TWI654181B - ８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物 - Google Patents

８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物

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Abstract

本發明係關於8-胺基-2-側氧基-1,3-二氮-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其等之製備與其等之於醫學(特別係於治療疼痛)之用途。

Description

8-胺基-2-側氧基-1,3-二氮-螺-[4.5]-癸烷衍生物
本發明係關於8-胺基-2-側氧基-1,3-二氮-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其等之製備與其等之於醫學(特別係於各種各樣之神經失調，包含但不限於疼痛、神經退化性失調、神經發炎性失調、神經精神異常、物質濫用/依賴)之用途。
類鴉片受體係一類Gi/o蛋白質偶聯受體，其係廣泛地分佈於人體內。該類鴉片受體目前被細分成四主要類型，即三典型類鴉片受體μ類鴉片(MOP)受體、κ類鴉片(KOP)受體、與δ類鴉片(DOP)受體以及類類鴉片受體(ORL-1)受體，其係最近基於其與該等典型類鴉片受體之高同源性而發現。於鑑認ORL-1受體之內生性配體(以nociceptin/orphanin FQ為人所知，其係一於1995年自組織萃取物分離之高度鹼性17胺基酸胜肽)後，ORL-1受體被重新命名為「nociceptin類鴉片胜肽受體」並被縮寫成「NOP-受體」。
典型類鴉片受體(MOP、KOP與DOP)以及NOP受體係於人體內廣泛地分佈/表現，包含在腦、脊髓中，在周圍感覺神經元與腸道上，其中其分佈模式於不同受體類型間不同。
Nociceptin於分子與細胞水平以與類鴉片幾乎相同之方式起作用。然而，其醫藥功效有時與類鴉片之醫藥功效不同且甚至相反。NOP- 受體活化轉化成一複雜之疼痛調節之藥理，其(取決於所涉及之投予之途徑、疼痛模式與物種)會導致促痛性或抗痛性活性。此外，NOP受體系統於慢性疼痛之狀況下被上調。已發現選擇性NOP受體促效劑之全身性投予於急性與發炎性疼痛之非人類靈長類模型中會發揮一強且有效之止痛而無副作用。NOP受體之活化已被展示於齧齒類動物與非人類靈長類中不會有增強性功效但會抑制類鴉片介導性回饋(回顧：Schroeder等人，Br J Pharmacol 2014；171(16)：3777-3800，與其中之參考文獻)。
除NOP受體於痛覺中之牽涉，來自臨床前實驗之結果暗示NOP受體促效劑可能有用(除其他外)於治療神經精神異常(Witkin等人，Pharmacology & Therapeutics,141(2014)283-299；Jenck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,1997,14854-14858)。明顯地，DOP受體亦不僅與調節疼痛且亦與調節神經精神異常有牽連(Mabrouk等人，2014；Pradhan等人，2011)。
於MOP受體位置起作用之強力類鴉片被廣泛地用於治療中度至嚴重急性與慢性疼痛。然而，強力類鴉片之治療窗受限於嚴重副作用，諸如噁心與嘔吐、便祕、眩暈、嗜眠、呼吸抑制、生理依賴與濫用。此外，咸已知MOP受體促效劑於慢性與神經病性疼痛之狀況下僅顯示減少之有效性。
咸已知一些以上提及之強類鴉片之副作用係由於中樞神經系統內之典型類鴉片受體之活化所介導。此外，臨床與動物研究兩者中顯示周圍類鴉片受體當被活化時可抑制疼痛性訊號之傳輸(Gupta等人、2001；Kalso等人、2002；Stein等人、2003；Zollner等人、2008)
因此，為避免於全身性投予後之CNS介導性反效應，一方法已係提供周圍限制性類鴉片受體配體，其無法輕易跨越血腦屏障且因此極差地分佈至中樞神經系統(參見例如WO 2015/192039)。如此於周圍作用之化合物可組合有效止痛與有限之副作用。
另一方法已係提供NOP受體和MOP受體皆交互作用之化合物。如此化合物已例如於WO 2004/043967、WO 2012/013343和WO 2009/118168中描述。
一進一步之方法已係提供多重類鴉片受體鎮痛劑，其調節超過一類鴉片受體次類型以提供累加性或協乘性止痛及/或減少如濫用可靠性或耐受性之副作用。
於一方面，鑑於區別中樞神經活性與周圍神經活性會係所欲，以下者會係所欲：提供鎮痛劑，其等選擇性地於NOP受體系統上起作用但於典型類鴉片受體系統(特別係MOP受體系統)上作用較不明顯。另一方面，鑑於區別中樞神經活性與周圍神經活性會係所欲，以下者會係所欲：提供鎮痛劑，其等於NOP受體系統上起作用且亦於MOP受體系統上起作用至一平衡之程度。
對於於治療疼痛係有效且其相較於先前技術之化合物具有優點之醫藥品有一需求。於可能之情況下，如此醫藥品應含有一可確保令人滿意之疼痛治療而無無法容忍之治療-緊急不良事件之發生之小劑量之活性成分。
一本發明之目標係提供醫藥活性化合物，較佳係鎮痛劑，其 相較於先前技術具有優點。
此目標已由本專利之申請專利範圍之標的實現。
一本發明之第一方面係關於根據通式(I)之8-胺基-2-側氧基-1,3-二氮-螺-[4.5]-癸烷衍生物 其中R1與R2彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代； 或R1與R2與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRA-(CH2)2-，其中RA意謂-H或-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br與-I所組成之群組之取代基取代；較佳地其條件為R1與R2不同時意謂-H；R3意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代； R4意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該-C1-C6-烷基係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、或-S(=O)2-；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支 鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；R5意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或一根據通式(X)之部分； R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、與R20彼此獨立地意謂-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、或-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代； 其中「經單取代或經多取代」意謂一或多氫原子被一彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基置換：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)NR21R22、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、=O、-OR21、-OC(=O)R21、-OC(=O)OR21、-OC(=O)NR21R22、-NO2、-NR21R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22、-NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR21C(=O)R22、-NR21C(=O)-OR22、-NR23C(=O)NR21R22、-NR21S(=O)2R22、-SR21、-S(=O)R21、-S(=O)2R21、-S(=O)2OR21、與-S(=O)2服21R22；其中R21、R22與R23彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自 由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；或於-C(=O)NR21R22、-OC(=O)NR21R22、-NR21R22、-NR22-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR23C(=O)NR21R22、或-S(=O)2NR21R22內之R21與R22與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意謂-H或-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br與-I所組成之群組之取代基取代；或一其生理上可接受之鹽。
較佳地，芳基包含但不限於苯基與萘基。較佳地，雜芳基包含但不限於-1,2-苯并二呃、-吡基、-嗒基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、- 唑基、-苯并唑基、-吡唑基、-喹啉基、-異喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡基、或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。較佳地，環烷基包含但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基與-環己基。較佳地，雜環烷基包含但不限於-氮基、-氮呾基、-吡咯啶基、-哌啶基、-哌基、-啉基、-硫啉基、-氧基、-氧呾基(oxetanyl)、-四氫哌喃基、與-哌喃基。
當一部分係透過一諸如-C(=O)O-或-C(=O)O-CH2-之不對稱基團連結時，該不對稱基團可以任一方向布置。例如，當R4係透過-C(=O)O-與核心結構連結時，該布置可為R4-C(=O)O-核心或核心-C(=O)O-R4。
於根據本發明之化合物之較佳之實施方式中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、與R20彼此獨立地意謂-H、-F、-OH、或-C1-C6-烷基；較佳係-H。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R1意謂-H；且R2意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R1意謂-H且R2意謂-CH3。
於根據本發明之化合物之另一較佳之實施方式中，R1意謂-CH3；且R2意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R1意謂-CH3且R2意謂-CH3。
於根據本發明之化合物之又另一較佳之實施方式中，R1與R2與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-。較佳地，R1與R2與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-。
於再另一較佳之實施方式中， -R1意謂-H或-CH3；且-R2意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代；其中該3-12員之環烷基部分係透過未經取代之-CH2-連結；較佳係-CH2-環烷基、-CH2-環丁基或-CH2-環戊基；或R2意謂一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係透過未經取代之-CH2-連結；較佳係-CH2-氧呾基或-CH2-四氫映喃基。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R3意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R3意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經-OCH3單取代。
於根據本發明之化合物之另一較佳之實施方式中，R3意謂一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代，係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代。於一較佳之實施方式中，R3意謂未經取代、經單取代或經多取代之-苯基。更佳地，R3意謂未經取代、經以下者單取代或二取代之-苯基：-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3，較佳係-F。於另一較佳之實施方式中，R3意謂未經取代、經單取代或經多取代之-苯甲基。更佳地，R3意謂未經取代、經以下者單取代或二取代之-苯甲基：-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3，較佳係-F。
於根據本發明之化合物之又另一較佳之實施方式中，R3意謂一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R3意謂-噻吩基或-吡啶基，其於各例子中係未經取代、經單取代或經多取 代。更佳地，R3意謂-噻吩基、-吡啶基、-咪唑基或苯并咪唑基，其於各例子中係未經取代或經-F、-Cl或-CH3單取代。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R4意謂-H。
於根據本發明之化合物之另一較佳之實施方式中，R4意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R4意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經單取代，該取代係以一選自由以下者所組成之群組之取代基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-OH、-O-C1-C4-烷基、-OCF3、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-OC(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-CN、-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-O-C1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-S(=O)C1-C4-烷基、與-S(=O)2C1-C4-烷基；或以-C(=O)NR21R22，其中R21與R22與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意謂-H或-C1-C6-烷基；或以-C(=O)NH-3-12員之環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經-F、-Cl、-Br、-I、-CN、或-OH單取代；或以-C(=O)NH-3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經-F、-Cl、-Br、-I、-CN、或-OH單取代。更佳地，R4意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經-O-C1-C4-烷基或-C(=O)N(C1-C4-烷基)2單取代。
於根據本發明之化合物之又另一較佳之實施方式中，R4意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其 係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R4意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。更佳地，R4意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12員之環烷基部分係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R4意謂一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R4意謂一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。更佳地，R4意謂-氧呾基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-氧呾基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃基係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。
於根據本發明之化合物之再另一較佳之實施方式中，R4意謂 一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R4意謂-苯基，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該-苯基係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。更佳地，R4意謂-苯基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-苯基係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。
於根據本發明之化合物之一進一步較佳之實施方式中，R4意謂一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。較佳地，R4意謂一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該-苯基係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。更佳地，R4意謂-吡啶基、-嘧啶基、-吡基、或-吡唑啉基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-吡啶基、-嘧啶基、-吡基、或-吡唑啉基係透過-CH2-或-CH2CH2-連結。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R5意謂-H。
於根據本發明之化合物之另一較佳之實施方式中，R5意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基。較佳地，R5意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經以下者單取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基或-S(=O)2C1-C4-烷基。
更佳地，(i)R5意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經以下者單取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-S(=O)C1-C4-烷基或-S(=O)2C1-C4-烷基；或(ii)R5意謂-C3-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係經-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、或-C(=O)N(C1-C4-烷基)2單取代。
於根據本發明之化合物之另一較佳之實施方式中，R5意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷 基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-NH2、-NHC1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)C(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R5意謂一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-NH2、-NHC1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)C(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代。較佳地，R5意謂-氧呾基、-四氫呋喃基、-四氫哌喃基、-哌啶基、-哌基、-啉基或-硫代啉基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-氧呾基、-四氫呋喃基、-四氫哌喃基、-哌啶基、-哌基、-啉基或-硫代啉基係透過以下者連結：-CH2-或 -CH2CH2-。
於根據本發明之化合物之一較佳之實施方式中，R5意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NH-S(=O)2C1-C4-烷基；或3-12員之環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-苯基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡啶基、-噻唑基、-N-甲基二唑基、-吡啶基、-嘧啶基、與-嗒基；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、 =O、-OH、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-苯基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡啶基、-噻唑基、-N-甲基二唑基、-吡啶基、-嘧啶基、與-嗒基；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代。
於較佳之實施方式中，根據本發明之化合物具有一根據通式(II-A)至(VIII-C)之任一者之結構：
其中於各例子中R1、R2、R3、R4、與R5係如上定義，RC意謂-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；較佳係-H或-OH；RD意謂-H或-F；或一其生理上可接受之鹽。
較佳地，於根據通式(I)之化合物或根據通式(II-A)至(VIII-C) 之化合物之任一者中，R5係選自由以下者所組成之群組：
於根據本發明之化合物之一特佳之實施方式中R1意謂-H或-CH3；R2意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代；R3意謂-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3與SO2CH3；或R4意謂-H； -C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、=O、-S(=O)2-C1-C4-烷基與-O-C1-C4-烷基；3-6員之環烷基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基，其中該3-6員之環烷基係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基；3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基；其中該3-12員之雜環烷基係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，係未經取代或經=O取代；6-14員之芳基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基；其中該6-14員之芳基係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-；R5意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、 -NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NH-S(=O)2C1-C4-烷基；或3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-C1-C4-烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-苯基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡啶基、-吡啶基、-嘧啶基、與-嗒基；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；且R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、與R20意謂-H。
於根據本發明之化合物之一特佳之實施方式中R1意謂-H或-CH3；及/或R2意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代；較佳地R2意謂-CH3或-CH2CH3；更佳地，R1與R2皆意謂-CH3；及/或R3意謂-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3與SO2CH3；較佳地，R3意謂-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於各例子中係未經取代或經-F取代；更佳地，R3意謂苯基，其係未經取代；及 /或R4意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基；或3-6員之環烷基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基，其中該3-6員之環烷基係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基；較佳地，R4意謂3-6員之環烷基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基，其中該3-6員之環烷基係透過以下者連結：-CH2-或-CH2CH2-；更佳地，R4意謂-環丁基，其係未經取代或經-OH單取代，其中該-環丁基係透過-CH2-連結；R5意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；較佳地，R5意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經以下者單取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、 -O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基或-S(=O)2C1-C4-烷基；或3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；較佳地，R5意謂-氧呾基、-四氫呋喃基、-四氫哌喃基、-哌啶基、-哌基、-啉基或-硫代啉基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該-氧呾基、-四氫呋喃基、-四氫哌喃基、-哌啶基、-哌基、-啉基或-硫代啉基係透過以下者連結：-CH2-或-CH2CH2-；且R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、與R20意謂-H。
根據本發明之較佳之化合物係選自由以下者所組成之群組：
與其生理上可接受之鹽。
根據本發明(除非另加清楚指明)，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」與任何其他烷基殘基可係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和。直鏈飽和烷基包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基與正己基。支鏈飽和烷基之實例包含但不限於異丙基、二級丁基、與三級丁基。直鏈不飽和烷基之實例包含但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、與炔丙基。
根據本發明(除非另加清楚指明)，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」與任何其他烷基殘基可係未經取代、經單取代或經多取代。經取代之烷基之實例包含但不限於-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2C(=O)NH2、-C(CH3)2C(=O)NH2、-CH2C(CH3)2C(=O)NH2、與-CH2CH2C(=O)N(CH3)2。
根據本發明(除非另加清楚指明)，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」與任何其他伸烷基殘基可係未經取代、經單取代或經多取代。飽和伸烷基之實例包含但不限於-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)-、C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、與-C(CH3)2CH2CH2-。不飽和伸烷基之實 例包含但不限於-CH=CH-、-C≡C-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CH-CH=CH-、與-CH=CH-C≡C-。
根據本發明(除非另加清楚指明)，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」與任何其他伸烷基殘基可係未經取代、經單取代或經多取代。經取代之-C1-C6-伸烷基-之實例包含但不限於-CHF-、-CF2-、-CHOH-與-C(=O)-。
根據本發明，複數部分可透過-C1-C6-伸烷基-連結，即該等部分可能非直接地與根據通式(I)之化合物之核心結構結合，但可能透過一-C1-C6-伸烷基-連接子與根據通式(I)之化合物之核心結構或其周圍連結。
根據本發明，「3-12員之環烷基部分」意謂一非芳香族、單環、雙環或三環部分，其包含3至12環碳原子但於其環中無雜原子。根據本發明之較佳之飽和3-12員之環烷基部分之實例包含但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、八氫茚、與十氫萘。根據本發明之較佳之不飽和3-12員之環烷基部分之實例包含但不限於環丙烯、環丁烯、環戊烯、環戊二烯、環己烯、1,3-環己二烯、與1,4-環己二烯。該3-12員之環烷基部分(其與根據本發明之化合物鍵結)於其周圍可可擇地與以下者縮合：一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。於此等情況下，該經縮合部分之環原子不被包含在該3-12員之環烷基部分之3至12環原子中。與3-12員之雜環烷基部分縮合之3-12員之環烷基部分 之實例包含但不限於八氫-1H-吲哚、十氫喹啉、十氫異喹啉、八氫-2H-苯并[b][1,4]口咢口井、與十氫喹口咢啉，其於各例子中係透過該3-12員之環烷基部分連結。與6-14員之芳基部分縮合之3-12員之環烷基部分之實例包含但不限於2,3-二氫-1H-茚與四氫萘，其於各例子中係透過該3-12員之環烷基部分連結。與5-14員之雜芳基部分縮合之3-12員之環烷基部分之實例包含但不限於5,6,7,8-四氫喹啉與5,6,7,8-四氫喹唑啉，其於各例子中係透過該3-12員之環烷基部分連結。
根據本發明，該3-12員之環烷基部分可可擇地透過-C1-C6-伸烷基-連結，即該3-12員之環烷基部分可能不直接地與根據通式(I)之化合物結合但可能透過一-C1-C6-伸烷基-連接子與其連結。實例包含但不限於-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-環己基、-CH2CH2-環丙基、-CH2CH2-環丁基、-CH2CH2-環戊基、與-CH2CH2-環己基。
根據本發明(除非另加清楚指明)，該3-12員之環烷基部分可係未經取代、經單取代或經多取代。經取代之3-12員之環烷基部分之實例包含但不限於-CH2-1-羥基-環丁基。
根據本發明，「3-12員之雜環烷基部分」意謂一非芳香族、單環、雙環或三環部分，其包含3至12環原子，其中各環彼此獨立地包含1、2、3、4或更多雜原子，該等雜原子彼此獨立地選自由氮、氧與硫所組成之群組，而硫可經氧化(S(=O)或S(=O)2)，而剩下之環原子係碳原子，且而該等雙環或三環系統可共有共同之一或多雜原子。根據本發明之較佳之飽和3-12員之雜環烷基部分之實例包含但不限於氮口元、氮呾、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌口井、三唑啶、四唑啶、氧口元、氧呾、四氫呋喃、四 氫哌喃、硫口元、硫呾、四氫噻吩、二氮口半、口咢唑啶、異口咢唑啶、四氫噻唑、異四氫噻唑、四氫噻二唑、口末啉、硫代口末啉。根據本發明之較佳之不飽和3-12員之雜環烷基部分之實例部分包含但不限於口咢唑啉、吡唑啉、咪唑啉、異口咢唑啉、噻唑啉、異噻唑啉、與二氫哌喃。該3-12員之雜環烷基部分(其與根據本發明之化合物鍵結)於其周圍可可擇地與以下者縮合：一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。於此等情況下，該等經縮合之部分之環原子不包含在該3-12員之雜環烷基部分之3至12環原子中。與3-12員之環烷基部分縮合之3-12員之雜環烷基部分之實例包含但不限於八氫-1H-吲哚、十氫喹啉、十氫異喹啉、八氫-2H-苯并[b][1,4]口咢口井、與十氫喹口咢啉，其於各例子中係透過該3-12員之雜環烷基部分連結。一與6-14員之芳基部分縮合之3-12員之雜環烷基部分之實例包含但不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其係透過該3-12員之雜環烷基部分連結。一與5-14員之雜芳基部分縮合之3-12員之雜環烷基部分之實例包含但不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡口井，其係透過該3-12員之雜環烷基部分連結。
根據本發明，該3-12員之雜環烷基部分可可擇地透過-C1-C6-伸烷基-連結，即該3-12員之雜環烷基部分可能不直接地與根據通式(I)之化合物結合但可能透過一-C1-C6-伸烷基-連接子與其連結。該連接子可連結至該3-12員之雜環烷基部分之一碳環原子或一雜環原子。實例包含但不限於-CH2-氧呾(oxetane)、-CH2-吡咯啶、-CH2-哌啶、-CH2-口末啉、-CH2CH2-氧 呾、-CH2CH2-吡咯啶、-CH2CH2-哌啶、與-CH2CH2-口末啉。
根據本發明(除非另加清楚指明)，該3-12員之雜環烷基部分可係未經取代、經單取代或經多取代。經取代之3-12員之雜環烷基部分之實例包含但不限於2-甲醯胺基-N-吡咯啶基-、3,4-二羥基-N-吡咯啶基、3-羥基-N-嘧啶基、3,4-二羥基-N-嘧啶基、3-側氧基-N-哌口井基、-二氧化四氫-2H-噻哌喃基與二氧化硫代口末啉基。
根據本發明，「6-14員之芳基部分」意謂一芳香族、單環、雙環或三環部分，其包含6至14環碳原子但於其環中無雜原子。根據本發明之較佳之6-14員之芳基部分之實例包含但不限於苯、萘、蔥、與菲。該6-14員之芳基部分(其與根據本發明之化合物鍵結)於其周圍可可擇地與以下者縮合：一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。於此等情況下，該等經縮合之部分之環原子不包含在該6-14員之雜環烷基部分之6至14環碳原子中。與3-12員之環烷基部分縮合之6-14員之芳基部分之實例包含但不限於2,3-二氫-1H-茚與四氫萘，其於各例子中係透過該6-14員之芳基部分連結。一與3-12員之雜環烷基部分縮合之6-14員之芳基部分之實例包含但不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其係透過該6-14員之芳基部分連結。與5-14員之雜芳基部分縮合之6-14員之芳基部分之實例包含但不限於喹啉、異喹啉、啡口井與啡口咢口井，其於各例子中係透過該6-14員之芳基部分連結。
根據本發明，該6-14員之芳基部分可可擇地透過-C1-C6-伸烷 基-連結，即該6-14員之芳基部分可能不直接地與根據通式(I)之化合物結合但可能透過一-C1-C6-伸烷基-連接子與其連結。該連接子可連結至該6-14員之芳基部分之一碳環原子或一雜環原子。實例包含但不限於-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5與-CH=CH-C6H5。
根據本發明(除非另加清楚指明)，該6-14員之芳基部分可係未經取代、經單取代或經多取代。經取代之6-14員之芳基部分之實例包含但不限於2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基與3-甲氧基苯基。
根據本發明，「5-14員之雜芳基部分」意謂一芳香族、單環、雙環或三環部分，其包含6至14環原子，其中各環彼此獨立地包含1、2、3、4或更多雜原子，該等雜原子彼此獨立地選自由氮、氧與硫所組成之群組，而剩下之環原子係碳原子，且而該等雙環或三環系統可共有共同之一或多雜原子。根據本發明之較佳之5-14員之雜芳基部分之實例包含但不限於吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、口咢唑、異口咢唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嗒口井、嘧啶、吡口井、吲口巾、9H-喹口巾、1,8-口奈啶、嘌呤、咪唑并[1,2-a]吡口井、與喋啶。該5-14員之雜芳基部分(其與根據本發明之化合物鍵結)於其周圍可可擇地與以下者縮合：一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；及/或一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。於此等情況下，該經縮合之部分之環原子不包含在該6-14員之雜環烷基部分之6至14環碳原子中。與3-12員之環烷基部分縮合之5-14員之雜芳基部分之實例包含但不限於5,6,7,8-四氫喹啉與5,6,7,8-四氫喹唑啉，其於各例子中係透 過該5-14員之雜芳基部分連結。一與3-12員之雜環烷基部分縮合之5-14員之雜芳基部分之實例包含但不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡口井，其係透過該5-14員之雜芳基部分連結。與6-14員之芳基部分縮合之5-14員之雜芳基部分之實例包含但不限於喹啉、異喹啉、啡口井與啡口咢口井，其於各例子中係透過該5-14員之雜芳基部分連結。
根據本發明，該5-14員之雜芳基部分可可擇地透過-C1-C6-伸烷基-連結，即該5-14員之雜芳基部分可能不直接地與根據通式(I)之化合物結合但可能透過一-C1-C6-伸烷基-連接子與其連結。該連接子可連結至該5-14員之雜芳基部分之一碳環原子或一雜環原子。實例包含但不限於-CH2-口咢唑、-CH2-異口咢唑、-CH2-咪唑、-CH2-吡啶、-CH2-嘧啶、-CH2-嗒口井、-CH2CH2-口咢唑、-CH2CH2-異口咢唑、-CH2CH2-咪唑、-CH2CH2-吡啶、-CH2CH2-嘧啶、與-CH2CH2-嗒口井。
根據本發明(除非另加清楚指明)，該5-14員之雜芳基部分可係未經取代、經單取代或經多取代。5-14員之雜芳基部分之實例包含但不限於2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-6-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、3-甲磺醯基-6-吡啶基、3-甲氧基-6-嗒口井基、2-氮基-5-嘧啶基、4-羥基-2-嘧啶基、4-甲氧基-嘧啶基、與2-甲氧基-6-吡口井基。
較佳地，該根據本發明之化合物具有一根據通式(I’)之結構 其中R1至R5、R10至R20係如以上定義、或一其生理上可接受之鹽。
於一較佳之實施方式中，所標明之順式-異構物之過量係至少50% de，更佳係至少75% de，又更佳係至少90% de，最佳係至少95% de且特別係至少99% de。
較佳地，根據本發明之化合物具有一根據通式(IX)之結構 其中R C 意謂-H或-OH；R 3 意謂-苯基或-3-氟苯基；R 5 意謂C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代或經以下者單取代：-OH、-CN、-NH2、-NHC(=O)C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、或-S(=O)2-C1-C4-烷基；或3-6員之雜環烷基，係飽和，係未經取代或經-OH取代；其中該3-6員之雜環烷基係可擇地透過以下者連結：-CH2-或-(CH2)2-；或一其生理上可接受之鹽。
較佳地，該3-6員雜環烷基係選自由氧呾基、四氫呋喃基與四氫哌喃基所組成之群組。
於一較佳之實施方式中，根據本發明之化合物係呈自由鹼之形式。
於另一較佳之實施方式中，根據本發明之化合物係呈生理上可接受之鹽之形式。
為描述之目的，一「鹽」應被理解成係該化合物之任何形式，於其中其呈現一離子形式或係帶電且係與一相對離子(一陽離子或陰離子)偶聯或係於溶液中。該術語亦應被理解成意謂該化合物與其他分子與離子之複合物，特別係透過離子性交互作用結合之複合物。較佳之鹽係生理上可接受者，特別係與陰離子或酸之生理上可接受之鹽亦或一與一生理上可接受之酸形成之鹽。
與陰離子或酸之生理上可接受之鹽係與無機或有機酸之所關注之特別化合物之鹽，其係生理上可接受者，特別係當用於人類及/或哺乳類動物時。特別之酸之生理上可接受之鹽之實例包含但不限於氫氯酸、硫酸、與醋酸之鹽。
本發明亦包含一根據本發明之化合物之同位素異構物，其中該化合物之至少一原子被各自之原子之一同位素置換，該同位素與天然優勢地存在之同位素不同、以及如此化合物之同位素異構物之任何混合物。較佳之同位素係2H(氘)、3H(氚)、13C與14C。
某些根據本發明之化合物係有用於中樞地或周圍地或中樞且周圍地調節一來自一或多類鴉片受體(μ、δ、κ、NOP/ORL-1)之藥 效學反應。該藥效學反應可歸因於刺激(促效)或抑制(拮抗)該一或多受體之該化合物。某些根據本發明之化合物可拮抗一類鴉片受體，且亦促效一或多其他受體。具有促效劑活性之根據本發明之化合物可係完全促效劑或部分促效劑。
用於本文，與受體結合且模擬內生性配體之調節功效之化合物被定義成「促效劑」。與一受體結合但不產生調節功效反而封阻配體與該受體之結合之化合物被定義成「拮抗劑」。
於某些實施方式中，根據本發明之化合物於μ類鴉片(MOP)及/或κ類鴉片(KOP)及/或δ類鴉片(DOP)及/或nociceptin類鴉片(NOP/ORL-1)受體係促效劑。
根據本發明之化合物強有力地與MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體結合。
根據本發明之化合物於MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體可係調節劑，且因此根據本發明之化合物可用於/可被投予以治療、改善、或預防疼痛。
於一些實施方式中，根據本發明之化合物係一或多類鴉片受體之促效劑。於一些實施方式中，根據本發明之化合物係MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之促效劑。
於一些實施方式中，根據本發明之化合物係一或多類鴉片受體之拮抗劑。於一些實施方式中，根據本發明之化合物係MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之拮抗劑。
於一些實施方式中，根據本發明之化合物具有以下兩者：(i) 於NOP受體之促效劑活性；以及(ii)於MOP、KOP、與DOP受體之一或多者之促效劑活性。
於一些實施方式中，根據本發明之化合物具有以下兩者：(i)於NOP受體之促效劑活性；以及(ii)於MOP、KOP、與DOP受體之一或多者之拮抗劑活性。
於一些實施方式中，根據本發明之化合物具有以下兩者：(i)於NOP受體之拮抗劑活性；以及(ii)於MOP、KOP、與DOP受體之一或多者之促效劑活性。
於一些實施方式中，根據本發明之化合物具有以下兩者：(i)於NOP受體之拮抗劑活性；以及(ii)於MOP、KOP、與DOP受體之一或多者之拮抗劑活性。
於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體之選擇性促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於DOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性；或-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之 於KOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體以及於MOP受體之平衡之促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性；-可視為類鴉片泛促效劑，即具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性，但無明顯之於DOP受體之活性；或-具有於NOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體以及於KOP受體之平衡之促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化 合物-具有於NOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於MOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於DOP受體之活性；或-具有於NOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體以及於DOP受體之平衡之促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於NOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性；或-具有於NOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之促效劑活性，但無明顯之 於MOP受體之活性且無明顯之於KOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於KOP受體之選擇性促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於NOP受體之活性；-具有於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於DOP受體之活性；-具有於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於NOP受體之活性；-具有於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性；或-具有於KOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於NOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於MOP受體之促效劑活性、於KOP受體之促效劑活性、與於DOP受體之拮抗劑活性。於一些實施方式(較佳係有關周圍神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於MOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之拮抗劑活性；-具有於MOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之拮抗劑活性以及於NOP受體之促效劑活性；-具有於MOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於DOP 受體之拮抗劑活性以及於NOP受體之拮抗劑活性；或-具有於MOP受體之促效劑活性以及於KOP受體之促效劑活性以及於DOP受體之拮抗劑活性，無明顯之於NOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關中樞神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體之選擇性促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關中樞神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於DOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性；或-具有於NOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於KOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關中樞神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體之選擇性拮抗劑活性。於一些實施方式(較佳係有關中樞神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於NOP受體之拮抗劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於NOP受體之拮抗劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之拮抗劑活性，但無明顯之於DOP受體之活性；-具有於NOP受體之拮抗劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之 於KOP受體之活性；-具有於NOP受體之拮抗劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性；或-具有於NOP受體之拮抗劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於KOP受體之活性且無明顯之於DOP受體之活性。
於一些實施方式(較佳係有關中樞神經系統之受體)中，根據本發明之化合物具有於NOP受體之拮抗劑活性以及於DOP受體之促效劑活性。於一些實施方式(較佳係有關中樞神經系統之受體)中，根據本發明之化合物-具有於NOP受體之拮抗劑活性以及於DOP受體之促效劑活性；-具有於NOP受體之拮抗劑活性以及於DOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性；-具有於NOP受體之拮抗劑活性以及於DOP受體之促效劑活性，但無明顯之於KOP受體之活性；或-具有於NOP受體之拮抗劑活性以及於DOP受體之促效劑活性，但無明顯之於MOP受體之活性且無明顯之於KOP受體之活性。
用於本說明書之目的，「無明顯活性」意謂給定化合物於此受體之活性(促效劑/拮抗劑)相較於其於其他類鴉片受體之一或多者之活性(促效劑/拮抗劑)低1000或更多之因數。
一本發明之進一步方面係關於作為醫藥品之根據本發明之化合物。
一本發明之進一步方面係關於用於治療疼痛之根據本發明 之化合物。一本發明之進一步方面係關於一治療疼痛之方法，其包含將一疼痛減輕量之一根據本發明之化合物投予至一需要其之對象，較佳係至一人類。該疼痛較佳係急性或慢性。該疼痛較佳係疼痛性或神經病性。
一本發明之進一步方面係關於用於治療神經退化性失調、神經發炎性失調、神經精神異常、與物質濫用/依賴之根據本發明之化合物。一本發明之進一步方面係關於一治療以上提及之失調、疾病或病況之任一者之方法，其包含將一治療有效量之一根據本發明之化合物投予至一需要其之對象，較佳係至一人類。
本發明之另一方面係關於一醫藥組成物，其含有一生理上可接受之載劑與至少一根據本發明之化合物。
較佳地，該根據本發明之組成物係固體、液體或糊狀；及/或含有一於0.001至99wt.%，較佳係1.0至70wt.%(基於該組成物之總重量)之量之根據本發明之化合物。
根據本發明之醫藥組成物可可擇地含有適合之添加劑及/或輔助物質及/或可擇之進一步之活性成分。
適合之生理上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質之實例係填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或粘合劑。此等物質對所屬技術領域中具有通常知識者而言係已知(參見H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
根據本發明之醫藥組成物含有於一較佳係0.001至99wt.%，更佳係0.1至90wt.%，又更佳係0.5至80wt.%，最較佳係1.0至70wt.%且特別係2.5至60wt.%(基於該醫藥組成物之總重量)之量之根據本發明之 化合物。
根據本發明之醫藥組成物較佳係用於全身性、外用或局部投予，較佳係用於口部投予。
本發明之另一方面係關於一含有根據本發明之醫藥組成物之醫藥劑型。
於一較佳之實施方式中，根據本發明之醫藥劑型被製造以用於每日投予兩次、用於每日投予一次或用於每日投予少於一次之頻率。投予較佳係全身性，特別係口部。
根據本發明之醫藥劑型可(例如)以一呈注射溶液、滴劑或汁液之形式之液體劑型投予，或以一呈顆粒、錠劑、小丸、貼片、膠囊、硬膏劑/噴塗硬膏劑或氣溶膠之形式之半固體劑型投予。欲使用之輔助物質等等以及其量之選擇取決於投予之形式是否係意欲口部地、經口地、非經腸地、靜脈內地、腹膜內地、皮內地、肌肉內地、鼻內地、頰部地、直腸地或局部地(例如至皮膚、黏膜或至眼睛中)投予。
呈錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液與糖漿之形式之醫藥劑型係適合用於口部投予，而溶液、懸浮液、可輕易復水之乾燥製劑以及噴霧係適合用於非經腸、外用與吸入投予。呈一積存(depot)、呈經溶解形式或呈一硬膏劑(可擇地加入促進通過皮膚之穿透之劑)之根據本發明之化合物係適合之經皮投予製劑。
欲投予至患者之根據本發明之化合物之量會根據該患者之重量、投予之類型、適應症與疾病之嚴重性變化。通常，0.00005mg/kg至50mg/kg(較佳係0.001mg/kg至10mg/kg)之至少一根據本發明之化合物被 投予。
本發明之另一方面係關於一用於製備根據本發明之化合物之方法。適合用於合成根據本發明之化合物之方法對所屬技術領域中具有通常知識者而言係原則上已知。
較佳之合成途徑係於以下描述：根據本發明之化合物可通過不同合成途徑獲得。取決於合成途徑，不同中間物被製備並隨後進一步反應。
於一較佳之實施方式中，根據本發明之化合物之合成係通過一包含製備一根據通式(IIIa)之中間物之合成途徑進行： 其中R1、R2與R3係如以上定義。
於另一較佳之實施方式中，根據本發明之化合物之合成係通過一包含製備一根據通式(IIIb)之中間物之合成途徑進行： 其中R1、R2與R3係如以上定義且PG係一保護基。
較佳地，該保護基係-對甲氧基苯甲基。因此，於另一較佳之實施方式中，根據本發明之化合物之合成係通過一包含製備一根據通式 (IIIc)之中間物之合成途徑進行： 其中R1、R2與R3係如以上定義。
如已指出者，於通式(IIIc)中，該-對甲氧基苯甲基部分表示一保護基，其可於合成途徑之過程中切下。
於再另一較佳之實施方式中，根據本發明之化合物之合成係透過一包含製備以下者之合成途徑進行：-一根據通式(IIIa)與根據通式(IIIb)之中間物；或-一根據通式(IIIa)與根據通式(IIIc)之中間物；或-一根據通式(IIIb)與根據通式(IIIc)中間物；或-一根據通式(IIIa)、根據通式(IIIb)與根據通式(IIIc)之中間物。
以下實施例進一步之闡明本發明但不應被理解成限制其範圍。
實施例
「RT」意謂室溫(23±7℃)，「M」係指示呈mol/l之濃度，「aq.」意謂水性，「sat.」意謂飽和，「sol.」意謂溶液，「conc.」意謂濃縮。
進一步縮寫：
鹵水 飽和氯化鈉水溶液
CC 管柱色層分析法
cHex 環己烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
Et 乙基
醚 二乙基醚
EE 乙酸乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
H2O 水
HATU O-(7-氮-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
LDA 二異丙基胺基鋰
Me 甲基
m/z 質荷比
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
min 分鐘
MS 質譜法
NBS N-溴基-琥珀醯亞胺
NEt3 三乙胺
PE 石油醚(60-80℃)
RM 反應混合物
RT 室溫
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷-2,4,6-三氧化物
tBME 三級.丁基甲基醚
THF 四氫呋喃
v/v 體積比體積
w/w 重量比重量
所製備之化合物之產率未經最佳化。所有溫度皆未經校正。
所有未明確描述之起始材料皆係商業上可購得(諸如例如Acros、Aldrich、Bachem、Butt park、Enamine、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood、等等之供應商之細節可分別於例如MDL，聖拉蒙，US之Symyx®現有化學品資料庫或ACS，華盛頓特區，US之SciFinder®資料庫中找到)或其合成先前已於專家文獻(實驗指引可分別於例如Elsevier，阿母斯特丹，NL之Reaxys®資料庫或ACS，華盛頓特區，US之SciFinder®資料庫中找到)中精確地描述或可使用對所屬技術領域中具有通常知識者係已知之習用方法製備。
用於色層分析法之溶劑或洗提液之混合比率係以v/v具體指明。
所有中間產物與例示性化合物皆藉由質譜法(MS，對於 [M+H]+之m/z)分析性地界定特徵。此外，對於所有例示性化合物與所選中間產物實現1H-NMR與13C光譜術。
關於立體化學之備註
順式係關於本文所描述之化合物之相對組態，其中二氮原子皆畫於環己烷環之相同面上，如於以下例示性結構中描述者。二種描繪係可能：
反式係關於其中二氮原子皆於環己烷環之相對面上(如於以下例示性結構中描述者)之化合物。二種描繪係可能：
中間物之合成
INT-799：順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-1-((1-(苯甲氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於氬氣氛下將NaOH(1.42g，35.5mmol)加至一順式-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-794)(3g，7.09mmol)於DMSO(90mL)中之溶液並於80℃下攪拌反應混合物共30min。添加((1-(溴基甲基)環丁氧基)甲基)苯(5.4g，21.3mmol)並於80℃下繼續攪拌共2日。藉由TLC監視反應完成度。以水(500mL)稀釋反應混合物並以二乙基醚(4x300mL)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(230-400篩目矽膠；於石油醚中之65-70% EtOAc作為洗提液)純化殘餘物以提供2.5g(59%)之順式-1-((1-(苯甲氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.8)。
步驟2：順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於0℃下將TFA(12mL)加至順式-1-((1-(苯甲氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2- 酮(2.5g，4.18mmol)並於70℃下攪拌所得之混合物共6h。藉由LCMS監視反應完成度。於減壓下濃縮反應混合物。將sat.aq.NaHCO3加至殘餘物(直到pH 10)並以DCM(3x150mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(230-400篩目矽膠；於DCM中之5% MeOH作為洗提液)純化殘餘物以提供500mg(33%)之順式-8-二甲基胺基-1-[(1-經基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.5)。[M+H]+ 358.2
INT-951：順式-1-[(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-環丁-1-腈之合成
步驟1：1-((順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁腈
於0℃下在10min期間將NaH(50%於礦物油中)(2.44g，50.89mmol)逐份加至一順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5g，12.72mmol)於DMF(100mL)中之溶液。於0℃下在10分鐘期間逐滴添加1-(溴基甲基)環丁腈(4.4g，25.44mmol)。於RT下使反應混合物攪拌共3h，接著以水終止並以乙酸乙酯 (3x200mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮以提供5g(粗)之1-((順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁-腈，其呈膠黏棕色液體。該材料不經進一步之純化即用於下一步驟。
步驟2：1-((順式-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁甲醯胺
於0℃下將TFA(100mL)加至1-((順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁腈(5g，10.28mmol)且於RT下攪拌於混合物中之反應混合物共2日。在真空內濃縮反應混合物。將sat.aq.NaHCO3加至殘餘物(直到pH 10)並以二氯甲烷(3x150mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮以提供3.5g(粗)之1-((順式-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁甲醯胺。該材料不經進一步之純化即用於下一步驟。
步驟3：1-((順式-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁腈
於RT下將亞硫醯氯(35mL)加至1-((順式-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁甲醯胺(3.5g，9.11mmol)並於回流下攪拌所得之混合物共2h。在真空內濃縮反應混合物。將sat.aq.NaHCO3加至殘餘物(直到pH 10)並以二氯甲烷(3x150mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。藉由管柱色層分析法純化殘餘物以提供1.3g(34%，於三步驟後)之順式-1-[(8-二甲 基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-環丁-1-腈(INT-951)。[M+H]+ 367.2。
INT-952：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於50℃下將KOtBu(7.1g，63mmol)加至一順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(10g，25mmol)於THF(500mL)中之溶液。加熱反應混合物至回流，以一份添加溴甲基環丁烷(11.3g，76mmol)，並於回流下繼續攪拌共12h。再次添加KOtBu(7.1g)與溴甲基環丁烷(11.3g)。允許反應混合物於回流下被攪拌另外2h，接著冷卻至RT，以水(150mL)稀釋並分層。以EtOAc(3x300mL)萃取水層。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並接著在真空內濃縮。通過一矽膠栓使用一DCM/MeOH(19/1 v/v)混合物過濾殘餘物。在真空內濃縮濾液並從熱乙醇再結晶所得之固體以產生7.8g之順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)。[M+H]+ 461.3。
INT-953：順式-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-9,12-二氧-1,3-二氮-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮
於RT下將NaH(1.38g，於油中之60%分散液，36.14mmol)加至一3-(4-甲氧基-苯甲基)-9,12-二氧-1,3-二氮-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(4g，12.04mmol)於無水DMF(60mL)中之經攪拌之溶液。攪拌反應混合物共10min，逐滴添加溴基甲基環丁烷(3ml，26.5mmol)並繼續攪拌共50h。TLC分析顯示起始材料完全耗盡。以sat.aq.NH4Cl(50mL)終止反應混合物並以EtOAc(3x200mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機相並於減壓下濃縮。以管柱色層分析法(中性氧化鋁，EtOAc-石油醚(2：8))純化所得之殘餘物以給出1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-9,12-二氧-1,3-二氮-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(2.4g，50%，白色固體)。TLC系統：EtOAc-石油醚(6：4)；R f =0.48。
步驟2：1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,8-二酮
於0℃下將10% aq.HCl(8mL)加至一1-環丁基甲基-3-(4- 甲氧基-苯甲基)-9,12-二氧-1,3-二氮-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(1g，2.5mmol)於MeOH(7mL)中之經攪拌之溶液。將反應混合物加溫至RT並攪拌共16h。TLC分析顯示起始材料完全耗盡。以sat.aq.NaHCO3(30mL)終止反應混合物並以EtOAc(3x50mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機相並於減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠，230-400篩目，EtOAc-石油醚(1：3)→(3：7))純化所得之殘餘物以給出1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,8-二酮(650mg，73%，無色之黏性油)。TLC系統：EtOAc-石油醚(6：4)；R f =0.40。
步驟3：1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈
將4N aq.HCl(1.5mL)加至一N-異丁基-N-甲基胺(1.34ml，11.23mmol)與MeOH/H2O(8ml，1：1，v/v)之經攪拌之溶液並於0℃下(冰浴)攪拌反應混合物共10min。添加一1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,8-二酮(1g，2.80mmol)於MeOH(7mL)中之溶液與KCN(548mg，8.42mmol)並於45℃下攪拌反應混合物共20h。TLC分析顯示起始材料完全耗盡。以水(30ml)稀釋反應混合物，以EtOAc(3x30ml)萃取，在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機相並於減壓下濃縮以給出1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈(1.3g，黏性黃色油)。TLC系統：EtOAc-石油醚(1：1)；R f =0.45。將產物不經另外純化即用於下一步驟。
步驟4：順式-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於一冰浴(~0℃)中冷卻一含有1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈(1.3g，2.81mmol)之圓底燒瓶並於0℃-5℃下緩慢地添加一溴化苯鎂(26ml，~2M於THF中)之溶液。移除冰浴並攪拌反應混合物共30min，接著以sat.aq.NH4Cl(25mL)稀釋並以EtOAc(4x30mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機相並於減壓下濃縮以給出淺黃色黏性油。藉由管柱色層分析法(矽膠，230-400篩目，洗提液：EtOAc-石油醚(15：85)→(2：4))純化此殘餘物以給出順式-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(135mg，10%，白色固體)。TLC系統：EtOAc-石油醚(1：1)；R f =0.6
步驟5：順式-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於一冰浴中冷卻含有順式-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(130mg，0.25mmol)之圓底燒瓶並於0℃-5℃下緩慢地添加一TFA/CH2Cl2之混合物(2.6ml，1：1，v/v)。將反應混合物加溫至RT並攪拌共20h，接著以甲醇NH3(10ml，~10%於MeOH中)終止並於減壓下濃縮以給出淺黃色黏性油。藉由管柱色層分析法(矽膠，230-400篩目，洗提液：MeOH-CHCl3(1：99)→(2：98))純化此殘餘物兩次以給出順式-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-953)(65mg，66%，白色固體)。TLC系統：MeOH-CHCl3(5：95)；R f =0.25；[M+H]+ 384.3
INT-958：4-側氧基-1-吡啶-2-基-環己-1-腈之合成
步驟1：5-氰基-2-側氧基-5-(吡啶-2-基)環己烷甲酸乙酯
於0℃下將KOtBu(57.0g，508.4mmol)加至2-(吡啶-2-基)乙腈(50.0g，423.7mmol)與丙烯酸乙酯(89.0g，889.8mmol)於THF(500mL)中之溶液並於RT下攪拌共16h。以sat.aq.NH4Cl終止反應混合物並以EtOAc(2x500mL)萃取。以鹵水洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以提供68.0g(60%；粗)之5-氰基-2-側氧基-5-(吡啶-2-基)環己烷甲酸乙酯，其呈一棕色液體(TLC系統：於石油醚中之50%乙酸乙酯；Rf：0.65)。
步驟2：4-側氧基-1-吡啶-2-基-環己-1-腈
於0℃下將5-氰基-2-側氧基-5-(吡啶-2-基)環己烷甲酸乙酯(68.0g，250.0mmol)之溶液加至一conc.aq.HCl與冰醋酸(170mL/510mL)之混合物。將反應混合物加熱至100℃共16h。於減壓下蒸發所有揮發物。以sat.aq.NaHCO3稀釋殘餘物並以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。以鹵水洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以提供44.0g(88%)之4-側氧基-1-吡啶-2-基-環己-1-腈INT-958，其呈一棕色固體(TLC系統：於石油醚中之50%乙酸乙酯；Rf：0.45)。[M+H]+ 201.1
INT-961：4-二甲基胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮之合成
步驟1：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-腈
使用Dean Stark裝置將4-側氧基-1-吡啶-2-基-環己-1-腈(INT-958)(44.0g，220.0mmol)、乙二醇(27.0g，440.0mmol)與PTSA(4.2g，22.0mmol)於甲苯(450mL)中之溶液加熱至120℃共16h。於減壓下蒸發所有揮發物。以sat.aq.NaHCO3稀釋殘餘物並以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。以鹵水洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以提供45.0g(85%)之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-腈，其呈一淺棕色固體(TLC系統：於石油醚中之50%乙酸乙酯；Rf：0.55)。
步驟2：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-甲醯胺
於0℃下將碳酸鉀(50.0g，368.84mmol)與30% aq.H2O2(210.0ml，1844.2mmol)加至8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-腈(45.0g，184.42mmol)於DMSO(450mL)中之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共14h。以水(1.5L)稀釋反應混合物並攪拌共1h。藉由過濾分離沈澱之固體，以水、石油醚洗滌並於減壓下乾燥以得到32.0g(66%)之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-甲醯胺，其呈一白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.35)。
步驟3：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基胺甲酸甲酯
將8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-甲醯胺(25.0g，95.41mmol)、次氯酸鈉(5wt% aq.溶液，700ml，477.09mmol)與KF-Al2O3(125.0g)於甲醇(500mL)中之混合物加熱至80℃共16h。透過矽藻土過濾反應混合物並以甲醇洗滌固體殘餘物。於減壓下濃縮結合在一起之濾液。以水稀釋殘餘物並以乙酸乙酯(3x500mL)萃取。以鹵水洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以提供18.0g(66%)之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基胺甲酸甲酯，其呈一淺棕色固體。(TLC系統：於DCM中之5% MeOH Rf：0.52.)
步驟4：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺
將8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基胺甲酸甲酯(18.0g，61.64mmol)於10wt% aq.NaOH(200mL)中之懸浮液加熱至100℃共24h。透過矽藻土墊過濾反應混合物，以水洗滌固體殘餘物並以EtOAc(4x200mL)萃取結合在一起之濾液。以鹵水洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以提供12.5g(88%)之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺，其呈一淺棕色半固體。(TLC系統：於DCM中之5% MeOH Rf：0.22.)。
步驟5：4-二甲基胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮
於0℃下將氰基硼氫化鈉(13.7g，0.213mol)逐份加至一8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺(12.5g，53.418mmol)與35wt%aq.甲醛(45ml，0.534mol)於乙腈(130mL)中之溶液。將反應混合物加溫至室溫並攪拌共16h。以sat.aq.NH4Cl終止反應混合物並於減壓下濃縮。使 殘餘物溶解於水中並以EtOAc(3x200mL)萃取。以鹵水洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以提供10.5g(72%)之4-二甲基胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮(INT-961)，其呈一淺棕色固體。(TLC系統：於DCM中之5% MeOH Rf：0.32.)。[M+H]+ 219.1
INT-965：4-二甲基胺基-4-苯基-環己-1-酮之合成
步驟1：8-(二甲基胺基)-1,4-二氧螺4.5]癸-8-腈
於RT下於氬氣氛下將二甲基胺鹽酸鹽(52g，0.645mol)加至1,4-二氧螺-[4.5]-癸-8-酮(35g、0.224mmol)於MeOH(35mL)中之溶液。攪拌溶液共10min並依續添加40wt% aq.二甲基胺(280ml，2.5mol)與KCN(32g，0.492mol)。於RT下攪拌反應混合物共48h，接著以水稀釋(100ml)並以EtOAc(2x200mL)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮以提供44g之8-(二甲基胺基)-1,4-二氧螺-[4.5]-癸-8-腈(93%)，其呈一白色固體。
步驟2：N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺
於-10℃下於氬氣氛下將於THF(350mL)中之8-(二甲基胺基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-腈(35g，0.167mol)逐滴加至於二乙基醚中之3M溴化苯鎂之溶液(556ml，1.67mol)。於-10℃至0℃下攪拌反應混合物共4h並接著於RT下攪拌共18h。藉由TLC監視反應完成度。將反應混合物冷卻至 0℃，以sat.aq.NH4Cl(1L)稀釋並以EtOAc(2x600mL)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮以提供60g之，N N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧螺-[4.5]-癸-8-胺，其呈一液體。
步驟3：4-(二甲基胺基)-4-苯基環己酮
於0℃下將N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺(32g，0.123mol)於6N aq.HCl(320mL)中之溶液攪拌共2h並接著於RT下攪拌共18h。藉由TLC監視反應完成度。以DCM(2x150mL)萃取反應混合物。使用固體NaOH將水層鹼化至pH 10並以乙酸乙酯(2x200mL)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮。以己烷洗滌固體殘餘物並在真空內乾燥以提供7g之4-二甲基胺基-4-苯基-環己-1-酮(INT-965)(25%，透過2步驟)，其呈一棕色固體。[M+H]+ 218.1
INT-966：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮之合成
步驟1：9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮
於RT下於氬氣氛下將KCN(93.8g，1441.6mmol)與(NH4)2CO3(271.8g，1729.9mmol)加至1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(150g，961 mmol)於MeOH：H2O(1：1 v/v)(1.92L)中之溶液。於60℃下攪拌反應混合物共16h。藉由TLC監視反應完成度。將反應混合物冷卻至0℃，過濾出沈澱之固體並在真空內乾燥以提供120g(55%)之9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮。以DCM(2x1.5L)萃取濾液。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮以提供另外30g(14%)之9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮(TLC系統：於DCM中之10%甲醇；Rf：0.4)。
步驟2：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮
於氬氣氛下將Cs2CO3(258.7g，796.1mmol)加至73a(150g，663.4mmol)於MeCN(1.5L)中之溶液並攪拌反應混合物共30min。添加一對甲氧基苯甲基溴化物之溶液(96ml，663.4mmol)。於RT下攪拌反應混合物共48h。藉由TLC監視反應完成度。以sat.aq.NH4Cl終止反應混合物(1.0L)並以EtOAc(2x1.5L)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮。以二乙基醚與戊烷洗滌殘餘物並於減壓下乾燥以提供151g(65%)之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.6)。
步驟3：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮
於0℃下於氬氣氛下將AlCl3(144.3g，1082.6mmol)加至一LiAlH4(2M於THF中)(433ml，866.10mmol)於THF(4.5L)中之溶液並 於RT下攪拌所得之混合物共1h。於0℃下添加2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮(150g，433.05mmol)。於RT下攪拌反應混合物共16h。藉由TLC監視反應完成度。將反應混合物冷卻至0℃，以sat.aq.NaHCO3(500mL)終止並透過矽藻土墊過濾。以EtOAc(2x2.0L)萃取濾液。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。以提供120g(84%)之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH，Rf：0.5)。
步驟4：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮
於0℃下將2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮(120g，361.03mmol)於6N aq.HCl(2.4L)中之溶液攪拌共2h並接著於RT下攪拌共18h。藉由TLC監視反應完成度。以DCM(2x2.0L)萃取反應混合物。以50% aq.NaOH將水層鹼化至pH 10並接著以DCM(2 x 2.0L)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮。以己烷洗滌固體殘餘物並在真空內乾燥以提供90g之3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮(INT-966)，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.4)[M+H]+ 289.11。
INT-971：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-8-(二甲基胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
與針對INT-951步驟1描述之方法類似，使順式-8-二甲基胺基-8-[3-(甲氧基甲基氧基)-苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-968)轉變成順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於0℃下將TFA(0.2mL)加至順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-(3-甲氧基苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(300mg，0.57mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液。於0℃下攪拌反應混合物共3h。藉由TLC監視反應完成度。以sat.aq.NaHCO3終止反應混合物並以DCM(3x10mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮。藉由製備性TLC(於DCM中之3%之MeOH作為移動相)純化殘餘物產生50mg(18%)之順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-經基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-971)，其 呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.20)[M+H]+ 478.3
INT-974：順式-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈
於RT下於氬氣氛下將二甲基胺鹽酸鹽(76.4g，936.4mmol)加至一3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮(INT-966)(90g，312.13mmol)於MeOH(180mL)中之溶液。攪拌溶液共15min並依續添加40wt% aq.二甲基胺(780mL)與KCN(48.76g，749.11mmol)。攪拌反應混合物共48h並藉由NMR監視反應之完成度。以水(1.0L)稀釋反應混合物並以乙酸乙酯(2x2.0L)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮以提供90g(85%)之8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈，其呈一灰白色固體(TLC系統：TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.35,0.30)。
步驟2：順式-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於0℃下於氬氣氛下將3-氟苯基溴化鎂(1M於THF中)(220ml，219.17mmol)逐滴加至一8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基 -1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈(15g，43.83mmol)於THF(300mL)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h。藉由TLC監視反應完成度。將反應混合物冷卻至0℃，以sat.aq.NH4Cl(200mL)終止並以EtOAc(2x200mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮。反應被實現4批次(15g x 2與5g x 2)並將各批次結合在一起以用於純化。藉由快速管柱色層分析法在矽膠(230-400篩目)上(2次)(於DCM中之0-20%甲醇)洗提液且隨後藉由以戊烷洗滌來純化粗產物產生5.6g(11%)之順式-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之5% MeOH，於氨之存在下；Rf：0.1).[M+H]+ 412.2
INT-975：順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於氬氣氛下將KOtBu(1M於THF中)(29.30mL，29.30mmol)加至順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮INT-976(8.0g，29.30mmol)於THF(160mL)中之溶液並攪拌反應混合物共30min。添加4-甲氧基苯甲基溴化物(4.23ml，29.30mmol)並於RT下繼續攪拌共4h。藉由TLC監視反應完成度。以sat.aq.NH4Cl(150ml)稀釋反應混合物並以EtOAc(2x150mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。反應被實現2批次(8g x 2)並將各批次結合在一起以用於 純化。藉由快速管柱色層分析法在矽膠上(於DCM中之0-10%甲醇)純化粗產物並隨後以戊烷洗滌產生11g(47%)之順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)，其呈一白色固體。[M+H]+ 394.2
INT-976：順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4,5]癸-2,4-二酮
於一密封之管子中，於RT下於氬氣氛下將4-二甲基胺基-4-苯基-環己-1-酮(INT-965)(2g，9.22mmol)懸浮於40mL EtOH/H2O(1：1 v/v)中。添加(NH4)2CO3(3.62g，23.04mmol)與KCN(0.6g，9.22mmol)。於60℃下攪拌反應混合物共18h。將反應混合物冷卻至0℃並以冰水稀釋並透過一玻璃過濾器過濾。於減壓下乾燥固體殘餘物以提供8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4,5]癸-2,4-二酮(1.8g，86%)，其呈一灰白色結晶固體(TLC：於己烷中之80% EtOAc；Rf：0.25)。
步驟2：8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4,5]癸-2-酮
於0℃下於氬氣氛下將LiAlH4(2M於THF中)(70ml，139.4 mmol)加至8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4,5]癸-2,4-二酮(10g，34.8mmol)於THF/Et2O(2：1 v/v)(400mL)中之溶液。於60℃下攪拌反應混合物共4h。藉由TLC監視反應完成度。將反應混合物冷卻至0℃，以飽和Na2SO4溶液(100ml)終止並透過矽藻土墊過濾。在無水Na2SO4上乾燥濾液並在真空內濃縮以提供5.7g(59%)之8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4,5]癸-2-酮，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH，Rf：0.3)。
步驟3：順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
藉由製備性手性SFC(管柱：Chiralcel AS-H，60% CO2，40%(於MeOH中之0,5% DEA))純化順式-與反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4,5]癸-2-酮(8g，29.30mmol)之混合物以得到5g之順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)，其呈一白色固體。[M+H]+ 274.2。
INT-977：順式-2-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-醋酸；2,2,2-三氟基-醋酸鹽之合成
步驟1：順式-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基]-醋酸三級丁酯
將順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5.0g，12.7mmol)於THF(18mL)中之溶液冷卻至0℃並以LDA溶液(2M於THF/庚烷/醚中，25.4ml，50.8mmol)處理。使所得之混合物於30min之期間升溫至RT。接著再次將溶液冷卻至0℃並添加溴乙酸三級丁酯(5.63ml，38.1mmol)。於RT下攪拌反應混合物共16h，以水終止並以DCM(3x)萃取。Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層，過濾並於減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法在矽膠上純化殘餘物提供順式-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基]-醋酸三級丁酯(4.4g)。
步驟2：順式-2-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-醋酸三氟醋酸鹽
將順式-2-[8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基]-醋酸三級丁酯(200mg，0.4mmol)溶解於TFA(5mL)中並加熱至回流過夜。於冷卻至RT後在真空內移出所有揮發物。於THF中(1mL)化去殘餘物並逐滴加至二乙基醚(20mL)。過濾出所得之沈澱物並於減壓下乾燥以給出順式-2-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-醋酸；2,2,2-三氟基-醋酸鹽(INT-977)(119mg)，其呈一白色固體。[M+H]+ 332.2
INT-978：順式-2-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺之合成
將順式-2-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-醋酸(INT-977)三氟醋酸鹽(119mg，0.35mmol)溶解於DCM(5mL)中。依續添加三乙胺(0.21ml，1.6mmol)、二甲基胺(0.54ml，1.1mmol)與T3P(0.63ml，1.1mmol)。於RT下攪拌反應混合物過夜，接著以1M aq.Na2CO3(5mL)稀釋。以DCM(3x5mL)萃取水層，在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮。藉由快速色層分析法在矽膠上純化殘餘物以產生順式-2-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(INT-978)(39mg)，其呈一白色固體。[M+H]+ 359.2
INT-982：順式-8-二甲基胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於RT下攪拌NaOH(2.85g，71.2mmol)於DMSO(25mL)中之溶液共10min。添加順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(7.00g，17.8mmol)並繼續攪拌共15 min。於0℃下添加1-(溴基-甲基)-1-甲基-環丁烷(8.7g，53.4mmol)。將反應混合物加熱至60℃共16h。於冷卻至RT後，添加水(100mL)並以DCM(3x150mL)萃取混合物。以水(70ml)、鹵水(100ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法在矽膠上純化殘餘物提供順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((1-甲基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(6.5g)，其呈一淺黃色固體。
步驟2：順式-8-二甲基胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
將TFA(65mL)加至順式-8-二甲基胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(6.66g，14.0mmol)於DCM(65mL)中之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共16h。於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物化於DCM(100mL)與水(60mL)中並以2M aq.NaOH鹼化至pH 10。分離有機層並以鹵水洗滌(40ml)，在MgSO4上乾燥、過濾並於減壓下濃縮。自EtOAc結晶殘餘物提供順式-8-二甲基胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-982)(3.41g)，其呈一灰白色固體。[M+H]+ 356.3
INT-984：順式-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-8-(二甲基胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
與針對INT-951步驟1描述之方法類似，將順式-8-二甲基胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)轉變成順式-8-(二甲基胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：順式-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
與針對INT-982步驟2描述之方法類似，將順式-8-(二甲基胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮轉變成順式-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-984)。
INT-986：順式-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-3-苯甲基-1-(環丁基甲基)-8-(甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
將N-碘基琥珀醯亞胺(3.11g，13.92mmol)加至順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[苯基-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-950)(4g，9.28mmol)於一乙腈與THF之混合物(1：1 v/v，80mL)中之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共16h。以2N aq.NaOH鹼化反應混合物至pH~10並以DCM(3x10mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在真空內濃縮。於RT下強力地攪拌殘餘物以及一10wt% aq.檸檬酸(5mL)與DCM(10mL)之混合物共10min。以5N aq.NaOH鹼化反應混合物至pH~10並以DCM(3x10mL)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮以給出3.5g(粗)之順式-3-苯甲基-1-(環丁基甲基)-8-(甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮，其呈半固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.60.)。
步驟2：順式-3-苯甲基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
將氰基硼氫化鈉(1.56g，25.17mmol，3equiv.)加至順式-3-苯甲基-1-(環丁基甲基)-8-(甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(3.5g，8.39mmol)、乙醛(738mg，16.78mmol，2equiv.)與醋酸(0.5mL)於甲醇(20mL)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共3h，接著以sat.aq.NaHCO3終止並以DCM(3x50mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在真空內濃縮。藉由快速管柱色層分析法在矽膠(230-400篩目)(於石油醚中之20-25%乙酸乙酯)上純化殘餘物產生2.3g(62%)之順式-3-苯甲基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮，其呈一固體。(TLC系統：於石油醚中之50% EtOAc；Rf： 0.65)。
步驟3：順式-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)
於-78℃下將鈉金屬(1.18g，51.68mmol，10equiv.)加至液態氨(~25mL)。於-78℃下攪拌所得之混合物共10min。於-78℃下添加一順式-3-苯甲基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(2.3g，5.16mmol)於THF(25mL)中之溶液。攪拌反應混合物共15min，接著以sat.aq.NH4Cl終止，加溫至RT並攪拌共1h。以DCM(3x50mL)萃取有機產物。以水、鹵水洗滌結合在一起之有機層並於減壓下濃縮以提供1.30g(72%)之順式-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.15.)。[M+H]+ 356.3
INT-987：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
與如針對INT-982步驟2描述之方法類似，將順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)轉變成順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)。
INT-988：順式-8-(二甲基胺基)-1-(2-(1-甲氧基環丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-8-(二甲基胺基)-1-[2-(1-甲氧基環丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
將氫氧化鈉(78.06mg，4.0equiv.)懸浮於DMSO(3.5ml)中，攪拌共10分鐘，添加8-(二甲基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(192.0mg，1.0equiv.)，攪拌反應混合物共5min接著添加於DMSO中(1.5mL)之4-甲基苯磺酸2-(1-甲氧基環丁基)乙酯(416.2mg，3.0equiv.)。於50℃下攪拌所得之混合物過夜。以水終止反應混合物並以DCM(3x20mL)萃取。以鹵水洗滌結合在一起之有機相，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法在矽膠上(洗提液DCM/EtOH 98/2至96/4)純化殘餘物(283mg黃色油)以給出8-(二甲基胺基)-1-[2-(1-甲氧基環丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮163mg(66%)。
步驟2：順式-8-(二甲基胺基)-1-(2-(1-甲氧基環丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-988)
與針對INT-982步驟2描述之方法類似，將順式-8-(二甲基胺 基)-1-[2-(1-甲氧基環丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮轉變成順式-8-(二甲基胺基)-1-(2-(1-甲氧基環丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-988)。質量：m/z 386.3(M+H)+。
INT-1008：順式-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1與步驟2：乙基-(8-苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽(INT-1004)
於RT下攪拌一1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-酮(25.0g，160.25mmol，1.0eq.)與EtNH2於THF中之2M溶液(200ml，2.5eq.400.64mmol)於EtOH(30ml)中之混合物共48h。於氬氛圍下濃縮反應混合物並以乙醚(60ml)稀釋殘餘物，並添加一新鮮製備之PhLi溶液(其係藉由以下者製備：於-30℃下將於THF中之2.5M n-BuLi(70.5ml，1.1eq.176.27mmol)添加至一溴苯(27.675g，1.1eq.176.275mmol)於乙醚(100ml)中之溶液並於RT下攪 拌共1h)。於RT下攪拌反應混合物共1.5h，於0℃下以飽和NH4Cl溶液(100ml)終止反應並以乙酸乙酯(2 x 750ml)萃取。以水(3 x 350ml)、鹵水(300ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。將所得之殘餘物溶解於甲基乙基酮(100ml)中並於0℃下添加三甲基氯矽烷(37.5ml)。於RT下攪拌所得之混合物共16h。過濾出沈澱之固體並以丙酮接著以THF洗滌以得到乙基-(8-苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽，其呈一灰白色固體。此反應於2規模為25g之批次中被完成且產率係針對2結合在一起之批次給出。產率：18%(17.1g，57.575mmol)。LCMS：m/z 262.2(M+H)+。
步驟3：4-乙基胺基-4-苯基-環己酮(INT-1005)
於0℃下將conc.aq.HCl(62.5ml)加至一乙基-(8-苯基-1,4-二氧-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽(10.1g，34.0mmol，1eq.)於水(37.5ml)中之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共16h。於0℃下以aq.NaOH(pH~14)鹼化反應混合物並以DCM(2x750ml)萃取。以水(400ml)、鹵水(400ml)洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以產生4-乙基胺基-4-苯基-環己酮，其不經進一步純化就用於下一步驟。此反應於規模為15.1g之另一批次被實現且產率係針對2結合在一起之批次給出。產率：92%(17.0g，78.34mmol)。
步驟4：8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(INT-1006與INT-1007)之順式與反式混合物
將(NH4)2CO3(18.8g，195.85mmol，2.5eq.)加至一4-乙基胺基-4-苯基-環己酮(17g，78.341mmol，1.0eq.)於EtOH(250ml)與水 (200ml)中之溶液並於RT下攪拌反應混合物共15min。添加KCN(5.09g，78.341mmol，1.0eq.)並於60℃下繼續攪拌共18h。將反應混合物冷卻至RT。過濾出沈澱之固體，以水(250ml)、EtOH(300ml)、己烷(200ml)洗滌並在減壓下乾燥以產生8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮之順式與反式混合物(13.0g，45.29mmol，58%)，其呈一白色固體。產率：58%(13g，45.296mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=288.2。
步驟5：順式-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(INT-1006)
將一L-酒石酸於MeOH(25ml)中之溶液加至一8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(12g)於MeOH-DCM(1：1，960ml)中之順式與反式混合物之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共2h並接著將其保存在冰箱中共16h。過濾出沈澱之固體並以MeOH-DCM(1：5，50ml)洗滌以得到8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮之酒石酸鹽(7.5g)，其呈一白色固體。將sat.aq.NaHCO3加至此固體(pH~8)並以25% MeOH-DCM(2 x 800ml)萃取並所得之混合物。以水(300ml)、鹵水(300ml)洗滌結合在一起之有機層，在無水Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。以20% DCM-己烷研製殘餘物並在減壓下乾燥所得之固體以提供順式-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮，其呈白色固體。此步驟係於2批次(12g & 2.4g)完成且產率係針對2結合在一起之批次給出。產率：31.2%(5.0g，17.421mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=288.0。
步驟6：順式-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)
於0℃下將一順式-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(2.0g，6.97mmol，1.0eq.)於THF(60ml)中之懸浮液加至一LiAlH4(793mg，20.91mmol，3.0eq.)於THF(15ml)中之漿液並將反應混合物加熱至65℃共16h。將反應混合物冷卻至0℃，以sat.aq.Na2SO4(20ml)終止反應，於RT下攪拌共1h並通過矽藻土墊過濾。以15% MeOH-DCM(500ml)洗滌殘餘物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之濾液並在減壓下濃縮以給出粗產物，以15% DCM-己烷研製其以提供順式-8-乙基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)(1.6g，5.86mmol，84%)，其呈一白色固體。產率：84%(1.6g，5.86mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=274.2。
INT-1026：順式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：2-甲基-N-(亞1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺(sulfinamide)
於RT下將乙氧化鈦(58.45g，256.4mmol)加至一1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(20g，128.20mmol)與2-甲基丙-2-亞磺醯胺(15.51g，128.20 mmol)於THF(200mL)中之溶液並於RT下攪拌反應混合物共18h。將反應混合物冷卻至0℃並藉由於一30min之期間逐滴添加sat.aq.NaHCO3(500mL)終止。以EtOAc(3x100mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在真空內濃縮以提供10g(粗)之2-甲基-N-(亞1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺，其呈一白色固體(TLC系統：於己烷中之30%乙酸乙酯；Rf：0.30)。
步驟2：2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺
於-10℃下於氬氣氛下將溴化苯鎂(1M於THF中，116ml，116mmol)逐滴加至一2-甲基-N-(亞1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺(10g，38.61mmol)於THF(500mL)中之溶液。於-10℃至0℃下攪拌反應混合物共2h。藉由TLC監視反應完成度。於0℃下以sat.aq.NH4Cl(50ml)終止反應混合物並以EtOAc(3x100mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在真空內濃縮。藉由管柱色層分析法純化殘餘物(矽膠230-400篩目；於己烷中之40-60%乙酸乙酯)以產生6.0g(46%)之2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺，其呈一液體(TLC系統：於己烷中之70%乙酸乙酯；Rf：0.30)。
步驟3：8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽
於0℃下將HCl於二乙基醚中之2N溶液(17.80ml，35.60mmol)加至一2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺(6.0g，17.80mmol)於DCM(60mL)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共2h。在真空內濃縮反應混合物。以二乙基醚洗滌殘餘物以產生3g(粗) 之8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽，其呈一棕色固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.10)。
步驟4：8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺
於0℃下將氰基硼氫化鈉(2.17g，33.45mmol)加至一8-苯基-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽(3.0g，11.15mmol)與四氫呋喃-3-甲醛(4.46ml，22.30mmol)與醋酸(0.05mL)於甲醇(30mL)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h。於30℃下在真空內濃縮反應混合物並將sat.aq.NaHCO3加至殘餘物。以DCM(3x30mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮溶劑以得到3g(粗)之8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺，其呈一半固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.22)。
步驟5：N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺)
於0℃下將氰基硼氫化鈉(1.76g，28.39mmol)加至一8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺(3.0g，9.46mmol)、於水中之37%甲醛(7.70ml，94.60mmol)與醋酸(0.05mL)於甲醇(30mL)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h。在真空內濃縮反應混合物並將sat.aq.NaHCO3加至殘餘物。以DCM(3x30mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並於減壓下濃縮溶劑。藉由管柱色層分析法(矽膠230-400篩目；於DCM中之5-6% MeOH)純化所得之殘餘物以產生2.50g(83%)之N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧螺[4.5]癸 -8-胺，其呈一半固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.25)。
步驟6：4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-4-苯基環己酮
於0℃下將於水中之5%硫酸(25mL)加至N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-胺(2.50g，7.55mmol)並於RT下攪拌所得之混合物共24h。以sat.aq.NaHCO3終止反應混合物並以DCM(2x50mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。以提供2.0g(粗)之4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-4-苯基環己酮，其呈一濃稠液體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH，Rf：0.20)。
步驟7：8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮
於RT下於氬氣氛下將4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-4-苯基環己酮(1.50g，5.22mmol)懸浮於30mL之EtOH：H2O(1：1 v/v)中。添加(NH4)2CO3(1.9g，13.05mmol)與KCN(0.34g，5.22mmol)。將反應混合物加熱至70℃共16h。以冰水稀釋反應混合物並以DCM(2x50mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮以給出1.0g(粗)之8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮，其呈一固體(TLC系統：於己烷中之70%乙酸乙酯；Rf：0.18)。
步驟8：順式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮
藉由逆相製備性HPLC分離8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮(1.0g)之非鏡像異構物混合物以提 供400mg之異構物1(順式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮)與60mg之異構物2(反式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮)與300mg之二異構物之混合物。逆相製備性HPLC條件：移動相：於H2O/乙腈中之10mM碳酸氫銨，管柱：X-BRIDGE-C18(150*30)，5μm，梯度(T/B%)：0/35、8/55、8.1/98、10/98、10.1/35、13/35，流率：25ml/min，稀釋劑：移動相+THF。
步驟9：順式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)
於0℃下於氬氣氛下將LiAlH4(1M於THF中)(4.48ml，4.48mmol)加至一順式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮(異構物-1)(0.4g，1.12mmol)於THF：Et2O(2：1 v/v，15mL)中之溶液。於65℃下攪拌反應混合物共16h。將混合物冷卻至0℃，以sat.aq.Na2SO4(1000mL)終止並透過矽藻土墊過濾。在無水Na2SO4上乾燥濾液並在真空內濃縮。藉由管柱色層分析法純化殘餘物(矽膠230-400篩目；於DCM中之5-6% MeOH)以產生0.3g(78%)之順式-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH，Rf：0.2)。LC-MS：m/z[M+1]+=344.2。
INT-1031：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
與針對INT-952描述之方法類似，將順式-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)轉變成順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
與針對INT-982步驟2描述之方法類似，將1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮轉變成1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1031)。
INT-1037：8-(二甲基胺基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈之合成
步驟1：9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3- 酮
將鋁氫化鋰(2.2equiv.，292mmol)懸浮於THF(400mL)中並將懸浮液冷卻至0℃。於0℃下逐份添加8-(二甲基胺基)-8-(間甲苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(B，75mg，0,261mmol)(INT-965之步驟1)。於0℃下攪拌反應混合物1.5h，接著於RT下攪拌過夜並接著於40℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至0℃，小心地以sat.aq.Na2SO4終止，添加EtOAc(400mL)並攪拌所得之混合物共2h並接著於RT下不攪拌放置共2h。過濾出沈澱物並以EtOAc與MeOH洗滌。將所得之固體殘餘物懸浮於甲醇中並於RT下攪拌過夜。過濾出沈澱物並丟棄。於減壓下濃縮濾液，於40℃下將殘餘物徹底懸浮於水(50mL)中，過濾出沈澱物並於減壓下乾燥以產生9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮(11.4g，41%)。質量：m/z 213.2(M+H)+。
步驟2：1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮
與針對INT-1003步驟3描述之方法類似，將9,12-二氧-2,4-二氮二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮以conc.aq.HCl處理以轉變成1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮。質量：m/z 169.1(M+H)+。
步驟3：8-(二甲基胺基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈(INT-1037)
與針對INT-965步驟1描述之方法類似，將1,3-二氮螺[4.5]癸-2,8-二酮以二甲胺與氰化鉀處理以轉變成8-(二甲基胺基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈(INT-1037)。質量：m/z 223.2(M+H)+。
INT-1038：順式-8-(二甲基胺基)-8-(間甲苯基)-1,3-二氮螺 [4.5]癸-2-酮之合成
於RT下將於THF中之1M溴基(間甲苯基)鎂(4equiv.，3.6mmol，3.6mL)逐滴加至8-(二甲基胺基)-2-側氧基-1,3-二氮螺[4.5]癸-8-腈(200mg，0.90mmol)於THF(4mL)中之懸浮液並於RT下攪拌反應混合物共1h。添加另一份於THF中之1M溴基(間甲苯基)鎂(1equiv.，0.8mL)。於RT下攪拌反應混合物過夜，接著以甲醇/水終止。將固體NH4Cl與DCM加至所得之混合物並過濾出沈澱物。分離濾液之有機相並以DCM(3x)萃取水相。在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之有機相並於減壓下濃縮。藉由快速色層分析法在矽膠上(CM/MeOH，100/0至65/35)純化殘餘物以產生順式-8-(二甲基胺基)-8-(間甲苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1038)(81mg，31%)。質量：m/z 288.2(M+H)+。
INT-1052：順式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
於RT下於氬氛圍下將NaH(60%，於礦物油中)(1.76g，44.04 mmol)加至順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-983)(3.6g，11.01mmol)於DMSO(150ml)中之溶液。於一部分將4-甲基苯磺酸2-氰基-2-甲基丙酯(113mg，0.45mmol)加至反應混合物。於70℃下加熱反應混合物共16h。將反應混合物冷卻至0℃並以水(20ml)終止反應。以EtOAc(2x200ml)萃取有機產物。在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠100-200篩目，於DCM中之0-10% MeOH)純化所得之粗產物以得到2.1g、46%之順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.60)。
步驟2：順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
於RT下於氬氛圍下將H2O2(30%於水中)(8ml)加至一順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(2.0g，4.90mmol)於DMSO(50ml)中之溶液。逐滴將一KOH(1.1g，19.6mmol)於水(10ml)中之溶液加至反應混合物。於RT下攪拌反應混合物共16h。以水(300ml)稀釋反應混合物並以EtOAc(2 x 100ml)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠100-200篩目，於DCM中之0-5% MeOH)純化所得之粗產物以得到0.44g(21%)之順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺，其呈一膠狀固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.30)且 亦再分離出1.1g之順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.30)。
步驟3：順式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1052)
於RT下於氬氛圍下將PhI(OCOCF3)2(703.5mg，1.636mmol)加至一順式-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺(410mg，0.962mmol)於乙腈(15ml)與水(15ml)之混合物中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共18h。以水(15ml)稀釋反應混合物並以EtOAc(2x20ml)洗滌水層。以固體NaHCO3鹼化水層並以EtOAc(2x30ml)萃取有機產物。在anhydr.Na2SO4上乾燥有機層並在減壓下濃縮溶劑以提供350mg、91%之順式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮，其呈膠狀固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.15)。質量：m/z 399.3(M+H)+。
INT-1054：順式-8-(二甲基胺基)-8-(間甲苯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於RT下將NH4Cl(24.6g，460.8mmol)接著將NH4OH(400ml)加至一4-二甲基胺基-4-苯基-環己酮(50g，230.1mmol)於MeOH(400ml)中之經攪拌溶液並攪拌共15min。將NaCN(22.5g，460.83mmol)加 至反應混合物並於RT下攪拌共16h。以DCM(3x750ml)萃取反應混合物。以水(750ml)、鹵水(750ml)洗滌有機層並在Na2SO4上乾燥。在減壓下蒸發溶劑。以DCM/己烷研製殘餘物以得到粗1-胺基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己腈(50g，90%)，其呈灰白色固體，其不經純化就用於下一步驟。產率：78%(44g，181mmol)。質量：m/z 244.2(M+H)+。
INT-1055與INT-1056：順式-與反式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：N-(1-氰基-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)環丁烷甲醯胺(順式-/反式混合物)
將環丁烷甲酸(2.50g，24.69mmol，1.2eq)、DIPEA(10.5ml，61.71mmol，3.0eq)與T3P(18.38ml，30.85mmol，1.5eq)加至一1-胺基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己腈(INT-1054)(5.0g，20.57mmol，1.0eq.)於THF(100ml)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h、以水(100ml)稀釋並以EtOAc(2x200ml)萃取。以鹵水(100ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到粗環丁烷甲酸(1-氰基-4-二 甲基胺基-4-苯基-環己基)-醯胺，其呈一淺黃色黏性物質，其不經進一步純化就用於下一步驟。質量：m/z 326.3(M+H)+。
步驟2：1-(胺基甲基)-N 1 -(環丁基甲基)-N 4 ,N 4 -二甲基-4-苯基環己-1,4-二胺(順式/反式-混合物)
於0℃下逐滴將一環丁烷甲酸(1-氰基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己基)-醯胺(4.0g，12.3mmol，1.0eq.)於乾THF(35ml)中之溶液加至LiAlH4(2.81g，73.84mmol，6.0eq.)於乾THF(25ml)中之懸浮液。於RT下攪拌反應混合物共16h，接著於0℃下以sat.aq.Na2SO4終止反應，添加過量THF並於RT下攪拌所得之混合物共2h。通過矽藻土過濾反應混合物並以THF(100ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗1-胺基甲基-N-環丁基甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-環己-1,4-二胺(3.0g)，其呈一淺黃色黏性物質，其不經進一步純化就用於下一步驟。質量：m/z 316.4(M+H)+。
步驟3：N-((1-((環丁基甲基)胺基)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-甲基-2-(甲硫基)丙醯胺(順式/反式-混合物)
於0℃下將2-甲基-2-甲基氫硫基-丙酸(1.23g，9.23mmol，1.0eq)、DIPEA(4.81ml，27.69mmol，3.0eq)與T3P(8.3ml，13.84mmol，1.5eq，於EtOAc中之50%溶液)加至一粗1-胺基甲基-N-環丁基甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-環己-1,4-二胺(3.0g，9.23mmol，1.0eq.)於THF(50ml)中之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共16h。以DCM(300ml)稀釋反應混合物，以水(100ml)與鹵水(100ml)洗滌，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到粗N-[1-(環丁基甲基-胺基)-4-二甲基胺基-4-苯基-環己基甲基]-2-甲基-2-甲基氫硫基-丙醯胺，其呈一淺黃色黏性物質，其不經進一步純化就 用於下一步驟。質量：m/z 432.1(M+H)+。
步驟4：N 1 -(環丁基甲基)-N 4 ,N 4 -二甲基-1-(((2-甲基-2-(甲硫基)丙基)胺基)甲基)-4-苯基環己-1,4-二胺(順式/反式-混合物)
將BH3xMe2S(2.75ml，29.0mmol，5.0eq.)加至一粗N-[1-(環丁基甲基-胺基)-4-二甲基胺基-4-苯基-環己基甲基]-2-甲基-2-甲基氫硫基-丙醯胺(2.5g，5.8mmol，1.0eq.)於THF(60ml)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h，接著於0℃下以MeOH(10ml)與2N HCl(10ml)終止反應並於RT下攪拌共30min。在減壓下濃縮所得之混合物，以水(50ml)稀釋，以sat.aq.NaHCO3鹼化並以DCM(2x250ml)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在減壓下濃縮以得到粗N-環丁基甲基-N',N'-二甲基-1-[(2-甲基-2-甲基氫硫基-丙基胺基)-甲基]-4-苯基-環己-1,4-二胺，其呈一淺黃色黏性物質，其不經進一步純化就用於下一步驟。質量：m/z 418.4(M+H)+。
步驟5：順式-與反式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1055與INT-1056)
於0℃下將於水(60ml)中之KOH(1.61g，28.77mmol，6.0eq)加至一粗N-環丁基甲基-N',N'-二甲基-1-[(2-甲基-2-甲基氫硫基-丙基胺基)-甲基]-4-苯基-環己-1,4-二胺(2.0g，4.79mmol，1.0eq.)於甲苯(30ml)中之溶液接著添加COCl2(5.84L 16.76mmol，3.5eq.，20%於甲苯中)。於RT下攪拌反應混合物共16h，接著以sat.aq.NaHCO3鹼化並以DCM(2x200ml)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由製備性HPLC純化其以得到為波峰2之順式-1-環丁基甲基-8-二甲 基胺基-3-(2-甲基-2-甲基氫硫基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1055)(45mg)與為波峰1之反式-1-環丁基甲基-8-二甲基胺基-3-(2-甲基-2-甲基氫硫基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1056)(300mg)。質量：m/z 444.1(M+H)+(反式)、m/z 444.0(M+H)+(順式)。
INT-1059：反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮
將(NH4)2CO3(276.2g，2.87mol，2.5eq.)加至一4-二甲基胺基-4-苯基-環己酮(250.0g，1.15mol，1.0eq.)於EtOH(2.5L)與水(2.1L)中之經攪拌之溶液並於RT下攪拌反應混合物共15min。添加KCN(74.92g，1.15mol，1.0eq.)。於60℃下攪拌反應混合物共18h並接著於熱狀態下過濾以得到白色固體，以水(2.5L)、乙醇(1L)與己烷(2.5L)洗滌其。於減壓下乾燥所得之固體以得到順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(223g，0.776mol，65%)，其呈一白色固體。自含有一順式與反式異構物之混合物之多批次(450g)收集濾液。於減壓下濃縮濾液並過濾所獲得之固體並以水(1L)與己烷(1L)洗滌。於減壓下乾燥固體物質以得到~100g之一順式與反式(主要)異構物之混合物。將粗物質部分溶解於熱MeOH(600mL)中並冷卻至RT，透過燒結漏斗過濾，以MeOH (200mL)接著以乙醚(150mL)洗滌並乾燥以得到反式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(50g，0.174mmol，~9-10%)。
步驟2：反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)
與針對INT-976步驟2描述之方法類似，將反式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮以LiAlH4處理以轉變成反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)。質量：m/z 274.2(M+H)+。
INT-1068與INT-1069：順式-與反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：1-胺基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己腈
於RT下將NH4Cl(24.6g，460.8mmol)接著將NH4OH(400mL)加至一4-二甲基胺基-4-苯基-環己酮(50g，230.096mmol)於MeOH(400mL)中之經攪拌之溶液並攪拌反應混合物共15min。添加NaCN(22.5 g，460.83mmol)並於RT下攪拌所得之混合物共16h。以DCM(3x750mL)萃取反應混合物。以水(750ml)、鹵水(750ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮。以DCM/己烷研製殘餘物以得到粗1-胺基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己腈(50g，90%)，其呈一灰白色固體，其不經進一步之純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z[M+H]+=244.2(MW calc.244.09)。
步驟2：N-(1-氰基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺
於0℃下將DIPEA(10.72ml，61.71mmol，3.0eq)、三氟醋酸(1.89ml，24.69mmol，1.2eq)與T3P(18.2ml，30.85mmol，1.5eq)加至一1-胺基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己腈(5.0g，20.57mmol，1.0eq.)於THF(100mL)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h，接著以水稀釋(100mL)並以於DCM中之10% MeOH(2×250mL)萃取。以鹵水洗滌(100ml)結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並於減壓下濃縮以得到粗N-(1-氰基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺，其呈一淺黃色黏物質，其不經進一步之純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=339.9(MW calc.339.36)。
步驟3：1-胺基甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)環己-1,4-二胺
於0℃下將於乾THF(100mL)中之N-(1-氰基-4-二甲基胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟基-乙醯胺(6.0g，17.69mmol，1.0eq.)逐滴加至LiAlH4(4.03g，106.19mmol，6.0eq.)於乾THF(40mL)中之懸浮液。 於RT下攪拌反應混合物共16h，接著於0℃下以sat.aq.Na2SO4終止，添加過量之THF並於RT下攪拌所得之混合物共2h。透過矽藻土過濾所得之懸浮液並以於DCM中之10% MeOH(150mL)洗滌濾餅。於減壓下濃縮結合在一起之濾液以產生粗1-胺基甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟基-乙基)-環己-1,4-二胺(4.2g，粗)，其呈一淺黃色黏物質，其被直接用於下一步驟而不經進一步之純化。LC-MS：m/z[M+1]+=330.0(MW calc.329.40)。
步驟4：順式-與反式-8-二甲基胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟基-乙基)-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068與INT-1069)
於0℃下將於水(120mL)中之KOH(4.29g，76.56mmol，6.0eq.)加至一1-胺基甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟基-乙基)-環己-1,4-二胺(4.2g，12.76mmol，1.0eq.)於甲苯(60mL)中之溶液接著於0℃下添加COCl2(15.6ml，44.66mmol，3.5eq.，20%於甲苯中)並於RT下攪拌共16h。以sat NaHCO3溶液鹼化反應混合物並以DCM(2×200mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並於減壓下濃縮以得到粗產物，藉由製備性HPLC純化其以得到順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟基-乙基)-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068)(1.5g)(主要異構物，於TLC上之極性點)與為次要異構物之反式-8-二甲基胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟基-乙基)-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1069)(於TLC上之非極性點)(120mg，92.93%，藉由HPLC)，其呈灰白色固體。順式-異構物：LC-MS：m/z[M+1]+=356.2(MW calc.=355.40)。HPLC：98.53%，管柱：Xbridge C-18(100 x4.6)，5μ，稀釋劑：MeOH，移動相：A)於水中之0.05% TFA；B)ACN流率：1ml/min，Rt=5.17min。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.43-7.27(m,5H), 6.84(s,1H),3.30-3.25(m,4H),2.66-2.63(d,2H,J=12.72Hz),1.89(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。
INT-1071：順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-2-(8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸三級丁酯
於RT下將三級丁氧化鉀(7.14mg，36.63mmol，1.1eq.)加至一順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(10.0g，36.63mmol，1.0eq.)於乾THF(1.5L)中之溶液。攪拌反應混合物共30min接著添加溴乙酸三級丁酯(4.51g、40.293mmol，1.1eq.)。於RT下攪拌反應混合物共4h，倒入冰水中並以EtOAc(2x700ml)萃取。以水(400ml)、鹵水(400ml)洗滌有機層並在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；1% MeOH/己烷)純化所得之粗產物以產生順式-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸三級丁酯(7g，18.06mmol，49%)，其呈一白色固體。LC-MS：m/z[M+1]+=387.9(MW calc.=387.52)。
步驟2：順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸環丙基甲醋與順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸三級丁酯之混合物。
於RT下將60wt% NaH(413mg，10.33mmol，2eq.)加至一順式-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸三級丁酯(2.0g，5.16mmol，1.0eq.)於乾DMF(40ml)中之溶液。攪拌反應混合物共30min接著添加溴甲基環丙烷(1.74g，12.91mmol，2.5eq.)。於RT下攪拌反應混合物共20h，緩慢地倒入冰水中並以EtOAc(2 x 400ml)萃取。以水(2 x 200ml)、鹵水(200ml)洗滌有機層並在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；30% EA/己烷)純化其以產生一順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸環丙基甲酯與順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸三級丁酯(3：2)(1.1g，2.505mmol，48%)之混合物，其呈一淺棕色黏性液體。LC-MS：m/z[M+1]+=440.0,442.0(MW calc.=439.59,441.61)。
步驟3：順式-2-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-乙醯胺
將於MeOH中之7M NH3(15ml)加至一順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸環丙基甲酯與順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-醋酸三級丁酯(2.0g，4.55mmol，1.0eq.)於乾MeOH(5ml)中之混 合物並於95℃下於一密封管中攪拌反應混合物共48h。在減壓下蒸發溶劑以得到粗產物，藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；2% MeOH/DCM)純化其以產生順式-2-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-乙醯胺(1.2g，3.15mmol，68%)，其呈一灰白色固體。LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=385.2(MW calc.=384.52)。
步驟4：順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)乙腈(INT-1071)
於RT下將三聚氯化氰(2.4g，13.28mmol，3eq.)加至一順式-2-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-乙醯胺(1.7g，4.42mmol，1.0eq.)於乾DMF(40ml)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共1.5h，以sat.aq.NaHCO3鹼化(pH~9)並以EtOAc(2x400ml)萃取。以水(2x300ml)、鹵水(300ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；80% DCM/己烷)純化其以產生順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)乙腈(1.1g，3.00mmol，68%)，其呈一灰白色固體。LC-MS：m/z[M+1]+=367.3(MW calc.=366.50)。
關於進一步之中間物，其與先前所描述之方法類似之合成係於下表中給出。建構組元與中間物之合成先前已於此申請案中描述或可類似本文所描述之方法地執行或藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法執行。如此一者亦會瞭解對於各例示性化合物之合成應選擇何建構組元與中間物。
例示性化合物之合成
SC_4001：順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁醯胺之合成
將順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁腈(SC_4012)(201mg，0.5mmol)溶解於DMSO(7ml)中並添加K2CO3(136mg，1mmol)與過氧化氫(30%於水中，0.7ml)。於RT下攪拌所得之混合物共18h，接著以2N aq.NaOH(5mL)終止反應並以乙酸乙酯(3x5mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層，在真空內濃縮並藉由快速色層分析法純化以產生順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁醯胺SC_4001(58mg)，其呈一白色固體。[M+H]+ 427.3
SC_4003：順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於RT下於一經烘箱乾燥之燒瓶中，將氫氧化鈉粉末(28mg，0.7mmol)加至DMSO(0.25ml)。攪拌混合物共5min，接著添加順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-987) (60mg，0.18mmol)並於RT下攪拌反應混合物共10min。添加1-[2-(2-溴基-乙氧基)乙氧基]-2-甲氧基-乙烷(120mg，0.53mmol)並於RT下攪拌所得之混合物共30min及於60℃下攪拌共2h。添加水並以DCM(3x10ml)萃取水層。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。藉由快速色層分析法純化殘餘物以產生順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4003)(38mg)，其呈一白色固體。[M+H]+ 488.3
SC_4010：順式-1-(環丁基-甲基)-8-甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於RT下將N-碘基琥珀醯亞胺(30mg，0.14mmol)加至一順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4009)(40mg，0.09mmol)於一乙腈及THF之混合物(1：1 v/v、20ml)中之懸浮液並於RT下攪拌所得之混合物共16h。以2N aq.NaOH將反應混合物鹼化至pH~10並以DCM(3x10ml)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮。於RT下以一10wt% aq.檸檬酸(5ml)與DCM(10ml)之混合物激烈地攪拌殘餘物共10min。以5N aq.NaOH將反應混合物鹼化至pH~10並以DCM(3x10ml)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。藉由快速色層分析法與製備性HPLC純化殘餘物以給出16mg之順式-1-(環丁基-甲基)-8- 甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4010)。[M+H]+ 434.2
SC_4012：順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁腈之合成
於RT下將氰化鉀(131mg，2mmol)與碘化鈉(202mg，1.4mmol)加至一順式-3-(3-氯基-丙基)-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4027)(57mg，1.4mmol)於DMSO(5mL)中之溶液並於90℃下攪拌所得之混合物共18h。以水(5mL)終止反應混合物之反應並以乙酸乙酯(5x25mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。藉由快速色層分析法純化殘餘物以產生順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁腈(SC_4012)(38mg)，其呈一白色固體。[M+H]+ 409.3
SC_4013：順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丁醯胺之合成
以於甲醇中之2M甲胺(1.5ml)處理順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁酸甲酯 (SC_4028)(59mg，0.13mmol)並於100℃下於一封閉之容器中加熱共100min。於一氮流下移除揮發物，將殘餘物溶於在甲醇中之2M甲胺(1.5mL)並於120℃下於一封閉之容器中加熱共50min。於一氮流下移除所有之揮發物以提供粗產物，藉由管柱色層分析法純化其以產生49mg之順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丁醯胺(SC_4013)，其呈一白色固體。[M+H]+ 441.3
SC_4025：順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(四氫-哌喃-4-基-甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下將KOtBu(1M於THF中)(0.5ml，0.504mmol)加至一順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(0.15g，0.42mmol)於THF(4ml)中之懸浮液。攪拌反應混合物共10min並添加一4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(90mg，0.504mmol)於THF(2ml)中之溶液。於70℃下攪拌反應混合物共16h，接著以sat.aq.NH4Cl(5mL)終止反應並以乙酸乙酯(2x20mL)萃取。以水、鹵水洗滌結合在一起之有機萃取物，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備性TLC純化殘餘物以提供0.044g之順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(四氫-哌喃-4-基-甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4025)，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.52.)。[M+H]+ 456.3
SC_4027：順式-3-(3-氯基-丙基)-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下將氫化鈉(60%懸浮液，於礦物油中，23mg，0.6mmol)加至一順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)(100mg，0.3mmol)於THF(3ml)中之溶液並於50℃下攪拌所得之混合物共30min。於50℃下添加一1-溴基-3-氯基-丙烷(0.14ml，1.5mmol)於THF(0.7ml)中之溶液並於80℃下繼續攪拌共18h。以冷水(10ml)終止反應混合物之反應並以乙酸乙酯(3x10mL)萃取。在Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在真空內濃縮。藉由快速色層分析法純化殘餘物以產生順式-3-(3-氯基-丙基)-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4027)(50mg)，其呈一白色粉末。[M+H]+ 418.3
SC_4028：順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁酸甲酯之合成
將順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁腈SC_4012(345mg，0.85mmol)溶解於5mL conc. HCl中並於100℃下攪拌共6h。在減壓下移除揮發物以提供呈鹽酸鹽之粗產物。將此鹽溶解於MeOH/甲苯中並在減壓下濃縮。重複後者之溶解/蒸發循環，產生380mg之順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁酸甲酯SC_4028。[M+H]+ 442。
SC_4031：順式-3-乙醯基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下將乙醯氯(1.4ml，19.23mmol，1.5eq.)加至順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(3.5g，12.83mmol，1.0eq.)與K2CO3(3.54g，25.66mmol，2.0eq.)於THF(200ml)中之混合物。於RT下攪拌反應混合物共3h，以DCM(300ml)稀釋並通過矽藻土過濾。以sat.aq.NaHCO3(100ml)、水(100ml)與鹵水(100ml)洗滌濾液。在Na2SO4上乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(以氨中和之矽膠，5% MeOH/DCM)純化所得之殘餘物以產生順式-3-乙醯基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(SC-4031)，其呈一灰白色固體。注意：此反應係於二規模為3.5g之平行批次中完成且產率係針對二結合在一起之批次給出。產率：63%(5.1g，16.19mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=8.05(bs,1H),7.36-7.25(m,5H),3.44(s,2H),2.31(s,5H,CH3+CH2),1.92(s,6H),1.83-1.76(m,4H),1.39(bs,2H)。質量：m/z 316.1[M+H]+
SC_4032：順式-8-(二甲基胺基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下將KOtBu(1M於THF中)(1.1ml，0.11mmol)加至順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(0.3g，0.11mmol)於THF(10ml)中之懸浮液。攪拌反應混合物共10min並添加1-溴基-2-(甲磺醯基)乙烷(0.16g，0.09mmol)。於0℃下攪拌反應混合物共4h，接著以sat.aq.NH4Cl(15mL)終止反應並以DCM(3x20mL)萃取有機產物。以鹵水洗滌結合在一起之有機萃取物，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由逆相製備性HPLC純化殘餘物提供180mg(43%)之順式-8-(二甲基胺基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4032)，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.3.)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.23(m,5H),6.90(br s,1H),3.43(t,2H),3.26(t,2H),3.10(s,2H),2.95(s,3H),2.32(br m,2H),1.93(s,6H),1.79-1.76(m,4H),1.38-1.36(m,2H)。質量：m/z 380.2[M+H]+
SC_4033：順式-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮。
於0℃下將於己烷中之n-BuLi之2.5M溶液(39.7ml，99.23mmol，2.0eq.)加至一順式-8-二甲基胺基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(19.5g，49.6mmol，1.0eq.)於THF(180ml)中之溶液並攪拌所得之混合物共1h。於0℃下逐滴添加一乙醯氯(7.7g，99.23mmol，2.0eq.)於THF(20ml)中之溶液。移除冷卻浴，於RT下攪拌反應混合物共16h，接著再次冷卻至0℃，以水終止反應並以乙酸乙酯(2x200ml)萃取。以鹵水(250ml)洗滌結合在一起之有機萃取物，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠；30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以產生順式-1-乙醯基-8-二甲基胺基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(6.1g，14.02mmol，28%)，其呈一淺黃色黏性固體。質量：m/z 436.3[M+H]+
步驟2：順式-1-乙醯基-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4033)。
於0℃下將一硝酸鈰(IV)銨(18.98g，34.5mmol，3.0eq.)於水(60ml)中之溶液加至一順式-1-乙醯基-8-二甲基胺基-3-(4-甲氧基-苯甲基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(5.0g，11.5mmol，1.0eq.)於乙腈(60ml)中之溶液並於RT下攪拌反應混合物共2h。以aq.NaHCO3溶液(50ml)終止反應混合物之反應並以乙酸乙酯(2x100ml)萃取。以鹵水(2 x 100ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(以TEA中和之矽膠；2/3 v/v EtOAc/己烷)純化殘餘物以產生順 式-1-乙醯基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(SC_4033)，其呈一灰白色固體。產率：61%(4.9g，15.55mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.57(s,1H),7.33-7.23(m,5H),3.21(s,2H),3.03(t,2H,J=12.78Hz),2.60(d,2H,J=13.32Hz),2.32(s,3H),1.89(s,6H),1.37-1.32(m,4H)。質量：m/z 316.2[M+H]+
SC_4034：順式--1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於RT下將60% NaH(47mg，1.18mmol，3.0eq.)加至一順式-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(SC_4032)(150mg，0.395mmol，1.0eq.)於乾DMF(5ml)中之溶液並攪拌反應混合物共20min。添加溴甲基環丙烷(160mg，1.18mmol，3.0eq.)並攪拌反應混合物共16h。以冰水(20ml)終止反應混合物之反應並以EtOAc(2x20ml)萃取。以水(20ml)與鹵水(20ml)洗滌結合在一起之有機層，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠；3% MeOH/DCM)純化殘餘物以產生順式-1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(80mg，0.18mmol，47%)(SC_4034)，其呈一白色固體。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)=7.36-7.24(m,5H,merged with CDCl3),3.65(t,2H,J=6.46Hz),3.27(t,2H,J=6.46Hz),3.23(s,2H),3.04(d,2H,J=6.7Hz),2.94(s,3H),2.65-2.62(m, 2H),2.30-2.23(m,2H),2.02(s,6H),1.46-1.40(m,4H),1.02-0.98(m,1H),0.53-0.49(m,2H),0.33-0.29(2H)。質量：m/z 434.0(M+H)+(MW calc.=433.61)。
SC_4037：順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
在氮氛圍下將順式-8-(二甲基胺基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(500mg，1.271mmol)溶解於THF(8ml)中並將溶液冷卻至-78℃。逐滴添加[雙(三甲基矽基)胺基]鋰(1M於THF中，1.5equiv.，1.906mmol，1.9ml)並於-78℃下攪拌反應混合物共30min，接著於0℃下攪拌共30min。再次將反應混合物冷卻至-78℃並添加對甲苯磺醯氯(1.5equiv.，1.906mmol)於THF(5ml)中之溶液。於-78℃下再攪拌反應混合物2.5h並接著使溫度增加至RT過夜。藉由添加sat.aq.NaHCO3(20ml)來終止反應混合物之反應。以EtOAc(3x40ml)萃取水相。以鹵水(30ml)洗滌結合在一起之有機萃取物，在MgSO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由快速色層分析法在矽膠上(以梯度DCM/EtOH 100/0至97/3洗提)純化殘餘物產生281mg(40%)之順式-8-(二甲基胺 基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.90-7.84(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.42-7.27(m,4H),7.27-7.22(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.92-6.83(m,2H),4.16(s,2H),3.72(s,3H),3.24(s,2H),2.99(ddd,2H),2.70-2.62(m,2H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.56-1.49(m,2H),1.31(td,2H)。質量：m/z 548.3(M+H)+。
步驟2：順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4037)
與針對INT-982描述之方法(步驟2)類似，使順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮與三氟基醋酸反應以轉變成順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1-甲苯磺醯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4037)。1HNMR(DMSO-d 6,400MHz),δ(ppm)=7.82(d,2H,J=8.0Hz),7.48(s,1H),7.40(d,2H,J=7.88Hz),7.35-7.24(m,5H),3.27(s,2H),2.97(t,2H,J=11.88Hz),2.66(d,2H,J=12.76Hz),2.39(s,3H),2.0(s,6H),1.60(d,2H,J=11.04Hz),1.38(t,2H,J=13.56Hz)。質量：m/z 427.9(M+H)+。
SC_4038：順式-8-(二甲基胺基)-3-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基 -3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於氬氛圍下將NaH(60%，於礦物油中)(84.03mg，2.101mmol)加至一順式-8-(甲基胺基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(500mg，1.401mmol)於DMF(5ml)中之冰冷溶液並攪拌所得之混合物共2min。使反應混合物升溫至RT並添加一4-甲基苯磺酸(四氫-2H-噻喃-4-基)甲酯(481.5mg，1.681mmol)於DMF(4.8ml)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h。藉由LCMS監視反應進程。以水(50mL)稀釋反應混合物並以EtOAc(3x40mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮以給出550mg之粗產物。藉由製備性HPLC(管柱LUNA-苯基己基-C18(150*30mm)5μm，於215nm下偵測，洗提液於水/乙腈梯度45/55至2/98中之10mM碳酸氫銨，流率：25ml/min)純化粗產物以提供235mg(35%)之順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH Rf：0.63.)。質量：m/z 472.3(M+H)+。
步驟2：順式-8-(二甲基胺基)-3-((1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4038)
於RT下於氬氛圍下將過一硫酸氫鉀(oxone)(599.53mg，0.975mmol)於水(6ml)中之溶液加至一順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-3-((四氫-2H-噻喃-4-基)甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(230mg，0.488mmol)於MeOH(8ml)中之溶液。攪拌反應混合物共16h。 藉由LCMS監視反應進程。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液以給出330mg之粗產物，藉由製備性HPLC(管柱LUNA-苯基己基-C18(150*30mm)5μm，於215nm下偵測，洗提液於水/乙腈梯度45/55至2/98中之10mM碳酸氫銨，流率：25ml/min)純化其以得到128mg(52%)之順式-8-(二甲基胺基)-3-(4-(溴甲基)-1-6-噻-1,1-二酮)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4038)，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.53).1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.25(m,5H),6.01(s,1H),3.26(s,2H),3.09-2.99(m,8H),2.69-2.65(m,2H),2.09-1.82(m,15H),1.66-1.51(m,3H),1.41-1.33(m,5H)。質量：m/z 504.2(M+H)+。
SC_4044：順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下於氬氛圍下將NaH(0.14g，3.501mmol，60%分散液，於礦物油中)加至一順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(0.25g，0.700mmol)於THF(40ml)中之溶液。逐滴添加1,6-二氧螺[2.5]辛烷(0.479g，4.200mmol)於THF(2mL)中之溶液並於85℃下攪拌反應混合物共16h。將反應混合物冷卻至0℃並以水(50mL)終止反應。以乙酸乙酯(2x50mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4 上乾燥結合在一起之有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠230-400篩目尺寸，於石油醚中之0-60% EtOAc作為洗提液)接著藉由逆相製備性HPLC純化殘餘物以得到0.180g之順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮甲酸鹽。將產物甲酸鹽溶於水(20mL)中，以固體NaHCO3鹼化並以乙酸乙酯(2x20mL)萃取。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在減壓下濃縮以提供0.130g(39%)之順式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-((4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4044)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.3)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.34(m,4H),7.27-7.26(m,1H),6.04(s,1H),4.51(s,1H),3.61-3.56(m,4H),3.43(s,2H),3.09-3.05(m,4H),2.70-2.67(m,2H),2.07-1.82(m,12H),1.63-1.61(m,1H),1.51-1.30(m,9H)。質量：m/z 472.3(M+H)+。
SC_4049：順式-(5s,8s)-3-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下於氬氛圍下將三乙胺(0.51ml，3.65mmol)加至一順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(0.3g、0.73mmol)於DCM(10ml)中之經攪拌溶液。於10 min後，於0℃下逐滴添加乙醯氯(86mg，1.09mmol)並於RT下攪拌反應混合物共16h。以sat.aq.NaHCO3終止反應混合物之反應。以DCM(2x50mL)萃取有機產物，在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在減壓下濃縮。藉由逆相製備性HPLC純化殘餘物以提供0.133g(40%)之順式-3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4049)，其呈一白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.55)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.36-7.33(m,2H),7.28-7.25(m,3H),4.70-4.67(m,1H),3.98-3.81(m,2H),3.12-3.04(m,5H),2.65-2.57(m,3H),2.26(t,2H),2.06-2.04(m,9H),1.79-1.70(m,2H),1.50-1.39(m,6H),1.02(m,1H),0.53-0.50(m,2H),0.34-0.31(m,2H)。質量：m/z 453.3(M+H)+。
SC_4052：順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(1-羥基環己基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-3-(2-(1-(苯甲基氧基)環己基)乙基)-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
與針對SC_4034描述之方法類似，使順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-787)與4-甲基苯磺酸2-(4-(苯甲基氧基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙酯反應以轉變成順式-3-(2-(1-(苯甲基氧基)環己基)乙基)-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮。質量：m/z 558.4(M+H)+。
步驟2：順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(1-羥基環己基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4052)
於RT下將三氟醋酸(20ml)加至順式-3-(2-(1-(苯甲基氧基)環己基)乙基)-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(0.4g，0.71mmol)。於RT下攪拌反應混合物共16h並接著在減壓下濃縮。將sat.aq.NaHCO3加至殘餘物並以二氯甲烷(3x150mL)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(230-400篩目矽膠；於DCM中之4-8% MeOH作為洗提液)與進一步藉由逆相製備性HPLC純化殘餘物以提供0.112g(40%)之順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(1-羥基環己基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4052)，其呈一白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.45)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.32(m,4H),7.27-7.23(m,1H),4.25(s,1H),3.62-3.49(m,4H),3.17-3.13(m,2H),3.09(s,2H),3.01(d,2H),2.66-2.63(m,2H),2.05-2.02(m,1H),1.97-1.91(m,9H),1.80-1.65(m,4H),1.53-1.43(m,5H),1.38-1.35(m,6H)。質量：m/z 470.4(M+H)+。
SC_4054：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-4-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8- 苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
與針對SC_4044描述之方法類似，使順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-983)與4-(甲苯磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯反應以轉變成順式-4-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。質量：m/z 511.4(M+H)+。
步驟2：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4054)
於0℃下於氬氛圍下將於二中之4N HCl(20ml)加至一順式-4-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.9g，3.7mmol)於DCM(30ml)中之溶液。於0℃下攪拌反應共2h並接著在減壓下濃縮以得到呈膠狀之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽，以二乙基醚研製其以得到順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(SC_4054)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.15)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.32(m,4H),7.28-7.23(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.10(s,2H),2.94-2.89(m,4H),2.66-2.62(m,2H),2.46-2.41(m,2H),2.13(t,2H),1.97(s,6H),1.49-1.41(m,6H),1.32-1.29(m,2H),0.93-0.88(m,1H),0.46-0.42(m,2H),0.25-0.24(m,2H)。質量：m/z 411.3(M+H)+。
SC_4055：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：2-(順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸三級丁酯
與針對SC_4027描述之方法類似，使順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-983)與溴乙酸三級丁酯反應以轉變成2-(順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸三級丁酯。質量：m/z 442.3(M+H)+。
步驟2：順式-2-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯
於0℃下將於二中之4M HCl(8ml)加至於DCM(6ml)中之順式-2-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸三級丁酯(800mg，1.81mmol)。於RT下攪拌反應混合物共16h並接著在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中並再次在減壓下濃縮所得之混合物。以二乙基醚(5mL)洗滌殘餘物以給出順式-2-(8-(二甲基胺基)-3-側氧基-8-苯基-2-氮螺[4,5]癸-2-基)醋酸鹽酸鹽，將其溶解於甲醇(10mL)中並回流共2h。將反應混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。在EtOAc與sat.aq.NaHCO3間分配殘餘物。分離有機層並以水、鹵水洗滌，在anhydr. Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠100-200篩目，於DCM中之0-3% MeOH)純化殘餘物產生500mg(56%)之順式-2-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯，其呈一固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.20)。質量：m/z 400.3(M+H)+。
步驟3：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4055)
於0℃下將溴化甲鎂(3M於Et2O中，2.1ml，6.25mmol)加至一順式-2-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)乙酸甲酯(500mg，1.25mmol)於THF(10ml)中之溶液。將反應混合物升溫至RT並攪拌共2h。以sat.aq.NH4Cl終止反應混合物之反應並以DCM(3x25mL)萃取有機產物。以水、鹵水洗滌結合在一起之有機萃取物，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠100-200篩目，於DCM中之0-3% MeOH)接著藉由製備性HPLC純化所得之殘餘物產生80mg(16%)之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4055)，其呈一固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH Rf：0.20)。1H NMR(DMSO d6)：δ 7.36-7.33(m,4H),7.26-7.24(m,1H),4.39(s,1H),3.30(m,2H),2.95-2.91(m,4H),2.69-2.66(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.97(s,6H),1.37-1.31(m,4H),1.03(s,6H),0.92-0.91(m,1H),0.46-0.43(m,2H),0.26-0.23(m,2H)。質量：m/z 400.3(M+H)+。
SC_4056：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
將CsCO3(1.27g，3.90mmol)加至一順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(SC_4054)(0.4g，0.97mmol)、XanthPhos(85mg，0.146mmol)、Pd2(dba)3(89mg，0.097mmol)與5-溴嘧啶(0.31g，1.95mmol)於1,4-二(20ml)中之溶液。以氬沖洗混合物共5min並接著於120℃下攪拌共16h。將反應混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮。以DCM(20ml)稀釋殘餘物，透過一矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。藉由快速色層分析法(矽膠230-400篩目尺寸，於DCM中之5-10%甲醇作為洗提液)純化粗產物以提供0.4g之所欲產物，藉由逆相製備性HPLC進一步純化其以提供172mg(36%)之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4056)，其呈灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.35)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.64(s,1H),8.34(s,2H),7.36-7.33(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.24(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.78-3.76(m,2H),3.09-3.06(m,4H),2.96-2.90(m,2H),2.66-2.63(m,2H),2.30-2.24(m,2H),2.04(s,6H),1.83-1.81(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.45-1.40(m,4H),1.04-1.01(m,1H),0.54-0.50(m,2H),0.35-0.32(m,2H)。質量：m/z 489.3(M+H)+。
SC_4057：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
將三乙胺(0.23ml，1.70mmol)加至一順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(SC_4054)(0.35g，0.85mmol)與苯基硼酸(0.21g，1.70mmol)於乙腈(15ml)中之溶液。添加乙酸銅(II)(155mg，0.85mmol)並於100℃下攪拌反應混合物共24h。將反應混合物冷卻至RT，透過一矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠快速色層分析法(3% MeOH/DCM)純化殘餘物以給出100mg之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮，藉由逆相製備性HPLC進一步純化其以提供38mg(9%)之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4057)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.65)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.36-7.33(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,3H),6.91(d,2H),6.81(t,1H),3.95-3.91(m,1H),3.72-3.69(m,2H),3.11-3.06(m,4H),2.84-2.79(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.26(t,2H),2.04(s,6H),1.79-1.70(m,4H),1.45-1.40(m,4H),1.05-1.01(m,1H),0.53-0.51(m,2H),0.34-0.32(m,2H)。質量：m/z 487.4(M+H)+。
SC_4064：順式-3-((1-胺基環丙基)甲基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於-78℃下將EtMgBr(3M於Et2O中)(2ml，6.0mmol，4eq.)加至一異丙氧化鈦(0.89ml，3.0mmol，2eq.)於乾THF(15ml)中之溶液並於-78℃下攪拌所得之混合物共1.5h。於-78℃下逐滴添加一順式-(1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-乙腈(INT-1071)(550mg，1.50mmol，1.0eq.)於THF(5ml)中之溶液。於相同之溫度下攪拌反應混合物共10min，接著升溫至RT並攪拌共1.5h。再次將反應混合物冷卻至-78℃，添加BF3.Et2O(0.37ml，3.0mmol，2eq.)並於-78℃下攪拌所得之混合物共10min並於RT下攪拌共1.5h。以10wt% aq.NaOH鹼化反應混合物(pH~9-10)，攪拌共30min並以EtOAc(2x250ml)萃取。以水(2x150ml)、鹵水(200ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；2.5% MeOH/DCM)純化其以產生順式-3-(1-胺基-環丙基甲基)-1-環丙基甲基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(SC_4064)，其呈灰白色固體。此步驟係於二規模為550mg之批次完成且產率係針對結合在一起之批次給出。產率：16%(200g，0.25mmol)。LC-MS：m/z[M+H]+=397.1(MW calc.=396.57)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.35-7.25(5H),3.24(s,2H),3.00(s,2H),2.92(d,2H,J=6.48Hz),2.68-2.65(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1,97(s,6H),1.75(bs,2H),1.43-1.36(m,4H),0.93(bs,1H),0.46-0.36(m,6H),0.25-0.23(m,2H)。
SC_4071：順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(3-羥基氧呾-3-基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙醛
將鋨酸鉀(VI)二水合物(0.61g，1.66mmol)加至一3-烯丙基-3-(苯甲基氧基)氧呾(10.0g，49.01mmol，自3-烯丙基-3-羥基氧呾與苯甲基溴化物製備)於丙酮(300ml)與水(200ml)中之經攪拌溶液。將反應混合物冷卻至0℃並於一15min之期間逐部分添加過碘酸鈉(41.93g，916.07mmol)。於0℃下攪拌反應混合物共1h。過濾反應混合物並以丙酮(300mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮結合在一起之濾液並以二氯甲烷(2x300ml)萃取水層。以水(2x200ml)、鹵水(300ml)洗滌結合在一起之有機層，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠230-400篩目尺寸於石油醚中之30-40% EtOAc作為洗提液)純化所得之粗產物以提供2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙醛(4.5g，43%)，其呈一液體。(TLC 系統：於石油醚中之40% EtOAc；Rf：0.4)。
步驟2：2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙醇
將NaBH4(1.24g，32.76mmol)逐部分添加至一2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙醇(4.50g，21.84mmol)於甲醇(50ml)中之冷經攪拌溶液。於0℃下攪拌反應混合物共1h。以水(30ml)終止反應混合物之反應，在減壓下濃縮並將殘餘物溶於DCM(150ml)中。以水(100ml)與鹵水(100mL)洗滌有機層，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到5.0g之粗2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙醇，其不經進一步純化就用於下一步驟。
步驟3：4-甲基苯磺酸2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙酯
將三乙胺(13.4ml，96.15mmol)與DMAP(0.29g，2.40mmol)加至一2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙醇(5.0g，24.03mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物冷卻至0℃並將甲苯磺醯氯(9.13g，48.07mmol)逐部分加至反應混合物。於RT下攪拌反應混合物共16h，接著以sat.aq.NaHCO3稀釋並以DCM(200ml)萃取有機產物。在anhydr.Na2SO4上乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(230-400篩目矽膠；於石油醚中之20-40% EtOAc作為洗提液)純化所得之粗產物以提供4-甲基苯磺酸2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙酯(4.0g，50%於2步驟)，其呈一灰白色固體。
步驟4：順式-3-(2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙基)-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於RT下於氬氛圍下將NaH(0.29g，7.33mmol，60%分散液， 於礦物油中)加至一順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)(0.50g，1.46mmol)於DMF(15ml)中之溶液並攪拌所得之混合物共10min。添加4-甲基苯磺酸2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙酯(1.58g，4.39mmol)並於120℃下攪拌反應混合物共16h。藉由LCMS監視反應進程。將反應混合物冷卻至0℃並以sat.aq.NaHCO3(50mL)終止反應。以DCM(2x100mL)萃取有機產物，在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之有機相並在減壓下濃縮。藉由快速色層分析法(矽膠230-400篩目尺寸於DCM中之2-5%甲醇作為洗提液)純化所得之粗產物以提供0.40g(51%)之順式-3-(2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙基)-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮，其呈一棕色油。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.6)。
步驟5：順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(3-羥基氧呾-3-基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4071)
於-78℃下將於THF(4ml)中之順式-3-(2-(3-(苯甲基氧基)氧呾-3-基)乙基)-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(0.38g，0.71mmol)加至於液態氨(5ml)中之鈉金屬(0.32g，14.31mmol)。於-78℃下攪拌反應混合物共20min，接著以飽和NH4Cl溶液終止反應並以EtOAc(2x20ml)萃取有機產物。在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之有機層並在減壓下濃縮。藉由快速色層分析法(矽膠230-400篩目於DCM中之2-5%甲醇作為洗提液)純化所得之粗產物以提供0.155g(49%)之順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-(3-羥基氧呾-3-基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4071)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM 中之5% MeOH；Rf：0.4)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.36-7.32(m,4H),7.26-7.23(m,1H),5.62(s,1H),4.38-4.31(m,4H),3.14-3.10(m,4H),3.01(d,2H),2.64-2.63(m,2H),2.49(m,1H),2.02-1.96(m,10H),1.87-1.77(m,6H),1.39(t,2H),1.28(d,2H)。質量：m/z 442.3(M+H)+。
SC_4072：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-4-氯基-N-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基)丁醯胺
與針對SC_4049描述之方法類似，使順式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1052)與4-氯丁醯氯反應以轉換成順式-4-氯基-N-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基)丁醯胺。質量：m/z 503.3(M+H)+。
步驟2：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4072)
於0℃下於氬氛圍下將NaH(60%，於礦物油中)(95.62mg，2.390mmol)加至一順式-4-氯基-N-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基)丁醯胺(0.3g，0.598 mmol)於THF(30ml)中之溶液。於70℃下攪拌反應混合物共4h，接著冷卻至0℃並以水(15ml)終止反應。以EtOAc(2x30ml)萃取有機產物。在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠230-400篩目，於DCM中之0-10% MeOH)與逆相HPLC純化所得之粗產物以產生80mg(28%)之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-甲基-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4072)，其呈一白色固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.30)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.32(m,4H),7.27-7.24(m,1H),3.34-3.27(m,4H),3.16-3.13(m,4H),2.93(d,2H),2.67-2.64(m,2H),2.16-2.05(m,4H),1.97(s,6H),1.40-1.36(m,4H),1.29(s,6H),0.93-0.92(m,1H),0.46-0.44(m,2H),0.26-0.24(m,2H)。質量：m/z 503.3(M+H)+。
SC_4080：順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
將KOtBu(94.26mg，0.840mmol)加至一順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(INT-1050)(0.25g，0.70mmol)、溴苯(109.9mg，0.70mmol)、BINAP(65.38mg，0.105mmol)與Pd2(dba)3(96.15mg，0.105mmol)於甲苯(40ml)中之溶液。以氬沖洗混合物共5min並於90℃下攪拌共16h。將反應混合物冷卻至RT並以DCM (20ml)稀釋，透過一矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由快速色層分析法(矽膠230-400篩目，於DCM中之5-10%甲醇作為洗提液)接著藉由逆相製備性HPLC純化所得之粗產物以提供57mg(18%)之順式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4080)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.40)。逆製備性HPLC條件：移動相：於H2O/乙腈中之10mM碳酸氫銨；管柱：INERTSIL-ODS(250*19mm)5μm；梯度(%B)：0/65、8/80、8.1/98、12/98、12.1/65、15/65；流率：18ml/min；稀釋劑：ACN+THF+MeOH+H2O。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.36-7.30(m,4H),7.23(t,1H),7.18-7.14(m,2H),6.90(d,2H),6.72(t,2H),3.72-3.69(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.01(s,2H),2.70-2.65(m,2H),2.28(br s,2H),1.93(s,6H),1.78(br m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.57-1.55(m,2H),1.34-1.31(m,2H)。質量：m/z 433.3(M+H)+。
SC_4084：順式-1-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基)吡咯啶-2,5-二酮之合成
步驟1：順式-4-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
於RT下於氬氛圍下將琥珀酸酐(233.3mg，2.330mmol)加至一順式-3-(2-胺基-2-甲基丙基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基 -1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(0.58g，1.457mmol)於DCM(15ml)中之經攪拌溶液。於RT下攪拌反應混合物共4h並接著在減壓下濃縮以產生440mg之粗順式-4-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸，其呈一灰白色固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.35)。
步驟2：順式-1-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基)吡咯啶-2,5-二酮(SC_4084)
於0℃下於氬氛圍下將乙醯氯(2.2ml)加至一順式-4-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(0.44g，0.883mmol)於EtOAc(30ml)中之溶液。於80℃下攪拌反應混合物共16h。將反應混合物冷卻至RT，在減壓下濃縮，以sat.aq.NaHCO3終止反應並以EtOAc(2x30ml)萃取有機產物。在無水Na2SO4上乾燥結合在一起之有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(矽膠230-400篩目，於DCM中之0-8% MeOH)接著藉由逆相製備性HPLC純化所得之粗產物以得到50mg(9%)之順式-1-(1-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基丙-2-基)吡咯啶-2,5-二酮(SC_4084)，其呈一白色固體(TLC系統：於DCM中之5% MeOH；Rf：0.30)。逆製備性HPLC條件：移動相：於H2O/乙腈中之10mM碳酸氫銨；管柱：INERTSIL-ODS(250*19mm)5μm；梯度(%B)：0/80、9/90、9.1/80、12/80；流率：18ml/min；稀釋劑：ACN+THF+H2O。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.35-7.34(m,4H),7.27-7.24(m,1H),3.34(s,2H),3.19(s,2H),2.87(d,2H),2.66-2.64(m,2H),2.43(s,4H),2.13-2.08(m,2H),1.97(s,6H), 1.51(s,6H),1.37-1.32(m,4H),0.89-0.87(m,1H),0.45-0.42(m,2H),0.27-0.24(m,2H)。質量：m/z 481.3(M+H)+。
SC_4096：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-(嗒 -4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：順式-3-(1-(6-氯嗒 -4-基)哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.51癸-2-酮
將DIPEA(0.566g，4.3mmol)加至一順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4054)(0.6g，1.4mmol)與3,5-二氯嗒(310mg，2.10mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(30ml)中之溶液。以氬沖洗反應混合物共10min並於80℃下攪拌共16h。以水終止反應混合物之反應並以EtOAc(3x20ml)萃取。在減壓下濃縮結合在一起之有機層並藉由快速色層分析法(矽膠230-400篩目尺寸，於二氯甲烷中之5-10%甲醇作為洗提液)純化粗產物以提供250mg之順式-3-(1-(6-氯嗒-4-基)哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮)，其呈一淺棕色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.35)。
步驟2：順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-(嗒 -4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4096)
將10% Pd-C(125mg)加至一順式-3-(1-(6-氯嗒-4-基)哌啶-4-基)-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮)(0.25g，0.47mmol)與三乙胺(96mg，0.95mmol)於乙醇中之溶液。在氣球壓力下氫化所得之混合物共4h。以EtOH(10ml)稀釋反應混合物；透過一矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由快速色層分析法(矽膠230-400篩目，於DCM中之5-10%甲醇作為洗提液)純化粗產物並進一步藉由逆相製備性HPLC純化以提供85mg(17%)之順式-1-(環丙基甲基)-8-(二甲基胺基)-8-苯基-3-(1-(嗒-4-基)哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4096)，其呈一灰白色固體。(TLC系統：於DCM中之10% MeOH；Rf：0.35)。逆製備性HPLC條件：管柱X-BRIDGE C18(4.6x150mm)3.5μm；移動相：於水(A)/乙腈(B)中之10mM乙酸銨；梯度時間(min)/% B：0/5、1.2/5、3/55、5/70、7/95、10/95、12/100、14/5、16/5；流率：1ml/min；稀釋劑：(乙腈/水)。1H NMR(DMSO)：δ 8.92(m,1H),8.55-8.54(m,1H),7.34-7.30(m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.91-6.89(m,1H),4.09-4.07(d,2H),3.84(m,1H),3.09(s,2H),2.95-2.90(m,4H),2.62-2.59(d,2H),2.12-2.09(t,2H),1.96(s,6H),1.60-1.56(m,4H),1.42-1.39(m,2H),1.31-1.28(m,2H),0.91(m,1H),0.46-0.43(m,2H),0.26-0.23(m,2H)。質量：m/z 489.4(M+H)+。
SC_4091：順式-1-(環丁基甲基)-8-(二甲基胺基)-3-(2-甲基-2-(甲磺醯基)丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
於0℃下將過一硫酸氫鉀(119mg，0.19mmol，1.9eq.)加至一1-環丁基甲基-8-二甲基胺基-3-(2-甲基-2-甲基氫硫基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(45mg，0.1mmol，1.0eq)於THF/H2O(6ml，5：1)中之溶液。於RT下攪拌反應混合物共16h，接著以sat.aq.NaHSO3終止反應，以EtOAc(50ml)稀釋並以sat.aq.NaHCO3(25ml)洗滌。在Na2SO4上乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；於DCM中之1.5% MeOH)純化所得之粗產物以產生1-環丁基甲基-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-2-甲基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(SC_4091)(100mg，0.17mmol，94%)，其呈一灰白色固體。1HNMR at 100℃(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.33-7.24(m,5H),3.41(s,2H),3.29(s,2H),3.10(d,2H,J=7.04Hz),2.87(s,3H),2.63-2.56(m,3H),2.12-2.01(m,10H),1.83-1.81(m,4H),1.47-1.27(m,10H)。質量：m/z 576.0(M+H)+。
SC_4098：反式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮之合成
步驟1：反式-8-(二甲基胺基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮
與針對SC_4034描述之方法類似，使反式-8-(二甲基胺基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮(INT-1059之步驟1)與1-溴基-2-甲基氫硫基-乙烷反應以轉換成反式-8-(二甲基胺基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2,4-二酮。質量：m/z 362.2(M+H)+。
步驟2：反式-8-(二甲基胺基)-3-(2-(甲硫基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮
於0℃下於氬氛圍下將一反式-8-二甲基胺基-3-(2-甲基氫硫基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2,4-二酮(500mg，1.38mmol，1.0eq.)於THF(10ml)中之溶液加至一LiAlH4(315mg，8.31mmol，6.0eq.)於THF(10ml)中之漿液並於回流下攪拌反應混合物共16h。將反應混合物冷卻至00C並以sat.aq.Na2SO4(10ml)終止反應。於RT下攪拌所得之懸浮液共30min。通過矽藻土過濾反應混合物並以於DCM中之10% MeOH(30ml)洗滌濾餅。在anhydr.Na2SO4上乾燥結合在一起之濾液並在減壓下濃縮並將殘餘物溶解於HCOOH(15ml)中並於0℃下逐部分添加NaBH4(314mg，8.31mmol，6.0eq.)。於RT下攪拌反應混合物共3h，接著以sat.aq.NaHCO3鹼化至至多達pH~8並以EtOAc(2x50ml)萃取。以鹵水(30ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以得到粗反式-8-二甲基胺基-3-(2-甲基氫硫基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(400mg，1.29mmol，83%)，其呈一棕色固體，其不經進一步純化就用於下一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=348.4(MW calc.347.52)。
步驟3：反式-8-二甲基胺基-1-(1-羥基-環丁基甲基)-3-(2-甲基氫硫基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮
於RT下將NaOH(363mg，9.07mmol，7.0eq.)加至一反式-8-二甲基胺基-3-(2-甲基氫硫基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(450mg，1.29mmol，1.0eq.)於DMSO(10ml)中之溶液。將反應混合物加熱至60℃共30min，接著冷卻至RT並添加1-氧-螺[2.3]己烷(435mg，5.18mmol，4.0eq.)。於60℃下攪拌反應混合物共48h，接著以冰水(25ml)終止反應，以EtOAc(2x50ml)萃取。以鹵水(25ml)洗滌結合在一起之有機層，在Na2SO4上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；4% MeOH/DCM)純化其以產生反式-8-二甲基胺基-1-(1-羥基-環丁基甲基)-3-(2-甲基氫硫基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮(120mg，0.27mmol，21%)，其呈一棕色液體。LC-MS：m/z[M+1]+=432.0(MW calc.431.64。
步驟4：反式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4098)
與針對SC_4038之步驟2描述之方法類似，使反式-8-二甲基胺基-1-(1-羥基-環丁基甲基)-3-(2-甲基氫硫基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-2-酮與過一硫酸氫鉀反應以轉換成反式-8-(二甲基胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-3-(2-(甲磺醯基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮(SC_4098)。質量：m/z 464.3(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.39-7.28(m,5H),5.35(s,1H),3.59-3.56(m,2H),3.42-3.34(m,4H),2.97-2.95(m,3H),2.66(s,2H),2.67(bs,2H),2.59-2.56(m,2H),2.00(s,6H),1.77-.163(m,6H),1.50-1.27(m,5H),1.05-0.98(m,1H)。
SC_5063：順式-2,2-二甲基-3-(8-(甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)丙腈之合成
步驟1：順式-3-(8-(二甲基胺基)-1-(甲氧基甲基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
於0℃下將NaH(95%、366mg，15.25mmol，3.0eq.)加至一順式-3-(8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮-螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基-丙腈(SC_5062)(1.8g，5.08mmol，1.0eq.)於THF(20ml)中之溶液並於RT下攪拌反應混合物共20min。於0℃下添加一甲氧基甲基氯化物(0.57ml，7.62mmol，1.5eq.)於THF(5ml)中之溶液並於RT下攪拌所得之混合物共16h。以水(20ml)稀釋反應混合物並以EtOAc(2x50ml)萃取。以水(50ml)與鹵水(50ml)洗滌結合在一起之有機層，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱色層分析法(中性氧化鋁；0.2% MeOH/DCM)純化所得之粗產物以產生順式-3-(8-(二甲基胺基)-1-(甲氧基甲基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(700mg，1.75mmol，34%)，其呈一灰白色黏性固體。LC-MS：m/z[M+H]+=399.3(MW calc.=398.54)。
步驟2：順式-3-(1-(甲氧基甲基)-8-(甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
於0℃下將N-碘琥珀醯亞胺(590mg，2.63mmol，1.5eq.)加至一順式-3-(8-(二甲基胺基)-1-(甲氧基甲基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(700mg，1.75mmol，1.0eq.)於乙腈(20ml)與THF(10ml)中之溶液並於RT下攪拌混合物共3h。以水(20ml)與1N aq.NaOH(5ml)稀釋反應混合物並以DCM(2x30ml)萃取。以鹵水(40ml)洗滌結合在一起之有機層，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以給出順式-3-(1-(甲氧基甲基)-8-(甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(350mg，0.911mmol，52%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS：m/z[M+H]+=385.2(MW calc.=384.52)。
步驟3：順式-2,2-二甲基-3-(8-(甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)丙腈(SC_5063)
於0℃下將2M aq.HCl(30ml)加至一順式-3-(1-(甲氧基甲基)-8-(甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(400mg，1.04mmol，1.0eq.)於MeOH(10ml)中之溶液並於RT下攪拌混合物共16h。以2M aq.NaOH鹼化反應混合物並以DCM(2x25ml)萃取。以鹵水(30ml)洗滌結合在一起之有機層，在anhydr.Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮以給出順式-2,2-二甲基-3-(8-(甲基胺基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基)丙腈(SC_5063)(300mg，0.882mmol，84%)，其純度根據HPLC為95.72%。LC-MS：m/z[M+H]+=341.27(MW calc.=340.46)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.42-7.19(m,5H),6.78(bs,1H), 3.36(s,2H),3.18(s,2H),1.96-1.85(m,7H),1.66(bs,2H),1.46-1.43(m,2H),1.25(s,6H)。
對於進一步之例示性化合物，與先前描述之方法類似之最後合成步驟係於下表中給出。建構組元與中間物之合成先前已於此申請案中描述或可類似本文所描述之方法地執行或藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法執行。如此一者亦會瞭解對於各例示性化合物之合成應選擇何建構組元與中間物。
所有實施例之化學結構
醫藥研究
對人類μ類鴉片受體(hMOP)、人類κ類鴉片受體(hKOP)、人類δ類鴉片受體(hDOP)、與人類nociceptin/orphanin FQ胜肽受體(hNOP)之功能研究
人類μ類鴉片胜肽(hMOP)受體結合分析
hMOP受體結合分析係以均質化SPA分析(鄰近閃爍分析)使用以0.052mg/ml牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Co.，聖路易，MO)補充之50mM TRIS-HCl(pH 7.4)之分析緩衝液執行。最終分析體積(250μl/槽孔)包含1nM之[N-烯丙基-2,3-3H]那若松作為配體(PerkinElmer Life Sciences,Inc.波士頓，MA,USA)、與於稀釋系列之測試化合物或用於測定非專一性結合之25μM未經標記之那若松。以於H2O中之25% DMSO稀釋測試化合物以產生一最終0.5% DMSO濃度，其亦作為分別之媒劑對照組。藉由添加已以hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences,Inc.波士頓，MA,USA)預先裝載之經小麥胚芽凝集素塗覆之SPA珠粒(GE Healthcare UK Ltd.，白金漢夏，UK)起始分析。在於RT下培養共90分鐘並於500rpm下離心共20分鐘後，利用一1450 Microbeta Trilux ß計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac，土爾庫，芬蘭)測量信號率。藉由非線性回歸分析計算反映[3H]那若松專一性受體結合之50%置換之半最大抑制濃度(IC50)值並藉由使用Cheng-Prusoff方程式計算Ki值，(Cheng與Prusoff，1973)。
人類κ類鴉片胜肽(hKOP)受體結合分析
hKOP受體結合分析係以均質化SPA分析(鄰近閃爍分析)使用以0.076mg BSA/ml補充之50mM TRIS-HCl(pH 7.4)之分析緩衝液進行。250μl每槽孔之最終分析體積包含2nM之[3H]U69,593作為配體、與於 稀釋系列之測試化合物或用於測定非專一性結合之100μM未經標記之那若松。以於H2O中之25% DMSO稀釋測試化合物以產生一最終0.5% DMSO濃度，其亦作為分別之媒劑對照組。藉由添加已於室溫下以hKOP受體膜(14.8μg/250μl最終分析體積每槽孔)預先裝載共15分鐘之經小麥胚芽凝集素塗覆之SPA珠粒(1mg SPA珠粒/250μl最終分析體積每槽孔)起始分析。在於一迷你振盪器上短暫地混合後，以一蓋子覆蓋微滴定盤並於室溫下培養分析盤共90分鐘。於此培養後，將微滴定盤以一頂蓋密封並於500rpm下離心共20分鐘。在一5分鐘之短延遲後利用一1450 Microbeta Trilux ß計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac，土爾庫，芬蘭)測量信號率。藉由非線性回歸分析計算反映[3H]U69.593專一性受體結合之50%置換之半最大抑制濃度(IC50)值並藉由使用Cheng-Prusoff方程式計算Ki值，(Cheng與Prusoff，1973)。
人類δ類鴉片胜肽(hDOP)受體結合分析
hDOP受體結合分析係以均質化SPA分析使用50mM TRIS-HCl、5mM MgCl2(pH 7.4)之分析緩衝液執行。最終分析體積(250μl/槽孔)包含1nM之[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-deltorphin II作為配體、與於稀釋系列之測試化合物或用於測定非專一性結合之10μM未經標記之那若松。以於H2O中之25% DMSO稀釋測試化合物以產生一最終0.5% DMSO濃度，其亦作為分別之媒劑對照組。藉由添加已於室溫下以hDOP受體膜(15.2μg/250μl最終分析體積每槽孔)預先裝載共15分鐘之經小麥胚芽凝集素塗覆之SPA珠粒(1mg SPA珠粒/250μl最終分析體積每槽孔)起始分析。在於一迷你振盪器上短暫地混合後，以一蓋子覆蓋微滴定盤並於室溫下培養分 析盤共120分鐘並於500rpm下離心共20分鐘。利用一1450 Microbeta Trilux ß計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac，土爾庫，芬蘭)測量信號率。藉由非線性回歸分析計算反映[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-deltorphin II專一性受體結合之50%置換之半最大抑制濃度(IC50)值並藉由使用Cheng-Prusoff方程式計算Ki值，(Cheng與Prusoff，1973)。
人類nociceptin/orphanin FQ胜肽(hNOP)受體結合分析
hNOP受體結合分析係以均質化SPA分析(鄰近閃爍分析)使用50mM TRIS-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4)之分析緩衝液執行。最終分析體積(250μl/槽孔)包含0.5nM之[白胺醯基-3H]nociceptin作為配體(PerkinElmer Life Sciences,Inc.波士頓，MA,USA)、與於稀釋系列之測試化合物或用於測定非專一性結合之1μM未經標記之nociceptin。以於H2O中之25% DMSO稀釋測試化合物以產生一最終0.5% DMSO濃度，其亦作為分別之媒劑對照組。藉由添加已以hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences,Inc.波士頓，MA,USA)預先裝載之經小麥胚芽凝集素塗覆之SPA珠粒(GE Healthcare UK Ltd.，白金漢夏，UK)起始分析。
在於RT下培養共60分鐘並於500rpm下離心共20分鐘後，利用一1450 Microbeta Trilux ß計數器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac，土爾庫，芬蘭)測量信號率。藉由非線性回歸分析計算反映[3H]nociceptin專一性受體結合之50%置換之半最大抑制濃度(IC50)值並藉由使用Cheng-Prusoff方程式計算Ki值，(Cheng與Prusoff，1973)。
用於[ 35 S]GTPγS功能性NOP/MOP/KOP/DOP分析之方案
以人類MOP受體(Art.-No.RBHOMM)或人類DOP受體(Art.-No.RBHODM)轉染之CHO-K1細胞與以人類NOP受體(Art.-No.RBHORLM)或人類KOP受體(Art.-No.6110558)轉染之HEK293細胞之細胞膜製備物可自PerkinElmer(沃爾珊，MA)獲得。亦使用來自以人類nociceptin/orphanin FQ胜肽(hNOP)受體(Art.-No.93-0264C2，DiscoveRx Corporation,Freemont,CA)轉染之CHO-K1細胞之膜。[35S]GTPγS(Art.-No.NEG030H；Lot-No.#0112、#0913、#1113校準至46.25 TBq/mmol)可自PerkinElmer(沃爾珊，MA)獲得。
[35S]GTPγS分析實質上係如由Gillen等人(2000)所描述者實現。其等係以均質之鄰近閃爍(SPA)分析於微滴定發光盤中進行，於盤中各槽孔含有1.5mg之經WGA塗覆之SPA-珠粒。為測試測試化合物對來自CHO-K1或HEK293細胞之表現重組hNOP、hMOP、hDOP、與hKOP受體之細胞膜之促效活性，於室溫下以於含有20mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇、1.28mM NaN3、與10μM GDP之緩衝液中之0.4nM[35S]GTPγS與系列濃度之受體專一性促效劑培養10或5μg膜蛋白質每分析共45min。接著於830下離心微滴定盤共10min以沈澱SPA珠粒。密封微滴定盤並在一15min之延遲後利用一1450 Microbeta Trilux(PerkinElmer，沃爾珊，MA)測定結合之放射性[cpm]。
自12未經刺激之培養物測定未經刺激之基線結合活性(UBSobs[cpm])並將其設成100%基線結合。為判定潛力與效力，將所觀察到之經受體專一性促效劑(即N/OFQ、SNC80、DAMGO、或U69,593)刺 激之所有培養物(二重複)之總[35S]GTPγS結合(TBobs[cpm])之算術平均轉變成相對於基線結合活性(即100%結合)之百分比總結合(TBobs[%])。針對各個個別濃度系列利用非線性回歸分析以XLfit自其經轉換之數據(TBobs[%])判定個別促效劑之潛力(EC50)及其超過其經計算之基線結合(UBScalc[%])之最大可實現總[35S]GTPγS結合(TBcalc[%])。接著判定經計算之未經刺激之[35S]GTPγS結合(UBScalc[%])與透過各個所測試之促效劑之最大可實現總[35S]GTPγS結合(TBcalc[%])間之差異(即B1calc[%])。使用此差異(B1calc[%])(其為一透過一給定促效劑之[35S]GTPγS結合之最大可實現提高之度量)以計算相對於通過一受體專一性完全促效劑(例如N/OFQ)之最大可實現提高之測試化合物之相對效力(B1calc-N/OFQ[%])，其被設成對於hNOP受體之100%相對效力。同樣地，相對於通過以下完全促效劑之[35S]GTPγS結合之經計算之最大提高判定測試化合物於hDOP、hMOP、或hKOP受體之百分比效力：SNC80(B1calc-SNC80[%])、DAMGO(B1calc-DAMGO[%])與U69,593(B1calc-U69,593[%])，其等分別被設成於各受體之100%相對效力。
以上描述與實施例僅被提出以用於闡明本發明且非意欲為限制性。因為對於所屬技術領域中具有通常知識者而言可存在併入本發明之精神與物質之所描述實施方式之修改，所以本發明應被寬廣地理解成包含落入所附申請專利範圍與其同等物之範圍內之所有變體。

Claims (28)

  1. 一種根據通式(I)之化合物，
    Figure TWI654181B_C0001
    其中R 1 與R 2 彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或R 1 與R 2 與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR A -(CH2)2-，其中R A 意謂-H或-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br與-I所組成之群組之取代基取代；R 3 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；R 4 意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該-C1-C6-烷基係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、或-S(=O)2-；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-、或-S(=O)2-；R 5 意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或一根據通式(X)之部分；
    Figure TWI654181B_C0002
    R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、與R20意謂-H；其中「經單取代或經多取代」意謂一或多氫原子被一彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基置換：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)NR21R22、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、=O、-OR21、-OC(=O)R21、-OC(=O)OR21、-OC(=O)NR21R22、-NO2、-NR21R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22、-NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR21C(=O)R22、-NR21C(=O)-OR22、-NR23C(=O)NR21R22、-NR21S(=O)2R22、-SR21、-S(=O)R21、-S(=O)2R21、-S(=O)2OR21、與-S(=O)2NR21R22；其中R21、R22與R23彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基與-O-C1-C6-烷基所組成之群組之取代基取代；或於-C(=O)NR 21 R 22 、-OC(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 R 22 、-NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 、-NR23C(=O)NR 21 R 22 、或-S(=O)2NR 21 R 22 內之R 21 與R 22 與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR B -(CH2)2-，其中R B 意謂-H或-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br與-I所組成之群組之取代基取代；或一其生理上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 1 意謂-H；且R 2 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 1 意謂-CH3；且R 2 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 1 意謂-H或-CH3；且其中R 2 意謂-CH2-環烷基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-氧呾基或-CH2-四氫呋喃。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 1 與R 2 與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 3 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 3 意謂一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 3 意謂一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 4 意謂-H。
  10. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 4 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 4 意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之環烷基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  12. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 4 意謂一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 4 意謂一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  14. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 4 意謂一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代。
  15. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 5 意謂-H。
  16. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 5 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基。
  17. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 5 意謂一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-NH2、-NHC1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1C4-烷基、-NC1-C4-烷基C(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代。
  18. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 5 意謂一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-NH2、-NHC1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1C4-烷基、-NC1-C4-烷基C(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)C1-C4-烷基與-S(=O)2C1-C4-烷基；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代。
  19. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有一根據通式(II-A)至(VIII-C)之任一者之結構：
    Figure TWI654181B_C0003
    Figure TWI654181B_C0004
    Figure TWI654181B_C0005
    其中於各例子中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、與R 5 係如於申請專利範圍第1項至第18項中之任一項中定義，R C 意謂-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；R D 意謂-H或-F；或一其生理上可接受之鹽。
  20. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 5 係選自由以下者所組成之群組：
    Figure TWI654181B_C0006
    Figure TWI654181B_C0007
    Figure TWI654181B_C0008
    Figure TWI654181B_C0009
    Figure TWI654181B_C0010
  21. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R 1 意謂-H或-CH3；R 2 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代；R 3 意謂-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於各例子中係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3與SO2CH3；或R 4 意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、=O、-S(=O)2-C1-C4-烷基與-O-C1-C4-烷基；3-6員之環烷基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基，其中該3-6員之環烷基係透過-C1-C6-伸烷基連結；3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基；其中該3-12員之雜環烷基係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，係未經取代或經=O取代；6-14員之芳基，其係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、與-O-C1-C4-烷基；其中該6-14員之芳基係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-或-S(=O)2-；R 5 意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、、-NH-S(=O)2C1-C4-烷基；或3-12員之環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-OH、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-苯基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡啶基、-吡啶基、-噻唑基、-N-甲基二唑基、-嘧啶基、與-嗒
    Figure TWI654181B_C0011
    基；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或3-12員之雜環烷基，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由以下者所組成之群組之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、=O、-OH、-C1-C4-烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2、-NHC(=O)-C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基、-S(=O)2C1-C4-烷基、-苯基、-C(=O)-苯基、-C(=O)-吡啶基、-吡啶基、-噻唑基、-N-甲基二唑基、-嘧啶基、與-嗒
    Figure TWI654181B_C0012
    基；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；且R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、與R 20 意謂-H。
  22. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有一根據通式(I’)之結構
    Figure TWI654181B_C0013
    其中R 1 至R 5 、R 10 至R 20 係如於申請專利範圍第1項至第21項中之任一項中定義，或一其生理上可接受之鹽。
  23. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有一根據通式(IX)之結構
    Figure TWI654181B_C0014
    其中R C 意謂-H或-OH；R 3 意謂-苯基或-3-氟苯基；R 5 意謂C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和，係未經取代或經以下者單取代：-OH、-CN、-NH2、-NHC(=O)C1-C4-烷基、-NHS(=O)2-C1-C4-烷基、或-S(=O)2-C1-C4-烷基；或3-6員之雜環烷基，係飽和，係未經取代或經-OH取代；其中該3-6員之雜環烷基係可擇地透過以下者連結：-CH2-或-(CH2)2-；或一其生理上可接受之鹽。
  24. 根據申請專利範圍第23項所述之化合物，其中該3-6員之雜環烷基係選自由氧呾基、四氫呋喃基與四氫哌喃基所組成之群組。
  25. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其係選自由以下者所組成之群組：順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁醯胺；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-(2-甲氧基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁腈；順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丁醯胺；順式-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙腈；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-甲基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮順式-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丙腈；順式-2-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-乙腈；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-(四氫-哌喃-4-基-甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-(2-口末啉-4-基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-(3-氯基-丙基)-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-4-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丁酸甲酯；順式-3-[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-丙腈；順式-2-[8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-3-基]-乙腈；順式-3-乙醯基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮順式-1-乙醯基-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-1-(氧呾-3-基-甲基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-3-(2-甲磺醯基-乙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-8-苯基-1-(對甲苯磺醯基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮順式-8-二甲基胺基-3-[(1,1-二側氧基-噻口山-4-基)-甲基]-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-四氫-哌喃-4-基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基-1,1-二側氧基-噻口山-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-3-四氫-哌喃-4-基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-[[8-二甲基胺基-3-(2-甲磺醯基-乙基)-2-側氧基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-1-基]-甲基]-環丁-1-腈；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-[(4-羥基-1,1-二側氧基-噻口山-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-3-(1,1-二側氧基-噻口山-4-基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-3-(1,1-二側氧基-噻口山-4-基)-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-(1-苯甲醯基-哌啶-4-基)-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丁基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[2-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-乙基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-[(1-乙醯基-哌啶-4-基)-甲基]-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-哌啶-4-基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(1-苯基-哌啶-4-基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-8-苯基-3-(哌啶-4-基-甲基)-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-(1-苯甲醯基-哌啶-4-基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-8-苯基-3-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-3-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-8-二甲基胺基-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-1-(環丙基-甲基)-8-二甲基胺基-3-[(4-羥基-1,1-二側氧基-噻口山-4-基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；順式-8-二甲基胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-苯基-1,3-二氮螺[4.5]癸-2-酮；與其生理上可接受之鹽。
  26. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其係用於治療疼痛。
  27. 一種醫藥品，其包含一根據申請專利範圍第1項至第26項中之任一項所述之化合物。
  28. 一種根據通式(IIIa)或(IIIb)之化合物，
    Figure TWI654181B_C0015
    其中R 1 與R 2 彼此獨立地意謂-H；-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；一3-12員之環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；其中該3-12員之環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或一3-12員之雜環烷基部分，其係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN與-CO2CH3所組成之群組之取代基取代；其中該3-12員之雜環烷基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代；或R 1 與R 2 與其等所接附之氮原子一起形成一環且意謂-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR A -(CH2)2-，其中R A 意謂-H或-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代或經一、二、三或四彼此獨立地選自由-F、-Cl、-Br與-I所組成之群組之取代基取代；R 3 意謂-C1-C6-烷基，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；一6-14員之芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該6-14員之芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；或一5-14員之雜芳基部分，其係未經取代、經單取代或經多取代；其中該5-14員之雜芳基部分係可擇地透過以下者連結：-C1-C6-伸烷基-，其係直鏈或支鏈，係飽和或不飽和，係未經取代、經單取代或經多取代；且PG係一保護基；或一其生理上可接受之鹽。
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