EA034904B1 - Производные 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4.5]-декана - Google Patents

Производные 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4.5]-декана Download PDF

Info

Publication number
EA034904B1
EA034904B1 EA201891612A EA201891612A EA034904B1 EA 034904 B1 EA034904 B1 EA 034904B1 EA 201891612 A EA201891612 A EA 201891612A EA 201891612 A EA201891612 A EA 201891612A EA 034904 B1 EA034904 B1 EA 034904B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diazaspiro
phenyl
decan
cis
dimethylamino
Prior art date
Application number
EA201891612A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891612A1 (ru
Inventor
Свен Кюнерт
Рене Михаэль Кёнигс
Флориан Якоб
Ахим Клесс
Пол Рэтклифф
Рут Йосток
Томас КОХ
Клаус Линц
Вольфганг Шрёдер
Клаус Шине
Анита Вегерт
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201891612A1 publication Critical patent/EA201891612A1/ru
Publication of EA034904B1 publication Critical patent/EA034904B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декана, их получению и их применению в медицине, в частности, при лечении боли.

Description

Изобретение относится к производным 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декана, их получению и применению в медицине, в частности, при различных неврологических расстройствах, включая, но не ограничиваясь этим, боль, нейродегенеративные расстройства, нейровоспалительные расстройства, нейропсихиатрические расстройства, злоупотребление/зависимость от психоактивных веществ.
Опиоидные рецепторы представляют собой группу рецепторов, связанных с белком Gi/o, которые широко распространены в организме человека. В настоящее время опиоидные рецепторы подразделяют на четыре основных класса, т.е. три классических опиоидных рецептора, мю-опиоидный (MOP) рецептор, каппа-опиоидный (KOP) рецептор и дельта-опиоидный (DOP) рецептор, а также рецептор, подобный опиоидному рецептору (ORL-1), который был открыт позже на основании его высокой гомологии с указанными классическими опиоидными рецепторами. После идентификации эндогенного лиганда рецептора ORL-1, известного как ноцицептин/орфанин FQ, высокоосновного пептида из 17 аминокислот, выделенного из тканевых экстрактов в 1995 г., название рецептора ORL-1 изменили на рецептор опиоидного пептида ноцицептина, сокращенно NOP-рецептор.
Классические опиоидные рецепторы (MOP, KOP и DOP), а также рецептор NOP широко распространены/экспрессируются в организме человека, включая головной мозг, спинной мозг, периферические сенсорные нейроны и кишечный тракт, причем картина распределения различна для различных классов рецепторов.
Ноцицептин действует на молекулярном и клеточном уровне во многом так же, как опиоиды. Однако его фармакологический эффект иногда отличается и даже противоположен действию опиоидов. Активация NOP-рецептора транслируется в комплексную фармакологию модулирования боли, которая в зависимости от способа введения модели боли и рассматриваемого биологического вида приводит к проноцицептивной или антиноцицептивной активности. Кроме того, система рецептора NOP активируется в условиях хронической боли. Было обнаружено, что системное введение селективных агонистов рецепторов NOP вызывает мощную и эффективную аналгезию в моделях на низших приматах острой и воспалительной боли без побочных эффектов. Было показано, что активация рецепторов NOP не имеет усиливающего действия, но подавляет опосредованный опиоидами результат у грызунов и низших приматов (обзор: Schroeder et al., Br J Pharmacol, 2014; 171 (16): 3777-3800, и ссылки, упомянутые в нем).
Помимо участия рецептора NOP в ноцицепции, результаты доклинических исследований позволяют предположить, что агонисты рецептора NOP могут быть пригодны, среди прочего, при лечении нейропсихиатрических расстройств (Witkin et al., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Примечательно, что рецептор DOP также участвует в модулировании не только боли, но и нейропсихиатрических расстройств (Mabrouk et al., 2014; Pradhan et al., 2011).
Мощные опиоиды, действующие на сайте рецептора MOP, широко используют для лечения умеренной и тяжелой острой и хронической боли. Однако терапевтическое окно мощных опиодов ограничено тяжелыми побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, констипация, головокружение, сонливость, угнетение дыхательной функции, физическая зависимость и злоупотребление. Кроме того, известно, что агонисты рецептора MOP демонстрируют лишь ослабленную эффективность в условиях хронической и невропатической боли.
Известно, что некоторые из вышеупомянутых побочных эффектов мощных опиоидов опосредованы активацией классических опиоидных рецепторов в центральной нервной системе. Кроме того, периферические опиоидные рецепторы в активированном состоянии могут подавлять передачу ноцицептивных сигналов, как показано в клинических исследованиях и испытаниях на животных (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
Таким образом, во избежание ЦНС-опосредованных неблагоприятных эффектов после системного введения в одном из подходов предложены периферически ограниченные лиганды опиоидных рецепторов, которые с трудом пересекают гематоэнцефалический барьер и, следовательно, незначительно распределяются в центральной нервной системе (см., например, WO 2015/192039). Такие периферически действующие соединения могут сочетать эффективную аналгезию с ограниченными побочными эффектами.
Другой подход заключается в обеспечении соединений, которые взаимодействуют и с рецептором NOP, и с рецептором MOP. Такие соединения описаны, например, в WO 2004/043967, WO 2012/013343 и WO 2009/118168.
Дополнительный подход заключается в обеспечении мультиопиоидных рецепторных анальгетиков, которые модулируют более одного подтипа опиоидных рецепторов, для обеспечения аддитивной или синергетической аналгезии и/или снижения побочных эффектов, таких как потенциал злоупотребления или переносимость.
С одной стороны, желательно обеспечить анальгетики, которые селективно действуют на систему рецептора NOP, но менее выражено действуют на систему классических опиоидных рецепторов, особенно систему рецептора MOP, и в то же время желательно обеспечить различие между центральной нервной активностью и периферической нервной активностью. С другой стороны, желательно обеспечить
- 1 034904 анальгетики, которые действуют на систему рецептора NOP, а также в определенной степени на систему рецептора MOP, и в то же время желательно обеспечить различие между центральной нервной активностью и периферической нервной активностью.
Существует потребность в лекарственных средствах, которые эффективны при лечении боли и которые имеют преимущество по сравнению с соединениями, известными из уровня техники. По возможности, такие лекарственные средства должны содержать такую небольшую дозу активного ингредиента, которая может обеспечивать удовлетворительную терапию боли без возникновения непереносимых неблагоприятных эффектов, связанных с лечением.
Задача данного изобретения заключается в обеспечении фармакологически активных соединений, предпочтительно анальгетиков, которые имеют преимущества по сравнению с известным уровнем техники.
Указанная задача достигнута в соответствии с рассматриваемой патентной формулой.
Первый аспект данного изобретения относится к производным 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо1,3-диазаспиро[4.5]декана общей формулы (I)
(I) где R1 и R2 независимо друг от друга означают -H;
-Ορ^-βηκ^, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN и -CO2CH3;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN и -CO2CH3; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN и -CO2CH3; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, где RA означает -H или -C1-C6-3hkuh, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;
предпочтительно при условии, что R1 и R2 одновременно не означают -H;
R3 означает -C1-C6-3hkhh, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
R4 означает -H;
-C1-C6-3hkuh, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный -C1-C6-3hkhh необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O- или -S(=O)2-;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно
- 2 034904 или полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -Ci-Сб-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-;
6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -Ci-C'6-алкилен-. линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-; или
5- 14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-;
X означает -O-, -S- или -NR6-;
R5 означает -H;
-^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -CrC'6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
6- 14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
5- 14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
если X означает NR6, то R6 означает -H;
-C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1 -^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
6- 14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или если X означает NR6, то R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3 12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный;
R9 Р10 Р11 Р12 Р13 Р14 Р15 Р16 Р17 Р18 Р19 тл· Р20 илэоцтглтпт ттпчг лт tttwtq nwauawYr РКП , r , r , r , r , r , r , r , r , r , r и r независимо друг от друга означают -H, -F, -Cl,
-Br, -I, -OH или -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
где моно- или полизамещенный означает, что один или более атомов водорода замещены заместителем, независимо друг от друга выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21,
- 3 034904
-C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -О-ССНСЩ-ОЫо-Н, -0-(СН2СН2-0)1_зо-СНз, =O, -OR21, ΠΥΡ21 (ΛΓ'ί—ΓΥΐΓίΡ21 (ΛΓ'ί—ΓΥ\ΧΓΡ21Ρ22 ХТП ΧΤΡ21Ρ22 ΧΤΡ21 ίΓΊ-Τ λ ΓΎ—ΓιλΌ22
-OC(=O)R , -OC(=O)OR , -OC(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR -(CH2)1-6-C(=O)R ,
XTD21 /ΓΊ-f \ ΓΥ—iY\iYP22 XTD23 iCU ΓΥ—iY\XTD21P22 XTD21ΓΥ—ΓϊΥΡ22 XTD21Ci—ΓΥΡ22
-NR -(CH2)1-6-C(=O)OR , -NR -(CH1-6-C(=O)NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)-OR , XTP23Ci—СНХГР21Р22 XTP21Qi—ΓΥ\ Ρ22 Qn21 Qi—ΠΥΡ21 Qi—m Ρ21 Qi—m ΓΎΡ21 та Qi—m ХГР21Р22·
-NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2OR И -S(=O)2NR R , где R21, R22 и R23 независимо друг от друга означают -H;
-С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 и -О-С1-С6-алкила;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила;
6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила;
5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила; или
22 21 22 21 22 21 22 23 21 22
R и R в -C(=O)NR R , -OC(=O)NR R , -NR R , -NR -(CH2)1-6-C(=O)NR R , -NR23C(=O)NR21R22 или -S(=O)2NR21R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, где RB означает -H или -C1-C6алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I, или его физиологически приемлемая соль.
Предпочтительно арил включает, но не ограничивается этим, фенил и нафтил. Предпочтительно гетероарил включает, но не ограничивается этим, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -индолинил, -бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил или -1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридинил. Предпочтительно циклоалкил включает, но не ограничивается этим, -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил и -циклогексил. Предпочтительно гетероциклоалкил включает, но не ограничивается этим, -азиридинил, -азетидинил, -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, сульфаморфолинил, -оксиридинил, -оксетанил, -тетрагидропиранил и -пиранил.
Если фрагмент связан через асимметричную группу, такую как -C(=O)O- или -C(=O)O-CH2-, то указанная асимметричная группа может быть расположена в любом направлении. Например, если R4 связан с центральной структурой через -C(=O)O-, то расположение может быть либо R4-C(=O)O-центральная структура, либо центральная структура-С(=О)О^4.
В предпочтительных вариантах реализации соединения по данному изобретению R9, R10, R11, R12, R13 Р14 Р15 Р16 Р 17 Р18 Р19 та Р20 НА О Q ΌΤ-ΤΓ* ΤΧΆ /ГГХ ·ΠΊΛ·χΤ·Τ /'XT' TTTX'XT'TQ AOTJOTTOT/XT Т—Т И iYT—Г TJTTTI Γ' Ο ΤΤΊ/'ΤΧ ТТ* , R, R, R, R, R, R и r независимо друг от друга означают -h, -г, -oh или -С1-С6-алкил; предпочтительно -H.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R1 означает -H и R2 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R1 означает -H и R2 означает -CH3.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R1 означает -СНз и R2 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R1 означает -CH3 и R2 означает -CH3.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)3-6-. Предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)3-.
- 4 034904
В другом предпочтительном варианте реализации
R1 означает -H или -CH3 и
R2 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент связан через -CH2-, незамещенный; предпочтительно -СН2-циклоалкил, -CH2-циклобутил или -СН2-циклопентил; или R2 означает 3-12членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент связан через -CH2-, незамещенный; предпочтительно -СН2-оксетанил или -СН2-тетрагидрофуранил.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R3 означает -С1-С6алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R3 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный группой -ОСН3.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R3 означает 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный, необязательно связанный через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный. В предпочтительном варианте реализации R3 означает -фенил, незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R3 означает -фенил, незамещенный, моно- или дизамещенный группой -F, -С1, -СН3, -С.Т3. -ОН, -ОСН3, -OCF3 или -ОСН2ОСН3, предпочтительно -F. В другом предпочтительном варианте реализации R3 означает -бензил, незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R3 означает -бензил, незамещенный, моно- или дизамещенный группой -F, -С1, -СН3, ^F^ -ОН, -ОСН3, -OCF3 или -ОСН2ОСН3, предпочтительно -F.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R3 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R3 означает -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R3 означает -тиенил, -пиридинил, -имидазолил или бензимидазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный группой -F, -С1 или -СН3.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 означает -Н.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -С1, -Br, -I, -СЫ, ^3, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -OCFз, -О-(СН2СН2-О)1-30-Н, -О-(СН2СН2-О)1-30-СН3, -ОС(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫНС1-С4-алкила, -С(=О)ЫНС1-С4-алкилен-СЫ, -С(=О)ЫНС1-С4-алкилен-О-С1-С4-алкила, -С(=О)Ы(С1-С4-алкил)2; -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; или группой -С(=О)ЫВ2^22, где R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(СН2)3-6-, -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(СН2)2-ЫВв-(СН2)2-, где RB означает -Н или -С1-С6-алкил; или -С(=О)ЫН-3-12членным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или монозамещенным группой -F, -С1, -Br, -I, -СЫ или -ОН; или -С(=О)ЫН-3-12-членным гетероциклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или монозамещенным группой -F, -С1, -Br, -I, -СЫ или -ОН. Более предпочтительно R4 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -О-С1-С4-алкилом или группой -С(=О)Ы(С1-С4-алкил)2.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент связан через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -С1, -Br, -I, -СЫ, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫНС1-С4-алкила, -С(=О)Ы(С1-С4-алкил)2, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент связан через -СН2- или -СН2СН2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 означает 3-12членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент связан через -С1-С6алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 означает 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент связан через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 означает -оксетанил, -тетрагидрофуранил или -тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или замещен
- 5 034904 ный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -Ci-C-i-алкила. -O-Ci-C-i-алкила. -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, -C(=O)N(C1-C4^KM)2, -S(=O)C1-C4-алкила и -S(=O)2C1-C4алкила; где указанный -оксетанил, -тетрагидрофуранил или -тетрагидропиранил связан через -CH2- или -CH2CH2-.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 означает 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 6-14членный арильный фрагмент связан через -С-С.-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 означает -фенил, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный -фенил связан через -CH2- или -CH2CH2-. Более предпочтительно R4 означает -фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, Ц^-алкила, Ю-Ц^-алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCi-C4алкила, -C(=O)N(C1-C4-алкил)2, -S(=O)C1-C4-алкила и ^(^Щ-Щ-алкила; где указанный -фенил связан через -CH2- или -CH2CH2-.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R4 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент связан через -Ц-Оз-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный -фенил связан через -CH2- или -CH2CH2-. Более предпочтительно R4 означает -пиридинил, -пиримидинил, -пиразинил или -пиразолинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -Q-Q-алкила, -O-Q-Щ-алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, -C(=O)N(C1-C4-алкил)2, ^(^^-Щ-алкила и ^(^Щ-Щ-алкила; где указанный -пиридинил, -пиримидинил, -пиразинил или -пиразолинил связан через -CH2- или -CH2CH2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает -H.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R5 означает -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R5 означает -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или монозамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-G-Щ-алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, -C(=O)N(C1-C4-алкил)2, -S(=O)C1-C4-алкила, -S(=O)2C1-C4алкила, -C(=O)-C3. 12гетероциклоалкила, -NH-C(=O)-C1-C4-алкила, -ИЩ-Щ-алкилЕ и NH-S(=O)2-C1-C4алкила.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный, где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный. Предпочтительно R5 означает 3-6-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный, где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -С-С.-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; более предпочтительно -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный -F, -OH, -CN или -Ц-Щ-алкилом, где указанный -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает 3-12членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -Ц-Цз-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R5 означает 4-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R5 означает -гетероциклобутил или -тетрагидро-2H-тиопиранилдиоксид, незамещенный.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 514-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -Ц-из-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R5 означает 5-6-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный, где указанный 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -CH2-. Более предпочтительно R5 означает 5-6-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -Ц-^-алкила, -O-C1-C4-алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-алкила, -C(=O)NH2,
- 6 034904
-С(=О)МНС1-С4-алкила, -С(=О)М(С1-С4-алкил)2, -8(=О)С1-С4-алкила, -8(=О)2С1-С4-алкила и -S-C1-C4алкила, где указанный 5-6-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -СН2-. Еще более предпочтительно R5 означает -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил или -пиримидинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -С1-С4-алкила, —С-С^алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, ——^—-алкилЬ, S(=O)C1-C4-алкила, ^(—ЬСгСд-алкила и ^——-алкила, где указанный -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил или -пиримидинил необязательно связан через -CH2-.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R5 означает -фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -C1-C4алкила, —С-С^алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, ——^—-алкилЬ, S(=O)C1-C4-алкила, -БС—ЬС-Сд-алкила и ^——-алкила, где указанный -фенил необязательно связан через -CH2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению X означает NR6 и R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно X означает NR6 и R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно X означает NR6, и R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, тиопиранил-диоксид или -(метилсульфонил)пиперазинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из =O, -OH, -CH2-OH и -C(=O)NH2, где указанный -пирролидинил, -пиперидинил, пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, -тиопиранил-диоксид или -(метилсульфонил)пиперазинил необязательно конденсирован с имидазольным фрагментом, незамещенным.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению R5 означает
-H;
-С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного -С(^)морфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2-CH3;
-циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, циклопентил или циклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
-гетероциклобутил, -гетероциклопентил или -гетероциклогексил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -С1-С4-алкил, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, =O, -OH, -SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного —^^орфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2CH3; где указанный -гетероциклобутил, -гетероциклопентил или гетероциклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
-оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил, -пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2; S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 и -S-CH3, где указанный -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил, -пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин необязательно связан через -CH2-; или
-фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 и -S-CH3, где указанный -фенил необязательно связан через -CH2-;
если X означает NR6, то R6 означает -H или -CH3;
- 7 034904 или если X означает NR6, то R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, -тиопиранил-диоксид или -(метилсульфонил)пиперазинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из =O, -OH, -CH2-OH, -C(=O)NH2 и -S(=O)2CH3, где указанный -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил,- тиопиранил-диоксид или (метилсульфонил)пиперазинил необязательно конденсирован с имидазольным фрагментом, незамещенным;
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению X означает NR6 и R6 означает -H или -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R6 означает -H или -CH3.
В предпочтительных вариантах реализации соединение по данному изобретению имеет структуру в соответствии с любой из общих формул (II-A)-(VIII-C)
- 8 034904
(VTI-B) (VII-C)
где в каждом случае R1, R2, R3, R4, R5, R6 и X являются такими, как определено выше;
RC означает -H, -OH, -F, -CN или СгС4-алкил;
Rd означает -H или -F, или его физиологически приемлемая соль.
Предпочтительно субструктура соединений общей формулы (I), представленная обозначениями R5, X, R9 и R10, т.е.
R10 R9
О или соответствующая субструктура любой из приведенных выше общих формул (II-A)-(VIII-C) предпочтительно имеет значение, выбранное из группы, состоящей из
- 9 034904
- 10 034904
- 11 034904
- 12 034904
- 14 034904
- 15 034904
- 16 034904
- 17 034904
- 18 034904
- 19 034904
- 20 034904
В особенно предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению
R1 означает -H или -CH3;
R2 означает -CH3, -CH2CH3 или -CH^C^CH^;
R3 означает -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный группой -F;
R4 означает -H;
-Q-Ce-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -N(CH3)2 и -Q-CH3; или
-циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил связан через -CH2- или -CH2CH2-;
-оксетанил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -оксетанил связан через -CH2- или -CH2CH2-;
X означает -O- или -NR6-;
R5 означает -H;
-Q-Cts-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного ^(^^орфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2-CH3;
-циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, циклопентил или циклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
-гетероциклобутил, -гетероциклопентил или -гетероциклогексил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3,
- 22 034904
-С1-С4-алкила, -C(=O)OH, -С(=О)ОСНз, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -С(=О)Ы(СНз)2, =O, -OH, -SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного -C(=O)морфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2CH3; где указанный -гетероциклобутил, -гетероциклопентил или гетероциклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
-оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил, -пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 и -S-CH3, где указанный -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил, -пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин необязательно связан через -CH2-; или
-фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 и -S-CH3, где указанный -фенил необязательно связан через -CH2-;
если X означает NR6, то R6 означает -H или -CH3; или если X означает NR6, то R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, -тиопиранил-диоксид или -(метилсульфонил)пиперазинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из =O, -OH, CH2-OH, -C(=O)NH2 и -S(=O)2CH3, где указанный -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил,- тиопиранил-диоксид или (метилсульфонил)пиперазинил необязательно конденсирован с имидазольным фрагментом, незамещенным; и r9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 и R20 ти',|и',|[пт H
R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R означают -H.
В особенно предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению
R1 означает -H или -CH3; и/или
R2 означает -CH3, -CH2CH3 или -CH2-C(H)(CH3)2; и/или
R3 означает -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный; предпочтительно R3 означает фенил, незамещенный; и/или
R4 означает -H;
-С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -N(CH3)2 и -G-CH3; или
-циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил связан через -CH2- или -CH2CH2-; предпочтительно R4 означает -циклобутил, незамещенный или монозамещенный группой -OH, где указанный -циклобутил связан через -CH2-; и/или
X означает -O- или -NR6-; и/или
R5 означает -H;
-С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-10-H, -O-(CH2CH2-O)1-10-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -OH, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного -С(^)морфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2-CH3; предпочтительно R5 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный группой -OH;
-циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, циклопентил или циклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
-гетероциклобутил, -тетрагидро-2H-тиопиранилдиоксид, -С^-гетероциклобутил или -CH2тетрагидро-2H-тиопиранилдиоксид, в каждом случае незамещенный;
-оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил или -пиримидинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 и -S-CH3, где указанный -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил или -пиримидинил необязательно связан через -CH2-; предпочтительно R5 означает -пиридинил, незамещенный; или
-фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2 S(=O)CH3, -S(=O)2 CH3 и -S-CH3, где
- 23 034904 указанный -фенил необязательно связан через -CH2-; и/или если X означает NR6, то R6 означает -H или -CH3; или если X означает NR6, то R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, -тиопиранил-диоксид или -(метилсульфонил)пиперазинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из =O, -OH, CH2-OH и -C(=O)NH2, где указанный -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил,- тиопиранил-диоксид или (метилсульфонил)пиперазинил необязательно конденсирован с имидазольным фрагментом, незамещенным; и/или r9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 тл R20 (тшягюют H
R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R означают -H.
Предпочтительно соединение по данному изобретению выбрано из группы, состоящей из
SC_1001 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ππ]-Ν-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамида
SC1002 цис-6-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
SC_1003 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-[( lR)-2-гидрокси-1 -метилэтил] ацетамида
SC1004 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-[(1 S)-2-гидрокси-1 -метилэтил] ацетамида
SC1005 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-метил-М-(метилкарбамоилметил)ацетамида
SC_1006 цис-6-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]никотиновой кислоты метилового эфира
SC1007 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] метиламино] -2 -метилпропионамида
SC1008 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-М,2-диметилпропионамида
SC1009 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]метиламино]-М,2-диметилпропионамида
SC_1010 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[(диметилкарбамоил)метил]-М-метилацетамида
SC_1011 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-2-метилпропионамида
SC1012 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(5-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC_1013 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1014 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(4-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1015 цис-6-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-М-метилпиридин-2-карбоновой кислоты амида
SC_1016 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(3 -гидроксициклобутил)метил] ацетамида
SC1017 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(3 -гидроксициклобутил)метил] ацетамида
SC1018 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(1 -гидроксицикло пропил)метил] ацетамида
SC1019 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -морфолин-4 -ил-3 -оксопропил)ацетамида
SC 1020 цис-М-(1-Цианоциклопропил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-
- 24 034904
1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1021 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(3 -гидроксицикло пентил)метил] ацетамида
SC1022 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [ [ (2R)-2-гидроксицикло гексил] метил] ацетамида
SC1023 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацетамида
SC1024 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(1 -гидроксициклогексил)метил] ацетамида
SC1025 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида
SC1026 цис-М-(6-Циано пиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1027 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]никотиновой кислоты метилового эфира
SC1028 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1029 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида
SC_1030 цис-М-(4-Циано пиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид
SC_1031 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(5-метоксипиримидин-2-ил)ацетамида
SC1032 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]изоникотиновой кислоты метилового эфира
SC_1033 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетамида
SC1034 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(6-фторпиридин-3 -ил)ацетамида
SC1035 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(2-метилпиримидин-5 -ил)ацетамида
SC_1036 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(5 -метилпиримидин-2 -ил)ацетамида
SC1037 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -фторпиридин-2-ил)ацетамида
SC1038 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -фторпиридин-4-ил)ацетамида
SC1039 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(6-метоксипиридин-3 -ил)ацетамида
SC1040 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(2-метилпиридин-3 -ил)ацетамида
SC1041 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(4-метилпиридин-3 -ил)ацетамида
SC1042 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -метилпиридин-4-ил)ацетамида
SC1043 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(6-метилпиридин-3 -ил)ацетамида
SC1044 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(5-фторпиридин-2-ил)ацетамида
SC1045 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(5-метилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1046 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(4-метилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1047 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -метилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1048 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -метоксипиридин-4-ил)ацетамида
SC1049 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(6-метоксипиридазин-3 -ил)ацетамида
- 25 034904
SC1050 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-КГ-(5-метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1051 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-КГ-(5-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1052 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -КГ-(6-метилсульфонилпиридин-3 -ил)ацетамида
SC1053 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-КГ-(6-метоксипиразин-2-ил)ацетамида
SC1054 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-КГ-(4-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1055 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-КГ-(4-метоксипиримидин-2-ил)ацетамида
SC1056 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -КГ-(оксазол-5 -илметил)ацетамида
SC1057 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(оксазо л-2 -илметил)ацетамида
SC1058 цис-1 -(Циклобутилметил)-3 -[2-[(3 S,4S)-3,4-дигидроксипиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8диметиламино -8 -фени л-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1059 цис-1 -(Циклобутилметил)-3 -[2-[(3 S,4S)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8диметиламино -8 -фени л-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC_1060 цис-1 -(Циклобутилметил)-3 -[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8диметиламино -8 -фени л-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC_1061 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-цикло пропилацетамида
SC1062 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил|-М-(2-гидроксиэтил)-К -метилацетамида
SC_1063 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-(3 -гидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил] 8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1064 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(1 -гидроксициклобутил)метил] ацетамида
SC1065 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-М,М-диметилацетамида
SC_1066 цис -1 -(Циклобу тилмети л) -8 -диметиламино -3-[2-оксо-2-(5,6,7,8 -тетрагидро - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил)этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она
SC1067 цис-3 -[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-М,М-диметилпропионамида
SC1068 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 im]-N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамида
SC1069 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(4-метоксипиримидин-5-ил)ацетамида
SC1070 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(2-метоксипиримидин-5-ил)ацетамида
SC1072 цис-М-(5-Циано пиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1073 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -N-метилпиридин-4-карбоновой кислоты амида
SC1074 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(5-метоксипиримидин-4-ил)ацетамида
SC1075 цис-М-(2-Цианопиримидин-5-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1076 цис-6-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] пиридин-2-карбоновой кислоты амида
SC_1077 цис-N-СЗ-Циано пиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1078 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1079 цис-6-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] пиридин-3 -карбоновой кислоты амида
- 26 034904
SC1080 цис-Н-(4-Циано пиримидин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]ацетамида
SC1081 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -N-([ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)ацетамида
SC1082 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-М-тиазол-2-илацстам ида
SC1083 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N-(5 -метилизоксазо л-3 -ил)ацетамида
SC1084 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N-изоксазол-З -илацетамида
SC1085 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -N-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)ацетамида
SC1086 цис-М-(4-Циано-5-метилсульфанил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8- диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамида
SC1087 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-М-(5-метоксипиразин-2-ил)ацетамида
SC1088 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -М-(пиридазин-4-илметил)ацетамида
SC1089 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-М-[(2-гидроксифенил)метил]ацетамида
SC1090 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N- [(1 -метил- 1Н-имидазо л-4 -ил)метил] ацетамида
SC1091 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N- [(4-метилпиридин-З -ил)метил] ацетамида
SC1092 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -Ы-(пиримидин-2-илметил)ацетамида
SC1093 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил]-М-(пиридазин-3 -илметил)ацетамида
SC1094 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -Ы-(пиримидин-4-илметил)ацетамида
SC1095 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] - Ы-(пиразин-2 -илметил)ацетамида
SC1096 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] - Ы-(оксазо л-4 -илметил)ацетамида
SC1097 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N- [(2-метилпиридин-З -ил)метил] ацетамида
SC1098 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-Ы-[(2-метоксипиридин-3-ил)метил]ацетамида
SC1099 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-М-[(4-метоксипиридин-3-ил)метил]ацетамида
SC_1100 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -N- [(6 -мети лпиридин-2 -ил) метил] ацетамида
SC_1101 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -N- [(6-метоксипиридин-2 -ил)метил] ацетамида
SC1102 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-М-[(2-метоксифенил)метил]ацетамида
SC_1103 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -М-(о-толил-метил)ацетамида
SC1104 цис-6-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -N-метилпиридин-3 -карбоновой кислоты амида
SC1105 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] пиридин-4-карбоновой кислоты амида
SC_1106 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-М-(6-метоксипиримидин-4-ил)ацетамида
SC1107 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил|-М-(2 -метоксипиримидин -4-ил)ацетамида
SC1109 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -М-(4-гидроксипиримидин-5 -ил)ацетамида
SC 1110 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-
- 27 034904
ил] -N-(2-гидроксипиримидин-5 -ил)ацетамида
SC_1111 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(5-гидроксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1112 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамида
SC_1113 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-о на
SC1114 цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]- N-пирим идин-4 -илацетамида
SC1115 цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]- N-метилацетамида
SC1117 цис-Ы-(5-Цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1118 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-(5-метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамида
SC_1119 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(4-метоксипиримидин-2-ил)ацетамида
SC1120 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-(6-метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1121 цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]- Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1122 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5] декан-3ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1123 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-метилацетамида
SC1124 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1125 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(6-гидроксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1126 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[(2-метоксипиримидин-5-ил)метил]ацетамида
SC1127 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил]ацетамида
SC1128 цис-Ы-(2-Цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1129 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[6-(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамида
SC_1130 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] ацетил] амино] -2-метилпропионамида
SC_1131 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] ацетил] амино] -N-метилацетамида
SC1132 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC_1133 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]ацетамида
SC1134 цис-М-(Карбамоилметил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1135 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Х-метил-Ы-(метилкарбамоилметил)ацетамида
SC_1136 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-(2-метилсульфонил-этил)ацетамида
SC1137 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-5 -илацетамида
SC1138 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино -2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(6-метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1139 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(диметилкарбамоил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1140 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] ацетил] метиламино] -2 -метилпропио намида
- 28 034904
SC1141 цис-1 -(Циклобутилметил)-3 -[2-(1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-метиламино 8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1142 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ππ]-Ν-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамида
SC1143 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] ацетил] амино] -Ν,Ν-диметилацетамида
SC1144 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(5 -гидроксипиримидин-2 -ил)ацетамида
SC1145 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(4-метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1146 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν-метилацетамида
SC1147 цис-М-(Карбамоилметил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1148 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-М- метилацетамида
SC1149 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N-метилацетамида
SC1150 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-[4-(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамида
SC1151 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(3 -гидроксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1152 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-М-(2-метилсульфонил-этил)ацетамида
SC1154 цис-1 -(Циклобутилметил)-3 -[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8диметиламино -8 -фени л-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1155 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -М-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1156 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(диметилкарбамоил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамида
SC1157 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(диметилкарбамоил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1158 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1159 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC_1160 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC-1161 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1162 цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N-метилацетамида
SC_1163 цис-1 -(Циклобутилметил)-3 -[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8метиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1164 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1165 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-пиримидин-4-илацетамида
SC_1166 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1167 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1168 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1169 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1171 цис-2-[[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил] амино] ацетамида
- 29 034904
SC1172 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1173 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1174 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамида
SC1175 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] -N -метилацетамида
SC1176 цис-2-[ 1 -[(1 -Циано циклобутил)метил] -8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC_1177 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1178 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1179 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] ацетил] амино] -N, 2-д имети лпро и ио нам ида
SC1180 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил]-Н-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1181 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-Н-метил-Н-(метилкарбамоилметил)ацетамида
SC1182 цис-8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-3 -[2-оксо-2-(3 -оксопиперазин-1 -ил)этил] -8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -о на
SC1183 цис-Н-(Карбамоилметил)-2-[8-диметиламино-1 -(3 -мето ксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1184 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N- [(3 -гидроксициклобутил)метил] ацетамида
SC1185 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N- [(3 -гидроксициклобутил)метил] ацетамида
SC1186 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N- [(3 -гидроксицикло пентил)метил] ацетамида
SC1187 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N-пиридазин-4 -илацетамида
SC1188 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-Н-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1189 цис-Н-(2-Цианоэтил)-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1190 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N-пиримидин-5 -илацетамида
SC1191 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3- ил] -N-пиримидин-4 -илацетамида
SC1192 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC1193 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиридин-З -илацетамида
SC1195 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] ацетамида
SC1196 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-пиримидин-4 -илацетамида
SC1197 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -Н-(2-метоксиэтил)ацетамида
SC1198 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Н-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1199 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамида
SC1201 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-метилацетамида
SC1203 цис-(28)-1-[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]пирролидин-2-карбоновой кислоты амида
- 30 034904
SC1204 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-Ы,М-диметилацетамида
SC1205 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -Ы-(оксетан-3 -ил)ацетамида
SC1206 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1207 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -о на
SC1208 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамида
SC1209 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1210 цис-Ы-(Карбамоилметил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1211 цис-Ы-(Циано-метил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1212 цис-Ы-(2-Ацетиламино-этил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1213 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-(2-метилсульфонил-этил)ацетамида
SC1214 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1215 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(1,1 -диоксотиан-4 -ил)метил] ацетамида
SC1216 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1 -ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1217 цис-Н-(2-Цианоэтил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1218 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)ацетамида
SC1219 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)ацетамида
SC1220 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[2-(2-гидрокси-этокси)этил]ацетамида
SC1222 цис-2-[[2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -N-метилацетамида
SC1223 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[2-(метансульфонамидо)этил]ацетамида
SC1224 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N- [(1 -гидроксицикло пентил)метил] ацетамида
SC1225 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[(4-гидроксициклогексил)метил]ацетамида
SC1226 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)этил]ацетамида
SC_1227 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-Ы-[2-(диметиламино)этил]ацетамида
SC1228 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-[метил-(2-метилпропил)амино] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1229 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-метилацетамида
SC1230 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-пиримидин-4 -илацетамида
SC1231 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]-К-(6-мстилпиридин-2-ил)ацстамида
SC1232 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-пиридазин-З -илацетамида
SC1233 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-пиримидин-5 -илацетамида
SC 1234 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-
- 31 034904
ил] -N-пиридазин-4 -илацетамида
SC1235 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-И-(6-метоксипиримидин-4-ил)ацетамида
SC1236 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-П-(2-метилпиридин-4-ил)ацетамида
SC_1300 цис-2 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидроксициклобутил) метил] -2 -оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиридин-4-илацетамида
SC_1301 цис-2 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидроксициклобутил) метил] -2 -оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(oксетан-3 -ил)ацетамида
SC1302 цис-2 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидроксициклобутил) метил] -2 -оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -метоксиэтил)ацетамида
SC_1303 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(oксетан-3 -ил)ацетамида
SC1304 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -метоксиэтил)ацетамида
SC1305 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-П-(4-метоксипиридин-2-ил)ацетамида
SC_1306 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3- ил] -N-(пиримидин-4-илметил)ацетамида
SC1308 цис-8-Диметиламино-З -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1 -пропил1,3-диазаспиро [4.5 ] декан-2-она
SC1309 цис-2 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидроксициклобутил)метил] -2 -оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиридин-2-илацетамида
SC1310 цис-2-[ 1 -[(1 -Циано циклобутил)метил] -8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC_1311 цис-2-[[2-[1-[(1-Цианоциклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.51 декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида
SC1312 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC_1313 цис-3-[2-(1,1-Диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-метиламино-8-фенил-1-пропил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1317 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил] -N-пиридин-2 -илацетамида
SC1318 цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-о на
SC1319 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1320 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она
SC1321 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3ил]-Ы-(4-метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамида
SC1322 цис-3 -[2-( 1,1 -Диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-метиламино-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC 1323 цис-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида
SC 1324 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида
SC1325 цис-3 -[2-( 1,1 -Диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-этиламино-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1326 транс-3 -[2-(1,1 -Диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-этиламино-8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она
SC_1327 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] -N-метилацетамида
SC 1328 цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида
SC 1329 транс-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида
SC_133O цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-М-(2гидроксиэтил)-М-метилацетамида
SC_1331 цис-8-Диметиламино-З -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -1 -[(1 гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2,4-диона
SC 1332 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-М-фенилацетамида
SC 1333 цис-М-(Карбамоилметил)-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо -8-фенил-1,3-
- 32 034904
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1334 цис-2-(8-Диметиламино-2,4-диоксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Хфенилацетамида
SC1335 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил] ацетамида
SC_1336 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацетамида
SC1337 цис-3-[2-(1,1-Диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона
SC1338 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Ы-[2-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацетамида
SC1339 цис-Х-(Карбамоилметил)-Х-метил-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)ацетамида
SC1340 цис-М-(Карбамоилметил)-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил) -N-метилацетамида
SC1341 цис-Х-(Карбамоилметил)-2-[8-диметиламино-1 -(оксетан-3 -илметил)-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1342 цис-Х-(2-гидроксиэтил)-Х-метил-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)ацетамида
SC1343 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3-ил] ацетамида
SC1344 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] -N-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1345 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2-гидроксиэтил) -N-метилацетамида
SCJ346 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3 диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты трет-бутилового эфира
SC1347 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] -N-(2-гидроксиэтил) -N -метилацетамида
SC1348 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] -N-(2-метилсу льфонил-этил)ацетамида
SC1349 цис-Х-(Карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2оксо-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1350 цис-1 -[2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] пиперидин-4 -карбоновой кислоты амида
SC1351 цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -3-[2-(4- метилсульфонилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она
SC1352 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1353 транс-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан- 3 -ил] -N-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1354 транс-Х-(Карбамоилметил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1355 цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -3-[2-(4-гидрокси-4метилпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1356 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-(2-гидроксиэтил)ацетамида
SC1357 транс-1 -(Цикло пропилметил)-8-диметиламино-3 -(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5 ] декан-2-она
SC1358 транс-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она
SC1359 цис-2-[ 1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3 - диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-метилацетамида
SC_1360 цис-Н-(Карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-2оксо-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC_1361 цис-1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1362 цис-1 -[2-[ 1 -(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] пиперидин-4 -карбоновой кислоты амида
SC_1363 транс-2-[ 1 -(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида
SC1364 транс-2-[ 1 -(Цикло пропилметил)-8-диметиламино-2 -оксо -8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида
SC1365 транс-1 -(Цикло пропилметил)-8-диметиламино-3 -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC_1366 цис-1 -(Цикло пропилметил)-8-диметиламино-3 -[2-(4-метилсульфонилпиперидин-1 -ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC1368 цис-8-Диметиламино-З -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -1 -[(1 гидроксициклобутил) метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC 1369 транс-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида
SC1370 транс-8-Диметиламино-3 -[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -она
SC1371 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-она
SC_1372 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1-(3,3,3трифторпропил) -1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она
и их физиологически приемлемых солей.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, -С1-С4-алкил, -С1-С6-алкил и любые другие алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. Линейный насыщенный алкил включает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и нгексил. Примеры разветвленного насыщенного алкила включают, но не ограничиваются этим, изопропил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры линейного ненасыщенного алкила включают, но не ограничиваются этим, винил, прпоенил, аллил и пропаргил.
- 33 034904
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, -С-Сд-алкил, -Ci-Сб-алкил и любые другие алкильные остатки могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры замещенного алкила включают, но не ограничиваются этим, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2 и -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, -C1-C6-алкилен-, -C1-C4алкилен и любые другие алкиленовые остатки могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры насыщенного алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- и -C(CH3)2CH2CH2-. Примеры ненасыщенного алкилена включают, но не ограничиваются этим, -CH=CH-, -C=C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, - CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH- и -CH CH-C C-.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, -C1-C6-алкилен-, -C1-C4алкилен и любые другие алкиленовые остатки могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры замещенного -C1-C6-алкилен- включают, но не ограничиваются этим, -CHF-, -CF2-, -CHOHи -C(=O)-.
В соответствии с данным изобретением фрагменты могут быть связаны через -C1-C6-алкилен-, т.е. фрагменты могут быть связаны с центральной структурой соединения общей формулы (I) не напрямую, а могут быть связаны с центральной структурой соединения общей формулы (I) или ее периферической частью через линкер -^-С-алкилен-.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный циклоалкильный фрагмент означает неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов углерода, но не содержащий гетероатомов в кольце. Примеры предпочтительных насыщенных 3-12-членных циклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются этим, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, гидриндан и декалин. Примеры предпочтительных ненасыщенных 3-12-членных циклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются этим, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклопентадиен, циклогексен, 1,3-циклогексадиен и 1,4-циклогексадиен. 3-12-Членный циклоалкильный фрагмент, который связан с соединением по данному изобретению, в своей периферической части может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В таких случаях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают в сумму 3-12 кольцевых атомов 3-12-членного циклоалкильного фрагмента. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными гетероциклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, октагидро-Ш-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин и декагидрохиноксалин, которые в каждом случае связаны через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными арильными фрагментами, включают, но не ограничиваются этим, 2,3-дигидро-Ш-инден и тетралин, которые в каждом случае связаны через 312-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются этим, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае связаны через 3-12членный циклоалкильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может быть необязательно связан через -CrC'6-алкилен-. т.е. 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может быть связан с соединением общей формулы (I) не напрямую, а может быть связан с ним через линкер -C1-C6алкилен-. Примеры включают, но не ограничиваются этим, -CH2-циклопропил, -CH2-циклобутил, -CH2циклопентил, -CH2-циклогексил, -CH2CH2-циклопропил, -CH2CH2-циклобутил, CH2CH2-циклопентил и CH2CH2-циклогексил.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12-членных циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, -CH2-1-гидроксициклобутил.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент означает неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов, причем каждый цикл независимо друг от друга содержит 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при этом сера может быть окислена (S(=O) или S(=O)2), а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных 3-12-членных гетероциклоалклиьных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пира
- 34 034904 золидин, пиперидин, пиперазин, триазолидин, тетразолидин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, диазепан, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, морфолин, тиоморфолин. Примеры предпочтительных ненасыщенных 3-12членных гетероциклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются этим, оксазолин, пиразолин, имидазолин, изоксазолин, тиазолин, изотиазолин и дигидропиран. 3-12Членный гетероциклоалкильный фрагмент, который связан с соединением по данному изобретению, в своей периферической части может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 614-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В таких случаях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают в сумму 3-12 кольцевых атомов 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, октагидро-Ш-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидро-2П-бензо[Ъ][1,4]оксазин и декагидрохиноксалин, которые в каждом случае связаны через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 6-14-членным арильным фрагментом, включают, но не ограничиваются этим, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который связан через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Пример 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включает, но не ограничивается этим, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, который связан через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может быть необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, т.е. 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может быть связан с соединением общей формулы (I) не напрямую, а может быть связан с ним через линкер -С1-С6-алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с кольцевым гетероатомом 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются этим, -СН2-оксетан, -СН2-пирролидин, -СН2-пиперидин, -СН2-морфолин, -СН2СН2-оксетан, -СН2СН2-пирролидин, -СН2СН2-пиперидин и -СН2СН2-морфолин.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12членных гетероциклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, 2-карбоксамидо-Ыпирролидинил-, 3,4-дигидрокси-Ы-пирролидинил, 3-гидрокси-Л-пиримидинил, 3,4-дигидрокси-Ыпиримидинил, 3-оксо-Н-пиперазинил, -тетрагидро-2Н-тиопиранилдиоксид и тиопиранил-диоксид.
В соответствии с данным изобретением 6-14-членный арильный фрагмент означает ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, но не содержащий гетероатомов в кольце. Примеры предпочтительных 6-14членных арильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин, антрацен и фенантрен. 6-14-Членный арильный фрагмент, который связан с соединением по данному изобретению, в своей периферической части может быть необязательно конденсирован с 3-12членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В таких случаях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают в сумму 6-14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 6-14-членных арильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются этим, 2,3-дигидро-1Н-инден и тетралин, которые в каждом случае связаны через 6-14-членный арильный фрагмент. Примеры 6-14-членного арильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включают, но не ограничиваются этим, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который связан через 6-14-членный арильный фрагмент. Примеры 6-14-членных арильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются этим, хинолин, изохинолин, феназин и феноксазин, которые в каждом случае связаны через 6-14-членный арильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 6-14-членный арильный фрагмент может быть необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, т.е. 6-14-членный арильный фрагмент может быть связан с соединением общей формулы (I) не напрямую, а может быть связан с ним через линкер -С1-С6-алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с кольцевым гетероатомом 6-14-членного арильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются этим, -СН2-С6Н5, -СН2СН2-С6Н5 и -СН=СН-С6Н5.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, 6-14-членный арильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 6-14-членных арильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2метоксифенил и 3-метоксифенил.
- 35 034904
В соответствии с данным изобретением 5-14-членный гетероарильный фрагмент означает ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов, причем каждый цикл независимо друг от друга содержит 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, и при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных 5-14-членных гетероарильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются этим, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, индолизин, 9И-хинолизин, 1,8-нафтиридин, пурин, имидазо[1,2-а]пиразин и птеридин. 5-14-Членный гетероарильный фрагмент, который связан с соединением по данному изобретению, в своей периферической части может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В таких случаях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают в сумму 6-14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются этим, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае связаны через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членного гетероарильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включают, но не ограничиваются этим, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин, который связан через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными арильными фрагментами, включают, но не ограничиваются этим, хинолин, изохинолин, феназин и феноксазин, которые в каждом случае связаны через 5-14-членный гетероарильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 5-14-членный гетероарильный фрагмент может быть необязательно связан через -СцС6-алкилен-, т.е. 5-14-членный гетероарильный фрагмент может быть связан с соединением общей формулы (I) не напрямую, а может быть связан с ним через линкер -С1-С6-алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с кольцевым гетероатомом 514-членного гетероарильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются этим, -СН2-оксазол, -СН2-изоксазол, -СН2-имидазол, -СН2-пиридин, -СН2-пиримидин, -СН2-пиридазин, -СН2СН2-оксазол, -СН2СН2-изоксазол, -СН2СН2-имидазол, -СН2СН2-пиридин, -СН2СН2-пиримидин и -СН2СН2-пиридазин.
В соответствии с данным изобретением, если явно не указано иное, 5-14-членный гетероарильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, 2-метокси-4-пиридинил, 2-метокси-5пиридинил, 3-метокси-4-пиридинил, 3-метокси-6-пиридинил, 4-метокси-2-пиридинил, 2метилсульфонил-5-пиридинил, 3-метилсульфонил-6-пиридинил, 3-метокси-6-пиридазинил, 2-нитрило-5пиримидинил, 4-гидрокси-2-пиримидинил, 4-метокси-пиримидинил и 2-метокси-6-пиразинил.
Предпочтительно соединения по данному изобретению имеют структуру общей формулы (I')
(Г) где R1-R5, R9-R20 и X являются такими, как определено выше, или его физиологически приемлемая соль.
В одном предпочтительном варианте реализации избыток цис-изомера, обозначенного таким образом, составляет по меньшей мере д.и. 50%, более предпочтительно по меньшей мере д.и. 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере д.и. 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере д.и. 95% и, в частности, по меньшей мере д.и. 99%.
Предпочтительно соединения по данному изобретению имеют структуру общей формулы (IX)
R6
где RC означает -Н или -ОН; R3 означает -фенил или -3-фторфенил;
- 36 034904
R5 означает -H, -CH3, -CH2CH2OH или -CH2C(=O)NH2;
R6 означает -H или -CH3 или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)5-, где указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -CH3, -OH, -S(=O)2CH3 и -C(=O)NH2;
R9 и R10 независимо друг от друга означают -H или -CH3, или его физиологически приемлемая соль.
В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению представлены в форме свободных оснований.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению представлены в форме физиологически приемлемых солей.
Для целей данного описания соль следует понимать как любую форму соединения, в которой предусмотрена ионная форма, или которая заряжена и связана с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Указанные термин также следует понимать как означающий комплексы соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, которые ассоциированы посредством ионных взаимодействий. Предпочтительные соли являются физиологически приемлемыми, в частности физиологически приемлемыми солями с анионами или кислотами, или также соли, образованные с физиологически приемлемой кислотой.
Физиологически приемлемые соли с анионами или кислотами представляют собой соли конкретного рассматриваемого соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, в частности, при применении у людей и/или других млекопитающих. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных кислот включают, но не ограничиваются ими, соли хлористоводородной кислоты, серной кислоты и уксусной кислоты.
Данное изобретение также включает изотопные изомеры соединения по данному изобретению, в которых по меньшей мере один атом соединения заменен на изотоп соответствующего атома, который отличается от преобладающего в природе изотопа, а также любые смеси изотопных изомеров такого соединения. Предпочтительные изотопы представляют собой 2H (дейтерий), 3H (тритий), 13C и 14C.
Некоторые соединения по данному изобретению подходят для модулирования фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (мю, дельта, каппа, NOP/ORL-1) как центрально, так и периферически или в обоих вариантах. Фармакодинамический ответ может относиться к указанному соединению, которое стимулирует (агонизирует) или ингибирует (антагонизирует) один или более из указанных рецепторов. Некоторые соединения по данному изобретению могут антагонизировать один опиоидный рецептор, а также агонизировать один или более других рецепторов. Соединения по данному изобретению, обладающие активностью агониста, могут быть либо полными агонистами, либо частичными агонистами.
В данном контексте соединения, которые связываются с рецепторами и имитируют регуляторный эффект эндогенных лигандов, определяют как агонисты. Соединения, которые связываются с рецептором, но не оказывают регуляторного действия, и, напротив, блокируют связывание лигандов с рецептором, определяют как антагонисты.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению являются агонистами по мю-опиоидному (MOP), и/или каппа-опиоидному (KOP), и/или дельта-опиоидному (DOP), и/или ноцицептиновому опиоидному (NOP/ORL-1) рецепторам.
Соединения по данному изобретению эффективно связываются с рецепторами MOP, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP.
Соединения по данному изобретению могут быть модуляторами по рецепторам MOP, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP, и, следовательно, соединения по данному изобретению можно использовать/вводить для лечения, облегчения или предупреждения боли.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению являются агонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению являются агонистами рецепторов MOP, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению являются антагонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению являются антагонистами рецепторов MOP, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению облают одновременно (i) активностью агониста по рецептору NOP и (ii) активностью агониста по одному или более из рецепторов MOP, KOP и DOP.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению облают одновременно (i) активностью агониста по рецептору NOP и (ii) активностью антагониста по одному или более из рецепторов MOP, KOP и DOP.
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению облают одновременно (i) активностью антагониста по рецептору NOP и (ii) активностью агониста по одному или более из рецепторов MOP, KOP и DOP.
- 37 034904 не не не не существенной активностью по рецептору существенной активностью по рецептору существенной активностью по рецептору существенной активностью по рецептору
В некоторых вариантах реализации соединения по данному изобретению облают одновременно (i) активностью антагониста по рецептору NOP и (ii) активностью антагониста по одному или более из рецепторов MOP, KOP и DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают селективной активностью агониста по рецептору NOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору NOP, но MOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но
KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но
DOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но
MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP; или обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают сбалансированной активностью агониста по рецептору NOP, а также по рецептору MOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору NOP, а
MOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а MOP, а также активностью агониста по рецептору KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а MOP, а также активностью агониста по рецептору DOP;
могут быть рассмотрены как опиоидные пан-агонисты, т.е. обладающие активностью агониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору MOP, а также активностью агониста по рецептору KOP, а также активностью агониста по рецептору DOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также MOP, но не существенной активностью по рецептору KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также MOP, но не существенной активностью по рецептору DOP; или обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также также также также активностью активностью активностью агониста агониста агониста по по по рецептору рецептору рецептору активностью активностью активностью агониста агониста агониста по по по рецептору рецептору рецептору MOP, но не существенной активностью по рецептору KOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают сбалансированной активностью агониста по рецептору NOP, а также по рецептору KOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору NOP, а
KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а KOP, а также активностью агониста по рецептору MOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а KOP, а также активностью агониста по рецептору DOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а KOP, но не существенной активностью по рецептору MOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а
KOP, но не существенной активностью по рецептору DOP; или обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также также также также также также активностью активностью активностью активностью активностью активностью агониста агониста агониста агониста агониста агониста по по по по по по рецептору рецептору рецептору рецептору рецептору рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают сбалансированной активностью агониста по рецептору NOP, а также по рецептору DOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP;
- 38 034904 обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP, но не существенной активностью по рецептору MOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP, но не существенной активностью по рецептору KOP; или обладают активностью агониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают селективной активностью агониста по рецептору KOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору MOP;
обладают активностью агониста по рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору NOP;
обладают активностью агониста по рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору DOP;
обладают активностью агониста по рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору NOP;
обладают активностью агониста по рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP; или обладают активностью агониста по рецептору KOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору NOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору MOP, активностью агониста по рецептору KOP и активностью антагониста по рецептору DOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов периферической нервной системы соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору MOP, а также активностью агониста по рецептору KOP, а также активностью антагониста по рецептору DOP;
обладают активностью агониста по рецептору MOP, а также активностью агониста по рецептору KOP, а также активностью антагониста по рецептору DOP, а также активностью агониста по рецептору NOP;
обладают активностью агониста по рецептору MOP, а также активностью агониста по рецептору KOP, а также активностью антагониста по рецептору DOP, а также активностью антагониста по рецептору NOP; или обладают активностью агониста по рецептору MOP, а также активностью агониста по рецептору KOP, а также активностью антагониста по рецептору DOP, и не существенной активностью по рецептору NOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают селективной активностью агониста по рецептору NOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору DOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP;
обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP; или обладают активностью агониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают селективной активностью антагониста по рецептору NOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают активностью антагониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецеп
- 39 034904 тору MOP;
обладают активностью антагониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору KOP;
обладают активностью антагониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору DOP;
обладают активностью антагониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP;
обладают активностью антагониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP; или обладают активностью антагониста по рецептору NOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP, а также не существенной активностью по рецептору DOP.
В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают активностью антагониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP. В некоторых вариантах реализации предпочтительно в отношении рецепторов центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают активностью антагониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP;
обладают активностью антагониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP, но не существенной активностью по рецептору MOP;
обладают активностью антагониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP, но не существенной активностью по рецептору KOP; или обладают активностью антагониста по рецептору NOP, а также активностью агониста по рецептору DOP, но не существенной активностью по рецептору MOP, а также не существенной активностью по рецептору KOP.
Для целей данного описания не обладает существенной активностью означает, что активность (агониста/антагониста) данного соединения по данному рецептору меньше в 1000 или более раз по сравнению с его активностью (агониста/антагониста) по одному или более другим опиоидным рецепторам.
Дополнительный аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению как лекарственным средствам.
Дополнительный аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению для применения при лечении боли. Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу лечения боли, включающему введение облегчающего боль количества соединения по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку. Предпочтительно боль является острой или хронической. Предпочтительно боль является ноцицептивной или невропатической.
Дополнительный аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению для применения при лечении нейродегенеративных расстройств, нейровоспалительных расстройств, нейропсихиатрических расстройств и злоупотребления/зависимости от психоактивных веществ. Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу лечения любого из вышеупомянутых расстройств, заболеваний или патологических состояний, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит физиологически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение по данному изобретению.
Предпочтительно композиция по данному изобретению является твердой, жидкой или пастообразной; и/или содержит соединение по данному изобретению в количестве от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% от общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может необязательно содержать подходящие добавки и/или вспомогательные вещества и/или необязательно дополнительные активные ингредиенты.
Примеры подходящих физиологически приемлемых носителей, добавок и/или вспомогательных веществ представляют собой наполнители, растворители, разбавители, окрашивающие агенты и/или связующие вещества. Указанные вещества известны специалистам в данной области техники (см. 4.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит соединение по данному изобретению предпочтительно в количестве от 0,001 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 90 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% и, в частности, от 2,5 до 60 мас.% от общей массы фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению предпочтительно предназначена для системного, местного или локального введения, предпочтительно для перорального введения.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, которая содержит фармацевтическую композицию по данному изобретению.
- 40 034904
В одном предпочтительном варианте реализации фармацевтическую лекарственную форму по данному изобретению составляют для введения два раза в сутки, для введения один раз в сутки или для введения реже, чем один раз в сутки. Предпочтительно введение является системным, в частности пероральным.
Фармацевтическую лекарственную форму по данному изобретению можно вводить, например, в виде жидкой лекарственной форме в виде растворов для инъекций, капель или соков, или в виде полутвердой лекарственной формы в виде гранул, таблеток, пеллет, повязок, капсул, пластырей/пластырей с напылением или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.д., а также их количества для применения зависит от того, будет ли такая форма введения использована орально, перорально, парентерально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или локально, например, на кожу, слизистую оболочку или в глаза.
Фармацевтические лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов подходят для перорального введения, а растворы, суспензии, легко восстановливаемые сухие препараты, а также спреи подходят для парентерального, местного введения и ингаляций. Соединения по данному изобретению в форме депо, в растворенной форме или в виде пластыря, необязательно с добавлением агентов, ускоряющих проникновение через кожу, представляют собой подходящие препараты для чрескожного введения.
Количество соединений по данному изобретению, подлежащее введению пациенту, варьируется в зависимости от массы пациента, от типа введения, от показания и от тяжести заболевания. Как правило, вводят от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг по меньшей мере одного соединения по данному изобретению.
Другой аспект данного изобретения относится к способу получения соединений по данному изобретению. Подходящие способы синтеза соединений по данному изобретению, в принципе, известны специалистам в данной области техники.
Ниже описаны предпочтительные способы синтеза.
Соединения по данному изобретению можно получать различными способами синтеза. В зависимости от способа синтеза получают, а затем приводят во взаимодействие различные промежуточные соединения.
В предпочтительном варианте реализации синтез соединений по данному изобретению проводят по способу синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIa)
(Ша) , где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте реализации синтез соединений по данному изобретению проводят по способу синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIb)
(inb) , где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу.
Предпочтительно защитная группа представляет собой -п-метоксибензил. Так, в другом предпочтительном варианте реализации синтез соединений по данному изобретению проводят по способу синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIc)
(Шс) , где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Как указано выше, в общей формуле (IIIc) -п-метоксибензильный фрагмент представляет собой защитную группу, которую можно отщеплять в процессе синтеза.
В другом предпочтительном варианте реализации синтез соединений по данному изобретению проводят способом синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIa) и общей формулы (IIIb)); или промежуточного соединения общей формулы (IIIa) и общей формулы
- 41 034904 (IIIc); или промежуточного соединения общей формулы (IIIb) и общей формулы (IIIc); или промежуточного соединения общей формулы (IIIa), общей формулы (IIIb) и общей формулы (IIIc).
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но их не следует толковать как ограничение его объема.
Примеры
Комн. т-ра означает комнатную температуру (23±7°С), М означает концентрацию в моль/л, водн. означает водный, безводн. означает безводный, насыщ. означает насыщенный, р-р означает раствор, конц. означает концентрированный.
Дополнительные сокращения:
насыщенный солевой раствор - насыщенный водный раствор хлорида натрия,
КХ - колоночная хроматография, cHex - циклогексан,
ДХМ - дихлорметан,
DIPEA - N.N-диизопропилэтиламин.
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид,
EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,
Et - этил, эфир - диэтиловый эфир,
ЭА - этилацетат,
EtOAc - этилацетат,
EtOH - этанол, ч - час(ы),
Н2О - вода,
HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат,
LDA - диизопропиламид лития,
Me - метил, m/z - отношение массы к заряду,
MeOH - метанол,
MeCN - ацетонитрил, мин - минуты,
МС - масс-спектрометрия,
NBS - N-бромсукцинимид,
NEt3 - триэтиламин,
Pd2(dba)3 - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0),
ПЭ - петролейный эфир (60-80°С), реакц. смесь - реакционная смесь, комн. т-ра - комнатная температура,
T3P - 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид,
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТФК - трифторуксусная кислота, об./об. - объем к объему, мас./мас. - масса к массе, XantPhos - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Выход полученных соединений не оптимизировали. Все температуры указаны без поправок.
Все исходные материалы, которые не описаны в явном виде, были либо доступны в продаже (информация о поставщиках, таких как, например, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamin, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, и т.д. представлена в базе данных доступных химических реактивов Symyx® (Available Chemicals Database) компании MDL, Сан-Рамон, США, или в базе данных SciFinder® компании ACS, Вашингтон, федеральный округ Колумбия, США соответственно, например), либо их синтез уже подробно описан в специализированной литературе (методики синтеза представлены в базе данных Reaxys® компании Elsevier, Амстердам, Нидерланды, или в базе данных SciFinder® компании ACS, Вашингтон, федеральный округ Колумбия, США соответственно, например), либо могут быть получены с применением стандартных способов, известных специалистам в данной области техники.
Соотношения смешивания растворителей или элюентов для хроматографии указаны в об./об.
Все промежуточные продукты и иллюстративные соединения аналитически описывали с помощью масс-спектрометрии (МС, m/z для [M+H]+). Кроме того, для всех иллюстративных соединений и выборочных промежуточных продуктов проводили 'H-ЯМР и 13C спектроскопию.
Примечание в отношении стереохимии.
цис Относится к относительной конфигурации соединений, описанных в данном документе, в кото
- 42 034904 рых оба атома азота изображены с одной стороны циклогексанового кольца, как продемонстрировано на следующей иллюстративной структуре. Существует два возможных изображения
цис-конфи гу рация транс Относится к соединениям, в которых оба атома азота находятся на противоположных сторонах циклогексанового кольца, как продемонстрировано на следующей иллюстративной структуре. Существует два возможных изображения:
транс-конфигурация
Синтез промежуточных соединений
Синтез INT-799. цис-8-Диметиламино-1-[(1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
1NT-794 V/ INT.79S
Стадия 1. цис-1-((1-(Бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
NaOH (1,42 г, 35,5 ммоль) добавляли к раствору цис-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-794) (3 г, 7,09 ммоль) в ДМСО (90 мл) в атмосфере аргона и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 30 мин. Добавляли ((1-(бромметил)циклобутокси)метил)бензол (5,4 г, 21,3 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 2 дней при 80°С. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 230-400 меш; 65-70% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением 2,5 г (59%) цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,8).
Стадия 2. цис-8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
ТФК (12 мл) добавляли к цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-ону (2,5 г, 4,18 ммоль) при 0°С и перемешивали полученную смесь при 70°С в течение 6 ч. Завершение реакции контролировали по ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (до рН 10) и экстрагировали органический продукт ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 230-400 меш; 5% MeOH в ДХМ в качестве элюента) с получением 500 мг (33%) цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-799) (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0.5). [M+H]+ 358,2.
Синтез INT-951. цис-1 - [(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-1 -ил)метил] циклобутан-1 -карбонитрил
IN-MS1
Стадия 1. 1-((цис-8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-
1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил.
NaH (50% в минеральном масле) (2,44 г, 50,89 ммоль) по частям добавляли к раствору цис-8
- 43 034904 диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-975) (5 г, 12,72 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С в течение 10 мин. По каплям добавляли 1-(бромметил)циклобутанкарбонитрил (4,4 г, 25,44 ммоль) в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили водой и экстрагировали органический продукт этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 5 г (неочищенный) 1-((цис-8(диметиламино)-3 -(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-1 -ил)метил)циклобутанкарбонитрила в виде смолистой коричневой жидкости. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 1-((цис-8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
ТФК (100 мл) добавляли к 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрилу (5 г, 10,28 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (до рН 10) и экстрагировали органический продукт дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5 г (неочищенный) 1((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамида. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-((цис-8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил.
Тионилхлорид (35 мл) добавляли к 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамиду (3,5 г, 9,11 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали полученную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (до рН 10) и экстрагировали органический продукт дихлорметаном (3x150 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 1,3 г (34% за три стадии) цис-1-[(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-1-ил)метил]-циклобутан-1-карбонитрила (INT-951). [M+H]+ 367,2.
Синтез INT-952. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]1,3 - диазаспиро [4.5] декан-2-он
INT-975 INT-952
К раствору цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2она (INT-975) (10 г, 25 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли KOtBu (7,1 г, 63 ммоль) при 50°С. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником, одной порцией добавляли циклобутилметилбромид (11,3 г, 76 ммоль) и продолжали перемешивание при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. Снова добавляли KOtBu (7,1 г) и циклобутилметилбромид (11,3 г). Реакционную смесь оставляли перемешиваться еще на 2 часа при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, а затем концентрировали in vacuo. Остаток фильтровали через слой силикагеля, используя смесь ДХМ/MeOH (19/1 об./об.). Фильтрат концентрировали in vacuo, а полученное твердое вещество перекристаллизовали из горячего этанола с получением 7,8 г цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-952). [M+H]+ 461,3.
Синтез INT-953. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-(метил-(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-2-он
INT-953
Стадия 1. 1-Циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-2-он.
К перемешанному раствору 3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан- 44 034904
2-она (4 г, 12,04 ммоль) в безводном ДМФА (60 мл) добавляли NaH (1,38 г, 60% дисперсия в масле, 36,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, по каплям добавляли бромметилциклобутан (3 мл, 26,5 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 50 ч. Анализ TCX показал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия, EtOAc - петролейный эфир (2:8)) с получением 1 -циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-2-она (2,4 г, 50%, белое твердое вещество). Система ТСХ: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf=0,48.
Стадия 2. 1-Циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дион.
К перемешанному раствору 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-2-она (1 г, 2,5 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли 10% водн. HCl (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Анализ TCX показал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, EtOAc - петролейный эфир (1:3)^(3:7)) с получением 1циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-диона (650 мг, 73%, бесцветное вязкое маслянистое вещество). Система ТСХ: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf=0,40.
Стадия 3. 1 -(Циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил.
К перемешанному раствору №изобутил-№-метиламина (1,34 мл, 11,23 ммоль) и MeOH/H2O (8 мл, 1:1, об./об.) добавляли 4н. водн. HCl (1,5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин при 0°С (ледяная баня). Добавляли раствор 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-диона (1 г, 2,80 ммоль) в MeOH (7 мл) и KCN (548 мг, 8,42 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 45°С в течение 20 ч. Анализ TCX показал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (3x30 мл), объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1(циклобутилметил)-8 -(изобутил(метил)амино)-3 -(4-метоксибензил) -2-оксо-1,3 -диазаспиро[4.5]декан-8 карбонитрила (1,3 г, вязкое желтое маслянистое вещество). Система ТСХ: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf= 0,45. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-2-он.
Круглодонную колбу, содержащую 1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил (1,3 г, 2,81 ммоль), охлаждали на ледяной бане (~0°С) и медленно добавляли раствор фенилмагнийбромида (26 мл, ~2 М в ТГФ) при 0-5°С. Ледяную баню убирали и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин, затем разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (4x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого маслянистого вещества. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, элюент: EtOAc - петролейный эфир (15:85)^(2:4)) с получением цис-1-(циклобутилметил)-8(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (135 мг, 10%, белое твердое вещество). Система ТСХ: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf=0,6.
Стадия 5. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-(метил-(2-метилпропил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Круглодонную колбу, содержащую цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (130 мг, 0,25 ммоль), охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли смесь ТФ^^^С (2,6 мл, 1:1, об./об.) при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч, затем гасили метанольным раствором NH3 (10 мл, ~10% в MeOH) и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого маслянистого вещества. Полученный остаток дважды очищали колоночной хроматографией (силикагель, 230-400 меш, элюент: MeOH - CHCl3 (1:99) (2:98)) с получением цис-1-(циклобутилметил)-8(метил-(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-953) (65 мг, 66%, белое твердое вещество). Система ТСХ: MeOH - CHCh (5:95); Rf= 0,25; [M+H]+ 384,3.
Синтез INT-958. 4-Оксо-1-пиридин-2-илциклогексан-1-карбонитрил
ΙΝΤ-958
- 45 034904
Стадия 1. Этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилат.
KOtBu (57,0 г, 508,4 ммоль) добавляли к раствору 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрила (50,0 г, 423,7 ммоль) и этилакрилата (89,0 г, 889,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 68,0 г (60%; неочищенный) этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата в виде коричневой жидкости (система ТСХ: 50% этилацетата в петролейном эфире; Rf: 0,65).
Стадия 2. 4-Оксо-1-пиридин-2-илциклогексан-1-карбонитрил.
Раствор этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (68,0 г, 250,0 ммоль) добавляли к смеси конц. водн. HCl и ледяной уксусной кислоты (170/510 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Все летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 44,0 г (88%) 4-оксо-1-пиридин-2-илциклогексан-1-карбонитрила INT-958 в виде коричневого твердого вещества (система ТСХ: 50% этилацетата в петролейном эфире; Rf: 0,45). [M+H]+ 201,1.
Синтез INT-961. 4-Диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексан-1-он
INT-961
Стадия 1. 8-(Пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил.
Раствор 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрила (INT-958) (44,0 г, 220,0 ммоль), этиленгликоля (27,0 г, 440,0 ммоль) и PTSA (4,2 г, 22,0 ммоль) в толуоле (450 мл) нагревали до 120°С в течение 16 ч с применением прибора Дина-Старка. Все летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 45,0 г (85%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества (система ТСХ: 50% этилацетата в петролейном эфире; Rf: 0,55).
Стадия 2. 8-(Пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид.
Карбонат калия (50,0 г, 368,84 ммоль) и 30% водн. Н2О2 (210,0 мл, 1844,2 ммоль) добавляли к раствору 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (45,0 г, 184,42 ммоль) в ДМСО (450 мл) при 0°С и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1,5 л) и перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой, петролейным эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 32,0 г (66%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ Rf: 0,35).
Стадия 3. Метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илкарбамат.
Смесь 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (25,0 г, 95,41 ммоль), гипохлорита натрия (5 мас.% водн. раствор, 700 мл, 477,09 ммоль) и KF-Al2O3 (125,0 г) в метаноле (500 мл) нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали твердый остаток метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 18,0 г (66%) метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илкарбамата в виде светло-коричневого твердого вещества. (система ТСХ: 5% MeOH в ДХМ Rf: 0,52).
Стадия 4. 8-(Пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин.
Суспензию метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илкарбамата (18,0 г, 61,64 ммоль) в 10 мас.% водн. NaOH (200 мл) нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, твердый остаток промывали водой и экстрагировали объединенный фильтрат EtOAc (4x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,5 г (88%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-амина в виде светло-коричневого полутвердого вещества. (система ТСХ: 5% MeOH в ДХМ Rf: 0,22).
- 46 034904
Стадия 5. 4-Диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексан-1-он.
Цианоборгидрид натрия (13,7 г, 0,213 моль) по частям добавляли к раствору 8-(пиридин-2-ил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-амина (12,5 г, 53,418 ммоль) и 35 мас.% водн. Формальдегида (45 мл, 0,534 моль) в ацетонитриле (130 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 10,5 г (72%) 4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексан-1-она (INT-961) в виде светло-коричневого твердого вещества. (система ТСХ: 5% MeOH в ДХМ Rf: 0,32). [M+H]+ 219,1.
Синтез INT-965. 4-Диметиламино-4-фенилциклогексан-1-он
INT-965
Стадия 1. 8-(Диметиламино)-1,4-диоксаспиро 4.5]декан-8-карбонитрил.
Гидрохлорид диметиламина (52 г, 0,645 моль) добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро-[4.5]-декан-8она (35 г, 0,224 ммоль) в MeOH (35 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 10 мин и последовательно добавляли 40 мас.% водн. диметиламин (280 мл, 2,5 моль) и KCN (32 г, 0,492 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 44 г 8(диметиламино)-1,4-диоксаспиро-[4.5]-декан-8-карбонитрила (93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Н^Диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин.
8-(Диметиламино)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил (35 г, 0,167 моль) в ТГФ (350 мл) по каплям добавляли к 3 М раствору фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире (556 мл, 1,67 моль) при -10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре от -10°С до 0°С, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl (1 л) и экстрагировали EtOAc (2x600 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 60 г Н^диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина в виде жидкости.
Стадия 3. 4-(Диметиламино)-4-фенилциклогексанон.
Раствор Н^диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина (32 г, 0,123 моль) в 6н. водн. HCl (320 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью твердого NaOH и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промывали гексаном и сушили in vacuo с получением 7 г 4-диметиламино-4фенилциклогексан-1-она (INT-965) (25% за 2 стадии) в виде коричневого твердого вещества. [M+H]+ 218,1.
Синтез INT-966. 3-[(4-Метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дион
| стадия 3
iNT-aee
Стадия 1. 9,12 -Диокса-2,4-диазадиспиро [4.2.4Λ{8}.2Λ{5} ]тетрадекан-1,3 -дион.
KCN (93,8 г, 1441,6 ммоль) и (NH4)2CO3 (271,8 г, 1729,9 ммоль) добавляли к раствору 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-она (150 г, 961 ммоль) в MeOH:H2O (1:1 об./об.) (1,92 л) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 120 г (55%) 9,12-диокса-2,4диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона. Фильтрат экстрагировали ДХМ (2x1.5 л). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением еще 30 г (14%) 9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона (система ТСХ: 10% метанола в ДХМ; Rf: 0,4).
- 47 034904
Стадия 2. 2-[(4-Метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4л{8}.2л{5}]тетрадекан1,3-дион.
CS2CO3 (258,7 г, 796,1 ммоль) добавляли к раствору 73a (150 г, 663,4 ммоль) в MeCN (1,5 л) в атмосфере аргона и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли раствор пметоксибензилбромида (96 мл, 663,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (1,0 л) и экстрагировали органический продукт EtOAc (2x1,5 л). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром и пентаном и сушили при пониженном давлении с получением 151 г (65%) 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона в виде грязновато-белого твердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,6).
Стадия 3. 2-[(4-Метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-3он.
AlCl3 (144,3 г, 1082,6 ммоль) добавляли к раствору LiAlH4 (2 М в ТГФ) (433 мл, 866,10 ммоль) в ТГФ (4,5 л) при 0°С в атмосфере аргона и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-1,3-дион (150 г, 433,05 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x2,0 л). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 120 г (84%) 2-[(4метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-3-она в виде грязноватобелого твердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ, Rf: 0,5).
Стадия 4. 3-[(4-Метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дион.
Раствор 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-3-она (120 г, 361,03 ммоль) в 6н. водн. HCl (2,4 л) перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x2,0 л). Водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью 50% водн. NaOH, а затем экстрагировали ДХМ (2x2,0 л). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промывали гексаном и сушили in vacuo с получением 90 г 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-диона (INT-966) в виде грязновато-белого твердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,4) [M+H]+ 289,11.
Синтез INT-971. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
INT-ree стадия 2
INT-971
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Аналогично способу, описанному для INT-951, стадии 1, превращали цис-8-диметиламино-8-[3(метоксиметилокси)фенил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-968) в цис-1(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-(3-(метоксиметокси)фенил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
ТФК (0,2 мл) добавляли к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4метоксибензил)-8-(3-метоксифенил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (300 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали органический продукт ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. После очистки остатка препаративной TCX (3% MeOH в ДХМ в качестве подвижной фазы) получали 50 мг (18%) цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-971) в виде грязноватобелого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,20) [M+H]+ 478,3.
- 48 034904
Синтез INT-974. цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3диазаспиро [4.5]декан-2 -он
Стадия 1. 8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил.
Гидрохлорид диметиламина (76,4 г, 936,4 ммоль) добавляли к раствору 3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-диона (INT-966) (90 г, 312,13 ммоль) в MeOH (180 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 15 мин и последовательно добавляли 40 мас.% водн. диметиламин (780 мл) и KCN (48,76 г, 749, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч и контролировали завершение реакции по ЯМР. Реакционную смесь разбавляли водой (1,0 л) и экстрагировали органический продукт этилацетатом (2x2,0 л). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 г (85%) 8(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила в виде грязновато-белого твердого вещества (система ТСХ: Система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,35,0,30).
Стадия 2. цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
3-Фторфенилмагнийбромид (1 М в ТГФ) (220 мл, 219,17 ммоль) по частям добавляли к раствору 8(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (15 г, 43,83 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщ. водн. NH4Cl (200 мл) и экстрагировали органический продукт EtOAc (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Реакцию проводили в 4 партиях (15 гх2 и 5 гх2) и объединяли партии для очистки. После очистки неочищенного продукта колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (230-400 меш) (2 раза) (0-20% метанола в ДХМ в качестве элюента), с последующим промыванием пентаном получали 5,6 г (11%) цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2она (INT-974) в виде грязновато-белого твердого вещества. (система ТСХ: 5% MeOH в ДХМ в присутствии аммиака; Rf: 0,1). [M+H]+ 412,2.
Синтез INT-975. цис-8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
ΙΝΤ-976 INT-975
KOtBu (1 М в ТГФ) (29,30 мл, 29,30 ммоль) добавляли к раствору цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она INT-976 (8,0 г, 29,30 ммоль) в ТГФ (160 мл) в атмосфере аргона и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли 4-метоксибензилбромид (4,23 мл, 29,30 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (150 мл) и экстрагировали органический продукт EtOAc (2x150 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Реакцию проводили в 2 партиях (8 гх2) и объединяли партии для очистки. После очистки неочищенного продукта колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% метанола в ДХМ), с последующим промыванием пентаном получали 11 г (47%) цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-975) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 394,2
Синтез INT-976. цис-8-Диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
INT-976
Стадия 1. 8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион.
В закрытой пробирке суспендировали 4-диметиламино-4-фенилциклогексан-1-он (INT-965) (2 г, 9,22 ммоль) в 40 мл EtOH/IbC) (1:1 об./об.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли (NH4)2CO3 (3,62 г, 23,04 ммоль) и KCN (0,6 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли ледяной водой, и фильтровали через
- 49 034904 стеклянные фильтры. Твердый остаток сушили при пониженном давлении с получением 8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (1,8 г, 86%) в виде грязновато-белого кристаллического вещества (ТСХ: 80% EtOAc в гексане; Rf: 0,25).
Стадия 2. 8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4, 5]декан-2-он.
LiAlH4 (2 М в ТГФ) (70 мл, 139,4 ммоль) добавляли к раствору 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (10 г, 34,8 ммоль) в ТГФ/EEO (2:1 об./об.) (400 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным раствором Na2SO4 (100 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 5,7 г (59%) 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4, 5]декан-2-она в виде грязновато-белого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ, Rf: 0,3).
Стадия 3. цис-8-Диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Смесь цис- и транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (8 г, 29,30 ммоль) очищали препаративной хиральной СЖХ (колонка: Chiralcel AS-H, 60% CO2, 40% (0,5% DEA в MeOH)) с получением 5 г цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-976) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 274,2.
Синтез INT-977. цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)уксусная кислота; соль с 2,2,2-трифторуксусной кислотой
INT-977
Стадия 1. цис-2-[8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-975) (5,0 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (18 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором LDA (2 М в смеси ТГФ/гептан/эфир, 25,4 мл, 50,8 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем раствор снова охлаждали до 0°С и добавляли трет-бутилбромацетат (5,63 мл, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, гасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле получали цис-2-[8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (4,4 г).
Стадия 2. цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)уксусная кислота, соль с трифторуксусной кислотой.
цис-2-[8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в ТФК (5 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры все летучие вещества удаляли in vacuo. Остаток растворяли в ТГФ (1 мл) и по каплям добавляли в диэтиловый эфир (20 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)уксусной кислоты; соли с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (INT-977) (119 мг) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 332,2.
Синтез INT-978. цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)-^№диметилацетамид
INT-977 INT-978 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)уксусную кислоту (INT977), соль с трифторуксусной кислотой (119 мг, 0,35 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Последовательно добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,6 ммоль), диметиламин (0,54 мл, 1,1 ммоль) и T3P (0,63 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли 1 М водн. Na2CO3 (5 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3х5 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-1-ил)-^№-диметилацетамида (INT-978) (39 мг) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 359,2.
- 50 034904
Синтез INT-982. цис-8-Диметиламино-1-[(1 -метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4.5]декан-2-он
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-1 -((1 -метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Раствор NaOH (2,85 г, 71,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-975) (7,00 г, 17,8 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 15 мин. Добавляли 1-(бромметил)-1-метилциклобутан (8,7 г, 53,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (100 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (70 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. После очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле получали цис-8-(диметиламино)-3-(4метоксибензил)-1-((1-метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (6,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. цис-8 - Диметиламино-1-[(1 -метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5 ]декан-2он.
К раствору цис-8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан2-она (6,66 г, 14,0 ммоль) в ДХМ (65 мл) добавляли ТФК (65 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и воде (60 мл) и подщелачивали 2 М водн. NaOH до рН 10. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из EtOAc получали цис-8-диметиламино-1-[(1 -метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-он (INT-982) (3,41 г) в виде грязновато-белого твердого вещества. [M+H]+ 356,3.
Синтез INT-984. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан2-он
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Аналогично способу, описанному для INT-951, стадии 1, превращали цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-975) в цис-8-(диметиламино)-1изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Аналогично способу, описанному для INT-982, стадии 2, превращали цис-8-(диметиламино)-1изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он в цис-1-(Циклобутилметил)-8(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-984).
Синтез INT-986. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан2-он
INT-986
Стадия 1. цис-3-Бензил-1-(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2он.
N-Йодсукцинимид (3,11 г, 13,92 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-фенил-3-[фенилметил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-950) (4 г, 9,28 ммоль) в смеси ацетонитрила и ТГФ (1:1 об./об., 80 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2н. водн. NaOH до рН ~10 и экстрагировали органический продукт ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток энергично перемешивали со смесью 10 мас.% водн. лимон
- 51 034904 ной кислоты (5 мл) и ДХМ (10 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелачивали 5н. водн. NaOH до рН ~10 и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 3,5 г (неочищенный) цис-3-бензил-1-(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она в виде полутвердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,60).
Стадия 2. цис-3-Бензил-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Цианоборгидрид натрия (1,56 г, 25,17 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (3,5 г, 8,39 ммоль), ацетальдегида (738 мг, 16,78 ммоль, 2 экв.) и уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали органический продукт ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo. После очистки остатка колоночной флэшхроматографией на силикагеле (230-400 меш) (20-25% этилацетата в петролейном эфире) получали 2,3 г (62%) цис-3-бензил-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она в виде твердого вещества. (система ТСХ: 50% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,65).
Стадия 3. цис -1 -(Цикло бутилметил) - 8 -(этилметиламино)- 8 -фенил- 1,3-диаз аспир о[4.5] декан-2-он (INT-986).
Металлический натрий (1,18 г, 51,68 ммоль, 10 экв.) добавляли в жидкий аммиак (~25 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Добавляли раствор цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (2,3 г, 5,16 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем гасили насыщ. водн. NH4Cl, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,30 г (72%) цис-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-986) в виде грязновато-белого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ Rf: 0,15). [M+H]+ 356,3.
Синтез INT-987. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
ΙΝΤ-952 INT-987
Аналогично способу, описанному для INT-982, стадии 2, превращали цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил] -1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-он (INT-952) в цис-1 (циклобутилметил)-8 -диметиламино - 8-фенил-1, 3 - диазаспиро [4.5] декан-2 -он (INT -987).
Синтез INT-988. цис-8-(Диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
INT.988
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Гидроксид натрия (78,06 мг, 4,0 экв.) суспендировали в ДМСО (3,5 мл), перемешивали в течение 10 мин, добавляли 8-(диметиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-975) (192,0 мг, 1,0 экв.), перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин, затем добавляли 2-(1метоксициклобутил)этил 4-метилбензолсульфонат (416,2 мг, 3,0 экв.) в ДМСО (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (283 мг желтого маслянистого вещества) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ДХМ/EtOH, от 98/2 до 96/4) с получением 8-(диметиламино)-1-[2-( 1 -метоксициклобутил)этил] -3 - [(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она, 163 мг (66%).
Стадия 2. цис-8-(Диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-988).
Аналогично способу, описанному для INT-982, стадии 2, превращали цис-8-(диметиламино)-1-[2(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он в цис-8(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-988). Масса: m/z 386,3 (M+H)+.
- 52 034904
Синтез INT-992. цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-уксусная кислота
ΙΝΤ-241 INT-992 цис-8-Диметиламино-1-(2-метилпропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-241) (0,9 г, 2,73 ммоль) добавляли к раствору NaH (60 мас.% в минеральном масле, 1,64 г, 41,03 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем охлаждали до 0°С и по каплям добавляли этил-2-бромацетат (4,56 г, 27,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли небольшим количеством воды и подкисляли уксусной кислотой. Полученную смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле 230-400 меш (25 об. % MeOH в ДХМ) с получением 1,1 г цис-2-[8диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты (INT-992) в виде твердого вещества. [M+H]+ 388,3.
Синтез INT-994. цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-3 -ил]уксусная кислота
INT-M4
Стадия 1. Этил-2-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетат.
KOtBu (1 М в ТГФ) (54,90 мл, 54,95 ммоль) добавляли к раствору цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-976) (10 г, 36,63 ммоль) в ТГФ (950 мл) в атмосфере аргона при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Добавляли раствор этилбромацетата (5,06 мл, 43,96 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт колоночной хроматографией с получением требуемого продукта в 2 фракциях: фракция 1: 2,2 г этил-2-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетат (чистота 68%, по данным ЖХМС) в виде грязновато-белого твердого вещества, и фракция 2: 3,2 г этил-2-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетата (чистота 32%, по данным ЖХМС), а также 1,1 г не прореагировавшего исходного вещества. Фракцию 1 использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-(цис-8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусная кисло та.
Смесь этил-2-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетата (чистота 68%, 2,2 г, 6,128 ммоль) и порошкообразного NaOH (981 мг, 24,513 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. Гидролиз сложного эфира контролировали по ЖХМС. Толуол выпаривали при пониженном давлении, а полученный неочищенный продукт (2,4 г) дополнительно очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 0,93 г 2-(цис-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты.
Стадия 3. 2-(цис-8-(Диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусная кислота.
К раствору 2-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты (1,5 г, 4,532 ммоль) в толуоле (45 мл) одной порцией добавляли порошкообразный NaOH (725,08 мг, 18,127 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Толуол выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в ДМСО (45 мл) в атмосфере аргона. Раствор перемешивали при 55°С в течение 1 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 1-оксаспиро[2.3]гексана (l,144g, 13,596 ммоль) в ДМСО (12 мл) через шприцевой насос (скорость потока 10 мл/ч). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 65 часов. Ход реакции контролировали по ЖХМС. ДМСО выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в воде (50 мл), охлаждали до 0°С и доводили рН до 3-4 с помощью уксусной кислоты. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт колоночной хроматографией (элюирование с 8-10% MeOH в ДХМ) с получением 750 мг (78%) 2-(цис-8-(диметиламино)-1((1 -гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты (INT
- 53 034904
994) в виде грязновато-белого твердого вещества. [M+H]+ 416,2.
Синтез INT-998. цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусная кислота; соль с 2,2,2-трифторуксусной кислотой
HN”*'./ -Т 7' N *· .·’ - j''’ „.,Έ JX стадия 1 1 α 1 ,Ζ X. стадиям / / Ht> <\ /) , i с /
LT ~ 1_Г 77' у
INT-S82
INT-998
Стадия 1. цис-трет-Бутил-2-[8-(диметиламино)-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетат.
цис-8-Диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT982) (2,8 г, 7,9 ммоль) растворяли в ТГФ (110 мл) и охлаждали раствор до 0°С. По каплям добавляли раствор диизопропиламида лития в смеси ТГФ/гептан/этилбензол (2 М, 16 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и по каплям добавляли трет-бутилбромацетат при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли воду и экстрагировали полученную смесь ДХМ (3x250 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали остаток флэш-хроматографией с получением цис-трет-бутил-2-[8-(диметиламино)-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетата (1670 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусная кислота; соль с 2,2,2-трифторуксусной кислотой.
цис-трет-Бутил-2-[8-(диметиламино)-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетат (2250 мг, 4,8 ммоль) обрабатывали ТФК (18 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин все летучие вещества удаляли in vacuo. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (30 мл), используя ультразвуковую баню, оставшееся твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты; соли с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (INT998) (2,2 г) в виде коричневого твердого вещества. [M+H]+ 413,3.
Синтез INT-1008. цис-8-Этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
INT-1007
Стадии 1 и 2. Этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)амина гидрохлорид (INT-1004).
Смесь 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (25,0 г, 160,25 ммоль, 1,0 экв.) и 2 М раствора EtNH2 в ТГФ (200 мл, 2,5 экв. 400,64 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере аргона. Остаток разбавляли эфиром (60 мл) и добавляли к свежеполученному раствору PhLi [полученному добавлением 2,5 М раствора n-BuLi в ТГФ (70,5 мл, 1,1 экв.] 176,27 ммоль) к раствору бромбензола (27,675 г, 1,1 экв. 176,275 ммоль) в эфире (100 мл) при -30°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч] при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2x750 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (3x350 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилметилкетоне (100 мл) и добавляли TMSCl (37,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали ацетоном и ТГФ с получением этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-амина гидрохлорида в виде грязновато-белого твердого вещества. Указанную реакцию проводили в 2 партиях в масштабе 25 г, и выход указан для 2 объединенных партий. Выход: 18% (17,1 г, 57,575 ммоль). ЖХМС: m/z 262,2 (M+H)+.
Стадия 3. 4-Этиламино-4-фенилциклогексанон (INT-1005).
К раствору этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-амина гидрохлорида (10,1 г, 34,0 ммоль, 1 экв.) в воде (37,5 мл) добавляли конц. HCl (62,5 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали 1н. водным NaOH до рН ~14 при 0°С и экстрагировали ДХМ (2x750 мл). Органический слой промывали водой (400 мл), насыщенным
- 54 034904 солевым раствором (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-этиламино-4-фенилциклогексанона, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Указанную реакцию проводили еще в одной партии в масштабе 15,1 г, и выход указан для 2 объединенных партий. Выход: 92% (17,0 г, 78,34 ммоль).
Стадия 4. Смесь цис- и транс-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (INT-1006 и INT-1007).
К раствору 4-этиламино-4-фенилциклогексанона (17 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (250 мл) и воде (200 мл) добавляли (NH4)2CO3 (18,8 г, 195,85 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли KCN (5,09 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали полученную смесь при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали водой (250 мл), EtOH (300 мл), гексаном (200 мл) и сушили при пониженном давлении с получением смеси цис- и транс-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-
2,4-диона (13,0 г, 45,29 ммоль, 58%) в виде белого твердого вещества. Выход: 58% (13 г, 45,296 ммоль). ЖХМС: m/z [M+1]+ = 288,2.
Стадия 5. цис-8-Этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион (INT-1006).
К раствору смеси цис- и транс-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (12 г) в MeOH/ДХМ (1:1 об./об., 960 мл) добавляли раствор L-винной кислоты в MeOH (25 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выдерживали в холодильнике в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали MeOH/ДХМ (1:5, 50 мл) с получением 8этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона тартрата (7,5 г) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в насыщ. водн. NaHCO3 (pH ~8) и экстрагировали полученную смесь, используя 25% MeOH-ДХМ (2x800 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и растирали остаток с 20% смесью ДХМ-гексана с получением цис-8этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона в виде белого твердого вещества. Указанную стадию проводили в 2 партиях (12 г и 2,4 г), и выход указан для 2 объединенных партий. Выход: 31,2% (5,0 г, 17,421 ммоль). ЖХМС: m/z [M+1]+ = 288,0.
Стадия 6. цис-8-Этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-1008).
К суспензии LiAlH4 (793 мг, 20,905 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляли суспензию цис-8этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (2,0 г, 6,968 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 65°С в течение 16 ч Полученную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщ. водн. Na2SO4 (20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали через целит. Слой целита промывали 15% MeOH-ДХМ (500 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растирали со смесью 15% ДХМ-гексана с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-1008) (1,6 г, 5,86 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества. Выход: 84% (1,6 г, 5,86 ммоль). ЖХМС: m/z [M+H]+ = 274,2.
Синтез INT-1019. цис-2-(8-(Диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты гидрохлорид
Стадия 1. трет-Бутил-цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-
1.3- диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)ацетат.
Раствор цис-8-(диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-она (INT-799) (1,8 г, 5,042 ммоль) в ТГФ (40 мл) охлаждали до 0°С и добавляли KOtBu (1 М в ТГФ, 5,55 мл, 5,546 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем по каплям добавляли трет-бутил-бромацетат (1,081 г, 5,546 ммоль). Ледяную баню убирали и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч, затем гасили насыщ. водн. NH4Cl (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2x80 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш, 0-4% MeOH в ДХМ в качестве элюента) с получением 1,7 г трет-бутил-цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетата в виде грязноватобелого твердого вещества.
Стадия 2. цис-2-(8-(Диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты гидрохлорид.
4н. HCl в диоксане (30 мл) добавляли к раствору трет-бутил-цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетата (1,7 г, 3,609 ммоль) в
1.4- диоксане (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а
- 55 034904 затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты гидрохлорида (INT-1019) в виде гигроскопичного твердого вещества. ТСХ Rf (10% MeOH в ДХМ) = 0,2. ЖХМС: m/z [M+H]+ = 416,3.
Синтез INT-1020. цис-2-(8-(Диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-2,4-диоксо-8-фенил1,3 - диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)ацетат натрия
Стадия 1. трет-Бутил-цис-2-(8-(диметиламино)-2,4-диоксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил)ацетат.
К суспензии трет-бутил-цис-2-(8-(диметиламино)-2,4-диоксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил)ацетата (INT-1018) (0,5 г, 1,74 ммоль) в ДМФА (11 мл) по частям добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 70 мг, 1,74 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения водорода и получения прозрачного раствора (около 40 мин.). Добавляли трет-бутил-бромацетат (257 мкл, 1,74 ммоль, 1 экв.), перемешивали реакционную смесь в течение ночи, гасили, используя около 40 мл воды, и перемешивали в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой, гексаном и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил-цис-2-(8-(диметиламино)-2,4-диоксо-8-фенил-
1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетата (653 мг, 93%) который использовали далее без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z [M+H]+ = 402,2.
Стадия 2. цис-2-(8-(Диметиламино)-1 -((1-гидроксициклобутил)метил)-2,4-диоксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетат натрия (INT-1020).
Гидроксид натрия (135 мг, 3,37 ммоль, 4 экв.) суспендировали в диметилсульфоксиде (1,8 мл, 25,26 ммоль, 30 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли третбутил-цис-2-(8-(диметиламино)-2,4-диоксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетат (338 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем нагревали до 50°С. Добавляли [1-[трет-бутил(диметил)силил]оксициклобутил]метил-4метилбензолсульфонат (936 мг, 2,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 3 дней. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (1x10 мл) и концентрировали водную фазу при пониженном давлении с получением неочищенного цис-2-(8-(диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-2,4-диоксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетата натрия (INT-1020) (473 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z [M+H]+ = 452,2.
Синтез INT-1026. цис-8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-2-он
INT-1026
Стадия 1. 2-Метил^-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамид.
Этоксид титана (58,45 г, 256,4 ммоль) добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (20 г, 128,20 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (15,51 г, 128,20 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили, добавляя по каплям насыщ. водн. NaHCO3 (500 мл) в течение 30 мин. Органический продукт экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 10 г (неочищенный) 2-метил№(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества (система ТСХ: 30% этилацетата в гексане; Rf: 0,30).
Стадия 2. 2-Метил^-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамид.
Фенилмагнийбромид (1 М в ТГФ, 116 мл, 116 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-метил^(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамида (10 г, 38,61 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от -10 до 0°С. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) при 0°С и экстрагировали органический продукт EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной
- 56 034904 хроматографией (силикагель 230-400 меш; 40-60% этилцетата в гексане) с получением 6,0 г (46%) 2метил-М-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида в виде жидкости (система ТСХ: 70% этилацетата в гексане; Rf: 0,30).
Стадия 3. 8-Фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина гидрохлорид.
2н. раствор HCl в диэтиловом эфире (17,80 мл, 35,60 ммоль) добавляли к раствору 2-метил-Ы-(8фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида (6,0 г, 17,80 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 3 г (неочищенный) 8фенил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества (система ТСХ: 5% MeOH в ДХМ; Rf: 0,10).
Стадия 4. 8-Фенил-Ы-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин.
Цианоборгидрид натрия (2,17 г, 33,45 ммоль) добавляли к раствору 8-фенил-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-амина гидрохлорида (3,0 г, 11,15 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида (4,46 мл, 22,30 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo при 30°С и к остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 3 г (неочищенный) 8-фенил-Н-((тетрагидрофуран3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина в виде полутвердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,22).
Стадия 5. №Метил-8-фенил-Н-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин).
Цианоборгидрид натрия (1,76 г, 28,39 ммоль) добавляли к раствору 8-фенил-Н-((тетрагидрофуран3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина (3,0 г, 9,46 ммоль), 37% формальдегида в воде (7,70 мл, 94,60 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и к остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 230-400 меш; 56% MeOH в ДХМ) с получением 2,50 г (83%) №метил-8-фенил-Н-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-амина в виде полутвердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,25).
Стадия 6. 4-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон.
5% серную кислоту в воде (25 мл) добавляли к №метил-8-фенил-Н-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-
1.4- диоксаспиро[4.5]декан-8-амину (2,50 г, 7,55 ммоль) при 0°С и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали органический продукт ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 2,0 г (неочищенный) 4-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанона в виде густой жидкости (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ, Rf: 0,20).
Стадия 7. 8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4дион.
4-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон (1,50 г, 5,22 ммоль) суспендировали в 30 мл EtOH:H2O (1:1 об./об.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли (NH4)2CO3 (1,9 г, 13,05 ммоль) и KCN (0,34 г, 5,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали органический продукт ДХМ (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 1,0 г (неочищенный) 8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона в виде твердого вещества (система ТСХ: 70% этилацетата в гексане; Rf: 0,18).
Стадия 8. цис-8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-
2.4- дион.
Диастереомерную смесь 8-(метил((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (1,0 г) разделяли обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 400 мг изомера 1 (цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)амино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2,4дион) и 60 мг изомера 2 (транс-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион), а также 300 мг смеси обоих изомеров. Условия обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ бикарбоната аммония в смеси Н2О/ацетонитрил, колонка: XBRIDGE-C18 (150x 30), 5 мкм, градиент (Т/В%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, скорость потока: 25 мл/мин., разбавитель: подвижная фаза + ТГФ.
- 57 034904
Стадия 9. цис-8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2он (INT-1026).
LiAlH4 (1 М в ТГФ) (4,48 мл, 4,48 ммоль) добавляли к раствору цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (изомер-1) (0,4 г, 1,12 ммоль) в ТГФ:В12С (2:1 об./об., 15 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщ. водн. Na2SO4 (1000 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 230-400 меш; 5-6% MeOH в ДХМ) с получением 0,3 г (78%) цис-8(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-1026) в виде грязновато-белого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ, Rf: 0,2). ЖХМС: m/z [M+1]+ = 344,2.
Синтез INT-1031. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4.5] декан-2 -он
ΙΝΤ-974 INT-1031
Стадия 1. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-
1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Аналогично способу, описанному для INT-952, превращали цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-974) в цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2он.
Аналогично способу, описанному для INT-982, стадии 2, превращали 1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он в 1(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-1031).
Синтез INT-1032. цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты трифторацетат
SC-1346 INT-1032
Аналогично способу, описанному для INT-998, стадии 2, превращали трет-бутиловый эфир 2-[1(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты (SC_1346) в трифторацетат 2-[1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-
1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты (INT-10322).
Синтез INT-1034. цис-(8-Метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусная кислота
imwe мт-1 озз
INT-1034
Стадия 1. цис-[8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Аналогично способу, описанному для INT-988, стадии 1, превращали цис-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-967) в трет-бутиловый эфир цис-[8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты (INT-1033). ЖХМС: m/z [M+H]+ = 388,3.
Стадия 2. цис-[8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
К суспензии трет-бутилового эфира цис-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец3-ил)уксусной кислоты (INT-1033) (8,1 г, 20,90 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (300 мл) добавляли NaH (603 мг, 25,11 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 40 мин. Добавляли триметилсилилэтоксиметилхлорид (SEMCl) (4,06 мл, 23,02 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенный органический слой промывали водой (150 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30%
- 58 034904 этилацетат/гексан) с получением трет-бутилового эфира цис-[8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты (4,0 г, 7,736 ммоль, 37%) в виде светло-желтого плотной липкой жидкости. ЖХМС: m/z [M+H]+ = 518,3.
Стадия 3. цис-[8-Метиламино-2-оксо-8-фенил-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)- 1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Аналогично способу, описанному для INT-986, стадии 1, превращали трет-бутиловый эфир цис-[8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты в трет-бутиловый эфир цис-[8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты. ЖХМС: m/z [M+H]+ = 504,2.
Стадия 4. цис-(8-Метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусная кислота (INT1034).
К раствору трет-бутилового эфира цис-[8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил]уксусной кислоты (1,6 г, 3,180 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (48 мл) добавляли 2н. водн. HCl (48 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли MeOH (40 мл), подщелачивали 1 М водн. LiOH (рН ~12) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли до рН ~6 с помощью водного NaHSO4. Реакционную смесь экстрагировали, используя 20% MeOH/ДХМ (5x200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением цис-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусной кислоты (INT-1034) (850 мг, 0,681 ммоль, 84%) в виде грязновато-белого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z [M+H]+= 318,2.
Синтез INT -1035. цис-(8-Диметиламино-1 -оксетан-3 -илметил-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусная кислота
Стадия 1. цис-(8-Диметиламино-1 -оксетан-3 -илметил-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]дец-3 ил)уксусной кислоты оксетан-3-илметиловый эфир.
Аналогично способу, описанному для INT-986, стадии 1, превращали трет-бутиловый эфир цис-(8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусной кислоты (INT-1033) в оксетан-3илметиловый эфир цис-(8-диметиламино-1-оксетан-3-илметил-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3ил)уксусной кислоты.
Стадия 2. цис-(8-Диметиламино-1 -оксетан-3 -илметил-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]дец-3 ил)уксусная кислота (INT-1035).
Синтез INT-1037. 8-(Диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил
INT.1037
Стадия 1. 9,12-Диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4л{8}.2л{5}]тетрадекан-3-он.
Алюмогидрид лития (2,2 экв., 292 ммоль) суспендировали в ТГФ (400 мл) и охлаждали суспензию до 0°С. По частям добавляли 8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (В, 75 мг, 0,261 ммоль) (стадия 1 получения INT-965) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при 0°С, затем в течение ночи при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, осторожно гасили насыщ. водн. Na2SO4, добавляли EtOAc (400 мл) и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч, а затем оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и промывали EtOAc и MeOH. Полученный твердый остаток суспендировали в метаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток тщательно суспендировали в воде (50 мл) при 40°С, осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением 9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-3-она (11,4 г, 41%). Масса: m/z 213,2 (M+H)+.
Стадия 2. 1,3-Диазаспиро[4.5]декан-2,8-дион.
Аналогично способу, описанному для INT-1003, стадии 3, 9,12-диокса-2,4диазадиспиро[4.2.4Л{8}.2Л{5}]тетрадекан-3-он обрабатывали конц. водн. HCl для его превращения в 1,3диазаспиро[4.5]декан-2,8-дион. Масса: m/z 169,1 (M+H)+.
Стадия 3. 8-(Диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил (INT-1037).
Аналогично способу, описанному для INT-965, стадии 1, 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дион обрабатывали диметиламином и цианидом калия для его превращения в 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил (INT-1037). Масса: m/z 223,2 (M+H)+.
- 59 034904
Синтез INT -1038. цис-8-(Диметиламино)-8-(м-толил)-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-он
INT-1038
К суспензии 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (200 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 1 М бром(м-толил)магний в ТГФ (4 экв., 3,6 ммоль, 3,6 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительную порцию 1 М бром(м-толил)магния в ТГФ (1 экв., 0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили метанолом/водой. К полученной смеси добавляли твердый NH4Cl и ДХМ и отфильтровывали осадок. Органическую фазу фильтрата отделяли, а водную фазу экстрагировали ДХМ (3 х). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (ДХМ/MeOH, от 100/0 до 65/35) с получением цис-8-(диметиламино)-8(м-толил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-1038) (81 мг, 31%). Масса: m/z 288,2 (M+H)+.
Синтез INT-1059. транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он
INT-1059
Стадия 1. транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион.
К перемешанному раствору 4-диметиламино-4-фенилциклогексанона (250,0 г, 1,15 моль, 1,0 экв.) в EtOH (2,5 л) и воде (2,1 л) добавляли (NH4)2CO3 (276,2 г, 2,87 моль, 2,5 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли KCN (74,92 г, 1,15 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч, а затем фильтровали в горячем состоянии с получением белого твердого вещества, которое промывали водой (2,5 л), этанолом (1 л) и гексаном (2,5 л). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8-диметиламино8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (223 г, 0,776 моль, 65%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат собирали из нескольких партий (~450 г), которые содержали смесь цис- и транс-изомеров. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (1 л) и гексаном (1 л). Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением ~100 г смеси цис и транс (главный) изомеров. Неочищенное вещество частично растворяли в горячем MeOH (600 мл) и охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через спеченную воронку, промывали MeOH (200 мл), затем эфиром (150 мл) и сушили с получением транс-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (50 г, 0,174 ммоль, ~9-10%).
Стадия 2. транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-1059).
Аналогично способу, описанному для INT-976, стадии 2, транс-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион обрабатывали LiAlH4 для его превращения в транс-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-1059). Масса: m/z 274,2 (M+H)+.
Синтез INT-1068 и INT-1069. цис- и транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он
INT-1068 INT-1069
Стадия 1. 1-Амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрил.
К перемешанному раствору 4-диметиламино-4-фенилциклогексанона (50 г, 230,096 ммоль) в MeOH (400 мл) добавляли NH4Cl (24,6 г, 460,8 ммоль), затем NH4OH (400 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Добавляли NaCN (22,5 г, 460,83 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3х750 мл). Объединенный органический слой промывали водой (750 мл), насыщенным солевым раствором (750 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с ДХМ/гексаном с получением неочищенного 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (50 г, 90%) в виде грязновато-белого твердого вещества, которое использовали
- 60 034904 на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z [M+H]+ = 244,2 (ММ расч. 244,09).
Стадия 2. N-(1 -Циано -4 -диметиламино -4 -фенилциклогексил) -2,2,2 -трифторацетамид.
К раствору 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (5,0 г, 20,57 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли DIPEA (10,72 мл, 61,71 ммоль, 3,0 экв.), трифторуксусную кислоту (1,89 мл, 24,69 ммоль, 1,2 экв.) и T3P (18,2 мл, 30,85 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали 10% MeOH в ДХМ (2x250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного №(1-циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамида в виде светложелтого липкого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z [М+1]+ = 339,9 (ММ расч. 339,36).
Стадия 3. 1 -Аминометил-Н',^-диметил-4-фенил-Н-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан- 1,4-диамин.
К суспензии LiAlH4 (4,03 г, 106,19 ммоль, 6,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) по каплям добавляли N-(1циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид (6,0 г, 17,69 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили насыщ. водн. Na2SO4 при 0°С, добавляли избыток ТГФ и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре 10% MeOH в ДХМ (150 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 1-аминометил-Н',№-диметил-4-фенил-Н-(2,2,2трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (4,2 г, неочищенный) в виде светло-желтого липкого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z [М+1]+ = 330,0 (ММ расч. 329,40).
Стадия 4. цис- и транс-8-Диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2он (INT-1068 и INT-1069).
К раствору 1 -аминометил-Н'И-диметил-4-фенил-Н-(2.2.2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (4,2 г, 12,76 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли KOH (4,29 г, 76,56 ммоль, 6,0 экв.) в воде (120 мл) при 0°С, затем добавляли COCl2 (15,6 мл, 44,66 ммоль, 3,5 экв., 20% в толуоле) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3, и экстрагировали ДХМ (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением цис-8-диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-1068) (1,5 г) (главный изомер, полярное пятно на ТСХ) и транс-8диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-1069) в качестве второстепенного изомера (неполярное пятно на ТСХ) (120 мг, 92,93% по ВЭЖХ) в виде грязновато-белых твердых веществ. цис-Изомер: ЖХМС: m/z [М+1]+ = 356,2 (ММ расч. = 355,40). ВЭЖХ: 98,53%, колонка: Xbridge C-18 (100x4,6), 5 мкм, разбавитель: MeOH, подвижная фаза: А) 0,05% ТФК в воде; В) ACN, скорость потока: 1 мл/мин., Rt = 5,17 мин. 1H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,43-7,27 (м, 5H), 6,84 (с, 1H), 3,30-3,25 (м, 4H), 2,66-2,63 (д, 2H, J=12,72 Гц), 1,89 (с, 6H), 1,58-1,51 (м, 2H), 1,46-1,43 (м, 2H), 1,331,23 (м, 2H).
К раствору оксетан-3-илметилового эфира цис-(8-диметиламино-1-оксетан-3-илметил-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусной кислоты (300 мг, 0,636 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ/mO (8 мл, 1.5:1) добавляли LiOH (160 мг, 3,821 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали водн. NaHSO4 до рН ~6 и экстрагировали 5% MeOH/ДХМ (3x200 мл). Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с 15% смесью ДХМгексана с получением цис-(8-диметиламино-1-оксетан-3-илметил-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусной кислоты (INT-1035) (210 мг, 0,523 ммоль, 82%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Для дополнительных промежуточных соединений синтез, аналогичный вышеописанным способам, представлен в следующей таблице. Синтез строительных блоков и промежуточных соединений либо описан ранее в данной заявке, либо может быть осуществлен по аналогии с описанными в данном документе способами, либо способами, известными специалистам в данной области техники. Специалистам также известно, какие строительные блоки и промежуточные соединения необходимо выбрать для синтеза каждого иллюстративного соединения.
- 61 034904
Промежуточное соединение Химическое название Химическая структура по аналогии со способом m/z [Μ+Η]+
INT-241 цис-8-(диметиламино) -1 -изобутил-8 фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-гон АЛн ΙΝΤ-982 330,3
INT-794 цис-3-(3,4-диметоксибензил)-8(диметиламино)-8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он / н η ΙΝΤ-975 424,3
INT-796 цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил] -8-(3 метоксипропил)-1,3 диазаспиро[4.5]декан-2-он \ ο ;,М> ο \ ΙΝΤ-974 390,3
INT-797 цис-8-(этилметиламино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5 ] декан-2-он 1 Η η ΑΛη Μ ΙΝΤ-976 288,2
INT-949 цис-8-Диметиламино-1 -этил-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-гон ΙΝΤ-984 302,2
INT-950 цис-1 -(циклобутилметил)-8диметиламино-8-фенил-З [фенилметил] -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он ΙΝΤ-952 432,3
INT-954 4-диметиламино-4-(5-метилтиофен- 2-ил)циклогексан-1 -он Cis Λγ'Ν ΙΝΤ-965 238,1
INT-955 4-диметиламино-4-тиофен-2- илциклогексан-1 -он СИ Λ ) \ СГ ΙΝΤ-965 224,1
INT-956 1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-оксоцикло гексан-1 -карбонитрил \=Ν ΙΝΤ-958 204,1
INT-957 4-оксо-1 -пиразин-2-ил-циклогексан- 1-карбонитрил ο / Ν ΙΝΤ-958 202,1
INT-959 4 -диметиламино -4 -(1 -метил-1Нпиразол-3 -ил)циклогексан-1 -он ο ΙΝΤ-961 222,2
INT-960 4 -диметиламино -4 -пиразин-2 илцикло гексан-1 -он π \=ν Λ ) \ ΙΝΤ-961 220,1
INT-962 4 -диметиламино -4-(3метоксифенил)цикло гексан-1 -он СЧ Λ ) \ ΙΝΤ-965 248,2
INT-963 цис -3 -бензил-8 -диметиламино -8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-гон Ζ Ν' ' Ч ° Η / ΙΝΤ-975 364,2
INT-964 4 -(этилметиламино) -4 фенилциклогексан-1 -он ο Λγ'Ν7 Λ J \ ΙΝΤ-965 232,2
- 62 034904
ΙΝΤ-967 цис -8 -диметиламино -8 - [4 (метоксиметилокси)фенил] -3 -[(4метоксифенил)метил] -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он . Н ΙΝΤ-974 454,3
ΙΝΤ-968 цис -8 -диметиламино -8 - [3 - (метоксиметилокси)фенил] -3-[(4метоксифенил)метил] -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он fl/ττ γτ —Ν \ ΙΝΤ-974 454,3
ΙΝΤ-969 цис-1 -(циклобутилметил)-8диметиламино-8-(4-гидроксифенил)3 - [(4-метоксифенил)метил] -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он χ I j ΐΎκ47 ΙΝΤ-971 478,3
ΙΝΤ-970 цис -8 -диметиламино -8-(4метоксифенил)-3 -[(4метоксифенил)метил] -1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он ο— SC2017 424,3
ΙΝΤ-972 цис-8-диметиламино-8-(3метоксифенил)-3 -[(4метоксифенил)метил] -1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он χ χν^ΝΛΛΛ(Ν_ ° SC2017 424,3
ΙΝΤ-973 цис -8 -диметиламино -8-(4фторфенил)-3-[(4метоксифенил)метил] -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он X Λ ° Η / ΙΝΤ-974 412,2
ΙΝΤ-979 цис-8-диметиламино-1 -(3 метоксипропил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2-он 0 /Ν'- — ΙΝΤ-984 346,2
ΙΝΤ-980 цис-8-диметиламино-1-(2метоксиэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он 0 hnV^°- ΙΝΤ-984 332,2
ΙΝΤ-981 цис-8-диметиламино-8-фенил-1 пропил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 он ΗΝ^\/ Чт^ ΙΝΤ-984 316,2
ΙΝΤ-983 цис-1 -(циклопропилметил)-8диметиламино -8 -фени л-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он HN-V/ ΙΝΤ-984 328,2
ΙΝΤ-985 цис-1 -(циклобутилметил)-8-(метилпропил-амино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он \>ΝΧ^° Υ X 1 1 '---' ν-ΝΗ ΙΝΤ-986 370,3
ΙΝΤ-989 цис-2-[1-[(1цианоциклобутил)метил] -8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота Η0\^χ \ 9 ΙΝΤ-992 425,2
ΙΝΤ-990 цис-2-[8-диметиламино-1 -(3 метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота τνίχ \_/Γ > ο \ _Λ~0Η 0 ΙΝΤ-992 404,2
ΙΝΤ-991 цис -2 - [ 1 -(цикло пропилмети л) -8 диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота ΗΟχ^χ \ 9 II Чг^ 0 0<k ΙΝΤ-992 386,2
ΙΝΤ-993 цис-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота ΗΟχ^χ \ 9 ° A'vbyE ΙΝΤ-992 400,3
- 63 034904
ΙΝΤ-995 цис -2 -(8 -диметиламино -2 -оксо -8 фенил-1 -пропил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)у ксусная кислота НО \ 9 d ΝΆ/ INT-992 374,2
ΙΝΤ-996 цис -2 - [8 -диметиламино -1 [(диметилкарбамоил)метил] -2-оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-3 ил]уксусная кислота; соль с 2,2,2трифторуксусной кислотой 9с о vP А 0 А'Цр ОН INT-998 417,2
ΙΝΤ-997 цис -2 - [8 -диметиламино -1-(2метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота; соль с 2,2,2трифторуксусной кислотой \=/А / r JL О INT-998 390,2
ΙΝΤ-999 цис-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота; соль с 2,2,2трифторуксусной кислотой Ht\^ О О INT-998 400,3
ΙΝΤ-1000 4-бензил-4- (диметиламино)циклогексанон rA- ° \ Ач о INT-965 232,3
ΙΝΤ-1001 цис-8-бензил-8-(диметиламино)-1,3 - диазаспиро[4.5]декан-2-он \ HN^V \>N— πΑνΑ—А) U Η r-A О INT-976 288,2
ΙΝΤ-1002 транс-8-бензил-8-(диметиламино)- 1,3-диазаспиро [4.5 ] декан-2-он \ HN^Z Vм An>—/) 0 H о INT-976 288,2
ΙΝΤ-1009 цис -8 -(диметиламино) -8 -(тио фен-2 ил) -1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -он \ ΗΝΛ/ vN~ ωΑν\—A^s 0 H INT-976 280,1
ΙΝΤ-1010 транс-8-(диметиламино)-8-(тиофен- 2-ил)-1,3-диазаспиро [4.5] декан-2-он \ —Av-s 0 H INT-976 280,1
ΙΝΤ-1011 4 -(диметиламино) -4 -(1 -метил-1Н бензо [d] имидазо л-2 ил)циклогексанон \ INT-965 272,2
ΙΝΤ-1012 цис-8-(диметиламино)-8-( 1 -метил1Н-бензо | d | имидазол-2-ил)-1,3 диазаспиро [4.5] декан-2 -он \ zAmA /y=N INT-976 328,2
ΙΝΤ-1013 транс-8-(диметиламино)-8-( 1 -метил1Н-бензо | d | имидазол-2-ил)-1,3 диазаспиро[4.5]декан-2-он \ INT-976 328,2
ΙΝΤ-1014 цис -2 -(8 -(диметиламино) -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил)уксусной кислоты трифторацетатная соль ° Vo mb стадии 1 и 2 INT-994 332,2
ΙΝΤ-1015 цис -2 -(8 -(эти ламино) -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил)уксусной кислоты трифторацетатная соль ho\^\ A n Υ^ν^\λλ>νη S’ 0 AAq hoA стадии 1 и 2 INT-994 332,2
- 64 034904
ΙΝΤ-1016 транс-8-(этиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он ΗΝ^/ —'гУ 0 н О ΙΝΤ-1008 274,2
ΙΝΤ-1017 транс-2-(8-(этиламино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил)уксусной кислоты трифторацетатная соль НО. П 0 Ay но А стадии 1 и 2 ΙΝΤ-994 332,2
ΙΝΤ-1018 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5 ] декан-2,4-дион Jl 1 ΗΝу оАгА—An υ H L JI INT-976 288,2
ΙΝΤ-1024 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он ™%AN_ °AAyF INT-977 (стадия 2) 292,2
ΙΝΤ-1025 цис-8-(диметиламино)-8-(4фторфенил)-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он hnlo<n- °ΛΑΑ F INT-974, INT-977 (стадия 2) 292,2
ΙΝΤ-1039 цис-8-(диметиламино)-8-(3(трифторметокси)фенил)-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он HNAAAN_ o^hAH H Z )-OCF3 INT-1038 358,2
ΙΝΤ-1040 (цис)-8-(диметиламино)-8-(3 (трифторметил)фенил)-1,3 диазаспиро[4.5]декан-2-он 0 INT-1038 342,2
ΙΝΤ-1041 (цис)-8-(диметиламино)-8-(3 метоксифенил)-1,3 диазаспиро [4.5] декан-2 -он №%A ^Ahi-ci' INT-1038 304,2
ΙΝΤ-1042 (цис)-8-(5-хлортиофен-2-ил)-8(диметиламино) -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он hnaAn_ AAl INT-1038 314,1
ΙΝΤ-1043 (цис)-8-(диметиламино)-8-(3-фтор-5метилфенил)-1,3 диазаспиро[4.5]декан-2-он hnaAn_ AAA F INT-1038 306,2
ΙΝΤ-1044 (цис)-8-(3-хлорфенил)-8- (диметиламино) -1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он hnlo<n_ INT-1038 308,2
ΙΝΤ-1047 (цис)-8 -(метил(оксетан-3 илметил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он r° INT-1026 330,5
ΙΝΤ-1057 цис-1 -(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8-(4-фторфенил)1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -он hnAAAn_ LA INT-1031 360,3
ΙΝΤ-1058 цис-2-( 1 -(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8-(4-фторфенил)-2оксо-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил)уксусной кислоты трифторацетат HCL \ У и, ' INT-998 418,3
ΙΝΤ-1060 транс-2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил)уксусной кислоты трифторацетатная соль и 0 Αχ)но А стадии 1 и 2 ΙΝΤ-994 332,2
- 65 034904
INT-1061 транс-1 -(циклопропилметил)-8диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-он О ΙΝΤ-984 328,2
INT-1062 транс-2- [ 1 -(циклопропилметил) -8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусной кислоты трифторацетатная соль НО. \ V 0 ΙΝΤ-998 386,2
INT-1063 цис-1 -(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-(3-фторфенил)1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -он INT-1031 346,2
INT-1066 транс-1 -(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5 ] декан-2-он ην^ΛλΥ ТА INT-987 342,3
INT-1067 транс-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]у ксусная кислота; соль с 2,2,2трифторуксусной кислотой F 9 0 F F 0Н ΙΝΤ-998 400,3
INT-1070 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1 (3,3,3 -трифторпропил) -1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он 1 ηνΛ/Α/ν CF3 INT-1068 360,2
INT-1074 цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-1,3 диазаспиро [4.5] декан-2 -он Сгон INT-1031 376,2
Синтез иллюстративных соединений.
Синтез SC_1051. цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№-(5-метоксипиридин-2-ил)ацетамид
В сухой реакционный сосуд последовательно добавляли 1 мл раствора цис-2-[1-(циклобутилметил)8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты (INT-993) (0,1 М в ДХМ), 2 мл раствора 5-метоксипиридин-2-амина (0,2 М в ДХМ), 0,07 мл триэтиламина и 0,118 мл раствора T3P (1,7 М, 50% в EtOAc). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили, используя 3 мл водн. Na2CO3 (1 M), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный неочищенный продукт с помощью ВЭЖХ с получением цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№-(5-метоксипиридин-2-ил)ацетамида (SC_1051). [M+H]+ 506,3.
Синтез SC_1073. цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-№-метилпиридин-4-карбоновой кислоты амид
Η
HN
INT-999 SC1073
К смеси цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]уксусной кислоты трифторацетата (INT-999) (100 мг, 0,19 ммоль) и 2-амино-№метилизоникотинамида (118 мг, 0,78 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли HATU (148 мг, 0,39 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,78 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали 1 М водн. Na2CO3 (1 мл) и 2 М водн. NaOH (1 мл). Объединенные водные слои экстрагировали ДХМ (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 мл) и насыщенным солевым раствором (3 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате колоночной хроматографии (силикагель, сНех/tBuOMe/1н. метанольный аммиак, 1:1:0,05) неочищенного продукта получали цис-2-[[2-[1
- 66 034904 (циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-Хметилпиридин-4-карбоновой кислоты амид (SC_1073) (27 мг). [M+H]+ 533,3.
Синтез SC_1076. цис-6-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты амид
SC-1026 SC_1076 цис-Л-(6-Цианопиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамид (SC_1026) (30 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ДМСО (0,2 мл) и добавляли карбонат калия (17 мг, 0,12 ммоль) и пероксид водорода (30% в воде, 0,12 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали полученный неочищенный продукт флэш-хроматографией с получением цис-6-[[2-[1(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты амида SC_1076 (14 мг) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 519,3.
Синтез SC_1110. цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-(2-гидроксипиримидин-5-ил)ацетамид
SC_1070 SC1110
Раствор цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-Л-(2-метоксипиримидин-5-ил)ацетамида (SC_1070) (80 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (12 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором трибромида бора (1 М в ДХМ, 1,26 мл, 1,26 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь гасили MeOH, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (обращенно-фазовая силикагелевая колонка C18, вода/MeCN 100:0 20:80) с получением цис-2-[1(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Л-(2-гидроксипиримидин-5-ил)ацетамида (SC_1110) (17 мг). [M+H]+ 493,3.
Синтез SC_1128. цис-Л-(2-Цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамид
SC_1195 SC_1128 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамид (SC_1195) (50 мг, 0,1255 ммоль), 4-бромпиримидин-2-карбонитрил (0,1882 ммоль), 4,5-XantPhos (0,0188 ммоль), CS2CO3 (0,2509 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,0063 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл). Реакционную смесь дегазировали в трех последовательных циклах вакуума/заполнения азотом, а затем перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Добавляли воду (2 мл) и экстрагировали полученную смесь этилацетатом (3x6 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали флэш-хроматографией с получением цис-Х-(2-цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамида (SC_1128) (43 мг) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 502,3.
Синтез SC_1129. цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-[6-(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамид
SC_1120 SC_1129 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-(6метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамид.
SC_1120 (30,0 мг) растворяли в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-оле (0,303 мл) и добавляли пероксид водорода (30% в воде, 12 мкл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем добавляли насыщ. водн. Na2S2O3 (2 мл) и экстрагировали водный слой ДХМ (3x5 мл). Объединенные органиче
- 67 034904 ские слои сушили над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали флэш-хроматографией с получением цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-П-[6-(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамида (SC_1129) (8 мг) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 538,3.
Синтез SC_1136. цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ^-(2-метилсульфонилэтил)ацетамид
ΙΝΤ-994 INT-1136
50% Раствор пропилфосфонового ангидрида (T3P) в EtOAc (0,766 мл, 1,204 ммоль) добавляли к раствору неочищенной цис-2-[8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты (INT-994) (250 мг, 0,602 ммоль), 2-(метилсульфонил)этанамина гидрохлорида (115,4 мг, 0,723 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,410 мл, 2,408 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комантной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали органический продукт ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. водн. NaHCO3 (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 56 мг (25%) цис-2-[8-диметиламино-1[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] - И-(2-метилсульфонилэтил)ацетамида (SC_1136) в виде грязновато-белого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ Rf: 0,62). [M+H]+ 521,3.
Синтез SC_1138. цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] - И-(6-метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамид
SC_1120 SC_1138 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(6метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамид (SC_1120) (22 мг) растворяли в смеси вода/метанол (500/500 мкл) и добавляли оксон (39 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли 2н. водн. NaOH (2 мл) и экстрагировали водный слой ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали остаток флэшхроматографией с получением цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]^-(6-метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида (SC_1138) (14 мг) в виде белого твердого вещества. [M+H]+ 554,3.
Синтез SC_1149. цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид
INT-987 SC_1149 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-987) (0,2 г, 0,57 ммоль) добавляли к раствору NaH (60% в минеральном масле) (0,15 г, 3,47 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2-бром-Н-метилацетамид (0,52 г, 3,47 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Завершение реакции контролировали по ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали органический продукт EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт препаративной ТСХ, используя 5% MeOH в ДХМ в качестве подвижной фазы, с получением 45 г (18%) цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-метилацетамида (SC_1149) в виде грязновато-белого твердого вещества. (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ; Rf: 0,3). [M+H]+ 417,3.
- 68 034904
Синтез SC_1303. цис-2-[1-[(1-Г идроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-3 -ил]-Х-(оксетан-3 -ил)ацетамид
SC1301 SC_1303
N-Йодсукцинимид (71,8 мг, 0,319 ммоль) добавляли к раствору цис-2-[8-диметиламино-1-[(1гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-(оксетан-3-ил)ацетамида (SC_1301) (100 мг, 0,213 ммоль) в смеси ацетонитрила и ТГФ (1:1 об./об., 5 мл) при 0°С и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали 2н. раствором NaOH до рН ~10 и экстрагировали органический продукт этилацетатом (10 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 50 мг требуемого продукта в виде формиата. Выделенный продукт разбавляли водой (5 мл) и подщелачивали насыщ. водн. NaHCO3. Продукт экстрагировали EtOAc (10 млх2), объединенный органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 42 мг (43%) цис-2-[1[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(оксетан-3-ил)ацетамида (SC_1303) в виде грязновато-белого твердого вещества (система ТСХ: 5% MeOH в ДХМ; Rf: 0,42). [M+H]+ 457,3.
Синтез SC_1308. цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1пропил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-он
INT-995 SC_1308 мас.% раствор T3P (2,32 г, 3,65 ммоль) в EtOAc добавляли к суспензии цис-2-(8-диметиламино2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты гидрохлорида (INT-995) (600 мг, 1,46 ммоль), тиоморфолин-1,1-диоксида (237 мг, 1,76 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,27 мл, 7,30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешива ли в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали органический продукт EtOAc (3х25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 4-5% метанола в ДХМ в качестве элюента получали 250 мг (34%) цис-8-диметиламино-3-[2-(1,1диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1 -пропил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она (SC_1308) в виде твердого вещества (система ТСХ: 10% MeOH в ДХМ Rf: 0,30). [M+H]+ 491,3.
Синтез SC_1324. цис-2-(8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамид
INT-1014 SC_1324
Суспензию ТФК соли цис-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусной кислоты (500 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (40 мл) охлаждали до 0°С и последовательно добавляли DIPEA (0,78 мл, 4,48 ммоль, 4,0 экв.), аммониевую соль 1-гидрокси-Ш-бензотриазола (287 мг, 1,68 ммоль, 1,5 экв.) и EDCI (321 мг, 1,68 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия; 0,5% NH3 в 20% MeOH/ДХМ) с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)ацетамида (SC_1324) (250 мг, 0,75 ммоль, 67%) в виде грязновато-белого твердого вещества. [M+H]+ 331,2.
Синтез SC_1332. цис-2-(8-(Диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)^фенилацетамид
INT-976 SC_1332
KOtBu (1 М в ТГФ) (1,4 мл, 1,37 ммоль) добавляли к раствору цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (250 мг, 0,915 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфере аргона при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли 2-бром-№фенилацетамид (312 мг, 1,46 ммоль),
- 69 034904 ледяную баню убирали и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч. Добавляли насыщ. водн.
NH4Cl (10 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 60 мг (16%) цис-2-(8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-^фенилацетамида (SC_1332) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,32 (шс, 1H), 7,50-7,48 (д, 2H), 7,39-7,36 (м, 2H), 7,33-7,26 (м, 5H), 7,12-7,08 (т, 1H), 5,90 (шс, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,25 (с, 2H), 2,12 (м, 4H), 1,99 (с, 6H), 1,94-1,91 (м, 2H), 1,58-1,53 (м, 2H). [M+H]+ 407,2.
Синтез SC-1346. цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир
KOtBu (187 мг, 1,67 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3фторфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она (INT-1031) (400 мг, 1,1 ммоль) в сухом ТГФ (9 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при указанной температуре и затем добавляли трет-бутилбромацетат (0,246 мл, 1,67 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь гасили водой, разбавляли EtOAc и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Слои разделяли и два раза экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент 0,5 М NH3 в MeOH/ДХМ) с получением 395 мг (75%) трет-бутилового эфира цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]уксусной кислоты (SC_1346) в виде белого твердого вещества.^ ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,43-7,36 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,13 (дт, 1H), 7,09 (тд, 1H), 3,75 (д, 2H), 3,21 (с, 2H), 3,05 (д, 2H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,99 (д, 7H), 1,98-1,93 (м, 2H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,39 (д, 8H), 1,38-1,29 (м, 5H). [M+H]+ 474,3.
Синтез SC-1357. транс-1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-8фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-он
INT-1062 SC-1357
К раствору транс-2-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)уксусной кислоты трифторацетата (300 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли DIPEA (0,62 мл, 3,6 ммоль, 6,0 экв.) и HATU (296 мг, 0,78 ммоль, 1,3 экв.), затем морфолин (102 мг, 1,08 ммоль, 1,8 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ч, затем гасили водой (25 мл) и экстрагировали ДХМ (50 млх2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением транс-1-циклопропилметил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-2-она (SC-1357) (55 мг, 0,12 ммоль, 20%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,44-7,29 (м, 5H), 3,96 (с, 2H), 3,56 (шс, 4H), 3,42-3,40 (м, 4H), 3,29 (с, 2H), 2,67 (шс, 2H), 2,55-2,54 (д, 2H, J=6,36 Гц), 1,92 (с, 6H), 1,56-1,44 (м, 6H), 0,51-0,48 (м, 1H), 0,16-0,14 (м, 2H), (-0,26)-(-0,27) (м, 2H). [M+H]+ 455,1.
Синтез INT-1363. транс-2-(1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3 -ил)ацетамид
INT-1061 SC_1363
Стадия 1. трет-Бутил-транс-2-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)ацетат.
Аналогично способу, описанному для INT-1019, стадии 1, превращали транс-1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он (INT-1061) в трет-бутилтранс-2-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетатЖХМС: m/z [M+H]+ = 442,3.
Стадия 2. транс-2-(1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)ацетамид (INT -1363).
Смесь трет-бутилового эфира транс-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3
- 70 034904 диазаспиро[4.5]дец-3-ил)уксусной кислоты (250 мг, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) и 7 М NH3 в MeOH (5 мл) нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, подщелоченный водным раствором NH3; 10% MeOH в ДХМ) с получением 2-(1циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)ацетамида (77 мг, 0,2 ммоль, 35%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: m/z [М+1]+ = 385,2 (ММ расч. 384,52); 1H ЯМР при 100°С (ДМСО-66, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,40-7,29 (м, 5H), 6,76 (шс, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,612,60 (м, 4H), 2,00 (с, 6H), 1,61-,153 (м, 6H), 0,58-0,56 (м, 1H), 0,22-0,20 (м, 2H), (-0,16)-(-0,18) (м, 2H).
Для дополнительных иллюстративных соединений последняя стадия синтеза, аналогичная вышеописанным способам, представлена в следующей таблице. Синтез строительных блоков и промежуточных соединений либо описан ранее в данной заявке, либо может быть осуществлен по аналогии с описанными в данном документе способами, либо способами, известными специалистам в данной области техники. Специалистам также известно, какие строительные блоки и промежуточные соединения необходимо выбрать для синтеза каждого иллюстративного соединения.
Пример Химическое название Реагент I Реагент II по аналогии со способом [М+Н]+
SC_1001 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- мсто кс и это кс и )это кс и | это кс и | это кс и | это кс и | это кс и | эти л | а иста м ид INT993 2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан- 22-амин SC1308 721,5
SC_1002 цис-6-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] пиридин-2 -карбоновой кислоты метиловый эфир INT993 метил-6-аминопиколинат SC1308 534,3
SC_1003 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν- [(1 R)-2-гидрокси-1 -метилэтил] ацетамид INT993 (R)-2-аминопропан-1 -ол SC1308 457,3
SC_1004 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-[(1 S)-2-гидрокси-1 -метилэтил] ацетамид INT993 (8)-2-аминопропан-1-ол SC1308 457,3
SC_1005 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-метил-Х-(метилкарбамоилметил)ацетамид INT993 N-метил-2 -(мети ламино)ацетамид SC1308 484,3
SC_1006 цис-6-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] никотиновой кислоты метиловый INT993 метил-б-аминоникотинат SC1308 534,3
SC_1007 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]метиламино]-2-метилпропионамид INT993 2 -метил-2 -(метилам и н о) про п а н а м и д SC1308 498,3
SC_1008 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-М,2-диметилпропионамид INT993 2 -амино -N,2 -диметилпропанамид SC1308 498,3
SC_1009 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] метиламино] -N,2-диметилпропио намид INT993 К,2-диметил-2-(метиламино)пропанамид SC1308 512,4
SC_1010 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N- [(диметилкарбамоил)метил] -Nметилацетамид INT993 Ν,Ν-ΛΗΜετππ-2(метиламино)ацетамид SC1308 498,3
SC_1011 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-2-метилпропионамид INT993 2 -амино -2 -метилпропанамид SC 1308 484,3
SC_1012 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -метоксипиридин-2-ил)ацетамид INT993 5 -метоксипиридин-2 -амин SC1308 506,3
SC_1013 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамид INT993 6 -метоксипиридин-2 -амин SC1308 506,3
SC_1014 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(4-метоксипиридин-2-ил)ацетамид INT993 4 -мстоксипиридин-2 -амин SC1308 506,3
SC_1015 цис-6-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-М-метилпиридин-2-карбоновой кислоты амид INT999 6 -амино -Ν-метилпико линамид SC_1073 533,3
SC_1016 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-И-[(3-гидроксициклобутил)метил]ацетамид INT993 цис-3 -(амино метил)циклобутано л SC1308 483,3
SC_1017 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[(3-гидроксициклобутил)метил]ацетамид INT993 транс-3 -(аминометил)циклобутано л SC1308 483,3
SC 1018 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- INT993 1 -(амино метил)цикло пропанол SC 1308 469,3
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-[(1 -гидроксициклопропил)метил] ацетамид
SC_1019 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -морфолин-4-ил-З -оксопропил)ацетамид INT993 3 -амино-1 -морфолино пропан-1 -он SC1308 540,3
SC_1020 цис-М-(1-Цианоциклопропил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT993 1 -амино цикло пропанкарбонитрил SC1308 464,3
SC_1021 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[(3-гидроксициклопентил)метил]ацетамид INT993 3 -(амино метил)цикло пентанол SC1308 497,3
SC_1022 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N- [ [(2R) -2 гидроксициклогексил] метил] ацетамид INT993 (1К)-2-(аминометил)циклогексанол SC1308 511,4
SC_1023 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этил] ацетамид INT993 2,5,8,11 -тетраоксатридекан-13 -амин SC1308 589,4
SC_1024 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N- [(1 -гидроксициклогексил)метил] ацетамид INT993 1 -(аминометил)циклогексано л SC1308 511,4
SC_1025 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[2-[2-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этил] ацетамид INT993 2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16амин SC1308 633,4
SC_1026 цис-N-(6 -Циано пиридин-2 -ил) -2 - [ 1 -(циклобутилмети л) -8 -диметиламино -2оксо-8-фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT993 6 -ам и н о п и ко л и н о н и тр ил SC1308 501,3
SC_1027 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] никотиновой кислоты метиловый INT993 метил-2-аминоникотинат SC1308 534,3
SC_1028 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -метоксипиридин-2-ил)ацетамид INT993 3 -метоксипиридин-2-амин SC1308 506,3
SC_1029 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[2-[2-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамид INT993 2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан- 19-амин SC1308 677,4
SC_1030 цис-N-(4 -Цианопиридин-2 -ил) -2 - [ 1 -(циклобутилмети л) -8 -диметиламино -2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT993 2-аминоизоникотинонитрил SC1308 501,3
SC_1031 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-(5-метоксипиримидин-2-ил)ацетамид INT993 5 -мстоксипиримидин-2 -амин SC1308 507,3
SC_1032 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] изоникотиновой кислоты метиловый эфир INT993 метил-2-аминоизоникотинат SC1308 534,3
SC_1033 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2-метоксипиридин-4-ил)ацетамид INT993 2 -метоксипиридин-4 -амин SC1051 506,3
SC_1034 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6 -фторпиридин-3 -ил)ацетамид INT993 6-фторпиридин-3 -амин SC1051 494,3
SC 1035 цис-2-[1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 - INT993 2 -метилпиримидин-5 -амин SC 1051 491,3
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -метилпиримидин-5 -ил)ацетамид
SC_1036 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -метилпиримидин-2 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 5 -метилпиримидин-2 -амин SC1051 491,3
SC_1037 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -фторпиридин-2-ил)ацетамид ΙΝΤ993 3 -фторпиридин-2-амин SC1051 494,3
SC_1038 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -фторпиридин-4-ил)ацетамид ΙΝΤ993 3 -фторпиридин-4-амин SC1051 494,3
SC_1039 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]-К-(6-мстоксипиридин-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 6-метоксипиридин-З -амин SC1051 506,3
SC_1040 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -метилпиридин-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 2-метилпиридин-З -амин SC1051 490,3
SC_1041 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(4 -метилпиридин-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 4-метилпиридин-З -амин SC1051 490,3
SC_1042 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -метилпиридин-4 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 3 -метилпиридин-4-амин SC1051 490,3
SC_1043 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6 -метилпиридин-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 6-метилпиридин-З -амин SC1051 490,3
SC_1044 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -фторпиридин-2 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 5 -фторпиридин-2 -амин SC1051 494,3
SC_1045 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -метилпиридин-2 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 5 -метилпиридин-2 -амин SC1051 490,3
SC_1046 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(4 -метилпиридин-2 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 4 -метилпиридин-2 -амин SC1051 490,3
SC_1047 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -метилпиридин-2 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 3 -метилпиридин-2-амин SC1051 490,3
SC_1048 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(3 -метоксипиридин-4-ил)ацетамид ΙΝΤ993 3 -метоксипиридин-4-амин SC1051 506,3
SC_1049 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]-Ь1-(6-метоксипиридазин-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 6-метокси п иридази н-3 -амин SC1051 507,3
SC_1050 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -метилсу льфонилпиридин-2 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 5-(метилсульфонил)пиридин-2-амин SC1051 554,3
SC_1052 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6 -метилсу льфонилпиридин-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 6-(метилсульфонил)пиридин-3 -амин SC1051 554,3
SC_1053 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6-метоксипиразин-2-ил)ацетамид ΙΝΤ993 6 -метоксипиразин-2 -амин SC1051 507,3
SC_1054 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(4-метоксипиридин-2-ил)ацетамид ΙΝΤ993 4 -метоксипиридин-2 -амин SC1051 506,3
SC_1055 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(4-метоксипиримидин-2-ил)ацетамид ΙΝΤ993 4 -метоксипиримидин-2 -амин SC1051 507,3
SC 1056 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- ΙΝΤ993 оксазол-5 -илметанамин SC 1051 480,3
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(0 ксазо л-5 -илметил)ацетамид
SC_1057 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(оксазол-2-илметил)ацетамид ΙΝΤ993 оксазол-2-илметанамин SC1051 480,3
SC_1058 цис-1 -(Циклобутилметил)-З -[2-[(3 S,4S)-3,4-дигидроксипиперидин-1 -ил] -2оксоэтил] -8-диметиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он ΙΝΤ993 (3 S ,4 S) -пиперидин-3.4 -диол SC1051 499,3
SC_1059 цис-1 -(Циклобутилметил)-З -[2-[(3 S,4S)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] -2оксоэтил] -8-диметиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он ΙΝΤ993 (3 S,4S)-nnppo лидин-3,4-диол SC1051 485,3
SC_1060 цис-1 -(Циклобутилметил)-З -[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирро л идин-1 -ил] - 2-оксоэтил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он ΙΝΤ993 (3 S,4R)-nnppo лидин-3,4-диол SC1051 485,3
SC_1061 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-циклопропилацетамид ΙΝΤ993 циклопропанамин SC1051 439,3
SC_1062 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидро кс иэтил)-N-метилацетамид ΙΝΤ993 2-(метиламино)этанол SC1051 457,3
SC_1063 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-(3 -гидроксипиперидин-1 ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он ΙΝΤ993 пиперидин-3-о л SC1051 483,3
SC_1064 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N- [(1 -гидроксициклобутил)метил] ацетамид ΙΝΤ993 1 -(аминометил)циклобутано л SC1051 483,3
SC_1065 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν,Ν-диметилацетамид ΙΝΤ993 2 -амино -Ν,Ν-диметилацетамид SC1051 484,3
SC_1066 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1.5-а]пиразин-7-ил)этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан2-он ΙΝΤ993 5,6,7,8-тетрагидро- [ 1,2,4] триазо ло [ 1.5 -а] пиразин SC1051 506,3
SC_1067 цис-3-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν,Ν-диметилпропионамид ΙΝΤ993 3 -амино-Ь/К-диметилпропанамид SC1051 498,3
SC_1068 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамид ΙΝΤ993 2,5,8,11,14,17,20,23- октаоксапентакозан-25-амин SC1308 765,5
SC_1069 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(4-метоксипиримидин-5-ил)ацетамид ΙΝΤ993 4 -мстоксипиримидин-5 -амин SC1308 507,3
SC_1070 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(2-метоксипиримидин-5-ил)ацетамид ΙΝΤ993 2 -метоксипиримидин-5 -амин SC1308 507,3
SC_1072 цис-N-(5 -Циано пиридин-2 -ил) -2 - [ 1 -(циклобутилмети л) -8 -диметиламино -2оксо-8-фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ993 6-аминоникотинонитрил SC1308 501,3
SC_1074 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(5-метоксипиримидин-4-ил)ацетамид ΙΝΤ993 5 -мстоксипиримидин-4 -амин SC1308 507,3
SC_1075 цис-Н-(2-Цианопиримидин-5-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино- 2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ993 5-амино пиримидин-2-карбонитрил SC1308 502,3
SC_1077 цис-N-(3 -Цианопиридин-2 -ил) -2 - [ 1 -(циклобутилмети л) -8 -диметиламино -2оксо-8-фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ993 2-аминоникотинонитрил SC1308 501,3
SC 1078 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- ΙΝΤ993 2-аминоацстамид SC 1308 456,3
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид
SC_1079 цис-6-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] пиридин-3 -карбоновой кислоты амид SC_1072 SC_1076 519,3
SC_1080 цис-Н-(4-Цианопиримидин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино- 2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT993 2-аминопиримидин-4-карбонитрил SC1308 502,3
SC_1081 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-([1,3,4]тиадиазол-2-ил)ацетамид INT993 1,3,4-тиадиазол-2-амин SC1051 483,2
SC_1082 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-тиазол-2-илацетамид INT993 тиазол-2-амин SC1051 482,3
SC_1083 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -метилизоксазо л-3 -ил)ацетамид INT993 5 -метилизоксазо л-3 -амин SC1051 480,3
SC_1084 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-изоксазол-3 -илацетамид INT993 изоксазо л-3 -амин SC1051 466,3
SC_1085 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -и л)ацстам ид INT993 1 -метил- 1Н-пиразо л-3 -амин SC1051 479,3
SC_1086 цис-N-(4-Циано-5 -метилсульфанил-1 Н-пиразо л-3 -ил)-2-[ 1 (циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT993 3 -амино -5 -(метилтио) -1 Н-пиразо л-4 карбонитрил SC1051 536,3
SC_1087 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(5 -метоксипиразин-2-ил)ацетамид INT993 5 -метоксипиразин-2 -амин SC1051 507,3
SC_1088 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-(пиридазин-4 -илметил)ацетамид INT993 пиридазин-4-илмстанамин SC1051 491,3
SC_1089 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν- [(2 -гидроксифенил)метил] ацетамид INT993 2-(аминометил)фенол SC1051 505,3
SC_1090 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν- [(1 -метил-1 Н-имидазо л-4 -ил) метил] ацетамид INT993 (1 -метил-1 Н-имидазо л-4 ил)метанамин SC1051 493,3
SC_1091 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-[(4-метилпиридин-3 -ил)метил] ацетамид INT993 (4-метилпиридин-З -ил)метанамин SC1051 504,3
SC_1092 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-(пиримидин-2 -илметил)ацетамид INT993 пиримидин-2 -илметанамин SC1051 491,3
SC_1093 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-(пиридазин-3 -илметил)ацетамид INT993 пиридазин-З-илмстанамин SC1051 491,3
SC_1094 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-(пиримидин-4 -илметил)ацетамид INT993 пиримидин-4 -илметанамин SC1051 491,3
SC_1095 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-(пиразин-2 -илметил)ацетамид INT993 пиразин-2-илметанамин SC1051 491,3
SC_1096 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-(оксазол-4-илметил)ацетамид INT993 оксазол-4-илметанамин SC1051 480,3
SC 1097 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- INT993 (2-метилпиридин-З -ил)метанамин SC 1051 504,3
- 72 034904
SC_1098
SC_1099
SC_1100
SC_1101
SC_1102
SC_1103
SC_1104
SC_1105
SC_1106
SC_1107
SC_1109
SC_1112
SC_1H3
SC_1114
SC_1115
SC_1118
SC1119
SC_1120
SC_1121
SC_1122
SC_1123
SC_1124
SC_1125
SC_1126
SC_1127
SC_1130
SC_1131
SC_1132
SC_1133
SC_1134
SC_1135
SC_1137
SC_1139
SC_1140
SC_1142
SC_1143
SC_1145
SC_1146
SC_1147
SC_1148
SC_1150
SC_1151
SC_1152
SC_1154
SC_1155
SC_1156
SC_1157
SC_1158
SC_1159
SC_1160
SC_1161
SC_1162
SC_1163
SC1164 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N- [(2 -метилпиридин-3 -ил)метил] ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-[(2-метоксипиридин-3 -ил)метил]ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-[(4-метоксипиридин-3 -ил)метил]ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N- [(6 -метилпиридин-2 -ил)метил] ацетамид_____ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N- [(2 -метоксифенил)метил] ацетамид__________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(о -то лил-метил)ацетамид___________________ цис-6-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -N-метилпиридин-З -карбоновой кислоты амид_____________________________________________________ цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]пиридин-4-карбоновой кислоты амид_________________________________________________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(6-метоксипиримидин-4-ил)ацетамид________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(2-метоксипиримидин-4-ил)ацетамид________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-(4-гидроксипиримидин-5-ил)ацетамид______ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-(5-гидроксипиридин-2-ил)ацетамид_________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамид______________ цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-(1,1 -диоксо[1,4]тиазинан4-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он_________________ цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамид___________________ цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид_____________________________ цис-Н-(5-Цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетамид____________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(5 -метилсульфанилпиридин-2 -ил)ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(4-метоксипиримидин-2-ил)ацетамид________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(6-метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамид цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид__________________ цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид__________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(6-гидроксипиридин-2-ил)ацетамид__________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-[(2-метоксипиримидин-5 -ил)метил] ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-[(4-метоксипиримидин-2-ил)метил] ацетамид цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-2-метилпропионамид___________ цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -N-метилацетамид_______________ цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид________________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]ацетамид цис-Ь1-(Карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид____________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-метил-К-(метилкарбамоилметил)ацетамид цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-
1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -К-пиримидин-5-илацетамид_______________ цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(диметилкарбамоил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид__________________ цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]метиламино]-2-метилпропионамид______ цис-1 -(Циклобутилметил)-З -[2-(1,1 -диоксо [1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] 8 -метиламино -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он______________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N- [2 - [2 - [2 - [2 - [2 - [2 -(2 -_______________________________ метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамид_________ цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν,Ν-диметилацетамид___________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(5 -гидроксипиримидин-2-ил)ацетамид_______ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν-(4 -метилсульфонилпиридин-2 -ил)ацетамид цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν-метилацетамид_______________ цис-К-(Карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν-мстилацстамид__________________ цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1 -пропил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил) -Ν-метилацетамид_____________________________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[4-(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамид цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(3 -гидроксипиридин-2-ил)ацетамид_________ цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5] декан-3-ил]-N-(2-метилсульфонил-этил)ацетамид__________ цис-1 -(Циклобутилметил)-З -[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] 2-оксоэтил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он_______ цис-2-[1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид__________________ цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(диметилкарбамоил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамид___________________ цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(диметилкарбамоил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид_____________________________ цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид________________________ цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-
1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил]ацетамид____________________________________ цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-
1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид___________________________ цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид________________________ цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид_____________________________ цис-1 -(Циклобутилметил)-З -[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирро лидин-1 -ил] 2-оксоэтил]-8-метиламино-8-фенил-1.3-диазаспиро[4.5]декан-2-он_________ цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 INT 993
12-мстокси п иридин-3 -ил)метанамин (4-метокси и приди н-3 -и л)метанамин (6 -метилпиридин-2 -ил)метанамин (6-метоксипиридин-2-ил)метанамин (2-метоксифенил)метанамин
метиламин
-амино -N-метилникотинамид
-мстоксипиримидин-4 -амин
6-аминопиридин-З -ол
4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1 диоксид тиоморфолин-1,1 -диоксид пиримидин-4 -амин
4-аминопиримидин-5-карбонитрил
5-(метилтио)пиридин-2-амин
-мстоксипиримидин-2-амин б-(метилтио)пиридин-2-амин
2-аминоэтанол
2-аминоацетамид
2-аминоэтанол б-аминопиридин-2-ол (2-метоксипиримидин-5ил)метанамин_________ (4-метоксипиримидин-2ил)метанамин
-амино -2 -метилпропанамид метоксиэтокси)этокси)этанамин
2-(метиламино)ацетамид
N-метил-2 -(мети ламино)ацетамид пиримидин-5 -амин амино -N-метилацетамид (метиламино)ацетамид
2-аминоацетамид
2-аминопиридин-3 -ол
2-(метилсульфонил)этанамин (3 S.4R)-nnppo лидин-3,4-диол пиримидин-4 -амин
N -(2-амино-2-оксоэтил)-2бромацетамид
2-бром-М-метилацетамид
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид
SC_1165 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамид ΙΝΤ998 пиримидин-4 -амин SC1308 491,3
SC_1166 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]ацетил] амино] ацетамид ΙΝΤ998 2-аминоэцсттмид SC1308 470,3
SC_1167 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -метилциклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид ΙΝΤ998 2-аминоэтанол SC1308 457,3
SC_1168 цис-2-[[2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д и а зас п про [4.5 ] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид ΙΝΤ983 N-(2-амино-2-оксоэтил)-2бромацетамид SC1149 442,3
SC_1169 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид ΙΝΤ986 2-бром-К-мстилацстамид SC1149 427,3
SC_1171 цис-2-[[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил) -а цсти л | ам и но | а иста м и д ΙΝΤ995 2-аминоацстамид SC1308 430,3
SC_1172 цис-2-[[2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8- фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид ΙΝΤ994 2-аминоацстамид SC1308 472,3
SC_1173 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Х-(2-гидроксиэтил)ацетамид ΙΝΤ994 2-аминоэтанол SC1308 459,3
SC_1174 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамид ΙΝΤ994 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1 - диоксид SC1308 547,3
SC_1175 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид ΙΝΤ983 2-бром-К-мстилацстамид SC1149 399,3
SC_1176 цис-2-[1 -[(1 -Цианоциклобутил)метил] -8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид ΙΝΤ951 2-бром-К-мстидацстамид SC1149 438,3
SC_1177 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид ΙΝΤ998 2-аминоэтанол SC1308 457,3
SC_1178 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазасп иро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид ΙΝΤ998 2-аминоацстамид SC1308 470,3
SC_1179 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3 -ил]ацетил]амино]-Ь(,2-диметилпропионамид SC 1008 SC_13O3 484,3
SC_1180 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -гидроксиэтил)ацетамид ΙΝΤ990 2-аминоэтанол SC1308 447,3
SC_1181 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]-М-метил-М-(метилкарбамоилметил)ацетамид ΙΝΤ990 N-метил-2 -(мети ламино)ацетамид SC1308 488,3
SC_1182 цис-8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-3 -[2-оксо-2-(3 -оксопиперазин-1 ил)этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он ΙΝΤ990 пиперазин-2-он SC1308 486,3
SC_1183 цис-Ь(-(Карбамоилметил)-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо- 8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид ΙΝΤ990 2-(метиламино)ацетамид SC1308 474,3
SC_1184 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]-И-[(3-гидроксициклобутил)метил]ацетамид ΙΝΤ990 цис-3 -(амино метил)циклобутано л SC_1073 487,3
SC 1185 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3 - ΙΝΤ990 транс-3 -(аминометил)циклобутано л SC 1073 487,3
диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N- [(3 -гидроксициклобутил)метил] ацетамид
SC_1186 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Х-[(3-гидроксициклопентил)метил]ацетамид ΙΝΤ990 3 -(амино метил)цикло пентанол SC_1073 501,3
SC_1187 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиридазин-4 -илацетамид ΙΝΤ990 пиридазин-4 -амин SC1308 481,3
SC_1188 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамид ΙΝΤ990 6 -метоксипиридин-2 -амин SC1308 510,3
SC_1189 цис-Ь(-(2-Цианоэтил)-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ990 3 -амино пропаннитрил SC1308 456,3
SC_1190 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-5 -илацетамид ΙΝΤ990 пиримидин-5 -амин SC1308 481,3
SC_1191 цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3 - диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамид ΙΝΤ990 пиримидин-4 -амин SC1308 481,3
SC_1192 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамид ΙΝΤ999 6 -метоксипиридин-2 -амин SC_1073 520,3
SC_1193 цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиридин-З -илацетамид ΙΝΤ995 пиридин-3-амин SC1308 492,3
SC_1195 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ999 NH4C1 SC_1073 399,3
SC_1196 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамид ΙΝΤ999 пиримидин-4 -амин SC_1073 477,3
SC_1197 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2 -метоксиэтил)ацетамид ΙΝΤ999 2-метоксиэтанамин SC_1073 457,3
SC_1198 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-(2-гидроксиэти г)ацстами а, ΙΝΤ999 2-аминоэтанол SC_1073 443,3
SC_1199 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- метоксиэтокси)этокси] этокси] этокси] этокси] этокси] этил] ацетамид ΙΝΤ993 2,5,8,11,14,17,20-гептаоксадокозан- 22-амин SC1308 721,5
SC_1201 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1.3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид SC 1229 SC_13O3 399,3
SC_1203 цис-(28)-1-[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]пирролидин-2-карбоновой кислоты амид ΙΝΤ993 (S)-nnppo лидин-2-карбоксамид SC1308 496,3
SC_1204 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν,Ν-диметилацетамид ΙΝΤ993 2 -амино -Ν,Ν-диметилацетамид SC1308 484,3
SC_1205 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]-К-(оксстан-3 -ил)ацетамид ΙΝΤ993 оксетан-3-амин SC1308 455,3
SC_1206 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамид ΙΝΤ993 2-аминоацстамид SC1308 456,3
SC_1207 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-оксо-2-(3 -оксопиперазин- 1 -ил)этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он ΙΝΤ999 пиперазин-2-он SC_1073 482,3
SC_1208 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4 -ил)ацетамид ΙΝΤ999 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1 - диоксид SC_1073 531,3
SC_1209 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2(гидроксиметил)морфолин-4-ил] -2-оксоэтил] -8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-2 -он ΙΝΤ999 морфолин-2-илметанол SC_1073 499,3
SC_1210 цис-N-(Карбамо илметил)-2 - [ 1 -(цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо - 8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-метилацетамид ΙΝΤ993 2-(метиламино)ацетамид SC1308 470,3
SC_1211 цис-N-(Циано -метил) -2 - [ 1 -(цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ993 2 -аминоацето нитрил SC1308 438,3
SC_1212 цис-Ь(-(2-Ацетиламино-этил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ993 К-(2-аминоэтид)ацстамид SC1308 484,3
SC_1213 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-(2-метилсульфонил-этил)ацетамид ΙΝΤ999 2-(метилсульфонил)этанамин SC_1073 505,3
SC_1214 цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -[2-(1,1 -диоксо[1,4]тиазинан- 4-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он ΙΝΤ999 тиоморфолин-1,1 -диоксид SC_1073 517,3
SC_1215 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν- [(1,1 -дио ксотиан-4 -ил)метил] ацетамид ΙΝΤ999 4-(аминометил)тетрагидро-2Н- тиопиран-1,1 -диоксид SC_1073 545,3
SC_1216 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-(4метилсульфонилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он ΙΝΤ999 1 -(метилсульфонил)пиперазин SC_1073 546,3
SC_1217 цис-N-(2-Цианоэтил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид ΙΝΤ993 3 -амино пропаннитрил SC1308 452,3
SC_1218 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-(2 -гидрокси-2 -метилпропил)ацетамид ΙΝΤ993 1 -амино-2-метилпропан-2-ол SC1308 471,3
SC_1219 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)ацетамид ΙΝΤ993 2-амино-1-морфолиноэтанон SC1308 526,3
SC_1220 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν- [2 -(2 -гидрокси-этокси)этил] ацетамид ΙΝΤ993 2-(2-аминоэтокси)этанол SC1308 487,3
SC_1222 цис-2-[[2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетил] амино] -Ν-метилацетамид ΙΝΤ993 2 -амино -Ν-метилацетамид SC1308 470,3
SC_1223 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-[2-(метансульфонамидо)этил]ацетамид ΙΝΤ993 1\-(2-аминоэтил)мстансульфонамид SC1308 520,3
SC_1224 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-[(1 -гидроксициклопентил)метил] ацетамид ΙΝΤ993 1 -(амино метил)цикло пентанол SC1308 497,3
SC_1225 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-[(4-гидроксициклогексил)метил ]ацетамид ΙΝΤ993 4-(аминометил)циклогексанол SC1308 511,4
SC_1226 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ь(-[2-(2-метоксиэтокси)этил]ацетамид ΙΝΤ993 2-(2-метоксиэтокси)этанамин SC1308 501,3
SC_1227 цис-2 - [ 1 -(Цикло бутилметил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν- [2 -(диметиламино)этил] ацетамид ΙΝΤ993 N1,N1-flHMeTHH3TaH-l,2-диамин SC1308 470,3
- 74 034904
SC_1228 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-[метил-(2-метилпропил)амино]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид INT 953 2-бром-К-мсти.тацстамид SC1149 455,3
SC_1229 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамид INT 999 метиламин SC_1073 413,3
SC_1230 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиримидин-4 -илацетамид INT 993 пиримидин-4 -амин SC1051 477,3
SC_1231 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(6 -метилпиридин-2-ил)ацетамид INT 993 6-метилпиридин-2-амин SC1051 490,3
SC_1232 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-К-пиридазин-3-илацетамид INT 993 пиридазин-3-амин SC1051 477,3
SC_1233 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазасииро [4.5]декан-3-ил]-К-пиримидин-5-илацетамид INT 993 пиримидин-5 -амин SC1051 477,3
SC_1234 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазасииро[4.5]декан-3-ил]-К-пиридазин-4-илацетамид INT 993 ииридазии-4 -амин SC1051 477,3
SC1235 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-К-(6-метоксипиримидин-4-ил)ацетамид INT 993 6 -метоксиииримидин-4 -амин SC 1051 507,3
SC_1236 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-К-(2-метилпиридин-4-ил)ацетамид INT 993 2-метилииридин-4-амин SC1051 490,3
SC_1300 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Ν-ιιиридин-4-илацетамид INT 994 пиридин-4 -амин SC 1308 492,3
SC_1301 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил]-N-( 0 ксстан-3 -ил)ацетамид INT 994 оксетан-3 -амин SC 1308 471,3
SC1302 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро|4.51 декан-3 -ил|-К-|2-мстоксиэтил)ацстамид INT 994 2 -метоксиэтанамин SC 1308 473,3
SC1304 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-(2-мстоксиэтил)ацстамид SC 1301 ... SCJ3O3 459,3
SC1305 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро|4.5|декан-3-ил|^-(4-метоксипиридин-2-ил)ацетамид SC 1302 ... SC_1308 510,3
SC_1306 цис-2-[8-Диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро[4.5]декан-3-ил]4Х-(пиримидин-4-илметил)ацетамид INT 990 пиримидин-4 -илметанамин SC_1073 495,3
SC_1309 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан- 3 -ил] -N-пиридин-2-илацетамид SC 1159 ... SC1128 492,3
SC_1310 цис-2-[1-[(1-Цианоциклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT 989 NII4C1 SC_13O8 424,3
SC_1311 цис-2-[[2-[1-[( 1-Цианоциклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацстил]амино]ацстамид INT 989 2-аминоацетамид SC_1308 481,3
SC_1312 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3 -диазаспиро 14.51 декан- 3 -ил | -N -метилацетамид SC 1160 ... SC-1303 415,3
SC_1313 цис-3-[2-(1,1-Диоксо [1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-метиламино-8фенил-1 -пропил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он SC 1308 ... SC-1303 477,2
SC_1317 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-пиридин-2 -илацетамид INT 993 пиридин-2-амин SC-1051 476,3
SC_1318 цис-8-Димстиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1.3-диазасииро[4.5] декан-2-он INT 994 морфолин SC-1136 485,3
SC_1319 цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацс1амид SC 1159 SC-1303 401,2
SC1320 цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-2- оксоэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он INT 993 морфолин SC-1308 469,3
SC1321 цис-2-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(4-метилсульфанилпиридин-2 -ил)ацетамид INT 993 4-(метилтио)пиридин-2-амин SC-1073 522,3
Пример Химическое название Решент I Решент II по аналогии со способом данные НЯМР (M+H)+
SC_132 2 цис-3 -(2-(1,1 -Диоксо [ 1,4]тиазинан-4 - ил)-2-оксоэтил]-8-мстиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-он INT-1014 тиоморфолин- 1Л-диоксид SC 1308 (для стадии 1), SCJ3O3 (для стадии 2) ‘11 ЯМР (ДМСО-<16, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,40 (д, 211, J = 7,2 Гц), 7,31 (т, 2Н, I = 7,44 Гц), 7,18 (т, Ш, J = 6,78 Гц), 6,61 (шс, Ш), 3,98 (с, 2Н). 3.82 (шс, 4Н), 3,21 (шс. 4Н), 3,09 (с, 2Н). 1.95 (т, 2Н, I = 11,74 Гц), 1.85 (шс, 5Н), 1,65 (шс, 2Н), 1,48 (шс, 2Н) 435,3
SC_132 3 цис-2-(8-мстиламино-2-оксо-8-фснил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-^-пл)ацстамид SC1324 SC1303 ‘Н ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,41 (д, 2Н, I = 7,60 Гц). 7,30 (т. 2Н, J = 7,60 Гц), 7.23 (с, Ш), 7,18 (т, Ш, J = 7,08 Гц), 6,95 (с, Ш). 6,58 (с, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 1.96-1.80 (м, 7Н), 1.69- 1,66 (м, 2Н), 1.47 (д. 2Н, J = 11.76 Гц). 317,2
SC132 4 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4.5] декан-3 ил)ацетамид INT-1014 описанный способ 331,2
SC_132 цис-3 -(2-(1,1 -Диоксо [ 1,4]тиазинан-4 ил)-2-оксоэтил]-8-этиламино-8-фснил1.3 -диазаспиро (4.5 J декан-2 -он INT-1015 тиоморфолин- 1.1-диоксид SC_1308 (для стадии 1), SCJ3O3 (для стадии 2) II ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,42 (д, 2Н, J = 7,2 Гц), 7,29 (т, 2Н. J = 7,2 Гц), 7,17 (т. Ш). 6,61 (с, Ш), 5,75 (с. Ш), 3,98 (с, 2Н). 3,82 (с, 4Н), 3,21 (с, 4Н), 3,09 (с, 2Н), 2.07-1.93 (м, 4Н), 1,87- 1,83 (м. 2Н), 1,69-1,66 (м, 2Н). 1,48-1,45 (м, 2Н). 0,92 (т, ЗН, J = 6,8 Гц). 449,4
SC_132 6 транс-3-(2-( 1,1-Диоксо (1,4]тиазинан-4ил)-2-оксоэтил]-8-этиламино-8-фенил1,3 -диазаспиро [4.5] дскан-2-он INT-1017 тиоморфолин- 1Л-ДИОКСИД SC 1308 (для стадии 1), SCJ3O3 (для стадии 2) ΤΙ ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,50 (д, 211, J = 7,4 Гц), 7,30 (т, 2Н, I = 7,2 Гц), 7.18-7.15 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,84 (шс, 4Н), 3,24 (с. 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3.11 (с, 2Н), 2,07-1,44(м, ПН), 0,91 (т. ЗН, 1 = 6,6 Гц). 449,2
SC.132 7 цис-2 -[ 1 -(Циклобутилметил) -8метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро (4.5 ] декан-3 -ил] -Nметилацетамид INT-998 метиламин (стадия 1) SC_1308 (для стадии 1), SCJ3O3 (для стадии 2) *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,71-7,70 (м, Ш), 7,43 (д, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7.18 (т, Ш), 3,64 (с. 2Н). 3,21 (с, 2Н), 3.08 (д. 2Н). 2,57-2,54 (м. 4Н). 2,25 (м, III), 2,11-2,06 (м, 211), 1,97-1,82 (м, 711), 1,80-1,67 (м. 411), 1,59 (м, 2Н), 1,36-1,35 (м, 2Н). 399,3
SC132 8 цис-2-(8-эти.тамино-2-оксо-8-феиил-1,3диазаспиро (4.5 ] декан-3 -ил)ацетамид INT-1015 SC1324 Ή ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц). δ (м.д.) = 7,43 (д, 2Н. J= 7,6 Гц), 7,29 (т, 211,1 = 7,2 Гц), 7,22 (с, III), 7,17 (т, III, J= 6,8 Гц), 6,95 (с, III), 6,58 (с, 1Н), 3,58 (с. 2Н), 3,20 (с, 2Н), 331,1
2,07-2,05 (м. 211), 1,93 (т, 211, J= 11,2), 1,85-1,82 (м, 211), 1,69-1,67 (м, 2Н,), 1,48-1,45 (м, 2Н), 0.92 (т, ЗН, J = 6,8 Гц).
SC132 9 транс-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фснил- 1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)ацетамид INT-1017 SC1324 ‘Н ЯМР (ДМСО-аб. 400 МГц), δ (м.д.) = 7,49 (д. 2Н, I = 7,56 Гц), 7,29 (т, 2Н, J = 7,66 Гц), 7,24 (с, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,24 Гц), 7,11 (шс, Ш), 6,98 (шс. Ш), 3,59 (с. 2Н), 3,17 (с. 2Н). 2,09-1.95 (м. 4Н). 331,2
SC_133 0 цис-2 -(8-Диметиламино-2-оксо-8фе нил-1,3-диазаспиро [4.5] декан-3-ил)N-(2 -гидроксиэтил) -N-метилацетамид INT-1014 2- (метиламино)эта SC_1308 ‘Н ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц при 100 °C), δ (м.д.) = 7,34-7,23 (м, 5Н), 6,41 (с, Ш), 4,4 (шс, Ш), 3,89 (с, 2Н), 3,53-3,52 (м, 2Н), 3,34 (т. 2Н, J = 5,56 Гц), 3,13 (с, 2Н), 2,89 (с, 2Н), 2,31-2,27 (м. 2Н), 2,01 (с. 6Н), 1,89-1,78 (м, 4Н), 1,46-1,41 (м, 2Н). 389,2
SC-133 1 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-2,4- INT-1020 1 Л-тиазинан-1 Л- диоксид SC1308 ‘Н ЯМР (600 МГц. ДМСО) о 7,35 (кд, 4Н). 7,26 (тг, Ш), 4,40 (с, 2Н), 3,89 (дт, 4Н), 3,26 (т, 2Н), 3,11 (д, 2Н), 2,64 - 2,58 (м, 2Н). 2,45 (тд, 2Н), 2,14 (тг, 2Н). 2,03 (тд, 2Н), 1,98 (с, 6Н), 1,97 - 1,88 (м, 2Н), 1,70 - 1,63 (м, Ш), 1,58 - 1,47 (м, ЗН). 547,3
SC_133 2 цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8фе нил-1,3-диазаспиро [4.5] декан-3-ил)N-фснилацстамид INT-976 описанный способ 'Н ЯМР (CDC13): δ 8,32 (шс, 1Н), 7.50-7,48 (д, 2Н), 7.39-7,36 (м. 2Н), 7,33-7,26 (и, 5Н), 7.12-7,08 (т, 1Н). 5,90 (шс. 1Н), 3,90 (с. 2Н), 3,25 (с, 2Н), 2,12 (м, 4Н), 1,99 (с, 6Н), 1,94-1,91 (м, 2Н), 1,58-1,5.3 (м, 2Н). 407,2
SC_133 3 цис -N-(Карбамоилмети л) -2 - [ 1 (циклопропилмстил)-8-димстиламино2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -Nмстилацстамид 1NT-991 2-метиламино- ацетамид.НС1 SC_1308 ‘Н ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц при 100 °C), δ (м.д.) = 7,34-7,23 (м, 5Н), 6,85 (шс, 2Н). 3,94 (с, 2Н). 3,88 (с, 2Н). 3,26 (с, 2Н), 3,00-2,99 (м, 2Н), 2.95 (с, ЗН), 2.61 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 2,22 (т, 2Н, J=12 Гц), 2,06 (с. 6Н), 1,47-1,38 (м, 4Н). 0,98 (м. 1Н), 0,48 (д, 2Н, J= 7.6 Гц). 0,28 (д, 2Н, 4,8 Гц). 388,3
SC_133 4 цис-2-(8-Дпметиламино-2,4-диоксо-8- фс нил-1,3-диазаспиро [4.5]дскан-3-ил)N-фенилацетамид INT-1018 2-6poM-Nфенилацетамид SC_1332 ‘Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 10,19 (с, Ш), 8,80 (шс. Ш ), 7,52-7,520 (д, 2Н), 7,42-7,34 (м, 4Н), 7.31-7,27 (м. ЗН), 7,06-7,02 (т, Ш), 4,11 (с, 211). 2,49-2,45 (м, 211), 2,03-1.93 (м, 811), 1,71-1,68 (м, 211), 1,60-1,54 (м, 2Н). 421,2
SC_133 5 цис-2-[1 -(Циклобутилмети.т)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -нл] ацетамид 1NT-998 NH4C1 SC_1308 Ή ЯМР (ДМСО-аб): 57,36-7,22 (м, 6Н), 6,93 (шс, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,04 (д. 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2.54-2,52 (м, 1Н), 2,07- 1,93 (м, ЮН), 1.81-1,67 (м. 4Н), 1,39-1,29 (м, 4Н). 399,3
SC_133 6 цис-2-[8-Диметиламино-1-[(1гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8фе нил-1,3 -диазаспиро[4.5]декан-3-ил] N-[2-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси | этокси |этил | ацет амид ΓΝΤ-1019 2.5,8,11тетраоксатридекан-13-амин SC_1308 *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,28-7,26 (м, ЗН), 6.67 (т, Ш), 6,31 (шс, Ш), 3,83 (с, 2Н), 3,65-3,59 (м. ЮН), 3,55-3,52 (м, 4Н). 3,46-3,42 (м, 2Н). 3,37 (с, 5Н). 3,29 (с, 2Н). 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,202,06 (м, 12Н), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,59-1,56 (м, 2Н), 1,48-1,37 (м, ЗН). 605,3
SC.133 7 цис-3 - [2 -(1,1 - Диоксо [1,4] тиазинан-4ил)-2-оксоэтил]-!-[(1гидроксициклобу тил)метил] -8 метиламино-8-фенил-1.3диазаспиро [4.5] декан-2,4-дион SC_1331 SC_13O3 Τι ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (д, 2П), 7,33 (т, 211). 7,21 (т, III), 4,42 (с, 2Н), 3,90 (дт. 4Н), 3,49 (с, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,47 (дд. 2Н). 2.35 - 2,25 (м, 2Н). 2,15 - 2,08 (м, 2Н). 1.98 - 1,89 (м, 6Н). 1.84 (д, 2Н), 1,71 - 1,63 (м, Ш), 1,58 - 1,48 (м, ЗН). 533,3
- 75 034904
SC_133 8 цис-2 -(8 -Диметиламино -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)N-[2-[2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацет амид INT-976 2-6poM-N- (2,5,8,11тстраоксатри- ил)ацетамид SC1332 'н ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,78 (т, Ш), 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,89 (шс. 1Н), 3,60 (с, 2Н). 3.49-3.47 (м, ЮН). 3.43-3.37 (м, 4Н), 3,22-3,17 (м, 5Н), 3,08 (с, 2Н), 2.30 (шм. 2Н), 1,92-1.74 (м, ЮН). 1,38 (шм. 2Н). 521,3
SC_133 цис-Ы-(Карбамоилметил)-Ы-метил-2-(8метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил (ацетамид INT-1034 2-мстиламиноацетамид.НС! SC_1308 *Н ЯМР (Д\1С0-с16. 400 МГц при 100 °C), о (м.д.) = 7,43 (д, 2Н. J = 7,52 Гц), 7,31 (т, 2Н, J = 7,44 Гц), 7,18 (т, 1Н, I = 7,20 Гц), 6.8 (шс, 2Н), 3,88 (с. 4Н), 3,25 (с, 2Н), 2,95 (ЗН, сливается с ДМСО, водой), 1,97-1,85 (м, 7Н), 1,77-1,50 (м, 4Н). 388,3
SC134 0 цис -N-(Карбамоилмети л) -2 -(8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил)-Ь1мстилацстамид 1NT-1014 2-метиламиноацетамид.НС! SC_1308 Ή ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц при 100 °C), о (м.д.) = 7,33-7,23 (м. 511), 6,84 (шс, 211), 6,45 (с, III), 3,87 (с, 411), 3,13 (с, 211). 2,95 (ЗН, сливается с ДМСО. водой), 2,32-2,27 (м. 2Н). 2,01 (с, 6Н), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,46-1,41 (м. 2Н). 402,1
SC134 1 цис -N-(Карбамоилмети л) -2 - [8диметиламино-1-(оксетан-3-илметил)-2оксо -8-фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан3 -ил] -N-метилацетамид 1NT-1O35 2-метиламиноацетамид.НС! SC_1308 ‘Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц при 100 °C), о (м.д.) = 7,33-7,24 (м. 5Н), 6,8 (шс, 2Н). 4,63 (т, 2Н. 1= 5,6 Гц), 4,39 (с, 2Н), 3,93-3,87 (м, 4Н), 3,36 (д, 2Н. J= 6,8 Гц), 3,24 (м. ЗН), 2,95 (с, ЗН), 2,66-2,60 (м, 211), 2,06-2,03 (м, 811), 1,44-1,37 (м, 411). 472,3
SC_134 2 цис-\-(2-гидрокснэтил|-К-мстил-2-(8метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] дскан-3 -ил (ацетамид INT-1034 2-(метиламино) этанол SC_1308 Ή ЯМР (ДМСО-аб. 400 МГц при 100 °C), δ (м.д.) = 7,41 (д, 2Н, 1 = 7,48 Гц), 7,31 (т. 2Н, I = 7.60 Гц), 7,18 (т, Ш), J = 7.18 Гц), 6,24 (с, Ш), 4,58-4,36 (м, Ш), 3,92 (шс, 2Н), 3,52 (шс. 2Н). 3.34 (т, 2Н. J = 5,72 Гц), 3,24 (с, 2Н), 2,96-2,84 (м, ЗН), 1,97-1,84 (м, 7Н), 1,74-1,49 (м. 4Н). 375,0
SC_134 3 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамид INT-991 хлорид аммония SC_1308 Ή ЯМР (ДМСО d6): δ 7,34-7,25 (м, 6Н), 6,96 (с. 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,22 (м. 2Н), 2,93 (д, 2Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,16 (т. 2Н). 1,97 (с, 6Н), 1,43-1,31 (м, 411), 0,93 (м, III), 0,46-0,45 (м, 211), 0,26 (м. 211). 385,3
SC_134 4 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2гидроксиэтил)ацетамид INT-991 2-аминоэтанол SC_1308 'Н ЯМР (ДМСО d6): δ 7,77-7,75 (м, Ш), 7,36-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 4,65-4,63 (м. 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 3,21 (с. 2Н), 3,12-3,09 (м, 2Н), 2,94-2,93 (м. 2Н), 2,67-2,64 (м. 2Н). 2,19-2,14 (т, 211). 1,97 (с, 611), 1,42-1,31 (м, 411), 0,93-0,92 (с. III), 0,48-0,44 (м, 2Н). 0,27-0,25 (м, 2Н). 429,3
SC134 5 цис-2 - [ 1 -(Циклобутилметил) -8 диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3-ил] -N-(2гидроксиэтил)-М-метилацетамид INT-1032 2-(метиламино) этанол SC_1308 ‘Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,39 (тд, 1Н), 7.16 (да, 1Н), 7,13 (дт, 2Н), 7.08 (тд, Ш), 3,99 (с, Ш). 3,91 (с, Ш), 3,52 (к, Ш). 3,45 (д, Ш), 3,40 - 3,36 (м. ОН). 3,34 - 3,28 (м, 2Н), 3,19 (д, 2Н), 3,05 (да. 2Н), 2,96 (с, 2Н). 2,80 (с, 2Н), 2,66 - 2,60 (м, ЗН). 2,07 - 1,93 (м, ЗН), 1,99 (с, 7Н), 1,85 - 1,74 (м, 2Н), 1.75 - 1,65 (м, ЗН), 1,40 - 1,28 (м, 5Н). 475,3
SC_134 цис-2 - [ 1 -(Циклобутилметил) -8диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-3 -ил]у ксу сной кислоты трет-бутиловый эфир INT-1031 трет-бутилбромацетат описанный способ *Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,43 - 7,36 (м, 1Н), 7.17 (д. Ш), 7,13 (дт, Ш), 7,09 (тд. Ш). 3,75 (д, 2Н), 3,21 (с. 2Н). 3,05 (д, 2Н), 2,67 - 2,61 (м. 2Н), 2.08 - 2,00 (м. 2Н), 1,99 (д, 7Н), 1,98 - 1,93 (м. 2Н), 1,83 - 1,75 (м, 2Н), 1,75 - 1,65 (м. 2Н). 1,39 (д, 8Н), 1,38 - 1.29 (м, 5Н). 474,3
SC 134 цис-2-[1 -(Циклопропилмсти.т)-8- INT-991 2-(мстиламино) SC 1308 *Н ЯМР (ДМСО): 6 7.36-7.32 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 4,83-4,63 (м, 444,3
7 диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2гидроксиэтил) -N-метилацетамид этанол III), 3,99-3,91 (м. 211), 3,50-3,44 (м, 211), 3,32-3,28 (м, 211), 3,22-3,20 (м. 2Н). 2,95-2,92 (м, ЗН). 2.79 (с, 2Н), 2,67-2,65 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м. 2Н). 1,97(с, 6Н), 1,42-1,30 (м, 4Н), 0,93-0,90 (с. Ш). 0,47-0,43 (м. 2Н), 0,27-0,25 (м, 2Н).
SC_134 8 цис-2-[1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2метилсульфонил-этил)ацетамид INT-991 2-(метилсульфонил)этанамин SC 1308 Ή ЯМР (ДМСО): δ 8,05-8,02 (м. 1Н), 7,37-7,32 (м. 4Н). 7.26-7,22 (м. Ш), 3,67 (с, 2Н), 3,49-3,44 (м. 2Н), 3,25-3,21 (м, 4Н). 2,98-2,93 (м, 5Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н). 1,45-1,31 (м, 4Н). 0,95-0,91 (с, Ш), 0,48-0,44 (м, 2Н), 0,28-0,24 (м, 2Н). 491,3
SC_134 цис -N-(Карбамо ил метил)-2 -[1(циклобутилметил) -8 -диметиламино -8 (3-фторфенид)-2-оксо-1,3диазаспиро [4.5] дскан-3 -ил] -N метилацетамид INT-1032 2-метиламиноацетамида гидрохлорид SC1308 III ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,39 (тд, III), 7,31 (с. III), 7,19 - 7,05 (м. ЗН), 6,99 (с, Ш), 4,00 - 3,78 (м. 4Н), 3,18 (д, 2Н), 3,07 - 3,02 (м, 2Н), 2.94 (с, 2Н), 2,76 (с. Ш). 2,66 - 2,59 (м, 2Н), 2,06 - 1,93 (м, 9Н), 1,84 - 1,73 (м, 2Н), 1,70 (дт, 2Н), 1,43 - 1,28 (м, 4Н) (смесь амидных ротамеров) 488,3
SC_135 0 цис-1 -[2-[8-Диметиламино-1 -[(1 гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил]ацетил]пиперидин-4-карбоновой кислоты амид INT-1019 пиперидин-4карбоксамид SC1308 1Н ЯМР (ДМСО d6): δ 7,37-7,25 (м, 6Н), 6,77 (с. 1Н). 6,02 (с, 1Н), 4.26-4.23 (м, 1Н), 4,02-3.91 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 3,00-2,93 (т, Ш), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,60-2,58 (м. 2Н), 2,32-2,27 (м, 2Н), 2,06-2,03 (м, 4Н), 1,91-1,83 (м, 8Н), 1,67-1,61 (м, 2Н), 1,49-1.40 (м, 2Н), 1,36-1,30 (м, 4Н). 526,4
SC_135 1 цис-8-Димстиламипо-1-|(1гидроксициклобутил)мстил] -3 -[2-(4метилсульфонилпиперидин-1 -ил)-2оксоэтил] -8-фенил-1,3 диазаспиро [4.5 ] декан-2 -он INT-1019 4-(метилсульфонил)пиперидин SC1308 1Н ЯМР (ДМСО d6)· δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 6.00 (с, 1Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,08-3,91 (м. ЗН). 3,17 (с, ЗН), 3,10-2,99 (м, 2Н), 2,92 (с. ЗН), 2.73-2,65 (м, ЗН), 2,06-1.83 (м, 15Н), 1,64-1.46 (м, 4Н), 1.40-1.30 (м, 4Н). 561,3
SC135 2 цис-2-[1 -(Циклобутилметил)-8димстиламино-8-( 3 -фторфснил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2гидроксиэтил)ацетамид INT-1032 2-аминоэтанол SC 1308 Ш ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7.73 (т, Ш), 7,39 (тд. 1Н), 7,19 - 7,05 (м, ЗН), 4,66 (т, 1Н). 3,67 (с, 2Н), 3,43 - 3,35 (м, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,11 (к, 2Н), 3,05 (д, 2Н), 2,65 - 2,58 (м, 2Н). 2,55 - 2,45 (м, 1Н), 2,07 - 1,93 (м, ЮН), 1,84 - 1,73 (м, 2Н), 1.74 - 1,64 (м. 2Н), 1,41 - 1,29 (м, 4Н), 461,3
SC_135 3 транс-2-[1-(Диклобутилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1.3диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] -N-(2гидроксиэтил)ацетамид INT-1067 2-аминоэтанол SC_1357 Ш ЯМР при 100 °C (ДМСОЦб. 400 МГц), δ (м.д.) = 7,44-7,38 (м. 5Н), 7,29 (т, 1Н, J = 6,48 Гц), 4,29 (шс. 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,48-3,44 (м. 211). 3,28 (с, 211), 3,21-3,17 (м, 211), 2,69-2,67(м, 211), 2,58-2,55 (д, 2Н. J = 11,6 Гц), 2,19-2,12 (м, 1Н), 1,98 (с, 6Н), 1,82-1.74 (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 4Н), 1,58-1,46 (м, 6Н). 443,1
SC_135 4 транс-Ы-(Карбамоилмстил>-2-[1(циклобутилметил) -8 -диметиламино -2 оксо-8-фенил-1.3-диазаспиро[4.5]декан3 -ил] -N-метилацетамид INT-1067 2-метиламиноацетамида гидрохлорид SC1357 1Н ЯМР при 100 °C (7IMCO-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,40-7,28 (м, 5Н), 6.87 (шс, 2Н), 3,94-3,90 (м. 4Н), 3,29 (с, 2Н), 3.68-3.66 (м, 2Н), 2,58-2,55 (м, 2Н), 2,15-2,13 (м, 1Н). 1,98 (с, 6Н), 1,77 (шс, 2Н), 1,641,61 (м, 4Н). 1,4б-1,27(м, 6Н). 470,4
SC135 5 цис-8-Диметиламино-1-[( 1гидроксициклобутил)мстил1 -3 -[2-(4гидрокси-4 -метилпиперидин-1 -ил)-2 оксоэтил]-8-фенил-1,3 - INT-1019 4 -мстилпипсри- дин-4-ол SC1308 1Н ЯМР (ДМСО d6): δ 7,36-7,32 (м. 4Н). 7.26-7.23 (м. Ш). 6,02 (с, 1Н), 4,37 (с, Ш), 3,96-3,95 (м. 2Н), 3,90-3,80 (м, Ш). 3,50-3,40 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,10 (с. 2Н), 3,00-2,93 (м, 1Н). 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,09-2,04 (м, 4Н), 1,97 (с. 6Н). 1,90-1,86 (м. 2Н). 1.64-1,61 (м, Ш). 513,4
диазаспиро [4.5] декан-2 -он 1,48-1,40 (м. 511). 1,37-1,30 (м, 411), 1,22 (м, 211), 1,11 (с, ЗН).
SC_135 6 цис-2 -[ 1 -(Циклобутилметил) -8диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3-ил] -N-(2гидроксиэтил)ацетамид INT-1058 2-аминоэтанол SC_1308 Ш ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7.72 (т, Ш), 7,40 - 7.33 (м, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 4,81 (тда, 0.15Н), 4,65 (ддк, 0,75Н), 3,66 (с, 2Н), 3,48 (к), 3,25 (к). 3,17 (с, 2Н), 3,11 (к, 2Н), 3,05 (д, 2Н), 2,66 - 2,60 (м, 2Н), 2,57 - 2,47 (м, Ш), 2,06 - 1.92 (м. ЮН). 1,85 - 1,73 (м, 2Н). 1,75 1,63 (м, 2Н), 1,40 - 1,28 (м, 4Н). Не все сигналы можно интегрировать вследствие наложения пиков растворителя; в спектре наблюдали два ротамера. 461,3
SC_135 7 транс-1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-2оксоэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро [ 4.5] дскан-2 -он INT-1062 морфолин описанный способ III ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,44-7,29 (м, 511), 3,96 (с, 2Н), 3,56 (шс. 4Н). 3,42-3,40 (м, 4Н). 3,29 (с, 2Н), 2,67 (шс. 2Н), 2,55-2,54 (д, 2Н, J = 6,36 Гц), 1,92 (с. 6Н). 1,56-,144 (м. 6Н). 0,510,48 (м, Ш), 0,16-0,14 (м, 2Н), (-0,26)-(-0,27) (м, 2Н). 455Д
SC_135 8 транс-8-Диметиламино-3-(2-морфолин4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -он INT-1060 морфолин SC_1357 Ш ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц при 100 °C), δ (м.д.) = 7,39-7,36 (м, 4Н). 7,26-7.23 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,59 (т, 4Н, J = 4,8 Гц), 3,45 (т, 4Н. J = 4,8 Гц), 3,27 (с, 2Н), 2.18-2.15 (м, 2Н), 2,0-1,99 (м, 8Н), 1,78-1,73 (м, 2Н), 1,48-1,43 (м, 2Н). 401,3
SC_135 цис-2 -[ 1 -(Циклобутилметил) -8диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4.5] дскан-3-ил] -N-(2гидроксиэтил) -N-метилацетамид INT-1058 2-(метиламино) этанол SC_13O8 III ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,37 (да, 211), 7,15 (т, 211), 4,82 (т, 0,2Н), 4,63 (т. 0,2Н), 3,98 (с, 1Н). 3.91 (с, Ш), 3,51 (к, 1Н). 3.45 (к, 1Н). 3.37 - 3,26 (м. 2Н), 3,18 (д, 2Н), 3,04 (да, 2Н). 2,96 (с, Ш), 2,80 (с, 2Н), 2,64 (д, 2Н), 2,56 - 2,47 (м, 1Н), 2,08 - 2,00 (м, 2Н), 2,00 1,91 (м, 8Н), 1,79 (дат, 2Н). 1,75 - 1,65 (м, 2Н), 1,37 (д, 2Н), 1,31 (тд, 2Н). Наблюдали два ротамера. 475,3
SC_136 0 цис -N-(Карбамоилмети л) -2 - [ 1 (циклобутилметил)-8-диметиламино-8(4-фторфсни.т)-2-оксо-1,3диазаспиро [4.5 ] декан-3 -ил] -Nметилацетамид INT-1058 2-метиламиноацстамида гидрохлорид SC_13O8 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (с, 0,4Н), 7,37 (да, 2Н), 7,30 (с, 0,6Н), 7.20 - 7,12 (м. 2Н), 6,99 (с, 0,6Н). 3.97 (с, Ш), 3,90 (с. Ш). 3,83 (д, 2Н), 3,18 (д, 2Н), 3,04 (да, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 2,76 (с, 1Н), 2,67 - 2,60 (м. 2Н). 2,57 - 2,47 (м, Ш), 2,07 - 1.92 (м, ЮН), 1,83 - 1,74 (м, 2Н), 1,74 - 1,63 (м, 2Н), 1,40 - 1,27 (м, 4Н). Наблюдали два ротамера. 488,3
SC_136 1 цис-1 -(Циклопропилм стил)-8диметиламино-3 - [2-(4-гидрокси-4метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил1-8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-2 -он INT-991 hydrochlori de 4-метилпиперидин-4-ол SC1308 1Н ЯМР (ДМСО d6): δ 7,36-7,33 (м, 4Н), 7,25-7,23 (м, Ш), 4,37 (с, 1Н), 3.92-3,84 (м, ЗН), 3,48-3,46 (м, Ш), 3,25-3,21 (м, ЗН), 2,99-2,92 (м, 311), 2,67-2,64 (м, 211), 2,20-2,15 (т, 211), 1.97 (с, 611), 1,44-1,21 (м, 8Н), 1,11 (с, ЗН), 0,93-0,92 (м, 1Н), 0,47-0,45 (м. 2Н). 0,44-0,43 (м, 2Н). 483,4
SC_136 цис-1-[2-[1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5] декан-3 - ил] ацетил] пиперидин-4 -карбоновой кислоты амид INT-991 hydrochlori de пиперидин-4карбоксамид SC_1308 Ш ЯМР (ДМСО): δ 7,34-7,32 (м, 4Н), 7.25-7,24 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 4,21-4,29 (м, Ш), 3,94-3,86 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,22 (с, 2Н), 2.962,93 (м, ЗН), 2,67-2,57 (м, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н). 1,69-1,67 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м. 6Н). 0,92 (м. III), 0,47-0,43 (м, 211), 0,27-0,24 (м, 211). 496,4
SC_136 3 транс-2-[1-(Циклопропилмстил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1.3диазасииро [4.5 ] декан-3 -ил] ацетамид TNT-1061 трст-бутилбромацетат (стадия 1), 7 и. описанный способ 1Н ЯМР при 100 °C (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,40-7,29 (м, 5Н). 6.76 (шс, 2Н), 3,68 (с. 2Н), 3,33 (с, 2Н), 2,61-2,60 (м, 4Н), 2,00 (с, 6Н), 1,61-,153 (м, 6Н), 0,58-0,56 (м. Ш). 0,22-0,20 (м. 2Н). (- 385,2
- 76 034904
аммиак в метаноле (стадия 2) 0,16)-(-0,18) (Μ, 211).
SC_136 4 транс-2-[1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро 4.5 J декан-3 -ил] -Ν метилацетамид ΙΝΤ-1062 метиламин SC1357 Ш ЯМР при 100 °C (ДМСО-06, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,43-7,27 (м, 6Н), 3,68 (с, 2Н). 3,32 (с, 2Н), 2,64-2,58 (м, 7Н), 1,99 (с, 6Н), 1,66,152 (м, 6Н), 0,58-0,56 (м, 1Н), 0,23-0,19 (м, 2Н), (-0.15)-(-0,17) (м, 2Н). 399,2
SC_136 5 транс-1-(Циклопропилмс1 ил 1-8диметиламино-3-[2-(1,1 диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2 -оксоэтил] 8 -фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -он ΙΝΤ-1062 1,4-тиазииан-1,1- диоксид SC1357 Ш ЯМР при 100 °C (ДМСО-аб. 400 МГц), δ (м.д.) = 7.40-7.28 (м, 5Н), 4.06 (с, 2Н), 3,90-3,88 (м, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 3,14 (шс, 4Н), 2,662,60 (м, 4Н), 1.99 (с, 6Н), 1,63-,152 (м, 6Н), 0,58-0,56 (м. 1Н), 0,230,20 (м, 2Н), (-0.16)-(-0,17) (м, 2Н). 503,3
SC_136 цис-1-(Циклопропилметил)-8диметиламино-3-[2-(4мстилсульфонилпипсридин-1 -ил)-2оксоэтил]-8-фенил-1,3диазаспиро [ 4.5]дскан-2 -он ΙΝΤ-991 hydrochlori de 4-(метилсульфонил)пиперидин SC 1308 Ш ЯМР (ДМСО d6): δ 7,36-7,32 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м. 1Н), 4,40 (м. Ш), 4,04-3,88 (м, ЗН), 3,31 (м, Ш), 3,02 (с. 2Н). 2,94 (т, Ш), 2,942,92 (м, 5Н), 2,67-2,50 (м, ЗН), 2,20-2,15 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 8Н), 1,56 (м. Ш), 1,42-1,31 (м. 5Н), 0,92 (м. Ш). 0,47-0,43 (м, 2Н). 0.270,24 (м, 2Н). 531,4
SC_136 8 цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1- диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2 -оксоэтил] 1 -| 1 1 -гидроксициклобутил)метил] -8фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он INT-1019 1,4-тиазинан-1,1- диоксид SC 1308 Ш ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,35 (д, 4Н), 7,29 - 7,22 (м. Ш), 4,09 (с, 2Н), 3,83 (дт, 4Н). 3,25 - 3,19 (м, 2Н), 3,15 - 3.05 (м, 4Н), 2,72 - 2,65 (м, 2Н), 2,12 - 2,04 (м, 6Н), 1.99 (с, 6Н), 1,88 (дт. 2Н). 1,68 - 1,59 (м, Ш), 1,50 (д, 2Н), 1,43 - 1,29 (м, ЗН). 533,3
SC_136 транс-2-(8-Димстиламино-2-оксо-8- фенил-1,3 -диазаспиро [4.5] декан-3 ил)ацетамид INT-1060 трет-бутилбромацетат (стадия 1), 7 и. аммиак в метаноле (стадия 2) SC_1363 Ш ЯМР (ДМСО-бб. 400 МГц при 100 °C), δ (м.д.) = 7,37-7,24 (м. 5Н). 6,74 (шс. 2Н). 6,38 (с, Ш). 3,62 (с. 2Н). 3,27 (с. 2Н). 2,19-2,14 (м, 2Н), 2,01-1,96 (м, 8Н), 1,78-1,73 (м, 2Н), 1,48-1,43 (м, 2Н). 331,2
SC_137 0 транс-8-Диметиламино-3 - [2-(1,1 диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] 8 -фенил-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -он INT-1060 1,4-тиазинан-1,1- диоксид SC_1357 III ЯМР (ДМСО-бб. 400 МГц при 100 °C), δ (м.д.) = 7,37-7,24 (м. 5Н). 6,41 (с. Ш). 4,0 (с. 2Н). 3.89 (шс. 4Н). 3,28 (с. 2Н). 3,14 (шс. 4Н), 2,15 (м, 2Н), 1,99 (м, 8Н), 1,78-1,73 (м, 2Н), 1,48-1,43 (м, 2Н). 449,2
SC_137 1 цис-8-(димстиламино)-8-фснил-1-(2,2,2трифторэтил)-3 -(2(трифторметил)пиримидин-5 -ил)-1,3диазаспиро [4.5 ] дскан-2 -он INT-1068 трет-бутилбромацстат (стадия 1), 7 и. аммиак в метаноле (стадия 2) SC_1363 413,2
SC137 цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2- (трифтормети.т)пиримидин-5-ил)-1- (З.З.З-трифторироиилМ.Здиазаспиро[4.5]декан-2-он 1NT-1070 трет-бутил-бромацетат (стадия 1), 7 и. аммиак в метаноле (стадия 2) SC_1363
Химическая структура всех примеров.
Н 4 __ О х/0 ^Х) г SC 1001 H 4 __ XO -x/O χχ^Ν γ'Ίχΐ'Α'ν* SC 1023
н 4 - о х-0 -хХ) °oj Q SC 1025 H 4 - X) XZ^Q X/—0 -xX) -x/hl уЧЛ/Ас °°ч о SC 1029
Н \ _ /О -X -\Х) 0 □ θ SC_1068 H \ SC 1133
H \ 0 -ХД) X-Q H °°^уО SC 1142 O^O^O'VO^ H SC 1199
- 77 034904
- 78 034904
- 79 034904
- 80 034904
- 81 034904
- 82 034904
- 83 034904
- 84 034904
- 85 034904
- 86 034904
- 87 034904
- 88 034904
- 89 034904
- 90 034904
- 91 034904
- 92 034904
- 93 034904
- 94 034904
- 95 034904
- 96 034904
- 97 034904
н 2n \ н \
^Ν' А/—\ζΝ ‘Ν' N-^
О О
2^0 о' nA \ y^
/
SC-1363 SC_ 1364 ^7
SC1365 SC- 1366
О о о
\'//
° А
X^N А’ \ дух \ \ N‘
О У 'Ν X О Z О' X N
v J
SC_1368
О
x^n \
А -\>N^ H2N \
о с/ nA О Ίψ Ы—
хА О 'nA η
он sc_ 1369 χ^ξξ*'
SC_1370
О h2n I
OSA X-
x^n ^Ν· \ ~~\zN^ О о' •Ν \ τΊ
о С> 'Ν А. н % J la
sc_ 1371 F
h2n 1
Ά- х/—А-
О 0^· z\
Ч Т J
) м
Y
SC1372 F F
Фармакологические исследования.
Функциональное исследование на человеческом мю-опиоидном рецепторе (hMOP), человеческом каппа-опиоидном рецепторе (hKOP), человеческом дельта-опиоидном рецепторе (hDOP) и человеческом рецепторе пептида ноцицептин/орфанина FQ (hNOP).
Анализ связывания с человеческим рецептором мю-опиоидного пептида (hMOP).
Анализ связывания с рецептором hMOP проводили как гомогенный SPA-анализ (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) с добавлением 0,052 мг/мл альбумина бычьей сыворотки (Sigma-Aldrich Co., Сент-Луис, штат Миссури). Конечный аналитический объем (250 мкл/лунка) содержал 1 нМ |Ааллил-2,3-31 ^налоксона в качестве лиганда (PerkinElmer Life Sciences, Inc., Бостон, штат Массачусетс, США) и либо экспериментальное соединение в серийных разбавлениях, либо 25 мкМ налоксона без метки для определения неспецифического связывания. Экспериментальное соединение разбавляли с 25% ДМСО в Н2О с получением конечной концентрации ДМСО 0,5%, которую также использовали в качестве соответствующего контроля с носителем. Анализ начинали посредством добавления SPA-микрошариков, покрытых агглютинином зародышей пшеницы (GE Healthcare UK Ltd., Бакингемшир, Великобритания), которые предварительно нагружали мембранами рецептора hMOP (PerkinElmer Life Sciences, Inc., Бостон, штат Массачусетс, США). После инкубации в течение 90 мин при комнатной температуре и центрифугирования в течение 20 мин при 500 об/мин измеряли интенсивность сигнала, используя β-счетчик 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50), отражающие 50% вытеснение [3Н]налоксон-специфического связывания рецептора, рассчитывали анализом нелинейной регрессии, а значения Ki рассчитывали по уравнению Ченга-Прусоффа (Cheng and Prusoff, 1973).
Анализ связывания с человеческим рецептором каппа-опиоидного пептида (hKOP).
Анализ связывания рецептора hKOP проводили как гомогенный SPA-анализ (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) с добавлением 0,076 мг BSA/мл. Конечный аналитический объем 250 мкл на лунку содержал 2 нМ [3H]U69,593 в качестве лиганда и либо экспериментальное соединение в серийных разбавлениях, либо 100 мкМ налоксона без метки для определения неспецифического связывания. Экспериментальное соединение разбавляли с 25% ДМСО в H2O с получением конечной концентрации ДМСО 0,5%, которую также использовали в качестве соответствующего контроля с носителем. Анализ начинали посредством добавления SPAмикрошариков, покрытых агглютинином зародышей пшеницы (1 мкг SPA-микрошариков/250 мкл ко
- 98 034904 нечного аналитического объема на лунку), которые предварительно нагружали в течение 15 мин при комнатной температуре мембранами рецептора hKOP (14,8 мкг/250 мкл конечного аналитического объема на лунку). После непродолжительного смешивания на минишейкере микротитровальные планшеты закрывали крышкой и инкубировали аналитические планшеты в течение 90 мин при комнатной температуре. После инкубации микротитровальные планшеты закрывали верхней крышкой и центрифугировали в течение 20 мин при 500 об/мин. Интенсивность сигнала измеряли по истечении короткой задержки в 5 мин с помощью β-счетчика 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финлядния). Значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50), отражающие 50% вытеснение [3H]U69.593-специфического связывания рецептора, рассчитывали анализом нелинейной регрессии, а значения K1 рассчитывали по уравнению Ченга-Прусоффа (Cheng and Prusoff, 1973).
Анализ связывания с человеческим рецептором дельта-опиоидного пептида (hDOP).
Анализ связывания рецептора hDOP проводили как гомогенный SPA-анализ с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl, 5 мМ MgCl2 (рН 7,4). Конечный аналитический объем (250 мкл/лунка) содержал 1 нМ [тирозил-3,5-3H]2-D-Ala-дельторфина II в качестве лиганда и либо экспериментальное соединение в серийных разбавлениях, либо 10 мкМ налоксона без метки для определения неспецифического связывания. Экспериментальное соединение разбавляли с 25% ДМСО в Н2О с получением конечной концентрации ДМСО 0,5%, которую также использовали в качестве соответствующего контроля с носителем. Анализ начинали посредством добавления SPA-микрошариков, покрытых агглютинином зародышей пшеницы (1 мкг SPA-микрошариков/250 мкл конечного аналитического объема на лунку), которые предварительно нагружали в течение 15 мин при комнатной температуре мембранами рецептора hDOP (15,2 мкг/250 мкл конечного аналитического объема на лунку). После непродолжительного смешивания на минишейкере микротитровальные планшеты закрывали крышкой, инкубировали аналитические планшеты в течение 120 мин при комнатной температуре и центрифугировали в течение 20 мин при 500 об/мин. Интенсивность сигнала измеряли с помощью β-счетчика 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финлядния). Значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50), отражающие 50% вытеснение [тирозил-3,5-3H]2-O-Ala-дельторфин II-специфического связывания рецептора, рассчитывали анализом нелинейной регрессии, а значения Ki рассчитывали по уравнению Ченга-Прусоффа (Cheng and Prusoff, 1973).
Анализ связывания с человеческим рецептором пептида ноцицептин/орфанина FQ (hNOP).
Анализ связывания рецептора hNOP проводили как гомогенный SPA-анализ (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК (рН 7,4). Конечный аналитический объем (250 мкл/лунка) содержал 0,5 нМ [лейцилЗЩноцицептина в качестве лиганда (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Бостон, штат Массачусетс, США) и либо экспериментальное соединение в серийных разбавлениях, либо 1 мкМ ноцицептина без метки для определения неспецифического связывания. Экспериментальное соединение разбавляли с 25% ДМСО в Н2О с получением конечной концентрации ДМСО 0,5%, которую также использовали в качестве соответствующего контроля с носителем. Анализ начинали посредством добавления SPA-микрошариков, покрытых агглютинином зародышей пшеницы (GE Healthcare UK Ltd., Бакингемшир, Великобритания), которые предварительно нагружали мембранами рецептора hMOP (PerkinElmer Life Sciences, Inc., Бостон, штат Массачусетс, США). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре и центрифугирования в течение 20 мин при 500 об/мин измеряли интенсивность сигнала, используя β-счетчик 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50), отражающие 50% вытеснение ^Щноцицептин-специфического связывания рецептора, рассчитывали анализом нелинейной регрессии, а значения Ki рассчитывали по уравнению Ченга-Прусоффа (Cheng and Prusoff, 1973).
- 99 034904
Пример hNOP Ki [nM| hMOP Ki [nM|
SC 1001 33 206
SC 1002 2,1 160
SC 1003 3,7 102
SC 1004 3,6 84
SC 1005 6,3 115,5
SC 1006 2,2 150
SC 1007 29,5 190
SC 1008 5,4 117,5
SC 1009 17 390
SC 1010 9,8 175
SC 1011 9,1 112,5
SC 1012 1,8 47,5
SC 1013 1 220
SC 1014 2,6 175
SC 1015 1,3 140
SC 1016 3,1 76,5
SC 1017 2,6 130
SC 1018 2,8 106,5
SC 1019 4,6 170
SC 1020 2 86
SC 1021 1,6 94
SC 1022 2,1 20,5
SC 1023 13 270
SC 1024 3,7 26,5
SC 1025 22 125
SC 1026 2 67,3
SC 1027 7,6 55
SC 1028 4,8 104
SC 1029 52,3 303,3
SC 1030 3,1 74,5
SC 1031 3,6 43
SC 1032 4,9 69,5
SC 1033 3,9 75,5
SC 1034 2,1 47
SC 1035 1,3 21,5
SC 1036 2,7 39
SC 1037 1,8 45
SC 1038 1,6 41,5
SC 1039 1,3 34,5
SC 1040 1,1 15
SC 1041 1,7 20,5
SC 1042 1,8 57
SC 1043 1,1 21,5
SC 1044 1,7 43
SC 1045 1,6 44,5
SC 1046 2,3 54
SC 1047 2,5 49
SC 1048 1 43,5
SC 1049 2,9 48,5
SC 1050 0,8 40
SC 1051 1,6 36,5
SC 1052 1,6 24,5
SC 1053 2,7 53
SC 1054 2,6 74,5
SC 1055 2,5 29
Пример hNOP Ki [nM| hMOP Ki [nM|
SC 1056 3,3 10
SC 1057 1,9 11
SC 1058 2,9 78
SC 1059 7,4 45
SC 1060 5,1 40,5
SC 1061 2,2 12,6
SC 1062 2,6 47,5
SC 1063 1,6 22
SC 1064 4,2 33
SC 1065 4,8 26,5
SC 1066 1,9 23
SC 1067 7,5 31,5
SC 1068 68,5 360
SC 1069 1,4 16,5
SC 1070 1 13,5
SC 1071 3,6 38,5
SC 1072 2,8 62
SC 1073 3,5 25
SC 1074 5,9 37
SC 1075 1,5 19,5
SC 1076 0,8 72
SC 1077 1,8 20,5
SC 1078 1,3 23,3
SC 1079 1,7 26,2
SC 1080 6,4 19,5
SC 1081 1,9 64
SC 1082 1 81,5
SC 1083 1,5 44
SC 1084 1,1 59
SC 1085 3,8 71
SC 1086 0,8 16,5
SC 1087 2,4 28,2
SC 1088 2 19,5
SC 1089 1,4 16,5
SC 1090 3 27,5
SC 1091 1,3 15,5
SC 1092 1,8 26,5
SC 1093 4,2 43
SC 1094 2,8 10,4
SC 1095 1,8 12,5
SC 1096 1,6 12
SC 1097 1,6 15
SC 1098 1,5 10
SC 1099 1,5 4,5
SC 1100 1 2,3
SC 1101 3,4 6
SC 1102 2 4,4
SC 1103 0,4 7,2
SC 1104 1,2 23
SC 1105 4 50,5
SC 1106 11 122
SC 1107 1,8 45
SC 1109 2,8 16
SC 1110 9,8 31,5
SC 1111 1,6 30
- 100 034904
SC 1112 1,3 30,5
SC 1113 0,8 30
SC 1114 109,5 850
SC 1115 140 145
SC 1117 4,1 37,5
SC 1118 2,4 114,3
SC 1119 6,5 73,5
SC 1120 2,9 125
SC 1121 115 630
SC 1122 124,5 480
SC 1123 2,6 24,8
SC 1124 1,8 33,8
SC 1125 2,2 23
SC 1126 3,5 29,5
SC 1127 2,6 2,7
SC 1128 1,9 72
SC 1129 1,7 37,3
SC 1130 68,5 160
SC 1131 34,5 215
SC 1132 23,5 410
SC 1133 6,4 25,5
SC 1134 26 140
SC 1135 73 370
SC 1136 14 57,5
SC 1137 5,8 99
SC 1138 0,9 23,5
SC 1139 215 515
SC 1140 51,5 150
SC 1141 4,8 165
SC 1142 265 1200
SC 1143 17 200
SC 1144 9,8 73,5
SC 1145 3,4 60,5
SC 1146 2,2 21,2
SC 1147 2,6 34,2
SC 1148 40 18,8
SC 1149 62 102,5
SC 1150 4,9 55,5
SC 1151 1,6 13,5
SC 1152 0,9 13,7
SC 1153 1,6 37
SC 1154 4,5 29
SC 1155 14,1 114,5
SC 1156 155 1215
SC 1157 170 1120
SC 1158 12,5 144,5
SC 1159 22,5 81,5
SC 1160 20 84,5
SC 1161 60 86
SC 1162 15,3 47,5
SC 1163 30,5 119
SC 1164 8,2 16,5
SC 1165 5,7 63,5
SC 1166 17 72,5
SC 1167 18 92
SC 1168 37 125
SC 1169 36,5 370
SC 1171 43 130
SC 1172 27,5 106
SC 1173 38,5 120
SC 1174 12,9 195
SC 1175 28,5 9,6
SC 1176 9 56
SC 1177 39 660
SC 1178 16 390
SC 1179 87,5 180
SC 1180 80 230
SC 1181 125 435
SC 1182 47,5 320
SC 1183 130 185
SC 1184 110 153,3
SC 1185 47 165
SC 1186 95,5 355
SC 1187 43 127,5
SC 1188 9,1 175
SC 1189 70,5 75,5
SC 1190 11,2 123,5
SC 1191 29 150
SC 1192 17 680
SC 1193 9,9 41
SC 1195 4,4 6,2
SC 1196 2,1 64,8
SC 1197 5,4 60
SC 1198 4,9 47
SC 1199 35 230
SC 1201 13,3 123,7
SC 1203 5,2 47,5
SC 1204 2,5 77,2
SC 1205 2,2 37
SC 1206 1,2 61,5
SC 1207 2,9 38
SC 1208 1,8 90
SC 1209 3,2 46
SC 1210 4,4 83,5
SC 1211 2,4 18,7
SC 1212 4,8 37,7
SC 1213 1,8 31,7
SC 1214 1 56,7
SC 1215 3,9 25
SC 1216 1,2 49
SC 1217 2,2 25,7
SC 1218 5,2 59
SC 1219 4,2 73,7
SC 1220 4 51
SC 1221 17 180
SC 1222 2,6 63
SC 1223 2,5 43,5
SC 1224 1,6 15
SC 1225 1,8 49,5
SC 1226 2,6 12,5
- 101 034904
SC 1227 4,6 63
SC 1228 665 1740
SC 1229 2,8 22,5
SC 1230 1,5 36,5
SC 1231 2 51,5
SC 1232 1,4 32,5
SC 1233 0,5 26,5
SC 1234 1,8 53,5
SC 1236 3,3 83
SC 1300 13 130
SC 1301 23 44
SC 1302 27 66,5
SC 1303 145 215
SC 1304 280 400
SC 1305 19 105,5
SC 1306 59 45
SC 1308 22 97
SC 1309 12,5 100
SC 1310 8,1 17
SC 1311 H,5 44
SC 1312 295 520
SC 1313 305 1015
SC 1317 1,4 53,5
SC 1318 89 960
SC 1319 4 71
SC 1320 4 51
SC 1321 17 180
SC1322 6% при 1 мкМ 9% при 1 мкМ
SC1323 12% при 1 мкМ 7% при 1 мкМ
SC 1324 330 6025
SC1325 0% при 1 мкМ 5% при 1 мкМ
SC1326 0% при 1 мкМ 625
SC 1327 11 120
SC1328 2% при 1 мкМ 6% при 1 мкМ
SC1329 0% при 1 мкМ 4% при 1 мкМ
SC_1330 465 18% при 1 мкМ
SC 1331 10 38
SC 1332 52 1950
SC 1333 36 300
SC 1334 195 1605
SC 1335 2 24
SC 1336 - -
SC 1337 23 -
SC1338 475 14% при 1 мкМ
SC1339 1110 9% при 1 мкМ
SC1340 230 14% при 1 мкМ
SC 1341 170 2905
SC1342 1140 10% при 1 мкМ
SC 1343 12 95
SC 1344 13 145
SC 1345 1 185
SC 1346 2 400
SC 1347 31 615
SC 1348 8 97
SC 1349 1 165
SC 1350 8 510
SC 1351 1 235
SC 1352 1 135
SC 1353 66 80,5
SC 1354 465 210
SC 1355 7 325
SC 1356 11 86
SC 1357 100 15,5
SC 1358 73 51,5
SC 1359 10 260
SC 1360 15 180
SC 1361 13 255
SC 1362 6 240
SC 1363 185 225
SC 1364 230 73,5
SC 1365 160 4,4
SC 1366 1 205
SC 1368 7 360
SC 1369 465 1805
SC 1370 100 11
Протокол [358]ГТФ-у8 функциональных анализов NOP/MOP/KOP/DOP.
Препараты клеточных мембран клеток CHO-K1, трансфицированные человеческим рецептором MOP (кат. № RBHOMM) или человеческим рецептором DOP (кат. № RBHODM), и клетки HEK293, трансфицированные человеческим рецептором NOP (кат. № RBHORLM) или человеческим рецептором KOP (кат. № 6110558), доступны в продаже у компании PerkinElmer (Уолтем, штат Массачусетс). Также использовали мембраны из клеток CHO-K1, трансфицированные человеческим рецептором пептида ноцицептин/орфанина FQ (hNOP) (кат. № 93-0264С2, DiscoveRx Corporation, Фримонт, штат Калифорния). [358]ГТФ-у8 (кат. № NEG030H; партии №№ 112, 0913, 1113, калиброванные до 46,25 ТБк/ммоль) доступен в продаже у компании PerkinElmer (Уолтем, штат Массачусетс).
Анализы [358]ГТФ-у8 проводили, по существу, так, как описано в публикации Gillen et al. (2000). Их проводили как гомогенные анализы сцинтилляционного сближения (SPA) в микротитровальных люминесцентных планшетах, причем каждая лунка содержала 1,5 мг SPA-микрошариков, покрытых агглютинином зародышей пшеницы (WGA). Для испытания агонистической активности экспериментальных соединений на клеточные мембраны из клеток CHO-K1 или HEK293, экспрессирующие рекомбинантный рецептор hNOP, hMOP, hDOP и hKOP, 10 или 5 мкг мембранного белка на один анализ инкубировали с 0,4 нМ [35S]nro-yS и серийными концентрациями рецептор-специфических агонистов в буфере, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ дитиотреитола, 1,28 мМ NaN3 и 10 мкМ ГДФ в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем микротитровальные планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 830 для осаждения SPA-микрошариков. Микротитровальные планшеты закрывали и через 15 мин определяли связанную радиоактивность [имп./мин.] на приборе 1450
- 102 034904
Microbeta Trilux (PerkinElmer, Уолтем, штат Массачусетс).
Нестимулированную базовую активность связывания (UBSobs [имп./мин.]) определяли по 12 нестимулированным инкубатам и брали за 100% базовое связывание. Для определения силы действия и эффективности среднее арифметическое от наблюдаемого общего связывания [35S]ETO-yS (TBobs [имп./мин.]) всех инкубатов (в двух экземплярах), стимулированных рецептор-специфическими агонистами (т.е. N/OFQ, SNC80, DAMGO или U69,593), пересчитывали в процент общего связывания (TBobs [%]) относительно базовой активности связывания (т.е. 100% связывания). Силу действия (ЕС50) соответствующего агониста и его максимально достижимое общее связывание [35S]ETO-yS (TBcalc [%]) выше его расчетного базового связывания (UBScalc [%]) определяли на основании преобразованных данных (TBobs [%]) анализом нелинейной регрессии с помощью XLfit для каждой отдельной серии концентраций. Затем определяли разность между рассчитанным нестимулированным связыванием [35S]ETO-yS (UBScalc [%]) и максимально достижимым общим связыванием [35S]ETO-yS (TBcalc [%]) для каждого испытанного агониста (т.е. B1calc [%]). Полученную разность (B1calc [%]) как меру максимально достижимого усиления связывания [35S]ETO-yS данным агонистом использовали для расчета относительной эффективности экспериментальных соединений по сравнению с максимально достижимым усилением под действием рецептор-специфического полного агониста, например N/OFQ (B1calc-N/OFQ [%]), которое брали за 100% относительную эффективность для рецептора hNOP. Таким же образом определяли процентную эффективность экспериментальных соединений по рецептору hDOP, hMOP или hKOP по сравнению с расчетным максимальным усилением связывания [35S]ETO-yS под действием полных агонистов SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (B1calc-DAMGO [%]) и U69,593 (B1calc-U69 593 [%]), которые брали за 100% относительную эффективность по каждому рецептору соответственно.
Изложенное выше описание и примеры приведены лишь для иллюстрации данного изобретения, и они не предназначены для его ограничения. Поскольку специалистами в данной области техники могут быть сделаны модификации описанных вариантов реализации в пределах сущности и общей идеи данного изобретения, то данное изобретение следует толковать в широком смысле, включая все варианты в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕ'ГЕ! 1ИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    О) где R1 и R2 независимо друг от друга означают
    -H;
    -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN и -CO2CH3;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN и -CO2CH3; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN и -CO2CH3; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
    R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, где RA означает -Н или -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;
    R3 означает -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    - 103 034904
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -О|-О6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
    5- 14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    R4 означает
    -H;
    -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный -С1-С6-алкил необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O- или -S(=O)2-;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-;
    6- 14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-; или
    5- 14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- или -S(=O)2-;
    X означает -O-, -S- или -NR6-;
    R5 означает
    -H;
    -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    6- 14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
    5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    если X означает NR6, то R6 означает
    -H;
    -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    - 104 034904
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
    5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -^-Оз-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или если X означает NR6, то R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3 12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный;
    R9 Ρ10 Р11 Р12 Р13 Ρ14 Ρ15 Р16 Ρ17 Р18 Р19 тл· Р20 плооитглтигл ττηντ лт ттхгт'а nwauawYr РКП , r , r , r , r , r , r , r , r , r , r и r независимо друг от друга означают -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH или -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    где моно- или полизамещенный означает, что один или более атомов водорода заменены заместителем, независимо друг от друга выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH;CH;-O)-;-CH;. =O, -OR21, -OC(=O)R21, 21 21 22 21 22 21 22 21 22
    -OC(=O)OR , -OC(=O)NR R , -NO2, -NR R , -NR -(CH2)1-6-C(=O)R , -NR -(CH2)1-6-C(=O)OR , 23 21 22 21 22 21 22 23 21 22 21 22
    -NR -(CH2)1-6-C(—O)NR R , -NR C(—O)R , -NR C(—O)-OR , -NR C(—O)NR R , -NR S(—O)2R , -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 и -S(=O)2NR21R22;
    где R21, R22 и R23 независимо друг от друга означают -H;
    -Ci-C.'6-алкил. линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 и -O-C1-С6-алкила;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CrC.'6-алкила и -O-C1-C6-алкила;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CrC.'6-алкила и -O-Q-^-алкила;
    6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент необязательно связан через -О-С.-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CrC'6-алкила и -O-C1-C6-алкила;
    5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -CrC'6-алкила и -O-C1-C6-алкила; или
    21 22 21 22 21 22 21 22 23 21 22
    R и R в -C(—O)NR R , -OC(—O)NR R , -NR R , -NR -(CH2)1-6-C(—O)NR R , -NR23C(=O)NR21R22 или -S(=O)2NR21R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- или -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, где RB означает -H или -C1-C6алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I, или его физиологически приемлемая соль.
    Э Г'пАТТТЛТГАТГТ.ТА ТТП ТТ 1 ТТТА Р 9 Р 10 Р 11 Р 12 Р 13 Р 14 Ρ15 Р 16 Р 17 Р 18 Р 19 ТЛ Р20 TTAQQ СТТПТТЛГП TIMr ЛТ
  2. 2. соединение по п.1, где r, r , r , r , r , r , r , r , r , r , r и r независимо друг от друга означают -H, -F, -OH или -C1-C6-алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 означает -H и R2 означает -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где R1 означает -CH3 и R2 означает -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где R1 означает -H или -CH3 и R2 означает -ОШ-циклоалкил, -CH2циклобутил, -CH2-циклопентил, -CH2-оксетанил или -CH2-тетрагидрофуранил.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обра
    - 105 034904 зуют кольцо и означают -(СН2)3-6-.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 означает -Ci-C'6-алкил. линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 означает 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 означает -Н.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12членный циклоалкильный фрагмент связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 означает 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12членный гетероциклоалкильный фрагмент связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 означает 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 6-14-членный арильный фрагмент связан через -С1С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  16. 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 означает -Н.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 означает -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 означает 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный, где указанный 3-12членный циклоалкильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 означает 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 означает 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  21. 21. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X означает NR6 и R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-20, где X означает NR6 и R6 означает -Н или -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  23. 23. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру в соответствии с любой из общих формул (П-Л)-(УШ-С)
    - 106 034904
    - 107 034904
    где в каждом случае R1, R2, R3, R4, R5, R6 и X являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов;
    RC означает -H, -OH, -F, -CN или -С^О^алкил;
    Rd означает -H или -F, или его физиологически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором субструктура
    имеет значение, выбранное из группы, состоящей из
    - 108 034904
    - 109 034904
    - 110 034904
    111
    112
    - 113 034904
    - 114 034904
    - 115 034904
    - 116 034904
    - 117 034904
    - 118 034904
    119 034904
  25. 25. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 означает -H или -CH3;
    R2 означает -CH3, -CH2CH3 или -CH2-C(H)(CH3)2;
    R3 означает -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный группой -F;
    R4 означает
    -H;
    -Q-Q-okuh, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, =O, -N(CH3)2 и -O-CH3; или
    -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил связан через -CH2- или -CH2CH2-;
    -оксетанил, незамещенный или монозамещенный группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -оксетанил связан через -CH2- или -CH2CH2-;
    X означает -O- или -NR6-;
    R5 означает
    -H;
    -Ор^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)i-W-H, -O-(CH2CH2-O)i_io-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -oh, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного -C(=O)морфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2-CH3;
    -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил или -циклогексил, незамещенный или монозамещенный
    - 120 034904 группой -F, -OH, -CN или -CH3, где указанный -циклопропил, -циклобутил, циклопентил или циклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
    -гетероциклобутил, -гетероциклопентил или -гетероциклогексил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-CH3, -O-(CH2-CH2-O)1-W-H, -O-(CH2CH2-O)i_io-CH3, А^-алкила, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, =O, -OH, -SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, незамещенного А^-морфолинила, -NH-C(=O)-CH3, -N(CH3)2 и NH-S(=O)2CH3; где указанный -гетероциклобутил, -гетероциклопентил или -гетероциклогексил необязательно связан через -CH2- или -CH2CH2-;
    -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил, -пиримидинил или ЗДУ^-тетрагидро-^Д^триазоло^^^пиразин, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 и -S-CH3, где указанный -оксазолил, -изоксазолил, -пиразолил, -пиридинил, -пиридазинил, -пиразинил, -тиазолил, -тиадиазолил, -имидазолил, -пиримидинил или ЗДУ^-тетрагидро-^ДФ^риазоло^^^пиразин необязательно связан через -CH2-; или
    -фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -CH3, -O-CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, S(=O)CH3, -S(=O)2CH3 и -S-CH3, где указанный -фенил необязательно связан через -CH2-;
    если X означает NR6, то R6 означает -H или -CH3; или если X означает NR6, то R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, -тиопиранил-диоксид или (метилсульфонил)пиперазинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из =O, -OH, CH2-OH, -C(=O)NH2 и -S(=O)2CH3, где указанный -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -тиоморфолинил, -тиопиранил-диоксид или (метилсульфонил)пиперазинил необязательно конденсирован с имидазольным фрагментом, незамещенным; и r9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 и R20 тпшинит H
    R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R и R означают -H.
  26. 26. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру общей формулы (I')
    ИЗ п1В
    (Г) где R1-R5, R9-R20 и X являются такими, как определено в любом из предшествующих пунктов, или его физиологически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру общей формулы (IX)
    R6
    где RC означает -H или -OH;
    R3 означает -фенил или -3-фторфенил;
    R5 означает -H, -CH3, -CH2CH2OH или -CH2C(=O)NH2;
    R6 означает -H или -CH3; или
    R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и означают -(CH2)5-, где указанное кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -CH3, -OH, -S(=O)2CH3 и -C(=O)NH2;
    R9 и R10 независимо друг от друга означают -H или -CH3, или его физиологически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из группы, состоящей из цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[2[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида;
    - 121 034904 цис-6-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы[(1И)-2-гидрокси-1 -метилэтил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы[(1 Б)-2-гидрокси-1 -метилэтил] ацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ыметил-Ы-(метилкарбамоилметил)ацетамида;
    цис-6-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]никотиновой кислоты метилового эфира;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] метиламино] -2 -метилпропионамида; цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]-Ы,2-диметилпропионамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]метиламино]-Ы,2-диметилпропионамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы[(диметилкарбамоил)метил] -N -метилацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -2-метилпропионамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(5метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(6метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(4метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-6-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]-№метилпиридин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[(3гидроксициклобутил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[(3гидроксициклобутил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[(1гидроксициклопропил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(3морфолин-4-ил-3-оксопропил)ацетамида;
    цис-N-f 1 -цианоциклопропил)-2-[1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[(3гидроксициклопентил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№ [ [(2И)-2-гидроксициклогексил] метил] ацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[2[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[(1гидроксициклогексил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[2[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-№(6-цианопиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]никотиновой кислоты метилового эфира;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(3метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№[2[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-№(4-цианопиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(5метоксипиримидин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]изоникотиновой кислоты метилового эфира;
    - 122 034904 цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метоксипиридин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6фторпиридин-3 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метилпиримидин-5 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метилпиримидин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(3фторпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(3фторпиридин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метоксипиридин-3 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метилпиридин-3-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метилпиридин-3-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(3метилпиридин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метилпиридин-3-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5фторпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(3метилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(3метоксипиридин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метоксипиридазин-3 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метилсульфонилпиридин-3-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метоксипиразин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метоксипиримидин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(оксазол-5-илметил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(оксазол-2-илметил)ацетамида;
    цис-1 -(циклобутилметил)-3-[2-[(3 8.48)-3.4-дигидроксипиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-3-[2-[(38,48)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]-8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-1 -(циклобутилметил)-3-[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ыциклопропилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)-Ы-метилацетамида;
    цис-1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-(3 -гидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    - 123 034904 цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(1гидроксициклобутил)метил]ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -Ы,М-диметилацетамида; цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-оксо-2-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5a] пиразин-7-ил)этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-она; цис-3-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]-Ы,М-диметилпропионамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метоксипиримидин-5 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метоксипиримидин-5 -ил)ацетамида;
    цис-Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]-Ы-метилпиридин-4-карбоновой кислоты амида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метоксипиримидин-4-ил)ацетамида;
    цис-Ы-(2-цианопиримидин-5-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-6-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]пиридин-2-карбоновой кислоты амида; цис-Ы-(3-цианопиридин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-6-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]пиридин-3-карбоновой кислоты амида;
    цис-Ы-(4-цианопиримидин-2-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы([1,3,4]тиадиазол-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ытиазол-2-илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метилизоксазол-3 -ил)ацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ыизоксазол-3 -илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(1метил-Ш-пиразол-3 -ил)ацетамида;
    цис-N-(4-циано-5-метилсульфанил-1H-пиразол-3-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метоксипиразин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(пиридазин-4-илметил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(2гидроксифенил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(1метил-1И-имидазол-4-ил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(4метилпиридин-3 -ил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(пиримидин-2-илметил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(пиридазин-3 -илметил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(пиримидин-4-илметил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(пиразин-2-илметил)ацетамида;
    - 124 034904 цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(оксазол-4-илметил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(2метилпиридин-3 -ил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(2метоксипиридин-3 -ил)метил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(4метоксипиридин-3 -ил)метил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(6метилпиридин-2 -ил)метил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(6метоксипиридин-2-ил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(2метоксифенил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(отолил-метил)ацетамида;
    цис-6-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]-Ы-метилпиридин-3-карбоновой кислоты амида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]пиридин-4-карбоновой кислоты амида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метоксипиримидин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метоксипиримидин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4гидроксипиримидин-5-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2гидроксипиримидин-5-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5гидроксипиридин-2 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2 -она;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-пиримидин-4-илацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-метилацетамида;
    цис-Ы-(5-цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метоксипиримидин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(2гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[8-диметиламино-1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-метилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6гидроксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(2метоксипиримидин-5 -ил)метил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(4метоксипиримидин-2-ил)метил]ацетамида;
    цис-Ы-(2-цианопиримидин-4-ил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5] декан-3 -ил] ацетамида;
    - 125 034904 цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-М-[6(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -2-метилпропионамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -N -метилацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-[2[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]ацетамида;
    цис-И-(карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-метил-И-(метилкарбамоилметил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] -N-(2-метилсульфонилэтил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] -N -пиримидин-5 -илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(диметилкарбамоил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил] метиламино] -2-метилпропионамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-метиламино-8-фенил1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2-[2[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил] амино] -N.N-диметила цетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(5гидроксипиримидин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(4метилсульфонилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -N -метилацетамида;
    цис-И-(карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Ы-метилацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-метилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-[4(метилсульфинил)пиридин-2-ил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-(3гидроксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метилсульфонилэтил)ацетамида;
    цис-1 -(циклобутилметил)-3-[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8-диметиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1 -(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -N-(2гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(диметилкарбамоил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -Ы-пиримидин-4-илацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(диметилкарбамоил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-[[2-[8-диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    - 126 034904 цис-2-[[2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(2-метилпропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-метилацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-3-[2-[(3 S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -8-метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -Ы-пиримидин-4-илацетамида;
    цис-2-[[2-[8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] ацетил] амино] ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[1 -(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -Nметилацетамида;
    цис-2-[[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[[2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3 -ил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -Nметилацетамида;
    цис-2-[1 -[(1 -цианоциклобутил)метил] -8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-[1 -(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -N(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетил]амино]-И,2-диметилпропионамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-метил-И-(метилкарбамоилметил)ацетамида;
    цис-8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-3-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-2 -она;
    цис-Н-(карбамоилметил)-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(3гидроксициклобутил)метил] ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(3гидроксициклобутил)метил]ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(3гидроксициклопентил)метил]ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-пиридазин-4-илацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(6метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-Н-(2-цианоэтил)-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан3-ил]ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-пиримидин-5 -илацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-пиримидин-4-илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н(6-метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    - 127 034904 цис-2-[8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -N -пиридин-3 -илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-пиримидин-4-илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метоксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-метилацетамида;
    цис-(2Б)-1-[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]пирролидин-2-карбоновой кислоты амида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -N.N-диметилацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(оксетан-3 -ил)ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)этил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4.5]декан-2 -она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы(1,1 -диоксотиан-4-ил)ацетамида; цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил]-8фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-И-(карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-Н-(цианометил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетамида;
    цис-И-(2-ацетиламиноэтил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2метилсульфонилэтил)ацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2 -она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы[(1,1 -диоксотиан-4-ил)метил] ацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-8фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-Н-(2-цианоэтил)-2-[ 1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-3 ил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-(2морфолин-4-ил-2-оксоэтил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2(2-гидроксиэтокси)этил]ацетамида;
    цис-2-[[2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] ацетил] амино] -N -метилацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2(метансульфонамидо)этил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(1гидроксициклопентил)метил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[(4гидроксициклогексил)метил] ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2(2-метоксиэтокси)этил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-[2(диметиламино)этил]ацетамида;
    - 128 034904 цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-[метил-(2-метилпропил)амино]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Ы-метилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№пиримидин-4-илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(6метилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№пиридазин-3 -илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№пиримидин-5 -илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№пиридазин-4-илацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(6метоксипиримидин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(2метилпиридин-4-ил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]№пиридин-4-илацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]Щоксетан-3 -ил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]№(2-метоксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -№(оксетан-3 -ил)ацетамида;
    цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -№(2-метоксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(4метоксипиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№ (пиримидин-4-илметил)ацетамида;
    цис-8-диметиламино-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-фенил-1 -пропил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]№пиридин-2-илацетамида;
    цис-2-[1-[(1-цианоциклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетамида;
    цис-2-[[2-[ 1-[(1 -цианоциклобутил)метил] -8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-3 ил]ацетил]амино]ацетамида;
    цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -N-метилацетамида;
    цис-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-метиламино-8-фенил-1 -пропил- 1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№пиридин-2-илацетамида;
    цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил1,3 -диазаспиро [4.5] декан-2 -она;
    цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№(4метилсульфанилпиридин-2-ил)ацетамида;
    цис-3-[2-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2она;
    цис-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)ацетамида; цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида;
    цис-3-[2-( 1,1 -диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8-этиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-она; транс-3-[2-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-№ме
    - 129 034904 тилацетамида; цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)ацетамида; транс-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида; цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-М-метилацетамида;
    цис-8-диметиламино-3 -[2-(1,1 -диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -1 -[(1-гидроксициклобутил)метил] -8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Ы-фенилацетамида; цис-Ы-(карбамоилметил)-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-2-(8-диметиламино-2,4-диоксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Ы-фенилацетамида; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамида;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона;
    цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Н-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]ацетамида;
    цис-Н-(карбамоилметил)-И-метил-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил)ацетамида;
    цис-Н-(карбамоилметил)-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)-Н-метилацетамида;
    цис-И-(карбамоилметил)-2-[8-диметиламино-1-(оксетан-3-илметил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-Н-(2-гидроксиэтил)-Н-метил-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамида;
    цис-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-Н-(2-гидроксиэтил)-И-метилацетамида;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]уксусной кислоты трет-бутилового эфира;
    цис-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н(2-гидроксиэтил)-И-метилацетамида;
    цис-2-[1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -N(2-метилсульфонилэтил)ацетамида;
    цис-И-(карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-1-[2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]пиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3-[2-(4-метилсульфонилпиперидин-1-ил)-2оксоэтил] -8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида; транс-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Н(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    транс-И-(карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5] декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)2-оксоэтил] -8-фенил-1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил] -Ы-(2-гидроксиэтил)ацетамида;
    транс-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-3 -(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она;
    транс-8-диметиламино-3 -(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она; цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]-Н-(2-гидроксиэтил)-И-метилацетамида;
    цис-И-(карбамоилметил)-2-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил] -N-метилацетамида;
    - 130 034904 цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-1-[2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3ил]ацетил]пиперидин-4-карбоновой кислоты амида;
    транс-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]ацетамида;
    транс-2-[1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-3-ил]-Мметилацетамида;
    транс-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[2-( 1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -8фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[2-(4-метилсульфонилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]8-фенил-1,3 -диазаспиро [4.5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -[2-(1,1 -диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил] -1 -[(1-гидроксициклобутил)метил] -8фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она;
    транс-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)ацетамида; транс-8-диметиламино-3-[2-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-оксоэтил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4.5]декан2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2-она;
    цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1,3диазаспиро [4.5] декан-2 -она и их физиологически приемлемых солей.
  29. 29. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов для лечения ноцицептивной или нейропатической боли.
  30. 30. Лекарственное средство, обладающее активностью опиоидных рецепторов, содержащее (i) соединение по любому из предшествующих пунктов и дополнительно (ii) добавки и/или вспомогательные вещества.
EA201891612A 2016-01-13 2017-01-13 Производные 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4.5]-декана EA034904B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16151014 2016-01-13
PCT/EP2017/025007 WO2017121649A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891612A1 EA201891612A1 (ru) 2019-01-31
EA034904B1 true EA034904B1 (ru) 2020-04-03

Family

ID=55129635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891612A EA034904B1 (ru) 2016-01-13 2017-01-13 Производные 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4.5]-декана

Country Status (29)

Country Link
US (7) US20170197971A1 (ru)
EP (1) EP3402785B1 (ru)
JP (1) JP6854823B2 (ru)
KR (1) KR20180097733A (ru)
CN (1) CN108779075B (ru)
AR (1) AR107358A1 (ru)
AU (1) AU2017206910B2 (ru)
BR (1) BR112018014296B1 (ru)
CA (1) CA3011180A1 (ru)
CL (1) CL2018001910A1 (ru)
CO (1) CO2018008449A2 (ru)
CY (1) CY1122892T1 (ru)
DK (1) DK3402785T3 (ru)
EA (1) EA034904B1 (ru)
EC (1) ECSP18060864A (ru)
ES (1) ES2793384T3 (ru)
HR (1) HRP20200809T1 (ru)
HU (1) HUE049134T2 (ru)
IL (1) IL260497B (ru)
LT (1) LT3402785T (ru)
MX (1) MX2018008646A (ru)
NZ (1) NZ745184A (ru)
PL (1) PL3402785T3 (ru)
PT (1) PT3402785T (ru)
RS (1) RS60224B1 (ru)
SI (1) SI3402785T1 (ru)
TW (1) TWI640514B (ru)
WO (1) WO2017121649A1 (ru)
ZA (1) ZA201805358B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE051642T2 (hu) 2016-01-13 2021-03-01 Gruenenthal Gmbh 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-dekán származékok
EP3722284A1 (en) 2016-01-13 2020-10-14 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
CN108779075B (zh) 2016-01-13 2022-01-11 格吕伦塔尔有限公司 3-(羧基甲基)-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
HUE049374T2 (hu) 2016-01-13 2020-09-28 Gruenenthal Gmbh 3-(karboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekán származékok
PT3402784T (pt) 2016-01-13 2020-06-18 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero-)aril)-alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4,5]-decano
WO2019039855A2 (ko) 2017-08-22 2019-02-28 주식회사 엘지화학 방열 소재의 혼합 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004034A1 (en) * 2002-11-11 2006-01-05 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic cyclohexane compounds
US20120029006A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Gruenenthal Gmbh Cis-tetrahydro-spiro(cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole)-4-amine Compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
IL158486A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
DK1519939T5 (da) 2002-07-05 2011-01-24 Targacept Inc N-Aryl-diazaspirocykliske forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
CA2532059A1 (en) 2003-05-23 2004-12-02 Zealand Pharma A/S Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005030051A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
RU2439062C2 (ru) 2006-10-19 2012-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные имидазолона и имидазолидинона как 11в-hsd1 ингибиторы при диабете
JP5490677B2 (ja) 2007-04-09 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
PE20121314A1 (es) 2008-03-27 2012-10-07 Gruenenthal Chemie Derivados de 4-aminociclohexano sustituido
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
WO2015192039A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
EP3722284A1 (en) 2016-01-13 2020-10-14 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
CN108779075B (zh) 2016-01-13 2022-01-11 格吕伦塔尔有限公司 3-(羧基甲基)-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
HUE049374T2 (hu) 2016-01-13 2020-09-28 Gruenenthal Gmbh 3-(karboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekán származékok
PT3402784T (pt) 2016-01-13 2020-06-18 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero-)aril)-alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4,5]-decano
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
MY195199A (en) 2016-01-13 2023-01-11 Novo Nordisk As EGF(A) Analogues with Fatty Acid Substituents
HUE051642T2 (hu) 2016-01-13 2021-03-01 Gruenenthal Gmbh 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-dekán származékok

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004034A1 (en) * 2002-11-11 2006-01-05 Gruenenthal Gmbh Spirocyclic cyclohexane compounds
US20120029006A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Gruenenthal Gmbh Cis-tetrahydro-spiro(cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole)-4-amine Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI3402785T1 (sl) 2020-07-31
US20190106430A1 (en) 2019-04-11
DK3402785T3 (da) 2020-04-20
TWI640514B (zh) 2018-11-11
HUE049134T2 (hu) 2020-08-28
US20230174540A1 (en) 2023-06-08
RS60224B1 (sr) 2020-06-30
HRP20200809T1 (hr) 2020-08-07
US20170197971A1 (en) 2017-07-13
LT3402785T (lt) 2020-04-10
AR107358A1 (es) 2018-04-25
BR112018014296B1 (pt) 2023-10-31
ZA201805358B (en) 2024-03-27
IL260497B (en) 2020-08-31
MX2018008646A (es) 2018-11-19
US20180282341A1 (en) 2018-10-04
US20190382407A1 (en) 2019-12-19
AU2017206910A1 (en) 2018-08-30
CN108779075B (zh) 2022-01-11
EA201891612A1 (ru) 2019-01-31
US10807989B2 (en) 2020-10-20
PL3402785T3 (pl) 2020-07-27
NZ745184A (en) 2024-03-22
US20200399280A1 (en) 2020-12-24
ES2793384T3 (es) 2020-11-13
JP6854823B2 (ja) 2021-04-07
AU2017206910B2 (en) 2020-07-16
CA3011180A1 (en) 2017-07-20
KR20180097733A (ko) 2018-08-31
BR112018014296A2 (pt) 2019-01-22
US20210179627A1 (en) 2021-06-17
JP2019501940A (ja) 2019-01-24
EP3402785B1 (en) 2020-02-26
ECSP18060864A (es) 2018-08-31
CL2018001910A1 (es) 2018-10-19
EP3402785A1 (en) 2018-11-21
CN108779075A (zh) 2018-11-09
CY1122892T1 (el) 2021-10-29
PT3402785T (pt) 2020-05-15
TW201731823A (zh) 2017-09-16
CO2018008449A2 (es) 2018-09-10
WO2017121649A1 (en) 2017-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034904B1 (ru) Производные 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4.5]-декана
AU2013277294C1 (en) Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6h)-one compounds
AU2012295802A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
JP2010526138A (ja) ピロロピリミジン−７−オン誘導体とその薬剤としての使用
MX2014014497A (es) Compuestos de tetrahidropirazolopirimidina.
EP3402782B1 (en) 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
CA2957048A1 (en) Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EA037481B1 (ru) Производные 3-((гетеро-)арил)алкил-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4.5]декана
US20080200454A1 (en) Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
JP6893516B2 (ja) ３−（（ヘテロ−）アリール）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
CN108699005B (zh) 3-(羧基乙基)-8-氨基-2-氧代-1，3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物
KR20230039701A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제로서의 7-(피페리딘-1-일)-4h-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온 유도체
US20230212131A1 (en) Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
AU2012204843A1 (en) Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
JP7213863B2 (ja) Ｐｄｅ７阻害剤としての置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化合物
JP2021514999A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤としてのエタンジアミン−複素環誘導体
CN114901640A (zh) 适用于治疗血脂异常的新型化合物
EA045034B1 (ru) Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декана
EA043978B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ Bcl-2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM