NHC1-С4-алкила; -С(=О)N(С1-С4-алкил)2; -С(=О)NH(С1-С4-алкил-ОН); -С(=0)N(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил-0Н); -C(=O)NH(CH2CH2O)i-3o-CH3;
    - NH2; -NHC1-С4-алкила; -N(С1-С4-алкил)2; -NHC1-С4-алкил-OH; -NCH3C1-C4-алкил-ОН; -NH-C1-C4алкил-С(=О)NH2; -NCH3-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NHC(=О)-С1-С4-алкила; -NCH3C(=О)-С1-С4-алкила;
    - ОН; =0; -О-С1-С4-алкила; -OCF3; -O-CH2-CF3; -О-С1-С4-алкил-СО2Н; -0-C1-С4-алкил-С(=0)0-С1-С4алкила; -О-С1-С4-алкил-CONH2;
    - S-C1-С4алкила; -S(=O)C1-C4-алкила; -S(=О)2С1-С4-алкила; и -S(=O)2N(C1-С4-алкил)2;
    - 3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного -ОН, -CF3; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -0-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=0)-, -C(=0)NH-(CH2)i-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)i-3-;
    - 3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного -СН3, -F, WH -С(=О)СН3, -СН2-С(=О)-О-СН3, -ОН, -СН2-СН2-ОН, -СН2-С(=О)ОН, -СН2-C(=O)-NH2 или =0; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -0-, -ОСН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=0)-, -NHC(=0)-, -NCH3C(=0)-, -C(=0)NH-(CH2)i-3-, -C(=0)NCH3-(CH2)i.3-;
    - 6-14-членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного -CN, -CH2-C(=0)-NH-, -CH2C(=0)-N(CH3)-, -C(=0)-N(CH3)-CH2-, -C(=0)-N(H)-CH2-, -C(=0)-NH2, или -F, причем указанный 6-14членный арил необязательно соединен через -СН2-, -0-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=0)-, -NHC(=0)-, -NCH3C(=0)-, -C(=0)NH-(CH2)i-3-, -C(=0)NCH3-(CH2)i-3-; или
    - 5-14-членного гетероарила, незамещенного, моно- или полизамещенного -С1-4алкилом, -циклопропилом, или -CF3; причем указанный 5-14-членный гетероарил необязательно соединен через -СН2-, -0-, -NH-, -NCH3-, -ХН-(СН2)1-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(C=0)-, -NHC(=0)-, -NCH3C(=0)-, -C(=0)NH-(CH2)i-3-, -C(=0)NCH3-(CH2)i-3-; и
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 представляют собой -Н;
    в зависимости от размера кольца 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент и 3-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент означает неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце или от 3 до 6 атомов в кольце, где каждый цикл включает независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как сера может быть окислена (S(=0) или (S(=0)2), причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы); и
    5-14-членный гетероарильный фрагмент означает ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 6-14 кольцевых атомов, причем каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы);
    или его физиологически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -Н; и R2 представляет собой -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный.
  3. 3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -СН3; и R2 представляет собой -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный.
  4. 4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -Н или -СН3; и где R2 представляет собой -СН2оксетанил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 представляет собой -фенил, бензил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -0CF3, -ОН, -ОСН3, -C(=0)NH2, C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=0)CH3, -CH20H, S0CH3 и S02CH3.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R3 представляет собой -тиенил, -бензимидазолил или
    - 182 037598
    -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой -Н.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой -C1-С6-αлкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -С(=О)NH-С1-С6-алкила, -С(=О)N(С1-С6-алкил)2 или -C(=O)NRR', где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-5-.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой 3-6-членный циклоалкил, незамещенный, или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6членный циклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6-членный гетероциклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой фенил, незамещенный или монозамещенный -ОСН3, причем указанный -фенил соединен через -C1-С6-алкилен-.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой пиридил, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный -пиридил соединен через -C1-С6-алкилен-.
  13. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет собой -фенил, незамещенный, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями.
  14. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет собой -1,2бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -дигидроиндолил, -индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -бензо[с][2,1,3]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил, -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил или -1Н-пирроло[2,3-с]пиридинил, в каждом случае незамещенный, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями.
  15. 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру любой из общих формул (II-A)-(VIII-C)
    - 183 037598
    - 184 037598
    (VIII-C) где в каждом случае
    R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из предшествующих пунктов;
    RC представляет собой -Н, -ОН, -F, -CN или -С1-С4-алкил;
    Rd представляет собой -Н или -F;
    - 185 037598 или его физиологически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 выбран из группы, состоящей из
    - 186 037598
    187 037598
    - 188 037598
    189 037598
    - 190 037598
    - 191 037598
    - 192 037598
    - 193 037598
    - 194 037598
    - 195 037598
    - 196 037598
    - 197 037598
    - 198 037598
    - 199 037598
    - 200 037598
    - 201 037598
    - 202 037598
  17. 17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру общей формулы (I')
    где R1- R5, R11- R20 определены как в любом из предшествующих пунктов, или его физиологически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру общей формулы (IX) или (X)
    - 203 037598
    где R2 представляет собой -Н или -СН3;
    R 3 представляет собой -фенил или -3-фторфенил;
    R C представляет собой -Н или -ОН;
    Re представляет собой -Н, -СН3, -F, -CF3, -циклопропил, -азиридинил, -ОН; -O-C1-С4-αлкил; -OCF3; -О-С1-С4-алкил-СО2Н; -О-С1-С4-алкил-С(=О)О-С1-С4-алкил; или -О-С1-С4-алкил-CONH2;
    R F представляет собой
    - CF3, -циклопропил, -S(=O)2CH3,
    - NH2; -NHC1-С4-алкил; -N(С1-С4-алкил)2; -NHC1-С4-алкил-OH; -NCHзC1-C4-алкил-ОН; -NH-C1-C4алкил-C(=O)NH2; -NCHз-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-алкил; -NCHзC(=О)-С1-С4-алкил;
    - 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
    - 5-14-членный гетероарил, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    U представляет собой =СН- или =N-; и
    V представляет собой =СН- или =N-; или его физиологически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-17, которое имеет структуру общей формулы (XI)
    где R2 представляет собой -Н или -СН3;
    R3 представляет собой -фенил или -3-фторфенил;
    RH представляет собой
    - CN; -С1-С4-алкил; -CF3; -С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -С1-С4-алкил-S(=О)2-С1-С4-алкил; -С(=О)-С1-С4алкил; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С4-алкил; -C(=O)NH2; -С(=O)NHC1-С4-алкил; -С(=О)N(С1-С4-алкил)2; -С(=O)NH(С1-С4-алкил-OH); -С(=O)N(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил-ОН);-С(=O)NH-(CH2CH2O)1-зo-СНз;
    - 3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)i-3-, -C(=O) NCH3-(CH2)i-3-; или
    - 3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
    RG представляет собой
    - CF3, -S(=O)2CH3;
    - NH2; -NHC1-С4-aлкил; -N(С1-С4-алкил)2; -NHC1-С4-алкил-OH; -NCH3C1-C4-алкил-ОН; -NH-C1-C4алкил-C(=O)NH2; -NCH3-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-алкил; -NCH3C(=О)-С1-С4-алкил;
    - 3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; или
    - 3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный, причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
    - 204 037598 или его физиологически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиразин-2-карбонитрила;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2-метилсульфонилпиримидин-4-карбонитрила;
    цис-5-[1-(2-метоксиэтил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин2-карбонитрила;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонилбензонитрила;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензамида;
    цис-3-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензамида;
    цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-5-[1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -4-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5 -карбонитрила;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3 -(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты амида;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-N-метилбензамида;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -4-метилпиридин-2-карбонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-8-метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-N,Nдиметилбензамида;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-Nэтил-N-(2-гидроксиэтил)бензамида;
    цис-2-[1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -5-метилсульфонилбензонитрила;
    - 205 037598 цис-1-(циклобутилметил)-8-метиламино-3-[2-метилсульфонил-4-(трифторметил)фенил]-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-4-[1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-3-(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида;
    цис-4-[1 -(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил]бензонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-[( 1 -метил-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-2-[3 -(2-цианопиримидин-5 -ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 ил] -N,N-диметилацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-[8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1-(4-метоксибутил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    цис-5-[1-[(1-цианоциклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-N-(циклобутилметил)-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-5-[1-(3-метоксипропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2 -карбо нитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1-метил-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2 -карбо нитрила;
    цис-4-метокси-5-[1-(3-метоксипропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-4-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2 -карбо нитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[3-(2-цианопиримидин-4-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1ил] -N,N-диметилацетамида;
    цис-6-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-4-карбонитрила;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-3,8-дифенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 -ил)-N,N-диметилацетαмида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3,8-дифенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5 -карбонитрила;
    цис-8-диметиламино-1 -(2-метоксиэтил)-3,8-дифенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метилпиридин-2-карбонитрила;
    цис-N,N-диметил-2-(8-метилαмино-2-оксо-3,8-дифенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-1-ил)ацетамида;
    цис-5-[1-[(1-цианоциклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-5-[1-[(1-цианоциклобутил)метил]-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-4-[8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] бензонитрила;
    цис-3-[8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] бензонитрила;
    цис-5-[1-[( 1 -цианоциклобутил)метил] -8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил]пиридин-2-карбонитрила;
    цис-2-[3 -(2-цианопиримидин-5 -ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-1 ил] -N-пропилацетамида;
    - 206 037598 цис-5-[1 -(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -4метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    цис-4-[1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -3 -метоксибензонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-6-метоксипиридин-2-карбонитрила;
    цис-4-[8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] бензамида;
    цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] пиридин-2-карбонитрила;
    цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] -N-[(1 -гидроксициклобутил)метил] пиридин-2 -карбоновой кислоты амида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] бензонитрила;
    цис-3-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензонитрила;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4метилпиридин-2-карбонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-3метоксибензонитрила;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензойной кислоты метилового эфира;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пирролидин-1 -ил-пиримидин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-метилсульфонил-4-(трифторметил)фенил]-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-3 -(2,4-диметоксифенил)-8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4метилсульфонилбензонитрила;
    цис-5-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2фторбензонитрила;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-N,Nдиметил-3-(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бензонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -(2-метилимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метоксибензонитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3,8-дифенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -пиразин-2-ил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3 -(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5 -ил)-8фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    - 207 037598 цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино-3 -(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5 -ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-3 -(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин-5ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он гидрохлорида;
    цис-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино -3 - [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-8-фенил-3-(2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он дигидрохлорида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-метиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-метиламино-3 -(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3 -(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3-ил]бензамида; муравьиной кислоты;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан3-ил]бензамида;
    цис-8-диметиламино-1-[2-( 1 -метоксициклобутил)этил] -3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] пиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-2-[1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил]бензонитрила;
    цис-4-[1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил] -3 -метоксибензонитрила;
    цис-4-[8-этиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил] -3 -метоксибензонитрила;
    цис-2-[8-этиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 ил]бензонитрила;
    цис-5-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] -4-метоксипиримидин-2 -карбонитрила;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(оксетан-3 -ил-метил)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] бензамида;
    цис-4-метокси-5-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила;
    цис-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис -8 -диметиламино -3-[4-метил-6 -(трифторметил)пиридин-3 -ил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис -8 -диметиламино -8-фенил-3 -(2 -пиперазин-1 -ил-пиримидин-5 -ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 она;
    транс-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида;
    цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида;
    цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила;
    цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила;
    цис-3-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензамида;
    цис-8-[(циклопропилметил)метиламино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диаза
    - 208 037598 спиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    транс-4-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-метоксибензонитрила;
    цис-4-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-метоксибензонитрила;
    цис-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиридин-3-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензонитрила;
    цис-5-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    транс-5-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(морфолин-4-карбонил)пиримидин-5-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-2-[4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты метилового эфира;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонилметил)фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(1,1-диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(4-фторпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилпиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинонитрила;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида;
    цис-8-диметиламино-3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-фторбензонитрила;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3,5-дифторбензонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[2-(бензиламино)пиримидин-5-ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(4-фторфенил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    транс-8-бензил-8-диметиламино-3 -(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-8-бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиридин-2-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3,5-дифторбензамида;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-фторбензамида;
    цис -8-бензил-8 -диметиламино -3-[2 -(трифторметил) пиримидин-5 -ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 она;
    транс-8-бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    транс-8-диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси]уксусной кислоты;
    цис -8 -диметиламино -8-фенил-3-(2 -пиперидин-1 -ил-пиримидин-5 -ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пирролидин-1 -ил-пиримидин-5 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    - 209 037598 цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиримидин-5-ил-пиримидин-5 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    транс-8-бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-морфолин-4-ил-пиридин4-карбоновой кислоты амида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[2-(бензотиазол-6-ил)пиримидин-5 -ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(6-морфолин-4-ил-пиридин-3 -ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-фенилтиазол-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -[2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-5 -ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(4-фенилтиазол-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -[2-(Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-5-ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(3,4,5-трифторфенил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-о-толил-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -N-толил-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-п-толил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -[4-(трифторметил)фенил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметилокси)фенил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметилокси)фенил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира;
    цис-3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира;
    цис-3 -(1,3-бензодиоксол-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-хинолин-5-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира;
    цис-8-диметиламино-3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(3-метоксипиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила;
    цис-8-диметиламино-3 -(3 -метилпиридин-2-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -[3 -(трифторметил)фенил]-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2
    - 210 037598 ил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты;
    цис-8-диметиламино-3-[2-( 1 -метил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    транс-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-тиофен-2-ил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-( 1,1 -диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил] -8фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(1-метил-1H-бензоимидαзол-2-ил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(2-гидроксиэтиламино)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[2-(бензилметиламино)пиримидин-5-ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-3-ил)-N-[2-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси] этокси] этил] пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(1Н-индазол-1 -ил)пиримидин-5-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)бензамида;
    цис-8-диметиламино-3-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(5 -метилпиразин-2-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(5 -фторпиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(5 -фторпиримидин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -пиразин-2-ил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-3-([2,1,3]бензоксадиазол-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси]ацетамида;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)фенокси]уксусной кислоты метилового эфира;
    цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-3-[2-(3,4-дифторфенил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-2-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензонитрила;
    цис-3 -(2-аминопиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты амида;
    цис-2-[4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -ил] ацетамида;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-( 1,1 -диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]пиримидин-5 -карбонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-2-[1 -(3 -метоксипропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] пиримидин-5 -карбонитрила;
    - 211 037598 цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она; цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила; цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[(2-метоксифенил)метил]-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино -8-фенил-3 -пиримидин-5 -ил-1,3 -диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиридин-2-карбонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1-(пиридин-2-ил-метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -пиримидин-5-ил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-3 -пиримидин-5-ил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-амино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(3-фторфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(3 -метилсульфонилфенил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис -8 -диметиламино-8-фенил-3 -пиридазин-3 -ил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-3-метокси-4-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-(2-фторфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-фенилпиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-метиламино-1-(оксетан-3 -ил-метил)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)бензонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-(4-фторфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)бензонитрила;
    цис-8-этиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино-3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(морфолин-4-ил-метил)пиримидин-5-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(метилтетрагидропиран-4-ил-амино)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-N-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-1-(циклопропилметил)-3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-8-метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]метиламино]ацетамида;
    цис-2-[[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]ацетамида;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-метиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]тиофене-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензамида;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(5-фенилтиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонилметил)фенил]-8-фенил-1,3-диа
    - 212 037598 заспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-метиламино-3-[2-(метилсульфонилметил)фенил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонилметил)фенил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонилметил)фенил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-[метил(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримвдин-5-ил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1);
    цис-8-[метил(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2);
    цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метилпиридин-3 -ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она;
    цис-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -изохинолин-4-ил-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -изохинолин-5 -ил-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиридин-4-ил-тиазол-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-[метил(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амино]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1);
    цис-8-[метил(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амино]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2);
    цис-3-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-3-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-метиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметилокси)пиридин-2-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-3 -(5 -метилсульфонилпиридин-2-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)никотинонитрила;
    цис-3-[2-(4-циклопропил-1H-[1,2,3]триазол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[4-метил-2-(3 -оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-3-[4-(азетидин-1-ил)-2-метилпиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)бензамида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонилметил)фенил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис -8 -диметиламино-3 -(4 -метил-2 -мор фолин-4 -ил-пиримидин-5 -ил) -8 -тио фен-2-ил-1,3 -диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(6-метилсульфонилпиридин-3 -ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]ацетамида;
    - 213 037598 цис-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-[метил(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амино]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1);
    цис-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-[метил(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амино]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2);
    цис-8-диметиламино-3-(4,6-диметил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)пиридин-3 -карбоновой кислоты амида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3 -ил] -8-тиофен-2-ил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пиримидин-5-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)пиримидин-5-ил] -8-тиофен-2-ил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(3 -оксопиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-2-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонилпиридин-3 -ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(бензотиазол-7-ил)-8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-2-[8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан- 1-ил]-N,N-диметилацетамида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(2-метил-1-оксо-2,3-дигидроизоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2 -она;
    цис-2-[[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпиримидин-4ил]амино]ацетамида;
    цис-2-[3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-4-ил]ацетамида;
    цис-8-диметиламино-3-[4-(метилсульфонилметил)пиридин-3 -ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[6-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-( 1 -оксо-2,3-дигидроизоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он; 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
    цис-8-диметиламино-3-[6-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-[4-(трифторметил)-1H-[1,2,3]триазол-1-ил]пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(4-изопропил-1Н-[1,2,3]триазол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[6-( 1,1 -диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-морфолин-4-ил-никотинонитрила;
    цис-8-диметиламино-3 -(1 -метилсульфонил-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(1H-индол-4-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(2-гидрокси-бензоксазол-7-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметилокси)фенил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензамид; 2,2,2-трифторуксусной кислоты;
    цис-8-диметиламино-3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(1 -ацетил-1Н-индол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(1Н-индол-3 -ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5-метилникотинонитрила;
    цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5-фторникотинонитрила;
    - 214 037598 цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-1-ил]-1-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5-метилпиридин-3-карбоновой кислоты амида;
    цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5-фторпиридин-3-карбоновой кислоты амида;
    цис -8 -диметиламино -3-[4 -метил-6 -(трифторметил)пиридин-З -ил] -8-N-толил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)изоникотинонитрила;
    цис-8-диметиламино-3-[3-фтор-5-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-[3-(трифторметилокси)фенил]1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-[3 -(трифторметил)фенил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3 -метоксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(5-хлортиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-метиламинопиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(5-хлортиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-Nметилциклопропанкарбоновой кислоты амида;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-N,2,5триметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты амида;
    цис-3-[4,6-бис(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]хиназолин-6-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-хиназолин-6-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-[метил(оксетан-3 -ил-метил)амино] -8-фенил-3 -[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-(1-ацетил-1H-индол-3-ил)-8-диметилαмино-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3 -хиназолин-6-ил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)изоникотинонитрила;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-N-метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты амида;
    цис-N-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-N,2,2триметилпропионамида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-(1-метил-2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3-фтор-5-метилфенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[6-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3 -гидроксифенил)-3 -[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[6-(азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3 -ил]изоникотинонитрила;
    цис-3-[3,5-бис(трифторметил)пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-8-диметиламино-3 -(5-фтор-6-морфолин-4-ил-пиридин-3 -ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан2-она;
    цис-8-(3 -хлорфенил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] - 1,3-диазаспи
    - 215 037598 ро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[5 -(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)пиридин-2-ил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-1Н-бензоимидазол-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(5 -метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3 -ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(5-метилсульфонилпиридин-2-ил)1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-(5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] - 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Нпиразол-3 -ил]-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3 -ил]-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-метиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[5-(азетидин-1-ил)-3-метилпиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-(6-(азетидин-1-ил)-4-фторпиридин-3-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(1 -(циклопропанкарбонил)-3 -(трифторметил)-1H-пиразол-5 -ил)-8-(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(2-гидроксиэтил)-3 -(трифторметил)-1H-пирαзол-5-ил)1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-3-(1-(циклопропилметил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1H-пирaзол-5ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(метилсульфонил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-2-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил)-N,N-диметилацетaмида;
    цис-2-(5-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декαн-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида;
    цис-8-(диметилαмино)-3-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметилαмино)-3-(3-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-8-фенил-1,3-диαзаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-8-(диметиламино)-3-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -метил-3 -(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -метил-3 -морфолино-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспи
    - 216 037598 ро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-8-(метиламино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан2-она;
    цис-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(4-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-3 -(1 -этил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил)-8-(3 -фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-(1-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(оксетан-3 -илметил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил) -1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2 -о на;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(2-циклопропокси-4-метилпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-N-(5-(8-(диметилαмино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиримидин-2 -ил) -N-метилцикло пропанкарбоксамида;
    цис-N-(5-(8-(диметилαмино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декαн-3-ил)-4-метилпиримидин-2 -ил) -N-метилпиваламида;
    цис-3-(4-(азетидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-(оксетан-3-илметокси)-2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-3-(2-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-3-(2-циклопропил-4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она, и его физиологически приемлемые соли.
  21. 21. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов для лечения боли.
  22. 22. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении опиоидных рецепторов, содержащее соединение по пп.1-20.
EA201891611A 2016-01-13 2017-01-13 Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана EA037598B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16151012 2016-01-13
PCT/EP2017/025005 WO2017121647A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891611A1 EA201891611A1 (ru) 2019-01-31
EA037598B1 true EA037598B1 (ru) 2021-04-20

Family

ID=55129633

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891611A EA037598B1 (ru) 2016-01-13 2017-01-13 Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана
EA202190281A EA202190281A1 (ru) 2016-01-13 2017-01-13 Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро[4,5]декана

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190281A EA202190281A1 (ru) 2016-01-13 2017-01-13 Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро[4,5]декана

Country Status (30)

Country Link
US (7) US20170197970A1 (ru)
EP (2) EP3722284A1 (ru)
JP (2) JP6893516B2 (ru)
KR (2) KR20180097732A (ru)
CN (2) CN108699006B (ru)
AR (2) AR107434A1 (ru)
AU (1) AU2017206908B2 (ru)
BR (1) BR112018014305B1 (ru)
CA (1) CA3011176C (ru)
CL (1) CL2018001911A1 (ru)
CO (1) CO2018008447A2 (ru)
CY (1) CY1122923T1 (ru)
DK (1) DK3402781T5 (ru)
EA (2) EA037598B1 (ru)
EC (1) ECSP18060834A (ru)
ES (1) ES2807549T3 (ru)
HR (1) HRP20200782T1 (ru)
HU (1) HUE049771T2 (ru)
IL (2) IL260496B (ru)
LT (1) LT3402781T (ru)
MX (1) MX2018008643A (ru)
NZ (1) NZ745185A (ru)
PE (1) PE20221732A1 (ru)
PL (1) PL3402781T3 (ru)
PT (1) PT3402781T (ru)
RS (1) RS60307B1 (ru)
SI (1) SI3402781T1 (ru)
TW (1) TWI635082B (ru)
WO (1) WO2017121647A1 (ru)
ZA (1) ZA201805356B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI640514B (zh) 2016-01-13 2018-11-11 歌林達有限公司 ３－（羧甲基）－８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物
RS60855B1 (sr) 2016-01-13 2020-10-30 Gruenenthal Gmbh Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
EA037598B1 (ru) 2016-01-13 2021-04-20 Грюненталь Гмбх Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана
KR20180098369A (ko) * 2016-01-13 2018-09-03 그뤼넨탈 게엠베하 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체
CN110862395B (zh) * 2019-11-13 2020-09-29 株洲千金药业股份有限公司 一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2009118168A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP4380992B2 (ja) 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
AU2003245753B2 (en) 2002-07-05 2009-12-24 Targacept, Inc. N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof
NZ544282A (en) 2003-05-23 2009-07-31 Zealand Pharma As Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005030051A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
KR20110079776A (ko) 2006-10-19 2011-07-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 당뇨병을 위한 11베타-에이치에스디1 억제제로서의 이미다졸론 및 이미다졸리딘온 유도체
EP2121624A1 (en) * 2007-02-01 2009-11-25 Glaxo Group Limited Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
LT3402811T (lt) 2016-01-13 2022-06-10 Novo Nordisk A/S Egf(a) analogai su riebalų rūgščių pakaitais
EA037598B1 (ru) 2016-01-13 2021-04-20 Грюненталь Гмбх Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана
RS60855B1 (sr) 2016-01-13 2020-10-30 Gruenenthal Gmbh Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
WO2017121646A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Grünenthal GmbH 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
TWI640514B (zh) 2016-01-13 2018-11-11 歌林達有限公司 ３－（羧甲基）－８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
KR20180098369A (ko) * 2016-01-13 2018-09-03 그뤼넨탈 게엠베하 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2009118168A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIGNAN G C ET AL: "Recent advances towards the discovery of ORL-1 receptor agonists and antagonists", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, TAYLOR & FRANCIS, GB, vol. 15, no. 4, 1 January 2005 (2005-01-01), GB, pages 357 - 388, XP002393017, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.15.4.357 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6893516B2 (ja) 2021-06-23
CO2018008447A2 (es) 2018-08-31
CN114149413A (zh) 2022-03-08
US20230303573A1 (en) 2023-09-28
RS60307B1 (sr) 2020-07-31
US20180201616A1 (en) 2018-07-19
IL285355B2 (en) 2023-05-01
JP2021091716A (ja) 2021-06-17
AU2017206908B2 (en) 2020-07-09
IL285355B1 (en) 2023-01-01
HUE049771T2 (hu) 2020-10-28
CA3011176C (en) 2023-09-19
ZA201805356B (en) 2021-04-28
DK3402781T3 (da) 2020-05-18
WO2017121647A1 (en) 2017-07-20
JP2019501937A (ja) 2019-01-24
CL2018001911A1 (es) 2018-10-19
AU2017206908A1 (en) 2018-08-30
EP3722284A1 (en) 2020-10-14
ECSP18060834A (es) 2018-08-31
CN108699006A (zh) 2018-10-23
BR112018014305A2 (pt) 2018-12-11
ES2807549T3 (es) 2021-02-23
MX2018008643A (es) 2018-11-19
NZ745185A (en) 2024-03-22
TWI635082B (zh) 2018-09-11
PL3402781T3 (pl) 2020-09-21
EP3402781B1 (en) 2020-03-04
AR107434A1 (es) 2018-05-02
US20170197970A1 (en) 2017-07-13
EA202190281A1 (ru) 2021-09-01
SI3402781T1 (sl) 2020-10-30
CY1122923T1 (el) 2021-10-29
US20210032256A1 (en) 2021-02-04
US20210188860A1 (en) 2021-06-24
AR124672A2 (es) 2023-04-19
IL260496B (en) 2021-09-30
EA201891611A1 (ru) 2019-01-31
CN108699006B (zh) 2021-11-05
JP7148660B2 (ja) 2022-10-05
PE20221732A1 (es) 2022-11-07
US20190375754A1 (en) 2019-12-12
BR112018014305B1 (pt) 2023-10-17
EP3402781A1 (en) 2018-11-21
TW201730156A (zh) 2017-09-01
KR20180097732A (ko) 2018-08-31
HRP20200782T1 (hr) 2020-08-21
US10807988B2 (en) 2020-10-20
IL285355A (en) 2021-09-30
US20190106429A1 (en) 2019-04-11
DK3402781T5 (da) 2020-06-02
PT3402781T (pt) 2020-07-07
LT3402781T (lt) 2020-06-10
KR20240070681A (ko) 2024-05-21
CA3011176A1 (en) 2017-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5847087B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
JP6337082B2 (ja) 置換した７−アザビシクル及びオレキシン受容体調節因子としてのそれらの使用
ES2902806T3 (es) Composiciones que contienen compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2
KR102549952B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
KR20190056435A (ko) 치환된 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 및 GLUN2B 수용체 조절제로서의 이의 용도
US10807988B2 (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
AU2012295802A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
EP2162454A1 (en) Imidazopyridine kinase inhibitors
JP2013515033A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとしてのジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
EP4327877A2 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
JP2013540792A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとして有用なジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
EA045034B1 (ru) Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декана
TW202334166A (zh) 螺三環ripk1抑制劑及其使用方法