KR20180098369A - 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체 - Google Patents

3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체 Download PDF

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볼프강 슈뢰더
클라우스 쉬엔
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Abstract

본 발명은 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체, 이들의 제제 및 이들의 의약 용도, 특히 통증 치료 용도에 관한 것이다.

Description

3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체
본 발명은, 특히 통증, 신경퇴행성 장애, 신경염증성 장애, 신경정신 장애, 약물 남용/의존을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 신경적 장애에서, 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체, 그것의 제조 및 의약에서의 용도에 관한 것이다.
오피오이드 수용체는 인체에서 널리분포되는 Gi/o 단백질-커플링된 수용체의 그룹이다. 오피오이드 수용체는 4개의 주요 부류, 즉 3개의 고전적 오피오이드 수용체 뮤-오피오이드 (MOP) 수용체, 카파-오피오이드 (KOP) 수용체, 및 델타-오피오이드 (DOP) 수용체 뿐만 아니라 오피오이드 수용체-유사 (ORL-1) 수용체로 현재 세분되고, 이것은 더욱 최근에 상기 고전적 오피오이드 수용체와 그것의 고 상동성에 기반하여 발견되었다. 노시셉틴/오르파닌 FQ로서 공지된, ORL-1 수용체의 내인성 리간드의 확인후, 1995년에 조직 추출물로부터 단리된 17개의 고염기성 아미노산 펩타이드인, ORL-1 수용체는 "노시셉틴 오피오이드 펩타이드 수용체"로 재명명되었고 "NOP-수용체"로 약칭되었다.
고전적 오피오이드 수용체 (MOP, KOP 및 DOP) 뿐만 아니라 NOP 수용체는, 뇌, 척수, 주변 감각 뉴런 및 장관을 포함하는 인체에서 널리 분포/발현되고, 여기서 분포 패턴은 상이한 수용체 부류 간에는 상이하다.
노시셉틴은 오피오이드와 매우 동일한 방식으로 분자 및 세포 수준에서 작용한다. 하지만, 그것의 약리적 효과는 때때로 오피오이드의 것과 상이하고, 심지어 반대이다. NOP-수용체 활성화는, 투여의 경로, 통증 모델 및 관여된 종에 의존하여, 어느 한쪽 전통각성 또는 통각억제 활성을 유발시키는, 통증 조절의 복합 약리학으로 해석한다. 더욱이, NOP 수용체 시스템은 만성 통증의 병태하에 상향조절된다. 선택적 NOP 수용체 작용제의 전신 투여는 부작용의 부재하에 급성 및 염증성 통증의 비-인간 영장류 모델에서 강력한 및 유효한 통각상실증을 발휘하는 것으로 알려졌다. NOP 수용체의 활성화는 설치류 및 비-인간 영장류에서 오피오이드-매개된 보상을 억제시키는 것을 제외한 보강 효과가 결여되는 것으로 실증되고 있다 (검토: Schroeder 등, Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800, 및 그 내의 참조문헌).
통각에서 NOP 수용체의 관여 이외에, 전임상 실험으로부터 결과는 NOP 수용체 작용제가 특히 신경정신 장애의 치료에서 유용할 것을 시사한다 (Witkin 등, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck 등, Proc. Natl.Acad.Sci.USA 94, 1997, 14854-14858). 현저하게, DOP 수용체는 통증 뿐만 아니라 신경정신 장애를 조절하는데 또한 연루된다 (Mabrouk 등, 2014; Pradhan 등,2011).
MOP 수용체 부위에서 작용하는 강한 오피오이드는 보통 내지 중증 급성 및 만성 통증을 치료하는데 널리 사용된다. 하지만, 강한 오피오이드의 적정 약물 농도는 중증 부작용 예컨대 메스꺼움 및 구토, 변비, 현기증, 졸림, 호흡 우울증, 물리적 의존 및 남용에 의해 제한된다. 더욱이, MOP 수용체 작용제가 만성 및 신경병성 통증의 병태하에 감소된 유효성만을 보여준다는 것이 공지된다.
강한 오피오이드의 상기 언급된 부작용의 일부가 중추신경계 내에서 고전적 오피오이드-수용체의 활성화에 의해 매개되는 것이 공지된다. 더욱이, 주변 오피오이드 수용체는, 활성화된 경우, 양쪽, 임상 및 동물 연구에서 보여진 통각성 신호의 전송을 억제시킬 수 있다 (Gupta 등, 2001; Kalso 등, 2002; Stein 등, 2003; Zollner 등, 2008).
따라서, 전신 투여후 CNS-매개된 역효과를 피하기위해, 하나의 접근법은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 교차시키지 않고 따라서 중추신경계에 저조하게분포하는 주변에 제한된 오피오이드 수용체 리간드를 제공하는 것이었다 (참조 예를 들면 WO 2015/192039). 그와 같은 말초적으로 작용하는 화합물은 효과적인 통각상실증을 제한된 부작용과 조합시킬 수 있다.
또 다른 접근법은 양쪽 NOP 수용체 및 MOP 수용체와 상호작용하는 화합물을 제공하는 것이었다. 그와 같은 화합물은 예를 들면 WO 2004/043967, WO 2012/013343 및 WO 2009/118168에서 기재되어 있다.
추가 접근법은 부가적 또는 상승작용적 통각상실증 및/또는 남용 경향 또는 내성 같은 감소된 부작용을 제공하기위해 1개 초과의 오피오이드 수용체 하위유형을 조절하는 다중-오피오이드 수용체 진통제를 제공하는 것이었다.
한편으로, NOP 수용체 시스템에서 그러나 고전적 오피오이드 수용체 시스템, 특히 MOP 수용체 시스템에서 덜 확연하게 선택적으로 작용하는 진통제를 제공하는 것이 바람직할 것이고, 반면에 중추신경 활성과 말초 신경 활성 사이를 식별하는 것이 바람직할 것이다. 다른 한편으로, NOP 수용체 시스템에서 그리고 또한 균형있는 정도로 MOP 수용체 시스템에서 작용하는 진통제를 제공하는 것이 바람직할 것이고, 반면에 중추신경 활성과 말초 신경 활성 사이를 식별하는 것이 바람직할 것이다.
통증의 치료에서 효과적이며 선행기술의 화합물에 비교하여 이점을 갖는 약제가 필요하다. 가능하다면, 그와 같은 약제는 만족스러운 통증 요법이 불내성 치료-응급 유해 사례의 발생 없이 확보될 수 있는 활성 성분을 작은 용량으로 함유할 수 있다.
본 발명의 목적은 약리적으로 활성 화합물, 바람직하게는 선행기술에 비교하여 이점을 갖는 진통제를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 특허 청구범위의 주제에 의해 달성되고 있다.
본 발명의 제1 측면은 하기 일반식 (I)에 따른 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
n은 1, 2 또는 3을 의미하고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로
- H;
- 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3으로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬;
- 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨); 또는
- 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);을 의미하거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NRA-(CH2)2-를 의미하며, 여기서 RA는 -H 또는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -C1-C6-알킬을 의미하고;
바람직하게는 단, R1 및 R2는 동시에 -H를 의미하지 않고;
R3은
- 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 C1-C6-알킬;
- 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);
- 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-를 통해 연결됨);
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기 (상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨); 또는
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기 (상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);을 의미하며;
R4는
- H;
- 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 C1-C6-알킬 (상기 C1-C6-알킬은 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, 또는 -S(=O)2-를 통하여 연결됨);
- 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통하여 연결됨);
- 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통하여 연결됨);
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기 (상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-을 통하여 연결됨); 또는
- 불포화, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기 (상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O2-, 또는 -S(=O)2-을 통하여 연결됨);를 의미하고;
R5는
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기; 또는
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된; 5-14-원의 헤테로아릴 잔기;를 의미하고;
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬을 의미하거나; 또는
여기서 R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 의미하고;
여기서 "단일- 또는 다치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 재배치되는 것을 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, 및 -S(=O)2NR21R22;
상기에서,
R21, R22 및 R23은 서로 독립적으로
- H;
- 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬;
- 포화 또는 불포화, 비치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6알킬렌-을 통하여 연결됨);
- 포화 또는 불포화, 비치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결됨);
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기 (상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);
- 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기 (상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6 알킬렌-을 통해 연결됨);을 의미하거나; 또는
-C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22, 또는 -S(=O)2NR21R22 내에서, R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NRB-(CH2)2-를 의미하고, 여기서 RB는 하기를 의미한다: -H 또는 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br 및 -I로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -C1-C6-알킬.
바람직하게는, 아릴은 비제한적으로 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 비제한적으로 -1,2-벤조디옥솔, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, -벤즈이미다졸릴, -티아졸릴, -1,3,4-티아디아졸릴, -벤조티아졸릴, -옥사졸릴, -벤즈옥사졸릴, -피라졸릴, -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -퀴나졸리닐, -인돌릴, -인돌리닐, -벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, -이미다조[1,2-a]피라지닐, 또는 -1H-피롤로[2,3-b]피리디닐을 포함한다. 바람직하게는, 시클로알킬은 비제한적으로 -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸 및 -사이클로헥실을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬은 비제한적으로 -아지리디닐, -아제티딜, -피롤리디닐, -피페리디닐, -피페라지닐, -모폴리닐, -설파모폴리닐, -옥시리디닐, -옥세타닐, -테트라하이드로피라닐, 및 -피라닐을 포함한다.
모이어티가 비대칭 기, 예컨대 -C(=O)O- 또는 -C(=O)O-CH2-를 통해 연결되는 경우, 상기 비대칭 기는 어느 한쪽 방향으로 배열될 수 있다. 예를 들어, R4가 -C(=O)O-를 통해 코어 구조에 연결되는 경우, 배열은 어느 한쪽 R4-C(=O)O-코어 또는 코어-C(=O)O-R4일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 서로 독립적으로 -H, -F, -OH, 또는 -C1-C6-알킬; 바람직하게는 -H를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 하기를 의미한다: -(CH2)2- (즉 사이클로프로필 고리를 형성한다) 또는 -(CH2)3- (즉 사이클로부틸 고리를 형성한다).
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R1은 -H를 의미하고; R2는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R1은 -H를 의미하고 R2는 -CH3를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R1은 -CH3을 의미하고; R2는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R1은 -CH3을 의미하고 R2는 -CH3을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 더욱 또 다른 바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)3-6-을 의미한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)3-을 의미한다.
또 하나의 구현예에서,
-R1은 -H 또는 -CH3을 의미하고;
-R2는 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티를 의미하거나; 여기서 상기 3-12-원 시클로알킬 모이어티는, 미치환된, -CH2-를 통해 연결됨; 바람직하게는 -CH2-사이클로알킬, -CH2-사이클로부틸 또는 -CH2-사이클로펜틸; 또는 R2는 하기를 의미한다: 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티; 여기서 상기 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는, 미치환된, -CH2-을 통해 연결됨; 바람직하게는 -CH2-옥세타닐 또는 -CH2-테트라하이드로푸라닐.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R3은, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R3은, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 -OCH3으로 단일치환된, -C1-C6-알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R3은, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 임의로 연결된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 6-14-원 아릴 모이어티를 의미한다. 바람직한 구현예에서, R3은 미치환된, 단일- 또는 다치환된 -페닐을 의미한다. 더욱 바람직하게는, R3은 미치환된, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -OCH2OCH3, 바람직하게는 -F로 단일- 또는 2치환된 -페닐을 의미한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R3은 미치환된, 단일- 또는 다치환된 -벤질을 의미한다. 더욱 바람직하게는, R3은 미치환된, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -OCH2OCH3, 바람직하게는 -F로 단일- 또는 2치환된 -벤질을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 더욱 또 다른 바람직한 구현예에서, R3은, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미한다. 바람직하게는, R3은, 각각의 경우에 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -티에닐 또는 -피리디닐을 의미한다. 더욱 바람직하게는, R3은, 각각의 경우에 미치환된 또는 -F, -Cl 또는 -CH3으로 단일치환된, -티에닐, -피리디닐, -이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는 -H를 의미한다.
또 다른 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬을 의미한다. 바람직하게는, R4는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-C4-알킬, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)C1-C4-알킬, -C(=O)C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)NHC1-C4-알킬렌-CN, -C(=O)NHC1-C4-알킬렌-O-C1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -S(=O)C1-C4-알킬, 및 -S(=O)2C1-C4-알킬; 또는 -C(=O)NR21R22로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 단일치환된, -C1-C6-알킬을 의미하거나 (여기서 R21 및 R22는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고 하기를 의미함): -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, 또는 -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, (여기서 RB는 -H 또는 -C1-C6-알킬을 의미함); 또는 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -OH로 단일치환된, -C(=O)NH-3-12-원 시클로알킬; 또는 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -OH로 단일치환된, -C(=O)NH-3-12-원 헤테로시클로알킬. 더욱 바람직하게는, R4는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 -O-C1-C4-알킬 또는 -C(=O)N(C1-C4-알킬)2로 단일치환된, -C1-C6-알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 더욱 또 다른 바람직한 구현예에서, R4는, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 3-12-원 시클로알킬 모이어티는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 3-12-원 시클로알킬 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다. 더욱 바람직하게는, R4는, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티를 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬; 여기서 상기 3-12-원 시클로알킬 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R4는, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다. 더욱 바람직하게는, R4는, 각각의 경우에 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -옥세타닐, -테트라하이드로푸라닐 또는 -테트라하이드로피라닐을 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬; 여기서 상기 -옥세타닐, -테트라하이드로푸라닐 또는 -테트라하이드로피라닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 또 다른 바람직한 구현예에서, R4는, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 6-14-원 아릴 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 6-14-원 아릴 모이어티는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -페닐을 의미하고; 여기서 상기 -페닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다. 더욱 바람직하게는, R4는, 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -페닐을 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬; 여기서 상기 -페닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 추가로 바람직한 구현예에서, R4는, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결된다. 바람직하게는, R4는, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 의미하고; 여기서 상기 -페닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다. 더욱 바람직하게는, R4는, 각각의 경우에 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -피리디닐, -피리미디닐, -피라지닐, 또는 -피라졸리닐을 의미하고: -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬; 여기서 상기 -피리디닐, -피리미디닐, -피라지닐, 또는 -피라졸리닐은 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, n은 1 또는 2를 의미한다. 바람직하게는, n은 1을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R5는, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -페닐을 의미한다. 바람직하게는, R5는 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -페닐을 의미한다: -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-알킬; -CF3; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 시클로알킬; 바람직하게는, 포화된, 미치환된, -사이클로프로필; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 헤테로시클로알킬; 바람직하게는, 각각의 경우에 포화된, 미치환된 또는 하기로 단일치환된, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모폴리닐, -피페라지닐, -티오모폴리닐, 또는 -티오모폴리닐 디옥사이드: -C1-C4-알킬; -O-CH2-O- (이로써 디옥솔라닐 고리와 축합됨); -O-C1-C4-알킬; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)OC1-C4-알킬; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-알킬; -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구현예에서, R5는, 각각의 경우에 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -1,3-벤조디옥솔릴을 의미한다. 바람직하게는, R5는, 각각의 경우에 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -1,3-벤조디옥솔릴을 의미한다: -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-알킬; -CF3; -C1-C4-알킬-OH; -C1-C4-알킬-C(=O)NH2; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 시클로알킬; 바람직하게는, 포화된, 미치환된, -사이클로프로필; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 헤테로시클로알킬; 바람직하게는, 각각의 경우에 포화된, 미치환된 또는 하기로 단일치환된, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모폴리닐, -피페라지닐, -티오모폴리닐, 또는 -티오모폴리닐 디옥사이드: -C1-C4-알킬; -O-CH2-O- (이로써 디옥솔라닐 고리와 축합됨); -O-C1-C4-알킬; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)OC1-C4-알킬; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-알킬; -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -SC1-C4-알킬; -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ-A) 내지 (Ⅷ-C)에 따른 어느 구조를 포함한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
[상기에서, 각각의 경우에,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기와 같이 정의되고,
RC는 -H, -OH, -F, -CN 또는 -C1-C4-알킬; 바람직하게는 -H 또는 -OH를 의미하고;
RD는 -H 또는 -F를 의미한다].
바람직하게는, 일반식 (I)에 따른 화합물 또는 일반식 (Ⅱ-A) 내지 (Ⅷ-C)에 따른 어느 화합물에 있어서, R5는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 구현예에서,
n은 1 또는 2를 포함하고;
R1은 -H 또는 -CH3을 의미하고;
R2는 -H 또는, 선형 또는 분기형, 포화된 또는 불포화된, 미치환된 또는 -OH, -OCH3, -C(=O)OCH3, 또는 -CN으로 단일치환된, -C1-C6-알킬을 의미하고;
R3은
- 선택적으로 -C1-C4로 단일치환된 -OCH3 알킬;
- 각각의 경우에 -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -O-CH2-O-CH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 및 SO2CH3로 이루어진 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된, -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐;을 의미하거나; 또는
R4는
- H;
- 선형 또는 분기형, 포화된, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-C1-C4-알킬, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -C(=O)NH2¸ -C(=O)NH-C1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -C(=O)NH-C1-C4-알킬-CN, -C(=O)NCH3-C1-C4-알킬-CN, -C(=O)NH-시클로프로필-CN, -C(=O)NCH3-시클로프로필-CN, -C(=O)NH-C1-C4-알킬-OH, -C(=O)NCH3-C1-C4-알킬-OH, -C(=O)NH-C1-C4-알킬-OCH3, -C(=O)NCH3-C1-C4-알킬-OCH3, -C(=O)NRR'로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 C1-C6-알킬 (상기 R 및 R'은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, -(CH2)2-4-를 의미함);
- 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 및 -O-C1-C4 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 3-6-원의 시클로알킬 (상기 3-6-원의 시클로알킬은 -C1-C6 알킬렌을 통해 연결됨);
- 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -OH, 및 -O-C1-C4 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 3-6-원의 헤테로시클로알킬 (상기 3-6-원의 헤테로시클로알킬은 -C1-C6 알킬렌을 통해 연결됨);
- 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 6-14-원의 아릴 (상기 6-14-원의 아릴은 -C1-C6-알킬렌 또는 -S(=O)2-을 통해 연결됨);
- 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -OH, 및 -O-C1-C4 알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 (상기 5-14-원의 헤테로아릴은 -C1-C6-알킬렌- 또는 -S(=O)2-을 통해 연결됨);를 의미하고;
R5는, 각각의 경우에 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -페닐, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -1,3-벤조디옥솔릴을 의미하고: -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-알킬; -CF3; -C1-C4-알킬-OH; -C1-C4-알킬-C(=O)NH2; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 시클로알킬; 바람직하게는, 포화된, 미치환된, -사이클로프로필; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 헤테로시클로알킬; -O-CH2-O-; -O-C1-C4-알킬; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)OC1-C4-알킬; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-알킬; -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -SC1-C4-알킬; -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬; 및
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 -H를 의미한다.
특히 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서,
n은 1 또는 2를 의미하고; 및/또는
R1은 -H 또는 -CH3을 의미하고; 및/또는
R2는, 선형 또는 분기형, 포화된, 미치환된, -C1-C6-알킬을 의미하고; 바람직하게는, R2는 -CH3 또는 -CH2CH3을 의미하고; 더욱 바람직하게는, R1 및 R2 모두는 -CH3을 의미하고; 및/또는
R3은, 각각의 경우에 미치환된 또는 서로 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐을 의미하고: -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 및 SO2CH3; 바람직하게는 R3은, 각각의 경우에 미치환된 또는 -F로 치환된, -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐을 의미하고; 더욱 바람직하게는, R3은, 미치환된, 페닐을 의미하고; 및/또는
R4는
- H;
선형 또는 분기형, 포화된, 미치환된 또는 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -C1-C6-알킬; 또는
- 미치환된 또는 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬, 로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 3-6-원 시클로알킬 (여기서 상기 3-6-원 시클로알킬은 -C1-C6-알킬렌을 통해 연결됨); 바람직하게는 R4는, 미치환된 또는 서로 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 3-6-원 시클로알킬을 의미하고(여기서 상기 3-6-원 시클로알킬은 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 통해 연결됨); 더욱 바람직하게는, R4는, 미치환된 또는 -OH로 단일치환된, -사이클로부틸을 의미하고(여기서 상기 -사이클로부틸은 -CH2-를 통해 연결됨); 및/또는
R5는, 각각의 경우에 미치환된 또는 서로 독립적으로 -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-알킬; -CF3; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 시클로알킬; 바람직하게는, 포화된, 미치환된, -사이클로프로필; 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -3-12-원 헤테로시클로알킬; 바람직하게는, 각각의 경우에 포화된, 미치환된 또는 하기로 단일치환된, -피롤리디닐, -피페리디닐, -모폴리닐, -피페라지닐, -티오모폴리닐, 또는 -티오모폴리닐 디옥사이드: -C1-C4-알킬; -O-CH2-O- (이로써 디옥솔라닐 고리와 축합됨); -O-C1-C4-알킬; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)OC1-C4-알킬; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-알킬; -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -S(=O)C1-C4-알킬 및 -S(=O)2C1-C4-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, -페닐, -피리다지닐, -피리디닐, 또는 -피리미디닐을 의미하고; 및/또는
R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R20은 -H를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이의 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, "-C1-C4-알킬", "-C1-C6-알킬" 및 어느 다른 알킬 잔기는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화일 수 있다. 선형 포화된 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.분지형 포화된 알킬의 예는 비제한적으로 이소-프로필, sec-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다. 선형 불포화된 알킬의 예는 비제한적으로 비닐, 프로페닐, 알릴, 및 프로파르길을 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, "-C1-C4-알킬", "-C1-C6-알킬" 및 어느 다른 알킬 잔기는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 알킬의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2, 및 -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, "-C1-C6-알킬렌-", "-C1-C4-알킬렌" 및 어느 다른 알킬렌 잔기는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 포화된 알킬렌의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, 및 -C(CH3)2CH2CH2-. 불포화된 알킬렌의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH=CH-, -C≡C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, 및 -CH=CH-C≡C-.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, "-C1-C6-알킬렌-", "-C1-C4-알킬렌" 및 어느 다른 알킬렌 잔기는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 -C1-C6-알킬렌-의 예는 비제한적으로 -CHF-, -CF2-, -CHOH- 및 -C(=O)-를 포함한다.
본 발명에 따르면, 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결될 수 있고, 즉 모이어티는 일반식 (I)에 따른 화합물의 코어 구조에 직접적으로 결합될 수 없지만, 일반식 (I)에 따른 화합물의 코어 구조 또는 -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 그것의 주변에 연결될 수 있다.
본 발명에 따르면, "3-12-원 시클로알킬 모이어티"는 3 내지 12 고리 탄소 원자를 포함하지만 고리에서 헤테로원자가 없는 비-방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 포화된 3-12-원 시클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 하이드린단, 및 데칼린을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 불포화된 3-12-원 시클로알킬 모이어티 모이어티의 예는 비제한적으로 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 및 1,4-사이클로헥사디엔을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에 결합되는, 3-12-원 시클로알킬 모이어티는, 그것의 주변에서, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티로; 및/또는 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 6-14-원 아릴 모이어티로; 및/또는 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 임의로 축합될 수 있다. 이런 상황에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 3-12-원 시클로알킬 모이어티의 3 내지 12 고리 원자에서 포함되지 않는다. 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티로 축합된 3-12-원 시클로알킬 모이어티의 예는, 각각의 경우에 3-12-원 시클로알킬 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 옥타하이드로-1H-인돌, 데카하이드로퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 및 데카하이드로퀴녹살린을 포함한다. 6-14-원 아릴 모이어티로 축합된 3-12-원 시클로알킬 모이어티의 예는, 각각의 경우에 3-12-원 시클로알킬 모이어티에 연결되는, 비제한적으로 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 테트랄린을 포함한다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 축합된 3-12-원 시클로알킬 모이어티의 예는, 각각의 경우에 3-12-원 시클로알킬 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 포함한다.
본 발명에 따르면, 3-12-원 시클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 임의로 연결될 수 있고, 즉 3-12-원 시클로알킬 모이어티는 일반식 (I)에 따른 화합물에 직접적으로 결합될 수 없지만 -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 거기에 연결될 수 있다. 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로부틸, -CH2-사이클로펜틸, -CH2-사이클로헥실, -CH2CH2-사이클로프로필, -CH2CH2-사이클로부틸, -CH2CH2-사이클로펜틸, 및 -CH2CH2-사이클로헥실.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 3-12-원 시클로알킬 모이어티는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 3-12-원 시클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 -CH2-1-하이드록시-사이클로부틸을 포함한다.
본 발명에 따르면, "3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티"는 3 내지 12 고리 원자를 포함하는 비-방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미하고, 여기서 각각의 사이클은 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 초과 헤테로원자를 서로 독립적으로 포함하고, 반면에 황은 산화될 수 있고 (S(=O) 또는 (S(=O)2), 반면에 잔존 고리 원자는 탄소 원자이고, 반면에 이환형 또는 삼환형 시스템은 공통 헤테로원자(들)을 공유할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 포화된 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티이란, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 디아제판, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티오졸리딘, 이소티오졸리딘, 티아디아졸리딘, 모폴린, 티오모폴린.본 발명에 따른 바람직한 불포화된 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티 모이어티의 예는 비제한적으로 옥사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 이속사졸린, 티아졸린, 이소티아졸린, 및 디하이드로피란을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에 결합되는, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는, 그것의 주변에서, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티로; 및/또는 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 6-14-원 아릴 모이어티로; 및/또는 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 임의로 축합될 수 있다. 이런 상황에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 3 내지 12 고리 원자에서 포함되지 않는다. 3-12-원 시클로알킬 모이어티로 축합된 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는, 각각의 경우에 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 옥타하이드로-1H-인돌, 데카하이드로퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 및 데카하이드로퀴녹살린을 포함한다. 6-14-원 아릴 모이어티로 축합된 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포함한다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 축합된 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진을 포함한다.
본 발명에 따르면, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 임의로 연결될 수 있고, 즉 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는 일반식 (I)에 따른 화합물에 직접적으로 결합될 수 없지만 -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 거기에 연결될 수 있다. 상기 링커는 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 탄소 고리 원자에 또는 헤테로 고리 원자에 연결될 수 있다. 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: -CH2-옥세탄, -CH2-피롤리딘, -CH2-피페리딘, -CH2-모폴린, -CH2CH2-옥세탄, -CH2CH2-피롤리딘, -CH2CH2-피페리딘, 및 -CH2CH2-모폴린.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-카복사미도-N-피롤리디닐-, 3,4-디하이드록시-N-피롤리디닐, 3-하이드록시-N-피리미디닐, 3,4-디하이드록시-N-피리미디닐, 3-옥소-N-피페라지닐, -테트라하이드로-2H-티오피라닐 디옥사이드 및 티오모폴리닐 디옥사이드.
본 발명에 따르면, "6-14-원 아릴 모이어티"는 6 내지 14 고리 탄소 원자를 포함하지만 고리에서 헤테로원자가 없는 방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 및 펜안트렌을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에 결합되는, 6-14-원 아릴 모이어티는, 그것의 주변에서, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티로; 및/또는 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티로; 및/또는 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 임의로 축합될 수 있다. 이런 상황에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 6-14-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 6 내지 14 고리 탄소 원자에서 포함되지 않는다. 3-12-원 시클로알킬 모이어티로 축합된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는, 각각의 경우에 6-14-원 아릴 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 2,3-디하이드로-1H-인덴 및 테트랄린을 포함한다. 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티로 축합된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는, 6-14-원 아릴 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 포함한다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티로 축합된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는, 각각의 경우에 6-14-원 아릴 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 퀴놀린, 이소퀴놀린, 펜아진 및 페녹사신을 포함한다.
본 발명에 따르면, 6-14-원 아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 임의로 연결될 수 있고, 즉 6-14-원 아릴 모이어티는 일반식 (I)에 따른 화합물에 직접적으로 결합될 수 없지만 a -C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 거기에 연결될 수 있다. 상기 링커는 6-14-원 아릴 모이어티의 탄소 고리 원자에 또는 헤테로 고리 원자에 연결될 수 있다. 예는 비제한적으로 -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5 및 -CH=CH-C6H5를 포함한다.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 6-14-원 아릴 모이어티는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 치환된 6-14-원 아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐 및 3-메톡시페닐을 포함한다.
본 발명에 따르면, "5-14-원 헤테로아릴 모이어티"는 6 내지 14 고리 원자를 포함하는 방향족, 단환형, 이환형 또는 삼환형 모이어티를 의미하고, 여기서 각각의 사이클은 서로 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 초과 헤테로원자를 서로 독립적으로 포함하고, 반면에 잔존 고리 원자는 탄소 원자이고, 반면에 이환형 또는 삼환형 시스템은 공통 헤테로원자(들)을 공유할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌리신, 9H-키놀리신, 1,8-나프티리딘, 퓨린, 이미다조[1,2-a]피라진, 및 프테리딘. 본 발명에 따른 화합물에 결합되는, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는, 그것의 주변에서, 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 시클로알킬 모이어티로; 및/또는 포화된 또는 불포화된, 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티로; 및/또는 미치환된, 단일- 또는 다치환된, 6-14-원 아릴 모이어티로 임의로 축합될 수 있다. 이런 상황에서, 축합된 모이어티의 고리 원자는 6-14-원 헤테로시클로알킬 모이어티의 6 내지 14 고리 탄소 원자에서 포함되지 않는다. 3-12-원 시클로알킬 모이어티로 축합된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는, 각각의 경우에 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 포함한다. 3-12-원 헤테로시클로알킬 모이어티로 축합된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진을 포함한다. 6-14-원 아릴 모이어티로 축합된 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는, 각각의 경우에 5-14-원 헤테로아릴 모이어티를 통해 연결되는, 비제한적으로 퀴놀린, 이소퀴놀린, 펜아진 및 페녹사신을 포함한다.
본 발명에 따르면, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 -C1-C6-알킬렌-을 통해 임의로 연결될 수 있고, 즉 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 일반식 (I)에 따른 화합물에 직접적으로 결합될 수 없지만 C1-C6-알킬렌- 링커를 통해 거기에 연결될 수 있다. 상기 링커는 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 탄소 고리 원자에 또는 헤테로 고리 원자에 연결될 수 있다. 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: -CH2-옥사졸, -CH2-이속사졸, -CH2-이미다졸, -CH2-피리딘, -CH2-피리미딘, -CH2-피리다진, -CH2CH2-옥사졸, -CH2CH2-이속사졸, -CH2CH2-이미다졸, -CH2CH2-피리딘, -CH2CH2-피리미딘, 및 -CH2CH2-피리다진.
본 발명에 따르면, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 5-14-원 헤테로아릴 모이어티는 미치환, 단일- 또는 다치환될 수 있다. 5-14-원 헤테로아릴 모이어티의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-메톡시-4-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 3-메톡시-4-피리디닐, 3-메톡시-6-피리디닐, 4-메톡시-2-피리디닐, 2-메틸설포닐-5-피리디닐, 3-메틸설포닐-6-피리디닐, 3-메톡시-6-피리다지닐, 2-니트릴로-5-피리미디닐, 4-하이드록시-2-피리미디닐, 4-메톡시-피리미디닐, 및 2-메톡시-6-피라지닐.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (I')에 따른 구조, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00018
(여기서 R1 내지 R5, R7, R8, R10 내지 R20 및 n은 상기와 같이 정의됨).
하나의 바람직한 구현예에서, 그렇게 지정된 과잉의 시스-이성질체는 적어도 50% de, 더욱 바람직하게는 적어도 75% de, 더더욱 바람직하게는 적어도 90% de, 가장 바람직하게는 적어도 95% de 및 특히 적어도 99% de이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (Ⅸ)에 따른 구조, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00019
[상기 화학식 (Ⅸ)에서,
RC는 -H 또는 -OH를 의미하고;
R3은 -페닐 또는 -3-플루오로페닐을 의미하고;
R5는
비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴; 또는
비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴을 의미함].
바람직하게는, R5는, 각각의 경우에 미치환된, 단일- 또는 다치환된, -페닐, -피리딜, 피리미디닐, 또는 -트리아졸릴로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리 염기의 형태이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
설명의 목적으로, "염"은 이온 형태를 추정하거나 반대 이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되고 충전되거나 용액인 화합물의 어느 형태인 것으로서 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한 다른분자 및 이온을 가진 화합물의 복합체, 특히 이온성 상호작용을 통해 관련되는 복합체를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 바람직한 염은 생리학적으로 허용가능한, 특히 음이온 또는 산을 가진 생리학적으로 허용가능한 염 또는 또한 생리학적으로 허용가능한 산으로 형성된 염이다.
음이온 또는 산을 가진 생리학적으로 허용가능한 염은, 특히 인간 및/또는 포유동물에서 사용될 때, 생리학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산을 가진 문제의 특정한 화합물의 염이다. 특정한 산의 생리학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로 염산, 황산, 및 아세트산의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 이성질체를 포함하고, 여기서 화합물의 적어도 하나의 원자는 우세하게 자연 발생하는 동위원소, 뿐만 아니라 그와 같은 화합물의 동위원소 이성질체의 어느 혼합물과 상이한 각각의 원자의 동위원소에 의해 재배치된다. 바람직한 동위원소는 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C 및 14C이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 어느 한쪽 집중적으로 또는 주변에, 또는 양쪽으로 하나 이상의 오피오이드 수용체 (뮤, 델타, 카파, NOP/ORL-1)로부터 약동학적 반응 조절에 유용하다. 약동학적 반응은 하나 이상의 수용체를 어느 한쪽 자극 (작용화) 또는 억제 (길항화)하는 화합물에 기인될 수 있다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 하나의 오피오이드 수용체를 길항할 수 있고, 한편 또한 하나 이상의 다른 수용체를 작용화할 수 있다. 작용제 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 어느 한쪽 전체 작용제 또는 부분적 작용제일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 수용체에 결합하는 및 내인성 리간드의 조절 효과를 모방하는 화합물은 "작용제"로서 정의된다. 수용체에 결합하지만 조절 효과를 생산하지 않는, 그러나 수용체에 리간드의 결합을 오히려 차단하는 화합물은 "길항제"로서 정의된다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 뮤 오피오이드 (MOP) 및/또는 카파 오피오이드 (KOP) 및/또는 델타 오피오이드 (DOP) 및/또는 노시셉틴 오피오이드 (NOP/ORL-1) 수용체에서 작용제이다.
본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체에 강력하게 결합한다.
본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체에서 모듈레이터일 수 있고, 따라서 본 발명에 따른 화합물은 통증을 치료, 완화, 또는 예방하기 위해 사용/투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 오피오이드 수용체의 작용제이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체의 작용제이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 오피오이드 수용체의 길항제이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MOP 및/또는 KOP 및/또는 DOP 및/또는 NOP 수용체의 길항제이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 (i) NOP 수용체에서 작용제 활성; 및 (ⅱ) 하나 이상의 MOP, KOP, 및 DOP 수용체에서 작용제 활성 모두를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 (i) NOP 수용체에서 작용제 활성; 및 (ⅱ) 하나 이상의 MOP, KOP, 및 DOP 수용체에서 길항제 활성 모두를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 (i) NOP 수용체에서 길항제 활성; 및 (ⅱ) 하나 이상의 MOP, KOP, 및 DOP 수용체에서 작용제 활성 모두를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 (i) NOP 수용체에서 길항제 활성; 및 (ⅱ) 하나 이상의 MOP, KOP, 및 DOP 수용체에서 길항제 활성 모두를 갖는다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 선택적 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 균형있는 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- 오피오이드 팬 작용제로서 간주될 수 있고, 즉 NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 균형있는 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 MOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 균형있는 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 KOP 수용체에서 선택적 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, NOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- KOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 MOP 수용체에서 작용제 활성, KOP 수용체에서 작용제 활성, 및 DOP 수용체에서 길항제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 말초 신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 길항제 활성을 갖고;
- MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖고; 또는
- MOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 작용제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, NOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 선택적 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 선택적 길항제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 길항제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 NOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 바람직하게는 중추신경계의 수용체에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은
- NOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖고;
- NOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성은 없고;
- NOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, KOP 수용체에서 상당한 활성은 없고; 또는
- NOP 수용체에서 길항제 활성 뿐만 아니라 DOP 수용체에서 작용제 활성을 갖지만, MOP 수용체에서 상당한 활성 뿐만 아니라 KOP 수용체에서 상당한 활성은 없다.
명세서의 목적으로, "상당한 활성이 없는"은 이러한 수용체에서 주어진 화합물의 활성 (작용제/길항제)가 하나 이상의 다른 오피오이드 수용체에서 그것의 활성 (작용제/길항제)에 비교하여 1000 이상의 인수만큼 더 낮은 것을 의미한다.
본 발명의 추가 측면은 약제로서 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 통증의 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에 본 발명에 따른 화합물의 통증 경감 양의 투여를 포함하는 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 통증은 바람직하게는 급성 또는 만성이다. 통증은 바람직하게는 통각성 또는 신경병성이다.
본 발명의 추가 측면은 신경퇴행성 장애, 신경염증성 장애, 신경정신 장애, 및 약물 남용/의존의 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는 상기 언급된 장애, 질환 또는 병태의 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 생리학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 고체, 액체 또는 패스티이고; 및/또는 본 발명에 따른 화합물을 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 99 wt.%, 바람직하게는 1.0 내지 70 wt.%의 양으로 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가 활성 성분을 함유할 수 있다.
적합한 생리학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 및/또는 보조 물질의 예는 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제이다. 이들 물질은 당해 기술의 숙련가에 공지된다 (참조 H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 하기의 양으로 함유한다: 바람직하게는 0.001 내지 99 wt.%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 90 wt.%, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 80 wt.%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 70 wt.% 및 특히 2.5 내지 60 wt.%, 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 전신, 국소 또는 국부 투여용, 바람직하게는 경구 투여용이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 약제학적 투약 형태에 관한 것이다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 투약 형태는 매일 2회 투여용, 1일 1회 투여용 또는 1일 1회보다 덜 빈번하게 투여용으로 생산된다. 투여는 바람직하게는 전신, 특히 경구이다.
본 발명에 따른 약제학적 투약 형태는, 예를 들어, 주사 용액, 드롭스 또는 주스의 형태로 액체 투약 형태로서, 또는 과립, 정제, 펠렛, 패치, 캡슐, 플라스터/분무-온 플라스터 또는 에어로졸의 형태로 반-고체 투약 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 사용되는 이의 양은 투여의 형태가, 예를 들어 피부, 점막 또는 눈에 경구로, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 복강내로, 진피내로, 근육내로, 비강내로, 구강으로, 직장으로 또는 국소적으로 투여되는지에 의존한다.
정제, 당의정, 캡슐, 과립, 드롭스, 주스 및 시럽의 형태로 약제학적 투약 형태는 경구 투여에 적합하고, 용액, 현탁액, 쉽게 재구성가능한 건조 제제 및 또한 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 임의로 피부를 통한 침투를 촉진시키는 제제의 첨가와 함께, 데포, 용해된 형태 또는 플라스터에서 본 발명에 따른 화합물은 적합한 경피 투여 제제이다.
환자에 투여되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 환자의 체중, 투여의 유형, 징후 및 질환의 중증도에 의존하여 다양하다. 일반적으로, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 0.00005 mg/kg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg은 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 적합한 합성 공정은 원칙적으로 당해 기술의 숙련가에 공지된다.
바람직한 합성 경로는 아래에 기재되어 있다:
본 발명에 따른 화합물은 상이한 합성 경로를 통해 수득될 수 있다. 합성 경로에 의존하여, 상이한 중간체는 제조되고 후속적으로 추가 반응된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 이하의 일반식 (Ⅲa)에 따른 중간체의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행한다:
Figure pct00020
(여기서 R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다).
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 이하의 일반식 (Ⅲb)에 따른 중간체의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행한다:
Figure pct00021
(여기서 R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의되고, PG는 보호기이다).
바람직하게는 보호기는 -p-메톡시벤질이다. 따라서, 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 이하의 일반식 (Ⅲc)에 따른 중간체의 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행한다:
Figure pct00022
(여기서 R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다).
이미 나타난 바와 같이, 일반식 (Ⅲc)에서, -p-메톡시벤질 모이어티는 합성 경로의 과정에서 절단될 수 있는 보호기를 나타낸다.
추가의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 하기 제조를 포함하는 합성 경로를 통해 진행한다:
- 일반식 (Ⅲa)에 따른 및 일반식 (Ⅲb)에 따른 중간체; 또는
- 일반식 (Ⅲa)에 따른 및 일반식 (Ⅲc)에 따른 중간체; 또는
- 일반식 (Ⅲb)에 따른 및 일반식 (Ⅲc)에 따른 중간체; 또는
- 일반식 (Ⅲa)에 따른, 일반식 (Ⅲb)에 따른 및 일반식 (Ⅲc)에 따른 중간체.
다음과 같은 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만 그것의 범위 제한으로서 해석되지 않아야 한다.
실시예
"RT"는 실온(23±7 ℃)을 의미하고, "M"은 mol/l의 농도를 나타내고, "aq." 는 수성을 의미하고, "sat."는 포화를 의미하고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."는 농축된 상태를 의미한다.
추가의 약어:
염수: 포화 염화나트륨 수용액
CC: 컬럼 크로마토그래피
chex: 시클로헥산
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Et: 에틸
Ether: 디에틸 에테르
EE: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
H: 시간(s)
H2O: 물
HATU: O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
LDA: 리튬-디-이소프로일-아미드
Me: 메틸
m/z: 질량-대-전하 비
MeOH: 메탄올
MeCN: 아세토니트릴
Min: 분
MS: 질량분광분석법
NBS: N-브로모-석신이미드
NEt3: 트리에틸아민
PE: 석유 에테르 (60-80 ℃)
RM: 반응 혼합물
RT: 실온
T3P: 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
tBME: tert-시클로부틸 메틸 에테르
THF: 테트라히드로퓨란
v/v: 부피 대 부피
w/w: 중량 대 중량
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않았다. 모든 온도는 정정되지 않는다.
명백하게 기재되지 않은, 모든 개시 물질은 어느 한쪽으로 상업적으로 입수가능하였거나 (공급자, 예컨대 예를 들어 Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, 등의 세부사항은 아래에 발견될 수 있다: MDL, San Ramon, US의 Symyx® 이용가능한 화학물질 데이터베이스 또는 ACS, Washington DC, US의 SciFinder® 데이터베이스, 각각, 예를 들어), 또는 이의 합성은 전문 문헌에서 정확하게 이미 기재되어 있거나 (실험적 지침은 아래에 발견될 수 있다: 각각, 예를 들어 Elsevier, Amsterdam, NL의 Reaxys® 데이터베이스 또는 ACS, Washington DC, US의 SciFinder® 데이터베이스) 또는 당해 기술의 숙련가에 공지된 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
크로마토그래피용 용매 또는 용출물의 혼합비는 v/v로 지정된다.
모든 중간체 생성물 및 예시적인 화합물은분석적으로 질량분광분석법 (MS, m/z for [M+H]+)를 특징으로 하였다. 또한, 1H-NMR 및 13C 크로마토그래피가 모든 예시적인 화합물 및 선택된 중간 산물에 대해 실시되었다.
입체화학에 관한 언급
시스는 본 명세서에서 기재된 화합물의 상대 배치형태를 지칭하고, 여기에서 양쪽 질소 원자는 다음과 같은 예시적인 구조에서 기재된 바와 같이 사이클로헥산 고리의 동일한 면에서 추론된다. 2개의 구조를 도시할 수 있다:
Figure pct00023
.
트랜스는, 양쪽 질소 원자가 다음과 같은 예시적인 구조에서 기재된 바와 같이 사이클로헥산 고리의 반대편 면에 있는, 화합물을 지칭한다. 2개의 구조를 도시할 수 있다:
Figure pct00024
.
중간체의 합성
INT -795의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00025
단계 1: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4,5]데칸 -2,4- 디온
8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (20g)의 부분입체이성질체 혼합물 ( INT - 976 단계 1)은 메탄올 (200 mL)에 현탁되었고 80℃로 1시간 동안 가열되었다. 수득한 현탁액은 고온 여과되었고 침전물은 메탄올 (100 mL)로 세정되었다. 수득된 고체는 감압하에 건조되어 주요 이성질체 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 (15g)을 황백색 고체로서 제공하였다. 키랄 HPLC 순도 98.93%, HPLC 순도 98.61%.
단계 2: 시스 -8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,4-디온
Cs2CO3 (3.9g, 10.98 mmol)은 아르곤 분위기 하에 MeCN (20 mL)내 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 (1.5g, 5.49 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. (2-브로모에틸)벤젠 (1.5g, 8.24 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 환류 하에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (25 mL)로 켄칭되었고 유기 생성물은 DCM (2x150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되었다. 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬) (DCM 내 5-10% 메탄올)에 의한 잔기의 정제 및 추가로 펜탄으로 세정은 1.6g (78%)의 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.4).
단계 3: 시스 -8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3- 디아자스피로 [4.5]데칸-2-온
무수 AlCl3 (1.27g, 9.59 mmol)은 0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF내 LiAlH4 (THF내 1M) (7.6 mL, 7.67 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응은 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 시스-8-(디메틸아미노)-3-펜에틸-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (1.5g, 4.60 mmol)은 반응 혼합물에 0℃에서 첨가되었고 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되었고; sat. aq. Na2SO4 (10mL)로 켄칭되었고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬) (DCM 내 5-10% 메탄올)에 의한 잔기의 정제 및 추가로 펜탄으로 세정은 1g (69%)의 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 795)를 백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.3). [M+H]+ 378.
INT -799의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-1-[(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )- 메틸 ]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00026
단계 1: 시스 -1-((1-( 벤질옥시 ) 사이클로부틸 ) 메틸 )-3-(3,4- 디메톡시벤질 )-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
NaOH (1.42g, 35.5 mmol)은 아르곤 분위기 하에 DMSO (90 mL)내 시스-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-794) (3g, 7.09 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 80℃에서 30분 동안 교반되었다. ((1-(브로모메틸)사이클로부톡시)메틸)벤젠 (5.4g, 21.3 mmol)은 첨가되었고 교반은 2일 동안 80℃에서 계속되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물 (500 mL)로 희석되었고 디에틸 에테르 (4×300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔; 용출물로서 석유 에테르내 65-70% EtOAc)로 정제되어, 2.5g (59%)의 시스-1-((1-(벤질옥시)사이클로부틸)메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.8)를 제공하였다.
단계 2: 시스 -8-디메틸아미노-1-[(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )- 메틸 ]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
TFA (12mL)는 시스-1-((1-(벤질옥시)사이클로부틸)메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (2.5g, 4.18 mmol)에 0℃에서 첨가되었고 수득한 혼합물은 70℃에서 6시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 LCMS로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔기에 (pH 10이 될 때까지) sat. aq. NaHCO3가 첨가되었고, 유기 생성물은 DCM (3×150mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔; 용출물로서 DCM 내 5% MeOH)로 정제되어, 500mg (33%)의 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 799)제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.5). [M+H]+ 358.2
INT -951의 합성: 시스 -1-[(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)-메틸]-사이클로부탄-1-카보니트릴
Figure pct00027
단계 1:1-(( 시스 -8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)메틸)사이클로부탄카보니트릴
NaH (미네랄 오일 내 50%) (2.44g, 50.89 mmol)은 0℃에서 나누어서 10분에 걸쳐 DMF (100 mL)내 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (INT-975) (5g, 12.72 mmol)의 용액에 첨가되었다. 1-(브로모메틸)사이클로부탄카보니트릴 (4.4g, 25.44 mmol)은 10분에 걸쳐 0℃에서 적가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반하게 되었고, 그 다음 물로 켄칭되었고 유기 생성물은 에틸 아세테이트 (3×200mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 5g (조물질)의 1-((시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄-카보니트릴을 고무성(gummy) 갈색 액체로서 제공하였다. 물질은 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
단계 2: 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸) 사이클로부탄카복사미드
TFA (100mL)는 1-((시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄카보니트릴 (5g, 10.28 mmol)에 0℃ 에서 첨가되었고 혼합에서 반응 혼합물은 RT에서 2일 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공내 농축되었다. 잔기에 sat. aq. NaHCO3는 (pH 10까지) 첨가되었고, 유기 생성물은 디클로로메탄 (3x150mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 3.5g (조물질)의 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸) 사이클로부탄카복사미드를 제공하였다. 물질은 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
단계 3: 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄 카보니트릴
염화티오닐 (35 mL)은 1-((시스-8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)메틸)사이클로부탄카복사미드 (3.5g, 9.11 mmol)에 RT에서 첨가되었고 수득한 혼합물은 환류에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공내 농축되었다. 잔기에 (pH 10이 될 때까지) sat. aq. NaHCO3가 첨가되었고, 유기 생성물은 디클로로메탄 (3x150mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피로 정제되어 1.3g (3 단계후 34%)의 시스-1-[(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-메틸]-사이클로부탄-1-카보니트릴 (INT-951)을 제공하였다. [M+H]+ 367.2.
INT -953의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-( 메틸 -(2- 메틸 -프로필)-아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00028
단계 1:1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온
무수 DMF (60 ml)내 3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온 (4g, 12.04 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 NaH (1.38g, 오일 내 60% 분산물, 36.14 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 10분 동안 교반되었고, 브로모메틸사이클로부탄 (3 ml, 26.5 mmol)은 적가되었고, 교반은 50시간 동안 계속되었다. TLC분석은 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl (50 ml)로 켄칭되었고, EtOAc (3x200ml)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 얻어진 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(중성 산화알루미늄, EtOAc - 석유 에테르 (2: 8))에서 정제하여, 1-시클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온 (2.4g, 50%, 백색 고체)를 수득하였다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (6:4); R f = 0.48.
단계 2: 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,8-디온
MeOH (7 ml)내 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-9,12-디옥사-1,3-디아자-디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-2-온 (1g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 10% aq.HCl (8 ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. TLC분석은 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3 (30 ml)로 켄칭되었고, EtOAc (3x50ml) 로 추출되었다. 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 얻어진 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 230-400 메쉬, EtOAc-석유 에테르 (1:3)→(3:7))에서 정제하여, 1-시클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,8-디온 (650mg, 73%, 무색 점성 오일)을 얻었다. TLC 시스템: EtOAc-석유 에테르 (6:4); R f = 0.40.
단계 3: 1-( 사이클로부틸메틸 )-8-( 이소부틸(메틸)아미노 )-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
N-이소부틸-N-메틸아민 (1.34 ml, 11.23 mmol) 및 MeOH/H2O (8 ml, 1:1, v/v)의 교반된 용액에 4N aq.HCl (1.5 ml)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 10분 동안 0℃ (빙욕)에서 교반되었다. MeOH (7 ml)내 1-사이클로부틸메틸-3-(4-메톡시-벤질)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,8-디온 (1g, 2.80 mmol) 및 KCN (548mg, 8.42 mmol)의 용액은 첨가되었고 반응 혼합물은 45℃에서 20시간 동안 교반되었다. TLC분석은 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 반응 혼합물은 물(30 ml)로 희석되었고, EtOAc (3x30ml)로 추출되었고, 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (1.3g, 점성 황색 오일)을 제공하였다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (1:1); R f = 0.45. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
단계 4: 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (1.3g, 2.81 mmol)을 수용하는 둥근바닥 플라스크는 빙욕 (~0℃)에서 냉각되었고 페닐마그네슘 브로마이드 (26 ml, THF내 ~2M)의 용액은 0℃-5℃에서 천천히 첨가되었다. 빙욕은 제거되었고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었고, sat. aq. NH4Cl (25 ml)로 희석되었고, EtOAc (4x30 ml)로 추출되었다. 조합된 유기상은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 옅은 황색 점성 오일을 제공하였다. 상기 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬, 용출물: EtOAc - 석유 에테르 (15:85)→ (2:4))로 정제되어, 시스-1-(시클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (135mg, 10%, 백색 고체)를 얻었다. TLC 시스템: EtOAc - 석유 에테르 (1:1); R f = 0.6
단계 5: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-( 메틸 -(2- 메틸 -프로필)-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(이소부틸(메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (130mg, 0.25 mmol)을 수용하는 둥근바닥 플라스크는 빙욕에서 냉각되었고 TFA/CH2Cl2 (2.6 ml, 1:1, v/v)의 혼합물은 0℃-5℃에서 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 가온되었고 20시간 동안 교반된 다음, 메탄올성 NH3 (10ml, MeOH 내 ~10%)로 켄칭되었고, 감압하에 농축되어 옅은 황색 점성 오일을 제공하였다. 상기 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 230-400 메쉬, 용출물: MeOH - CHCl3 (1:99) → (2:98))로 2회 정제되어, 시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-(메틸-(2-메틸-프로필)-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-953) (65mg, 66%, 백색 고체). TLC 시스템: MeOH - CHCl3 (5:95); R f = 0.25; [M+H]+ 384.3
INT -958의 합성: 4-옥소-1-피리딘-2-일- 사이클로헥산 -1- 카보니트릴
Figure pct00029
단계 1: 에틸 5-시아노-2-옥소-5-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트
KOtBu (57.0g, 508.4 mmol)은 0℃에서 THF (500 mL)내 에틸 아크릴레이트 (89.0g, 889.8 mmol) 및 2-(피리딘-2-일)아세토니트릴 (50.0g, 423.7 mmol)의 용액에 첨가되었고 16시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl로 켄칭되었고, EtOAc (2x500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되어 68.0g (60%; 조물질)의 에틸 5-시아노-2-옥소-5-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트를 갈색 액체로서 제공하였다 (TLC 시스템: 석유 에테르내 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.65).
단계 2: 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴
에틸 5-시아노-2-옥소-5-(피리딘-2-일)사이클로헥산카복실레이트 (68.0g, 250.0 mmol)의 용액은 0℃에서 conc. aq.HCl 및 빙초산 (170mL/510mL)의 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질은 감압 하에 증발되었다. 잔기는 sat. aq. NaHCO3로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 44.0g (88%)의 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴 INT -958을 갈색 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: 석유 에테르내 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.45). [M+H]+ 201.1
INT -961의 합성: 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일- 사이클로헥산 -1-온
Figure pct00030
단계 1: 8-(피리딘-2-일)-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 카보니트릴
톨루엔 (450 mL)내 4-옥소-1-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-카보니트릴 ( INT -958) (44.0g, 220.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (27.0g, 440.0 mmol) 및 PTSA (4.2g, 22.0 mmol)의 용액은 딘 스탁 장치를 이용하여 16시간 동안 120℃로 가열되었다. 모든 휘발성 물질은 감압 하에 증발되었다. 잔기는 sat. aq. NaHCO3로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 45.0g (85%)의 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: 석유 에테르내 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.55).
단계 2: 8-(피리딘-2-일)-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 카복사미드
탄산칼륨 (50.0g, 368.84 mmol) 및 30% aq.H2O2 (210.0 mL, 1844.2 mmol)은 0℃에서 DMSO (450 mL)내 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (45.0g, 184.42 mmol)의 용액에 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 14시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (1.5 L)로 희석되었고 1시간 동안 교반되었다. 침전된 고체는 여과로 분리되었고, 물, 석유 에테르로 세정되었고, 감압하에 건조되어 32.0g (66%)의 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH Rf : 0.35).
단계 3: 메틸 8-(피리딘-2-일)-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일카바메이트
메탄올 (500 mL)내 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카복사미드 (25.0g, 95.41 mmol), 차아염소산나트륨 (5 wt% 수용액, 700 mL, 477.09 mmol) 및 KF-Al2O3 (125.0g)의 혼합물은 16시간 동안 80℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고 고체 잔기는 메탄올로 세정되었다. 조합된 여과물은 감압하에 농축되었다. 잔기는 물로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3x500mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 18.0g (66%)의 메틸 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트를 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 5% MeOH Rf : 0.52.)
단계 4: 8-(피리딘-2-일)-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 아민
10 wt% aq. NaOH (200 mL) 중의 메틸 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일카바메이트 (18.0g, 61.64 mmol)의 현탁액은, 24시간 동안 100℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 고체 잔기는 물로 세정되었고 조합된 여과물은 EtOAc (4x200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 12.5g (88%)의 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 밝은 갈색 반-고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 5% MeOH Rf: 0.22.).
단계 5: 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일- 사이클로헥산 -1-온
나트륨 시아노보로하이드라이드 (13.7g, 0.213 mol)은 0℃에서 아세토니트릴 (130 mL)내 35 wt% aq. 포름알데하이드 (45 mL, 0.534 mol) 및 8-(피리딘-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (12.5g, 53.418 mmol)의 용액에 나누어서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl로 켄칭되었고, 감압하에 농축되었다. 잔기는 물에 용해되었고 EtOAc (3x200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 10.5g (72%)의 4-디메틸아미노-4-피리딘-2-일-사이클로헥산-1-온 ( INT - 961)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 5% MeOH Rf: 0.32.). [M+H]+ 219.1
INT -965의 합성: 4-디메틸아미노-4-페닐- 사이클로헥산 -1-온
Figure pct00031
단계 1: 8-(디메틸아미노)-1,4- 디옥사스피로 4.5] 데칸-8- 카보니트릴
디메틸아민 하이드로클로라이드 (52g, 0.645 mol)은 RT에서 아르곤 분위기 하에 MeOH (35 mL)내 1,4-디옥사스피로-[4.5]-데칸-8-온 (35g, 0.224 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 10분 동안 교반되었고 40wt% aq. 디메틸아민 (280 mL, 2.5 mol) 및 KCN (32g, 0.492 mol)은 순차적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 48시간 동안 RT에서 교반된 다음, 물 (100mL)로 희석되었고 EtOAc (2x200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 및 감압하에 농축되어 44 g의 8-(디메틸아미노)-1,4-디옥사스피로-[4.5]-데칸-8-카보니트릴 (93%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: N,N -디메틸-8-페닐-1,4- 디옥사스피로 [4.5] 데칸-8- 아민
THF (350 mL)내 8-(디메틸아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (35g, 0.167 mol)은 -10℃에서 아르곤 분위기 하에 적가된 디에틸 에테르 (556 mL, 1.67 mol)내 3M 페닐마그네슘 브로마이드의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 -10℃ 내지 0℃에서 4시간 동안 및 그 다음 RT에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, sat. aq. NH4Cl (1 L)로 희석되었고, EtOAc (2x600 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 60g의, N N-디메틸-8-페닐-1, 4-디옥사스피로-[4.5]-데칸-8-아민을 액체로서 제공하였다.
단계 3: 4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥사논
6N aq.HCl (320 mL) 중의 N,N-디메틸-8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (32g, 0.123 mol)의 용액은, 0℃에서 2시간 동안 및 그 다음 RT에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 DCM (2x150 mL)로 추출되었다. 수성층은 고체 NaOH로 pH 10으로 염기화되었고 에틸 아세테이트 (2x200mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 고체 잔기는 헥산으로 세정되었고 진공내 건조되어, 7g의 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산-1-온 ( INT -965) (2 단계에 걸쳐 25%)을 갈색 고체로서 제공하였다. [M+H]+ 218.1
INT -966의 합성: 3 -[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,8-디온
Figure pct00032
단계 1: 9,12- 디옥사 -2,4- 디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5} ] 테트라데칸 -1,3- 디온
KCN (93.8g, 1441.6 mmol) 및 (NH4)2CO3 (271.8g, 1729.9 mmol)은 RT에서 아르곤 분위기 하에 MeOH: H2O (1:1 v/v) (1.92 L)내 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (150g, 961 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 침전된 고체는 여과 제거되었고 진공내 건조되어 120g (55%)의 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온을 제공하였다. 여과물은 DCM (2x1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축된 30g (14%)의 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온 (TLC 시스템: DCM 내 10% 메탄올; Rf: 0.4)을 추가로 제공하였다.
단계 2: 2-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-9,12- 디옥사 -2,4- 디아자디스피로 [4.2.4^{8}.2^{5}] 테트라데칸 -1,3- 디온
Cs2CO3 (258.7g, 796.1 mmol)은 아르곤 분위기 하에 MeCN (1.5 L)내 73a (150g, 663.4 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. p-메톡시벤질 브로마이드 (96 mL, 663.4 mmol)의 용액은 첨가되었다. 반응 혼합물은 48 시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl (1.0L)로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2x1.5L)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세정되었고 감압하에 건조되어 151g (65%)의 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온을 황백색 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.6).
단계 3: 2 -[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-9,12- 디옥사 -2,4- 디아자디스피로 [4.2.4^{8}.2^{5}] 테트라데칸-3-온
AlCl3 (144.3g, 1082.6 mmol)은 아르곤 분위기 하에 0℃에서 THF (4.5 L)내 LiAlH4 (THF내 2M) (433 mL, 866.10 mmol)의 용액에 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-1,3-디온 (150g, 433.05mmol)은 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, sat. aq. NaHCO3 (500 mL)로 켄칭되었고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 EtOAc (2x2.0 L)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되어, 120g (84%) 의 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온을 황백색 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH, Rf: 0.5).
단계 4: 3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,8- 디온
6N aq.HCl (2.4 L) 중의 2-[(4-메톡시페닐)-메틸]-9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}] 테트라데칸-3-온 (120g, 361.03 mmol)의 용액은, 0℃에서 2시간 동안 및 그 다음 RT에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물을 DCM (2x2.0L)로 추출하였다. 수성 층은 50% aq. NaOH로 pH 10으로 염기화되었고, 그 다음 DCM (2 x 2.0L)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 고체 잔기는 헥산으로 세정되었고 진공내 건조되어 90g의 3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온 ( INT - 966)을 황백색 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.4) [M+H]+ 289.11.
INT -975의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00033
KOtBu (THF내 1M) (29.30mL, 29.30mmol)은 아르곤 분위기 하에 THF (160 mL)내 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 INT -976 (8.0g, 29.30 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 4-메톡시벤질 브로마이드 (4.23 mL, 29.30 mmol)은 첨가되었고, 교반은 RT에서 4시간 동안 계속되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl (150mL)로 희석되고, 유기 생성물은 EtOAc (2x150mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되었다. 반응은 2개의 배치 (8g x 2)에서 수행되었고 배치는 정제를 위하여 조합되었다. 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 내 0-10% 메탄올) 및 후속적으로 펜탄으로 세정에 의한 미정제 생성물의 정제는 11g (47%) of 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 975)를 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 394.2
INT -976의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00034
단계 1: 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온
밀봉 튜브에서 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산-1-온 ( INT -965) (2g, 9.22 mmol)은 RT에서 아르곤 분위기 하에 40mL EtOH/H2O (1:1 v/v)에 현탁되었다. (NH4)2CO3 (3.62g, 23.04 mmol) 및 KCN (0.6g, 9.22 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고 빙수로 희석되었고 유리 필터를 통해 여과되었다. 고체 잔기는 감압하에 건조되어 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 (1.8g, 86%)를 황백색 결정성 고체로서 제공하였다: (TLC: 헥산내 80% EtOAc; Rf : 0.25).
단계 2: 8 -(디메틸아미노)-8-페닐-1, 3- 디아자스피로 [4, 5] 데칸-2-온
LiAlH4 (THF내 2M) (70 mL, 139.4 mmol)은 0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF/Et2O (2: 1 v/v) (400 mL)내 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2,4-디온 (10g, 34.8 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 4시간 동안 60℃에서 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 포화된 Na2SO4 용액 (100mL)로 켄칭되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되어 5.7g (59%) 의 8-(디메틸아미노)-8-페닐-1, 3-디아자스피로 [4, 5] 데칸-2-온을 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH, Rf: 0.3).
단계 3: 시스 -8-디메틸아미노-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
시스- 및 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4,5]데칸-2-온 (8g, 29.30mmol)의 혼합물은 분취 키랄 SFC (칼럼: 키랄셀(Chiralcel) AS-H, 60% CO2, 40% (MeOH 내 0,5% DEA))로 정제되어, 5g의 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-976)을 백색 고체로서 제공하였다. [M+H]+ 274.2.
INT -977의 합성: 시스 -2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아자스피 로[4.5]데칸-1-일)-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염
Figure pct00035
단계 1: 시스 -2-[8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아 자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
THF (18 mL)내 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 ( INT -975) (5.0g, 12.7 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되었고 LDA 용액 (THF/헵탄/에테르 내 2M, 25.4 mL, 50.8 mmol)로 처리되었다. 수득한 혼합물은 30분에 걸쳐 최대 RT 가온시키게 되었다. 용액은 그 다음 0℃로 재차 냉각되었고 tert-부틸-브로모아세테이트 (5.63 mL, 38.1 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었고, 물로 켄칭되었고 DCM (3x)로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압하에 농축되었다. 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔기의 정제는 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (4.4 g)을 제공하였다.
단계 2: 시스 - 2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)-아세트산 트리플루오로아세트산 염
시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (200mg, 0.4 mmol)은 TFA (5 mL)에 용해되었고 밤새 가열 환류되었다. RT로 냉각시킨 후 모든 휘발성물질은 진 공내 제거된다. 잔기는 THF (1mL)에서 용해되었고 디에틸 에테르 (20 mL)에 적가되었다. 수득한 침전물은 여과 제거되었고 감압하에 건조되어 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염 (INT-977) (119mg)을 백색 고체로서 제공하였다. [M+H]+ 332.2
INT -978의 합성: 시스 -2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드
Figure pct00036
시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-아세트산 ( INT -977) 트리플루오로아세트산 염 (119mg, 0.35 mmol)은 DCM (5 mL)에 용해되었다. 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.6 mmol), 디메틸아민 (0.54 mL, 1.1 mmol) 및 T3P (0.63 mL, 1.1 mmol)은 순차적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 밤새 교반된 다음, 1M aq. Na2CO3 (5 mL)로 희석되었다. 수성 층은 DCM (3x5mL)로 추출되었고, 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 시스-2-(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드 (INT-978) (39mg)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 359.2
INT -982의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-1-[(1- 메틸 - 사이클로부틸 )- 메틸 ]-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00037
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-1-((1- 메틸시클로부틸 ) 메틸 )-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
DMSO (25 mL)내 NaOH (2.85g, 71.2 mmol)의 용액은 RT에서 10분 동안 교반되었다. 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 ( INT -975) (7.00g, 17.8 mmol)은 첨가되었고 교반은 15분 동안 계속되었다. 1-(브로모-메틸)-1-메틸-사이클로부탄 (8.7g, 53.4 mmol)은 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 60℃로 가열되었다. RT로 냉각시킨 후, 물 (100 mL)은 첨가되었고 혼합물은 DCM (3x150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 (70 mL), 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔기의 정제는 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-1-((1-메틸사이클로부틸)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (6.5g)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 시스 -8-디메틸아미노-1-[(1- 메틸 - 사이클로부틸 )- 메틸 ]-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
DCM (65 mL)내 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (6.66g, 14.0 mmol)의 용액에 TFA (65 mL)는 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔기는 DCM (100 mL) 및 물 (60 mL)에서 용해되었고, 2M aq. NaOH pH 10으로 염기화되었다. 유기층을 분리하여 염수 (40 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하여, 감압하에 농축되었다. EtOAc에 의한 잔기의 결정화는 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메틸-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 (INT-982) (3.41g)을 황백색 고체로서 제공하였다. [M+H]+ 356.3
INT -984의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-(에틸- 메틸 -아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00038
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT - 951 단계 1에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 975)는 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온으로 전환되었다.
단계 2: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-(에틸- 메틸 -아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
INT - 982 단계 2에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온은 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(INT-984)로 전환되었다.
INT -986의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-(에틸- 메틸 -아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00039
단계 1: 시스 -3- 벤질 -1-( 사이클로부틸메틸 )-8-( 메틸아미노 )-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
N-아이오도석신이미드 (3.11g, 13.92mmol)은 아세토니트릴 및 THF (1:1 v/v, 80 mL)의 혼합물에서 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[페닐-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -950) (4g, 9.28 mmol)의 용액에 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 2N aq. NaOH pH~10으로 염기화되었고, 유기 생성물은 DCM (3x10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되었다. 잔기는 RT에서 10분 동안 10wt% aq. 시트르산 (5 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합물로 격렬하게 교반되었다. 반응 혼합물은 5N aq. NaOH (pH~10)으로 로 염기화되고, DCM (3x10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되어 3.5g (조물질)의 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 반고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf : 0.60.).
단계 2: 시스 -3- 벤질 -1-( 사이클로부틸메틸 )-8-( 에틸(메틸)아미노 )-8-페닐-1,3- 디아 자스피로 [4.5]데칸-2-온
나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.56g, 25.17 mmol, 3 equiv.)은 메탄올 (20 mL)내 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (3.5g, 8.39 mmol), 아세트알데하이드 (738mg, 16.78 mmol, 2 equiv.) 및 아세트산 (0.5 mL)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반된 다음, sat. aq. NaHCO3 로 켄칭되었고, 유기 생성물은 DCM (3x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬) (석유 에테르내 20-25% 에틸 아세테이트)에 의한 잔기의 정제는 2.3g (62%)의 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온을 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: 석유 에테르 중의 50% EtOAc; Rf : 0.65).
단계 3: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-(에틸- 메틸 -아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온 ( INT -986)
나트륨 금속 (1.18g, 51.68 mmol, 10 equiv.)은 액체 암모니아 (~25 mL)에 -78℃에서 첨가되었다. 수득한 혼합물은 10분 동안 -78℃에서 교반되었다. THF (25 mL)내 시스-3-벤질-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (2.3g, 5.16 mmol)의 용액은 -78℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 교반된 다음, sat. aq. NH4Cl로 켄칭되었고, RT로 가온되어 1시간 동안 교반되었다. 유기 생성물은 DCM (3x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물, 염수로 세정되었고 감압하에 농축되어 1.30g (72%)의 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(에틸(메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -986) 을 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH Rf: 0.15.). [M+H]+ 356.3
INT -987의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00040
INT - 982 단계 2에 대하여 기재된 바와 같은 방법에 유사하게 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 952)는 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-987)으로 전환되었다.
INT -988의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-1-(2-(1- 메톡시사이클로부틸 )에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00041
단계 1: 시스 -8-(디메틸아미노)-1-[2-(1- 메톡시사이클로부틸 )에틸]-3-[(4- 메톡시페닐 )메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
수산화나트륨 (78.06mg, 4.0 equiv.)은 DMSO (3.5 mL)에 현탁되었고, 10분 동안 교반되었고, 8-(디메틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -975) (192.0mg, 1.0 equiv.)은 첨가되었고, 반응 혼합물은 5분 동안 교반된 후에 DMSO (1.5 mL)내 2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (416.2mg, 3.0 equiv.) 첨가되었다. 수득한 혼합물은 50℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 켄칭되었고 DCM (3x20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기 (283mg 황색 오일)은 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (용출물 DCM/EtOH 98/2 내지 96/4)로 정제되어 8-(디메틸아미노)-1-[2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 163mg (66%)을 제공하였다.
단계 2: 시스 -8-(디메틸아미노)-1-(2-(1- 메톡시사이클로부틸 )에틸)-8-페닐-1,3- 디아자스피로 [4.5] 데칸-2-온 ( INT -988)
INT - 982 단계 2에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-(디메틸아미노)-1-[2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸]-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온은 시스-8-(디메틸아미노)-1-(2-(1-메톡시사이클로부틸)에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 ( INT - 988)로 전환되었다. Mass: m/z 386.3 (M+H)+.
INT -1008의 합성: 시스 -8- 에틸아미노 -8-페닐-1,3- 디아자 - 스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00042
단계 1 및 단계 2: 에틸-(8-페닐-1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데크 -8-일)- 아민 하이드로클로라이드 ( INT -1004)
1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (25.0g, 160.25 mmol, 1.0 eq.) 및 THF (200 ml, 2.5 eq. 400.64 mmol) 중의 EtNH2의 2M 용액의 혼합물은, EtOH (30 ml)에서 RT에서 48시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기 하에 농축되었고 잔기는 에테르 (60 ml)로 희석되었고, 새롭게 제조된 PhLi 용액은 첨가되었다 THF (70.5 ml, 1.1 eq.176.27 mmol) 중의 2.5M n-BuLi를 에테르 (100 ml) 중의 브로모벤젠 (27.675g, 1.1 eq.176.275 mmol)에 -30℃에서 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반함으로서 제조됨). 반응 혼합물은 RT에서 1.5시간 동안 교반되었고, 0℃에서 포화된 NH4Cl 용액 (100 ml)로 켄칭되었고, 에틸 아세테이트(2 x 750 ml)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 (3 x 350 ml), 염수 (300 ml)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 수득한 잔기는 에틸 메틸 케톤 (100 ml)에 용해되었고 염화트리메틸실릴 (37.5 ml)는 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고체는 여과 제거되었고 아세톤 이어서 THF로 세정되어 에틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드를 황백색 고체로서 제공하였다. 상기 반응은 25g 척도의 2 배치에서 실시되었고 수율은 2 조합된 배치에 대하여 제공된다. 수율: 18% (17.1 g, 57.575 mmol). LCMS: m/z 262.2 (M+H)+.
단계 3: 4 - 에틸아미노 -4-페닐- 사이클로헥사논 ( INT -1005)
물 (37.5 ml)내 에틸-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아민 하이드로클로라이드 (10.1g, 34.0 mmol, 1 eq.)의 용액에 conc. aq.HCl (62.5 ml)가 0℃에서 첨가되었고, 수득한 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 (pH ~14) aq. NaOH로 염기화되었고, DCM (2x750 ml)로 추출되었다. 유기층은 물 (400 ml), 염수 (400 ml)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었던 4-에틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논을 수득하였다. 상기 반응은 15.1g 척도의 또 다른 배치에서 수행되었고 수율은 2개의 합쳐진 배치에 대하여 제공된다. 수율: 92% (17.0g, 78.34 mmol).
단계 4: 8 - 에틸아미노 -8-페닐-1,3- 디아자 - 스피로[4.5]데칸 -2,4- 디온의 시스 및 트랜스 혼합물 (INT-1006 및 INT-1007)
EtOH (250 ml) 및 물 (200 ml)내 4-에틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논 (17g, 78.341 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 (NH4)2CO3 (18.8g, 195.85 mmol, 2.5 eq.)은 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반되었다. KCN (5.09g, 78.341 mmol, 1.0 eq.)은 첨가되었고 교반은 60℃에서 18시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되었다. 침전된 고체는 여과 제거되었고, 물 (250 ml), EtOH (300 ml), 헥산 (200 ml)로 세정되었고 감압하에 건조되어 8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 시스 및 트랜스 혼합물 (13.0g, 45.29 mmol, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 58% (13g, 45.296 mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288.2.
단계 5: 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (INT-1006)
MeOH-DCM (1:1, 960 ml)내 8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 시스 및 트랜스 혼합물 (12g)의 용액에 MeOH (25 ml)내 L-타르타르산의 용액은 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반되었고 그 다음 냉장고내 16시간 동안 유지되었다. 침전된 고체는 여과 제거되었고 MeOH-DCM (1:5, 50 ml)로 세정되어 8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 타르트레이트 염 (7.5g)을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 고체에 sat. aq. NaHCO3는 첨가되었고 (pH~8) 수득한 혼합물은 25% MeOH-DCM (2 x 800 ml)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 (300 ml), 염수 (300 ml)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 20% DCM-헥산으로 분쇄되었고 수득한 고체는 감압하에 건조되어 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 백색 고체로서 제공하였다. 상기 단계는 2 배치 (12g & 2.4g)에서 실시되었고 수율은 2 조합된 배치에 대하여 제공되었다. 수율: 31.2% (5.0g, 17.421 mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288.0.
단계 6: 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1008)
THF (15 ml)내 LiAlH4 (793mg, 20.91 mmol, 3.0 eq.)의 슬러리에 0℃에서 THF (60 ml)내 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (2.0g, 6.97 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액은 첨가되었고 반응 혼합물은 16시간 동안 65oC로 가열되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, sat. aq. Na2SO4 (20 ml)로 켄칭되었고, RT에서 1시간 동안 교반되었고 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 잔기는 15% MeOH-DCM (500 ml)로 세정되었다. 조합된 여과물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 시스-8-에틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -1008) (1.6g, 5.86 mmol, 84%)를 백색 고체로서 제공하기 위해 15% DCM-헥산으로분쇄되었던 미정제 생성물을 제공하였다. 수율: 84% (1.6g, 5.86 mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 274.2.
INT -1010의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-( 프로프 -2-인-1-일)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00043
건조 THF (500 ml)내 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -976) (5.0g, 18.31 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 t-BuOK (3.07g, 27.46 mmol, 1.5 eq.)은 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반되었다. 3-브로모-프로핀 (3.24g, 13.18 mmol, 1.2 eq., 톨루엔 내 80%)는 첨가되었고 교반은 RT에서 18시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 빙수에 부어졌고 DCM (800 ml)로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나; 1% MeOH/헥산)으로 정제되어 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(프로프-2-인-1-일)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -1010) (3.0g, 9.64 mmol, 52%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 수율: 52% (3.0g, 9.64 mmol). Mass: m/z 312.3 (M+H)+.
INT -1011의 합성: 에틸 시스 -2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트
Figure pct00044
t-BuOH: H2O (1:1, 18 ml) 및 1M aq. CuSO4 (0.19 ml) 중의 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-프로프-2-이닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온(INT-1010)(1.0g, 3.21 mmol, 1.0 eq.) 및 아지도아세트산 에틸 에스테르 (0.37 ml, 3.21 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에, 나트륨 아스코르베이트 (191mg, 0.963 mmol, 0.3 eq.)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 18시간 동안 교반된 다음, 물로 켄칭되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (TEA로 중화된 실리카겔; 10% MeOH/DCM)로 정제되어 에틸 시스-2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(INT-1011) (1.0g, 2.27 mmol, 70%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 수율: 70% (1.0g, 2.27 mmol). Mass: m/z 441.4 (M+H)+.
INT -1012의 합성: 메틸 시스 -2-(4-((8-(디메틸아미노)-1-((1- 하이드록시사이 클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트
Figure pct00045
DMSO (30 ml)내 시스-2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트 ( INT -1011) (2.0g, 4.54 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 RT에서 NaOH (727mg, 18.18 mmol, 4.0 eq.)는 첨가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 70℃로 가열되었다. 수득한 혼합물은 RT로 냉각되었고 DMSO (5 ml)내 1-옥사-스피로[2.3]헥산 (953 mg, 11.35 mmol, 2.5 eq.)의 용액은 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃에서 16시간 동안 교반된 다음, RT로 냉각되었고 MeOH (40 ml)로 희석되었다. 염화티오닐 (1.32 ml, 18.18 mmol, 4.0 eq.)은 0℃에서 첨가되었고 교반은 RT에서 16시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축된 다음, DCM (300 ml)로 희석되었고, sat. NaHCO3 용액 (200 ml)는 천천히 0℃에서 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 유기층은 분리되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 4% MeOH/DCM)로 정제되어 메틸 시스-2-(4-((8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트 ( INT -1012) (950mg, 1.86 mmol, 41%)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. 정제 후, 단리된 화합물은 ~60% 순수하였고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 수율:41% (950mg, 1.86 mmol). Mass: m/z 509.4 (M+H)+.
INT -1021의 합성: 시스 -1-(2-메톡시벤질)-8-( 메틸아미노 )-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00046
단계 1: 시스 -3- 벤질 -8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온.
NaH (0.15g, 3.30 mmol)은 DMF (8 mL)내 시스-3-벤질-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -963) (0.4g, 1.10 mmol)의 용액에 0℃에서 15분에 걸쳐 첨가되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 교반되었고, 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (0.33g, 1.65 mmol)은 나누어서 첨가되었고, 빙욕은 제거되었고 교반은 RT에서 3시간 동안 계속되었다. 수득한 혼합물은 냉수로 켄칭되었고 (침전 관측됨), 침전물은 여과 제거되었고 감압하에 건조되어 450mg (84%)의 시스-3-벤질-8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 제공하였다. 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. (TLC 시스템 : DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.7).
단계 2: 시스 -8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온 ( INT -1021).
THF (10mL)내 시스-3-벤질-8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (0.45g, 0.93 mmol)은 -78℃에서 액체 암모니아 (10 mL)내 나트륨 금속 (0.21g, 9.316 mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 15분 동안 교반되었고, sat. aq. NH4Cl로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2x20mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 용출물로서 DCM 내 2% 메탄올을 이용하는분취 TLC에 의한 잔기의 정제는 170mg의 고체 물질을 제공하였고, 이것은 펜탄으로 세정되어 150mg (40%)의 시스-8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -1021) 을 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.3). 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.34-7.18 (m, 7H), 6.96(d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 8H), 1.37-1.30 (m, 4H). Mass: m/z 394.3 [M+H]+
INT -1022의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온.
Figure pct00047
INT -986 (단계 1)에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온은 N-아이오도석신이미드와 반응되어 시스-1-(2-메톡시벤질)-8-(메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 1022)로 전환되었다. H NMR (DMSO-d6): δ 7.39 (d, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 5H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H). Mass: m/z 380.2 [M+H]+
INT _1023의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00048
단계 1: 시스 -1-아미노-4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥산카복실산의 합성
Ba(OH)2x8H2O (36.87g, 117.07 mmol)은 RT에서 물 (450 mL)내 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (12g, 41.81 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 150℃에서 8시간 동안 교반되었다. 수득한 혼합물은 RT로 냉각되었고 (NH4)2CO3 (22.97g, 146.34 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃에서 8시간 동안 교반된 다음, 셀라이트를 통해 여과되었고 침전물은 물로 세정되었다. 조합된 여과물은 진공내 농축되어, 6.5g의 미정제 시스-1-아미노-4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥산카복실산을 제공하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.1).
단계 2: 시스 -1-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-4-(디메틸아미노)-4- 페닐사이클로헥산카복실산 ( INT - 1023)의 합성
K2CO3 (4.74g, 34.34 mmol)은 RT에서 물-THF (40 mL, 1:1 v/v)내 시스-1-아미노-4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥산카복실산 (3.0g, 11.4 mmol)의 용액에 첨가되었다. 15분 후, Boc2O (3.24g, 14.85 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 수득한 혼합물은 물로 희석되었고, 빙초산 (pH ~4)으로 산성화되었고 DCM (2x150mL)내 10% MeOH로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (중성 알루미나, 용출물로서 DCM 내 10% 메탄올)로 정제되었고 펜탄으로 세정에 의해 추가 정제되어 1.0g (24%)의 시스-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥산카복실산 ( INT - 1023)을 백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.10). Mass: m/z 361.2 (M-H)-.
INT -1028의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-1-토실-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온.
Figure pct00049
INT - 982 단계 2에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC - 2147)은 TFA로 처리되어 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1028)로 전환되었다.
INT -1026의 합성: 시스 -8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00050
단계 1: 2 - 메틸 -N-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 일리덴 )프로판-2- 설핀아미드
티타늄 에톡사이드 (58.45g, 256.4mmol)은 RT에서 THF (200 mL)내 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (15.51g, 128.20 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (20g, 128.20 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 30분의 기간에 걸쳐 sat. aq. NaHCO3 (500 mL)의 적가로 켄칭되었다. 유기 생성물은 EtOAc (3x100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되어, 10g (조물질)의 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드를 백색 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: 헥산 내 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.30).
단계 2: 2 - 메틸 -N-(8-페닐-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)프로판-2- 설핀아미드
페닐마그네슘 브로마이드 (THF내 1M, 116 mL, 116 mmol)은 아르곤 분위기 하에 -10℃에서 THF (500 mL)내 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드 (10g, 38.61 mmol)의 용액에 적가되었다. 반응 혼합물은 -10℃ 내지 0℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl (50mL)로 켄칭되었고, 0℃에서 그리고 유기 생성물은 EtOAc (3x100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진 공내 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬; 헥산내 40-60% 에틸 아세테이트)로 정제되어 6.0g (46%)의 2-메틸-N-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드를 액체로서 수득하였다 (TLC 시스템: 헥산내 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.30).
단계 3: 8 -페닐-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 아민 하이드로클로라이드
디에틸 에테르 (17.80 mL, 35.60 mmol)내 HCl의 2N 용액은 0℃에서 DCM (60 mL) 내 2-메틸-N-(8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드 (6.0g, 17.80 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공내 농축되었다. 잔기는 디에틸 에테르로 세정되어 3g (조물질)의 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 하이드로클로라이드를 하기로서 수득하였다: 갈색 고체 (TLC 시스템: DCM 내 5% MeOH; Rf: 0.10).
단계 4: 8 -페닐-N-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-아민
나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.17g, 33.45 mmol)은 0℃에서 메탄올 (30 mL)내 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 하이드로클로라이드 (3.0g, 11.15 mmol) 및 테트라하이드로푸란-3-카보알데하이드 (4.46 mL, 22.30 mmol) 및 아세트산 (0.05 mL)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 30℃에서 진공내 농축되었고, 잔기에 sat. aq. NaHCO3은 첨가되었다. 유기 생성물은 DCM (3x30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 용매는 감압하에 농축되어 3g (조물질)의 8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 하기로서 수득하였다: 반-고체 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.22).
단계 5: N- 메틸 -8-페닐-N-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-아민)
나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.76g, 28.39 mmol)은 0℃에서 8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (3.0g, 9.46 mmol), 물 (7.70 mL, 94.60 mmol)내 37% 포름알데하이드 및 메탄올 (30 mL)내 아세트산 (0.05 mL)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 진공내 농축되었고, 잔기에 sat. aq. NaHCO3은 첨가되었다. 유기 생성물은 DCM (3x30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 용매는 감압하에 농축되었다. 수득한 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬; DCM 내 5-6% MeOH)로 정제되어 2.50g (83%)의 N-메틸-8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 하기로서 수득하였다: 반 고체 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.25).
단계 6: 4 -(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-4-페닐사이클로헥사논
물 (25 mL)내 5% 황산은 0℃에서 N-메틸-8-페닐-N-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (2.50g, 7.55 mmol)에 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3로 켄칭되었고, 유기 생성물은 DCM (2x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되어 2.0g (조물질)의 4-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-4-페닐사이클로헥사논을 하기로서 제공하였다: 농액 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH, Rf: 0.20).
단계 7: 8 -(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
4-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-4-페닐사이클로헥사논 (1.50g, 5.22 mmol)은 아르곤 분위기 하에 RT에서 30 mL의 EtOH: H2O (1:1 v/v)에 현탁되었다. (NH4)2CO3 (1.9g, 13.05 mmol) 및 KCN (0.34g, 5.22 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 빙수로 희석되었고 유기 생성물은 DCM (2x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되어 1.0 g (조물질)의 8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 하기로서 제공하였다: 고체 (TLC 시스템: 헥산내 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.18).
단계 8: 시스 -8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (1.0g)의 부분입체이성질체 혼합물은 역상분취 HPLC로 분리되어, 400mg의 이성질체 1 (시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온) 및 60mg의 이성질체 2 (트랜스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온), 그리고 양쪽 이성질체의 300mg의 혼합물을 제공하였다. 역상분취 HPLC 조건: 이동상: H2O/아세토니트릴 내 10mM 중탄산암모늄, 칼럼: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5μm, 구배 (T/B%): 0/35, 8/55, 8.1/98, 10/98, 10.1/35, 13/35, 유량: 25 ml/분, 희석제: 이동상+ THF.
단계 9: 시스 -8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -1026)
LiAlH4 (THF내 1M) (4.48 mL, 4.48 mmol)은 아르곤 분위기 하에 0℃에서 THF: Et2O (2:1 v/v, 15 mL)내 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 (이성질체-1) (0.4g, 1.12 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃에서 16시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되었고, sat. aq. Na2SO4 (1000 mL)로 켄칭되었고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬; DCM 내 5-6% MeOH)로 정제되어 0.3g (78%)의 시스-8-(메틸((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -1026) 을 황백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH, Rf: 0.2). LC-MS: m/z [M+1]+ = 344.2.
INT -1031의 합성: 시스-1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-(3- 플루오로페닐 )-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00051
단계 1: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-(3- 플루오로페닐 )-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT -952에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(INT-974)는 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온으로 전환되었다.
단계 2: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-(3- 플루오로페닐 )-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
INT - 982 단계 2에 대하여 기재된 방법에 유사하게 1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 은 1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1031)으로 전환되었다.
INT -1037의 합성: 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-카보니트릴
Figure pct00052
단계 1: 9 ,12- 디옥사 -2,4- 디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5} ] 테트라데칸 -3-온
수소화리튬알루미늄 (2.2 equiv., 292 mmol)은 THF (400 mL)에 현탁되었고 현탁액은 0℃로 냉각되었다. 8-(디메틸아미노)-8-(m-톨릴)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (B, 75mg, 0,261 mmol) (INT -965의 단계 1)은 0℃에서 나누어서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 1.5시간 동안, 그 다음 RT에서 밤새 및 그 다음 40℃에서 2시간 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, sat. aq. Na2SO4로 주의하여 켄칭되었고, EtOAc (400 mL)는 첨가되었고, 수득한 혼합물은 2시간 동안 교반되었고 그 다음 교반 없이 2시간 동안 RT에서 방치되었다. 침전물은 여과 제거되었고 EtOAc 및 MeOH로 세정되었다. 수득한 고체 잔기는 메탄올에 현탁되었고, RT에서 밤새 교반되었다. 침전물은 여과 제거되었고 배치되었다. 여과물은 감압하에 농축되었고, 잔기는 40℃에서 물 (50 mL)에 철저하게 현탁되었고, 침전물은 여과 제거되었고 감압하에 건조되어 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온 (11.4 g, 41%)을 수득하였다. Mass: m/z 213.2 (M+H)+.
단계 2: 1 ,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2,8- 디온
INT - 1003 단계 3에 대하여 기재된 방법에 유사하게 9,12-디옥사-2,4-디아자디스피로[4.2.4^{8}.2^{5}]테트라데칸-3-온은 conc. aq. HCl로 처리되어, 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온으로 전환되었다. Mass: m/z 169.1 (M+H)+.
단계 3: 8 -(디메틸아미노)-2-옥소-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -8- 카보니트릴 (INT-1037)
INT - 965 단계 1에 대하여 기재된 방법에 유사하게 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온 은 디메틸 아민 및 칼륨 시아나이드로 처리되어 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 ( INT - 1037)로 전환되었다. Mass: m/z 223.2 (M+H)+.
INT -1038의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-(m- 톨릴 )-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00053
RT에서 THF (4 mL)내 8-(디메틸아미노)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (200 mg, 0.90 mmol)의 현탁액에 하기내 1M 브로모(m-톨릴)마그네슘은 적가되었고: THF (4 equiv., 3.6 mmol, 3.6 mL) 그리고 반응 혼합물은 1시간 동안 RT에서 교반되었다. 하기내 1M 브로모(m-톨릴)마그네슘의 추가의 부분: THF (1 equiv., 0.8 mL)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 밤새 교반된 다음, 메탄올/물로 켄칭되었다. 고체 NH4Cl 및 DCM은 수득한 혼합물에 첨가되었고 침전물은 여과 제거되었다. 여과물의 유기 상은분리되었고 수성 상은 DCM (3x)로 추출되었다. 조합된 유기 상들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 잔기는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0 내지 65/35)로 정제되어 시스-8-(디메틸아미노)-8-(m-톨릴)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1038) (81 mg, 31%)를 수득하였다. Mass: m/z 288.2 (M+H)+.
INT -1064의 합성: 시스 -1-아세틸-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
Figure pct00054
단계 1: 시스 -1-아세틸-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온.
THF (180 ml)내 시스-8-디메틸아미노-3-(4-메톡시-벤질)-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -975) (19.5g, 49.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 헥산 (39.7 ml, 99.23 mmol, 2.0 eq.) 내 n-BuLi의 2.5M 용액은 첨가되었고 수득한 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. THF (20 ml) 내 염화아세틸 (7.7g, 99.23 mmol, 2.0 eq.)의 용액은 0℃에서 적가되었다. 냉각욕은 제거되었고, 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반된 다음, 재차 0℃로 냉각되었고, 물로 켄칭되었고 에틸 아세테이트 (2x200 ml)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수 (250 ml)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 30% EtOAc/헥산)로 정제되어 시스-1-아세틸-8-디메틸아미노-3-(4-메톡시-벤질)-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (6.1g, 14.02 mmol, 28%)를 밝은 황색 점착성 고체로서 수득하였다. Mass: m/z 436.3 [M+H]+
단계 2: 시스 -1-아세틸-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온 ( INT -1064).
아세토니트릴 (60 ml)내 시스-1-아세틸-8-디메틸아미노-3-(4-메톡시-벤질)-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (5.0g, 11.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 물 (60 ml)내 용액 세륨(IV) 암모늄 니트레이트 (18.98g, 34.5 mmol, 3.0 eq.)은 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 aq. NaHCO3 용액 (50 ml)로 켄칭되었고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 (2 x 100 ml)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (TEA로 중화된 실리카겔; 2/3 v/v EtOAc/헥산)로 정제되어 시스-1-아세틸-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 1064)를 황백색 고체로서 수득하였다. 수율: 61 % (4.9g, 15.55 mmol). 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.57 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 3.21 (s, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 12.78 Hz), 2.60 (d, 2H, J = 13.32 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.37-1.32 (m, 4H). Mass: m/z 316.2 [M+H]+
INT -1065의 합성: 시스 -3-((2- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00055
단계 1: 시스 -1-아세틸-3-((2- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
DMF (37 mL)내 시스-1-아세틸-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -1064) (1g, 3.17 mmol)의 용액에 하기가 첨가되었다: 수소화나트륨 (광유내 60 wt%, 1.25 equiv., 3.96 mmol, 159 mg) 나누어서 0℃에서.반응 혼합물은 15분 동안 0℃에서 교반되었고 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘 (1.25 equiv., 3.96 mmol, 0.485 mL)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반된 다음, 0℃로 냉각되었고, sat. aq. NaHCO3 (10 mL)로 켄칭되었고, 물 (10 mL) 그리고 EtOAc (2x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 수득한 미정제 생성물은 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피 (용출물 MeCN/DCM 98/2)로 정제되어 1215mg (87%)의 시스-1-아세틸-3-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 수득하였다. Mass: m/z 441.2 (M+H)+.
단계 2: 시스 -3-((2- 클로로피리딘 -4-일) 메틸 )-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1065)
THF/MeOH (2: 1 v/v, 15 mL)내 시스-1-아세틸-3-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (1140 mg, 2.59 mmol)의 용액에 3M aq. NaOH (26 mL)가 첨가되었다: . 반응 혼합물은 1.5시간 동안 RT에서 교반되었고 그 다음 EtOAc (2x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되어 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었던 932 mg (90%)의 시스-3-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1065)를 수득하였다. Mass: m/z 399.2 (M+H)+.
INT -1068 및 INT -1069의 합성: 시스 - 및 트랜스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00056
단계 1:1-아미노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산카보니트릴
MeOH (400 mL)내 4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥사논 (50g, 230.096 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 NH4Cl (24.6g, 460.8 mmol) 이어서 NH4OH (400 mL)는 첨가되었고 반응 혼합물은 15분 동안 교반되었다. NaCN (22.5g, 460.83 mmol)은 첨가되었고 수득한 혼합물은 16시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM (3x750 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 (750 mL), 염수 (750 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 DCM/헥산으로분쇄되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 황백색 고체로서 미정제 1-아미노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산카보니트릴 (50g, 90%)를 수득하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ = 244.2 (MW calc. 244.09).
단계 2: N-(1- 시아노 -4-디메틸아미노-4-페닐- 사이클로헥실 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
THF (100 ml)내 1-아미노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산카보니트릴 (5.0g, 20.57 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 DIPEA (10.72 ml, 61.71 mmol, 3.0 eq), 트리플루오로아세트산 (1.89 ml, 24.69 mmol, 1.2 eq) 및 T3P (18.2 ml, 30.85 mmol, 1.5 eq)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반된 다음, 물 (100 ml)로 희석되었고 DCM (2×250 mL)내 10% MeOH로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 밝은 황색 점착성 물질로서 미정제 N-(1-시아노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. LC-MS: m/z [M+1]+ = 339.9 (MW calc. 339.36).
단계 3: 1 - 아미노메틸 -N',N'-디메틸-4-페닐-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 사이클로헥산 -1,4-디아민
건조 THF (40 mL)내 LiAlH4 (4.03g, 106.19 mmol, 6.0 eq.)의 현탁액에 건조 THF (100 mL)내 N-(1-시아노-4-디메틸아미노-4-페닐-사이클로헥실)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (6.0g, 17.69 mmol, 1.0 eq.)은 0℃에서 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반된 다음, 0℃에서 sat. aq. Na2SO4로 켄칭되었고, 과잉의 THF는 첨가되었고, 수득한 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반되었다. 수득한 현탁액은 셀라이트를 통해 여과되었고 필터 케이크는 DCM (150 mL)내 10% MeOH로 세정되었다. 조합된 여과물은 감압하에 농축되어, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용된 밝은 황색 점착성 물질로서 미정제 1-아미노메틸-N',N'-디메틸-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-사이클로헥산-1,4-디아민 (4.2 g, 조물질)을 수득하였다. LC-MS: m/z [M+1]+ = 330.0 (MW calc.329.40).
단계 4: 시스 - 및 트랜스-8-디메틸아미노-8-페닐-1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT-1068 및 INT-1069)
톨루엔 (60 ml)내 1-아미노메틸-N',N'-디메틸-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-사이클로헥산-1,4-디아민 (4.2g, 12.76 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 물 (120 ml) 내 KOH (4.29g, 76.56 mmol, 6.0 eq.)은 첨가되었고, 이어서 0℃에서 COCl2 (15.6 ml, 44.66 mmol, 3.5 eq., 톨루엔 내 20%)가 첨가되었고, RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 sat NaHCO3 용액으로 염기화되었고, DCM (2 × 200 ml)로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되어 미정제 생성물을 수득하고, prep HPLC로 정제되어, 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -1068) (1.5g) (주요 이성질체, TLC 상의 극성 스팟), 그리고 소수(minor) 이성질체 (TLC 상의 무극성 스팟) (120mg, HPLC에 의한 92.93%)로서 트랜스-8-디메틸아미노-8-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (INT - 1069)을 황백색 고체로서 수득하였다. 시스-이성질체: LC-MS: m/z [M+1]+ =356.2 (MW calc.= 355.40). HPLC: 98.53%, 칼럼: Xbridge C-18 (100x4.6), 5μ, 희석제: MeOH, 이동상: A) 물내 0.05% TFA; B) ACN 유량: 1ml/분, Rt = 5.17분. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.43-7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.66-2.63 (d, 2H, J = 12.72 Hz), 1.89 (s, 6H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H).
추가 중간체에 대하여 이전에 기재된 방법에 유사하게 합성은 다음과 같은 표에서 제공된다. 빌딩 블록 및 중간체의 합성은 어느 한쪽 본원 내에서 이전에 기재되어 있거나 본 명세서에서 기재된 방법에 유사하게 또는 당해분야에서 숙련된 사람에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 그와 같은 사람은 또한 빌딩 블록 및 중간체가 각각의 예시적인 화합물의 합성을 위하여 선택되어야 하는 것을 알 것이다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
예시적인 화합물의 합성
SC _2002의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-3-[(3- 메톡시페닐 )-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00066
NaH (광유내 60%) (70mg, 2.93 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시-벤젠 (58mg, 0.29mmol)은 순차적으로 0℃에서 DMF (3 mL)내 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 INT -987 (100mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl 용액으로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2x12mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 MgSO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 용출물로서 석유 에테르내 30-35% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 (230-400 메쉬)위 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔기의 정제는 42mg의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2002를 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 462.3
SC _2008의 합성: 시스 -8-(알릴- 메틸 -아미노)-1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00067
MeCN (1 mL)내 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2044 (70mg, 0.16 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (216mg, 1.56 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분간 교반하고, 3-브로모-프로-1-펜 (41 μL, 0.47 mmol)를 첨가하여, 3일 동안 RT에서 계속 교반하였다. 혼합물은 그 다음 DCM으로 희석되었고, 셀라이트를 통해 여과하고 여과물은 진공내 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 잔기의 정제는 44 mg의 시스-8-(알릴-메틸-아미노)-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2008을 고체로서 제공하였다. [M+H]+ 488.3.
SC _2010의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-(3- 플루오로페닐 )-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00068
시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 ( SC _2017) (0.2g, 0.48 mmol)은 DMF (5 mL)내 NaH (광유내 60%) (0.08g, 1.94 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, (브로모메틸)사이클로부탄 (0.21mL, 1.94mmol)은 적가되었고 교반은 30분 동안 0℃에서, 그 다음 2일 동안 RT에서 계속되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2 x 10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 용출물로서 석유 에테르내 0-50% EtOAc를 이용하여 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬)로 잔기의 정제는 0.1g의 생성물을 수득하였고, 이동상으로서 석유 에테르내 30% EtOAc를 이용하여분취 TLC로 추가 정제되어 65mg (28%)의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2010)을 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: 석유 에테르내 30% EtOAc; Rf : 0.6). [M+H]+ 480.3
SC _2014의 합성: 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(2-메틸-프로필)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00069
DMSO (1 mL)내 NaOH (81mg, 2.0 mmol)의 용액은 RT에서 10분 동안 교반되었다. 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-2-온 ( SC _2097) (200mg, 1.52 mmmol)은 첨가되었고, 교반은 15분 동안 계속되었다. 이소부틸-브로마이드 (20mg, 1.52 mmol)은 첨가되었고, 반응 혼합물은 16시간 동안 60℃로 가열되었다. RT로 냉각한 후, 물 (100 mL)은 첨가되었고, 수득한 혼합물은 DCM (3x150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 (70 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공내 농축되었다. 칼럼 크로마토그래피로 잔기의 정제는 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(2-메틸-프로필)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2014 (72 mg)을 고체로서 제공하였다. [M+H]+ 450.3
SC _2017의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-8-(3- 플루오로페닐 )-3-[(4- 메톡시페닐 )-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00070
단계 1: 8 -(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -8-카보니트릴
디메틸아민 하이드로클로라이드 (76.36 g, 936.39 mmol)은 아르곤 분위기 하에 RT에서 MeOH (180 mL)내 3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온 INT -966 (90g, 312.13 mmol)의 용액에 첨가되었다. 용액은 15분 동안 교반되었고 40% aq. 디메틸아민 (780 mL) 및 KCN (48.76g, 749.11 mmol)은 순차적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 NMR로 모니터링하면서 48시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (1.0 L)로 희석되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2x2.0 L)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되어 90g (85%)의 8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴를 하기로서 제공하였다: 황백색 고체 (TLC 시스템: TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.35, 0.30).
단계 2: 시스 -8-디메틸아미노-8-(3- 플루오로페닐 )-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 내 1M) (220 mL, 219.17 mmol)은 아르곤 분위기 하에 0℃에서 THF (300 mL)내 8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (15g, 43.83 mmol)의 용액에 적가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, sat. aq. NH4Cl (200mL)로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2x200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 반응은 4 배치 (15g x 2 및 5g x 2)에서 수행되었고 배치는 함께 정제되었다. 용출물로서 DCM 내 0-20% 메탄올을 이용함으로써 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (230-400 메쉬)로 잔기의 정제하고(2회), 펜탄으로 세정함으로써 추가로 정제되어, 5.6g (11%)의 시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2017 을 황백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: 암모니아의 존재 하에 DCM 내 5% MeOH; Rf: 0.1). [M+H]+ 412.2
SC _2018의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-(3- 하이드록시페닐 )-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00071
단계 1: 시스-8-(디메틸아미노)-1-이소부틸-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온
INT - 951 단계 1에 대하여 기재된 방법에 유사하게 시스-8-디메틸아미노-8-[3-(메톡시메틸옥시)-페닐]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT - 968)은 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-(3-(메톡시메톡시)페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온으로 전환되었다.
단계 2: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-(3- 하이드록시페닐 )-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
TFA (0.2 mL)는 0℃에서 DCM (1.5 mL)내 시스-1-(사이클로부틸메틸)-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-(3-메톡시페닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (300mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3로 켄칭되었고, 유기 생성물은 DCM (3x10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 이동상으로서 DCM 내 3% MeOH를 이용하여 분취 TLC로 잔기를 정제함으로써, 50mg (18%)의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-하이드록시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2018)을 황백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.20) [M+H]+ 478.3
SC _2019의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00072
KOtBu (411mg, 3.66 mmol)은 질소분위기하에 THF (6 mL)내 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -987) (250mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반되었다. 0℃로 냉각 후 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (180 mg, 1.10 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 및 그 다음 RT에서 3일 동안 교반되었다. 수득한 혼합물은 물로 희석되었고, DCM (3x)로 추출되었고, 조합된 유기층은 MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공내 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔기를 정제하여, 208mg의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디-아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2019)를 제공하였다. [M+H]+ 433.3
SC _2025의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-1-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00073
시스-8-디메틸아미노-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2024 (0.2g, 0.42 mmol)은 RT에서 DMF (5 mL)내 NaH (광유내 60%) (0.01g, 0.42 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반된 다음, 0℃로 냉각되었고 및 요오드화메틸 (0.08g, 1.28mmol)은 적가되었다. 수득한 혼합물은 30분 동안 0℃에서 및 그 다음 16시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (2x10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 잔기는 이동상으로서 석유 에테르 내 30% EtOAc를 이용하여, 분취 TLC로 정제되어 40mg (20%)의 시스-8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2025)를 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: 하기내 30% EtOAc: 석유에테르; Rf : 0.6). [M+H]+ 480.3.
SC _2026의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-3-[(3- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00074
N-아이오도석신이미드 (437mg, 1.95 mmol)은 RT에서 아세토니트릴 및 THF (1:1 v/v, 20 mL)의 혼합물에서 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _2002) (600mg, 1.30 mmol)의 현탁액에 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 pH~10으로 2N aq. NaOH에 의해 염기화되었고, 유기 생성물은 DCM (3x10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 RT에서 10분 동안 10% 수성 시트르산 용액 (5 mL) 및 DCM (10 mL)의 혼합물로 격렬하게 교반되었다. 수득한 혼합물은 하기로 염기화되었고: 5N aq. NaOH pH~10으로 그리고 DCM (3x10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 잔기는 분취 역상 HPLC [칼럼: KINETEX C-18(150*21.2)5 μ 및 이동상: 10mM 중탄산암모늄-아세토니트릴]에 의해 정제하여, 120mg (20%)의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(SC_2026)을 반 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.20.). [M+H]+ 448.3
SC _2028의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-3-[(3- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-8-(메틸-프로필-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00075
나트륨 시아노보로하이드라이드 (20mg, 0.33 mmol)은 RT에서 메탄올 (5mL)내 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _2026) (60mg, 0.13 mmol), 프로피온알데하이드 (19 mg, 0.33 mmol) 및 아세트산 (0.05mL)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3로 켄칭되었고, 유기 생성물은 DCM (10 mL3)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 상기 반응의 제2 배치는 유사한 방식으로 100 mg의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2026에서 출발하여 수행되었다. 양쪽 배치는 조합되었고분취 TLC로 정제되어 45 mg (25%)의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-(메틸-프로필-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_2028)을 반 고체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf : 0.25). [M+H]+ 490.3
SC _2034의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-1-(2- 하이드록시 -에틸)-3-[(4- 메톡시페닐 )-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00076
NaH (광유내 55%) (0.26g, 6.10 mmol)은 0℃에서 DMF (10 mL)내 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_2097) (0.4g, 1.02 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.45g, 6.10 mmol)은 0℃에서 5분에 걸쳐 적가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반하게 되었고 그 다음 물 (15mL)로 희석되었다. 유기 생성물은 에틸 아세테이트 (3x25mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 THF (8 mL)에 용해되었고 0℃로 냉각되었다. 그 다음 THF (1.8 mL, 1.81 mmol)내 1M TBAF 용액은 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하게 되었다. 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고, 유기 생성물은 DCM (3x25mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 하기로 세정되었고: sat. aq. NaHCO3, 물 및 염수, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 이동상으로서 10Mm 중탄산암모늄-아세토니트릴을 이용하여 prep HPLC로 정제함으로써, 93mg의 화합물을 수득하고, n-펜탄 (5mL)로 추가로 세정되어, 85mg (2 단계후 19%)의 시스-8-디메틸-아미노-1-(2-하이드록시-에틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2034)를 황백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 5% MeOH Rf : 0.30). [M+H]+ 438.3
SC _2040의 합성: 시스 -2-[[1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]-메틸-아미노]-아세토니트릴
Figure pct00077
NaH (광유내 50%) (24mg, 0.6mmol)은 0℃에서 DMF (1 mL)내 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (SC _2044) (134mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 그 다음 아이오도아세토니트릴 (0.11 mL, 1.5 mmol)은 0℃에서 10분의 기간에 걸쳐 적가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 켄칭되었고 유기 생성물은 EtOAc (3x)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세정되었고, 무수 MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었고 감압하에 농축되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 잔기를 정제하여, 13mg의 시스-2-[[1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]-메틸-아미노]-아세토니트릴 ( SC _ 2040)을 제공하였다. [M+H]+ 487.3
SC _2042의 합성: 시스 -2-[8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00078
시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 SC _2097 (500mg, 1.3 mmol)은 1.7 mL THF에 용해되었고 LDA (THF내 2M 용액, 2.5 mL)는 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반된 다음, 0℃로 냉각되었고 tert-부틸브로모아세테이트 (0.5 mL, 3.8 mmol)은 첨가되었다. 반응은 18시간 동안 교반된 다음, 물로 희석되었고 DCM (3x10 ml)로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었고, 잔기는 플래시 크로마토그래피로 정제되어, 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (SC_2042) (470 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 508.3
SC _2043의 합성: 시스 -2-[8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트산 2,2,2- 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00079
시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 SC _2042 (200mg, 0.4 mmol)은 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해되었고 RT에서 30분 동안 교반되었다. 모든 휘발성물질은 진공내 제거되어, 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-1-일]-아세트산 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염 SC_2043 (190mg)을 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 452.3
SC _2049의 합성: 시스 -2-[8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-프로필-아세트아미드
Figure pct00080
DMF (1 ml) 중의 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-1-일]-아세트산 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염 (SC_2043) (60mg, 0.11 mmol), n-프로필아민 (35 μL, 0.43 mmol) 및 DIPEA (109 μL, 0.64 mmol)의 혼합물에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 1M aq. NaHCO3로 켄칭되었고, 물로 희석되었고 DCM (3x)로 추출되었다. 조합된 유기층은 물 (3 mL), 염수 (3 ml)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공내 농축되었다. 잔기에 플래시 칼럼 크로마토그래피를 실시하여, 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-프로필-아세트아미드 ( SC _2049) (20mg)을 제공하였다. [M+H]+ 493.3
SC _2053의 합성: 시스 -2-[8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세토니트릴
Figure pct00081
시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5] 데칸-1-일]-아세트아미드 (SC _2046) (37mg, 0.083 mmol)를 EtOAc (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (23 μL, 0.166 mmol) 및 T3P (59 μL, 0.099 mmol)를 순차로 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었고, 그 다음 또 다른 3시간 동안 환류에서 가열되었다. RT로 냉각 후 반응 혼합물은 물과 DCM 사이에서 분할되었다. 유기층은 분리되었고 수성 층은 DCM로 2회 추출되었다. 조합된 유기층은 MgSO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었고, 잔기는 플래시 크로마토그래피로 정제되어, 시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세토니트릴 (SC _2053) (31mg)을 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 433.3
SC _2073의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00082
THF (1 mL)내 시스-2-[[1-(사이클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (SC _2134) (125mg, 0.24 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드 (THF내 2M, 0.36 mL, 0.72 mmol)은 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었고 이어서 리튬 보로하이드라이드 (THF내 2M, 0.36 mL, 0.72 mmol)의 또 다른 부분이 첨가되었다. RT에서 16시간 동안 교반후, 반응 혼합물은 물로 켄칭되었다. 유기층은 분리되었고, 1M aq. NaOH로 세정되었고, 물, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공내 농축되었다. 플래시 크로마토그래피로 잔기의 정제는 37mg의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2073)을 제공하였다. [M+H]+ 492.3
SC _2087의 합성: 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-페닐]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00083
분말화된 수산화나트륨 (21mg, 0.5mmol)은 0.2 mL의 건조 DMSO에 용해되었다. RT에서 30분 동안 교반후 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-하이드록시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2089) (60mg, 0.13mmol)은 첨가되었고 수득한 혼합물은 또 다른 30분 동안 교반되었다. 그 다음 (표준 절차에 따라 2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사펜타코산-25-올의 토실화를 통해 제조된) 2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사펜타코산-25-일 4-메틸벤젠설포네이트 (216mg, 0.4mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 켄칭되었고, 유기 생성물은 DCM (2x20mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었고, 잔기는 플래시 크로마토그래피로 정제되어, 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-페닐]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(SC_2087) (25mg)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 814.5
SC _2089의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-3-[(4- 하이드록시페닐 )-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00084
시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2125) (153mg, 0.33 mmol)은 DCM (7 mL)에 용해되었고 붕소 트리브로마이드 (DCM 내 1M 용액, 1.3 mL)는 0℃에서 첨가되었다. 반응은 18시간 동안 교반된 다음, 물 및 메탄올 (1:1 혼합물, 6 mL)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 DCM (3x10 ml)로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었고, 잔기는 플래시 크로마토그래피로 정제되어, 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-하이드록시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2089) (21mg)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 448.3
SC _2093의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-3-[(3- 메틸설포닐 -페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00085
시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메틸설파닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2136) (109mg)은 메탄올 (3 mL) 및 물 (2 mL)에 용해되었고, 옥손 (105mg)은 RT에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 24시간 동안 교반되었고, 옥손 (105mg)의 또 다른 부분은 첨가되었고, 반응 혼합물은 12시간 동안 RT에서 교반된 다음, 물로 희석되었고 DCM (3x 10 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔기는 플래시 크로마토그래피로 정제되어 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메틸설포닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2093)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 510.3
SC _2097의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-3-[(4- 메톡시페닐 )- 메틸 ]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00086
KOtBu (THF내 1M) (29.30mL, 29.30mmol)은 아르곤 분위기 하에 THF (160 mL)내 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 INT -976 (8.0 g, 29.30 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 4-메톡시벤질 브로마이드 (4.23 mL, 29.30 mmol)은 첨가되었고 교반은 RT에서 4시간 동안 계속되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 하기로 희석되었고: sat. aq. NH4Cl (150mL) 그리고 유기 생성물은 EtOAc (2x150mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공내 농축되었다. 반응은 2 배치 (8 g x 2)에서 수행되었고, 배치는 정제를 위하여 조합되었다. 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 내 0-10% 메탄올), 및 이후 펜탄으로 세정함으로써 정제하여, 11g (47%)의 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2097)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 394.2
SC _2107의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00087
50 wt% aq. 황산 (0.57 mL)는 RT에서 1,4-디옥산 (5.75 mL)내 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(3-메틸-부트-2-에닐)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2135) (0.25g, 0.54 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 3시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 하기로 켄칭되었고: sat. aq. NaHCO3 그리고 유기 생성물은 에틸 아세테이트 (2x10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 잔기는 역상분취 HPLC로 정제되어, 0.04g (15%)의 시스-8-디메틸아미노-1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2107)을 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.4). [M+H]+ 480.3
SC _2109의 합성: 시스 -2-[[8-디메틸아미노-1-[(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드
Figure pct00088
30% aq.H2O2 (0.3 mL, 2.54 mmol) 는 0℃에서 DMSO (8 mL)내 시스-2-((8-(디메틸아미노)-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조니트릴 (SC_2138) (0.4g, 0.85 mmol)의 용액에 첨가되었다. 물 (0.5 mL)내 수산화칼륨 (0.23g, 4.23 mmol)의 용액은 적가되었다. 반응 혼합물은 최대 RT 가온하게 되었고 30분 동안 교반되었고 그 다음 냉수 (20 mL)로 켄칭되었다. 침전된 생성물은 여과 제거되었고 물로 세정되었다. 이동상으로서 DCM 내 5% 메탄올을 이용하여 분취 TLC로 정제함으로써 78mg의 표적 화합물을 수득하고, n-펜탄 (5 mL)로 추가로 세정되어, 70mg (17%)의 시스-2-[[8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드 (SC _ 2109)를 황백색 고체로서 제공하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH Rf: 0.4). [M+H]+ 491.3
SC _2123의 합성: 시스 -8-아미노-1-[(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )- 메틸 ]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00089
N-아이오도석신이미드 (233 mg, 1.035 mmol)은 0℃에서 아세토니트릴 및 THF (1:1 v/v, 30 mL)의 혼합물에서 시스-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (SC_2026) (320mg, 0.690 mmol)의 용액에 첨가되었고, 수득한 혼합물은 5시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고 N-아이오도석신이미드 (233 mg, 1.035 mmol)의 또 다른 부분은 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT으로 가온되었고, 추가로 11 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 pH~10까지 2N aq. NaOH로 염기화되었고, 유기 생성물은 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 잔기는 이동상으로서 DCM 내 3% 메탄올을 이용함으로써 분취 TLC로 정제되어, 100mg의 표적 화합물을 제공하여, 분취 역상 HPLC로 추가로 정제되어 65mg (21%)의 시스-8-아미노-1-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2123)을 하기로서 제공하였다: 황백색 고체 (TLC 시스템: DCM 내 5% MeOH; Rf : 0.40.). [M+H]+ 450.3
SC _2124의 합성: 시스 -8-디메틸아미노-1-[(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )- 메틸 ]-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00090
NaOH (0.53g, 13.26 mmol)은 RT에서 아르곤 분위기 하에 DMSO (50 mL)내 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 INT -795 (1g, 2.65 mmol)의 용액에 첨가되었고 반응 혼합물은 70℃에서 30분 동안 교반되었다. (1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로부틸)메틸-4-메틸벤젠설포네이트 (2.94g, 7.95 mmol)은 첨가되었고 교반은 2일 동안 70℃에서 계속되었다. 반응 완료는 TLC로 모니터링되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3 (20mL)로 희석되었고, 유기 생성물은 EtOAc (4x50mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었다. 미정제 생성물은 (용출물로서 2-DCM 내 5% MeOH 및 230-400 메쉬 실리카겔을 이용하는) 칼럼 크로마토그래피로 정제되어 250mg의 생성물의 제공하고, prep. TLC (용출물로서 4% MeOH: DCM)하고, 이어서 펜탄으로 세정되어 133mg (11%)의 시스-8-디메틸아미노-1-[(1-하이드록시-사이클로부틸)-메틸]-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2124)를 황백색 고체로서 수득하였다: (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH; Rf: 0.8). [M+H]+ 462.3
SC _2125의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00091
500 mL THF 내 시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로 [4.5]데칸-2-온 (SC _2097) (10g, 25 mmol)의 용액에 50℃에서 KOtBu (7.1g, 63 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 최대 환류로 가열되었고, 사이클로부틸메틸브로마이드 (11.3g, 76 mmol)은 하나의 부분에서 빠르게 첨가되었다. 12 시간 후 새로운 부분의 KOtBu (7.1g) 및 사이클로부틸메틸브로마이드 (11.3g)은 첨가되었고, 반응 혼합물은 2시간 동안 환류에서 교반하게 되었고, 그 다음 RT로 냉각되었다. 물 (150 mL)은 첨가되었고, 유기층은 분리되었다. 수층은 에틸 아세테이트(3x300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 Na2SO4 상에 건조시킨 후, 진공 농축하였다. 잔기는 DCM/MeOH (19/1 v/v)를 이용하여 실리카겔의 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 진공내 농축되었고 수득한 고체는 고온 에탄올로부터 재결정화되어 7.8 g의 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_ 2125)를 수득하였다. [M+H]+ 461.3
SC _2136의 합성: 시스 -1-( 사이클로부틸 - 메틸 )-8-디메틸아미노-3-[(3- 메틸설파닐 -페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00092
시스-3-[(3-브로모페닐)-메틸]-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_2137) (100mg, 0.2 mmol), 나트륨 티오메톡사이드 (20mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (8mg, 0.02 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐-포스피노)크산텐 (10mg, 0.02 mmol)은 오븐 건조된 플라스크에서 배치되었다. 3회의 진공/질소 퍼징 사이클 후, 톨루엔(2 mL) 및 DIPEA (66 μL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되었고, 물은 첨가되었고 혼합물은 DCM (3x5mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되었고 잔기는 플래시 크로마토그래피로 정제되어, 시스-1-(사이클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메틸설파닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2136)을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 478.3
여기에서 출발하여 모든 예시된 절차는 부가되었다.
SC_2143의 합성: 시스 -3-((1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 )-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00093
디옥산/MeOH (50 ml, 9: 1)내 시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-프로프-2-이닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온 ( INT -1010) (1.0g, 3.21 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 RT에서 아지드화나트륨 (418mg, 6.42 mmol, 2.0 eq.) 및 염화 제일구리 (32mg, 0.32 mmol, 0.1 eq.)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 18시간 동안 교반된 다음, 물로 켄칭되었고 물 감압하에 농축되었다. 수득한 잔기는 칼럼 크로마토그래피 (하기 중화된 실리카겔: aq. NH3; 10% MeOH/DCM 내 0.5% aq NH3)로 정제되어, 시스-3-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_2143) (600mg, 1.69 mmol, 52%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 수율: 52% (600mg, 1.69 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 14.84 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.93 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.28 (bs, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.76 (bs, 4H), 1.31 (bs, 2H). Mass: m/z 355.0 (M+H)+.
SC_2144의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-3-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00094
건조 THF (20 ml) 내 LiAlH4 (207mg, 5.45 mmol, 3.0 eq.)의 현탁액에 0℃에서 적가식으로 건조 THF (20 ml)내 에틸 시스-2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트 (INT-1011) (800mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.)은 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. Na2SO4로 켄칭되었고, 과잉의 THF는 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고 THF로 세정되었다. 여과물은 감압하에 농축되어 미정제 생성물을 수득하여, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, aq. NH3; 20% MeOH/DCM 내 1% aq NH3로 중화됨)로 정제되어, 시스-8-(디메틸아미노)-3-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(SC_2144)(450mg, 1.13 mmol, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 62% (450mg, 1.13 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.86 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 5H), 6.89 (bs, 1H), 4.97 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.34 (t, 2H, J = 5.42 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.72 (q, 2H, J = 5.32 Hz), 3.01 (s, 2H), 2.30 (bs, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.33-1.31 (m, 2H). Mass: m/z 399.1 (M+H)+.
SC_2145의 합성: 시스 -2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
Figure pct00095
MeOH (6 ml)내 시스-2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(INT-1011)(300mg, 0.68 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 RT에서 MeOH (2 ml)내 7 M NH3 용액은 첨가되었고 반응 혼합물은 80 0C에 밀봉 튜브에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되었고 감압하에 농축되었다. 미정제 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, TEA로 중화됨; 20% MeOH/DCM 내 2% aq. NH3)로 정제되어, 시스-2-(4-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드 ( SC _2145) (220mg, 0.54 mmol, 78%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 수율: 78% (220mg, 0.54 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 6.93 (bs, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.30 (bs, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.76 (bs, 4H), 1.31 (bs, 2H). Mass: m/z 412.3 (M+H)+.
SC _2147의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00096
시스-8-(디메틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC_2097) (500mg, 1.271 mmol)은 질소분위기하에 THF (8 mL)에 용해되었고 용액은 -78℃로 냉각되었다. [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬 (THF내 1M, 1.5 equiv., 1.906 mmol, 1.9 mL)는 적가되었고, 반응 혼합물은 -78℃에서 30분 동안, 그 다음 0℃에서 30분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 -78℃로 재차 냉각되었고, THF (5 mL)내 p-톨루엔설포닐 염화물 (1.5 equiv., 1.906 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 2.5시간 추가로 교반되었고, 그 후 온도는 밤새 RT로 상승하였다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 수상은 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물은 염수 (30 mL)로 세정되었고, MgSO4상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 DCM/EtOH 100/0 내지 97/3으로 용출)로 정제는 281 mg (40%)의 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2147)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (ddd, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.31 (td, 2H). Mass: m/z 548.3 (M+H)+.
SC_2170의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(2- 페닐프로판 -2-일)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00097
단계 1: tert -부틸 시스 -4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(2- 페닐프로판 -2- 일카바모일 )사이클로헥실카바메이트의 합성
DMF (15mL)내 시스-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-(디메틸아미노)-4-페닐사이클로헥산카복실산 (INT -1023) (1g, 2.76mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸 아민 (1.78g, 13.81 mmol) 및 HATU (2.09g, 5.52 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 45분 동안 교반되었고, 그 다음 2-페닐프로판-2-아민 (0.74g, 5.52 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT로 가온되었고 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 sat. aq. NaHCO3로 켄칭되었고, 유기 생성물은 EtOAc (3x25mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 용출물로서 DCM 내 5-8% 메탄올을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 230-400 메쉬)로 잔기의 정제는 0.7g (52%)의 tert-부틸 시스-4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(2-페닐프로판-2-일카바모일)사이클로헥실카바메이트를 액체로서 제공하였다 (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH a Rf: 0.30).
단계 2: 시스 -1-아미노-4-(디메틸아미노)-4-페닐-N-(2- 페닐프로판 -2-일) 사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
디옥산 (15 mL)내 4N HCl은 0℃에서 DCM (15 mL)내 tert-부틸 시스-4-(디메틸아미노)-4-페닐-1-(2-페닐프로판-2-일카바모일)사이클로헥실카바메이트 (0.7g, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반되었고 그 다음 감압하에 농축되어 0.7g의 시스-1-아미노-4-(디메틸아미노)-4-페닐-N-(2-페닐프로판-2-일)사이클로헥산카복사미드 하이드로클로라이드를 황백색 고체로서 제공하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH a Rf: 0.20).
단계 3: 시스-N,N-디메틸-1-페닐-4-((2-페닐프로판-2-일아미노)메틸)사이클로헥산-1,4-디아민의 합성
THF (10 mL)내 시스-1-아미노-4-(디메틸아미노)-4-페닐-N-(2-페닐프로판-2-일)사이클로헥산카복사미드 (0.7g, 1.84 mmol)의 용액은 RT에서 BH3xTHF 용액 (THF내 1M, 18 mL, 18.46 mmol)에 첨가되었다. 수득한 혼합물은 2시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 천천히 6N HCl (20mL)로 켄칭되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고, 그 다음 (pH~10까지) 20% aq. NaOH로 염기화되었다. 유기 생성물은 10% MeOH/DCM (20mLx4)로 추출되었다. 조합된 유기층은 염수로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공내 농축되어 0.3g의 시스-N,N-디메틸-1-페닐-4-((2-페닐프로판-2-일아미노)메틸)사이클로헥산-1,4-디아민을 액체로서 제공하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. (TLC 시스템: DCM 내 10vol% 메탄올, Rf: 0.10).
단계 3: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(2- 페닐프로판 -2-일)-1,3- 디아자 스피로[4.5]데칸-2-온 SC_2170의 합성
1,1'-카보닐디이미다졸 (0.90g, 5.58 mmol)은 RT에서 DMF (20 mL)내 시스-N,N-디메틸-1-페닐-4-((2-페닐프로판-2-일아미노)메틸)사이클로헥산-1,4-디아민 (1.7g, 4.65 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉수로 켄칭되었고, 침전된 고체는 여과 제거되었고 감압하에 건조되어 생성물을 제공하여 분취 HPLC (칼럼: Kinetex-C18 (150*21.2mm) 5 μm, 이동상: 물 내 0.1% 포름산 (A): 아세토니트릴(B), 구배: T/% B: 0/20, 7/50, 7.1/98, 9/98, 9.1/20, 12/20, 유량: 18 ml/분, 희석제: 이동상+THF)로 추가로 정제되어, 0.83g (55%)의 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(2-페닐프로판-2-일)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _ 2170)을 백색 고체로서 수득하였다. (TLC 시스템: DCM 내 10% MeOH Rf: 0.30). 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.36-7.22 (m, 9H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 10H), 1.52 (s, 6H), 1.37 (m, 2H). Mass: m/z 392.2 [M+H]+.
SC_2180의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(피리딘-4- 일메틸 )-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00098
단계 1: 시스 -8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온의 합성
시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1-(p-톨릴설포닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -1028) (200mg, 0.47 mmol, 1 equiv.)은 아르곤 분위기 하에 DMF (3.6 mL)에 용해되었고 용액은 0℃로 냉각되었다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 내 60 wt%, 2.1 equiv., 0.98 mmol, 39mg)은 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반되었다. 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (1.05 equiv., 0.49 mmol, 124 mg)은 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 RT에서 교반되었고, 그 다음 sat. aq. NaHCO3 (2 mL)로 켄칭되었고, 물 (2 mL) 그리고 EtOAc (2x15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 실리카겔 (100% 아세토니트릴)상의 플래시 크로마토그래피로 정제되어 시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (112mg, 46%)를 수득하였다. Mass: m/z 519.2 [M+H]+.
단계 2: 시스 -8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(피리딘-4- 일메틸 )-1,3- 디아자스피로[4.5]데칸 -2-온 (SC_ 2180)의 합성
시스-8-(디메틸아미노)-3-(4-메톡시벤질)-8-페닐-1-토실-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (110mg, 0.212 mmol, 1 equiv.)은 아르곤 분위기 하에 THF (2 mL) 및 MeOH (4.4 mL)에 용해되었다. 마그네슘 조각 (103mg, 4.24 mmol, 20 equiv.)은 첨가되었고 수득한 혼합물은 RT에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM (30 mL) 및 물 (10 mL)로 희석되었고, RT에서 1.5시간 동안 교반되었고, 셀라이트를 통해 여과되었고 고체 잔기는 DCM (3x)로 세정되었다. 여과물의 유기 상은 분리되었고 감압하에 농축되었다. 잔기는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (EtOH 100% 내지 EtOH/MeOH 70/30)로 정제되어 33mg (43%)의 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-(피리딘-4-일메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 ( SC _ 2180)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.47 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.87 - 1.61 (m, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 2H). Mass: m/z 365.2 [M+H]+.
SC_2183의 합성: 시스 -8-(디메틸아미노)-3-((2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-4-일) 메틸 )-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00099
3-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -1065) (100mg, 0.251 mmol), 1-메틸피페라진 (50 equiv., 12.54 mmol, 1.39 mL) 및 DIPEA (5 equiv., 1.25 mmol, 0.22 mL)의 혼합물은, INT -1065 (LCMS 대조군)의 완전한 전환까지 마이크로웨이브 조사하에 140℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 2N aq. NaOH 및 EtOAc로 희석되었고, 유기 상은 분리되었고, 염수로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 그리고 감압하에 농축되었다. 수득한 미정제 생성물은 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피 (MeOH/EtOH/DCM 10/40/50 내지 25/25/50 v/v/v 내 용출물 구배 0.2 N NH3)로 정제되어 시스-8-(디메틸아미노)-3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2183) (87mg, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (td, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.36 (t, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.34 (t, 2H). Mass: m/z 463.3 (M+H)+.
SC _2186의 합성: 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-((2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00100
3-[(2-클로로-4-피리딜)메틸]-8-(디메틸아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (INT -1065) (100mg, 0.251 mmol), 피페라진 (1.5 equiv., 0.38 mmol, 32mg), DIPEA (5 equiv., 1.25 mmol, 0.22 mL) 및 n-부탄올 (1 mL)의 혼합물은 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 4시간 교반되었다. 새로운 부분의 피페라진 (4.5 equiv, 1.13 mmol, 97mg)은 첨가되었고 반응 혼합물은 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 추가 16시간 교반되었다. 수득한 혼합물은 감압하에 농축되었고, 물/EtOAc에서 취득되었고, 유기 상은 분리되었고, 수상은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에 농축되었다. 수득한 미정제 생성물은 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (MeOH/EtOH/DCM 0/20/80 내지 30/0/70 v/v/v 내 용출물 구배 0.2 N NH3)로 정제되어, 시스-8-(디메틸아미노)-8-페닐-3-((2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (SC _2186) (48 mg, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 6.49 (d, 2H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.01 - 2.95 (m, 6H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H). Mass: m/z 449.3 (M+H)+.
추가 예시적인 화합물을 위하여 이전에 기재된 방법에 유사하게 마지막 합성 단계는 다음과 같은 표에서 제공된다. 빌딩 블록 및 중간체의 합성은 어느 한쪽 본원 내에서 이전에 기재되어 있거나 본 명세서에서 기재된 방법에 유사하게 또는 당해분야에서 숙련된 사람에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 그와 같은 사람은 또한 빌딩 블록 및 중간체가 각각의 예시적인 화합물의 합성을 위하여 선택되어야 하는 것을 알 것이다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
모든 예의 화학적 구조
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
* 비교 실시예
약리적 조사
인간 뮤-오피오이드 수용체 (hMOP), 인간 카파-오피오이드 수용체 (hKOP), 인간 델타-오피오이드 수용체 (hDOP), 및 인간 노시셉틴/오파닌 FQ 펩타이드 수용체 (hNOP)에 관한 기능성 조사
인간 뮤-오피오이드 펩타이드 (hMOP) 수용체 결합 검정
hMOP 수용체 결합 검정은 0.052 mg/ml 소 혈청 알부민 (Sigma-Aldrich Co., St. Louis. MO)가 보충된 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)를 이용하여, 균질한 SPA-검정 (섬광 근접 검정)으로서 수행되었다. 최종 실험 부피(250 μl/웰)은 리간드로서 1 nM의 [N-알릴-2.3-3H]나록손(Perkin Elmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA), 및 비특이적 결합을 시험하기 위해 희석 시리즈 중의 시험 물질 또는 25 μM 비표지 나록손을 포함한다. 시험 화합물은 H2O 내 25% DMSO로 희석되어 또한 각각의 비히클 대조군으로서 작용하였던 최종 0.5% DMSO 농도를 수득하였다. 검정은 (hMOP 수용체 막 (Perkin Elmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA)로 사전 로딩되어 있는) 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드 (GE Healthcare UK Ltd. Buckinghamshire. UK)의 첨가에 의해 개시되었다. 90분 동안 RT에서 배양 및 20분 동안 500 rpm에서 원심분리 후, 신호 속도는 1450 Microbeta Trilux ß-계수기 (Perkin Elmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finland)에 의해 측정되었다. [3H]날록손-특이적인 수용체 결합의 50% 변위를 반영하는 절반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀분석에 의해 계산되었고, Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식 이용에 의해 계산되었다. (Cheng and Prusoff.1973)
인간 카파 -오피오이드 펩타이드 ( hKOP ) 수용체 결합 검정
hKOP 수용체 결합 검정은 0.076 mg BSA/ml로 보충된 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)를 이용하여 균질한 SPA-검정 (섬광 근접 검정)으로서 실시되었다. 웰 당 250 μl의 최종 시험 부피에는 리간드로서 2 nM의 [3H]U69,593, 및 비특이적 결합을 결정하기 위해 희석 시리즈 중의 시험 물질 또는 100 μM 비표지 나록손을 포함한다. 시험 화합물은 H2O 내 25% DMSO로 희석되어 각각의 비히클 대조군으로서 또한 작용하는 최종 0.5% DMSO 농도를 수득한다. 시험 농도는 실온에서 15분 동안 hKOP 수용체 막(14.8 μg/웰 당 250 μl 최종 시험 부피)에 대해 사전 로딩한 밀 배아 아글루티닌 코팅 SPA 비드(1mg SPA 비드/웰 당 250 μl 최종 시험 부피)를 첨가함으로서 시작하였다. 미니-진탕기에서 짧은 혼합 후, 미세적정 플레이트는 뚜껑으로 피복되고 검정 플레이트는 90분 동인 실온에서 배양된다. 상기 배양 후, 미세적정 플레이트는 탑실로 밀봉되고 20분 동안 500 rpm에서 원심분리된다. 신호 속도는 1450 Microbeta Trilux ß-계수기 (Perkin Elmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland)에 의해 5분의 짧은 지연후 측정된다. [3H]U69.593-특이적인 수용체 결합의 50% 변위를 반영하는 절반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀분석에 의해 계산되고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식, (Cheng and Prusoff, 1973) 이용에 의해 계산된다.
인간 델타-오피오이드 펩타이드 (hDOP) 수용체 결합 검정
hDOP 수용체 결합 검정은 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl2 (pH 7.4)를 이용하여 균질한 SPA-검정으로서 수행된다. 최종 부피(250 μl/웰)는 리간드로서 1 nM의 [티로실-3,5-3H]2-D-Ala-델토르핀 II, 및 비특이적 결합을 결정하기 위해 희석 시리즈 중의 시험 물질 또는 10 μM 비표지 나록손을 포함한다. 시험 화합물은 H2O내 25% DMSO로 희석되어 각각의 비히클 대조군으로서 또한 작용하는 최종 0.5% DMSO 농도를 수득한다. 시험은 밀 배아 아글루티닌(agglutinin) 코팅 SPA 비드 (1mg SPA 비드/웰 당 250 μl 최종 실험 부피)을 첨가함으로써 시작되는데, 이는 RT에서 15분 동안 hDOP 수용체 막으로 사전 로딩되었다 (15.2 μg/웰 당 250 μl 최종 시험 부피). 미니-진탕기에서 짧은 혼합 후, 미세적정 플레이트는 뚜껑으로 피복되고 검정 플레이트는 120분 동안 실온에서 배양되고 20분 동안 500 rpm에서 원심분리된다. 신호 속도는 1450 Microbeta Trilux ß-계수기 (Perkin Elmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland)에 의해 측정된다. [티로실-3,5-3H]2-D-Ala-델토르핀 II-특이적인 수용체 결합의 50% 변위를 반영하는 절반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀분석에 의해 계산되고 Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식, (Cheng and Prusoff, 1973) 이용에 의해 계산된다.
인간 노시셉틴 / 오파닌 FQ 펩타이드 ( hNOP ) 수용체 결합 검정
hNOP 수용체 결합 검정은 검정 완충액 50 mM 트리스-HCl을 이용하여 균질한 SPA-검정 (섬광 근접 검정)으로서 수행되었다. 10mM MgCl2.1 mM EDTA (pH 7.4). 최종 시험 부피(250 μl/웰)은 리간드로서 0.5 nM의 [류이실-3H]노시셉틴 (Perkin Elmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA), 및 비특이적 결합을 결정하기 위해 희석 시리즈 중의 시험 물질 또는 1 μM 비표지 노시셉틴을 포함한다. 시험 화합물은 H2O 내 25% DMSO로 희석되어 또한 각각의 비히클 대조군으로서 작용하였던 최종 0.5% DMSO 농도를 수득하였다. 검정은 hMOP 수용체 막 (Perkin Elmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA)으로 사전 로딩된 밀 배아 응집소 코팅 SPA 비드 (GE Healthcare UK Ltd. Buckinghamshire. UK)의 첨가에 의해 개시되었다: . 60분 동안 RT에서 배양 및 20분 동안 500 rpm에서 원심분리 후 신호 속도는 1450 Microbeta Trilux ß-계수기 (Perkin Elmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finland)에 의해 측정되었다. [3H]노시셉틴-특이적인 수용체 결합의 50% 변위를 반영하는 절반-최대 억제성 농도 (IC50) 값은 비선형 회귀분석에 의해 계산되었고, Ki 값은 Cheng-Prusoff 방정식에 의해 계산되었다. (Cheng and Prusoff. 1973).
예 hNOP Ki [nM] \또는 1μM에서의 저해율(%) hMOP Ki [nM]
또는 1μM에서의 저해율(%)
SC_2001 2.7 245
SC_2002 4.3 965
SC_2003 585 5875
SC_2004 21.5 1310
SC_2005 1μM에서 12% -
SC_2006 0.8 43
SC_2007 1.1 43.5
SC_2008 690 결정되지 않음
SC_2009 17.6 385
SC_2010 88.5 결정되지 않음
SC_2011 50.5 880
SC_2012 50 1350
SC_2013 125 18.4
SC_2014 23.5 470
SC_2015 6.4 162.5
SC_2017 80 5460
SC_2018 70.8 66.8
SC_2019 0.8 50.8
SC_2020 15.5 305
SC_2021 1200 4615
SC_2022 5.4 420
SC_2023 3.8 180
SC_2024 48 1450
SC_2025 49.5 920
SC_2026 11 255
SC _2027 12 1415
SC_2028 135 3260
SC_2029 50 2150
SC_2030 96.5 1260
SC_2031 4.6 139.5
SC_2032 36 1035
SC_2033 27 855
SC_2034 490 4025
SC_2035 39 1240
SC_2036 3.1 215
SC_2037 19.5 160
SC_2038 13.5 380
SC_2039 2.8 54.5
SC_2040 34 705
SC_2041 195 1925
SC_2042 16.5 1275
SC_2043 530 1μM에서 20%
SC_2044 10.8 275
SC_2045 21 1035
SC_2046 1μM에서 38% 1μM에서 23%
SC_2047 85.5 600
SC_2048 390 3430
SC_2049 24 1570
SC_2050 11.5 310
SC_2051 9 515
SC_2052 26.2 996.7
SC_2053 220 1385
SC_2054 43.5 340
SC_2055 96.5 2780
SC_2056 31 545
SC_2057 330 5475
SC_2058 49.5 195
SC_2059 1μM에서 4% 1μM에서 26%
SC_2060 45 1035
SC_2061 0.5 86.5
SC_2062 20.5 1750
SC_2063 18 3430
SC_2064 41 2000
SC_2065 27 650
SC_2066 455 90
SC_2067 217.5 4700
SC_2068 34.5 230
SC_2069 14 675
SC_2070 18.5 5875
SC_2071 40 860
SC_2072 620 1μM에서 19%
SC _2073 200 3440
SC_2074 3.4 310
SC_2075 9.1 480
SC_2076 51.5 925
SC_2077 325 3460
SC_2078 170 563.3
SC_2079 19.3 710
SC_2080 87.5 625
SC_2081 1.2 147
SC_2082 180 2390
SC_2083 405 5250
SC_2084 34 880
SC_2085 3.8 230
SC_2086 3.5 150
SC_2087 47 1365
SC_2088 1.9 110
SC_2089 1.8 73
SC_2090 106 3185
SC_2091 26 1620
SC_2092 5.6 380
SC_2093 0.8 53.7
SC_2094 19 50.5
SC_2095 11.2 575
SC_2096 1.3 81
SC_2097 91 2645
SC_2099 215 5135
SC_2100 11.8 1320
SC_2101 135 1170
SC_2102 3.3 84.5
SC_2103 1.5 54
SC_2104 22.5 1000
SC_2105 2.4 45
SC_2106 16.5 1540
SC_2107 57 1700
SC_2108 10.1 195
SC_2109 17 260
SC_2110 16.5 134
SC_2111 159 1675
SC_2112 135 925
SC_2113 4 310
SC_2114 300 3045
SC_2115 720 2480
SC_2117 630 결정되지 않음
SC_2118 195 995
SC_2119 85 90
SC_2120 19 1000
SC_2122 310 830
SC_2123 결정되지 않음 3840
SC_2124 4 43
SC_2125 3.4 120
SC_2143 405 5290
SC_2144 715 5180
SC_2145 340 4940
SC_2146 2% 9%
SC_2147 14% 10%
SC_2148 8% 0%
SC_2149 160 250
SC_2150 6% 4%
SC_2152 175 2475
SC_2153 22 130
SC_2155 12.5 98
SC_2156 130 330
SC_2159 2.35 40.5
SC_2160 4 39
SC_2161 100.5 295
SC_2162 31 82.5
SC_2163 13 93.5
SC_2164 130 2765
SC_2165 255 2000
SC_2166 106.5 3690
SC_2168 240 13%
SC_2169 785 790
SC_2170 325 결정되지 않음
SC_2171 49.25 362.5
SC_2172 50 630
SC_2173 145 5245
SC_2174 8.15 235
SC_2175 90.5 1830
SC_2176 110 3090
SC_2177 18 99.5
SC_2178 390 1050
SC_2179 108.5 2660
SC_2180 240 4085
SC_2181 190 19%
SC_2182 250 13%
SC_2183 63 3580
SC_2184 25 845
SC _2185 115 6980
SC_2186 40 2775
[ 35 S] GTPγS 기능성 NOP /MOP/ KOP / DOP 검정용 프로토콜
인간 MOP 수용체 (Art.-No.RBHOMM) 또는 인간 DOP 수용체 (Art.-No.RBHODM)로 형질감염된 CHO- K1 세포, 및 인간 NOP 수용체 (Art.-No.RBHORLM) 또는 인간 KOP 수용체 (Art.-No.6110558)로 형질감염된 HEK293 세포의 세포막 제제는 Perkin Elmer (Waltham, MA)로부터 이용가능하다. 인간 노시셉틴/오파닌 FQ 펩타이드 (hNOP) 수용체 (Art.-No.93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA)로 형질감염된 CHO-K1 세포 유래의 막도 또한 사용된다. [35S]GTPγS (Art.-No.NEG030H; Lot-No.46.25 TBq/mmol로 보정된 #0112, #0913, #1113)은 Perkin Elmer (Waltham, MA)로부터 이용가능하다.
[35S]GTPγS 검정은 Gillen 등 (2000)에 의해 기재된 바와 같이 본질적으로 수행된다. 이들은 미세적정 발광 플레이트에서 균질한 섬광 근접 (SPA) 검정으로서 실시되고, 여기에서 각각의 웰은 1.5mg의 WGA-코팅된 SPA-비드를 함유한다. CHO-K1 또는 HEK293 세포 유래의 재조합 hNOP, hMOP, hDOP, 및 hKOP 수용체 발현 세포막에 대한 시험 물질의 길항 활성을 시험하기 위하여, 시험 당 10 또는 5 μg 막 단백질을 실온에서 45분 동안 0.4 nM [35S]GTPγS, 및 20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM 디티오트레이톨, 1.28 mM NaN3, 및 10 μM GDP을 포함하는 버퍼 중의 일련의 농도의 수용체-특이적 길항제와 함께 배양하였다. 미세적정 플레이트는 그 다음 10분 동안 830에서 원심분리되어 SPA 비드를 침전시킨다. 미세적정 플레이트는 밀봉되고, 결합된 방사능[cpm]은 15분 지연 후 1450 Microbeta Trilux (Perkin Elmer, Waltham, MA)에 의해 결정된다.
미자극된 기저 결합 활성 (UBSobs [cpm])은 12개의 미자극된 배양물로부터 결정되고, 100% 기저 결합으로서 설정된다. 효력 및 효능의 결정을 위하여, 수용체-특이적 작용제 (즉, N/OFQ, SNC80, DAMGO, 또는 U69,593)에 의해 자극된 모든 배양물 (복제물)에서 관측된 총 [35S]GTPγS 결합 (TBobs [cpm])의 산술 평균은, 기저 결합 활성 (즉, 100% 결합)에 대한 총 결합 백분율(TBobs [%])로 전환된다. 각각의 작용제의 효력 (EC50) 및 그것의 계산된 기저 결합 (UBScalc [%])을 넘는 그것의 최대 달성가능한 총 [35S]GTPγS 결합 (TBcalc [%])는 각각의 개별 농도 시리즈에 대하여 XLfit을 가진 비선형 회귀분석에 의해 그것의 전환된 데이터 (TBobs [%])로부터 결정된다. 그 다음 계산된 미자극된 [35S]GTPγS 결합 (UBScalc [%])와 각각의 시험된 작용제에 의한 최대 달성가능한 총 [35S]GTPγS 결합 (TBcalc [%]) 사이 차이는 결정된다 (즉, B1calc [%]). 주어진 작용제에 의한 [35S]GTPγS 결합의 최대 달성가능한 향상의 측정치로서 상기 차이 (B1calc [%])는 하기 의해 최대 달성가능한 향상에 대하여 시험 화합물의 상대 효능을 계산하는데 사용된다: 수용체-특이적 전체 작용제, 예를 들어 N/OFQ (B1calc -N/ OFQ [%]) (hNOP 수용체에 대하여 100% 상대 효능으로서 설정된다). 마찬가지로, hDOP, hMOP, 또는 hKOP 수용체에서 시험 화합물의 백분율 효능은 각각의 수용체, 각각에서 100% 상대 효능으로서 설정되는 전체 작용제 SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (B1calc - DAMGO [%]) 및 U69,593 (B1calc-U69,593 [%])에 의해 [35S]GTPγS 결합의 계산된 최대 향상에 대하여 결정된다.
전술한 설명 및 예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 제시되고 있고 제한되는 의도는 아니다. 본 발명의 사상 및 물질을 포함하는 기재된 구현예의 그와 같은 변형은 당해 분야의 숙련가에 일어날 수 있고, 본 발명은 첨부된 청구항들 및 이의 등가물의 범위 내에서 모든 변동을 포함하도록 광범위하게 해석되어야 한다.

Claims (27)

  1. 이하의 화학식 1에 의한 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00132

    [상기 화학식 1에서,
    n은 1, 2 또는 3을 의미하고;
    R 1 및 R 2 은 서로 독립적으로
    - H;
    - 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3으로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬;
    - 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨); 또는
    - 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN 및 -CO2CH3로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);을 의미하거나;
    또는
    R 1 및 R 2 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하며, -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NR A -(CH2)2-를 의미하고, 상기 R A 는 -H, 또는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어지는 군에서 선택되는 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬을 의미하며;
    R 3 는
    - 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 C1-C6-알킬;
    - 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);
    - 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-를 통해 연결됨);
    - 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기 (상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨); 또는
    - 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기 (상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);을 의미하며;
    R 4 는
    - H;
    - 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 C1-C6-알킬 (상기 -C1-C6-알킬은 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, 또는 -S(=O)2-를 통하여 연결됨);
    - 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통하여 연결됨);
    - 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-를 통하여 연결됨);
    - 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기 (상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-을 통하여 연결됨); 또는
    - 불포화, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기 (상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결되거나; 또는 상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, 또는 -S(=O)2-을 통하여 연결됨);를 의미하고;
    R 5 는
    비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기; 또는
    비치환, 단일- 또는 다중 치환된 ;5-14-원의 헤테로아릴 잔기;를 의미하고;
    R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , 및 R 20 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬을 의미하거나; 또는
    상기 R 7 및 상기 R 8 는 이들이 부착하는 탄소와 함께 고리를 형성하며, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-를 의미하고;
    상기 "단일- 또는 다중 치환된"은, 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R 21 , -C(=O)R 21 , -C(=O)OR 21 , -C(=O)NR 21 R 22 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR 21 , -OC(=O)R 21 , -OC(=O)OR 21 , -OC(=O)NR 21 R 22 , -NO2, -NR 21 R 22 , -NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)R 22 , -NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)OR 22 , -NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 , -NR 21 C(=O)R 22 , -NR 21 C(=O)-OR 22 , -NR 23 C(=O)NR 21 R 22 , -NR 21 S(=O)2 R 22 , -SR 21 , -S(=O)R 21 , -S(=O)2 R 21 , -S(=O)2OR 21 , 및 -S(=O)2NR 21 R 22 로 이루어지는 군에서 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 치환되는 것을 의미하며;
    상기에서
    R 21 , R 22 및 R 23 이 서로 독립적으로
    - H;
    - 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬;
    - 포화 또는 불포화, 비치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결됨);
    - 포화 또는 불포화, 비치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기 (상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통하여 연결됨);
    - 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기 (상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);
    - 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기 (상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-알킬 및 -O-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결됨);을 의미하거나; 또는
    -C(=O)NR 21 R 22 , -OC(=O)NR 21 R 22 , -NR 21 R 22 , -NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 , -NR 23 C(=O)NR 21 R 22 , 또는 -S(=O)2NR 21 R 22 내의 R 21 및 R 22 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; 또는 -(CH2)2-NR B -(CH2)2-를 의미하며; 상기 R B 는 -H, 또는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군에서 선택되는 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 -C1-C6-알킬을 의미함].
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , 및 R 20 는 서로 독립적으로 -H, -F, -OH, 또는 -C1-C6-알킬을 의미하거나; 또는 R 7 및 R 8 는 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)2-를 의미하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R 1 는 -H를 의미하고; 상기 R 2 는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R 1 는 -CH3를 의미하고; R 2 는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R 1 는 -H 또는 -CH3을 의미하고; 상기 R 2 는 -CH2-시클로알킬, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-옥세타닐 또는 -CH2-테트라히드로퓨라닐을 의미하는, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 및 R 2 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고 -(CH2)3-6-를 의미하는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 3 는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 3 는 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기를 의미하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 3 는 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기를 의미하는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 4 는 -H을 의미하는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 4 는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬을 의미하는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기를 의미하고; 상기 3 내지 12-원의 시클로알킬 잔기는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 4 는 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기를 의미하고; 상기 3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬 잔기는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 4 는 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴 잔기를 의미하며; 상기 6-14-원의 아릴 잔기는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 4 는 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 잔기를 의미하며; 상기 5-14-원의 헤테로아릴 잔기는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -C1-C6-알킬렌-을 통해 연결되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 n는 1 또는 2를 의미하는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 5 은 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -페닐을 의미하는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 5 는 각각의 경우에 비치환, 단일- 또는 다중 치환된, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -1,3-벤조디옥솔릴을 의미하는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    이하의 화학식 (Ⅱ-A) 내지 (Ⅷ-C)에 의한 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    [상기에서, 각각의 경우에,
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , 및 R 5 은 제1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같고,
    R C 는 -H, -OH, -F, -CN 또는 -C1-C4-알킬을 의미하고;
    R D 는 -H 또는 -F을 의미함].
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 5 는 이하의 것들로 이루어지는 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    n은 1 또는 2를 의미하고;
    R 1 은 -H 또는 -CH3를 의미하고;
    R 2 은 -H, 또는 선형 또는 분기형, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 또는 -OH, -OCH3, -C(=O)OCH3, 또는 -CN로 단일치환된 -C1-C6-알킬을 의미하고;
    R 3 은
    - 선택적으로 -OCH3로 단일치환된 -C1-C4-알킬;
    - 각각의 경우에 -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -O-CH2-O-CH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 및 SO2CH3로 이루어진 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된, -페닐, -티에닐 또는 -피리디닐;을 의미하거나; 또는
    R 4 는
    - H;
    - 선형 또는 분기형, 포화된, 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-C1-C4-알킬, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -C(=O)NH2¸ -C(=O)NH-C1-C4-알킬, -C(=O)N(C1-C4-알킬)2, -C(=O)NH-C1-C4-알킬-CN, -C(=O)NCH3-C1-C4-알킬-CN, -C(=O)NH-시클로프로필-CN, -C(=O)NCH3-시클로프로필-CN, -C(=O)NH-C1-C4-알킬-OH, -C(=O)NCH3-C1-C4-알킬-OH, -C(=O)NH-C1-C4-알킬-OCH3, -C(=O)NCH3-C1-C4-알킬-OCH3, -C(=O)NRR'로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 C1-C6-알킬 (상기 R 및 R'은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, -(CH2)2-4-를 의미함);
    - 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 3-6-원의 시클로알킬 (상기 3-6-원의 시클로알킬은 -C1-C6-알킬렌을 통해 연결됨);
    - 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 3-6-원의 헤테로시클로알킬 (상기 3-6-원의 헤테로시클로알킬은 -C1-C6-알킬렌을 통해 연결됨);
    - 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -OH, 및 -O-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 6-14-원의 아릴 (상기 6-14-원의 아릴은 -C1-C6-알킬렌- 또는 -S(=O)2-을 통해 연결됨);
    - 비치환되거나 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-C1-C4-알킬, -OH, 및-O-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 5-14-원의 헤테로아릴 (상기 5-14-원의 헤테로아릴은 -C1-C6-알킬렌- 또는 -S(=O)2-을 통해 연결됨);를 의미하고;
    R 5 은
    각각의 경우에 비치환되거나 또는 -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -C1-C4-알킬; -CF3; -C1-C4-알킬-OH; -C1-C4-알킬-C(=O)NH2; 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -3 내지 12-원의 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택된 서로 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된, -페닐, -피라지닐, -피리다지닐, -피리디닐, -피리미디닐, -티에닐, -이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -1,3-벤조디옥솔릴을 의미하며; 바람직하기는, 포화, 비치환된 -시클로프로필; 포화 또는 불포화, 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -3 내지 12-원의 헤테로시클로알킬; -O-CH2-O-; -O-C1-C4-알킬; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)OC1-C4-알킬; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-알킬; -C(=O)N(C1-C4-알킬)2; -SC1-C4-알킬; -S(=O)C1-C4-알킬; 및 -S(=O)2C1-C4-알킬을 의미하며;
    R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , 및 R 20 는 -H를 의미하는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    이하의 화학식 (I')에 의한 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00139

    [상기 R 1 내지 R 5 , R 7 , R 8 , R 10 내지 R 20 및 n은 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에서 정의한 바와 같음].
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    이하의 화학식 (Ⅸ)에 의한 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00140

    [상기 화학식 (Ⅸ)에서,
    R C 는 -H 또는 -OH를 의미하고;
    R 3 는 -페닐 또는 -3-플루오로페닐을 의미하고;
    R 5 는
    비치환, 단일- 또는 다중 치환된 6-14-원의 아릴; 또는
    비치환, 단일- 또는 다중 치환된 5-14-원의 헤테로아릴을 의미함].
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 R 5 은 각각의 경우에 비치환, 단일- 또는 다중 치환된 -페닐, -피리딜, 피리미디닐, 또는 -트리아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    이하의 것들로 이루어지는 군에서 선택된 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-이소프로필-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로프로필-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-[메틸-(2-메틸-프로필)-아미노]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피라진-2-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-(알릴-메틸-아미노)-1-(시클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-4-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(4-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-메톡시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(4-메톡시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(2-메틸-프로필)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-부틸-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-(4-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-(3-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(3-히드록시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-페닐]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-(4-히드록시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 히드로클로리드;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로펜틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤조니트릴;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-(메틸-프로필-아미노)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-3-[(3-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-프로피오니트릴;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(옥탄-3-일-메틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(2-히드록시-에틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(2,2-디메틸-프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(3-메틸-부틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-[3-(트리플루오로메틸옥시)-프로필]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(2-시클로부틸-에틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-[(3,3-디플루오로-시클로부틸)-메틸]-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[[1-(시클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]-메틸-아미노]-아세토니트릴;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트아미드;
    시스-1-벤질-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-프로필-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(3-메톡시-프로필)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세토니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-1-헥실-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(테트라히드로-피란-4-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로헥실-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-N-(시아노-메틸)-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-(3-메톡시-프로필)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    시스-N-(1-시아노-시클로프로필)-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-아세트아미드;
    시스-2-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-메틸-N-프로필-아세트아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-(3-메톡시-프로필)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(3-히드록시-프로필)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(4-메톡시-부틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-[(1-메틸-시클로부틸)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로헥실)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-5-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-펜탄니트릴;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-프로피온아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-[[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-메틸]-시클로부탄-1-카보니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로펜틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[(2-브로모페닐)-메틸]-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-메틸-프로피온아미드;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-N-프로필-프로피온아미드;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-플루오로-시클로부틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(2-시클로헥실-에틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤조니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-메틸-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(2-테트라히드로-피란-4-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-4-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤조니트릴;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-에톡시]-페닐]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(4-히드록시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-(에틸-메틸-아미노)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-메톡시-시클로부틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤조니트릴;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메틸설포닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-에틸-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-프로필-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-벤질-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(피리미딘-4-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-2,2-디메틸-프로피오니트릴;
    시스-2-[[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-2-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-4-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(테트라히드로-퓨란-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리미딘-2-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[[1-[(5-시아노-2-메톡시-페닐)-메틸]-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-4-메톡시-벤조니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-1-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-(3-메톡시-3-메틸-부틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[[8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드;
    시스-3-[[8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-벤즈아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(2-메틸설포닐-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(테트라히드로-퓨란-2-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-벤질-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-벤질-8-디메틸아미노-1-에틸-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-[2-(메틸설피닐)-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(2R)-2-히드록시-프로필]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(2S)-2-히드록시-프로필]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(테트라히드로-퓨란-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-에틸-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-8-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[[8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-4-메톡시-벤조니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-1-에틸-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[2-(1-메톡시-시클로부틸)-에틸]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-[3-(메톡시메틸옥시)-페닐]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-[4-(메톡시메틸옥시)-페닐]-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-프로피온산;
    시스-3-[8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    시스-2-[[1-(시클로부틸-메틸)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]-메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스테르;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1-(3-메틸-부-2-테닐)-8-페닐-1,3-디아자-스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[(3-메틸설파닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[(3-브로모페닐)-메틸]-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]-데칸-2-온;
    시스-2-((8-(디메틸아미노)-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-8-(3-메톡시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-(4-메톡시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-((8-(디메틸아미노)-1-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조니트릴;
    시스-3-((8-(디메틸아미노)-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[[1-(2-히드록시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[4-[(8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트아미드;
    시스-8-메틸아미노-8-페닐-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1-(p-톨릴설포닐)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[4-[(8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(4-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 벤질 에스테르;
    시스-3-[[1-(2-히드록시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-[[1-(2-히드록시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1H-이미다졸-1-일)-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    시스-2-[4-[[8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트아미드;
    시스-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-[[1-(2-히드록시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
    시스-2-[4-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-8-디메틸아미노-3-[[1-(2-히드록시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[4-[[1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트아미드;
    시스-1-(시클로부틸-메틸)-3-[[1-(2-히드록시-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸]-8-메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-2-[4-[[1-(시클로부틸-메틸)-8-메틸아미노-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일]-메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트아미드;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[2-(1H-이미다졸-1-일)-에틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리미딘-2-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(2-피리미딘-5-일-에틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-에틸-3-[(4-메틸설포닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-(1-메틸-1-페닐-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(1-페닐-시클로프로필)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1,3-비스[(2-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(3-메틸설포닐-페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-3-(1-메틸-1-페닐-에틸)-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-[(3-시클로프로필-페닐)-메틸]-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일-메틸)-8-디메틸아미노-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-1-[(1-히드록시-시클로부틸)-메틸]-8-페닐-3-(1-페닐-시클로프로필)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-4-[[8-디메틸아미노-3-[(2-메톡시페닐)-메틸]-2-옥소-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-1-일]-메틸]-벤조니트릴;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(2-메톡시페닐)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-4-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-2-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-(피리딘-3-일-메틸)-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[[2-(4-메틸-피페리진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(2-피페리딘-1-일-피리딘-4-일)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-3-[(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-메틸]-8-페닐-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온;
    시스-8-디메틸아미노-8-페닐-3-[(2-피페리진-1-일-피리딘-4-일)-메틸]-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-온.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의, 통증 치료에 대한 사용.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물을 포함하는 의약.
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