TWI636048B - ３－（（雜－）芳基）－烷基－８－胺基－２－側氧－１,３－二氮雜－螺－［４.５］－癸烷衍生物 - Google Patents

３－（（雜－）芳基）－烷基－８－胺基－２－側氧－１,３－二氮雜－螺－［４.５］－癸烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於3-((雜-)芳基)-烷基-8-胺基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其製備方法及其藥物用途，尤其為用於治療疼痛。

Description

3-((雜-)芳基)-烷基-8-胺基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物
本發明係關於3-((雜-)芳基)-烷基-8-氨基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其製備方法及藥物用途，特別為各種神經病症，其包含但不限於疼痛、神經退化病症、神經發炎病症、神經精神病症、物質濫用/依賴。
類鴉片受體係Gi/o蛋白質-耦聯受體之群組，其廣泛地分佈在人體中。該類鴉片受體目前被細分為四個主要類型，即三種經典之類鴉片受體μ-類鴉片(MOP)受體、κ-類鴉片(KOP)受體及δ-類鴉片(DOP)受體以及該類鴉片受體-類似(ORL-1)受體，其最近因為與該經典類鴉片受體具有高同源性而被發現。在確定該ORL-1受體之內源性配體(ligand)後，被稱為致痛素(nociceptin)/孤啡肽(orphanin FQ)之一種高鹼性17胺基酸胜肽係在1995由組織萃取物被分離出，該ORL-1受體係被重新命名為「致痛素類鴉片胜肽受體」並被簡稱為「NOP-受體」。
該經典類鴉片受體(MOP、KOP及DOP)以及該NOP受體係 廣泛分佈/表現在人體中，其包含在腦、脊髓、周圍感覺神經元及腸道中，其中該分佈模式因不同受體類型而有不同。
致痛素在分子及細胞層次以非常類似於鴉片類物質之方式作用。然而，其藥理作用有時會與鴉片類物質不同不甚至相反。NOP-受體活化轉換成疼痛調控之複雜藥理學，依據涉及之施用途徑、疼痛模型及種類其導致促痛(pronociceptive)或抗痛(antinociceptive)之活性。此外，該NOP受體系統在慢性疼痛情況下進行正調節。發現系統性施用選擇性NOP受體促效劑在沒有副作用之情況下在非人類之靈長類動物模型中對急性及發炎性疼痛能發揮有力(potent)且有效(efficacious)之止痛作用。該NOP受體之活化已被證明在囓齒動物及非人類之靈長類動物中沒有強化效果但可抑制類鴉片介導之回饋(reward)(Review：Schroeder et al,Br J Pharmacol 2014；171(16)：3777-3800，及其中之參考文獻)。
除了涉及痛覺之NOP受體，臨床前實驗結果表明NOP受體促效劑可能有用，特別在治療神經精神病症(Witkin et al,Pharmacology & Therapeutics,141(2014)283-299；Jenck et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,1997,14854-14858)。顯著地，該DOP受體也牽連到調控不僅疼痛而且神經精神病症(Mabrouk et al,2014；Pradhan et al.,2011)。
作用於MOP受體位置之強鴉片類物質被廣泛應用於治療嚴重急性及慢性疼痛。然而，強鴉片類物質之治療窗(therapeutic window)受限於嚴重副作用，諸如噁心(nausea)及嘔吐(vomiting)、便秘(constipation)、頭 暈(dizziness)、嗜睡(somnolence)、呼吸抑制(respiratory depression)、生理依賴及濫用(physical dependence and abuse)。此外，已知MOP受體促效劑僅顯示慢性及神經病變疼痛條件下之降低效果。
已知某些上述強類鴉片物質之副作用係藉由活化中樞神經系統內之典型類鴉片-受體介導。此外，當被活化時，周圍類鴉片受體可抑制在臨床及動物實驗二者中顯示之痛覺訊號傳送(Gupta et al.,2001；Kalso et al.,2002；Stein et al.,2003；Zollner et al.,2008)。
因此，為了避免在全身投予(systemic administration)後之CNS-介導負面作用，一方法為提供不易跨越血腦屏障之周圍限制性受體配體因而於中樞神經系統散佈不佳(see for instance WO 2015/192039)。此種於周圍作用之化合物可能組合有效之止痛作用及有限之副作用。
另一種方法係提供與NOP受體及MOP受體二者交互作用之化合物。此種化合物已被例如WO 2004/043967、WO 2012/013343及WO 2009/118168描述。
其他方法係提供多-類鴉片受體鎮痛劑，其調控多於一種類鴉片受體亞型(subtypes)以提供加成性或協同性止痛作用及/或降低之副作用，如濫用傾向或抗性(abuse liability or tolerance)。
一方面，期望提供可選擇性作用在NOP受體系統但對於典型類鴉片受體系統(尤其為MOP受體系統)作用不明顯之鎮痛劑，而期望能區分中樞神經活動及周圍神經活動。另一方面，期望提供作用在NOP受體系統 且也在MOP受體有均衡程度作用之鎮痛劑，而期望能區分中樞神經活動及周圍神經活動。
需要對治療疼痛有效且較先前技術化合物有優勢之藥劑。在可能的情況下，此種藥劑應含有如此小劑量之活性成分以確保令人滿意之疼痛治療而不會發生不能容忍之治療緊急負面事件。
本發明之目標在於提供藥理活性化合物，較佳為較先前技術具優勢之鎮痛劑。
此目標係藉由專利請求項之專利標的實現。
本發明第一態樣係關於通式(I)之3-((雜-)芳基)-烷基-8-氨基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物 其中n意指1、2或3；R1及R2彼此獨立地意指-H； -C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；一3-12-員環烷基部分(moiety)，其為飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接(connected)，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或R1及R2與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRA-(CH2)2-，其中RA意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；較佳地前提為R1及R2不會同時意指-H；R3意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代； 一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；R4意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該-C1-C6-烷基係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-或-S(=O)2 -連接；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接； 一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；R5意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代，經單或多取代；R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20彼此獨立地意指-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代，經單或多取代；或其中R7及R8與其所附接之碳原子一起形成一環且意指-(CH2)2-或-(CH2)3-； 其中「經單-或多取代」意指一或多個氫原子係經以一取代基置換，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)NR21R22、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、=O、-OR21、-OC(=O)R21、-OC(=O)OR21、-OC(=O)NR21R22、-NO2、-NR21R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22、-NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR21C(=O)R22、-NR21C(=O)-OR22、-NR23C(=O)NR21R22、-NR21S(=O)2R22、-SR21、-S(=O)R21、-S(=O)2R21、-S(=O)2OR21及-S(=O)2NR21R22；其中R21、R22及R23彼此獨立地意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員雜 環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；或-C(=O)NR21R22、-OC(=O)NR21R22、-NR21R22、-NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR23C(=O)NR21R22或-S(=O)2NR21R22中之R21及R22與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組； 或其生理上可接受之鹽類。
較佳地，芳基包含但不限於苯基及萘基。較佳地，雜芳基包含但不限於-1,2-苯并二噁茂(1,2-benzodioxole)、-吡嗪基(pyrazinyl)、-噠嗪基(pyridazinyl)、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-異喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑[1,2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。較佳地，環烷基包含但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。較佳地，雜環烷基包含但不限於-吖丙啶基、-氮雜環丁烷基、-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-嗎啉基、-磺嗎啉基(sulfamorpholine)、-環氧丙基(oxiridinyl)、-氧雜環丁烷基、-四氫哌喃及-哌喃。
當一部分係經由不對稱基團(諸如-C(=O)O-或-C(=O)O-CH2-)連接，該不對稱基團可能沿任一方向配置。例如，當R4與該核心結構經由-C(=O)O-連接，該配置可能為R4-C(=O)O-核心或核心-C(=O)O-R4。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20彼此獨立地意指-H、-F、-OH或-C1-C6-烷基；較佳為-H。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R7及R8與其所附接之碳原子一起形成一環且意指-(CH2)2-(即，形成一環丙基環)或-(CH2)3-(即，形成一環丁基環)。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R1意指-H；R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R1意指-H及R2意指-CH3。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R1意指-CH3；及R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R1意指-CH3及R2意指-CH3。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-。較佳地，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-。
在又另一較佳之具體實施例中，- R1意指-H或-CH3；及- R2意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-CH2-連接，其為未經取代；較佳為-CH2-環烷基、-CH2-環丁基或-CH2-環戊基；或R2意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-CH2-連接，其為未經取代；較佳為-CH2-氧雜環丁烷基或-CH2-四氫呋喃基。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R3意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R3意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以-OCH3 單取代。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R3意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代，可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代。在一較佳之具體實施例中，R3意指-苯基，其為未經取代、經單或多取代。更佳地，R3意指-苯基，其為未經取代、經單取代或經以-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3二取代，較佳為-F。在另一較佳之具體實施例中，R3意指-芐基，其為未經取代、經單或多取代。更佳地，R3意指-芐基，其為未經取代、經單取代或經以-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3二取代，較佳為-F。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R3意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。較佳地，R3意指-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代、經單或多取代。更佳地，R3意指-噻吩基、-吡啶基、-咪唑基或苯并咪唑基，於每一情況為未經取代或經以-F、-Cl或-CH3單取代。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R4意指-H。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R4意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一取代基取代，該取代基係選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-OH、 -O-C1-C4-烷基、-OCF3、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-OC(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-CN、-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-O-C1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-S(=O)C1-C4-烷基，及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；或經以-C(=O)NR21R22取代，其中R21及R22與其所連接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H或-C1-C6-烷基；或經以-C(=O)NH-3-12-員環烷基取代，其為飽和或未飽和、未經取代或經以-F、-Cl、-Br、-I、-CN或-OH單取代；或經以-C(=O)NH-3-12-員雜環烷基取代，其為飽和或未飽和、未經取代或經以-F、-Cl、-Br、-I、-CN或-OH單取代。更佳地，R4意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以-O-C1-C4-烷基或-C(=O)N(C1-C4-烷基)2單取代。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R4意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4- 烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該3-12-員環烷基部分係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R4意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之又另一較佳具體實施例中，R4意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指-苯基，其為未經取代、經單或多取代；其中該-苯基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指-苯基，其為未經 取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-苯基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R4意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該-苯基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之一較佳具體實施例中，n意指1或2。較佳地，n意指1。
在本發明化合物之一較佳具體實施例中，R5意指-苯基，其為未經取代、經單或多取代。較佳地，R5意指-苯基，其為未經取代或經以 一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-3-12-員環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-環丙基，其為飽和、未經取代；-3-12-員雜環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-吡咯啶基、-哌啶基、-嗎啉基、-哌嗪基、-硫代嗎啉基或-硫代嗎啉基二氧化物，於每一情況為飽和、未經取代或經以-C1-C4-烷基單取代；-O-CH2-O-(使得其與二氧戊環基(dioxolanyl)環稠合)；-O-C1-C4-烷基；-O-(CH2CH2-O)1-30-H；-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3；-C(=O)OH；-C(=O)OC1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R5意指-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、三唑基，或-1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，於每一情況為未經取代，經單或多取代。較佳地，R5意指-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、三唑基或-1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-C1-C4-烷基-OH；-C1-C4-烷基-C(=O)NH2；-3-12-員環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-環丙基，其為飽和、未經取代；-3-12-員雜環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-吡咯啶基、-哌啶基、-嗎啉基、-哌嗪基、- 硫代嗎啉基或-硫代嗎啉基二氧化物，於每一情況為飽和，其為未經取代或經以-C1-C4-烷基單取代；-O-CH2-O-(使得其與二氧戊環基環稠合)；-O-C1-C4-烷基；-O-(CH2CH2-O)1-30-H；-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3；-C(=O)OH；-C(=O)OC1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-SC1-C4-烷基；-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基。
在較佳具體實施例中，本發明化合物具有一如通式(II-A)至(VIII-C)任一者之結構：
其中於每一情況R1、R2、R3、R4及R5係如前文之定義，RC意指-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；較佳為-H或-OH；RD意指-H或-F；或其生理上可接受之鹽類。
較佳地，在通式(I)之化合物或通式(II-A)至(VIII-C)化合物之任一者中，R5係選自於由以下所組成之群組：
在本發明化合物之一特別較佳具體實施例中，n意指1或2；R1意指-H或-CH3；R2意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以-OH、-OCH3、-C(=O)OCH3或-CN單取代；R3意指-C1-C4-烷基，可擇地為經以-OCH3單取代；-苯基、-噻吩基或-吡啶基，其於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-O-CH2-O-CH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3及SO2CH3所組成之群組；或R4意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、 -OH、-O-C1-C4-烷基、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-C(=O)NH2,-C(=O)NH-C1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-C(=O)NH-C1-C4-烷基-CN、-C(=O)NCH3-C1-C4-烷基-CN、-C(=O)NH-環丙基-CN、-C(=O)NCH3-環丙基-CN、-C(=O)NH-C1-C4-烷基-OH、-C(=O)NCH3-C1-C4-烷基-OH、-C(=O)NH-C1-C4-烷基-OCH3、-C(=O)NCH3-C1-C4-烷基-OCH3、-C(=O)NRR'所組成之群組，其中R及R'與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)2-4-；3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；3-6-員雜環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-OH、及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員雜環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；6-14-員芳基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；其中該6-14-員芳基係經由-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-連接；5-14-員雜芳基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4- 烷基、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；其中該5-14-員雜芳基係經由-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-連接；R5意指-苯基、-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、三唑基或-1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-C1-C4-烷基-OH；-C1-C4-烷基-C(=O)NH2；-3-12-員環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-環丙基，其為飽和、未經取代；-3-12-員雜環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；-O-CH2-O-；-O-C1-C4-烷基；-O-(CH2CH2-O)1-30-H；-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3；-C(=O)OH；-C(=O)OC1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-SC1-C4-烷基；-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；且R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20意指-H。
在本發明化合物一特別較佳具體實施例中，n意指1或2；及/或R1意指-H或-CH3；及/或R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代；較佳地，R2意指-CH3或-CH2CH3；更佳地，R1及R2二者皆意指-CH3；及/或R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F、 -Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3及SO2CH3；較佳R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代或經以-F取代；更佳地，R3意指苯基，其為未經取代；及/或R4意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F,-Cl,-Br,-I,-CN,-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；或3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；較佳為R4意指3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F,-Cl,-Br,-I,-CN,-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接；更佳地，R4意指-環丁基，其為未經取代或經以-OH單取代，其中該-環丁基係經由-CH2-連接；及/或R5意指-苯基，-噠嗪基，-吡啶基，或-嘧啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群 組：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-3-12-員環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-環丙基，其為飽和、未經取代；-3-12-員雜環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-吡咯啶基、-哌啶基、-嗎啉基、-哌嗪基、-硫代嗎啉基或-硫代嗎啉基二氧化物，於每一情況為飽和、未經取代或經以下列單取代：-C1-C4-烷基；-O-CH2-O-(使得其與二氧戊環基環稠合)；-O-C1-C4-烷基；-O-(CH2CH2-O)1-30-H；-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3；-C(=O)OH；-C(=O)OC1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；及/或R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20意指-H。
在較佳具體實施例中，本發明化合物係選自於由以下組成之群組：
及其生理上可接受之鹽類。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」及任何其他烷基殘基可為直鏈或支鏈、飽和或未飽和。直鏈飽和烷基包含甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基及n-己基。支鏈飽和烷基之例示包含但不限於異-丙基、二級-丁基及三級-丁基。直鏈未飽和烷基之例示包含但不限於乙烯基(vinyl)、丙烯基(propenyl)、烯丙基(allyl)及炔丙基(propargyl)。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」及任何其他烷基殘基可為未經取代、經單或多取代。經取代烷基之例示包含但不限於-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2C(=O)NH2、-C(CH3)2C(=O)NH2、-CH2C(CH3)2C(=O)NH2及-CH2CH2C(=O)N(CH3)2。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」及任何其他伸烷基殘基可為未經取代、經單或多取代。飽和伸烷基之例示包含但不限於-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)-、C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-及-C(CH3)2CH2CH2-。未飽和伸烷基之例示包含但不限於 -CH=CH-、-C≡C-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CH-CH=CH-及-CH=CH-C≡C-。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」及任何其他伸烷基殘基可為未經取代、經單或多取代。經取代-C1-C6-伸烷基-之例示包含但不限於-CHF-、-CF2-、-CHOH-及-C(=O)-。
依據本發明，部分(moieties)可能係經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該部分可能非直接與通式(I)化合物之核心結構結合但可能經由-C1-C6-伸烷基-鏈接體與通式(I)化合物之核心結構或其邊緣連接。
依據本發明，「3-12-員環烷基部分」意指一非芳香、單環、雙環或三環部分，其包括3至12個環碳原子但在該環中沒有雜原子。本發明較佳飽和3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、八氫茚(hydrindane)及十氫萘(decaline)。本發明較佳未飽和3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於環丙烯、環丁烯、環戊烯、環戊二烯、環己烯、1,3-環己二烯及1,4-環己二烯。與本發明化合物於邊緣結合之3-12-員環烷基部分可能可擇地與以下稠合：一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；及/或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包括在3-12-員環烷基部分之3至12個環原子中。與3-12-員雜環烷基部分稠合之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於八氫-1H-吲哚、十氫喹啉、十氫異 喹啉、八氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪及十氫喹喔啉，其於每一情況係經由該3-12-員環烷基部分連接。與6-14-員芳基部分稠合之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於2,3-二氫-1H-茚及四氫化萘(tetraline)，其於每一情況係經由該3-12-員環烷基部分連接。與5-14-員雜芳基部分稠合之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於5,6,7,8-四氫喹啉及5,6,7,8-四氫喹唑啉，其於每一情況係經由該3-12-員環烷基部分連接。
依據本發明，該3-12-員環烷基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該3-12-員環烷基部分可能非直接與通式(I)化合物結合但可能經由一-C1-C6-伸烷基-鏈接體與其連接。例示包含但不限於-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-環己基、-CH2CH2-環丙基、-CH2CH2-環丁基、-CH2CH2-環戊基及-CH2CH2-環己基。
依據本發明，除非另有明確表示，該3-12-員環烷基部分可為未經取代、經單或多取代。經取代之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於-CH2-1-羥基-環丁基。
依據本發明，「3-12-員雜環烷基部分」意指一非芳香、單環、雙環或三環部分，其包括3至12個環原子，其中各環包括彼此獨立之1、2、3、4或更多雜原子，其係彼此獨立地選自於由氮、氧及硫所組成之群組，而硫可能經氧化(S(=O)或(S(=O)2)、剩下之環原子為碳原子且雙環或三環系統可能分享共用之雜原子。本發明較佳飽和3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於氮丙啶、四氫氮唉、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌嗪、 三唑啶、四唑啶、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、噻喃、噻呾、四氫噻吩、二氮雜環庚烷、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑烷(thiazolidine)、異噻唑烷、噻二唑、嗎啉、硫代嗎啉。本發明較佳未飽和3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、異噁唑啉、噻唑啉、異噻唑啉及二氫吡喃。與本發明化合物於其邊緣結合之3-12-員雜環烷基部分可能可擇地與以下：一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；及/或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包快在該3-12-員雜環烷基部分之3至12個環原子中。與3-12-員環烷基部分稠合之3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於八氫-1H-吲哚、十氫喹啉、十氫異喹啉、八氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪及十氫喹喔啉，其於每一種情況係經由該3-12-員雜環烷基部分連接。與一6-14-員芳基部分稠合之3-12-員雜環烷基部分之一例示包含但不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其係經由該3-12-員雜環烷基部分連接。與一5-14-員雜芳基部分稠合之3-12-員雜環烷基部分之一例示包含但不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其係經由該3-12-員雜環烷基部分連接。
依據本發明，該3-12-員雜環烷基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該3-12-員雜環烷基部分可能非直接與通式(I)化合物結合但可能經由一-C1-C6-伸烷基-鏈接體與其連接。該鏈接體可能被連接至該3-12-員雜環烷基部分之一碳環原子或一雜環原子。例示包含但不限於 -CH2-氧雜環丁烷、-CH2-吡咯啶、-CH2-哌啶、-CH2-嗎啉、-CH2CH2-氧雜環丁烷、-CH2CH2-吡咯啶、-CH2CH2-哌啶及-CH2CH2-嗎啉。
依據本發明，除非另有明確表示，該3-12-員雜環烷基部分可為未經取代、經單或多取代。經取代之3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於2-甲醯胺-N-吡咯啶基-、3,4-二羥-N-吡咯啶基、3-羥基-N-嘧啶基、3,4-二羥-N-嘧啶基、3-側氧-N-哌嗪基、-四氫-2H-硫代哌喃二氧化物及硫代嗎啉基二氧化物。
依據本發明，「6-14-員芳基部分」意指一芳族、單環、雙環或三環部分，其包括6至14環碳原子但在該環中沒有雜原子。本發明較佳6-14-員芳基部分之例示包含但不限於苯、萘、蔥及菲。與本發明化合物於其邊緣結合之6-14-員芳基部分可能可擇地與以下稠合：一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包括在該6-14-員雜環烷基部分之6至14環碳原子中。與3-12-員環烷基部分稠合之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於2,3-二氫-1H-茚及四氫萘(tetraline)，其於每一情況係經由該6-14-員芳基部分連接。與一3-12-員雜環烷基部分稠合之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其係經由該6-14-員芳基部分連接。與5-14-員雜芳基部分稠合之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於喹啉、異喹啉、吩嗪(phenazine)及吩噁嗪 (phenoxacine)，其於每一情況係經由該6-14-員芳基部分連接。
依據本發明，該6-14-員芳基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該6-14-員芳基部分可能沒有直接與通式(I)化合物結合但可能與其經由一-C1-C6-伸烷基-鏈接體連接。該鏈接體可能被連接至6-14-員芳基部分之一碳環原子或至一雜環原子。例示包含但不限於-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5及-CH=CH-C6H5。
依據本發明，除非另有明確表示，該6-14-員芳基部分可為未經取代、經單或多取代。經取代之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基及3-甲氧基苯基。
依據本發明，「5-14-員雜芳基部分」意指一芳族、單環、雙環或三環部分，其包括6至14個環原子，其中各環包括彼此獨立之1、2、3、4或更多個雜原子，其係彼此獨立地選自於由氮、氧及硫所組成之群組，而該剩下之環原子為碳原子及雙環或三環系統可能分享共同之雜原子。本發明較佳5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚嗪、9H-喹啉(9H-chinolicine)、1,8-奈啶(1,8-naphthyridine)、嘌呤、咪唑并[1,2-a]吡嗪及喋啶。與本發明化合物於邊緣結合之5-14-員雜芳基部分可能可擇地與以下稠合：一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單 或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包括在該6-14-員雜環烷基部分之6至14環碳原子。與3-12-員環烷基部分稠合之5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於5,6,7,8-四氫喹啉及5,6,7,8-四氫喹唑啉，其於每一情況係經由該5-14-員雜芳基部分連接。與3-12-員雜環烷基部分稠合之5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其係經由該5-14-員雜芳基部分連接。與6-14-員芳基部分稠合之5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於喹啉、異喹啉、吩嗪及吩噁嗪，其於每一情況係經由該5-14-員雜芳基部分連接。
依據本發明，該5-14-員雜芳基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該5-14-員雜芳基部分可能未直接與通式(I)化合物結合但可能與其經由-C1-C6-伸烷基-鏈接體連接。該鏈接體可能被連接至該5-14-員雜芳基部分之一碳環原子或至一雜環原子。例示包含但不限於-CH2-噁唑、-CH2-is噁唑、-CH2-咪唑、-CH2-吡啶、-CH2-嘧啶、-CH2-噠嗪、-CH2CH2-噁唑、-CH2CH2-is噁唑、-CH2CH2-咪唑、-CH2CH2-吡啶、-CH2CH2-嘧啶及-CH2CH2-噠嗪。
依據本發明，除非另有明確表示，該5-14-員雜芳基部分可為未經取代、經單或多取代。5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-6-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、3-甲磺醯基-6-吡啶基、3-甲氧基-6-噠嗪基、2-氮基-5-嘧啶基、4-羥基-2-嘧啶基、4-甲氧基-嘧啶基及 2-甲氧基-6-吡嗪基。
較佳地，本發明化合物具有通式(I')之結構 其中R1至R5、R7、R8、R10至R20及n係如前文之定義，或其生理上可接受之鹽類。
在一較佳具體實施例中，如此指定之cis-異構物過量率為至少50% de，更佳為至少75% de，又更佳為至少90% de，最佳為至少95% de及尤其為至少99% de。
在一較佳具體實施例中，本發明化合物具有通式(IX)之結構 其中RC意指-H或-OH；R3意指-苯基或-3-氟基苯基；及R5意指 6-14-員芳基，其為未經取代，經單或多取代；或5-14-員雜芳基，其為未經取代、經單或多取代；或其生理上可接受之鹽類。
較佳地，R5係選自於-苯基、-吡啶基、嘧啶基或-三唑基，於每一情況為未經取代、經單或多取代。
在一較佳之具體實施例中，本發明化合物為游離鹼形式。
在另一較佳之具體實施例中，本發明化合物為生理上可接受之鹽類之形式。
為了本說明之目的，一「鹽」應被理解為該化合物之任何形式(其呈離子形式或帶電)且與相對離子(counter-ion)(陽離子或陰離子)耦合或為在溶液中。該術語亦被理解為意指該化合物與其他分子及離子之複合物，尤其為與經離子相互作用有關之複合物。較佳之鹽類為生理上可接受、尤其為與陽離子或酸類生理上可接受之鹽類或者與生理上可接受之酸類形成之鹽。
有陽離子或酸類之生理上可接受鹽類係該特定化合物與無機或有機酸類之鹽類，該酸類係生理上可接受，尤其當施用於人類及/或哺乳動物。特定酸類之生理上可接受鹽類之例示包含但不限於鹽酸、硫酸及乙酸之鹽類。
本發明也包含本發明化合物之同位素異構物，其中至少該化合物之一原子被替換為各原子之同位素，其係與天然主要產生之同位素及 該化合物同位素異構物之任何混合物不同。較佳同位素係2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。
本發明某些化合物可用於調控中央或周圍或二者之一或多個類鴉片受體(μ、δ、κ、NOP/ORL-1)之藥效動力學反應。該藥效動力學反應可能可歸因於該化合物刺激(致效)或抑制(拮抗)該一或多個受體。本發明某些化合物可能拮抗一類鴉片受體，同時也致效一或多其他受體。具促效劑活性之本發明化合物可能為全促效劑或部分促效劑。
如本文所使用，結合至受體及與內生性配體具相似調節效果之化合物被定義為「促效劑」。結合至一受體但不會產生調節效果而是阻斷配體與該受體結合之化合物被定義為「拮抗劑」。
在某些具體實施例中，本發明化合物係對μ類鴉片(MOP)及/或κ類鴉片(KOP)及/或δ類鴉片(DOP)及/或致痛素類鴉片(NOP/ORL-1)受體促效劑。
本發明化合物有效結合至該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體。
本發明化合物可為該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之調節子，因此本發明化合物可被應用/施用以治療、改良或預防疼痛。
在一些具體實施例中，本發明化合物係一或多個類鴉片促效劑。在一些具體實施例中，本發明化合物係該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之促效劑。
在一些具體實施例中，本發明化合物係一或多個類鴉片受體拮抗劑。在一些具體實施例中，本發明化合物係該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之拮抗劑。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之促效劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之促效劑活性。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之促效劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之拮抗劑活性。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之拮抗劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之促效劑活性。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之拮抗劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之拮抗劑活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有對該NOP受體之選擇性促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性； - 對該NOP受體具有促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性；- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有對NOP受體及對MOP受體平衡之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 可被視為類鴉片泛促效劑，即具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性； - 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物平衡對該NOP受體及對該KOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物平衡對該NOP受體及對該DOP受體之促效劑活性。在一些具體 實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有選擇性對該KOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳地關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對NOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性，- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對NOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對NOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有對該MOP受體之促效劑活性、對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性；- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性及對該NOP受體之促效劑活性；- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性及對該NOP受體之拮抗劑活性；或- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性，對NOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明化合物具有選擇性對該NOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性； - 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明化合物具有選擇性對該NOP受體之拮抗劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明化合物具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性； - 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性。
為了本說明書之目的，「沒有顯著活性」意指對此受體之給定化合物之活性(促效劑/拮抗劑)相較於其對於該其他類鴉片受體之一或多者之活性(促效劑/拮抗劑)低1000倍或更多。
本發明之其他態樣係關於作為藥劑之本發明化合物。
本發明之其他態樣係關於用於治療疼痛之本發明化合物。本發明之其他態樣係關於一種用於治療疼痛之方法，其包括將本發明化合物之一緩解疼痛之量施予需要之個體，較佳為人類。該疼痛較佳為急性或慢性。該疼痛較佳為傷害性或神經性。
本發明之其他態樣係關於用於治療以下之本發明化合物：神經退化病症、神經發炎病症、神經精神病症及物質濫用/依賴。本發明之其他態樣係關於一種用於治療前述病症、疾病或病況任一者之方法，其包括將本發明化合物之治療有效量施予至需要之個體，較佳為人類。
本發明之另一態樣係關於一藥學組成物，其含有生理上可接受之載體及至少一本發明化合物。
較佳地，本發明組成物係固體、液體或糊狀(pasty)；及/或含有以該組成物總重為基礎0.001至99wt.%之量之本發明化合物，較佳為自1.0至70wt.%。
本發明藥學組成物可擇地可含有適合之添加物及/或輔助物質及/或可擇地其他活性成分。
適合之生理上可接受載體、添加物及/或輔助物質之例示為填充物、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。此等物質係為該領域技術人士所熟知(see H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
本發明藥學組成物包含本發明化合物之量以該藥學組成物之總重為基礎較佳為自0.001至99wt.%，更佳為自0.1至90wt.%，又更佳為自0.5至80wt.%，最更佳為自1.0至70wt.%及尤其自2.5至60wt.%。
本發明藥學組成物較佳為用於全身、部位(topical)或局部(local)施予，較佳為口服。
本發明之另一態樣係關於包含本發明之藥學組成物之一藥學劑型(dosage form)。
在一較佳之具體實施例中，本發明之藥學劑型係被製成每日施予二次、每日施予一次或施予頻率低於每日一次。施予方式較佳為系統性(systemic)，尤其為經口。
本發明之藥學劑型可藉由以下形式施予，例如液態劑型之注 射溶液、滴劑(drops)或果汁(juices)形式，或作為顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊劑、硬膏劑/噴霧劑或氣溶膠形式之半固體劑型形式。輔助物質等之選擇及其用量取決於是否經由以下之施予形式施予：口服(orally)、經口(perorally)、非經腸道、經靜脈、經腹膜、皮內、肌肉、鼻內、口頰(buccally)、直腸或局部，例如施予皮膚、黏膜或眼睛。
片劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、果汁及糖漿形式之藥學劑型適合用於口服，溶液、懸浮液、易再製之乾燥製劑及噴霧劑適合用於非經腸道、局部及吸入施用。本發明化合物之貯存、溶解形式或硬膏劑中可擇地加入促進穿透皮膚之試劑係適合經皮施予之製劑。
本發明化合物施予病患之量隨著該病患之體重、施用類型、疾病之適應症及嚴重程度而異。本發明通常以本發明一化合物自0.00005mg/kg至50mg/kg、較佳為自0.001mg/kg至10mg/kg施用。
本發明另一態樣係關於一種製備本發明化合物之製程。適合用於合成本發明化合物之製程原則上係該領域技術人員所熟知。
較佳合成途徑係如下所述：本發明化合物可經由不同之合成途徑獲得。根據合成路線，不同之中間物被製備隨後進一步反應。
在一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括一通式(IIIa)中間物之製備： 其中R1、R2及R3係如上定義。
在另一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括一通式(IIIb)中間物之製備： 其中R1、R2及R3係如上定義且PG係一保護基團。
較佳該保護基團係-p-甲氧基苄基。因此，在另一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括一通式(IIIc)中間物之製備： 其中R1、R2及R3係如上定義。
如已指出者，在通式(IIIc)中，該-p-甲氧基苄基部分代表一 保護基團，其可以在合成途徑過程中分裂。
在又另一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括以下之製備：- 一通式(IIIa)及通式(IIIb)之中間物；或- 一通式(IIIa)及通式(IIIc)之中間物；或- 一通式(IIIb)及通式(IIIc)之中間物；或- 一通式(IIIa)及通式(IIIb)及通式(IIIc)之中間物。
以下實施例進一步說明本發明但不應被解釋成限制其範圍。
實施例
「RT」意指室溫(23±7℃)，「M」係以mol/l表示之濃度，「aq.」意指水溶液，「sat.」意指飽和，「sol.」意指溶液，「conc.」意指經濃縮。
其他縮寫：
製備化合物之產率未經優化。所有溫度未經校正。
未明確描述之所有起始原料不是可由商購取得(供應商之詳細資訊諸如例如Acros,Aldrich,Bachem,Butt park,Enamine,Fluka,Lancaster,Maybridge,Merck,Sigma,TCI,Oakwood,etc.can be found in the Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US，分別舉例)就是其合成已在專業文獻中精確描述(實驗指南可由以下找到Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US，分別舉例)或可使用本領域技術人員已知之傳統方法製備。
用於色層分析法之溶劑或洗析液之混合比例以v/v特定。
所有該中間物之產物及例示化合物係藉由質譜儀(MS,m/z for[M+H]+)進行特徵分析。對所有該例示化合物及選定之中間物產物進行1H-NMR及13C光譜法。
立體化學方面之觀察
CIS係指本文所述之化合物相對構型，其中兩個氮原子都在以下例示結構所述之環己烷環之同一面上。可能有二種繪述方式：
TRANS係指化合物，其中二氮原子皆在以下例示結構所述之環己烷環之相反面上。可能有二種繪述方式：
中間物之合成
合成INT-795：CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮
8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(20g)(INT-976步驟1)之非鏡像異構混合物被懸浮在甲醇(200mL)及被加熱至80℃經1h。該產生之懸浮液係經熱過濾且該沉澱物係經以甲醇(100mL)清洗。獲得之固體在減壓下經乾燥以得到灰白色固體之主要異構物CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(15g)。掌性HPLC純度98.93%，HPLC純度98.61%。
步驟2：CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Cs2CO3(3.9g,10.98mmol)被加入至(之溶液)CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(1.5g,5.49mmol)於MeCN(20mL)在氬氣氣氛下及該反應混合物係經攪拌30min。(2-溴基乙基)苯(1.5g,8.24mmol)係被加入及該反應混合物係經回流攪拌16h。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以水(25mL)淬滅及該有機產物係經以_萃取DCM (2x150mL)。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。以矽膠快速管柱層析純化該剩餘物(230-400目)(5-10%甲醇於DCM中)進一步以戊烷清洗得到1.6g(78%)白色固體之CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。(TLC系統：10% MeOH於DCM中；Rf：0.4)。
步驟3：CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
無水AlCl3(1.27g,9.59mmol)被加入至於0℃在氬氣氣氛下THF中之LiAlH4(1M於THF)(7.6mL,7.67mmol)溶液。該反應係於RT經攪拌1h。於0℃之CIS-8-(二甲基胺基)-3-苯乙基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(1.5g,4.60mmol)被加入至該反應混合物及於RT經攪拌16h。以TLC監測該反應完成。該混合物被冷卻至0℃；經以sat.aq.Na2SO4(10mL)淬滅及經矽藻土過濾。該濾液係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。以矽膠快速管柱層析(230-400目)純化該剩餘物(5-10%甲醇在DCM中)且進一步以戊烷清洗得到1g(69%)白色固體之CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-795)。(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.3)。[M+H]+ 378。
INT-799之合成：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-1-((1-(苄氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
NaOH(1.42g,35.5mmol)係在氬氣氣氛下被加入至DMSO(90mL)中之CIS-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-794)(3g,7.09mmol)溶液且該反應混合物係於80℃經攪拌30min。((1-(溴甲基)環丁氧基)甲基)苯(5.4g,21.3mmol)係被加入且於80℃持續攪拌2天。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以水(500mL)稀釋並經以二乙醚(4x300mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該殘基係經以管柱層析法純化(230-400目矽膠；以石油醚作為洗析液之65-70% EtOAc)以提供2.5g(59%)之CIS-1-((1-(芐基氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.8)。
步驟2：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
TFA(12mL)係於0℃被加入至CIS-1-((1-(芐基氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 (2.5g,4.18mmol)且使該產生之混合物於70℃經攪拌6h。藉由LCMS監測該反應完成。該反應混合物係在減壓下被濃縮。對該剩餘物加入sat.aq.NaHCO3(直到pH 10)且使該有機產物係經以DCM萃取(3x150mL)。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該殘基係經以管柱層析法純化(230-400目矽膠；以DCM作為洗析液之5% MeOH)以提供500mg(33%)之CIS-8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.5)。[M+H]+ 358.2
INT-951之合成：CIS-1-[(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-環丁烷-1-甲腈
步驟1：1-((CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲腈
NaH(礦物油中50%)(2.44g,50.89mmol)於0℃經10min被分批加入至DMF(100mL)中之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5g,12.72mmol)溶液。1-(溴甲基) 環丁烷甲腈(4.4g,25.44mmol)於0℃被逐滴加入經10分鐘。使該反應混合物於RT攪拌3h，然後經以水淬滅且該有機產物係經以乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供5g(原生物)膠狀褐色液體之1-((CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷-甲腈。該材料係被用於次一步驟未經進一步純化。
步驟2：1-((CIS-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲醯胺
TFA(100mL)於0℃被加入至1-((CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲腈(5g,10.28mmol)且該反應混合物係於RT經攪拌2天。該反應混合物係在真空中經濃縮。對該剩餘物加入sat.aq.NaHCO3(直到pH 10)且該有機產物係經以二氯甲烷(3x150mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供3.5g(原生物)之1-((CIS-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲醯胺。該材料未經進一步純化而被用於次一步驟。
步驟3：1-((cis-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲腈
亞硫醯氯(35mL)於RT被加入至1-((cis-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲醯胺(3.5g,9.11mmol)且 使該產生之混合物回流攪拌2h。該反應混合物係在真空中經濃縮。對該剩餘物加入sat.aq.NaHCO3(直到pH 10)且該有機產物係經以二氯甲烷(3x150mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該殘基係經以管柱層析法純化以提供1.3g(在三步驟後34%)之CIS-1-[(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-環丁烷-1-甲腈(INT-951)。[M+H]+ 367.2.
INT-953之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮
對無水DMF(60ml)中之3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮(4g,12.04mmol)之攪拌溶液於RT加入NaH(1.38g,60% dispersion於oil,36.14mmol)。該反應混合物係經攪拌10min，溴甲基環丁烷(3ml,26.5mmol)被逐滴加入且持續攪拌50h。TLC分析顯示 完全耗盡該起始材料。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(50ml)淬滅並經以EtOAc(3x200ml)萃取。該合併有機相係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之剩餘物係經管柱層析法純化(中性氧化鋁，EtOAc-石油醚(2：8))以得到1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮(2.4g,50%，白色固體)。TLC系統：EtOAc-石油醚(6：4)；R f =0.48。
步驟2：1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
對MeOH(7ml)中之1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮(1g,2.5mmol)攪拌溶液於0℃加入10% aq.HCl(8ml)。該反應混合物係被溫熱至RT及攪拌16h。TLC分析顯示完全耗盡該起始材料。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3(30ml)淬滅並經以EtOAc(3x50ml)萃取。該合併有機相係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠，230-400目，EtOAc-石油醚(1：3)→(3：7))以得到1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(650mg,73%，無色黏稠油狀物)。TLC系統：EtOAc-石油醚(6：4)；R f =0.40。
步驟3：1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
對N-異丁基-N-甲基胺(1.34ml,11.23mmol)及MeOH/H2O(8 ml,1：1,v/v)之攪拌溶液加入4N aq.HCl(1.5ml)且該反應混合物係於0℃(冰浴)經攪拌10min。MeOH(7ml)中之1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(1g,2.80mmol)之溶液及KCN(548mg,8.42mmol)係被加入且該反應混合物係於45℃經攪拌20h。TLC分析顯示顯示完全耗盡該起始材料。該反應混合物係經以水(30ml)稀釋、以EtOAc(3x30ml)萃取，該合併有機相係經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g，黏稠黃色油)。TLC系統：EtOAc-石油醚(1：1)；R f =0.45。該產物未經其他純化而被用於次一步驟。
步驟4：CIS-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
含有1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g,2.81mmol)之圓底燒瓶在冰浴(~0℃)中冷卻且於0℃-5℃緩慢加入苯基溴化鎂(26ml,~2M於THF)之溶液。該冰浴被移除且該反應混合物係經攪拌30min然後以sat.aq.NH4Cl(25ml)稀釋並經以EtOAc(4x30ml)萃取。該合併有機相係經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到淡黃色黏稠油狀物。此剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠，230-400目，洗析液：EtOAc-石油醚(15：85)→(2：4))以得到CIS-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(135mg,10%，白色固體)。TLC系統：EtOAc-石油醚(1：1)； R f =0.6。
步驟5：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
含有CIS-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(130mg,0.25mmol)之圓底燒瓶在冰浴冷卻且於0℃-5℃緩慢加入TFA/CH2Cl2(2.6ml,1：1,v/v)之混合物。該反應混合物係被溫熱至RT且攪拌20h，然後經以NH3甲醇溶液(10ml,~10%於MeOH)淬滅並在減壓下經濃縮以得到淡黃色黏稠油狀物。此剩餘物係經管柱層析法二次純化(矽膠，230-400目，洗析液：MeOH-CHCl3(1：99)→(2：98))以得到CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-953)(65mg,66%，白色固體)。TLC系統：MeOH-CHCl3(5：95)；R f =0.25；[M+H]+ 384.3
INT-958之合成：4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈
步驟1：5-氰基-2-側氧-5-(吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯
KOtBu(57.0g,508.4mmol)於0℃被加入至THF(500mL)中之2-(吡啶-2-基)乙腈(50.0g,423.7mmol)及丙烯酸乙酯(89.0g,889.8mmol)之溶液且於RT攪拌16h。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl淬滅並經以 EtOAc(2x500mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供68.0g(60%；原生物)褐色液體之5-氰基-2-側氧-5-(吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯(TLC系統：溶於石油醚之50%乙酸乙酯；Rf：0.65)。
步驟2：4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈
5-氰基-2-側氧-5-(吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯(68.0g,250.0mmol)之溶液於0℃被加入至conc.aq.HCl及冰醋酸(170mL/510mL)之混合物。該反應混合物係被加熱至100℃經16h。所有揮發物係在減壓下蒸除。該剩餘物係經以sat.aq.NaHCO3稀釋並經以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供44.0g(88%)褐色固體之4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈INT-958(TLC系統：溶於石油醚之50%乙酸乙酯；Rf：0.45)。[M+H]+ 201.1
INT-961之合成：4-二甲胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮
步驟1：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
甲苯(450mL)中之4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈 (INT-958)(44.0g,220.0mmol)、乙二醇(27.0g,440.0mmol)及PTSA(4.2g,22.0mmol)之溶液被加熱至120℃經16h使用迪安-斯塔克儀器(Dean Stark apparatus)。所有揮發物係在減壓下蒸除。該剩餘物係經以sat.aq.NaHCO3稀釋並經以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供45.0g(85%)淡褐色固體之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(TLC系統：溶於石油醚之50%乙酸乙酯；Rf：0.55)。
步驟2：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺
碳酸鉀(50.0g,368.84mmol)及30% aq.H2O2(210.0mL,1844.2mmol)係於0℃被加入至DMSO(450mL)中之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(45.0g,184.42mmol)之溶液且於RT使該產生之混合物攪拌14h。該反應混合物係經以水(1.5L)稀釋並攪拌1h。該沉澱之固體係經過濾器分離出，以水、石油醚清洗並在減壓下乾燥以得到32.0g(66%)白色固體之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺(TLC系統：DCM中10% MeOH；Rf：0.35)。
步驟3：甲基8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸酯
甲醇(500mL)中之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺(25.0g,95.41mmol)、次氯酸鈉(5wt%水溶液，700mL,477.09mmol)及KF-Al2O3(125.0g)之混合物係被加熱至80℃經16h。該反應混合物係經矽 藻土過濾及該固體剩餘物係經以甲醇清洗。該合併濾液係在減壓下濃縮。該剩餘物係經以水稀釋並經以乙酸乙酯(3x500mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供18.0g(66%)淡褐色固體之甲基8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸酯。(TLC系統：5% MeOH於DCM Rf：0.52.)
步驟4：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
10wt% aq.NaOH(200mL)中之甲基8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸酯(18.0g,61.64mmol)之懸浮液係被加熱至100℃經24h。該反應混合物係經過濾矽藻土床，該固體剩餘物係經以水清洗且合併之濾液係經以EtOAc(4x200mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供12.5g(88%)褐色半固體之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺。(TLC系統：5% MeOH於DCM Rf：0.22.)。
步驟5：4-二甲胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮
氰基硼氫化鈉(13.7g,0.213mol)係於0℃被分批加入至乙腈(130mL)中之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(12.5g,53.418mmol)及35wt% aq.甲醛(45mL,0.534mol)之溶液。該反應混合物係被溫熱至室溫並攪拌16h。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl淬滅及在減壓下濃縮。該剩餘物被溶在水中並經以EtOAc(3x200mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供10.5g(72%)淡褐色固體之4-二甲胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮(INT-961)。(TLC系統：5% MeOH於DCM Rf： 0.32.).[M+H]+ 219.1
INT-965之合成：4-二甲胺基-4-苯基-環己-1-酮
步驟1：8-(二甲胺基)-1,4-二氧雜螺4.5]癸烷-8-甲腈
二甲基胺鹽酸鹽(52g,0.645mol)於RT在氬氣氣氛下被加入至MeOH(35mL)中之1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-酮(35g,0.224mmol)之溶液。該溶液係經攪拌10min且依序加入40wt% aq.二甲基胺(280mL,2.5mol)及KCN(32g,0.492mol)。該反應混合物係於RT經攪拌48h然後經以水(100mL)稀釋並經以EtOAc(2x200mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供44g白色固體之8-(二甲胺基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈(93%)。
步驟2：N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
THF(350mL)中之8-(二甲胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(35g,0.167mol)於-10℃在氬氣氣氛下被逐滴加入至二乙醚(556mL,1.67mol)中之3M苯基溴化鎂溶液。該反應混合物係於-10℃至0℃經攪拌4h然後於RT攪拌18h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被被冷卻至0℃、經以sat.aq.NH4Cl(1L)稀釋並經以EtOAc(2x600mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供60g液體之N N-二甲 基-8-苯基-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-胺。
步驟3：4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮
6N aq.HCl(320mL)中之N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(32g,0.123mol)之溶液係於0℃經攪拌2h然後於RT攪拌18h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物經以DCM(2x150mL)萃取。該水層被固體NaOH鹼化至pH 10並經以乙酸乙酯(2x200mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該固體剩餘物係經以己烷清洗及在真空中乾燥以提供7g褐色固體之4-二甲胺基-4-苯基-環己-1-酮(INT-965)(25%經2步驟)。[M+H]+ 218.1
INT-966之合成：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
步驟1：9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮
KCN(93.8g,1441.6mmol)及(NH4)2CO3(271.8g,1729.9 mmol)於RT在氬氣氣氛下被加入至MeOH：H2O(1：1 v/v)(1.92L)中之1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(150g,961mmol)之溶液。該反應混合物係於60℃經攪拌16h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃，該沉澱固體係被濾出並在真空中乾燥以提供120g(55%)之9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮。該濾液係經以DCM(2x1.5L)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供額外30g(14%)之9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮(TLC系統：10%甲醇於DCM；Rf：0.4)。
步驟2：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮
Cs2CO3(258.7g,796.1mmol)在氬氣氣氛下被加入至MeCN(1.5L)中之73a(150g,663.4mmol)溶液且該反應混合物係經攪拌30min。加入p-甲氧基苄基溴化物(96mL,663.4mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌48h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(1.0L)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2x1.5L)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以二乙醚及戊烷清洗並在減壓下乾燥以提供151g(65%)灰白色固體之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.6)。
步驟3：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二 螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮
AlCl3(144.3g,1082.6mmol)於0℃在氬氣氣氛下被加入至THF(4.5L)中之LiAlH4(2M於THF)(433mL,866.10mmol)溶液且使該產生之混合物於RT經攪拌1h。2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮(150g,433.05mmol)係於0℃被加入。該反應混合物係於RT經攪拌16h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃、經以sat.aq.NaHCO3(500mL)淬滅並經矽藻土床過濾。該濾液係經以萃取EtOAc(2x2.0L)。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供120g(84%)灰白色固體之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮。(TLC系統：10% MeOH於DCM,Rf：0.5).
步驟4：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
6N aq.HCl(2.4L)中之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮(120g,361.03mmol)之溶液係於0℃經攪拌2h然後於RT攪拌18h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以DCM(2x2.0L)萃取。該水層係經以50% aq.NaOH鹼化至pH 10然後經以DCM(2 x 2.0L)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該固體剩餘物係經以己烷清洗並在真空中乾燥以提供90g灰白色固體之3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(INT-966) (TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.4)[M+H]+ 289.11。
INT-975之合成：CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
KOtBu(1M於THF)(29.30mL,29.30mmol)在氬氣氣氛下被加入至THF(160mL)中CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮INT-976(8.0g,29.30mmol)之溶液且該反應混合物係經攪拌30min。4-甲氧基苄基溴化物(4.23mL,29.30mmol)被加入且於RT持續攪拌4h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(150mL)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2x150mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該反應係分2批次進行(8g x 2)且該等批次被結合用於純化。該原生產物之純化係藉由在矽膠上之快速管柱層析法(0-10%甲醇於DCM)隨後以戊烷清洗產生11g(47%)白色固體之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)。[M+H]+ 394.2
INT-976之合成：CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮
在一密封管中4-二甲胺基-4-苯基-環己-1-酮(INT-965)(2g,9.22mmol)係於RT在氬氣氣氛下被懸浮在40mL EtOH/H2O(1：1 v/v)中。加入(NH4)2CO3(3.62g,23.04mmol)及KCN(0.6g,9.22mmol)。該反應混合物係於60℃經攪拌18h。該反應混合物被冷卻至0℃，經以稀釋冰水且經玻璃過濾器過濾。該固體剩餘物係在減壓下經乾燥以提供灰白色晶狀固體之8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(1.8g,86%)(TLC：80% EtOAc於hexane；Rf：0.25)。
步驟2：8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮
LiAlH4(2M於THF)(70mL,139.4mmol)於0℃在氬氣氣氛下被加入至THF/Et2O(2：1 v/v)(400mL)中之8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(10g,34.8mmol)之溶液。該反應混合物係於60℃經攪拌4h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃，經以飽和Na2SO4溶液(100mL)淬滅並經矽藻土墊過濾。該濾液係經無水Na2SO4乾脆及在真空中濃縮以提供5.7g(59%)灰白色固體之8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3- 二氮雜螺[4,5]癸-2-酮。(TLC系統：10% MeOH於DCM,Rf：0.3)。
步驟3：CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-及TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮(8g,29.30mmol)之混合物係經以製備型掌性SFC純化(管柱：Chiralcel AS-H,60% CO2,40%(0,5% DEA於MeOH))以獲得5g白色固體之CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)。[M+H]+ 274.2。
INT-977之合成：CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2,2,2-三氟-乙酸鹽
步驟1：CIS-2-[8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸三級-丁基酯
THF(18mL)中之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5.0g,12.7mmol)溶液被冷卻至0℃且經以LDA溶液處理(2M於THF/庚烷/乙醚，25.4mL,50.8mmol)。使該產生之混合物溫熱至RT經30min。然後使該溶液再次冷卻至0℃及加入三級-丁基-溴乙酸酯(5.63mL,38.1mmol)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，經以水淬滅並經以DCM(3x)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥、 過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物之純化係藉由在矽膠上之管柱層析法得到CIS-2-[8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸三級-丁基酯(4.4g)。
步驟2：cis-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸三氟乙酸鹽
CIS-2-[8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸三級-丁基酯(200mg,0.4mmol)被溶在TFA(5mL)中且被回流加熱隔夜。在冷卻至RT後所有揮發物係在真空中被蒸除。該剩餘物係被溶於THF(1mL)且逐滴加入至二乙醚(20mL)。該產生之沉澱物係經濾出並在減壓下乾燥以得到白色固體之CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2,2,2-三氟-乙酸鹽(INT-977)(119mg)。[M+H]+ 332.2
INT-978之合成：CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸(INT-977)三氟乙酸鹽(119mg,0.35mmol)被溶在DCM(5mL)中。三乙胺(0.21mL,1.6mmol)、二甲基胺(0.54mL,1.1mmol)及T3P(0.63 mL,1.1mmol)係被依序加入。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，然後經以1M aq.Na2CO3(5mL)稀釋。該水層經以萃取DCM(3x5mL)，該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以矽膠上之快速層析法純化以產生白色固體之CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(INT-978)(39mg)。[M+H]+ 359.2
INT-982之合成：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
DMSO(25mL)中NaOH(2.85g,71.2mmol)之溶液係於RT經攪拌10min。加入CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(7.00g,17.8mmol)並持續攪拌15min。於0℃加入1-(溴-甲基)-1-甲基-環丁烷(8.7g,53.4mmol)。該反應混合物被加熱至60℃經16h。在冷卻至RT後，加入水(100mL)並使該混合物經以DCM(3x150mL)萃取。該合併之有機層係經以水(70mL)、鹽水(100mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物之純化在矽膠上之管柱層析法得到淺黃色固體之CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基環丁基)甲 基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(6.5g)。
步驟2：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對DCM(65mL)中CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(6.66g,14.0mmol)之溶液加入TFA(65mL)且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物係在減壓下被濃縮。該剩餘物係被溶於DCM(100mL)及水(60mL)中且經以2M aq.NaOH鹼化至pH 10。該有機層係被分離且經以鹽水(40mL)清洗、經MgSO4乾燥、過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物由EtOAc之結晶得到灰白色固體之CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-982)(3.41g)。[M+H]+ 356.3
INT-984之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-951步驟1 CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)所述方法轉化成 CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-982步驟2 CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮所述方法轉化成CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-984)。
INT-986之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
N-碘基琥珀醯亞胺(3.11g,13.92mmol)被加入至乙腈及THF(1：1 v/v,80mL)混合物中之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-3-[苯基-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-950)(4g,9.28mmol)且使該產生之混 合物於RT攪拌16h。該反應混合物係經以2N aq.NaOH鹼化至pH~10且該有機產物係經以DCM萃取(3x10mL)。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物與10wt% aq.檸檬酸(5mL)及DCM(10mL)之混合物於RT大力攪拌10min。該反應混合物係經以5N aq.NaOH鹼化至pH~10並經以DCM(3x10mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以得到半固體之3.5g(原生物)CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.60.)。
步驟2：CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
氰基硼氫化鈉(1.56g,25.17mmol,3equiv.)被加入至甲醇(20mL)中之CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(3.5g,8.39mmol)、乙醛(738mg,16.78mmol,2equiv.)及乙酸(0.5mL)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌3h，然後經以sat.aq.NaHCO3淬滅且該有機產物係經以DCM(3x50mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物之純化係藉由矽膠上之快速管柱層析法(230-400目)(石油醚中之20-25%乙酸乙酯)產生2.3g(62%)固體之CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。(TLC系統：50% EtOAc於Pet.Ether；Rf：0.65)。
步驟3：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二 氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)
金屬鈉(1.18g,51.68mmol,10equiv.)於-78℃被加入至液氨(~25mL)。該產生之混合物係於-78℃經攪拌10min。於-78℃加入THF(25mL)中之CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(2.3g,5.16mmol)溶液。該反應混合物係經攪拌15min，然後經以sat.aq.NH4Cl淬滅，溫熱至RT並攪拌1h。該有機產物經以DCM(3x50mL)萃取。該合併有機層係經以水、鹽水清洗及在減壓下濃縮以提供1.30g(72%)灰白色固體之CIS-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)。(TLC系統：10% MeOH於DCM Rf：0.15.)。[M+H]+ 356.3
INT-987之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-982步驟2 CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)所述之方法轉化成CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)。
合成INT-988：CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-(1-甲氧基環丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲基胺基)-1-[2-(1-甲氧基環丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
氫氧化鈉(78.06mg,4.0equiv.)被懸浮在DMSO(3.5mL)，經攪拌10分鐘，8-(二甲基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(192.0mg,1.0equiv.)係被加入，該反應混合物係經攪拌5min之後加入DMSO(1.5mL)中之2-(1-甲氧基環丁基)乙基4-甲基苯磺酸鹽(416.2mg,3.0equiv.)。該產生之混合物係於50℃經攪拌隔夜。該反應混合物係經以水淬滅及經以DCM(3x20mL)萃取。該合併有機相係經以鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物(283mg黃色油)係經以矽膠管柱層析純化(洗析液DCM/EtOH 98/2至96/4)以得到8-(二甲基胺基)-1-[2-(1-甲氧基環丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮163mg(66%)。
步驟2：CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-(1-甲氧基環丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-988)
類似於INT-982步驟2所述方法CIS-8-(二甲基胺基)-1-[2-(1-甲氧基環丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2- 酮係被轉換成CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-(1-甲氧基環丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-988)。質量：m/z 386.3(M+H)+。
合成INT-1008：CIS-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮
步驟1及步驟2：乙基-(8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽(INT-1004)
EtOH(30ml)中1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-酮(25.0g,160.25mmol,1.0eq.)及2M EtNH2 THF(200ml,2.5eq.400.64mmol)溶液之混合物係於RT經攪拌48h。該反應混合物係在氬氣氣氛下經濃縮及該剩餘物係經以乙醚(60ml)稀釋，及一新鮮製備之PhLi溶液係被加入[藉由將THF(70.5ml,1.1eq.176.27mmol)中2.5M n-BuLi於-30℃加入至溴基苯(27.675g,1.1eq.176.275mmol)之乙醚 (100ml)溶液製備及於RT經攪拌1h)]。該反應混合物係於RT經攪拌1.5h，經以於0℃之飽和NH4Cl溶液(100ml)淬滅及經以乙基乙酯(2 x 750ml)萃取。該合併有機層係經以水(3 x 350ml)、鹽水(300ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該產生之剩餘物係被溶於乙基甲基酮(100ml)中且0℃之三甲基矽基氯(37.5ml)係被加入。該產生之混合物係於RT經攪拌16h。該沉澱固體係被濾出及經以丙酮清洗之後以THF清洗以得到灰白色固體之乙基-(8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽。此反應係分2批之25g規模進行及該產量係由2合併批次獲得。產量：18%(17.1g,57.575mmol)。LCMS：m/z 262.2(M+H)+。
步驟3：4-乙基胺基-4-苯基-環己酮(INT-1005)
對水(37.5ml)中乙基-(8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽(10.1g,34.0mmol,1eq.)溶液係被加入0℃之conc.aq.HCl(62.5ml)及該產生之混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以0℃之aq.NaOH(pH~14)鹼化及經以DCM(2x750ml)萃取。有機層係經以水(400ml)、鹽水(400ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮以產生4-乙基胺基-4-苯基-環己酮，其未經進一步純化用於進一步驟。此反應係於另一批15.1g規模進行且該產量係由2合併批次獲得。產量：92%(17.0g,78.34mmol)。
步驟4：8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮之cis及trans混合物(INT-1006及INT-1007)
對4-乙基胺基-4-苯基-環己酮(17g,78.341mmol,1.0eq.)之 EtOH(250ml)及水(200ml)溶液係被加入(NH4)2CO3(18.8g,195.85mmol,2.5eq.)及該反應混合物係於RT經攪拌15min。KCN(5.09g,78.341mmol,1.0eq.)係被加入及於60℃持續攪拌18h。該反應混合物被冷卻至RT。該沉澱固體係被濾出，經以水(250ml)、EtOH(300ml)、己烷(200ml)清洗及在減壓下乾燥以產生白色固體之8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(13.0g,45.29mmol,58%)之cis及trans混合物。產量：58%(13g,45.296mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=288.2。
步驟5：CIS-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1006)
對MeOH-DCM(1：1,960ml)中8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(12g)之cis及trans混合物溶液係被加入MeOH(25ml)中之L-酒石酸溶液及該產生之混合物於RT經攪拌2h然後保持在冰箱中16h。該沉澱固體係被濾出及經以MeOH-DCM(1：5,50ml)清洗以得到白色固體之8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(7.5g)酒石酸鹽。對此固體sat.aq.NaHCO3係被加入(pH~8)及該產生之混合物係經以25% MeOH-DCM(2 x 800ml)萃取。合併有機層係經以水(300ml)、鹽水(300ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以20% DCM-己烷研磨及該產生之固體係在減壓下經乾燥以得到白色固體之CIS-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。此步驟係分2批進行(12g & 2.4g)及該產量係由2合併批次得到。產量：31.2%(5.0g,17.421mmol)。 LC-MS：m/z[M+1]+=288.0。
步驟6：CIS-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)
對THF(15ml)中之LiAlH4(793mg,20.91mmol,3.0eq.)漿料係被加入0℃之THF(60ml)中之CIS-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(2.0g,6.97mmol,1.0eq.)懸浮液及該反應混合物係被加熱至65℃經16h。該反應混合物被冷卻至0℃，經以sat.aq.Na2SO4(20ml)淬滅，於RT經攪拌1h及經矽藻土墊過濾。該剩餘物係經以15% MeOH-DCM(500ml)清洗。該合併濾液係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮以得到原生產物，其經以研磨15% DCM-己烷以得到白色固體之CIS-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)(1.6g,5.86mmol,84%)。產量：84%(1.6g,5.86mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=274.2。
合成INT-1010：CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(丙-2-炔-1-基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對無水THF(500ml)中CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(5.0g,18.31mmol,1.0eq.)溶液加入t-BuOK(3.07g,27.46mmol,1.5eq.)及使該反應混合物於RT經攪拌15min。3-溴基- 丙炔(3.24g,13.18mmol,1.2eq.,80%於甲苯中)係被加入及於RT持續攪拌18h。該反應混合物被倒入冰水中及經以DCM(800ml)萃取。該有機層係經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以管柱層析純化(中性氧化鋁；1% MeOH/己烷)以產生灰白色固體之CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(丙-2-炔-1-基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1010)(3.0g,9.64mmol,52%)。產量：52%(3.0g,9.64mmol)。質量：m/z 312.3(M+H)+。
合成INT-1011：乙基CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸酯
對t-BuOH：H2O(1：1,18ml)及1M aq.CuSO4(0.19ml)中之CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-丙-2-炔基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1010)(1.0g,3.21mmol,1.0eq.)及疊氮基乙酸乙酯(0.37ml,3.21mmol,1.0eq.)懸浮液係被加入抗壞血酸鈉(191mg,0.963mmol,0.3eq.)。該反應混合物係於RT經攪拌18h，然後經以水淬滅及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以管柱層析純化(經以TEA中和之矽膠；10% MeOH/DCM)以產生灰白色固體之乙基CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸酯(INT-1011)(1.0g,2.27mmol,70%)。產量：70%(1.0g,2.27mmol)。質量：m/z 441.4(M+H)+。
合成INT-1012：甲基CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸酯
對DMSO(30ml)中CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸酯(INT-1011)(2.0g,4.54mmol,1.0eq.)溶液加入RT之NaOH(727mg,18.18mmol,4.0eq.)及該反應混合物係被加熱至70℃經30min。該產生之混合物被冷卻至RT及加入DMSO(5ml)中1-氧雜-螺[2.3]己烷(953mg,11.35mmol,2.5eq.)溶液。該反應混合物係於50℃經攪拌16h，然後冷卻至RT及經以MeOH(40ml)稀釋。亞硫醯氯(1.32ml,18.18mmol,4.0eq.)係於0℃被加入及於RT持續攪拌16h。該反應混合物係在減壓下經濃縮，然後經以DCM(300ml)稀釋，sat.NaHCO3溶液(200ml)係於0℃被緩慢加入及該產生之混合物係於RT經攪拌1h。該有機層係被分離，經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以管柱層析純化(矽膠；4% MeOH/DCM)以產生褐色黏稠固體之甲基CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸酯(INT-1012)(950mg,1.86mmol,41%)。在純化後，分離之化合物係~60%純及未經進一步純化用於次一步驟。產量：41% (950mg,1.86mmol)。質量：m/z 509.4(M+H)+。
合成INT-1021：CIS-1-(2-甲氧基芐基)-8-(甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-3-芐基-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
NaH(0.15g,3.30mmol)於0℃經15min被加入至CIS-3-芐基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-963)(0.4g,1.10mmol)之DMF(8mL)溶液。該反應混合物係經攪拌5min,1-(溴基甲基)-2-甲氧基苯(0.33g,1.65mmol)係被分批加入，冰浴係被移除及於RT持續攪拌3h。該產生之混合物係經以冷水淬滅(發現有沉澱)，該沉澱物係被濾出及在減壓下乾燥以得到450mg(84%)之CIS-3-芐基-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。該原生物質未經進一步純化用於次一步驟。(TLC系統：10% MeOH於DCM中；Rf：0.7)。
步驟2：CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1021)
THF(10mL)中之CIS-3-芐基-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(0.45g,0.93mmol被加入至-78℃於液 氨(10mL)中之鈉金屬(0.21g,9.316mmol)。該反應混合物係於-78℃經攪拌15min，經以sat.aq.NH4Cl淬滅及該有機產物係經以EtOAc(2x20mL)萃取。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。以製備型TLC純化該剩餘物，使用DCM中之2%甲醇作為洗析液，得到170mg之固體物質，其係經以戊烷清洗以得到150mg(40%)灰白色固體之CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1021)。(TLC系統：DCM中之10% MeOH；Rf：0.3)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.34-7.18(m,7H),6.96(d,1H),6.90(t,1H),6.33(s,1H),4.19(s,2H),3.83(s,3H),3.20(s,2H),2.59-2.55(m,2H),1.98-1.90(m,8H),1.37-1.30(m,4H)。質量：m/z 394.3[M+H]+
合成INT-1022：CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮.
類似於INT-986(步驟1)所述方法CIS-8-(二甲基胺基)-1-(2-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮係與N-碘基丁二醯亞胺反應，其被轉換成CIS-1-(2-甲氧基芐基)-8-(甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1022)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.39(d,2H),7.29(t,2H),7.23-7.15(m,3H),6.96(d,1H),6.89(t,1H),6.36(s,1H),4.21(s,2H),3.84(s,3H),3.25 (s,2H),2.13(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.82-1.80(m,5H),1.64-1.58(m,2H),1.34-1.31(m,2H)。質量：m/z 380.2[M+H]+。
合成INT_1023：CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：合成CIS-1-胺基-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己烷羧酸
Ba(OH)2x8H2O(36.87g,117.07mmol)被加入至RT之水(450mL)中CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(12g,41.81mmol)溶液。該反應混合物係於150℃經攪拌8h。該產物之混合物係被冷卻至RT及(NH4)2CO3(22.97g,146.34mmol)係被加入。該反應混合物係於65℃經攪拌8h，然後經矽藻土過濾及該沉澱物係經以水清洗。該合併濾液係在真空中經濃縮以得到6.5g原生物CIS-1-胺基-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己烷羧酸。該產物未經進一步純化用於次一步驟。(TLC系統：DCM中之10% MeOH；Rf：0.1)。
步驟2：合成CIS-1-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己烷羧酸(INT-1023)
K2CO3(4.74g,34.34mmol)於RT被加入至水-THF(40mL,1：1 v/v)中CIS-1-胺基-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己烷羧酸(3.0g,11.4mmol)溶 液。15min後，Boc2O(3.24g,14.85mmol)係被加入及該反應混合物係於RT經攪拌16h。該產生之混合物係經以水稀釋，經以冰狀乙酸(pH~4)酸化及經以DCM(2x150mL)中之10% MeOH萃取。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以快速管柱層析純化(中性氧化鋁，DCM中之10%甲醇作為洗析液)及經以戊烷清洗進一步純化以得到1.0g(24%)白色固體之CIS-1-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己烷羧酸(INT-1023)。(TLC系統：DCM中之10% MeOH；Rf：0.10)。質量：m/z 361.2(M-H)-。
合成INT-1028：CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
類似於INT-982步驟2所述方法CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC-2147)係經以TFA處理，其被轉換成CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1028)。
INT-1026之合成：CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺
乙氧化鈦(Titanium ethoxide)(58.45g,256.4mmol)於RT被加入至THF(200mL)中之(之溶液)1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(20g,128.20mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.51g,128.20mmol)且該反應混合物係經於RT攪拌18h。該反應混合物被冷卻至0℃並藉由逐滴加入sat.aq.NaHCO3(500mL)經30min淬滅。該有機產物經以EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供10g(原生物)白色固體之2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(TLC系統：己烷中之30%乙酸乙酯；Rf：0.30)。
步驟2：2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺
苯基溴化鎂(1M於THF,116mL,116mmol)於-10℃在氬氣氣氛下被逐滴加入至THF(500mL)中之2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞 基)丙烷-2-亞磺醯胺(sulfinamide)(10g,38.61mmol)溶液。該反應混合物係於-10℃至0℃經攪拌2h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係於0℃經以sat.aq.NH4Cl(50mL)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目；己烷之40-60%乙酸乙酯)以產生6.0g(46%)液體之2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺(TLC系統：己烷之70%乙酸乙酯；Rf：0.30)。
步驟3：8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽
溶於HCl中之二乙醚2N溶液(17.80mL,35.60mmol)於0℃被加入至(之溶液)2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺(6.0g,17.80mmol)於DCM(60mL)。該反應混合物係於RT經攪拌2h。該反應混合物係在真空中經濃縮。該剩餘物係經以二乙醚清洗以產褐色固體之生3g(原生物)之8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽(TLC系統：DCM中之5% MeOH；Rf：0.10)。
步驟4：8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
氰基硼氫化鈉(2.17g,33.45mmol)於0℃被加入至甲醇(30mL)中8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽(3.0g,11.15mmol)及四氫呋喃-3-甲醛(4.46mL,22.30mmol)及乙酸(0.05mL)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係於30℃在真空中濃縮並加入該剩餘物sat.aq. NaHCO3。該有機產物係經以DCM(3x30mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥且溶劑係在減壓下經濃縮以得到3g(原生物)半固體之8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.22)。
步驟5：N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺)
氰基硼氫化鈉(1.76g,28.39mmol)於0℃被加入至(之溶液)8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(3.0g,9.46mmol)、溶於水中之37%甲醛(7.70mL,94.60mmol)及溶於甲醇(30mL)中之乙酸(0.05mL)。該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係在真空中濃縮且將sat.aq.NaHCO3加入至該剩餘物。該有機產物經以DCM(3x30mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮溶劑。該產生之剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目；5-6% MeOH於DCM)以產生2.50g(83%)半固體之N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.25)。
步驟6：4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-4-苯基環己酮
溶於水中之5%亞硫酸(25mL)於0℃被加入至N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(2.50g,7.55mmol)且使該產生之混合物於RT攪拌24h。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅且該有機產物係經以DCM萃取(2x50mL)。該合併之有機層係經無水 Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供2.0g(原生物)稠液之4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-4-苯基環己酮(TLC系統：10% MeOH於DCM,Rf：0.20)。
步驟7：8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-4-苯基環己酮(1.50g,5.22mmol)係於RT在氬氣氣氛下在30mL之EtOH：H2O(1：1 v/v)中懸浮。加入(NH4)2CO3(1.9g,13.05mmol)及KCN(0.34g,5.22mmol)。該反應混合物係被加熱至70℃經16h。該反應混合物係經以冰水稀釋且該有機產物係經以DCM萃取(2x50mL)。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以得到1.0g(原生物)固體之8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(TLC系統：溶於己烷中之70%乙酸乙酯；Rf：0.18)。
步驟8：CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
非鏡像異構混合之8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(1.0g)係被分離，其係藉由反相製備型HPLC以提供400mg之異構物1(CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮)及60mg之異構物2(TRANS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮)及300mg之二種異構物混合物。反相製備型HPLC條件：移動相：溶於H2O/乙腈中之 10mM碳酸氫銨，管柱：X-BRIDGE-C18(150*30),5μm，梯度(T/B%)：0/35,8/55,8.1/98,10/98,10.1/35,13/35，流速：25ml/min，稀釋劑：移動相+THF。
步驟9：CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)
LiAlH4(1M於THF)(4.48mL,4.48mmol)於0℃在氬氣氣氛下被加入至THF：Et2O(2：1 v/v,15mL)中CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(異構物-1)(0.4g,1.12mmol)之溶液。該反應混合物係經於65℃攪拌16h。該混合物被冷卻至0℃，經以sat.aq.Na2SO4(1000mL)淬滅並經矽藻土墊過濾。該濾液係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目；5-6% MeOH於DCM)以產生0.3g(78%)灰白色固體之CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)。(TLC系統：10% MeOH於DCM,Rf：0.2)。LC-MS：m/z[M+1]+=344.2。
INT-1031之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-952所述方法，CIS-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)被轉化成CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-982步驟2所述方法，1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮轉化成1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1031)。
INT-1037之合成：8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
步驟1：9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮
鋰鋁氫化物(2.2equiv.,292mmol)係被懸浮在THF(400mL)中且該懸浮液係被冷卻至0℃。8-(二甲胺基)-8-(m-甲苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(B,75mg,0,261mmol)(步驟1之INT-965)係於0℃被逐滴加入。該 反應混合物係於0℃經攪拌1.5h然後於RT經隔夜然後於40℃經2h。該反應混合物係被冷卻至0℃，小心地以sat.aq.Na2SO4淬滅，加入EtOAc(400mL)且使該產生之混合物攪拌2h然後於RT不攪拌放置2h。該沉澱物係被濾出並以EtOAc及MeOH清洗。該產生之固體剩餘物係被懸浮在甲醇中並於RT攪拌隔夜。該沉澱物係被濾出並丟棄。該濾液係在減壓下經濃縮，該剩餘物係於40℃被充分懸浮在水(50mL)中，該沉澱物係被濾出並在減壓下乾燥以產生9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮(11.4g,41%)。質量：m/z 213.2(M+H)+。
步驟2：1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
以類似於INT-1003步驟3所述方法，9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮係經以conc.aq.HCl處理而被轉換成1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮。質量：m/z 169.1(M+H)+。
步驟3：8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(INT-1037)
以類似於INT-965步驟1所述方法，1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮係經以二甲基胺及氰化鉀處理而被轉換成8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(INT-1037)。質量：m/z 223.2(M+H)+。
INT-1038之合成：CIS-8-(二甲胺基)-8-(m-甲苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對THF(4mL)中之8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(200mg,0.90mmol)懸浮液於RT逐滴加入THF(4equiv.,3.6mmol,3.6mL)中之1M溴(m-甲苯基)鎂且該反應混合物係於RT經攪拌1h。加入其他部分之THF(1equiv.,0.8mL)中之1M溴(m-甲苯基)鎂。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，然後經以甲醇/水淬滅。加入固體NH4Cl及DCM至產生之混合物並使該沉澱物被濾出。該濾液之有機相係被分離且該水相係經以DCM(3x)萃取。該合併之有機相係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以矽膠上之快速層析法矽膠純化(DCM/MeOH,100/0至65/35)以產生CIS-8-(二甲胺基)-8-(m-甲苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1038)(81mg,31%)。質量：m/z 288.2(M+H)+。
合成INT-1064：CIS-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對THF(180ml)中CIS-8-二甲基胺基-3-(4-甲氧基-芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(19.5g,49.6mmol,1.0eq.)溶液加入於0℃之2.5M n-BuLi在己烷(39.7ml,99.23mmol,2.0eq.)之溶液及該產生之混合物係經攪拌1h。乙醯氯(7.7g,99.23mmol,2.0eq.)之THF(20ml)溶液係於0℃被逐滴加入。該冷卻浴係被移除，該反應混合物係於RT經攪拌16h，然後再次被冷卻至0℃，經以水淬滅及經以乙基乙酯(2x200ml)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水(250ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以管柱層析純化(矽膠；30% EtOAc/己烷)以產生淺黃色黏稠固體之CIS-1-乙醯基-8-二甲基胺基-3-(4-甲氧基-芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(6.1g,14.02mmol,28%)。質量：m/z 436.3[M+H]+。
步驟2：CIS-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1064)
對乙腈(60ml)中之CIS-1-乙醯基-8-二甲基胺基-3-(4-甲氧基-芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(5.0g,11.5mmol,1.0eq.)溶液加入0℃之鈰(IV)硝酸銨(18.98g,34.5mmol,3.0eq.)之水(60ml)溶液及該反應混合物係於RT經攪拌2h。該反應混合物係經以aq.NaHCO3溶液(50ml)淬滅及經以乙基乙酯(2x100ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(2 x 100ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以管柱層析純化(經以TEA中和之矽膠；2/3 v/v EtOAc/己烷)以產生灰白色固體之CIS-1-乙醯基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1064)。產量：61%(4.9g, 15.55mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.57(s,1H),7.33-7.23(m,5H),3.21(s,2H),3.03(t,2H,J=12.78Hz),2.60(d,2H,J=13.32Hz),2.32(s,3H),1.89(s,6H),1.37-1.32(m,4H).質量：m/z 316.2[M+H]+。
INT-1059之合成：TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
對EtOH(2.5L)及水(2.1L)中之4-二甲胺基-4-苯基-環己酮(250.0g,1.15mol,1.0eq.)之攪拌溶液)加入(NH4)2CO3(276.2g,2.87mol,2.5eq.)且該反應混合物係於RT經攪拌15min。加入KCN(74.92g,1.15mol,1.0eq.)。該反應混合物係於60℃經攪拌18h然後在熱環境過濾以獲得白色固體，其係經以水(2.5L)、乙醇(1L)及己烷(2.5L)清洗。該產生之固體係在減壓下乾燥以得到白色固體之CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(223g,0.776mol,65%)。該濾液係由多個批次中收集(~450g)，其含有cis及trans異構物之混合物。該濾液係在減壓下經濃縮及獲得之固體係被過濾並以水(1L)及己烷(1L)清洗。固體材料係在減壓下乾燥以得到~100g之cis及trans(主要)異構物混合物。原生材料係被部分溶解在熱MeOH(600mL)中且冷卻至RT，經燒結漏斗過濾，經以MeOH(200mL)之後以乙醚(150 mL)清洗並乾燥以獲得TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(50g,0.174mmol,~9-10%)。
步驟2：TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)
以類似於INT-976步驟2所述方法，TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮係經以LiAlH4處理轉換成TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)。質量：m/z 274.2(M+H)+。
合成INT-1065：CIS-3-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-1-乙醯基-3-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對DMF(37mL)中CIS-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1064)(1g,3.17mmol)之溶液分批加入0℃之氫化鈉(60wt%於礦物油中，1.25equiv.,3.96mmol,159mg)。該反應混合物係於0℃經攪拌15min及加入2-氯-4-(氯甲基)吡啶(1.25equiv.,3.96mmol,0.485mL)。該反應混合物係於RT經攪拌2h，然後冷卻至0℃，經以sat.aq.NaHCO3 (10mL)、水(10mL)淬滅及經以EtOAc(2x50mL)萃取。合併之有機相係經以鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。產生之原生產物係經以矽膠快速層析純化(洗析液MeCN/DCM 98/2)以產生1215mg(87%)之CIS-1-乙醯基-3-((2-chloro吡啶-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。質量：m/z 441.2(M+H)+。
步驟2：CIS-3-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1065)
對THF/MeOH(2：1 v/v,15mL)中CIS-1-乙醯基-3-((2-chloro吡啶-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(1140mg,2.59mmol)之溶液係被加入3M aq.NaOH(26mL)。該反應混合物係於RT經攪拌1.5h然後經以EtOAc(2x50mL)萃取。該合併有機相係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮以產生932mg(90%)之CIS-3-((2-chloro吡啶-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1065)，其未經其他純化用於次一步驟。質量：m/z 399.2(M+H)+。
INT-1068及INT-1069之合成：CIS-及TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：1-氨基-4-二甲胺基-4-苯基-環己烷甲腈
對MeOH(400mL)中之4-二甲胺基-4-苯基-環己酮(50g,230.096mmol)攪拌溶液於RT加入NH4Cl(24.6g,460.8mmol)之後加入NH4OH(400mL)且該反應混合物係經攪拌15min。加入NaCN(22.5g,460.83mmol)且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物經以DCM(3x750mL)萃取。合併之有機層係經以水(750mL)、鹽水(750mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以DCM/研磨以獲得原生灰白色固體之1-氨基-4-二甲胺基-4-苯基-環己烷甲腈(50g,90%)，其未經進一步純化而被用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+H]+=244.2(MW calc.244.09)。
步驟2：N-(1-氰基-4-二甲胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺
對THF(100ml)中之1-氨基-4-二甲胺基-4-苯基-環己烷甲腈(5.0g,20.57mmol,1.0eq.)之溶液於0℃加入DIPEA(10.72ml,61.71mmol,3.0eq)、三氟乙酸(1.89ml,24.69mmol,1.2eq)及T3P(18.2ml,30.85mmol,1.5eq)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，然後經以水(100ml)稀釋並經以DCM(2×250mL)中之10% MeOH萃取。合併之有機層係經以鹽水(100mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到原生之淺黃色黏稠料之N-(1-氰基-4-二甲胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺，其係未經進一步純化而被用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=339.9(MW calc.339.36)。
步驟3：1-胺甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺
對無水THF(40mL)中之LiAlH4(4.03g,106.19mmol,6.0eq.)懸浮液於0℃逐滴加入無水THF(100mL)中之N-(1-氰基-4-二甲胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(6.0g,17.69mmol,1.0eq.)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，然後於0℃經以sat.aq.Na2SO4淬滅，加入過量之THF且使該產生之混合物於RT攪拌2h。該產生之懸浮液係經矽藻土過濾且該濾餅係經以DCM(150mL)中之10% MeOH清洗。合併之濾液係在減壓下經濃縮以產生原生之淺黃色黏稠料之1-胺甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-環己烷-1,4-二胺(4.2g,crude)，其未經進一步純化直接用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=330.0(MW calc.329.40)。
步驟4：CIS-及TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙 基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068及INT-1069)
對甲苯(60ml)中之1-胺甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-環己烷-1,4-二胺(4.2g,12.76mmol,1.0eq.)之溶液於0℃加入水(120ml)中之KOH(4.29g,76.56mmol,6.0eq.)然後加入0℃之COCl2(15.6ml,44.66mmol,3.5eq.,20%於toluene)並於RT攪拌16h。反應混合物係經以sat NaHCO3溶液鹼化並經以DCM(2×200ml)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到原生產物，其係經以prep HPLC純化以獲得CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068)(1.5g)(主要異構物，TLC上之極性點)及TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1069)作為次要異構物(TLC上之非極性點)(120mg,92.93% by HPLC)作為灰白色固體。CIS-異構物：LC-MS：m/z[M+1]+=356.2(MW calc.=355.40)。HPLC：98.53%，管柱：Xbridge C-18(100 x4.6),5μ，稀釋劑：MeOH，移動相：A)溶於水中之0.05% TFA；B)ACN流速：1ml/min,Rt=5.17min。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.43-7.27(m,5H),6.84(s,1H),3.30-3.25(m,4H),2.66-2.63(d,2H,J=12.72Hz),1.89(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。
對於其他中間物之合成方式係如下表之類似於先前所述方法。該結構單元(building blocks)及中間物之合成已經在本申請書中先行描述或可以類似於此處所述方法或藉由該領域技術人員已知方法進行。如此人 員也已知需要選擇哪些結構單元及中間物用於合成各例示化合物。
合成例示化合物
合成SC_2002：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
NaH(60%於礦物油中)(70mg,2.93mmol)及1-(溴基甲基)-3-甲氧基-苯(58mg,0.29mmol)係被依序加入至0℃之DMF(3mL)中CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮INT-987(100mg,0.29mmol)懸浮液及該反應混合物係於RT經攪拌30min。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl溶液淬滅及該有機產物係經以EtOAc(2x12mL)萃取。該合併有機層係經無水MgSO4乾燥及在真空中濃縮。以矽膠快速管柱層析純化該剩餘物(230-400目)，其使用石油醚中之30-35%乙基乙酯做為洗析液，得到42mg固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2002。[M+H]+ 462.3。
合成SC_2008：CIS-8-(烯丙基-甲基-胺基)-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對MeCN(1mL)中CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2044(70mg,0.16mmol)之溶液係被加入碳酸鉀(216mg,1.56mmol)。該反應混合物係經攪拌 15min，加入3-溴基-丙-1-烯(41μL,0.47mmol)及於RT持續攪拌3天。然後該混合物係經以DCM稀釋、經矽藻土過濾且該濾液係在真空中經濃縮。以快速管柱層析純化該剩餘物得到44mg固體之CIS-8-(烯丙基-甲基-胺基)-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2008。[M+H]+ 488.3
合成SC_2010：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2017)(0.2g,0.48mmol)被加入至DMF(5mL)中NaH(60%於礦物油中)(0.08g,1.94mmol)之溶液及該反應混合物係於RT經攪拌1h。該反應混合物被冷卻至0℃，(溴基甲基)環丁烷(0.21mL,1.94mmol)係被逐滴加入及於0℃持續攪拌30min然後於RT攪拌2天。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl淬滅及該有機產物係經以EtOAc(2 x 10mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。以矽膠管柱層析純化該剩餘物(100-200目)，其使用石油醚中0-50% EtOAc作為洗析液，得到0.1g產物，其係經以使用石油醚中30% EtOAc作為移動相之製備型TLC進一步純化以得到65mg(28%)灰白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2010)。(TLC系統：石油醚中30% EtOAc；Rf：0.6).[M+H]+ 480.3
合成SC_2014：CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲 基]-1-(2-甲基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
DMSO(1mL)中NaOH(81mg,2.0mmol)溶液係於RT經攪拌10min。CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2097)(200mg,1.52mmmol)係被加入及持續攪拌15min。異丁基-溴(20mg,1.52mmol)係被加入及該反應混合物係被加熱至60℃經16h。在冷卻至RT後，加入水(100mL)及該產生之混合物係經以DCM(3x150mL)萃取。該合併有機層係經以水(70mL)及鹽水(100mL)清洗、經Na2SO4乾燥、經過濾及在真空中濃縮。以管柱層析法純化該剩餘物得到固體之CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(2-甲基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2014(72mg)。[M+H]+ 450.3
合成SC_2017：CIS-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
二甲基胺鹽酸鹽(76.36g,936.39mmol)於RT在氬氣氣氛下被加入至MeOH(180mL)中3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮INT-966(90g,312.13mmol)溶液。該溶液係經攪拌15min且依序加入40% aq.二甲基胺(780mL)及KCN(48.76g,749.11mmol)。該反應混合 物係經攪拌48h同時以NMR監測。該反應混合物係經以水(1.0L)稀釋及該有機產物係經以EtOAc(2x2.0L)萃取。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮以得到90g(85%)灰白色固體之8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(TLC系統：TLC系統：DCM中10% MeOH；Rf：0.35,0.30)。
步驟2：CIS-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
3-氟基苯基鎂溴(1M於THF中)(220mL,219.17mmol)係於0℃在氬氣氣氛下被逐滴加入至THF(300mL)中8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15g,43.83mmol)之溶液。該反應混合物係於RT經攪拌16h。以TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃、經以sat.aq.NH4Cl(200mL)淬滅及該有機產物係經以EtOAc(2x200mL)萃取。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該反應係分為4批進行(15g x 2及5g x 2)且該等批次係被一起純化。以矽膠快速管柱層析純化該剩餘物(230-400目)(2次)，藉由使用DCM中0-20%甲醇作為洗析液及以戊烷進一步清洗得到5.6g(11%)灰白色固體之CIS-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2017。(TLC系統：有氨存在下之DCM中5% MeOH；Rf：0.1)。[M+H]+ 412.2
合成SC_2018：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲基胺基)-1-iso丁基-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
類似INT-951步驟1所述之方法CIS-8-二甲基胺基-8-[3-(甲氧基甲基氧基)-苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-968)係被轉換成CIS-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
TFA(0.2mL)於0℃被加入至DCM(1.5mL)中CIS-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-(3-甲氧基苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(300mg,0.57mmol)溶液。該反應混合物係於0℃經攪拌3h。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅及該有機產物係經以DCM(3x10mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。以製備型TLC純化該剩餘物，其使用DCM中3% MeOH作為移動相得到50mg(18%)灰白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2018)。(TLC系統：10% MeOH於DCM；Rf：0.20)[M+H]+ 478.3
合成SC_2019：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
KOtBu(411mg,3.66mmol)在氮氣氣氛下被加入至THF(6mL)中CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)(250mg,0.73mmol)溶液及該反應混合物係於RT經攪拌30min。在冷卻至0℃後加入3-(氯甲基)吡啶 鹽酸鹽(180mg,1.10mmol)且該反應混合物係於0℃經攪拌30min然後於RT攪拌3天。該產生之混合物係經以水稀釋、經以DCM(3x)萃取、該合併有機層係經MgSO4乾燥、經過濾及在真空中濃縮。以快速管柱層析純化該剩餘物得到208mg之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2019)。[M+H]+ 433.3
合成SC_2025：CIS-8-二甲基胺基-1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-8-二甲基胺基-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2024(0.2g,0.42mmol)於RT被加入至DMF(5mL)中NaH(60%於礦物油中)(0.01g,0.42mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌30min，然後被冷卻至0℃及甲基碘(0.08g,1.28mmol)係被逐滴加入。該產生之混合物係於0℃經攪拌30min然後於RT攪 拌16h。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl淬滅及該有機產物係經以EtOAc(2x10mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。以TLC製備純化該剩餘物，其使用石油醚中30% EtOAc作為移動相以得到40mg(20%)灰白色固體之CIS-8-二甲基胺基-1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2025)。(TLC系統：石油醚中30% EtOAc；Rf：0.6)。[M+H]+ 480.3。
合成SC_2026：CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
N-碘基丁二醯亞胺(437mg,1.95mmol)於RT被加入至乙腈及THF(1：1 v/v,20mL)混合物中CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2002)(600mg,1.30mmol)懸浮液及該產生之混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以2N aq.NaOH鹼化至pH~10及該有機產物係經以DCM(3x10mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水硫酸鈉乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係於RT經以10%水溶液(5mL)及DCM(10mL)混合物大力攪拌10min。該產生之混合物係經以5N aq.NaOH鹼化至pH~10及經以DCM(3x10mL)萃取。該合併有機層係經無水硫酸鈉乾燥及係在真空中經濃縮。該剩餘物係經以製備型反向HPLC純化[管柱：KINETEX C-18(150*21.2)5μ及移動相：10mM碳酸氫銨-乙腈]以得到120mg(20%)半固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2026)(TLC系統： DCM中10% MeOH；Rf：0.20.)。[M+H]+ 448.3
合成SC_2028：CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-(甲基-丙基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
氰基硼氫化鈉(Sodium cyanoborohydride)(20mg,0.33mmol)於RT被加入至甲醇(5mL)中CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2026)(60mg,0.13mmol)、丙醛(19mg,0.33mmol)及乙酸(0.05mL)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌3h。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅及該有機產物係經以DCM(10mL3)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。此反應之第二批次係起始自100mg之CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2026以相似方式進行。二批次係被合併及經以製備型TLC純化以得到45mg(25%)半固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-(甲基-丙基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2028)(TLC系統：DCM中10% MeOH；Rf：0.25)。[M+H]+ 490.3
合成SC_2034：CIS-8-二甲基胺基-1-(2-羥基-乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
NaH(礦物油中55%)(0.26g,6.10mmol)於0℃被加入至 DMF(10mL)中CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2097)(0.4g,1.02mmol)溶液。該反應混合物係於0℃經攪拌15min。於0℃對該反應混合物經5min逐滴加入(2-溴基乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(1.45g,6.10mmol)。該反應混合物係於RT經攪拌16h然後經以水(15mL)稀釋。該有機產物係經以乙基乙酯(3x25mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係被溶捱THF(8mL)中及被冷卻至0℃。然後1M TBAF溶液於THF(1.8mL,1.81mmol)中係於0℃被加入。該反應混合物係於RT經攪拌2h。該反應混合物係經以水(10mL)稀釋，該有機產物係經以DCM(3x25mL)萃取。該合併有機萃取物係經以sat.aq.NaHCO3、水及鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。以使用10Mm碳酸氫銨-乙腈作為移動相之製備型HPLC純化得到93mg化合物，其係經以n-戊烷(5mL)進一步清洗以得到85mg(19%在二步驟後)灰白色固體之CIS-8-二甲基-胺基-1-(2-羥基-乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2034)。(TLC系統：5% MeOH於DCM Rf：0.30)。[M+H]+ 438.3
合成SC_2040：CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-甲基-胺基]-乙腈
NaH(50%於礦物油中)(24mg,0.6mmol)於0℃被加入至DMF(1mL)中CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2044)(134mg,0.3mmol)攪拌溶液。然後碘基乙腈(0.11mL,1.5mmol)係於0℃經10min期間被逐滴加入。該反 應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以水淬滅及該有機產物係經以EtOAc(3x)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水清洗、經無水MgSO4乾燥、經過濾及在減壓下經濃縮。以快速管柱層析純化該剩餘物得到13mg之CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-甲基-胺基]-乙腈(SC_2040)。[M+H]+ 487.3
合成SC_2042：CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯
CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2097(500mg,1.3mmol)係被溶於1.7mL THF中及於0℃加入LDA(2M solution於THF,2.5mL)。該反應混合物係於RT經攪拌30min，然後被冷卻至0℃及加入叔丁基溴基乙酸酯(0.5mL,3.8mmol)。該反應係經攪拌18h然後經以水稀釋及經以DCM(3x10ml)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥、在真空中經濃縮及經以快速層析法純化該剩餘物以產生白色固體之CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯(SC_2042)(470mg)。[M+H]+ 508.3
合成SC_2043：CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸2,2,2-三氟基乙酸鹽
CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯 基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯SC_2042(200mg,0.4mmol)係被溶於三氟基乙酸(5mL)中及於RT經攪拌30min。所有揮發物係在真空中被移除以產生固體之CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸2,2,2-三氟基-乙酸鹽SC_2043(190mg)。[M+H]+ 452.3
合成SC_2049：CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-乙醯胺
對DMF(1ml)中CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸2,2,2-三氟基-乙酸鹽(SC_2043)(60mg,0.11mmol)、n-丙基胺(35μL,0.43mmol)及DIPEA(109μL,0.64mmol)混合物係被加入HATU(60mg,0.16mmol)及該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以1M aq.NaHCO3淬滅、經以水稀釋及經以DCM(3x)萃取。該合併有機層係經以水(3mL)、鹽水(3ml)清洗、經Na2SO4乾燥、經過濾及在真空中濃縮。快速管柱層析剩餘物得到CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-乙醯胺(SC_2049)(20mg)。[M+H]+ 493.3
合成SC_2053：CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙腈
CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙醯胺(SC_2046)(37mg,0.083mmol)係溶於EtOAc(1mL)中及三乙基胺(23μL,0.166mmol)及T3P(59μL,0.099mmol)係被依序加入。該反應混合物係於RT經攪拌16h然後回流加入另外3h。在冷卻至RT後該反應混合物係被分隔在水及DCM間。該有機層係被分離及該水層係經以DCM萃取兩次。該合併有機層係經MgSO4乾燥、在真空中經濃縮及該剩餘物係經以快速層析純化以產生固體之CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙腈(SC_2053)(31mg)。[M+H]+ 433.3
合成SC_2073：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對THF(1mL)中CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-甲基-胺基]-乙酸甲酯(SC_2134)(125mg,0.24mmol)之溶液於RT加入硼氫化鋰(2M於THF,0.36mL,0.72mmol)。該反應混合物係於RT經攪拌16h之後加入另一部分硼氫化鋰(2M於THF中，0.36mL,0.72mmol)。於RT經攪拌16h後，該反應混合物係經以水淬滅。該有機層係被分離、經以1M aq.NaOH及水清洗、經MgSO4乾燥、經過濾及在真空中濃縮。以快速層析純化該剩餘物得到37mg之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2073)。[M+H]+ 492.3
合成SC_2087：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基 -3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-苯基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
粉狀氫氧化鈉(21mg,0.5mmol)係被溶於0.2mL無水DMSO中。於RT攪拌30min後CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2089)(60mg,0.13mmol)係被加入及該產生之混合物係經攪拌另外30min。然後加入2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxapentacosan-25-基4-甲基苯磺酸酯(經由甲苯磺醯基化2,5,8,11,14,17,20,23-八氧雜二十五烷(octaoxapentacosan)-25-醇依標準製程製備)(216mg,0.4mmol)。該反應混合物係於60℃經攪拌16h。該反應混合物係經以水淬滅及該有機產物係經以DCM(2x20mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥、在真空中經濃縮及該剩餘物係經以快速層析純化以產生白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-苯基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2087)(25mg)。[M+H]+ 814.5
合成SC_2089：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2125)(153mg,0.33mmol)係被溶於DCM(7mL)中及加入三溴化硼(DCM中1M溶液，1.3mL)係於0℃被加入。該反應係經攪拌18h，然後加入水及甲醇(1：1混合物，6mL)。該反應混合物係經以DCM(3x10ml)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥、在真空中經濃縮及該剩餘物係經以快速層析純化以產生白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2089)(21mg)。[M+H]+ 448.3
合成SC_2093：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基磺醯基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基硫烷基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2136)(109mg)係被溶於甲醇(3mL)中及於RT加入水(2mL)及過一硫酸氫鉀(oxone)(105mg)。該反應混合物係經攪拌24h，另外部分之過一硫酸氫鉀(105mg)係被加入，該反應混合物係於RT經攪拌12h，然後經以水稀釋及經以DCM(3x 10mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物係經以快速層析純化以產生白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基磺醯基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2093)。[M+H]+ 510.3
合成SC_2097：CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
KOtBu(1M於THF)(29.30mL,29.30mmol)在氬氣氣氛下被加入至THF(160mL)中CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮INT-976(8.0g,29.30mmol)之溶液及該反應混合物係經攪拌30min。4-甲氧基芐基溴(4.23mL,29.30mmol)係被加入及於RT持續攪拌4h。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(150mL)稀釋及該有機產物係經以EtOAc(2x150mL)萃取。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該反應係分2批進行(8g x 2)及該等批次被合併用於純化。以矽膠快速管柱層析純化原生產物(0-10%甲醇於DCM中)隨後經以戊烷清洗得到11g(47%)白色固體之CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2097)。[M+H]+ 394.2
合成SC_2107：CIS-8-二甲基胺基-1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
50wt% aq.硫酸(0.57mL)於RT被加入至1,4-二噁烷(5.75mL)中CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2135)(0.25g,0.54mmol)之溶液及該反應混合物係於RT經攪拌3h。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅及該有機產物係經以乙基乙酯(2x10mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以反向製備型HPLC純化以得到0.04g (15%)灰白色固體之CIS-8-二甲基胺基-1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-on(SC_2107)。(TLC系統：DCM中10% MeOH；Rf：0.4)。[M+H]+ 480.3
合成SC_2109：CIS-2-[[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺
30% aq.H2O2(0.3mL,2.54mmol)於0℃被加入至DMSO(8mL)中CIS-2-((8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)苄腈(SC_2138)(0.4g,0.85mmol)溶液。水(0.5mL)中氫氧化鉀(0.23g,4.23mmol)之溶液係被逐滴加入。該反應混合物係被溫熱至RT及經攪拌30min然後經以冷水(20mL)淬滅。該沉澱產物係被濾出及經以水清洗。以製備型TLC純化，使用DCM中5%甲醇作為移動相得到78mg目標化合物，其經以n-戊烷(5mL)進一步清洗以得到70mg(17%)灰白色固體之CIS-2-[[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺(SC_2109)。(TLC系統：DCM中10% MeOH Rf：0.4)。[M+H]+ 491.3
合成SC_2123：CIS-8-胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
N-碘基丁二醯亞胺(233mg,1.035mmol)於0℃被加入至乙腈及THF(1：1 v/v,30mL)混合物中CIS-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2026)(320mg,0.690mmol)溶液及該產生之混合物係於RT經攪拌5h。該反應混合物被冷卻至0℃及另外部分之N-碘基丁二醯亞胺(233mg,1.035mmol)係被加入。該反應混合物係被溫熱至RT及經攪拌另外11h。該反應混合物係經以2N aq.NaOH鹼化pH~10及該有機產物係經以乙基乙酯(3x30mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水硫酸鈉乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以使用DCM中3%甲醇作為移動相之製備型TLC純化以得到100mg標的化合物，其係經以製備型反相HPLC進一步純化以得到65mg(21%)灰白色固體之CIS-8-胺基-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(SC_2123)(TLC系統：DCM中5% MeOH；Rf：0.40.)。[M+H]+ 450.3
合成SC_2124：CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
NaOH(0.53g,13.26mmol)於RT在氬氣氣氛下被加入至DMSO(50mL)中CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮INT-795(1g,2.65mmol)溶液及該反應混合物係於70℃經攪拌30min。(1-(叔丁基二甲基矽基氧基)環丁基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(2.94g,7.95mmol)係被加入及於70℃持續攪拌2天。以TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3(20mL)稀釋及該有機產物係經以EtOAc (4x50mL)萃取。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該原生產物係經以管柱層析純化(使用230-400目矽膠及DCM中2-5% MeOH作為洗析液)以得到250mg產物，其經以prep.TLC進一步純化(4% MeOH：DCM作為洗析液)之後以戊烷清洗以產生133mg(11%)灰白色固體之CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2124)。(TLC系統：DCM中10% MeOH；Rf：0.8).[M+H]+ 462.3
合成SC_2125：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對500mL THF中CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2097)(10g,25mmol)之溶液於50℃加入KOtBu(7.1g,63mmol)。該反應混合物係經回流加熱及快速一次加入環丁基甲基溴(11.3g,76mmol)。在12h後加入新KOtBu(7.1g)及環丁基甲基溴(11.3g)及該反應混合物經回流攪拌2h然後被冷卻至RT。水(150mL)係被加入及該有機層被分離。該水層係經以乙基乙酯(3x300mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥然後在真空中經濃縮。該剩餘物係使用DCM/MeOH(19/1 v/v)經矽膠墊過濾。該濾液係在真空中經濃縮及該產生之固體係由熱乙醇再結晶以產生7.8g CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2125)。[M+H]+ 461.3
合成SC_2136：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基硫烷基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-3-[(3-溴基苯基)-甲基]-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(SC_2137)(100mg,0.2mmol)、硫代甲醇鈉(20mg,0.3mmol)、Pd2(dba)3(8mg,0.02mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基-膦基)二苯并吡喃(xanthene)(10mg,0.02mmol)係被置於烘乾燒瓶中。在三次真空/氮氣吹掃循環後，甲苯(2mL)及DIPEA(66μL,0.4mmol)係被加入及該產生之懸浮液被加熱至100℃經24h。該反應混合物被冷卻至RT，加入水且該混合物係經以DCM(3x5mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥、在真空中經濃縮及該剩餘物係經以快速層析純化以產生白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基硫烷基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2136)。[M+H]+ 478.3
由此開始加入所有例示程序
合成SC_2143：CIS-3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對二噁烷/MeOH(50ml,9：1)中CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-丙-2-炔基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1010)(1.0g,3.21mmol,1.0eq.)之溶液於RT加入疊氮化鈉(418mg,6.42mmol,2.0eq.)及氯化亞銅(32mg,0.32mmol,0.1eq.)。該反應混合物係於80℃經攪拌18h，然後經以水淬滅及在減壓下經濃縮。該產生之剩餘物係經以管柱層析純化(經以aq.NH3中和之矽膠；0.5% aq NH3於10% MeOH/DCM中)以產生灰白色固體之 CIS-3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2143)(600mg,1.69mmol,52%)。產量：52%(600mg,1.69mmol).1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=14.84(bs,1H),7.65(s,1H),7.32-7.24(m,5H),6.93(bs,1H),4.27(s,2H),2.98(s,2H),2.28(bs,2H),1.92(s,6H),1.76(bs,4H),1.31(bs,2H)。質量：m/z 355.0(M+H)+。
合成SC_2144：CIS-8-(二甲基胺基)-3-((1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對無水THF(20ml)中LiAlH4(207mg,5.45mmol,3.0eq.)懸浮液於於0℃逐滴加入無水THF(20ml)中CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(INT-1011)(800mg,1.82mmol,1.0eq.)及該產生之混合物係於RT經攪拌1h。該反應混合物係經以sat.aq.Na2SO4淬滅、過量THF係被加入及該產生之混合物係於RT經攪拌1h。該反應混合物係經矽藻土過濾及經以THF清洗。該濾液係在減壓下經濃縮以得到原生產物，其係經以管柱層析純化(經以aq.NH3中和之矽膠；1% aq NH3於20% MeOH/DCM)以產生白色固體之CIS-8-(二甲基胺基)-3-((1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2144)(450mg,1.13mmol,62%)。產量：62%(450mg,1.13mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.86(s,1H),7.36-7.22(m,5H),6.89(bs,1H),4.97(t,1H,J=5.3Hz),4.34(t,2H,J=5.42Hz),4.24(s,2H),3.72(q,2H,J=5.32Hz),3.01(s,2H),2.30(bs,2H),1.91(s,6H),1.77-1.75(m,4H),1.33-1.31(m,2H)。質量：m/z 399.1(M+H)+。
合成SC_2145：CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
對MeOH(6ml)中CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸酯(INT-1011)(300mg,0.68mmol,1.0eq.)溶液於RT加入MeOH(2ml)中7M NH3溶液及該反應混合物係在密封管中於80℃經攪拌18h。該反應混合物係被冷卻至RT及在減壓下經濃縮。該原生產物係經以管柱層析純化(經以TEA中和之矽膠；2% aq.NH3於20% MeOH/DCM中)以產生灰白色固體之CIS-2-(4-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(SC_2145)(220mg,0.54mmol,78%)。產量：78%(220mg,0.54mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.85(s,1H),7.67(s,1H),7.34-7.22(m,6H),6.93(bs,1H),5.00(s,2H),4.25(s,2H),3.01(s,2H),2.30(bs,2H),1.92(s,6H),1.76(bs,4H),1.31(bs,2H)。質量：m/z 412.3(M+H)+。
合成SC_2147：CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-8-(二甲基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2097)(500mg,1.271mmol)係在氮氣氣氛下被溶於THF(8mL)中及該溶液被冷卻至-78℃。[雙(三甲基矽基)胺基]鋰(1M於THF 中，1.5equiv.,1.906mmol,1.9mL)係被逐滴加入及該反應混合物係於-78℃經攪拌30min，然後於0℃攪拌30min。該反應混合物係再次被冷卻至-78℃及加入THF(5mL)中p-甲苯磺醯基 氯(1.5equiv.,1.906mmol)之溶液。該反應混合物係於-78℃經攪拌另外2.5h然後該溫度係被增加至RT隔夜。該反應混合物藉由加入sat.aq.NaHCO3(20mL)淬滅。該水相係經以EtOAc(3x40mL)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水(30mL)清洗、經MgSO4乾燥及在減壓下經濃縮。以矽膠快速層析純化(以梯度DCM/EtOH 100/0至97/3洗析)得到281mg(40%)CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2147)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.90-7.84(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.42-7.27(m,4H),7.27-7.22(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.92-6.83(m,2H),4.16(s,2H),3.72(s,3H),3.24(s,2H),2.99(ddd,2H),2.70-2.62(m,2H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.56-1.49(m,2H),1.31(td,2H)。質量：m/z 548.3(M+H)+。
合成SC_2170：CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(2-苯基丙-2-基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：合成叔丁基CIS-4-(二甲基胺基)-4-苯基-1-(2-苯基丙-2-基 胺甲醯基)環己基氨基甲酸酯
對DMF(15mL)中CIS-1-(叔丁氧基羰基胺基)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己烷羧酸(INT-1023)(1g,2.76mmol)攪拌溶液於0℃加入二異丙基乙基胺(1.78g,13.81mmol)及HATU(2.09g,5.52mmol)。該反應混合物係於0℃經攪拌45min然後加入2-苯基丙-2-胺(0.74g,5.52mmol)。該反應混合物係被溫熱至RT及經攪拌16h。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅及該有機產物係經以EtOAc(3x25mL)萃取。該合併有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。以使用DCM中5-8%甲醇作為洗析液之快速管柱層析純化該剩餘物(矽膠230-400目)得到0.7g(52%)液體之叔丁基CIS-4-(二甲基胺基)-4-苯基-1-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基)環己基氨基甲酸酯。(TLC系統：10% MeOH於DCM中Rf：0.30)。
步驟2：合成CIS-1-胺基-4-(二甲基胺基)-4-苯基-N-(2-苯基丙-2-基)環己烷羧醯胺鹽酸鹽
4N HCl於二噁烷中(15mL)於於0℃被加入至DCM(15mL)中叔丁基CIS-4-(二甲基胺基)-4-苯基-1-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基)環己基氨基甲酸脂(0.7g,1.46mmol)攪拌溶液。該反應混合物係於RT經攪拌2h然後在減壓下濃縮以得到0.7g灰白色固體之CIS-1-胺基-4-(二甲基胺基)-4-苯基-N-(2-苯基丙-2-基)環己烷羧醯胺鹽酸鹽。該產物未經其他純化用於次一步驟。(TLC系統：10% MeOH於DCM中a Rf：0.20)。
步驟3：合成CIS-N,N-二甲基-1-苯基-4-((2-苯基丙-2-基胺基)甲基)環己烷-1,4-二胺
THF(10mL)中CIS-1-胺基-4-(二甲基胺基)-4-苯基-N-(2-苯基丙-2-基)環己烷羧醯胺(0.7g,1.84mmol)溶液於RT被加入至BH3xTHF溶液(1M於THF,18mL,18.46mmol)。該產生之混合物係經回流2h。該反應混合物被冷卻至0℃及經以6N HCl(20mL)緩慢淬滅。該水層係經以EtOAc 萃取然後經以20% aq.NaOH鹼化(pH~10)。該有機產物係經以10% MeOH/DCM(20mLx4)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。以得到0.3g液體之CIS-N,N-二甲基-1-苯基-4-((2-苯基丙-2-基胺基)甲基)環己烷-1,4-二胺。該產物未經其他純化用於次一步驟。(TLC系統：10vol%甲醇於DCM中，Rf：0.10)。
步驟3：合成CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(2-苯基丙-2-基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮SC_2170
1,1'-羰基二咪唑(0.90g,5.58mmol)於RT被加入至DMF(20mL)中CIS-N,N-二甲基-1-苯基-4-((2-苯基丙-2-基胺基)甲基)環己烷-1,4-二胺(1.7g,4.65mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以冷水淬滅，該沉澱固體係被濾出及在減壓下乾燥以得到該產物，其經以製備型HPLC進一步純化(管柱：Column：Kinetex-C18(150*21.2mm)5μm，移動相：0.1%甲酸於水中(A)：乙腈(B)，梯度：T/%B：0/20,7/50,7.1/98,9/98,9.1/20,12/20，流速：18ml/min，稀釋劑：移動相+THF)以產生0.83g(55%)白色固體之CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(2-苯基丙-2-基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2170)。(TLC系統：10% MeOH於DCM Rf：0.30).1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.36-7.22(m,9H),7.16-7.13(m,1H),6.64(s,1H),3.10(s,2H),2.28(m,2H),1.93-1.79(m,10H),1.52(s,6H),1.37(m,2H)。質量：m/z 392.2[M+H]+。
合成SC_2180：CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(吡啶-4-基甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：合成CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-(p-甲苯基磺醯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1028)(200mg,0.47mmol,1equiv.)在氬氣氣氛下被溶於DMF(3.6mL)中且該溶液係被冷卻至0℃。加入氫化鈉(60wt%於礦物油中，2.1equiv.,0.98mmol,39mg)且該反應混合物係於RT經攪拌15min。於0℃加入4-(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.05equiv.,0.49mmol,124mg)。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，然後經以sat.aq.NaHCO3(2mL)及水(2mL)淬滅及經以EtOAc(2x15mL)萃取。該合併有機萃取物係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。該剩餘物係經以矽膠快速層析純化(100%乙腈)以產生CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(112mg,46%)。質量：m/z 519.2[M+H]+。
步驟2：合成CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(吡啶-4-基甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2180)
CIS-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(110mg,0.212mmol,1equiv.)在氬氣氣氛下被溶於THF(2mL)及MeOH(4.4mL)中。加入鎂屑(turnings)(103mg,4.24mmol,20equiv.)且該產生之混合物係於RT經攪拌18h。該反應混合物係經以DCM(30mL)及水(10mL)稀釋、於RT經攪拌1.5h、經矽藻土過濾及該固體剩餘物係經以DCM(3x)清洗。該濾液之有機相係被分離及在減壓下經濃縮。該剩 餘物係經以矽膠快速層析純化(EtOH 100%至EtOH/MeOH 70/30)以產生33mg(43%)CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(吡啶-4-基甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2180)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.52-8.47(m,2H),7.36-7.28(m,4H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.01(s,1H),4.23(s,2H),2.98(s,2H),2.37-2.22(m,2H),1.93(s,6H),1.87-1.61(m,4H),1.42-1.29(m,2H)。質量：m/z 365.2[M+H]+。
合成SC_2183：CIS-8-(二甲基胺基)-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1065)(100mg,0.251mmol)、1-甲基哌嗪(50equiv.,12.54mmol,1.39mL)及DIPEA(5equiv.,1.25mmol,0.22mL)混合物係於140℃在微波照射攪拌直到完全轉換成INT-1065(LCMS control)。該反應混合物係經以2N aq.NaOH及EtOAc稀釋，該有機相係被分離、經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。產生之原生產物係經以矽膠快速層析純化(洗析液梯度0.2N NH3於MeOH/EtOH/DCM 10/40/50至25/25/50 v/v/v中)以產生CIS-8-(二甲基胺基)-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2183)(87mg,75%)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.02(d,1H),7.36-7.30(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.23(td,1H),6.94(s,1H),6.58(s,1H),6.45(dd,1H),4.12(s,2H),3.45-3.39(m,4H),2.94(s,2H),2.36(t,4H),2.33-2.22(m,2H),2.19(s,3H),1.92(s,6H),1.86-1.62(m,4H),1.34(t,2H)。質量：m/z 463.3(M+H)+。
合成SC_2186：CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
3-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1065)(100mg,0.251mmol)、哌嗪(1.5equiv.,0.38mmol,32mg)、DIPEA(5equiv.,1.25mmol,0.22mL)及n-丁醇(1mL)混合物係於140℃在微波照射下經攪拌4h。新部分之哌嗪(4.5equiv,1.13mmol,97mg)係被加入及該反應混合物係於140℃在微波照射下經攪拌另外16h。該產生之混合物係在減壓下經濃縮，溶於水/EtOAc，有機相被分離，水相經以EtOAc萃取。該合併有機相係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥及在減壓下經濃縮。產生之原生產物係經以矽膠快速層析純化(洗析液梯度0.2N NH3於MeOH/EtOH/DCM 0/20/80至30/0/70 v/v/v中)以產生CIS-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_2186)(48mg,43%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.13-8.09(m,1H),7.37(t,2H),7.31-7.24(m,3H),6.49(d,2H),5.20-5.16(m,1H),4.25(s,2H),3.51-3.46(m,4H),3.01-2.95(m,6H),2.18-2.09(m,2H),2.05(s,6H),2.03-1.92(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.50-1.42(m,2H)。質量：m/z 449.3(M+H)+。
對於其他例示化合物類似於先前所述方法之最後合成步驟係於下表中給出。結構單元(building blocks)及中間物之合成已於本申請書前面描述或以類似本文所述方法或藉由本技術領域之技術人士已知方法進行。此等人士也會瞭解需要選擇結構單元及中間物用於合成每一例示性化合 物。
全部實施例之化學結構
藥理學研究
對人類μ-類鴉片受體(hMOP)、人類κ-類鴉片受體(hKOP)、人類δ-類鴉片受體(hDOP)及人類致痛素/孤啡肽胜肽受體(hNOP)之功能研究
人類μ-類鴉片胜肽(hMOP)受體結合試驗
該hMOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗(鄰近閃爍試驗(scintillation proximity assay))，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)，其補充有0.052mg/ml牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Co..St.Louis.MO)。 該最終測定體積(250μl/井孔)，其包含有作為配體之1nM之[N-丙烯基-2.3-3H]納洛酮(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之25μM未標記之納洛酮。該測試化合物係經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5%DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素(agglutinin)被覆之SPA珠開始(GE Healthcare UK Ltd..Buckinghamshire.UK)，其已預裝有hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)。於RT保溫90分鐘後並於500rpm離心20分鐘，該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)。反映50%置換[3H]納洛酮-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff.1973)。
人類κ-類鴉片胜肽(hKOP)受體結合試驗
該hKOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗進行(鄰近閃爍試驗)，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)，其補充有0.076mg BSA/ml。該最終試驗體積每一井孔250μl包含作為配體之2nM[3H]U69,593及測試化合物及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之100μM未標記之納洛酮。該測試化合物經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5% DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素被覆之SPA珠開始(1mg SPA珠/每一井孔250μl最終試驗體積)，其於室溫已預裝有hKOP受體膜15分鐘(14.8μg/每一井孔250μl最終試驗體積)。在迷你型搖晃器(mini-shaker)上短暫混合後，該微量滴定板被蓋子蓋住且該試驗板係被保溫在室溫90分鐘。在保溫後，該微量滴定板係以防水膜(topseal)封住並於500rpm離心20分鐘。該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter在5分鐘短暫延遲後測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)。反映50%置換[3H]U69.593-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff,1973)。
人類δ-類鴉片胜肽(hDOP)受體結合試驗
該hDOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗進行，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl,5mM MgCl2(pH 7.4)。該最終試驗體積(250μl/well)包含作為配體之1nM之[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-新皮啡肽II(deltorphin II)及測試化合物及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之10μM未標記之納洛酮。該測試化合物經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5% DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素被覆之SPA珠開始(1mg SPA珠/每一井孔250μl最終試驗體積)，其於室溫已預裝有hDOP受體膜15分鐘(15.2μg/每一井孔250μl最終試驗體積)。在迷你型搖晃器上短暫混合後，該微量滴定板被蓋子蓋住且該試驗板係被保溫在室溫120分鐘並於500rpm離心20分鐘。該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)。反映50%置換[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-新皮啡肽II-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff.1973)。
人類致痛素/孤啡肽胜肽(hNOP)受體結合試驗
該hNOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗進行(鄰近閃爍試驗)，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4)。該最終試驗體積(250μl/井孔)包含作為配體之0.5nM之[白胺醯基-3H]致痛素(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)及稀釋系列測 試化合物或用於非特異性結合測定之1μM未標記致痛素。該測試化合物經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5% DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素被覆之SPA珠開始(GE Healthcare UK Ltd.,Buckinghamshire.UK)，其已預裝有hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)。在RT保溫60分鐘及於500rpm離心20分鐘後，該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)。反映50%置換[3H]致痛素-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff,1973)。
[ 35 S]GTPγS功能NOP/MOP/KOP/DOP試驗之規程
可由PerkinElmer(Waltham,MA)取得以人類MOP受體(Art.-No.RBHOMM)或人類DOP受體(Art.-No.RBHODM)轉染之CHO-K1細胞之細胞膜製品以及以人類NOP受體(Art.-No.RBHORLM)或人類KOP受體(Art.-No.6110558)轉染之HEK293細胞之細胞膜製品。也使用以人類致痛素/孤啡肽胜肽(hNOP)受體轉染之CHO-K1細胞之細胞膜(Art.-No.93-0264C2,DiscoveRx Corporation,Freemont,CA)。[35S]GTPγS(Art.-No.NEG030H；Lot-No.#0112,#0913,#1113 calibrated to 46.25 TBq/mmol)可由PerkinElmer(Waltham,MA)取得。
該[35S]GTPγS試驗基本上係如Gillen et al(2000)所述方式進行。其等在微量滴定發光板中作為同質(homogeneous)鄰近閃爍(SPA)試驗運行，其中各井孔包含1.5mg之WGA-披覆SPA-珠。為了測試該測式化合物對表現CHO-K1或HEK293細胞之細胞膜之重組hNOP、hMOP、hDOP及hKOP受體之致效活性，每一試驗10或5μg膜蛋白係與0.4nM[35S]GTPγS及受體-特異性促效劑在含有20mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、1.28mM NaN3及10μM GDP之緩衝液之系列濃度中於室溫保溫45min。然後該微量滴定板係於830離心10min以沉澱該SPA珠。該微量滴定板係被封住且該結合放射性[cpm]係在15min遲延後以1450 Microbeta Trilux(PerkinElmer,Waltham,MA)測定。
未受刺激之基本結合(basal binding)活性(UBSobs[cpm])係由 12個未受刺激培育物(incubates)且被設定為100%基本結合。為了測定強度(potency)及效率(efficacy)，該觀察到之被受體-特異性促效劑(即N/OFQ,SNC80,DAMGO，或U69,593)刺激之所有培育物(複製品)之總[35S]GTPγS結合率(TBobs[cpm])算術意義係被轉化成相對於該基本結合活性(即100%結合率)之總結合率百分比(TBobs[%])。該相應促效劑之強度(EC50)及其最大可達總[35S]GTPγS結合率(TBcalc[%])(大於其經計算之基本結合率(UBScalc[%]))係由其轉化資料(TBobs[%])測定，意指各個濃度系列之非線性回歸分析Xlfit。然後決定每一測試促效劑之經計算之未受刺激[35S]GTPγS結合率(UBScalc[%])與該最大可達總[35S]GTPγS結合率(TBcalc[%])之差(即B1calc[%])。此給定促效劑之作為[35S]GTPγS結合率最大可達增加量之差(B1calc[%])係被用以計算測試化合物之相對效率及受體-特異性全促效劑之最大可達增加量，例如被設定為hNOP受體100%相對效率之N/OFQ(B1calc-N/OFQ[%])。同樣方式決定測試化合物對hDOP、hMOP或hKOP受體之效率百分比及以下[35S]GTPγS結合率之經計算最大增加量：全促效劑SNC80(B1calc-SNC80[%])、DAMGO(B1calc-DAMGO[%])及U69,593(B1calc-U69,593[%])，其被設定為各受體100%相對效率。
前文之描述及實施例僅用於說明而非限制本發明。由於本領域技術人員可想到對結合本發明精神及實質之所述具體實施例進行修飾，本發明應被廣泛地解釋為包括在所附請求項及其等效物之範圍內之所有變化。

Claims (27)

  1. 一種通式(I)之化合物，
    Figure TWI636048B_C0001
    其中n意指1、2或3；R 1 及R 2 彼此獨立地意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；一3-12-員環烷基部分(moiety)，其為飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接(connected)，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或R 1 及R 2 與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR A -(CH2)2-，其中R A 意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；R 3 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其為支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；R 4 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該-C1-C6-烷基係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-或-S(=O)2-連接；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；R 5 意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代，經單或多取代；R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 及R 20 意指-H；R 7 及R 8 彼此獨立地意指-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代，經單或多取代；或其中R 7 及R 8 與其所附接之碳原子一起形成一環且意指-(CH2)2-或-(CH2)3-；其中「經單-或多取代」意指一或多個氫原子係經以一取代基置換，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)NR 21 R 22 、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、=O、-OR 21 、-OC(=O)R 21 、-OC(=O)OR 21 、-OC(=O)NR 21 R 22 、-NO2、-NR 21 R 22 、-NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)R 22 、-NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)OR 22 、-NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 C(=O)R 22 、-NR 21 C(=O)-OR 22 、-NR 23 C(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 S(=O)2 R 22 、-SR 21 、-S(=O)R 21 、-S(=O)2 R 21 、-S(=O)2OR 21 及-S(=O)2NR 21 R 22 ；其中R 21 、R 22 及R 23 彼此獨立地意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；或-C(=O)NR 21 R 22 、-OC(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 R 22 、-NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 、-NR 23 C(=O)NR 21 R 22 或-S(=O)2NR 21 R 22 中之R 21 及R 22 與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NR B -(CH2)2-，其中R B 意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；或其生理上可接受之鹽類。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 7 及R 8 彼此獨立地意指-H、-F、-OH或-C1-C6-烷基；或R 7 及R 8 與其所附接之碳原子一起形成一環且意指-(CH2)2-。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1 意指-H；且R 2 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 1 意指-CH3；且R 2 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1 意指-H或-CH3；且其中R 2 意指-CH2-環烷基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-氧雜環丁基或-CH2-四氫呋喃基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 1 及R 2 與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 3 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 3 意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。
  9. 如請求項1之化合物，其中R 3 意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。
  10. 如請求項1之化合物，其中R 4 意指-H。
  11. 如請求項1之化合物，其中R 4 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 4 意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  13. 如請求項1之化合物，其中R 4 意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  14. 如請求項1之化合物，其中R 4 意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  15. 如請求項1之化合物，其中R 4 意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  16. 如請求項1之化合物，其中n意指1或2。
  17. 如請求項1之化合物，其中R 5 意指-苯基，其為未經取代、經單或多取代。
  18. 如請求項1之化合物，其中R 5 意指-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、三唑基或1,3-苯并間二氧雜環戊烯基(-1,3-benzodioxolyl)，其於每一情況為未經取代、經單或多取代。
  19. 如請求項1之化合物，其具有如通式(II-A)至(VIII-C)任一者之結構：
    Figure TWI636048B_C0002
    Figure TWI636048B_C0003
    Figure TWI636048B_C0004
    其中於每一情況R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及R 5 係如先前請求項任一者所定義，R C 意指-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；R D 意指-H或-F；或其生理上可接受之鹽類。
  20. 如請求項1之化合物，其中R 5 係選自於由以下所組成之群組：
    Figure TWI636048B_C0005
    Figure TWI636048B_C0006
    Figure TWI636048B_C0007
  21. 如請求項1之化合物，其中n意指1或2；R 1 意指-H或-CH3；R 2 意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以-OH、-OCH3、-C(=O)OCH3或-CN單取代；R 3 意指-C1-C4-烷基，可擇地為經以-OCH3單取代；-苯基、-噻吩基或-吡啶基，其於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-O-CH2-O-CH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3及SO2CH3所組成之群組；或R 4 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-O-C1-C4-烷基、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-C(=O)NH2,-C(=O)NH-C1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-C(=O)NH-C1-C4-烷基-CN、-C(=O)NCH3-C1-C4-烷基-CN、-C(=O)NH-環丙基-CN、-C(=O)NCH3-環丙基-CN、-C(=O)NH-C1-C4-烷基-OH、-C(=O)NCH3-C1-C4-烷基-OH、-C(=O)NH-C1-C4-烷基-OCH3、-C(=O)NCH3-C1-C4-烷基-OCH3、-C(=O)NRR'所組成之群組，其中R及R'與其所附接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)2-4-；3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；3-6-員雜環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-OH、及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員雜環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；6-14-員芳基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；其中該6-14-員芳基係經由-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-連接；5-14-員雜芳基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CO2H、-C(=O)O-C1-C4-烷基、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；其中該5-14-員雜芳基係經由-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-連接；R 5 意指-苯基、-吡嗪基、-噠嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、三唑基或-1,3-苯并間二氧雜環戊烯基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-C1-C4-烷基-OH；-C1-C4-烷基-C(=O)NH2；-3-12-員環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為-環丙基，其為飽和、未經取代；-3-12-員雜環烷基，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；-O-CH2-O-；-O-C1-C4-烷基；-O-(CH2CH2-O)1-30-H；-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3；-C(=O)OH；-C(=O)OC1-C4-烷基；-C(=O)NH2；-C(=O)NHC1-C4-烷基；-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-SC1-C4-烷基；-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基；且R 7 、R 8 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 及R 20 意指-H。
  22. 如請求項1之化合物，其具有如通式(I')之結構
    Figure TWI636048B_C0008
    其中R 1 至R 5 、R 7 、R 8 、R 10 至R 20 及n係如先前請求項任一者所定義，或其生理上可接受之鹽類。
  23. 如請求項1之化合物，其具有如通式(IX)之結構
    Figure TWI636048B_C0009
    其中R C 意指-H或-OH；R 3 意指-苯基或-3-氟苯基；且R 5 意指6-14-員芳基，其為未經取代、經單或多取代；或5-14-員雜芳基，其為未經取代、經單或多取代；或其生理上可接受之鹽類。
  24. 如請求項23之化合物，其中R 5 係選自於-苯基、-吡啶基、-嘧啶基或-三唑基，於每一情況為未經取代、經單或多取代。
  25. 如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲基磺醯基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-異丙基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-[甲基-(2-甲基-丙基)-胺基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡嗪-2-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-(烯丙基-甲基-胺基)-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-4-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(4-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(2-甲基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-丁基-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-(4-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-(3-氟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-苯基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(4-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環戊基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[[1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苄腈；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-(甲基-丙基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-3-[(3-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-丙腈；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基-甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(2-羥基-乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(2,2-二甲基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(3-甲基-丁基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-[3-(三氟基甲基氧基)-丙基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(2-環丁基-乙基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-[(3,3-二氟基-環丁基)-甲基]-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-甲基-胺基]-乙腈；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸；2,2,2-三氟基-乙酸鹽；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸甲酯；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙醯胺；CIS-1-芐基-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-甲基-乙醯胺；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-乙醯胺；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(3-甲氧基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙腈；CIS-8-二甲基胺基-1-己基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(四氫-哌喃-4-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環己基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-N-(氰基-甲基)-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙醯胺；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-(3-甲氧基-丙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(2-側氧-2-吡咯啶-1-基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；CIS-N-(1-氰基-環丙基)-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙醯胺；CIS-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-甲基-N-丙基-乙醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-(3-甲氧基-丙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(3-羥基-丙基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(4-甲氧基-丁基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環己基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-5-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-戊腈；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-丙醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-[[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-甲基]-環丁烷-1-甲腈；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環戊基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[(2-溴基苯基)-甲基]-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-丙醯胺；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-氟基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(2-環己基-乙基)-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苄腈；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-甲基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(2-四氫-哌喃-4-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-4-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苄腈；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[[6-(三氟基甲基)-吡啶-3-基]-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-苯基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-甲氧基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苄腈；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基磺醯基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-乙基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-丙基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-芐基-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(嘧啶-4-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2,2-二甲基-丙腈；CIS-2-[[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-甲基]-苯甲酸甲酯；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-2-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-4-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(四氫-呋喃-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(嘧啶-2-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[[1-[(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-甲基]-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-4-甲氧基-苄腈；CIS-8-二甲基胺基-1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-(3-甲氧基-3-甲基-丁基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺；CIS-3-[[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-苯甲醯胺；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(2-甲基磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(四氫-呋喃-2-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-芐基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-芐基-8-二甲基胺基-1-乙基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-[2-(甲基亞磺醯基)-乙基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(2R)-2-羥基-丙基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(2S)-2-羥基-丙基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(四氫-呋喃-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-乙基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(2-苯基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-4-甲氧基-苄腈；CIS-8-二甲基胺基-1-乙基-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[2-(1-甲氧基-環丁基)-乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-[3-(甲氧基甲基氧基)-苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-[4-(甲氧基甲基氧基)-苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-丙酸；CIS-3-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-丙酸叔丁酯；CIS-2-[[1-(環丁基-甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-甲基-胺基]-乙酸甲酯；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基硫烷基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[(3-溴基苯基)-甲基]-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-((8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)苄腈；CIS-8-二甲基胺基-8-(3-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-((8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)苄腈；CIS-3-((8-(二甲基胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)-4-甲氧基苄腈；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[4-[(8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-甲基]-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-乙醯胺；CIS-8-甲基胺基-8-苯基-3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1-(p-甲苯基磺醯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[4-[(8-甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-甲基]-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-乙醯胺；CIS-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-羧酸芐酯；CIS-3-[[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[2-(1H-咪唑-1-基)-乙基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；CIS-2-[4-[[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-乙醯胺；CIS-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-吡啶-4-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；CIS-2-[4-[[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-乙醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[4-[[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-乙醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[[1-(2-羥基-乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲基]-8-甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-2-[4-[[1-(環丁基-甲基)-8-甲基胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-1H-[1,2,3]三唑-1-基]-乙醯胺；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[2-(1H-咪唑-1-基)-乙基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-吡啶-4-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-嘧啶-2-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(2-嘧啶-5-基-乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-乙基-3-[(4-甲基磺醯基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-(1-甲基-1-苯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(1-苯基-環丙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1,3-雙[(2-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(3-甲基磺醯基-苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-(1-甲基-1-苯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[(3-環丙基-苯基)-甲基]-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-(1,3-苯并二氧呃-4-基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(1-苯基-環丙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-4-[[8-二甲基胺基-3-[(2-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-甲基]-苄腈；CIS-8-二甲基胺基-3-[(2-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-4-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-2-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(吡啶-3-基-甲基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(2-哌啶-1-基-吡啶-4-基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-3-[(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(2-哌嗪-1-基-吡啶-4-基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；及其生理上可接受之鹽類。
  26. 一種如請求項1至25任一項之化合物在製備治療疼痛之藥劑之用途。
  27. 一種藥劑，其包括如請求項1至25任一項之化合物。
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