ES2797904T3

ES2797904T3 - Derivados de 3-((hetero)aril)alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano

Info

Publication number: ES2797904T3
Application number: ES17701638T
Authority: ES
Inventors: Sven Kühnert; René Koenigs; Achim Kless; Anita Wegert; Paul Ratcliffe; Ruth Jostock; Thomas Koch; Klaus Linz; Wolfgang Schröder; Klaus Schiene; Ingo Konetzki
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2016-01-13
Filing date: 2017-01-13
Publication date: 2020-12-04
Anticipated expiration: 2037-01-13
Also published as: BR112018014303A2; IL260491B; PT3402784T; HUE049813T2; AU2017206909A1; CL2018001912A1; CY1122818T1; JP6893517B2; DK3402784T3; AU2017206909B2; BR112018014303B1; ECSP18060848A; AR107360A1; RS60315B1; US20170197947A1; EP3402784B1; US20210179592A1; JP2019501939A; CN108602777B; US10829480B2

Abstract

Un compuesto según la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** . donde n significa 1, 2 o 3; R1 y R2 significan independientemente -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y - CO2CH3; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y - CO2CH3; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, - CN y -CO2CH3; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan (CH2)3-6-; -(CH2)2-O- (CH2)2- o -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I; R3 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; R4 significa -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo C1-C6 está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O- o -S(=O)2-; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; o un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; R5 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 significan independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, o - alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)2- o - (CH2)3-; donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, - C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, - OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6- C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22,-NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, - S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y -S(=O)2NR21R22; donde R21, R22 y R23 significan independientemente -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 y -Oalquilo C1-C6; un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3- 12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; o R21 y R22 dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22,- NR23C(=O)NR21W22 o -S(=O)2NR21R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I; o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 3-((hetero)aril)alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano

La invención se refiere a derivados de 3-((hetero)aril)alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano, su preparación y uso en medicina, particularmente en diversos trastornos neurológicos, que incluyen, pero no se limitan a, dolor, trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos, abuso/dependencia de sustancias.

Los receptores de opioides son un grupo de receptores acoplados a la proteína Gi/o que están ampliamente distribuidos en el cuerpo humano. Los receptores de opioides se subdividen actualmente en cuatro clases principales, es decir, los tres receptores de opioides clásicos: receptor de opioides mu (MOP), receptor de opioides kappa (KOP) y receptor de opioides delta (DOP), así como el receptor similar a los receptores de opioides (ORL-1), que se descubrió más recientemente en base a su alta homología con dichos receptores de opioides clásicos. Después de la identificación del ligando endógeno del receptor ORL-1, denominado nociceptina/orfanina FQ, un péptido de 17 aminoácidos altamente básico aislado de extractos tisulares en 1995, el receptor ORL-1 fue rebautizado “receptor del péptido opioide nociceptina” y abreviado como “receptor NOP”.

Los receptores de opioides clásicos (MOP, KOP y DOP), así como el receptor NOP, están ampliamente distribuidos/expresados en el cuerpo humano, lo que incluye en el cerebro, la médula espinal, las neuronas sensoriales periféricas y el tracto intestinal, donde el patrón de distribución difiere entre las diferentes clases de receptores. La nociceptina actúa a nivel molecular y celular de manera muy similar a los opioides. Sin embargo, sus efectos farmacológicos en ocasiones difieren de, e incluso son opuestos a, los de los opioides. La activación del receptor NOP se traduce en una farmacología compleja de la modulación del dolor que, en función de la vía de administración, el modelo de dolor y las especies implicadas, conduce indistintamente a actividad pronociceptiva o antinociceptiva. Asimismo, el sistema del receptor NOP presenta un aumento de la regulación en condiciones de dolor crónico. Se encontró que la administración sistémica de agonistas selectivos del receptor NOP ejerce una analgesia potente y eficaz en modelos de primates no humanos de dolor agudo e inflamatorio en ausencia de efectos secundarios. La activación de los receptores NOP ha demostrado estar exenta de efectos de refuerzo, pero inhibir el estímulo mediado por opioides en roedores y primates no humanos (Reseña: Schroeder y col., Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777 3800 y bibliografía citada en la misma).

Además de la participación del receptor NOP en la nocicepción, los resultados de los experimentos preclínicos sugieren que los agonistas del receptor NOP podrían ser útiles, entre otros, en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos (Witkin y col., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Sorprendentemente, el receptor DOP también está implicado en la modulación no solo del dolor, sino también de los trastornos neuropsiquiátricos (Mabrouk y col., 2014; Pradhan y col., 2011).

Los opioides fuertes que actúan en el receptor MOP se usan ampliamente para tratar el dolor agudo y crónico de moderado a intenso. Sin embargo, el margen terapéutico de los opioides fuertes está limitado por efectos secundarios graves tales como náuseas y vómitos, estreñimiento, mareo, somnolencia, depresión respiratoria, dependencia física y abuso. Asimismo, se sabe que los agonistas del receptor MOP presentan solo una efectividad reducida en condiciones de dolor crónico y neuropático.

Se sabe que algunos de los efectos secundarios mencionados anteriormente de los opioides fuertes están mediados por la activación de los receptores de opioides clásicos dentro del sistema nervioso central. Asimismo, los receptores de opioides periféricos, cuando se activan, pueden inhibir la transmisión de las señales nociceptivas mostrada tanto en estudios clínicos como en animales (Gupta y col., 2001; Kalso y col., 2002; Stein y col., 2003; Zollner y col., 2008). Por tanto, para evitar los efectos adversos mediados por el SNC después de la administración sistémica, una estrategia ha sido proporcionar ligandos de los receptores de opioides limitados periféricamente que no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, se distribuyen de manera deficiente al sistema nervioso central (véase, por ejemplo, el documento w O 2015/192039). Tales compuestos de acción periférica podrían combinar una analgesia efectiva con efectos secundarios limitados.

Otra estrategia ha sido proporcionar compuestos que interactúan tanto con el receptor NOP como con el receptor MOP. Tales compuestos se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 2004/043967, WO 2012/013343 y WO 2009/118168.

Una estrategia adicional ha sido proporcionar analgésicos de receptores de múltiples opioides que modulan más de uno de los subtipos de receptores de opioides para proporcionar analgesia aditiva o sinérgica y/o efectos secundarios, como la predisposición al abuso o la tolerancia, reducidos.

Por una parte, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen selectivamente sobre el sistema del receptor NOP, pero tengan un efecto menos pronunciado sobre el sistema de los receptores clásicos de opioides, especialmente el sistema del receptor MOP, aunque sería deseable distinguir entre actividad nerviosa central y actividad nerviosa periférica. Por otra parte, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen sobre el sistema del receptor NOP y también, en un grado equilibrado, sobre el sistema del receptor MOP, aunque sería deseable distinguir entre actividad nerviosa central y actividad nerviosa periférica.

Hay una necesidad de medicamentos que sean efectivos en el tratamiento del dolor y que tengan ventajas en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Siempre que sea posible, tales medicamentos deberían contener una dosis tan pequeña de principio activo como para que pueda garantizarse una terapia analgésica satisfactoria sin la aparición de acontecimientos adversos intolerables que se presentan a partir de la primera dosis del tratamiento.

Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos farmacológicamente activos, preferiblemente analgésicos, que tienen ventajas en comparación con la técnica anterior.

Este objetivo ha sido conseguido por la materia de las reivindicaciones de patente.

Un primer aspecto de la invención se refiere a derivados de 3-((hetero)aril)alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano según la fórmula general (I)

donde

n significa 1,2 o 3;

R1 y R2 significan independientemente -H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3;

un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o

un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido;

o

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NR^a-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;

preferiblemente con la condición de que R1 y R2 no significan simultáneamente -H;

R3 significa

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido;

un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido;

un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;

un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o

un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;

R4 significa

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo

C1-C6 está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O- o -S(=O)2-;

un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho

resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;

un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde

dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heterocicloalquilo de

3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;

un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; o

un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;

R5significa

un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o

un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;

R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 significan independientemente -H, -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;

o donde R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)2- o -(CH2)3-;

donde “mono- o polisustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21,-S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21 y -S(=O)2NR21R22;;

donde

R21, R22 y R23 significan independientemente

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 y -O alquilo C1-C6;

un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3

12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo

que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;

un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;

un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que

consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;

un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;

o R21 y R22 dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 o -S(=O)2NR21R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;

o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.

Preferiblemente, arilo incluye, pero no se limita a, fenilo y naftilo. Preferiblemente, heteroarilo incluye, pero no se limita a -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, - benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo. Preferiblemente, cicloalquilo incluye, pero no se limita a, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo y -ciclohexilo. Preferiblemente, heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, -aziridinilo, -azetidinilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -sulfamorfolinilo, -oxiridinilo, -oxetanilo, -tetrahidropiranilo y -piranilo.

Cuando un resto está conectado a través de un grupo asimétrico tal como -C(=O)O- o -C(=O)O-CH2-, dicho grupo asimétrico puede estar dispuesto en cualquier dirección. Por ejemplo, cuando R4 está conectado a la estructura del núcleo a través de -C(=O)O-, la disposición puede ser indistintamente R4-C(=O)O-núcleo o núcleo-C(=O)O-R4.

En realizaciones preferidas del compuesto según la invención, R7, R

R14, R15, R16, significan independientemente -H, -F, -OH o -alquilo C1-C6; preferiblemente -H.

En realizaciones preferidas del compuesto según la invención, R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)2-(es decir, forman un anillo de ciclopropilo) o -(CH2)3-(es decir, formar un anillo de ciclobutilo).

En una realización preferida del compuesto según la invención, R1 significa -H y R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R1 significa -H y R2 significa -CH3.

En otra realización preferida del compuesto según la invención, R1 significa -CH3 y R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R1 significa -CH3 y R2 significa -CH3.

En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-. Preferiblemente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-.

En otra realización preferida más,

- R1 significa -H o -CH3 y

- R2 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2-, no sustituido; preferiblemente -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo o -CH2-ciclopentilo; o R2 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2-, no sustituido; preferiblemente -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo.

En una realización preferida del compuesto según la invención, R3 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R3 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OCH3.

En otra realización preferida del compuesto según la invención, R3 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido, opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido. En una realización preferida-, R3 significa -fenilo no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -fenilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 u -OCH2OCH3, preferiblemente -F. En otra realización preferida, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o polisustituido.

Más preferiblemente, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, OCF3 u -OCH2 OCH3, preferiblemente -F.

En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R3 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R3 significa -tienilo o -piridinilo, en cada caso, no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -tienilo, -piridinilo, -imidazolilo o bencimidazolilo, en cada caso, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl o -CH3.

En una realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa -H.

En otra realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa -alquilo C1 -Ce, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa -alquilo Ci-Ce, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo C1-C4, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)i-30-H, -O-(CH2CH2-O)i-30-CH3, -OC(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)NH-alquilen C1-C4-CN, -C(=O)NH-alquilen Ci-C4-O-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo Ci-C4)2; -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; o con -C(=O)NR21R22 donde R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-e-, -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-Ce; o con -C(=O)NH-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN u -OH; o con -C(=O)NH-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN u -OH. Más preferiblemente, R4 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -O-alquilo C1-C4 o -C(=O)N(alquilo C1-C4)2.

En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde el resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo e 3-12 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-. Preferiblemente, R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2,-S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.

En una realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, monoo polisustituido. Preferiblemente, R4 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-. Preferiblemente, R4 significa -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4, donde dicho -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.

En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R4 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-Ce-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo está conectado a través -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -fenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4, donde dicho -fenilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.

En una realización preferida adicional del compuesto según la invención, R4 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo está conectado a través -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo o -pirazolinilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; donde dicho -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo o -pirazolinilo está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-.

En una realización preferida del compuesto según la invención, n significa 1 o 2. Preferiblemente, n significa 1.

En una realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R5 significa -fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -alquilo C1-C4; -CF3; -cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -piperazinilo, -tiomorfolinilo o -dióxido de tiomorfolinilo, en cada caso, saturado, no sustituido o monosustituido con -alquilo C1-C4; -O-CH2-O- (de tal manera que está condensado con un anillo de dioxolanilo); -O-alquilo C1-C4; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4.

En otra realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -triazolilo o -1,3-benzodioxolilo, en cada caso, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R5 significa -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -triazolilo o -1,3-benzodioxolilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -alquilo C1-C4; -CF3; -alquil C1-C4-OH; -alquil C1-C4-C(=O)NH2; -cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -piperazinilo, -tiomorfolinilo o -dióxido de tiomorfolinilo, en cada caso, saturado, no sustituido o monosustituido con -alquilo C1-C4; -O-CH2-O- (de tal manera que está condensado con un anillo de dioxolanilo); -O-alquilo C1-C4; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -S-alquilo C1-C4; -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4.

En realizaciones preferidas, el compuesto según la invención tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):

donde, en cada caso,

R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente,

RC significa -H, -OH, -F, -CN o -alquilo C1-C4-; preferiblemente -H u -OH;

RD significa -H o -F;

o una sal fisiológicamente aceptable de las mismas.

Preferiblemente, en los compuestos según la fórmula general (I) o cualquiera de los compuestos según las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C), R5 se selecciona del grupo que consiste en:

En una realización particularmente preferida del compuesto según la invención,

n significa 1 o 2;

R1 significa -H o -CH3;

R2 significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH, -OCH3, -C(=O)OCH3 o -CN;

R3 significa

-alquilo C1-C4, opcionalmente monosustituido con -OCH3;

-fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -O-CH2-O-CH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3; o

R4 significa

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -C(=O)NH-alquil C1-C4-CN, -C(=O)NCH3-alquil C1-C4-CN, -C(=O)NH-ciclopropil-CN, -C(=O)NCH3-ciclopropil-CN, -C(=O)NH-alquil C1-C4-OH, -C(=O)NCH3-C-alquil C4-OH, -C(=O)NH-alquil C1-C4-OCH3, -C(=O)NCH3-alquil C1-C4-OCH3, -C(=O)NRR' donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)2-4-; cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-;

heterocicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-;

arilo de 6-14-miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -OH y -O-alquilo C1-C4; donde dicho arilo de 6-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6- o -S(=O)2-; heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -OH y -O-alquilo C1-C4; donde dicho heteroarilo de 5-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6- o -S(=O)2-;

R5 significa -fenilo, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -triazolilo o -1,3-benzodioxolilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -alquilo C1-C4; -CF3; -alquil C1-C4-OH; -alquil C1-C4-C(=O)NH2; -cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; -O-CH2-O-; -O-alquilo C1-C4; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -S-alquilo C1-C4; -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; y

R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 significan -H.

n significa 1 o 2; y/o

R1 significa -H o -CH3; y/o

R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido; preferiblemente, R2 significa -CH3 o -CH2CH3; más preferiblemente, R1 y R2 significan ambos -CH3; y/o

R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3,-CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3; preferiblemente R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con -F; más preferiblemente, R3 significa -fenilo, no sustituido; y/o

R4 significa

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4; o cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-; preferiblemente R4 significa cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -CH2- o -CH2CH2-; más preferiblemente, R4 significa -ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH, donde dicho -ciclobutilo está conectado a través de -CH2-; y/o

R5 significa -fenilo, -piridazinilo, -piridinilo o -pirimidinilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; -alquilo C1-C4; -CF3; -cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -piperazinilo, -tiomorfolinilo o -dióxido de tiomorfolinilo, en cada caso, saturado, no sustituido o monosustituido con -alquilo C1-C4; -O-CH2-O-(de tal manera que está condensado con un anillo de dioxolanilo); -O-alquilo C1-C4; -O-(CH2CH2-O)1-30-H; -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; y/o

, R19 y R20 significan -H.

En realizaciones referidas, el com uesto se ún la invención se selecciona del ru o ue consiste en

y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquilo C1-C4”, “-alquilo C1-Ca” y cualquier otro residuo de alquilo puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. Alquilo saturado lineal incluye metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los ejemplos de alquilo saturado ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo y terc-butilo. Los ejemplos de alquilo insaturado lineal incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, alilo y propargilo.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquilo C 1-C4", “-alquilo Ci-Ca” y cualquier otro residuo de alquilo puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2 y -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquileno C i-Ca-”, “-alquileno C1-C4” y cualquier otro residuo de alquileno puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de alquileno saturado incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-,-CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, y -C(CH3)2CH2CH2-. Los ejemplos de alquileno insaturado incluyen, pero no se limitan a -CH=CH-, -C=C-, -C(CH3)=c H-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, - CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, y -CH=CH-CEC-.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, “-alquileno C i-Ca-”, “-alquileno C1-C4” y cualquier otro residuo de alquileno puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de -alquileno C1-Casustituido incluyen, pero no se limitan a, -CHF-, -CF2-, -CHOH- y -C(=O)-.

Según la invención, los restos pueden estar conectados a través de -alquileno C1-Ca-, es decir, los restos pueden no estar directamente unidos a la estructura del núcleo del compuesto según la fórmula general (I), sino que pueden estar conectados a la estructura del núcleo del compuesto según la fórmula general (I) o su periferia a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-Ca-.

Según la invención, “resto cicloalquilo de 3-12 miembros” significa un resto no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 3 a 12 átomos de carbono en el anillo, pero ningún heteroátomo en el anillo. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-12 miembros saturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano y decalina. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-12 miembros insaturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno y 1,4-ciclohexadieno. El resto cicloalquilo de 3-12 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto arilo de a-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono. o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 3 a 12 átomos del anillo del resto cicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-12 miembros condensados con restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-1H-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazina y decahidroquinoxalina que, en cada caso, están conectados a través del resto cicloalquilo de 3 12 miembros. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-12 miembros condensados con restos arilo de 6-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1 H-indeno y tetralina que, en cada caso, están conectados a través del resto cicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-12 miembros condensados con restos heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina que, en cada caso, están conectados a través del resto cicloalquilo de 3-12 miembros.

Según la invención, el resto cicloalquilo de 3-12 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto cicloalquilo de 3-12 miembros puede no estar directamente unido al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-C6-. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclobutilo, -CH2CH2-ciclopentilo y -CH2CH2-ciclohexilo.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto cicloalquilo de 3-12 miembros puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos cicloalquilo de 3-12 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-1-hidroxiciclobutilo.

Según la invención, “resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros” significa un resto no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 3 a 12 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el azufre puede estar oxidado (S(=O) o S(=O)2), donde los átomos del anillo restantes son átomos de carbono y donde los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir uno o más heteroátomos comunes. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo saturados de 3-12 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, triazolidina, tetrazolidina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, diazepano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, morfolina, tiomorfolina. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo insaturados de 3-12 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, oxazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, tiazolina, isotiazolina y dihidropirano. El resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, que está unido al compuesto según la invención. en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 3 a 12 átomos del anillo de los restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensados con restos cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-1H-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina y decahidroquinoxalina que, en cada caso, están conectados a través del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensado con un resto arilo de 6-14 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que está conectada a través del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensado con restos heteroarilo de 5-14 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que está conectada a través del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros.

Según la invención, el resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede no estar directamente unido al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-C6-. Dicho grupo enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono del anillo o a un heteroátomo del anillo del resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-oxetano, -CH2-pirrolidina, -CH2-piperidina, -CH2-morfolina, -CH2CH2-oxetano, -CH2CH2-pirrolidina, -CH2CH2-piperidina y -CH2CH2-morfolina.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo de 3-12 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, 2-carboxamido-N-pirrolidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirrolidinilo, 3-hidroxi-N-pirimidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirimidinilo, 3-oxo-N-piperazinilo, -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiranilo y dióxido de tiomorfolinilo.

Según la invención, “resto arilo de 6-14 miembros” significa un resto aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, pero ningún heteroátomo en el anillo. Los ejemplos de restos arilo de 6-14 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, antraceno y fenantreno. El resto arilo de 6-14 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 6 a 14 átomos de carbono del anillo de los restos heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Los ejemplos de restos arilo de 6-14 miembros condensados con restos cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-indeno y tetralina que, en cada caso, están conectados a través del resto arilo de 6-14 miembros. Un ejemplo de un resto arilo de 6-14 miembros condensado con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que está conectada a través del resto arilo de 6-14 miembros. Los ejemplos de restos arilo de 6 14 miembros condensados con restos heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina que, en cada caso, están conectadas a través del resto arilo de 6-14 miembros.

Según la invención, el resto arilo de 6-14 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto arilo de 6-14 miembros puede no estar directamente unido al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-C6-. Dicho grupo enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono del anillo o a un heteroátomo del anillo del resto arilo de 6 14 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5 y -CH=CH-C6H5.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto arilo de 6-14 miembros puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos arilo de 6-14 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo y 3-metoxifenilo.

Según la invención, “resto heteroarilo de 5-14 miembros” significa un resto aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende 6 a 14 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los átomos del anillo restantes son átomos de carbono y donde los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir uno o más heteroátomos comunes. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolicina, 9H-quinolicina, 1,8-naftiridina, purina, imidazo[1,2-a]pirazina y pteridina. El resto heteroarilo de 5-14 miembros, que está unido al compuesto según la invención, en su periferia puede estar opcionalmente condensado con un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de los restos condensados no están incluidos en los 6 a 14 átomos de carbono del anillo de los restos heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros condensados con restos cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina que, en cada caso, están conectadas a través del resto heteroarilo de 5-14 miembros. Un ejemplo de un resto heteroarilo de 5-14 miembros condensado con un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que está conectada a través del resto heteroarilo de 5-14 miembros. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros condensados con restos arilo de 6-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina que, en cada caso, están conectadas a través del resto heteroarilo de 5-14 miembros.

Según la invención, el resto heteroarilo de 5-14 miembros puede estar opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, es decir, el resto heteroarilo de 5-14 miembros puede no estar directamente unido al compuesto según la fórmula general (I), sino que puede estar conectado al mismo a través de un grupo enlazador de -alquileno C1-C6-. Dicho grupo enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono del anillo o a un heteroátomo del anillo del resto heteroarilo de 5-14 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2 -oxazol, -CH2-isoxazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridina, -CH2-pirimidina, -CH2-piridazina, -CH2CH2-oxazol, -CH2CH2-isoxazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridina, -CH2CH2-pirimidina y -CH2CH2-piridazina.

Según la invención, a menos que se indique expresamente de otro modo, el resto heteroarilo de 5-14 miembros puede ser no sustituido, mono- o polisustituido. Los ejemplos de restos heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-4-piridinilo, 2-metoxi-5-piridinilo, 3-metoxi-4-piridinilo, 3-metoxi-6-piridinilo, 4-metoxi-2-piridinilo, 2-metilsulfonil-5-piridinilo, 3-metilsulfonil-6-piridinilo, 3-metoxi-6-piridazinilo, 2-nitrilo-5-pirimidinilo, 4-hidroxi-2-pirimidinilo, 4-metoxipirimidinilo y 2-metoxi-6-pirazinilo.

Preferiblemente, los compuestos según la invención tienen una estructura según la fórmula general (I')

donde R1 a R5, R7, R8, R10 a R20 y n se definen como anteriormente, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma. En una realización preferida, el exceso del así denominado isómero cis es al menos 50 % de, más preferiblemente al menos 75 % de, aún más preferiblemente al menos 90 % de, lo más preferiblemente al menos 95 % de y en particular al menos 99 % de.

En una realización preferida, el compuesto según la invención tiene una estructura según la fórmula general (IX)

donde:

RC significa -H u -OH;

R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo; y

R5 significa

arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o

heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;

o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.

Preferiblemente, R5 se selecciona de entre -fenilo, -piridilo, -pirimidinilo o -triazolilo, en cada caso, sustituido, mono- o polisustituido.

En una realización preferida, los compuestos según la invención están en forma de las bases libres.

En otra realización preferida, los compuestos según la invención están en forma de las sales fisiológicamente aceptables.

A efectos de la descripción, se debe entender que una “sal” es cualquier forma del compuesto en la que este asume una forma iónica o está cargado y está acoplado con un ion contrario (un catión o anión) o está en solución. También se debe entender que el término significa complejos del compuesto con otras moléculas e iones, en particular complejos que están asociados mediante interacciones iónicas. Las sales preferidas son fisiológicamente aceptables, en particular sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable.

Las sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos son sales del compuesto particular en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables, en particular cuando se usan en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de ácidos particulares incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético.

La invención también incluye isómeros isotópicos de un compuesto según la invención, donde al menos un átomo del compuesto está sustituido por un isótopo del átomo correspondiente que es diferente del isótopo presente predominantemente en la naturaleza, así como cualquier mezcla de isómeros isotópicos de tal compuesto. Los isótopos preferidos son 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C y 14C.

Ciertos compuestos según la invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores de opioides (mu, delta, kappa, NOP/^oRL-1) indistintamente central o periféricamente, o ambas. La respuesta farmacodinámica se puede atribuir al compuesto que indistintamente estimula (agoniza) o inhibe (antagoniza) el uno o más receptores. Ciertos compuestos según la invención pueden antagonizar un receptor de opioides y a la vez agonizar uno o más receptores distintos. Los compuestos según la invención que tienen actividad agonista pueden ser indistintamente agonistas totales o agonistas parciales.

Como se emplea en esta solicitud, los compuestos que se fijan a los receptores e imitan los efectos reguladores de los ligandos endógenos se definen como “agonistas”. Los compuestos que se fijan a un receptor, pero no producen ningún efecto regulador, sino que bloquean la fijación de los ligandos al receptor, se definen como “antagonistas”. En ciertas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas en los receptores de opioides mu (MOP) y/u opioides kappa (KOP) y/u opioides delta (DOP) y/u opioides de nociceptina (NOP/ORL-1).

Los compuestos según la invención se fijan potentemente a los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.

Los compuestos según la invención pueden ser moduladores en los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP y, por lo tanto, los compuestos según la invención se pueden usar/administrar para tratar, mejorar o prevenir el dolor. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de uno o más receptores de opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.

En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de uno o más receptores de opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.

En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad agonista en el receptor NOP y (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.

En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad agonista en el receptor NOP; y (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.

En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad antagonista en el receptor NOP; y (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.

En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambas, (i) actividad antagonista en el receptor NOP; y (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor dOp .

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor MOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;

- pueden considerarse como panagonistas de opioides, es decir, tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP; o

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor MOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP; o

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP; o

- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor NOP;

- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;

- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor NOP;

- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o

- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor NOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista en el receptor MOP, actividad agonista en el receptor KOP y actividad antagonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención

- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;

- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP, así como actividad agonista en el receptor NOP;

- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP, así como actividad antagonista en el receptor NOP; o

- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP y actividad no significativa en el receptor NOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención - tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP;

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor DOP;

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP;

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP; o

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP, así como actividad no significativa en el receptor DOP.

En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente en lo que respecta a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP;

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor KOP; o

- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero actividad no significativa en el receptor MOP, así como actividad no significativa en el receptor KOP.

A efectos de la memoria descriptiva, “actividad no significativa” significa que la actividad (agonista/antagonista) del compuesto dado en este receptor es inferior por un factor de 1000 o más en comparación con su actividad (agonista/antagonista) en uno o más de los otros receptores de opioides.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención como medicamentos.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento del dolor. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para tratar el dolor que comprende la administración de una cantidad analgésica de un compuesto según la invención a un sujeto con necesidad de la misma, preferiblemente a un ser humano. El dolor es preferiblemente agudo o crónico. El dolor es preferiblemente nociceptivo o neuropático.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos y abuso/dependencia de sustancias. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento para tratar uno cualquiera de los trastornos, enfermedades o afecciones antes mencionados que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención a un sujeto con necesidad de la misma, preferiblemente a un ser humano.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un vehículo fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto según la invención.

Preferiblemente, la composición según la invención es sólida, líquida o pastosa; y/o contiene el compuesto según la invención en una cantidad de 0,001 a 99 % en peso, preferiblemente de 1,0 a 70 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

La composición farmacéutica según la invención puede contener opcionalmente aditivos y/o sustancias auxiliares y/o opcionalmente principios activos adicionales adecuados.

Los ejemplos de vehículos, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables adecuados son cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Estas sustancias son conocidas por el experto en la materia (véase H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).

La composición farmacéutica según la invención contiene el compuesto según la invención en una cantidad de preferiblemente de 0,001 a 99 % en peso, más preferiblemente de 0,1 a 90 % en peso, aún más preferiblemente de 0,5 a 80 % en peso, lo más preferiblemente de 1,0 a 70 % en peso y en particular de 2,5 a 60 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

La composición farmacéutica según la invención es preferiblemente para administración sistémica, tópica o local, preferiblemente para administración oral.

Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene la composición farmacéutica según la invención.

En una realización preferida de la invención, la formulación farmacéutica según la invención se produce para administración dos veces al día, para administración una vez al día o para administración menos frecuente que una vez al día. La administración es preferiblemente sistémica, en particular oral.

La formulación farmacéutica según la invención se puede administrar, por ejemplo, como una formulación líquida en forma de soluciones de inyección, gotas o zumos, o como una formulación semisólida en forma de gránulos, comprimidos, pastillas, parches, cápsulas, apósitos/apósitos pulverizables o aerosoles. La elección de las sustancias auxiliares, etc., y las cantidades de las mismas que se van a usar dependen de si la forma de administración va a ser por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, a la piel, la mucosa o en los ojos.

Las formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, gotas, zumos y jarabes son adecuadas para administración oral, y las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y aerosoles son adecuados para administración parenteral, tópica e inhalatoria. Los compuestos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, opcionalmente con la adición de agentes que favorecen la penetración a través de la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.

La cantidad de los compuestos según la invención que se va a administrar al paciente varía en función del peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente, se administran de 0,00005 mg/kg a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,001 mg/kg a10 mg/kg, de al menos un compuesto según la invención. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención. Los procedimientos adecuados para la síntesis de los compuestos según la invención, en principio, son conocidos por el experto en la materia.

Las rutas de síntesis preferidas se describen a continuación:

Los compuestos según la invención e pueden obtener mediante diferentes rutas de síntesis. En función de la ruta de síntesis, se preparan diferentes productos intermedios y, posteriormente, se hacen reaccionar.

En una realización preferida, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza mediante una ruta de síntesis que comprende la preparación de un producto intermedio según la fórmula general (IIIa):

donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.

En otra realización preferida, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza mediante una ruta de síntesis que comprende la preparación de un producto intermedio según la fórmula general (IIIb):

donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente y PG es un grupo protector.

Preferiblemente el grupo protector es -p-metoxibencilo. Por lo tanto, en otra realización preferida, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza mediante una ruta de síntesis que comprende la preparación de un producto intermedio según la fórmula general (IIIc):

donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.

Como ya se indicó, en la fórmula general (IIIc), el resto -p-metoxibencilo representa un grupo protector que se puede escindir durante la ruta de síntesis.

En otra realización preferida más, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza mediante una ruta de síntesis que comprende la preparación de

- un producto intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIb); o

- un producto intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIc); o

- un producto intermedio según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc); o

- un producto intermedio según la fórmula general (IIIa), según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc). Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención, pero no se deben interpretar como limitantes de su alcance.

Ejemplos

“TA” significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C ), “M” son indicaciones de concentración en mol/l, “ac.” significa acuoso/a, “sat.” significa saturado/a, “sol.” significa solución, “conc.” significa concentrado/a.

Abreviaturas adicionales

salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio

CC cromatografía en columna

cHex ciclohexano

DCM diclorometano

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

Et etil

éter dietil éter

EE acetato de etilo

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

h hora(s)

H2O agua

HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

LDA Diisoproilamida de litio

Me Metilo

m/z relación masa/carga

MeOH metanol

MeCN acetonitrilo

min minutos

EM espectrometría de masas

NBS N-bromosuccinimida

NEt3 trietilamina

PE éter de petróleo (60-80 °C )

MR mezcla de reacción

TA temperatura ambiente

T3P 2,4,6-tripropiM ,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido

tBME metil terc-butil éter

THF tetrahidrofurano

v/v relación en volumen

P/P relación en peso

Los rendimientos de los compuestos preparados no se optimizaron. Todas las temperaturas están sin corregir. Todos los materiales de partida, que no se describen explícitamente, estaban indistintamente disponibles comercialmente (los detalles de proveedores tales como, por ejemplo, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc., se pueden encontrar en la base de datos de productos químicos disponibles de MDL Symyx®, San Ramón, EE. UU. o en la base de datos de la ACS SciFinder®, Washington DC, EE. UU., respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya ha sido descrita con precisión en la bibliografía especializada (las directrices experimentales se pueden encontrar en la base de datos de Elsevier Reaxys®, Amsterdam, NL, o en la base de datos de la ACS SciFinder®, Washington DC, EE. UU., por ejemplo) o se pueden preparar usando los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia.

Las relaciones de mezcla de los disolventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.

Todos los productos intermedios y compuestos ejemplares se caracterizaron analíticamente mediante espectrometría de masas (EM, m/z para [M+H]+). Además, se llevó a cabo espectroscopía de RMN 1H y 13C se llevó a cabo para todos los compuestos ejemplares y los productos intermedios seleccionados.

Comentario sobre estereoquímica

CIS se refiere a la configuración relativa de los compuestos descritos en esta solicitud en la que ambos átomos de nitrógeno se dibujan en la misma cara del anillo de ciclohexano, como se describe en la estructura ejemplar siguiente. Son posibles dos representaciones:

TRANS se refiere a compuestos en los que ambos átomos de nitrógeno están en caras opuestas del anillo de ciclohexano, como se describe en la estructura ejemplar siguiente. Son posibles dos representaciones:

Síntesis de productos intermedios

Síntesis de INT-795: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona

Una mezcla diastereomérica de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (20 g) (etapa 1 de INT-976) se suspendió en metanol (200 mL) y se calentó a 80 °C durante 1 h. La suspensión resultante se filtró en caliente y el precipitado se lavó con metanol (100 mL). El sólido obtenido se secó a presión reducida para proporcionar el isómero principal CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (15 g) como un sólido blanquecino. Pureza CLAR quiral 98,93 %, pureza CLAR 98,61 %.

Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona

Se añadió Cs2CO 3 (3,9 g, 10,98 mmol) a la solución de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (1,5 g, 5,49 mmol) en MeCN (20 mL) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió (2-bromoetil)benceno (1,5 g, 8,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (25 mL) y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) (5-10 % de metanol en DCM) y lavado posterior con pentano produjo 1,6 g (78 %) de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,4).

Etapa 3: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió AlCb anhidro (1,27 g, 9,59 mmol) a la solución de LiAlH4 (1 M en THF) (7,6 mL, 7,67 mmol) en THF a 0 °C en atmósfera de argón. La reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió CIS-8-(dimetilamino)-3-fenetil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (1,5 g, 4,60 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó a TA durante 16 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla se enfrió a 0 °C ; se enfrió rápidamente con Na2SO4 ac. sat. (10 mL) y se filtró a través de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) (5-10 % de metanol en DCM) y lavado posterior con pentano produjo 1 g (69 %) de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-795) como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,3). [M+H]+ 378.

Síntesis de INT-799: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-1-((I-(benciloxi)cidobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió NaOH (1,42 g, 35,5 mmol) a una solución de CIS-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-794) (3 g, 7,09 mmol) en DMSO (90 mL) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 min. Se añadió ((1-(bromometil)ciclobutoxi)metil)benceno (5,4 g, 21,3 mmol) y se continuó la agitación durante 2 días a 80 °C . La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con dietil éter (4 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; 65-70 % de EtOAc en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar 2,5 g (59 %) de CIS-1-((1-benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,8).

Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió TFA (12 mL) a CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,5 g, 4,18 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CL-EM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; 5 % de MeOH en DCM como eluyente) para proporcionar 500 mg (33 %) de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (sistema de CCF: 10 % de MeOH en Dc M; Rf: 0,5). [M+H]+ 358,2

Síntesis de INT-951: CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil]ciclobutano-1-carbonitrilo

Etapa 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo

Se añadió poco a poco NaH (50 % en aceite mineral) (2,44 g, 50,89 mmol) a una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (INT-975) (5 g, 12,72 mmol) en DMF (100 mL) a 0 °C a lo largo de 10 min. Se añadió gota a gota 1-(bromometil)ciclobutanocarbonitrilo (4,4 g, 25,44 mmol) a lo largo de 10 minutos a 0 °C . Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 3 h, a continuación, se enfrió rápidamente con agua y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5 g (brutos) de1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)cidobutanocarbonitrilo como un líquido marrón pastoso. El material se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida

Se añadió TFA (100 mL) a 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo (5 g, 10,28 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción en la mezcla se agitó a TA durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo, se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5 g (brutos) de1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il) metil)ciclobutanocarboxamida. El material se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo

Se añadió cloruro de tionilo (35 mL) a1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarboxamida (3,5 g, 9,11 mmol) a tA y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo, se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 1,3 g (34 % después de tres etapas) de CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-metil]ciclobutano-1-carbonitrilo (INT-951).[M+H]+ 367,2.

Síntesis de INT-953: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(metil-(2-metilpropil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-9,12-dioxa-1,3-diazadiespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona

A una solución agitada de 3-(4-metoxibencil)-9,12-dioxa-1,3-diazadiespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (4 g, 12,04 mmol) en DMF anhidro (60 ml) se añadió NaH (1,38 g, 60 % de dispersión en aceite, 36,14 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se añadió gota a gota bromometilciclobutano (3 ml, 26,5 mmol) y se continuó la agitación durante 50 h. El análisis mediante CCF demostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de aluminio neutro, EtOAc-éter de petróleo (2:8)) para proporcionar 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-9,12-dioxa-1,3-diazadiespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (2,4 g, 50 %, sólido blanco). Sistema de CCF: EtOAc-éter de pet. (6:4); Rf = 0,48.

Etapa 2: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona

A una solución agitada de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-9,12-dioxa-1,3-diazadiespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (1 g, 2,5 mmol) en MeOH (7 ml) se añadió 10 % de HCl ac. (8 ml) a 0 °C . La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. El análisis mediante CCF demostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, EtOAc-éter de pet. (1:3)—>(3:7)) para proporcionar 1-cidobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (650 mg, 73 %, aceite viscoso incoloro). Sistema de CCF: EtOAc-éter de pet. (6:4); Rf = 0,40.

Etapa 3: 1 -(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)ammo)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo

A una solución agitada de N-isobutil-N-metilamina (1,34 ml, 11,23 mmol) y MeOH/H2O (8 ml, 1:1, v/v) se añadió HCl ac. 4 N (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C (baño de hielo). Se añadió una solución de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxibencil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (1 g, 2,80 mmol) en MeOH (7 ml) y KCN (548 mg, 8,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 20 h. El análisis mediante ^cC^fdemostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 1 (ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, aceite amarillo viscoso). Sistema de c Cf : EtOAc-éter de pet. (1:1); ^Rf = 0,45. El producto se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 4: CIS-1-(cidobutilmetil)-8-(isobutil (metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Un matraz de fondo redondo que contenía 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, 2,81 mmol) se enfrió en un baño de hielo (~0 °C ) y se añadió lentamente una solución de bromuro de fenilmagnesio (26 ml, ~2 M en THF) a 0 °C -5 °C . El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a continuación, se diluyó con NH4Cl ac. sat. (25 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230 400, eluyente: EtOAc-éter de pet. (15:85)——(2:4)) para proporcionar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (135 mg, 10 %, sólido blanco). Sistema de CCF: EtOAc-éter de pet. (1:1); Rf = 0,6.

Etapa 5: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(metil-(2-metilpropil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Un matraz de fondo redondo que contenía CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (130 mg, 0,25 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una mezcla de TFA/CH2Cl2 (2,6 ml, 1:1, v/v)) a 0 °C -5 °C . La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 h, a continuación, se enfrió rápidamente con NH3 metanólico (10 ml, ~ 10 % en MeOH) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, eluyente: MeOH-CHCh (1:99)—(2:98)) para proporcionar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(metil(2-metilpropil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-953) (65 mg, 66 %, sólido blanco). Sistema de CCF: MeOH-CHCh (5:95); Rf = 0,25; [M+H]+ 384,3.

Síntesis de INT-958: -oxo-1-piridm-2-Nciclohexano-1-carbomtrilo

Etapa 1: 5-ciano-2-< i-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo

Se añadió KOtBu (57,0 g, 508,4 mmol) a la solución de 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (50,0 g, 423,7 mmol) y acrilato de etilo (89,0 g, 889,8 mmol) en THF (500 mL) a 0°C y se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 68,0 g (60 %; brutos) de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo como un líquido marrón (sistema de c Cf : 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo; Rf: 0,65).

Etapa 2: 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo

Una solución de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)cidohexanocarboxilato de etilo (68,0 g, 250,0 mmol) se añadió a una mezcla de HCl ac. conc. y ácido acético glacial (170 mL/510 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Todos los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 44,0 g (88 %) de 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo INT-958 como un sólido marrón (sistema de CCF: 50 % de acetato de etilo en éter de pet.; Rf: 0,45). [M+H]+ 201,1 Síntesis de INT-961: 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexan-1-ona

Etapa 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo

Una solución de 4-oxo-1-piridin-2-ilciclohexano-1-carbonitrilo (INT-958) (44,0 g, 220,0 mmol), etilenglicol (27,0 g, 440.0 mmol) y PTSA (4,2 g, 22,0 mmol) en tolueno (450 mL) se calentó a 120 °C durante 16 h usando un aparato Dean Stark. Todos los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 45,0 g (85 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido marrón claro (sistema de CCF: 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo; Rf: 0,55). Etapa 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida

Se añadió carbonato de potasio (50,0 g, 368,84 mmol) y 30 % de H2O2 ac. (210,0 mL, 1844,2 mmol) a la solución de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (45,0 g, 184,42 mmol) en DMSO (450 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,5 L) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se separó mediante filtración, se lavó con agua, éter de petróleo y se secó a presión reducida para obtener 32,0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,35).

Etapa 3: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo

Una mezcla de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida (25,0 g, 95,41 mmol), hipoclorito de sodio (5 % en peso de solución ac., 700 mL, 477,09 mmol) y KF-Al2O3 (125,0 g) en metanol (500 mL) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el residuo sólido se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 18.0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo como un sólido marrón claro. (Sistema de C^cF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,52).

Etapa 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina

Una suspensión de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo (18,0 g, 61,64 mmol) en 10 % en peso de NaOH ac. (200 mL) se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, el residuo sólido se lavó con agua y el filtrado combinado se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 12,5 g (88 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido marrón claro. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,22).

Etapa 5: 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexan-1-ona

Se añadió poco a poco cianoborohidruro de sodio (13,7 g, 0,213 mol) a una solución de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (12,5 g, 53,418 mmol) y 35 % en peso de formaldehído ac. (45 mL, 0,534 mol) en acetonitrilo (130 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 10,5 g (72 %) de 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexan-1-ona (INT-961) como un sólido marrón claro. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,32). [M+H]+ 219,1

Síntesis de INT-965: 4-dimetilamino-4-fenilciclohexan-1-ona

Etapa 1: 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo

Se añadió clorhidrato de dimetilamina (52 g, 0,645 mol) a la solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (35 g, 0,224 mmol) en MeOH (35 mL) a TA en atmósfera de argón. La solución se agitó durante 10 min y se añadió secuencialmente 40 % en peso de dimetilamina ac. (280 mL, 2,5 mol) y KCN (32 g, 0,492 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA, a continuación, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 44 g de 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (93 %) como un sólido blanco.

Etapa 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina

Se añadió gota a gota 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (35 g, 0,167 mol) en THF (350 mL) a la solución de bromuro de fenilmagnesio 3 M en dietil éter (556 mL, 1,67 mol) a -10 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h de -10 °C a 0 °C y a continuación, a T^adurante 18 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se diluyó con NH4Cl ac. sat. (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 600 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 60 g de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un líquido.

Etapa 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona

Una solución de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (32 g, 0,123 mol) en HCl ac. 6 N (320 mL) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación, a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 150 mL). La capa acuosa se basificó a pH 10 con NaOH sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 7 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexan-1-ona (INT-965) (25 % a lo largo de 2 etapas) como un sólido marrón. [M+H]+ 218,1

Síntesis de INT-966: 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona

Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona

Se añadió KCN (93,8 g, 1441,6 mmol) y (NH4)2CO3 (271,8 g, 1729,9 mmol) a la solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (150 g, 961 mmol) en MeOH:H2O (1:1 v/v) (1,92 L) a TA en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , el sólido precipitado se filtró y secó al vacío para proporcionar 120 g (55 %) de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona. El filtrado se extrajo con DCM (2 x 1,5 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 30 g (14 %) adicionales de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (sistema de c Cf : 10 % de metanol en DCM; Rf: 0,4).

Etapa 2: 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona

Se añadió Cs2CO3 (258,7 g, 796,1 mmol) a la solución de 73a (150 g, 663,4 mmol) en MeCN (1,5 L) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de bromuro de p-metoxibencilo (96 mL, 663,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. (1,0 L) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con dietil éter y pentano y se secó a presión reducida para proporcionar 151 g (65 %) de 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,6).

Etapa 3: 2 -[(4-metoxifeml)metN]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona

Se añadió AlCh (144,3 g, 1082,6 mmol) a una solución de LiAlH4 (2 M in THF) (433 mL, 866,10 mmol) en THF (4,5 L) a 0 °C en atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (150 g, 433,05 mmol) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. (500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 2,0 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 120 g (84 %) de 2-[(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,5).

Etapa 4: 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona

Una solución de 2-(4-metoxifenil)metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (120 g, 361,03 mmol) en HCl ac. 6 N (2,4 L) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación, a ^tA durante 18 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 2,0 L). La capa acuosa se basificó a pH 10 con 50 % de NaOH ac. y a continuación, se extrajo con DCM (2 x 2,0 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó al vacío para proporcionar 90 g de 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 10 % de MeOH en ^dC^m; Rf: 0,4) [M+H]+ 289,11.

Síntesis de INT-975: CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió KOtBu (1 M en THF) (29,30 mL, 29,30 mmol) a la solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-976 (8,0 g, 29,30 mmol) en THF (160 mL) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (4,23 mL, 29,30 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 4 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl ac. sat. (150 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.La reacción se llevó a cabo en 2 lotes (8 g x 2) y los lotes se combinaron para la purificación. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (0-10 % de metanol en ^dC^m) y lavado posterior con pentano produjo 11 g (47 %) de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (lNT-975) como un sólido blanco. [M+H]+ 394,2

Síntesis de INT-976: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona

En un tubo sellado, se suspendió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexan-1-ona (INT-965) (2 g, 9,22 mmol) en 40 mL de EtOH/H2O (1:1 v/v) a TA en atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (3,62 g, 23,04 mmol) y KCN (0,6 g, 9,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con hieloagua y se filtró a través de un filtro de vidrio. El residuo sólido se secó a presión reducida para proporcionar 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (1,8 g, 86 %) como un sólido cristalino blanquecino (sistema de CCF: 80 % de EtOAc en hexano; Rf : 0,25).

Etapa 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona

Se añadió LiAlH4 (2 M en THF) (70 mL, 139,4 mmol) a la solución de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (10 g, 34,8 mmol) en THF/Et2O (2:1 v/v) (400 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 60 °C . La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se enfrió rápidamente con solución saturada de Na2SO4 (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 5,7 g (59 %) de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1, 3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,3).

Etapa 3: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Una mezcla de CIS- y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (8 g, 29,30 mmol) se purificó mediante CFS quiral preparativa (columna: Chiralcel AS-H, 60 % de CO2 , 40 % (0,5 % de DEA en MeOH)) para obtener 5 g de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) como un sólido blanco. [M+H]+ 274,2.

Síntesis de INT-977: ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético

Etapa 1: éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetMammo-3-[(4-metoxifeml)metN]-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético

Una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (5,0 g, 12,7 mmol) en THF (18 mL) se enfrió a 0 °C y se trató con solución de LDA (2 M en THF/heptano/éter, 25,4 mL, 50,8 mmol). Se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta TA durante 30 min. La solución se volvió a enfriar a continuación, a 0 °C y se añadió bromoacetato de terc-butilo (5,63 mL, 38,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético (4,4 g).

Etapa 2: sal de ácido trifluoroacético de ácido cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético

Se disolvió éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético (200 mg, 0,4 mmol) en TFA (5 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a TA, se retiraron todos los volátiles al vacío.El residuo se recogió en THF (1 mL) y se añadió gota a gota a dietil éter (20 mL). El precipitado resultante se filtró y secó a presión reducida para proporcionar ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoro acético (INT-977) (119 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 332,2

Síntesis de INT-978: CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetilacetamida

Se disolvió sal de ácido trifluoroacético de ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético (INT-977); sal de ácido trifluoroacético (119 mg, 0,35 mmol) en DCM (5 mL). Se añadió secuencialmente trietilamina (0,21 mL, 1,6 mmol), dimetilamina (0,54 mL, 1,1 mmol) y T3P (0,63 mL, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación, se diluyó con Na2CO3 ac. 1 M (5 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice para producir CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetilacetamida (INT-978) (39 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 359,2

Síntesis de INT-982: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilcidobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Una solución de NaOH (2,85 g, 71,2 mmol) en DMSO (25 mL) se agitó a TA durante 10 min. Se añadió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (7,00 g, 17,8 mmol) y se continuó la agitación durante 15 min. Se añadió 1-(bromometil)-1-metilcidobutano (8,7 g, 53,4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,5 g) como un sólido amarillo claro.

Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilcidobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A la solución de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,66 g, 14,0 mmol) en DCM (65 mL) se añadió TFA (65 mL) y la mezcla resultante se agitó a T^adurante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (100 mL) y agua (60 mL) y se basificó con NaOH ac. 2 M a pH 10. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cristalización del residuo de EtOAc proporcionó CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-982) (3,41 g) como un sólido blanquecino. [M+H]+ 356,3

Síntesis de INT-984: CIS-1-(cidobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1 -isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito en la etapa 1 de INT-951, se convirtió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) en CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en CIS-1 -(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-984).

Síntesis de INT-986: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió N-yodosuccinimida (3,11 g, 13,92 mmol) a la solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenilmetil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-950) (4 g, 9,28 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1 v/v, 80 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 N a pH ~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío.El residuo se agitó enérgicamente con una mezcla de 10 % en peso de ácido cítrico ac. (5 mL) y DCM (10 mL) a TA durante 10 min. La mezcla de reacción se basificó con solución NaOH ac.

5 N a pH ~10 y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 3,5 g (brutos) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un semisólido (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,60).

Etapa 2: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,56 g, 25,17 mmol, 3 equiv.) a la solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (3,5 g, 8,39 mmol), acetaldehído (738 mg, 16,78 mmol, 2 equiv.) y ácido acético (0,5 mL) en metanol (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, a continuación, se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío.La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) (20-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) produjo 2,3 g (62 %) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un sólido. (Sistema de CCF: 50 % de EtOAc en éter de pet.; Rf: 0,65).

Etapa 3: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986)

Se añadió sodio metálico (1,18 g, 51,68 mmol, 10 equiv.) a amoniaco líquido (~25 mL) a -78 °C . La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78 °C . Se añadió una solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,3 g, 5,16 mmol) en THF (25 mL) a -78 °C . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, a continuación, se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat., se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,30 g (72 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (lNT-986) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,15). [M+H]+ 356,3

Síntesis de INT-987: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-952) en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (lNT-987).

Síntesis de INT-988: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxicidobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1 -[2-(1 -metoxicidobutM)etM]-3-[(4-metoxifenM)metM]-8-feniM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se suspendió hidróxido de sodio (78,06 mg, 4,0 equiv.) en DMSO (3,5 mL), se agitó durante 10 minutos, se añadió 8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (192,0 mg, 1,0 equiv.), la mezcla de reacción se agitó durante 5 min, seguido de adición de 4-metilbencenosulfonato de 2-(1-metoxiciclobutil)etilo (416,2 mg, 3,0 equiv.) en DMSO (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C . La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo (283 mg de aceite amarillo) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/EtOH 98/2 a 96/4) para proporcionar 163 mg (66 %) de 8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-1 -(2-(1 -metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-988) En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-988). Masa: m/z 386,3 (M+H)+.

Síntesis de INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1 y etapa 2: clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina (INT-1004)

Una mezcla de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (25,0 g, 160,25 mmol, 1,0 eq.) y solución 2 M de EtNH2 en THF (200 mL, 2.5 eq., 400,64 mmol) en EtOH (30 mL) se agitó a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de argón y el residuo se diluyó con éter (60 mL), y se añadió una solución de PhLi recién preparada [preparada mediante adición de n-BuLi 2,5 M en THF (70,5 ml, 1,1 eq. 176,27 mmol) a una solución de bromobenceno (27,675 g, 1,1 eq. 176,275 mmol) en éter (100 ml) a -30 °C y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h, se enfrió rápidamente con solución saturada de NH4Cl (100 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 350 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etil metil cetona (100 ml) y se añadió cloruro de trimetilsililo (37,5 ml) a 0 °C . La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. El sólido precipitado se filtró y lavó con acetona, seguida de THF, para obtener clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina como un sólido blanquecino. Esta reacción se hizo en 2 lotes de 25 g y el rendimiento se proporciona para 2 lotes combinados. Rendimiento: 18 % (17,1 g, 57,575 mmol). CL-EM: m/z 262,2 (M+H)+.

Etapa 3: 4-etilamino-4-fenilciclohexanona (INT-1005)

A una solución de clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)amina (10,1 g, 34,0 mmol, 1 eq.) en agua (37,5 ml) se añadió HCl ac. conc. (62,5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. (pH ~14) a 0 °C y se extrajo con DCM (2 x 750 ml). La capa orgánica se lavó con agua (400 ml), salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir 4-etilamino-4-fenilciclohexanona, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Esta reacción se llevó a cabo en otro lote de 15,1 g y el rendimiento se proporciona para 2 lotes combinados. Rendimiento: 92 % (17,0 g, 78,34 mmol).

Etapa 4: mezcla de cis y trans de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006 e INT-1007)

A una solución de 4-etilamino-4-fenilciclohexanona (17 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (250 ml) y agua (200 ml) se añadió (NH4)2CO3 (18,8 g, 195,85 mmol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante15 min. Se añadió KCN (5,09 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) y se continuó la agitación a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (250 ml), EtOH (300 ml), hexano (200 ml) y se secó a presión reducida para producir la mezcla de ^{c is} y ^trans de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (13,0 g, 45,29 mmol, 58 %) como un sólido blanco. Rendimiento: 58 % (13 g, 45,296 mmol). CL-EM: m/z [M+1]+ = 288,2.

Etapa 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006)

A una solución de mezcla de ^{c is} y ^{tra n s} de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (12 g) en MeOH-DCM (1:1, 960 ml) se añadió una solución de ácido L-tartárico en MeOH (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y a continuación, se mantuvo en el refrigerador durante 16 h El sólido precipitado se filtró y se lavó con MeOH-DCM (1:5, 50 ml) para obtener sal tartrato de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (7,5 g) como un sólido blanco. A este sólido, se añadió NaHCO3 ac. sat. (pH ~8) y la mezcla resultante se extrajo con 25 % de MeOH-DCM (2 x 800 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con 20 % de DCM-hexano y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como un sólido blanco. Esta etapa se hizo en 2 lotes (12 g y 2,4 g) y el rendimiento se proporciona para 2 lotes combinados. Rendimiento: 31,2 % (5,0 g, 17,421 mmol). CL-^eM: m/z [^m+1]+ = 288,0.

Etapa 6: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008)

A una suspensión de LiAlH4 (793 mg, 20,91 mmol, 3,0 eq.) en THF (15 ml) se añadió una suspensión de CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (2,0 g, 6,97 mmol, 1,0 eq.) en THF (60 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se enfrió rápidamente con Na2SO4 ac. sat. (20 ml), se agitó a TA durante1 h y se filtró a través de una almohadilla de celita. El residuo se lavó con 15 % de MeOH-DCM (500 ml). El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar producto bruto, que se trituró con 15 % de DCM-hexano para proporcionar CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (InT-1008) (1,6 g, 5,86 mmol, 84 %) como un sólido blanco. Rendimiento: 84 % (1,6 g, 5,86 mmol). CL-EM: m/z [M+1]+ = 274,2.

Síntesis de INT-1010: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(prop-2-in-1-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (5,0 g, 18,31 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (500 ml) se añadió t-BuOK (3,07 g, 27,46 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Se añadió 3-bromopropino (3,24 g, 13,18 mmol, 1,2 eq., 80 % en tolueno) y se continuó la agitación a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con DCM (800 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (alúmina neutra; 1 % de MeOH/hexano) para producir CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(prop-2-in-1-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1010) (3,0 g, 9,64 mmol, 52 %) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 52 % (3,0 g, 9,64 mmol). Masa: m/z 312,3 (M+H)+.

Síntesis de INT-1011: CIS-2-(4-((8-(dimetMammo)-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metM)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetato de etilo

A una suspensión de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-prop-2-inil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1010) (1,0 g, 3,21 mmol, 1,0 eq.) y éster etílico de ácido azidoacético (0,37 ml, 3,21 mmol, 1,0 eq.) en t-BuOH:H2O (1:1, 18 ml) y CuSO4 ac. 1 M (0,19 ml) se añadió ascorbato de sodio (191 mg, 0,963 mmol, 0,3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, a continuación, se enfrió rápidamente con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice neutralizado con TEA; 10 % de MeOH/DCM) para producir CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo (INT-1011) (1,0 g, 2,27 mmol, 70 %) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 70 % (1,0 g, 2,27 mmol). Masa: m/z 441,4 (M+H)+.

Síntesis de INT-1012: CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de metilo

A una solución de CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato (INT-1011) (2,0 g, 4,54 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (30 ml) se añadió NaOH (727 mg, 18,18 mmol, 4,0 eq.) a TA y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 30 min. La mezcla resultante se enfrió a TA y se añadió una solución de 1-oxaespiro[2.3]hexano (953 mg, 11,35 mmol, 2,5 eq.) en DMSO (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h, a continuación, se enfrió a TA y se diluyó con MeOH (40 ml). Se añadió cloruro de tionilo (1,32 ml, 18,18 mmol, 4,0 eq.) a 0 °C y se continuó la agitación a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, a continuación, se diluyó con DCM (300 ml), se añadió lentamente solución sat. de NaHCO3 (200 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 4 % de MeOH/DCM) para producir CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de metilo (iNt-1012) (950 mg, 1,86 mmol, 41 %) como un sólido pegajoso marrón. Después de la purificación, el compuesto aislado era ~60 % puro y se usó en las etapas siguientes sin purificación adicional. Rendimiento: 41 % (950 mg, 1,86 mmol). Masa: m/z 509,4 (M+H)+.

Síntesis de INT-1021: CIS-1-(2-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-3-bencil-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

Se añadió NaH (0,15 g, 3,30 mmol) a una solución de CIS-3-bencil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-963) (0,4 g, 1,10 mmol) en DMF (8 mL) a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, se añadió poco a poco 1-(bromometil)-2-metoxibenceno (0,33 g, 1,65 mmol), se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación a TA durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con agua fría (precipitación observada), el precipitado se filtró y secó a presión reducida para proporcionar 450 mg (84 %) de ClS-3-bencil-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. El material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,7).

Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1021)

Se añadió CIS-3-bencil-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,45 g, 0,93 mmol) en THF (10 mL) a sodio metálico (0,21 g, 9,316 mmol) en amoniaco líquido (10 mL) a -78 °C . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min, se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante CCF preparativa usando 2 % de metanol en DCM como eluyente proporcionó 170 mg de material sólido, que se lavó con pentano para proporcionar 150 mg (40 %) de CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1021) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,3). RMN 1H (DMSO-d6): 57,34-7,18 (m, 7H), 6,96(d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 8H), 1,37-1,30 (m, 4H). Masa: m/z 394,3 (M+H)+.

Síntesis de INT-1022: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

En analogía con el procedimiento descrito para INT-986 (etapa 1), se hizo reaccionar CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona con N-yodosuccinimida para convertirla en CIS-1-(2-metoxibencil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1022). RMN 1H (DMSO-d6): 57,39 (d, 2H), 7,29 (t, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,13 ( m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 5H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,34-1,31 (m, 2H). Masa: m/z 380,2 [M+H]+

Síntesis de INT-1023: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: síntesis de ácido CIS-1-amino-4-(dimetilamino)-4-fenilcidohexanocarboxMico

Se añadió Ba(OH)2 x 8H2O (36,87 g, 117,07 mmol) a la solución de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (12 g, 41,81 mmol) en agua (450 mL) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 8 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA y se añadió (n H4)2CO3 (22,97 g, 146,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 8 h, a continuación, se filtró a través de celita y el precipitado se lavó con agua. El filtrado combinado se concentró al vacío para proporcionar 6,5 g de ácido CIS-1-amino-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanocarboxílico bruto. El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,1).

Etapa 2: síntesis de ácido CIS-1-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanocarboxílico (INT-1023)

Se añadió K2CO3 (4,74 g, 34,34 mmol) a una solución de ácido CIS-1-amino-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanocarboxílico (3,0 g, 11,4 mmol) en agua-THF (40 mL, 1:1 v/v) a TA. Después de 15 min, se añadió Boc2O (3,24 g, 14,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con agua, se acidificó con ácido acético glacial (pH ~ 4) y se extrajo con 10 % de MeOH en DCM (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita (alúmina neutra, 10 % de metanol en DCM como eluyente) y se purificó adicionalmente lavando con pentano para proporcionar 1,0 g (24 %) de ácido CIS-1-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanocarboxílico (inT-1023) como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,10). Masa: m/z 361,2 (M-H)-.

Síntesis de INT-1028: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, se trató CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC-2147) con TFA para convertirla en CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1028).

Síntesis de INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida

Se añadió etóxido de titanio (58,45 g, 256,4 mmol) a una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (20 g, 128,20 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (15,51 g, 128,20 mmol) en THF (200 mL) a TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se enfrió rápidamente mediante adición gota a gota de NaHCO3 ac. sat. (500 mL) a lo largo de un período de 30 min. El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 10 g (brutos) de 2-metil-N-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida como un sólido blanco (sistema de CCF: 30 % de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,30).

Etapa 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida

Se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 116 mL, 116 mmol) a una solución de 2-metil-N-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida (10 g, 38,61 mmol) en THF (500 mL) a -10 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h de -10 °C a 0 °C . La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. (50 mL) a 0 °C y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 40-60 % de acetato de etilo en hexano) para producir 6,0 g (46 %) de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida como un líquido (sistema de CCF: 70 % de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,30).

Etapa 3: clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina

Se añadió solución 2 N de HCl en dietil éter (17,80 mL, 35,60 mmol) a una solución de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida (6,0 g, 17,80 mmol) en DCM (60 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se lavó con dietil éter para producir 3 g (brutos) de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un sólido marrón (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,10).

Etapa 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina

Se añadió cianoborohidruro de sodio (2,17 g, 33,45 mmol) a una solución de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 11,15 mmol) y tetrahidrofuran-3-carbaldehído (4,46 mL, 22,30 mmol) y ácido acético (0,05 mL) en metanol (30 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 30 °C y al residuo se añadió NaHCO 3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener 3 g (brutos) de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,22).

Etapa 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina)

Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,76 g, 28,39 mmol) a una solución de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 9,46 mmol), 37 % de formaldehído en agua (7,70 mL, 94,60 mmol) y ácido acético (0,05 mL) en metanol (30 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se añadió NaHCO 3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 5-6 % de MeOH en DCM) para producir 2,50 g (83 %) de N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido (sistema de Cc F: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,25).

Etapa 6: 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona

Se añadió 5 % de ácido sulfúrico en agua (25 mL) a N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (2,50 g, 7,55 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 2,0 g (brutos) de 4-metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona como un líquido espeso (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,20).

Etapa 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona

Se suspendió 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona (1,50 g, 5,22 mmol) en 30 mL de EtOH:H2O (1:1 v/v) a TA en atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (1,9 g, 13,05 mmol) y KCN (0,34 g, 5,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 1,0 g (bruto) de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como un sólido (sistema de CCF: 70 % de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,18).

Etapa 8: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona

La mezcla diastereomérica de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (1,0 g) se separó mediante CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar 400 mg de isómero 1 (CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona), 60 mg de isómero 2 (TrAnS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona) y 300 mg de mezcla de ambos isómeros. Condiciones de la CLAR preparativa de fase inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo, columna: X-BRIDGE-C18 (150 x 30), 5 |jm, gradiente (% de T/B): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, caudal: 25 ml/min, diluyente: fase móvil THF.

Etapa 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il) metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) Se añadió LiAlH4 (1 M en THF) (4,48 ml, 4,48 mmol) a una solución de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il) metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (isómero 1) (0,4 g, 1,12 mmol) en THF:Et2O (2:1 v/v,15 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0 °C , se enfrió rápidamente con Na2SO4 ac. sat. (1000 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; 5-6 % de MeOH en DCM) para producir 0,3 g (78 %) de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (ÍNt-1026) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,2). CL-EM: m/z [M+1]+ = 344,2.

Síntesis de INT-1031: CÍS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-1 -(ciclobutNmetN)-8-dimetNammo-8-(3-fluorofenN)-3-[(4-metoxifenN)metN]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito para INT-952, se convirtió CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, se convirtió 1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en 1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (lNT-1031).

Síntesis de INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo

Se suspendió hidruro de litio y aluminio (2,2 equiv., 292 mmol) en THF (400 mL) y la suspensión se enfrió a 0 °C . Se añadió poco a poco 8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (B, 75 mg, 0,261 mmol) (etapa 1 de INT-965) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a 0 °C , a continuación, durante la noche a TA y a continuación, 2 h a 40 °C . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se enfrió rápida y cuidadosamente con Na2SO4 ac. sat. , se añadió EtOAc (400 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h y a continuación, se dejó sin agitación durante 2 h a TA. El precipitado se filtró y lavó con EtOAc y MeOH. El residuo sólido resultante se suspendió en metanol y se agitó a TA durante la noche. El precipitado se filtró y se eliminó. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió totalmente en agua (50 mL) a 40 °C , el precipitado se filtró y secó a presión reducida para producir 9,12 dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (11,4 g, 41 %). Masa: m/z 213,2 (M+H)+.

Etapa 2: 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 3 de INT-1003 , la 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona se trató con HCl ac. conc. para convertirla en 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona. Masa: m/z 169,1 (M+H)+.

Etapa 3: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037)

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-965, la 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona se trató con dimetilamina y cianuro de potasio para convertirla en 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037).Masa: m/z 223,2 (M+H)+.

Síntesis de INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A la suspensión de 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (200 mg, 0,90 mmol) en THF (4 mL) a TA se añadió gota a gota bromo(m-tolil)magnesio 1 M en THF (4 equiv., 3,6 mmol, 3,6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se añadió una porción adicional de bromo(m-tolil)magnesio 1 M en THF (1 equiv., 0,8 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación, se enfrió rápidamente con metanol/agua. Se añadió NH4Cl sólido y DCM a la mezcla resultante y el precipitado se filtró. La fase orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (DcM/MeOH, 100/0 a 65/35) para producir CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1038) (81 mg, 31 %). Masa: m/z 288,2 (M+H)+.

Síntesis de INT-1064: CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (19,5 g, 49,6 mmol, 1,0 eq.) en THF (180 ml) se añadió solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (39,7 ml, 99,23 mmol, 2,0 eq.) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (7,7 g, 99,23 mmol, 2,0 eq.) en THF (20 ml) a 0 °C . Se retiró el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación, se volvió a enfriar hasta 0 °C , se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 30 % EtOAc/hexano) para producir CIS-1-acetil-8-dimetilamino-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,1 g, 14,02 mmol, 28 %) como un sólido pegajoso amarillo claro. Masa: m/z 436,3 (M+H)+.

Etapa 2: CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1064)

A una solución de CIS-1-acetil-8-dimetilamino-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (5,0 g, 11,5 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (60 ml) se añadió una solución de nitrato amónico de cerio (IV) (18,98 g, 34,5 mmol, 3,0 eq.) en agua (60 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución ac. de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice neutralizado con TEA; 2/3 v/v EtOAc/hexano) para producir CIS-1-acetil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1064) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 61 % (4,9 g, 15,55 mmol). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 (ppm) = 7,57 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H), 3,21 (s, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 12,78 Hz), 2,60 (d, 2H, J = 13,32 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,89 (s, 6 H), 1,37-1,32 (m, 4H). Masa: m/z 316,2 (M+H)+.

Síntesis de INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona

A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (250,0 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) en EtOH (2,5 L) y agua (2,1 L) se añadió (NH4)2CO3 (276,2 g, 2,87 mol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Se añadió KCN (74,92 g, 1,15 mol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h y a continuación, se filtró en caliente para obtener un sólido blanco que se lavó con agua (2,5 L), etanol (1 L) y hexano (2,5 L). El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (223 g, 0,776 mol, 65 %) como un sólido blanco. El filtrado se recogió a partir de múltiples lotes (~450 g) que contenían una mezcla de isómeros cis y trans. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se filtró y lavó con agua (1 L) y hexano (1 L). El material sólido se secó a presión reducida para obtener ~100 g de una mezcla de isómeros cis y trans (principal). El material bruto se disolvió parcialmente en MeOH caliente (600 mL) y se enfrió a TA, se filtró a través de un embudo sinterizado, se lavó con MeOH (200 mL), seguido de éter (150 mL), y se secó para obtener TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (50 g, 0,174 mmol, ~9-10 %).

Etapa 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059)

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-976, la TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona se trató con LiAlH4 para convertirla en TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059).Masa: m/z 274,2 (M+H)+.

Síntesis de INT-1065: CIS-3-((2-cloropiridin-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-1-acetil-3-((2-cloropiridin-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de CIS-1-acetil-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1064) (1 g, 3,17 mmol) en DMF (37 mL) se añadió poco a poco hidruro de sodio (60 % en peso en aceite mineral, 1,25 equiv., 3,96 mmol, 159 mg) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y se añadió 2-cloro-4-(clorometil)piridina (1,25 equiv. 3,96 mmol, 0,485 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, a continuación, se enfrió hasta 0 °C , se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. (10 mL), agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (eluyente MeCN/DCM 98/2) para producir 1215 mg (87 %) de CIS-1-acetil-3-((2-cloropiridin-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. Masa: m/z 441,2 (M+H)+.

Etapa 2: CIS-3-((2-cloropiridin-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1065) A una solución de CIS-1-acetil-3-((2-doropiridin-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (1140 mg, 2,59 mmol) en THF/MeoH (2:1 v/v, 15 mL) se añadió NaOH ac. 3 M (26 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a TA y a continuación, se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir 932 mg (90 %) de CIS-3-((2-cloropiridin-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1065), que se usó en las etapas siguientes sin purificación adicional. Masa: m/z 399,2 (M+H)+.

Síntesis de INT-1068 e INT-1069: CIS- y TRANS-8-(dimetNammo)-8-femM-(2,2,2-trifluoroetN)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo

A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (50 g, 230,096 mmol) en MeOH (400 mL) se añadió NH4Cl (24,6 g, 460,8 mmol), seguido de NH4OH (400 mL) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió NaCN (22,5 g, 460,83 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 750 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (750 mL), salmuera (750 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con DCM/hexano para obtener 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo bruto (50 g, 90 %) como un sólido blanquecino que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+H]+ = 244,2 (PM calc. 244,09).

Etapa 2: N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida

A una solución de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbonitrilo (5,0 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 mL) se añadió DIPEA (10,72 ml, 61,71 mmol, 3,0 eq), ácido trifluoroacético (1,89 ml, 24,69 mmol, 1,2 eq) y T3P (18,2 ml, 30,85 mmol, 1,5 eq) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con 10 % de MeOH en DCM (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2 ,2 ,2-trifluoroacetamida bruta como un material pegajoso amarillo claro que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 339,9 (PM calc. 339,36).

Etapa 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina

A una suspensión de LiAlH4 (4,03 g, 106,19 mmol, 6,0 eq.) en THF seco (40 mL) se añadió gota a gota N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida (6,0 g, 17,69 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (100 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación, se enfrió rápidamente con Na2SO4 ac. sat. a 0 °C , se añadió THF en exceso y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La suspensión resultante se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con 10 % de MeOH en DCM (150 mL). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para producir 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina bruta (4,2 g, brutos) como un material pegajoso amarillo claro que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 330,0 (PM calc. 329,40).

Etapa 4: CIS- y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068 e INT-1069)

A una solución de 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)cidohexano-1,4-diamina (4,2 g, 12,76 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (60 ml) se añadió KOH (4,29 g, 76,56 mmol, 6,0 eq.) en agua (120 ml) a 0 °C , seguido de adición de COCl2 (15,6 ml, 44,66 mmol, 3,5 eq., 20 % en tolueno) a 0 °C , y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 * 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener producto bruto que se purificó mediante CLAR prep. para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068) (1,5 g) (isómero principal, punto polar en la CCF) y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1069) como isómero secundario (punto no polar en la CCF) (120 mg, 92,93 % mediante CL^aR) como sólidos blanquecinos. Isómero CIS: CL-EM: m/z [M+1]+ = 356,2 (PM calc.= 355,40). CLAR: 98,53 %, Columna: Xbridge C-18 (100 x 4,6), 5|j, diluyente: MeOH, fase móvil: A) 0,05 % de TFA en agua; B) ACN, caudal: 1 ml/min, Rt = 5,17 min. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 8 (ppm) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,66-2,63 (d, 2H, J = 12,72 Hz), 1,89 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).

Para los productos intermedios adicionales, la síntesis en analogía con los procedimientos descritos anteriormente se presenta en la tabla siguiente. Las síntesis de los componentes básicos y los productos intermedios se han descrito anteriormente en esta solicitud o se pueden realizar en analogía con los procedimientos descritos en esta solicitud o mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia. Tal experto también sabrá qué componentes básicos y productos intermedios se deben elegir para la síntesis de cada compuesto ejemplar.

Síntesis de compuestos ejemplares

Síntesis de SC_2002: CIS-1 -(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió secuencialmente NaH (60 % en aceite mineral) (70 mg, 2,93 mmol) y 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (58 mg, 0,29 mmol) a una suspensión de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-987 (100 mg, 0,29 mmol) en DMF (3 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de NH4Cl ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x12 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) usando 30-35 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente produjo 42 mg de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2002 como un sólido. [M+H]+ 462,3

Síntesis de SC_2008: CIS-8-(alilmetilamino)-1 -(ciclobutimetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A la solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2044 (70 mg, 0,16 mmol) en MeCN (1 mL) se añadió carbonato de potasio (216 mg, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, se añadió 3-bromo-prop-1-eno (41 ^L, 0,47 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 3 días. La mezcla se diluyó a continuación, con DCM, se filtró a través de celita y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita proporcionó 44 mg de CIS-8-(alilmetilamino)-1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2008 como un sólido. [M+H]+ 488,3.

Síntesis de SC_2010: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2017) (0,2 g, 0,48 mmol) a la solución de NaH (60 % en aceite mineral) (0,08 g, 1,94 mmol) en DMF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se añadió gota a gota (bromometil)ciclobutano (0,21 mL, 1,94 mmol) y se continuó la agitación durante 30 min a 0 °C y a continuación, durante 2 días a TA. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando 0-50 % de EtOAc en éter de petróleo como eluyente proporcionó 0,1 g de producto que se purificó adicionalmente mediante CCF preparativa usando 30 % de EtOAc en éter de petróleo como fase móvil para proporcionar 65 mg (28 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2010) como un sólido blanquecino. (Sistema de c Cf : 30 % de EtOAc en éter de petróleo; Rf: 0,6). [M+H]+ 480,3

Síntesis de SC_2014: CIS-8-dimetNammo-3-[(4-metoxifeml)metN]-1-(2-metoxipropN)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Una solución de NaOH (81 mg, 2,0 mmol) en DMSO (1 mL) se agitó a TA durante 10 min. Se añadió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2097) (200 mg, 1,52 mmol) y se continuó la agitación durante 15 min. Se añadió bromuro de isobutilo (20 mg, 1,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna proporcionó CIS-8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2014 (72 mg) como un sólido. [M+H]+ 450,3

Síntesis de SC_2017: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo

Se añadió clorhidrato de dimetilamina (76,36 g, 936,39 mmol) a una solución de 3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312,13 mmol) en MeOH (180 mL) a TA en atmósfera de argón. La solución se agitó durante15 min y se añadió secuencialmente 40 % de dimetilamina acuosa (780 mL) y KCN (48,76 g, 749,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h mientras se supervisaba mediante RMN. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 L) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 2,0 L). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 90 g (85 %) de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido blanquecino (sistema de CCF: sistema de ^cC^f: 10 % de MeOH en D^cM; Rf: 0,35, 0,30).

Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió gota a gota bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (1 M en THF) (220 mL, 219,17 mmol) a una solución de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15 g, 43,83 mmol) en THF (300 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a tA. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C , se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. (200 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La reacción se llevó a cabo en 4 lotes (15 g x 2 y 5 g x 2) y los lotes se purificaron juntos. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (malla 230-400) (2 veces) usando 0-20 % de metanol en DCM como eluyente y la purificación adicional lavando con pentano produjo 5,6 g (11 %) de CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2017) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM en presencia de amoniaco; Rf: 0,1).

[M+H]+ 412,2

Síntesis de SC_2018: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-951, se convirtió CIS-8-dimetilamino-8-[3-(metoximetiloxi)fenil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-968) en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-(metoximetoxi)fenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.

Etapa 2: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió TFA (0,2 mL) a una solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (300 mg, 0,57 mmol) en DCM (1,5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante CCF preparativa usando 3 % de MeOH en DCM como fase móvil produjo 50 mg (18 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2018) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en D^cM; Rf: 0,20) [M+H]+ 478.3

Síntesis de SC_2019: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió KOtBu (411 mg, 3,66 mmol) a una solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (250 mg, 0,73 mmol) en THF (6 mL) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Después de enfriar a 0 °C , se añadió clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (180 mg, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación, a TA durante 3 días. La mezcla resultante se diluyó con agua, se extrajo con DCM (3x), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita proporcionó 208 mg de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2019). [M+H]+ 433,3

Síntesis de SC_2025: CIS-8-dimetilamino-1-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió CIS-8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2024 (0,2 g, 0,42 mmol) a una solución de NaH (60 % en aceite mineral) (0,01 g, 0,42 mmol) en DMF (5 mL) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, a continuación, se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,08 g, 1,28 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y a continuación, durante 16 h a TA. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF preparativa usando 30 % de EtOAc en éter de petróleo como fase móvil para proporcionar 40 mg (20 %) de CIS-8-dimetilamino-1-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2025) como un sólido blanquecino. (Sistema de ^cC^f: 30 % de EtOAc en éter de pet.; Rf: 0,6). [M+H]+ 480,3.

Síntesis de SC_2026: CIS-1-(ciclobutNmetN)-3-[(3-metoxifeml)metN]-8-metNammo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió N-yodosuccinimida (437 mg, 1,95 mmol) a una suspensión de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2002) (600 mg, 1,30 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1 v/v, 20 mL) a TA y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 N a pH ~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó enérgicamente con una mezcla de 10 % de solución acuosa de ácido cítrico (5 mL) y DCM (10 mL) a TA durante 10 min. La mezcla resultante se basificó con NaOH ac. 5 N a pH ~10 y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa preparativa [Columna: KINETEX C-18 (150 x 21,2) 5^ y fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM-acetonitrilo] para proporcionar 120 mg (20 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2026) como un semisólido (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,20).

[M+H]+ 448,3

Síntesis de SC_2028: CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-(metilpropilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,33 mmol) a una solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2026) (60 mg, 0,13 mmol), propionaldehído (19 mg, 0,33 mmol) y ácido acético (0,05 mL) en metanol (5 mL) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCOs ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (10 mL3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Un segundo lote de esta reacción se llevó a cabo partiendo de 100 mg de CIS-1-(ciclobutilmetil)-3 [(3-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2026 de una manera similar. Ambos lotes se combinaron y se purificaron mediante CCF preparativa para proporcionar 45 mg (25 %) de CIS-1-(cidobutilmetil)-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-(metilpropilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2028) como un semisólido (sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,25). [M+H]+ 490,3

Síntesis de SC_2034: CIS-8-dimetMammo-1-(2-hidroxietM)-3-[(4-metoxifeml)metM]-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió NaH (55 % en aceite mineral) (0,26 g, 6,10 mmol) a una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2097) (0,4 g, 1,02 mmol) in DMF (10 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. A la mezcla de reacción, se añadió gota a gota (2-bromoetoxi)(tercbutil)dimetilsilano (1,45 g, 6,10 mmol) a lo largo de 5 min a 0 °C . Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 16 h y a continuación, se diluyó con agua (15 mL). El producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (8 mL) y se enfrió a 0 °C . A continuación se añadió una solución de TBAF 1 M en THF (1,8 mL, 1,81 mmol) a 0 °C . Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL), el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac. sat., agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante CLAR prep. usando bicarbonato de amonio 10 mM-acetonitrilo como fase móvil produjo 93 mg de compuesto que se lavó adicionalmente con n-pentano (5 mL) para proporcionar 85 mg (19 % después de dos etapas) de CIS-8-dimetilamino-1-(2-hidroxietil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (SC_2034) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 5% de MeOH en DCM; Rf: 0,30). [M+H]+ 438,3

Síntesis de SC_2040: CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-il]metilamino]acetonitrilo

Se añadió NaH (50 % en aceite mineral) (24 mg, 0,6 mmol) a una solución agitada de CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2044) (134 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 mL) a 0 °C . A continuación, se añadió gota a gota yodoacetonitrilo (0,11 mL, 1,5 mmol) a 0 °C a lo largo de un período de 10 min. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua, el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita proporcionó 13 mg de CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-il]metilamino]acetonitrilo (SC_2040). [M+H]+ 487,3 Síntesis de SC_2042: éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético

Se disolvió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_2097 (500 mg, 1,3 mmol) en 1,7 mL de THF y se añadió LDA (solución 2 M en THF, 2,5 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante30 min, a continuación, se enfrió a 0 °C y se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,5 mL, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, a continuación, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético (SC_2042) (470 mg) como un sólido blanco.

[M+H]+ 508,3

Síntesis de SC_2043: sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético

Se disolvió éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético SC_2042 (200 mg, 0,4 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) y se agitó a TA durante 30 min. Todos los volátiles se retiraron al vacío para producir sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético SC_2043 (190 mg) como un sólido. [M+H]+ 452,3

Síntesis de SC_2049: CIS-2-[8-dimetMammo-3-[(4-metoxifeml)metM]-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propilacetamida

A una mezcla de sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-1-il]acético (SC_2043) (60 mg, 0,11 mmol), n-propilamina (35 ^L, 0,43 mmol) y DIPEA (109 ^L, 0,64 mmol) en Dm F (1 ml) se añadió HATU (60 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. 1 M, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 mL), salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna por desorción súbita del residuo proporcionó CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propilacetamida (SC_2049) (20 mg). [M+H]+ 493,3

Síntesis de SC_2053: CIS-2-(8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acetonitrilo

Se disolvió CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acetamida (SC_2046) (37 mg, 0,083 mmol) en EtOAc (i mL) y trietilamina (23 ^L, 0,166 mmol) y se añadió secuencialmente T3P (59 ^L, 0,099 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y a continuación, se calentó a reflujo durante otras 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó y las capas acuosas se extrajeron dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acetonitrilo (SC_2053) (31 mg) como un sólido. [M+H]+ 433,3

Síntesis de SC_2073: CIS-1-(cidobutMmetM)-8-[(2-hidroxietM)metMammo]-3-[(4-metoxifeml)metM]-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de éster metílico de ácido CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-il]metilamino]acético (SC_2134) (125 mg, 0,24 mmol) en THF (1 mL) se añadió borohidruro de litio (2 M en THF, 0,36 mL, 0,72 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, seguido de adición de otra porción de borohidruro de litio (2 M en THF, 0,36 mL, 0,72 mmol). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con NaOH ac. 1 M y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por desorción súbita proporcionó 37 mg de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-[(2-hidroxietil)metilamino]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2073). [M+H]+ 492,3

Síntesis de SC_2087: aS-1-(ddobutilmetN)-8-dimetNammo-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió hidróxido de sodio en polvo (21 mg, 0,5 mmol) en 0,2 mL de DMSO seco. Después de agitar a TA durante 30 min, se añadió CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2089) (60 mg, 0,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante otros 30 min. A continuación, se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxapentacosan-25-ilo (preparado mediante tosilación 2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxapentacosan-25-ol siguiendo procedimientos convencionales) (216 mg, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2087) (25 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 814,5

Síntesis de SC_2089: CIS-1-(ddobutNmetN)-8-dimetNammo-3-[(4-hidroxifenN)metN]-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió CIS-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2125) (153 mg, 0,33 mmol) en ^dC^m(7 mL) y se añadió tribromuro de boro (solución 1 M en D^cM, 1,3 mL) a 0 °C . La reacción se agitó durante 18 h, a continuación, se añadió agua y metanol (mezcla 1:1,6 mL). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2089) (21 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 448,3

Síntesis de SC_2093: CIS-1-(ddobutNmetN)-8-dimetNammo-3-[(3-metNsulfonNfenN)metN]-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metilsulfanilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2136) (109 mg) en metanol (3 mL) y se añadió agua (2 mL) y oxona (105 mg) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se añadió otra porción de oxona (105 mg), la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a TA, a continuación, se diluyó con agua y se extrajo con dCm (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2093) como un sólido blanco. [M+H]+ 510,3

Síntesis de SC_2097: CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió KOtBu (1 M en THF) (29,30 mL, 29,30 mmol) a la solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-976 (8,0 g, 29,30 mmol) en THF (160 mL) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (4,23 mL, 29,30 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 4 h. La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl ac. sat. (150 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.La reacción se llevó a cabo en 2 lotes (8 g x 2) y los lotes se combinaron para la purificación. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice (0-10 % de metanol en ^dC^m) y lavado posterior con pentano produjo 11 g (47 %) de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2097) como un sólido blanco.

[M+H]+ 394,2

Síntesis de SC_2107: CIS-8-dimetilamino-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió 50 % en peso de ácido sulfúrico ac. (0,57 mL) a la solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(3-metil-but-2-enil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2135) (0,25 g, 0,54 mmol) en 1,4-dioxano (5,75 mL) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar 0,04 g (15 %) de CIS-8-dimetilamino-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2l07) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,4). [M+H]+ 480,3

Síntesis de SC_2109: CIS-2-[[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzamida

Se añadió 30 % de H2O2 ac. (0,3 mL, 2,54 mmol) a una solución de CIS-2-((8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)benzonitrilo (SC_2138) (0,4 g, 0,85 mmol) en DMSO (8 mL) a 0 °C . Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de potasio (0,23 g, 4,23 mmol) en agua (0,5 mL). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 30 min y a continuación, se enfrió rápidamente con agua fría (20 mL). El producto precipitado se filtró y lavó con agua. La purificación mediante CCF preparativa usando 5 % de metanol en DCM como fase móvil produjo 78 mg de compuesto objetivo, que se lavó adicionalmente con n-pentano (5 mL) para proporcionar 70 mg (17 %) de CIS-2-[[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzamida (SC_2109) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,4). [M+H]+ 491,3

Síntesis de SC_2123: CIS-8-ammo-1-[(1-hidroxicidobutM)metM]-3-[(4-metoxifeml)metM]-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se añadió N-yodosuccinimida (233 mg, 1,035 mmol) a una solución de CIS-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2026) (320 mg, 0,690 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1 v/v, 30 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 5 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió otra porción de N-yodosuccinimida (233 mg, 1,035 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 11 h adicionales. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 N a pH ~10 y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante CCF preparativa usando 3 % de metanol en DCM como fase móvil para proporcionar 100 mg de compuesto objetivo, que se purificó adicionalmente mediante CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar 65 mg (21 %) de CIS-8-amino-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2123) como un sólido blanquecino (sistema de CCF: 5 % de MeOH en DCM; Rf: 0,40). [M+H]+ 450,3

Síntesis de SC_2124: CIS-8-dimetMammo-1-[(1-hidroxicidobutM)metM]-8-feml-3-(2-fenMetM)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

Se añadió NaOH (0,53 g, 13,26 mmol) a una solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-795 (1 g, 2,65 mmol) en DMSO (50 mL) en atmósfera de argón a TA y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 min. Se añadió (1-(terc-butildimetilsilioxi)ciclobutoxi)metil)-4-metilbencenosulfonato (2,94 g, 7,95 mmol) y se continuó la agitación durante 2 días a 70 °C . La finalización de la reacción se supervisó mediante CCF. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 ac. sat. (20 mL) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (usando gel de sílice de malla 230-400 y 2 5 % de MeOH en DCM como eluyente) para proporcionar 250 mg de producto que se purificó adicionalmente mediante CCF prep. (4 % de MeOH:DCM como eluyente), seguida de lavado con pentano, para producir 133 mg (11 %) de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2124) como un sólido blanquecino. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en Dc M; Rf: 0,8). [M+H]+ 462,3

Síntesis de SC_2125: CIS-1 -(cidobutMmetM)-8-dimetMammo-8-feml-3-[(4-metoxifeml)metM]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (SC_2097) (10 g, 25 mmol) en 500 mL de THF se añadió KOtBu (7,1 g, 63 mmol) a 50 °C . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se añadió rápidamente bromuro de ciclobutilmetilo (11,3 g, 76 mmol) en una porción. Después de 12 h, se añadieron nuevas porciones de KOtBu (7,1 g) y bromuro de ciclobutilmetilo (11,3 g) y se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 2 h a reflujo y a continuación, se enfrió a TA. Se añadió agua (150 mL) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación, se concentraron al vacío. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando DcM/MeOH (19/1 v/v). El filtrado se concentró al vacío y el sólido resultante se recristalizó de etanol caliente para producir 7,8 g de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2125). [M+H]+ 461,3

Síntesis de SC_2136: CIS-1 -(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metilsulfanilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se colocó CIS-3-[(3-bromofenil)metil]-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2137) (100 mg, 0,2 mmol), tiometóxido de sodio (20 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,02 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (10 mg, 0,02 mmol) en un matraz secado al horno. Después de tres ciclos de purga de vacío/nitrógeno, se añadió tolueno (2 mL) y DIPEA (66 ^L, 0,4 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita para producir CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-[(3-metilsulfanilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (Sc_2136) como un sólido blanco. [M+H]+ 478,3

A partir de aquí, se añadieron todos los procedimientos ejemplificados

Síntesis de SC_2143: CIS-3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-prop-2-inil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1010) (1,0 g, 3,21 mmol, 1,0 eq.) en dioxano/MeOH (50 mL, 9:1) se añadió azida de sodio (418 mg, 6,42 mmol, 2,0 eq.) y cloruro cuproso (32 mg, 0,32 mmol, 0,1 eq.) a T^a. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h, a continuación, se enfrió rápidamente con agua y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice neutralizado con NH3 ac.; 0,5 % de NH3 ac. en 10 % de MeOH/DCM) para producir CIS-3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2143) (600 mg, 1,69 mmol, 52 %) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 52 % (600 mg, 1,69 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 5 (ppm) = 14,84 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 6,93 (bs, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,28 (bs, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,76 (bs, 4H), 1,31 (bs, 2H). Masa: m/z 355,0 (M+H)+.

Síntesis de SC_2144: CIS-8-(dimetilamino)-3-((1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una suspensión de LiAlH4 (207 mg, 5,45 mmol, 3,0 eq.) en THF seco (20 ml) se añadió gota a gota CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo (INT-1011) (800 mg, 1,82 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (20 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con Na2SO4 ac. sat., se añadió THF en exceso y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, neutralizado con NH3 ac.; 1 % de NH3 ac. en 20 % de MeOH/DCM) para producir CIS-8-(dimetilamino)-3-((1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2144) (450 mg, 1,13 mmol, 62 %) como un sólido blanco. Rendimiento: 62 % (450 mg, 1,13 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 5 (ppm) = 7,86 (s, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 6,89 (bs, 1H), 4,97 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 5,42 Hz), 4,24 (s, 2H), 3,72 (q, 2H, J = 5,32 Hz), 3,01 (s, 2H), 2,30 (bs, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,77-1,75 (m, 4H), 1,33-1,31 (m, 2H). Masa: m/z 399,1 (M+H)+.

Síntesis de SC_2145: CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida

INT-1011 S C _ 2145

A una solución de CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato (INT-1011) (300 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (6 ml) se añadió solución de NH37 M en MeOH (2 ml) a TA y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C en un tubo sellado durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a tA y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, neutralizado con TEA; 2 % de NH3 ac. en 20 % de MeOH/DCM) para producir CIS-2-(4-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (SC_2145) (220 mg, 0,54 mmol, 78 %) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 78 % (220 mg, 0,54 mmol). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz), 5 (ppm) = 7,85 (s, 1H), 7,67 (s, 1H)), 7,34-7,22 (m, 6 H), 6,93 (bs, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,30 (bs, 2H), 1,92 (s, 6 H), 1,76 (bs, 4H), 1,31 (bs, 2H). Masa: m/z 412,3 (M+H)+.

Síntesis de SC_2147: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2097) (500 mg, 1,271 mmol) en THF (8 mL) en atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a -78 °C . Se añadió gota a gota [bis(trimetilsilil)amino]litio (1 M en THF, 1,5 equiv., 1,906 mmol, 1,9 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, a continuación, a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió la solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,5 equiv., 1,906 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó 2,5 h adicionales a -78 °C y a continuación, se permitió que la temperatura aumentara a TA durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de NaHCO3 ac. sat. (20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (elución con gradiente de DCM/EtOH 100/0 a 97/3) produjo 281 mg (40 %) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2l47). RMN 1H (600 MHz, DMSO) 57,90-7,84 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,42-7,27 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,99 (ddd, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,01 (s, 6 H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,31 (td, 2H). Masa: m/z 548,3 (M+H)+.

Síntesis de SC_2170: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-fenilpropan-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: síntesis de CIS-4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(2-fenilpropan-2-ilcarbamoil)ciclohexilcarbamato de tercbutilo

A una solución agitada de ácido CIS-1-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanocarboxílico (INT-1023) (1 g, 2,76 mmol) en DMF (15 mL) se añadió diisopropiletilamina (1,78 g, 13,81 mmol) y HATU (2,09 g, 5,52 mmol) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min y a continuación, se añadió 2-fenilpropan-2-amina (0,74 g, 5,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, malla 230-400) usando 5-8 % de metanol en DCM como eluyente proporcionó 0,7 g (52 %) de CIS-4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(2-fenilpropan-2-ilcarbamoil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo como un líquido. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,30).

Etapa 2: síntesis de clorhidrato de CIS-1-amino-4-(dimetilamino)-4-fenil-N-(2-fenilpropan-2-il)ciclohexanocarboxamida

Se añadió HCl 4 N en dioxano (15 mL) a una solución agitada de CIS-4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(2-fenilpropan-2-ilcarbamoil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,7 g, 1,46 mmol) en DCM (15 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y a continuación, se concentró a presión reducida para proporcionar 0,7 g de clorhidrato de CIS-1-amino-4-(dimetilamino)-4-fenil-N-(2-fenilpropan-2-il)ciclohexanocarboxamida como un sólido blanquecino. El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,20).

Etapa 3: síntesis de CIS-N,N-dimetil-1-fenil-4-((2-fenilpropan-2-ilamino)metil)cidohexano-1,4-diamina

Se añadió una solución de CIS-1-amino-4-(dimetilamino)-4-fenil-N-(2-fenilpropan-2-il)ciclohexanocarboxamida (0,7 g, 1,84 mmol) en THF (10 mL) a solución de BH3 x THF (1 M en THF, 18 mL, 18,46 mmol) a TA. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se enfrió lentamente con HCl 6 N (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y a continuación, se basificó (pH ~10) con 20 % de NaOH ac. El producto orgánico se extrajo con 10 % de MeOH/DCM (20 mL x 4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 0,3 g de CIS-N,N-dimetil-1-fenil-4-((2-fenilpropan-2-ilamino)metil)ciclohexano-1,4-diamina como un líquido. El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. (Sistema de CCF: 10 % en volumen de metanol en DCM; Rf: 0,10).

Etapa 3: síntesis de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-fenilpropan-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC 2170

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,90 g, 5,58 mmol) a una solución de CIS-N,N-dimetil-1-fenil-4-((2-fenilpropan-2-ilamino)metil)ciclohexano-1,4-diamina (1,7 g, 4,65 mmol) en DMF (20 mL) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua fría, el sólido precipitado se filtró y secó a presión reducida para proporcionar el producto, que se purificó adicionalmente mediante ^cL^aR preparativa (columna: Columna: Kinetex-C18 (150 x 21,2 mm) 5 ^m, fase móvil: 0,1 % de ácido fórmico en agua (A):acetonitrilo (B), gradiente: T/%B: 0/20, 7/50, 7,1/98, 9/98, 9,1/20, 12/20, caudal: 18 ml/min, diluyente: fase móvil T^hF) para producir 0,83 g (55 %) de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-fenilpropan-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2170) como un sólido blanco. (Sistema de CCF: 10 % de MeOH en DCM; Rf: 0,30). RMN 1H (DMSO-d6): 57,36-7,22 (m, 9H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 10H), 1,52 (s, 6H), 1,37 (m, 2H). Masa: m/z 392,2 [M+H]+.

Síntesis de SC_2180: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piridin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Etapa 1: síntesis de CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(p-tolilsulfonil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1028) (200 mg, 0,47 mmol, 1 equiv.) en DMF (3,6 mL) en atmósfera de argón y la solución se enfrió a 0 °C . Se añadió hidruro de sodio (60 % en peso en aceite mineral, 2,1 equiv., 0,98 mmol, 39 mg) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Se añadió bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (1,05 equiv., 0,49 mmol, 124 mg) a 0 °C . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a Ta , a continuación, se enfrió rápidamente con NaHCO3 ac. sat. (2 mL), agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (100 % de acetonitrilo) para producir CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (112 mg, 46 %). Masa: m/z 519,2 [M+H]+.

Etapa 2: síntesis de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piridin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2180)

Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1-tosil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (110 mg, 0,212 mmol, 1 equiv.) en THF (2 mL) y MeOH (4,4 mL) en atmósfera de argón. Se añadieron virutas de magnesio (103 mg, 4,24 mmol, 20 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mL) y agua (10 mL), se agitó a TA durante 1,5 h, se filtró a través de celita y el residuo sólido se lavó con DCM (3x). La fase orgánica del filtrado se separó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (100 % de EtOH a EtOH/MeOH 70/30) para producir 33 mg (43 %) de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(piridin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2l80). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 58,52-8,47 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,93 (s, 6 H), 1,87-1,61 (m, 4H), 1,42-1,29 (m, 2H). Masa: m/z 365,2 [M+H]+.

Síntesis de SC_2183: CIS-8-(dimetMammo)-3-((2-(4-metNpiperazm-1-N)piridm-4-N)metM)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Una mezcla de 3-[(2-cloro-4-piridil)metil]-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1065) (100 mg, 0,251 mmol), 1-metilpiperazina (50 equiv., 12,54 mmol, 1,39 mL) y DIPEA (5 equiv., 1,25 mmol, 0,22 mL) se agitó a 140 °C con irradiación de microondas hasta la conversión completa de INT-1065 (control mediante CL-EM). La mezcla de reacción se diluyó con NaOH ac. 2 N y EtOAc, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluyente de NH30,2 N en MeOH/EtOH/DCM 10/40/50 a 25/25/50 v/v/v) para producir CIS-8-(dimetilamino)-3-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2183) (87 mg, 75 %). RMN 1H (600 MHz, DMSO) 58,02 (d, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,23 (td, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,45-3,39 (m, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,36 (t, 4H), 2,33-2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92 (s, 6 H), 1,86-1,62 (m, 4H), 1,34 (t, 2H). Masa: m/z 463,3 (M+H)+.

Síntesis de SC_2186: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-((2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Una mezcla de 3-[(2-cloro-4-piridil)metil]-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1065) (100 mg, 0,251 mmol), piperazina (1,5 equiv., 0,38 mmol, 32 mg), DIPEA (5 equiv., 1,25 mmol, 0,22 mL) y n-butanol (1 mL) se agitó 4 h a 140 °C con irradiación de microondas. Se añadió una nueva porción de piperazina (4,5 equiv, 1,13 mmol, 97 mg) y la mezcla de reacción se agitó 16 h adicionales a 140 °C con irradiación de microondas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se recogió en agua/EtOAc, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (gradiente de eluyente de NH30,2 N en MeOH/EtOH/DCM 0/20/80 a 30/0/70 v/v/v) para producir CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-((2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_2186) (48 mg, 43 %). RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 58,13-8,09 (m, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,49 (d, 2H), 5,20-5,16 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,51 3,46 (m, 4H), 3,01-2,95 (m, 6 H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,05 (s, 6 H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H). Masa: m/z 449,3 (M+H)+.

Para los compuestos ejemplares adicionales, la última etapa de síntesis, en analogía con los procedimientos descritos anteriormente, se presenta en la tabla siguiente. Las síntesis de los componentes básicos y los productos intermedios se han descrito anteriormente en esta solicitud o se pueden realizar en analogía con los procedimientos descritos en esta solicitud o mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia. Tal experto también sabrá qué componentes básicos y productos intermedios se deben elegir para la síntesis de cada compuesto ejemplar.

:

Estructura química de todos los ejemplos comparativos

Ċ

Investigaciones farmacológicas

Investigación funcional sobre el receptor de opioides mu humano (hMOP), receptor de opioides kappa humano (hKOP), receptor de opioides delta humano (hDOP) y receptor de péptidos de nociceptina/orfanina FQ humano (hNOP) Ensayo de fijación al receptor de péptidos opioides mu humano (hMOP)

El ensayo de fijación al receptor hMOP se realizó como un ensayo SPA (ensayo de proximidad por centelleo) homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) suplementado con 0,052 mg/ml de albúmina sérica bovina (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). El volumen final de ensayo (250 ^l/pocillo) incluyó 1 nM de [N-alil-2.3-3H]naloxona como ligando (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, EE. UU.) e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o naloxona no marcada 25 ^M para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluyó con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo correspondiente. El ensayo se inició añadiendo perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare Uk Ltd., Buckinghamshire, Reino Unido) que se habían precargado con membranas de receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, EE. UU.). Después de la incubación durante 90 minutos a TA y la centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, la velocidad de la señal se midió por medio de un contador p 1450 MicroBeta TriLux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación al receptor específico de [3H]naloxona se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).

Ensayo de fijación al receptor de péptidos opioides kappa humano (hKOP)

El ensayo de fijación al receptor hKOP se ejecuta como un ensayo SPA (ensayo de proximidad por centelleo) homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) suplementado con 0,076 mg de BSA/ml. El volumen final de ensayo de 250 ^l por pocillo incluye 2 nM de [3H]U69,593 como ligando e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o naloxona no marcada 100 ^M para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluye con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirve como control del vehículo correspondiente. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 ^l de volumen final de ensayo por pocilio) que se han precargado durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas de receptor hKOP (14,8 jg/250 |jl de volumen final de ensayo por pocilio). Después de una breve mezcla en un miniagitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de esta incubación, las placas de microtitulación se sellan con una lámina de sellado adhesivo y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. La velocidad de la señal se mide después de un breve retardo de 5 minutos por medio de un contador p 1450 MicroBeta TriLux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación al receptor específico de [3H]U69,593 se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).

Ensayo de fijación al receptor de péptidos opioides delta humano (hDOP)

El ensayo de fijación al receptor hDOP se realiza como un ensayo SPA homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, MgCb 5 mM (pH 7,4). El volumen final de ensayo (250 jl/pocillo) incluye1 nM de [Tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II como ligando e indistintamente compuesto de ensayo en series de dilución o naloxona no marcada 10 jM para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluye con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirve como control del vehículo correspondiente. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 j l de volumen final de ensayo por pocillo) que se han precargado durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas de receptor hDOP (15,2 jg/250 j l de volumen final de ensayo por pocillo). Después de una breve mezcla en un miniagitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 120 minutos a temperatura ambiente y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. La velocidad de la señal se mide por medio de un contador p 1450 MicroBeta TriLux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación al receptor específico de [Tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).

Ensayo de fijación al receptor de péptidos de nociceptina/orfanina FQ humano (hNOP)

El ensayo de fijación al receptor hNOP se realizó como un ensayo SPA (ensayo de proximidad por centelleo) homogéneo usando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, MgC ^b 10 mM, EDTA 1 mM (pH 7,4). El volumen final de ensayo (250 jl/pocillo) incluyó 0,5 nM de [leucil-3H]nociceptina como ligando (PerkinElmer Life Sciences, Inc., Boston, MA, Ee . UU.) e indistintamente el compuesto de ensayo en series de dilución o nociceptina no marcada 1 jM para la determinación de la fijación inespecífica. El compuesto de ensayo se diluyó con 25 % de DMSO en H2O para producir una concentración final de DMSO de 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo correspondiente. El ensayo se inició añadiendo perlas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare UK Ltd., Buckinghamshire, Reino Unido) que se habían precargado con membranas de receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA, EE. u U.). Después de la incubación durante 60 minutos a Ta y la centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, la velocidad de la señal se midió por medio de un contador p 1450 MicroBeta TriLux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de la concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento de 50 % de la fijación al receptor específico de [3H]nociceptina se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).

Protocolo para ensayos funcionales de NOP/MOP/KOP/DOP con [35S]GTPyS

Las preparaciones de membranas celulares de células CHO-K1 transfectadas con el receptor MOP humano (art. n.° RBHOMM) o el receptor DOP humano (art. n.° RBHODM), y las células HEK293 transfectadas con el receptor NOP humano (art. n.° RBHORLM) o el receptor KOP humano (art. n.° 6110558) están disponibles en PerkinElmer (Waltham, MA). También se usan membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de péptidos de nociceptina/orfanina FQ (hNOP) humano (art. n.° 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). El [35S]GTPyS (art. n.° NEG030H; lote n.° 0112, n.° 0913, n.° 1113 calibrado a 46,25 TBq/mmol) está disponible en PerkinElmer (Waltham, MA).

Los ensayos de [35S]GTP^yS se llevan a cabo esencialmente como describen Gillen y col. (2000). Se realizan como ensayos de proximidad por centelleo (SPA) homogéneos en placas de microtitulación para luminiscencia, en las que cada pocillo contiene 1,5 mg de perlas de SPA revestidas con WGA. Para ensayar la actividad agonista de los compuestos de ensayo sobre membranas celulares de células CHO-K1 o HEK293 que expresan los receptores hNOP, hMOP, hDOP y hKOP recombinantes, se incuban 10 o 5 |jg de proteína de membrana por ensayo con [35S]qGTPYS 0,4 nM y concentraciones en serie de agonistas específicos de los receptores en tampón que contiene h Ep ES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, NaN 1,28 mM y GDP 10jM durante 45 min a temperatura ambiente. Las placas de microtitulación se centrifugan a continuación, durante 10 min a 830 para sedimentar las perlas de SPA. Las placas de microtitulación se sellan y la radioactividad fijada [cpm] se determina después de un retardo de 15 min por medio de un 1450 MicroBeta TriLux (PerkinElmer, Waltham, Ma ).

La actividad de fijación basal no estimulada (UBSobs [cpm]) se determina a partir de 12 incubados no estimulados y se establece como fijación basal de 100 %. Para la determinación de la potencia y eficacia, la media aritmética de la fijación de [35S]GTPyS total observada (TBobs [cpm]) de todos los incubados (duplicados) estimulados por los agonistas específicos de los receptores (es decir, N/OFQ, SNC80, DAMGO o U69,593) se transforma en el porcentaje de fijación total (TBobs [%]) con respecto a la actividad de fijación basal (es decir, fijación de 100 %). La potencia (CE50) del agonista correspondiente y su fijación de [35 S]GTP^yS total alcanzable máxima (TBcalc [%]) por encima de su fijación basal calculada (UBScaic [%]) se determinan a partir de sus datos transformados (TBobs [%]) por medio de análisis de regresión no lineal con xLfit para cada serie de concentraciones individual. A continuación, se determina la diferencia entre la fijación de [35S]GTPyS no estimulada calculada (UBS calc [%]) y la fijación de [35S]GTPyS total alcanzable máxima (Tb calc [%]) por cada agonista ensayado (es decir, BI calc [%]). Esta diferencia (B1calc [%]), como medida de la mejora alcanzable máxima de la fijación de [35S]GTP^yS por un agonista determinado, se usa para calcular la eficacia relativa de los compuestos de ensayo frente a la mejora alcanzable máxima por un agonista total específico del receptor, p. ej., N/OFQ (BIcalc-N/oFQ [%]), que se establece como eficacia relativa de 100 % para el receptor hNOP. Asimismo, se determinan los porcentajes de eficacia de los compuestos de ensayo en el receptor hDOP, hMOP o hKOP frente a la mejora máxima calculada de la fijación de [35S]Gt PyS por los agonistas totales SNC80 (Blcalc-sNoso [%]), DAMGO (B1 calc-DAMGo [%]) y U69,593 (BIcalc-u69,593 [%]), que se establecen como eficacia relativa de 100 % en cada receptor, respectivamente.

La descripción y los ejemplos anteriores se han expuesto simplemente para ilustrar la invención y no pretenden ser limitantes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto según la fórmula general (I)

donde

n significa 1,2 o 3;

R1 y R2 significan independientemente

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3;

un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;

o

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan (CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NR^a-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;

R3 significa

R4 significa

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo C1-C6 está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O- o -S(=O)2-;

un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto cicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-;

un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2- o -S(=O)2-; o

R5 significa

un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o

un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;

R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 significan independienteme alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o instaurado, no sustituido, mono- o polisustituido;

donde “mono- o polisustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22,-NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y -S(=O)2NR21R22;

donde

R21, R22 y R23 significan independientemente

-H;

12 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;

un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está opcionalmente conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;

o R21 y R22 dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22,-NR23C(=O)NR21W22 o -S(=O)2NR21R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(^cH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 significan independientemente -H, -F, -OH o -alquilo C 1-C 6; o R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)2-.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde (i) R1 significa -H y R2 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R1 significa -CH3 y R2 significa -alquilo

C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R1 significa -H o -CH3; y dondeR2 significa -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo; o (iv)

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)3-6-.4

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R3 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R3 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R3 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R4 significa -H; o (ii) R4 significa -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R4 significa un resto cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde el resto cicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iv) R4 significa un resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heterocicloalquilo de 3-12 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (v) R4 significa un resto arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto arilo de 6-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (vi) R4 significa un resto heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho resto heteroarilo de 5-14 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde n significa 1 o 2.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R5 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R5 significa -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -triazolilo o -1,3-benzodioxolilo, en cada caso, no sustituido, mono- o polisustituido.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):

donde, en cada caso,

R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

RC significa -H, -OH, -F, -CN o -alquilo C1-C4;

RD significa -H o -F;

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde:

n significa 1 o 2;

R1 significa -H o -CH3;

R3 significa

-alquilo C1-C4, opcionalmente monosustituido con -OCH3;

-fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -O-CH2-O-CH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3; o

R4 significa

-H;

-alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -O-alquilo C1-C4, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -C(=O)NH-alquil C1-C4-CN, -C(=O)NCH3-alquil C1-C4-CN, -C(=O)NH-ciclopropil-CN,-C(=O)NCH3-ciclopropil-CN, -C(=O)NH-alquil C1-C4-OH, -C(=O)NCH3-alquil C1-C4-OH, -C(=O)NH-alquil C1-C4-OCH3, -C(=O)NCH3-alquil C1-C4-OCH3, -C(=O)NRR' donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo y significan -(CH2)2-4-; cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros está conectado a través de -alquileno C1-C6-;

R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 significan -H.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene (i) una estructura según la fórmula general (I')

donde R1 a R5, R7, R8, R10 a R20y n se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; o (ii) que tiene una estructura según la fórmula general (IX)

donde

RC significa -H u -OH;

R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo; y

R5 significa

arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o

heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

12. El compuesto según el apartado (ii) de la reivindicación 11, donde R5 se selecciona de entre -fenilo, -piridilo, -pirimidinilo o -triazolilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-isopropil-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-[metil-(2-metilpropil)amino]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzamida;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(pirazin-2-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-(alilmetilamino)-1-(ciclobutimetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-4-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzamida;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(4-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(2-metilpropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-butil-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

clorhidrato de CIS-1-(ciclobutil^{iT i}etil)-8-di^{iT i}etila^{iT i}ino-8-(4-hidroxifenil)-3-[(4-^{iT i}etoxifeml)^{iT i}etil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetila^{i r i}ino-1-[(1-hidroxiddobutil)^{iT i}etil]-3-[(3-^{iT i}etoxifenil)^{iT i}etil]-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(cidopentilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[[1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzonitrilo;

CIS-1-(cidobutil^{iT i}etil)-3-[(3-^{iT i}etoxifenil)^{iT i}etil]-8-(^{iT i}etilpropila^{iT im}o)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-3-[(3-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]propionitrilo;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-metilamino-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(oxetan-3-ilmetil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-(2-hidroxietil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-(2,2-dimetilpropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(3-metilbutil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-[3-(trifluorometiloxi)propil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(2-ciclobutiletil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-il]metilamino]acetonitrilo;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-[(2-metoxietil)metilamino]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; éster terc-butílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético;

ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

éster metílico de ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético;

CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acetamida;

CIS-1-bencil-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-metilacetamida; CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propilacetamida; CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(3-metoxipropil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-(2-metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acetonitrilo;

CIS-8-dimetilamino-1-hexil-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclohexilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-N-(cianometil)-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acetamida;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-(3-metoxipropil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N,N-dimetilacetamida; CIS-N-(1-cianociclopropil)-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acetamida;

CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-metil-N-propilacetamida;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-(3-metoxipropil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-(3-hidroxipropil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-(4-metoxibutil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-[(1-metilciclobutil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxicidohexil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-5-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]pentanonitrilo;

CIS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]propionamida;

CIS-1-(cidobutilmetil)-8-[(2-hidroxietil)metilamino]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-[[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]metil]cidobutano-1-carbonitrilo;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxicidopentil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-[(2-bromofenil)metil]-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-metilpropionamida; CIS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propilpropionamida; CIS-8-dimetilamino-1-[(1-fluorociclobutil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-2-(ciclohexiletil)-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzonitrilo;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-metil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetila^{ir im}o-1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-^{iT i}etoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-4-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzonitrilo;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(cidobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]fenil]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzamida;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(4-hidroxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etilmetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metoxiciclobutil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzonitrilo;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-etil-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-propil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-2,2-dimetilpropionitrilo; éster metílico de ácido CIS-2-[[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]metil]benzoico;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[[1-[(5-ciano-2-metoxifenil)metil]-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]-4-metoxibenzonitrilo;

CIS-8-dimetilamino-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-(3-metoxi-3-metilbutil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-2-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metilbenzamida; CIS-3-[[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]benzamida; CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(2-metilsulfoniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-bencil-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-bencil-8-dimetilamino-1-etil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-[2-(metilsulfinil)etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(2R)-2-hidroxipropil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(2S)-2-hidroxipropil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-1-etil-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-amino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3-(2-feniletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]-4-metoxibenzonitrilo;

CIS-8-dimetilamino-1-etil-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-8-dimetilamino-8-[3-(metoximetiloxi)fenil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-[4-(metoximetiloxi)fenil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; ácido CIS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]propiónico; éster terc-butílico de ácido ClS-3-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]propiónico;

éster metílico de ácido CIS-2-[[1-(ciclobutilmetil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-il]metilamino]acético;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-1-(3-metilbut-2-enil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[(3-metilsulfanilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-[(3-bromofenil)metil]-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-((8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)benzonitrilo; CIS-8-dimetilamino-8-(3-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-(4-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-((8-(dimetila ^{ir i} ino)-1-((1-hidroxiciciobutil) ^iTi etil)-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il) ^iTi etil)benzomtnlo; CIS-3-((8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)-4-metoxibenzonitrilo;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[[1-(2-hidroxietil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[4-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil]-1H-[1,2,3]triazol-1-il]acetamida; CIS-8-metilamino-8-fenil-3-(1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1-(p-tolilsulfonil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[4-[(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil]-1H-[1,2,3]triazol-1-il]acetamida; éster bencílico de ácido CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxílico;

CIS-3-[[1-(2-hidroxietil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-2-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-2-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[[1-(2-hidroxietil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;

CIS-2-[4-[[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]-1H-[1.2.3] triazol-1-il]acetamida;

CIS-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-[[1-(2-hidroxietil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-3-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona;

CIS-2-[4-[[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]-1H-[1,2,3]triazol-1-il]acetamida;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-3-[[1-(2-hidroxietil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[4-[[1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]-1H-[1.2.3] triazol-1-il]acetamida;

CIS-1-(ciclobutilmetil)-3-[[1-(2-hidroxietil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]metil]-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-2-[4-[[1-(ciclobutilmetil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]metil]-1H-[1,2,3]triazol-1-il]acetamida;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-3-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirimidin-2-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirimidin-5-iletil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-etil-3-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-(1-metil-1-feniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1-fenilciclopropil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1,3-bis[(2-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-(1-metil-1-feniletil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-3-[(3-ciclopropilfenil)metil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-3-(l,3-benzodioxol-4-ilmetil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-8-fenil-3-(1-fenilciclopropil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; CIS-4-[[8-dimetilamino-3-[(2-metoxifenil)metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]metil]benzonitrilo; CIS-8-dimetilamino-3-[(2-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-4-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-2-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-(piridin-3-ilmetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(2-piperidin-1-ilpindin-4-il)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-3-[(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

CIS-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento del dolor.

15. Un medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.