EA045034B1

EA045034B1 - Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декана

Info

Publication number: EA045034B1
Application number: EA202190281
Authority: EA
Inventors: Свен КЮНЕРТ; Рене Михаэль Кёнигс; Ахим КЛЕСС; Анита Вегерт; Инго Конетцки; Пол Рэтклифф; Рут ЙОСТОК; Томас Кох; Клаус ЛИНЦ; Вольфганг ШРЁДЕР
Original assignee: Грюненталь Гмбх
Priority date: 2016-01-13
Filing date: 2017-01-13
Publication date: 2023-10-26

Description

Изобретение относится к производным 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро-[4,5]декана, их приготовлению и применению в медицине, особенно при разнообразных неврологических расстройствах, включая, но не ограничиваясь ими, боль, нейродегенеративные расстройства, нейровоспалительные расстройства, нейропсихиатрические расстройства, злоупотребление психоактивными веществами/зависимость.

Опиоидные рецепторы представляют собой группу рецепторов, связанных с белками Gi/o, которые широко распространены в организме человека. Опиоидные рецепторы в настоящее время подразделяются на четыре основных класса, такие как три рецептора рецептора мю-опиоидных (МОР) рецепторов, каппа-опиоидный (KOP) и дельта-опиоидный (ДОР) рецептор, а также опиоидные рецептор-подобные (ORL-1), который был недавно обнаружен в виду его высокой гомологии с указанными классическими классами опиоидных рецепторов. После идентификации эндогенного лиганда рецептора ORL-1, известного как ноцицептин/орфанин FQ, высокоосновный 17-аминокислотный пептид, выделенный из тканевых экстрактов в 1995 году, рецептор ORL-1 был переименован в Ноцицептиновый опиоидный рецептор, и имеющий аббревиатуру НОР-рецептор.

Классические опиоидные рецепторы (МОР, KOP и ДОР), а также рецептор НОР широко распространены/экспрессируются в организме человека, в том числе в головном мозге, спинном мозге, периферических сенсорных нейронах и кишечном тракте, структура распределения отличается между различными классами рецепторов.

Ноцицептин действует на молекулярном и клеточном уровне точно так же, как и опиоиды. Однако его фармакологические эффекты иногда отличаются и даже противоположны опиоидам. Активация НОР-рецептора превращается в сложную фармакологию модуляции болей, которая, в зависимости от пути введения, модели боли и вовлеченных видов, приводит либо к проноцицептивной, либо антиноцицептивной активности. Кроме того, рецепторная система НОР регулируется в состояниях хронической боли. Было обнаружено, что системное введение агонистов селективных для НОР-рецепторов оказывает мощную и эффективную анальгезию в моделях немедикаментозной и воспалительной боли у приматов при отсутствии побочных эффектов. Было продемонстрировано, что активация НОР-рецепторов лишена усиливающих эффектов, но для ингибирования опосредованного опиоидами вознаграждения у грызунов и нечеловеческих приматов (Review: Schroeder et al., Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800, и ссылки в данном документе).

Помимо участия НОР рецептора в ноцицепции, результаты доклинических экспериментов показывают, что агонисты рецептора НОР могут быть пригодны, в частности, при лечении нейропсихиатрических расстройств (Witkin et al., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Примечательно, что рецептор ДОР также участвует в модуляции не только боли, но и нейропсихиатрических расстройств (Mabrouk et al., 2014; Pradhan et al., 2011).

Сильные опиоиды, действующие на сайте рецептора МОР, широко используются для лечения умеренной и тяжелой острой и хронической боли. Однако терапевтическое окно сильных опиоидов ограничено серьезными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, запор, головокружение, сонливость, угнетение дыхания, физическая зависимость и злоупотребление. Кроме того, известно, что агонисты рецептора МОР показывают только сниженную эффективность в условиях хронической и невропатической боли.

Известно, что некоторые из вышеупомянутых побочных эффектов сильных опиоидов опосредуются активацией классических опиоидных рецепторов в центральной нервной системе. Кроме того, периферические опиоидные рецепторы при активации могут ингибировать передачу ноцицептивных сигналов, показанных как в клинических исследованиях, так и в исследованиях на животных (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003;Zollner et al., 2008).

Таким образом, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с ЦНС, после системного введения, один из подходов заключался в предоставлении периферически ограниченных лигандов опиоидных рецепторов, которые с трудом пересекают гематоэнцефалический барьер и поэтому плохо распространяются в центральную нервную систему (см., например, WO 2015/192039). Такие периферически действующие соединения могут сочетать эффективную анальгезию с ограниченными побочными эффектами.

Другой подход заключался в предложении соединений, которые взаимодействуют как с рецептором НОР, так и с рецептором МОР. Такие соединения, например, описаны в WO 2004/043967, WO 2012/013343 и WO 2009/118168.

Еще один подход заключался в том, чтобы предоставить анальгетики для нескольких опиоидных рецепторов, которые модулируют более одного подтипа опиоидных рецепторов, чтобы обеспечить аддитивную или синергическую анальгезию и/или уменьшенные побочные эффекты, такие как потенциал злоупотребления или толерантность.

С одной стороны, было бы желательно обеспечить анальгетики, которые избирательно действуют на рецепторную систему НОР, но менее выражены в классической рецепторной рецепторной системе, особенно в рецепторной системе МОР, тогда как было бы желательно различать центральную нервную активность и периферическая нервная деятельность. С другой стороны, было бы желательно обеспечить анальгетики, действующие на рецепторную систему НОР, а также сбалансированную степень на рецеп- 1 045034 торную систему МОР, тогда как было бы желательно различать центральную нервную деятельность и периферическую нервную деятельность.

Существует потребность в медикаментах, которые эффективны при лечении боли и которые имеют преимущества по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Там, где это возможно, такие лекарственные средства должны содержать такую небольшую дозу активного компонента, что удовлетворительная болеутоляющая терапия может быть обеспечена без возникновения непереносимых побочных эффектов.

Целью данного изобретения является создание фармакологически активных соединений, предпочтительно анальгетиков, которые имеют преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники.

Эта цель была достигнута в сущности формулы изобретения.

Первый аспект данного изобретения относится к производным 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо1,3-диаза-спиро-[4,5]-декана общей формулы (I) где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой -Н;

- C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОСН₃, -CN и -СО₂СН₃;

3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОСН₃, -CN и -СО₂СН₃; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -C₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или

3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОСН₃, -CN и -СО₂СН₃; причем указанный 3-12членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -C₁-С₆-αлкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-; -(СН2)2-О-(СН2)2-; или -(CH2)2-NR^A-(CH2)₂-, где R^A представляет собой -Н или -С₁-С₆алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;

предпочтительно при условии, что R¹ и R² (не одновременно) представляют собой -Н;

R³ представляет собой

- С1-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;

3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С1-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;

3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С1-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;

6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно соединен через -С1-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или

5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно соединен через -С1-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;

R⁴ представляет собой -Н;

- С1-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, мо-

- 2 045034 но- или полизамещенный; причем указанный -С₁-С₆-алкил необязательно соединен через -С(=О)-,

-С(=О)О- или -S(=O)2-;

3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН₂- или -S(=O)₂-;

3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -C₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2;

6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно соединен через -C₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или причем указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)ОСН₂- или -S(=O)₂-; или

5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно соединен через -C₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или причем указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-;

R⁵ представляет собой

6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; или

5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, или -C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;

причем моно- или полизамещенный означает, что один или более атомов водорода замещены заместителем, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R²¹, -C(=O)R²¹, -C(=O)OR²¹, -C(=O)NR²¹R²², -C(=0)NH-(CH2CH2-0)1.3o-CH3, -ОДСЩСЩ-ОЬо-Н, -O(CH2CH2-0)1-3o-CH3, =O, -OR²¹, -OC(=O)R²¹, -OC(=O)OR²¹, -OC(=O)NR²¹R²², -NO2, -nr²¹r²², -NR²¹-(CH2)1-6-C(=O)R²², -NR²¹-(CH2)1-6-C(=O)OR²², -NR²³-(CH2)1-6-C(=O)NR²¹R²², -NR²¹C(=O)R²², -NR²¹C(=O)-OR²², -NR²³C(=O)NR²¹R²², -NR²¹S(=O)2R²², -SR²¹, -S(=O)R²¹, -S(=O)2R²¹, -S(=O)2OR²¹ и -S(=O)2NR²¹R²²; при этом R²¹, R²² и R²³ независимо друг от друга представляют собой -Н;

-С₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH₂, -СО₂Н, -С(=O)O-С₁-С₆-алкила, -C(=O)NH2, -С(=O)NHC₁-С₆-алкила, -С(=О)N(С₁-С₆-алкила)₂, -O-C₁-С₆-алкила и -S(=О)₂-С₁-С₆-алкила;

3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С₁-С₆-алкила и -O-C₁-С₆-алкила;

3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент необязательно соединен через -С₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С₁-С₆-алкила и -О-С₁-С₆алкила;

6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 6-14-членный арильный фрагмент необязательно соединен через -С₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С₁-С₆-алкила и -О-С₁-С₆-алкила;

5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент необязательно соединен через -С₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С₁-С₆-алкил и -О-С₁-С₆-алкил;

или R²¹ и R²² в -C(=O)NR²¹R²², -OC(=O)NR²¹R²², -NR²¹R²², -NR²³-(CH2)1.6-C(=O)NR²¹R²², -NR²³C(=O)NR²¹R²² или -S(=O)2NR²¹R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют

- 3 045034 кольцо и представляют собой -(СН₂)₃-₆-; -(СН₂)₂-О-(СН₂)2-; -(CH₂)₂-S(=O)₂-(CH₂)₂- или -(CH₂)₂-NR^B(CH2)2-, где R^B представляет собой -Н, -С1-С₆-алкил, -С(=О)-С₁-С₆-алкил, или -S(=О)₂-С₁-С₆-алкил, причем указанный -С₁-С₆-алкил является линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br -I, -ОН, -СО2Н, -С(=О)О-С1-С6-алкил и -C(=O)NH₂; и причем указанное кольцо не замещено или замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -C₁-С₆-алкила и -O-C₁-С₆-алкила;

или его физиологически приемлемую соль.

(Гетеро-)арил представляет собой гетероарил или арил. Предпочтительно, арил включает, но не ограничивается ими, фенил и нафтил. Предпочтительно, гетероарил включает, но не ограничивается ими, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил, или -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил. Предпочтительно, циклоалкил включает, но не ограничивается ими, -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил и -циклогексил. Предпочтительно, гетероциклоалкил включает, но не ограничивается ими, -азиридинил, -азетидинил, -пирролидинил, -пиперидинил, -пиперазинил, -морфолинил, -сульфаморфолинил, -оксиридинил, -оксетанил, -тетрагидропиранил, и -пиранил.

Когда фрагмент соединен через асимметричную группу, такую как -С(=О)О- или -С(=О)О-СН₂-, то указанная асимметричная группа может быть расположена в любом направлении. Например, когда R⁴соединен со структурой ядра через -С(=О)О-, расположение может быть как R⁴-С(=О)О-ядро, так и ядроC(=O)O-R⁴

В предпочтительных вариантах реализации соединения по данному изобретению, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -ОН или -C₁-С₆-алкил; предпочтительно -Н.

В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R¹ представляет собой -Н; и R² представляет собой -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R¹ представляет собой -Н и R² представляет собой -СН3.

В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R¹ представляет собой -СН3; и R² представляет собой -C1-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R¹ представляет собой -СН3 и R² представляет собой -СН3.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3_6-. Предпочтительно, R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)₃-.

В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения

R¹ представляет собой -Н или -СН₃; и

R² представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент связан через -СН2-, незамещенный; предпочтительно -СН2-циклоалкил, -СН2-циклобутил или -СН2-циклопентил; или R² представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент соединен через -СН2-, незамещенный; предпочтительно -СН2-оксетанил или -СН2-тетрагидрофуранил.

В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R³ представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R³ представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОСН₃.

В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R³ представляет собой 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный, необязательно соединенный через -С₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный. В предпочтительном варианте реализации изобретения, R³ представляет собой -фенил незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно, R представляет собой -фенил незамещенный, моно- или дизамещенный -F, -Cl, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OCF3 или -ОСН2ОСН3, предпочтительно -F. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, R³ представляет собой незамещенный, моно- или полизамещенный бензил. Более предпочтительно, R³ представляет собой -бензил, незамещенный, моно- или дизамещенный -F, -Cl, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OCF3 или -ОСН2ОСН3, предпочтительно -F.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R³ представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или

- 4 045034 полизамещенный. Предпочтительно, R³ представляет собой -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно, R³ представляет собой -тиенил,

-пиридинил, -имидазолил или бензимидазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный -F,

-Cl или -СН₃.

В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁴ представляет собой -Н.

В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁴ представляет собой -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R⁴ представляет собой -C1-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный заместителем выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -ОН, -О-С₁-С₄-алкила, -OCF₃, -O-(CH₂CH₂-O)1.30-H, -O-(CH2CH2-O)1.₃0-CH₃, -ОС(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4-алкила, -С(=О)NHC1-С4-алкилен-CN, -C(=O)NHC1-C4алкилен-О-С₁-С₄-алкила, -С(=О)N(С₁-С₄-алкила)₂; -S(=О)С₁-С₄-алкила и -S(=O)₂C₁-C₄-алкила; или из -C(=O)NR²¹R²² где R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-, -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(CH2)2-NR^B-(CH2)₂-, где R^B представляет собой -Н или -Q-Сб-алкил; или из -С(=О)NH-3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, или -ОН; или из -С(=О)NH-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, или -ОН. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой -C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -О-С₁-С₄-алкилом или -C(=O)N (C₁ -С₄-алкилом)₂.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁴ представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем 3-12-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -Q-Сб-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R⁴ представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -C1-С₄-алкил, -О-С1-С4-алкил, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкил, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкил, -C(=O)N(C1-C4алкил)₂, -S(=О)С₁-С₄-алкил и -S(=О)₂С₁-С₄-алкил; причем указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -СН2СН2-.

В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁴ представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент соединен через -C1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R⁴ представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -СН₂СН₂-. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой -оксетанил, -тетрагидрофуранил или -тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С₁-С₄-алкила, -О-С1-С4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4-алкила, -C(=O)N(C1-C4алкила)₂, -S(=О)С₁-С₄-алкила и -S(=O)₂C₁-C₄-алкила; причем указанный -оксетанил, -тетрагидрофуранил или -тетрагидропиранил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.

В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁴представляет собой 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 6-14-членный арильный фрагмент соединен через -C1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R⁴ представляет собой -фенил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный -фенил соединен через -СН2- или -СН₂СН₂-. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой -фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С₁-С₄-алкила, -О-С₁-С₄-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4-алкила, -С(=О)N(С1-С4-алкила)2, -S(=O)C1C₄-алкила и -S(=О)₂С₁-С₄-алкила; причем указанный -фенил соединен через -СН₂- или -СН2СН2-.

В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁴ представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент соединен через -C₁-С₆-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизаме- 5 045034 щенный Предпочтительно, R⁴ представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный -фенил соединен через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой -пиридинил, -пиримидинил, -пиразинил или -пиразолинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -ОС1-С₄-алкил, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С₄-алкил, -C(=O)NH₂, -С(=O)NHC₁-С₄-алкил, -С(=О)N(С₁-С₄-алкил)₂, -S(=О)С₁-С₄-алкил и -S(=О)₂С₁-С₄-алкил; причем указанный -пиридинил, -пиримидинил, -пиразинил или -пиразолинил соединен через -СН₂- или -СН₂СН₂-.

В предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁵ представляет собой -фенил, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R⁵ представляет собой -фенил незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -ОН; -С1-С₄-алкила; -CF₃; -3-12членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно, -циклопропила, насыщенного, незамещенного; -3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно -пирролидинила, -пиперидинила, -морфолинила, -пиперазинила, -тиоморфолинила или -тиоморфолинил диоксида, в каждом случае насыщенный, незамещенный или монозамещенный -C₁-C₄-αлкилом; -6-14членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно, -фенила, незамещенного; -О-С1-С₄-алкила; -S-C₁-С₄-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С₄-алкила; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C₄алкила; -C(=O)N(C₁-C₄-алкила)₂; -С(=О)N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил-ОН); -C(=O)NH-(CH₂)₁_₃-3-12членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного или монозамещенного -ОН; предпочтительно, -С(=О)NH-(СН₂)₁.₃-циклобутила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного или монозамещенного -ОН; -С(=О)-3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно -С(=О)-морфолинила, насыщенного, незамещенного; -S(=О)С₁-С₄-алкила; -S(=О)₂С₁-С₄-алкила; и -S(=О)₂N(С₁-С₄-алкила)₂.

В дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁵ представляет собой -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил, или -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, в каждом случае незамещенный, моно- или полизамещенный; предпочтительно -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил или -тиенил, в каждом случае незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно, R⁵ представляет собой -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил или -тиенил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -ОН; -С1-С₄-алкила; -CF3; -3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно -циклопропила, насыщенного, незамещенного; -3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно -пирролидинила, -пиперидинила, -морфолинила, -пиперазинила, -тиоморфолинил или -тиоморфолинил диоксида, в каждом случае насыщенного, незамещенного или монозамещенного -С1-С₄алкилом; -6-14-членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно -фенила, незамещенного; -О-С1-С₄-алкила; -S-C₁-С₄-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С₄-алкила; -C(=O)NH₂; -С(=О)NHC₁-С₄-алкила; -С(=О)N(С₁-С₄-алкила)₂; -C(=O)N(C₁-C₄-алкил)(C₁-С₄-алкил-ОН); -C(=O)NH(СН₂)1-₃-3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного или монозамещенного -ОН; предпочтительно -С(=О)NH-(СН₂)₁.₃-циклобутилом, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного или монозамещенного -ОН; -С(=О)-3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; предпочтительно -С(=О)-морфолинила, насыщенного, незамещенного; -S(=О)С₁-С₄-алкила; -S(=O)₂C₁-C₄-αлкила; и -S(=O)₂N(C₁-C₄-алкила)₂.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению, R⁵ представляет собой бициклический 9-10-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный, предпочтительно, R⁵ представляет собой имидазо[1,2-а]пиразин, незамещенный или монозамещенный -С1-С₄-алкилом.

Предпочтительно, R⁵ представляет собой -фенил, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил, или -1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из

- F; -Cl; -Br; -I;

- CN; -С1-С₄-алкила; -CF₃; -С₁-С₄-алкил-С(=О)NH₂; -С₁-С₄-алкил-S(=О)₂-С₁-С₄-алкила;

- С(=О)-С1-С₄-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С₄-алкила; -C(=O)NH₂; -C(=O)NHC₁-C₄-алкила; -C(=O)N (С 1 -С₄-алкила)₂; -С(=О)NH(С₁-С₄-алкил-ОН); -C(=O)N (C 1 -C₄-алкил)(С 1 -С₄-алкил-ОН);

- 6 045034

-C(=O)NH-(CH2CH2O)i-3o-CH3;

-NH2; -NHC₁-С₄-алкила; -N(С₁-С₄-алкила)₂; -NHC₁-С₄-алкил-ОН; -NCH₃C₁-С₄-алкил-ОН; -NH-C₁-C₄алкuл-C(=О)NH₂; -NCH₃-C₁-C₄-алкил-C(=О)NH₂; -NHC(=O)-C₁-C₄-алкила; -NCH₃C(=O)-C₁-C₄-алкила;

-ОН; -О-С1-С4-алкила; -OCF3; -О-С^-алкил-ОДН; -О-С_гС4-алкил-С(=О)О-С_гС4-алкила; -О-С_г

C₄-алкил-CONH₂;

-S-C₁-C₄-алкила; -3(=О)С1-С₄-алкила; -S(=О)₂C₁-C₄-алкила; и -S(=О)₂N(C₁-C₄-алкила)₂;

-3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH₃-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH₃(CH₂)_1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH₃C(=O)-, -C(=O)NH-(CH₂)_1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;

-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -NCH₃(CH2)i.₃-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)i.₃-, -C(=O)NCH3-(CH2)i-3-;

-6-14-членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного; причем указанный 6-14членный арил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH₃-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH₃(CH₂)_1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH₃C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)i-3-, -C(=O)NCH₃-(CН2)1.з-; или

-5-14-членного гетероарила, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 5-14членный гетероарил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH₃C(=O)-, -C(=O)NH-(CH₂)_1-3-, -C(=O)NCH₃-(CH₂)_1-3-.

В предпочтительных вариантах реализации изобретения, соединение по данному изобретению имеет структуру любой из общих формул от (II-А) до (VIII-C):

R¹ R³ ,_______, \ N — \/ \/^N R² —А] ^О \ 4 Н . \ R^d (П-А) R³ ,_______, \ ^N^\/ \/^ ^^χ^\—'ll ^Ο \ 4 H . I r^d (П-С) R¹ R5 ______ \ XO' % (ΙΠ-Β) R¹ R5 ______ \ N -- \ / \/^N ^R2 / \ /R³ О \ (CH₂)2-3 H3CO (IV-A)

R⁵. 4_______₄ \ ⁿ^A/ \/^nh —/Г I ⁰ \ 4 П .J r^d (II-B) R¹ R³ 4_______„ \ % (III-A) R³ ________k \ \/^N^ 1__/\ / r₃ N '------/ ° \ ^R^c (III-C) R¹ R³ ________ \ ^N^\/ \/^N^ /\ / r₃ XX N \----/ О \ (CH₂)₂.₃ H₃CO (IV-B)

- 7 045034

- 8 045034 где в каждом случае

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ находятся в соответствии с определениями выше,

R^C представляет собой -Н, -ОН, -F, -CN или -С1-С₄-алкил; предпочтительно -Н или -ОН;

R^d представляет собой -Н или -F;

или его физиологически приемлемой соли.

Предпочтительно, в соединениях общей формулы (I) или в любом из соединений общих формул от (II-А) до (VIII-C) R5 выбран из группы, состоящей из:

- 9 045034

ΥΥχ	F₃C ^^N\ LA-
	/	^NC\^^x^Ys/^X°^S>\ Y Y
о ^χ· ϊΎ N \	NC. / Y Y	^РзС\ Y 1 ^N\ xA\ ^Z
OH A N /	^F3°\ / Y Y	^NC\ Ii 1
.a	ΎΊ “\=>ж/	^Рзс\ /^N\ Y 1 ^N У\ /
Aa	Υί / ⁿ^s	H₃CO₂C. ^N Y 1 ^N ^χίί^Υ. /
ΥΊ \A··	NC. ^N Y 1 N -'	\ / ^N \ Y 1 ^N ,χί^Υ, /
HO. N Y 1 N z	о 0¼ ^{oh N}\^S-·	1 Y 1 ^N ,/ту z
h₂noc. n Y 1 N /	^NC\ Y 1 ^N /	1 YY ^N /'

- 10 045034

о ο^γγ	^cvi ⁿ\^S<	^NC. Χ^ΐχ. Ύχ ^Ν χίί^^ /
ν \х-х^с\^ Υ Υ Ν χΧ?^\ /	NC. Υχ,	H₂NOC. χ<Χ. γχ.
CN t/^^N	NC'^^''''''·^^	θΥ⁴! ^Ν-χ χίΑ\ /
L Ν /х И	L χΝ χ^5χ Π ^Ν χί?⁵^^ /
N'-'^^^N ϊ Ί ,	L χΝ χ-<5χ ϊΊ ^Ν χΧ?^\, Ζ	ГУ^Х- \==Ν *
°γ-° ζχ -	Οχ ο Ο	^f^^fο Ό^ζ

- 11 045034

Ό — / \		ό.·
Ον	F J ζΐ	^f1^fО -
—U ν ° II \—/ о --	°\\>° /^s Ок^	о \\ o=s Са -
о ^о=\	о \|^χΧ^ΝΗ₂СС ·	^N \ (О
о JL F H₂N	о <м ω—	0^ I ζ) ,
Zv О—1	/-ΝΗ Cl -	^Ν \ F ^z

- 12 045034

- 13 045034

- 14 045034

- 15 045034

- 16 045034

- 17 045034

0	Ox	0 JI ^Sx	N /	0 0 \\//
^N^ />4
h₂n	N />L /
	θς. NH₂			О W /O^S	^-N \ J
/Г⁴N	V	J		/	/
	\X		О	jT\	H N
HN^\					// V	11
V— /					\^~ -/	*
/1	-N			о
о		ίί N		у '	\
HN —	A	HN	Η Ί	о \\__о __СЛ- \	---\
			N			^N'	/
	О		Ji		0 II _ o = s —
A	0	N^	-s^?			N
HO						7 N	NyZ

- 18 045034

- 19 045034

- 20 045034

- 21 045034

□N \__N 1л T F\M4 ,, F У /	_F___ /	L.___zⁿk/L Ii 1 ^NxM\/ /
Z___tСМ	Ml X /~~·~Ζ z 1	F HN^J /
jp^ HN^\oC / o⁷	0;^/ £py	о HN^\ Cl XMX^^N T η / /
nA Cl xMX^n T η n .j * /	о	>o \J Y η o' /
\—' ⁿM\/ 0^Z ,'	z—/	.о HN—-γ Си N^XV
^F Ю / ^f-HLX F ^\/ !	T О	F S^° /

- 22 045034

Y 4%Х F 7 /	X ^F C-nX f--σ I f /	F V^^{F ρ}Ύ Y , N--X/
F F—\ Λ , N^X/ O^Y^	F \^F ^F <1, ^N ^\/	F Y^^F F—V ⁿY , —Ύ_η II ° о
0 N <1, N^X' / '	n. N^\' / /	/ HN \^N ΖΓ 'Ч ^N/
°^X\ \__N zr N /	°y^O° --N \--^N ΖΓ % N /	__N \__N ΖΓ ^N л f
\—N X-N zT % N /	^xc /	H 'VY ^N^4/ ✓
^o Λγ ^Νχ^γ /	Λγ ^Ν^χ/ /	F ^F/x^ⁿ\^nC7 ^F XX /

- 23 045034

- 24 045034

- 25 045034

В конкретном предпочтительном варианте реализации соединения по данному изобретению

R¹ представляет собой -Н или -СН₃;

R² представляет собой -C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; циклопропил, соединенный через -СН₂-; или тетрагидропиранил, соединенный через -СН₂-;

R³ представляет собой -фенил, бензил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН₃, -СН₂СН₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -ОСН₃, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH₃)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; или

R⁴ представляет собой -H;

-C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С₁-С₄-алкил, -С(=О)NH-С₁-С₆-алкила, -С(=О)N(С₁-С₆-алкила)₂ или -C(=O)NRR' где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН₂)_3-5-;

3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С₁-С₄-алкила, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -C₁-С₆-алкилен;

3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С₁-С₄-алкила, причем указанный 3-6-членный гетероциклоалкил соединен через -C₁-С₆-алкилен;

-фенил, незамещенный или монозамещенный -ОСН₃; причем указанный -фенил соединен через -C₁С₆-алкилен-; или

-пиридил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный -пиридил соединен через -C₁-С₆-алкилен-;

- 26 045034

R⁵ представляет собой

- фенил, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -индолинил, -бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил или -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из

- F; -Cl; -Br; -I;

- CN; -С1-С₄-алкила; -C₁-C₄-алкил-ОН; -CF₃; -C₁-C₄-алкил-CF₃; -C₁-C₄-алкил-C(=O)NH₂; -C1-C4алкил-С(=О)NHC₁-С₆-алкила; -C₁-C₄-алкил-C(=O)N(С₁-C₆-алкила)₂; -С₁-С₄-алкил-S(=О)₂-C₁-С₄-алкила;

- С(=О)-С1-С₄-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С₄-алкила; -C(=O)NH₂; -C(=O)NHC₁-С₄-алкила; -C(=O)N(C₁-C₄-алкила)₂; -С(=О)NH(С₁-С₄-алкил-ОН); -C(=O)N(C₁-C₄-алкил)(С₁-С₄-алкил-ОН); C(=O)NH-(CH2CH2O)i.30-CH₃;

- NH2; -NHC₁-C₄-алкила; -N(С₁-С₄-алкила)₂; -NHC₁-C₄-алкил-ОН; -NCH₃C₁-C₄-алкил-ОН; -NH-C1-C4алкил-С(=О)NH₂; -NCH₃-C₁-C₄-алкил-С(=О)NH₂; -NHC(=O)-C₁-C₄-алкила; -NCH₃C(=O)-С₁-С₄-алкила;

- ОН; -О-С1-С₄-алкила; -OCF₃; -О-С1-С₄-алкил-СО₂Н; -О-С₁-С₄-алкил-С(=О)О-С₁-С₄-алкил; -О-С1-С4алкил-CONH₂;

- S-C₁-C₄-алкила; -S(=О)C₁-C₄-αлкила; -S(=О)₂C₁-C₄-алкила; и -S(=O)₂N(C₁-C₄-алкила)₂;

- 3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -О-, -NH-, -NCH₃-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH₃(CH2)i.3„ -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH₃C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)i-3-;

- 3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -О-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)1.₃-, -NCH₃(CH₂)i.₃-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH₃C(=O)-, -C(=O)NH(CH₂)i.₃-, -C(=O)NCH3-(CH2)i-3-;

- 6-14-членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного; причем указанный 6-14членный арил необязательно соединен через -СН₂-, -О-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH₃(CH₂)_1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; или

-5-14-членного гетероарила, незамещенного, моно- или полизамещенного; причем указанный 5-14членный гетероарил необязательно соединен через -СН₂-, -О-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; и

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляют собой -Н.

R¹ представляет собой -Н или -СН₃; и/или

R² представляет собой -C1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; предпочтительно, R² представляет собой -СН3 или -СН2СН3; более предпочтительно, R¹ и R² оба представляют собой -СН₃; и/или

R³ представляет собой -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН₃, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF₃, -OCF3, -ОН, -ОСН₃, -C(=O)NH₂, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; предпочтительно, R³ представляет собой -фенил, -тиенил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный -F; более предпочтительно, R³ представляет собой фенил, незамещенный; и/или

R⁴ представляет собой -Н;

-C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С₄-алкила; или

3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С₄-алкил, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -C₁-С₆-алкилен; предпочтительно, R⁴ представляет собой 3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкил, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -СН2или -СН2СН2-; более предпочтительно, R⁴ представляет собой -циклобутил, незамещенный или монозамещенный -ОН, причем указанный -циклобутил соединен через -СН2-; и/или

R⁵ представляет собой -фенил, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, или имидазо[1,2-а]пиразин, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга, выбранными из группы, состоящей из -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -ОН; -С1-С₄-алкила; -CF₃; -3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; предпочтительно циклопропил, насыщенный, незамещенный; -3-12членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещен

- 27 045034 ный; предпочтительно -пирролидинил, -морфолинил, -пиперазинил, -тиоморфолинил, или -тиоморфолинил диоксид, в каждом случае насыщенный, незамещенный или монозамещенный -С1-С4алкил; -6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; предпочтительно -фенил, незамещенный; -О-С1-С₄-алкил; -S-C₁-C₄-алкил; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С₄-алкил; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC₁C₄-алкил; -С(=О)N(С₁-С₄-алкил)₂; -С(=О)N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил-ОН); -С(=О^Н-(СН₂)_1-3-3-12членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОН; предпочтительно -C(=O)NH-(CH₂)_1-3-циклобутил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОН; -С(=О)-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; предпочтительно -С(=О)-морфолинил, насыщенный, незамещенный; -8(=О)С1-С₄-алкил; -8(=О)₂С₁-С₄-алкил; и -S(=O)₂N(C₁-С₄-алкил)₂; и/или

Предпочтительно, соединение по данному изобретению выбрано из группы, состоящей из

SC_3001	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3002	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиразин-2-карбонитрила
SC_3003	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3004	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3005	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3006	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2-метилсульфонил-пиримидин-4карбонитрила
SC_3007	цис-5-[ 1 -(2-Метокси-этил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3008	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрила
SC_3009	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3010	цис-3 -[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC-3011	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC-3012	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC-3013	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC-3014	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC-3015	цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3016	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты амида
SC-3017	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-метил-бензамида
SC_3018	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1 -пропил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3019	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3020	цис-5-[1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3021	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3022	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3023	цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-гидроксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3024	цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метил-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-

- 28 045034

	диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3025	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3026	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3027	цис-1-(Циклобутил-метил)-3-(5-метокси-пиразин-2-ил)-8-метиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3028	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-НМ-диметил-бензамида
SC_3029	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-этил-М-(2-гидрокси-этил)-бензамида
SC_3030	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрила
SC_3031	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3-[2-метилсульфонил-4(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3032	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-3 -(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида
SC_3033	цис-4-[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3034	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3035	цис-5-[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3036	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)-метил]-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримид ин-2-карбонитр ила
SC_3037	цис-2-[3 -(2-Циано-пиримидин-5 -ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил]-НМ-диметил-ацетамида
SC_3038	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3039	цис-5-[8-Диметиламино-8-(3 -фторфенил)-1 -(4-метокси-бутил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3040	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3041	цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримид ин-2-карбонитр ила
SC_3042	цис-М-(Циклобутил-метил)-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил]-пиримидин-2карбоновой кислоты амида
SC_3043	цис-5-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3044	цис-5-[8-Диметиламино-8-(3 -фторфенил)-1 -метил-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3045	цис-4-Метокси-5-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC_3046	цис-4-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3047	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила

- 29 045034

SC_3048	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3049	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3050	цис-2-[3 -(2-Циано-пиримидин-4-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил]-М,М-диметил-ацетамида
SC_3051	цис-6-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-4-карбонитрила
SC_3052	цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-3,8-дифенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-1 ил)-Х,Х-диметил-ацетамида
SC_3053	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3054	цис-2-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC_3055	цис-8-Диметил амино-1 -(2-метокси-этил)-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3056	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3057	цис-ЬЦМ-Диметил-2-(8-метиламино-2-оксо-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5] декан-1 -ил)-ацетамида
SC_3058	цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC_3059	цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC_3060	цис-4-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC_3061	цис-3-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC_3063	цис-5-[1-[(1-Циано-циклобутил)-метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрила
SC_3064	цис-2-[3 -(2-Циано-пиримидин-5 -ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил]-М-пропил-ацетамида
SC_3065	цис-5-[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3066	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-3-метокси-бензонитрила
SC_3067	цис-5-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-6-метокси-пиридин-2-карбонитрила
SC_3068	цис-4-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3069	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрила
SC_3070	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -N- [(1 -гидрокси-циклобутил)метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3071	цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC_3072	цис-3 -[ 1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила

- 30 045034

SC_3073	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3074	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
SC_3075	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(5 -метокси-пиразин-2-ил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3076	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метокси-пиримид ин-5 ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3077	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3078	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3079	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3080	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-3-метокси-бензонитрила
SC_3081	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензойной кислоты метилового эфира
SC_3082	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пирролидин-1 ил-пиримидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3083	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-пиридин-2-илтиофен-2-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3084	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -[2-метилсульфонил-4(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3085	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3086	цис-1-(Циклобутил-метил)-3-(2,4-диметокси-фенил)-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3087	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метилсульфонил-бензонитрила
SC_3088	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2-фтор-бензонитрила
SC_3089	цис-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-3 -(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида
SC_3090	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила
SC_3091	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метил-имидазо[ 1,2а]пиразин-6-ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3092	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонил-фенил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3093	цис-2-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метокси-бензонитрила
SC_3094	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3,8-дифенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3096	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -пиразин-2-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3097	цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-морфолин-

- 31 045034

	4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3098	цис-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она
SC_3099	цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-3 -(2-морфолин-4ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3100	цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3 -(2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-он гидрохлорида
SC_3101	цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- она
SC_3102	цис-1-((1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-8-фенил-3-(2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-он дигидрохлорида
SC_3103	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3104	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3 - (4-метил-6-(трифторметил)пирид ин-3 -ил] -8-фенил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3105	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3 -(4-метилсульфонилфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3106	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-метиламино-3 -(4-метилсульфонил-фенил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3107	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-фтор-4метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3108	цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-бензамид; муравьиной кислот!
SC_3109	цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3110	цис-8-Диметиламино-1-(2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3111	цис-5-[ 1-((1 -Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрила
SC-3112	цис-2-[ 1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC-3113	цис-4-[ 1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрила
SC-3114	цис-4-[8-Этиламино-1-((1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрила
SC-3115	цис-2-[8-Этиламино-1-((1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -бензонитрила
SC-3116	цис-5-[ 1-((1 -Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC-3117	цис-2-[8-Диметиламино-1 -(оксетан-3 -ил-метил)-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -бензамида
SC_3118	цис-4-Метокси-5-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-пиримидин-2-карбонитрила

- 32 045034

SC_3119	цис-2-(8-Метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)бензамида
SC_3120	цис-8-Диметиламино-3-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3121	цис-3-(2-Циклопропил-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3122	цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3123	цис-8-Диметиламино-З -(2-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3124	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3125	транс-2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3126	цис—2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)бензамида
SC_3127	цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)бензонитрила
SC_3128	цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)бензонитрила
SC_3129	цис-3-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензонитрила
SC_3130	цис-8-Диметиламино-З -[2-(4-метилсульфонил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3131	цис-3-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -бензамид а
SC_3132	цис-8-[(Циклопропил-метил)-метил-амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3133	цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3134	транс-4-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3метокси-бензонитрила
SC_3135	цис-4-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3метокси-бензонитрила
SC_3136	цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3137	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3138	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пир идин-3 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3139	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)М-(2-гидрокси-этил)-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3140	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3141	цис-8-Диметиламино-3-[2-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)-пиримидин5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3142	цис-4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензонитрила

- 33 045034

SC_3143	цис-5-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3144	транс-5-(8-Этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила
SC_3145	цис-8-Диметиламино-3-[2-(морфолин-4-карбонил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3146	цис-2-[4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-пиперазин- Сил] -уксусной кислоты метилового эфира
SC_3147	цис-8-Диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)-фенил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3148	цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3149	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3150	цис-8-Диметиламино-З -(4-фтор-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3151	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)М-(2-гидрокси-этил)-М-метил-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3152	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2морфолин-4-ил-изоникотинонитрила
SC_3153	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3154	цис-8-Диметиламино-З -(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3155	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3фтор-бензонитрила
SC_3156	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)3,5 -д ифтор-бензонитрила
SC_3157	цис-8-Диметиламино-3-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3158	цис-3-[2-(Бензиламино)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3159	цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-фторфенил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3160	транс-8-Бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3161	цис-8-Бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3162	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-2-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3163	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)3,5 -д ифтор-бензамида
SC_3164	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3фтор-бензамида
SC_3165	цис-8-Бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 34 045034

SC3166	транс-8-Бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3167	цис-8-Диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC3168	транс-8-Диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC3169	цис-2-[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-фенокси]-уксусной кислоты
SC_3170	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пиперидин-1 -ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3171	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3172	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(2-пиримидин-5-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3173	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(пиперазин-1-карбонил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3174	транс-8-Бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3175	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил)-2морфолин-4-ил-пиридин-4-карбоновой кислоты амида
SC_3176	цис-8-Диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3177	цис-3-[2-(Бензотиазол-6-ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3178	цис-8-Диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3179	цис-8-Диметиламино-З -(6-морфолин-4-ил-пиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3180	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-фенил-тиазол-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3181	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3182	цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3183	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(4-фенил-тиазол-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3184	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3185	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(3,4,5-трифтор-фенил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC3186	цис-8-Диметиламино-З -о-толил-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3187	цис-8-Диметиламино-3-м-толил-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3188	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -и-толил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3189	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 35 045034

SC_3190	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметилокси)-фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3191	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметилокси)-фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3192	цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира
SC_3193	цис-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира
SC_3194	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира
SC_3195	цис-3 -(1,3 -Бензодиоксол-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3196	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-хинолин-5-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она
SC_3197	цис-3 -(2,3 -Дигидро- 1Н-индол-6-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC3198	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира
SC3199	цис-8-Диметиламино-З -(6-метокси-4-метил-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3200	цис-8-Диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3201	цис-8-Диметиламино-З -(3 -метокси-пир идин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3202	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3203	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
SC_3204	цис-8-Диметиламино-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3205	цис-8-Диметиламино-З -(6-метокси-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3206	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3207	цис-3 -(1,3 -Бензодиоксол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3208	цис-8-Диметиламино-3-[2-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3209	цис-8-Диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3210	цис-8-Диметиламино-3-[2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-она
SC_3211	цис-8-Диметиламино-3-[2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пиримидин-5-ил]8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-она
SC_3212	цис-8-Диметиламино-3-[2-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3213	цис-2-[4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -пиперазин-1 -ил] -уксусная кислота

- 36 045034

SC_3214	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3215	цис-8-Бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3216	транс-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3217	цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3218	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-4- (трифторметил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3219	цис-8-Диметиламино-8-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3220	цис-8-Диметиламино-8-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3221	цис-8-Диметиламино-3-[2-(2-гидрокси-этиламино)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3222	цис-3-[2-(Бензил-метил-амино)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3223	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)N- [2-[2- [2-(2-метокси-этокси)-этокси] -этокси] -этил] -пиримидин-2 карбоновой кислоты амида
SC_3224	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1Н-индазол-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3225	цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3226	цис-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3227	цис-8-Диметиламино-3-[3-фтор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3228	цис-8-Диметиламино-3-(5-метил-пиразин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3229	цис-8-Диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3230	цис-8-Диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3231	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-пиразин-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она
SC_3232	цис-3-([2,1,3]Вепгоха(йаго1-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3233	цис-2-[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-фенокси] -ацетамида
SC_3234	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3235	цис-2-[2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-фенокси]-уксусной кислоты метилового эфира
SC_3236	цис-8-Диметиламино-З -(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 37 045034

SC_3237	цис-3-[2-(3,4-Дифтор-фенил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3238	цис-2-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензонитрила
SC_3239	цис-3-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3240	цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-циклопропанкарбоновой кислоты амида
SC_3241	цис-2-[4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -пиперазин-1 -ил] -ацетамид а
SC_3242	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(6-пиперазин-1 -ил-пир идин-3 -ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3243	цис-8-Диметиламино-З -[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пир идин-3 -ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3244	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3245	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3246	цис-2-[8-Диметиламино-1 -(3 -метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC_3247	цис-8-Диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3248	цис-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3249	цис-2-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-5-карбонитрила
SC_3250	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3251	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила
SC_3252	цис-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3253	цис-8-Диметиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3254	цис-8-Диметиламино-1-[(2-метоксифенил)-метил]-3-(2-метил-пиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3255	цис-1-[(1-Гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3256	цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3257	цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-8-фенил-3 пиримидин-5-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3258	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4метил-пиридин-2-карбонитрила
SC_3259	цис-8-Диметиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1 -(пирид ин-2ил-метил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] д екан-2-она
SC_3260	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-пиримидин-5-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 38 045034

SC_3261	цис-8-Диметил амино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3 пиримидин-5 -ил-1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2-она
SC_3262	цис-8-Амино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3263	цис-8-Диметиламино-З -(3 -фторфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан2-она
SC_3264	цис-8-Диметиламино-З -(3 -метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3265	цис-8-Диметиламино-З -(4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3266	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-пиридазин-3-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3267	цис-3 -Метокси-4-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5] декан-3 -ил)-бензонитрила
SC_3268	цис-8-Диметиламино-З -(2-фторфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан2-она
SC_3269	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-фенил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3270	цис-8-Метиламино-1-(оксетан-3-ил-метил)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3271	цис-1-(Циклопропил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3272	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрила
SC_3273	цис-8-Диметиламино-З -(4-фторфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан2-она
SC_3274	цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензонитрил
SC_3275	цис-8-Этиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3276	цис-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-3 -(2-метилпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3277	цис-8-Диметиламино-3-[2-(морфолин-4-ил-метил)-пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3278	цис-8-Диметиламино-3-[2-(метил-тетрагидро-пиран-4-ил-амино)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3279	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)этокси]-этокси]-этил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида
SC_3280	цис-1 -(Циклопропил-метил)-З -(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3281	цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] -метил-амино] -ацетамида
SC_3282	цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил] амино] -ацетамида
SC_3283	цис-1-(Циклопропил-метил)-8-метиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она

- 39 045034

SC_3284	цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6- (трифторметил)-пиридин-З -ил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3285	цис^-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-тиофене-2-карбоновой кислоты амида
SC_3286	цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -бензамид а
SC_3287	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(5-фенил-тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3288	цис-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонилметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3289	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-метиламино-3 -[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3290	цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3291	цис-8-Диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3292	цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1)
SC_3293	цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2)
SC_3294	цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3295	цис-3-[6-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-4-метил-пиридин-3-ил]-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3296	цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-4-метил-пиримидин-5-ил]-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3297	цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3298	цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)-пиримидин-5-ил]8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3299	цис-8-Диметиламино-З -[2-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3300	цис-8-Диметиламино-З -изохинолин-4-ил-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3301	цис-8-Диметиламино-3-изохинолин-5-ил-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3302	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3303	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(2-пир идин-4-ил-тиазол-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3304	цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 1)
SC_3305	цис-8-[Метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (энантиомер 2)
SC_3306	цис-3 -[2-(Азетидин-1 -ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 40 045034

SC_3307	цис-3-[2-(3,3-Дифтор-азетидин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3308	цис-8-Диметиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)-пиридин-3ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3309	цис-8-Метиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)-пиридин-3-ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3310	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметилокси)-пиридин-2-ил]1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3311	цис-8-Диметиламино-З -(5-метилсульфонил-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3312	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитр ила
SC-3313	цис-3 -[2-(4-Циклопропил-1Н- [ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-пиримид ин-5 -ил] -8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3314	цис-8-Диметиламино-З -[4-метил-2-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3315	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты амида
SC-3316	цис-3-[4-(Азетидин-1-ил)-2-метил-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3317	цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)бензамида
SC_3318	цис-8-Диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)-фенил]-8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3319	цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Нпиразол-3 -ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3320	цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3321	цис-8-Диметиламино-З -(6-метилсульфонил-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3322	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3323	цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -ацетамида
SC_3324	цис-3-[2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-[метил- (тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она (энантиомер 1)
SC_3325	цис-3-[2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-8-[метил- (тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-она (энантиомер 2)
SC_3326	цис-8-Диметиламино-3-(4,6-диметил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3327	цис-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3328	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пир ид ин-3-карбоновой кислоты амида
SC_3329	цис-8-Диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8тиофен-2-ил-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она

- 41 045034

SC-3330	цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-пиримидин-5ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3331	цис-8-Диметиламино-З -[2-(2-оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)-пиримидин-5ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC-3332	цис-8-Диметиламино-З -[4-метил-6-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-пир идин-3 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3333	цис-8-Диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-2-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3334	цис-8-Диметиламино-З -(4-метилсульфонил-пир идин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3335	цис-3-(Бензотиазол-7-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC-3336	цис-8-Диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC-3337	цис-2-[8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-1 -ил]-ТФ,ТЧ-д иметил-ацетамида
SC-3338	цис-8-Диметиламино-3-[2-(2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-изоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3339	цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-2-метил-пиримидин-4-ил] амино] -ацетамида
SC_3340	цис-2-[3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пирид ин-4-ил] -ацетамида
SC_3341	цис-8-Диметиламино-3-[4-(метилсульфонил-метил)-пиридин-3-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3342	цис-8-Диметиламино-З -[6-(4-метил-3 -оксо-пиперазин-1 -ил)-пир идин-3 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3343	цис-8-Диметиламино-3-(2,4-диметил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3344	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1-оксо-2,3-дигидро-изоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она; 2,2,2-трифторуксусной кислоты
SC_3345	цис-8-Диметиламино-3-[6-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-5(трифторметил)-пир идин-3 -ил]-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3346	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[2-[4-(трифторметил)-1Н-[1,2,3]триазол1 -ил] -пиримидин-5-ил]-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3347	цис-8-Диметиламино-З -[2-(4-изопропил- 1Н-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3348	цис-8-Диметиламино-3-[6-(1,1 -диоксо-[ 1,4]тиазинан-4-ил)-пиридин-3 -ил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3349	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2морфолин-4-ил-никотинонитрила
SC_3350	цис-8-Диметиламино-3-( 1-метилсульфонил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3351	цис-8-Диметиламино-З -(1Н-индол-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3352	цис-8-Диметиламино-3-(2-гидрокси-бензоксазол-7-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 42 045034

SC_3353	цис-8-Диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметилокси)-фенил]-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3354	цис-4-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-пиримидин-2-ил]-бензамид; 2,2,2-трифтор-уксусной кислоты
SC_3355	цис-8-Диметиламино-3-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3356	цис-3 -(1 -Ацетил- 1Н-индол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3357	цис-8-Диметиламино-З -(1Н-инд ол-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3358	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-никотинонитрила
SC_3359	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-никотинонитрила
SC_3360	цис-8-Диметиламино-З -[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3 -ил]-1 -(2оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3361	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-пир идин-3-карбоновой кислоты амида
SC_3362	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-пиридин-3-карбоновой кислоты амида
SC_3363	цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-мтолил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3364	цис-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)изоникотинонитрила
SC_3365	цис-8-Диметиламино-З -[3 -фтор-5-(2-оксо- 1,3 -дигидро-индол-4-ил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3366	цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-[3(трифторметилокси)-фенил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] д екан-2-она
SC_3367	цис-8-Диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-[3(трифторметил)фенил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3368	цис-8-Диметиламино-8-(3-метоксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пир идин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3369	цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3370	цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пир идин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3371	цис-8-Диметиламино-З -(2-метиламино-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3372	цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4ил-пиримидин-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3373	цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -N-метил-циклопропанкарбоновой кислоты амида
SC_3374	цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил] -N,2,5 -триметил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты амида
SC_3375	цис-3-[4,6-Бис(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 43 045034

SC_3376	цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-хиназолин-6ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3377	цис-8-Диметиламино-З -(2-морфолин-4-ил-хиназолин-6-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3378	цис-8-[Метил-(оксетан-3-ил-метил)-амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3379	цис-3 -(1 -Ацетил- Ш-индол-З -ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3380	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3 -хиназолин-6-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3381	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил)-2(2-оксо-1,3 -д игидро-индол-4-ил)-изоникотинонитрил а
SC_3382	цис-М-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-М-метил-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты амида
SC_3383	цис-ТЧ-[5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-3 ил)-пиримидин-2-ил]-М,2,2-триметил-пропионамида
SC_3384	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1-метил-2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3385	цис-8-Диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3386	цис-8-Диметиламино-8-(3-фтор-5-метил-фенил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пир идин-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3387	цис-8-Диметиламино-З -[6-(2-оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)-пир идин-3 ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3388	цис-8-Диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пир идин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3389	цис-3-[6-(Азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3390	цис-3 -[ 1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил] -изоникотинонитрила
SC_3391	цис-3-[3,5-Бис(трифторметил)-пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3392	цис-8-Диметиламино-3-(5-фтор-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3393	цис-8-(3-Хлорфенил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пир идин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3394	цис-8-Диметиламино-З -[5-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)-пиридин-2ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3395	цис-8-Диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)-[1,3,4]тиадиазол-2ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3396	цис-8-Диметиламино-З -(2-оксо-1,3 -дигидро-инд ол-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3397	цис-8-Диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-1Нбензоимидазол-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3398	цис-8-Диметиламино-3-(5-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 44 045034

SC_3399	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3 -(5метилсульфонил-пиридин-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3400	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-(3 -фторфенил)-8-метиламино-3 -(5метилсульфонил-пиридин-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3401	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3402	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3403	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-(3 -фторфенил)-8-метиламино-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3404	цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3405	цис-1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3 -[2-метил5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3406	цис-1-(Циклопропил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-метил-5(трифторметил)-2Н-пиразол-3 -ил] -1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3407	цис-8-Метиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3408	цис-3-[5-(Азетидин-1-ил)-3-метил-пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-(3фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3409	цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(5-метилсульфонил-пиридин-2ил)-1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3410	цис- 3 -(6-(азетидин-1 -ил)-4-фторпиридин-3 -ил)-8-(диметиламино)-8- фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3411	цис-3 -(6-(азетидин-1 -ил)пир идин-3 -ил)-8-(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3412	цис-3 -(1 -(циклопропанкарбонил)-З -(трифторметил)-1 Н-пиразол- 5 -ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3413	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(2-гидроксиэтил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3414	цис-3-(1-(циклопропилметил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3415	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(метилсульфонил)-З (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3416	цис-1 -(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 (метил су льфонил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 -ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3417	цис-2-(5-(8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-2-оксо-1,3- д иазаспиро[4,5 ] декан-3 -ил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-Н,Ндиметилацетамида
SC_3418	цис-2-(5-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2оксо-1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-3 -ил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)Ν,Ν-диметилацетамида
SC_3419	цис-8-(диметиламино)-3-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3420	цис-8-(диметиламино)-3-(3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она

- 45 045034

SC_3421	цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3422	цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3423	цис-8-(диметиламино)-3-(2-(2-оксо-1,2-дигидропир ид ин-4-ил)пиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3424	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -метил-3 -(тиофен-2-ил)- 1Нпиразол-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3425	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -метил-3 -морфолино- 1Нпиразол-5-ил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3426	цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2- (трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3427	цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1(3,3,3 -трифторпропил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3428	цис-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-(метиламино)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3429	цис-3 -(1 -метил-3 -(трифтор метил)- 1Н-пиразол-5-ил)-8-(метиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3430	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(4-(метилсульфонил)пир идин-3 ил)-1,3 -диазаспиро [4,5 ] д екан-2-она
SC_3431	цис-8-(диметиламино)-3-(1-этил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-8-(3фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3432	цис-3 -(1 -циклопропил-3 -(трифтор метил)-1 Н-пиразол-5 -ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3433	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(оксетан-3 -илметил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3434	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(1 -(2-(метилсульфонил)этил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3435	цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2- (метиламино)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3436	цис-3-(2-циклопропокси-4-метилпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3 -д иазаспиро[4,5 ] декан-2-она
SC_3437	цис-М-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)-Мметилциклопропанкарбоксамида
SC_3438	цис-М-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)-М-метилпиваламида
SC_3439	цис-3-(4-(азетидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3440	цис-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -(4-(оксетан-3 -илметокси)-2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она
SC_3441	цис-3-(2-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-она
SC_3442	цис-3-(2-циклопропил-4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиримидин-5ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она

и их физиологически приемлемых солей.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -С1-С₄-алкил, -С1-С₆-алкил и любые другие алкильные остатки могут являться линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. Линейный насыщенный алкил включает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и нгексил. Примеры разветвленного насыщенного алкила включают, но не ограничиваются ими, изопропил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры линейного ненасыщенного алкила включают, но не ограничиваются ими, винил, пропенил, аллил и пропаргил.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -С1-С₄-алкил, -C₁-С₆-алкил и любые другие алкильные остатки могут являться незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры замещенного алкила включают, но не ограничиваются ими -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН₃, -СН2СН2СН2ОСН3, -CH2CH2S(=O)2CH₃, -CH2C(=O)NH2, -C(CH₃)2C(=O)NH2, -CH₂C(CH₃)₂C(=O)NH₂ и -CH₂CH₂C(=O)N(CH₃)₂.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -C₁-С₆-алкилен-, -С1-С4алкилен и любой другой алкиленовый остаток может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры насыщенного алкилена включают, но не ограничиваются ими -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -С(СН3)2СН2-, -СН2С(СН3)2-,

- 46 045034

-СН(СНз)С(СНз)2-, -С(СНз)2СН(СНз)—, С(СНз)2С(СНз)2—, -СН2СН2СН2- и -С(СНз)₂СН₂СН2-. Примеры ненасыщенного алкилена включают, но не ограничиваются ими -СН=СН-, -C=C-, -С(СН₃)=СН-,

-СН=С(СНз)-, -С(СНз)=С(СНз)-, - СН2СН=СН-, -СН=СНСН₂-, -СН=СН-СН=СН- и -СН СН-С СВ соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -C₁-С₆-алкилен-, -С1-С4алкилен и любой другой алкиленовый остаток может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенного -C₁-С₆-алкилен- включают, но не ограничиваются ими -CHF-, -CF2-, -СНОНи -С(=О)-.

В соответствии с данным изобретением, фрагменты могут быть соединенными через -C₁-C₆алкилен-, т.е. фрагменты не могут быть непосредственно связаны с основной структурой соединения общей формулы (I), но могут быть связаны с основной структурой соединения общей формулы (I) или ее периферии через линкер -C₁-С₆-алкилен.

В соответствии с данным изобретением, 3-12-членный циклоалкильный фрагмент представляет собой неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3-12 атомов углерода в кольце, но не гетероатомы в кольце. Примеры предпочтительных насыщенных 3-12-членных циклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, гидриндан и декалин. Примеры предпочтительных ненасыщенных фрагментов 3-12-членного циклоалкильного фрагмента по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклопентадиен, циклогексен, 1,3-циклогексадиен и 1,4-циклогексадиен. 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, который связан с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или из 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенный. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включаются в 3-12 кольцевых атомов 3-12-членного циклоалкильного фрагмента. Примеры 3-12членных циклоалкильных фрагменты, конденсированные с 3-12-членными гетероциклоалкильными фрагментами включают, но не ограничиваются ими октагидро-1H-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидрохинолинхинолин-2Н-бензо[b][1,4]оксазин и декагидрохиноксалин, которые в каждом случае соединены через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными арильными остатками включают, но не ограничиваются ими 2,3-дигидро-1H-инден и тетралин, которые в каждом случае соединены через 3-12членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами включают, но не ограничиваются ими 5,6,7,8тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае соединены через 3-12членный циклоалкильный фрагмент.

В соответствии с данным изобретением, 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -C₁-С₆-алкилен-, т.е. 3-12-членный циклоалкильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I) но может быть связан с ним через линкер а -C₁-С₆-алкилен-. Примеры включают, но не ограничиваются ими -СН₂-циклопропил, -СН₂циклобутил, -СН2-циклопентил, -СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2-циклобутил, -СН₂СН₂-циклопентил и -СН₂СН₂-циклогексил.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12членных циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими -СН₂-1-гидроксициклобутил.

В соответствии с данным изобретением, 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент представляет собой неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце, где каждый цикл включает независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как сера может быть окислен (S(=O) или (S(=O)₂), причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных насыщенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, триазолидин, тетразолидин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, диазепан, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, морфолин, тиоморфолин. Примеры предпочтительных ненасыщенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими оксазолин, пиразолин, имидазолин, изоксазолин, тиазолин, изотиазолин и дигидропиран. 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, связанный с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6- 47 045034

14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В данных условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включаются в 3-12 кольцевых атомов 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 3-12членных гетероциклоалкильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами включают, но не ограничиваются ими октагидро-1H-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин и декагидрохиноксалин, которые в каждом случае соединены через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 6-14-членным арильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединенный через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Пример 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 5-14-членный гетероарилтными фрагментами включает, но не ограничивается ими, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, соединенный через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент.

В соответствии с данным изобретением, 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -C₁-С₆-алкилен-, т.е. 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I) но может быть связан с ним через линкер -C₁-С₆-алкилен-. Указанный линкер может быть соединен с углеродным кольцевым атомом или с гетероциклическим кольцевым атомом 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими -СН₂-оксетан, -СН₂-пирролидин, -СН₂-пиперидин, -СН₂морфолин, -СН₂СН₂-оксетан, -СН₂СН₂-пирролидин, -СН₂СН₂-пиперидин и -СН₂СН₂-морфолин.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими 2-карбоксамидоN-пирролидинил-, 3,4-дигидрокси-N-пирролидинил, 3-гидрокси-N-пиримидинил, 3,4-дигидрокси-Nпиримидинил, 3-оксо-N-пиперазинил, -тетрагидро-2Н-тиопиранил диоксид и тиоморфолинил диоксид.

В соответствии с данным изобретением, 6-14-членный арильный фрагмент представляет собой ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 6-14 кольцевых атомов углерода, но не содержащий гетероатомы в кольце. Примеры предпочтительных 6-14членный арильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими бензол, нафталин, антрацен и фенантрен. 6-14-членный арильный фрагмент, связанный с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включаются в 6-14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 6-14-членных арильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими 2,3-дигидро-1H-инден и тетралин, которые в каждом случае соединены через 6-14-членный арильный фрагмент. Пример 6-14-членного арильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединенный через 6-14-членный арильный фрагмент. Примеры 6-14членных арильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими хинолин, изохинолин, феназин и феноксазин, которые в каждом случае соединены через 6-14-членный арильный фрагмент.

В соответствии с данным изобретением, 6-14-членный арильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -C₁-С₆-алкилен-, т.е. 6-14-членный арильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I), но может быть связан с ним через линкер -С₁-С₆алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с атомом гетероциклического кольца 6-14-членного арильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими -СН₂-С₆Н₅, -CH₂CH₂-C₆H₅ и -СН=СН-С₆Н₅.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 6-14-членный арильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 6-14-членных арильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил и 3-метоксифенил.

В соответствии с данным изобретением, 5-14-членный гетероарильный фрагмент представляет собой ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 614 кольцевых атомов, причем каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных 5-14-членных гетероарильных фрагментов по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин,

- 48 045034 пиримидин, пиразин, индолицин, 9Н-хинолин, 1,8-нафтиридин, пурин, имидазо[1,2-а]пиразин и птеридин. 5-14-членный гетероарильный фрагмент, связанный с соединением по данному изобретению, по своей периферии может быть необязательно конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 3-12членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моноили полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В данных условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включены в 6-14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае соединены через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членного гетероарильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, соединенный через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными арильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими хинолин, изохинолин, феназин и феноксазин, которые в каждом случае соединены через 5-14-членный гетероарильный фрагмент.

В соответствии с данным изобретением, 5-14-членный гетероарильный фрагмент может быть необязательно соединенным через -C₁-С₆-алкилен-, т.е. 5-14-членный гетероарильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением общей формулы (I), но может быть связан с ним через линкер -C₁-С₆-алкилен-. Указанный линкер может быть связан с кольцевым атомом углерода или с кольцевым гетероатомом 5-14-членного гетероарильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими -СН₂-оксазол, -СН₂-изоксазол, -СН₂-имидазол, -СН₂-пиридин, -СН₂-пиримидин, -СН₂-пиридазин, -СН₂СН₂-оксазол, -СН₂СН₂-изоксазол, -СН₂СН₂-имидазол, -СН₂СН₂-пиридин, -СН₂СН₂-пиримидин и -СН₂СН₂-пиридазин.

В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 5-14-членный гетероарильный фрагмент может являться незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими 2-метокси-4-пиридинил, 2-метокси-5пиридинил, 3-метокси-4-пиридинил, 3-метокси-6-пиридинил, 4-метокси-2-пиридинил, 2метилсульфонил-5-пиридинил, 3-метилсульфонил-6-пиридинил, 3-метокси-6-пиридазинил, 2-нитрил-5пиримидинил, 4-гидрокси-2-пиримидинил, 4-метокси-пиримидинил и 2-метокси-6-пиразинил.

Предпочтительно, соединение по данному изобретению имеет структуру общей формулы (I') где от R¹ до R⁵, от R¹¹ до R²⁰ находятся в соответствии с определениями выше, или его физиологически приемлемой соли.

В одном предпочтительном варианте реализации изобретения, избыток цис-изомера, обозначенный так, равен по меньшей мере 50% de, более предпочтительно по меньшей мере 75% de, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% de, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% de и в частности по меньшей мере 99% de.

В предпочтительном варианте реализации изобретения, соединение по данному изобретению имеет структуру общей формулы (IX) или (X) где R² представляет собой -Н или -СН₃;

R³ представляет собой -фенил или -3-фторфенил;

R^C представляет собой -Н или -ОН;

- 49 045034

R^e представляет собой -Н, -СН3, -F, -CF3, -циклопропил, -азиридинил, -ОН; -О-С1-С₄-алкил; -OCF₃;

-О-С1-С₄-алкил-СО₂Н; -О-С₁-С₄-алкил-С(=О)О-С₁-С₄-алкил; или -O-C₁-С₄-алкил-CONH₂;

RF представляет собой

-CF₃, -циклопропил, -S(=O)₂CH₃,

- NH2; -NHC₁-С₄-алкил; -N(С₁-С₄-алкил)₂; -NHC₁-С₄-алкил-ОН; -NCH₃C₁-С₄-алкил-ОН; -NH-C₁-C₄алкил-С(=О)NH₂; -NCH₃-C₁-C₄-алкил-C(=O)NH₂; -NHC(=О)-С₁-С₄-алкил; -NCH₃C(=O)-С₁-С₄-алкил;

- 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; или -5-14-членный гетероарил, незамещенный, моно- или полизамещенный;

U представляет собой =СН- или =N-; и

V представляет собой =СН- или =N-;

или его физиологически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте реализации изобретения, соединение по данному изобретению имеет структуру общей формулы (XI)

(XI) где R² представляет собой -Н или -СН₃;

R^H представляет собой

- CN; -С1-С₄-алкил; -CF₃; -С₁-С₄-алкил-С(=О)NH₂; -С₁-С₄-алкил-S(=О)₂-С₁-С₄-алкил; -С(=О)-С1-С₄алкил; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С4-алкил; -C(=O)NH2; -C(=O)NHC1-C4-алкил; -С(=О)N(С1-С4-aлкил)2; -С(=О)NH(С₁-С₄-алкил-ОН); -С(=О)N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил-ОН); -C(=O)NH-(CH2CH2O)_1-30-CH₃;

- 3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3(CH₂)_1-3-; или

- 3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH₃-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;

R^g представляет собой -CF₃, -S(=O)₂CH₃;

- NH2; -NHC₁-С₄-алкил; -N(С₁-С₄-αлкил)₂; -NHC₁-С₄-алкил-ОН; -NCH₃C₁-C₄-алкил-ОН; -NH-Q-Qалкил-С(=О)NH₂; -NCH₃-C₁-C₄-алкил-С(=О)NH₂; -NHC(=О)-С₁-С₄-αлкил; -NCH₃C(=O)-C₁-C₄-алкил;

- 3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -NH, -NCH₃-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3(CH₂)_1-3-; или

-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -NH-, -NCH₃-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;

или его физиологически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте реализации изобретения, соединения по данному изобретению находятся в форме свободных оснований.

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, соединения по данному изобретению находятся в форме физиологически приемлемых солей.

Для целей данного описания соль следует понимать как любую форму соединения, в котором оно принимает ионную форму или заряжено и соединено с противоионом (катионом или анионом) или находится в растворе. Данный термин также следует понимать, как означающий комплексы соединения с другими молекулами ионами, в частности комплексы, которые связаны посредством ионных взаимодействий. Предпочтительные соли являются физиологически приемлемыми, в частности физиологически приемлемыми солями с анионами или кислотами или также солью, образованной с физиологически приемлемой кислотой.

Физиологически приемлемые соли с анионами или кислотами являются солями конкретного соединения, о котором идет речь, с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физио- 50 045034 логически приемлемыми, в частности, когда они применяются для людей и/или млекопитающих. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных кислот включают, но не ограничиваются ими соли соляной кислоты, серной кислоты и уксусной кислоты.

Данное изобретение также включает изотопные изомеры соединений по данному изобретению, в которых по меньшей мере один атом соединения заменяется изотопом соответствующего атома, который отличается от естественно преобладающего изотопа, а также любых смесей изотопных изомеров такого соединения. Предпочтительные изотопы представляют собой ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С и ¹⁴С.

Некоторые соединения по данному изобретению пригодны для модуляции фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (мю, дельта, каппа, HOP/ORL-1) как центральных, так и периферических, либо их обоих. Фармакодинамический ответ может быть отнесен к соединению либо стимулятору (агонистом), либо ингибитору (антагонистом) одного или более рецепторов. Некоторые соединения по данному изобретению могут выступать в качестве антагонистов одного опиоидного рецептора, а также выступать в качестве агониста одного или более других рецепторов. Соединения по данному изобретению имеющие агонистическую активность, могут быть либо пригодны в качестве агонистами, либо частичных агонистов.

В контексте данного документа, соединения, которые связываются с рецепторами и имитируют регуляторные эффекты эндогенных лигандов, определяются как агонисты. Соединения, которые связываются с рецептором, но не производят регуляторного эффекта, а скорее блокируют связывание лигандов с рецептором, определяются как антагонисты.

В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению являются агонистами мю-опиоидных рецепторов (МОР) и или каппа-опиоидных рецепторов (KOP) и/или дельтаопиоидных рецепторов (ДОР) и/или ноцицептиновых опиоидных рецепторов (HOP/ORL-1).

Соединения по данному изобретению сильно связываются с рецепторами МОР и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР.

Соединения по данному изобретению могут являться модуляторами рецепторов МОР и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР, и поэтому соединения по данному изобретению могут быть применены/введены для лечения, облегчения или предотвращения боли.

В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению являются агонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению являются агонистами рецепторов МОР и/или KOP, и/или ДОР, и/или НОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению имеют обе, (i) агонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) агонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению имеют обе, (i) агонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) антагонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению имеют обе, (i) антагонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) агонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и DOP.

В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению имеют обе, (i) антагонистическую активность к рецептору НОР; и (ii) антагонистическую активность к одному или более рецепторов МОР, KOP и DOP.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют селективную агонистическую активность к рецептору НОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору KOP;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору ДОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.

- 51 045034

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют сбалансированную агонистическую активность к рецептору НОР, также как и к рецептору МОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;

могут рассматриваться как агонисты опиоидных рецепторов, т.е. имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистиче скую активность к рецептору KOP, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, но незначительную активность к рецептору KOP;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору МОР, но незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре цептору МОР, но незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют сбалансированную агонистическую активность к рецептору НОР, также как и к рецептору KOP. В некоторых вариантах реализа ции изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и агонистическую активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре цептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют сбалансированную агонистическую активность к рецептору НОР, также как и к рецептору ДОР. В некоторых вариантах реализа ции изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору KOP; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к ре цептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют селективную агонистическую активность к рецептору KOP. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору НОР;

имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору ДОР;

- 52 045034 имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору

МОР, также как и незначительную активность к рецептору НОР;

имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору

МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору KOP, но незначительную активность к рецептору

МОР, также как и незначительную активность к рецептору НОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору МОР, агонистическую активность к рецептору KOP и антагонистическую активность к рецептору ДОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР;

имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР, также как и агонистическую активность к рецептору НОР;

имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР, также как и антагонистическую активность к рецептору НОР; или имеют агонистическую активность к рецептору МОР, также как и агонистическую активность к рецептору KOP, также как и антагонистическую активность к рецептору ДОР, незначительную активность к рецептору НОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют селективную агонистическую активность к рецептору НОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют агонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору

МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют селективную антагонистическую активность к рецептору НОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору KOP;

имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору ДОР;

имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP;

имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору ДОР; или имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP, также как и незначительную активность к рецептору ДОР.

В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению обладают антагонистической активностью к рецептору НОР, а также агонистической активностью к рецептору ДОР. В некоторых вариантах реализации изобретения, предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы, соединения по данному изобретению

- 53 045034 имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР;

имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР;

имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору KOP; или имеют антагонистическую активность к рецептору НОР, также как и агонистическую активность к рецептору ДОР, но незначительную активность к рецептору МОР, также как и незначительную активность к рецептору KOP.

С целью уточнения значительная активность означает, что активность (агонист/антагонист) данного соединения для данного рецептораниже в 1000 или более раз по сравнению с его активностью (агонист/антагонист) для одного или более других опиоидных рецепторов.

Дополнительный аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению в качестве лекарственных средств.

Еще один аспект изобретения относится к соединениям по данному изобретению для применения при лечении боли. Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения боли, включающему введение болеутоляющего количества соединения по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку. Боль является острой или хронической. Боль является предпочтительной ноцицептивной или нейропатической.

Еще один аспект данного изобретения относится к соединениям по данному изобретению для применения при лечении нейродегенеративных расстройств, нейровоспалительных расстройств, нейропсихиатрических расстройств, злоупотребления психоактивными веществами/зависимости. Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения любого из вышеупомянутых расстройств, заболеваний или патологических состояний, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит физиологически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение по данному изобретению.

Предпочтительно, композиция по данному изобретению является твердой, жидкой или пастообразной; и/или содержит соединение по данному изобретению в количестве от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 70 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может необязательно содержать подходящие добавки и/или вспомогательные вещества, и/или необязательно дополнительные активные компоненты.

Примерами пригодных физиологически приемлемых носителей, добавок и/или вспомогательных веществ являются наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Данные вещества известны специалисту в данной области техники (см. Н. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).

Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит соединение по данному изобретению в количестве равном предпочтительно от 0,001 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 90 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% и в частности от 2,5 до 60 мас.%, в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению является предпочтительной для системного, наружного или местного введения, предпочтительно для перорального введения.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, которая содержит фармацевтическую композицию по данному изобретению.

В одном предпочтительном варианте реализации изобретения, фармацевтическую лекарственную форму по данному изобретению производят для ежедневного введения дважды, для введения один раз в день или для введения реже, чем один раз в день. Введение является системным, в частности пероральным.

Фармацевтическая лекарственная форма по данному изобретению можно вводить, например, в виде жидкой лекарственной формы в виде растворов для инъекций, капель или соков или в виде полутвердой лекарственной формы в виде гранул, таблеток, гранул, пластырей, капсул, пластырей/спрея на пластырях или аэрозолях. Выбор вспомогательных веществ и т. д. и их количества, которые должны применяться, зависят от того, следует ли вводить перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например, в кожу, слизистую оболочку или в глаза.

Фармацевтические лекарственные формы в форме таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов пригодны для перорального введения, а растворы, суспензии, легко повторно растворимые сухие препараты, а также спреи пригодны для парентерального, местного и ингаляционного введения. Соединения по данному изобретению в депозированной форме, в растворенной форме или в пластыре, необязательно с добавлением агентов, способствующих проникновению через кожу, являются препаратами пригодными для чрескожного введения.

- 54 045034

Количество соединений по данному изобретению для введения пациенту изменяется в зависимости от веса пациента, от типа введения, от показания и от тяжести заболевания. Обычно вводят от 0,00005 мг/кг до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг, по меньшей мере одного соединение по данному изобретению.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения соединений по данному изобретению. Подходящие процессы для синтеза соединений по данному изобретению в принципе известны специалисту в данной области техники.

Предпочтительные пути синтеза описаны ниже.

Соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью различных путей синтеза. В зависимости от пути синтеза, получают различные промежуточные соединения, которые далее вводят в дальнейшие реакции.

В предпочтительном варианте реализации изобретения, синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает в себя получение промежуточного соединения общей формулы (IIIa):

где R¹, R² и R³ находятся в соответствии с определениями выше.

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает в себя получение промежуточного соединения общей формулы (IIIb):

где R¹, R² и R³ находятся в соответствии с определениями выше и PG представляет собой защитную группу.

Предпочтительно, защитная группа представляет собой -n-метоксибензил. Таким образом, в другом предпочтительном варианте реализации изобретения, синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает в себя получение промежуточного соединения общей формулы (IIIc):

Как уже указывалось, в общей формуле (IIIc), n-метоксибензильный фрагмент представляет собой защитную группу, которая может быть расщеплена в ходе пути синтеза.

В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения, синтез соединений по данному изобретению протекает по пути синтеза, который включает получение промежуточное соединение общей формулы (IIIa) и общей формулы (IIIb); или промежуточное соединение общей формулы (IIIa) и общей формулы (Шс); или промежуточное соединение общей формулы (IIIb) и общей формулы (Шс); или промежуточное соединение общей формулы (IIIa), общей формулы (IIIb) и общей формулы (IIIc).

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие его область применения.

Примеры

Комн. темп. представляет собой комнатную температуру (23±7°С), М являются показателями

- 55 045034 концентрации в моль/л, водн. представляет собой водный, насыщ. представляет собой насыщенный, р-р представляет собой раствор, конц. означает концентрированный.

Дополнительные условные сокращения:

NaCl: водн. насыщенный водный раствор хлорида натрия;

СС: колоночная хроматография;

сНех: циклогексан;

dba: дибензилиденацетон;

ДХМ: дихлорметан;

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;

ДМФА: N,N-диметилформамид;

Et: этил;

эфир: диэтиловый эфир;

ЕЕ: этилацетат;

EtOAc: этилацетат;

EtOH: этанол;

ч: час(ы);

Н2О: вода;

HATU: О-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат;

ЛДА: литий диизопропиламид;

Me: метил;

m/z: отношение массы к заряду;

МеОН: метанол;

MeCN: ацетонитрил;

мин: минуты;

МС: масс-спектрометрия;

NBS: N-бромсукцинимид;

NIS: N-йодсукцинимид;

NEt₃: триэтиламин;

РЕ: петролейный эфир (60-80°С);

RM: реакционная смесь;

комн. темп.: комнатная температура;

ТФК: трифторуксусная кислота;

Т3Р: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид;

tBME: трет-бутилметиловый эфир;

ТГФ: тетрагидрофуран;

об./об.: объем к объему;

мас./мас.: масса к массе;

Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

Выходы полученных соединений не были оптимизированы. Все температуры не корректировались.

Все исходные материалы, которые явно не описаны, являлись либо коммерчески доступными (подробности поставщиков, например, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamin, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. могут быть найдены в доступной химической базе данных Symyx® от MDL, Сан-Рамон, США или базе данных SciFinder® от ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или их синтез уже был точно описан в специальной литературе (руководство по эксперименту можно найти в базе данных Reaxys® от Elsevier, Амстердам, Нидерланды или базе данных SciFinder® от ACS, Вашингтон, США, соответственно, например) или могут быть получены с использованием принятых способов, известных специалисту в данной области техники.

Соотношения для смешивания растворителей или элюентов для хроматографии указаны в об./об.

Все промежуточные продукты и иллюстративные примеры соединений аналитически охарактеризованы масс-спектрометрией (МС, m/z для [М+Н]+). В дополнение ¹Н-ЯМР и ¹³С спектроскопию проводили для всех иллюстративных примеров соединений и выбранных промежуточных продуктов.

Замечание относительно стереохимии.

Цис относится к относительной конфигурации соединений, описанных в данном документе, в которых оба атома азота изображены на одной и той же стороне кольца циклогексана, как описано в следующем иллюстративном примере структуры. Возможны два изображения:

- 56 045034

ЦИС конфигурация транс относится к соединениям, в которых оба атома азота находятся на противоположных сторонах кольца циклогексана, как описано в следующем иллюстративном примере структуре. Возможны два изображения:

ТРАНС конфигурация

Синтез промежуточных соединений.

Синтез INT-600: 5-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-карбонитрил

NC

INT-976 INT-600

Cs₂CO₃ (1,1 г, 3,66 ммоль) прибавили к раствору цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она (INT-976) (0,5 г, 1,83 ммоль), Xanthphos (0,158 г, 0,274 ммоль), Pd2(dba)3 (0,083 г, 0,091 ммоль) и 5-бромпиримидин-2-карбонитрила (0,52 г, 2,74 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С, затем охладили до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc (20 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила (INT-600) (0,4 г) в виде белого твердого вещества.

Синтез INT-799: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

NaOH (1,42 г, 35,5 ммоль) прибавили к раствору цис-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-794) (3 г, 7,09 ммоль) в ДМСО (90 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Прибавили ((1(бромметил)циклобутокси)метил)бензол (5,4 г, 21,3 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 2 дней при 80°С. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш силикагель; 65-70% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением 2,5 г (59%) цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,8).

Стадия 2: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он.

ТФК (12 мл) прибавили к цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-ону (2,5 г, 4,18 ммоль) при 0°С и полученную

- 57 045034 смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO₃ прибавили (до рН 10) и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш силикагель; 5% МеОН в ДХМ в качестве элюента) с получением 500 мг (33%) цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-799) (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,5). [М+Н]+ 358,2.

Синтез INT-951: цис-1-[(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)метил]циклобутан-1 -карбонитрил

ΙΝΤ-975 I стадия 2

Стадия 1: 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил.

NaH (50% в минеральном масле) (2,44 г, 50,89 ммоль) прибавили к раствору цис-8-диметиламино-3[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (INT-975) (5 г, 12,72 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С по порциям за 10 мин. 1-(Бромметил)циклобутанкарбонитрил (4,4 г, 25,44 ммоль) прибавили по каплям за 10 минут при 0°С. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комн. темп. в течение 3 ч, затем погасили водой и органический продукт экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 5 г (сырой) 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)метил)циклобутан-карбонитрила в виде липкой коричневой жидкости. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1ил)метил)циклобутанкарбоксамид.

ТФК (100 мл) прибавили к 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрилу (5 г, 10,28 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO3 прибавили (до рН 10) и органический продукт экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5 г (сырой) 1-((цис-8-(диметиламино)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамида. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1ил)метил)циклобутанкарбонитрил.

Тионилхлорид (35 мл) прибавили к 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамиду (3,5 г, 9,11 ммоль) при комн. темп. и полученную смесь перемешивали при кипячении в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO₃ прибавили (до рН 10) и органический продукт экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,3 г (34% за три стадии) цис-1-[(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)метил]-циклобутан-1карбонитрила (INT-951). [М+Н]⁺ 367,2.

Синтез INT-952: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

INT-975 INT-952

К раствору цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она (INT-975) (10 г, 25 ммоль) в ТГФ (500 мл) прибавили KOtBu (7,1 г, 63 ммоль) при 50°С. Реакцион

- 58 045034 ную смесь нагревали до кипения, циклобутилметилбромид (11,3 г, 76 ммоль) прибавили в одной порции, и перемешивание продолжили при кипячении в течение 12 ч. KOtBu (7,1 г) и циклобутилметилбромид (11,3 г) прибавили снова. Реакционную смесь оставили перемешиваться дополнительные 2 ч при кипячении, затем охладили до комн. темп., разбавили водой (150 мл) и фазы разделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток отфильтровали через слой of силикагель, используя смесь ДХМ/МеОН (19/1 об./об.). Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество перекристаллизовали из горячего этанола с получением 7,8 г цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-952). [М+Н]+ 461,3.

Синтез INT-953: цис-1-(циклобутил-метил)-8-(метил-(2-метил-пропил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: 1-циклобутилметил-3-(4-метокси-бензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-он.

К перемешиваемому раствору 3-(4-метокси-бензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (4 г, 12,04 ммоль) в безводном ДМФА (60 мл) прибавили NaH (1,38 г, 60% дисперсия в масле, 36,14 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, прибавили по каплям бромметилциклобутан (3 мл, 26,5 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 50 ч. ТСХ анализ показал полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь погаси ли насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (нейтральный оксид алюминия, EtOAc - петролейный эфир (2:8)) с получением 1-циклобутилметил-3-(4-метокси-бензил)-9,12-диокса-1,3-диаза-диспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (2,4 г, 50%, белое твердое вещество). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf=0,48.

Стадия 2: 1-циклобутилметил-3-(4-метокси-бензил)-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,8-дион.

К перемешиваемому раствору 1-циклобутилметил-3-(4-метокси-бензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (1 г, 2,5 ммоль) в МеОН (7 мл) прибавили 10% водн. HCl (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. ТСХ анализ показал полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, EtOAc - петролейный эфир (1:3)^(3:7)) с получением 1-циклобутилметил-3(4-метокси-бензил)-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,8-диона (650 мг, 73%, бесцветное вязкое масло). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf=0,40.

Стадия 3: 1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил.

К перемешиваемому раствору N-изобутил-N-метиламина (1,34 мл, 11,23 ммоль) и МеОН/Н₂О (8 мл, 1:1, об./об.) прибавили 4N води. HCl (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С (ледяная баня). Прибавили раствор 1-циклобутилметил-3-(4-метокси-бензил)-1,3-диаза-спиро-[4,5]декан-2,8-диона (1 г, 2,80 ммоль) в МеОН (7 мл) и KCN (548 мг, 8,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 20 ч. ТСХ анализ показал полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (3x30 мл), объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 1(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8карбонитрила (1,3 г, вязкое желтое масло). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf=0,45. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Круглодонную колбу, содержащую 1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил (1,3 г, 2,81 ммоль) охладили на ледяной бане (~0°С) и раствор фенилмагнийбромида (26 мл, ~2М в ТГФ) медленно прибавили при 0°С-5°С. Ледяную баню удалили и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавили насыщ.

- 59 045034 водн. NH4C1 (25 мл) и экстрагировали EtOAc (4x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого масла. Указанный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, элюент: EtOAc - петролейный эфир (15:85)^(2:4)) с получением цис-1-(циклобутилметил)-8(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (135 мг, 10%, белое твердое вещество). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf=0,6.

Стадия 5: цис-1-(циклобутил-метил)-8-(метил-(2-метил-пропил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он.

Круглодонную колбу, содержащую цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (130 мг, 0,25 ммоль) охладили на ледяной бане и смесь ТФК/СН₂С1₂ (2,6 мл, 1:1, об./об.) медленно прибавили при 0°С-5°С. Реакционную смесь нагревали до комн. темп, и перемешивали в течение 20 ч, затем погасили метанольным NH3 (10 мл, ~10% в МеОН) и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого масла. Указанный остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, элюент: МеОН - CHCl₃ (1:99) ^ (2:98)) с получением цис-1-(циклобутил-метил)-8-(метил-(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-953) (65 мг, 66%, белое твердое вещество). ТСХ система: МеОН - CHCI3 (5:95); Rf=0,25; [М+Н]+ 384,3.

Синтез INT-958: 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил

Стадия 1: этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилат.

KOtBu (57,0 г, 508,4 ммоль) прибавили к раствору 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрил (50,0 г, 423,7 ммоль) и этилакрилат (89,0 г, 889,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 68,0 г (60%; сырой) этил-5-циано-2оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата в виде коричневой жидкости (ТСХ система: 50% этилацетат в петролейном эфире ; Rf: 0,65).

Стадия 2: 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил.

Раствор этил-5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата (68,0 г, 250,0 ммоль) прибавили к смеси конц. води. HCl и ледяной уксусной кислоты (170 мл/510 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Все летучие фракции выпарили при пониженном давлении. Остаток разбавили насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 44,0 г (88%) 4-оксо-1-пиридин-2-илциклогексан-1-карбонитрила INT-958 в виде коричневого твердого вещества (ТСХ система: 50% этилацетат в петролейном эфире; Rf-: 0,45). [М+Н]+ 201,1.

Синтез INT-961: 4-диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1-он

Стадия 1: 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил.

Раствор 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрила (INT-958) (44,0 г, 220,0 ммоль), этиленгликоль (27,0 г, 440,0 ммоль) и PTSA (4,2 г, 22,0 ммоль) в толуоле (450 мл) нагревали до 120°С в течение 16 ч, используя насадку Дина-Старка. Все летучие фракции выпарили при пониженном давлении. Остаток разбавили насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 45,0 г (85%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества (ТСХ система:

- 60 045034

50% этилацетат в петролейном эфире; Rf: 0,55).

Стадия 2: 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбоксамид.

Карбонат калия (50,0 г, 368,84 ммоль) и 30% водн. Н₂О₂ (210,0 мл, 1844,2 ммоль) прибавили к раствору 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрила (45,0 г, 184,42 ммоль) в ДМСО (450 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавили водой (1,5 л) и перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отделили фильтрованием, промывали водой, петролейным эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 32,0 г (66%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ R_f: 0,35).

Стадия 3: метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-илкарбамат.

Смесь 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбоксамида (25,0 г, 95,41 ммоль), гипохлорита натрия (5% мас. водн. раствор, 700 мл, 477,09 ммоль) и KF-Al₂O₃ (125,0 г) в метаноле (500 мл) нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит и твердый остаток промыли метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 18,0 г (66%) метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8илкарбамата в виде светло-коричневого твердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ R_f: 0,52).

Стадия 4: 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амин.

Суспензию метил-8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-илкарбамата (18,0 г, 61,64 ммоль) в 10% мас. водн. NaOH (200 мл) нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, твердый остаток промыли водой и объединенный фильтрат экстрагировали EtOAc (4x200 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,5 г (88%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина в виде светло-коричневого полутвердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ R_f: 0,22).

Стадия 5: 4-диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1-он.

Цианоборгидрид натрия (13,7 г, 0,213 моль) по порциям прибавили к раствору 8-(пиридин-2-ил)1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина (12,5 г, 53,418 ммоль) и 35% мас. водн. формальдегида (45 мл, 0,534 моль) в ацетонитриле (130 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH₄Cl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в воде и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 10,5 г (72%) 4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексан-1-она (INT-961) в виде светло-коричневого твердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,32). [М+Н]+ 219,1.

Синтез INT-965: 4-диметиламино-4-фенил-циклогексан-1-он

INT-965

Стадия 1: 8-(диметиламино)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил.

Диметиламин гидрохлорид (52 г, 0,645 моль) прибавили к раствору 1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8она (35 г, 0,224 ммоль) в МеОН (35 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 10 мин и последовательно прибавили 40% мас. водн. диметиламин (280 мл, 2,5 моль) и KCN (32 г, 0,492 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комн. темп., затем разбавили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 44 г 8-(диметиламино)-1,4диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрила (93%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: N,N-диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амин.

8-(диметиламино)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил (35 г, 0,167 моль) в ТГФ (350 мл) прибавили по каплям к раствору 3М фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире (556 мл, 1,67 моль) при 10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при от -10°С до 0°С и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, разбавили насыщ. водн. NH₄Cl (1 л) и экстрагировали EtOAc (2x600 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 60 г N н-диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина в виде жидкости.

Стадия 3: 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанон.

Раствор N,N-диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина (32 г, 0,123 моль) в 6N водн. HCl (320 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Окончание

- 61 045034 реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x150 мл). Водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью твердого NaOH и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промыли гексаном и сушили в вакууме с получением 7 г 4-диметиламино-4фенил-циклогексан-1-она (INT-965) (25% за 2 стадии) в виде коричневого твердого вещества. [М+Н]+ 218,1.

Синтез INT-966: 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-дион о о

|стадия 3

INT-966

Стадия 1: 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4^Л{8},2^Л{5}]тетрадекан-1,3-дион.

KCN (93,8 г, 1441,6 ммоль) и (NH₄)₂CO₃ (271,8 г, 1729,9 ммоль) прибавили к раствору 1,4диоксаспиро-[4,5]-декан-8-она (150 г, 961 ммоль) в МеОН:Н₂О (1:1 об./об.) (1,92 л) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и сушили в вакууме с получением 120 г (55%) 9,12-диокса-2,4диазаспиро[4,2,4л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона. Фильтрат экстрагировали ДХМ (2x1,5 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением дополнительного 30 г (14%) 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3диона (ТСХ система: 10% Метанол в ДХМ; Rf-: 0,4).

Стадия 2: 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}] тетрадекан-1,3дион.

Cs₂CO₃ (258,7 г, 796,1 ммоль) прибавили к раствору 73а (150 г, 663,4 ммоль) в MeCN (1,5 л) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Прибавили раствор nметоксибензилбромида (96 мл, 663,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH4C1 (1,0 л) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x1,5 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли диэтиловым эфиром и пентаном и сушили при пониженном давлении с получением 151 г (65%) 2[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро [4,2,4Л{8},2Л{5} ]тетрадекан-1,3-диона в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; R_f: 0,6).

Стадия 3: 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8} ,2Л{5}] тетрадекан-3-он.

AlCl₃ (144,3 г, 1082,6 ммоль) прибавили к раствору LiAlH₄ (2M в ТГФ) (433 мл, 866,10 ммоль) в ТГФ (4,5 л) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-дион (150 г, 433,05 ммоль) прибавили при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. NaHCO₃ (500 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2x2,0 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 120 г (84%) 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, R_f: 0,5).

Стадия 4: 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-дион.

Раствор 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}] тетрадекан-3-она (120 г, 361,03 ммоль) в 6N водн.НС1 (2,4 л) перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x2,0 л). Водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью 50% водн. NaOH и затем экстрагировали ДХМ (2x2,0 л). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промыли гексаном и сушили в вакууме с получением 90 г 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-диона (INT-966) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; R_f: 0,4) [М+Н]⁺ 289,11.

Синтез INT-971: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

- 62 045034

Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он.

По аналогии с методом, описанным для INT-951 стадии 1 цис-8-диметиламино-8-[3(метоксиметилокси)фенил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-968) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-(3(метоксиметокси)фенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Стадия 2: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

ТФК (0,2 мл) прибавили к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4метоксибензил)-8-(3-метоксифенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (300 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NaHCO₃ и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью препаративной ТСХ (3% МеОН в ДХМ в качестве подвижной фазы) дала 50 мг (18%) цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8(3-гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-971) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf·: 0,20) [М+Н]+ 478,3.

Синтез INT-974: цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: 8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил.

Диметиламин гидрохлорид (76,4 г, 936,4 ммоль) прибавили к раствору 3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-диона (INT-966) (90 г, 312,13 ммоль) в МеОН (180 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 15 мин и последовательно прибавили 40% мас. водн. диметиламина (780 мл) и KCN (48,76 г, 749,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч и завершение реакции контролировали с помощью ЯМР. Реакционную смесь разбавили водой (1,0 л) и органический продукт экстрагировали этилацетатом (2x2,0 л). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 г (85%) 8(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрила в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; R_f: 0,35, 0,30).

Стадия 2: цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он.

3-фторфенилмагнийбромид (1М в ТГФ) (220 мл, 219,17 ммоль) прибавили по каплям к раствору 8(диметиламино)-3 -(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5 ] -декан-8-карбонитрила (15 г, 43,83 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. NH₄Cl (200 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Реакцию выполнили в 4 порциях (15 гх2 и 5 гх2) и загрузки смешали для очистки. Очистку сырого продукта с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (230-400 меш) (2 раза) (0-20% метанол в ДХМ) элюент и последовательно промывали пентаном с выходом 5,6 г (11%) цис-8-диметиламино-8(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-974) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ в присутствии аммиака; R_f: 0,1). [М+Н]+ 412,2.

- 63 045034

Синтез INT-975: цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

KOtBu (1M в ТГФ) (29,30 мл, 29,30 ммоль) прибавили к раствору цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она INT-976 (8,0 г, 29,30 ммоль) в ТГФ (160 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. 4-метоксибензилбромид (4,23 мл, 29,30 ммоль) прибавили и перемешивание продолжили при комн. темп. в течение 4 ч. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили насыщ. водн. NH₄Cl (150 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Реакцию выполнили в двух порциях (8 гх2) и загрузки смешали для очистки. Очистка сырого продукта с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в ДХМ) и последовательно промывали пентаном с выходом 11 г (47%) цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-975) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 394,2.

Синтез INT-976: цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4-дион.

В герметично закрытой пробирке суспендировали 4-диметиламино-4-фенил-циклогексан-1-он (INT965) (2 г, 9,22 ммоль) в 40 мл EtOH/Н₂О (1:1 об./об.) при комн. темп. в атмосфере аргона. Прибавили (NH₄)₂CO₃ (3,62 г, 23,04 ммоль) и KCN (0,6 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и разбавили ледяной водой и отфильтровали через стеклянный фильтр. Твердый остаток сушили при пониженном давлении с получением 8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4-диона (1,8 г, 86%) в виде белого кристалличекого вещества с металлическим оттенком (ТСХ: 80% EtOAc в гексане; Rf: 0,25).

Стадия 2: 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4, 5]декан-2-он.

LiAlH₄ (2M в ТГФ) (70 мл, 139,4 ммоль) прибавили к раствору 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2,4-диона (10 г, 34,8 ммоль) в ТГФ/Е1₂О (2:1 об./об.) (400 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщенным раствором Na₂SO₄ (100 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 5,7 г (59%) 8-(диметиламино)-8-фенил-1, 3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, R_f: 0,3).

Стадия 3: цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Смесь цис- и транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (8 г, 29,30 ммоль) очищали препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: Chiralcel AS-H, 60% СО₂, 40% (0,5% DEA в МеОН)) с получением 5 г цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-976) в виде белого твердого вещества. [М+Н]⁺ 274,2.

Синтез INT-977: цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)уксусная кислота; соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты

Стадия 1: цис-2-[8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-1-ил]уксусная кислоты трет-бутиловый эфир.

- 64 045034

Раствор цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (INT-975) (5,0 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (18 мл) охладили до 0°С и обработали раствором ЛДА (2М в ТГФ/гептан/эфир, 25,4 мл, 50,8 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комн. темп. в течение 30 мин. Раствор затем охладили до 0°С и прибавили трет-бутил-бромацетат (5,63 мл, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, погасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле позволила получить цис-2-[8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан1-ил]-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (4,4 г).

Стадия 2: трифторуксусная соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-1-ил)уксусной кислоты.

Цис-2-[8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-1ил]-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (200 мг, 0,4 ммоль) растворили в ТФК (5 мл) и нагревали до кипения в течение ночи. После охлаждения до комн. темп. все летучие фракции удалили в вакууме. Остаток перенесли в ТГФ (1 мл) и по каплям прибавили к диэтиловому эфиру (20 мл). Полученный осадок отфильтровали и сушили при пониженном давлении с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)уксусной кислоты; соли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (INT977) (119 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 332,2.

Синтез INT-978: цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)-N,Nдиметил-ацетамид

ΙΝΤ-977 INT-978

Трифторуксусную соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1ил)уксусная кислота (INT-977) (119 мг, 0,35 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл). Триэтиламин (0,21 мл, 1,6 ммоль), диметиламин (0,54 мл, 1,1 ммоль) и Т3Р (0,63 мл, 1,1 ммоль) последовательно прибавили. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем разбавили 1 М водн. Na₂CO₃ (5 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x5 мл), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диαзаспиро-[4,5]-деkαн-1-ил)-N,Nдиметил-ацетамида (INT-978) (39 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]⁺ 359,2.

Синтез INT-982: цис-8-диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-1-((1-метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Раствор NaOH (2,85 г, 71,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 10 мин. Прибавили цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2он (INT-975) (7,00 г, 17,8 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 15 мин. 1-(бром-метил)-1метил-циклобутан (8,7 г, 53,4 ммоль) прибавили при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комн. темп., прибавили воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (70 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле позволила получить цис-8(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-1-((1 -метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он (6,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 2: цис-8-диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-он.

К раствору цис-8-диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (6,66 г, 14,0 ммоль) в ДХМ (65 мл) прибавили ТФК (65 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в ДХМ (100 мл) и воды (60 мл) и подщелочили 2М водн. NaOH до рН 10. Органическую фазу отделили и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над MgSO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизация остатка из

- 65 045034

EtOAc позволила получить цис-8-диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)метил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5] декан-2-он (INT-982) (3,41 г) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. [М+Н]+ 356,3.

Синтез INT-984: цис-1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он ύ '' стадия 1 _п ⁴ J 7' стадия 2 _z / ^и ' о ' - * ^{0 Г}\ “ “

INI 5ft ’ INT-9B4

По аналогии с методом, описанным для INT-951 стадии 1, цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-975) был превращен в цис-8(диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.

Стадия 2: цис-1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он был превращен в цис-1-(циклобутил-метил)-8(этил-метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-984).

Синтез INT-986: цис-1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

Стадия 1: цис-3-бензил-1-(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-он.

N-йодсукцинимид (3,11 г, 13,92 ммоль) прибавили к раствору цис-1-(циклобутил-метил)-8диметиламино-8-фенил-3-[фенил-метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-950) (4 г, 9,28 ммоль) в смеси ацетонитрил и ТГФ (1:1 об./об., 80 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелочили 2N водн. NaOH до рН~10 и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток интенсивно перемешивали со смесью 10% мас. водн. лимонной кислоты (5 мл) и ДХМ (10 мл) при комн. темп. в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелочили 5N водн. NaOH до рН~10 и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 3,5 г (сырой) цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,60).

Стадия 2: цис-3-бензил-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро

[4,5]декан-2-он.

Цианоборгидрид натрия (1,56 г, 25,17 ммоль, 3 экв.) прибавили к раствору цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (3,5 г, 8,39 ммоль), ацетальдегида (738 мг, 16,78 ммоль, 2 экв.) и уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, затем погасили насыщ. водн. NaHCO₃ и органический продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (230-400 меш) (20-25% этилацетат в петролейном эфире) дала 2,3 г (62%) цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она в виде твердого вещества. (ТСХ система: 50% EtOAc в петролейном эфире; Rf: 0,65).

Стадия 3: цис-1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-986).

Металлический натрий (1,18 г, 51,68 ммоль, 10 экв.) прибавили к жидкому аммиаку (~25 мл) при 78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Раствор цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (2,3 г, 5,16 ммоль) в

- 66 045034

ТГФ (25 мл) прибавили при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем погасили насыщ. водн. NH4Cl, нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,30 г (72%) цис1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-986) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ R_f: 0,15). [М+Н]+ 356,3.

Синтез INT-987: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2он

По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, цис-1-(циклобутил-метил)-8диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-952) был превращен в цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-987).

Синтез INT-988: цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он

цис-8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8Стадия 1:

фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Гидроксид натрия (78,06 мг, 4,0 экв.) суспендировали в ДМСО (3,5 мл), перемешивали в течение 10 минут, прибавили 8-(диметиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2он (INT-975) (192,0 мг, 1,0 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим прибавлением 2-(1-метоксициклобутил)этил 4-метилбензолсульфоната (416,2 мг, 3,0 экв.) в ДМСО (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (283 мг желтое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/EtOH от 98/2 до 96/4) с получением 8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она 163 мг (66%).

Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-2-он (INT-988).

По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадии 2, цис-8-(диметиламино)-1-[2-(1метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он был превращен в цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2он (INT-988). Масс-спектр: m/z 386,3 (М+Н)⁺.

Синтез INT-989: цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

Цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-976) (1250 мг, 4,6 ммоль), 5бром-2-хлор-пиримидин (1,5 экв., 6,7 ммоль, 1327 мг), Cs₂CO₃ (2 экв., 9,15 ммоль, 2980 мг), XantPhos (0,15 экв., 0,69 ммоль, 397 мг) и Pd₂(dba)₃ (0,05 экв., 0,23 ммоль, 209 мг) растворили в сухом 1,4-диоксане (120 экв., 549 ммоль, 47 мл) в атмосфере азота и перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили, разбавили водой (50 мл), экстрагировали ДХМ (3x70 мл), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (2,8 г) суспендировали

- 67 045034 в 10 мл ДХМ и перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок отфильтровали и промывали небольшим количеством ДХМ с получением 1213 мг цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-989) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении (1428 мг), суспендировали в 3 мл ДХМ, медленно прибавили 3 мл пентана и смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровали, промывали небольшим количеством пентана и ДХМ с получением второй порции INT-989 (215 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,27 (tt, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,49-2,32 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,53 -1,47 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 386,2 (М+Н)+.

Синтез

INT-991:

цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3 ил)пиримидин-2-карбоксилат лития

Метил-цис-5-[8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2карбоксилат (INT-990) (950 мг, 2,32 ммоль) суспендировали в смеси МеОН (140 экв., 325 ммоль, 13 мл) и ТГФ (70 экв., 162 ммоль, 13 мл). Прибавили гидроксид лития 2М водн. р-р (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали 5 дней при комн. темп. Дополнительные 1,3 мл гидроксида лития 2М водн. р-р прибавили и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп., растворители удалили при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc (10 мл) и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровали (1,07 г) и промывали ДХМ (3 мл), пентаном и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество (960 мг), содержащее INT-990 и остаточные литиевые соли использовали непосредственно на следующих стадиях. Масс-спектр: m/z 394,2 (M-Li)^-.

Синтез INT-1008: цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1 и стадия 2: этил-(8-фенил-1,4-диокса-спиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорид (INT-1004).

Смесь 1,4-диокса-спиро-[4,5]-декан-8-она (25,0 г, 160,25 ммоль, 1,0 экв.) и 2М раствора EtNH₂ в ТГФ (200 мл, 2,5 экв. 400,64 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере аргона и остаток разбавили эфиром (60 мл) и прибавили свежеполученный раствор PhLi [полученный путем прибавления 2,5М н-BuLi в ТГФ (70,5 мл, 1,1 экв. 176,27 ммоль) к раствору бромбензола (27,675 г, 1,1 экв. 176,275 ммоль) в эфире (100 мл) при -30°С и перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1,5 ч, погасили насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл) при 0°С и экстрагировали этилацетатом (2x750 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (3x350 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в этилметилкетоном (100 мл) и прибавили триметилсилилхлорид (37,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и промывали ацетоном с последующим промыванием ТГФ с получением этил(8-фенил-1,4-диокса-спиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлоридом в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Данную реакцию выполнили в двух загрузках с загрузкой 25 г и выход приведен для

- 68 045034 двух объединенных партий. Выход: 18% (17,1 г, 57,575 ммоль). ЖХ-МС: m/z 262,2 (М+Н)+.

Стадия 3: 4-этиламино-4-фенил-циклогексанон (INT-1005).

К раствору этил-(8-фенил-1,4-диокса-спиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорида (10,1 г, 34,0 ммоль, 1 экв.) в воде (37,5 мл) прибавили конц. водн. HCl (62,5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелочили водн. NaOH (рН ~14) при 0°С и экстрагировали ДХМ (2x750 мл). Органическую фазу промыли водой (400 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (400 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-этиламино-4-фенил-циклогексанона который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данную реакцию проводили в другой партии с загрузкой 15,1 г и выход приведен для двух объединенных партий. Выход: 92% (17,0 г, 78,34 ммоль).

Стадия 4: смесь цис и транс изомеров 8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-диона (INT-1006 и INT-1007).

К раствору 4-этиламино-4-фенил-циклогексанона (17 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (250 мл) и воде (200 мл) прибавили (NH₄)₂CO₃ (18,8 г, 195,85 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 мин. Прибавили KCN (5,09 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивание продолжили при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали, промывали водой (250 мл), EtOH (300 мл), гексаном (200 мл) и сушили при пониженном давлении с получением смеси цис и транс изомеров 8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]-декан-2,4-диона (13,0 г, 45,29 ммоль, 58%) в виде белого твердого вещества. Выход: 58% (13 г, 45,296 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]⁺ = 288,2.

Стадия 5: цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-дион (INT-1006).

К раствору смеси цис и транс изомеров 8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-диона (12 г) в МеОН-ДХМ (1:1, 960 мл) прибавили раствор L-винной кислоты в МеОН (25 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и затем хранили в холодильнике в течение 16 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и промывали МеОН-ДХМ (1:5, 50 мл) с получением виннокислой соли 8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-диона (7,5 г) в виде белого твердого вещества. К данному твердому веществу прибавили насыщ. водн. NaHCO₃ (pH~8) и полученную смесь экстрагировали 25% МеОН-ДХМ (2x800 мл). Объединенная органическая фаза промыли водой (300 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали 20% ДХМ-гексан и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]-декан-2,4-диона в виде белого твердого вещества. Данную стадию выполнили в двух загрузках (12 г и 2,4 г) и выход приведен для 2 объединенных партий. Выход: 31,2% (5,0 г, 17,421 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]⁺ = 288,0.

Стадия 6: цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-он (INT-1008).

К суспензии LiAlH₄ (793 мг, 20,91 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (15 мл) прибавили суспензию цис-8этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-диона (2,0 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. Na₂SO₄ (20 мл), перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и отфильтровали через слой целита. Остаток промыли 15% МеОН-ДХМ (500 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который растирали с 15% ДХМ-гексан с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-она (INT-1008) (1,6 г, 5,86 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества. Выход: 84% (1,6 г, 5,86 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]⁺ = 274,2.

Синтез INT-1026: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

Стадия 1: 2-метил-N-(1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамид.

Этоксид титана (58,45 г, 256,4 ммоль) прибавили к раствору 1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-она (20 г, 128,20 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (15,51 г, 128,20 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комн. темп. и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили путем прибавления по каплям насыщ. водн. NaHCO₃ (500 мл) в течение периода 30

- 69 045034 мин. Органический продукт экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 10 г (сырой) 2-метuл-N-(1,4диоксаспиро-[4,5]-декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамид в виде белого твердого вещества (ТСХ система: 30% этилацетат в гексане; Rf: 0,30).

Стадия 2: 2-метил-N-(8-фенuл-1,4-дuоксαспuро-[4,5]-декαн-8-uл)пропαн-2-сульфuнαмuд.

Фенилмагнийбромид (1М в ТГФ, 116 мл, 116 ммоль) прибавили по каплям к раствору 2-метил-N(1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамида (10 г, 38,61 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 10°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при от -10°С до 0°С. Окончание реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NH₄Cl (50 мл) при 0°С и органический продукт экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 40-60% этилацетат в гексане) с получением 6,0 г (46%) 2-метил-N-(8-фенил-1,4-дuоксaсnиро-[4,5]-декaн-8-uл)проnaн-2-сульфuнaмuдa в виде жидкости (ТСХ система: 70% этилацетата в гексане; Rf: 0,30).

Стадия 3: 8-фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амин гидрохлорид.

2N раствор HCl в диэтиловом эфире (17,80 мл, 35,60 ммоль) прибавили к раствору 2-метuл-N-(8фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида (6,0 г, 17,80 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промыли диэтиловым эфиром с получением 3 г (сырой) 8-фенил-1,4диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амин гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf: 0,10).

Стадия 4: 8-фенил-М-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амин.

Цианоборгидрид натрия (2,17 г, 33,45 ммоль) прибавили к раствору 8-фенил-1,4-диоксаспиро-[4,5]декан-8-амин гидрохлорид (3,0 г, 11,15 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида (4,46 мл, 22,30 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 30°С и к остатку прибавили насыщ. водн. NaHCO₃. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 3 г (сырой) 8-фенил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]декан-8-амин в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,22).

Стадия 5: N-метил-8-фенил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амин).

Цианоборгидрид натрия (1,76 г, 28,39 ммоль) прибавили к раствору 8-фенил-N-((тетрагидрофуран3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина (3,0 г, 9,46 ммоль), 37% формальдегида в воде (7,70 мл, 94,60 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и прибавили к остатку насыщ. водн. NaHCO₃. Органический продукт экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 5-6% МеОН в ДХМ) с получением 2,50 г (83%) N-метил-8-фенил-N-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,25).

Стадия 6: 4-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон.

5% Серную кислоту в воде (25 мл) прибавили к N-метил-8-фенил-N-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амину (2,50 г, 7,55 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 24 ч. Реакционную смесь погасили насыщ. водн. NaHCO₃ и органический продукт экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 2,0 г (сырой) 4-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанона в виде густой жидкости (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, R_f: 0,20).

Стадия 7: 8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4дион.

4-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон (1,50 г, 5,22 ммоль) суспендировали в 30 мл EtOH:Н₂О (1:1 об./об.) при комн. темп. в атмосфере аргона. Прибавили (NH₄)₂CO₃ (1,9 г, 13,05 ммоль) и KCN (0,34 г, 5,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили лед-вода и органический продукт экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1,0 г (сырой) 8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4-диона в виде твердого вещества (ТСХ система: 70% этилацетат в гексане; Rf: 0,18).

Стадия 8: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2,4-дион.

Диастереомерную смесь 8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро- 70 045034

[4,5]-декан-2,4-дион (1,0 г) отделили обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 400 мг изомера 1 (цис-8-(метил ((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8 -фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4диона) и 60 мг изомера 2 (транс-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2,4-диона) и 300 мг смеси обоих изомеров. Условия обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ гидрокарбонат аммония в Н₂О/ацетонитрил, колонка: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 мкм, градиент (Т/В%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, скорость потока: 25 мл/мин, разбавитель: подвижная фаза+ ТГФ.

Стадия 9: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2он (INT-1026).

LiAlH4 (1M в ТГФ) (4,48 мл, 4,48 ммоль) прибавили к раствору цис-8-(метил ((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4-дион (изомер-1) (0,4 г, 1,12 ммоль) в ТГФ:Et₂O (2:1 об./об., 15 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Смесь охладили до 0°С, погасили насыщ. водн. Na₂SO₄ (1000 мл) и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 5-6% МеОН в ДХМ) с получением 0,3 г (78%) цис8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-1026) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf: 0,2). ЖХ-МС: m/z [М+1]⁺ = 344,2.

Синтез INT-1031: [4,5]-декан-2-он цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро-

Стадия 1: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

По аналогии с методом, описанным для INT-952, цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-974) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Стадия 2: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-он.

По аналогии с методом, описанным для INT-982 стадия 2, 1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он был превращен в 1(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-1031).

Синтез INT-1037: 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил

INT-1O37

Стадия 1: 9,12-диокса-2,4-диазаспиро [4,2,4^Л{8},2^Л{5 }]тетрадекан-3 -он.

Литийалюминийгидрид (2,2 экв., 292 ммоль) суспендировали в ТГФ (400 мл) и суспензию охладили до 0°С. 8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (В, 75 мг, 0,261 ммоль) (стадия 1 INT-965) по порциям прибавили при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 1,5 ч при 0°С, затем в течение ночи при комн. темп. и затем 2 ч при 40°С. Реакционную смесь охладили до 0°С, осторожно погасили насыщ. водн. Na₂SO₄, EtOAc (400 мл) прибавили и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем оставили без перемешивания в течение 2 ч при комн. темп. Осадок отфильтровали и промывали EtOAc и МеОН. Полученный твердый остаток суспендировали в метаноле и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Осадок отфильтровали и отбросили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток основательно суспендировали в воде (50 мл) при 40°С, осадок отфильтровали и сушили при пониженном давлении с получением 9,12-диокса-2,4-диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3она (11,4 г, 41%). Масс-спектр: m/z 213,2 (М+Н)+.

Стадия 2: 1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-дион.

По аналогии с методом, описанным для INT-1003 стадия 3, 9,12-диокса-2,4диазаспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-он обработали конц. водн. HCl для превращения в 1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-дион. Масс-спектр: m/z 169,1 (М+Н)+.

Стадия 3: 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил (INT-1037).

По аналогии с методом, описанным для INT-965 стадии 1, 1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,8-дион обработали диметиламином и цианидом калия для превращения в 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрил (INT-1037). Масс-спектр: m/z 223,2 (М+Н)⁺.

Синтез INT-1038: цис-8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

- 71 045034

К суспензии 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-8-карбонитрила (200 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комн. темп. прибавили по каплям 1М бром(м-толил)магний в ТГФ (4 экв., 3,6 ммоль, 3,6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Прибавили дополнительную порцию 1М бром(м-толил)магния в ТГФ (1 экв., 0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем погасили метанолом/водой. Твердое вещество NH₄Cl и ДХМ прибавили к полученной смеси и осадок отфильтровали. Органическую фазу фильтрата отделили и водную фазу экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над безводн. Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, от 100/0 до 65/35) с получением цис-8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (INT-1038) (81 мг, 31%). Масс-спектр: m/z 288,2 (М+Н)+.

Синтез INT-1059: транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2,4-дион.

К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенил-циклогексанона (250,0 г, 1,15 моль, 1,0 экв.) в EtOH (2,5 л) и воды (2,1 л) прибавили (NH₄)₂CO₃ (276,2 г, 2,87 моль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 мин. Прибавили KCN (74,92 г, 1,15 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч и затем фильтровали в горячем состоянии отфильтровали с получением белого твердого вещества, которое промыли водой (2,5 л), этанолом (1 л) и гексаном (2,5 л). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8диметиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-диона (223 г, 0,776 моль, 65%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат собрали из нескольких партий (~ 450 г), которые содержали смесь цис и транс изомеры. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и твердое вещество отфильтровали и промывали водой (1 л) и гексаном (1 л). Твердый материал сушили при пониженном давлении с получением ~ 100 г смесь цис и транс (главный) изомеров. Сырой материал частично растворяли в горячем состоянии МеОН (600 мл) и охлаждали до комн. темп., фильтровали через воронку из спеченного стекла отфильтровали, промывали МеОН (200 мл) с последующим промыванием эфиром (150 мл) и сушили с получением транс-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-диона (50 г, 0,174 ммоль, ~910%).

Стадия 2: транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-1059).

По аналогии с методом, описанным для INT-976 стадии 2, транс-8-диметиламино-8-фенил-1,3диаза-спиро-[4,5]-декан-2,4-дион обработали LiAlH₄ для превращения в транс-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-1059). Масс-спектр: m/z 274,2 (М+Н)⁺.

Синтез INT-1068 и INT-1069: цис- и транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: 1 -амино-4-диметиламино-4-фенил-циклогексанкарбонитрил.

К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенил-циклогексанона (50 г, 230,096 ммоль) в МеОН (400 мл) прибавили NH₄Cl (24,6 г, 460,8 ммоль) с последующим прибавлением NH4OH (400 мл) при комн. темп. и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Прибавили NaCN (22,5 г, 460,83 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь экстраги

- 72 045034 ровали ДХМ (3x750 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (750 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (750 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с ДХМ/гексан с получением сырого 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (50 г, 90%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+H]+ = 244,2 (MW расч. 244,09).

Стадия 2: N-(1-циано-4-диметиламино-4-фенил-циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид.

К раствору 1-амино-4-диметиламино-4-фенил-циклогексанкарбонитрила (5,0 г, 20,57 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) прибавили DIPEA (10,72 мл, 61,71 ммоль, 3,0 экв.), трифторуксусную кислоту (1,89 мл, 24,69 ммоль, 1,2 экв.) и Т3Р (18,2 мл, 30,85 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем разбавили водой (100 мл) и экстрагировали 10% МеОН в ДХМ (2x250 мл).

Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого N-(1-циано4-диметиламино-4-фенил-циклогексил)-2,2,2-трифторацетамида в виде светло-желтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+1]⁺ = 339,9 (MW расч. 339,36).

Стадия 3: 1-амино-метил-N',N'-диметил-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)циkлогексан-1,4-диамин.

К суспензии LiAlH₄ (4,03 г, 106,19 ммоль, 6,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) по каплям прибавили N-(1циано-4-диметиламино-4-фенил-циклогексил)-2,2,2-трифтор-ацетамид (6,0 г, 17,69 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем погасили насыщ. водн. Na₂SO₄ при 0°С, прибавили избыток ТГФ и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Полученную суспензию отфильтровали через целит и фильтр-прессную лепешку промыли 10% МеОН в ДХМ (150 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 1-амино-метил-N',N'-диметил-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (4,2 г, сырой) в виде светло-желтого липкого материала, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+l]⁺ = 330,0 (MW расч. 329,40).

Стадия 4: цис- и транс-8-диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1,3-диаза-спиро-[4,5]декан-2-он (INT-1068 и INT-1069).

К раствору 1 -аминометил-N',N'-диметил-4-фенил-N-(2,2,2-трифтор-этил)циклогексан-1,4-диамин (4,2 г, 12,76 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (60 мл) прибавили KOH (4,29 г, 76,56 ммоль, 6,0 экв.) в воде (120 мл) при 0°С с последующим прибавлением COCl₂ (15,6 мл, 44,66 ммоль, 3,5 экв., 20% в толуоле) при 0°С и перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой продукт, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением цис-8-диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1,3-диаза-спиро-[4,5]декан-2-она (INT-1068) (1,5 г) (главный изомер, полярное пятно на ТСХ) и транс-8-диметиламино-8фенил-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-она (INT-1069) как незначительный изомер (неполярное пятно на ТСХ) (120 мг, 92,93% ВЭЖХ) в виде белых твердых веществ с металлическим оттенком. Цис-изомер: ЖХ-МС: m/z [M+l]⁺ =356,2 (MW расч.= 355,40). ВЭЖХ: 98,53%, Колонка: Xbridge C-18 (100x4,6), 5 мкм, Разбавитель: МеОН, Подвижная фаза: А) 0,05% ТФК в воде; В) ACN скорость потока: 1 мл/мин, Rt=5,17 мин.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4Н), 2,66-2,63 (d, 2H, J=12,72 Гц), 1,89 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).

Для дальнейших промежуточных соединений синтез по аналогии с ранее описанными способами приведен в следующей таблице. Синтезы строительных блоков и промежуточных продуктов либо были описаны ранее в данной заявке, либо могут быть выполнены аналогично описанным в данном документе способам или способами, известными специалисту в данной области техники. Такой человек также будет знать, какие строительные блоки и промежуточные продукты должны быть выбраны для синтеза каждого иллюстративного примера соединения.

- 73 045034

Промежуточное соединение	Химическое наименование	Химическая структура	по аналогии с методом	m/z [Μ+Η]⁺
INT-601	ЦИС-5-(-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2карбонитрил	А	ΙΝΤ-600	395,1
INT-794	ЦИС-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-о и	¹ Η ,Ο /vOUju ^χ	ΙΝΤ-975	424,3
INT-796	ЦИС-8-Диметиламино-З -[(4-метоксифенил)-метил] 8-(3-мето кси-пропил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	0 \ /	ΙΝΤ-974	390,3
INT-797	ЦИС-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	/ ^Η η С/—V τ /\Ан W	ΙΝΤ-976	288,2
INT-949	ЦИС-8-Диметиламино -1 -этил-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	_ΗΝ^ ν^{Ν_ 0} ;	ΙΝΤ-984	302,2
INT-950	ЦИС-1 -(циклобутил-метил)-8-диметиламино -8 фенил-3 -[фенил-метил] -1,3 -диазаспиро [4.5 ] декан-2он		ΙΝΤ-952	432,3
INT-954	4 -диметиламино -4 -(5 -метил-тио фен-2 -ил) циклогексан-1-он	ir-N	ΙΝΤ-965	238,1
INT-955	4-диметиламино -4 -тиофен-2-ил-цикло гексан-1 -он	Λ θ Αγ'Ν^/X ) \	ΙΝΤ-965	224,1
INT-956	1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-4-оксо-цикло гексан-1 карбонитрил	СГ XT™	ΙΝΤ-958	204,1
INT-957	4-оксо-1 -пиразин-2-ил-цикло гексан-1 -карбонитрил	Ν—Λ χΖ	ΙΝΤ-958	202,1
INT-959	4-диметиламино-4-(1 -метил- 1Н-пиразо л-3 -ил)цикло гексан-1 -он	<< \^Ν	ΙΝΤ-961	222,2
INT-960	4 -диметиламино -4 -пиразин-2 -ил-цикло гексан-1 -он	π \=Ν Αγ-ν⁷	ΙΝΤ-961	220,1
INT-962	4-диметиламино -4 -(3 -метоксифенил) -циклогексан-1 он	Γγν X ) \	ΙΝΤ-965	248,2
INT-963	ЦИС-3 -бензил-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	[[ θ-Λ-Ν \ ° Η /	ΙΝΤ-975	364,2
INT-964	4-(этил-метил-амино)-4-фенил-циклогексан-1-он	Ο Γ^/Γ'Ν^/ '	ΙΝΤ-965	232,2

- 74 045034

INT-967	ЦИС-8-диметиламино-8-[4-(метоксиметилокси)фенил] -3 -[(4-метоксифенил) -метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	) о О \ \ ΖΙ ΐ /°	ΙΝΤ-974	454,3
ΙΝΤ-968	ЦИС-8-диметиламино-8-[3-(метоксиметилокси)фенил] -3 -[(4-метоксифенил) -метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	/ °> о / γ/ я о /	ΙΝΤ-974	454,3
ΙΝΤ-969	ЦИС-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(4гидроксифенил)-3 -[(4-метоксифенил)-метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	т о т /°	ΙΝΤ-971	478,3
ΙΝΤ-970	ЦИС-8-диметиламино-8-(4-метоксифенил)-3-[(4метоксифенил)-метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	y^N ° V γγ о—	SC2017	424,3
ΙΝΤ-972	ЦИС-8-диметиламино-8-(3-метоксифенил)-3-[(4метоксифенил)-метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	o' π ip'	SC2017	424,3
ΙΝΤ-973	ЦИС-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[(4метоксифенил)-метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	LL СК 7 /°	ΙΝΤ-974	412,2
ΙΝΤ-979	ЦИС-8-диметиламино -1 -(3 -метокси-пропил) -8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	A	ΙΝΤ-984	346,2
ΙΝΤ-980	ЦИС-8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	о	ΙΝΤ-984	332,2
ΙΝΤ-981	ЦИС-8-диметиламино-8-фенил-1 -пропил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	γ	ΙΝΤ-984	316,2
ΙΝΤ-983	ЦИС-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н	СК 9/	ΙΝΤ-984	328,2

- 75 045034

INT-985	ЦИС-1 -(циклобутил-метил)-8-(метил-пропил-амино)8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	О \ X > 1 ⁴-- V-NH	ΙΝΤ-986	370,3
ΙΝΤ-990	метил-ЦИС-5 -(8-(диметиламино) -2 -оксо-8 -фенил1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил)пиримидин-2карбоксилат	° H 7 у	ΙΝΤ-989	410,2
ΙΝΤ-992	ЦИС-3 -(2 -хлор -4 -метилпиримидин-5 -ил) -8 (диметиламино)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	U_N	ΙΝΤ-989	400,2
ΙΝΤ-993	4-бензил-4-(диметиламино)циклогексанон	о	ΙΝΤ-965	232,3
ΙΝΤ-994	ЦИС-8-бензил-8-(диметиламино)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	\ hnA/ \>^N- ° ^H r-A о	ΙΝΤ-976	288,2
ΙΝΤ-995	ТРАНС-8-бензил-8-(диметиламино)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	\ _HN^ ⁰ Д о	ΙΝΤ-976	288,2
ΙΝΤ-997	ЦИС-8-(диметиламино)-8-(тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	ϊ -Λ	ΙΝΤ-976	280,1
ΙΝΤ-998	ТРАНС-8-(диметиламино)-8-(тиофен-2-ил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	7 Η	ΙΝΤ-976	280,1
ΙΝΤ-999	4-(диметиламино)-4-(1-метил-1Н-бензо[с1]имидазол2-ил)циклогексанон	г о	ΙΝΤ-965	272,2
ΙΝΤ-1000	ЦИС-8-(диметиламино)-8-(1-метил-1Нбензо [4]имидазол-2-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-гон	\	ΙΝΤ-976	328,2
ΙΝΤ-1001	ТРАНС-8-(диметиламино)-8-( 1 -метил- 1Нбензо [4]имидазол-2-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-гон	Ή	ΙΝΤ-976	328,2
ΙΝΤ-1002	ЦИС-3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-8-(диметиламино)8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	Π '	ΙΝΤ-989	386,9
ΙΝΤ-1009	ТРАНС-8-этиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	Λ'ΝΗ⁴-⁷ Τ J 0	ΙΝΤ-1008	274,2
ΙΝΤ-1024	ЦИС-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	^HNV y^N— ° Η	ΙΝΤ-977 (стадия 2)	292,2
ΙΝΤ-1025	ЦИС-8-(диметиламино)-8-(4-фторфенил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	‘Λ	INT-974, ΙΝΤ977 (стадия 2)	292,2

- 76 045034

ΙΝΤ-1027	ЦИС-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)8-(тиофен-2 -ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	О Н yA	INT-989	392,1
ΙΝΤ-1039	ЦИС-8-(диметиламино)-8-(3 - (трифторметокси)фенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он	ην^ν/ y^N ^М С V—OCF₃	INT-1038	358,2
ΙΝΤ-1040	(ЦИС)-8-(диметиламино)-8-(3- (трифторметил)фенил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2он	HN^- ^Ο Н	INT-1038	342,2
ΙΝΤ-1041	(ЦИС)-8-(диметиламино)-8-(3-метоксифенил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он		INT-1038	304,2
ΙΝΤ-1042	(ЦИС)-8-(5-хлортиофен-2-ил)-8-(диметиламино)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	^HN'A/ V^N—	INT-1038	314,1
ΙΝΤ-1043	(ЦИС)-8-(диметиламино)-8-(3-фтор-5-метилфенил)1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	A _F	INT-1038	306,2
ΙΝΤ-1044	(ЦИС)-8-(3 -хлорфенил)-8-(диметиламино)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он		INT-1038	308,2
ΙΝΤ-1045	(ЦИС)-З -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)-8(диметиламино) -8 -фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	^CIV^^Fк A ^x	INT-989	403,2
ΙΝΤ-1047	(ЦИС)-8-(метил(оксетан-3-илметил)амино)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	^HNA/ y^N^Й^^	INT-1026	330,5
ΙΝΤ-1048	(ЦИС)-З -(6-хлорпиридин-З -ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	О	INT-989	385,2
ΙΝΤ-1049	(ЦИС)-З -(5 -хлорпиридин-2 -ил) -8-(диметиламино) -8 фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	^Cl\^\ 4 A ⁴	INT-989	385,2
ΙΝΤ-1061	ТРАНС-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	^hn^/ O ___1	INT-984	328,2
ΙΝΤ-1063	ЦИС-1 -(циклопропилметил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он		INT-1031	346,2

- 77 045034

INT-1066	ТРАНС-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и	-/A	INT-987	342,3
INT-1070	ЦИС-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(3,3,3трифторпропил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	1 CF₃	INT-1068	360,2
INT-1074	ЦИС-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1 -((1 гидроксициклобутил)метил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	°J У	INT-1031	376,2
INT-1076	ЦИС-3 -(2 -хлор -4 -метилпиримидин-5 -ил) -8 (диметиламино) -8 -(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	Ck _N	INT-989	418,2
INT-1077	ЦИС-3-(4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино) -8 -(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	^F3^Cx^N _C\| °^лЛ^у_Р	INT-989	472,2
INT-1078	ЦИС-3-(4-хлор-2-циклопропилпиримидин-5-ил)-8(диметиламино) -8 -(3 -фторфенил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	ci N. Я \	INT-989	444,2

Синтез иллюстративных примеров соединений.

Синтез SC_3013: цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрил

INT-600 SC3013

NaH (60% в минеральном масле, 0,076 г, 3,19 ммоль, 3 экв.) прибавили к раствору 5-(цис-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила INT_600 (0,4 г, 1,06 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комн. темп. и затем охладили до 0°С. (1-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклобутил)метил 4-метилбензолсульфонат (1,18 г, 3,19 ммоль, 3 экв.) прибавляли по каплям в течение периода 5 мин и реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. и дополнительно нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила (0,25 г).

Синтез SC_3014: цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-5-карбонитрил

\ q^N >— у О INT-987

ⁿa О \ Άγγ- у О SC_3014

- 78 045034

Цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он INT-987 (500 мг, 1,464 ммоль), 2-хлорпиримидин-5-карбонитрил (409 мг, 2,928 ммоль) и Cs₂CO₃ (954 мг, 2,928 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч при 105°С. Реакционную смесь охладили до комн. темп., прибавили 2N водн. раствор NaOH (3 мл) и перемешивание продолжили в течение 10 мин. Смесь сначала экстрагировали EtOAc и затем смесью ДХМ (30 мл) и метанола (5 мл). Органические фазы объединили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом ДХМ/EtOAc) позволило получить цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбонитрил SC_3014 (57 мг).

Синтез SC_3016: цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты амид

SC_3014 SC_3016

Цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбонитрил SC_3014 (40 мг, 0,09 ммоль) растворили в ДМСО (1,2 мл) и K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) и прибавили пероксид водорода (30%, 0,13 мл 1,260 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 20 ч, затем разбавили 2N NaOH (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты амида SC_3016 (40 мг) в виде белого твердого вещества.

Синтез SC_3022: цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-[2(трифторметил)пиримидин-5-ил] -1,3-диазаспиро-[4,5] -декан-2-он

INT-987 SC_3022

Цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он INT-987 (240 мг, 0,7 ммоль), Pd-XPhos поколение 2 (138 мг, 0,17 ммоль), Cs₂CO₃ (457 мг, 1,4 ммоль) и 5-бром-2(трифторметил)пиримидин (319 мг, 1,4 ммоль) суспендировали в безводном 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и прибавили воду (3 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x10 мл), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. Окончательная очистка с использованием сильной катионообменной смолы дала цис-1-(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он SC_3022 (145 мг) в виде белого твердого вещества.

Синтез SC_3028: цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] -декан-3 -ил] -N,N -диметил-бензамид

SC_MS1 SC3028

Стадия 1: 4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил)бензоат лития.

Метил-4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил)бензоат SC_3081 (400 мг) растворили в метаноле (5 мл) и ДХМ (5 мл). Прибавили раствор гидро- 79 045034 ксида лития (2M в воде, 1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Все летучие фракции удалили в вакууме с получением 4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензоата лития (403 мг).

Стадия 2 цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3 -ил] -N,N-диметил-бензамид (S C_3028).

4-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)бензоат лития (80 мг, 0,17 ммоль) суспендировали в ДХМ (1 мл) и последовательно прибавили триэтиламин (0,23 мл, 1,7 ммоль) и диметиламин (2М раствор в ТГФ, 0,17 мл) и Т3Р (0,20 мл, 0,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комн. темп. Прибавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-N,N-диметил-бензамида SC_3028 (28 мг) в виде белого твердого вещества.

Синтез SC_3045: цис-4-метокси-5-[ 1 -(3-метоксипропил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрил

SC_3040 SC_3045

N-йодсукцинимид (150 мг, 0,67 ммоль) прибавили к суспензии цис-5-[8-(диметиламино)-1-(3метоксипропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила SC_3040 (214 мг, 0,44 ммоль) в ацетонитриле/ТГФ (2/1 об./об., 10 мл) при комн. темп. и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь подщелочили раствором 2N NaOH до рН~10 и органический продукт экстрагировали ДХМ (10 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, растворитель удалили в вакууме и остаток очищали препаративной флэш-хроматографией с получением цис-4-метокси-5-[1-(3-метоксипропил)-8-(метиламино)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила SC_3045 (81 мг) в виде твердого вещества.

Синтез SC_3064: цис-2-[3-(2-циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил]-N-пропил-ацетамид

ΙΝΤ-600 _ NH

SC_3064

Гидроксид натрия (51 мг, 1,3 ммоль) прибавили к безводному ДМСО (4,5 мл) и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Прибавили цис-5-[8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрил INT_600 (80 мг, 0,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем нагревали до 50°С. Прибавили 2бром-Ы-пропил-ацетамид (153 мг, 0,85 ммоль) и перемешивание продолжили при 50°С в течение одного часа. Реакционную смесь погасили водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-2-[3-(2-циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил]-Ы-пропил-ацетамида SC_3064 (22 мг) в виде твердого вещества.

- 80 045034

Синтез SC_3065: 5-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрил

I NT-986 SC_3065

Cs₂CO₃ (274 мг, 0,84 ммоль) прибавили к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она INT_986 (150 мг, 0,42 ммоль), Xanthphos (36 мг, 0,063 ммоль), Pd₂(dba)₃ (19 мг, 0,0211 ммоль) и 5-бром-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила (135 мг, 0,633 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь снова продували аргоном в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Остаток разбавили водой (20 мл) и органический продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (EtOAc / петролейным эфиром 1/9) с получением белого твердого вещества (0,15 г), которое далее промывали н-пентаном с получением 0,1 г 5-(цис-1-(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил)-4-метоксипиримидин-2-карбонитрила SC_3065.

Синтез SC_3008: цис-2-[ 1 -(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] -декан-3 -ил] -5 -метилсульфонил-бензонитрил

SC_3008

Цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-5метилсульфанил-бензонитрил (320 мг, 0,66 ммоль, полученный из 2-йод-5-(метилтио)бензонитрила и INT-987 аналогично SC_3022) растворили в смеси метанола (9 мл) и воды(8 мл). Прибавили oxone® (807 мг, 1,3 ммоль) при комн. темп. и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Прибавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением цис-2-[1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрила SC_3008 (66 мг) в виде белого твердого вещества.

Синтез SC_3023: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

SC_3015 SC_3023

Трибромид бора (1М в ДХМ, 0,38 мл, 0,387 ммоль) прибавили к раствору цис-8-диметиламино-1[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она SC_3015 (180 мг, 0,387 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 16 ч при комнатной температуре, погасили метанолом (2 мл), растворители удалили при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с нормальной фазой с получением цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-гидрокси-пиримидин-5ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она SC_3023 (60 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ в м.д.): δ 8,43 (s, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 4H), 1,98-1,85 (m, 8H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 5H).

Синтез SC_3025: цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]- 81 045034 декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрил

Стадия 1: 5-(цис-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрил.

NaH (60% в минеральном масле, 63,8 мг, 1,59 ммоль) прибавляли при 0°С к раствору 5-(цис-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила INT-600 (0,2 г, 0,53 ммоль) в ДМФА (8 мл) в течение 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (252 мг, 1,06 ммоль) прибавили по каплям в течение 5 мин при 0°С и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄, растворители удалили при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5(цис-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил] пиримидин-2 -карбонитрил (SC_3 025).

1М TBAF раствор в ТГФ (0,36 мл, 0,36 ммоль) прибавили к 5-(цис-1-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-карбонитрилу (0,1 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водн. NaHCO₃, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворители выпарили при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат/н-гексан = 45:55) и затем промывали н-пентаном (5 мл) с получением цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидрокси-этил)-2-оксо8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила (70 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ в м.д.): δ 9,18 (s, 2H), 7,38-7,26 (m, 5Н), 4,84 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,57-1,43 (m, 4H).

Синтез SC_3097: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

SCJ0W начиная отсюда до конца раздела добавили все методики.

Стадия 1: 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолин.

K₂CO₃ (14,2 г, 103 ммоль) прибавили к раствору морфолина (9,0 г, 103 ммоль) в ацетонитриле (900 мл) и полученную суспензию перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. По порциям прибавили бром2-хлорпиримидин (20 г, 103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С, затем охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Органический продукт экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 18,0 г (71%) 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 30% EtOAc в петролейном эфире, Rf 0,6).

Стадия 2: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3097).

- 82 045034

K₂CO₃ (0,53 г, 3,85 ммоль, 2,5 экв.) прибавили к суспензии цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-799) (0,55 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) и 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина (0,37 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) в диоксане (20 мл) и полученную суспензию продували азотом в течение 5 мин. последовательно прибавили йодид меди (I) (0,29 г, 1,54 ммоль, 1 экв.) и транс-1,2-диаминоциклогексан (0,35 г, 3,085 ммоль, 2 экв.), реакционный сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc (20 мл) и водн. аммиаком (10 мл). Органический продукт экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (6070% EtOAc в петролейном эфире) дала получить 0,35 г (48%) цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она (SC_3097) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: EtOAc, Rf: 0,7).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,60 (s, 2H), 7,36-7,35 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,62-3,61 (m, 8H), 3,21 (s, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,661,64 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 5H). Масс-спектр: m/z 521,3 (М+Н)+.

Синтез SC_3099: цис-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5 ] -декан-2-он

SC_3097 SC_3099

N-йодсукцинимид (162 мг, 0,72 ммоль) прибавили к раствору цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-3-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC-3097) (250 мг, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) и ТГФ (8,0 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в EtOAc (2x30 мл), органическую фазу промыли 2N водн. раствором NaOH, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением 0,12 г (49%) цис-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)3-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3099) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,5). Условия обращенно-фазной ВЭЖХ: колонка: Luna-Phenyl-Hexyl-C18 (150*19 мм) 5 мкм; подвижная фаза: 10 мМ гидрокарбонат аммония/ацетонитрил, градиент (Т/%В): 0/50, 7/85, 7,1/98, 9/98, 9,1/50, 12/50; скорость потока: 25 мл/мин; разбавитель: подвижная фаза + ТГФ.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,63 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34-7,30 (t, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 8H), 3,35 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 7H), 1,791,73 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 3Н). Масс-спектр: m/z 507,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3100: цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-3-(2-пиперазин1-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он гидрохлорид

iNT-m

Стадия 1: трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

По аналогии с методом, описанным для SC_3097 стадии 1 трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат ввели в реакцию с 5-бром-2-хлорпиримидином для превращения в трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.

Стадия 2: трет-бутил 4-(5-((cis)-8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

K₂CO₃ (0,38 г, 2,8 ммоль, 2,5 экв.) прибавили к суспензии цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (0,4 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) (INT

- 83 045034

799) и трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,38 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) в диоксане (25 мл) и полученную смесь продували азотом в течение 5 мин. Последовательно прибавили йодид меди (I) (0,21 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) и транс-1,2-диаминоциклогексан (0,25 г, 2,24 ммоль, 2 экв.), реакционный сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при 130°С. Реакционную смесь охладили до комн. темп. и разбавили EtOAc (20 мл) и водн. аммиаком (10 мл). Органический продукт экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) (60-70% EtOAc в петролейном эфире) дала получить 0,5 г (72%) трет-бутил-4-(5-((цис)-8(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 1:1 EtOAc/петролейный эфир, R_f: 0,3).

Стадия 3: цис-8-(диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3 -(2-(пиперазин-1 ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он гидрохлорид (SC_3100).

4N HCl в диоксане (2 мл) прибавили к трет-бутил-4-(5-(цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилату (0,15 г, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества, которое растирали с н-пентаном и лиофилизировали водой в течение 16 ч с получением 0,14 г цис-8(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он гидрохлорида (SC_3100) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,42 (br s, 1H), 9,34 (br s, 2Н), 8,63 (s, 2H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 3Н), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,77 (m, 4H),

3,16-3,11 (m, 6H), 2,52-2,49 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 2,00-1,95 (t, 2H), 1,87-1,81 (m, 3Н), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 1H). Масс-спектр: m/z 520,3 (M+H)+.

Синтез SC_3103: цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

INT-987 SC_3103

Cs₂CO₃ (2 г, 6,451 ммоль) прибавили к продутому аргоном раствору цис-1-(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-987) (1,1 г, 3,225 ммоль, 1 экв.), Xantphos (279 мг, 0,483 ммоль, 0,15 экв.), Pd₂(dba)₃ (295 мг, 0,322 ммоль, 0,1 экв.) и 5-бром-4-метил-2(трифторметил)пиридина (774 мг, 3,225 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (55 мл). Смесь снова продували аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч, затем охладили до комн. темп., отфильтровали через целит и промывали EtOAc (80 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 0-3% метанол в ДХМ) с получением 0,6 г (37%) цис-1-(циклобутилметил)-8(диметиламино)-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3103) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf: 0,5).

1Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 5H), 3,71 (s, 2Н), 3,17 (d, 2H), 2,70-2,56 (m, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 8H), 1,82-1,73 (m, 4Н), 1,54-1,41 (m, 4Н). Массспектр: m/z 501,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3105: цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонил-фенил)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

SC_3105

NaH (60% в минеральном масле) (36,80 мг, 0,92 ммоль) по порциям прибавили к раствору цис-8(диметиламино)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (200 мг, 0,46 ммоль, полученного из INT-976 и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола по аналогии с SC_3103) в ДМФА

- 84 045034 (30 мл) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. (Бромметил)циклопропан (122 мг, 0,92 ммоль) прибавили по каплям при 0°С, ледяная баня удалили и реакционную смесь was further перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 5060% этилацетат в гексане в качестве элюента) дала 80 мг (35%) цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3105) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,70).

¹Н ЯМР (CDCl₃): δ 7,85-7,83 (d, 2Н), 7,73-7,71 (d, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,11-1,06 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 482,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3109: цис-2-[8-диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5 ] -декан-3 -ил] бензамид

Стадия 1: цис-2-(8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил.

По аналогии с методом, описанным для SC_3103 цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он ввели в реакцию с 2бромбензонитрилом для превращения в цис-2-(8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил.

Стадия 2: цис-2-[8-диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]бензамид SC_3109.

Цис-2-[8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]бензонитрил (57,0 мг, 1,0 экв.) растворили в ДМСО (1,6 мл), прибавили пероксид водорода (0,167 мл, 14,0 экв., 30% мас. в водном растворе) и K₂CO₃ (32,4 мг, 2,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем погасили 10 мл воды, экстрагировали ДХМ (3x10 мл), объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении (24 мг сырой продукт). Водную фазу концентрировали досуха (91 мг), суспендировали в ДХМ, осадок отфильтровали и органический раствор концентрировали при пониженном давлении с получением дополнительных 56 мг сырого продукта. Объединенный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOH 95/5) с получением 37 мг (62%) цис-2[8-диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]бензамида (SC_3109) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,52-7,48 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 7H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,25-7,22 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 3,68-3,65 (s, 3H), 3,13-3,10 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 2,02-1,98 (s, 6H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,64-1,52 (m, 3H), 1,44-1,36 (td, 2H). Масс-спектр: m/z 505,32 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3112: цис-2-(1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил

SC-3H2

Стадия 1: цис-2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил.

По аналогии с методом, описанным для SC_3103, 1-бром-2-цианобензол ввели в реакцию с цис-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-оном (INT-976) для превращения в цис-2-(8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил.

Стадия 2: цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил.

К раствору цис-2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрила (500 мг, 1,336 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (16 мл) прибавили гидроксид натрия (213 мг, 5,334 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Прибавили раствор 1-окса-спиро[2,3]гексана (237 мг, 6,68 ммоль, 5,0 экв.) в ДМСО (4 мл) при комн. темп. и реакционную смесь перемешивали при

- 85 045034

55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органическую фазу промыли водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/Гексан, 7/3) с получением цис-2-(8(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)бензонитрила (200 мг, 0,436 ммоль, 32%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком. Масс-спектр: m/z 459,4 (М+Н)+.

Стадия 3: цис-2-(1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил (SC_3112).

По аналогии с методом, описанным для SC_3099, цис-2-(8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил ввели в реакцию с н-йодсукцинимидом для превращения в цис-2-(1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-(метиламино)2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрил (SC_3112). Выход: 29%.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,75 (dd, 1H, J=7,76 Гц, 1,16 Гц), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 8,16 Гц), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 3Н), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,29-2,23 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 1,87 (bs, 6H), 1,73-1,46 (m, 6H). Масс-спектр: m/z 445,26 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3120: цис-8-(диметиламино)-3-(2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT989) (100 мг, 0,259 ммоль) поместили в реакционный сосуд для микроволнового реактора (5 мл), сосуд продули азотом, прибавили безводный н-бутанол (50 экв., 13,0 ммоль, 1,2 мл), диизопропилэтиламин (5 экв., 1,30 ммоль, 0,224 мл) и пиперазин-2-он (1,2 экв., 0,311 ммоль, 31 мг), сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при 140°С (обычное нагревание). Реакционную смесь охладили, перенесли в одногорлую колбу и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (128 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на оксиде алюминия (нейтральный) (ДХМ/МеОН градиент от 100/0 до 97/3) с получением 65 мг (56%) цис-8-(диметиламино)-3-(2-(3охопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (SC_3120).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,60 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 4Н), 7,27 (td, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,62-3,40 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 437,27 (М+Н)+.

Синтез SC_3129: цис-3-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-ил)бензонитрил

Цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT989) (1 экв., 0,47 ммоль, 180 мг), Pd(PPh₃)₄ (0,1 экв., 0,047 ммоль, 54 мг) и (3-цианофенил)бороновую кислоту (1,5 экв., 0,70 ммоль, 103 мг) растворили в дегазированном сухом тетрагидрофуране (9,5 мл) и прибавили карбонат натрия 1М водн. р-р (1,9 экв., 0,89 ммоль, 0,89 мл). Полученную прозрачную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Дополнительную порцию Pd(PPh₃)₄ (0,1 экв., 0,047 ммоль, 54 мг) прибавили и реакционную смесь дополнительно перемешивали 12 ч при 70°С. Реакционную смесь разбавили EtOAc (50 мл), перемешивали в течение 10 мин, осадок отфильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (285 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/МеОН, от 100/0 до 80/20) с получением 130 мг (62%) цис-3-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил)бензонитрила (SC_3129).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,13 (s, 2H), 8,60 (dp, 2H), 7,93 (dt, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,42 7,35 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 10Н), 1,57 - 1,48 (m, 2H). Масс-спектр:

- 86 045034 m/z 453,24 (М+Н)+.

Синтез SC_3130: цис-8-(диметиламино)-3-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-он (SC_3124) (100 мг, 0,23 ммоль) растворили в ДХМ (150 экв., 34 ммоль, 2,2 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору прибавили 4-пиридиндиметиламинопиридин (0,05 экв., 0,012 ммоль, 1,4 мг) и диизопропилэтиламин (3 экв., 0,67 ммоль, 0,119 мл) и смесь охладили до 0°С. Прибавили метансульфонилхлорид (2 экв., 0,46 ммоль, 0,036 мл), удалили ледяную баню и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. Реакционную смесь погасили водой (5 мл), разбавили ДХМ (10 мл), полученную коричневую суспензию отфильтровали через стеклянный фильтр, фильтрат перенесли в делительную воронку, отфильтровали, органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (81 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на оксиде алюминия (градиент ДХМ/EtOH от 97/3 до 96/4) с получением 51 мг (43%) цис-8-(диметиламино)-3-(2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (SC_3130).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,59 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 3,79 3,74 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,18-3,13 (m, 4H), 2,87 (s, 3Н), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97 (s, 6Н), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 514,26 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3132: цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-8-фенил-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он.

По аналогии с методом, описанным для SC_3099, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3245) ввели в реакцию с нйодсукцинимидом для превращения в цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Стадия 2: цис-1-(4-метоксибензил)-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

NaH (60% в минеральном масле) (296,3 мг, 7,407 ммоль, 1,5 экв.) по порциям прибавили к раствору цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (2 г, 4,938 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (20 мл) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Прибавили по каплям 1-(бромметил)-4-метоксибензол (1,092 г, 5,432 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции

- 87 045034 контролировали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь разбавили водой (150 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель 230-400 меш; 0-4% МеОН/ДХМ) с получением 2 г (77%) цис-1-(4метоксибензил)-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система 5% МеОН в ДХМ Rf: 0,55).

Стадия 3: цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-1-(4-метоксибензил)-8-фенил-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

(Бромметил)циклопропан (0,461 мл, 4,762 ммоль, 5 экв.) прибавили по каплям к смеси цис-1-(4метоксибензил)-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (500 мг, 0,952 ммоль, 1 экв.) и K₂CO₃ (657 мг, 4,762 ммоль, 5 экв.) в ацетонитриле (20 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционный сосуд герметично закрыли и смесь перемешивали при 95°С в течение 24 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и органический продукт экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш; 0-40% EtOAc/петролейным эфиром) с получением 220 мг (39%) цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-1-(4-метоксибензил)-8фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ 50% EtOAc в петролейном эфире, R_f: 0,65) и 230 мг непрореагировавшего исходного материала.

Стадия 4: цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3132).

ТФК (4,2 мл) по каплям прибавили к раствору цис-8-((циклопропилметил)(метил)амино)-1-(4метоксибензил)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (210 мг, 0,363 ммоль) в ДХМ (0,05 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь медленно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС. Избыток ТФК выпарили при пониженном давлении и остаточное количество ТФК удалили в виде азеотропной смеси с ДХМ (2x5 мл). Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 105 мг (63%) цис8-((циклопропилметил)(метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она (SC_3132) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система 50% EtOAc в петролейном эфире, Rf: 0,35).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,17 (s, 2H), 8,10 (br s, 1H), 7,35-7,33 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,13 (s, 3Н), 1,97-1,82 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 1H), 0,41-0,39 (m, 2H), 0,06- -0,01 (m, 2H). Масс-спектр: m/z = 460,2 (М+Н).

Синтез SC_3133: цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

1-метилпиперазин (2 экв., 0,5 ммоль, 55 мкл) и [5-[8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбонил]оксилитий (INT-990) (100 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в ДХМ (1,6 мл), триэтиламин (10 экв., 2,5 ммоль, 336 мкл) и последовательно прибавили пропилфосфоновый ангидрид (>50 мас.% раствор в этилацетате) (2 экв., 0,5 ммоль, 297 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Полученную смесь погасили 2М водн. NaOH (2 мл), органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (88 мг) растворили в 3 мл ДХМ и медленно прибавили 6 мл пентана. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровали и сушили при пониженном давлении с получением 69 мг (58%) цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она (SC_3133).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,03 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 2,21 (s, 3Н), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,96 (s, 6Н), 1,56-1,46 (m, 2Н). Масс-спектр: m/z 478,29 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3146: цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-карбоксамид

- 88 045034

Метил-цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2карбоксилат (INT-990) (100 мг, 0,244 ммоль) растворили в 7N NH₃ в метаноле (25 экв. NH₃, 0,9 мл) в микроволновой пробирке. Реакционный сосуд герметично закрыли, реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней при комн. темп. и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на нейтральном оксиде алюминия (ДХМ/ EtOH, градиент от 90/10 до 74/26) с получением 38 мг (39%) цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-карбоксамида (SC_3140).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 8H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H). Массспектр: m/z 395,22 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3146: метил-цис-2-(4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетат

Цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)-1,3-диазаспиро- [4,5] -декан2-он (SC_3124) (200 мг, 0,46 ммоль) растворили в сухом ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота, последовательно прибавили K₂CO₃ (1,2 экв., 0,55 ммоль, 76 мг) и метил-2-хлорацетат (1,5 экв., 0,69 ммоль, 0,06 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 5 ч. Прибавили новую порцию метил2-хлорацетата (1,5 экв., 0,69 ммоль, 0,06 мл) и реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ДХМ, осадок отфильтровали и промывали ДХМ. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 106 мг сырого продукта. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент ДХМ/EtOH градиент от 98/2 до 96/4) дала 168 мг (72%) метил-цис-2-(4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)ацетат (SC_3146).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,54 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 3,63 (t, 7H), 3,52 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,83 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 2H). Массспектр: m/z 508,4 (М+Н)+.

Синтез SC_3162: диазаспиро-[4,5]-декан-2-он цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-

Цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT989) (200 мг, 0,52 ммоль), трибутил(2-пиридил)станнан (1,5 экв., 0,78 ммоль, 286 мг) и Pd(PPh₃)₄ (0,1 экв., 0,052 ммоль, 60 мг) растворили в дегазированном безводном ДМФА (150 экв., 77,7 ммоль, 6 мл) в атмосфере азота. Прибавили фторид цезия (2,2 экв., 1,14 ммоль, 173 мг) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Полученную суспензию охладили до комн. темп., разбавили водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл), затем ДХМ (30 мл), фазу ДХМ сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 320 мг сырого продукта. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент ДХМ/Ο,ΙΝ NH₃ в МеОН, градиент от 95/5 до 70/30) дала 72 мг (33%) цис-8-(диметиламино)-8фенил-3-(2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3162).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,13 (s, 2H), 8,71-8,67 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (td, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 10Н), 1,571,47 (m, 2Н). Масс-спектр: m/z 429,2 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3169: цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3

- 89 045034 ил)фенокси)уксусная кислота i

Г' ?..... Г Jd .Г Ч'- .. θ-3

ПН' ’ %^Г|- ' II I ⁴ ! Ji·.

A ' fl - /''.Δ., -------*. ., _((H .—. -- . - ΠΗ —- r' стадия 1 “ < стадия 2.7 j in I ига

SC_Me9

Стадия 1: цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)фенокси)ацетонитрил.

По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 2-(2-бромфенокси)ацетонитрилом для превращения в цис2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси)ацетонитрил.

Стадия 2: цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)фенокси)уксусная кислота (SC_3169).

Цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси)ацетонитрил (134 мг, 0,331 ммоль) растворили в конц. водн. HCl (1,4 мл, 50 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч и охладили до комн. темп. Осадок отфильтровали, промывали водой (2х) и сушили при пониженном давлении с получением 31 мг (22%) цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси)уксусной кислоты (SC_3169).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,75-7,71 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,27 (dd, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 6,976,90 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 1,93-1,86 (m, 2Н), 1,33-1,22 (m, 2Н). Масс-спектр: m/z 424,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3173: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он ο Λ⁰⁴ о _г.-,. Ϊ _ti ^L~ s /J -2 ·'* ϊ _ ·. ^: .

2./. — % / '. - · / , '' стати 1 J ^сталия - -ш ул ^:· ^J'^!

Стадия 1: цис-трет-бутил-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат.

По аналогии с методом, описанным для SC_3133, цис-5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбоксилат лития (INT-990) ввели в реакцию с 1-(третбутоксикарбонил)пиперазином для превращения в цис-трет-бутил-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат.

Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3173).

Цис-трет-бутил-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (230 мг, 0,41 ммоль) растворили в ТФК (2,2 мл, 28,6 ммоль, 70 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2,5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ и прибавили водн. насыщ. Na₂CO₃ (до рН 10). Органическую фазу отделили и водн. фазу экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из ДХМ/пентан дала 105 мг (56%) цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиперазин-1карбонил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3173).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,90 (t, 2Н), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,98 (s, 9H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 464,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3182: цис-8-(диметиламино)-3-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро- [4,5] -декан-2-он

INT-989 SC3182

Et₃N (0,39 г, 3,89 ммоль) прибавили к раствору цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-989) (0,5 г, 1,29 ммоль) и пиперидин-4-ола (0,32 г, 3,24

- 90 045034 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч, охладили до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили 10% водн. NaOH и органический продукт экстрагировали 1/9 об./об. МеОН/ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 10% МеОН/ДХМ в качестве элюента с получением 130 мг цис-8(диметиламино)-3-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она (SC_3182) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf: 0,1).

¹Н ЯМР (ДМСО-de): δ 8,50 (s, 2H), 7,39-7,26 (m, 6H), 4,68 (d, 1H), 4,19-4,16 (m, 2H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 12H), 1,45 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 2H). Массспектр: m/z 451,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3186: цис-8-(диметиламино)-3-(3-метилпиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

Соединение синтезировали в параллельном эксперименте. В сухой реакционный сосуд с аргоном, снабженный септой, загрузили растворы INT-976 (0,1 М, 1 мл) и 1-бром-2-метилбензола (0,15 М, 1 мл) в диоксане. К полученной смеси прибавили Cs₂CO₃ (200 мкмоль), XantPhos (10 мкмоль) и Pd₂(dba)₃ (5 мкмоль). Реакционный сосуд снова продули аргоном, герметично закрыли и встряхивали реакционную смесь при 100°С в течение ночи. Полученную смесь охладили до комн. темп. и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток перенесли в 3 мл дихлорметана и 3 мл воды, органическую фазу отделили, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x3 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением цис-8(диметиламино)-3-(3-метилпиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3186). Массспектр: m/z 363,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3208: цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-ил)-индолин-2-он

INT-989 SC_3208

Цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT989) (150 мг, 0,38 ммоль), Pd(t-Bu₃P)₂ (0,1 экв., 0,02 ммоль, 10 мг) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он (2 экв., 0,78 ммоль, 201 мг) растворили в дегазированном безводном ТГФ (80 экв., 31 ммоль, 2,5 мл) и прибавили 1М водн. Na₂CO₃ (5,5 экв., 2,14 ммоль, 2,14 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч и затем при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой до образования осадка. Осадок отфильтровали, суспендировали в 30 мл ДХМ, снова отфильтровали, промывали пентаном (5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением 143 мг (76%) цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил)индолин-2-она (SC_3208).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,45 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,39 (d, 5H), 7,29 (dt, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,03-1,74 (m, 9H), 1,60-1,44 (m, 3Н). Массспектр: m/z 484,26 (M+H)⁺.

Синтез SC_3221: цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

MT-889 SC_3221

- 91 045034

Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

По аналогии с методом, описанным для SC_3103, 2-метоксиэтанамин ввели в реакцию с цис-3-(2хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-оном (INT-989) для превращения в цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он.

Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3221).

BBr₃ (1М в ДХМ) (2,2 мл, 2,22 ммоль) прибавляли к раствору цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2метоксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (0,55 г, 1,06 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -78°С за 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч, затем погасили водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением 82 мг (19%) цис-8-(диметиламино)-3-(2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3221) (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ (атмосфера аммиака); Rf: 0,3).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,41 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 6H), 6,70 (t, 1H), 4,64 (br, s, 1H), 3,50-3,45 (m, 4Н), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,37 (br m, 2H), 1,94-1,86 (m, 10Н), 1,45 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 411,2 (M+H)+.

Синтез SC_3224: цис-3-(2-(1H-индазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

K₂CO₃ (0,53 г, 3,89 ммоль) прибавили к раствору цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (500 мг, 1,29 ммоль) и 1H-индазола (306 мг, 2,59 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 48 ч, охладили до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили ДХМ (50 мл), отфильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии, используя нейтральный оксид алюминия (0-10% МеОН/ДХМ) с последующей очисткой обращенно-фазной ВЭЖХ с получением 77 мг (13%) цис-3-(2-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3224) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; R_f: 0,6).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,10 (s, 2H), 8,57-8,55 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,57-7,53 (t, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 3,72 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 10Н), 1,52 (m, 2H). Массспектр: m/z 468,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3235: цис-метил-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)фенокси)ацетат

SC_3169 SC_3235

Цис-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси)уксусную кислоту (120 мг, 0,28 ммоль) растворили в метаноле (1,4 мл, 125 экв.) и прибавили по каплям тионилхлорид (4 экв., 1,13 ммоль, 83 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, разбавили водн. насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (112 мг) очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/МеОН от 97/3 до 88/12) с получением 92 мг (74%) цисметил-2-(2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси)ацетата (SC_3235).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,40-7,33 (m, 4H), 7,29 (dd, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,13 (td, 1H), 6,996,91 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,45-2,26 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,94-1,75 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 438,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3238: цис-2-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3- 92 045034 ил)пиримидин-2-ил)бензонитрил

Цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT989) (240 мг, 0,56 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,05 экв., 0,028 ммоль, 23 мг) и (2-цианофенил)бороновую кислоту (1,125 экв., 0,63 ммоль, 92 мг) растворили в дегазированном 1,2-диметоксиэтане (100 экв., 56 ммоль, 5,8 мл) и прибавили Cs₂CO₃(3,3 экв., 1,84 ммоль, 600 мг) в воде (175 экв., 98 ммоль, 1,8 мл). Полученную прозрачную реакционную смесь перемешивали 3 дня при 60°С. Реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (355 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент ДХМ/ МеОН 95/5 to 70/30) с получением 60 мг продукта, который дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ с получением 15,4 мг (6%) цис-2-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил)пиримидин-2-ил)бензонитрила (SC_3238).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,17 (s, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (td, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,427,35 (m, 5H), 7,28 (ddt, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,49-2,34 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 11Н), 1,55-1,51 (m, 2H). Массспектр: m/z 453,24 (М+Н)+.

Синтез SC_3239: цис-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

В сосуд для микроволнового реактора загрузили цис-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-989) (250 мг, 0,65 ммоль), продули азотом, прибавили 7N раствор NH3 в метаноле (108 экв., 70 ммоль, 10 мл) и диоксан (37 экв., 24 ммоль, 2 мл), сосуд герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 12 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь затем охлаждали до 4°С в течение ночи. Образованный осадок отфильтровали, промывали ДХМ (небольшое количество), водой (2х), эфиром (2х) и сушили при пониженном давлении с получением 180 мг (76%) цис-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (SC_3239) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,39 (s, 2H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,26 (tt, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94-1,68 (m, 4H), 1,47 (d, 2H). Масс-спектр: m/z 367,23 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3240: цис-N-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-ил)циклопропанкарбоксамид

Цис-3-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3239) (50 мг, 0,14 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,3 экв., 0,18 ммоль, 22 мг) растворили в сухом пиридине (200 экв., 27 ммоль, 2,2 мл) в атмосфере азота. Циклопропанкарбонилхлорид (1,3 экв., 0,18 ммоль, 16 мкл) прибавили в одной порции и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Прибавили дополнительную порцию циклопропанкарбонилхлорида (3 экв., 0,42 ммоль, 37 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и водн. насыщ. NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали ДХМ (3x10 мл), органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удалили при понижен- 93 045034 ном давлении. Остаток тщательно суспендировали в 3 мл ДХМ, осадок отфильтровали, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 47 мг (79%) цис-N-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (SC_3240) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,66 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,31-7,21 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,01 (td, 1H), 1,96 (s, 6Н), 1,93-1,78 (m, 3Н), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,820,72 (m, 4H). Масс-спектр: m/z 435,3 (М+Н)+.

Синтез SC_3242: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

SCJ242

Стадия 1: 4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин.

По аналогии с методом, описанным для SC_3097 стадии 1, 5-бром-2-хлор-пиридин ввели в реакцию с пиперазином для превращения в 4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин.

Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он (SC_3242).

Цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-976) (80 мг, 0,29 ммоль), 4-(5бромпиримидин-2-ил)пиперазин (2 экв., 0,56 ммоль, 142 мг) и фосфат калия (4 экв., 1,17 ммоль, 248 мг) суспендировали в N,N'-диметилэтилендиамине (18 экв., 5,27 ммоль, 0,6 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические фазы, содержали осадок, который отфильтровали, промывали изопропанолом и сушили при пониженном давлении с получением 79 мг (62%) цис-8-(диметиламино)-8-фенил3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3242).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,15 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93 -1,79 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 435,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3275: цис-8-(этиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

SC_3262 SC_3275

Цис-8-амино-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (70 мг, 0,15 ммоль) растворили в безводном ДХМ (3,8 мл) в атмосфере азота. Последовательно прибавили уксусную кислоту (0,1 экв., 0,015 ммоль, 0,8 мкл) и ацетальдегид (1,1 экв., 0,16 ммоль, 9 мкл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Прибавили триацетоксиборгидрид натрия (2 экв., 0,29 ммоль, 62 мг) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи и затем при 50°С в течение 5 ч. Дополнительные количества ацетальдегида (1,1 экв., 0,16 ммоль, 9 мкл) и триацетоксиборгидрида натрия (2 экв., 0,29 ммоль, 62 мг) прибавили и реакционную смесь перемешивали дополнительных 24 ч при 50°С. Полученную смесь охладили до комн. темп., погасили водн. насыщ. NaHCO₃ до рН > 7, разбавили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (70 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOH градиент от 99/1 до 95/5) с получением 43 мг (58%) цис-8-(этиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3275).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,26 (s, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,38 (td, 2H), 2,17-2,06 (m, 3Н), 2,00-1,87 (m, 4H), 1,81 (td, 2Н), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,491,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). Масс-спектр: m/z 504,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3292 и SC_3293: энантиомер 1 и энантиомер 2 цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она

- 94 045034

гас энантиомер 1 энантиомер 2

INT-1026 SC_3292 SC.3293

Cs₂CO₃ (0,85 г, 2,61 ммоль) прибавили к продутому аргоном раствору цис-8(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8 -фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (INT-1026) (0,3 г, 0,87 ммоль), Xanthphos (45 мг, 0,087 ммоль), Pd₂(dba)₃ (80 мг, 0,087 ммоль) и 5-бром-2(трифторметил)пиримидина (0,29 г, 1,30 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь продували аргоном в течение 5 мин и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили EtOAc (20 мл), отфильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш; 3% МеОН в ДХМ) с получением соединения, которое дополнительно очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 0,1 г (23%) цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; R_f: 0,4) в виде смеси энантиомеров. Условия обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ гидрокарбоната аммония в Н₂О/ацетонитрил; колонка: X-BRIDGE-C18 (150*19), 5 мкм; подвижная фаза градиент (мин/%В): 0/30, 8/82, 8,1/100, 10/100, 10,1/30, 12/30; скорость потока: 19 мл/мин; разбавитель: подвижная фаза + ТГФ. Смесь энантиомеров цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (100 мг) разделили с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии на 35 мг энантиомера 1 (SC-3292) и 40 мг энантиомера 2 (SC-3293) в виде белых твердых веществ с металлическим оттенком. Условия препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии: колонка: Chiralpak IA (250x30) мм, 5 мкм;% СО₂: 50,0%;% сорастворитель: 50,0% (100% Метанол); общая скорость: 70,0 г/мин; обратное давление: 100,0 бар; УФ: 256 нм; stack time: 13,5 мин; загрузка/инъекц.: 9,5 мг; число инъекций: 11.

SC_3292: ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,15 (s, 2H), 8,23 (broad s, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 3,68-3,58 (m, 5H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,13-1,89 (m, 10Н), 1,47 (m, 3H).

SC_3293: 1H ЯМР (ДМСО^): δ 9,15 (s, 2H), 8,23 (broad s, 1H), 7,37-7,36 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 3,68-3,56 (m, 5H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 3Н), 2,13-1,86 (m, 10Н), 1,48 (m, 3Н). Масс-спектр: m/z 490,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3313: цис-3-(2-(4-циклоπроπил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)πиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

5C_3313

Стадия 1: 5-бром-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин.

2-Азидо-5-бром-пиримидин (400 мг, 1,94 ммоль) и этинилциклопропан (1,3 экв., 2,522 ммоль, 0,21 мл) растворили в трет-бутаноле (5 мл). Последовательно прибавили растворы аскорбата натрия (0,1 экв., 0,194 ммоль, 38 мг) в воде (2,5 мл) и пентагидрата сульфата меди (II) (0,1 экв., 0,194 ммоль, 48 мг) в воде (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 18 ч, затем разбавили 20 мл 1М водн. NH4OH и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт (510 мг) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOH 99/1) с получением 143 мг 5-бром-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидина в виде белого твердого вещества. Масс-спектр: m/z 266,0 (М+Н)⁺.

Стадия 2: цис-3-(2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3313).

По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 5-бром-2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1ил)пиримидин для превращения в цис-3-(2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиримидин-5-ил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3313).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,09 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,38 (s, 3Н), 7,31-7,25 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 10Н), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,84 (tt, 2H). Масс-спектр: m/z 459,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3319: цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2- 95 045034 (трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Cs₂CO₃ (145 мг, 0,45 ммоль, 2 экв.), цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он (INT-1024) (65 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.), Xanthphos (19 мг, 0,033 ммоль, 0,15 экв.), Pd₂(dba)₃ (10 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) и 5-бром-1-метил-3-(трифторметил)пиразол (102 мг, 0,446 ммоль, 2 экв.) загрузили в сосуд микроволнового реактора (2-5 мл), сосуд герметично закрыли и продули азотом (3х). 1,4диоксан (1,5 мл) прибавили через шприц и реакционную смесь перемешивали при 110°С в микроволновом реакторе в течение 10 ч. Полученную смесь охладили до комн. темп., прибавили раствор Xanthphos (19 мг, 0,033 ммоль, 0,15 экв.) и Pd₂(dba)₃ (10 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4 диоксане (1 мл), и перемешивали реакционную смесь при 130°С в микроволновом реакторе в течение дополнительных 10 ч. Полученную суспензию охладили до комн. темп., погасили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (градиент от 0% до 16% МеОН в ДХМ) с получением 41 мг (42%) цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3319).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,71 (s, 1H), 7,41 (q, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,09 (td, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,42-2,27 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 8H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H). Массспектр: m/z 440,2 (М+Н)+.

Синтез SC_3340: цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиридин-4-ил)ацетамид

Стадия 1: цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетонитрил.

По аналогии с методом, описанным для SC_3097 стадии 2, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с (3-бром-пиридин-4-ил)ацетонитрилом для превращения в цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетонитрил.

Стадия 2: цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетамид (SC_3340).

К раствору цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-4ил)ацетонитрила (600 мг, 1,54 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (50 мл) прибавили NaOH (247 мг, 6,16 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 4% МеОН в ДХМ) и окончательно очищали с помощью ВЭЖХ (колонка: Gemini NX-C18 (50x4,6), 3 мкм, разбавитель: ДМСО, подвижная фаза: градиент 0,05% НСООН в воде/ACN скорость потока: 1мл/мин) с получением цис-2-(3-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-4-ил)ацетамида (SC_3340) (40 мг, 0,098 ммоль, 4% выход за две стадии) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=4,92 Гц), 7,49 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 7H), 6,99 (s, 1H), 3,49-3,46 (m, 4H), 2,32 (bs, 2H), 1,94-1,77 (m, 10H), 1,52 (bs, 2H). Масс-спектр: m/z 408,2 (M+H)+.

Синтез SC_3352: цис-8-(диметиламино)-3-(2-гидроксибензо[d]оксазол-7-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он

Стадия 1: цис-7-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он.

По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро- 96 045034

[4,5]-декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 7-бром-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3Нбензоксазол-2-оном (получен из 7-бромбензо[d]оксазол-2(3Н)-она и триметилсилилэтоксиметилхлорида, следуя стандартной методике) для превращения в цис-7-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он. Массспектр: m/z 537,2 (М+Н)+.

Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-3-(2-гидроксибензо[d]оксазол-7-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он (SC_3352).

К раствору цис-7-[8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил]-3Н-бензоксазол-2-она (350 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (2 мл) по каплям прибавили 4М HCl в диоксане (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в ДХМ (200 мл) и промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (100 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 2% МеОН/ДХМ) с получением цис-7-(8-диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]дек-3-ил)-3Н-бензоксазол-2-она (SC_3352) (85 мг, 0,21 ммоль, 32%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц при 100°С), δ (м.д.) = 11,19 (bs, 1H), 7,37-7,23 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (t, 1H, J=8,06), 6,76 (d, 1H, J=7,68 Гц), 3,69 (s, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,08-1,76 (m, 10Н), 1,56-1,51 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 407,1 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3354: цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)пиримидин-2-ил)бензамид трифторацетатная соль о

INT-989 SC_3340

3-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (INT 989) (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (129 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), Pd₂(dba)₃ (95 мг, 0,10 ммоль, 0,2 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (X-Phos) (99 мг, 0,21 ммоль, 0,4 экв.) загрузили в сосуд для микроволнового реактора и продули азотом (2х). Последовательно прибавили безводный 1,4-диоксан (9 мл) и карбонат натрия (213 мг, 2,07 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали 8 ч при 120°С в микроволновом реакторе и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в EtOAc/вода (1/1, об./об.) и отфильтровали через стеклянный фильтр. Твердый остаток растворили в МеОН/ДХМ/ТФК, отфильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 75 мг (25%) цис-4-(5-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил)бензамид трифторацетатной соли (SC_3354).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 2Н), 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,74 7,65 (m, 2H), 7,58 (t, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 1,91 (d, 2Н), 1,39 (t, 2Н). Масс-спектр: m/z 471,3 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3357: цис-8-(диметиламино)-3-(1H-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он , -S' . A .

A'V '/ стадия 1 / стадия 2 rt- . Ύ 1 ./ , -----. .y -----. X.

H / \ H / . “ л \ шг-пге ⁴¹ -^u'^j/

Стадия 1: цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-тозил-1Н-индол-3-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2он.

По аналогии с методом, описанным для SC_3103, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 3-бром-1-(толуол-4-сульфонил)-Ш-индолом для превращения в цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-тозил-1H-индол-3-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он. Массспектр: m/z 543,1 (М+Н)⁺.

Стадия 2: цис-8-(диметиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3357).

К раствору 8-диметиламино-8-фенил-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-ил]-1,3-диаза-спиро[4,5]-декан-2-он (275 мг, 0,51 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (24 мл) прибавили 10N водн. NaOH (1,2 мл) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1,5 ч, затем концентрировали, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентриро- 97 045034 вали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 2% МеОН/ДХМ) с получением цис-8-диметиламино-3-(1H-индол-3-ил)-8-фенил-1,3диаза-спиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3357) (130 мг, 0,33 ммоль, 65%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц at 100°С), δ (м.д.) =10,55 (bs, 1H), 7,62-7,60 (d, 1H, J=7,96 Гц), 7,37-7,23 (m, 7H), 7,04 (t, 1H, J=7,48 Гц), 6,92 (t, 1H, J=7,44 Гц), 6,71 (bs, 1H), 3,61 (s, 2Н), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,041,82 (m, 10Н), 1,59-1,54 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 389,3 (М+Н)+.

Синтез SC_3379: цис-3-(1-ацетил-1H-индол-3-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-он

К раствору 8-диметиламино-3-(1H-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3357) (150 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (6 мл) прибавили NaOH (39 мг, 0,96 ммоль, 2,5 экв.) и Bu₄NHSO₄(129 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим прибавлением ацетилхлорида (54 мкл, 0,76 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем разбавили ДХМ (150 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 1% МеОН/ДХМ) с последующей очисткой ВЭЖХ с получением 3-(1-ацетил-1Н-индол-3ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3379) в виде белого твердого вещества. Примечание. Были получены две порции из одинаковых реакций, и выход был рассчитан, соответственно. Выход: 13% (45 мг, 0,1 ммоль).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц при 100°С), δ (м.д.) = 8,34-8,32 (d, 1H, J=7,88 Гц), 7,90 (d, 1H, J=7,36 Гц), 7,67 (s, 1H), 7,37-7,10 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 2,57 (s, 3Н), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 10Н), 1,611,59 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 431,2 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3 388: цис-8-(диметиламино)-8-(3 -гидроксифенил)-3 -(4-метил-6(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1, 3 -диазаспиро-[4,5 ] -декан-2 -он

Цис-8-(диметиламино)-8-(3-метоксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)-3-пиридил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он (SC_3368) (42 мг, 0,091 ммоль) растворили в ДХМ (2 мл) и раствор охладили до 0°С. Трибромид брома (1М р-р в ДХМ, 4 экв., 0,36 ммоль, 0,36 мл) прибавили в виде одной порции. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комн. темп. в течение ночи, затем погасили метанолом и разбавили водой. Полученную смесь экстрагировали ДХМ (2х), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент элюента ДХМ/EtOH) с получением 16 мг (39%) цис-8(диметиламино)-8-(3-гидроксифенил)-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она (SC_3388).

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,32 (s, 3Н), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 8H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,54 (t, 2H). Масс-спектр: m/z 449,2 (М+Н)⁺.

Синтез SC_3396: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил)индолин-2-он

- 98 045034

Стадия 1: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-1-(4метоксибензил)индолин-2,3-дион.

По аналогии с методом, описанным для SC_3242, цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-он (INT-976) ввели в реакцию с 4-бром-1-(4-метокси-бензил)-1Н-индол-2,3-дионом для превращения в цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-1-(4метоксибензил)индолин-2,3-дион. Масс-спектр: m/z 539,2 (М+Н)+.

Стадия 2: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-1-(4метоксибензил)индолин-2-он.

К раствору цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]дек-3-ил)-1-(4-метоксибензил)-1H-индол-2,3-диона (600 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (9 мл) прибавили гидразин-гидрат (9 мл) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 16 ч, затем концентрировали, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 0,5% МеОН/ДХМ) с получением 8-диметиламино-3-[1-(4-метокси-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-Ш-индол-4-ил]-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]-декан-2-она (275 мг, 0,52 ммоль, 47%) в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр: m/z 525,2 (М+Н)+.

Стадия 3: цис-4-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)индолин-2-он (SC_3396).

Раствор цис-8-диметиламино-3-[1-(4-метокси-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил]-8-фенил1,3-диаза-спиро-[4,5]-декан-2-она (275 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (4 мл) перемешивали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении, разбавили водой (50 мл), подщелочили насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 5% МеОН в ДХМ) с получением цис-8-диметилαмино-3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-4-ил)-8-фенил-1,3диаза-спиро-[4,5]-декан-2-она (SC_3396) (60 мг, 0,14 ммоль, 28%) в виде белого твердого вещества с ме таллическим оттенком.

1Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц, 100°С): δ (м.д.) = 9,98 (bs, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 7,09 (t, 1H, J=7,94 Гц), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,59 (d, 1H, J= 7,52 Гц), 3,57 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,55-1,51 (m, 2H). Масс-спектр: m/z 405,3 (М+Н)+.

Следующие соединения получали по аналогии и путем сочетания ранее описанных методов:

Пример	Химическое наименование	Реагент I	Реагент II	по аналогии с методом	m/z [M+H]⁺
SC_3001	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	INT-987	5 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC-3022	445,3
SC3002	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиразин-2-карбонитрил	INT-987	5-бромпиразин-2-карбонитрил	SC-3022	445,3
SC_3003	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-мето кси-пир имидин-2-карбонитрил	INT-987	5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил	SC-3022	475,3
SC3004	цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	INT-980	5 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC-3022	435,2
SC3005	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбоновой кислоты амид	SC_3001	-	SC_3016	463,3
SC_3006	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2-метилсульфонил-пиримидин-4карбонитрил	INT-987	5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбонитрил	SC-3022 (стадия 1); SC3008 (стадия 2)	523,2
SC3007	цис-5-[1-(2-Метокси-этил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	SC3004	-	SC3045	421,2
SC3008	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрил	INT-987	2-иод-5- (метилтио)бензонитрил (стадия 1)	SC-3022 (стадия 1); SC3008 (стадия 2)	521,3
SC3009	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензамид	SC3090	-	SC_3016	461,3
SC_3010	цис-3-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензамид	SC_3072	-	SC_3016	461,3
SC_3011	цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амид	SC_3013	-	SC_3016	479,3
SC_3012	цис-5-[1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрил	SC_3OO3	-	SC3045	461,3
SC_3013	цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фе нил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрил	INT-600	-	SC_3013	461,3
SC3014	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-5 -карбонитрил	INT-987	2 -хлорпиримидин-5 карбонитрил	SC3014	445,3
SC 3015	цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3 -(2-	INT-976	5-бром-2 -метоксипиримидин	SC 3013	466,3

- 99 045034

	метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он		(стадия 1); 1-(трет- бутилдиметилсилилокси)циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2)
SC_3016	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-5-карбоновой кислоты амид	SC3014	-	SC_3016	463,3
SC3017	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N-метил-бензамид	SC3081	метанамин	SC3028	475,3
SC3018	цис-5-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1 -пропил-1,3диазаспиро [4,5]декан-3-ил)-пиримидин-2-карбонитрил	INT-600	1-бромпропан	SC_3013	419,2
SC_3019	цис-5-[8-Диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	INT-600	1 -бром-3 -метоксипропан	SC-3013	449,3
SC3020	цис-5-[1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил	INT-600	(бромметил)циклопропан	SC-3013	431,2
SC3021	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензамид	SC3081	аммиак	SC-3028	461,3
SC_3022	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 - [2 (трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-987	5-бром-2- (трифторметил)пиримидин	SC_3022	488,3
SC3023	цис-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3 -(2гидрокси-пиримидин-5 -ил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,51 де кан -2 -он	SC3015	-	SC_3023	452,3
SC3024	цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метил-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	INT-600	1 -бром-2-метилпропан	SC_3013	433,3
SC_3025	цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	INT-600	(3 -бромпропокси)(третбутил)диметилсилан	SC-3025	421,2
SC3026	цис-5-[1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метил-пиридин-2 -карбонитрил	SC_3078	-	SC3045	444,3
SC_3027	цис-1 -(Циклобутил-метил)-З -(5-метокси-пиразин-2-ил)-8метиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	SC_3075	-	SC3045	436,3
SC_3028	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-бензамид	SC3081	-	SC3028	489,3
SC3029	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-М-этил-Ы-(2-гидрокси-этил)-бензамид	SC3081	-	SC3028	533,3
SC_3030	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -метиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-5-метилсульфонил-бензонитрил	SC3008	-	SC3045	507,2
SC 3031	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3 -[2-метилсульфонил-4-	SC 3084	-	SC 3031	550,2
	(трифторметил)-фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC3032	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -метиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-З -(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амид	SC3089	-	SC_3032	579,3
SC_3033	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -(эти л-мети л-амино) -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-797	4-бромбензонитрил (стадия 1); (бромметил)циклобутан (стадия 2)	SC_3013	457,3
SC3034	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-797	5-бром-2- (трифторметил)пиримидин (стадия 1); (бромметил)циклобутан (стадия 2)	SC-3013	502,3
SC3035	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил	INT-797	5 -бромпиримидин-2 карбонитрил (стадия 1); (бромметил)циклобутан (стадия 2)	SC_3013	459,3
SC_3036	цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -метил-циклобутил) -метил] -2-оксо -8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил	INT-982	5 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC_3022	459,3
SC3037	цис-2-[3-(2-Циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -Ν,Ν-диметил-ацетамид	INT-978	5 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC3065	462,3
SC3038	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3 -[2(трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC_3022	-	SC 3038	474,2
SC3039	цис-5-[8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-1-(4-метокси-бутил)-2оксо -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил	INT-601	1 -бром-4-метоксибутан	SC3064	481,3
SC3040	цис-5-[8-Диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2-карбонитрил	INT-979	5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил	SC_3022	479,3
SC3041	цис-5-[ 1 -[(1 -Циано-циклобутил)-метил] -8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил	INT600	(1-цианоциклобутил)метил 4метилбензолсульфонат	SC_3013	470,3
SC3042	цис-Ы-(Циклобутил-метил)-5-[1-(циклобутил-метил)-8- диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил]-пиримидин-2-карбоновой кислоты амид	INT-601	(бромметил)циклобутан	SC3064	549,3
SC3043	цис-5-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	SC3019	-	SC3043	435,2
SC3044	цис-5 -[8 - Диметиламино -8-(3 -фторфенил) -1 -метил-2-оксо -1,3диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрил	INT600	подметан	SC_3013	409,2
SC 3045	цис-4-Метокси-5-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-	SC 3040	-	SC 3045	465,3

- 100 045034

	фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил
SC3046	цис-4-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-2-карбонитрил	INT-980	4 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC_3022	435,2
SC3047	цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-мето кси-пир имидин-2-карбонитрил	INT-980	5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил	SC_3022	465,3
SC_3048	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-пиримидин-2 -карбонитрил	INT-987	4 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC_3022	445,3
SC3049	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(6 -метилсульфанилпиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он	INT-987	4 -бром-6 -(метилтио) пиримидин	SC_3022	466,3
SC3050	цис -2 - [3 -(2 -Циано -пиримидин-4 -ил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -Ν,Ν-диметил-ацетамид	SC_3022	4 -бромпиримидин-2 карбонитрил	SC_3022	462,3
SC_3051	цис -6 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-пиримидин-4-карбонитрил	INT-987	6 -бромпиримидин-4 карбонитрил	SC_3022	445,3
SC3052	цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -оксо -3,8 -дифенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-1 -ил)-Ы^-диметил-ацетамид	INT-987	бромбензол	SC_3022	435,3
SC3053	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3,8 -дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-987	бромбензол	SC_3022	418,3
SC_3054	цис-2-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-5 -карбонитрил	INT-980	5 -хлорпиримидин-2 карбонитрил	SC_3022	435,2
SC3055	цис-8-Диметиламино-1 -(2-мето кси-этил)-3,8-дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-980	бромбензол	SC_3022	408,3
SC3056	цис-5-[8-Диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил	INT-980	5-бром-4- метилпиколинонитрил	SC_3022	448,3
SC_3057	цис-Ы^-Диметил-2-(8-метиламино-2 -о ксо-3,8-дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-1 -ил) -ацетамид	SC_3052	-	SC3045	421,3
SC3058	цис-5-[ 1 -[(1 -Циано-циклобутил)-метил] -8-метиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2-карбонитрил	SC3041	-	SC3058	456,2
SC3059	цис-5-[ 1 -[(1 -Циано-циклобутил)-метил] -8-(этил-метил-амино)-2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиримидин-2 карбонитрил	INT-797	5 -бромпиримидин-2 карбонитрил (стадия 1); 1(бром- метил)циклобутанкарбонитрил (стадия 2)	SC_3013	484,3
SC_3060	ЦИС-4-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -2оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-987	4-бромбензонитрил (стадия 1); (1-(трет- бутилдиметилсилилокси)цикл обутил)метил 4-метилбензол-	SC_3013	459,3
			сульфонат (2 стадия)
SC_3061	цис-3 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фе нил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-987	3-бромбензонитрил (стадия 1); (1-(трет- бутилдиметилсилилокси)цикл обутил)метил 4-метилбензол- сульфонат (стадия 2)	SC_3013	459,3
SC_3063	цис-5-[ 1 -[(1 -Циано-циклобутил)-метил] -8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрил	INT-987	5 -бромпико лино нитрил (стадия 1); 1- (бромметил)цикло- бутанкарбонитрил (стадия 2)	SC_3013	469,3
SC3064	цис-2-[3-(2-Циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -N-пропил-ацетамид	INT-600	2-бром-Ы-пропилацетамид	SC3064	476,3
SC3065	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-(этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метокси-пиримидин-2карбонитрил	INT-986	5-бром-4-метоксипиримидин2-карбонитрил	SC3065	489,3
SC_3066	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -метиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрил	SC3080	-	SC_3066	459,3
SC_3067	цис-5-[8-Диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-6-метокси-пиридин-2-карбонитрил	INT-979	5-бром-6- метоксипиколинонитрил	SC_3022	478,3
SC3068	цис-4-[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензамид	SC_3060	-	SC_3016	477,3
SC3069	цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -пиридин-2-карбонитрил	INT-976	5 -бромпико лино нитрил (стадия 1); 1-(трет- бутилдиметилсилило кси) циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2)	SC_3013	460,3
SC3070	цис-5 -[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -N-[(1 -гидроксициклобутил)-метил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амид	INT-976	5 -бромпико лино нитрил (стадия 1); 1-(трет- бутилдиметилсилило кси) циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2)	SC_3013	562,3
SC3071	цис-2-[8 - Диметиламино -1 - [(1 -гидрокси-циклобутил) -метил] -2 -оксо8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-976	2-бромбензонитрил (стадия 1); 1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)циклобутил)метил 4-метилбензол-сульфонат (стадия 2)	SC_3013	459,3

- 101 045034

SC_3072	цис-3-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,51 декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-987	3 -иодбензонитрил	SC_3022	443,3
SC3073	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 - [2 (трифторметил)-пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-987	5-бром-2- (трифторметил)пиримидин	SC_3022	488,3
SC3074	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира	INT-987	метил 5 -бром-4 -метил- пиколинат	SC_3022	491,3
SC_3075	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(5-метокси-пиразин2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-987	2-бром-5-метоксипиразин	SC_3022	450,3
SC3076	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(2 -метоксипиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-987	5-бром-2 -метоксипиримидин	SC_3022	450,3
SC_3077	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-987	4-иодбензонитрил	SC_3022	443,3
SC3078	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-4-метил-пиридин-2-карбонитрил	INT-987	5-бром-4- метилпиколинонитрил	SC_3022	458,3
SC3079	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(5-фтор-пиримидин2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-987	2-бром-5-фторпиримидин	SC_3022	438,3
SC_3080	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -3 -метокси-бензонитрил	INT-987	4-бром-З -метоксибензонитрил	SC_3022	473,3
SC3081	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3-ил]-бензойной кислоты метилового эфира	INT-987	метил 4-иодбензоат	SC_3022	476,3
SC3082	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 -(2пирро лидин-1 -ил-пиримидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-987	4-иод-2-(пирро лидин-1ил)пиримидин	SC_3022	489,3
SC_3083	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8 -фенил-3-(5-пир идин2 -ил-тио фен-2 -и л) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-987	2-(5-бромтиофен-2ил)пиридин	SC_3022	501,3
SC3084	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 - [2 -метилсу льфони л4-(трифторметил)-фенил] -8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-987	1 -бром-2 -(метилсульфо нил) -4(трифторметил)бензол	SC_3022	564,2
SC3085	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -8 -фенил-3 - [6 (трифторметил)-пиридин-3 -ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-987	5-бром-2- (трифторметил)пиридин	SC_3022	487,3
SC_3086	цис-1 -(Циклобутил-метил)-З -(2,4-диметокси-фенил)-8диметиламино -8 -фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-987	1 -бром-2,4-диметоксибензо л	SC_3022	478,3
SC3087	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -4-метилсульфонил-бензонитрил	INT_987	2 -ио д-4 -(метилтио) бензонитрил (SC 3022)	SC_3022/ SC 3008	521,3
SC_3088	цис-5-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2-фтор-бензонитрил	INT-987	5-бром-2-фторбензонитрил	SC_3022	461,3
SC3089	цис -4 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -Ν,Ν-диметил-З -(трифторметил) бензолсульфоновой кислоты амид	INT-987	4-6poM-N,N-диметил-3 (трифторметил)бензолсульфон амид	SC_3022	593,3
SC3090	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бензонитрил	INT-987	2-бромбензонитрил	SC_3022	443,3
SC3091	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(2 -метилимидазо [ 1,2 -а] пиразин-6 -ил) -8 -фе нил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н	INT-987	6-бром-2-метилимидазо [1,2а] пиразин	SC_3022	473,3
SC3092	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3 -(4 -метилсу льфони лфенил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-987	(4-иодфенил)(метил)сульфан	SC_3022 / SC 3008	496,3
SC_3093	цис -2 - [ 1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3 диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-5-метокси-бензонитрил	INT-987	2-бром-5-метоксибензонитрил	SC_3022	473,3
SC3094	цис -1 -(Цикло бу тил-метил) -8 -диметиламино -3,8 -дифенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-987	бромбензол	SC_3022	418,3
SC3096	цис-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-пиразин-2 ил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-987	2-бромпиразин	SC_3022	420,3
SC 3098	цис-8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 3 -[2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-799	5-бром-2-(4метилпиперазин-1 ил)пиримидин	SC_3097	1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,56 (s, 2Н), 7,36-7,35 (m, 4Н), 7,27-7,24 (m, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,64 (ш, 4Н), 3,21 (s, 2Н), 2,69-2,67 (m, 2Н), 2,32 (т, 4Н), 2,19-2,11 (т, 7Н), 1,98 (s, 6Н), 1,92-1,86 (т, 2Н), 1,66-1,64 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 5Н).	534,4
SC_3101	цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино-3-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он	SC3098		SC 3099	1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,58 (s, 2Н), 7,48 (а, 2Н), 7,32 (I, 2Н), 7,19 (I, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 3,75 (s, 2Н), 3,663,64 (т, 4Н), 3,30 (s, 2Н), 2,35-2,32 (т, 4Н), 2,25-2,19 (т, 5Н), 2,12-2,07 (т, 2Н), 1,90-1,88 (т, 7Н), 1,79-1,73 (т, 2Н), 1,65-1,63 (т, 1Н), 1,50-1,44 (т, ЗН)	520,4
SC3102	цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино-8-фенил-3-(2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он дигидрохлорид	SC_3100		SC 3099	1Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 9,51 (br s, 2Н), 9,15 (br s, 2H), 8,65 (s, 2H), 7,69-7,68 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, ЗН), 3,88-3,86 (т, 4Н), 3,79 (т, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,16-3,13 (т, 4Н), 2,64-2,62 (т, 2Н), 2,38-2,33 (т, 2Н), 2,16-2,04 (т, 7Н), 1,90-1,84 (т, 2Н), 1,76-1,70 (т, ЗН), 1,60-1,58 (т, 1Н).	506,3
SC3104	цис-1 -(Циклобутил-метил)-8метиламино-3 - [4-метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-2-он	SC_3103		SC 3099	1Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,59 (s, IH), 7,81 (s, IH), 7,44 (a, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,17 (t, IH), 3,76 (s, 2H), 3,21 (a, 2H), 2,61-2,57 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,29-2,17 (т, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,91-1,88 (т, 5H), 1,84-1,67 (m, 6H), 1,51-1,48 (m,2H).	487,3
SC_3106	цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино-3-(4- метилсу льфонил-фенил) -8 - фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-2-он	SC3105		SC 3099	IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,90-7,88 (a, 2H), 7,82-7,80 (a, 2H), 7,50-7,48 (a, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, IH), 3,80 (s, 2H), 3,14-3,10 (m, 5H), 2,29-2,23 (m, 3H), 1,91-1,79 (m, 7H),	468,2

- 102 045034

					1,42-1,39 (ш, 2Н), 1,05-1,04 (m, 1Н), 0,50-0,47 (ш, 2Н), 0,34-0,32 (m, 2Н).
SC3107	цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино-3-(2-фтор-4метилсу льфонил-фенил) -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-983	1-бром-2-фтор-4(метилсульфонил) бензол (стадия 1), (Бромметил)цикло пропан (стадия 2)	SC3103 (стадия 1), SC3105 (стадия 2)	1Н ЯМР (ДМСОЩб): δ 7,85 (t, 1Н), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,53-1,42 (m, 4H), 1,00-0,99 (m, 1H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 2H).	500,2
SC3108	цис-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] - 2-оксо -8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензамид; муравьиная кислота	SC3071		SC_3016	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,59 7,55 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 3,77 - 3,73 (s, 2H), 3,21 - 3,17 (s, 1H), 2,72 - 2,66 (d, 2H), 2,17 2,09 (m, 5H), 2,02 - 1,99 (s, 6H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 3H), 1,49 - 1,37 (m, 3H)	477,3
SC_3109	цис -2 - [8 - Диметиламино -1 - [2 -(1 метокси-циклобутил) -этил] -2оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензамид	INT988	2- бромбензонитрил	SC 3097 (стадия 1), SC3109 (стадия 2)	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,52 7,48 (s, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 7H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,25 - 7,22 (s, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (s, 3H), 3,13 - 3,10 (s, 2H), 3,09 3,02 (m, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 2,02 - 1,98 (s, 6H), 1,97 - 1,86 (m, 4H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,64 1,52 (m, 3H), 1,44 - 1,36 (td, 2H).	505,3
SC_3110	цис -8 - Диметиламино -1 - [2 -(1 метокси-циклобутил) -этил] -3 (2-метил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-988	5-бром2-метилпиримидин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,94 8,90 (s, 2H), 7,41 - 7,34 (d, 4H), 7,32 - 7,24 (ddd, 1H), 3,76 - 3,72 (s, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 5H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 2,03 1,99 (s, 6H), 1,99 - 1,86 (m, 4H), 1,78 - 1,68 (tq, 1H), 1,65-1,51 (m, 3H), 1,50 - 1,44 (d, 2H).	478,3
SC_3111	цис-5-[1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метилам ино-2 -оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] пиримидин-2 -карбонитрил	INT-799	5-бром-2цианопиримидин	SC 3103 (стадия 1), SC 3099 (стадия 2)	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,24 9,20 (s, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (t, 2H), 7,25 - 7,19 (t, 1H), 3,93 - 3,89 (s, 2H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 2,35 - 2,26 (td, 2H), 2,18 2,10 (tt, 2H), 2,09 - 2,04 (s, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,93 - 1,90 (s, 6H), 1,86 - 1,77 (td, 2H), 1,72 - 1,62 (s, 1H), 1,59 - 1,54 (d, 1H), 1,48 - 1,43 (d, 2H).	447,3
SC_3113	цис-4-[1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метилам ино-2 -оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] 3 -метокси-бензонитрил	INT-976	1-бром-4-циано-2метоксибензол (стадия 1)	SC3112	1НЯМР (ДМСОЩб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,54 (s, 1Н), 7,50 (d, 1H, J = 8,16 Гц), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,30 (t, 2H, J = 7,48 Гц), 7,18 (t, 1H, J = 7,16 Гц), 5,59 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,30 (s, 2H, merged with ДМСО-water), 2,32-2,08 (m, 4H), 1,91-1,87 (m, 7H), 1,68-1,47 (m, 6H).	475,3
SC_3114	цис-4-[8-Этиламино-1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] - 2-оксо -8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -3 метокси-бензонитрил	INT-1008	4-Бром-З-метоксибензонитрил (стадия 1)	SC 3112 (стадия 1, стадия 2)	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,54 (s, 1Н), 7,51-7,45 (m, ЗН), 7,40 (d, 1H, J = 8,24 Гц), 7,29 (t, 2H, J = 7,58 Гц), 7,17 (t, 1H, J = 7,12 (Гц), 5,60 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,21 (s, 2H, merged with ДМСО-Н2О), 2,32-2,27 (m, 2H), 2,08 (bs, 5H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,68-1,46 (m, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 4,0 Гц).	489,1
SC3115	цис-2-[8-Этиламино-1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] - 2-оксо -8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензонитрил	INT-1008	2-бромбензонитрил (стадия 1)	SC 3112 (стадия 1, стадия 2)	1НЯМР (ДМСО-de, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,82 (d, 1H, J = 7,56 Гц), 7,71 (t, 1H, J = 6,98 Гц), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 2,10 (bs, 4H), 1,94-1,86 (m. 4H), 1,751,48 (6H), 0,98 (bs, 3H).	458,9
SC 3116	цис-5-[ 1-[(1-Гидрокси-	INT-799	5-бром-4-метокси-	SC 3103 (стадия	1НЯМР (ДМСОЩб, 400 МГц, at	477,2

- 103 045034

	циклобутил)-метил] -8метилам ино-2 -оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] - 4-метокси-пир имидин-2карбонитрил		пиримидин-2карбонитрил (стадия 1)	1), SC 3099 (стадия 2)	100 ОС), δ (м.д.) = 8,79 (s, 1Н), 7,46 (d, 2H, J = 7,84 Гц), 7,32 (t, 2H, J = 7,12 Гц), 7,19 (t, 1H, J = 7,28 Гц), 5,09 (bs, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,31-2,15 (m, 4H), 1,98 (m, 7H), 1,74-1,51 (m, 6H).
SC3117	цис -2 - [ 8 - Димети ламино -1 (oκceτaн-3-ил-мeτил)-2-oκco-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бензамид	SC_3274	толуол-4сульфоновой кислоты оксетан-3илметиловый эфир (стадия 1)	SC 3105 (стадия 1), SC_3016 (стадия 2)	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,52 (s,lH), 7,43-7,33 (m, 6H), 7,30-7,17 (m, 4H), 4,63 (t, 2H, J = 6,9 Гц), 4,39 (t, 2H, J = 6,08 Гц), 3,64 (s, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 7,32 Гц), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 8H), 1,54-1,35 (m, 4H).	463,4
SC3118	цис-4-Метокси-5-(8метиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -карбонитрил	INT-976	5 -бром-4-метоксипиримидин-2карбонитрил (стадия 1)	SC 3103 (стадия 1), SC 3099 (стадия 2)	1НЯМР (flMCO-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,80 (s, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 7,84 Гц), 7,32 (t, 2H, J = 7,32 Гц), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,07-2,00 (m, 3H), 1,90-1,74 (m, 7H), 1,48 (d, 2H, J = 13,8 Гц).	393,0
SC3119	цис-2-(8-Метиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид	INT-976	2-бромбензонитрил (стадия 1)	SC 3103 (стадия 1), SC 3099 (стадия 2), SC 3016 (стадия 3)	1НЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) δ 7,51 (bs, 1H), 7,43-7,37 (m, 4H), 7,33-2,29 (m, 3H, J = 8,28 Гц), 7,227,16 (m, 3H), 6,93 (bs, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,86 (bs, 5H), 1,73-1,58 (m, 4H).	379,4
SC3121	цис-3 -(2-Цикло пропил пиримидин-5 -ил)-8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	5-бром-2циклопропилпиримидин	SC3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,80 (s, 2Η), 7,67 (s, 1Н), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,31 - 7,22 (ddt, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,96 (s, 6H), 1,47 (s, 2H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,93 - 0,86 (m, 2H).	392,3
SC3122	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3-	INT-976	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1Η), 7,79 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,22 (tt,	433,2
	диазаспиро[4,5]декан-2-он				1H), 3,61 (s, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 5H), 1,96 (s, 6H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,57 - 1,53 (s, 2H).
SC3123	цис -8 - Диметиламино -3-(2метилсу льфонил-фенил) -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	1-бром-2метилсульфонилбензол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,98 7,92 (dd, 1Η), 7,81 - 7,74 (td, 1H), 7,61 - 7,54 (td, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,29 - 7,22 (tt, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,37 (s, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 1H), 1,98 - 1,94 (s, 6H), 1,95 1,91 (d, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,58- 1,55 (s, 2H).	428,2
SC_3124	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пиперазин-1 -и лпиримидин-5 -ил)-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	Пиперазин-2 -о н	SC3120	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (s, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 3,59 3,54 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,76 2,70 (m, 4H), 2,55 (s, ЗН), 2,49 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 64),1,93 - 1,83 (m, 4H), 1,51- 1,43 (s, 2H).	436,3
SC_3125	транс -2 -(8 -Этиламино -2 -о ксо -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид	SC_3127		SC_3016	1НЯМР (ДМСОч16, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,56- 7,20 (m, 12H), 3,60 (s, 2H), 2,08-1,92 (m, 6H), 1,69 (bs, 2H), 1,56 (bs, 2H), 0,93 (t, 3H).	393,1
SC3126	цис— 2-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид	SC3128		SC_3016	^ХНЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,51-2,38 (m, 5Н), 7,32 -7,30 (m, ЗН), 7,22-7,18 (m, ЗН), 6,93 (s, 1Н), 3,63 (s, 2H), 2,07-1,98 (m, 4H), 1,86-1,72 (m, 4H), 1,60-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).	393,4
SC_3127	цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензонитрил	INT-1009	2-бромбензонитрил	SC_3103	1НЯМР (ДМСО-Ь6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,77 (d, 1Н, J= 6,8 Гц), 7,697,65 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J= 8,4 Гц), 7,44 (d, 2H, J = 7,6 Гц), 7,39 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,17 (t, 1H, 7,2 Гц), 3,77 (s, 2H), 2,10-2,04 (m, 4H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 3H), 1,61-1,58 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 6,8 Гц).	375,1

- 104 045034

SC3128	цис-2-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензонитрил	INT-1008	2-бромбензонитрил	SC_3103	'НЯМР (ДМСО-А. 400 МГц), δ (м.д.) = 7,89 (bs, 1H), 7,79 (d,lH, J = 7,6), 7,69 (t, 1H, J = 7,6 Гц), 7,547,50 (m, 3H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,18 (t, 1H, J = 7,2 Гц), 3,73 (s, 2H), 2,081,92 (m, 7H), 1,71 (bs, 2H), 1,59 (bs, 2H,), 0,93 (t, 3H, J = 6,4 Гц).	375,1
SC_3131	цис-3 - [5 -(8-Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -бензамид	SC3129		SC_3016	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,11 (s, 2Η), 8,79 (t, 1Н), 8,43 (dt, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (dt, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,53 (s, 2H).	471,3
SC3134	транс-4-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -3 метокси-бензонитрил	INT-1009	4-Бром-З-метоксибензонитрил	SC_3103	1НЯМР (ДМССМб. 400 МГц), δ (м.д.) = 7,71 (bs, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J = 6,6 Гц), 7,31 (t, 2H, J = 7,10 Гц), 7,19-7,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,06-1,90 (m, 7H), 1,69-1,53 (m, 4H), 0,92 (t, 3H, J = 6,70 Гц).	405,3
SC3135	цис-4-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -3 метокси-бензонитрил	INT-1008	4-Бром-З-метоксибензонитрил	SC_3103	1НЯМР (/[MCO-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,52-7,50 (m, 2H), 7,44-7,43 (m, 2H), 736 (d, 1H, J = 8,04 Гц), 7,30-7,19 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,05-1,72 (m, 8H), 1,53-1,50 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).	405,2
SC_3136	цис -3 - [2 -(4 - Ацетил-пиперазин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3124	ацетилхлорид	SC3130		478,3
SC3137	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пиридин-4-ил-пиримидин5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-989	пиридин-4 бороновую кислоту	SC3129	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,16 (s, 2H), 8,70 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (tt, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,49 - 2,37 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 2H).	429,2
SC3138	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пиридин-3 -ил-пиримидин5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-989	пиридин-3 бороновую кислоту	SC3129	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,43 (dd, 1Η), 9,13 (s, 2H), 8,65 (dd, 1H), 8,58 (dt,lH), 7,52 (ddd, 1H), 7,42 7,36 (m, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,98 (s, 6H), 2,02 - 1,89 (m, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 4H).	429,2
SC3139	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-N(2-гидрокси-этил)-пиримидин2-карбоновой кислоты амид	INT-991	2-аминоэтанол	SC_3133	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,08 (s, 2H), 8,59 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (q, 2H), 2,49 2,37 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 10H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,38 - 1,32 (m, 1H).	439,3
SC3141	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 морфолин-4-ил-4(трифторметил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	4-[5-бром-4(трифторметил)пи римидин-2ил]морфолин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,59 (d, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 3,73 (t, 4H), 3,67 (q, 4H), 3,28 3,22 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,94 - 1,80 (m, 3H), 1,53 - 1,42 (m, 2H).	505,3
SC3142	цис-4- [5 -(8-Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -бензонитрил	INT-989	4- цианофенилбороно вал кислота	SC3129	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,15 (s, 2Η), 8,49 - 8,43 (m, 2Н), 7,99 7,92 (m, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,38 (m, 4H), 7,28 (td, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 10H), 1,55 - 1,48 (m,2H).	453,2
SC3143	цис-5-(8-Этиламино-2-оксо-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3-ил)-4метокси-пиримидин-2карбонитрил	INT-1008	5-Бром-4-метоксипиримидин-2карбонитрил	SC_3103	(ДMCΌ-d6. 400 МГц), δ (м.д.) = 8,79 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 7,72 Гц), 7,28 (t, 2H, J = 7,54 Гц), 7,16 (t, 1H, J = 7,32 Гц), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 2,02 (bs, 4H), 1,901,69 (m, 5H), 1,51-1,48 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 6,56 Гц).	407,2
SC3144	транс-5-(8-Этиламино-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -4 метокси-пиримидин-2 карбонитрил	INT-1009	5-Бром-4-метоксипиримидин-2карбонитрил	SC_3103	1НЯМР (ДМССМб. 400 МГц), δ (м.д.) = 8,87 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 7,52 Гц), 7,31 (t, 2H, J = 7,20 Гц), 7,18 (t, 1H, J = 6,88 Гц), 4,04 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,07-	407,3

- 105 045034

					1,95 (m, 6H), 1,70-1,54 (m, 4H), 0,93 (t, 3H, J = 6,62 Гц).
SC_3145	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (морфолин-4-карбонил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-991	морфолин	SC_3133	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (s, 2H), 7,88 (s, IH), 7,42 - 7,30 (m, 5H), 7,30 - 7,22 (m, IH), 3,75 - 3,58 (m, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,50 - 2,33 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 8H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H).	478,3
SC3147	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-бром-2 (метилсульфонилм етил)бензол	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,47 (d, IH), 7,42 - 7,31 (m, 6H), 7,30 7,22 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 8H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (d, 2H).	442,2
SC3148	цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-2 -морфолин -4-илпиримидин-5 -ил)-8-фе нил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-992	морфолин	SC3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,14 (s, IH), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,26 (td, IH), 7,21 (s, IH), 3,69 - 3,60 (m, 8H), 3,38 (s, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,95 1,76 (m, 4H), 1,54 - 1,45 (s, 2H).	451,3
SC3149	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-989	Ийоморфо лин-1,1диоксид гидрохлорид	SC3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,63 (s, 2H), 7,50 (br s, IH), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,27 (td, IH), 4,17 - 4,12 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,12 - 3,06 (m, 4H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 2,04 - 1,74 (m, 10H), 1,51 - 1,42 (m, 2H).	485,2
SC3150	цис -8 - Диметиламино -3-(4фтор-пиридин-3 -ил)-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	З-бром-4-фторпиридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,70 (d, IH), 8,36 (dd, IH), 7,54 (s, IH), 7,36 (td, 5H), 7,26 (s, IH), 3,61 (s, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,01 - 1,74 (m, 10H), 1,92 (d, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H).	369,2
SC3151	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-N-	INT-991	2- (метиламино)этано л	SC_3133	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,03 (d, 2H), 7,86 (s, IH), 7,40 - 7,23 (m, 5H), 3,69 (s, 2H), 3,61 (q, IH), 3,50	453,2
	(2-гидрокси-этил)-Ы-метилпиримидин-2 -карбоновой кислоты амид				(t, IH), 3,45 (d, IH), 3,17 (t, IH), 3,01 and 2,83 (both s, together 3H, amide rotamers), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 8H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H).
SC3152	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2- морфо лин-4-ил- изоникотинонитрил	INT-976	5-бром-2морфолинопиридин-4карбонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,24 (s, IH), 7,67 - 7,30 (m, 5H), 7,29 (s, IH), 3,70 - 3,65 (m, 4H), 3,51-3,44 (m, 4H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 2,10 1,87 (m, 10H), 1,53 -1,31 (m, 2H).	461,3
SC3153	цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид	SC_3272		SC_3016	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,79 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (td, IH), 7,13 - 7,09 (m, IH), 3,62 (s, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,93 - 1,76 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 2H).	393,2
SC3154	цис -8 - Диметиламино -3-(2фтор-4-метилсульфонилфе нил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	1-бром-2-фтор-4метилсульфонилбензол	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,89 7,83 (m, IH), 7,76 (dd, IH), 7,70 (dd, IH), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 7,29 - 7,23 (m, IH), 3,69 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,43 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, 2H).	446,2
SC3155	цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -3 фтор-бензонитрил	INT-976	4-бром-3-фторбензонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,85 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, IH), 7,62 (dd, IH), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,26 (tt, IH), 3,69 (s, 2H), 2,40 - 2,31 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,52 - 1,46 (m, 2H).	393,2
SC3156	цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-φeнил-l,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3,5дифтор-бензо нитрил	INT-976	4-бром-3,5дифторбензонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,85 (d, 2Η), 7,61 (s, IH), 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,25 (tt, IH), 3,53 (s, 2H), 2,42 2,33 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (m, 8H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,54 - 1,47 (m, 2H).	411,2
SC 3157	цис -8 - Диметиламино -3-(2-	INT-989	метанол вместо н-	SC 3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,76	382,2

- 106 045034

	метокси-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он		бутанол в качестве растворителя		(s, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (ddt, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,01 - 1,74 (m, 10H), 1,52 - 1,45 (m, 2H).
SC3158	цис-3-[2-(Бензиламино)пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	бензиламин	SC3120	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,43 (s, 2Η), 7,50 - 7,45 (m, 1Н), 7,46 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,23 (m, 4H), 7,19 (tq, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,88 (s, 2H), 1,49 1,41 (m, 2H).	457,3
SC3159	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(4 фторфенил)-пиримидин-5 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	(4- фторфенил)бороно вая кислота	SC3129	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,37 - 8,30 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 4H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 1,80 (m, 10H), 1,55 1,46 (m, 2H).	446,2
SC_3160	транс-8-Бензил-8диметиламино -3 -(2-морфо лин4 -и л-пиримидин-5 -ил) -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-995	4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 2Η), 7,60 (s, 1Н), 7,27 (t, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 4H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,80 1,70 (m, 4H), 1,51 - 1,43 (m, 4H).	451,3
SC_3161	цис -8 -Бензил-8 -диметиламино 3 -(2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-994	4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,45 (s, 2Η), 7,27 (t, 2Н), 7,22 - 7,15 (m, ЗН), 7,11 (s, 1Н), 3,68 - 3,56 (m, 8H), 2,64 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,87 1,77 (m, 4H), 1,42 (d, 2H), 1,15 (dt, 2H).	451,3
SC_3163	цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-φeнил-l,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-3,5дифтор-бензамид	SC3156		SC_3016	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,08 (s, 1Η), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,28 7,22 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,40 2,32 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,95 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,54 - 1,49 (m, 2H).	429,2
SC 3164	цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо -	SC 3155		SC 3016	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,95	411,2
	8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -3 фтор-бензамид				(s, 1Η), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 7,26 (It, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 2H).
SC3165	цис -8 -Бензил-8 -диметиламино 3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-994	5-бром-2(трифторметил)пи римидин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2Η), 7,77 (s, 1Н), 7,29 (t, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,86 (dt, 4H), 1,44 (d, 2H), 1,25 - 1,17 (m, 2H).	434,2
SC_3166	транс-8-Бензил-8диметиламино -3 - [2 (трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-995	5-бром-2(трифторметил)пи римидин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,16 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,84 - 1,72 (m, 4H), 1,49 (q, 4H).	434,2
SC3167	цис -8 - Диметиламино -8 -тио фен2-ил-3 - [2-(трифторметил) пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-997	5-бром-2(трифторметил)пи римидин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,19 (d, 2Η), 7,97 (s, 1Н), 7,43 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,96 (t, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H).	426,1
SC3168	транс -8 - Диметиламино -8тиофен-2-ил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	INT-998	5-бром-2(трифторметил)пи римидин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,20 (s, 2Η), 8,00 (s, 1Н), 7,45 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,12 (d, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,85 (t, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 2H).	426,1
SC3170	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пиперидин-1 -илпиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	пиперидин	SC3120	1H ЯМР (ДМСОн16): δ 8,49 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 6H), 3,65-3,63 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,951,86 (m, 10H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 6H).	435,3
SC3171	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пирро лидин-1 -илпиримидин-5 -ил)-1,3 -	INT-989	пирролидин	SC3120	1H ЯМР (CDC13): δ 8,43 (s, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 3H), 5,05 (br s, 1H), 3,53 (t, 4H), 3,45 (s,	421,3

- 107 045034

	диазаспиро [4,5 ] декан-2-он				2H), 2,30-2,06 (m, 10H), 1,99-1,96 (m, 6H), 1,62-1,58 (m, 2H).
SC_3172	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пиримидин-5 -илпиримидин-5 -ил)-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	пиримидин-5 илбороновая кислота	SC3129	IH ЯМР (600 МГц, DMF) δ 9,56 (s, 2H), 9,27 (s, IH), 9,17 (s, 2H), 8,35 (s, IH), 7,89 (d, 2H), 7,63 (dq, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,57 (Id, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,58 (td, 2H).	430,2
SC3174	транс-8-Бензил-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-995	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,67 (s, IH), 7,27 (t, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 3,58 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (d, 6H), 1,82 - 1,72 (m, 4H), 1,56 (dd, 2H), 1,48 (td, 2H).	447,2
SC3175	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2морфо лин-4 -ил-пиридин-4 карбоновой кислоты амид	SC3152		SC_3016		480,6
SC3176	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3,5 диметил-изо ксазо л-4 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-989	(3,5- диметил15оксазол4-ил)бороновая кислота	SC3129	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 2H), 7,80 (s, IH), 7,43 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (tt, IH), 3,68 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 10H), 1,50 (s, 2H).	447,2
SC_3177	цис -3 - [2 -(Бензотиазо л-6 -ил) пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	1,3 -бензотиазол-6 илбороновая кислота	SC3129	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,46 (s, IH), 9,12 (s, 2H), 9,07 (s, IH), 8,49 (d, IH), 8,16 (d, IH), 7,84 (s, IH), 7,39 (d, 4H), 7,29 (d, IH), 3,73 (s, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,97 (d, 10H), 1,54 (d, 2H).	485,2
SC3178	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 фтор-4-(трифторметил)-фенил] 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	1-бром-2-фтор-4(трифторметил)бен зол	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,80 (t, IH), 7,65 (dd, IH), 7,53 (dd, IH), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, IH), 3,66 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,97 1,88 (m, 8H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H).	436,2
SC3179	цис -8 - Диметиламино -3-(6морфолин-4-ил-пиридин-З -ил)8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-2пиридил)морфоли и	Как SC3097 стадия 2	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,20 (d, IH), 7,89 (dd, IH), 7,37 (p, 5H), 7,27 (d, IH), 6,79 (d, IH), 3,71 - 3,66 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 1,96 (s, 7H), 1,91 - 1,85 (m, 5H), 1,49 - 1,42 (m, 2H).	436,3
SC3180	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-фенил-тиазол-4-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-бром-2фенилтиазол	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-46): δ 7,89-7,87 (m, 2H), 7,55 (br s, IH), 7,43-7,35 (m, 8H), 7,29-7,26 (m, IH), 3,82 (s, 2H), 2,45 (br m, 2H), 1,96-1,79 (m, 10H), 1,53-1,50 (m, 2H).	433,2
SC3181	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3-[2-(тетрагидро-пиран-4иламино) -пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	тетрагидро-2Нпиран-4-амин	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-46): δ 8,42 (s, 2H), 7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, IH), 6,83 (d, IH), 3,84-3,79 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,94-1,77 (m, 12H), 1,501,40 (m, 4H).	451,3
SC3183	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(4-фенил-тиазол-2-ил)-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	2-бром-4фенилтиазол	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-46): δ 8,09 (br s, IH), 7,87 (d, 2H), 7,51 (s, IH), 7,377,24 (m, 8H), 3,87 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 10H), 1,54 (m, 2H).	433,2
SC3184	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3-[2-(1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-1 -ил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-976	1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-46): δ 9,07 (s, 2H), 8,35-8,33 (m, IH), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,83 (br s, IH), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,72-6,71 (d, IH), 3,71 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,97 (m, 10H), 1,52 (m, 2H).	468,2
SC3185	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3-[2-(3,4,5-трифтор-фенил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	(3,4,5- трифторфенил)бор оновая кислота	SC3129	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,11 (s, 2H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 7,89 (s, IH), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (dq, IH), 3,71 (s, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 10H), 1,58 1,47 (m, 2H).	481,2
SC3187	цис -8 - Диметиламино -3-мтолил-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	1-бром-3 метилбензол	SC3186		363,2

- 108 045034

SC3188	цис-8-Диметиламино-8-фенил3-и-то лил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	1-бром-4метилбензол	SC3186	363,2
SC3189	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -[4-(трифторметил)-фенил] 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	1-бром-4трифторметилбенз ол	SC3186	417,2
SC3190	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -[3 -(трифторметилокси) фенил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	1-бром-3 (трифторметокси)б ензол	SC3186	433,2
SC3191	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3-[4-(трифторметилокси)фенил]-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	1-бром-4- (трифторметокси)б ензол	SC3186	433,2
SC_3192	цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензойной кислоты метилового эфира	INT-976	метил-2 бромбензоат	SC3186	407,2
SC3193	цис -3 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензойной кислоты метилового эфира	INT-976	метил-3 бромбензоат	SC3186	407,2
SC3194	цис-4-(8-Диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензойной кислоты метилового эфира	INT-976	метил-4 бромбензоат	SC3186	407,2
SC3195	цис-3 -(1,3 -Бензо диоксо л-5 -ил)8-диметиламино-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5- бромбензо[<1][1,3]д иоксол	SC3186	393,2
SC3196	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -хинолин-5 -ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	5-бромхинолин	SC3186	400,2
SC 3197	цис-3 -(2,3 -Дигидро- Ш-индол-	INT-976	6-броминдолин	SC 3186	390,2
	6 -и л) -8 -диметиламино -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он
SC3198	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-4метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира	INT-976	метил-5 -бром-4метилпиколинат	SC3186	422,2
SC3199	цис -8 - Диметиламино -3-(6метокси-4-метил-пир идин-3 - ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5 -бром-2-метокси- 4 -метилпиридин	SC3186	394,2
SC3200	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 метил-5 -(трифторметил) -2Нпиразо л-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	5 -бром-1 -метил-3 (трифторметил) 1Н-пиразол	SC3186	421,2
SC3201	цис-8-Диметиламино-3 -(3 метокси-пиридин-2 -ил) -8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	2-бром-Зметоксипиридин	SC3186	380,2
SC3202	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -[5 -(трифторметил) -пиридин2-ил] -1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-976	2-бром-5трифторметилпири дин	SC3186	418,2
SC3203	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)никотинонитрил	INT-976	З-бром-5цианопиридин	SC3186	375,2
SC3204	цис-8-Диметиламино-3 -(3 метил-пиридин-2 -ил) -8 -фе Нил1,3-диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-бром-Зметилпиридин	SC3186	364,2
SC3205	цис -8 - Диметиламино -3-(6метокси-пиридин-3 -ил)-8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	5-бром-2метоксипиридин	SC3186	380,2
SC 3206	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил-	INT-976	1-бром-3-	SC 3186	417,2

- 109 045034

	3 -[3 -(трифторметил)фенил] -1,3диазаспиро [4,51 декан-2-он		трифторметилбенз ОЛ
SC_3207	цис-3 -(1,3 -Бензо диоксо л-4 -ил)8-диметиламино-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4- бромбензо[а][1,3]д иоксол	SC3186		393,2
SC3209	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3,5 диметил- 1Н-пиразо л-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	3,5-диметил-1Нпиразол	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 9,00 (s, 2H), 7,81 (br s, IH), 7,38-7,27 (m, 5H), 6,07 (s, IH), 3,69 (s, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 1,96-1,91 (m, 10H), l,51(brm,2H).	446,2
SC3210	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3 гидрокси-пиперидин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-989	гас-пиперидин-3 ол	SC3182	IH ЯМР (ДМСО-аб): 8,48 (s, 2H), 7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, IH), 4,82 (a, IH), 4,39-4,36 (m, IH), 4,244,21 (m, IH), 3,51 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, IH), 2,92-2,87 (m, IH), 2,77-2,72 (m, IH), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,00-1,66 (m, 12H), 1,46-1,39 (m, 2H), 1,34 (t, 2H).	451,2
SC_3211	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(3 гидрокси-пиперидин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	гас-пиперидин-3 ол	SC3182	IH ЯМР (ДМСО-аб): 8,48 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,25 (m, IH), 4,82 (a, IH), 4,39-4,37 (m, IH), 4,24-4,21 (m, IH), 3,51 (s, 2H), 3,40-3,39 (m, IH), 2,90-2,87 (m, IH), 2,77-2,72 (m, IH), 2,37 (m, 2H), 2,00-1,66 (m, 12H), 1,45 (m, 2H), 1,34 (t, 2H).	451,3
SC3212	цис -8 - Диметиламино -3 -12 -14 -(2гидрокси-этил)-пиперазин-1 ил] -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-989	2-пиперазин-1илэтанол	SC3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (s, 2Η), 7,37 (р, 5Н), 7,27 (а, 1Н), 3,62 (1, 4Н), 3,53 (q, 4Н), 2,49 - 2,27 (m, 7Н), 1,96 (s, 6Н), 1,94 - 1,73 (ш, 4Н), 1,51-1,40 (ш, 2Н).	480,3
SC3213	цис -2 - [4 - [5 -(8 - Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -пиперазин-1 - ил]-уксусная кислота	SC3146		INT-991	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (s, 2Н), 7,57 (s, 1Н), 7,42 (а, 4Н), 7,33 (а, 1Н), 3,68 (1, 4Н), 3,19 (s, 2Н), 2,62 (1, 4Н), 2,37 (а, 2Н), 2,20 1,96 (т, 8Н), 1,88 (1, 2Н), 1,43 (1, 2Н).	494,3
SC 3214	цис -8 - Диметиламино -3 - [2-( 1 -	INT-989	1-метил-4-(4,4,5,5-	SC 3208	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО + 2vol%	484,3
	метил-1Н -пирро ло [2,3- Ь] пиридин-4 -ил)-пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он		тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)-2,3- дигидропирроло [2, 3-Ь] пиридин		TFA) δ 9,85 (s, IH), 9,13 (s, 2H), 8,41 (a, 2H), 7,99 (s, IH), 7,72 (s, 2H), 7,66 - 7,46 (m, 4H), 7,30 (s, IH), 3,88 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 2,77 2,71 (т, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,41 - 1,35 (т, 2H).
SC3215	цис -8 -Бензил-8 -диметиламино 3 - [4 -метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-994	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,52 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,23 (aa, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,86 (ta, 2H), 1,80 (at, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 1,09 (ta, 2H).	447,2
SC3216	транс -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-тиофен-2-ил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-998	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,61 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,53 - 7,49 (m, iH), 7,45 (aa, iH), 7,09 (aa, ih), 6,99 (aa, IH), 3,70 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 - 2,05 (m, 4H), 2,02 (s, 6H), 1,93 - 1,85 (т, 2H), 1,64 (at, 2H).	439,2
SC_3217	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-тиофен-2-ил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-997	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,58 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,42 (aa, ih), 7,05 (aa, ih), 6,95 (aa, ih), 3,67 (s, 2H), 2,33 (s, зн), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (in, 2H), 1,62 (at, 2H).	439,2
SC_3218	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4(трифторметил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-[5-бром-4(трифторметил)пи римидин-2 -ил] -1,4тиазинане 1,1- диоксид (получен как SC 3097 стадия 1)	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,65 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 7,25 (tt, IH), 4,23 (t, 4H), 3,22 (t, 4H), 2,40 - 2,26 (т, 2H), 1,97 1,88 (т, 8H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (т, 2H).	553,2
SC3219	цис-8-Диметиламино-8-( 1 метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)- 3-[2-(трифторметил)-	INT-1000	5-бром-2(трифторметил)пи римидин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,14 (s, 2H), 8,65 (s, IH), 7,63 (a, IH), 7,51 (a, ih), 7,25 (aaa, ih), 7,19	474,2

- 110 045034

	пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он				(ddd, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,26 (d, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,16 - 2,09 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,78 (d, 2H).
SC3220	цис-8-Диметиламино-8-( 1 метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)3 - [4 -метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-1000	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1Η), 8,10 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,17 (td, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 5H), 2,19 2,09 (m, 8H), 1,90 - 1,74 (m, 4H).	487,3
SC_3222	цис-3-[2-(Бензил-метил-амино)пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	№бензил-5-бром- N- метилпиримидин2-амин	SC_3103	1H ЯМР (flMCO-d6): δ 8,52 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,30-7,17 (m, 6H), 4,81 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 10H), 1,47-1,43 (m, 2H).	471,2
SC3223	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-Ы[2 - [2 - [2 -(2 -метокси-этокси) этокси] -этокси] -этил] пиримидин-2 -карбоновой кислоты амид	INT-976	этил-5 - бромпиримидин-2карбоксилат (стадия 1), 2,5,8,11- тетраоксатридекан -13-амин (стадия 3)	SC 3103 (стадия 1), INT-991 (стадия 2), SC 3133 (стадия 3)	1H ЯМР (flMCO-d6): δ 9,04 (s, 2H), 8,24-8,23 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 3H), 5,70 (s, 1H), 3,703,60 (m, 16H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,21-2,00 (m, 12H), 1,66-1,64 (m, 2H).	585,3
SC_3225	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 - [(2 гидрокси-этил)-метил-амино] пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	2- (метиламино)этано л	SC3182	1H ЯМР (flMCO-d6): δ 8,46 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 3,61-3,50 (m, 6H), 3,08 (s, 3H), 2,36-2,33 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 10H), 1,47-1,45 (m, 2H).	425,2
SC3226	цис -3 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензамид	INT-976	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC 3103 (стадия 1), SC_3016 (стадия 2)		487,3
SC_3227	цис -8 - Диметиламино -3 - [3 фтор-5 -(трифторметил) пиридин-2 -ил] -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-бром-3-фтор-5(трифторметил)пи ридин	SC3186		417,1
SC_3228	цис-8-Диметиламино-3-(5- метил-пиразин-2-ил)-8-фенил-	INT-976	2-бром-5метилпиразин	SC3186		459,1
	1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC_3229	цис-8-Диметиламино-3-(5фтор-пиримидин-4-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-бром-5фторпиримидин	SC3186		433,2
SC3230	цис-8-Диметиламино-3-(5фтор-пиримидин-2-ил)-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	2-бром-5фторпиримидин	SC3186		458,1
SC3231	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -пиразин-2-ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-бромпиразин	SC3186		471,1
SC3232	PHC-3-([2,l,3]Benzoxadiazol-5ил) -8 -диметиламино -8 -фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	5- бромбензо[с] [1,2,5 ]-оксадиазол	SC3186		444,1
SC3233	цис -2 - [2 -(8 - Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)фенокси] -ацетамид	SC3169	хлорид аммония	SC_3133	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,73 (s, 1Η), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,18 (td, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,01 - 1,71 (m, 10H), 1,55 - 1,48 (m, 2H).	423,2
SC3234	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(5 -пиридин-4 -ил-тио фен-2 ил) -1,3-диазаспиро [4,5 ] декан-2он	INT-976	4-(5-бромтиофен2-ил)пиридин	SC_3103	1H ЯМР (flMCO-d6): δ 8,45-8,43 (d, 2H), 7,87 (br s, 1H), 7,54-7,53 (d, 1H), 7,49-7,48 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 5H), 6,35-6,34 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 10H), 1,51-1,49 (m, 2H).	433,2
SC3236	цис -8 - Диметиламино -3-(2морфолин-4-ил-пиримидин-4- ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1002	морфолин	SC 3120	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,07 (d, 1Η), 7,93 (s, 1H), 7,37 (dt, 5H), 7,27 (t, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 8H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 1,92 - 1,80 (m, 4H), 1,43 (d, 2H).	437,3
SC_3237	цис-3-[2-(3,4-Дифтор-фенил)пиримидин-5 -ил] -8-	INT-989	(3,4- дифторфенил)боро	SC3129	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,08 (s, 2H), 8,22 - 8,12 (m, 2H), 7,54 (dt,	463,2

- 111 045034

	диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он		новая кислота		IH), 7,41 - 7,37 (m, 4H), 7,29 (s, IH), 3,70 (s, 2H), 2,06 - 1,75 (m, 12H), 1,50 (d, 2H).
SC3241	цис -2 - [4 - [5 -(8 - Диметиламино -2 оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -пиперазин-1 ил]-ацетамид	SC3213	хлорид аммония	SC_3133	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,53 (s, 2H), 7,38 (d, 5H), 7,27 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,11 (s, IH), 3,67 (t, 4H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,47 (t, 4H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 1,96 (s, 7H), 1,93 - 1,82 (m, 3H), 1,48 - 1,44 (m, 2H).	493,3
SC3243	цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(4 метил-пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-(5-бром-2пириди л) -4 -метилпиперазин	SC_3242 (стадия 2)	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,16 (d, IH), 7,86 (dd, IH), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,32 (s, IH), 7,27 (t, IH), 6,78 (d, IH), 3,51 (s, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 4H), 2,42 - 2,27 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,93 - 1,73 (m, 4H), 1,46 (t, 2H).	449,3
SC_3244	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4метил-пиримидин-5 -ил] -8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-4-метилпиримидин-2 -и л) 1,4-тиазинан 1,1диоксид	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,20 (s, IH), 7,36 (h, 4H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 4,23 - 4,17 (m, 4H), 3,13 (t, 4H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,91 (d, 4H), 1,55 1,44 (m, 2H).	499,3
SC3245	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	5-бром-2(трифторметил) пиримидин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,17 (s, 2H), 8,03 (s, IH), 7,38 (s, 4H), 7,28 (tt, IH), 3,73 (s, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,97 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H).	419,2

SC3246	цис-2-[8-Диметиламино-1-(3метокси-пропил)-2-оксо-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] пиримидин-5 -карбонитрил	INT-979	2-хлорпиримидин5-карбонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,02 (s, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 3,86 (s, 2H), 3,26 (s, ЗН), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 2,16 (Id, 2H), 2,00 (s, 7H), 1,83 (dt, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 5H).	449,3
SC 3247	цис -8 - Диметиламино -3 - [2-(4 -	INT-989	1 -Метилпиперазин	SC 3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,54	450,3
	метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он				(s, 2Н), 7,48 - 7,33 (m, 5Н), 7,31 7,21 (m, IH), 3,63 (dd, 4H), 2,45 2,29 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,78 (m, 4H), 1,51-1,42 (m, 2H).
SC_3248	цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC3245	[1-[трет- бутил(диметил)сил ил]оксициклобутил] м етил 4- метилбензолсульф онат	INT-988 (стадия 1)	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,24 (s, 2H), 7,38 (d, 4H), 7,27 (p, IH), 3,89 (s, 2H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 2,26 (ddd, 2H), 2,19 (tt, 2H), 2,08 (s, IH), 2,00 (s, 6H), 1,92 (qd, 2H), 1,73 - 1,64 (m, IH), 1,60 - 1,50 (m, 3H), 1,50 - 1,45 (m, 2H).	504,3
SC_3249	цис-2-[ 1 -(3 -Метокси-пропил)-8метилам ино-2 -оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] пиримидин-5 -карбонитрил	SC3246		SC3099	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,05 (s, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,21 (t, IH), 3,90 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,23 (td, 2H), 2,07 (s, IH), 1,91 (d, 5H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,73 (tt, 2H), 1,42 (d, 2H).	435,3
SC_3250	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 - [6 -(трифторметил) -пиридин3 -ил] -1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-976	5-бром-2 (трифторметил)пи ридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,88 (d, IH), 8,24 (dd, IH), 7,86 (s, IH), 7,78 (d, IH), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (t, IH), 3,69 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,96 - 1,74 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 2H).	419,3
SC_3251	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиридин-2-карбонитрил	INT-976	5-бромпиридин-2карбонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,92 (d, IH), 8,15 (dd, IH), 7,95 (br s, IH), 7,90 (d, IH), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (t, IH), 3,69 (s, 2H), 2,44 2,40 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,96 1,89 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, IH), 1,53 - 1,46 (m, 2H).	376,2
SC_3252	цис -8 - Диметиламино -3-(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-989	морфолин	SC3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 2H), 7,46 - 7,42 (m, IH), 7,40 7,34 (m, 4H), 7,27 (td, IH), 3,64 (dd, 4H), 3,59 (dd, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 2H), 1,96 (s, 7H), 1,93 1,73 (m, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 2H).	437,3

- 112 045034

SC3253	цис -8 - Диметиламино -3-(2метил-пиримидин-5 -ил)-8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5-бром-2-метилпиримидин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,86 (s, 2H), 7,69 (s, IH), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,19 (m, IH), 3,62 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,52 - 1,46 (m, 2H).	366,3
SC_3254	цис -8 - Диметиламино -1 - [(2 Метоксифенил) -метил] -3 -(2метил-пиримидин-5 -ил)-8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC_3253	2- метоксибензилбро МИД	SC3105	IH ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,90 (s, 2H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 4H), 6,95-6,87 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,68-2,64 (m, 5H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,01(s, 6H), 1,49-1,43 (m, 4H).	486,2
SC_3255	цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино-8-фенил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	SC3248		SC 3099	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,26 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,22 (t, IH), 3,92 (s, 2H), 3,41 (s, IH), 2,31 (Id, 2H), 2,15 (Id, 2H), 2,07 (d, IH), 1,93 (d, 7H), 1,83 (dt, 2H), 1,67 (t, IH), 1,56 (q, IH), 1,47 (d, 2H).	490,3
SC3256	цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 3 -(2 -метил-пиримидин-5 -ил) -8фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC_3253	[1-[трет- бутил(диметил)сил ил]оксициклобутил] м етил 4- метилбензолсульф онат	INT-988 (стадия 1)	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,92 (s, 2H), 7,37 (d, 4H), 7,27 (td, IH), 3,79 (s, 2H), 3,27 (s, IH), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 2H), 2,16 (tt, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,67 (qd, IH), 1,55 (td, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 3H).	450,3
SC_3257	цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино -8-фенил-З пиримидин-5 -ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC3260		SC 3099	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2H), 8,81 (s, IH), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,24 - 7,18 (m, IH), 3,86 (s, 2H), 2,29 (td, 2H), 2,14 (tt, 2H), 2,07 (s, IH), 1,96 - 1,87 (m, 8H), 1,82 (td, 2H), 1,71 - 1,62 (m, IH), 1,54 (dp, IH), 1,49 - 1,43 (m, 2H).	422,3
SC_3258	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3-	INT-976	5-бром-4-метилпиридин-2-	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,61 - 7,57 (m,	390,2
	диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -4 метил-пиридин-2-карбонитрил		карбонитрил		IH), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,25 (tt, IH), 3,63 (s, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 9H), 1,90 1,72 (m, IH), 1,59 - 1,49 (m, 2H).
SC_3259	цис -8 - Диметиламино -3-(2метил-пиримидин-5 -ил)-8фенил-1-(пиридин-2-ил-метил)1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	SC_3253	2- (бромметил)пирид ин	SC3105	IH ЯМР (ДМСО-бб): δ 8,94 (s, 2H), 8,52-8,51 (m, IH), 7,77-7,74 (m, IH), 7,45-7,42 (d, IH), 7,38-7,22 (m, 6H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,06-2,03 (m, 2H), l,92(s, 6H), 1,57-1,42 (m, 4H).	457,2
SC3260		INT-976	5 -бромпиримидин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,98 (s, 2H), 8,76 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,31 - 7,24 (m, IH), 3,65 (s, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,76 (m, 4H), 1,50 (t, 2H).	352,2
SC3261	цис -8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил] 8-фенил-З -пиримидин-5-ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3260	[1-[трет- бутил(диметил)сил ил]оксициклобутил] м етил 4- метилбензолсульф онат	INT-988 (стадия 1)	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (s, 2Η), 8,80 (s, IH), 7,37 (d, 4H), 7,27 (p, IH), 3,83 (s, 2H), 3,28 (s, IH), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,23 (td, IH), 2,17 (tt, IH), 2,07 (s, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,91 (dt, 2H), 1,72 - 1,63 (m, IH), 1,60 - 1,45 (m, 5H).	436,3
SC3262	цис-8-Амино-1 -[(1 -гидроксициклобутил) -метил] -8-фенил-З [2-(трифторметил)-пиримидин5-ил] -1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	SC_3255		SC3099	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,29 (s, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,26 - 7,18 (m, IH), 3,97 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,43 (td, 2H), 2,14 (tt, 2H), 1,99 (td, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 4H), 1,52 - 1,47 (m, 2H).	476,2
SC3263	цис-8-Диметиламино-3 -(3 фторфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-бром-3-фторбензол	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,58 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,23 (m, ЗН), 6,77 - 6,71 (m, IH), 3,58 (s, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,92 - 1,80 (m, 4H), 1,47 (t, 2H).	368,2
SC 3264	цис-8-Диметиламино-3 -(3 -	INT-976	1-бром-3-	SC 3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,13	428,2

- 113 045034

	метилсульфонил-фенил) -8 фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он		метилсульфонилбе изол		(t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,47 (dt, 1H), 7,41 7,35 (m, 4H), 7,28 (qd, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,96 - 1,74 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 2H).
SC3265	цис -8 - Диметиламино -3-(4метилсу льфонил-фенил) -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	1-бром-4метилсульфонилбе изол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,83 7,70 (m, 5Η), 7,41 - 7,34 (m, 4Н), 7,27 (tt, J = 7,1, 1,9 Гц, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,49 - 2,31 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,49 (t, J = 8,6 Гц, 2H).	428,2
SC_3266	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -пиридазин-3 -ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	3 -бромпиридазин	SC_31O3	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,82 (dd, J = 4,6, 1,4 Гц, 1H), 8,45 (dd, J = 9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 4,5 Гц, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,47 - 2,29 (m, 1H), 1,97 (s, 10H), 1,54 - 1,48 (m, 2H).	352,2
SC3267	цис-3-Метокси-4-(8- метилам ино-2 -оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил) - бензонитрил	INT-976	4-бром-З -метоксибензонитрил (стадия 1)	SC3103 (для стадии 1), SC 3099 (для стадии 2)	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,50-7,50 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (bs, 2H), 3,83 (s, ЗН), 3,64 (s, 2H), 2,05-21,99 (m, 2H), 1,85 (bs, 5H), 1,70 (bs, 2H), 1,53-1,50 (m, 2H).	391,2
SC3268	цис -8 - Диметиламино -3-(2фторфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-бром-2 фторбензол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (td, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 7,26 (td, J = 6,7, 3,3 Гц, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,37 - 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,95 - 1,74 (m, 4H), 1,49 (t, J = 9,3 Гц, 2H).	368,2
SC3269	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-фенил-пиримидин-5 -ил)1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	5-бром-2-фенилпиримидин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,07 (s, 2Η), 8,34 - 8,28 (m, 2Н), 7,82 (s, 1Н), 7,52 - 7,42 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 3H), 7,28 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,43 - 2,39 (m,	428,3
					2H), 2,06 - 1,72 (m, 10H), 1,52 (d, J = 10,8 Гц, 2H).
SC_3270	цис-8-Метиламино-1 -(оксетан3-ил-метил)-8-фенил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	SC3245	оксетан-З -илметил 4- метилбензолсульф онат (стадия 2)	SC3099 (для стадии1), SC3105 (для стадии 2)	1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,24 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 5H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H).	476,2
SC_3271	цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино-8-фенил-3-[2(трифторметил) -пиримидин-5 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	SC3245	(бромметил)циклопропан	SC3099 (для стадии1), SC3105 (для стадии 2)	1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,26 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,13 (d, 2H), 2,292,23 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 7H), 1,471,44 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 1H), 0,52-0,48 (m, 2H), 0,36-0,36-0,32 (m, 2H).	460,1
SC_3272	цис -4 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензонитрил	INT-976	4- бромбензонитрил	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,82 7,71 (m, ЗН), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,45 - 2,39 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 - 1,72 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H).	375,2
SC_3273	цис -8 - Диметиламино -3-(4фторфенил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-бром-4-фторбензол	SC_3103		368,2
SC_3274	цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)бензо нитрил	INT-976	2- бромбензонитрил	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,77 (dd, J = 7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,3, 7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,39 7,34 (m, 4H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,1 Гц, 1H), 7,26 (tt, J = 7,5, 1,6 Гц, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,01 - 1,75 (m, 10H), 1,59 - 1,50 (m, 2H).	375,2
SC3276	цис-1-[(1-Гидроксициклобутил)-метил] -8метиламино -3 -(2-метил-	SC_3256		SC 3099	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,94 (s, 2Η), 7,53 - 7,47 (m, 2Н), 7,39 7,30 (m, 2Н), 7,24 - 7,17 (m, 1Н),	436,3

- 114 045034

	пиримидин-5 -ил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он				3,83 (s, 2Н), 3,54 - 3,36 (m, 2Н), 2,56 (s, ЗН), 2,28 (Id, 2Н), 2,18 2,09 (m, 2Н), 1,97 - 1,86 (m, 7Н), 1,81 (td, 2Н), 1,71 - 1,61 (m, 1Н), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,49 - 1,42 (m, 2H).
SC_3277	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (морфолин-4-ил-метил)пиримидин-5 -ил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-[(5- бромпиримидин-2ил)метил] морфо ли Η	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,93 (s, 2H), 7,87 - 7,65 (m, 1H), 7,42 7,34 (m, 4H), 7,28 (dq, 1H), 3,66 3,62 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (t, 4H), 2,43 (t, 4H), 1,98 (s, 6H), 1,96 1,74 (m, 4H), 1,52 - 1,46 (m, 2H).
SC_3278	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (метил-тетрагидро -пиран-4 -иламино) -пиримидин-5 -ил] -8фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-989	Ν- метилтетрагидро 2Н-пиран-4-амин	SC3120	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,50 (s, 2H), 7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,99-1,71 (m, 12H), 1,50-1,44 (m, 4H).	465,2
SC_3279	цис-5-[8-Диметиламино-1-[(1гидрокси-циклобутил)-метил] 2-оксо-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -N[2 - [2 - [2 -(2 -метокси-этокси) этокси] -этокси] -этил] пиримидин-2 -карбоновой кислоты амид	INT-990	(1-(трет- бутилдиметилсили локси)циклобутил) метил 4- метилбензолсульф онат (стадия 1), 2,5,8,11тетраоксатридекан -13-амин (стадия 2)	SC31O5 (стадия 1), SC_3133 (стадия 2)	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 9,12 (s, 2H), 8,63 (t, 1H), 7,36-7,33 (m, 4H), 7,267,23 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,52-3,34 (m, 16H), 3,35 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,921,87 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 6H).	669,4
SC3280	цис-1 -(Цикло пропил-метил) -3 (2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-8-метиламино-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-976	1-бром-2-фтор-4(метилсульфонил) бензол (стадия 1), (Бромметил)цикло пропан (стадия 2)	SC3103 (для стадии 1), SC3105 (стадия 2), SC 3099 (стадия 3)	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,86 (t, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,45 (a, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,09 (a, 2H), 2,29-2,22 (m, 3H), 1,93-1,90 (m, 5H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,49-1,46 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,51-0,46 (m, 2H), 0,34-0,30 (m, 2H).	486,2
SC 3281	цис -2 - [ [5 -(8 - Диметиламино -2 -	INT-989	2-	SC 3120	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,48 (s, 2H),	438,2
	оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -метиламино]-ацетамид		(метиламино)ацета мид гидрохлорид		7,39-7,35 (m, 5H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,36-2,33 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 10H), 1,45 (m, 2H).
SC3282	цис-2-[[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] амино] ацетамид	INT-976	трет-бутил-(5бромпиримидин-2ил)(цианометил)ка рбамат (стадия 1)	SC_3103 (для стадии 1), SC3100 стадия 3 (для стадии 2)	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,45 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,74 (a, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,46-2,28 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 10H), 1,45 (m, 2H).	424,2
SC3283	цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино-3 - [4-метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC3284		SC3099	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,61 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,18 (t, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,08 (a, 2H), 2,33-2,25 (m, 6H), 1,921,89 (m, 5H), 1,72 (t, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,51-0,46 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H).	473,3
SC_3284	цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-984	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC_3103	1H ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35-7,34 (m, 4H), 7,277,23 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,06 (a, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,33-2,24 (m, 5H), 2,00 (m, 6H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,46 (t, 2H), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,530,48 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H).	487,3
SC_3285	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -тио фене -2 карбоновой кислоты амид	SC3239	тиофен-2-карбонил хлорид	SC3240	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,90 (s, 2H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,84 (aa, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 (a, 5H), 7,27 (ta, iH), 7,19 (aa, ih), з,бб (s, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 1,99 - 1,75 (m, 10H), 1,54 - 1,48 (m, 2H).	477,2
SC3286	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -бензамид	SC3239	бензоилхлорид	SC3240	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,84 (s, IH), 8,91 (s, 2H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, IH), 7,50 (t, 2H), 7,39 (a, 4H), 7,28 (at, IH), 3,67 (s, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 2H), 2,05 1,76 (m, 10H), 1,55 - 1,49 (m, 2H).	471,3
SC_3287	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(5-фенил-тиофен-2-ил)-1,3 -	INT-976	2-бром-5фенилтиофен	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,80-7,70 (br s, IH), 7,52 (a, 2H), 7,38-7,28 (m,	432,2

- 115 045034

	диазаспиро [4,5 ] декан-2-он				7H), 7,20-7,17 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 10H), 1,48 (m, 2H).
SC_3288	цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-984	1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол	SC_3103	1H ЯМР (CDC13): δ 7,49 (d, 1H), 7,41-7,22 (m, 8H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71-2,67 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 2H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,57-0,52 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H).	496,3
SC3289	цис-1-(Циклопропил-метил)-8метиламино-3-[2(метилсульфонил-метил)фенил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3288		SC3099	1H ЯМР (ДМССМб): δ 7,49-7,37 (m, 5H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 3H), 1,91-1,87 (m, 5H), 1,71-1,56 (m, 4H), 1,03-1,01 (m, 1H), 0,49-0,45 (m, 2H), 0,31-0,28 (m, 2H).	482,3
SC3290	цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-[2(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1024	1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (dd, 1H), 7,39 (td, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,08 (td, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,42 2,24 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 8H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 2H).	460,3
SC3291	цис -8 - Диметиламино -8-(4фторфенил)-3-[2- (метилсульфонил-метил)фенил]-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1025	1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)бензол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,46 (dd, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,28 (td, 2H), 7,16 (t, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 2H), 1,95 (s, 6H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H).	460,3
SC_3294	цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-(4-метил-2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	INT-1024	4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,13 (s, 1H), 7,40 (td, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 4H), 7,08 (td, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 8H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,96 - 1,70 (m,	469,3
					4H), 1,56 - 1,43 (m, 2H).
SC_3295	цис -3 - [6 -(4 - Ацетил-пиперазин1 -ил)-4-метил-пиридин-3 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-[4-(5-бром-4метил-пиридин-2 ил) -пиперазин-1 ил]-этанон	SC_3103	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 7,88 (s, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,53-3,50 (m, 8H), 3,38 (s, 2H), 2,332,30 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,03-1,88 (m, 13H), 1,56-1,51 (m, 2H).	491,3
SC3296	цис-3-[2-(4-Ацетил-пиперазин1-ил)-4-метил-пиримидин-5ил] -8-диметиламино-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	1-[4-(5-бром-4- метил-пиримидин2-ил)-пиперазин-1 ил]-этанон	SC_3103	1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,11 (s, 1H), 7,357,24 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 3,73 (bs, 4H), 3,52 (bs, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,33 (bs, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,03-1,87 (m, 13H), 1,56-1,53 (m, 2H).	492,3
SC_3297	цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-6 -пиридин-4 -илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	5-бром-2-хлор-4метил-пиридин (стадия 1), 4- пиридинилборонов ая кислота (стадия 2)	SC3103 (для стадии 1), SC3129 (для стадии 2)	1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,65 (d, 2H, J = 5,92 Гц), 8,50 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 5,96 Гц), 7,91 (s, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,38-2,33 (m, 5H), 2,04 (s, 6H), 2,001,88 (m, 4H), 1,61-1,57 (m, 2H).	442,3
SC_3298	цис -3 - [2 -(4 - Ацетил-пиперазин1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-[4-(5-бром-4трифторметилпиримидин-2 -и л) пиперазин-1 -ил] этанон	SC_3103	1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,52 (s, 1Н), 7,357,22 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 3,79-3,78 (t, 4H, 5,08 Гц), 3,57 (t, 4H, 5,26 Гц), 3,39 (s, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 2,041,85 (m, 13H), 1,54-1,50 (m, 2H).	546,3
SC_3299	цис-8-Диметиламино-3-[2-(3 оксо -пиперазин-1 -и л) -4 (трифторметил) -пиримидин-5 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	4-(5-бром-4трифторметилпиримидин-2 -и л) пиперазин-2-он	SC_3103	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,55 (s, 1Н), 7,77 (bs, 1H), 7,35-7,23 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,04 Гц), 3,39 (s, 2H), 3,33 (bs, 2H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 10H), 1,54-1,39 (m, 2H).	518,2
SC_3300	цис -8 - Диметиламино -3 изо хино лин-4 -ил-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	4-бром- изохинолин	SC_3103	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 9,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,12 Гц), 7,91 (d, 1H, J = 8,64 Гц), 7,71 (t, 1H, J =	401,2

- 116 045034

					7,58 Гц), 7,67 (t, IH, J = 7,46 Гц ), 7,36-7,23 (m, 5H), 7,14 (s, IH), 3,67 (s, 2H), 2,41-2,36 (m, 2H), 2,10-1,89 (m, 10H), 1,68-1,64 (m, 2H).
SC_3301	цис -8 - Диметиламино -3 изо хинолин-5 -ил-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	5-бромизохинолин	SC_3103	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 9,29 (s,lH), 8,48 (d,lH, J = 5,92 Гц) 7,98-7,96 (m, IH), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,36-7,23 (m, 5H), 7,13 (s, IH), 3,65 (s, 2H), 2,412,36 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 10H), 1,68-1,63 (m, 2H).	401,2
SC3302	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин4-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-976	4-бром-1Нпирроло[2,3b] пиридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 11,42 (s, IH), 7,99 (d, IH), 7,66 (br s, IH), 7,43 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (t, IH), 7,22 (t, IH), 6,65 - 6,60 (m, IH), 3,91 (s, 2H), 2,45 - 2,27 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 10H), 1,56 - 1,49 (m, 2H).	390,2
SC_3303	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(2-пиридин-4-ил-тиазол-4ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-976	4-бром-2(пиридин-4ил)тиазол	SC_3103	IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,62 (a, 2H), 7,82 (a, 2H), 7,61 (broaa s, IH), 7,54 (s, IH), 7,40-7,37 (m, 4H), 7,29-7,27 (m, IH), 3,84 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,96-1,79 (m, 10H), 1,51 (m, 2H).	434,1
SC3304	цис-8-[Метил-(тетрагидрофуран-3 -ил-метил) -амино] -3 -(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (энантиомер 1)	INT-1026	4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин	стадия 2 SC 3097 (для синтеза), SC3292 и SC 3293 (для разделения энантиомеров)	IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,56 (s, 2H), 7,65 (broaa s, IH), 7,36-7,23 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 10H), 3,49 (s, 2H), 3,38 (m, IH), 2,32-2,26 (m, 3H), 2,11-1,94 (m, 6H), 1,86-1,82 (m, 3H),l,50l,41(m, 3H).	507,3
SC_3305	цис-8-[Метил-(тетрагидрофуран-3 -ил-метил) -амино] -3 -(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (энантиомер 2)	INT-1026	4-(5- бромпиримидин-2ил)морфолин	стадия 2 SC 3097 (для синтеза), SC3292 и SC3293 (для разделения энантиомеров)	IH ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,56 (s, 2H), 7,66 (broaa s, IH), 7,35-7,24 (m, 5H), 3,63-3,49 (m, 12H), 3,31 (m, IH), 2,27 (m, 3H), 2,11-1,84 (m, 10H), 1,42 (m, 3H).	507,2
SC_3306	цис -3 - [2 -(Азетидин-1 -ил) пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2 -азетидин-1 -ил-5 бром-пиримидин	стадия 2 SC_3242	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,48 (s, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,07 (s, IH), 3,99 (t, 4H, J = 7,18 Гц), 3,50 (s, 2H), 2,35-2,26 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,52-1,50 (m, 2H).	407,2
SC3307	цис-3 - [2-(3,3 - Дифтор-азетидин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	5-бром-2-(3,3дифтор-азетидин1 -ил)-пиримидин	стадия 2 SC_3242	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,62 (s, 2H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,20 (s, IH), 4,38 (t, 4H, J = 12,40 Гц), 3,55 (s, 2H), 2,36-233 (m, 2H), 2,03 (s, 6H) 1,97-1,89 (m, 4H), 1,53-1,51 (m, 2H).	443,2
SC_3308	цис -8 - Диметиламино -3 - [6 морфо лин-4 -ил-5 - (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-3трифторметилпиридин-2-ил)морфолин	SC_31O3	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,63 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,37-7,25 (m, 6H), 3,71 (bs, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,03 (bs, 4H), 2,372,32 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,98-1,88 (m, 4H), 1,55-1,52 (m, 2H).	504,3
SC_3309	цис-8-Метиламино-3-[6морфо лин-4 -ил-5 (трифторметил) -пиридин-3 -ил] 8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	SC3308		SC3O99	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,68 (s, IH), 8,42 (s, IH), 7,48 (a, 2H, J = 8,12 Гц), 7,33 (t, 2H, J = 7,62 Гц), 7,20 (t, IH, J = 7,38 Гц), 7,14 (s, IH), 3,75-3,71 (m, 6H), 3,03 (t, 4H, J = 8,88 Гц), 2,082,02 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 8H), 1,58-1,55 (m, 2H).	490,4
SC_3310	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -[5 -(трифторметилокси) пиридин-2 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	2-бром-5(трифторметокси) пиридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,32 8,26 (m, 2Η), 7,86 - 7,82 (m, IH), 7,79 (aa, IH), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,27 (t, IH), 3,71 (s, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,72 (m, 4H), 1,47 (t, 2H).	435,2
SC_3311	цис-8-Диметиламино-3-(5метилсульфонил-пиридин-2ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	2-бром-5метилсульфонилпи ридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,66 (aa, iH), 8,39 (aa, ih), 8,14 (aa, IH), 8,06 (s, IH), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,28 (t, IH), 3,77 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,46 - 2,32 (m, 2H), 2,03 -	429,2

- 117 045034

					1,68 (ш, ЮН), 1,52 - 1,46 (m, 2Н).
SC3312	цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)никотинонитрил	INT-976	6-бромпиридин-З карбонитрил	SC_3103	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,66 (d, 1Н), 8,34 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,73 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 2H).	376,2
SC3314	цис-8-Диметиламино-3-[4метил-2 -(3 -оксо-пиперазин-1 ил) -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-4-метилпиримидин-2 -и л) пиперазин-2-он	SC_3103	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at ЮОоС ), δ (м.д.) = 8,14 (s, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (bs, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (bs, 2H), 2,33 (bs, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03-1,87 (m, 10H), 1,53 (bs, 2H).	464,2
SC3315	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты амид	SC3312		SC_3016	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,80 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 5H), 7,28 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,48 2,28 (m, 2H), 1,95 (d, 10H), 1,53 1,46 (m, 2H).	394,2
SC_3316	цис -3 - [4 -(Азетидин-1 -ил) -2 метил-пиримидин-5 -ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	4 -азетидин-1 -ил-5 бром-2-метилпиримидин	стадия 2 SC_3242	1НЯМР (HMCO-d6, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 7,85 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 4,11 (t, 4H, I = 7,40 Гц), 3,33 (s, 2H), 2,33-2,30 (m, 7H), 2,02 (s, 6H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,53-1,48 (m, 2H).	421,2
SC3317	цис -2 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3-ил)бензамид	INT-976	2- бромбензонитрил	SC 3103 (стадия 1), SC3016 (стадия 2)	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,50 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,23 7,13 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,41 2,27 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,90 (t, 2H), 1,86 - 1,68 (m, 2H), 1,52 - 1,48 (m, 2H).	393,2
SC3318	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 (метилсульфонил-метил)фенил] -8-тиофен-2-ил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-997	1-бром-2 - (метилсульфонилм етил)-бензол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,47 (dd, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,50 (s,	448,2
					2H), 3,61 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,35 2,21 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,98 1,90 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 2H).
SC3320	цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-2 -морфолин -4-илпиримидин-5 -ил)-8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он	INT-997	4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин	SC3319	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,15 (d, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 3,71 3,60 (m, 8H), 3,44 (s, 2H), 2,32 2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 2H).	457,2
SC3321	цис -8 - Диметиламино -3-(6метилсу льфонил-пиридин-3 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5-бром-2метилсульфонилпи ридин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,89 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,28 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,48 - 2,33 (m, 2H), 2,04 - 1,76 (m, 10H), 1,54 1,48 (m, 2H).	429,2
SC_3322	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 -(1Н-пирро ло [2,3 -Ь] пиридин 5-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-976	трет-бутил-5бромпирроло[2,3Ь]пиридин-1карбоксилат (стадия 1)	SC3103 (для стадии 1), SC3173 (для стадии 2)	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 11,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 6,35 (dd, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,75 - 2,41 (m, 8H, overlapps with solvent residual peak), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 2H).	390,2
SC3323	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -ацетамид (энантиомер 1)	SC3239	ацетилхлорид	SC 3240	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,36 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,40 (s, rotamer), 7,67 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, rotamer), 1,96 (s, 6H), 1,97 (s, rotamer), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,52 1,47 (m, 2H).	409,2
SC3324	цис -3 - [2 -(4 -Метил-пиперазин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 [метил-(тетрагидро -фуран-3 -ил-	INT-1026	5-бром-2-(4метилпиперазин-1 ил) пиримидин	стадия 2 SC_3097 (для синтеза),	1H ЯМР (HMCO-d6): δ 8,52 (s, 2H), 7,64 (broad s, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 7H), 3,48 (s, 2H), 3,37-	518,3

- 118 045034

	метил)-амино] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он (энантиомер 2)			SC3292 и SC3293 (для разделения энантиомеров)	3,36 (ш, 1Н), 2,33-2,13 (ш, НН), 2,01-1,82 (ш, 9Н), 1,50-1,41 (ш, ЗН).
SC3325	цис -3 - [2 -(4 -Метил-пиперазин1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -8 [метил-(тетрагидро -фуран-3 -илметил)-амино] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1026	5-бром-2-(4метилпиперазин-1 ил) пиримидин	стадия 2 SC 3097 (для синтеза), SC_3292 и SC 3293 (для разделения энантиомеров)	1Н ЯМР (ДМСОД6): δ 8,52 (s, 2Н), 7,64 (broad s, IH), 7,36-7,24 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 7H), 3,48 (s, 2H), 3,36 (m, IH), 2,34-2,13 (m, 10H), 2,011,83 (m, 10H), 1,50-1,41 (m, 3H).	518,3
SC3326	цис-8-Диметиламино-3-(4,6диметил-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	4-(5-бром-4,6диметилпиримидин-2ил)морфолин	SC_3103		465,3
SC_3327	цис -8 - Диметиламино -3-(2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил)-8-тиофен-2-ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1027	морфолин	SC3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,58 (s, 2H), 7,43 (dd, IH), 7,40 - 7,32 (m, IH), 7,07 (dd, IH), 6,96 (dd, IH), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,62 - 3,57 (m, 6H), 2,31 - 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,91 (t, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,56 - 1,50 (m, 2H).	443,2
SC3328	цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиридин-3-карбоновой кислоты амид	SC3312		SC_3016	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,71 (d, J = 2,3 Гц, IH), 8,24 (d, J = 8,9 Гц, IH), 8,12 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, IH), 7,95 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,36 (dq, J = 13,7, 6,6, 5,6 Гц, 5H), 7,27 (t, J = 7,2 Гц, IH), 3,74 (s, 2H), 2,41 2,37 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 1,87 (m, 2H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H).	394,2
SC3329	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 метил-5 -(трифторметил) -2Нпиразол-3 -ил] -8-тиофен-2-ил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-997	5 -бром-1 -метил-3 (трифторметил)пи разол	SC3319	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,66 7,63 (m, IH), 7,42 (dd, IH), 7,06 (dd, IH), 6,95 (dd, IH), 6,64 (s, IH), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,64 - 1,57	428,2
					(m, 2H).
SC_3330	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 - [(2 гидрокси-этил)-метил-амино] пиримидин-5 -ил] -8-тиофен-2ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он	INT-1027	2- (метиламино)этано л	SC3120	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,48 (s, 2Η), 7,43 (d, IH), 7,30 (s, IH), 7,07 (dd, IH), 6,96 (d, IH), 3,61 (dd, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,96 - 1,76 (m, 4H), 1,56 - 1,50 (m, 2H).	431,2
SC_3331	цис -8 - Диметиламино -3 - [2-(2 оксо-1,3 -дигидро-индол-4-ил)пиримидин-5 -ил] -8-тиофен-2ил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	INT-1027	4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)индолин-2-он	SC 3208	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,46 (s, IH), 9,12 (s, 2H), 7,87 (d, IH), 7,47 - 7,42 (m, IH), 7,31 (t, IH), 7,08 (dd, IH), 6,98 (dd, IH), 6,92 (d, IH), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,35 2,30 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,96 (t, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 2H).	489,2
SC3332	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(3 -оксо-пиперазин-1 ил) -пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-2-он	стадия 2 SC_3097	1Н-ЯМР (ДМСОДб, 400 МГц at ЮОоС), δ (м.д.) = 7,89 (s, IH), 7,62 (bs, IH), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,73 (s, IH), 6,62 (s, IH), 3,96 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 5,2 Гц), 3,39 (s, 2H), 3,30 (bs, 2H), 2,35-2,30 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,03-1,86 (m, 10H), 1,56-1,51 (m, 2H).	463,2
SC_3333	цис -8 - Диметиламино -3-(4метил-6 -пиридин-2 -илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	5-бром-2-хлор-4метил-пиридин (стадия 1), 2- трибутилстаннани л-пиридин (стадия 2)	SC_3103 (для стадии 1), SC3162 (для стадии 2)	1Н-ЯМР (ДМСОДб, 400 МГц at 100 ОС), δ (м.д.) = 8,64 (d, IH, J = 4,0 Гц), 8,45 (s, IH), 8,31 (d, IH, J = 8,68 Гц), 8,22 (s, IH), 7,88 (t, IH, J = 7,04 Гц), 7,39-7,35 (m, 5H), 7,267,23 (m, IH), 7,03 (s, IH), 3,57 (s, 2H), 2,39-2,33 (m, 5H), 2,04 (s, 6H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,61-1,57 (m, 2H).	442,3
SC_3334	цис -8 - Диметиламино -3-(4метилсу льфонил-пиридин-3 ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	З-бром-4метилсульфанилпиридин (стадия 1)	SC3103 (для стадии 1), SC 3008 (для стадии 2)	1НЯМР at ЮОоС (ДМСОД6, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,77-8,72 (m, 2H), 7,85-7,84 (m, IH), 7,35-7,23 (m, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,36 (bs, 2H), 2,03-1,82 (m, 10H), 1,60-1,58	429,3

- 119 045034

					(m, 2H).
SC3335	цис-3 -(Бензотиазол-7-ил)-8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	7-бромбензотиазол	SC_3103		407,1
SC_3336	цис -8 - Диметиламино -8-(4фторфенил)-3-(4-метил-2морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1025	4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин	SC3319	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,13 (s, IH), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,22 7,13 (m, 3H), 3,69 - 3,60 (m, 8H), 2,35 - 2,31 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,93 - 1,74 (m, 4H), 1,53 - 1,43 (m, 2H).	469,3
SC3337	цис-2-[8-Диметиламино-3-[4метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -2-оксо-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-1-ил]Ν,Ν-диметил-ацетамид	SC3122	2-χπορ-Ν,Νдиметил-ацетамид	INT-988 (стадия 1)	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,59 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,37 - 7,32 (m, 4H), 7,25 (ddd, IH), 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,71 - 2,64 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,03 (td, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,49 1,40 (m, 2H).	518,3
SC_3338	цис -8 - Диметиламино -3 - [2-(2 метил-1 -оксо -2,3 -дигидро изоиндол-4-ил)-пиримидин-5ил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2ил)изо индолин-1 - он	SC3208	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,57 (s, IH), 9,08 (s, 2H), 8,52 (d, IH), 8,43 (s, IH), 7,77 (d, IH), 7,72 (d, 2H), 7,63 (t, IH), 7,59 (t, 2H), 7,55 (t, IH), 4,86 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,72 (d, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,25 (td, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,43 1,35 (m, 2H).	497,3
SC3339	цис -2 - [ [5 -(8 - Диметиламино -2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2метил-пиримидин-4 -ил] амино] ацетамид	INT-976	(5-бром-2-метилпиримидин-4иламино)ацетонитрил (стадия 1)	стадия 2 SC 3242 (для стадии 1), SC3016 (для стадии 2)	'НЯМР at 100°C (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,93 (s, IH), 7,367,22 (m, 5H), 7,12 (s, IH), 6,91 (bs, 2H), 6,58 (bs, IH), 3,94 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,35-2,32 (m, 5H), 2,03-1,97 (m, 8H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 2H).	438,4
SC3341	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 (метилсульфонил-метил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	З-бром-4метансульфонилме тил-пиридин	стадия 2 SC3097	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,53 (s, IH), 8,43 (d, IH, I = 4,88 Гц), 7,48 (d, IH, I = 4,88 Гц), 7,36-7,23 (m, 5H), 7,15 (s,	443,4
					IH), 4,55 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,99-1,83 (m, 4H), 1,62-1,57 (m, 2H).
SC3342	цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(4 метил-3 -оксо-пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-2пириди л) -1 -метилпиперазин-2-он	SC 3242 (стадия 2)	IH ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,09 (d, IH), 8,00 (dd, IH), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,61 (d, IH), 5,71 (s, IH), 4,04 (s, 2H), 3,87 3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,32 - 2,02 (m, 10H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,64 1,53 (m, 2H).	463,3
SC_3343	цис-8-Диметиламино-3-(2,4диметил-пиримидин-5 -ил)-8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5-бром-2,4диметилпиримидин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,46 (s, IH), 7,45 - 7,33 (m, 5H), 7,28 7,24 (m, IH), 3,51 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 5H), 2,03 - 1,77 (m, 10H), 1,56 - 1,49 (m, 2H).	380,3
SC3344	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 -(1 оксо -2,3 -дигидро -изо индо л-4 ил) -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он; 2,2,2-трифтор-уксусная кислота	INT-989	4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2ил)изо индолин-1 он	SC3208	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,06 (s, 2H), 8,67 (s, IH), 8,52 (d, IH), 8,39 (s, IH), 7,75 (dd, 3H), 7,66 7,51 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,39 (t, 2H).	483,3
SC_3345	цис -8 - Диметиламино -3 - [6 - [(2 гидрокси-этил)-метил-амино] 5 -(трифторметил)-пиридин-3 ил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	2-[[5-бром-3(трифторметил)-2пиридил] -метиламино] этанол	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,55 8,51 (m, IH), 8,35 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,37 (td, 4H), 7,27 (td, IH), 3,63 (s, 2H), 3,50 (td, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,43 - 2,36 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,48 (t, 2H).	492,3
SC3346	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3 - [2 - [4 -(трифторметил) -1Н[1,2,3]триазол-1-ил]пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	3,3,3 -трифторпроп1-ин, 2-азидо-5- бром-пиримидин	SC_3313	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,56 (d, IH), 9,16 (s, 2H), 7,99 (s, IH), 7,42 - 7,35 (m, 4H), 7,31 - 7,25 (m, IH), 3,75 (s, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 2H), 2,05 - 1,75 (m, 10H), 1,60 1,47 (m, 2H).	487,3

- 120 045034

SC 3347	цис -8 - Диметиламино -3 - [2-(4 изопропил-1Н-[1,2,3]триазол-1ил) -пиримидин-5 -ил] -8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-976	3 -метилбут-1 -ин, 2-азидоо-5-бромпиримидин	SC_3313	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,10 (s, 2Η), 8,50 (d, IH), 7,91 (s, IH), 7,42 - 7,35 (m, 5H), 7,28 (td, IH), 3,73 (s, 2H), 3,08 (hept, IH), 2,44 (s, 2H), 2,01 - 1,76 (m, 10H), 1,59 1,48 (in, 2H), 1,30 (d, 6H).	461,3
SC3348	цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(1,1 диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1,4-тиазинан 1,1диоксид, 5-бром-2 хлор-пиридин (стадия 1)	SC_3242	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,23 (d, IH), 7,93 (dd, IH), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (t, IH), 6,98 (d, IH), 3,97 (t, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,04 (t, 4H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,92 - 1,72 (m, 4H), 1,51-1,40 (m, 2H).	484,2
SC3349	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2- морфо лин-4-ил- никотинонитрил	INT-976	5-бром-2хлорпиридин-3 карбонитрил, морфолин	SC_3242	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО-бб) δ 8,66 (d, J = 2,9 Гц, IH), 8,25 (d, J = 2,8 Гц, IH), 7,60 (s, IH), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, IH), 3,74 3,69 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,48 2,29 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 1,68 (m, 4H), 1,52 - 1,41 (m, 2H).	461,3
SC3350	цис-8-Диметиламино-3 -(1 метилсульфонил- 1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-8фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	5-бром-1метилсульфонилпирроло[2,3- Ь] пиридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (d, IH), 8,28 (d, IH), 7,65 (dd, IH), 7,57 (s, IH), 7,38 (dd, 4H), 7,28 (dt, IH), 6,72 (dd, IH), 3,68 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,48 - 2,29 (m, 2H), 1,98 (s, 10H), 1,53 - 1,44 (m, 2H).	468,2
SC3351	цис-8-Диметиламино-3 -(1Ниндо л-4 -ил) -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	4-бром-1-(толуол4-сульфонил)-1Ниндол (стадия 1)	SC_3357	1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 10,77 (bs, IH), 7,37 (bs, 4H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,81 (bs, IH), 6,41 (s, IH), 3,66 (s, 2H), 2,36-2,33 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 10H), 1,60-156 (m, 2H).	389,3
SC3353	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 фтор-4-(трифторметилокси)фенил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	1-бром-2-фтор-4(трифторметокси) - бензол	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,62 (t, IH), 7,50 - 7,46 (m, IH), 7,40 (dd, IH), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,25 (t, IH), 7,21 (d, IH), 3,57 (s, 2H), 2,38	452,2
					(d, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 8H), 1,84 1,79 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 2H).
SC_3355	цис-8-Диметиламино-3 -(1 метил-1Н -пирро ло [2,3Ь] пиридин-4 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	4-бром-1-метилпирроло[2,3Ь] пиридин	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,04 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,47 (d, IH), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,65 (d, IH), 3,91 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,44 - 2,25 (m, 2H), 2,08 1,74 (m, 10H), 1,52 (t, 2H).	404,3
SC3356	цис-3 -(1 -Ацетил- 1Н-индол-4ил) -8 -диметиламино -8 -фенил1,3-диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3351	ацетилхлорид	SC_3379	1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at 100 0C), δ (м.д.) = 8,12 (d, IH, J = 8,28 Гц), 7,68 (d, IH, J = 3,64 Гц), 7,36-7,22 (m, 6H), 7,16 (d, IH, J = 7,80 Гц), 7,01 (s, IH), 6,69 (d, IH, J = 3,8 Гц), 3,66 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 10H), 1,61-1,56 (m, 2H).	431,2
SC3358	цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -5 метил-никотинонитрил	INT-976	6-хлор-5-метилпиридин-3карбонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,39 - 7,34 (m, 4H), 7,27 (s, IH), 3,71 (s, 2H), 2,43 - 2,15 (m, 5H), 2,11 - 1,70 (m, 10H), 1,52 (s, 2H).	390,2
SC3359	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -5 фтор-никотинонитрил	INT-976	6-хлор-5-фторпиридин-3карбонитрил	SC_3103	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (d, IH), 8,30 (dd, IH), 7,95 (s, IH), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, IH), 3,72 (s, 2H), 2,36 - 2,33 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,79 (m, 4H), 1,52 (t, 2H).	394,2
SC_3361	цис-6-(8-Диметиламино-2-оксо8-фенил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5метил-пиридин-3 -карбоновой кислоты амид	SC_3358		SC_3016	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,64 (d, IH), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,54 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, IH), 3,67 (s, 2H), 2,37 - 2,26 (m, 5H), 2,05 - 1,75 (m, 10H), 1,51 (t, 2H).	408,2
SC3362	цис -6 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-φeнил-l,3- диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-5фтор-пиридин-3 -карбоновой	SC3359		SC_3016	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,65 8,61 (m, IH), 8,13 (s, IH), 8,04 (dd, IH), 7,76 (s, IH), 7,59 (s, IH), 7,39 7,30 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, IH),	412,2

- 121 045034

	кислоты амид				3,70 (s, 2Н), 2,41 - 2,23 (m, 2Н), 1,96 - 1,76 (m, ЮН), 1,50 (t, 2Н).
SC_3363	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8-м-то лил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-1038	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,24 (t, 1Н), 7,17-7,11 (m, 2Н), 7,06 (d, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 2,39 - 2,25 (m, 8Н), 2,01 - 1,78 (m, ЮН), 1,58 1,48 (ш, 2Н).	447,2
SC3364	цис -3 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)изоникотинонитрил	INT-976	3 -бромпиридин-4карбонитрил	SC3242	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,79 (s, 1Н), 8,50 (d, 1Н), 7,84 - 7,80 (ш, 1Н), 7,37 (td, 4Н), 7,26 (td, 1Н), 3,79 (s, 2Н), 2,43 - 2,36 (m, 2Н), 1,97 (s, 7Н), 1,96 - 1,91 (m, 2Н), 1,88 - 1,81 (ш, 2Н), 1,61 - 1,45 (m, 2Н).	376,2
SC3365	цис -8 - Диметиламино -3 - [3 фтор-5 -(2-оксо -1,3 -дигидро индол-4-ил)-пиридин-2-ил] -8фе нил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-1045	4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он (стадия 2)	SC3354	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 10,51 (s, 1Н), 8,39 (d, 1Н), 7,96 (dd, 1Н), 7,41 - 7,32 (m, 4Н), 7,28 (dt, 2Н), 7,08 (d, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 2,44 - 2,22 (т, 2Н), 1,98 - 1,87 (т, НН), 1,58 1,46 (т, 2Н).	500,2
SC_3366	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8- [3 (трифтор метилокси) -фенил] 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-1039	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,55 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,51 (t, 2Н), 7,38 (dd, 1Н), 7,26 (d, 2Н), 3,62 (s, 2Н), 2,40 - 2,34 (т, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 2,01 - 1,77 (т, ЮН), 1,58 1,49 (т, 2Н).	517,2
SC3367	цис -8 - Диметиламино -3 - [4 метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -8- [3 (трифторметил)фенил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-1040	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,55 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,69 - 7,56 (т, 5Н), 7,52 (s, 1Н), 3,61 (s, 2Н), 2,44 2,36 (т, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 2,02 1,80 (т, ЮН), 1,60 - 1,47 (т, 2Н).	501,2
SC3368	цис-8-Диметиламино-8-(3- Метоксифенил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-1041	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,31 - 7,25 (т, 1Н), 6,92 (dt, 1Н), 6,87 - 6,82 (т, 2Н), 3,75 (s, ЗН), 3,61 (s, 2Н), 2,35 - 2,30 (т, 5Н),	463,2
					1,98 (s, 7Н), 1,96 - 1,90 (т, 2Н), 1,88 - 1,80 (т, 2Н), 1,60 - 1,49 (т, 2Н).
SC3369	цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-1042	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,04 - 7,00 (т, 1Н), 6,80 (d, 1Н), 3,64 (s, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 2,22 - 2,15 (т, 2Н), 2,04 (s, 6Н), 1,95 - 1,87 (т, 2Н), 1,83 - 1,77 (т, 2Н), 1,63 - 1,57 (т, 2Н).	473,1
SC3370	цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-[4-метил-6(трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-1024	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,56 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,41 (td, 1Н), 7,21 - 7,12 (т, 2Н), 7,12 - 7,06 (т, 1Н), 3,61 (s, 2Н), 2,38 - 2,30 (т, 5Н), 1,97 (s, 6Н), 1,96 - 1,90 (т, 2Н), 1,90 - 1,73 (т, 2Н), 1,61 - 1,45 (т, 2Н).	451,2
SC3371	цис -8 - Диметиламино -3-(2метиламино-пиримидин-5-ил)8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	метиламин	SC3239	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО + TFA) δ 8,69 (s, 2Н), 8,29 (s, 1Н), 7,68 (d, 2Н), 7,52 (dt, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 2,68 (d, 2Н), 2,59 (s, 6Н), 2,24 (t, 2Н), 1,86 (d, 2Н), 1,39 - 1,31 (т, 2Н)	381,2
SC_3372	цис-8-(5-Хлор-тиофен-2-ил)-8диметиламино -3 -(4 -метил-2 морфо лин-4 -ил-пиримидин-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1042	4-(5-бром-4-метилпиримидин-2ил)морфолин	SC_3242	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,15 (d, IH), 7,15 (s, IH), 7,05 (d, IH), 6,82 (d, IH), 3,70 - 3,61 (m, 8H), 3,44 (s, 2H), 2,31 - 2,12 (m, 5H), 2,06 (s, 6H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H).	491,2
SC_3373	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -N-метилциклопропанкарбоновой кислоты амид	SC_3371	Циклопропанкарбо нилхлорид	SC3240	IH ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,97 (s, 2H), 7,83 - 7,73 (m, IH), 7,41 7,34 (т, 4Н), 7,30 - 7,24 (т, 1Н), 3,66 (s, 2Н), 3,27 (s, ЗН), 2,47 - 2,29 (т, 2Н), 1,99 - 1,87 (т, ЮН), 1,49 (t, 2Н), 0,88 - 0,80 (т, 2Н), 0,70 (dt, 2Н).	449,3
SC 3374	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2-	SC 3371	2,5-	SC 3240	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,83	503,3

- 122 045034

	оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2-ил] -N,2,5 триметил-2Н-пиразол-3 карбоновой кислоты амид		диметилпиразо л-3 карбонил хлорид		(s, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,74 (m, 5H), 1,52 - 1,42 (m, 2H).
SC_3375	цис-3-[4,6-Бис(трифторметил)пиридин-3 -ил] -8диметиламино -8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	5-бром-2,4бис(трифторметил) пиридин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,98 (s, 1Η), 8,20 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,26 (td, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 1,98 - 1,91 (m, 8H), 1,86 (s, 2H), 1,53 (t, 2H).	487,2
SC3376	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 - [(2 гидрокси-этил)-метил-амино] хиназолин-6-ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-[(6-бромхиназолин-2-ил)метил-амино]этанол	SC_3242	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-йб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,99 (s, 1Н), 8,28 (d, 1H, J = 9,24 Гц), 7,63 (s, 1H), 7,437,26 (m, 6H), 7,13 (s, 1H), 4,31 (bs, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,66 (bs, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 10H), 1,56-1,54 (m, 2H).	475,1
SC_3377	цис -8 - Диметиламино -3-(2морфолин-4-ил-хиназолин-6- ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-976	6-бром-2морфо лин-4 -илхиназолин	SC3242	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,05 (s, 1Н), 8,34 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 9,4 Гц), 7,38-7,27 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 3,81-3,67 (m, 10H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 10H), 1,57-1,54 (m, 2H).	487,2
SC3378	цис-8-[Метил-(оксетан-3 -илметил)-амино]-8-фенил-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	INT-1047	2 -трифторметил-5 бромпиримидин	SC_3103	1H ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,21-9,15 (s, 2H), 8,19-8,18 (broad s, 1H), 7,417,34 (m, 4H), 7,27-7,25 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 4H), 1,91 (m, 7H), 1,47 (s, 2H).	476,2
SC3380	цис -8 - Диметиламино -8-фе нил3 -хиназо лин-6 -ил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	6-бром-хиназолин	SC_3103	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,35 (s,lH), 9,10 (s,lH), 8,65 (d,lH, J = 9,04) 7,917,89 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 5H), 3,75	402,2
					(s, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,56 (bs, 2H).
SC3381	цис -5 -(8 - Диметиламино -2 -о ксо 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4ил) -изо никотино нитрил	INT-976	5-бром-2-хлорпиридин-4карбонитрил (стадия 1), 4- (4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он (стадия 2)	SC3103 (для стадии 1), SC3129 (для стадии 2)	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,88 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 6H), 7,27 (td, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,48 - 2,30 (m, 2H), 1,99 - 1,93 (m, 8H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,58 - 1,54 (m, 2H).	507,3
SC3382	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -N-метилтетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты амид	SC3371	тетрагидропиран- 4-карбонил хлорид	SC3240	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,97 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 3,79 (ddd, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,17 (td, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,49 2,34 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,95 1,74 (m, 4H), 1,68 - 1,53 (m, 4H), 1,54 - 1,48 (m, 2H).	493,3
SC3383	цис-Ы-[5-(8-Диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)пиримидин-2 -ил] -N,2,2 триметил-пропионамид	SC3371	пивалоил хлорид	SC3240	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,98 (s, 2Η), 7,42 - 7,34 (m, 4Н), 7,30 7,26 (m, 1Н), 3,69 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,46 - 2,41 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 10H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 0,97 (s, 9H).	465,3
SC3384	цис-8-Диметиламино-3-[2-(1метил-2 -оксо -1,3 -дигидро индо л-4-ил) -пиримидин-5 -ил] 8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-989	1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)индолин-2-он	SC3208	1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 9,05 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,35 - 2,14 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,08 - 2,01 (m, 3H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,28 (s, OH).	497,3
SC3385	цис -8 - Диметиламино -3-(2морфо лин-4 -ил- 1Нбензоимидазол-5-ил)-8-фенил-	INT-976	6-бром-1-(третбутилсиланилметоксиметил) -2 -	SC_3242 (для стадии 1), стадия 2 of SC 3352	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-бб, 400 МГц), δ (м.д.) = 10,94 (bs, 1Н), 7,50 (bs, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 7,06 (m,	475,2

- 123 045034

	1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он		морфолин-4 -ил1Н-бензоимидазол (стадия 1)	(для стадии 2)	2 Н), 6,84 (bs, 1Н), 3,72 (1, 4Н, 4,56 Гц ), 3,55 (s, 2Н), 3,45 (1, 4Н, 4,56 Гц), 2,372,24 (m, 2Н), 1,95-1,81 (т, ЮН), 1,52-1,50 (т, 2Н)
SC3386	цис-8-Диметиламино-8-(3фтор-5-метил-фенил)-3 -[4метил-6 -(трифторметил) пиридин-3 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-1043	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 6,99 (s, 1Н), 6,96 - 6,89 (т, 2Н), 3,61 (s, 2Н), 2,34 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,07 (s, 1Н), 1,97 (s, 6Н), 1,96 1,89 (т, 2Н), 1,88 - 1,78 (т, 2Н), 1,54 (d, 2Н).	465,2
SC3387	цис -8 - Диметиламино -3 - [6 -(2 оксо -1,3 -дигидро -индол-4 -ил) пиридин-3 -ил] -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-1048	4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборо лан-2 ил)индолин-2-он	SC3129	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,83 (d, 1Н), 8,11 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 5H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,45 - 2,31 (т, 2H), 1,99 - 1,79 (т, 10H), 1,51 (t, 2H).	482,3
SC3389	цис -3 - [6 -(Азетидин-1 -ил) -5 (трифторметил)-пиридин-З -ил] 8-диметиламино-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5-бром-2-хлор-3(трифторметил)пи ридин (стадия 1), азетидин (стадия 2)	SC3103 (для стадии 1), SC3120 (для стадии 2, 160 оС)	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,40 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,03 (t, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,47 2,29 (т, 2H), 2,25 (p, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,89 (s, 4H), 1,47 (t, 2H).	453,2
SC3390	цис-3 -[ 1 -(Цикло пропил-метил)8 -диметиламино -2 -оксо -8 фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] изоникотинонитрил	SC3364	бромметилциклопр опан	INT-952	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,82 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,10 (d, 2H), 2,76 2,70 (т, 2H), 2,29 (ddd, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,58 (d, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,01 (ddt, 1H), 0,55 - 0,49 (m, 2H), 0,37-0,31 (m, 2H).	430,3
SC3391	цис-3 -[3,5 -Бис(трифторметил)пиридин-2-ил] -8диметиламино -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-хлор-3,5бис(трифторметил) пиридин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 9,04 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 1,98 - 1,89 (т, 10H), 1,52 (t,	487,2
					2H).
SC3392	цис-8-Диметиламино-3-(5фтор-6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	4-(5-бром-3-фтор- 2- пиридил)морфоли н	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,13 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,33 (dd, 3H), 5,84 (s, 1H), 3,84 (t, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,37 (t, 4H), 2,29 2,12 (m, 4H), 2,08 (s, 6H), 2,01 1,94 (т, 2H), 1,60 (t, 2H).	454,3
SC3393	цис-8-(3-Хлорфенил)-8диметиламино -3 - [4 -метил-6 (трифторметил)-пиридин-З -ил] 1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-1044	5-бром-4-метил-2(трифторметил)пи ридин	SC3319	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (т, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 5H), 1,99 - 1,90 (т, 8H), 1,90 - 1,76 (т, 2H), 1,60 - 1,47 (m, 2H).	467,2
SC3394	цис -8 - Диметиламино -3 - [5 -(2 оксо -1,3 -дигидро -индол-4 -ил) пиридин-2 -ил] -8 -фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-1049	4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)индолин-2-он	SC3354	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,41 (d, 1Η), 8,26 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 5H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,88 (т, 2H), 1,86 - 1,82 (т, 2H), 1,48 (t, 2H).	482,3
SC3395	цис -8 - Диметиламино -8 -фе нил3-[5-(трифторметил)- [1,3,4]тиадиазо л-2 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-бром-5(трифторметил) 1,3,4-тиадиазол	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,69 (s, 1Η), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (т, 8H), 1,88 - 1,84 (т, 2H), 1,60 - 1,53 (m, 2H).	426,2
SC3397	цис -8 - Диметиламино -3 - [2 - [(2 гидрокси-этил)-метил-амино] 1Н-бензоимидазол-5-ил]-8фе нил-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	2-{[6-бром-1-(2- триметилсиланилэтоксиметил) - 1Нбензоимидазол-2ил] -мети л-амино } этанол (стадия 1)	SC_3242 (для стадии 1), стадия 2 SC_3352 (для стадии 2)	1НЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц at ЮОоС), δ (м.д.) = 10,62 (bs, 1H), 7,48-7,24 (т, 6H), 7,01-6,91 (m, 2H,), 6,76 (s, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 5,62 Гц), 3,54-3,50 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,37-2,32 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,96-1,91 (т, 4H), 1,521,40 (т, 2H).	463,3
SC_3398	цис-8-Диметиламино-3-(5метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-8-фенил-1,3-	INT-976	4-(5 -бром-3 -метил- 2- пиридил)морфоли	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,23 (s, 1Η), 7,83 (s, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,24 (т, 1H), 3,71 (t,	450,3

- 124 045034

	диазаспиро[4,5]декан-2-он		н		4Н), 3,55 (s, 2Н), 2,93 (t, 4Н), 2,41 - 2,37 (т, 2Н), 1,96 (s, 6Н), 1,91 - 1,82 (ш, 4Н), 1,49 - 1,44 (m, 2Н).
SC3399	цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8-(3фторфенил)-3-(5метилсульфонил-пиридин-2ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 он	SC3409	бромметилциклопр опан	SC3105	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,68-8,68 (d, IH, J = 2,32 Гц), 8,42-8,40 (d, IH, J = 9,04 Гц), 8,18-8,15 (m, 1Н), 7,44-7,38 (m, 1Н), 7,20-7,08 (ш, ЗН), 3,90 (s, 2Н), 3,22 (S, ЗН), 3,11-3,10 (d, 2Н, J = 6,68 Гц), 2,71-2,68 (d, 2Н, J = 13,6 Гц), 2,27-2,21(m, 2Н), 2,00 (s, 6Н), 1,531,44 (т, 4Н), 1,02-0,99 (т, 1Н), 0,54-0,50 (т, 2Н), 0,36-0,35 (т, 2Н).	501,4
SC_3400	цис-1-(Циклопропил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 -(5 -метилсульфонил-пиридин 2-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан 2-он	SC3399		SC3099	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 8,72-8,71 (a, IH, J = 2,28 Гц), 8,42-8,40 (a, IH, J = 9,04 Гц), 8,18-8,15 (т, 1Н), 7,40-7,31 (т, ЗН), 7,05-7,01 (т, 1Н), 3,93 (s, 2Н), 3,23 (s, ЗН), 3,14-3,13 (а, 2Н, J = 6,76 Гц), 2,42 (bs, 1Н), 2,28-2,23 (т, 2Н), 1,96-1,88 (т, 5Н), 1,79-1,73 (т, 2Н), 1,44-1,41 (а, 2Н, J = 12,2 Гц), 1,061,02 (т, 1Н), 0,52-0,47 (т, 2Н), 0,36-0,33 (т, 2Н).	487,2
SC3401	цис-1-(Циклобутил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3404	бромметилциклобу тан (стадия 1)	SC3105 (для стадии 1), SC 3099 (для стадии 2)	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,23 (s, 2Н), 7,387,26 (т, ЗН), 7,00 (t, IH, J = 8,1 Гц), 3,86 (s, 2Н), 3,30-3,28 (а, 2Н, J = 7,24 Гц), 2,68-2,65 (т, 1Н), 2,272,16 (т, ЗН), 2,06-1,78 (т, 13Н), 1,46-1,43 (т, 2Н).	492,1
SC3402	цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8-(3 фторфенил)-3-[2- (трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 - он	SC3404	бромметилциклопр опан	SC3105	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,21 (s, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,22-7,18 (т, 2Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 3,84 (s, 2Н), 3,09 (а, 2Н, J = 6,4 Гц), 2,70 (а, 2Н, J = 9,6 Гц), 2,322,21 (т, 2Н), 2,01 (s, 6Н), 1,59-1,46	492,0
					(т, 4Н), 1,01-1,00 (т, 1Н), 0,54-0,49 (т, 2Н), 0,35-0,33 (т, 2Н).
SC_3403	цис-1-(Циклопропил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 -[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3402		SC3099	1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,25 (s, 2Н), 7,41-7,30 (т, ЗН), 7,04 (t, IH, J = 6,8 Гц), 3,89 (s, 2Н), 3,12 (а, 2Н, J = 6,8 Гц), 2,41 (bs, 1Н), 2,27-2,22 (т, 2Н), 1,93-1,78 (т, 7Н), 1,46-1,43 (т, 2Н), 1,08-1,03 (т, 1Н),0,51-0,47 (т, 2Н), 0,33-0,29 (т, 2Н).	478,4
SC3404	цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-[2(трифторметил)-пиримидин-5ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1024	2 -трифторметил-5 бромпиримидин	SC_3242	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 9,15 (s, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,21-7,04 (т, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 2,38-2,37 (т, 2Н), 2,05 (s, 6Н), 2,01-1,85 (т, 4Н), 1,571,53 (т, 2Н).	437,9
SC3405	цис-1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8-(3 фторфенил) -3 - [2 -метил-5 (трифторметил)-2Н-пиразол-3 ил] -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	SC3319	бромметилциклопр опан	SC3105	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,39-7,36 (т, 1Н), 7,19-7,05 (т, ЗН), 6,56 (s, 1Н), 3,783,67 (т, 5Н), 3,10-3,08 (а, 2Н, J = 6,12 Гц), 2,64-2,60 (а, 2Н, J = 13,32 Гц), 2,37-2,26(т, 2Н), 2,09 (s, 6Н), 1,61-1,49 (т, 4Н), 1,10-1,02 (т, 1Н), 0,54-0,52 (т, 2Н), 0,36-0,33 (т, 2Н).	494,3
SC3406	цис-1-(Циклопропил-метил)-8(3 -фторфенил) -8 -метиламино3 - [2 -метил-5 -(трифторметил) 2Н-пиразол-3 -ил] -1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3405		SC3099	1НЯМР at ЮОоС (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,39-7,24 (т, ЗН), 6,99-6,96 (т, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 3,783,71 (т, 5Н), 3,11-3,10 (а, 2Н, J = 5,40 Гц), 2,30-2,23(т, 2Н), 1,99-1,92 (т, 5Н), 1,79-1,72 (т, 2Н), 1,58-1,56 (т, 2Н), 1,10-1,00 (т, 1Н), 0,54-0,52 (т, 2Н), 0,36-0,33 (т, 2Н).	480,0
SC3407	цис-8-Метиламино-З -(4-метил2-морфо лин -4-ил-пир имидин-5ил)-8-фе нил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-2 -он	SC3148		SC3099		437,3
SC 3408	цис-3 - [5 -(Азетидин-1 -ил) -3 -	INT-1024	5 -(азетидин-1 -и л) -	SC 3103	1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,44 -	438,3

- 125 045034

	метил-пиридин-2-ил] -8диметиламино -8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он		2-хлор-3-метилпиридин		7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,05 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 3,82 (t, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,94 - 1,76 (m, 4H), 1,49 (t, 2H).
SC3409	цис-8-Диметиламино-8-(3фторфенил)-3-(5метилсульфонил-пиридин-2ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1024	2-бром-5метилсульфонилпиридин	SC_3103	1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 8,67 (dd, 1Η), 8,39 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,42 (Id, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (dt, 1H), 7,11 (td, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,41 - 2,37 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,94 - 1,75 (m, 4H), 1,54 - 1,45 (m, 2H).	447,2
SC3410	цис- 3-(6-(азетидин-1-ил)-4фторпиридин-3 -ил) -8- (диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	INT-976	2-(азетидин-1 -ил)5-бром-4фторпиридин	SC_3103
SC_3411	цис-3 -(6-(азетидин-1 ил)пиридин-3-ил)-8(диметиламино)-8-(3 - фторфенил)-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1024	2 -(азетидин-1 -и л) 5-бромпиридин	SC_3103
SC3412	цис-3-(1- (цикло пропанкарбонил) -3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-1024	(5 -бром-3 (трифторметил)1Н-пиразол-1ил)(циклопропил) метанон	SC_3103
SC3413	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -(2гидроксиэтил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 - он	INT-1024	2-(5-бром-3(трифторметил) 1Н-пиразол-1ил)этанол	SC_3242
SC3414	цис-3 -(1 -(циклопропилметил)3 -(трифторметил)- Ш-пиразол5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3-	INT-1024	5-бром-1(циклопропилмети л)-3(трифторметил)-	SC_3242		480,2
	диазаспиро[4,5]декан-2-он		1Н-пиразол
SC3415	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3-(1(метилсу льфонил) -3 - (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1024	5-бром-1(метилсу льфо нил) - 3 -(трифторметил) 1Н-пиразол	SC_3242
SC3416	цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-3-(1- (метилсу льфонил) -3 - (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 - он	SC3415	бромметилциклопр опан	SC3105
SC3417	цис-2-(5-(8-(диметиламино)-8(3 -фторфенил) -2 -оксо -1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-3 (трифторметил) -1Н -пиразол-1 ил) -Ν,Ν-диметилацетамид	INT-1024	2-(5-бром-3(трифторметил)1Н-пиразол-1 -ил)- Ν,Ν- диметилацетамид	SC_3242
SC3418	цис-2-(5-(1(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-2 -оксо-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -3 (трифторметил) -1Н -пиразол-1 ил)-К,Ы-диметилацетамид	SC3417	бромметилциклопр опан	SC3105
SC3419	цис-8-(диметиламино)-3 -(1 метил-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-5 -ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5-бром-1-метил1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин	SC_3103		404,3
SC3420	цис-8-(диметиламино)-3 -(3 фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5 -ил)-8-фе нил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-976	5 -бром-3-фтор-1((2- (триметилсилил)эт окси)метил)- 1Нпирроло[2,3- Ь] пиридин (стадия 1)	SC_3352		408,2

- 126 045034

SC3421	цис-8-(диметиламино)-8-фенил3 -(1Н-пирроло [2,3 -c]πиpидин4-ил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан2-он	INT-976	4-бром-1-((2- (триметилсилил)эт окси)метил)- 1Hпирроло[2,3c] пиридин	SC_3352	390,2
SC_3422	цис-8-(диметиламино)-8-фенил3 -(2-(пиридазин-4ил)пиримидин-5 -ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-989	4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил)пиридазин	SC3354	430,2
SC3423	цис-8-(диметиламино)-3-(2-(2оксо-1,2-дигидро пиридин-4ил)пиримидин-5 -ил)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-989	(2-оксо-1,2дигидропиридин4-ил)бороновая кислота	SC3354	445,2
SC3424	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -метил-3 (тиофен-2-ил)- 1Н-пиразол-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1024	3,5-дибром-1метил-1Н-пиразол (стадия 1), тиофен2-илбороновая кислота (стадия 2)	SC3103 (для стадии 1), SC3354 (для стадии 2)
SC_3425	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -метил-3 морфолино-1Н-пиразол-5-ил)1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	INT-1024	3,5-дибром-1метил-1Н-пиразол (стадия 1), морфолин (стадия 2)	SC_3103 (для стадии 1), SC3103 (для стадии 2)
SC3426	цис-8-(диметиламино)-8-фенил1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2(трифторметил)пиримидин-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1068	2-трифторметил-5бромпиримидин	SC_3103	502,2
SC_3427	цис-8-(диметиламино)-8-фенил3-(2- (трифторметил)пиримидин-5 ил) -1 -(3,3,3 -трифторпропил) 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-1070	2-трифторметил-5бромпиримидин	SC_3103
SC_3428	цис -3 -(4 -метил-6 (трифторметил)пиридин-З -ил)8-(метиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2-он	SC3122		SC3099
SC_3429	цис-3 -(1 -метил-3 - (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-8-(метиламино)-8-фенил1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он	SC_3200		SC3099
SC3430	цис-8-(диметиламино)-8-(3- фторфенил)-3-(4- (метилсу льфонил)пиридин-3 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1024	З-бром-4(метилсульфонил) пиридин	SC_3103
SC3431	цис-8-(диметиламино)-3 -(1 этил-3 -(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)-8-(3 -фторфенил)1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2-он	INT-1024	5 -бром-1 -этил-3 (трифторметил)Ш-пиразол	SC_3242
SC3432	цис-3 -(1 -циклопропил-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -8-(диметиламино) -8-(3фторфенил)-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1024	5-бром-1циклопропил-3 (трифторметил)1Н-пиразол	SC_3242
SC3433	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -(оксетан-3 илметил) -3 -(трифторметил) - 1Нпиразол-5-ил)-1,3диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1024	5 -бром-1 -(оксетан3-илметил)-3(трифторметил) Ш-пиразол	SC_3242
SC3434	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(1 -(2(метилсульфонил)этил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 он	INT-1024	5-бром-1-(2(метилсульфонил)э тил)-3(трифторметил)1Н-пиразол	SC_3242
SC_3435	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3-(4-метил-2(метиламино)пиримидин-5 -ил) 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он	INT-1076	метиламин	SC_3239
SC3436	цис-3-(2-цикло пропокси-4метилпиримидин-5 -ил) -8(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3-	INT-1076	циклопропанол	SC_3224	440,3

- 127 045034

	диазаспиро [4,5 ] декан-2-он
SC3437	цис-Ы-(5-(8-(диметиламино)-8(3 -фторфенил) -2 -оксо -1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-4метилпиримидин-2 -ил) -N метилциклопропанкарбоксамид	INT-1024	Ν-(5-6ρθΜ-4метилпиримидин2-ил)-Ыметилциклопропан карбоксамид	SC_3103	481,3
SC3438	цис-Ы-(5-(8-(диметиламино)-8(3 -фторфенил) -2 -оксо -1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -и л) -4 метилпиримидин-2 -ил) -N метилпиваламид	INT-1024	N-(5-6poM-4метилпиримидин2-ил)-Ыметилпиваламид	SC_3103	497,3
SC3439	цис-3-(4-(азетидин-1 -ил)-2(трифторметил)пиримидин-5 ил) -8-(диметиламино) -8 -(3 фторфенил)-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1077	азетидин	SC3120	493,2
SC3440	цис-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-3 -(4 -(оксетан-3 илметокси)-2- (трифторметил)пиримидин-5 ил) -1,3 -диазаспиро [4,5 ] декан-2 - он	INT-1077	оксетан-3 илметанол	SC_3224	524,2
SC3441	цис -3-(2-циклопропил -4-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин-5 ил) -8-(диметиламино) -8 -(3 фторфенил)-1,3- диазаспиро [4,5 ] декан-2 -он	INT-1078	2,2,2трифторэтанол	SC_3224	508,2
SC_3442	цис-3-(2-цикло пропил-4-((2гидроксиэтил)(метил)амино)пи римидин-5 -ил)-8 (диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он	INT-1078	2- (метиламино)этано л	SC3120	483,3

Химические структуры всех примеров.

- 128 045034

- 129 045034

- 130 045034

- 131 045034

- 132 045034

- 133 045034

- 134 045034

- 135 045034

- 136 045034

- 137 045034

- 138 045034

- 139 045034

- 140 045034

- 141 045034

- 142 045034

- 143 045034

SC 3163
о	\ Ό
	ΐ Z -Π ΐ
	F F
	ρΛ-ν ^Г // ^N ν-λλ	\ -Д Ν—

SC_3165		A
	R F
	АЛ A	Λ^ν—
SC_3167	₀ΛνΛ ^υ Η	A J
	0 Λη f Ύ
SC_3169	^^ΧνΆΖ—V ο^νΛ__/ Η	1 >^Ν\ Μ
	Λ	\ /—\ ^Ν—
SC_3171	° Η	Ο

SC 3164
ο	\ ^Ν-~. и
Н₂Л	^y^F / ° Η
	F F
	εΛ^Νχ ^Г // % ^Ν N-'V	\ /—\ ^Ν—
	о^Лй
SC-3166		А
	R ^F
	^Fr\
	^ΝΛ ^ΝΆ/	'—ν^Ν—
SC-3168	O^N ^U Η
	Χ-ΙΨ Ν U	\ ^\ /--\ Ν—
SC3170		Ν \/ >=\ Η / \
	^ΝΧ ^\_-Ν //
	// ^Χ) ^Ν\=Ζ Ν	\ X/—\ ^Ν—
SC_3172	0^	ν\—/)=\ ^Η / \ W

- 144 045034

- 145 045034

- 146 045034

- 147 045034

- 148 045034

- 149 045034

- 150 045034

- 151 045034

- 152 045034

- 153 045034

- 154 045034

- 155 045034

- 156 045034

- 157 045034

- 158 045034

- 159 045034

- 160 045034

- 161 045034

- 162 045034

- 163 045034

- 164 045034

- 165 045034

- 166 045034

- 167 045034

- 168 045034

- 169 045034

- 170 045034

SC 3433

SC_3435

SC_3441

Фармакологические исследования.

Функциональное исследование на мю-опиоидном рецепторе человека (hMOP), каппа-опиоидном рецепторе человека (hKOP), дельта-опиоидном рецепторе человека (hDOP) и ноцицептин-орфановом (НОР) опиоидном пептидном рецепторе FQ человека (hHOP).

Анализ связывания с мю-опиоидным пептидным рецептором человека (hMOP).

Анализ связывания рецептора hMOP проводили в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ близости) с использованием буфера для анализа 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) с добавкой 0,052 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (Sigma-Aldrich Co. Святой Луи. Миссури). Окончательный объем аналита (250 мкл/лунка) включал 1 нМ [N-allyl-2,3-³H]naloxone в качестве лиганда (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США) и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 25 мкМ немеченного налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н₂О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализ начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (GE Healthcare UK Ltd. Бакингемшир. Великобритания), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США). После инкубации в течение 90 минут при комн. темп. и центрифугировании в течение 20 мин при 500 об/мин. Скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражают 50% замещение [³Н]налоксон-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение Ченга-Прусоффа. (Cheng и Prusoff. 1973).

- 171 045034

Анализ связывания с каппа-опиоидным пептидным рецептором человека (hKOP).

Анализ связывания с рецептором hKOP проводят в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) с добавкой 0,076 мг BSA/мл. Окончательный объем аналита 250 мкл на лунку включает 2 нМ [³H]U69593 в качестве лиганда, и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 100 мкМ немеченного налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н₂О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализы начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (1 мг гранул SPA /250 мкл окончательного объема аналита на лунку), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hKOP (14,8 мкг/250 мкл окончательного объема аналита на лунку) в течение 15 минут при комнатной температуре. После короткого перемешивания на мини-шейкере микротитрационные планшеты покрывают крышкой и аналитические планшеты инкубируют в течение 90 минут при комнатной температуре. После данной инкубации микротитрационные планшеты герметично закрыли сверху и центрифугировали в течение 20 минут при 500 об/мин. Скорость сигнала измеряют после короткой задержки в 5 минут с помощью 1450 Microbeta Trilux bb-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражают 50% замещение [³H]U69,593-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение Ченга-Прусоффа, (Cheng и Prusoff, 1973).

Анализ связывания с дельта-опиоидным пептидным рецептором (hDOP).

Анализ связывания с рецептором hDOP проводят в виде гомогенного SPA-анализа с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl, 5 мМ MgCl2 (рН 7,4). Окончательный объем аналита (250 мкл/лунка) включает 1 нМ [Tyrosyl-3,5-³H]2-D-Ala-deltorphin II в качестве лиганда, и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 10 мкМ немеченного налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н2О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализы начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (1 мг гранул SPA /250 мкл окончательного объема аналита на лунку), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hDOP (15,2 мкг/250 мкл окончательного объема аналита на лунку) в течение 15 минут при комнатной температуре. После короткого перемешивания на мини-шейкере микротитрационные планшеты покрывают крышкой и аналитические планшеты инкубируют в течение 120 минут при комнатной температуре и центрифугируют в течение 20 минут при 500 об/мин. Скорость сигнала измеряется посредством 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражают 50% замещение [Tyrosyl-3,5-³H]2-D-Ala-deltorphin П-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение ЧенгаПрусоффа, (Cheng и Prusoff, 1973).

Анализ связывания с ноцицептин-орфановым FQ опиоидным пептидным рецептором человека (hHOP).

Анализ связывания с рецептором hHOP проводят в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ сближения) с использованием аналитического буфера 50 мМ TRIS-HCl, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК (рН 7,4). Окончательный объем аналита (250 мкл/лунка) включал 0,5 нМ [leucyl-³H]nociceptin в качестве лиганда (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США) и как тестируемое соединение в серии разведений, так и 1 мкМ немеченного ноцицептина для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавили 25% ДМСО в Н₂О с получением окончательной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля несущей средой. Анализ начали путем прибавления гранул SPA, покрытых агглютинином из проростков пшеницы (GE Healthcare UK Ltd. Бакингемшир. Великобритания), которые были предварительно загружены мембранами рецептора hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Бостон, Массачусетс, США). После инкубации в течение 60 минут при комн. темп. и центрифугировании в течение 20 минут при 500 об/мин. скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux В-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Турку, Финляндия). Значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) отражающие 50% замещение [³Н]ноцицептин-специфического связывания рецептора были рассчитаны с помощью нелинейного регрессионного анализа и значения Ki были рассчитаны с использованием уравнение Ченга-Прусоффа. (Cheng и Prusoff. 1973).

- 172 045034

Пример	hNOP Ki [hM] или % ингиби- рования при 1мкМ	hMOP Ki [hM] или % ингибирования при 1мкМ		Пример	hNOP Ki [hM] или % ингибирования при 1мкМ	hMOP Ki [hM] или % ингибирования при 1мкМ
SC_3001	0,3	120	SC 3061	4,7	54,5
SC 3002	1,3	250	SC 3063	0,7	38
SC_3003	0,4	350	SC 3064	119	365
SC_3004	19,5	515	SC 3065	6,2	1990
SC_3005	0,7	12	SC 3066	2,2	96
SC_3006	1,1	46	SC 3067	41,5	99,5
SC 3007	85,8	705	SC 3068	5,9	50,5
SC 3008	0,6	23	SC 3069	2,6	49
SC 3009	1,1	41	SC 3070	2,8	12,5
SC 3010	2,7	18	SC 3071	8,2	170
SC 3011	4,4	4,4	SC 3072	5,9	235
SC 3012	2,2	120	SC 3073	1	ПО
SC 3013	1,4	39	SC 3074	1,6	55
SC 3014	0,8	29,5	SC 3075	8,1	260
SC 3015	2,6	32,5	SC 3076	0,6	35,3
SC 3016	4,2	45	SC 3077	3,2	325
SC 3017	2	30	SC 3078	0,6	77,5
SC 3018	5,2	101,5	SC 3079	1,6	38,5
SC 3019	10,2	135	SC 3080	1,6	90,5
SC 3020	10,8	290	SC 3081	8	1320
SC 3021	1,8	14,5	SC 3082	39	1110
SC 3022	0,4	37,2	SC 3083	12	117,3
SC 3023	7,7	36	SC 3084	1,8	22
SC 3024	1	145	SC 3085	1,6	107
SC 3025	236,7	1530	SC 3086	1,1	43,5
SC 3026	4,6	300	SC 3087	2,8	99
SC 3027	5	136	SC 3088	3,1	770
SC 3028	0,6	10,4	SC 3089	3,3	235
SC 3029	1,8	7,3	SC 3090	1,3	67
SC 3030	2,2	59	SC 3091	2,3	24
SC 3031	4,1	45,5	SC 3092	2,2	330
SC 3032	11	245	SC 3093	1,1	47
SC 3033	107	38%@10μκΜ	SC 3094	5,4	45,5
SC 3034	12,2	730	SC 3096	14	250
SC 3035	6,6	1055	SC 3097	17	18
SC 3036	1,4	220	SC 3098	2	6
SC 3037	33,5	775	SC 3099	13	19
SC 3038	1	76	SC 3100	1	1
SC 3039	13	380	SC 3101	1	3
SC 3040	4	335	SC 3102	2	1
SC 3041	0,9	79,5	SC 3103	7	1
SC 3042	4,1	136,5	SC 3104	-	-
SC 3043	70	655	SC 3105	2	97
SC 3044	230	10920	SC 3106	8	165
SC 3045	55,5	520	SC 3107	2	115
SC 3046	13,9	63	SC 3108	5	26
SC 3047	10,1	2105	SC 3109	8	19
SC 3048	1	38,5	SC 3110	6	20
SC 3049	25	940	SC 3111	8	37
SC 3050	85	28	SC 3112	36	120
SC 3051	3,6	170	SC 3113	24	26
SC 3052	160	355	SC 3114	245	460
SC 3053	73,5	1200	SC 3115	265	915
SC 3054	16,5	29,5	SC 3116	6	170
SC 3055	94,5	215	SC 3117	92	1380
SC 3056	9,8	49,5	SC 3118	80	5%
SC 3057	955	245	SC 3119	22%	10%
SC 3058	5	7,8	SC 3120	26	4950
SC 3059	11,4	320	SC 3121	44	30%
SC 3060	3	65	SC 3122	21	32%

- 173 045034

Пример	hNOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ	hMOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ		Пример	hNOP Ki [нМ] пли % ингибирования при 1мкМ	hMOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ
SC_3123	82	2260	SC 3183	165	1415
SC3124	5	1090	SC 3184	19	7645
SC3125	3%@10мкМ	52%<7 ЮмкМ	SC 3185	335	15%
SC_3126	0%	0%	SC 3186	33	2210
SC_3127	0%	3945	SC 3187	87	2240
SC_3128	0%	1%	SC 3188	25	1060
SC3129	6	2180	SC 3189	57	3470
SC_3130	13	4530	SC 3190	42	28%
SC_3131	4	3090	SC 3191	27	20%
SC_3132	540	6%	SC 3192	140	4270
SC_3133	19	6515	SC 3193	100	2480
SC3134	3%@10мкМ	40%(й)10мкМ	SC 3194	28	5120
SC3135	1%	1%	SC 3195	15	1240
SC_3136	16	5840	SC 3196	22	1595
SC_3137	5	4235	SC 3197	44	1680
SC 3138	28	7%	SC 3198	22	5885
SC 3139	59	1690	SC 3199	19	4020
SC 3140	119	2355	SC 3200	7	13%
SC 3141	34	7855	SC 3201	115	3885
SC 3142	9	3750	SC 3202	25	3210
SC 3143	0%	4%	SC 3203	68	1225
SC 3144	0%	3590	SC 3204	ПО	14%
SC 3145	46	1635	SC 3205	20	2465
SC 3146	18	7675	SC 3206	27	2445
SC 3147	27	3325	SC 3207	39	1505
SC 3148	14	4575	SC 3208	2	3285
SC 3149	18	6900	SC 3209	-	-
SC 3150	105	16%	SC 3210	-	-
SC 3151	115	3490	SC 3211	-	-
SC 3152	24	4775	SC 3212	9	2005
SC 3153	77	2220	SC 3213	52	18%
SC 3154	17	3575	SC 3214	7	19%
SC 3155	34	3495	SC 3215	0%	14%
SC 3156	45	6375	SC 3216	11	14
SC 3157	35	5690	SC 3217	23	2155
SC 3158	19	2540	SC 3218	83	15%
SC 3159	13	19%	SC 3219	0%	1%
SC 3160	4%	5730	SC 3220	10%(й)10мкМ	24%@10мкМ
SC 3161	2%	13%	SC 3221	33	1935
SC 3162	5	1325	SC 3222	6	1910
SC 3163	28	2095	SC 3223	155	6150
SC 3164	30	880	SC 3224	10	1695
SC 3165	4%	17%	SC 3225	13	2520
SC 3166	3%	1640	SC 3226	-	-
SC 3167	18	3745	SC 3227	16	3785
SC 3168	11	5	SC 3228	67	3135
SC 3169	635	3445	SC 3229	105	3625
SC 3170	7	3610	SC 3230	145	2485
SC 3171	15	2010	SC 3231	120	2420
SC 3172	130	7%	SC 3232	15	3475
SC 3173	10	2525	SC 3233	38	1390
SC 3174	3%	1265	SC 3234	4	1350
SC 3175	-	-	SC 3235	30	1095
SC 3176	13	3740	SC 3236	285	18%
SC 3177	8	4630	SC 3237	20	17%
SC 3178	6	6700	SC 3238	4	25%
SC 3179	15	3950	SC 3239	35	2410
SC 3180	125	2250	SC 3240	28	17%
SC 3181	22	5490	SC 3241	8	4610
SC 3182	11	2990	SC 3242 1	5	675

- 174 045034

Пример	hNOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ	hMOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ		Пример	hNOP Ki [нМ] пли % ингибирования при 1мкМ	hMOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ
SC_3243	6	695	SC 3303	450	21%
SC 3244	27	4265	SC 3304	9%	4%
SC 3245	67	-	SC 3305	10%	0%
SC_3246	11	1025	SC 3306	9	4555
SC_3247	16	1220	SC 3307	13	5345
SC_3248	4	41	SC 3308	2	2575
SC 3249	740	855	SC 3309	17	6910
SC 3250	52	-	SC 3310	7	23%
SC_3251	185	4550	SC 3311	14	27%
SC_3252	30	-	SC 3312	23	1830
SC_3253	205	-	SC 3313	10	2400
SC 3254	22	240	SC 3314	9	4090
SC_3255	23	150	SC 3315	14	5325
SC_3256	12	61	SC 3316	255	5430
SC_3257	150	240	SC 3317	56	6045
SC 3258	58	7125	SC 3318	35	1235
SC 3259	45	180	SC 3319	4	15%
SC 3260	570	nd	SC 3320	11	1955
SC 3261	10	63	SC 3321	13	5715
SC 3262	540	3060	SC 3322	12	1150
SC 3263	66	800	SC 3323	27	5530
SC 3264	145	130	SC 3324	12%	5%
SC 3265	38	2405	SC 3325	53%@10мкМ	20%(S)10mkM
SC 3266	245	1055	SC 3326	-	-
SC 3267	460	-	SC 3327	17	3360
SC 3268	41	1625	SC 3328	31	3295
SC 3269	13	5580	SC 3329	13	4285
SC 3270	305	31	SC 3330	14	1505
SC 3271	34	245	SC 3331	2	5265
SC 3272	115	4175	SC 3332	19	2055
SC 3273	-	-	SC 3333	5	1580
SC 3274	63	1880	SC 3334	17	4005
SC 3275	155	124	SC 3335	30	2305
SC 3276	24	130	SC 3336	240	13%
SC 3277	37	13%	SC 3337	10	1970
SC 3278	12	7035	SC 3338	36	7%
SC 3279	17	78	SC 3339	10	6830
SC 3280	6	300	SC 3340	150	5750
SC 3281	19	2580	SC 3341	15	3460
SC 3282	37	3510	SC 3342	21	3845
SC 3283	12	1030	SC 3343	27	16%
SC 3284	5	305	SC 3344	1	13%
SC 3285	15	20%	SC 3345	4	1800
SC 3286	18	5895	SC 3346	12	2580
SC 3287	119	18%	SC 3347	15	4845
SC 3288	15	115	SC 3348	25	4090
SC 3289	84	430	SC 3349	8	3980
SC 3290	16	6605	SC 3350	7	1485
SC 3291	350	15%	SC 3351	20	2205
SC 3292	4%	0%	SC 3352	37	2160
SC 3293	3%	0%	SC 3353	53	15%
SC 3294	9	12%	SC 3354	2	23%
SC 3295	28	2975	SC 3355	52	4785
SC 3296	10	4530	SC 3356	9	4805
SC 3297	8	4270	SC 3357	13	555
SC 3298	20	17%	SC 3358	51	7020
SC 3299	23	5705	SC 3359	66	3520
SC 3300	22	565	SC 3360	7	2870
SC 3301	33	2320	SC 3361	27	5095
SC 3302	31	1025	SC 3362 1	28	29%

- 175 045034

Пример	hNOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ	hMOP Ki [нМ] или % ингибирования при 1мкМ
SC 3363	33	8%
SC 3364	32	4685
SC 3365	2	1655
SC 3366	1285	14%
SC 3367	1220	8%
SC 3368	195	11%
SC 3369	51	3105
SC 3370	4	14%
SC 3371	350	9%
SC 3372	125	3535
SC 3373	19	18%
SC 3374	55	10%
SC 3375	13	12%
SC 3376	37	1720
SC 3377	22	980
SC 3379	11	635
SC 3380	102	5415
SC 3381	3	1235
SC 3382	29	13%
SC 3383	10	17%
SC 3384	6	11%
SC 3385	33	925
SC 3386	14	0%
SC 3387	2	1245
SC 3388	29	185
SC 3389	2	1970
SC 3390	18	465
SC 3391	53	10%
SC 3392	7	4490
SC 3393	88	13%
SC 3394	6	735
SC 3395	14	4990
SC 3396	44	1730
SC 3397	48	560
SC 3398	9	5640
SC 3399	5	45%
SC 3400	8	635
SC 3401	1	455
SC 3402	7	3630
SC 3403	9	1440
SC 3404	10	5%
SC 3405	12	925
SC 3406	24	805
SC 3407	77	13%
SC 3408	7	18%
SC 3409	11	25%

Протокол для функциональных [³⁵S]GTPyS исследований НОР/МОР/КОР/ДОР.

Препараты клеточных мембран Сно-Κι, трансфицированных рецептором МОР человека (№ RBHOMM) или рецептором ДОР человека (№ RBHODM), и клеток HEK293 трансфицированные рецептором НОР человека (№ RBHORLM) или рецептором KOP человека (№ 6110558) доступны от PerkinElmer (Уолтем, Массачусетс). Также использовали мембраны клеток СНО-К1, трансфицированные ноцицептин-орфановым пептидным FQ рецептором человека (hHOP) (№ 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Фримонт, Калифорния). [³⁵S]GTPyS (№NEG030H; №0112, №0913, №1113 калиброванные к 46,25 ТБк/ ммоль) доступны от PerkinElmer (Уолтем, Массачусетс).

Анализы [³⁵S]GTPyS выполняются в основном так, как описано Gillen et al (2000). Они проводятся как сцинтилляционный анализ сближения (SPA) в микротитровальных люминесцентных планшетах, где каждая лунка содержит 1,5 мг покрытых WGA SPA-гранул. Для теста агонистической активности тестируемых соединений на клеточных мембранах СНО-К1 или HEK293, экспрессирующих рекомбинантный hHOP, hMOP, hDOP, и hKOP-рецептор,10 или 5 мкг мембранный белок на анализ инкубируют cc 0,4 нМ [³⁵S]GTPyS и серийными концентрациями рецептор-специфических агонистов в буфере, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ дитиотреитола, 1,28 мМ NaN₃ и 10 мкМ GDP в течение 45 мин при комнатной температуре. Микротитровальные планшеты затем центрифугируют в течение 10 мин при 830 для осаждения гранул SPA. Микротитровальные планшеты герметично закрывают и связанную радиоактивность [cpm] определяется после задержки 15 мин с помощью 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Уолтем, Массачусетс).

Нестимулированная базальная связывающая активность (UBS_obs [cpm]) определяется из 12 нестимулированных инкубатов и устанавливается как 100% базальное связывание. Для определения эффективности и эффективности среднее арифметическое наблюдаемого общего связывания [³⁵S]GTPyS г (TBobs [cpm]) всех инкубатов (дубликатов), стимулированных рецептор-специфическими агонистами (т.е.

- 176 045034

N/OFQ, SNC80, DAMGO, или U69,593) превращаются в проценты общего связывания (TBobs [%]) относительно базальной активности связывания (т.е. 100% -ного связывания). Активность (ЕС50) соответствующего агониста и его максимальный достижимое связывание [³⁵S]GTPyS (TBcalc [%]) выше его расчетного базального связывания (UBScalc [%]) определяются по его преобразованным данным (TBobs [%]) посредством нелинейного регрессионного анализа с XLfit для каждой отдельной серии концентраций. Тогда рассчитывается разница между нестимулированным связыванием[³⁵S]GTPyS (UBScalc [%]) и суммарным максимально достижимым связыванием [³⁵S]GTPyS (TBcalc [%]) по каждому испытуемому агонисту (т.е. B1calc [%]). Данная разница (B1calc [%]) в качестве меры максимального достижимого увеличения связывания [³⁵S]GTPyS по данному агонисту используется для расчета относительной эффективности тестируемых соединений в сравнении с максимальным достижимым увеличением специфичным для рецептора полным агонистом, например, N/OFQ (В1calc._N/OFQ [%]) которая устанавливается как 100% относительная эффективность для рецептора hHOP. Аналогично, процентная эффективность тестируемых соединений для рецептора hDOP, hMOP или hKOP определяется по сравнению с рассчитанным максимальным увеличением связыванием [³⁵S]GTPyS полными агонистами SNC80 (B1_calc-_SNC80 [%]), DAMGO (B1_calc-_DAMGo [%]) и U69,593 (B1_calc-_U69,₅₉₃ [%]), которая устанавливаются как 100% относительная эффективность каждого рецептора, соответственно.

Вышеизложенное описание и примеры были изложены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения. Поскольку модификации описанных вариантов реализации, включающих в себя дух и существо изобретения, могут возникнуть у специалистов в данной области техники, изобретение должно толковаться в широком смысле, чтобы включать все изменения в объеме прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

1. Применение соединения общей формулы (I)

где R¹ представляет собой -Н или -СН₃;

R² представляет собой -Н, -С1-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; циклопропил, соединенный через -СН₂-; оксетанил, соединенный через -СН₂-; или тетрагидропиранил, соединенный через -СН2-;

R³ представляет собой -фенил, -бензил, -тиенил, -бензимидазолил, или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH₃)₂, -NH₂, -NHCH3, -N(CH₃)₂, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3;

R⁴ представляет собой

-H;

- C₁-С₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -Cn, -ОН, -О-С1-С₄-алкила, -С(=О)NH-С₁-С₆-алкила, -С(=О)N(С₁-С₆-алкил)₂ или -C(=O)NRR', где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН₂)₃_₅-;

3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -СН3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С₄-алкила, причем указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -C₁-С₆-алкилен;

3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С₄-алкила, причем указанный 3-6-членный гетероциклоалкил соединен через -C₁-С₆-алкилен;

- фенил, незамещенный или монозамещенный -ОСН₃; причем указанный -фенил соединен через -C1С₆-алкилен-; или

- пиридил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный -пиридил соединен через -C₁-С₆-алкилен-;

- 177 045034

R⁵ представляет собой

- фенил, -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, хинолинил, -изохинолинил, -хиназолинил, -индолил, -дигидроиндолил, индолинил, -бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -бензо[с][2,1,3]оксадиазолил, имидазо[1,2-а]пиразинил, -1Нпирроло[2,34э]пиридинил, или -Ш-пирроло[2,3-с]пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из

- F; -Cl; -Br; -I;

- CN; -С1-С₄-алкила; -С1-С₄-алкил-ОН; -CF₃; -С₁-С₄-алкил-CF₃; -С₁-С₄-алкил-С(=О)NH₂; -С1-С4алкил-С(=О)NHC₁-С₆-алкила; -С₁-С₄-алкил-С(=О)N(С₁-С₆-алкил)₂; -С₁-С₄-алкил-S(=О)₂-С₁-С₄-алкила;

- С(=О)-С1-С₄-алкила; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С1-С₄-алкила; -C(=O)NH₂; -С(=О)NHC₁-С₄-алкила; -С(=О)N(С₁-С₄-алкил)₂; -С(=О)NH(С₁-С₄-алкил-Он); -С(=O)N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил-ОН); -C(=O)NH(СН2СН20)1.зо-СНз;

- NH2; -NHC₁-С₄-алкила; -N(С₁-С₄-алкил)₂; -NHC₁-С₄-алкил-ОН; -МСН₃С1-С₄-алкил-ОН; -NH-C1-C4алкил-С(=О)NH₂; -NCH₃-C₁-C₄-алкил-С(=О)NH₂; -NHC(=О)-С₁-С₄-алкила; -NCH₃C(=O)-С₁-С₄-алкила;

- ОН; =O; -О-С1-С₄-алкила; -OCF₃; -O-CH2-CF3; -О-С1-С₄-алкил-СО₂Н; -O-C₁-С₄-алкил-С(=О)О-С₁С₄-алкила; -0-С₁-С₄-алкил-C0NH₂;

- S-C₁-С₄-алкила; -S(=О)С₁-С₄-αлкила; -S(=О)₂С₁-С₄-алкила; и -S(=O)₂N(C₁-С₄-алкил)₂;

- 3-12-членного циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного -ОН, -CF3; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i-3-, -КСНз(СН₂)1.з-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH₂)i.3-, -C(=O)NCH3-(CH2)i_3-;

- 3-12-членного гетероциклоалкила, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного, моно- или полизамещенного -СН3, -F, -S(OhCH₃, -С(=О)СН3, -СН2-С(=О)-О-СН3, -ОН, -СН2-СН2-ОН, -СН2-С(=О)ОН, -CH₂-C(=O)-NH₂ или =O; причем указанный 3-12-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН2-, -O-, -ОСН2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)₁.₃„ -NCH₃(CH₂)_1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH₂)i-3-, -C(=O)NCH3-(CH₂)i-3-;

- 6-14-членного арила, незамещенного, моно- или полизамещенного -CN, -CH₂-C(=O)-NH-, -CH₂C(=O)-N(CH₃)-, -C(=O)-N(CH3)-CH₂-, -C(=O)-N(H)-CH₂-, -C(=O)-NH₂, или -F; причем указанный 6-14членный арил необязательно соединен через -СН₂-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH₃(CH₂)_1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH₂)i-3-, -C(=O)NCH3-(CH₂)i-3-; или

-5-14-членного гетероарила, незамещенного, моно- или полизамещенного -С_1-4алкилом, -циклопропилом, или -CF3; причем указанный 5-14-членный гетероарил необязательно соединен через -СН2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)i.3-, -NCH3(CH₂)i.3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -ЖНзС(=О)-, -C(=O)NH(СН2)1-з-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; и

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляют собой -Н;

в зависимости от размера кольца 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент и 3-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент означает неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце или от 3 до 6 атомов в кольце, где каждый цикл включает независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как сера может быть окислена (S(=O) или (S(=O)₂), причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы); и

5-14-членный гетероарильный фрагмент означает ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий 5-14 кольцевых атомов, причем каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, при этом бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы);

или его физиологически приемлемой соли в качестве лекарственного средства ингибирующего (антагонизирующего) один или более опиоидных рецепторов.

2. Применение по п.1, где (i) R¹ представляет собой -Н; и R² представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; или (ii) R¹ представляет собой -СНз; и R²представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; или (iii) R¹ представляет собой -Н или -СНз; и где R² представляет собой -СН₂-оксетанил.

3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где (i) R³ представляет собой -фенил, бензил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -С(=О)К(СНз)2, -NH2, -NHCH3, -К(СНз)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; или (ii) R³ представляет собой -тиенил, -бензимидазолил или -пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СНз, -СН₂СН_з,

- 178 045034

-CH2F, -CHF2, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -NH2, -NHCH₃,

-N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где (i) R⁴ представляет собой -Н; или (ii) R⁴представляет собой -C1-С6-алkил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -C(=O)NH-C1-C6-алкила, -C(=O)N(C1-C6алкил)2 или -C(=O)NRR', где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-5-; или (iii) R⁴ представляет собой 3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -O-C1-С₄-алкuла, причем указанный 3-6членный циклоалкил соединен через -C₁-С₆-алкилен; или (iv) R⁴ представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила, причем указанный 3-6-членный гетероциклоалкил соединен через -C1-С6-алкилен; или (v) R⁴ представляет собой фенил, незамещенный или монозамещенный -ОСН3; причем указанный -фенил соединен через C₁-С₆-алкилен-; или (vi) R⁴ представляет собой пиридил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный -пиридил соединен через -C₁-С₆-алкилен-.

5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где (i) R⁵ представляет собой -фенил, незамещенный, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями; или (ii) R⁵ предпочтительно представляет собой -1,2-бензодиоксол, -пиразинил, -пиридазинил, -пиридинил, -пиримидинил, -тиенил, -имидазолил, -бензимидазолил, -тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, -бензотиазолил, -оксазолил, -бензоксазолил, -пиразолил, -хинолинил, -изохинолинил, хиназолинил, -индолил, -дигидроиндолил, -индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, -бензо[с][2,1,3]оксадиазолил, -имидазо[1,2-а]пиразинил, -1Hпирроло[2,3-Ь]пиридинил или -1H-nирроло[2,3-с]пирuдинuл, в каждом случае незамещенный, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение имеет структуру любой из общих формул (II-А) - (VIII-C):

- 179 045034

- 180 045034

(VIII-C) где в каждом случае

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из предшествующих пунктов,

R^C представляет собой -Н, -ОН, -F, -CN или -С_гС₄-алкил;

R^d представляет собой -Н или -F;

или его физиологически приемлемая соль.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ выбран из группы, состоящей из:

- 181 045034

- 182 045034

- 183 045034

- 184 045034

- 185 045034

- 186 045034

- 187 045034

- 188 045034

- 189 045034

- 190 045034

- 191 045034

- 192 045034

- 193 045034

- 194 045034

- 195 045034

- 196 045034

- 197 045034

8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение имеет структуру общей формулы (I')

- 198 045034

где R¹-R⁵, Rⁿ-R²⁰ определены, как в любом из предшествующих пунктов, или его физиологически приемлемая соль.

9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение имеет структуру общей формулы (IX) или (X)

где R² представляет собой -Н или -СН3;

R^C представляет собой -Н или -ОН;

RE представляет собой -Н, -СН3, -F, -CF3, -циклопропил, -азиридинил, -ОН; -O-C₁-С₄-αлкил; -OCF3;

-О-С₁-С₄-алкил-СО₂Н; -О-С₁-С₄-алкил-С(=О)О-С₁-С₄-алкил; или -0-С₁-С₄-алкил-C0NH₂;

RF представляет собой

- CF₃, -циклопропил, -S(=O)₂CH₃,

- NH2; -NHC1-С4-алкил; -N(С1-С4-αлкил)2; -NHC1-С4-алкил-OH; -NCH₃C1-С4-алкил-ОН; -NH-C1-C4αлкил-С(=О)NH2; -NCHз-С1-С4-алкил-С(=О)NH2; -NHC(=O)-C1-C4-αлкил; -NCHзC(=О)-С1-С4-алкил;

- 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; или

- 5-14-членный гетероарил, незамещенный, моно- или полизамещенный;

U представляет собой =СН- или =N-; и

V представляет собой =СН- или =N-;

или его физиологически приемлемая соль.

10. Применение по любому из пп.1-9, где соединение имеет структуру общей формулы (XI)

где R² представляет собой -Н или -СН₃;

RH представляет собой

- CN; -С₁-С₄-алкил; -CF3; -С₁-С₄-алкил-С(=О)]NH₂; -С₁-С₄-алкил-S(=О)₂-С₁-С₄-алкил; -С(=О)-С₁-С₄алкил; -С(=О)ОН; -С(=О)О-С₁-С₄-алкил; -C(=O)NH₂; -С(=О)NHC₁-С₄-алкил; -С(=О)N(С₁-С₄-aлкил)₂; -С(=О)NH(С1-С4-алкил-ОН); -С(=0)N(С1-С4-αлкил)(С1-С4-алкил-0Н); -C(=0)NH-(CH2CH20)1-3o-CH3;

- 3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1.3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1.3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; или

- 3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH3(CH2)1.3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1.3-;

- 199 045034

R^g представляет собой

-CF3, -S(=O)2CH₃;

-NH₂; -NHC₁-С₄-алкил; -М(С1-С₄-алкил)₂; -NHC₁-С₄-алкил-ОН; -NCH₃C₁-C₄-алкил-ОН; -NH-C1-C4алкил-С(=О)NH₂; -NCH₃-С₁-С₄-алкил-С(=O)NH₂; -NHC(=O)-C₁-C₄-алкил; -NCH₃C(=O)-C₁-С₄-алкил;

-3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 3-12-членный циклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1.3-, -NCH3(CH2)1.3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH₂)i.3-, -C(=O)NCH₃-(CH₂)1_₃-; или

-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; 6-14-членный арил, незамещенный, моно- или полизамещенный; причем указанный 312-членный гетероциклоалкил необязательно соединен через -СН₂-, -NH-, -NCH₃-, -NH-(CH₂)_1-3-, -NCH3(CH2)i-3-, -(С=О)-, -NHC(=O)-, -ЖЩС(=0)-, -C(=O)NH-(CH₂)i.3-, -C(=O)NCH3-(CH₂)i.3-;

или его физиологически приемлемая соль.

11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение выбрано из группы, состоящей из цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиразин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-2метилсульфонил-пиримидин-4-карбонитрила;

цис-5-[1-(2-метокси-этил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-5метилсульфонил-бензонитрила;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]бензамида;

цис-3-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]бензамида;

цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбонитрила;

цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты амида;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-Nметил-бензамида;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1-пропил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]бензамида;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(1 -гидрокси-циклобутил)метил] -3-(2-гидрокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метил-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3- 200 045034 ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метил-пиридин-2-карбонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-3-(5-метокси-пиразин-2-ил)-8-метиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]Ν,Ν-диметил-бензамида;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-№ этил-N-(2-гидрокси-этил)бензамида;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-5метилсульфонил-бензонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-3-[2-метилсульфонил-4-(трифторметил)фенил]-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-N,Nдиметил-3-(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]-бензонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-метил-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-2-[3-(2-циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1ил]-N,N-диметил-ацетамида;

цис-1 -(циклобутил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] -1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-[8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1-(4-метокси-бутил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-[(1-циано-циклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-N-(циклобутил-метил)-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-5-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1-метил-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-4-метокси-5-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-4-[8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метокси-пиримидин-2-карбонитрила;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(6-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[3-(2-циано-пиримидин-4-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1ил]-N,N-диметил-ацетамида;

цис-6-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-4-карбонитрила;

цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-3,8-дифенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил)-N,N-диметилацетамида;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3,8-дифенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбонитрила;

цис-8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-3,8-дифенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-[8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4- 201 045034 метил-пиридин-2-карбонитрила;

цис-N,N-gиметил-2-(8-метиламино-2-оkсо-3,8-gифенил-1,3-gиазасnиро-[4,5]-gеkан-1-ил)ацетαмиgа;

цис-5-[1-[(1-циано-циклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-5-[1-[(1-циано-циклобутил)метил]-8-(этил-метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-4-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила;

цис-3-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила;

цис-5-[1-[(1-циано-циклобутил)метил]-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил]пиридин-2-карбонитрила;

цис-2-[3-(2-циано-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-1ил] -N-пропил-ацетамида;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-(этил-метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-3метокси-бензонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-6метокси-пиридин-2-карбонитрила;

цис-4-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3 -ил] бензамида;

цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]пиридин-2-карбонитрила;

цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-N-[(1-гидрокси-циkлобутил)метил]пиридин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила;

цис-3-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]бензонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(5-метокси-пиразин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]бензонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метил-пиридин-2-карбонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-3метокси-бензонитрила;

цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]бензойной кислоты метилового эфира;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(2-пирролидин-1 -ил-пиримидин-4-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-метилсульфонил-4-(трифторметил)фенил]-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-3-(2,4-диметокси-фенил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-4метилсульфонил-бензонитрила;

цис-5-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-2фтор-бензонитрила;

- 202 045034 цис-4-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]К,К-диметил-3-(трифторметил)бензолсульфоновой кислоты амида;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]бензонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(2-метил-имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]-5метокси-бензонитрила;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3-пиразин-2-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(1 -гидрокси-циклобутил)метил] -3-[2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(1 -гидрокси-циклобутил)метил] -8-фенил-3-(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он гидрохлорида;

цис-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-[(1 -гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-8-фенил-3-(2-пиперазин-1 -ил-пиримидин-5ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-он дигидрохлорида;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-метиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-метиламино-3-(4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]бензамида; муравьиной кислоты;

цис-2-[8-диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]бензамида;

цис-8-диметиламино-1-[2-(1-метокси-циклобутил)-этил]-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-[1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]пиримидин-2-карбонитрила;

цис-2-[1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-бензонитрила;

цис-4-[1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3 -ил]-3-метокси-бензонитрила;

цис-4-[8-этиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил]-3-метокси-бензонитрила;

цис-2-[8-этиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан3-ил]-бензонитрила;

цис-5-[1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-4-метокси-пиримидин-2-карбонитрила;

цис-2-[8-диметиламино-1-(оксетан-3-ил-метил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]бензамида;

цис-4-метокси-5-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2карбонитрила;

цис-2-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензамида;

цис-8-диметиламино-3-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(2-циклопропил-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

- 203 045034 цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

транс-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензамида;

цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензамида;

цис-2-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрила;

цис-3-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензонитрила;

цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метилсульфонил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил]бензамида;

цис-8-[(циклопропил-метил)метиламино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1 -карбонил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

транс-4-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3-метокси-бензонитрила;

цис-4-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3-метокси-бензонитрила;

цис-3-[2-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-3-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-К-(2-гидроксиэтил)пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-8-диметиламино-3-[2-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензонитрила;

цис-5-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4-метокси-пиримидин-2карбонитрила;

транс-5-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4-метокси-пиримидин-2карбонитрила;

цис-8-диметиламино-3-[2-(морфолин-4-карбонил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-2-[4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил]-уксусной кислоты метилового эфира;

цис-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(1,1-диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(4-фтор-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-К-(2-гидрокси-этил)-Кметил-пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-2-морфолин-4-илизоникотинонитрила;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензамида;

цис-8-диметиламино-3-(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3-фтор-бензонитрила;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3,5-дифтор-бензонитрила;

цис-8-диметиламино-3-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[2-(бензиламино)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

- 204 045034 цис-8-диметиламино-3-[2-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

транс-8-бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-бензил-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-2-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3,5-дифтор-бензамида;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3-фтор-бензамида;

цис-8-бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

транс-8-бензил-8-диметиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5 -ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

транс-8-диметиламино-8-тиофен-2-ил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-2-[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси]уксусной кислоты;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиперидин-1-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиримидин-5-ил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(пиперазин-1-карбонил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

транс-8-бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-2-морфолин-4-илпиридин-4-карбоновой кислоты амида;

цис-8-диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[2-(бензотиазол-6-ил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-фенил-тиазол-4-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(4-фенил-тиазол-2-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цuс-8-дuметuламuно-8-фенuл-3-[2-(1H-пuрроло[2,3-b]пuрuдuн-1-uл)пuрuмuдuн-5-uл]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(3,4,5-трифтор-фенил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-о-толил-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-м-толил-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-n-толил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметилокси)фенил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[4-(трифторметилокси)фенил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира;

цис-3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензойной кислоты метилового эфира;

цис-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-хинолин-5-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

- 205 045034 цис-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4-метил-пиридин-2карбоновой кислоты метилового эфира;

цис-8-диметиламино-3-(6-метокси-4-метил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(3-метокси-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она; цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-никотинонитрила;

цис-8-диметиламино-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(6-метокси-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил]-уксусной кислоты;

цис-8-диметиламино-3-[2-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-бензил-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

транс-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(1,1-диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(1-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(2-гидрокси-этиламино)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-[2-(бензил-метиламино)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-К-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-8-диметиламино-3-[2-(1Н-индазол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)метиламино]пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензамида;

цис-8-диметиламино-3-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(5-метил-пиразин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-пиразин-2-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-([2,1,3]бензоксадиазол-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси]ацетамида;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-пиридин-4-ил-тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)фенокси]уксусной кислоты метилового эфира;

- 206 045034 цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-3-[2-(3,4-дифтор-фенил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-2-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]бензонитрила;

цис-3-(2-амино-пиримидин-5-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил]циклопропанкарбоновой кислоты амида;

цис-2-[4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1 -ил] -ацетамида;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(1,1-диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)-4-метил-пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-2-[8-диметиламино-1-(3-метокси-пропил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбонитрила;

цис-8-диметиламино-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[1-(3-метокси-пропил)-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3ил]пиримидин-5-карбонитрила;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-2-карбонитрила;

цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(2-метоксифенил)метил]-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-[(1 -гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-8-фенил-3 -пиримидин-5-ил- 1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4-метил-пиридин-2карбонитрила;

цис-8-диметиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1-(пиридин-2-ил-метил)-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-пиримидин-5-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-1-[(1 -гидрокси-циклобутил)метил] -8-фенил-3 -пиримидин-5 -ил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-амино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(3-фторфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(3-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонил-фенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-пиридазин-3-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-метокси-4-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрила;

цис-8-диметиламино-3-(2-фторфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-фенил-пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-метиламино-1-(оксетан-3-ил-метил)-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-метиламино-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-4-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрила;

цис-8-диметиламино-3-(4-фторфенил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензонитрила;

- 207 045034 цис-8-этиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил]-8-метиламино-3-(2-метил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(морфолин-4-ил-метил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(метил-тетрагидро-пиран-4-ил-амино)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил]-М-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)этокси]этокси]этил]пиримидин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-1-(циклопропил-метил)-3-(2-фтор-4-метилсульфонил-фенил)-8-метиламино-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]метиламино]ацетамида;

цис-2-[[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил]амино]ацетамида;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-метиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]тиофене-2-карбоновой кислоты амида;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил]бензамида;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(5-фенил-тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-метиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-[метил-(тетрагидро-фуран-3 -ил-метил)амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] 1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (энантиомер 1);

цис-8-[метил-(тетрагидро-фуран-3 -ил-метил)амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] 1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (энантиомер 2);

цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[6-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-4-метил-пиридин-3-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[2-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-4-метил-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-[2-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-изохинолин-4-ил-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-изохинолин-5-ил-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(2-пиридин-4-ил-тиазол-4-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-[метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)амино]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (энантиомер 1);

цис-8-[метил-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)амино]-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (энантиомер 2);

цис-3-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-3-[2-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро- 208 045034

[4,5]-декан-2-она;

цис-8-метиламино-3-[6-морфолин-4-ил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметилокси)пиридин-2-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-3-(5-метилсульфонил-пиридин-2-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-никотинонитрила;

цис-3-[2-(4-циклопропил-1Н-[1,2,3]триазол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-2-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты амида;

цис-3-[4-(азетидин-1-ил)-2-метил-пиримидин-5-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)бензамида;

цис-8-диметиламино-3-[2-(метилсульфонил-метил)фенил]-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(6-метилсульфонил-пиридин-З -ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]ацетамида;

цис-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-[метил-(тетрагидро-фуран-3-илметил)амино]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (энантиомер 1);

цис-3-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-[метил-(тетрагидро-фуран-3-илметил)амино]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она (энантиомер 2);

цис-8-диметиламино-3-(4,6-диметил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-тиофен-2-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты амида;

цис-8-диметиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)метиламино]пиримидин-5-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-тиофен-2-ил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(3 -оксо-пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(4-метил-6-пиридин-2-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(4-метилсульфонил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-3-(бензотиазол-7-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-1-ил]-К,К-диметил-ацетамида;

цис-8-диметиламино-3-[2-(2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-изоиндол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-[[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-2-метил-пиримидин-4ил]амино]ацетамида;

цис-2-[3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиридин-4-ил]ацетамида;

цис-8-диметиламино-3-[4-(метилсульфонил-метил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]- 209 045034 декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[6-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2,4-диметил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-( 1 -оксо-2,3-дигидро-изоиндол-4-ил)пиримидин-5 -ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-он; 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

цис-8-диметиламино-3-[6-[(2-гидрокси-этил)метиламино]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-фенил1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[2-[4-(трифторметил)-Ш-[1,2,3]триазол-1-ил]пиримидин-5-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметилαмино-3-[2-(4-изопропил-1H-[1,2,3]триαзол-1-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[6-(1,1-диоксо-[1,4]тиазинан-4-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-2-морфолин-4-илникотинонитрила;

цис-8-диметилαмино-3-(1-метилсульфонил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(1H-индол-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-гидрокси-бензоксазол-7-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-фтор-4-(трифторметилокси)фенил]-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-4-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2ил]бензамид; 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

цис-8-диметиламино-3-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(1-ацетил-1Н-индол-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(1H-индол-3-ил)-8-фенил-1,3-диазасnиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-5-метилникотинонитрила;

цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-5-фтор-никотинонитрила;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -1 -(2-оксо-2-пирролидин-1 -илэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-5-метил-пиридин-3карбоновой кислоты амида;

цис-6-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-5-фтор-пиридин-3карбоновой кислоты амида;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-м-толил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-изоникотинонитрила;

цис-8-диметиламино-3-[3-фтор-5-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-[3-(трифторметилокси)фенил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-[3-(трифторметил)фенил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-метоксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(5-хлор-тиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-метиламино-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(5-хлор-тиофен-2-ил)-8-диметиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-Мметил-циклопропанкарбоновой кислоты амида;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-М,2,5триметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты амида;

цис-3-[4,6-бис(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)метиламино]хиназолин-6-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро- 210 045034

[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-хиназолин-6-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-[метил-(оксетан-3 -ил-метил)амино]-8-фенил-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил] -1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(1-ацетил-1H-индол-3-uл)-8-диметuламино-8-фенил-1,3-диазасnuро-[4,5]-деkан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-хиназолин-6-ил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-2-(2-оксо-1,3-дигидроиндол-4-ил)-изоникотинонитрила;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-Кметил-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты амида;

цис-К-[5-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)пиримидин-2-ил]-К,2,2триметил-пропионамида;

цис-8-диметиламино-3-[2-(1-метил-2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиримидин-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-фтор-5-метил-фенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[6-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиридин-3-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[6-(азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-3-[1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил]изоникотинонитрила;

цис-3-[3,5-бис(трифторметил)пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-диметиламино-3-(5-фтор-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-(3-хлорфенил)-8-диметиламино-3-[4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[5-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)пиридин-2-ил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[5-(трифторметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(2-оксо-1,3-дигидро-индол-4-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-[2-[(2-гидрокси-этил)метиламино]-1H-бензоимидазол-5-ил]-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-3-(5-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(5-метилсульфонил-пиридин-2ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-(5-метилсульфонил-пиридин-2-ил)1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклобутил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Нпиразол-3-ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропил-метил)-8-(3-фторфенил)-8-метиламино-3-[2-метил-5-(трифторметил)-2Нпиразол-3-ил] -1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-метиламино-3-(4-метил-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-[5-(азетидин-1-ил)-3-метил-пиридин-2-ил]-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

- 211 045034 цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(5-метилсульфонил-пиридин-2-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(6-(азетидин-1-ил)-4-фторпиридин-3-ил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(1 -(циклопропанкарбонил)-3-(трифторметил)-1 H-пиразол-5 -ил)-8-(диметиламино)-8-(3 фторфенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(1-(циклопропилметил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(метилсульфонил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-2-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ^λ)-Ν,Ν-диметилацетамида;

цис-2-(5-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида;

цис-8-(диметиламино)-3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-3-(3-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2она;

цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан2-она;

цис-8-(диметиламино)-3-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)-8-фенил-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-метил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1 -метил-3-морфолино-1 H-пиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(4-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-3-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-3-( 1 -этил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5 -ил)-8-(3-фторфенил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(1 -циклопропил-3 -(трифторметил)-1 H-пиразол-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1-(оксетан-3-илметил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(1 -(2-(метилсульфонил)этил)-3 -(трифторметил)-1 Нпиразол-5-ил)-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-метил-2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-3-(2-циклопропокси-4-метилпиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

цис-N-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4метилпиримидин-2-ил)-N-метилциклопропанкарбоксамида;

цис-N-(5-(8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-3-ил)-4метилпиримидин-2-ил)-N-метилпиваламида;

цис-3-(4-(азетидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)1,3-диазаспиро-[4,5]-декан-2-она;

- 212 045034 цис-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-(4-(оксетан-3-илметокси)-2-(трифторметил)пиримидин-5ил)-1,3 -диазаспиро-[4,5] -декан-2-она;

цис-3-(2-циклопропил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3 -диазаспиро-[4,5] -декан-2-она;

цис-3-(2-циклопропил-4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиримидин-5-ил)-8-(диметиламино)-8-(3фторфенил)-1,3 -диазаспиро-[4,5] -декан-2-она, и его физиологически приемлемые соли.

12. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов для лечения нейродегенеративных расстройств, нейровоспалительных расстройств, нейропсихиатрических расстройств или злоупотребления психоактивными веществами/зависимости.