ES2821969T3 - Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano - Google Patents

Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la fórmula general (I) **(Ver fórmula) donde R1 y R2 significan independientemente -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de 20 -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I; R3 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, 30 saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; R4 significa -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo C1-C6 está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O- o -S(=O)2-; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido, donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o poli-sustituido; o donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; o un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; R5 significa -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o un resto según la fórmula general (X); **(Ver fórmula)** R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21,-OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 y -S(=O)2NR21R22; donde R21, R22 y R23 significan independientemente -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, - CN, -OH, -NH2 y -O-alquilo C1-C6; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; o R21 y R22 en -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 o -S(=O)2NR21R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano
La invención se refiere a derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano, su preparación y uso en medicina, particularmente en diversos trastornos neurológicos, que incluyen, pero no se limitan a, dolor, trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos, abuso/dependencia de sustancias. Los receptores de opioides son un grupo de receptores acoplados a la proteína Gi/o que están ampliamente distribuidos en el cuerpo humano. Los receptores de opioides se subdividen actualmente en cuatro clases principales, es decir, los tres receptores de opioides clásicos: receptor de opioides mu (MOP), receptor de opioides kappa (KOP) y receptor de opioides delta (DOP), así como el receptor similar a los receptores de opioides (ORL-1), que se descubrió más recientemente en base a su alta homología con dichos receptores de opioides clásicos. Después de la identificación del ligando endógeno del receptor ORL-1, conocido como nociceptina/orfanina FQ, un péptido de 17 aminoácidos altamente básico aislado de extractos de tejidos en 1995, el receptor ORL-1 fue rebautizado “receptor del péptido opioide nociceptina” y abreviado como “receptor NOP”.
Los receptores de opioides clásicos (MOP, KOP y DOP), así como el receptor NOP, están ampliamente distribuidos/expresados en el cuerpo humano, lo que incluye en el cerebro, la médula espinal, las neuronas sensoriales periféricas y el tracto intestinal, donde el patrón de distribución difiere entre las diferentes clases de receptores. La nociceptina actúa a nivel molecular y celular de manera muy similar a los opioides. Sin embargo, sus efectos farmacológicos en ocasiones difieren de, e incluso se oponen a, los de los opioides. La activación del receptor NOP se traduce en una farmacología compleja de la modulación del dolor, que, en función de la vía de administración, el modelo de dolor y las especies implicadas, conduce indistintamente a actividad pronociceptiva o antinociceptiva. Asimismo, el sistema del receptor NOP presenta un aumento de la regulación en condiciones de dolor crónico. Se encontró que la administración sistémica de agonistas selectivos del receptor NOP ejerce una analgesia potente y eficaz en modelos de primates no humanos de dolor agudo e inflamatorio en ausencia de efectos secundarios. La activación de los receptores NOP ha demostrado estar exenta de efectos de refuerzo, pero inhibir el estímulo mediado por opioides en roedores y primates no humanos (Reseña: Schroeder y col., Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777­ 3800 y bibliografía citada en la misma).
Además de la participación del receptor NOP en la nocicepción, los resultados de los experimentos preclínicos sugieren que los agonistas del receptor NOP podrían ser útiles, entre otros, en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos (Witkin y col., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Sorprendentemente, el receptor DOP también está implicado en la modulación no solo del dolor, sino también de los trastornos neuropsiquiátricos (Mabrouk y col., 2014; Pradhan y col., 2011).
Los opioides fuertes que actúan en el preceptor MOP se usan ampliamente para tratar el dolor agudo y crónico de moderado a intenso. Sin embargo, el margen terapéutico de los opioides fuertes está limitado por efectos secundarios intensos tales como náuseas y vómitos, estreñimiento, mareos, somnolencia, depresión respiratoria, dependencia física y abuso. Asimismo, se sabe que los agonistas del receptor MOP presentan solo una efectividad reducida en condiciones de dolor crónico y neuropático.
Se sabe que algunos de los efectos secundarios mencionados anteriormente de los opioides fuertes están mediados por la activación de los receptores de opioides clásicos en el sistema nervioso central. Asimismo, los receptores de opioides periféricos, cuando se activan, pueden inhibir la transmisión de las señales nociceptivas mostrada tanto en estudios clínicos como en animales (Gupta y col., 2001; Kalso y col., 2002; Stein y col., 2003; Zollner y col., 2008). Por tanto, para evitar los efectos adversos mediados por el SNC después de la administración sistémica, una estrategia ha sido proporcionar ligandos de los receptores de opioides limitados periféricamente que no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, se distribuyen de manera deficiente al sistema nervioso central (véase, por ejemplo, el documento WO 2015/192039). Tales compuestos de acción periférica podrían combinar una analgesia efectiva con efectos secundarios limitados.
Otra estrategia ha sido proporcionar compuestos que interactúan tanto con el receptor NOP como con el receptor MOP. Tales compuestos se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 2004/043967, WO 2012/013343 y WO 2009/118168.
Una estrategia adicional ha sido proporcionar analgésicos de múltiples receptores de opioides que modulan más de uno de los subtipos de receptores de opioides para proporcionar analgesia aditiva o sinérgica y/o efectos secundarios, como la predisposición al abuso o tolerancia, reducidos.
Por una parte, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen selectivamente en el sistema del receptor NOP, pero tengan un efecto menos pronunciado sobre el sistema de los receptores de opioides clásicos, especialmente el sistema del receptor MOP, aunque sería deseable distinguir entre actividad nerviosa central y actividad nerviosa periférica. Por otra parte, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen sobre el sistema del receptor NOP y también, en un grado equilibrado, sobre el sistema del receptor MOP, aunque sería deseable distinguir entre actividad nerviosa central y actividad nerviosa periférica.
Hay una necesidad de medicamentos que sean efectivos en el tratamiento del dolor y que tengan ventajas en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Siempre que sea posible, tales medicamentos deben contener una dosis pequeña de principio activo tal que pueda garantizarse una terapia analgésica satisfactoria sin la aparición de los acontecimientos adversos intolerables que se presentan a partir de la primera dosis del tratamiento.
Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos farmacológicamente activos, preferiblemente analgésicos, que tienen ventajas en comparación con la técnica anterior.
Este objetivo ha sido conseguido por la materia de las reivindicaciones de patente.
Un primer aspecto de la invención se refiere a derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano según la fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
donde
R1 y R2 significan independientemente
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3 ;
un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido
o
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRa-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I;
preferiblemente con la condición de que R1 y R2 no significan simultáneamente -H;
R3 significa
-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; R4 significa
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo C1-C6 está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O- o -S(=O)2-;
un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; o
un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;
R5 significa
-H;
-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
un resto según la fórmula general (X);
Figure imgf000005_0001
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, o -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
donde “mono- o polisustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2 , -NR21 R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 y -S(=O)2NR21R22;
donde
R21, R22 y R23 significan independientemente
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 y -O-alquilo C1-C6;
un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3­ 12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
o R21 y R22 en -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 o -S(=O)2NR21R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRb-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente, arilo incluye, pero no se limita a, fenilo y naftilo. Preferiblemente, heteroarilo incluye, pero no se limita a, -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo. Preferiblemente, cicloalquilo incluye, pero no se limita a, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo y -ciclohexilo. Preferiblemente, heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a -aziridinilo, -azetidinilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -sulfamorfolinilo, -oxiridinilo, -oxetanilo, -tetrahidropiranilo y -piranilo.
Cuando un resto está conectado a través de un grupo asimétrico tal como -C(=O)O- o -C(=O)O-CH2-, dicho grupo asimétrico puede estar dispuesto en cualquier dirección. Por ejemplo, cuando R4 está conectado a la estructura central a través de -C(=O)O-, la disposición puede ser indistintamente R4-C(=O)O-centro o centro-C(=O)O-R4.
En realizaciones preferidas del compuesto según la invención, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R2° significan independientemente -H, -F, -OH o -alquilo C1-C6 ; preferiblemente -H.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R1 significa -H y R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R1 significa -H y R2 significa -CH3.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R1 significa -CH3 y R2 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R1 significa -CH3 y R2 significa -CH3.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-. Preferiblemente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-.
En otra realización preferida más de la invención,
- R1 significa -H o -CH3; y
- R2 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2-, no sustituido; preferiblemente -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo o -CH2-ciclopentilo; o R2 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2-, no sustituido; preferiblemente -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R3 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R3 significa -alquilo C1-C6o, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OCH3.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R3 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido, opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido. En una realización preferida, R3 significa -fenilo no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -fenilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3 , -OH, -OCH3 , -OCF3 u -OCH2OCH3 , preferiblemente -F. En otra realización preferida de la invención, R3 significa -bencilo no sustituido, monoo polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3 , -OH, -OCH3 , -OCF3 u -OCH2 OCH3 , preferiblemente -F.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R3 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R3 significa -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -tienilo, -piridinilo, -imidazolilo o -bencimidazolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con -F, -Cl o -CH3.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa -H.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa -alquilo C1 -C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3 , -OH, -O-alquilo C1-C4 , -OCF3 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)NH-alquilen C1-C4-CN, -C(=O)NH-alquilen C1-C4-O-alquilo C1-C4,-C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; o con -C(=O)NR21R22 donde R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6 ; o con -C(=O)NH-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -l, -CN, o -OH; o con -C(=O)NH-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -l, -CN, o -OH. Más preferiblemente, R4 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o instaturado, no sustituido o monosustituido con -O-alquilo C1-C4 o -C(=O)N(alquilo Ci-C4)2.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde el resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 , -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, monoo polisustituido. Preferiblemente, R 4 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N-(alquilo C1-C4)2, S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R4 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R 4 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -fenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl,-Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4 , -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho -fenilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida adicional del compuesto según la invención, R4 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R 4 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo, o -pirazolinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN,-OH, -alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4 , -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4,-C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo, o -pirazolinilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa -H.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , - C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)1-alquilo C1-C4. Preferiblemente, R5 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 o -S(=O)2-alquilo C1-C4.
Más preferiblemente,
(i) R 5 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -S(=O)-alquilo C1-C4 o -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; o
(ii) R5 significa -alquilo C3-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, monosustituido con -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 o -C(=O)N(alquilo C1-C4)2.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - OH, -alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -NH2, -NH-alquilo C1-C4 , N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1C4 , -N(alquil C1-C4)C(=O)-alquilo C1-C4 , -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4 , -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1C4, -N(alquil C1-C4)C(=O)-alquilo C1-C4 , -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido. Preferiblemente, R5 significa -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo, -tetrahidropiranilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo o -tiomorfolinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N-(alquilo C1-C4)2, S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo, -tetrahidropiranilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo o -tiomorfolinilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)O-alquilo C1-C4 ; -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4, -S(=O)2-alquilo C1-C4, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4 , -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4, -NH-S(=O)2-alquilo C1-C4 ; o
cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, - C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4, -S(=O)2-alquilo C1-C4 , -fenilo, -C(=O)-fenilo, -C(=O)-piridilo, -tiazolilo, -N-metildiazolilo, -piridilo, -pirimidinilo y -piridazinilo; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CHs, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)C-alquilo C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 , -S(=O)2-alquilo C1-C4, -fenilo, -C(=O)-fenilo, -C(=O)-piridilo, -tiazolilo, -N-metildiazolilo, -piridilo, -pirimidinilo y -piridazinilo; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido.
En realizaciones preferidas, el compuesto según la invención tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):
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donde en cada caso
R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente,
RC significa -H, -OH, -F, -CN o -alquilo C1-C4 ; preferiblemente -H u -OH;
RD significa -H o -F;
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Preferiblemente, en los compuestos según la fórmula general (I) o cualquiera de los compuestos según las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C), R5 se selecciona del grupo que consiste en:
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En una realización particularmente preferida del compuesto según la invención R1 significa -H o -CH3 ;
R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido; R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3 , -C(=O)NH2 , C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3 ; o
R4 significa
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -S(=O)2-alquilo C1-C4 y -O-alquilo C1-C4 ; un resto cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho resto cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-;
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - OH y -O-alquilo C1-C4 ; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, no sustituido o sustituido con =O;
un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6- o -S(=O)2-;
R5 significa
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CHs, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4 , -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4, -S(=O)2-alquilo C1-C4, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4 , -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4, -NH-S(=O)2-alquilo C1-C4; o
un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -alquilo C1-C4 , -NH2, -NH-alquilo C1-C4 , -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4 , -O­ alquilo C1-C4, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 , -S(=O)2-alquilo C1-C4 , -fenilo, -C(=O)-fenilo, -C(=O)-piridilo, -piridilo, -pirimidinilo y -piridazinilo; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3­ 12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; y
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan -H.
En una realización particularmente preferida del compuesto según la invención
R1 significa -H o -CH3; y/o
R2 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido; preferiblemente, R2 significa -CH3 o -CH2CH3 ; más preferiblemente, R1 y R2 significan ambos -CH3 ; y/o
R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3 ; preferiblemente, R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con -F; más preferiblemente, R3 significa -fenilo, no sustituido; y/o
R4 significa
-H;
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4 ; o cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4; donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-; preferiblemente R4 significa cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4 , donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-; más preferiblemente, R4 significa -ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH, donde dicho -ciclobutilo está conectado a través de -CH2-;
R5 significa
-alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CHs, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; preferiblemente, R5 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 o -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; o
heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; preferiblemente, R5 significa -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo, -tetrahidropiranilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo o -tiomorfolinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 , -C(=O)OH, - C(=O)OC1-alquilo C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y - S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo, -tetrahidropiranilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo o -tiomorfolinilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-; y
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan -H.
Los compuestos preferidos según la invención se seleccionan del grupo que consiste en:
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y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquilo C1-C4”, “-alquilo C-i-Ca” y cualquier otro residuo de alquilo puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. Alquilo saturado lineal incluye metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los ejemplos de alquilo saturado ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo y terc-butilo. Los ejemplos de alquilo insaturado lineal incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, alilo y propargilo.
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquilo C1-C4”, “-alquilo Ci-Ca” y cualquier otro residuo de alquilo puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2 , C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2 y -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquileno Ci-Ca-”, “-alquileno C1-C4” y cualquier otro residuo de alquileno puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de alquileno 5 saturado incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -
CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -
CH2CH2CH2- y -C(CH3)2CH2CH2-. Los ejemplos de alquileno insaturado incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -C=C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH- y -CH=CH-C=C-.
10
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquileno -Ci-Ca-”, “-alquileno -C1-C4” y cualquier otro residuo de alquileno puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de -alquileno Ci­ Ca- sustituido incluyen, pero no se limitan a, -CHF-, -CF2-, -CHOH- y -C(=O)-.
15 Según la invención, los restos pueden estar conectados a través de -alquileno Ci-Ca-, es decir, los restos pueden no estar unidos directamente a la estructura central del compuesto según la fórmula general (I), sino que pueden estar conectados a la estructura central del compuesto según la fórmula general (I) o su periferia a través de un grupo enlazador de -alquileno Ci-Ca-.
20 Según la invención, “resto cicloalquilo de 3-i2 miembros” significa un resto no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 3 a i2 átomos de carbono en el anillo, pero ningún heteroátomo en el anillo. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-i2 miembros saturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano y decalina. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-i2 miembros insaturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, 25 ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, i,3-ciclohexadieno y i,4-ciclohexadieno. El resto cicloalquilo de 3-i2 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto heterocicloalquilo de 3-i2 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto arilo de a-i4 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heteroarilo de 5-i4 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de 30 los restos condensados no están incluidos en los 3 a i2 átomos del anillo del resto cicloalquilo de 3-i2 miembros. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-i2 miembros condensados con restos heterocicloalquilo de 3-i2 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-iH-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][i ,4]oxazina y decahidroquinoxalina, que en cada caso están conectados a través del resto cicloalquilo de 3-i2 miembros. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-i2 miembros condensados con restos arilo de a-i4 miembros 35 incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-i H-indeno y tetralina, que en cada caso están conectados a través del resto cicloalquilo de 3-i2 miembros. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-i2 miembros condensados con restos heteroarilo de 5-i4 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,a,7,8-tetrahidroquinolina y 5,a,7,8-tetrahidroquinazolina, que en cada caso están conectadas a través del resto cicloalquilo de 3-i2 miembros.
40 Según la invención, el resto cicloalquilo de 3-i2 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno Ci-Ca-, es decir, el resto cicloalquilo de 3-i2 miembros puede no estar unido directamente al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno Ci-Ca-. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclobutilo, -CH2CH2-ciclopentilo y -CH2CH2-ciclohexilo.
45
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto cicloalquilo de 3-i2 miembros puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-i2 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, -CH2- i -hidroxiciclobutilo.
50 Según la invención, “resto heterocicloalquilo de 3-i2 miembros” significa un resto no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 3 a i2 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente i, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, considerando que el azufre puede estar oxidado (S(=O) o S(=O)2), considerando que los átomos del anillo restantes son átomos de carbono y considerando que los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir uno o más 55 heteroátomos comunes. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 3-i2 miembros saturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, triazolidina, tetrazolidina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, diazepano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, morfolina, tiomorfolina. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 3-i2 miembros insaturados preferidos según la invención incluyen, pero a0 no se limitan a, oxazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, tiazolina, isotiazolina y dihidropirano. El resto heterocicloalquilo de 3-i2 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto cicloalquilo de 3-i2 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o
2i
polisustituido; y/o con un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 3 a 12 átomos del anillo de los restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensados con restos cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-1H-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][1,4]-oxazina y decahidroquinoxalina, que en cada caso están conectados a través del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensado con un resto arilo de 6­ 14 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que está conectada a través del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensado con un resto heteroarilo de 5-14 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que está conectada a través del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros.
Según la invención, el resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede no estar unido directamente al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-C6-. Dicho grupo enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono del anillo o a un heteroátomo del anillo del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-oxetano, -CH2-pirrolidina, -CH2-piperidina, -CH2-morfolina, -CH2CH2-oxetano, -CH2CH2-pirrolidina, -CH2CH2-piperidina y -CH2CH2-morfolina.
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros sustituido incluyen, pero no se limitan a, 2-carboxamido-N-pirrolidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirrolidinilo, 3-hidroxi-N-pirimidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirimidinilo, 3-oxo-N-piperazinilo, dióxido de tetrahidro-2H-tiopiranilo y dióxido de tiomorfolinilo.
Según la invención, “resto arilo de 6-14 miembros” significa un resto aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, pero ningún heteroátomo en el anillo. Los ejemplos de restos arilo de 6-14 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, antraceno y fenantreno. El resto arilo de 6-14 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 6 a14 átomos de carbono del anillo de los restos heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Los ejemplos de restos arilo de 6-14 miembros condensados con restos cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-indeno y tetralina, que en cada caso están conectados a través del resto arilo de 6-14 miembros. Un ejemplo de un resto arilo de 6-14 miembros condensada con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que está conectada a través del resto arilo de 6-14 miembros. Los ejemplos de restos arilo de 6­ 14 miembros condensados con restos heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina, que en cada caso están conectadas a través del resto arilo de 6-14 miembros.
Según la invención, el resto arilo de 6-14 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto arilo de 6-14 miembros puede no estar unido directamente al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -C1-C6-. Dicho grupo enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono del anillo o a un heteroátomo del anillo del resto arilo de 6-14 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5 y -CH=CH-C6Hs.
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto arilo de 6-14 miembros puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos arilo de 6-14 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo y 3-metoxifenilo.
Según la invención, “resto heteroarilo de 5-14 miembros” significa un resto aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 6 a 14 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, considerando que los átomos del anillo restantes son átomos de carbono y considerando que los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir uno o más heteroátomos comunes. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolicina, 9H-quinolicina, 1,8-naftiridina, purina, imidazo[1,2-a]pirazina y pteridina. El resto heteroarilo de 5-14 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 6 a14 átomos de carbono del anillo de los restos heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros condensados con restos cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, que en cada caso están conectadas a través del resto heteroarilo de 5-14 miembros. Un ejemplo de un resto heteroarilo de 5-14 miembros condensado con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que está conectada a través del resto heteroarilo de 5-14 miembros. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros condensados con restos arilo de 6-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina, que en cada caso están conectadas a través del resto heteroarilo de 5-14 miembros.
Según la invención, el resto heteroarilo de 5-14 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto heteroarilo de 5-14 miembros puede no estar unido directamente al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-C6-. Dicho grupo enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono del anillo o a un heteroátomo del anillo del resto heteroarilo de 5-14 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-oxazol, -CH2-isoxazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridina, -CH2-pirimidina,-CH2-piridazina,-CH2CH2-oxazol, -CH2CH2-isoxazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridina, -CH2CH2-pirimidina y -CH2CH2-piridazina.
Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto heteroarilo de 5-14 miembros puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-4-piridinilo, 2-metoxi-5-piridinilo, 3-metoxi-4-piridinilo, 3-metoxi-6-piridinilo, 4-metoxi-2-piridinilo, 2-metilsulfonil-5-piridinilo, 3-metilsulfonil-6-piridinilo, 3-metoxi-6-piridazinilo, 2-nitrilo-5-pirimidinilo, 4-hidroxi-2-pirimidinilo, 4-metoxipirimidinilo y 2-metoxi-6-pirazinilo.
Preferiblemente, los compuestos según la invención tienen una estructura según la fórmula general (I')
Figure imgf000023_0001
donde R1 a R5, R1° a R2° se definen como anteriormente, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En una realización preferida, el exceso del así denominado isómero cis es al menos 50 % de, más preferiblemente al menos 75 % de, aún más preferiblemente al menos 90 % de, lo más preferiblemente al menos 95 % de y en particular al menos 99 % de.
Preferiblemente, los compuestos según la invención tienen una estructura según la fórmula general (IX)
Figure imgf000023_0002
donde
RC significa -H u -OH;
R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo;
R5 significa
alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o monosustituido con -OH, -CN, -NH2 , -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4 o -S(=O)2-alquilo C1-C4; o
heterocicloalquilo de 3-6 miembros, saturado, no sustituido o sustituido con -OH; donde dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente conectado a través de -CH2- o -(CH2)2-;
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Preferiblemente, el heterocicloalquilo de 3-6 miembros se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
En una realización preferida, los compuestos según la invención están en forma de las bases libres.
En otra realización preferida, los compuestos según la invención están en forma de las sales fisiológicamente aceptables.
A efectos de la descripción, se debe entender que una “sal” es cualquier forma del compuesto en la que este asume una forma iónica o está cargado y acoplado con un ion opuesto (un catión o anión) o está en solución. También se debe entender que el término significa complejos del compuesto con otras moléculas e iones, en particular complejos que están asociados a través de interacciones iónicas. Las sales preferidas son fisiológicamente aceptables, en particular sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable.
Las sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos son sales del compuesto particular en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables, en particular cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de ácidos particulares incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético.
La invención también incluye isómeros isotópicos de un compuesto según la invención, donde al menos un átomo de los compuestos está sustituido por un isótopo del átomo correspondiente que es diferente del isótopo presente predominantemente en la naturaleza, así como cualquier mezcla de isómeros isotópicos de tal compuesto. Los isótopos preferidos son 2H (deuterio), 3H (tritio) 13C y 14C.
Ciertos compuestos según la invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores de opioides (mu, delta, kappa, NOP/o RL-1) indistintamente central o periféricamente, o ambas. La respuesta farmacodinámica se puede atribuir al compuesto que indistintamente estimula (agoniza) o inhibe (antagoniza) uno o más receptores. Ciertos compuestos según la invención pueden antagonizar un receptor de opioides y a la vez agonizar uno o más receptores distintos. Los compuestos según la invención que tienen actividad agonista pueden ser agonistas completos o agonistas parciales.
Como se emplea en esta solicitud, los compuestos que se unen a los receptores e imitan los efectos reguladores de los ligandos endógenos se definen como “agonistas”. Los compuestos que se unen a un receptor, pero no producen ningún efecto regulador, sino que bloquean la fijación de los ligandos al receptor, se definen como “antagonistas”. En ciertas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas en los receptores de opioides mu (MOP) y/o opioides kappa (KOP) y/o opioides delta (DOP) y/o opioides de nociceptina (NOP/ORL-1).
Los compuestos según la invención se unen potentemente a los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
Los compuestos según la invención pueden ser moduladores en los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP y, por lo tanto, los compuestos según la invención se pueden usar/administrar para tratar, mejorar o prevenir el dolor. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de uno o más receptores de opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de uno o más receptores de opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad agonista en el receptor NOP y (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad agonista en el receptor NOP y (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad antagonista en el receptor NOP y (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad antagonista en el receptor NOP y (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor MOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- se pueden considerar panagonistas de opioides, es decir, tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como tienen actividad no significativa en el receptor NOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista en el receptor MOP, actividad agonista en el receptor KOP y actividad antagonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP, así como actividad agonista en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP, así como actividad antagonista en el receptor NOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP y actividad no significativa en el receptor NOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como no actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP; o
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP.
A efectos de la memoria descriptiva, “actividad no significativa” significa que la actividad (agonista/antagonista) del compuesto determinado en este receptor es inferior por un factor de 1000 o más en comparación con su actividad (agonista/antagonista) en uno o más de los demás receptores de opioides.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención como medicamentos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para su uso en el tratamiento del dolor. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar el dolor que comprende la administración de una cantidad analgésica de un compuesto según la invención a un sujeto con necesidad de la misma, preferiblemente a un ser humano. El dolor es preferiblemente agudo o crónico. El dolor es preferiblemente nociceptivo o neuropático.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos y abuso/dependencia de sustancias. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar uno cualquiera de los trastornos, enfermedades o afecciones mencionados anteriormente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención a un sujeto con necesidad de la misma, preferiblemente a un ser humano.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un vehículo fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto según la invención.
Preferiblemente, la composición según la invención es sólida, líquida o pastosa; y/o contiene el compuesto según la invención en una cantidad de 0,001 a 99 % en peso, preferiblemente de 1,0 a 70 % en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica según la invención puede contener opcionalmente aditivos y/o sustancias auxiliares y/o opcionalmente principios activos adicionales adecuados.
Los ejemplos de vehículos, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables son cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Estas sustancias son conocidas por el experto en la materia (véase H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
La composición farmacéutica según la invención contiene el compuesto según la invención en una cantidad de preferiblemente de 0,001 a 99 % en peso, más preferiblemente de 0,1 a 90 % en peso, aún más preferiblemente de 0,5 a 80 % en peso, lo más preferiblemente de 1,0 a 70 % en peso y en particular de 2,5 a 60 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención es preferiblemente para administración sistémica, tópica o local, preferiblemente para administración por vía oral.
Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene la composición farmacéutica según la invención.
En una realización preferida de la invención, la formulación farmacéutica según la invención se produce para administración dos veces al día, para administración una vez al día o para administración menos frecuente de una vez al día. La administración es preferiblemente sistémica, en particular oral.
La formulación farmacéutica según la invención se puede administrar, por ejemplo, como una formulación líquida en forma de soluciones de inyección, gotas o zumos, o como una formulación semisólida en forma de gránulos, comprimidos, pastillas, parches, cápsulas, apósitos/apósitos pulverizables o aerosoles. La elección de sustancias auxiliares, etc., y las cantidades de las mismas que se van a usar dependen de si la forma de administración va a ser por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, a la piel, la mucosa o en los ojos.
Las formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, zumos y jarabes son adecuadas para administración por vía oral, y las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y los aerosoles son adecuados para administración por vía parenteral, tópica e inhalatoria. Los compuestos según la invención de absorción lenta, en forma disuelta o en un apósito, opcionalmente con la adición de agentes que favorecen la penetración a través de la piel, son preparaciones adecuadas para administración por vía percutánea.
La cantidad de los compuestos según la invención que se va a administrar al paciente varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente, se administran de 0,00005 mg/kg a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de al menos un compuesto según la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención. Los procedimientos adecuados para la síntesis de los compuestos según la invención, en principio, son conocidos por el experto en la materia.
Las rutas de síntesis preferidas se describen a continuación.
Los compuestos según la invención se pueden obtener a través de diferentes rutas de síntesis. En función de la ruta de síntesis, se preparan diferentes productos intermedios y, posteriormente, se hacen reaccionar adicionalmente. En una realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un producto intermedio según la fórmula general (IIIa):
Figure imgf000029_0001
donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.
En otra realización preferida, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un producto intermedio según la fórmula general (IIIb):
Figure imgf000029_0002
donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y PG es un grupo protector.
Preferiblemente, el grupo protector es -p-metoxibencilo. Por lo tanto, en otra realización preferida, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un producto intermedio según la fórmula general (IIIc):
Figure imgf000029_0003
donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.
Como ya se indicó, en la fórmula general (IIIc), el resto -p-metoxibencilo representa un grupo protector que se puede escindir en el curso de la ruta de síntesis.
En otra realización preferida, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de
- un producto intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIb); o
- un producto intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIc); o
- un producto intermedio según la fórmula general (IlIb) y según la fórmula general (IIIc); o
- un producto intermedio según la fórmula general (IIIa), según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc).
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención, pero no se deben interpretar como limitantes de su alcance.
Ejemplos
“TA” significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C), “M” es indicativo de concentración en mol/l, “ac.” significa acuoso/a, “sa i” significa saturado/a, “sol”. significa solución, “conc.” significa concentrado/a.
Abreviaturas adicionales:
salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio
CC cromatografía en columna
cHex ciclohexano
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
Et etil
éter dietil éter
AE acetato de etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
H2O agua
HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
LDA diisoproilamida de litio
Me metilo
m/z relación masa a carga
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo
min minutos
EM espectrometría de masas
NBS N-bromosuccinimida
NEt3 rietilamina
EP éter de petróleo (60-80 °C)
MR mezcla de reacción
TA temperatura ambiente
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
tBME metil terc-butil éter
THF tetrahidrofurano
v/v volumen a volumen
p/p peso a peso
Los rendimientos de los compuestos preparados no se optimizaron. Todas las temperaturas están sin corregir. Todos los materiales de partida, que no se describen explícitamente, estaban indistintamente disponibles comercialmente (los detalles de proveedores tales como, por ejemplo, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc., se puede encontrar en la base de datos de productos químicos disponibles de MDL Symyx®, San Ramón, EE. UU., o en la base de datos de la ACS SciFinder®, Washington Dc , EE. UU., respectivamente, por ejemplo) o su síntesis ya ha sido descrita con precisión en la bibliografía especializada (las directrices experimentales se pueden encontrar en la base de datos de Elsevier Reaxys®, Ámsterdam, NL, o la base de datos de la ACS SciFinder® , Washington DC, EE. UU., por ejemplo) o se pueden preparar usando los métodos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Las relaciones de mezcla de los disolventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.
Todos los productos intermedios y compuestos ejemplares se caracterizaron analíticamente mediante espectrometría de masas (EM, m/z para [M+H]+). Además, se llevó a cabo espectroscopía de RMN 1H y 13C para todos los compuestos ejemplares y productos intermedios seleccionados.
Observación relativa a la estereoquímica
CIS se refiere a la configuración relativa de los compuestos descritos en esta solicitud en la que ambos átomos de nitrógeno están dibujados en la misma cara del anillo de ciclohexano, como se describe en la estructura ejemplar siguiente. Son posibles dos representaciones:
Figure imgf000031_0001
TRANS se refiere a compuestos en los que ambos átomos de nitrógeno están en caras opuestas del anillo de ciclohexano, como se describe en la estructura ejemplar siguiente. Son posibles dos representaciones:
Figure imgf000031_0002
Síntesis de productos intermedios
Síntesis de INT-799: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000031_0003
Etapa 1: CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió NaOH (1,42 g, 35,5 mmol) a una solución de CIS-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-feniM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-794) (3 g, 7,09 mmol) en DMSO (90 mL) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 min. Se añadió ((1-(bromometil)ciclobutoxi)metil)benceno (5,4 g, 21,3 mmol) y se continuó la agitación durante 2 días a 80 °C. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con dietil éter (4 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; 65-70 % de EtOAc en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar 2,5 g (59 %) de CIS-1-((1-benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,8).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió TFA (12 mL) a CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,5 g, 4,18 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; 5 % de MeOH en DCM como eluyente) para proporcionar 500 mg (33 %) de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,5). [M+H]+ 358,2 Síntesis de INT-951: CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil]ciclobutano-1-carbonitrilo
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo
Se añadió NaH (50 % en aceite mineral) (2,44 g, 50,89 mmol) a una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (5 g, 12,72 mmol) en DMF (100 mL) a 0 °C poco a poco a lo largo de 10 min. Se añadió gota a gota 1-(bromometil)ciclobutanocarbonitrilo (4,4 g, 25,44 mmol) a lo largo de 10 minutos a 0 °C. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 3 h, a continuación se inactivó con agua y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5 g (brutos) de 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo como un líquido marrón pastoso. El material se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida Se añadió TFA (100 mL) a 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo (5 g, 10,28 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío.Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5 g (brutos) de 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida. El material se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo Se añadió cloruro de tionilo (35 mL) a 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida (3,5 g, 9,11 mmol) a TA y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío.Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 1,3 g (34 % después de tres etapas) de CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil]ciclobutano-1-carbonitrilo (INT-951).[M+H]+ 367,2.
Síntesis de INT-952: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000033_0001
A una solución de C IS -8-d im etilam ino-3-[(4-m etoxifenil)m etil]-8-fen il-1 ,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmol) en THF (500 mL) se añadió KOtBu (7,1 g, 63 mmol) a 50 °C. La m ezcla de reacción se calentó a reflujo, se añadió bromuro de ciclobutilm etilo (11,3 g, 76 m mol) en una porción y se continuó la agitación a reflujo durante 12 h. Se volvió a añadir KOtBu (7,1 g) y brom uro de ciclobutilm etilo (11,3 g). Se perm itió que la m ezcla de reacción se agitara otras 2 h a reflujo, a continuación se enfrió a TA, se diluyó con agua (150 mL) y se dividieron las capas. La capa acuosa se extrajo con E tO Ac (3 x 300 mL). Las capas orgánicas com binadas se secaron sobre N a2SO4 y a continuación se concentraron al vacío.E l residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando una m ezcla de DCM /M eOH (19/1 v/v). El filtrado se concentró al vacío y el sólido resultante se recrista lizó de etanol caliente para producir 7,8 g de C IS-1-(c ic lobutilm etil)-8 -d im etilam ino-8-fenil-3-[(4-m etoxifen il)m etil]-1,3-diazaesp iro[4.5]decan-2-ona (INT-952). [M+H]+ 461,3.
Síntesis de INT-953: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(metil-(2-metilpropil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000033_0002
Etapa 1: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-9,12-dioxa-1,3-diazadiespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona
A una solución agitada de 3-(4-m etoxibencil)-9 ,12-d ioxa-1,3-d iazadiespiro[4.2.4.2 ]tetradecan-2-ona (4 g, 12,04 mmol) en DMF anhidro (60 mL) se añadió NaH (1,38 g, dispersión de 60 % en aceite, 36,14 m mol) a TA. La m ezcla de reacción se agitó durante 10 min, se añadió gota a gota brom om etilc iclobutano (3 mL, 26,5 mmol) y se continuó la agitación durante 50 h. El análisis mediante CCF dem ostró el consum o com pleto del m aterial de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica com binada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó m ediante crom atografía en colum na (óxido de alum inio neutro, E tO Ac-éter de petróleo (2:8)) para proporcionar 1-ciclobutilm etil-3-(4-m etoxibencil)-9,12-dioxa-1,3-diazad iesp iro[4.2.4.2 ]te tradecan-2-ona (2,4 g, 50 %, sólido blanco). S istem a de CCF: E tO Ac-éter de pet. (6:4); Rf = 0,48.
Etapa 2: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
A una solución agitada de 1-c ic lobutilm etil-3-(4-m etoxibencil)-9,12-d ioxa-1,3-d iazadiespiro[4.2.4.2]te tradecan-2-ona (1 g, 2,5 mmol) en MeOH (7 mL) se añadió 10 % de HCl ac. (8 mL) a 0 °C. La m ezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. El análisis mediante CCF dem ostró el consum o com pleto del m aterial de partida. La m ezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). La fase orgánica com binada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó m ediante crom atografía en colum na (gel de sílice, malla 230-400, E tO Ac-éter de petróleo (1 :3 )^ (3 :7 )) para proporcionar 1-ciclobutilm etil-3-(4-m etoxibencil)-1,3-d iazaesp iro[4.5]decano-2 ,8-diona (650 mg, 73 %, aceite viscoso incoloro). S istem a de CCF: EtOAcé ter de pet. (6:4); R f = 0,40.
Etapa 3: 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
A una solución agitada de N-isobutil-N-metilamina (1,34 mL, 11,23 mmol) y MeOH/H2O (8 mL, 1:1, v/v) se añadió HCl ac. 4 N (1,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C (baño de hielo). Se añadió una solución de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (1 g, 2,80 mmol) en MeOH (7 mL) y KCN (548 mg, 8,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 20 h. El análisis mediante CCF demostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, aceite amarillo viscoso). Sistema de CCF: EtOAc-éter de pet. (1:1); Rf = 0,45. El producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Un matraz de fondo redondo que contenía 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, 2,81 mmol) se enfrió en un baño de hielo (~0 °C) y se añadió lentamente una solución de bromuro de fenilmagnesio (26 mL, ~2 M en THF) a 0 °C-5 °C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a continuación se diluyó con NH4Cl ac. sat. (25 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230­ 400, eluyente: EtOAc-éter de petróleo (15:85)^(2:4)) para proporcionar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (135 mg, 10 %, sólido blanco). Sistema de CCF: EtOAcéter de pet. (1:1); Rf = 0,6.
Etapa 5: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(metil-(2-metilpropil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Un matraz de fondo redondo que contenía CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (130 mg, 0,25 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una mezcla de TFA/CH2Cl2 (2,6 mL, 1:1, v/v) a 0 °C-5 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 h, a continuación se inactivó con NH3 metanólico (10 mL, ~10 % en MeOH) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, eluyente: MeOH-CHCb (1:99)^(2:98)) para proporcionar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(metil-(2-metilpropil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-953) (65 mg, 66 %, sólido blanco). Sistema de CCF: MeOH-CHCla (5:95); Rf = 0,25; [M+H]+ 384,3.
Síntesis de INT-958: 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo
Se añadió KOtBu (57,0 g, 508,4 mmol) a la solución de 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (50,0 g, 423,7 mmol) y acrilato de etilo (89,0 g, 889,8 mmol) en THF (500 mL) a 0 °C y se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 68,0 g (60 %; brutos) de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo como un líquido marrón (sistema de CCF: 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo; Rf: 0,65).
Etapa 2: 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo
Se añadió una solución de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (68,0 g, 250,0 mmol) a una mezcla de HCl ac. conc. y ácido acético glacial (170 mL/510 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Se evaporaron todos los volátiles a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 44,0 g (88 %) de 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo INT-958 como un sólido marrón (sistema de CCF: 50 % de acetato de etilo en éter de pet.; Rf: 0,45). [M+H]+ 201,1.
Síntesis de INT-961: 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexan-1-ona
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Una solución de 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo (INT-958) (44,0 g, 220,0 mmol), etilenglicol (27,0 g, 440,0 mmol) y PTSA (4,2 g, 22,0 mmol) en tolueno (450 mL) se calentó a 120 °C durante 16 h usando el aparato Dean Stark. Se evaporaron todos los volátiles a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 45,0 g (85 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido marrón claro (sistema de CCF: 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo; Rf: 0,55).
Etapa 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
Se añadió carbonato de potasio (50,0 g, 368,84 mmol) y 30 % de H2O2 ac. (210,0 mL, 1844,2 mmol) a la solución de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (45,0 g, 184,42 mmol) en DMSO (450 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,5 L) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se separó mediante filtración, se lavó con agua, éter de petróleo y se secó a presión reducida para obtener 32,0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,35).
Etapa 3: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo
Una mezcla de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida (25,0 g, 95,41 mmol), hipoclorito de sodio (5 % en peso de solución acuosa, 700 mL, 477,09 mmol) y KF-AbO3 (125,0 g) en metanol (500 mL) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el residuo sólido se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 18,0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo como un sólido marrón claro. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,52).
Etapa 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Una suspensión de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo (18,0 g, 61,64 mmol) en 10 % en peso de NaOH ac. (200 mL) se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, el residuo sólido se lavó con agua y el filtrado combinado se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 12,5 g (88 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido marrón claro. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,22).
Etapa 5: 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexan-1-ona
Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (13,7 g, 0,213 mol) a una solución de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (12,5 g, 53,418 mmol) y 35 % en peso de formaldehído ac. (45 mL, 0,534 mol) en acetonitrilo (130 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NhUCl ac. sat. y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 10,5 g (72 %) de 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexan-1-ona (INT-961) como un sólido marrón claro. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,32). [M+H]+ 219,1.
Síntesis de INT-965: 4-dimetilamino-4-fenilciclohexan-1-ona
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (52 g, 0,645 mol) a la solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (35 g, 0,224 mmol) en MeOH (35 mL) a TA en atmósfera de argón. La solución se agitó durante 10 min y se añadió secuencialmente 40 % en peso de dimetilamina ac. (280 mL, 2,5 mol) y KCN (32 g, 0,492 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA, a continuación se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 44 g de 8­ (dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (93 %) como un sólido blanco.
Etapa 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (35 g, 0,167 mol) en THF (350 mL) a la solución de bromuro de fenilmagnesio 3 M en dietil éter (556 mL, 1,67 mol) gota a gota a -10 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h de -10 °C a 0 °C y a continuación a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con NH4Cl ac. sat. (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 600 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 60 g de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un líquido.
Etapa 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona
Una solución de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (32 g, 0,123 mol) en HCl ac. 6 N (320 mL) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 150 mL). La capa acuosa se basificó a pH 10 con NaOH sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 7 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexan-1-ona (INT-965) (25 % a lo largo de 2 etapas) como un sólido marrón. [M+H]+ 218,1.
Síntesis de INT-966: 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Figure imgf000036_0002
Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona
Se añadió KCN (93,8 g, 1441,6 mmol) y (NH4)2CO3 (271,8 g, 1729,9 mmol) a la solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (150 g, 961 mmol) en MeOH:H2O (1:1 v/v) (1,92 L) a TA en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, el sólido precipitado se retiró mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar 120 g (55 %) de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona. El filtrado se extrajo con DCM (2 x1,5 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 30 g adicionales (14 %) de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (sistema de c Cf : 10 % de metanol en DCM; Rf: 0,4).
Etapa 2: 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona
Se añadió Cs2CO3 (258,7 g, 796,1 mmol) a la solución de 73a (150 g, 663,4 mmol) en MeCN (1,5 L) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de bromuro de p-metoxibencilo (96 mL, 663,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (1,0 L) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con dietil éter y pentano y se secó a presión reducida para proporcionar 151 g (65 %) de 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,6).
Etapa 3: 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona
Se añadió AlCb (144,3 g, 1082,6 mmol) a una solución de LiAlH4 (2 M en THF) (433 mL, 866,10 mmol) en THF (4,5 L) a 0 °C en atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (150 g, 433,05 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 2,0 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 120 g (84 %) de 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM, Rf: 0,5).
Etapa 4: 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Una solución de 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (120 g, 361,03 mmol) en HCl 6 N (2,4 L) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 2,0 L). La capa acuosa se basificó a pH 10 con 50 % de NaOH ac. y a continuación se extrajo con DCM (2 x 2,0 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 90 g de 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,4) [m +H]+ 289,11.
Síntesis de INT-971: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el método descrito para la etapa 1 de INT-951, se convirtió CIS-8-dimetilamino-8-[3-(metoximetiloxi)fenil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-968) en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-(metoximetoxi)fenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió TFA (0,2 mL) a la solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-metoxifenil)-l , 3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (300 mg, 0,57 mmol) en DCM (1,5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con dCm (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante CCF preparativa (3 % de MeOH en DCM como fase móvil) produjo 50 mg (18 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-971) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,20) [M+H]+ 478,3.
Síntesis de INT-974: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (76,4 g, 936,4 mmol) a una solución de 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312,13 mmol) en MeOH (180 mL) a TA en atmósfera de argón. La solución se agitó durante15 min y se añadió secuencialmente 40 % en peso de dimetilamina ac. (780 mL) y KCN (48,76 g, 749,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h y la finalización de la reacción se supervisó mediante RMN. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 L) y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,0 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 90 g (85 %) de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en dCm ; Rf: 0,35, 0,30).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió gota a gota bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (1 M en THF) (220 mL, 219,17 mmol) a una solución de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15 g, 43,83 mmol) en THF (300 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con NH4Cl ac. sat. (200 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La reacción se llevó a cabo en 4 lotes (15 g x 2 y 5 g x 2) y los lotes se combinaron para la purificación. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna de desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) (2 veces) (0-20 % de metanol en DCM como eluyente) y lavado posterior con pentano produjo 5,6 g (11 %) de CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (iNt -974) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM en presencia de amoníaco; Rf: 0,1). [M+H]+ 412,2.
Síntesis de INT-975: CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000038_0002
Se añadió KOtBu (1 M en THF) (29,30 mL, 29,30 mmol) a la solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-976 (8,0 g, 29,30 mmol) en THF (160 mL) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (4,23 mL, 29,30 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 4 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl ac. sat. (150 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.La reacción se llevó a cabo en 2 lotes (8 g x 2) y los lotes se combinaron para la purificación. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna de desorción súbita sobre gel de sílice (0-10 % de metanol en DCM) y lavado posterior con pentano produjo11 g (47 %) de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) como un sólido blanco. [M+H]+ 394,2.
Síntesis de INT-976: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona
En un tubo sellado, se suspendió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexan-1-ona (INT-965) (2 g, 9,22 mmol) en 40 mL de EtOH/H2O (1:1 v/v) a TA en atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (3,62 g, 23,04 mmol) y KCN (0,6 g, 9,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con hielo-agua y se filtró a través de un filtro de vidrio. El residuo sólido se secó a presión reducida para proporcionar 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (1,8 g, 86 %) como un sólido cristalino blanquecino (CCF: 80 % de EtOAc en hexano; Rf : 0,25).
Etapa 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
Se añadió LiAlH4 (2 M en THF) (70 mL, 139,4 mmol) a la solución de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (10 g, 34,8 mmol) en THF/Et2O (2:1 v/v) (400 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 60 °C. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con solución saturada de Na2SO4 (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 5,7 g (59 %) de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4, 5]decan-2-ona como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,3).
Etapa 3: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Una mezcla de CIS- y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (8 g, 29,30 mmol) se purificó mediante CFS quiral preparativa (columna: Chiralcel AS-H, 60 % de CO2 , 40 % (0,5 % de DEA en MeOH)) para obtener 5 g de ClS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) como un sólido blanco. [M+H]+ 274,2.
Síntesis de INT-977: ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético
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Etapa 1: éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1 -il]acético
Una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (5,0 g, 12,7 mmol) en THF (18 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con solución de LDA (2 M en THF/heptano/éter, 25,4 mL, 50,8 mmol). Se permitió que la mezcla resultante se calentara a TA durante 30 min. La solución se volvió a enfriar a continuación a 0 °C y se añadió bromoacetato de terc-butilo (5,63 mL, 38,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético (4,4 g).
Etapa 2: sal de ácido trifluoroacético de ácido cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético
Se disolvió éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético (200 mg, 0,4 mmol) en TFA (5 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a TA, se retiraron todos los volátiles al vacío.El residuo se recogió en THF (1 mL) y se añadió gota a gota a dietil éter (20 mL). El precipitado resultante se retiró mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético (INT-977) (119 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 332,2.
Síntesis de INT-978: CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000040_0002
Se disolvió sal de ácido trifluoroacético de ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético (INT-977) (119 mg, 0,35 mmol) en DCM (5 mL). Se añadió secuencialmente trietilamina (0,21 mL, 1,6 mmol), dimetilamina (0,54 mL, 1,1 mmol) y T3P (0,63 mL, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se diluyó con Na2CÜ3 ac. 1 M (5 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice para producir CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetilacetamida (INT-978) (39 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 359,2.
Síntesis de INT-982: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Una solución de NaOH (2,85 g, 71,2 mmol) en DMSO (25 mL) se agitó a TA durante 10 min. Se añadió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (7,00 g, 17,8 mmol) y se continuó la agitación durante 15 min. Se añadió 1-(bromometil)-1-metilciclobutano (8,7 g, 53,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,5 g) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A la solución de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,66 g, 14,0 mmol) en DCM (65 mL) se añadió TFA (65 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (100 mL) y agua (60 mL) y se basificó con NaOH ac. 2 M a pH 10. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cristalización del residuo de EtOAc proporcionó CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-982) (3,41 g) como un sólido blanquecino. [M+H]+ 356,3.
Síntesis de INT-984: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el método descrito para la etapa 1 de INT-951, se convirtió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) en CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el método descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (InT-984).
Síntesis de INT-986: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Etapa 1: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió N-yodosuccinimida (3,11 g, 13,92 mmol) a la solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenilmetil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-950) (4 g, 9,28 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1 v/v, 80 mL) y la mezcla resultante se agitó a tA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 N a pH~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío.El residuo se agitó enérgicamente con una mezcla de 10 % en peso de ácido cítrico ac. (5 mL) y DCM (10 mL) a TA durante 10 min. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 5 N a pH~10 y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 3,5 g (brutos) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un semisólido (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,60).
Etapa 2: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,56 g, 25,17 mmol, 3 equiv.) a la solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (3,5 g, 8,39 mmol), acetaldehído (738 mg, 16,78 mmol, 2 equiv.) y ácido acético (0,5 mL) en metanol (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, a continuación se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío.La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) (20-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) produjo 2,3 g (62 %) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un sólido. (Sistema de CCF: 50 % de EtOAc en éter de pet.; Rf: 0,65).
Etapa 3: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986)
Se añadió sodio metálico (1,18 g, 51,68 mmol, 10 equiv.) a amoníaco líquido (~25 mL) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78 °C. Se añadió una solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,3 g, 5,16 mmol) en THF (25 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, a continuación se inactivó con NH4Cl ac. sat., se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,30 g (72 %) de CIS-1 -(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10% de MeOH en DCM; Rf: 0,15). [M+H]+ 356,3.
Síntesis de INT-987: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000042_0001
En analogía con el método descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-952) en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987).
Síntesis de INT-988: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000042_0002
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se suspendió hidróxido de sodio (78,06 mg, 4,0 equiv.) en DMSO (3,5 mL), se agitó durante 10 minutos, se añadió 8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (192,0 mg, 1,0 equiv.), la mezcla de reacción se agitó durante 5 min, seguido de adición de 4-metilbencenosulfonato de 2-(1-metoxiciclobutil)etilo (416,2 mg, 3,0 equiv.) en DMSO (1,5 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo (283 mg de aceite amarillo) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/EtOH 98/2 a 96/4) para proporcionar 8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, 163 mg (66 %).
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-988) En analogía con el método descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-988). Masa: m/z 386,3 (M+H)+.
Síntesis de INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000043_0001
Etapa 1 y etapa 2: clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina (INT-1004)
Una mezcla de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (25,0 g, 160,25 mmol, 1,0 eq.) y una solución 2 M de EtNH2 en THF (200 mL, 2.5 eq., 400.64 mmol) en EtOH (30 mL) se agitó a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de argón, el residuo se diluyó con éter (60 mL) y se añadió una solución de PhLi recién preparada [preparada mediante adición de n-BuLi 2,5 M en THF (70,5 mL, 1,1 eq., 176,27 mmol) a una solución de bromobenceno (27,675 g, 1,1 eq., 176,275 mmol) en éter (100 mL) a -30 °C y se agitó a TA durante 1 h). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h, se inactivó con solución saturada de NH4Cl (100 mL) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 350 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etil metil cetona (100 mL) y se añadió cloruro de trimetilsililo (37,5 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. El sólido precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con acetona, seguida de THF, para obtener clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina como un sólido blanquecino. Esta reacción se hizo en 2 lotes de 25 g y el rendimiento se proporciona para 2 lotes combinados. Rendimiento: 18 % (17,1 g, 57,575 mmol). CL-EM: m/z 262,2 (M+H)+.
Etapa 3: 4-etilamino-4-fenilciclohexanona (INT-1005)
A una solución de clorhidrato de et¡l-(8-fen¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l)am ina (10,1 g, 34,0 mmol, 1 eq.) en agua (37,5 mL) se añad¡ó HCI ac. conc. (62,5 mL) a 0 °C y la m ezcla resultante se ag¡tó a TA durante 16 h. La m ezcla de reacc¡ón se bas¡f¡có con NaOH ac. (pH ~14) a 0 °C y se extrajo con DCM (2 x 750 mL). La capa orgán¡ca se lavó con agua (400 mL), salm uera (400 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r 4-etilam ino-4-fen¡lc¡clohexanona que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Esta reacc¡ón se llevó a cabo en otro lote de 15,1 g y el rend¡m¡ento se proporc¡ona para 2 lotes comb¡nados. Rend¡m¡ento: 92 % (17,0 g, 78,34 mmol).
Etapa 4: mezcla de cis y trans de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006 e INT-1007)
A una soluc¡ón de 4-et¡lam¡no-4-fen¡lc¡clohexanona (17 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (250 mL) y agua (200 mL) se añad¡ó (NH4)2CO3 (18,8 g, 195,85 mmol, 2,5 eq.) y la m ezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante15 m¡n. Se añad¡ó KCN (5,09 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a 60 °C durante 18 h. La m ezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA. El sól¡do prec¡p¡tado se ret¡ró med¡ante f¡ltracíón, se lavó con agua (250 mL), EtOH (300 mL), hexano (200 mL) y se secó a pres¡ón reduc¡da para produc¡r la m ezcla de cis y trans 8-e tilam ino-8-fen il-1 ,3-diazaespiro [4.5]decano-2,4-d¡ona (13,0 g, 45,29 mmol, 58 %) com o un sól¡do blanco. Rend¡m¡ento: 58 % (13 g, 45,296 mmol). CL-EM: m/z [M 1]+ = 288,2.
Etapa 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006)
A una soluc¡ón de mezcla de cis y trans 8-et¡lam ¡no-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-2,4-d¡ona (12 g) en MeOH-DCM (1:1, 960 mL) se añad¡ó una solución de ác¡do L-tartár¡co en MeOH (25 mL) y la m ezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y a cont¡nuac¡ón se m antuvo en el refr¡gerador durante 16 h. El sól¡do prec¡p¡tado se retiró med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavó con M eOH/DCM (1:5, 50 mL) para obtener sal de tartrato de 8-etilam ino-8-fen il-1 ,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,4-d¡ona (7,5 g) com o un sól¡do blanco. A este sól¡do se añad¡ó NaHCO3 ac. sat. (pH ~8) y la m ezcla resultante se extrajo con 25 % de M eOH-DCM (2 x 800 mL). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua (300 mL), salm uera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trituró con 20 % de DCM -hexano y el sól¡do resultante se secó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar C IS-8-etilam ino-8-fen il-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,4-d¡ona com o un sólido blanco. Esta etapa se real¡zó en 2 lotes (12 g y 2,4 g) y el rend¡m¡ento se proporc¡ona para 2 lotes comb¡nados. Rend¡m¡ento: 31,2 % (5,0 g, 17,421 mmol). CL-EM: m/z [M 1]+ = 288,0.
Etapa 6: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008)
A una suspens¡ón de L¡A1H4 (793 mg, 20,91 mmol, 3,0 eq.) en THF (15 mL) se añad¡ó una suspens¡ón de CIS-8-et¡lam ¡no-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-2,4-d¡ona (2,0 g, 6,97 mmol, 1,0 eq.) en THF (60 mL) a 0 °C y la m ezcla de reacc¡ón se calentó a 65 °C durante 16 h. La m ezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C, se ¡nact¡vó con Na2SO4 ac. sat. (20 mL), se agitó a TA durante1 h y se f¡ltró a través de una almohad¡lla de cel¡ta. El res¡duo se lavó con 15 % de M eOH-DCM (500 mL). El filtrado com binado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar producto bruto, que se trituró con 15 % de DCM -hexano para proporcionar C IS-8-etilam ino-8-fen il-1 ,3-d iazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008) (1,6 g, 5,86 mmol, 84 %) com o un sólido blanco. Rendim iento: 84 % (1,6 g, 5,86 mmol). CL-EM: m/z [M 1]+ = 274,2.
Síntesis de INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Etapa 1: 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida
Se añadió etóxido de titanio (58,45 g, 256,4 mmol) a una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (20 g, 128,20 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (15,51 g, 128,20 mmol) en THF (200 mL) a TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó rápidamente mediante adición gota a gota de NaHCO 3 ac. sat. (500 mL) a lo largo de un período de 30 min. El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 10 g (brutos) de 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida como un sólido blanco (sistema de c Cf : 30 % de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,30).
Etapa 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida
Se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 116 mL, 116 mmol) a una solución de 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida (10 g, 38,61 mmol) en THF (500 mL) a -10 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h de -10 °C a 0 °C. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 mL) a 0 °C y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 40-60 % de acetato de etilo en hexano) para producir 6,0 g (46 %) de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida como un líquido (sistema de CCF: 70 % de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,30).
Etapa 3: clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió solución 2 N de HCl en dietil éter (17,80 mL, 35,60 mmol) a una solución de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida (6,0 g, 17,80 mmol) en DCM (60 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío.El residuo se lavó con dietil éter para producir 3 g (brutos) de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un sólido marrón (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,10).
Etapa 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió cianoborohidruro de sodio (2,17 g, 33,45 mmol) a una solución de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 11,15 mmol), tetrahidrofuran-3-carbaldehído (4,46 mL, 22,30 mmol) y ácido acético (0,05 mL) en metanol (30 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 30 °C y al residuo se añadió NaHCO 3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener 3 g (brutos) de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,22).
Etapa 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina)
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,76 g, 28,39 mmol) a una solución de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 9,46 mmol), 37 % de formaldehído en agua (7,70 mL, 94,60 mmol) y ácido acético (0,05 mL) en metanol (30 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se añadió NaHCO 3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 5-6 % de MeOH en DCM) para producir 2,50 g (83 %) de N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido (sistema de Cc F: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,25).
Etapa 6: 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona
Se añadió 5 % de ácido sulfúrico en agua (25 mL) a N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (2,50 g, 7,55 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 2,0 g (brutos) de 4-metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona como un líquido espeso (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,20).
Etapa 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
Se suspendió 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona (1,50 g, 5,22 mmol) en 30 mL de EtOH:H2O (1:1 v/v) a TA en atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (1,9 g, 13,05 mmol) y KCN (0,34 g, 5,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 1,0 g (bruto) de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como un sólido (sistema de CCF: 70 % de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,18).
Etapa 8: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
La mezcla diastereomérica de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (1,0 g) se separó mediante CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar 400 mg de isómero1 (CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona), 60 mg de isómero 2 (TRANS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona) y 300 mg de mezcla de ambos isómeros. Condiciones de la CLAR preparativa de fase inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo, columna: X-BRIDGE-C18 (150 x 30), 5 pm, gradiente (T/B%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, caudal: 25 mL/min, diluyente: fase móvil THF.
Etapa 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) Se añadió LiAlH4 (1 M en THF) (4,48 mL, 4,48 mmol) a una solución de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (isómero-1) (0,4 g, 1,12 mmol) en THF:Et2O (2:1 v/v,15 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó con Na2SO4 ac. sat. (1000 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 5-6 % de MeOH en DCM) para producir 0,3 g (78 %) de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,2). CL-EM: m/z [M+1]+ = 344,2.
Síntesis de INT-1031: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el método descrito para INT-952, se convirtió CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el método descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió 1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en 1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1031).
Síntesis de INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (2,2 equiv., 292 mmol) en THF (400 mL) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió poco a poco 8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (B, 75 mg, 0,261 mmol) (etapa 1 de INT-965 ) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a 0 °C, a continuación durante la noche a TA y a continuación 2 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó cuidadosamente con Na2SO4 ac. sat., se añadió EtOAc (400 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h y a continuación se dejó sin agitación durante 2 h a TA. El precipitado se retiró mediante filtración y se lavó con EtOAc y MeOH. El residuo sólido resultante se suspendió en metanol y se agitó a TA durante la noche. El precipitado se retiró mediante filtración y se desechó. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió minuciosamente en agua (50 mL) a 40 °C, el precipitado se retiró mediante filtración y se secó a presión reducida para producir 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (11,4 g, 41 %). Masa: m/z 213,2 (M+H)+.
Etapa 2: 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
En analogía con el método descrito para la etapa 3 de INT-1003, se trató 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona con HCl ac. conc. para convertirla en 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona. Masa: m/z 169,1 (M+H)+.
Etapa 3: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037)
En analogía con el método descrito para la etapa 1 de INT-965 se trató 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona con dimetilamina y cianuro de potasio para convertirla en 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037). Masa: m/z 223,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000047_0001
A la suspensión de 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (200 mg, 0,90 mmol) en THF (4 mL) a TA se añadió gota a gota bromo(m-tolil)magnesio 1 M en THF (4 equiv., 3,6 mmol, 3,6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se añadió una porción adicional de bromo(m-tolil)magnesio1 M en THF (1 equiv., 0,8 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se inactivó con metanol/agua. Se añadió NH4Cl sólido y DCM a la mezcla resultante y el precipitado se retiró mediante filtración. Se separó la fase orgánica del filtrado y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (DCM/MeOH, 100/0 a 65/35) para producir CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (iNt -1038) (81 mg, 31 %). Masa: m/z 288,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1052: CIS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (1,76 g, 44,04 mmol) a la solución de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-983) (3,6 g, 11,01 mmol) en DMSO (150 mL) a TA en atmósfera de argón. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-ciano-2-metilpropilo (113 mg, 0,45 mmol) a la mezcla de reacción en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (20 mL). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200; 0-10 % de MeOH en DCM) para obtener 2,1 g (46 %) de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo como un sólido blanquec¡no (s¡stema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,60).
Etapa 2: CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
Se añad¡ó H2O2 (30 % en agua) (8 mL) a una soluc¡ón de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanon¡tr¡lo (2,0 g, 4,90 mmol) en DMSO (50 mL) a TA en atmósfera de argón. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de KOH (1,1 g, 19,6 mmol) en agua (10 mL) a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (300 mL) y el producto orgán¡co se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (gel de síl¡ce, malla 100-200, 0-5 % de MeOH en DCM) para obtener 0,44 g (21 %) de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(d¡met¡lam¡no)-2-oxo-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da como un sól¡do pastoso (s¡stema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,30) y tamb¡én se volv¡eron a a¡slar 1,1 g de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(d¡met¡lam¡no)-2-oxo-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanon¡tr¡lo (s¡stema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,30).
Etapa 3: CIS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1052)
Se añad¡ó PhI(OCOCF3)2 (703,5 mg, 1,636 mmol) a una soluc¡ón de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-3-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da (410 mg, 0,962 mmol) en una mezcla de aceton¡tr¡lo (15 mL) y agua (15 mL) a TA en atmósfera de argón. La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 18 h a TA. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua (15 mL) y la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se bas¡f¡có con NaHCO3sól¡do y el producto orgán¡co se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y el d¡solvente se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 350 mg, 91 %, de CIS-3-(2-am¡no-2-met¡lprop¡l)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8-(d¡met¡lam¡no)-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-2-ona como un sól¡do pastoso (s¡stema de c Cf : 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,15). Masa: m/z 399,3 (M+H)+.
Síntesis de INT-1054: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000048_0001
A una soluc¡ón ag¡tada de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (50 g, 230,1 mmol) en MeOH (400 mL) se añad¡ó NH4Cl (24,6 g, 460,8 mmol), segu¡do de NH4OH (400 mL), a TA y se ag¡tó durante 15 m¡n. Se añad¡ó NaCN (22,5 g, 460,83 mmol) a la mezcla de reacc¡ón y se ag¡tó durante 16 h a TA. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con DCM (3 x 750 mL). La capa orgán¡ca se lavó con agua (750 mL), salmuera (750 mL) y se secó sobre Na2SO4. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trituró con DCM/hexano para obtener 1-amino-4-dimetilamino-4-fen¡lc¡clohexanocarbon¡tr¡lo bruto (50 g, 90 %) como un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 78 % (44 g, 181 mmol). Masa: m/z 244,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1055 e INT-1056: CIS- y TRANS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: N-(1-ciano-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)ciclobutanocarboxamida (mezcla de CIS/TRANS)
A una solución de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo (INT-1054) (5,0 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 mL) se añadió ácido ciclobutanocarboxílico (2,50 g, 24,69 mmol, 1,2 eq), DiPEA (10,5 mL, 61,71 mmol, 3,0 eq) y T3P (18,38 mL, 30,85 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener (1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido ciclobutanocarboxílico bruta como un material pegajoso amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa: m/z 326,3 (M+H)+.
Etapa 2: 1-(aminometil)-N1-(ciclobutilmetil)-N4,N4-dimetil-4-fenilciclohexano-1,4-diamina (mezcla de CIS/TRANS)
A una suspensión de LiAlH4 (2,81 g, 73,84 mmol, 6,0 eq.) en THF seco (25 mL) se añadió una solución de N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido ciclobutanocarboxílico (4,0 g, 12,3 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (35 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se inactivó con Na2SO4 a 0 °C, se añadió THF en exceso y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con THF (100 mL). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener 1-aminometil-N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-4-fenilciclohexano-1,4-diamina bruta (3,0 g) como un material pegajoso amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa: m/z 316,4 (M+H)+.
Etapa 3: N-((1-((ciclobutilmetil)amino)-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)metil)-2-metil-2-(metiltio)propanamida (mezcla de CIS/TRANS)
A una solución de 1-aminometil-N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-4-fenilciclohexano-1,4-diamina (3,0 g, 9,23 mmol, 1,0 eq.) in THF (50 mL) se añadió ácido 2-metil-2-metilsulfanilpropiónico (1,23 g, 9,23 mmol, 1,0 eq), DIPEA (4,81 mL, 27,69 mmol, 3,0 eq) y T3P (8,3 mL, 13,84 mmol, 1,5 eq, 50 % de solución en EtOAc) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 mL), se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-[1-(ciclobutilmetilamino)-4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil]-2-metil-2-metilsulfanilpropionamida bruta como un material pegajoso amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa: m/z 432,1 (M+H)+.
Etapa 4: N1-(ciclobutilmetil)-N4,N4-dimetil-1-(((2-metil-2-(metiltio)propil)amino)metil)-4-fenilciclohexano-1,4-diamina (mezcla de CIS/TRANS)
A una solución de N-[1-(ciclobutilmetilamino)-4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil]-2-metil-2-metilsulfanilpropionamida bruta (2,5 g, 5,8 mmol, 1,0 eq.) en THF (60 mL) se añadió BH3xMe2S (2,75 mL, 29,0 mmol, 5,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se inactivó con MeOH (10 mL) y HCl 2 N (10 mL) a 0 °C y se agitó a TA durante 30 min. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (50 mL), se basificó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM (2 x 250 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-1-[(2-metil-2-metilsulfanilpropilamino)metil]-4-fenilciclohexano-1,4-diamina bruta como un material pegajoso amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Masa: m/z 418,4 (M+H)+.
Etapa 5: CIS- y TRANS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1055 e INT-1056)
A una solución de N-ciclobutilmetil-N',N'-dimetil-1-[(2-metil-2-metilsulfanilpropilamino)metil]-4-fenilciclohexano-1,4-diamina bruta (2,0 g, 4,79 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (30 mL) se añadió kOh (1,61 g, 28,77 mmol, 6,0 eq) en agua (60 mL) a 0 °C, seguido de adición de COCb (5,84 L 16,76 mmol, 3,5 eq., 20 % en tolueno). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se basificó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante CLAR preparativa para obtener CIS-1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metil-2-metilsulfanilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1055) como pico 2 (45 mg) y TRANS-1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metil-2-metilsulfanilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1056) como pico 1 (300 mg). Masa: m/z 444,1 (M+H)+ (trans), m/z 444,0 (M+H)+ (cis).
Síntesis de INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (250,0 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) en EtOH (2,5 L) y agua (2,1 L) se añadió (NH4)2CO3 (276,2 g, 2,87 mol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a Ta durante 15 min. Se añadió KCN (74,92 g, 1,15 mol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h y a continuación se filtró en caliente para obtener un sólido blanco que se lavó con agua (2,5 L), etanol (1 L) y hexano (2,5 L). El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (223 g, 0,776 mol, 65 %) como un sólido blanco. El filtrado se recogió de múltiples lotes (~450 g) que contenían una mezcla de isómeros cis y trans. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se filtró y se lavó con agua (1 L) y hexano (1 L). El material sólido se secó a presión reducida para obtener ~100 g de una mezcla de isómeros cis y trans (principal). El material bruto se disolvió parcialmente en MeOH caliente (600 mL) y se enfrió a TA, se filtró a través de un embudo sinterizado, se lavó con MeOH (200 mL), seguido de éter (150 mL), y se secó para obtener TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (50 g, 0,174 mmol, —9-10 %).
Etapa 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059)
En analogía con el método descrito para la etapa 2 de INT-976, se trató TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona con LiAlH4 para convertirla en TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059). Masa: m/z 274,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1068 e INT-1069: CIS- y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo
A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (50 g, 230,096 mmol) en MeOH (400 mL) se añadió NH4CI (24,6 g, 460,8 mmol), seguido de NH4OH (400 mL), a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió NaCN (22,5 g, 460,83 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 750 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (750 mL), salmuera (750 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con DCM/hexano para obtener 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo bruto (50 g, 90 %) como un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+H]+ = 244,2 (PM calc. = 244,09).
Etapa 2: N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo (5,0 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 mL) se añadió DIPEA (10,72 mL, 61,71 mmol, 3,0 eq), ácido trifluoroacético (1,89 mL, 24,69 mmol, 1,2 eq) y T3P (18,2 mL, 30,85 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con 10 % de MeOH en DCM (2 x 250 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida bruta como un material pegajoso amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 339,9 (PM calc. = 339,36).
Etapa 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina
A una suspensión de LiAlH4 (4,03 g, 106,19 mmol, 6,0 eq.) en THF seco (40 mL) se añadió N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida (6,0 g, 17,69 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (100 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se inactivó con Na2SO4 ac. sat. a 0 °C, se añadió THF en exceso y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La suspensión resultante se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con 10 % de MeOH en DCM (150 mL). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para producir 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina bruta (4,2 g, brutos) como un material pegajoso amarillo claro que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 330,0 (PM calc. = 329,40).
Etapa 4: CIS- y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068 e INT-1069)
A una solución de 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina (4,2 g, 12,76 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (60 mL) se añadió KOH (4,29 g, 76,56 mmol, 6,0 eq.) en agua (120 mL) a 0 °C, seguido de adición de COCl2 (15,6 mL, 44,66 mmol, 3,5 eq., 20 % en tolueno) a 0 °C, y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 * 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante CLAR prep. para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068) (1,5 g) (isómero principal, punto polar en la CCF) y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3 diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1069) como isómero secundario (punto no polar en la CCF) (120 mg, 92,93 % mediante CLa R) como sólidos blanquecinos. Isómero CIS: CL-EM: m/z [M+1]+ = 356,2 (PM calc. = 355,40). CLAR: 98,53 %, columna: Xbridge C-18 (100 x 4,6), 5 p, diluyente: MeOH, fase móvil: A) 0,05 % de TFA en agua; B) caudal de ACN:1 mL/min, tR = 5,17 min. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), ó (ppm) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,66-2,63 (d, 2H, J = 12,72 Hz), 1,89 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).
Síntesis de INT-1071: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de terc-butilo
A una solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (10,0 g, 36,63 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (1,5 L) se añadió terc-butóxido de potasio (7,14 mg, 36,63 mmol, 1,1 eq.) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, seguido de adición de bromoacetato de terc-butilo (4,51 g, 40,293 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, se vertió en hielo-agua y se extrajo con DCM (2 x 700 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (400 mL), salmuera (400 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, 1 % de MeOH/hexano) para producir éster terc-butílico de ácido CIS-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]acético (7 g, 18,06 mmol, 49 %) como un sólido blanco. CL-Em : m/z [M+1]+ = 387,9 (PM calc. = 387,52).
Etapa 2: mezcla de éster ciclopropilmetílico de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético y éster terc-butílico de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético
A una solución de éster terc-butílico de ácido CIS-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético (2,0 g, 5,16 mmol, 1,0 eq.) en DMF seco (40 mL) se añadió 60 % en peso de NaH (413 mg, 10,33 mmol, 2 eq.) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, seguido de adición de bromometilciclopropano (1,74 g, 12,91 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h, se vertió lentamente en hielo-agua y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 30 % de AE/hexano) para producir una mezcla de éster ciclopropilmetílico de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético y éter terc-butílico de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético (3:2) (1,1 g, 2,505 mmol, 48 %) como un líquido pegajoso marrón claro. CL-EM: m/z [M+1]+ = 440,0, 442,0 (pM calc. = 439,59, 441,61).
Etapa 3: CIS-2-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acetamida
A una mezcla de éster ciclopropilmetílico de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético y éster terc-butílico de ácido CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acético (2,0 g, 4,55 mmol, 1,0 eq.) en MeOH seco (5 mL) se añadió NH37 M en MeOH (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 95 °C durante 48 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 2 % de MeOH/DCM) para producir CIS-2-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acetamida (1,2 g, 3,15 mmol, 68 %) como un sólido blanquecino. CL-EM (Método 1): m/z [M+H]+ =385,2 (PM calc. = 384,52).
Etapa 4: CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acetonitrilo (INT-1071)
A una solución de CIS-2-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acetamida (1,7 g, 4,42 mmol, 1,0 eq.) en DMF seco (40 mL) se añadió cloruro cianúrico (2,4 g, 13,28 mmol, 3 eq.) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h, se basificó (pH~9) con NaHCO3 ac. sat.y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 80 % de DCM/hexano) para producir CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acetonitrilo (1,1 g, 3,00 mmol, 68 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: m/z [M+1]+ = 367,3 (PM calc. = 366,50).
Para los productos intermedios adicionales, la síntesis en analogía con los métodos descritos anteriormente se presenta en la tabla siguiente. Las síntesis de los componentes básicos y los productos intermedios se han descrito anteriormente en esta solicitud o se pueden realizar en analogía con los métodos descritos en esta solicitud o mediante métodos conocidos por el experto en la materia. Tal experto también sabrá qué componentes básicos y productos intermedios deben elegirse para la síntesis de cada compuesto ejemplar.
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Síntesis de compuestos ejemplares
Síntesis de SC_4001: CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butiramida
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Se disolvió CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butironitrilo (SC_4012) (201 mg, 0,5 mmol) en DMSO (7 mL) y se añadió K2CO3 (136 mg, 1 mmol) y peróxido de hidrógeno (30 % en agua, 0,7 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, a continuación se inactivó con NaOH ac. 2 N (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butiramida (SC_4001) (58 mg) como un sólido blanco.
[M+H]+ 427,3.
Síntesis de SC_4003: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000065_0002
En un matraz secado al horno, se añadió polvo de hidróxido de sodio (28 mg, 0,7 mmol) a DMSO (0,25 mL) a TA. La mezcla se agitó durante 5 min, a continuación se añadió CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (60 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a TA. Se añadió 1-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]-2-metoxietano (120 mg, 0,53 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a TA y durante 2 h a 60 °C. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir ClS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4003) (38 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 488,3.
Síntesis de SC_4010: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000065_0003
Se añadió N-yodosuccinimida (30 mg, 0,14 mmol) a una suspensión de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4009) (40 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1 v/v, 20 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 N a pH~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó enérgicamente con una mezcla de 10 % en peso de ácido cítrico ac. (5 mL) y DCM (10 mL) a TA durante 10 min. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 5 N a pH~10 y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita y CLAR prep. para proporcionar 16 mg de CIS-1 -(ciclobutilmetil)-8-metilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4010). [M+H]+ 434,2.
Síntesis de SC_4012: CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butironitrilo
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Se añadió cianuro de potasio (131 mg, 2 mmol) y yoduro de sodio (202 mg, 1,4 mmol) a una solución de CIS-3-(3-cloropropil)-1 -(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4027) (57 mg, 1,4 mmol) en DMSO (5 mL) a TA y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butironitrilo (SC_4012) (38 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 409,3.
Síntesis de SC_4013: CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metilbutiramida
Figure imgf000066_0002
Se trató éster metílico de ácido CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butírico (SC_4028) (59 mg, 0,13 mmol) con metilamina 2 M en metanol (1,5 mL) y se calentó durante 100 min a 100 °C en un recipiente cerrado. Se retiraron los volátiles en una corriente de nitrógeno, el residuo se recogió en metilamina 2 M en metanol (1,5 mL) y se calentó durante 50 min a 120 °C en un recipiente cerrado. Se retiraron todos los volátiles en una corriente de nitrógeno para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para producir 49 mg de CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metilbutiramida (SC_4013) como un sólido blanco. [M+H]+ 441,3.
Síntesis de SC_4025: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000066_0003
Se añadió KOtBu (1 M en THF) (0,5 mL, 0,504 mmol) a una suspensión de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (0,15 g, 0,42 mmol) en THF (4 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se añadió una solución de 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (90 mg, 0,504 mmol) en THF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h, a continuación se inactivó con NH4Cl ac. sat. (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF preparativa para proporcionar 0,044 g de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4025) como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf 0,52). [M+H]+ 456,3.
Síntesis de SC_4027: CIS-3-(3-cloropropil)-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000067_0001
Se añadió hidruro de sodio (suspensión de 60 % en aceite mineral, 23 mg, 0,6 mmol) a una solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (100 mg, 0,3 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a durante 30 min a 50 °C. Se añadió una solución de 1-bromo-3-cloropropano (0,14 mL, 1,5 mmol) en THF (0,7 mL) a 50 °C y se continuó la agitación a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-3-(3-cloropropil)-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4027) (50 mg) como un polvo blanco. [m +H]+ 418,3.
Síntesis de SC_4028: éster metílico de ácido CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butírico
Figure imgf000067_0002
Se disolvió CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butironitrilo SC_4012 (345 mg, 0,85 mmol) en 5 mL de HCl conc. y se agitó durante 6 h a 100 °C. Se retiraron los volátiles a presión reducida para proporcionar el producto bruto como sal de clorhidrato. Esta sal se disolvió en MeOH/tolueno y se concentró a presión reducida. Se repitió el último ciclo de disolución/evaporación, lo que produjo 380 mg de éster metílico de ácido CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butírico SC_4028. [M+H]+ 442.
Síntesis de SC_4031: CIS-3-acetil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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A la mezcla de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (3,5 g, 12,83 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (3,54 g, 25,66 mmol, 2,0 eq.) in THF (200 mL) a 0 °C se añadió cloruro de acetilo (1,4 mL, 19,23 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se diluyó con DCM (300 mL) y se filtró a través de celita.. El filtrado se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice neutralizado con amoniaco, 5 % de MeOH/DCM) para producir CIS-3-acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC-4031) como un sólido blanquecino. Nota: esta reacción se realizó en dos lotes paralelos de 3,5 g y el rendimiento se proporcionó para dos lotes combinados. Rendimiento: 63 % (5,1 g, 16,19 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), ó (ppm) = 8,05 (bs, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 3,44 (s, 2H), 2,31 (s, 5H, CH3+CH2), 1,92 (s, 6H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,39 (bs, 2H). Masa: m/z 316,1 (M+H)+.
Síntesis de SC_4032: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000068_0001
Se añadió KOtBu (1 M en THF) (1,1 mL, 0,11 mmol) a la suspensión de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (0,3 g, 0,11 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se añadió 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (0,16 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h, a continuación se inactivó con NH4Cl ac. sat. (15 mL) y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante CLAR preparativa de fase inversa produjo 180 mg (43 %) de ClS-8-(dimetilamino)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4032) como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,3). RMN 1H (DMSO-d6): ó 7,37-7,23 (m, 5H), 6,90 (br s, 1H), 3,43 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,32 (br m, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,79-1,76 (m, 4H), 1,38-1,36 (m, 2H). Masa: m/z 380,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_4033: CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (19,5 g, 49,6 mmol, 1,0 eq.) en THF (180 mL) se añadió solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (39,7 mL, 99,23 mmol, 2,0 eq.) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (7,7 g, 99,23 mmol, 2,0 eq.) en THF (20 mL) a 0 °C. Se retiró el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se volvió a enfriar a 0 °C, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 30 % de EtOAc/hexano) para producir CIS-1-acetil-8-dimetilamino-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,1 g, 14,02 mmol, 28 %) como un sólido pegajoso amarillo claro. Masa: m/z 436,3 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4033)
A una solución de CIS-1-acetil-8-dimetilamino-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (5,0 g, 11,5 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (60 mL) se añadió una solución de nitrato amónico de cerio (IV) (18,98 g, 34,5 mmol, 3,0 eq.) en agua (60 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice neutralizado con TEA, 2/3 v/v de EtOAc/hexano) para producir CIS-1 -acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4033) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 61 % (4,9 g, 15,55 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), ó (ppm) = 7,57 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H), 3,21 (s, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 12,78 Hz), 2,60 (d, 2H, J = 13,32 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,37-1,32 (m, 4H). Masa: m/z 316,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_4034: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000069_0001
A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-(2-metanosulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4032) (150 mg, 0,395 mmol, 1,0 eq.) en DMF seco (5 mL) se añadió 60 % de NaH (47 mg, 1,18 mmol, 3,0 eq.) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió bromometilciclopropano (160 mg, 1,18 mmol, 3,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo-agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 3 % de MeOH/DCM) para producir CIS-1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metanosulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (80 mg, 0,18 mmol, 47 %) (SC_4034) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz), ó (ppm) = 7,36-7,24 (m, 5H, fusionado con CDCl3), 3,65 (t, 2H, J = 6,46 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,46 Hz), 3,23 (s, 2H), 3,04 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,02­ 0,98 (m, 1H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,33-0,29 (2H). Masa: m/z 434,0 (M+H)+ (PM calc. = 433,61).
Síntesis de SC_4037: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000069_0002
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (500 mg, 1,271 mmol) en THF (8 mL) en atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota [bis(trimetilsilil)amino]litio (1 M en THF, 1,5 equiv., 1,906 mmol, 1,9 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, a continuación a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78 °C y se añadió la solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,5 equiv., 1,906 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó 2,5 h adicionales a -78 °C y a continuación se permitió que la temperatura aumentara a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCOa ac. sat. (20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución con gradiente de DCM/EtOH 100/0 a 97/3) produjo 281 mg (40 %) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. RMN 1H (600 MHz, DMSO) ó 7,90-7,84 (m, 2H), 7,47­ 7,40 (m, 2H), 7,42-7,27 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,99 (ddd, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,31 (td, 2H). Masa: m/z 548,3 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4037)
En analogía con el método descrito para INT-982 (etapa 2), se hizo reaccionar CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona con ácido trifluoracético para convertirla en CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4037). RMN 1H (DMSo-cfe, 400 MHz), ó (ppm) = 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 7,35-7,24 (m, 5H), 3,27 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 11,88 Hz), 2,66 (d, 2H, J = 12,76 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,0 (s, 6H), 1,60 (d, 2H, J = 11,04 Hz), 1,38 (t, 2H, J = 13,56 Hz). Masa: m/z 427,9 (M+H)+.
Síntesis de SC_4038: CIS-8-(dimetilamino)-3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (84,03 mg, 2,101 mmol) a una solución helada de CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (500 mg, 1,401 mmol) en DMF (5 mL) en atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó durante 2 min. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a TA y se añadió una solución de 4-metilbencenosulfonato de (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo (481,5 mg, 1,681 mmol) en DMF (4,8 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El progreso de la reacción se supervisó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 550 mg de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante CLAR prep. (columna de fenilo-hexilo LUNA C18 (150 x 30 mm) 5 pm, detección a 215 nm, eluyente bicarbonato de amonio 10 mM en gradiente de agua/acetonitrilo 45/55 a 2/98, caudal: 25 mL/min) para proporcionar 235 mg (35 %) de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,63). Masa: m/z 472,3 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC 4038)
Una solución de oxona (599,53 mg, 0,975 mmol) en agua (6 mL) se añadió a una solución de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (230 mg, 0,488 mmol) en MeOH (8 mL) a TA en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se supervisó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 330 mg de producto bruto, que se purificó mediante CLAR prep. (columna de fenilo-hexilo LUNA C18 (150 x 30 mm) 5 pm, detección a 215 nm, eluyente bicarbonato de amonio 10 mM en gradiente de agua/acetonitrilo 45/55 a 2/98, caudal: 25 mL/min) para obtener 128 mg (52 %) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-(bromometil)-1-A6-tiano-1,1-diona)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4038) como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,53). RMN 1H (DMSO-d6): ó 7,37-7,25 (m, 5H), 6,01 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,09-2,99 (m, 8H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,09-1,82 (m, 15H), 1,66-1,51 (m, 3H), 1,41­ 1,33 (m, 5H). Masa: m/z 504,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_4044: CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000070_0002
Se añadió NaH (0,14 g, 3,501 mmol, dispersión de 60 % en aceite mineral) a una solución de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (0,25 g, 0,700 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La solución de 1,6-dioxaespiro[2.5]octano (0,479 g, 4,200 mmol) en THF (2 mL) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (50 mL). El producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tamaño de malla 230-400, 0-60 % de EtOAc en éter de pet. como eluyente), seguida de CLAR prep. de fase inversa para obtener 0,180 g de formiato de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. La sal de formiato del producto se recogió en agua (20 mL), se basificó con NaHCO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,130 g (39 %) de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4044) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,3). RMN 1H (DMSO d6): ó 7,37-7,34 (m, 4H), 7,27-7,26 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,61-3,56 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 4H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,07-1,82 (m, 12H), 1,63-1,61 (m, 1H), 1,51-1,30 (m, 9H). Masa: m/z 472,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4049: CIS-(5s,8s)-3-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000071_0001
Se añadió trietilamina (0,51 mL, 3,65 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de CIS-1 -(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,3 g, 0,73 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. Después de 10 min, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (86 mg, 1,09 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR prep. de fase inversa para proporcionar 0,133 g (40 %) de CIS-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (Sc_4049) como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,55). RMN 1H (DMSO d6): ó 7,36-7,33 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 4,70-4,67 (m, 1H), 3,98-3,81 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 5H), 2,65-2,57 (m, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,06­ 2,04 (m, 9H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 6H), 1,02 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 2H), 0,34-0,31 (m, 2H). Masa: m/z 453,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4052: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(1-hidroxiciclohexil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: CIS-3-(2-(1-(benciloxi)ciclohexil)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el método descrito para SC_4034, se hizo reaccionar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-787) con 4-metilbencenosulfonato de 2-(4-(benciloxi)tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo para convertirla en CIS-3-(2-(1-(benciloxi)ciclohexil)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. Masa: m/z 558,4 (m +H)+.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(1-hidroxiciclohexil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4052)
Se añadió ácido trifluoroacético (20 mL) a CIS-3-(2-(1-(benciloxi)ciclohexil)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,4 g, 0,71 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y a continuación se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; 4-8 % de MeOH en DCM como eluyente) y adicionalmente mediante CLAR prep. de fase inversa para proporcionar 0,112 g (40 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(1-hidroxiciclohexil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4052) como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,45). RMN 1H RMN (DMSO d6): 6 7,37-7,32 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,62-3,49 (m, 4H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,05-2,02 (m,1H), 1,97-1,91 (m, 9H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 5H), 1,38-1,35 (m, 6H). Masa: m/z 470,4 (M+H)+.
Síntesis de SC_4054: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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INT-983 SC 4054
Etapa 1: CIS-4-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
En analogía con el método descrito para SC_4044, se hizo reaccionar CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-983) con 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo para convertirla en CIS-4-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Masa: m/z 511,4 (m H)+.
Etapa 2: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054)
Se añadió HCl 4 N en dioxano (20 mL) a una solución de CIS-4-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 3,7 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona pastoso, que se trituró con dietil éter para obtener clorhidrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,15). RMN 1H RMN (DMSO d6): 67,37-7,32 (m, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,94-2,89 (m, 4H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,49-1,41 (m, 6H), 1,32­ 1,29 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 1H), 0,46-0,42 (m, 2H), 0,25-0,24 (m, 2H). Masa: m/z 411,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4055: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000072_0002
Etapa 1: 2-(CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de terc-butilo
En analogía con el método descrito para SC_4027, se hizo reaccionar CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1.3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-983) con bromoacetato de terc-butilo para convertirla en 2-(CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de terc-butilo. Masa: m/z 442,3 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-2-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de metilo
Se añadió HCl 4 M en dioxano (8 mL) a CIS-2-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de terc-butilo (800 mg, 1,81 mmol) en DCM (6 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM y la mezcla resultante se volvió a concentrar a presión reducida. El residuo se lavó con dietil éter (5 mL) para proporcionar clorhidrato de ácido CIS-2-(8-(dimetilamino)-3-oxo-8-fenil-2-azaespiro[4,5]decan-2-il)acético, que se disolvió en metanol (10mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHCÜ3 ac. sat. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-3 % de MeOH en DCM) produjo 500 mg (56 %) de CIS-2-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de metilo como un sólido. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,20) Masa: m/z 400,3 [M+H]+.
Etapa 3: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC 4055)
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 2,1 mL, 6,25 mmol) a una solución de CIS-2-(1 -(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)acetato de metilo (500 mg, 1,25 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a Ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, 0-3 % de MeOH en DCM), seguida de CLAR preparativa, produjo 80 mg (16 %) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-fenil-1.3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4055) como un sólido. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en dCm ; Rf: 0,20). RMN 1H (DMSO d6): 67,36-7,33 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 4H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,37-1,31 (m, 4H), 1,03 (s, 6H), 0,92-0,91 (m, 1H), 0,46-0,43 (m, 2H), 0,26­ 0,23 (m, 2H). Masa: m/z 400,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4056: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(pirimidin-5-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000073_0001
Se añadió CsCO3 (1,27 g, 3,90 mmol) a una solución de clorhidrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) (0,4 g, 0,97 mmol), Xanthphos (85 mg, 0,146 mmol), Pd2(dba)3 (89 mg, 0,097 mmol) y 5-bromopirimidina (0,31 g, 1,95 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL). La mezcla se purgó con argón durante 5 min y a continuación se agitó durante 16 h a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió a tA y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (20 mL), se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, tamaño de malla 230-400, 5-10 % de metanol en DCM como eluyente) para proporcionar 0,4 g del producto deseado, que se purificó adicionalmente mediante CLAR prep. de fase inversa para proporcionar 172 mg (36 %) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(pirimidin-5-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4056) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,35). RMN 1H (CDCl3): 6 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 4H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,04-1,01 (m, 1H), 0,54-0,50 (m, 2H), 0,35-0,32 (m, 2H). Masa: m/z 489,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4057: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(pirimidin-5-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000074_0001
Se añadió trietilamina (0,23 mL, 1,70 mmol) a una solución de clorhidrato de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) (0,35 g, 0,85 mmol) y ácido fenilborónico (0,21 g, 1,70 mmol) en acetonitrilo (15 mL). Se añadió acetato de cobre (II) (155 mg, 0,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (3 % de MeOH/DCM) para proporcionar 100 mg de CIS-1 -(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1 -fenilpiperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, que se purificó adicionalmente mediante CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar 38 mg (9 %) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4057) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,65). RMN 1H RMN (DMSO d6): 67,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 6,81 (t, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 4H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,79-1,70 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,05-1,01 (m, 1H), 0,53-0,51 (m, 2H), 0,34-0,32 (m, 2H). Masa: m/z 487,4 (M+H)+.
Síntesis de SC_4064: CIS-3-((1-aminociclopropil)metil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000074_0002
A una solución de isopropóxido de titanio (0,89 mL, 3,0 mmol, 2 eq.) en THF seco (15 mL) se añadió EtMgBr (3 M en Et2O) (2 mL, 6,0 mmol, 4 eq.) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de CIS-(1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)acetonitrilo (INT-1071) (550 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq.) en THF (5 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min, a continuación se calentó a TA y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78 °C, se añadió BF3.Et2O (0,37 mL, 3,0 mmol, 2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 10 min y a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se basificó (pH~9-10) con 10 % en peso de NaOH ac., se agitó durante 30 min y se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 150 mL) y salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 2,5 % de MeOH/DCM) para producir CIS-3-(1-aminociclopropilmetil)-1-ciclopropilmetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4064) como un sólido blanquecino. Esta etapa se realizó en dos lotes de 550 mg y el rendimiento se proporciona para lotes combinados. Rendimiento: 16 % (200 g, 0,25 mmol). CL-EM: m/z [M+H]+ = 397,1 (PM calc. = 396,57). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 6 (ppm) = 7,35-7,25 (5H), 3,24 (s,2H), 3,00 (s, 2H), 2,92 (d, 2H, J = 6,48 Hz), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,75 (bs, 2H), 1,43-1,36 (m, 4H), 0,93 (bs, 1H), 0,46-0,36 (m, 6H), 0,25-0,23 (m, 2H).
Síntesis de SC_4071: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)acetaldehído
A una solución agitada de 3-alil-3-(benciloxi)oxetano (10,0 g, 49,01 mmol (preparada a partir de 3-alil-3-hidroxioxetano y bromuro de bencilo) en acetona (300 mL) y agua (200 mL) se añadió osmiato de potasio (VI) dihidratado (0,61 g, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió poco a poco peryodato de sodio (41,93 g, 916,07 mmol) a lo largo de un periodo de 15 min. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción de filtró y la torta del filtro se lavó con acetona (300 mL). El filtrado combinado se concentró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL) y salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tamaño de malla 230-400, 30-40 % de EtOAc en éter de pet. como eluyente) para proporcionar 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)acetaldehído (4,5 g, 43 %) como un líquido. (Sistema de CCF: (40 % de MeOH en éter de pet.; Rf: 0,4).
Etapa 2: 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etanol
A una solución agitada fría de 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etanol (4,50 g, 21,84 mmol) en metanol (50 mL) se añadió poco a poco NaBH4 (1,24 g, 32,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 mL), se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en DCM (150 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 5,0 g de 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etanol bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 4-metilbencenosulfonato de 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etilo
A una solución agitada de 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etanol (5,0 g, 24,03 mmol) en DCM (15 mL) se añadió trietilamina (13,4 mL, 96,15 mmol) y DMAP (0,29 g, 2,40 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de tosilo (9,13 g, 48,07 mmol) a la mezcla de reacción poco a poco. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, 20-40 % de EtOAc en éter de pet. como eluyente) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etilo (4,0 g, 50 % a lo largo de 2 etapas) como un sólido blanquecino.
Etapa 4: CIS-3-(2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió NaH (0,29 g, 7,33 mmol, dispersión de 60 % en aceite mineral) a una solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (0,50 g, 1,46 mmol) en DMF (15 mL) a TA en atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etilo (1,58 g, 4,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se supervisó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con NaHCO3 ac. sat.
(50 mL). El producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 100 mL), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, tamaño de malla 230-400, 2-5 % de metanol en dCm como eluyente) para proporcionar 0,40 g (51 %) de CIS-3-(2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un aceite marrón. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,6).
Etapa 5: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC 4071)
Se añadió CIS-3-(2-(3-(benciloxi)oxetan-3-il)etil)-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,38 g, 0,71 mmol) en THF (4 mL) a sodio metálico (0,32 g, 14,31 mmol) en amoniaco líquido (5 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a -78 °C, a continuación se inactivó con solución saturada de NH4Cl y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, malla 230-400, 2-5 % de metanol en DCM como eluyente) para proporcionar 0,155 g (49 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-hidroxioxetan-3-il)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4071) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,4). Rm N 1H (DMSO d6): 57,36-7,32 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,38-4,31 (m, 4H), 3,14-3,10 (m, 4H), 3,01 (d, 2H), 2,64-2,63 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,02-1,96 (m,10H), 1,87-1,77 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 1,28 (d, 2H). Masa: m/z 442,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4072: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-metil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: CIS-4-cloro-N-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)butanamida
En analogía con el método descrito para SC_4049, se hizo reaccionar CIS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1052) con cloruro de 4-clorobutanoilo para convertirla en CIS-4-cloro-N-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)butanamida. Masa: m/z 503,3 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-metil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4072)
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (95,62 mg, 2,390 mmol) a una solución de CIS-4-cloro-N-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)butanamida (0,3 g, 0,598 mmol) en THF (30 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó 70 °C durante 4 h, a continuación se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (15 mL). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, 0-10 % de MeOH en DCM) y CLAR de fase inversa para producir 80 mg (28 %) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-metil-2-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4072) como un sólido blanco (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,30). RMN 1H (DMSO-d6): 57,37-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 4H), 3,16-3,13 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,40-1,36 (m, 4H), 1,29 (s, 6H), 0,93-0,92 (m, 1H), 0,46-0,44 (m, 2H), 0,26-0,24 (m, 2H). Masa: m/z 503,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4080: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000077_0001
Se añadió KOtBu (94,26 mg, 0,840 mmol) a una solución de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1050) (0,25 g, 0,70 mmol), bromobenceno (109,9 mg, 0,70 mmol), BINAP (65,38 mg, 0,105 mmol) y Pd2(dba)3 (96,15 mg, 0,105 mmol) en tolueno (40 mL). La mezcla se purgó con argón durante 5 min y se agitó durante 16 h a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con DCM (20 mL), se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, malla 230-400, 5-10 % de metanol en DCM como eluyente), seguida de CLAR prep. de fase inversa, para proporcionar 57 mg (18 %) de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4080) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,40). Condiciones de la CLAR prep. inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM en EhO/acetonitrilo; columna: INERTSIL-ODS (250 x 19 mm) 5 pm; gradiente (%B): 0/65, 8/80, 8,1/98, 12/98, 12,1/65, 15/65; caudal: 18 mL/min; diluyente: ACN THF MeOH H2O. RMN 1H (DMSO-d6): ó 7,36-7,30 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,72 (t, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,28 (br s, 2H), 1,93 (s, 6H), 1,78 (br m, 4H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,57-1,55 (m, 2H), 1,34-1,31 (m, 2H). Masa: m/z 433,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4084: CIS-1-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)pirrolidina-2,5-diona
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: ácido CIS-4-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-ilamino)-4-oxobutanoico
Se añadió anhídrido succínico (233,3 mg, 2,330 mmol) a una solución agitada de CIS-3-(2-amino-2-metilpropil)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,58 g, 1,457 mmol) en DCM (15 mL) a TA en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 4 h y a continuación se concentró a presión reducida para producir 440 mg de ácido CIS-4-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-ilamino)-4-oxobutanoico bruto como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,35).
Etapa 2: CIS-1-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)pirrolidina-2,5-diona (SC_4084)
Se añadió cloruro de acetilo (2,2 mL) a una solución de ácido CIS-4-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-ilamino)-4-oxobutanoico (0,44 g, 0,883 mmol) en EtOAc (30 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se concentró a presión reducida, se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 0­ 8 % de MeOH en DCM), seguida de CLAR prep. de fase inversa, para obtener 50 mg (9 %) de CIS-1-(1-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metilpropan-2-il)pirrolidina-2,5-diona (s C_4084) como un sólido blanco (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,30). Condiciones de la CLAR prep. inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo; columna: INERTSIL-ODS (250 x 19 mm) 5 pm; gradiente (%B): 0/80, 9/90, 9,1/80, 12/80; caudal: 18 mL/min; diluyente: ACN THF H2O. RMN 1H (DMSO-d6): 6 7,35-7,34 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,66-2,64 (m, 2H), 2,43 (s, 4H), 2,13­ 2,08 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,51 (s, 6H), 1,37-1,32 (m, 4H), 0,89-0,87 (m, 1H), 0,45-0,42 (m, 2H), 0,27-0,24 (m, 2H). Masa: m/z 481,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_4096: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(piridazin-4-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: CIS-3-(1-(6-cloropiridazin-4-il)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió DIPEA (0,566 g, 4,3 mmol) a una solución de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4054) (0,6 g, 1,4 mmol) y 3,5-dicloropiridazina (310 mg, 2,10 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (30 mL). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min y se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, tamaño de malla 230-400, 5-10 % de metanol en diclorometano como eluyente) para proporcionar 250 mg de CIS-3-(1-(6-cloropiridazin-4-il)piperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un sólido marrón claro. (Sistema de c Cf : 10 % de MeOH en Dc M; Rf: 0,35).
Etapa 2: CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(piridazin-4-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4096)
Se añadió 10 % de Pd-C (125 mg) a una solución de CIS-3-(1-(6-cloropiridazin-4-il)piperidin-4-il)-1 -(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,25 g, 0,47 mmol) y trietilamina (96 mg, 0,95 mmol) en etanol. La mezcla resultante se hidrogenó a presión de balón durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOH (10 mL), se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, malla 230-400, 5-10 % de metanol en DCM como eluyente) y se purificó adicionalmente mediante CLAR prep. de fase inversa para proporcionar 85 mg (17 %) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-(piridazin-4-il)piperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4096) como un sólido blanquecino. (Sistema de Cc F: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,35). Condiciones de la CLAR prep. inversa: columna X-BRIDGE C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 pm; fase móvil: acetato de amonio 10 mM en agua (A)/acetonitrilo (B); tiempo de gradiente (min)/% B : 0/5, 1,2/5, 3/55, 5/70, 7/95, 10/95, 12/100, 14/5, 16/5; caudal: 1 mL/min; diluyente: (acetonitrilo/agua). RMN 1H (DMSO): 68,92 (m, 1H), 8,55-8,54 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,24­ 7,21 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 4,09-4,07 (d, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,95-2,90 (m, 4H), 2,62-2,59 (d, 2H), 2,12-2,09 (t, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,60-1,56 (m, 4H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,46-0,43 (m, 2H), 0,26-0,23(m, 2H). Masa: m/z 489,4 (M+H)+.
Síntesis de SC_4091: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(2-metil-2-(metilsulfonil)propil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A una solución de 1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metil-2-metilsulfanilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (45 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) en THF/H2O (6 mL, 5:1) se añadió oxona (119 mg, 0,19 mmol, 1,9 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se inactivó con NaHSO3, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra, 1,5 % de MeOH en DCM) para producir 1-ciclobutilmetil-8-dimetilamino-3-(2-metanosulfonil-2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4091) (100 mg, 0,17 mmol, 94 %) como un sólido blanquecino. Rm N 1H a 100 °C (DMSO-d6, 400 MHz), 5 (ppm) = 7,33-7,24 (m, 5H), 3,41 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,10 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 2,87 (s, 3H), 2,63-2,56 (m, 3H), 2,12­ 2,01 (m, 10H), 1,83-1,81 (m, 4H), 1,47-1,27 (m, 10H). Masa: m/z 576,0 (M+H)+.
Síntesis de SC_4098: TRANS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: TRANS-8-(dimetilamino)-3-(2-(metiltio)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
En analogía con el método descrito para SC_4034, se hizo reaccionar TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2,4-diona (etapa 1 de INT-1059) con 1-bromo-2-metilsulfaniletano para convertirla en TRANS-8-(dimetilamino)-3-(2-(metiltio)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona. Masa: m/z 362,2 (M+H)+.
Etapa 2: TRANS-8-(dimetilamino)-3-(2-(metiltio)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A una suspensión de LiAlH4 (315 mg, 8,31 mmol, 6,0 eq.) en THF (10 mL) se añadió una solución de TRANS-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfaniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (500 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq.) en THF (10 mL) a 0 °C en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con Na2CO4 ac. sat. (10 mL). La suspensión resultante se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con 10 % de MeOH en DCM (30 mL). El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en HCOOH (15 mL) y se añadió poco a poco NaBH4 (314 mg, 8,31 mmol, 6,0 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, a continuación se basificó con NaHCO3 ac. sat. hasta pH~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener TRANS-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfaniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona bruta (400 mg, 1,29 mmol, 83 %) como un sólido marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 348,4 (PM calc. = 347,52).
Etapa 3: TRANS-8-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclobutilmetil)-3-(2-metilsulfaniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A una solución de TRANS-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfaniletil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (450 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (10 mL) se añadió NaOH (363 mg, 9,07 mmol, 7,0 eq.) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 min, a continuación se enfrió a TA y se añadió 1-oxaespiro[2.3]hexano (435 mg, 5,18 mmol, 4,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 48 h, a continuación se inactivó con agua helada (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 4 % de MeOH/DCM) para producir TRANS-8-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclobutilmetil)-3-(2-metilsulfaniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (120 mg, 0,27 mmol, 21 %) como un líquido marrón. CL-EM: m/z [M+1]+ = 432,0 (PM calc. = 431,64).
Etapa 4: TRANS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4098)
En analogía con el método descrito para la etapa 2 de SC_4038, se hizo reaccionar TRANS-8-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclobutilmetil)-3-(2-metilsulfaniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona con oxona para convertirla en TRANS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_4098). Masa: m/z 464,3 (M+H)+. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz), 6 (ppm) = 7,39-7,28 (m, 5H), 5,35 (s, 1H), 3,59­ 3,56 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 4H), 2,97-2,95 (m, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,67 (bs, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,77­ 1,63 (m, 6H), 1,50-1,27 (m, 5H), 1,05-0,98 (m, 1H).
Síntesis de SC_5063: CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanonitrilo
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Etapa 1: CIS-3-(8-dimetilamino)-1-(metoximetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo
A una solución de CIS-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2,2-dimetilpropionitrilo (SC_5062) (1,8 g, 5,08 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 mL) se añadió NaH (95 %, 366 mg, 15,25 mmol, 3,0 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a TA. Se añadió una solución de cloruro de metoximetilo (0,57 mL, 7,62 mmol, 1,5 eq.) en THF (5 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 0,2 % de MeOH/DCM) para producir CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoximetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (700 mg, 1,75 mmol, 34 %) como un sólido pegajoso blanquecino. CL-EM: m/z [M+H]+ =399,3 (PM calc. = 398,54).
Etapa 2: CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo
A una solución de CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoximetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (700 mg, 1,75 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (20 mL) y THF (10 mL) se añadió N-yodosuccinimida (590 mg, 2,63 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y NaOH ac. 1 N (5 mL) y se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (350 mg, 0,911 mmol, 52 %), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+H]+ = 385,2 (PM calc. = 384,52).
Etapa 3: CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanonitrilo (SC_5063)
A una solución de CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (400 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (10 mL) se añadió HCl ac. 2 M (30 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 M y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar CIS-2,2-dimetil-3-(8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanonitrilo (SC_5063) (300 mg, 0,882 mmol, 84 %) que fue 95,72 % puro según la CLAR. CL-EM: m/z [M+H]+ = 341,27 (PM calc. = 340,46). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 6 (ppm) = 7,42-7,19 (m, 5H), 6,78 (bs, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 1,96-1,85 (m, 7H), 1,66 (s bs, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Para el resto de compuestos de ejemplo, la última etapa de síntesis en analogía con los métodos descritos anteriormente se presenta en la tabla siguiente. Las síntesis de los componentes básicos y los productos intermedios se han descrito anteriormente en esta solicitud o se pueden realizar en analogía con los métodos descritos en esta solicitud o mediante métodos conocidos por el experto en la materia. Tal experto también sabrá qué componentes básicos y productos intermedios deben elegirse para la síntesis de cada compuesto ejemplar.
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Ċ
Estructura química de todos los ejemplos
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Investigaciones farmacológicas
Investigación funcional sobre el receptor de opioides mu humano (hMOP), receptor de opioides kappa humano (hKOP), receptor de opioides delta humano (hDOP) y receptor del péptido nociceptina/orfanina FQ humano (hNOP) Ensayo de fijación al receptor de péptidos opioides mu humano (hMOP)
El ensayo de fijación al receptor hMOP se realizó como un ensayo SPA (ensayo de proximidad por centelleo) homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) enriquecido con 0,052 mg/ml de albúmina de sérica bovina (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). El volumen final de ensayo (250 pl/pocillo) incluyó 1 nM de [N-alil-2.3-3H]naloxona como ligando (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, EE. UU.) e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o naloxona no marcada 25 pM para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluyó con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo correspondiente. El ensayo se inició mediante añadiendo perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, Reino Unido) que se habían precargado con membranas de receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, EE. UU.). Después de la incubación durante 90 minutos a TA y la centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, se midió el grado de señal por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (CI50) que reflejan 50 % de desplazamiento de la fijación específica al receptor de [3H]naloxona se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng-Prusoff. (Cheng y Prusoff. 1973).
Ensayo de fijación al receptor de péptidos opioides kappa humano (hKOP)
El ensayo de fijación al receptor hKOP se realiza como un ensayo SPA (ensayo de proximidad por centelleo) homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) enriquecido con 0,076 mg de BSA/ml. El volumen final de ensayo de 250 pl por pocillo incluye 2 nM de [3H]U69593 como ligando e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o naloxona no marcada 100 pM para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluye con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirve como control del vehículo correspondiente. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 pl de volumen final de ensayo por pocillo) que se han precargado durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas de receptor hKOP (14,8 pg/250 pl de volumen final de ensayo por pocillo). Después de una breve mezcla en un miniagitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de esta incubación, las placas de microtitulación se sellan con una lámina de sellado adhesiva y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. El grado de señal se mide después de un breve retardo de 5 minutos por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación específica al receptor de [3H]U69.593 se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).
Ensayo de fijación al receptor de péptidos opioides delta humano (hDOP)
El ensayo de fijación al receptor hDOP se realiza como un ensayo SPA homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, MgCl25 mM (pH 7,4). El volumen final de ensayo (250 pl/pocillo) incluye 1 nM de [tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II como ligando e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o naloxona no marcada 10 pM para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluye con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirve como control del vehículo correspondiente. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 pl de volumen final de ensayo por pocillo) que se han precargado durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas de receptor hDOP (15,2 pg/250 pl de volumen final de ensayo por pocillo). Después de una breve mezcla en un miniagitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 120 minutos a temperatura ambiente y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. El grado de señal se mide por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación específica al receptor de [tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).
Ensayo de fijación al receptor del péptido nociceptina/orfanina FQ humano (hNOP)
El ensayo de fijación al receptor hNOP se realizó como un ensayo SPA (ensayo de proximidad de centelleo) homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, MgCb 10 mM, EDTA 1 mM (pH 7,4). El volumen final de ensayo (250 pl/pocillo) incluyó 0,5 nM de [leucil-3H]nociceptina como ligando (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, EE. Uu .) e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o nociceptina no marcada 1 pM para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluyó con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo correspondiente. El ensayo se inició mediante añadiendo perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, Reino Unido) que se habían precargado con membranas de receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, EE. u U.).
Después de la incubación durante 60 minutos a TA y la centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, el grado de señal se midió por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación específica al receptor de [3H]nociceptina se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng-Prusoff. (Cheng y Prusoff. 1973).
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Protocolo para ensayos funcionales de NOP/MOP/KOP/DOP con [35S]GTPyS
Las preparaciones de membranas celulares de células CHO-K1 transfectadas con el receptor MOP humano (n.° de art. RBHOMM) o el receptor DOP humano (n.° de art. RBHODM), y células HEK293 transfectadas con el receptor NOP humano (n.° de art. RBHORLM) o el receptor KOP humano (n.° de art. 6110558) están disponibles en PerkinElmer (Waltham, MA). También se usan membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor del péptido nociceptina/orfanina FQ (hNOP) humano (n.° de art. 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). El [35S]GTPyS (n.° de art. NEG030H; n.° de lote 0112, 0913, 1113 calibrado a 46,25 TBq/mmol) está disponible en PerkinElmer (Waltham, MA).
Los ensayos con [35S]GTPyS se llevan a cabo esencialmente como describen Gillen y col. (2000). Se realizan como ensayos de proximidad de centelleo (SPA) homogéneos en placas de microtitulación para luminiscencia, en las que cada pocillo contiene 1,5 mg de perlas de SPA revestidas con WGA. Para ensayar la actividad agonista de los compuestos de ensayo sobre membranas celulares de células CHO-K1 o HEK293 que expresan los receptores hNOP, hMOP, hDOP, y hKOP recombinantes, se incuban 10 o 5 pg de proteína de membrana por ensayo con [35S]GTPyS 0,4 nM y concentraciones en serie de agonistas específicos de los receptores en tampón que contiene HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, NaN 1,28 mM, y GDP 10 pM durante 45 min a temperatura ambiente. Las placas de microtitulación se centrifugan a continuación durante 10 min a 830 para sedimentar las perlas de SPA. Las placas de microtitulación se sellan y la radioactividad fijada [cpm] se determina después de un retardo de 15 min por medio de un contador 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA).
La actividad de fijación basal no estimulada (UBSobs [cpm]) se determina a partir de 12 incubados no estimulados y se establece como 100 % de fijación basal. Para la determinación de la potencia y eficacia, la media aritmética de la fijación de [35S]GTPyS total observada (TBobs [cpm]) de todos los incubados (duplicados) estimulados por los agonistas específicos de los receptores (es decir, N/OFQ, SNC80, DAMGO o U69.593) se transforma en el porcentaje de fijación total (TBobs [%]) con respecto a la actividad de fijación basal (es decir, 100 % de fijación). La potencia (CE50) del agonista correspondiente y su fijación de [35 S]GTPyS total posible máxima (TBcalc [%]) por encima de su fijación basal calculada (UBScalc [%]) se determinan a partir de sus datos transformados (TBobs [%]) por medio de análisis de regresión no lineal con XLFit para cada serie de concentraciones individual. A continuación, se determina la diferencia entre la fijación de [35S]GTPyS no estimulada calculada (UBScalc [%]) y la fijación de [35S]GTPyS total posible máxima (TBcalc [%]) por cada agonista ensayado (es decir, Blcalc [%]). Esta diferencia (B1calc [%]), como medida de la mejora posible máxima de la fijación de [35S]GTPyS por un agonista determinado, se usa para calcular la eficacia relativa de los compuestos de ensayo frente a la mejora posible máxima por un agonista total específico del receptor, p. ej., N/OFQ (B1 calc-N/OFQ [%]), que se establece como 100 % de eficacia relativa para el receptor hNOP. Asimismo, se determinan los porcentajes de eficacia de los compuestos de ensayo en los receptores hDOP, hMOP o hKOP frente a la mejora máxima calculada de la fijación de [35S]GTPyS por los agonistas totales SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (B1 O [%]) y U69,593 (B1 calc-U69,593 [%]), que se establece como 100 % de eficacia relativa en cada receptor, respectivamente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto según la fórmula general (I)
    Figure imgf000113_0001
    donde
    R1 y R2 significan independientemente
    -H;
    -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ;
    un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
    un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
    o
    R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRa-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;
    R3 significa
    -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
    un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    R4 significa
    -H;
    -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo C1-C6 está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O- o -S(=O)2-;
    un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;
    un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido, donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o poli-sustituido; o donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; o
    un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;
    R5 significa
    -H;
    -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
    un resto según la fórmula general (X);
    Figure imgf000114_0001
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
    donde “mono- o polisustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21,-OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2 , -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 y -S(=O)2NR21R22;
    donde
    R21, R22 y R23 significan independientemente
    -H;
    -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, - CN, -OH, -NH2 y -O-alquilo C1-C6 ;
    un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
    un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
    un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
    un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
    o R21 y R22 en -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)i-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 o -S(=O)2NR21R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRb-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan independientemente -H, -F, -OH o -alquilo C1-C6 .
    3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde (i) R1 significa -H y R2 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R1 significa -CH3 y R2 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R1 significa -H o -CH3 y donde R2 significa -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo; o (iv) R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-.
    4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R3 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R3 significa un resto arilo de 6­ 14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R3 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido.
    5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R4 significa -H; o (ii) R4 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde el resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iv) R4 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (v) R4 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (vi) R4 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido.
    6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde(i) R5 significa -H; o (ii) R5 significa -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; o (iii) R5 significa un resto cicloalquilo de 3­ 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -NH2, -NH-alquilo C1-C4 , N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1C4 , -N-alquil C1-C4-C(=O)-alquilo C1-C4 , -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido; o (iv) R5 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4, N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1C4, -N-alquil C1-C4-C(=O)-alquilo C1-C4, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido.
    7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):
    donde en cada caso
    R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    RC significa -H, -OH, -F, -CN o -alquilo C1-C4 ;
    RD significa -H o -F;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000121_0001
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde:
    R1 significa -H o -CH3 ;
    R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido;
    R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2F, -CHF2 , -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3 , -C(=O)NH2 , C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3 ; o
    R4 significa
    -H;
    -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -S(=O)2-alquilo C1-C4 y -O-alquilo C1-C4 ; un resto cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho resto cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-;
    un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O­ alquilo C1-C4; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, no sustituido o sustituido con =O;
    un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6- o -S(=O)2-;
    R5 significa
    -H;
    -alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CHs, -C(=O)OH, -C(=O)-alquilo C1-C4 , -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4, -S(=O)2-alquilo C1-C4, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4 , -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4, -NH-S(=O)2-alquilo C1-C4; o
    cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -alquilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -NH2 , -NH-alquilo C1-C4 , -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)C1-alquilo C4 , -S(=O)2-alquilo C1-C4 , -fenilo, -C(=O)-fenilo, -C(=O)-piridilo, -piridilo, -tiazolilo, -N-metildiazolilo, -pirimidinilo y -piridazinilo: donde dicho resto cicloalquilo de 3-12-miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
    heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -alquilo C1-C4 , -NH2 , -NH-alquilo C1-C4 , -N(alquilo C1-C4)2, -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4 , -O-alquilo C1-C4 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 , -S(=O)2-alquilo C1-C4 , -fenilo, -C(=O)-fenilo, -C(=O)-piridilo, -piridilo, -tiazolilo, -N-metildiazolilo, -pirimidinilo y -piridazinilo; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; y
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R2° significan -H.
    10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene
    (i) una estructura según la fórmula general (I')
    Figure imgf000122_0001
    donde R1 a R5, R11 a R2° se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; o
    (ii) una estructura según la fórmula general (IX)
    Figure imgf000122_0002
    donde
    RC significa -H u -OH;
    R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo;
    R5 significa
    alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o monosustituido con -OH, -CN, -NH2 , -NHC(=O)-alquilo C1-C4 , -NHS(=O)2-alquilo C1-C4 o -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; o
    heterocicloalquilo de 3-6 miembros, saturado, no sustituido o sustituido con -OH; donde dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente conectado a través de -CH2- o -(CH2)2-;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. El compuesto según con el apartado (ii) de la reivindicación 10, donde el heterocicloalquilo de 3-6 miembros se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
    12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en
    CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butiramida;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil]-8-fenil-1,3 diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-(2-metoxietil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-metilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butironitrilo;
    CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metilbutiramida;
    CIS-3-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionitrilo; CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-metil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-metilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-3-[1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]propionitrilo;
    CIS-2-[1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]acetonitrilo;
    CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-(3-cloropropil)-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    éster metílico de ácido CIS-4-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]butírico;
    CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]propionitrilo;
    CIS-2-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]acetonitrilo;
    CIS-3-acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-1-(oxetan-3-ilmetil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-1-(3-metoxipropil)-3-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(p-tolilsulfonil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-3-[(1,1-dioxotian-4-il)metil]-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-tetrahidropiran-4-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxi-1,1-dioxotian-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3-tetrahidropiran-4-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-[[8-dimetilamino-3-(2-metilsulfoniletil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]metil]ciclobutano-1-carbonitrilo;
    CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[(4-hidroxi-1,1-dioxotian-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-3-(1,1-dioxotian-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-3-(1,1-dioxotian-4-il)-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-3-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[1-(piridina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[2-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-3-[(1-acetilpiperidin-4-il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-piperidin-4-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1-pirimidin-5-ilpiperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1-fenilpiperidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piperidin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-3-(1-benzoilpiperidin-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-[1-(piridina-4-carbonil)piperidin-4-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxi-1,1-dioxotian-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
    CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
    13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor.
    14. Un medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 15. Un compuesto según la fórmula general (I) (IIIa) o (IIIb),
    Figure imgf000124_0001
    donde
    R1, R2 y R3 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y
    PG es un grupo protector que es p-metoxibencilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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