BR112018014301B1 - Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano - Google Patents

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Abstract

derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano a invenção se refere a derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano, sua preparação e seu uso em medicina, particularmente no tratamento de dor.

Description

[001] A invenção se refere a derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro- [4,5] -decano, sua preparação e utilização na medicina, particularmente em vários distúrbios neurológicos, incluindo, sem limitação, dor, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios neuropsiquiátricos, abuso/dependência de substâncias.
[002] Os receptores opioides são um grupo de receptores acoplados à proteína Gi/o que são amplamente distribuídos no corpo humano. Os receptores opioides são atualmente subdivididos em quatro classes principais, ou seja, os três receptores opioides clássicos, o receptor mu-opioide (MOP), o receptor kappa-opioide (KOP) e o receptor delta-opioide (DOP), bem como o receptor do tipo receptor opioide (ORL-1), que foi descoberto mais recentemente com base na sua alta homologia com os ditos receptores opioides clássicos. Após a identificação do ligante endógeno do receptor ORL-1, conhecido como nociceptina/orfanina FQ, um peptídeo altamente básico de 17 aminoácidos isolado de extratos de tecidos em 1995, o receptor ORL-1 foi renomeado como "receptor de peptídeo opioide nociceptina" e abreviado como "receptor NOP".
[003] Os receptores opioides clássicos (MOP, KOP e DOP), bem como o receptor NOP, são amplamente distribuídos/expressos no corpo humano, inclusive no cérebro, na medula espinhal, nos neurônios sensoriais periféricos e no trato intestinal, em que o padrão de distribuição difere entre as diferentes classes de receptores.
[004] A nociceptina atua no nível molecular e celular da mesma maneira que os opioides. No entanto, seus efeitos farmacológicos às vezes diferem e até se opõem àqueles dos opioides. A ativação do receptor de NOP se traduz numa farmacologia complexa da modulação de dor que, dependendo da via de administração, do modelo de dor e das espécies envolvidas, leva à atividade pronociceptiva ou antinociceptiva. Além disso, o sistema receptor NOP é regulado sob condições de dor crônica. Verificou-se que a administração sistêmica de agonistas seletivos do receptor de NOP exerce uma analgesia potente e eficaz em modelos de primatas não humanos de dor aguda e inflamatória na ausência de efeitos colaterais. Foi demonstrado que a ativação de receptores NOP é desprovida de efeitos de reforço, mas inibe a recompensa mediada por opioides em roedores e primatas não humanos (Review: Schroeder et al, Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800, e referências no mesmo).
[005] Além do envolvimento do receptor de NOP na nocicepção, resultados de experimentos preclínicos sugerem que os agonistas do receptor NOP podem ser úteis, entre outros, no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos (Witkin et al, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Notavelmente, o receptor DOP também está implicado para modular não apenas a dor, mas também os distúrbios neuropsiquiátricos (Mabrouk et al, 2014; Pradhan et al., 2011).
[006] Os opioides fortes que atuam no sítio do receptor MOP são amplamente usados no tratamento de dor aguda e crônica moderada a grave. No entanto, a janela terapêutica de opioides fortes é limitada por efeitos colaterais graves, como náuseas e vômitos, constipação, tontura, sonolência, depressão respiratória, dependência física e abuso. Além disso, sabe-se que os agonistas de receptores MOP mostram apenas eficácia reduzida em condições de dor crônica e neuropática.
[007] Sabe-se que alguns dos efeitos colaterais mencionados acima de opioides fortes são mediados pela ativação de receptores opioides clássicos dentro do sistema nervoso central. Além disso, os receptores opioides periféricos, quando ativados, podem inibir a transmissão de sinais nociceptivos mostrados em estudos clínicos e em animais (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
[008] Dessa forma, para evitar efeitos adversos mediados pelo SNC após administração sistêmica, uma abordagem tem sido fornecer ligantes do receptor opioide restringidos perifericamente que não atravessam facilmente a barreira hematoencefálica e, portanto, se distribuem fracamente no sistema nervoso central (consulte, por exemplo, WO 2015/192039). Tais compostos de atuação periférica podem combinar analgesia eficaz com efeitos colaterais limitados.
[009] Outra abordagem tem sido fornecer compostos que interajam com o receptor NOP e com o receptor MOP. Tais compostos foram descritos, por exemplo, nos documentos WO 2004/043967, WO 2012/013343 e WO 2009/118168.
[010] Uma outra abordagem tem sido fornecer analgésicos de receptores multiopioides que modulam mais do que um dos subtipos de receptores opioides para fornecer analgesia aditiva ou sinergística e/ou efeitos colaterais reduzidos como responsabilidade por abuso ou tolerância.
[011] Por um lado, seria desejável fornecer analgésicos que atuam seletivamente no sistema de receptor NOP, mas menos pronunciados no sistema clássico de receptores opioides, especialmente no sistema de receptor MOP, enquanto que seria desejável distinguir entre atividade nervosa central e atividade nervosa periférica. Por outro lado, seria desejável fornecer analgésicos que atuam no sistema de receptor NOP e também, num grau equilibrado, no sistema de receptor MOP, enquanto que seria desejável distinguir entre atividade nervosa central e atividade nervosa periférica.
[012] Existe uma necessidade de medicamentos que sejam eficazes no tratamento da dor e que tenham vantagens em comparação com os compostos da técnica anterior. Quando possível, tais medicamentos devem conter uma dose tão pequena de ingrediente ativo que possa ser assegurada terapia contra dor satisfatória sem a ocorrência de eventos adversos emergentes do tratamento intolerável.
[013] É um objetivo da invenção fornecer compostos farmacologicamente ativos, de preferência, analgésicos que tenham vantagens em comparação com a técnica anterior.
[014] Esse objetivo foi alcançado pela matéria das reivindicações da patente.
[015] Um primeiro aspecto da invenção se refere a derivados de 8-amino- 2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano de acordo com a fórmula geral (I)
[016] em que
[017] R1 e R2 independentemente um do outro significam
[018] -H;
[019] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - OCH3, -CN e -CO2CH3;
[020] uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN e -CO2CH3; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; ou
[021] uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN e -CO2CH3; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído;
[022] ou
[023] R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel e significam -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ou -(CH2)2- NRA-(CH2)2-, em que RA significa -H ou -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -I;
[024] de preferência, com a condição de que R1 e R2 não significam simultaneamente -H;
[025] R3 significa
[026] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída;
[027] uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído;
[028] uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído;
[029] uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de arila com 6 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído; ou
[030] uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído;
[031] R4 significa
[032] -H;
[033] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida -C1-C6-alquila é opcionalmente conectada via -C(=O)-, -C(=O)O- ou -S(=O)2-;
[034] uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído; ou em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ou -S(=O)2-;
[035] uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído; ou em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ou - S(=O)2-;
[036] uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de arila com 6 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído; ou em que a referida parte de arila com 6 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C(=O)-, -C(=O)O-, - C(=O)O-CH2- ou -S(=O)2-; ou
[037] uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído; ou em que a referida parte de heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ou -S(=O)2-;
[038] R5 significa
[039] -H;
[040] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída;
[041] uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído;
[042] uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído; ou
[043] uma parte de acordo com a fórmula geral (X);
[044] R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 independentemente um do outro significam -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ou -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída;
[045] em que "mono ou polissubstituído(a)" significa que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, - C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1- 30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6- C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, - NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 e -S(=O)2NR21R22;
[046] em que
[047] R21, R22 e R23 independentemente um do outro significam
[048] -H;
[049] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, - NH2 e -O-C1-C6-alquila;
[050] uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila;
[051] uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila;
[052] uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de arila com 6 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila;
[053] uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila; 21 22 21 22 21 22 21 22 23
[054] ou R e R em -C(=O)NR R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR - (CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 ou -S(=O)2NR21R22 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel e significam -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; ou -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, em que RB significa -H ou -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -I;
[055] ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[056] De preferência, a arila inclui, sem limitação, fenila e naftila. De preferência, a heteroarila inclui, sem limitação, -1,2-benzodioxol, -pirazinila, - piridazinila, -piridinila, -pirimidinila, -tienila, -imidazolila, -benzimidazolila, -tiazolila, -1,3,4-tiadiazolila, -benzotiazolila, -oxazolila, -benzoxazolila, -pirazolila, - quinolinila, -isoquinolinila, -quinazolinila, -indolila, -indolinila, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, -imidazo[1,2-a]pirazinila ou -1H-pirrolo[2,3-b]piridinila. De preferência, a cicloalquila inclui, sem limitação, -ciclopropila, -ciclobutila, - ciclopentila e -ciclohexila. De preferência, a heterocicloalquila inclui, sem limitação, -aziridinila, -azetidinila, -pirrolidinila, -piperidinila, -piperazinila, - morfolinila, -sulfamorfolinila, -oxiridinila, -oxetanila, -tetraidropiranila e -piranila.
[057] Quando uma parte é conectada via um grupo assimétrico tal como - C(=O)O- ou -C(=O)O-CH2-, o referido grupo assimétrico pode ser disposto em qualquer direção. Por exemplo, quando R4 é conectado à estrutura nuclear via - C(=O)O-, a disposição pode ser R4-C(=O)O-núcleo ou núcleo-C(=O)O-R4.
[058] Em modalidades preferenciais do composto de acordo com a 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 invenção, R , R , R , R , R , R , R , R , R e R independentemente um do outro significam -H, -F, -OH ou -C1-C6-alquila; de preferência, -H.
[059] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R1 significa -H; e R2 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída. De preferência, R1 significa -H e R2 significa -CH3.
[060] Em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R1 significa -CH3; e R2 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída. De preferência, R1 significa -CH3 e R2 significa -CH3.
[061] Ainda em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel e significam -(CH2)3-6-. De preferência, R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel e significam -(CH2)3-.
[062] Ainda em outra modalidade preferencial,
[063] - R1 significa -H ou -CH3; e
[064] - R2 significa uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -CH2-, não substituída; de preferência, - CH2-cicloalquila, -CH2-ciclobutila ou -CH2-ciclopentila; ou R2 significa uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -CH2-, não substituído; de preferência, -CH2-oxetanila ou -CH2- tetraidrofuranila.
[065] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R3 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída. De preferência, R3 significa -C1-C6- alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -OCH3.
[066] Em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R3 significa uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída, opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído. Numa modalidade preferencial, R3 significa -fenila não substituída, mono ou polissubstituída. Com mais preferência, R3 significa -fenila não substituída, mono ou dissubstituída por - F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 ou -OCH2OCH3, de preferência, -F. Em outra modalidade preferencial, R3 significa -benzila não substituída, mono ou poli- ssubstituída. Com mais preferência, R3 significa -benzila não substituída, mono ou dissubstituída por -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 ou -OCH2OCH3, de preferência, -F.
[067] Ainda em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R3 significa uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída. De preferência, R3 significa -tienila ou - piridinila, em cada caso, não substituída, mono ou polissubstituída. Com mais preferência, R3 significa -tienila, -piridinila, -imidazolila ou benzimidazolila, em cada caso não substituída ou monossubstituída por -F, -Cl ou -CH3.
[068] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R4 significa -H.
[069] Em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R4 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída. De preferência, R4 significa -C1-C6- alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -F, - Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-C1-C4-alquila, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O- (CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)NHC1-C4-alquileno-CN, -C(=O)NHC1-C4-alquileno-O-C1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2; -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; ou por -C(=O)NR21R22 em que R21 e R22 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados formam um anel e significam -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ou -(CH2)2-NRB- (CH2)2-, em que RB significa -H ou -C1-C6-alquila; ou por -C(=O)NH-cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -F, -Cl, -Br, -I, -CN ou -OH; ou por -C(=O)NH- heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -F, -Cl, -Br, -I, -CN ou -OH. Com mais preferência, R4 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -O-C1-C4-alquila ou -C(=O)N(C1-C4-alquila)2.
[070] Ainda em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R4 significa uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído. De preferência, R4 significa uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -CH2- ou -CH2CH2-. Com mais preferência, R4 significa uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -CH2- ou -CH2CH2-.
[071] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R4 significa uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -C1-C6- alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído. De preferência, R4 significa uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou poli- ssubstituída; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é conectada via -CH2- ou -CH2CH2-. Com mais preferência, R4 significa -oxetanila, - tetraidrofuranila ou -tetraidropiranila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, - O-C1-C4-alquila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4- alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida -oxetanila, -tetraidrofuranila ou -tetraidropiranila é conectada via - CH2- ou -CH2CH2-.
[072] Ainda em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R4 significa uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de arila com 6 a 14 membros é conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído. De preferência, R4 significa -fenila, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida -fenila é conectada via - CH2- ou -CH2CH2-. Com mais preferência, R4 significa -fenila, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4- alquila, -O-C1-C4-alquila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, - C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e - S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida -fenila é conectada via -CH2- ou - CH2CH2-.
[073] Numa modalidade preferencial adicional do composto de acordo com a invenção, R4 significa uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida parte de heteroarila com 5 a 14 membros é conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído. De preferência, R4 significa uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; em que a referida -fenila é conectada via -CH2- ou -CH2CH2-. Com mais preferência, R4 significa -piridinila, -pirimidinila, -pirazinila ou - pirazolinila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida - piridinila, -pirimidinila, -pirazinila ou -pirazolinila é conectada via -CH2- ou - CH2CH2-.
[074] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R5 significa -H.
[075] Em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R5 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila. Depreferência, R5 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O- C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)NH2, - C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila ou - S(=O)2C1-C4-alquila.
[076] Com mais preferência,
[077] (i) R5 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O- C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -S(=O)C1-C4- alquila ou -S(=O)2C1-C4-alquila; ou
[078] (ii) R5 significa -C3-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, monossubstituída por -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, ou - C(=O)N(C1-C4-alquila)2.
[079] Em outra modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R5 significa uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -C1-C4-alquil-OH, - O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -NH2, -NHC1-C4-alquila, N(C1-C4-alquil)2, -NHC(=O)-C1C4-alquila, - N(C1-C4-alquil)C(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído.
[080] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R5 significa uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -C1-C4-alquil-OH, - O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -NH2, -NHC1-C4-alquila, N(C1-C4-alquila)2, -NHC(=O)-C1C4-alquila, - N(C1-C4-alquil)C(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído. De preferência, R5 significa -oxetanila, - tetraidrofuranila, -tetraidropiranila, -piperidinila, -piperazinila, -morfolinila ou - tiomorfolinila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida - oxetanila, -tetraidrofuranila, -tetraidropiranila, -piperidinila, -piperazinila, - morfolinila ou -tiomorfolinila é conectada via -CH2- ou -CH2CH2-.
[081] Numa modalidade preferencial do composto de acordo com a invenção, R5 significa
[082] -H;
[083] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, - OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4-alquila, -NH2, -NH- C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquila)2, -NHC(=O)-C1-C4-alquila, -NH-S(=O)2C1-C4- alquila; ou
[084] com 3 a 12 membros cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, - OH, -C1-C4-alquila, -C1-C4-alquil-OH, -NH2, -NH-C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquil)2, -NHC(=O)-C1-C4-alquila, -NHS(=O)2-C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -O- (CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, - C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4-alquila, -fenila, -C(=O)-fenila, - C(=O)-piridila, -tiazolila, -N-metildiazolila, -piridila, -pirimidinila, e -piridazinila; em que a referida parte de cicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; ou
[085] heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, - OH, -C1-C4-alquila, -C1-C4-alquil-OH, -NH2, -NH-C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquila )2, -NHC(=O)-C1-C4-alquila, -NHS(=O)2-C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -O- (CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, - C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquil)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4-alquila, -fenila, -C(=O)-fenila, -C(=O)-piridila, - tiazolila, -N-metildiazolila, -piridila, -pirimidinila, e -piridazinila; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via - C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído.
[086] Em modalidades preferenciais, o composto de acordo com a invenção tem uma estrutura de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (II- A) a (VIII-C):
[087] em que, em cada caso
[088] R1, R2, R3, R4, e R5 são conforme definido acima,
[089] RC significa -H, -OH, -F, -CN ou -C1-C4-alquila; de preferência, -H ou -OH;
[090] RD significa -H ou -F;
[091] ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[092] De preferência, nos compostos de acordo com a fórmula geral (I) ou qualquer um dos compostos de acordo com fórmulas gerais (II-A) a (VIII-C), R5 é selecionado do grupo que consiste em:
[093] Numa modalidade particularmente preferencial do composto de acordo com a invenção
[094] R1 significa -H ou -CH3;
[095] R2 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada, não substituída;
[096] R3 significa -fenila, -tienila ou -piridinila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, - C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 e SO2CH3; ou
[097] R4 significa
[098] -H;
[099] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, - S(=O)2-C1-C4-alquila e -O-C1-C4-alquila;
[0100] cicloalquila com 3 a 6 membros, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, e -O-C1-C4-alquila, em que a referida cicloalquila com 3 a 6 membros é conectada via -C1-C6-alquileno;
[0101] heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, e -O-C1-C4-alquila; em que a referida heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, não substituída ou substituída por =O;
[0102] arila com 6 a 14 membros, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, e -O-C1-C4-alquila; em que a referida arila com 6 a 14 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6- alquileno- ou -S(=O)2-;
[0103] R5 significa
[0104] -H;
[0105] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, - OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4-alquila, -NH2, -NH- C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquila )2, -NHC(=O)-C1-C4-alquila, -NH-S(=O)2C1-C4- alquila; ou
[0106] heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, - OH, -C1-C4-alquila, -NH2, -NH-C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquila )2, -NHC(=O)-C1- C4-alquila, -NHS(=O)2-C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O- (CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)C1-C4-alquila, - C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4- alquila, -S(=O)2C1-C4-alquila, -fenila, -C(=O)-fenila, -C(=O)-piridila, -piridila, - pirimidinila e -piridazinila; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; e 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
[0107] R , R , R , R , R , R , R , R , R e R significam -H.
[0108] Numa modalidade particularmente preferencial do composto de acordo com a invenção
[0109] R1 significa -H ou -CH3; e/ou
[0110] R2 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada, não substituída; de preferência, R2 significa -CH3 ou -CH2CH3; com mais preferência, R1 e R2 ambos significam -CH3; e/ou
[0111] R3 significa -fenila, -tienila ou -piridinila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, - C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 e SO2CH3; de preferência,, R3 significa -fenila, -tienila ou -piridinila, em cada caso não substituída ou substituída por -F; com mais preferência, R3 significa fenila, não substituída; e/ou
[0112] R4 significa
[0113] -H;
[0114] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH e -O-C1- C4-alquila; ou
[0115] cicloalquila com 3 a 6 membros, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH e -O-C1-C4-alquila, em que a referida cicloalquila com 3 a 6 membros é conectada via -C1-C6-alquileno; de preferência, R4 significa cicloalquila com 3 a 6 membros, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, e -O-C1- C4-alquila, em que a referida cicloalquila com 3 a 6 membros é conectada via - CH2- ou -CH2CH2-; com mais preferência, R4 significa -ciclobutila, não substituída ou monossubstituída por -OH, em que a referida -ciclobutila é conectada via -CH2- ;
[0116] R5 significa
[0117] -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, - O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; de preferência, R5 significa -C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou monossubstituída por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1- 30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1- C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila ou -S(=O)2C1-C4-alquila; ou
[0118] heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, - C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros é opcionalmente conectada via -C1-C6-alquileno-, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; de preferência, R5 significa -oxetanila, -tetraidrofuranila, - tetraidropiranila, -piperidinila, -piperazinila, -morfolinila ou -tiomorfolinila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentes uns dos outros selecionados do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, - C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4- alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a referida -oxetanila, -tetraidrofuranila, - tetraidropiranila, -piperidinila, -piperazinila, -morfolinila ou -tiomorfolinila é conectada via -CH2- ou -CH2CH2-; e 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
[0119] R , R , R , R , R , R , R , R , R e R significam -H.
[0120] Compostos preferenciais de acordo com a invenção são selecionados do grupo que consiste em:
[0121] e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
[0122] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, "- C1-C4-alquila", "-C1-C6-alquila" e quaisquer outros resíduos de alquila podem ser lineares ou ramificados, saturados ou insaturados. Alquila saturada linear inclui metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila e n-hexila. Exemplos de alquila saturada ramificada incluem, sem limitação, iso-propila, sec-butila e terc-butila. Exemplos de alquila insaturadas lineares incluem, sem limitação, vinila, propenila, alila e propargila.
[0123] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, "- C1-C4-alquila", "-C1-C6-alquila" e quaisquer outros resíduos de alquila podem ser não substituídos, mono ou polissubstituídos. Exemplos de alquila substituída incluem, sem limitação, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, - CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, - CH2C(CH3)2C(=O)NH2 e -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
[0124] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, "- C1-C6-alquileno-", "-C1-C4-alquileno" e qualquer outro resíduo de alquileno pode ser não substituído, mono ou polissubstituído. Exemplos de alquileno saturados incluem, sem limitação, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, - CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- e - C(CH3)2CH2CH2-. Exemplos de alquileno insaturado incluem, sem limitação, - CH=CH-, -C=C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, - CH2CH=CH-, - CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CEC-.
[0125] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, "- C1-C6-alquileno-", "-C1-C4-alquileno" e qualquer outro resíduo de alquileno pode ser não substituído, mono ou polissubstituído. Exemplos de -C1-C6-alquileno- substituído incluem, sem limitação, -CHF-, -CF2-, -CHOH- e -C(=O)-.
[0126] De acordo com a invenção, partes podem ser conectadas via -C1- C6-alquileno-, isto é, as partes podem não ser diretamente ligadas à estrutura nuclear do composto de acordo com a fórmula geral (I), mas podem ser conectadas à estrutura nuclear do composto de acordo com a fórmula geral (I) ou sua periferia via um ligante de -C1-C6-alquileno-.
[0127] De acordo com a invenção, "parte de cicloalquila com 3 a 12 membros" significa uma parte não aromática, monocíclica, bicíclica ou tricíclica que compreende 3 a 12 átomos de carbono em anel, mas nenhum heteroátomos no anel. Exemplos de partes de cicloalquila com 3 a 12 membros saturada preferencial de acordo com a invenção incluem, sem limitação, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano e decalina. Exemplos de parte de cicloalquila com 3 a 12 membros insaturada preferencial de acordo com a invenção incluem, sem limitação, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno e 1,4- ciclohexadieno. A parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, que é ligada ao composto de acordo com a invenção, na sua periferia pode opcionalmente ser condensada com uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída. Sob estas circunstâncias, o átomos de anel das partes condensadas não estão incluídos nos 3 a 12 átomos de anel da parte de cicloalquila com 3 a 12 membros. Exemplos de partes de cicloalquila com 3 a 12 membros condensadas com partes de heterocicloalquila com 3 a 12 membros incluem, sem limitação, octaidro-1H-indol, decaidroquinolina, decaidroisoquinolina, octaidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina e decaidroquinoxalina, que, em cada caso, são conectada via parte de cicloalquila com 3 a 12 membros. Exemplos de partes de cicloalquila com 3 a 12 membros condensadas com partes de arila com 6 a 14 membros incluem, sem limitação, 2,3-diidro-1H-indeno e tetralina, que, em cada caso, são conectadas via parte de cicloalquila com 3 a 12 membros. Exemplos de partes de cicloalquila com 3 a 12 membros condensadas com partes de heteroarila com 5 a 14 membros incluem, sem limitação, 5,6,7,8- tetraidroquinolina e 5,6,7,8-tetraidroquinazolina, que, em cada caso, são conectadas via parte de cicloalquila com 3 a 12 membros.
[0128] De acordo com a invenção, a parte de cicloalquila com 3 a 12 membros pode opcionalmente ser conectada via -C1-C6-alquileno-, isto é, a parte de cicloalquila com 3 a 12 membros pode não ser diretamente ligada ao composto de acordo com a fórmula geral (I), mas pode ser conectadas ao mesmo via um ligante de -C1-C6-alquileno-. Exemplos incluem, sem limitação, -CH2-ciclopropila, -CH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila, -CH2-ciclohexila, -CH2CH2-ciclopropila, - CH2CH2-ciclobutila, -CH2CH2-ciclopentila e -CH2CH2-ciclohexila.
[0129] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, a parte de cicloalquila com 3 a 12 membros pode ser não substituída, mono ou polissubstituída. Exemplos de partes de cicloalquila com 3 a 12 membros substituídas incluem, sem limitação, -CH2-1-hidróxi-ciclobutila.
[0130] De acordo com a invenção, "parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros" significa uma parte não aromática, monocíclica, bicíclica ou tricíclica que compreende 3 a 12 átomos de anel, em que cada ciclo compreende independentemente um do outro 1, 2, 3, 4 ou mais heteroátomos independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, enquanto que enxofre pode ser oxidado (S(=O) ou (S(=O)2), enquanto que os átomos de anel restantes são átomos de carbono, e enquanto que sistemas bicíclicos ou tricíclicos podem compartilhar heteroátomo comum (ou heteroátomos comuns). Exemplos de partes de heterocicloalquila com 3 a 12 membros saturada preferencial de acordo com a invenção incluem, sem limitação, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, triazolidina, tetrazolidina, oxiran, oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, tiirano, tietano, tetraidrotiofeno, diazepano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, morfolina, tiomorfolina. Exemplos de parte de partes de heterocicloalquila com 3 a 12 membros insaturada preferencial de acordo com a invenção incluem, sem limitação, oxazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, tiazolina, isotiazolina e diidropirano. A parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, que é ligada ao composto de acordo com a invenção, na sua periferia pode opcionalmente ser condensada com uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída. Sob estas circunstâncias, o átomos de anel das partes condensadas não estão incluídos nos 3 a 12 átomos de anel das partes de heterocicloalquila com 3 a 12 membros. Exemplos de partes de heterocicloalquila com 3 a 12 membros condensadas com partes de cicloalquila com 3 a 12 membros incluem, sem limitação, octaidro-1H-indol, decaidroquinolina, decaidroisoquinolina, octaidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina e decaidroquinoxalina, que, em cada caso, são conectadas via parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros. Um exemplo de uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros condensada com uma parte de arila com 6 a 14 membros inclui, sem limitação, 1,2,3,4-tetraidroquinolina, que é conectada via parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros. Um exemplo de uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros condensada com a partes de heteroarila com 5 a 14 membros inclui, sem limitação, 5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que é conectada via parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros.
[0131] De acordo com a invenção, a parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros pode opcionalmente ser conectada via -C1-C6-alquileno-, isto é, a parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros pode não ser diretamente ligada ao composto de acordo com a fórmula geral (I), mas pode ser conectada ao mesmo via um ligante de -C1-C6-alquileno-. O referido ligante pode ser conectado a um átomo de anel de carbono ou a um heteroátomo de anel da parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros. Exemplos incluem, sem limitação, -CH2- oxetano, -CH2-pirrolidina, -CH2-piperidina, -CH2-morfolina, -CH2CH2-oxetano, - CH2CH2-pirrolidina, -CH2CH2-piperidina e -CH2CH2-morfolina.
[0132] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, a parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros pode ser não substituída, mono ou polissubstituída. Exemplos de partes de heterocicloalquila com 3 a 12 membros substituída incluem, sem limitação, 2-carboxamido-N-pirrolidinila-, 3,4- dihidroxi-N-pirrolidinila, 3-hidróxi-N-pirimidinila, 3,4-dihidroxi-N-pirimidinila, 3-oxo- N-piperazinila, dióxido de -tetraidro-2H-tiopiranila e dióxido de tiomorfolinila.
[0133] De acordo com a invenção, "parte de arila com 6 a 14 membros" significa uma parte aromática, monocíclica, bicíclica ou tricíclica que compreende 6 a 14 átomos de carbono de anel, mas nenhum heteroátomo no anel. Exemplos de preferencial partes de arila com 6 a 14 membros de acordo com a invenção incluem, sem limitação, benzeno, naftaleno, antraceno e fenantreno. A parte de arila com 6 a 14 membros, que é ligada ao composto de acordo com a invenção, na sua periferia pode opcionalmente ser condensada com uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída. Sob estas circunstâncias, o átomos de anel das partes condensadas não estão incluídos nos 6 a 14 átomos de carbono de anel das partes de heterocicloalquila com 6 a 14 membros. Exemplos de partes de arila com 6 a 14 membros condensada com partes de cicloalquila com 3 a 12 membros incluem, sem limitação, 2,3-diidro-1H-indeno e tetralina, que, em cada caso, são conectadas via parte de arila com 6 a 14 membros. Um exemplo de uma parte de arila com 6 a 14 membros condensada com uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros inclui, sem limitação, 1,2,3,4-tetraidroquinolina, que é conectada via parte de arila com 6 a 14 membros. Exemplos de partes de arila com 6 a 14 membros condensada com partes de heteroarila com 5 a 14 membros incluem, sem limitação, quinolina, isoquinolina, fenazina e fenoxacina, que, em cada caso, são conectadas via parte de arila com 6 a 14 membros.
[0134] De acordo com a invenção, a parte de arila com 6 a 14 membros pode opcionalmente ser conectada via -C1-C6-alquileno-, isto é, a parte de arila com 6 a 14 membros pode não ser diretamente ligada ao composto de acordo com a fórmula geral (I), mas pode ser conectada ao mesmo via um ligante de -C1- C6-alquileno-. O referido ligante pode ser conectado a um átomo de anel de carbono ou a um heteroátomo de anel da parte de arila com 6 a 14 membros. Exemplos incluem, sem limitação, -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5 e -CH=CH-C6H5.
[0135] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, a parte de arila com 6 a 14 membros pode ser não substituída, mono ou polissubstituída. Exemplos de partes de arila com 6 a 14 membros substituída incluem, sem limitação, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-metoxifenila e 3- metoxifenila.
[0136] De acordo com a invenção, "parte de heteroarila com 5 a 14 membros" significa uma parte aromática, monocíclica, bicíclica ou tricíclica que compreende 6 a 14 átomos de anel, em que cada ciclo compreende independentemente um do outro 1, 2, 3, 4 ou mais heteroátomos independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, enquanto que os átomos de anel restantes são átomos de carbono, e enquanto que sistemas bicíclicos ou tricíclicos podem compartilhar heteroátomo comum (ou heteroátomos). Exemplos de partes de heteroarila com 5 a 14 membros preferenciais de acordo com a invenção incluem, sem limitação, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolicina, 9H- cinolicina, 1,8-naftiridina, purina, imidazo[1,2-a]pirazina e pteridina. A parte de heteroarila com 5 a 14 membros, que é ligada ao composto de acordo com a invenção, na sua periferia pode opcionalmente ser condensada com uma parte de cicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; e/ou por uma parte de arila com 6 a 14 membros, não substituída, mono ou polissubstituída. Sob estas circunstâncias, o átomos de anel das partes condensadas não estão incluídos nos 6 a 14 átomos de carbono de anel das partes de heterocicloalquila com 6 a 14 membros. Exemplos de partes de heteroarila com 5 a 14 membros condensadas com partes de cicloalquila com 3 a 12 membros incluem, sem limitação, 5,6,7,8-tetraidroquinolina e 5,6,7,8- tetraidroquinazolina, que, em cada caso, são conectadas via parte de heteroarila com 5 a 14 membros. Um exemplo de uma parte de heteroarila com 5 a 14 membros condensada com uma parte de heterocicloalquila com 3 a 12 membros inclui, sem limitação, 5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que é conectada via parte de heteroarila com 5 a 14 membros. Exemplos de partes de heteroarila com 5 a 14 membros condensadas com partes de arila com 6 a 14 membros incluem, sem limitação, quinolina, isoquinolina, fenazina e fenoxacina, que, em cada caso, são conectadas via parte de heteroarila com 5 a 14 membros.
[0137] De acordo com a invenção, a parte de heteroarila com 5 a 14 membros pode opcionalmente ser conectada via -C1-C6-alquileno-, isto é, a parte de heteroarila com 5 a 14 membros pode não ser diretamente ligada ao composto de acordo com a fórmula geral (I), mas pode ser conectada ao mesmo via um ligante de -C1-C6-alquileno-. O referido ligante pode ser conectado a um átomo de anel de carbono ou a um heteroátomo de anel da parte de heteroarila com 5 a 14 membros. Exemplos incluem, sem limitação, -CH2-oxazol, -CH2-isoxazol, -CH2- imidazol, -CH2-piridina, -CH2-pirimidina, -CH2-piridazina, -CH2CH2-oxazol, - CH2CH2-isoxazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridina, -CH2CH2-pirimidina e - CH2CH2-piridazina.
[0138] De acordo com a invenção, exceto se estabelecido de outra forma, a parte de heteroarila com 5 a 14 membros pode ser não substituída, mono ou polissubstituída. Exemplos de partes de heteroarila com 5 a 14 membros incluem, sem limitação, 2-metoxi-4-piridinila, 2-metoxi-5-piridinila, 3-metoxi-4-piridinila, 3- metoxi-6-piridinila, 4-metoxi-2-piridinila, 2-metilsulfonil-5-piridinila, 3-metilsulfonil-6- piridinila, 3-metoxi-6-piridazinila, 2-nitrilo-5-pirimidinila, 4-hidróxi-2-pirimidinila, 4- metoxi-pirimidinila e 2-metoxi-6-pirazinila.
[0139] De preferência, os compostos de acordo com a invenção têm uma estrutura de acordo com a fórmula geral (I')
[0140] em que R1 a R5, R10 a R20 são conforme definido acima, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0141] Numa modalidade preferencial, o excesso do cis-isômero assim designado é ao menos 50% de, com mais preferência ao menos 75% de, ainda com mais preferência ao menos 90% de, com máxima preferência ao menos 95% de e, em particular, ao menos 99% de.
[0142] De preferência, os compostos de acordo com a invenção têm uma estrutura de acordo com a fórmula geral (IX)
[0143] em que
[0144] RC significa -H ou -OH;
[0145] R3 significa -fenila ou -3-fluorofenila;
[0146] R5 significa
[0147] C1-C6-alquila, linear ou ramificada, saturada, não substituída ou monossubstituída por -OH, -CN, -NH2, -NHC(=O)C1-C4-alquila, -NHS(=O)2-C1- C4-alquila ou -S(=O)2-C1-C4-alquila; ou
[0148] heterocicloalquila com 3 a 6 membros, saturada, não substituída ou substituída por -OH; em que a referida heterocicloalquila com 3 a 6 membros é opcionalmente conectada via -CH2- ou -(CH2)2-;
[0149] ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0150] De preferência, a heterocicloalquila com 3 a 6 membros é selecionada do grupo que consiste em oxetanila, tetraidrofuranila e tetraidropiranila.
[0151] Numa modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção estão na forma de bases livres.
[0152] Em outra modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são na forma dos sais fisiologicamente aceitáveis.
[0153] Para os propósitos da descrição, deve-se entender que um "sal" é qualquer forma do composto na qual assume uma forma iônica ou é carregada e é acoplada a um contraíon (um cátion ou ânion) ou está em solução. O termo também deve ser entendido como significando complexos do composto com outras moléculas e íons, em particular, complexos que são associados via interações iônicas. Sais preferenciais são fisiologicamente aceitáveis, em particular, sais fisiologicamente aceitáveis com ânions ou ácidos ou, também, um sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável.
[0154] Sais fisiologicamente aceitáveis com ânions ou ácidos são sais do composto particular em questão com ácidos inorgânicos ou orgânicos que são fisiologicamente aceitáveis, em particular quando usados sem seres humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis de ácidos particulares incluem, sem limitação, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido acético.
[0155] A invenção também inclui isômeros isotópicos de um composto de acordo com a invenção, em que ao menos um átomo do composto é substituído por um isótopo do respectivo átomo que é diferente do isótopo de ocorrência predominantemente natural, bem como quaisquer misturas de isômeros isotópicos de tal composto. Isótopos preferenciais são 2H (deutério), 3H (trítio), 13C e 14C.
[0156] Certos compostos de acordo com a invenção são úteis para modular uma resposta farmacodinâmica de um ou mais receptores opioides (mu, delta, kappa, NOP/ORL-1) central ou perifericamente, ou ambos. A resposta farmacodinâmica pode ser atribuída ao composto estimulando (agonizando) ou inibindo (antagonizando) o um ou mais receptores. Certos compostos de acordo com a invenção podem antagonizar um receptor opioide, enquanto também agonizam um ou mais outros receptores. Compostos de acordo com a invenção tendo atividade agonista podem ser agonistas completos ou agonistas parciais.
[0157] Como usado aqui, compostos que se ligam a receptores e imitam os efeitos reguladores de ligantes endógenos são definidos como "agonistas". Compostos que se ligam a um receptor, mas não produzem nenhum efeito regulador, mas, em vez disso, bloqueiam a ligação de ligantes ao receptor, são definidos como "antagonistas".
[0158] Em certas modalidades, os compostos de acordo com a invenção são agonistas no receptor mu opioide (MOP) e/ou kappa opioide (KOP) e/ou delta opioide (DOP) e/ou nociceptina opioide (NOP/ORL-1).
[0159] Os compostos de acordo com a invenção potencialmente se ligam aos receptores MOP e/ou KOP e/ou DOP e/ou NOP.
[0160] Os compostos de acordo com a invenção podem ser moduladores nos receptores MOP e/ou KOP e/ou DOP e/ou NOP e, portanto, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados/administrados para tratar, melhorar ou evitar a dor.
[0161] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção são agonistas de um ou mais receptores opioides. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção são agonistas dos receptores MOP e/ou KOP e/ou DOP e/ou NOP.
[0162] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção são antagonistas de um ou mais receptores opioides. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção são antagonistas dos receptores MOP e/ou KOP e/ou DOP e/ou NOP.
[0163] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção têm, (i) atividade agonista no receptor NOP; e (ii) atividade agonista num ou mais dos receptores MOP, KOP e DOP.
[0164] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção têm, (i) atividade antagonista no receptor NOP; e (ii) atividade agonista num ou mais dos receptores MOP, KOP e DOP.
[0165] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção têm, (i) atividade antagonista no receptor NOP; e (ii) atividade agonista num ou mais dos receptores MOP, KOP e DOP.
[0166] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com a invenção têm, (i) atividade antagonista no receptor NOP; e (ii) atividade antagonista num ou mais dos receptores MOP, KOP e DOP.
[0167] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista seletiva no receptor NOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção
[0168] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP;
[0169] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor KOP;
[0170] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor DOP;
[0171] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP;
[0172] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP; ou
[0173] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP.
[0174] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista equilibrada no receptor NOP bem como no receptor MOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção
[0175] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP;
[0176] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor KOP;
[0177] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor DOP;
[0178] - pode ser considerado como agonistas pan opioides, isto é, têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade agonista no receptor DOP;
[0179] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor KOP;
[0180] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor DOP; ou
[0181] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor MOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor KOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP.
[0182] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, o compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista equilibrada no receptor NOP bem como no receptor KOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção
[0183] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor KOP;
[0184] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade agonista no receptor MOP;
[0185] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade agonista no receptor DOP;
[0186] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP;
[0187] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor DOP; ou
[0188] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP.
[0189] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista equilibrada no receptor NOP bem como no receptor DOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção
[0190] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP;
[0191] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP;
[0192] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor KOP; ou
[0193] - têm atividade agonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP.
[0194] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista seletiva no receptor KOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção
[0195] - têm atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP;
[0196] - têm atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor NOP;
[0197] - têm atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor DOP;
[0198] - têm atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor NOP;
[0199] - têm atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP; ou
[0200] - têm atividade agonista no receptor KOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor NOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP.
[0201] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista no receptor MOP, atividade agonista no receptor KOP, e atividade antagonista no receptor DOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso periférico, os compostos de acordo com a invenção
[0202] - têm atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade antagonista no receptor DOP;
[0203] - têm atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade antagonista no receptor DOP bem como atividade agonista no receptor NOP;
[0204] - têm atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade antagonista no receptor DOP bem como atividade antagonista no receptor NOP; ou
[0205] - têm atividade agonista no receptor MOP bem como atividade agonista no receptor KOP bem como atividade antagonista no receptor DOP, nenhuma atividade significativa no receptor NOP.
[0206] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a invenção têm atividade agonista seletiva no receptor NOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a invenção
[0207] - têm atividade agonista significativa no receptor MOP;
[0208] - têm atividade agonista significativa no receptor KOP;
[0209] - têm atividade agonista significativa no receptor DOP;
[0210] - têm atividade agonista significativa no receptor MOP bem receptor KOP;
[0211] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP; ou
[0212] - têm atividade agonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP.
[0213] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptors do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a invenção têm atividade antagonista seletiva no receptor NOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a invenção
[0214] - têm atividade antagonista atividade significativa no receptor MOP;
[0215] - têm atividade antagonista atividade significativa no receptor KOP;
[0216] - têm atividade antagonista atividade significativa no receptor DOP;
[0217] - têm atividade antagonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP;
[0218] - têm atividade antagonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP; ou
[0219] - têm atividade antagonista no receptor NOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor DOP.
[0220] Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a invenção têm atividade antagonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP. Em algumas modalidades, de preferência, em relação a receptores do sistema nervoso central, os compostos de acordo com a invenção
[0221] - têm atividade antagonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP;
[0222] - têm atividade antagonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP;
[0223] - têm atividade antagonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor KOP; ou
[0224] - têm atividade antagonista no receptor NOP bem como atividade agonista no receptor DOP, mas nenhuma atividade significativa no receptor MOP bem como nenhuma atividade significativa no receptor KOP.
[0225] Para o propósito do relatório descritivo, "nenhuma atividade significativa" significa que a atividade (agonista/antagonista) do dado composto neste receptor é inferior por um fator de 1000 ou mais em comparação a sua atividade (agonista/antagonista) num ou mais dos outros receptores opioides.
[0226] Um aspecto adicional da invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção como medicamentos.
[0227] Um aspecto adicional da invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção para utilização no tratamento de dor. Um aspecto adicional da invenção se refere a um método de tratamento de dor compreendendo a administração de uma quantidade aliviadora de dor de um composto de acordo com a invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo, de preferência, a um ser humano. A dor é, de preferência, aguda ou crônica. A dor é, de preferência, nociceptiva ou neuropática.
[0228] Um aspecto adicional da invenção se refere aos compostos de acordo com a invenção para utilização no tratamento de distúrbios neurodegenerativos, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios neuropsiquiátricos e abuso/dependência de substâncias. Um aspecto adicional da invenção se refere a um método de tratamento de qualquer um dos distúrbios, doenças ou condições mencionados acima, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo, de preferência, a um ser humano.
[0229] Outro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica que contém um carreador fisiologicamente aceitável e ao menos um composto de acordo com a invenção.
[0230] De preferência, a composição de acordo com a invenção é sólida, líquida ou pastosa; e/ou contém o composto de acordo com a invenção numa quantidade de 0,001 a 99% em peso, de preferência, de 1,0 a 70% em peso, com base no peso total da composição.
[0231] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode opcionalmente conter aditivos adequados e/ou substâncias auxiliares e/ou opcionalmente ingredientes ativos adicionais.
[0232] Exemplos de carreadores, aditivos e/ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis adequadas são cargas, solventes, diluentes, colorantes e/ou aglutinantes. Estas substâncias são conhecidas pelos peritos na técnica (consulte H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
[0233] A composição farmacêutica de acordo com a invenção contém o composto de acordo com a invenção numa quantidade, de preferência, de 0,001 a 99% em peso, com mais preferência de 0,1 a 90% em peso, ainda com mais preferência de 0,5 a 80% em peso, com máxima preferência de 1,0 a 70% em peso e, em particular, de 2,5 a 60% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.
[0234] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é, de preferência, para administração sistêmica, tópica ou local, de preferência, para administração oral.
[0235] Outro aspecto da invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica que contém a composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[0236] Numa modalidade preferencial, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é produzida para administração duas vezes ao dia, para administração uma vez ao dia ou para administração com frequência menor do que uma vez ao dia. A administração é, de preferência, sistêmica, em particular, oral.
[0237] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada, por exemplo, como uma forma de dosagem líquida na forma de soluções de injeção, gotas ou sucos, ou como uma forma de dosagem semissólida na forma de grânulos, tabletes, péletes, emplastros, cápsulas, bandagens/bandagens em aspersão ou aerossóis. A escolha de substâncias auxiliares etc. e as quantidades das mesmas a serem usadas dependem da forma de administração a ser administrada oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal intramuscular, intranasal, bucal, retal ou localmente, por exemplo, à pele, à mucosa ou aos olhos.
[0238] Formas de dosagem farmacêutica na forma de tabletes, drágeas, cápsulas, grânulos, gotas, sucos e xaropes são adequadas para administração oral, e soluções, suspensões, preparações secas prontamente reconstituíveis e também aspersões são adequadas para administração parenteral, tópica e inalatórias. Compostos de acordo com a invenção num depósito, em forma dissolvida ou numa bandagem, opcionalmente com a adição de agentes que promovem a penetração através da pele, são preparações de administração percutânea adequadas.
[0239] A quantidade dos compostos de acordo com a invenção a ser administrada ao paciente varia dependendo do peso do paciente, do tipo de administração, da indicação e da gravidade da doença. geralmente, de 0,00005 mg/kg a 50 mg/kg, de preferência, de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de ao menos um composto de acordo com a invenção é administrado.
[0240] Outro aspecto da invenção se refere a um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção. Processos adequados para a síntese dos compostos de acordo com a invenção são conhecidos a princípio pelo versado na técnica.
[0241] São descritas abaixo vias de síntese preferenciais:
[0242] os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos através de diferentes vias de síntese. Dependendo da via de síntese, diferentes intermediários são preparados e, subsequentemente, adicionalmente reagidos.
[0243] Numa modalidade preferencial, a síntese dos compostos de acordo com a invenção procede através de uma via de síntese que compreende a preparação de um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIa):
[0244] em que R1, R2 e R3 são conforme definido acima.
[0245] Em outra modalidade preferencial, a síntese dos compostos de acordo com a invenção procede através de uma via de síntese que compreende a preparação de um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIb):
[0246] em que R1, R2 e R3 são conforme definido acima e PG é um grupo protetor.
[0247] De preferência, o grupo protetor é -p-metoxibenzila. Entretanto, em outra modalidade preferencial, a síntese dos compostos de acordo com a invenção procede através de uma via de síntese que compreende a preparação de um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIc):
[0248] em que R1, R2 e R3 são conforme definido acima.
[0249] Como já indicado, na fórmula geral (IIIc), a parte de -p-metoxibenzila representa um grupo protetor que pode ser clivado no curso da via de síntese.
[0250] Ainda em outra modalidade preferencial, a síntese dos compostos de acordo com a invenção procede através de uma via de síntese que compreende a preparação de
[0251] - um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIa) e de acordo com a fórmula geral (IIIb); ou
[0252] - um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIa) e de acordo com a fórmula geral (IIIc); ou
[0253] - um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIb) e de acordo com a fórmula geral (IIIc); ou
[0254] - um intermediário de acordo com a fórmula geral (IIIa), de acordo com a fórmula geral (IIIb) e de acordo com a fórmula geral (IIIc).
[0255] Os seguintes exemplos ilustram ainda a invenção, mas não devem ser interpretados como limitando seu escopo.
EXEMPLOS
[0256] “TA“ significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C), „M“ são indicações de concentração em mol/l, “aq.“ significa aquoso, “sat.“ significa saturado, “sol.“ significa solução, "conc." significa concentrado(a). ABREVIAÇÕES ADICIONAIS: salmoura solução de cloreto de sódio aquosa saturada CC cromatografia em coluna cHex cicloexano DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida Et etila éter éter dietílico EE acetato de etila EtOAc acetato de etila EtOH etanol h hora (ou horas) H2O água HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurôniohexafluorodosfato LDA Lítio-di-isoproil-amida Me Metila m/z razão entre massa e carga MeOH metanol MeCN acetonitrila min minutos MS espectrometria de massa NBS N-bromo-succinimida NEt3 trietilamina PE Éter de Petróleo (60-80°C) RM mistura de reação RT temperatura ambiente T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido tBME metil éter de terc-butila THF tetraidrofurano v/v em volume por volume w/w em peso por peso
[0257] Os rendimentos dos compostos preparados não foram otimizados. Todas as temperaturas não são corrigidas.
[0258] Todos os materiais de partida, que não estão explicitamente descritos, estavam comercialmente disponíveis (os detalhes de fornecedores tal como, por exemplo, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamina, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. podem ser encontrados na Base de Dados de Produtos Químicos Disponíveis Symyx® de MDL, San Ramon, EUA, ou a Base de Dados SciFinder® da ACS, Washington DC, EUA, respectivamente, por exemplo) ou a síntese dos mesmos já foram descritos precisamente na literatura especialista (diretrizes experimentais podem ser encontradas na Base de Dados Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, Holanda, ou na Base de Dados SciFinder® da ACS, Washington DC, EUA, respectivamente, por exemplo) ou podem ser preparados utilizando os métodos convencionais conhecidos pelos peritos na técnica.
[0259] As razões de mistura de solventes ou eluentes para cromatografia são especificados em v/v.
[0260] Todos os produtos intermediários e compostos exemplificadores foram analiticamente caracterizados por espectrometria de massa (MS, m/z para [M+H]+). Além disso, RMN a 1H e espectroscopia a 13C foram executadas para todos os compostos exemplificadores e produtos intermediários selecionados.
OBSERVAÇÃO EM RELAÇÃO À ESTEREOQUÍMICA
[0261] CIS se refere à configuração relativa de compostos aqui descritos, em que ambos os átomos de nitrogênio são retirados da mesma face do anel de cicloexano como descrito na seguinte estrutura exemplificadora. São possíveis duas representações:
[0262] TRANS se refere a compostos, em que ambos os átomos de nitrogênio estão em faces opostas do anel de cicloexano como descrito na seguinte estrutura exemplificadora. São possíveis duas representações:SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS SÍNTESE DE INT-799: CIS-8-DIMETILAMINO-1-[(1-HIDRÓXI-CICLOBUTIL)-METIL]-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-1-((1-(BENZILOXI)CICLOBUTIL)METIL)-3-(3,4-DIMETOXIBENZIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN- 2-ONA
[0263] NaOH (1,42 g, 35,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de CIS-3- (3,4-dimetoxibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT- 794) (3 g, 7,09 mmoles) em DMSO (90 ml) sob atmosfera de argônio e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 30 min. ((1- (Bromometil)ciclobutoxi)metil)benzeno (5,4 g, 21,3 mmoles) foi adicionada e a agitação foi continuada por 2 dias a 80°C. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com éter dietílico (4x300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 230-400 mesh; 65-70% de EtOAc em éter de petróleo como eluente) para render 2,5 g (59%) de CIS-1-((1- (benziloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,8). ETAPA 2: CIS-8-DIMETILAMINO-1-[(1-HIDRÓXI-CICLOBUTIL)-METIL]-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0264] TFA (12 ml) foi adicionado a CIS-1-((1-(benziloxi)ciclobutil)metil)-3- (3,4-dimetoxibenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (2,5 g, 4,18 mmoles) a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 6 h. A conclusão de reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado (até pH 10) e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 230-400 mesh; 5% de MeOH em DCM como eluente) para render 500 mg (33%) de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidróxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,5). [M+H]+ 358,2SÍNTESE DE INT-951: CIS-1-[(8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)-METIL]-CICLOBUTANO-1-CARBONITRILAETAPA 1: 1-((CIS-8-(DIMETILAMINO)-3-(4-METOXIBENZIL)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)METIL)CICLOBUTANOCARBONITRILA
[0265] NaH (50% em óleo mineral) (2,44 g, 50,89 mmoles) foi adicionado a uma solução de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]decan-2-ona (INT-975) (5 g, 12,72 mmoles) em DMF (100 ml) a 0°C em porções ao longo de 10 min. 1-(Bromometil)ciclobutanocarbonitrila (4,4 g, 25,44 mmoles) foi adicionado por gotejamento ao longo de 10 minutos a 0°C. Foi permitido que a mistura de reação fosse agitada à TA por 3 h, então bruscamente arrefecida com água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila (3x200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para render 5 g (cru) de 1-((CIS-8- (dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1- il)metil)ciclobutano-carbonitrila como líquido marrom gelatinoso. O material foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.ETAPA 2: 1-((CIS-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)METIL) CICLOBUTANOCARBOXAMIDA
[0266] TFA (100 ml) foi adicionado a 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4- metoxibenzil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrila (5 g, 10,28 mmoles) a 0°C e a mistura de reação na mistura foi agitada à TA por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. Ao resíduo, NaHCO3 foi adicionado (até pH 10) e o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3x150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para render 3,5 g (cru) de 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida. O material foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.ETAPA 3: 1-((CIS-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)METIL)CICLOBUTANO CARBONITRILA
[0267] Cloreto de tionila (35 ml) foi adicionado a 1-((cis-8-(dimetilamino)-2- oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida (3,5 g, 9,11 mmoles) à TA e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 2h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. Ao resíduo, NaHCO3 foi adicionado (até pH 10) e o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3x150 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render 1,3 g (34% após três etapas) de CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il)- metil]-ciclobutano-1-carbonitrila (INT-951). [M+H]+ 367,2. SÍNTESE DE INT-952: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-8-FENIL-3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0268] A uma solução de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8- fenil-1,3-diazaspiro [4.5]decan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmoles) em THF (500 ml) foi adicionado KOtBu (7,1 g, 63 mmoles) a 50°C. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo, ciclobutilmetilbromida (11,3 g, 76 mmoles) foi adicionada numa porção, e a agitação foi continuada sob refluxo por 12 h. KOtBu (7,1 g) e ciclobutilmetilbromida (11,3 g) foram adicionados novamente. Foi permitido que a mistura de reação fosse agitada por mais 2 h sob refluxo, então resfriada para TA, diluída com água (150 ml) e as camadas divididas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e, então, concentradas in vacuo. O resíduo foi filtrado através de um tampão de gel de sílica utilizando uma mistura de DCM/MeOH (19/1 em v/v). O filtrado foi concentrado in vacuo e o sólido resultante foi recristalizado de etanol quente para render 7,8 g de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4- metoxifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-952). [M+H]+ 461,3.SÍNTESE DE INT-953: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-(METIL-(2-METIL- PROPIL)-AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: 1-CICLOBUTILMETIL-3-(4-METOXI-BENZIL)-9,12-DIOXA-1,3-DIAZA-DISPIRO[4.2.4.2]TETRADECAN-2-ONA
[0269] A uma solução agitada de 3-(4-metoxi-benzil)-9,12-dioxa-1,3-diaza- dispiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (4 g, 12,04 mmoles) em DMF anidro (60 ml) foi adicionado NaH (1,38 g, 60% de dispersão em óleo, 36,14 mmoles) à TA. A mistura de reação foi agitada por 10 min, bromometilciclobutano (3 ml, 26,5 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a agitação foi continuada por 50 h. A análise de TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3x200 ml). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (óxido de alumínio neutro, EtOAc - éter de petróleo (2:8)) para obter 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-benzil)-9,12-dioxa-1,3-diaza-dispiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (2,4 g, 50%, sólido branco). sistema de TLC: EtOAc - éter de pet (6:4); Rf = 0,48.ETAPA 2: 1-CICLOBUTILMETIL-3-(4-METOXI-BENZIL)-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DECANO-2,8-DIONA
[0270] A uma solução agitada de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-benzil)-9,12- dioxa-1,3-diaza-dispiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (1 g, 2,5 mmoles) em MeOH (7 ml) foi adicionado HCl aquoso a 10% (8 ml) a 0°C. A mistura de reação foi amornada até a TA e agitada por 16 h. A análise de TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 (30 ml) e extraída com EtOAc (3x50 ml). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 230-400 mesh, EtOAc - éter de pet (1:3)^(3:7)) para obter 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-benzil)- 1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona (650 mg, 73%, óleo viscoso incolor). sistema de TLC: EtOAc - éter de pet (6:4); Rf = 0,40.ETAPA 3: 1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(ISOBUTIL(METIL)AMINO)-3-(4-METOXIBENZIL)-2-OXO-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-8-CARBONITRILA
[0271] A uma solução agitada de N-isobutil-N-metilamina (1,34 ml, 11,23 mmoles) e MeOH/H2O (8 ml, 1:1, em v/v) foi adicionado HCl aquoso a 4N (1,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 min a 0°C (banho de gelo). Uma solução de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-benzil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8- diona (1 g, 2,80 mmoles) em MeOH (7 ml) e KCN (548 mg, 8,42 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 45°C por 20 h. A análise de TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml), extraída com EtOAc (3x30 ml), a fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 1- (ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,3- diazaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila (1,3 g, óleo amarelo viscoso). sistema de TLC: EtOAc - éter de pet (1:1); Rf = 0,45. O produto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.ETAPA 4: CIS-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(ISOBUTIL(METIL)AMINO)-3-(4- METOXIBENZIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0272] Um frasco de fundo redondo contendo 1-(ciclobutilmetil)-8- (isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,3-diazaspiro[4.5]decano-8- carbonitrila (1,3 g, 2,81 mmoles) foi resfriado num banho de gelo (~0°C) e uma solução de brometo de fenilmagnésio (26 ml, ~2M em THF) foi adicionada lentamente a 0°C-5°C. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada por 30 min, então diluída com NH4Cl aquoso saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (4x30 ml). A fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter óleo viscoso amarelo pálido. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 230-400 mesh, eluente: EtOAc - éter de pet (15:85)^ (2:4)) para obter CIS-1-(ciclobutilmetil)-8- (isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (135 mg, 10%, sólido branco). sistema de TLC: EtOAc - éter de pet (1:1); Rf = 0,6 ETAPA 5: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-(METIL-(2-METIL-PROPIL)-AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0273] Um frasco de fundo redondo contendo CIS-1-(ciclobutilmetil)-8- (isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (130 mg, 0,25 mmol) foi resfriado num banho de gelo e uma mistura de TFA/CH2Cl2 (2,6 ml, 1:1, em v/v) foi adicionado lentamente a 0°C-5°C. A mistura de reação foi amornada à TA e agitada por 20 h, então bruscamente arrefecida com NH3 metanólico (10 ml, ~10% em MeOH) e concentrada sob pressão reduzida para obter óleo viscoso amarelo pálido. Este resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica, 230-400 mesh, eluente: MeOH - CHCI3 (1:99) ^ (2:98)) para obter CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)- amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-953) (65 mg, 66%, sólido branco). sistema de TLC: MeOH - CHCl3 (5:95); Rf = 0.25; [M+H]+ 384,3SÍNTESE DE INT-958: 4-OXO-1-PIRIDIN-2-IL-CICLOEXANO-1-CARBONITRILAETAPA 1: 5-CIANO-2-OXO-5-(PIRIDIN-2-IL)CICLOEXANOCARBOXILATO DE ETILA
[0274] KOtBu (57,0 g, 508,4 mmoles) foi adicionado à solução de 2-(piridin- 2-il)acetonitrila (50,0 g, 423,7 mmoles) e acrilato de etila (89,0 g, 889,8 mmoles) em THF (500 ml) a 0°C e agitado por 16 h à TA. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl e extraída com EtOAc (2x500 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 68,0 g (60%; cru) de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2- il)ciclohexanocarboxilato de etila como um líquido marrom (sistema de TLC: 50% acetato de etila em éter de petróleo ; Rf: 0,65).ETAPA 2: 4-OXO-1-PIRIDIN-2-IL-CICLOEXANO-1-CARBONITRILA
[0275] Uma solução de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etila (68,0 g, 250,0 mmoles) foi adicionada a uma mistura de HCl aquoso concentrado e ácido acético glacial (170 ml/510 ml) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida para 100°C por 16 h. Todos os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com acetato de etila (3x300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 44,0 g (88%) de 4-oxo-1-piridin-2-il-cicloexano-1-carbonitrila INT-958 como um sólido marrom (sistema de TLC: 50% acetato de etila em éter de pet; Rf: 0,45). [M+H]+ 201,1 SÍNTESE DE INT-961: 4-DIMETILAMINO-4-PIRIDIN-2-IL-CICLOHEXAN-1-ONAETAPA 1: 8-(PIRIDIN-2-IL)-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECANO-8-CARBONITRILA
[0276] Uma solução de 4-oxo-1-piridin-2-il-cicloexano-1-carbonitrila (INT- 958) (44,0 g, 220,0 mmol), etileno glicol (27,0 g, 440,0 mmoles) e PTSA (4,2 g, 22,0 mmoles) em tolueno (450 ml) foi aquecido para 120°C por 16 h utilizando aparelho Dean Stark. Todos os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com acetato de etila (3x300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 45,0 g (85%) de 8- (piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila como um sólido marrom claro (sistema de TLC: 50% acetato de etila em éter de petróleo; Rf: 0,55).ETAPA 2: 8-(PIRIDIN-2-IL)-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECANO-8-CARBOXAMIDA
[0277] Carbonato de potássio (50,0 g, 368,84 mmoles) e H2O2 aquoso a 30% (210,0 ml, 1844,2 mmoles) foram adicionados à solução de 8-(piridin-2-il)- 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila (45,0 g, 184,42 mmoles) em DMSO (450 ml) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à TA por 14 h. A mistura de reação foi diluída com água (1,5 l) e agitada por 1 h. O sólido precipitado foi separado por filtração, lavado com água, éter de petróleo e seco sob pressão reduzida para obter 32,0 g (66%) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxamida como um sólido branco. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,35).ETAPA 3: 8-(PIRIDIN-2-IL)-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-ILCARBAMATO DE METILA
[0278] Uma mistura de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8- carboxamida (25,0 g, 95,41 mmoles), hipocloreto de sódio (5% em peso de solução aquosa, 700 ml, 477,09 mmoles) e KF-Al2O3 (125.0 g) em metanol (500 ml) foi aquecida para 80°C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o resíduo sólido foi lavado com metanol. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (3x500 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 18,0 g (66%) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metila como um sólido marrom claro. (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM Rf: 0,52).ETAPA 4: 8-(PIRIDIN-2-IL)-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-AMINA
[0279] Uma suspensão de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- ilcarbamato de metila (18,0 g, 61,64 mmoles) em NaOH aquoso a 10% em peso (200 ml) foi aquecida para 100°C por 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de bloco de celite, o resíduo sólido foi lavado com água e o filtrado combinado foi extraído com EtOAc (4x200 ml). A camada orgânica combinada lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 12,5 g (88%) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina como um semissólido marrom claro. (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM Rf: 0,22).ETAPA 5: 4-DIMETILAMINO-4-PIRIDIN-2-IL-CICLOHEXAN-1-ONA
[0280] Cianoboroidrato de sódio (13,7 g, 0,213 mol) foi adicionado em porções a uma solução de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina (12,5 g, 53,418 mmoles) e formaldeído aquoso a 35% em peso (45 ml, 0,534 mol) em acetonitrila (130 ml) a 0°C. A mistura de reação foi amornada até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com EtOAc (3x200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 10,5 g (72%) de 4-dimetilamino-4-piridin-2-il- ciclohexan-1-ona (INT-961) como um sólido marrom claro. (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM Rf: 0,32). [M+H]+ 219,1 SÍNTESE DE INT-965: 4-DIMETILAMINO-4-FENIL-CICLOHEXAN-1-ONAETAPA 1: 8-(DIMETILAMINO)-1,4-DIOXASPIRO 4.5] DECANO-8- CARBONITRILA
[0281] Cloridrato de dimetilamina (52 g, 0,645 mol) foi adicionado à solução de 1,4-dioxaspiro-[4.5]-decan-8-ona (35 g, 0,224 mmol) em MeOH (35 ml) à TA sob atmosfera de argônio. A solução foi agitada por 10 min e dimetilamina aquosa a 40% em peso (280 ml, 2,5 moles) e KCN (32 g, 0,492 mol) foram sequencialmente adicionados. A mistura de reação foi agitada por 48 h à TA, então diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (2x200 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 44 g de 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaspiro-[4.5]-decano-8- carbonitrila (93%) como um sólido branco.ETAPA 2: N,N-DIMETIL-8-FENIL-1,4-DIOXASPIRO [4.5] DECAN-8- AMINA
[0282] 8-(Dimetilamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila (35 g, 0,167 mol) em THF (350 ml) foi adicionada à solução de brometo de fenilmagnésio a 3M em éter dietílico (556 ml, 1,67 mol) por gotejamento a -10°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 4 h a -10°C a 0°C e, então, à TA por 18 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, diluída com NH4Cl aquoso saturado (1 l) e extraída com EtOAc (2x600 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 60 g de N N- dimetil-8-fenil-1, 4-dioxaspiro-[4.5]-decan-8-amina como um líquido.ETAPA 3: 4-(DIMETILAMINO)-4-FENILCICLOHEXANONA
[0283] Uma solução de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- amina (32 g, 0,123 mol) em HCl aquoso a 6N (320 ml) foi agitada a 0°C por 2 h e, então, à TA por 18 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi extraída com DCM (2x150 ml). A camada aquosa foi basificada para pH 10 com NaOH sólido e extraída com acetato de etila (2x200ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi lavado com hexano e seco in vacuo para render 7 g de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona (INT-965) (25% em 2 etapas) como um sólido marrom. [M+H]+ 218,1 SÍNTESE DE INT-966: 3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2,8-DIONAETAPA 1: 9,12-DIOXA-2,4-DIAZADISPIRO[4.2.4A{8}.2A{5}]TETRADECANO-1,3-DIONA
[0284] KCN (93,8 g, 1441,6 mmoles) e (NH4)2CO3 (271,8 g, 1729,9 mmoles) foram adicionados à solução de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (150 g, 961 mmoles) em MeOH:H2O (1:1 em v/v) (1,92 l) à TA sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, o sólido precipitado foi filtrado e seco in vacuo para render 120 g (55%) de 9,12-dioxa-2,4- diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona. O filtrado foi extraído com DCM (2x1,5 l). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para render mais 30 g (14%) de 9,12-dioxa- 2,4-diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (sistema de TLC: 10% de Metanol em DCM; Rf: 0,4).ETAPA 2: 2-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-9,12-DIOXA-2,4-DIAZADISPIRO[4.2.4A{8}.2A{5}] TETRADECANO-1,3-DIONA
[0285] Cs2CO3 (258,7 g, 796,1 mmoles) foi adicionado à solução de 73a (150 g, 663,4 mmoles) em MeCN (1,5 l) sob atmosfera de argônio e a mistura de reação foi agitada por 30 min. Uma solução de brometo de p-metoxibenzila (96 ml, 663,4 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA por 48 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl (1,0 l) e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x1,5 l). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico e pentano e seco sob pressão reduzida para render 151 g (65%) de 2-[(4- Metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3- diona como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,6).ETAPA 3: 2-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-9,12-DIOXA-2,4-DIAZADISPIRO[4.2.4A{8}.2A{5}] TETRADECAN-3-ONA
[0286] AlCl3 (144,3 g, 1082,6 mmoles) foi adicionado a uma solução de LiAlH4 (2M em THF) (433 ml, 866,10 mmoles) em THF (4,5 l) a 0°C sob atmosfera de argônio e a mistura resultante foi agitada à TA por 1 h. 2-[(4-Metoxifenil)-metil]- 9,12-dioxa-2,4-diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (150 g, 433,05 mmoles) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (500 ml) e filtrada através de bloco de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2x2,0 l). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo para render 120 g (84%) de 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4- diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM, Rf: 0,5).ETAPA 4: 3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO- 2,8-DIONA
[0287] Uma solução de 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}] tetradecan-3-ona (120 g, 361,03 mmoles) em HCl aquoso a 6N (2,4 l) foi agitada a 0°C por 2 h e, então, à TA por 18 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi extraída com DCM (2x2,0 l). A camada aquosa foi basificada para pH 10 com NaOH aquoso a 50% e, então, extraída com DCM (2 x 2,0 l). Extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi lavado com hexano e seco in vacuo para render 90 g de 3-[(4-Metoxifenil)- metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,4) [M+H]+ 289,11.SÍNTESE DE INT-971: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-8- (3-HIDROXIFENIL)-3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN- 2-ONAETAPA 1: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-ISOBUTIL-3-(4-METOXIBENZIL)-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0288] Em analogia ao método descrito para INT-951 etapa 1 CIS-8- Dimetilamino-8-[3-(metoximetiloxi)-fenil]-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-968) foi convertida em CIS-1-(ciclobutilmetil)-8- (dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-8-(3-(metoximetoxi)fenil)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona.ETAPA 2: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-8-(3-HIDROXIFENIL)-3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2- ONA
[0289] TFA (0,2 ml) foi adicionado à solução de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8- (dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (300 mg, 0,57 mmol) em DCM (1,5 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por TLC preparatória (3% de MeOH em DCM como fase móvel) rendeu 50 mg (18%) de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4- metoxifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-971) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,20) [M+H]+ 478,3 SÍNTESE DE INT-974: CIS-8-DIMETILAMINO-8-(3-FLUOROFENIL)-3-[(4- METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: 8-(DIMETILAMINO)-3-(4-METOXIBENZIL)-2-OXO-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-8-CARBONITRILA
[0290] Cloridrato de dimetilamina (76,4 g, 936,4 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,8-diona (INT- 966) (90 g, 312,13 mmol) em MeOH (180 ml) à TA sob atmosfera de argônio. A solução foi agitada por 15 min e dimetilamina aquosa a 40% em peso (780 ml) e KCN (48,76 g, 749,11 mmoles) foram sequencialmente agitados. A mistura de reação foi agitada por 48 h e a conclusão da reação foi monitorada por RMN. A mistura de reação foi diluída com água (1,0 l) e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila (2x2,0 l). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 90 g (85%) de 8- (dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,3-diazaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila como um sólido branco sujo (sistema de TLC: sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,35, 0,30).ETAPA 2: CIS-8-DIMETILAMINO-8-(3-FLUOROFENIL)-3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0291] Brometo de 3-fluorofenilmagnesium (1M em THF) (220 ml, 219,17 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 8-(dimetilamino)-3-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,3-diazaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila (15 g, 43,83 mmoles) em THF (300 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 16 h à TA. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, bruscamente arrefecida com NH4Cl (200 ml) e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x200 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. A reação foi executada em 4 lotes (15 g x 2 e 5 g x 2) e os lotes foram combinados para purificação. A purificação do produto cru por cromatografia em coluna flash em eluente de gel de sílica (230-400 mesh) (2 vezes) (0 a 20% de metanol em DCM) e, subsequentemente, por lavagem com pentano rendeu 5,6 g (11%) de CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM na presença de amônia; Rf: 0,1). [M+H]+ 412,2 SÍNTESE DE INT-975: CIS-8-DIMETILAMINO-3-[(4-METOXIFENIL)- METIL]-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0292] KOtBu (1M em THF) (29,30 ml, 29,30 mmoles) foi adicionado à solução de CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona INT-976 (8,0 g, 29,30 mmoles) em THF (160 ml) sob atmosfera de argônio e a mistura de reação foi agitada por 30 min. Brometo de 4-metoxibenzila (4,23 ml, 29,30 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada à TA por 4 h. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl aquoso saturado (150 ml) e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x150 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. A reação foi executada em 2 lotes (8 g x 2) e os lotes foram combinados para purificação. A purificação do produto cru por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0-10% de metanol em DCM) e, subsequentemente, por lavagem com pentano rendeu 11 g (47%) de CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) como um sólido branco. [M+H]+ 394,2 SÍNTESE DE INT-976: CIS-8-DIMETILAMINO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: 8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4,5]DECANO- 2,4-DIONA
[0293] Num tubo vedado 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona (INT-965) (2 g, 9,22 mmoles) foi suspenso em 40 ml EtOH/H2O (1:1 em v/v) à TA sob atmosfera de argônio. (NH4)2CO3 (3,62 g, 23,04 mmoles) e KCN (0,6 g, 9,22 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 18h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e diluída com água gelada e filtrada através de um filtro de vidro. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para render 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]decano-2,4-diona (1.8 g, 86%) como um sólido cristalino branco sujo (TLC: 80% de EtOAc em hexano; Rf : 0,25).ETAPA 2: 8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1, 3-DIAZASPIRO [4, 5] DECAN- 2-ONA
[0294] LiAlH4 (2M em THF) (70 ml, 139,4 mmoles) foi adicionado à solução de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4,5]decano-2,4-diona (10 g, 34,8 mmoles) em THF/Et2O (2:1 em v/v) (400 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 4 h a 60°C. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, bruscamente arrefecida com solução de Na2SO4 saturada (100 ml) e filtrada através de bloco de Celite. O filtrado foi seco em Na2SO4 anidro e concentrado in vacuo para render 5,7 g (59%) de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1, 3-diazaspiro [4, 5] decan-2-ona como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM, Rf: 0,3).ETAPA 3: CIS-8-DIMETILAMINO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN- 2-ONA
[0295] Uma mistura de CIS- e TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4,5]decan-2-ona (8 g, 29,30 mmoles) foi purificada por SFC quiral preparatória (coluna: Chiralcel AS-H, 60% de CO2, 40% (0,5% DEA em MeOH)) para obter 5 g de CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT- 976) como um sólido branco. [M+H]+ 274,2.SÍNTESE DE INT-977: ÁCIDO CIS-2-(8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)-ACÉTICO; SAL DE ÁCIDO 2,2,2- TRIFLUORO-ACÉTICOETAPA 1: TERC-BUTIL ÉSTER DE ÁCIDO CIS-2-[8-DIMETILAMINO-3- [(4-METOXIFENIL)-METIL]-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5] DECAN-1- IL]-ACÉTICO
[0296] Uma solução de CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil- 1,3-diazaspiro [4.5]decan-2-ona (INT-975) (5,0 g, 12,7 mmoles) em THF (18 ml) foi resfriada para 0°C e tratada com solução LDA (2M em THF/heptano/éter, 25,4 ml, 50,8 mmoles). Foi permitido que a mistura resultante fosse amornada até TA durante 30 min. A solução foi, então, resfriada para 0°C novamente e terc-butil- bromoacetato (5,63 ml, 38,1 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sub pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna em gel de sílica forneceu terc-butil éster de ácido CIS-2-[8- dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] decan-1-il]- acético (4,4 g).ETAPA 2: ÁCIDO CIS- 2-(8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)-ACÉTICO SAL DE ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[0297] Terc-butil éster de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)- metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] decan-1-il]-acético (200 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml) e aquecido até refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento à TA, todos os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi absorvido em THF (1 ml) e adicionado por gotejamento a éter dietílico (20 ml). O precipitado resultante foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il)-acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoro-acético (INT-977) (119 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 332,2 SÍNTESE DE INT-978: CIS-2-(8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-1-IL)-N,N-DIMETIL-ACETAMIDA
[0298] Ácido CIS-2-(8-Dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan- 1-il)-acético (INT-977) sal de ácido trifluoroacético (119 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml). Trietilamina (0,21 ml, 1,6 mmol), dimetilamina (0,54 ml, 1,1 mmol) e T3P (0,63 ml, 1,1 mmol) foram sequencialmente agitados. A mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro, então diluída com Na2CO3 aquoso a 1M (5 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3x5 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica para render CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il)- N,N-dimetil-acetamida (INT-978) (39 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 359,2SÍNTESE DE INT-982: CIS-8-DIMETILAMINO-1-[(1-METIL-CICLOBUTIL)-METIL]-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-8-(DIMETILAMINO)-3-(4-METOXIBENZIL)-1-((1-METILCICLOBUTIL)METIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0299] Uma solução de NaOH (2,85 g, 71,2 mmoles) em DMSO (25 ml) foi agitada à TA por 10 min. CIS-8-Dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5] decan-2-ona (INT-975) (7,00 g, 17,8 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada por 15 min. 1-(Bromo-metil)-1-metil-ciclobutano (8,7 g, 53,4 mmoles) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à 60°C por 16 h. Após resfriamento à TA, água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (70 ml), salmoura (100 ml), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna em gel de sílica forneceu CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-1-((1- metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (6,5 g) como um sólido amarelo claro.ETAPA 2: CIS-8-DIMETILAMINO-1-[(1-METIL-CICLOBUTIL)-METIL]-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0300] À solução de CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil- 1,3-diazaspiro [4.5]decan-2-ona (6,66 g, 14,0 mmoles) em DCM (65 ml) foi adicionado TFA (65 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em DCM (100 ml) e água (60 ml) e basificado com NaOH aquoso a 2M para pH 10. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (40 ml), seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cristalização do resíduo de EtOAc forneceu CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] decan-2-ona (INT-982) (3,41 g) como um sólido branco sujo. [M+H]+ 356,3SÍNTESE DE INT-984: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-(ETIL-METIL-AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-ISOBUTIL-3-(4-METOXIBENZIL)-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0301] Em analogia ao método descrito para INT-951 etapa 1 CIS-8- Dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT- 975) foi convertida em CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibenzil)-8-fenil- 1,3-diazaspiro [4.5]decan-2-ona.ETAPA 2: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-(ETIL-METIL-AMINO)-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0302] Em analogia ao método descrito para INT-982 etapa 2 CIS-8- (dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibenzil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona foi convertida em CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-984).SÍNTESE DE INT-986: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-(ETIL-METIL- AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-3-BENZIL-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(METILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0303] N-Iodosuccinimida (3,11 g, 13,92 mmoles) foi adicionada à solução de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenil-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-950) (4 g, 9,28 mmoles) numa mistura de acetonitrila e THF (1:1 em v/v, 80 ml) e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso a 2N para pH~10 e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi agitado vigorosamente com uma mistura de ácido cítrico aquoso a 10% em peso (5 ml) e DCM (10 ml) à TA por 10 min. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso a 5N para pH~10 e extraída com DCM (3x10 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo para obter 3,5 g (cru) de CIS-3-benzil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona como semissólido (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,60).ETAPA 2: CIS-3-BENZIL-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(ETIL(METIL)AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO [4.5]DECAN-2-ONA
[0304] Cianoboroidreto de sódio (1,56 g, 25,17 mmoles, 3 equiv.) foi adicionado à solução de CIS-3-benzil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (3,5 g, 8,39 mmoles), acetaldeído (738 mg, 16,78 mmol, 2 equiv.) e ácido acético (0,5 ml) em metanol (20 ml). A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h, então bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (230400 mesh) (20-25% de acetato de etila em éter de petróleo) rendeu 2,3 g (62%) de CIS-3-benzil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona como um sólido. (sistema de TLC: 50% de EtOAc em éter de Pet; Rf: 0,65).ETAPA 3: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-(ETIL-METIL-AMINO)-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (INT-986)
[0305] Metal de sódio (1,18 g, 51,68 mmoles, 10 equiv.) foi adicionado à amônia líquida (~25 ml) a -78°C. A mistura resultante foi agitada por 10 min a - 78°C. Uma solução de CIS-3-benzil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (2,3 g, 5,16 mmoles) em THF (25 ml) foi adicionada a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 15 min, então bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado, amornada à TA e agitada por 1 h. O produto orgânico foi extraído com DCM (3x50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e concentrada sob pressão reduzida para render 1,30 g (72%) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-986) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,15). [M+H]+ 356,3 SÍNTESE DE INT-987: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0306] Em analogia ao método como descrito para INT-982 etapa 2 CIS-1- (ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-952) foi convertida em CIS-1-(ciclobutil-metil)-8- dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-987).SÍNTESE DE INT-988: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-(2-(1-METOXICICLOBUTIL)ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-[2-(1-METOXICICLOBUTIL)ETIL]-3- [(4-METOXIFENIL)METIL]-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0307] Hidróxido de sódio (78,06 mg, 4,0 equiv.) foi suspenso em DMSO (3,5 ml), agitado por 10 minutos, 8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (192,0 mg, 1,0 equiv.) foi adicionada, a mistura de reação foi agitada por 5 min, seguido da adição de 2-(1- metoxiciclobutil)etil 4-metilbenzenossulfonato (416,2 mg, 3,0 equiv.) em DMSO (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 50°C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM (3x20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (283 mg de óleo amarelo) foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente DCM/EtOH 98/2 a 96/4) para obter 8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4- metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona 163 mg (66%).ETAPA 2: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-(2-(1-METOXICICLOBUTIL)ETIL)-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5] DECAN-2-ONA (INT-988)
[0308] Em analogia ao método descrito para INT-982 etapa 2 CIS-8- (dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona foi convertida em CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1- metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] decan-2-ona (INT-988). Massa: m/z 386,3 (M+H)+.SÍNTESE DE INT-1008: CIS-8-ETILAMINO-8-FENIL-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1 E ETAPA 2: CLORIDRATO DE ETIL-(8-FENIL-1,4-DIOXA- ESPIRO[4.5]DEC-8-IL)-AMINA (INT-1004)
[0309] Uma mistura de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (25,0 g, 160,25 mmoles, 1,0 eq.) e solução a 2M de EtNH2 em THF (200 ml, 2.5 eq. 400,64 mmoles) em EtOH (30 ml) foi agitada à TA por 48 h. A mistura de reação foi concentrada sob atmosfera de argônio e o resíduo foi diluído com éter (60 ml), e uma solução de PhLi recentemente preparada foi adicionada [preparada pela adição de 2,5M de n-BuLi em THF (70,5 ml, 1,1 eq. 176,27 mmoles) a uma solução de bromobenzeno (27,675 g, 1,1 eq. 176,275 mmoles) em éter (100 ml) a -30°C e agitada à TA por 1 h). A mistura de reação foi agitada à TA por 1,5 h, bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl saturada (100 ml) a 0° e extraída com acetato de etila (2 x 750 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 350 ml), salmoura (300 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etil metil cetona (100 ml) e cloreto de trimetilsilila (37,5 ml) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com acetona seguido de THF para obter cloridrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)- amina como um sólido branco sujo. Esta reação foi realizada em 2 lotes de escala de 25 g e o rendimento é dado para 2 lotes combinados. Rendimento: 18% (17,1 g, 57,575 mmoles). LCMS: m/z 262,2 (M+H)+.ETAPA 3: 4-ETILAMINO-4-FENIL-CICLOHEXANONA (INT-1005)
[0310] A uma solução de cloridrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec- 8-il)-amina (10,1 g, 34,0 mmoles, 1 eq.) em água (37,5 ml) foi adicionado HCl aquoso concentrado (62,5 ml) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso (pH ~14) a 0°C e extraída com DCM (2x750 ml). A camada orgânica foi lavada com água (400 ml), salmoura (400 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. Esta reação foi realizada em outro lote de escala de 15,1 g e o rendimento é dado para 2 lotes combinados. Rendimento: 92% (17,0 g, 78,34 mmoles).ETAPA 4: MISTURA CIS E TRANS DE 8-ETILAMINO-8-FENIL-1,3- DIAZA-ESPIRO[4.5]DECANO-2,4-DIONA (INT-1006 E INT-1007)
[0311] A uma solução de 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona (17 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (250 ml) e água (200 ml) foi adicionado (NH4)2CO3 (18,8 g, 195,85 mmoles, 2,5 eq.) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min. KCN (5,09 g, 78,341 mmoles, 1,0 eq.) foi adicionado e a agitação foi continuada a 60°C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até TA. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (250 ml), EtOH (300 ml), hexano (200 ml) e seco sob pressão reduzida para render mistura cis e trans de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decano-2,4-diona (13,0 g, 45,29 mmoles, 58%) como um sólido branco. Rendimento: 58% (13 g, 45,296 mmoles). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288,2.ETAPA 5: CIS-8-ETILAMINO-8-FENIL-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DECANO- 2,4-DIONA (INT-1006)
[0312] A uma solução de mistura cis e trans de 8-etilamino-8-fenil-1,3- diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (12g) em MeOH-DCM (1:1, 960 ml) foi adicionada uma solução de ácido L-tartárico em MeOH (25 ml) e a mistura resultante agitada à TA por 2 h e, então, mantida no refrigerador por 16 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com MeOH-DCM (1:5, 50 ml) para obter sal tartrato de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (7,5 g) como um sólido branco. A este sólido, NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado (pH~8) e a mistura resultante foi extraída com 25% de MeOH-DCM (2 x 800 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (300 ml), salmoura (300 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 20 % de DCM-hexano e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para render CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4- diona como sólido branco. Esta etapa foi realizada em 2 lotes (12 g & 2,4 g) e o rendimento é dado para 2 lotes combinados. Rendimento: 31,2% (5,0 g, 17,421 mmoles). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288,0.ETAPA 6: CIS-8-ETILAMINO-8-FENIL-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DECAN-2- ONA (INT-1008)
[0313] A uma pasta aquosa de LiAlH4 (793 mg, 20,91 mmoles, 3,0 eq.) em THF (15 ml) foi adicionada uma suspensão de CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decano-2,4-diona (2,0 g, 6,97 mmoles, 1,0 eq.) em THF (60 ml) a 0°C e a mistura de reação foi aquecida para 65°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, bruscamente arrefecida com Na2SO4 aquoso saturado (20 ml), agitada à TA por 1h e filtrada através de bloco de celite. O resíduo foi lavado com 15% de MeOH-DCM (500 ml). O filtrado combinado foi seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter produto cru que foi triturado com 15% de DCM-hexano para render CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008) (1,6 g, 5,86 mmoles, 84%) como um sólido branco. Rendimento: 84% (1,6 g, 5,86 mmoles). LC-MS: m/z [M+1]+ = 274,2.SÍNTESE DE INT-1026: CIS-8-(METIL((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: 2-METIL-N-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-ILIDENO)PROPANO-2-SULFINAMIDA
[0314] Etóxido de titânio (58,45 g, 256,4 mmoles) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (20 g, 128,20 mmoles) e 2- metilpropano-2-sulfinamida (15,51 g, 128,20 mmoles) em THF (200 ml) à TA e a mistura de reação foi agitada à TA por 18 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e bruscamente arrefecida pela adição por gotejamento de NaHCO3 aquoso saturado (500 ml) ao longo de um período de 30 min. O produto orgânico foi extraído com EtOAc (3x100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo para render 10 g (cru) de 2-metil-N- (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida como um sólido branco (sistema de TLC: 30% de acetato de etila em hexano; Rf: 0,30).ETAPA 2: 2-METIL-N-(8-FENIL-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-IL)PROPANO-2-SULFINAMIDA
[0315] Brometo de fenilmagnésio (1M em THF, 116 ml, 116 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-metil-N-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida (10 g, 38,61 mmoles) em THF (500 ml) a -10°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 2 h a -10°C a 0°C. A conclusão de reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl (50 ml) a 0°C e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (3x100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230-400 mesh; 40-60% de acetato de etila em hexano) para render 6,0 g (46%) de 2-metil-N-(8-fenil-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida como um líquido (sistema de TLC: 70% de acetato de etila em hexano; Rf: 0,30).ETAPA 3: CLORIDRATO DE 8-FENIL-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8- AMINA
[0316] Uma solução a 2N de HCl em éter dietílico (17,80 ml, 35,60 mmoles) foi adicionada a uma solução de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)propano-2-sulfinamida (6,0 g, 17,80 mmoles) em DCM (60 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico para render 3 g (cru) de cloridrato de 8- fenil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina como um sólido marrom (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,10).ETAPA 4: 8-FENIL-N-((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)-1,4-DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-AMINA
[0317] Cianoboroidreto de sódio (2,17 g, 33,45 mmoles) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 8-fenil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 11,15 mmoles) e tetraidrofuran-3-carbaldeído (4,46 ml, 22,30 mmoles) e ácido acético (0,05 ml) em metanol (30 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo a 30°C e, ao resíduo, NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado. O produto orgânico foi extraído com DCM (3x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3 g (cru) de 8-fenil-N-((tetraidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina como um semissólido (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,22).ETAPA 5: N-METIL-8-FENIL-N-((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)-1,4- DIOXASPIRO[4.5]DECAN-8-AMINA)
[0318] Cianoboroidreto de sódio (1,76 g, 28,39 mmoles) foi adicionado a uma solução de 8-fenil-N-((tetraidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- amina (3,0 g, 9,46 mmoles), 37% de formaldeído em água (7,70 ml, 94,60 mmoles) e ácido acético (0,05 ml) em metanol (30 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e, ao resíduo, NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado. O produto orgânico foi extraído com DCM (3x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230-400 mesh; 5-6% de MeOH em DCM) para render 2,50 g (83%) de N-metil-8-fenil-N- ((tetraidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina como um semissólido (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,25).ETAPA 6: 4-(METIL((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)AMINO)-4-FENILCICLOHEXANONA
[0319] 5% de ácido sulfúrico em água (25 ml) foi adicionado a N-metil-8- fenil-N-((tetraidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina (2,50 g, 7,55 mmoles) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à TA por 24 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e o produto orgânico foi extraído com DCM (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo para render 2,0 g (cru) de 4-(metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona como um líquido espesso (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM, Rf: 0,20).ETAPA 7: 8-(METIL((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)AMINO)-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2,4-DIONA
[0320] 4-(metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona (1,50 g, 5,22 mmoles) foi suspenso em 30 ml de EtOH:H2O (1:1 em v/v) à TA sob atmosfera de argônio. (NH4)2CO3 (1,9 g, 13,05 mmoles) e KCN (0,34 g, 5,22 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 70°C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água gelada e o produto orgânico foi extraído com DCM (2x50 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo para obter 1,0 g (cru) de 8-(metil((tetraidrofuran-3- il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona como um sólido (sistema de TLC: 70% de acetato de etila em hexano; Rf: 0,18).ETAPA 8: CIS-8-(METIL((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2,4-DIONA
[0321] Uma mistura diastereomérica de 8-(metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (1,0 g) foi separada por HPLC preparatória de fase reversa para render 400 mg de isômero 1 (CIS-8- (metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona) e 60 mg de isômero 2 (TRANS-8-(metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona) e 300 mg de mistura de ambos os isômeros. Condições de HPLC preparatória de fase reversa: fase móvel: 10 mM de bicarbonato de amônio em H2O/acetonitrila, coluna: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 μm, gradiente (T/B%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, taxa de fluxo: 25 ml/min, diluente: fase móvel+ THF.ETAPA 9: CIS-8-(METIL((TETRAIDROFURAN-3-IL)METIL)AMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (INT-1026)
[0322] LiAlH4 (1M em THF) (4,48 ml, 4,48 mmoles) foi adicionado a uma solução de CIS-8-(metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (isômero-1) (0,4 g, 1,12 mmol) em THF:Et2O (2:1 em v/v, 15 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 65°C por 16 h. A mistura foi resfriada para 0°C, bruscamente arrefecida com Na2SO4 aquoso saturado (1000 ml) e filtrada através de bloco de celite. O filtrado foi seco em Na2SO4 anidro e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230-400 mesh; 5-6% de MeOH em DCM) para render 0,3 g (78%) de CIS-8-(metil((tetraidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM, Rf: 0,2). LC-MS: m/z [M+1]+ = 344,2.SÍNTESE DE INT-1031: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO- 8-(3-FLUOROFENIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-8-(3-FLUOROFENIL)-3-[(4-METOXIFENIL)-METIL]-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2- ONA
[0323] Em analogia ao método descrito para INT-952 CIS-8-dimetilamino-8- (3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) foi convertida em CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona.ETAPA 2: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-8-(3-FLUOROFENIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0324] Em analogia ao método descrito para INT-982 etapa 2 1-(ciclobutil- metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona foi convertida em 1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8- (3-fluorofenil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-1031).SÍNTESE DE INT-1037: 8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-8-CARBONITRILAETAPA 1: 9,12-DIOXA-2,4-DIAZADISPIRO[4.2.4A{8}.2A{5}]TETRADECAN-3-ONA
[0325] Litioaluminiohidreto (2,2 equiv., 292 mmoles) foi suspenso em THF (400 ml) e a suspensão foi resfriada para 0°C. 8-(Dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (B, 75 mg, 0,261 mmol) (etapa 1 de INT-965) foi adicionada em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada 1,5 h a 0°C, então de um dia para o outro à TA e, então, 2 h a 40°C. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, bruscamente arrefecida cuidadosamente com Na2SO4 aquoso saturado, EtOAc (400 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 2 h e, então, deixada sem agitação por 2h à TA. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc e MeOH. O resíduo sólido resultante foi suspenso em metanol e agitado à TA de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso completamente em água (50 ml) a 40°C, o precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para render 9,12-dioxa-2,4-diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (11,4 g, 41%). Massa: m/z 213,2 (M+H)+.ETAPA 2: 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2,8-DIONA
[0326] Em analogia ao método descrito para INT-1003 etapa 3 9,12-dioxa- 2,4-diazadispiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona foi tratada com HCl aquoso concentrado para ser convertida em 1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,8-diona. Massa: m/z 169,1 (M+H)+.ETAPA 3: 8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-8- CARBONITRILA (INT-1037)
[0327] Em analogia ao método descrito para INT-965 etapa 1 1,3- diazaspiro[4.5]decano-2,8-diona foi tratada com dimetil amina e cianeto de potássio para ser convertida em 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaspiro[4.5]decano-8-carbonitrila (INT-1037). Massa: m/z 223,2 (M+H)+.SÍNTESE DE INT-1038: CIS-8-(DIMETILAMINO)-8-(M-TOLIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0328] À suspensão de 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaspiro[4.5]decano-8- carbonitrila (200 mg, 0,90 mmol) em THF (4 ml) à TA foi adicionado por gotejamento 1M de bromo(m-tolil)magnésio em THF (4 equiv., 3,6 mmoles, 3,6 ml) e a mistura de reação foi agitada por 1 h à TA. Uma porção adicional de 1M de bromo(m-tolil)magnésio em THF (1 equiv., 0,8 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro, então bruscamente arrefecida com metanol/água. NH4Cl sólido e DCM foram adicionados à mistura resultante e o precipitado foi filtrado. A fase orgânica do filtrado foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (DCM/MeOH, 100/0 a 65/35) para render CIS- 8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-1038) (81 mg, 31%). Massa: m/z 288,2 (M+H)+.SÍNTESE DE INT-1052: CIS-3-(2-AMINO-2-METILPROPIL)-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-3-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2,2-DIMETILPROPANONITRILA
[0329] NaH (60% em óleo mineral) (1,76 g, 44,04 mmoles) foi adicionado à solução de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-983) (3,6 g, 11,01 mmoles) em DMSO (150 ml) à TA sob atmosfera de argônio. 2-Ciano-2-metilpropil 4-metilbenzenossulfonato (113 mg, 0,45 mmol) foi adicionado à mistura de reação numa porção. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e bruscamente arrefecida com água (20 ml). O produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 100-200 mesh, 0-10% de MeOH em DCM) para obter 2,1 g, 46% de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8- (dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrila como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,60).ETAPA 2: CIS-3-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2,2-DIMETILPROPANAMIDA
[0330] H2O2 (30% em água) (8 ml) foi adicionado a uma solução de CIS-3- (1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)- 2,2-dimetilpropanonitrila (2,0 g, 4,90 mmoles) em DMSO (50 ml) à TA sob atmosfera de argônio. Uma solução de KOH (1,1 g, 19,6 mmoles) em água (10 ml) foi adicionada por gotejamento à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (300 ml) e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 100-200 mesh, 0-5% de MeOH em DCM) para obter 0,44 g (21%) de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan- 3-il)-2,2-dimetilpropanamida como um sólido gelatinoso (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,30) e 1,1 g de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2- oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrila foi também reisolado (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,30).ETAPA 3: CIS-3-(2-AMINO-2-METILPROPIL)-1-(CICLOPROPILMETIL)-8- (DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (INT-1052)
[0331] PhI(OCOCF3)2 (703,5 mg, 1,636 mmol) foi adicionado a uma solução de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanamida (410 mg, 0,962 mmol) em mistura de acetonitrila (15 ml) e água (15 ml) à TA sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 18h à TA. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2x20 ml). A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sólido e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para render 350 mg, 91% de CIS-3-(2-amino- 2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan- 2-ona como sólido gelatinoso (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,15). Massa: m/z 399,3 (M+H)+.SÍNTESE DE INT-1054: CIS-8-(DIMETILAMINO)-8-(M-TOLIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0332] A uma solução agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (50 g, 230,1 mmoles) em MeOH (400 ml) foi adicionado NH4Cl (24,6 g, 460,8 mmoles) seguido de NH4OH (400 ml) à TA e agitada por 15 min. NaCN (22,5 g, 460,83 mmoles) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 16 h à TA. A mistura de reação foi extraída com DCM (3x750 ml). A camada orgânica foi lavada com água (750 ml), salmoura (750 ml) e seca em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM/hexano para obter 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrila crua (50 g, 90%) como sólido branco sujo que foi usado na próxima etapa sem purificação. Rendimento: 78 % (44 g, 181 mmol). Massa: m/z 244,2 (M+H)+.SÍNTESE DE INT-1055 E INT-1056: CIS- E TRANS-3-(2-AMINO-2- METILPROPIL)-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: N-(1-CIANO-4-(DIMETILAMINO)-4-FENILCICLOHEXIL)CICLOBUTANOCARBOXAMIDA (MISTURA CIS-/TRANS)
[0333] A uma solução de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrila (INT-1054) (5,0 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) em THF (100 ml) foram adicionados ácido ciclobutanocarboxílico (2,50 g, 24,69 mmol, 1,2 eq), DIPEA (10,5 ml, 61,71 mmoles, 3,0 eq) e T3P (18,38 ml, 30,85 mmoles, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (2x200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter ácido ciclobutanocarboxílico cru (1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-amida como um material pegajoso amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Massa: m/z 326,3 (M+H)+.ETAPA 2: 1-(AMINOMETIL)-N1-(CICLOBUTILMETIL)-N4,N4-DIMETIL-4- FENILCICLOHEXANO-1,4-DIAMINA (MISTURA CIS/TRANS-)
[0334] A uma suspensão de LiAlH4 (2,81 g, 73,84 mmol, 6,0 eq.) em THF seco (25 ml) foi adicionada uma solução ácido ciclobutanocarboxílico (1-ciano-4- dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-amida (4,0 g, 12,3 mmoles, 1,0 eq.) em THF seco (35 ml) por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16h, então bruscamente arrefecida com Na2SO4 aquoso saturado a 0°C, excesso de THF foi adicionado e a mistura resultante agitada à TA por 2h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com THF (100 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-aminometil-N-ciclobutilmetil-N',N'- dimetil-4-fenil-cicloexano-1,4-diamina crua (3,0 g) como um material pegajoso amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Massa: m/z 316,4 (M+H)+.ETAPA 3: N-((1-((CICLOBUTILMETIL)AMINO)-4-(DIMETILAMINO)-4- FENILCICLOHEXIL)METIL)-2-METIL-2-(METILTIO)PROPANAMIDA (MISTURA CIS/TRANS-)
[0335] A uma solução de 1-aminometil-N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-4-fenil- cicloexano-1,4-diamina crua (3,0 g, 9,23 mmoles, 1,0 eq.) em THF (50 ml) foram adicionados ácido 2-metil-2-metilsulfanil-propiônico (1,23 g, 9,23 mmoles, 1,0 eq), DIPEA (4,81 ml, 27,69 mmoles, 3,0 eq) e T3P (8,3 ml, 13,84 mmoles, 1,5 eq, 50% de solução em EtOAc) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (300 ml), lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter N-[1-(ciclobutilmetil-amino)-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexilmetil]-2-metil-2- metilsulfanil-propionamida como um material pegajoso amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Massa: m/z 432,1 (M+H)+.ETAPA 4: N1-(CICLOBUTILMETIL)-N4,N4-DIMETIL-1-(((2-METIL-2-(METILTIO)PROPIL)AMINO)METIL)-4-FENILCICLOHEXANO-1,4-DIAMINA (MISTURA CIS/TRANS-)
[0336] A uma solução de N-[1-(ciclobutilmetil-amino)-4-dimetilamino-4-fenil- ciclohexilmetil]-2-metil-2-metilsulfanil-propionamida crua (2,5 g, 5,8 mmoles, 1,0 eq.) em THF (60 ml) foi adicionado BH3xMe2S (2,75 ml, 29,0 mmoles, 5,0 eq.). A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então bruscamente arrefecida com MeOH (10 ml) e 2N de HCl (10 ml) a 0°C e agitada à TA por 30 min. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (50 ml), basificada com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-1-[(2-metil-2-metilsulfanil- propilamino)-metil]-4-fenil-cicloexano-1,4-diamina crua como um material pegajoso amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Massa: m/z 418,4 (M+H)+.ETAPA 5: CIS- E TRANS-3-(2-AMINO-2-METILPROPIL)-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (INT-1055 E INT-1056)
[0337] A uma solução de N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-1-[(2-metil-2- metilsulfanil-propilamino)-metil]-4-fenil-cicloexano-1,4-diamina crua (2,0 g, 4,79 mmoles, 1,0 eq.) em tolueno (30 ml) foi adicionado KOH (1,61 g, 28,77 mmoles, 6,0 eq) em água (60 ml) a 0°C seguido da adição de COCl2 (5,84 l, 16,76 mmoles, 3,5 eq., 20% em tolueno). A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então basificada com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (2x200 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter produto cru que foi purificado por HPLC prep para obter CIS- 1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metil-2-metilsulfanil-propil)-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1055) como pico 2 (45 mg) e TRANS-1- ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metil-2-metilsulfanil-propil)-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1056) como pico 1 (300 mg). Massa: m/z 444,1 (M+H)+ (trans), m/z 444,0 (M+H)+ (cis).SÍNTESE DE INT-1059: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2,4-DIONA
[0338] A uma solução agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (250,0 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) em EtOH (2,5 l) e água (2,1 L) foi adicionado (NH4)2CO3 (276,2 g, 2,87 moles, 2,5 eq.) e a mistura de reação foi agitada à TA por 15 min. KCN (74,92 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 18 h e, então, filtrada em condição quente para obter sólido branco que foi lavado com água (2,5 l), etanol (1 l) e hexano (2,5l). O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para obter CIS-8-dimetilamino-8-fenil- 1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (223 g, 0,776 mol, 65%) como um sólido branco. O filtrado foi coletado de múltiplos lotes (~450 g) que continham uma mistura de cis e trans isômeros. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido obtido foi filtrado e lavado com água (1 l) e hexano (1 l). O material sólido foi seco sob pressão reduzida para obter ~100 g de uma mistura de cis e trans isômeros (principais). O material cru foi parcialmente dissolvido em MeOH quente (600 ml) e resfriado para TA, filtrado através de funil sinterizado, lavado com MeOH (200 ml) seguido de éter (150 ml) e seco para obter TRANS-8- dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (50 g, 0,174 mmol, ~9- 10%).ETAPA 2: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (INT-1059)
[0339] Em analogia ao método descrito para INT-976 etapa 2 TRANS-8- dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona foi tratada com LiAlH4 para ser convertida em TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan- 2-ona (INT-1059). Massa: m/z 274,2 (M+H)+.SÍNTESE DE INT-1068 E INT-1069: CIS- E TRANS-8-(DIMETILAMINO)-8- FENIL-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: 1-AMINO-4-DIMETILAMINO-4-FENIL-CICLOHEXANOCARBONITRILA
[0340] A uma solução agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (50 g, 230,096 mmoles) em MeOH (400 ml) foi adicionado NH4Cl (24,6 g, 460,8 mmoles) seguido de NH4OH (400 ml) à TA e a mistura de reação foi agitada por 15 min. NaCN (22,5 g, 460,83 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 16 h à TA. A mistura de reação foi extraída com DCM (3x750 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (750 ml), salmoura (750 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM/hexano para obter 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrila crua (50 g, 90%) como um sólido branco sujo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: m/z [M+H]+ = 244,2 (MW calc. 244,09). ETAPA 2: N-(1-CIANO-4-DIMETILAMINO-4-FENIL-CICLOHEXIL)-2,2,2- TRIFLUOROACETAMIDA
[0341] A uma solução de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil- ciclohexanocarbonitrila (5,0 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) em THF (100 ml) foram adicionados DIPEA (10,72 ml, 61,71 mmoles, 3,0 eq), ácido trifluoroacético (1,89 ml, 24,69 mmoles, 1,2 eq) e T3P (18,2 ml, 30,85 mmoles, 1,5 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16h, então diluída com água (100 ml) e extraída com 10% de MeOH em DCM (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2,2,2- trifluoroacetamida crua como um material pegajoso amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: m/z [M+1]+ = 339,9 (MW calc. 339,36).ETAPA 3: 1-AMINOMETIL-N',N'-DIMETIL-4-FENIL-N-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)CICLOEXANO-1,4-DIAMINA
[0342] A uma suspensão de LiAlH4 (4,03 g, 106,19 mmoles, 6,0 eq.) em THF seco (40 ml) foi adicionado N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida (6,0 g, 17,69 mmoles, 1,0 eq.) em THF seco (100 ml) por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então bruscamente arrefecida com Na2SO4 a 0°C, excesso de THF foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à TA por 2 h. A suspensão resultante foi filtrada através de celite e a torta de filtro foi lavada com 10% de MeOH em DCM (150 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para render 1- aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-cicloexano-1,4-diamina crua (4,2 g, cru) como um material pegajoso amarelo claro que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: m/z [M+1]+ = 330,0 (MW calc. 329,40).ETAPA 4: CIS- E TRANS-8-DIMETILAMINO-8-FENIL-1-(2,2,2- TRIFLUORO-ETIL)-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (INT-1068 E INT- 1069)
[0343] A uma solução de 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro- etil)-cicloexano-1,4-diamina (4,2 g, 12,76 mmoles, 1,0 eq.) em tolueno (60 ml) foi adicionado KOH (4,29 g, 76,56 mmoles, 6,0 eq.) em água (120 ml) a 0°C seguido da adição de COCl2 (15,6 ml, 44,66 mmoles, 3,5 eq., 20% em tolueno) a 0°C e agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi basificada com solução NaHCO3 saturada e extraída com DCM (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter produto cru que foi purificado por HPLC prep para obter CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068) (1,5 g) (isômero principal, spot polar em TLC) e TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1069) como isômero secundário (spot não polar em TLC) (120 mg, 92,93% por HPLC) como sólidos branco-sujo. CIS- isômero: LC-MS: m/z [M+1]+ =356,2 (MW calc.= 355,40). HPLC 98,53%, Coluna: Xbridge C-18 (100 x4,6), 5μ, Diluente: MeOH, Fase móvel: A) 0,05% de TFA em água; B) ACN taxa de fluxo: 1ml/min, Rt = 5,17 min, RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,66-2,63 (d, 2H, J = 12,72 Hz), 1,89 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).SÍNTESE DE INT-1071: CIS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: ACETATO DE CIS-2-(8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)TERC-BUTILA
[0344] A uma solução de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (10,0 g, 36,63 mmoles, 1,0 eq.) em THF seco (1,5 l) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,14 mg, 36,63 mmoles, 1,1 eq.) à TA. A mistura de reação foi agitada por 30 min seguido da adição de bromo acetato de terc-butila (4,51g, 40,293 mmoles, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada à TA por 4 h, vertida em água gelada e extraída com EtOAc (2x700 ml). A camada orgânica foi lavada com água (400 ml), salmoura (400 ml) e seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 1% de MeOH/hexano) para render ácido CIS-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)- acético éster de terc-butila (7 g, 18,06 mmoles, 49%) como um sólido branco. LC- MS: m/z [M+1]+ = 387,9 (MW calc.=387,52).ETAPA 2: MISTURA DE ÉSTER DE CICLOPROPILMETILA DE ÁCIDO CIS-(1-CICLOPROPILMETIL-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZA- ESPIRO[4.5]DEC-3-IL)-ACÉTICO E ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO CIS- (1-CICLOPROPILMETIL-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZA- ESPIRO[4.5]DEC-3-IL)-ACÉTICO:
[0345] A uma solução de éster de terc-butila de ácido CIS-(8-dimetilamino- 2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acético (2,0 g, 5,16 mmol, 1,0 eq.) em DMF seco (40 ml) foi adicionado 60% em peso de NaH (413 mg, 10,33 mmoles, 2 eq.) à TA. A mistura de reação foi agitada por 30 min seguido da adição de bromometilciclopropano (1,74 g, 12,91 mmoles, 2,5 eq.). A mistura de reação foi agitada à TA por 20 h, vertida lentamente em água gelada e extraída com EtOAc (2x400 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 200 ml), salmoura (200 ml) e seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 30% de EA/hexano) para render uma mistura de éster de ciclopropilmetila de ácido CIS- (1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)- acético e éster de terc-butila de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2- oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acético (3:2) (1,1 g, 2,505 mmoles, 48%) como um líquido pegajoso marrom claro. LC-MS: m/z [M+1]+ = 440,0, 442,0 (MW calc.=439,59, 441,61).ETAPA 3: CIS-2-(1-CICLOPROPILMETIL-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DEC-3-IL)-ACETAMIDA
[0346] A uma mistura de éster de ciclopropilmetila de ácido CIS-(1- ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acético e éster de terc-butila de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil- 1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acético (2,0 g, 4,55 mmoles, 1,0 eq.) em MeOH seco (5 ml) foi adicionado 7M de NH3 em MeOH (15 ml) e a mistura de reação foi agitada num tubo vedado a 95°C por 48h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 2% de MeOH/DCM) para render CIS-2-(1-ciclopropilmetil-8- dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acetamida (1,2 g, 3,15 mmol, 68%) como um sólido branco sujo. LC-MS (Método 1): m/z [M+H]+ = 385,2 (MW calc. = 384,52).ETAPA 4: CIS-(1-CICLOPROPILMETIL-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DEC-3-IL) ACETONITRILA (INT-1071)
[0347] A uma solução de CIS-2-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8- fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acetamida (1,7 g, 4,42 mmoles, 1,0 eq.) em DMF seco (40 ml) foi adicionado cloreto cianúrico (2,4 g, 13,28 mmoles, 3 eq.) à TA. A mistura de reação foi agitada à TA por 1,5 h, basificada (pH~9) com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (2x400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2x300 ml), salmoura (300 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 80% de DCM/hexano) para render CIS- (1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il) acetonitrila (1,1 g, 3,00 mmoles, 68%) como um sólido branco sujo. LC-MS: m/z [M+1]+ = 367,3 (MW calc.=366,50).
[0348] Para intermediários adicionais, a síntese em analogia aos métodos anteriormente descritos é dada na tabela a seguir. As sínteses dos blocos de construção e intermediários ou foram descritas anteriormente dentro deste pedido ou podem ser realizadas em analogia aos métodos aqui descritos ou por métodos conhecidos pelo versado na técnica. Tal versado também saberá quais blocos de construção e intermediários precisam ser escolhidos para a síntese de cada composto exemplificador. SÍNTESE DE COMPOSTOS EXEMPLIFICADORES SÍNTESE DE SC_4001: CIS-4-[1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL]- BUTIRAMIDA
[0349] CIS-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-butironitrila (SC_4012) (201 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em DMSO (7 ml) e K2CO3 (136 mg, 1 mmol) e peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,7 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à TA por 18 h, então bruscamente arrefecida com NaOH aquoso a 2N (5 ml) e extraída com acetato de etila (3x5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia flash para render CIS-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il]-butiramida SC_4001 (58 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 427,3SÍNTESE DE SC_4003: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO- 3-[2-[2-(2-METOXI-ETOXI)-ETOXI]-ETIL]-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0350] Num frasco seco em forno, pó de hidróxido de sódio (28 mg, 0,7 mmol) foi adicionado a DMSO (0,25 ml) à TA. A mistura foi agitada por 5 min, então CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (60 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 10 min à TA. 1-[2-(2-Bromo-etoxi)etoxi]-2-metoxi-etano (120 mg, 0,53 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 30 min à TA e por 2 h a 60°C. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para render CIS-1- (ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4003) (38 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 488,3 SÍNTESE DE SC_4010: CIS-1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-METILAMINO-3- (2-METILSULFONIL-ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0351] N-Iodosuccinimida (30 mg, 0,14 mmol) foi adicionado a uma suspensão de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-etil)-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4009) (40 mg, 0,09 mmol) numa mistura de acetonitrila e THF (1:1 em v/v, 20 ml) à TA e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso a 2N para pH~10 e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado vigorosamente com uma mistura de ácido cítrico aquoso a 10% em peso (5 ml) e DCM (10 ml) à TA por 10 min. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso a 5N para pH~10 e extraída com DCM (3x10 ml). A camada orgânica combinada foi seca em anidro Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e HPLC prep para obter 16 mg de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-3-(2-metilsulfonil- etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4010). [M+H]+ 434,2SÍNTESE DE SC_4012: CIS-4-[1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL]- BUTIRONITRILA
[0352] Cianeto de potássio (131 mg, 2 mmoles) e iodeto de sódio (202 mg, 1,4 mmol) foram adicionados a uma solução de CIS-3-(3-cloro-propil)-1-(ciclobutil- metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4027) (57 mg, 1,4 mmol) em DMSO (5 ml) à TA e a mistura resultante foi agitada a 90°C por 18 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (5ml) e extraída com acetato de etila (5x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para render CIS-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-butironitrila (SC_4012) (38 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 409,3 SÍNTESE DE SC_4013: CIS-4-[1-(CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL]-N-METIL- BUTIRAMIDA
[0353] Metil éster de ácido CIS-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo- 8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-butírico (SC_ 4028) (59 mg, 0,13 mmol) foi tratado com 2M de metilamina em metanol (1,5 ml) e aquecido por 100 min a 100°C num vaso fechado. Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio, o resíduo foi absorvido em 2M de metilamina em metanol (1,5 ml) e aquecido por 50 min a 120°C num vaso fechado. Todos os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio para render o produto cru, que foi purificado por cromatografia em coluna para render 49 mg de CIS-4-[1-(ciclobutil- metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-N-metil- butiramida (SC_4013) como um sólido branco. [M+H]+ 441,3 SÍNTESE DE SC_4025: CIS-8-DIMETILAMINO-1-[(1-HIDRÓXI-CICLOBUTIL)-METIL]-8-FENIL-3-(TETRAIDRO-PIRAN-4-IL-METIL)-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0354] KOtBu (1M em THF) (0,5 ml, 0,504 mmol) foi adicionado a uma suspensão de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidróxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (0,15 g, 0,42 mmol) em THF (4 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 10 min e uma solução de 4- (bromometil)tetraidro-2H-piran (90 mg, 0,504 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 16 h, então bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (5 ml) e extraída com acetato de etila (2x20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparatória para render 0,044 g de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidróxi- ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-(tetraidro-piran-4-il-metil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4025) como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,52). [M+H]+ 456,3 SÍNTESE DE SC_4027: CIS-3-(3-CLORO-PROPIL)-1-(CICLOBUTIL- METIL)-8-DIMETILAMINO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0355] Hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 23 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a uma solução de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (100 mg, 0,3 mmol) em THF (3 ml) a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 30 min a 50°C. Uma solução de 1- bromo-3-cloro-propano (0,14 ml, 1,5 mmol) em THF (0,7 ml) foi adicionada a 50°C e a agitação foi continuada a 80°C por 18 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água fria (10 ml) e extraída com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para render CIS-3-(3-cloro- propil)-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4027) (50 mg) como um pó branco. [M+H]+ 418,3 SÍNTESE DE SC_4028: METIL ÉSTER DE ÁCIDO CIS-4-[1- (CICLOBUTIL-METIL)-8-DIMETILAMINO-2-OXO-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL]-BUTÍRICO
[0356] CIS-4-[1 -(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il]-butironitrila SC_4012 (345 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em 5 ml de HCl concentrado e agitado por 6 h a 100°C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para render o produto cru como sal cloridrato. Este sal foi dissolvido em MeOH/tolueno e concentrado sob pressão reduzida. O último ciclo de dissolução/evaporação foi repetido rendendo 380 mg de metil éster de ácido CIS-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro [4.5]decan-3-il]-butírico SC_4028. [M+H]+ 442. SÍNTESE DE SC_4031: CIS-3-ACETIL-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0357] À mistura de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan- 2-ona (INT-976) (3,5 g, 12,83 mmoles, 1,0 eq.) e K2CO3 (3,54 g, 25,66 mmoles, 2,0 eq.) em THF (200 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (1,4 ml, 19,23 mmoles, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h, diluída com DCM (300 ml) e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica neutralizada com amônia, 5% de MeOH/DCM) para render CIS-3-acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona (SC-4031) como um sólido branco sujo. Nota: Esta reação foi realizada em dois lotes paralelos de escala de 3,5 g e rendimento dado para dois lotes combinados. Rendimento: 63% (5,1 g, 16,19 mmoles). RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 8,05 (bs, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 3,44 (s, 2H), 2,31 (s, 5H, CH3+CH2), 1,92 (s, 6H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,39 (bs, 2H). Massa: m/z 316,1 [M+H]+ SÍNTESE DE SC_4032: CIS-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-(METILSULFONIL)ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0358] KOtBu (1M em THF) (1,1 ml, 0,11 mmol) foi adicionado à suspensão de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (0,3 g, 0,11 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 10 min e 1- bromo-2-(metilsulfonil)etano (0,16 g, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 4 h, então bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (15 ml) e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC preparatória de fase reversa rendeu 180 mg (43%) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(2- (metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4032) como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,3). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,37-7,23 (m, 5H), 6,90 (br s, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,32 (br m, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,38-1,36 (m, 2H). Massa: m/z 380,2 [M+H]+SÍNTESE DE SC_4033: CIS-1-ACETIL-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-1-ACETIL-8-(DIMETILAMINO)-3-(4-METOXIBENZIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA.
[0359] A uma solução de CIS-8-dimetilamino-3-(4-metoxi-benzil)-8-fenil-1,3- diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (19,5 g, 49,6 mmoles, 1,0 eq.) em THF (180 ml) foi adicionada 2,5M de solução de n-BuLi em hexano (39,7 ml, 99,23 mmoles, 2,0 eq.) a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 1 h. Uma solução de cloreto de acetila (7,7 g, 99,23 mmoles, 2,0 eq.) em THF (20 ml) foi adicionada por gotejamento a 0°C. O banho de resfriamento foi removido, a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então resfriada para 0°C novamente, bruscamente arrefecida com água e extraída com acetato de etila (2x200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (250 ml), secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; 30% de EtOAc/hexano) para render CIS-1- acetil-8-dimetilamino-3-(4-metoxi-benzil)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (6,1 g, 14,02 mmoles, 28%) como um sólido pegajoso amarelo claro. Massa: m/z 436,3 [M+H]+ ETAPA 2: CIS-1-ACETIL-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4033).
[0360] A uma solução de CIS-1-acetil-8-dimetilamino-3-(4-metoxi-benzil)-8- fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (5,0 g, 11,5 mmoles, 1,0 eq.) em acetonitrila (60 ml) foi adicionada uma solução de nitrato de cério(IV) amônio (18,98 g, 34,5 mmoles, 3,0 eq.) em água (60 ml) a 0°C e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de NaHCO3 aquosa (50 ml) e extraída com acetato de etila (2x100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica neutralizada com TEA; 2/3 em v/v de EtOAc/hexano) para render CIS-1-acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_4033) como um sólido branco sujo. Rendimento: 61% (4,9 g, 15,55 mmoles). RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,57 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H), 3,21 (s, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 12,78 Hz), 2,60 (d, 2H, J = 13,32 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,37-1,32 (m, 4H). Massa: m/z 316,2 [M+H]+ SÍNTESE DE SC_4034: CIS--1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-(METILSULFONIL)ETIL)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0361] A uma solução de CIS-8-dimetilamino-3-(2-metanossulfonil-etil)-8- fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_4032) (150 mg, 0,395 mmol, 1,0 eq.) em DMF seco (5 ml) foi adicionado 60% de NaH (47 mg, 1,18 mmol, 3,0 eq.) à TA e a mistura de reação foi agitada por 20 min. Bromometilciclopropano (160 mg, 1,18 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; 3% de MeOH/DCM) para render CIS-1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-3-(2- metanossulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 47%) (SC_4034) como um sólido branco. RMN a 1H (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm) = 7,36-7,24 (m, 5H, fundido com CDCl3), 3,65 (t, 2H, J = 6,46 Hz ), 3,27 (t, 2H, J = 6,46 Hz), 3,23 (s, 2H ), 3,04 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,02-0,98 (m, 1H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,33-0,29 (2H). Massa: m/z 434,0 (M+H)+ (MW calc.= 433,61).SÍNTESE DE SC_4037: CIS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1-TOSIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-8-(DIMETILAMINO)-3-(4-METOXIBENZIL)-8-FENIL-1-TOSIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0362] CIS-8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (500 mg, 1,271 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml) sob atmosfera de nitrogênio e a solução foi resfriada para -78°C. [Bis(trimetilsilil)amino]lítio (1M em THF, 1,5 equiv., 1,906 mmol, 1,9 ml) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 min, então a 0°C por 30 min. A mistura de reação foi resfriada para -78°C novamente e a solução de cloreto de p-toluenossulfonila (1,5 equiv., 1,906 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por mais 2,5 h a -78°C e, então, foi permitido que a temperatura aumentasse para a TA de um dia para o outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia flash em gel de sílica (eluição com gradiente DCM/EtOH 100/0 a 97/3) rendeu 281 mg (40%) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-8-fenil-1- tosil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona. RMN a 1H (600 MHz, DMSO) δ 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,99 (ddd, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,56 - 1,49 (m, 2H), 1,31 (td, 2H). Massa: m/z 548,3 (M+H)+.ETAPA 2: CIS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1-TOSIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4037)
[0363] Em analogia ao método descrito para INT-982 (etapa 2) CIS-8- (dimetilamino)-3-(4-metoxibenzil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona foi reagida com ácido trifluoroacético para ser convertida em CIS-8-(dimetilamino)-8- fenil-1-tosil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4037). RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 7,35-7,24 (m, 5H), 3,27 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 11,88 Hz), 2,66 (d, 2H, J = 12,76 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,0 (s, 6H), 1,60 (d, 2H, J = 11,04 Hz), 1,38 (t, 2H, J = 13,56 Hz). Massa: m/z 427,9 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4038: CIS-8-(DIMETILAMINO)-3-((1,1-DIOXIDOTETRAIDRO-2H-TIOPIRAN-4-IL)METIL)-1-((1-HIDROXICICLOBUTIL)METIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-((1-HIDROXICICLOBUTIL)METIL)-8- FENIL-3-((TETRAIDRO-2H-TIOPIRAN-4-IL)METIL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0364] NaH (60% em óleo mineral) (84,03 mg, 2,101 mmoles) foi adicionado a uma solução gelada de CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (500 mg, 1,401 mmol) em DMF (5 ml) sob atmosfera de argônio e a mistura resultante foi agitada por 2 min. Foi permitido que a mistura de reação fosse amornada até TA e uma solução de (tetraidro-2H-tiopiran-4-il)metil 4-metilbenzenossulfonato (481,5 mg, 1,681 mmol) em DMF (4,8 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura de reação foi diluída com água (50ml) e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (3x40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter 550 mg de produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC prep (coluna LUNA-FENIL HEXIL-C18 (150*30 mm) 5 μm, detecção a 215 nm, eluente 10 mM de bicarbonato de amônio em gradiente de água/acetonitrila 45/55 a 2/98, taxa de fluxo: 25 ml/min) para render 235 mg (35%) de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-((tetraidro-2H- tiopiran-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM Rf: 0,63). Massa: m/z 472,3 (M+H)+.ETAPA 2: CIS-8-(DIMETILAMINO)-3-((1,1-DIOXIDOTETRAIDRO-2H-TIOPIRAN-4-IL)METIL)-1-((1-HIDROXICICLOBUTIL)METIL)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4038)
[0365] Uma solução de oxona (599,53 mg, 0,975 mmol) em água (6 ml) foi adicionada a uma solução de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8- fenil-3-((tetraidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (230 mg, 0,488 mmol) em MeOH (8 ml) à TA sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 330 mg de produto cru, que foi purificado por HPLC prep (coluna LUNA-FENIL HEXIL-C18 (150*30 mm) 5 μm, detecção a 215 nm, eluente 10 mM de bicarbonato de amônio em gradiente de água/acetonitrila 45/55 a 2/98, taxa de fluxo: 25 ml/min) para obter 128 mg (52%) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(4- (bromometil)-1 -Á6-tiano-1,1 -diona)-1 -((1 -hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4038) como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,53). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,37-7,25 (m, 5H), 6,01 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,09-2,99 (m, 8H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,09-1,82 (m, 15H), 1,66-1,51 (m, 3H), 1,41-1,33 (m, 5H). Massa: m/z 504,2 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4044: CIS-8-(DIMETILAMINO)-1-((1- HIDROXICICLOBUTIL)METIL)-3-((4-HIDROXITETRAIDRO-2H-PIRAN-4-IL)METIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0366] NaH (0,14 g, 3,501 mmoles, 60% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (0,25 g, 0,700 mmol) em THF (40 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A solução de 1,6-dioxaspiro[2.5]octano (0,479 g, 4,200 mmoles) em THF (2 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a 85°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e bruscamente arrefecida com água (50 ml). O produto orgânico foi extraído com acetato de etila (2x50 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica tamanho de 230-400mesh, 0-60% de EtOAc em éter de pet como eluente) seguido de HPLC prep de fase reversa para obter 0,180 g de formiato de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-((4-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona. O sal formiato do produto foi retirado em água (20 ml), basificado com NaHCO3 sólido e extraído com acetato de etila (2x20 ml). A camada orgânica combinada foi seca em anidro Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render 0,130g (39%) de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-((4- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4044) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,3). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,37-7,34 (m, 4H), 7,27-7,26 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,61-3,56 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 4H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,07-1,82 (m, 12H), 1,63-1,61 (m, 1H), 1,51-1,30 (m, 9H). Massa: m/z 472,3 (M+H)+. SÍNTESE DE SC_4049: CIS-(5S,8S)-3-(1-BENZOILPIPERIDIN-4-IL)-1- (CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0367] Trietilamina (0,51 ml, 3,65 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de cloridrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3- (piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (0,3 g, 0,73 mmol) em DCM (10 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. Após 10 min, cloreto de acetila (86 mg, 1,09 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0°C e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado. O produto orgânico foi extraído com DCM (2x50 ml), a camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep de fase reversa para render 0,133 g (40%) de CIS-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)- 8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4049) como um sólido branco. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,55). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,36-7,33 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 4,70-4,67 (m, 1H), 3,98-3,81 (m, 2H), 3,123,04 (m, 5H), 2,65-2,57 (m, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,06-2,04 (m, 9H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 6H), 1,02 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 2H), 0,34-0,31 (m, 2H). Massa: m/z 453,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4052: CIS-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)- 3-(2-(1-HIDROXICICLOHEXIL)ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2- ONAETAPA 1: CIS-3-(2-(1-(BENZILOXI)CICLOHEXIL)ETIL)-1- (CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0368] Em analogia ao método descrito para SC_4034 CIS-1- (ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-787) foi reagido com 4-metilbenzenossulfonato de 2-(4-(benziloxi)tetraidro-2H-piran-4- il)etila para ser convertido em CIS-3-(2-(1-(benziloxi)ciclohexil)etil)-1- (ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona. Massa: m/z 558,4 (M+H)+.ETAPA 2: CIS-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-(1-HIDROXICICLOHEXIL)ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4052)
[0369] Ácido trifluoroacético (20 ml) foi adicionado a CIS-3-(2-(1- (benziloxi)ciclohexil)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (0,4 g, 0,71 mmol) à TA. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h e, então, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado e o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3x150 ml). O extrato orgânico combinado foi seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 230-400 mesh; 4-8% de MeOH em DCM como eluente) e ainda por HPLC prep de fase reversa para render 0,112 g (40%) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(1-hidroxiciclohexil)etil)-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4052) como um sólido branco. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,45). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,37-7,32 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,62-3,49 (m, 4H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,05-2,02 (m,1H), 1,97-1,91 (m, 9H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 5H), 1,38-1,35 (m, 6H). Massa: m/z 470,4 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4054: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8- (DIMETILAMINO)-8-FENIL-3-(PIPERIDIN-4-IL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2- ONAETAPA 1: 4-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE CIS-TERC-BUTILA
[0370] Em analogia ao método descrito para SC_4044 CIS-1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-983) foi reagido com 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila para ser convertido em 4-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)piperidina-1-carboxilato de CIS-terc-butila. Massa: m/z 511,4 (M+H)+.ETAPA 2: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-3- (PIPERIDIN-4-IL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4054)
[0371] 4N de HCl em dioxano (20 ml) foi adicionado a uma solução de 4-(1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)piperidina-1-carboxilato de CIS-terc-butila (1,9 g, 3,7 mmoles) em DCM (30 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A reação foi agitada a 0°C por 2 h e, então, concentrada sob pressão reduzida para obter cloridrato de CIS-1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona como gelatina, que foi triturada com éter dietílico para obter cloridrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4- il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,15). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,37-7,32 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,94-2,89 (m, 4H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,49-1,41 (m, 6H), 1,32-1,29 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 1H), 0,46-0,42 (m, 2H), 0,25-0,24 (m, 2H). Massa: m/z 411,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4055: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: 2-(CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)ACETATO DE TERC-BUTILA
[0372] Em analogia ao método descrito para SC_4027 CIS-1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-983) foi reagido com bromoacetato de terc-butila para ser convertido em 2-(CIS-1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetato de terc-butila. Massa: m/z 442,3 (M+H)+.ETAPA 2: CIS-2-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)ACETATO DE METILA
[0373] 4M de HCl em dioxano (8 ml) foi adicionado a CIS-2-(1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetato de terc-butila (800 mg, 1,81 mmol) em DCM (6 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida novamente. O resíduo foi lavado com éter dietílico (5 ml) para obter cloridrato de ácido CIS-2-(8-(dimetilamino)-3-oxo-8-fenil-2-azaspiro[4,5]decan-2- il)acético que foi dissolvido em metanol (10 ml) e refluxado por 2 h. A mistura de reação foi resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica 100-200 mesh, 0-3% de MeOH em DCM) rendeu 500 mg (56%) de CIS- 2-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- il)acetato de metila como um sólido. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,20). Massa: m/z 400,3 (M+H)+.ETAPA 3: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4055)
[0374] Brometo de metilmagnésio (3M em Et2O, 2,1 ml, 6,25 mmoles) foi adicionado a uma solução de CIS-2-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)acetato de metila (500 mg, 1,25 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura de reação foi amornada à TA e agitada por 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado e o produto orgânico foi extraído com DCM (3x25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do resíduo resultante por cromatografia em coluna (gel de sílica 100-200 mesh, 0-3% de MeOH em DCM) seguido de HPLC preparatória rendeu 80 mg (16%) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2- hidróxi-2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4055) como um sólido. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM Rf: 0,20). RMN a 1H (DMSO d6): δ 7,36-7,33 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 4H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,37-1,31 (m, 4H), 1,03 (s, 6H), 0,92-0,91 (m, 1H), 0,46-0,43 (m, 2H), 0,26-0,23 (m, 2H). Massa: m/z 400,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4056: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-3-(1-(PIRIMIDIN-5-IL)PIPERIDIN-4-IL)-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0375] CsCO3 (1,27 g, 3,90 mmoles) foi adicionado a uma solução de cloridrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) (0,4 g, 0,97 mmol), XanthPhos (85 mg, 0,146 mmol), Pd2(dba)3 (89 mg, 0,097 mmol) e 5-bromopirimidina (0,31 g, 1,95 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml). A mistura foi purgada com argônio por 5 min e, então, agitada por 16 h a 120°C. A mistura de reação foi resfriada para TA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (20 ml), filtrado através de um bloco de celite e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica tamanho 230-400 mesh, 5-10% de metanol em DCM como eluente) para render 0,4 g do produto desejado, que foi adicionalmente purificado por HPLC prep de fase reversa para render 172 mg (36%) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(pirimidin-5-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4056) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,35). RMN a 1H (CDCl3): δ 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 4H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,662,63 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,04-1,01 (m, 1H), 0,54-0,50 (m, 2H), 0,35-0,32 (m, 2H). Massa: m/z 489,3 (M+H)+. SÍNTESE DE SC_4057: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8- (DIMETILAMINO)-8-FENIL-3-(1-(PIRIMIDIN-5-IL)PIPERIDIN-4-IL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0376] Trietilamina (0,23 ml, 1,70 mmol) foi adicionada a uma solução de cloridrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) (0,35 g, 0,85 mmol) e ácido fenilborôonico (0,21 g, 1,70 mmol) em acetonitrila (15 ml). Acetato de cobre(II) (155 mg, 0,85 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada para TA, filtrada através de um bloco de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por gel de sílica cromatografia flash (3% de MeOH/DCM) para obter 100 mg de CIS-1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona, que foi adicionalmente purificado por HPLC prep de fase reversa para render 38 mg (9%) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)- 8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4057) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,65). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 6,81 (t, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 4H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,79-1,70 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,05-1,01 (m, 1H), 0,53-0,51 (m, 2H), 0,34-0,32 (m, 2H). Massa: m/z 487,4 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4064: CIS-3-((1-AMINOCICLOPROPIL)METIL)-1- (CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0377] A uma solução de isopropóxido de titânio (0,89 ml, 3,0 mmoles, 2 eq.) em THF seco (15 ml) foi adicionado EtMgBr (3 M em Et2O) (2 ml, 6,0 mmoles, 4 eq.) a -78°C e a mistura resultante foi agitada por 1,5 h a -78°C. Uma solução de CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-acetonitrila (INT-1071) (550 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq.) em THF (5 ml) foi adicionada por gotejamento a -78°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, então amornada à TA e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada novamente para -78°C, BF3.Et2O (0,37 ml, 3,0 mmoles, 2 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a -78°C por 10 min e à TA por 1,5 h. A mistura de reação foi basificada (pH~ 9-10) com NaOH aquoso a 10% em peso, agitada por 30 min e extraída com EtOAc (2x250 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2x150 ml), salmoura (200 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 2,5% de MeOH/DCM) para render CIS-3-(1-amino-ciclopropilmetil)-1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-8- fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_4064) como um sólido branco sujo. Esta etapa foi realizada em dois lotes de escala de 550 mg e o rendimento é dado para lotes combinados. Rendimento: 16% (200 g, 0,25 mmol). LC-MS: m/z [M+H]+ = 397,1 (MW calc. = 396,57). RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,357,25 (5H), 3,24 (s,2H), 3,00 (s, 2H), 2,92 (d, 2H, J = 6,48 Hz), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,75 (bs, 2H), 1,43-1,36 (m, 4H), 0,93 (bs, 1H), 0,46-0,36 (m, 6H), 0,25-0,23 (m, 2H).SÍNTESE DE SC_4071: CIS-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)- 3-(2-(3-HIDROXIOXETAN-3-IL)ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2- ONAETAPA 1: 2-(3-(BENZILOXI)OXETAN-3-IL)ACETALDEÍDO
[0378] A uma solução agitada de 3-alil-3-(benziloxi)oxetano (10,0 g, 49,01 mmoles, preparada de 3-alil-3-hidroxioxetano e brometo de benzila) em acetona (300 ml) e água (200 ml) foi adicionado diidrato de osmato de potássio(VI) (0,61 g, 1,66 mmol). A mistura de reação foi resfriada para 0°C e periodato de sódio (41,93 g, 916,07 mmoles) foi adicionado em porções ao longo de um período de 15 min. Foi permitido que a mistura de reação fosse agitada por 1 h a 0°C. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com acetona (300 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2x200 ml), salmoura (300 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica tamanho de 230-400 mesh 30-40% de EtOAc em éter de Pet. como eluente) para render 2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)acetaldeído (4,5 g, 43%) como um líquido. (sistema de TLC: 40% EtOAc em éter de Pet.; Rf: 0,4).ETAPA 2: 2-(3-(BENZILOXI)OXETAN-3-IL)ETANOL
[0379] A uma solução agitada fria de 2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)etanol (4,50 g, 21,84 mmoles) em metanol (50 ml) foi adicionado em porções NaBH4 (1,24 g, 32,76 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (30 ml), concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em DCM (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 5,0 g de 2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)etanol cru que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.ETAPA 3: 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 2-(3-(BENZILOXI)OXETAN-3-IL)ETILA
[0380] A uma solução agitada de 2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)etanol (5,0 g, 24,03 mmoles) em DCM (15 ml) foram adicionados trietilamina (13,4 ml, 96,15 mmoles) e DMAP (0,29 g, 2,40 mmoles). A mistura de reação foi resfriada para 0°C e cloreto de tosila (9,13 g, 48,07 mmoles) foi adicionado à mistura de reação em porções. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então diluída com NaHCO3 aquoso saturado e o produto orgânico foi extraído com DCM (200 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica de 230-400 mesh; 20-40% de EtOAc em éter de Pet. como eluente) para render 4-metilbenzenossulfonato de 2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)etila (4,0 g, 50% em 2 etapas) como um sólido branco sujo.ETAPA 4: CIS-3-(2-(3-(BENZILOXI)OXETAN-3-IL)ETIL)-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0381] NaH (0,29 g, 7,33 mmoles, 60% de dispersão em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (0,50 g, 1,46 mmol) em DMF (15 ml) à TA sob atmosfera de argônio e a mistura resultante foi agitada por 10 min. 4- metilbenzenossulfonato de 2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)etila (1,58 g, 4,39 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 120°C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml). O produto orgânico foi extraído com DCM (2x100 ml), a fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica tamanho 230-400 mesh, 2-5% de metanol em DCM como eluente) para render 0,40 g (51%) de CIS-3-(2-(3- (benziloxi)oxetan-3-il)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona como um óleo marrom. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,6).ETAPA 5: CIS-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-(3-HIDROXIOXETAN-3-IL)ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4071)
[0382] CIS-3-(2-(3-(benziloxi)oxetan-3-il)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8- (dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (0,38 g, 0,71 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado um metal de sódio (0,32 g, 14,31 mmoles) em amônia líquida (5 ml) a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 20 min a -78°C, então bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl saturada e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x20 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica 230-400 mesh 2-5% de metanol em DCM como eluente) para render 0,155g (49%) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8- (dimetilamino)-3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona (SC_4071) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,4). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,36-7,32 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,38-4,31 (m, 4H), 3,14-3,10 (m, 4H), 3,01 (d, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,02-1,96 (m,10H), 1,87-1,77 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 1,28 (d, 2H). Massa: m/z 442,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4072: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-METIL-2-(2-OXOPIRROLIDIN-1-IL)PROPIL)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-4-CLORO-N-(1-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8- (DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2- METILPROPAN-2-IL)BUTANAMIDA
[0383] Em analogia ao método descrito para SC_4049 CIS-3-(2-amino-2- metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona (INT-1052) foi reagido com cloreto de 4-clorobutanoíla para ser convertido em CIS-4-cloro-N-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)butanamida. Massa: m/z 503,3 (M+H)+. ETAPA 2: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-METIL- 2-(2-OXOPIRROLIDIN-1-IL)PROPIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2- ONA (SC_4072)
[0384] NaH (60% em óleo mineral) (95,62 mg, 2,390 mmoles) foi adicionado a uma solução de CIS-4-cloro-N-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2- il)butanamida (0,3 g, 0,598 mmol) em THF (30 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 4 h, então resfriada para 0°C e bruscamente arrefecida com água (15 ml). O produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230-400 mesh, 0-10% de MeOH em DCM) e HPLC de fase reversa para render 80 mg (28%) de CIS-1- (ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-metil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4072) como um sólido branco (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,30). RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,37-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 4H), 3,16-3,13 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,672,64 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,40-1,36 (m, 4H), 1,29 (s, 6H), 0,93-0,92 (m, 1H), 0,46-0,44 (m, 2H), 0,26-0,24 (m, 2H). Massa: m/z 503,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4080: CIS-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-3-(1-FENILPIPERIDIN-4-IL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0385] KOtBu (94,26 mg, 0,840 mmol) foi adicionado a uma solução de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (INT- 1050) (0,25 g, 0,70 mmol), bromobenzeno (109,9 mg, 0,70 mmol), BINAP (65,38 mg, 0,105 mmol) e Pd2(dba)3 (96,15 mg, 0,105 mmol) em tolueno (40 ml). A mistura foi purgada com argônio por 5 min e agitada por 16 h a 90°C. A mistura de reação foi resfriada para TA e diluída com DCM (20 ml), filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica 230-400 mesh, 510% de metanol em DCM como eluente) seguido de HPLC prep de fase reversa para render 57 mg (18%) de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4080) como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,40). condição de HPLC prep reversa: fase móvel: 10 mM de bicarbonato de amônio em H2O/acetonitrila; coluna: INERTSIL- ODS(250*19 mm) 5 μm; gradiente (%B): 0/65, 8/80, 8,1/98, 12/98, 12,1/65, 15/65; taxa de fluxo: 18 ml/min; diluente: ACN+THF+MeOH+H2O. RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,36-7,30 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,72 (t, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,28 (br s, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,78 (br m, 4H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,57-1,55 (m, 2H), 1,34-1,31 (m, 2H). Massa: m/z 433,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4084: CIS-1-(1-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2- METILPROPAN-2-IL)PIRROLIDINA-2,5-DIONAETAPA 1: ÁCIDO CIS-4-(1-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2- METILPROPAN-2-ILAMINO)-4-OXOBUTANOICO
[0386] Anidrido succínico (233,3 mg, 2,330 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de CIS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8- (dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (0,58 g, 1,457 mmol) em DCM (15 ml) à TA sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada à TA por 4 h e, então, concentrada sob pressão reduzida para render 440 mg de ácido CIS-4-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-ilamino)-4-oxobutanoico cru como um sólido branco sujo (sistema de TLC: 5% de MeOH em DCM; Rf: 0,35).ETAPA 2: CIS-1-(1-(1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2-METILPROPAN-2-IL)PIRROLIDINA-2,5-DIONA (SC_4084)
[0387] Cloreto de acetila (2,2 ml) foi adicionado a uma solução de ácido CIS-4-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (0,44 g, 0,883 mmol) em EtOAc (30 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para TA, concentrada sob pressão reduzida, bruscamente arrefecida com NaHCO3 aquoso saturado e o produto orgânico foi extraído com EtOAc (2x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230-400 mesh, 0-8% de MeOH em DCM) seguido de HPLC prep de fase reversa para obter 50 mg (9%) de CIS-1-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2- oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)pirrolidina-2,5-diona (SC_4084) como um sólido branco (sistema de TLC: 5 % de MeOH em DCM; Rf: 0,30). condição de HPLC prep reversa: fase móvel: 10 mM de bicarbonato de amônio em H2O/acetonitrila; coluna: INERTSIL-ODS(250*19 mm) 5 μm; gradiente (%B): 0/80, 9/90, 9,1/80, 12/80; taxa de fluxo: 18 ml/min; diluente: ACN+THF+H2O. RMN a 1H (DMSO-d6): δ 7,35-7,34 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,66-2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 4H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,51 (s, 6H), 1,37-1,32 (m, 4H), 0,89-0,87 (m, 1H), 0,45-0,42 (m, 2H), 0,27-0,24 (m, 2H). Massa: m/z 481,3 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4096: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-3-(1-(PIRIDAZIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: CIS-3-(1-(6-CLOROPIRIDAZIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0388] DIPEA (0,566 g, 4,3 mmoles) foi adicionado a uma solução de CIS- 1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) (0,6 g, 1,4 mmol) e 3,5-dicloropiridazina (310 mg, 2,10 mmoles) em N-metil-2-pirrolidona (30 ml). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 min e agitada por 16 h a 80°C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3x20 ml) . A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica tamanho 230-400 mesh, 5-10% de metanol em diclorometano como eluente) para render 250 mg de CIS-3-(1-(6- cloropiridazin-4-il)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona) como um sólido marrom claro. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,35).ETAPA 2: CIS-1-(CICLOPROPILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)-8-FENIL-3- (1-(PIRIDAZIN-4-IL)PIPERIDIN-4-IL)-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4096)
[0389] 10% de Pd-C (125 mg) foi adicionado a uma solução de CIS-3-(1-(6- cloropiridazin-4-il)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona) (0,25 g, 0,47 mmol) e trietilamina (96 mg, 0,95 mmol) em etanol. A mistura resultante foi hidrogenada sob pressão de balão por 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOH (10 ml); filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica 230-400 mesh, 5-10% de metanol em DCM como eluente) e adicionalmente purificado por HPLC prep de fase reversa para render 85 mg (17%) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8- fenil-3-(1-(piridazin-4-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4096)como um sólido branco sujo. (sistema de TLC: 10% de MeOH em DCM; Rf: 0,35). condição de HPLC reversa: coluna X-BRIDGE C18 (4,6x150 mm) 3,5 μm; fase móvel:10 mM de acetato de amônio em água (A)/acetonitrila (B); tempo de gradiente (min)/% B : 0/5, 1,2/5, 3/55, 5/70, 7/95, 10/95, 12/100, 14/5, 16/5; taxa de fluxo: 1 ml/min; diluente: (acetonitrila/água). RMN a 1H (DMSO): δ 8,92 (m, 1H), 8,55-8,54 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,09-4,07 (d, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,95-2,90 (m, 4H), 2,62-2,59 (d, 2H), 2,12-2,09 (t, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,60-1,56 (m, 4H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,46-0,43 (m, 2H), 0,26-0,23(m, 2H). Massa: m/z 489,4 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4091: CIS-1-(CICLOBUTILMETIL)-8-(DIMETILAMINO)- 3-(2-METIL-2-(METILSULFONIL)PROPIL)-8-FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0390] A uma solução de 1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metil-2- metilsulfanil-propil)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (45 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) em THF/H2O (6 ml, 5:1) foi adicionado oxona (119 mg, 0,19 mmol, 1,9 eq.) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então bruscamente arrefecida com NaHSO3 aquoso saturado, diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (25 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 1,5% de MeOH em DCM) para render 1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metanossulfonil-2-metil-propil)-8-fenil-1,3- diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_4091) (100 mg, 0,17 mmol, 94%) como um sólido branco sujo. RMN a 1H a 100°C (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,33-7,24 (m, 5H), 3,41 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,10 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,632,56 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, 10H), 1,83-1,81 (m, 4H), 1,47-1,27 (m, 10H). Massa: m/z 576,0 (M+H)+.SÍNTESE DE SC_4098: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-1-((1-HIDROXICICLOBUTIL)METIL)-3-(2-(METILSULFONIL)ETIL)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONAETAPA 1: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-(METILTIO)ETIL)-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECANO-2,4-DIONA
[0391] Em analogia ao método descrito para SC_4034 TRANS-8- (dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona (etapa 1 de INT-1059) foi reagido com 1-bromo-2-metilsulfanil-etano para ser convertido em TRANS-8- (dimetilamino)-3-(2-(metiltio)etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decano-2,4-diona. Massa: m/z 362,2 (M+H)+. ETAPA 2: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-3-(2-(METILTIO)ETIL)-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0392] A uma pasta aquosa de LiAlH4 (315 mg, 8,31 mmoles, 6,0 eq.) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de TRANS-8-dimetilamino-3-(2- metilsulfanil-etil)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (500 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq.) em THF (10 ml) a 0°C sob atmosfera de argônio e a mistura de reação foi agitada sob refluxo por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e bruscamente arrefecida com Na2SO4 aquoso saturado (10 ml). A suspensão resultante foi agitada à TA por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta de filtro foi lavada com 10% de MeOH em DCM (30 ml). O filtrado combinado foi seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em HCOOH (15 ml) e NaBH4 (314 mg, 8,31 mmoles, 6,0 eq.) foi adicionado em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA por 3 h, então basificada com NaHCO3 aquoso saturado até pH~8 e extraída com EtOAc (2x50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter TRANS-8- dimetilamino-3-(2-metilsulfanil-etil)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona cru (400 mg, 1,29 mmol, 83%) como um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: m/z [M+1]+ = 348,4 (MW calc. 347,52). ETAPA 3: TRANS-8-DIMETILAMINO-1-(1-HIDRÓXI-CICLOBUTILMETIL)- 3-(2-METILSULFANIL-ETIL)-8-FENIL-1,3-DIAZA-ESPIRO[4.5]DECAN-2-ONA
[0393] A uma solução de TRANS-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfanil-etil)-8- fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (450 mg,1,29 mmol,1,0 eq.) em DMSO (10 ml) foi adicionado NaOH (363 mg, 9,07 mmoles, 7,0 eq.) à TA. A mistura de reação foi aquecida para 60°C por 30 min, então resfriada para TA e 1-oxa- espiro[2.3]hexano (435 mg, 5,18 mmoles, 4,0 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 48 h, então bruscamente arrefecida com água gelada (25 ml), extraída com EtOAc (2x50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 4% de MeOH/DCM) para render TRANS-8-dimetilamino- 1-(1-hidróxi-ciclobutilmetil)-3-(2-metilsulfanil-etil)-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona (120 mg, 0,27 mmol, 21%) como um líquido marrom. LC- MS: m/z [M+1]+ = 432,0 (MW calc. 431,64.ETAPA 4: TRANS-8-(DIMETILAMINO)-1-((1-HIDROXICICLOBUTIL)METIL)-3-(2-(METILSULFONIL)ETIL)-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-2-ONA (SC_4098)
[0394] Em analogia ao método descrito para etapa 2 de SC_4038 TRANS- 8-dimetilamino-1-(1-hidróxi-ciclobutilmetil)-3-(2-metilsulfanil-etil)-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]decan-2-ona foi reagido com oxona para ser convertido em TRANS-8- (dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona (SC_4098). Massa: m/z 464,3 (M+H)+. RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,39-7,28 (m, 5H), 5,35 (s, 1H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 4H), 2,97-2,95 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,67 (bs, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,77-.163 (m, 6H), 1,50-1,27 (m, 5H), 1,05-0,98 (m, 1H).SÍNTESE DE SC_5063: CIS-2,2-DIMETIL-3-(8-(METILAMINO)-2-OXO-8- FENIL-1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)PROPANONITRILAETAPA 1: CIS-3-(8-(DIMETILAMINO)-1-(METOXIMETIL)-2-OXO-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2,2-DIMETILPROPANONITRILA
[0395] A uma solução de CIS-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza- espiro[4.5]dec-3-il)-2,2-dimetil-propionitrila (SC_5062) (1,8 g, 5,08 mmoles, 1,0 eq.) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (95%, 366 mg, 15,25 mmoles, 3,0 eq.) a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 20 min à TA. Uma solução de cloreto de metoximetila (0,57 ml, 7,62 mmoles, 1,5 eq.) em THF (5 ml) foi adicionada a 0°C e a mistura resultante foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra; 0,2% de MeOH/DCM) para render CIS- 3-(8-(dimetilamino)-1-(metoximetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2- dimetilpropanonitrila (700 mg, 1,75 mmol, 34%) como um sólido pegajoso branco- sujo. LC-MS: m/z [M+H]+ = 399,3 (MW calc. = 398,54).ETAPA 2: CIS-3-(1-(METOXIMETIL)-8-(METILAMINO)-2-OXO-8-FENIL- 1,3-DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)-2,2-DIMETILPROPANONITRILA
[0396] A uma solução de CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoximetil)-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrila (700 mg, 1,75 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrila (20 ml) e THF (10 ml) foi adicionado N-iodosuccinimida (590 mg, 2,63 mmoles, 1,5 eq.) a 0°C e a mistura foi agitada à TA por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e NaOH aquoso a 1N (5 ml) e extraída com DCM (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrila (350 mg, 0,911 mmol, 52 %) que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- MS: m/z [M+H]+ = 385,2 (MW calc. = 384,52).ETAPA 3: CIS-2,2-DIMETIL-3-(8-(METILAMINO)-2-OXO-8-FENIL-1,3- DIAZASPIRO[4.5]DECAN-3-IL)PROPANONITRILA (SC_5063)
[0397] A uma solução de CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrila (400 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (10 ml) foi adicionado HCl aquoso a 2M (30 ml) a 0°C e a mistura foi agitada à TA por 16 h. A mistura de reação foi basificada com NaOH aquoso a 2M e extraída com DCM (2x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il)propanonitrila (SC_5063) (300 mg, 0,882 mmol, 84%) que foi 95,72% puro de acordo com HPLC. LC-MS: m/z [M+H]+ = 341,27 (MW calc. = 340,46). RMN a 1H (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm) = 7,42-7,19 (m, 5H), 6,78 (bs, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 1,96-1,85 (m, 7H), 1,66 (bs, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
[0398] Para compostos exemplificadores adicionais, a última etapa de síntese em analogia a métodos anteriormente descritos é dada na tabela a seguir. As sínteses dos blocos de construção e intermediários ou foram descritas anteriormente dentro deste pedido ou podem ser realizadas em analogia aos métodos aqui descritos ou por métodos conhecidos pelo versado na técnica. Tal versado também saberá quais blocos de construção e intermediários precisam ser escolhidos para a síntese de cada composto exemplificador.
INVESTIGAÇÕES FARMACOLÓGICAS
[0399] Investigação funcional no receptor mu-opioide humano (hMOP), receptor kappa-opioide humano (hKOP), receptor delta-opioide humano (hDOP) e receptor de peptídeo FQ nociceptina/orfanina humana (hNOP)
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR DE PEPTÍDEO MU-OPIOIDE HUMANO (HMOP)
[0400] O ensaio de ligação de receptor hMOP foi realizado como um ensaio de SPA homogêneo (ensaio de proximidade de cintilação) usando o tampão de ensaio 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4) suplementado com 0,052 mg/ml de albumina séria bovina (Sigma-Aldrich Co.. St. Louis. MO). O volume de ensaio final (250 μl/poço) incluiu 1 nM de [N-alil-2.3-3H]naloxona como ligante (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EUA), e o composto de teste em série de diluição ou 25 μM de naloxona não marcada para determinação de ligação não específica. O composto de teste foi diluído com 25% de DMSO em H2O para render uma concentração final de DMSO de 0,5% que também serviu como um respectivo controle de veículo. O ensaio foi iniciado adicionando microesferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (GE Healthcare UK Ltd.. Buckinghamshire. RU) que foram pré-carregadas com membranas de receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EUA). Após a incubação por 90 minutos à TA e centrifugação por 20 minutos a 500 rpm, a taxa de sinal foi medida por meio de um β-contador 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finlândia). A metade dos valores de concentração máxima inibidora (IC50) refletindo 50% de deslocamento de ligação de receptor específico para [3H]naloxona foram calculados por análise de regressão não linear e valores Ki foram calculados usando a equação de Cheng-Prusoff. (Cheng e Prusoff. 1973).
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR DE PEPTÍDEO KAPPA-OPIOIDE HUMANO (HKOP)
[0401] O ensaio de ligação de receptor hKOP é executado como um ensaio de SPA homogêneo (ensaio de proximidade de cintilação) usando o tampão de ensaio 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4) suplementado com 0,076 mg de BSA/ml. O volume de ensaio final de 250 μl por poço inclui 2 nM de [3H]U69,593 como ligante, e o composto de teste em série de diluição ou 100 μM de naloxona não marcada para determinação de ligação não específica. O composto de teste é diluído com 25% de DMSO em H2O para render uma concentração final de DMSO de 0,5% que também serve como respectivo controle de veículo. Os ensaios foram iniciados pela adição de microesferas de SPA revestidas com aglutininade germe de trigo (microesferas de SPA de 1 mg/250 μl de volume de ensaio final por poço) que foram pré-carregadas por 15 minutos à temperatura ambiente com membranas de receptor de hKOP (14,8 μg/250 μl de volume de ensaio final por poço). Após mistura curta num mini-agitador, as placas de microtitulação são cobertas com uma tampa e as placas de ensaio são incubadas por 90 minutos à temperatura ambiente. Após esta incubação, as placas de microtitulação são vedadas com uma vedação de topo e centrifugadas durante 20 minutos a 500 rpm. A taxa de sinal é medida após um atraso curto de 5 minutos por meio de um β-contador 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlândia). A metade dos valores de concentração máxima inibidora (IC50) refletindo 50% de deslocamento de ligação de receptor específico para [3H]U69.593 é calculada por análise de regressão não linear e os valores Ki são calculados usando a equação de Cheng-Prusoff, (Cheng e Prusoff, 1973).
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR DE PEPTÍDEO DELTA-OPIOIDE HUMANO (HDOP)
[0402] O ensaio de ligação de receptor hDOP é realizado como ensaio de SPA homogêneo usando o tampão de ensaio 50 mM de TRIS-HCl, 5 mM de MgCl2 (pH 7,4). O volume de ensaio final (250 μl/poço) inclui 1 nM de [Tirosil-3,5- 3H]2-D-Ala-deltorfina II como ligante, e o composto de teste em série de diluição ou 10 μM de naloxona não marcada para determinação de ligação não específica. O composto de teste é diluído com 25% de DMSO em H2O para render uma concentração final de DMSO de 0,5% que também serve como respectivo controle de veículo. Os ensaios foram iniciados pela adição de microesferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (microesferas de SPA de 1 mg/250 μl de volume de ensaio final por poço) que foram pré-carregadas por 15 minutos à temperatura ambiente com membranas de receptor de hDOP (15,2 μg/250 μl de volume de ensaio final por poço). Após mistura curta num mini- agitador, as placas de microtitulação são cobertas com uma tampa e as placas de ensaio são incubadas por 120 minutos à temperatura ambiente e centrifugadas durante 20 minutos a 500 rpm. A taxa de sinal é medida por meio de um β- contador 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlândia). A metade dos valores de concentração máxima inibidora (IC50) refletindo 50% de deslocamento de ligação de receptor específico para [Tirosil- 3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II é calculada por análise de regressão não linear e os valores Ki são calculados usando a equação de Cheng-Prusoff, (Cheng e Prusoff, 1973).
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR DE PEPTÍDEO DE FQ DE NOCICEPTINA/ORFANINA HUMANA (HNOP)
[0403] O ensaio de ligação de receptor hNOP foi realizado como um ensaio de SPA homogêneo (ensaio de proximidade de cintilação) usando o tampão de ensaio 50 mM de TRIS-HCl. 10 mM de MgCl2. 1 mM de EDTA (pH 7,4). O volume de ensaio final (250 μl/poço) incluiu 0,5 nM de [leucil-3H]nociceptina como ligante (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EUA), e o composto de teste em série de diluição ou 1 μM de nociceptina não marcada para determinação de ligação não específica. O composto de teste foi diluído com 25% de DMSO em H2O para render uma concentração final de DMSO de 0,5% que também serviu como um respectivo controle de veículo. O ensaio foi iniciado adicionando microesferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (GE Healthcare UK Ltd.. Buckinghamshire. RU) que foram pré-carregadas com membranas de receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EUA).
[0404] Após a incubação por 60 minutos à TA e centrifugação por 20 minutos a 500 rpm, a taxa de sinal foi medida por meio de um β-contador 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finlândia). A metade dos valores de concentração máxima inibidora (IC50) refletindo 50% de deslocamento de ligação de receptor específico para [3H]nociceptina foram calculados por análise de regressão não linear e valores Ki foram calculados usando a equação de Cheng-Prusoff. (Cheng e Prusoff. 1973).
PROTOCOLO PARA ENSAIOS FUNCIONAIS DE NOP/MOP/KOP/DOP [35S]GTPrS
[0405] Preparações de membrana celular de células CHO- K1 transfectadas com receptor MOP humano (Art n°. RBHOMM) ou com o receptor DOP humano (Art.n° RBHODM) e células HEK293 transfectadas com o receptor NOP humano (Art. N° RBHORLM) ou o receptor KOP humano (Art. n° 6110558) estão disponíveis junto à PerkinElmer (Waltham, MA). Membranas de células CHO-K1 transfectadas com o receptor de peptídeo FQ de nociceptina/orfanina humana (hNOP) (Art. n° 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA) também são usadas. [35S]GTPYS (Art. n° NEG030H; Lote n° 0112, 0913, 1113 calibrado para 46,25 TBq/mmoles) está disponível junto à PerkinElmer (Waltham, MA).
[0406] Os ensaios de [35S]GTPYS são executados essencialmente como descrito por Gillen et al (2000). Os mesmos são executados como ensaios de proximidade de cintilação homogênea (SPA) em placas de luminescência de microtitulação, em que cada poço contém 1,5 mg de microesferas de SPA revestidas com WGA. Para testar a atividade agonística de compostos de teste em membranas celulares que expressam receptor hNOP, hMOP, hDOP e hKOP recombinante de células CHO-K1 ou HEK293, 10 ou 5 μg de proteína de membrana por ensaio são incubados com 0,4 nM de [35S]GTPYS e concentrações em série de agonistas específicos para receptor em tampão contendo 20 mM de HEPES pH 7,4, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 1 mM de ditiotreitol, 1,28 mM de NaN3 e 10 μM de GDP por 45 min à temperatura ambiente. As placas de microtitulação são, então, centrifugadas por 10 min a 830 para sedimentar as microesferas de SPA. As placas de microtitulação são vedadas e a radioatividade ligada [cpm] é determinada após um atraso de 15 min por meio de 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA).
[0407] A atividade de ligação basal não estimulada (UBSobs [cpm]) é determinada de 12 incubados não estimulados e é definida como 100% de ligação basal. Para a determinação da potência e eficácia, a média aritmética da ligação total observada de [35S]GTPYS (TB obs [cpm]) de todos os incubados (duplicatas) estimulada pelos agonistas específicos para receptor (isto é, N/OFQ, SNC80, DAMGO ou U69,593) é transformada em ligação total percentual (TBobs [%]) em relação à atividade de ligação basal (isto é, 100% de ligação). A potência (EC50) do respectivo agonista e sua ligação de [35S]GTPYS total atingível máxima (TB caic [%]) acima de sua ligação basal calculada (UBScalc [%]) são determinadas de seus dados transformados (TBobs [%]) por meio de análise de regressão não linear com XLfit para cada série de concentração individual. Então, a diferença entre a ligação de [35S]GTPYS não estimulada calculada (UBScaic [%]) e a ligação de [35S]GTPYS total atingível máxima (TB calc [%]) por cada agonista testado é determinada (isto é, B1calc [%]). Esta diferença (B1calc [%]) como uma medida do aprimoramento atingível máximo de ligação de [35S]GTPYS por um dado agonista é usada para calcular a eficácia relativa de compostos de teste versus o aprimoramento alcançável máximo por um agonista completo específico de receptor, por exemplo, N/OFQ (B1calc-N/OFQ [%]) que é definido como 100% de eficácia relativa para o receptor hNOP. Da mesma forma, as eficácias percentuais de compostos de teste no receptor hDOP, hMOP ou hKOP são determinadas versus o aprimoramento máximo calculado de ligação de [35S]GTPYS pelos agonistas completos SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (B1calc-DAMGO [%]) e U69,593 (B1calc-U69,593 [%]) que são definidos como 100% de eficácia relativa em cada receptor, respectivamente.
[0408] A descrição e exemplos anteriores foram apresentados meramente para ilustrar a invenção e não se destinam a ser limitados. Uma vez que modificações das modalidades descritas incorporando o espírito e a substância da invenção podem ocorrer para versados na técnica, a invenção deve ser interpretada de uma forma ampla como incluindo todas as variações dentro do escopo das reivindicações anexas e equivalentes das mesmas.

Claims (15)

1. Composto de acordo com a fórmula geral (I) caracterizado pelo fato de que R1 e R2 significam, independentemente uns dos outros, -H; -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN e -CO2CH3; uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN e -CO2CH3; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; ou uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN e -CO2CH3; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel e significa -(CH2)3-6-; - (CH2)2-O-(CH2)2-; ou -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, em que RA significa - H ou -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -I; R3 significa - C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; uma porção arila de 6-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção arila de 6-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou uma porção heteroarila de 5-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heteroarila de 5-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; R4 significa - H; - C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita -C1-C6-alquila é opcionalmente conectada através de -C(=O)-, -C(=O)O- ou -S(=O)2-; uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ou -S(=O)2-; uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ou - S(=O)2-; uma porção arila de 6-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção arila de 6-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou em que a dita porção arila de 6-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- ou -S(=O)2-; ou uma porção heteroarila de 5-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heteroarila de 5-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou em que a dita porção heteroarila de 5-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C(=O)-, -C(=O)O-, - C(=O)O-CH2- ou -S(=O)2-; R5 significa -H; -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou uma porção de acordo com a fórmula geral (X); R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 significam, independentemente uns dos outros, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ou -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que "mono- ou polissubstituída" significa que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte selecionado, independentemente um do outro, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O- (CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, - OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21- (CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, - NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, - S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 e -S(=O)2NR21R22; em que R21, R22 e R23 significam, independentemente uns dos outros, -H; -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 e -O-C1-C6-alquila; uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila; uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila; uma porção arila de 6-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção arila de 6-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila; uma porção heteroarila de 5-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heteroarila de 5-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -C1-C6-alquila e -O-C1-C6-alquila; ou R21 e R22, dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, - NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 ou - S(=O)2NR21R22, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel e significa -(CH2)3-6-; - (CH2)2-O-(CH2)2-; ou -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, em que RB significa - H ou -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br e -I; ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 signif icam, independentemente uns dos outros, -H, -F, -OH ou -C1-C6-alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que (i) R1 significa -H; e R2 significa -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; ou (ii) R1 significa -CH3; e R2 significa -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; ou (iii) R1 significa -H ou - CH3; e em que R2 significa -CH2-cicloalquila, -CH2- ciclobutila, -CH2-ciclopentila, -CH2-oxetanila ou -CH2- tetra-hidrofuranila; ou (iv) R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel e significa -(CH2)3-6-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que (i) R3 significa -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; ou (ii) R3 significa uma porção arila de 6-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; ou (iii) R3 significa uma porção heteroarila de 5-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que (i) R4 significa -H; ou (ii) R4 significa -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, monoou polissubstituída; ou (iii) R4 significa uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a porção cicloalquila de 3-12 elementos é conectada através de -C1- C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou (iv) R4 significa uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono- ou polissubstituído; ou (v) R4 significa uma porção arila de 6-14 elementos não substituída, monoou polissubstituída; em que a dita porção arila de 6-14 elementos é conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, monoou polissubstituído; ou (vi) R4 significa uma porção heteroarila de 5-14 elementos não substituída, mono- ou polissubstituída; em que a dita porção heteroarila de 5-14 elementos é conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído, mono ou polissubstituído.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que (i) R5 significa -H; ou (ii) R5 significa -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-C1-C4- alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, - C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4- alquila; ou (iii) R5 significa uma porção cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4- alquila, -C1-C4-alquila-OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1- 30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, - C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -NH2, -NHC1-C4-alquila, N(C1-C4- alquila)2, -NHC(=O)-C1C4-alquila, -NC1-C4-alquilaC(=O)C1-C4- alquila, -S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; ou (iv) R5 significa uma porção heterocicloalquila de 3-12 elementos ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4-alquila, -C1- C4-alquila-OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O- (CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)OC1- C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, -C(=O)N(C1-C4- alquila)2, -NH2, -NHC1-C4-alquila, N(C1-C4-alquila)2, - NHC(=O)-C1C4-alquila, -NC1-C4-alquilaC(=O)C1-C4-alquila, - S(=O)C1-C4-alquila e -S(=O)2C1-C4-alquila; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ter uma estrutura de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (II-A) a (VIII-C): em que, em cada caso R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos conforme em qualquer uma das reivindicações anteriores, RC significa -H, -OH, -F, -CN ou -C1-C4-alquila; RD significa -H ou -F; ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 significa -H ou -CH3; R2 significa -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada, não substituída; R3 significa -fenila, -tienila ou -piridinila, em cada caso não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, - CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 e SO2CH3; ou R4 significa -H; -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -S(=O)2-C1-C4-alquila e -O-C1-C4-alquila; cicloalquila de 3-6 elementos não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH e -O-C1-C4- alquila, em que a dita cicloalquila de 3-6 elementos é conectada através de -C1-C6-alkylene; heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH e -O-C1-C4-alquila; em que a dita heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno- não substituído ou substituído por =O; arila de 6-14 elementos não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH e -O-C1-C4-alquila; em que a dita arila de 6-14 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6-alquileno- ou -S(=O)2-; R5 significa -H; -C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)C1-C4-alquila, - C(=O)OC1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, - C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4- alquila, -NH2, -NH-C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquila)2, - NHC(=O)-C1-C4-alquila, , -NH-S(=O)2C1-C4-alquila; ou cicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -C1-C4-alquila, -C1-C4-alquila-OH, -NH2, -NH- C1-C4-alquila, -N(C1-C4-alquila)2, -NHC(=O)-C1-C4-alquila, - NHS(=O)2-C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, - C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, - C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4- alquila, -fenila, -C(=O)-fenila, -C(=O)-piridila, -piridila, -tiazolila, -N-metildiazolila, -pirimidinila e - piridazinila; em que a dita porção cicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; ou heterocicloalquila de 3-12 elementos saturada ou insaturada, não substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes selecionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo que consiste em -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -C1-C4-alquila, -NH2, -NH-C1-C4- alquila, -N(C1-C4-alquila)2, -NHC(=O)-C1-C4-alquila, - NHS(=O)2-C1-C4-alquila, -O-C1-C4-alquila, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-alquila, - C(=O)C1-C4-alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-alquila, - C(=O)N(C1-C4-alquila)2, -S(=O)C1-C4-alquila, -S(=O)2C1-C4- alquila, -fenila, -C(=O)-fenila, -C(=O)-piridila, -piridila, -tiazolila, -N-metildiazolila, -pirimidinila e - piridazinila; em que a dita porção heterocicloalquila de 3-12 elementos é opcionalmente conectada através de -C1-C6- alquileno linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído; e R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 significam -H.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ter (i) uma estrutura de acordo com a fórmula geral (I') em que R1 a R5, R10 a R20 são definidos conforme em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo; ou (ii) uma estrutura de acordo com a fórmula geral (IX) em que RC significa -H ou -OH; R3 significa -fenila ou -3-fluorofenila; R5 significa C1-C6-alquila linear ou ramificada, saturada, não substituída ou monossubstituída por -OH, -CN, -NH2, - NHC(=O)C1-C4-alquila, -NHS(=O)2-C1-C4-alquila ou -S(=O)2-C1- C4-alquila; ou heterocicloalquila de 3-6 elementos saturada, não substituída ou substituída por -OH; em que a dita heterocicloalquila de 3-6 elementos é opcionalmente conectada através de -CH2- ou -(CH2)2-; ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com o item (ii) da reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a heterocicloalquila de 3-6 elementos é selecionada a partir do grupo que consiste em oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em CIS-4-[1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-butiramida; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2- [2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-etoxi]-etil]-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-(2- metoxi-etoxi)-etoxi]-etil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2- [2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-etoxi]-etoxi]- etil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2- (2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-etil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-(2- metoxi-etoxi)-etil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metoxi- etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-(2- metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2- metilsulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-metilamino-3-(2- metilsulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3- (2-metilsulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona; CIS-4-[1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-butironitrila; CIS-4-[1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-N-metil-butiramida; CIS-3-[1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil- propionitrila; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2- [2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etoxi]-etoxi]- etoxi]-etoxi]-etil]-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-metil-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-[(1-Hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-3- (2-metilsulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona; CIS-3-[1-[(1-Hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino- 2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-propionitrila; CIS-2-[1-[(1-Hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino- 2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]-acetonitrila; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8- fenil-3-(tetra-hidro-piran-4-il-metil)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3- (2-morfolin-4-il-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona; CIS-3-(3-Cloro-propil)-1-(ciclobutil-metil)-8- dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; Éster metílico de ácido CIS-4-[1-(Ciclobutil-metil)-8- dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]- butírico; CIS-3-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)- metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]- propionitrila; CIS-2-[8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)- metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-3-il]- acetonitrila; CIS-3-Acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-etil)-8-fenil- 1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona CIS-1-Acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(2- metilsulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-etil)-1-(oxetan- 3-il-metil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-3-(2- metilsulfonil-etil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-1-(p-tolilsulfonil)-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-3-[(1,1-dioxo-tian-4-il)-metil]-1- [(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxi- tetra-hidro-piran-4-il)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3- tetra-hidro-piran-4-il-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxi- 1,1-dioxo-tian-4-il)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8- fenil-3-tetra-hidro-piran-4-il-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona; CIS-1-[[8-Dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-etil)-2-oxo- 8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-1-il]-metil]-ciclobutano- 1-carbonitrila; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3- [(4-hidroxi-tetra-hidro-piran-4-il)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3- [(4-hidroxi-1,1-dioxo-tian-4-il)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(1,1-dioxo- tian-4-il)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-3-(1,1-dioxo-tian-4-il)-1-[(1- hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-(1-Acetil-piperidin-4-il)-1-(ciclopropil-metil)- 8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-(1-Benzoil-piperidin-4-il)-1-(ciclopropil- metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[1- (piridina-4-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[(4- hidroxi-tetra-hidro-piran-4-il)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-(4- hidroxi-tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-[(1-Acetil-piperidin-4-il)-metil]-1- (ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3- piperidin-4-il-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-hidroxi- 2-metil-propil)-8-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1- pirimidin-5-il-piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2- ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1- fenil-piperidin-4-il)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3- (piperidin-4-il-metil)-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-(1-Benzoil-piperidin-4-il)-8-dimetilamino-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona CIS-8-Dimetilamino-8-fenil-3-[1-(piridina-4-carbonil)- piperidin-4-il]-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-(1-Acetil-piperidin-4-il)-8-dimetilamino-8- fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(Ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[(4- hidroxi-1,1-dioxo-tian-4-il)-metil]-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-Dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3- (2-hidroxi-2-metil-propil)-8-fenil-1,3- diazaspiro[4.5]decan-2-ona; e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
13. Uso de um composto conforme definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dor.
14. Medicamento caracterizado por compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
15. Composto de acordo com a fórmula geral (IIIa) ou (IIIb), caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são definidos conforme em qualquer uma das reivindicações 1 a 12; e PG é um grupo protetor; ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
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