CN109526220B

CN109526220B - 用于治疗疼痛和疼痛相关的状况的四氢嘧啶并二氮杂䓬和四氢吡啶并二氮杂䓬化合物

Info

Publication number: CN109526220B
Application number: CN201780042378.XA
Authority: CN
Inventors: 费利克斯·奎瓦斯-科多韦斯; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2016-05-06
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2021-12-21
Anticipated expiration: 2037-05-05
Also published as: ME03726B; EP3452475B1; RS60528B1; US20190144455A1; PL3452475T3; MX2018013471A; PH12018502337A1; AU2017260305B2; IL262825A; WO2017191304A1; ZA201807653B; JP6926197B2; DK3452475T3; BR112018072755A2; PT3452475T; CN109526220A; TWI736619B; EP3452475A1; CA3023379A1; MY196791A

Abstract

本发明涉及新的通式(Ι)的化合物，所述新的通式(Ι)的化合物显示出对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，特别是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基的大的亲和力和活性，或对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，特别是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基和去甲肾上腺素转运蛋白(NΕΤ)的双重活性。本发明还涉及用于制备所述化合物的工艺以及涉及包含所述化合物的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。

Description

用于治疗疼痛和疼痛相关的状况的四氢嘧啶并二氮杂䓬和四氢吡啶并二氮杂䓬化合物

发明领域

本发明涉及新的化合物，其显示出对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，特别是电压门控钙通道的α2δ-1亚基大的亲和力和活性，或对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，特别是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的双重活性。本发明还涉及用于制备所述化合物的工艺以及涉及包含所述化合物的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。

发明背景

疼痛的适当管理代表一个重要的挑战，因为在许多情况下目前可用的治疗仅提供适度的改进，使许多患者未缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet；377；2226-2235)。疼痛影响大部分的人口，其中估计的患病率为20％，并且由于人口老龄化，特别是在慢性疼痛的情况下疼痛的发生率增加。此外，疼痛与例如抑郁症、焦虑和失眠的共病明显相关，这导致重要的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMC Public Health；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是在其安全性比率方面它们远低于最佳。所有这些都显示出有限的功效和一系列的副作用，副作用阻碍了它们的用途，特别是在慢性环境中。

电压门控钙通道(VGCC)对于人体中的许多关键功能是必需的。电压门控钙通道的不同亚型已经被描述(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.；2015；67；821-870)。VGCC通过不同亚基，即α1(Ca_vα1)、β(Ca_vβ)、α2δ(Ca_vα2δ)和γ(Ca_vγ)的相互作用组装。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca²⁺传导和Ca²⁺流入的产生。α2δ、β和γ亚基是辅助的，尽管它们对于调节通道非常重要，因为它们增加了α1亚基在质膜中的表达，以及调节了它们的功能，导致不同细胞类型的功能多样性。基于其生理学性质和药理学性质，VGCC可以被细分为低电压激活的Τ-型(Ca_V3.1、Ca_V3.2和Ca_V3.3)和高电压激活的L-型(Ca_V1.1至Ca_V1.4)、N-型(Ca_V2.2)、P/Q-型(Ca_V2.1)和R-型(Ca_V2.3)，这取决于通道形成Ca_Vα亚基。所有这五个亚类见于中枢和外周神经系统。通过激活这些VGCC调节细胞内钙在以下方面起必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(Perret和Luo；Neurotherapeutics；2009；6；679-692；Zamponi等人,2015；Neumaier等人；Prog.Neurobiol.；2015；129；1-36)。大量的数据清楚地指示，VGCC牵涉在介导包括疼痛处理的各种疾病状态中。与不同的钙通道亚型和亚基相互作用的药物已经被开发。目前的治疗剂包括靶向L-型Ca_V1.2钙通道的药物，特别是广泛用于治疗高血压的1,4-二氢吡啶。T-型(Ca_V3)通道是乙琥胺的靶，其广泛地在失神性癫痫中使用。齐考诺肽，一种N-型(Ca_V2.2)钙通道的肽阻滞剂，已经被批准用于治疗顽固性疼痛。

Ca_V1和Ca_V2亚家族包含辅助的α2δ亚基，α2δ亚基是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷丁类(gabapentinoid)药物的治疗靶(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood；British J.Pharmacol.；2012；167；970-989)。迄今为止，存在四个已知的α2δ亚基，每个亚基由独特的基因编码，并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白质由单个信使NΑ编码，并且翻译后被切割，并且然后通过二硫键连接。编码α2δ亚基的四个基因现在已经被克隆。α2δ-1最初从骨骼肌克隆，并且显示出相当普遍存在的分布。α2δ-2亚基和α2δ-3亚基随后从脑中克隆。最近鉴定的亚基α2δ-4在很大程度上是非神经元的。人类α2δ-4蛋白质序列分别与人类α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亚基共享30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构是类似的。所有α2δ亚基显示出若干剪接变体(Davies等人；Trends Pharmacol.Sci.；2007；28；220-228；Dolphin,A.C.；Nat.Rev.Neurosci.；2012；13；542-555；Dolphin,A.C.；Biochim.Biophys.Acta；2013；1828；1541-1549)。

Ca_vα2δ-1亚基可以在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012)。生物化学数据已经指示，在神经损伤之后，脊髓背角和DRG(背根神经节)中的显著的Ca_vα2δ-1亚基，但不是Ca_vα2δ-2亚基上调，这与神经性疼痛发展相关。此外，阻滞损伤诱导的DRG Ca_vα2δ-1亚基向中枢突触前末端的轴突运输减少了神经损伤的动物的触觉异常性疼痛，表明升高的DRG Ca_vα2δ-1亚基有助于神经性异常性疼痛。

Ca_vα2δ-1亚基(和Ca_vα2δ-2亚基，但不是Ca_vα2δ-3亚基和Ca_vα2δ-4亚基)是用于加巴喷丁的结合位点，其在患者和动物模型中具有抗异常性/痛觉过敏的性质。因为损伤诱导的Ca_vα2δ-1表达与神经性疼痛、发展和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和DRG神经元兴奋性，所以损伤诱导的Ca_vα2δ-1亚基上调可以通过改变VGCC在DRG神经元的亚群及其中央末端中的性质和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性，有助于神经性疼痛的起始和维持。针对Ca_vα2δ-1亚基的鞘内反义寡核苷酸可以阻滞神经损伤诱导的Ca_vα2δ-1上调，并且防止异常性疼痛的发作，并保留已建立的异常性疼痛。

如上文提及的，VGCC的α2δ亚基形成用于加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，加巴喷丁和普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，尽管它们不与GABAA、GABAB或苯并二氮杂

受体结合，或不改变动物脑制剂中的GABA调节。加巴喷丁和普瑞巴林与Ca_vα2δ-1亚基的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放的降低，从而导致用于神经性疼痛管理的有效性和耐受性。加巴喷丁类药物(gabapentinoid)还可以通过抑制突触发生来降低兴奋性(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012,Zamponi等人,2015)。

因此，本发明涉及对电压门控钙通道的α2δ亚基，优选地对电压门控钙通道的α2δ-1亚基具有抑制作用的化合物。

还已知，去甲肾上腺素(Noradrenaline)(NA)，也被称为去甲肾上腺素(norepinephrine)，在人类脑和身体中作为激素和神经递质起作用。去甲肾上腺素在活的生物体内施加许多作用并且介导许多功能。去甲肾上腺素的作用由两个不同的受体的超家族介导，两个不同的受体的超家族介导被称为α-肾上腺素受体和β-肾上腺素受体。他们还被分为在调节动物的行为和认知方面表现出特定的作用的亚组。在整个哺乳动物脑中的神经递质去甲肾上腺素的释放对于调节许多行为期间的注意、觉醒和认知是重要的(Mason,S.T.；Prog.Neurobiol.；1981；16；263-303)。

去甲肾上腺素转运蛋白(NET，SLC6A2)是主要在外周和中枢神经系统中表达的单胺转运蛋白。NET主要从突触间隙再循环NA，但还再循环5-羟色胺和多巴胺进入突触前神经元。NET是治疗各种情绪和行为障碍，例如抑郁症、焦虑和注意力缺失/多动症障碍(ADHD)的药物的靶。这些药物中的许多抑制NA通过NET摄取进入突触前细胞中。因此，这些药物增加了用于结合至调节肾上腺素能神经传递的突触后受体的NA的可用性。NET抑制剂可以是特异性的。例如，ADHD药物托莫西汀是一种对NET高度选择性的NA再摄取抑制剂(NRI)。瑞波西汀是一种新的抗抑郁药类别的第一NRI(Kasper等人；Expert Opin.Pharmacother.；2000；1；771-782)。一些NET抑制剂还结合多种靶，增加了它们的功效以及它们的潜在患者群体。

内源性下行去甲肾上腺素能纤维对介导疼痛信号的传递的脊髓传入回路施加镇痛控制(Ossipov等人；J.Clin.Invest.；2010；120；3779-3787)。去甲肾上腺素能疼痛处理的多个方面的改变已经被报道，特别是神经性疼痛状态的改变(Ossipov等人,2010；Wang等人；J.Pain；2013；14；845-853)。许多研究已经证明，激活脊髓α2-肾上腺素能受体施加了强烈的抗伤害作用。脊髓可乐定阻滞健康的人类志愿者中的热和辣椒素诱导的疼痛(Ossipov等人，2010)。去甲肾上腺素能再摄取抑制剂已经被用于治疗慢性疼痛持续了几十年：最显著的是三环抗抑郁药、阿米替林和去甲替林。一旦从突触前神经元中释放，NA典型地具有短寿命的作用，因为它的大部分被迅速地转运回到神经末梢。在阻滞NA再摄取回到突触前神经元中，更多的神经递质保持持续较长的时间段，并且因此可用于与突触前和突触后α₂-肾上腺素能受体(AR)相互作用。三环抗抑郁药和其他NA再摄取抑制剂通过增加脊髓NA的可用性来增强阿片类的抗伤害作用。对于动物和人类两者中的大部分激动剂组合，α₂A-AR亚型对于脊髓肾上腺素能镇痛和与阿片类的协同作用是必需的(Chabot-Doré等人；Neuropharmacology；2015；99；285-300)。在神经性疼痛的大鼠模型中，脊髓NET的选择性上调，同时5-羟色胺转运蛋白的下调已经被示出(Fairbanks等人；Pharmacol.Ther.；2009；123；224-238)。NA再摄取的抑制剂例如尼索西汀、去甲替林和马普替林以及去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的双重抑制剂例如丙咪嗪和米那普仑在强直性疼痛的福尔马林模型中产生有效的抗伤害作用。由坐骨神经的慢性收缩损伤引起的神经性疼痛通过双重摄取抑制剂文拉法辛来预防。在脊髓神经结扎模型中，阿米替林，一种非选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取阻滞剂，优选的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，地昔帕明和选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，米那普仑和度洛西汀，产生疼痛敏感性的降低，而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀是无效的(Mochizucki,D.；Psychopharmacol.；2004；Supplm.1；S15-S19；Hartrick,C.T.；Expert Opin.Investig.Drugs；2012；21；1827-1834)。许多非选择性的研究剂集中在去甲肾上腺素能机制上，其中正在开发多种作用机制之间的相加或甚至协同相互作用的可能性(Hartrick,2012)。

多重药理学是其中药物以显著的亲和力结合多个靶而不是单个靶的现象。多重药理学对疗法的影响可以是正面的(有效的疗法)和/或负面的(副作用)。正面影响和/或负面影响可以由结合至相同或不同的靶的子集引起；结合至一些靶可能不具有效果。多组分药物或多靶药物可以通过对抗生物补偿、允许每种化合物的减少的剂量或利用特定于环境的多靶机制来克服与高剂量的单独的药物相关的毒性和其他副作用。因为多靶机制要求它们的靶可用于协同作用，所以鉴于药物靶的差异表达，人们将预期协同作用发生在比单一剂的活性更窄的细胞表型的范围中。事实上，实验上已经证明，协同药物组合通常比单一剂的活性更特异性于特定的细胞环境，这样的选择性在与治疗效应但非毒性效应相关的细胞类型中通过药物靶的差异表达来实现(Lehar等人；Nat.Biotechnol.；2009；27；659-666)。

在慢性疼痛(其是一种多因素疾病)的情况下，多靶药物可以产生多靶和驱动疼痛的信号传导通路的协同药理学干预。因为它们实际上利用了生物复杂性，所以多靶(或多组分药物)方法是在针对治疗多因素疾病例如疼痛的最有希望的途径中(Gilron等人；LancetNeurol.；2013；12(11)；1084-1095)。事实上，用于若干化合物(包括镇痛药)的积极的协同相互作用已经被描述(

等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.；2011；337；312-320；Zhang等人；Cell Death Dis.；2014；5；e1138；Gilron等人,2013)。

鉴于药代动力学、代谢和生物利用度的显著差异，药物组合(多组分药物)的重新配制是有挑战性的。此外，当单独给药时通常是安全的两种药物不能被认为在组合时是安全的。除了不良的药物-药物相互作用的可能性之外，如果网络药理学的理论指示对表型的影响可能来源于击中多个靶，则组合的表型扰动可能是有效的或有害的。两种药物组合策略的主要挑战是，对于每种单独的药物的监管要求是作为单独的剂和组合显示是安全的(Hopkins,A.L.；Nat.Chem.Biol.；2008；4；682-690)。

用于多靶疗法的替代策略是设计具有选择性多重药理学(多靶药物)的单一化合物。已经显示出，许多被批准的药物作用于多个靶。在公平的药代动力学和生物分布方面，以单一化合物的给药可以具有相比于药物组合的优势。事实上，由于组合疗法的组分之间的不相容的药代动力学，药物暴露的谷可以产生低剂量的机会窗口，其中降低的选择压力可以导致药物耐受性。在药物注册方面，批准作用于多个靶的单一化合物比批准新的药物的组合面临显著更低的监管障碍(Hopkins,2008)。

因此，在优选的实施方案中，对电压门控钙通道的α2δ亚基，优选地对电压门控钙通道的α2δ-1亚基具有亲和力的本发明的化合物，另外地对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有抑制作用，并且因此治疗慢性疼痛是更有效的。

在NET抑制和α2δ1抑制之间存在两种潜在的重要的相互作用：1)镇痛的协同作用，因此降低特定的副作用的风险；和2)抑制疼痛相关的情感共病，例如焦虑和/或抑郁样行为(Nicolson等人；Harv.Rev.Psychiatry；2009；17；407-420)。

1)临床前研究已经证明，加巴喷丁类药物通过下行去甲肾上腺素能系统的脊髓上激活来减弱疼痛相关的行为(Tanabe等人；J.Neuroosci.Res.；2008；Hayashida,K.；Eur.J.Pharmacol.；2008；598；21-26)。因此，通过NA诱导的脊髓α₂-肾上腺素能受体的激活介导的α2δ-1相关的镇痛可以通过抑制NET来增强。存在来自在神经性疼痛的临床前模型中的组合研究的一些证据。口服度洛西汀与加巴喷丁是减少由大鼠的神经损伤诱导的超敏反应的加合(additive)(Hayashida；2008)。加巴喷丁和去甲替林药物的组合在经历口颌面疼痛和经历外周神经损伤模型的小鼠中是协同作用的(Miranda,H.F.等人；J.Orofac.Pain；2013；27；361-366；Pharmacology；2015；95；59-64)。

2)NET和α2δ-1的药物调节已经显示出分别产生抗抑郁作用和抗焦虑作用(Frampton,J.E.；CNS Drugs；2014；28；835-854；Hajós,M.等人；CNS Drug Rev.；2004；10；23-44)。因此，抑制NET和VGCC的α2δ-1亚基的双重药物还可以通过直接作用于身体疼痛和可能的情绪改变两者来稳定疼痛相关的情绪损害。

发明概述

本发明公开了对电压门控钙通道的α2δ亚基，更具体地，对α2δ-1具有大的亲和力的新的化合物，并且在优选的实施方案中，所述化合物还对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有抑制作用，因此导致用于治疗疼痛和疼痛相关的紊乱的双重活性。

本发明的主要目的涉及通式(I)的化合物：

其中：

X是CRx或N；

Rx是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或卤素原子；

Y是CH₂或C＝O；

m是0、1或2；

R₁是氢原子；或直链的或支链的C_1-6烷基基团；

R₂是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；卤素原子；卤代烷基；-SR_2a；-NR_2aR_2b；或-OR_2a；

R_2a和R_2b彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；C_3-6环烷基基团；-(CH₂)_r-芳基基团，其中所述芳基基团是5元或6元环，并且r是0、1或2；-(CH₂)_s-杂芳基基团，其中所述杂芳基基团是任选地被至少一个卤素原子取代的具有至少一个作为杂原子的氮原子的5元或6元环，并且s是0、1或2；或-(CH₂)₂-O-CH₃；

R₃是氢原子；-CN；-OH；卤素；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；-(CH₂)_p-O-R₄，p为0、1或2；-(CH₂)_q-NR₅R₆，q为0、1、2或3；-C(CH₃)₂-CH₂-NR₅R₆；-C(＝O)NR₅R₆；5元或6元杂芳基基团，所述5元或6元杂芳基基团具有至少一个选自N、O或S的杂原子并且被一个或两个R₇取代基取代并且能够通过C_1-3亚烷基基团被附接至苯环；或5元或6元杂环烷基环，所述5元或6元杂环烷基环具有一个或两个作为杂原子的氮并且是未被取代的或任选地被一个或两个R₈取代基取代，并且能够通过C_1-3亚烷基基团被附接至苯环；或-C(＝O)OR₉；

R₄是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁基二甲基甲硅烷基基团；甲基苯磺酸酯基团；-CHR_4aR_4b；-CH₂-CHR_4aR_4b；或5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团具有至少一个N原子并且任选地被一个或两个R_4c基团取代；

R_4a是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；任选地被至少一个卤素原子取代的5元或6元芳基基团；或5元或6元杂芳基基团，所述5元或6元杂芳基基团具有至少一个选自N、O或S的杂原子并且任选地被至少支链的或无支链的C_1-6烷基基团取代；

R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”，j为0、1、2或3；

R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；C_1-6卤代烷基基团；苄基基团；苯乙基基团；叔丁氧基羰基基团；或(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基基团；或者

R_4b’和R_4b”连同桥接氮形成任选地包含选自N、O或S的另外的杂原子的5元或6元杂环烷基基团；

R_4c是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；苯基基团；苄基基团；或叔丁氧基羰基基团；

R₅和R₆彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；苄基基团；苯乙基基团；或者

R₅和R₆连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被苯基基团单取代或二取代，继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或被–NRR’取代；R和R’彼此独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或者

R₅和R₆连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被螺稠合至具有至少一个选自N、O或S的杂原子的另一个5元或6元杂环烷基基团，所述另一个5元或6元杂环烷基基团继而能够被一个或更多个选自支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH、-CN或＝O的取代基取代；

R₇是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；-C(＝O)H基团；-(CH₂)_p-NR_7aR_7b，p为0、1、2或3；或-(CH)R_7cR_7d；

R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基基团；羟基乙氧基乙基基团；-OH；-C(＝O)H；吡啶基甲基基团；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够另外地包含第二个N原子，该基团继而能够被-NR_7a’R_7b’取代，R_7a’和R_7b’为氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或者被苯基基团取代，其继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被稠合至5元或6元芳香族环，或者能够被螺稠合至具有至少一个选自N、O或S的杂原子的单个5元或6元杂环烷基环，所述5元或6元杂环烷基环继而能够被一个或更多个选自支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH、-CN或＝O的取代基取代；或者能够被螺稠合至由5元或6元杂环烷基环形成的双环体系，所述5元或6元杂环烷基环具有被稠合至5元或6元芳香族环的至少一个选自N、O或S的杂原子；

R_7c和R_7d彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或C_1-6烷氧基基团；并且

R₈是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；苯基基团；苄基基团；或苯乙基基团；或–NR_8a’R_8b’，R_8a’和R_8b’为氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

R₉是氢原子；或直链的或支链的C_1-6烷基基团；

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的目的还是用于制备式(I)的化合物的不同的工艺。

本发明的另一个目的涉及这样的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防电压门控钙通道的α2δ-1亚基介导的紊乱的用途，并且更优选地用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的紊乱的用途。本发明的化合物特别地适合于治疗疼痛，特别地神经性疼痛，以及疼痛相关的或疼痛衍生的状况。

本发明的目的还是包含一种或更多种通式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以被修改以便通过任何施用途径施用，所述任何施用途径是口服施用途径或肠胃外施用途径，例如肺部施用途径、鼻内施用途径、直肠施用途径和/或静脉内施用途径。因此，根据本发明的制剂可以适于局部应用或全身应用，特别地用于真皮应用、皮下应用、肌内应用、关节内应用、腹膜内应用、肺部应用、经颊应用、舌下应用、鼻内应用、经皮应用、阴道应用、口服应用或肠胃外应用。

发明详述

本发明首先涉及通式(I)的化合物：

其中：

X是CRx或N；

Rx是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或卤素原子；

Y是CH₂或C＝O；

m是0、1或2；

R₁是氢原子；或直链的或支链的C_1-6烷基基团；

R_2a和R_2b彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；C_3-6环烷基基团；-(CH₂)_r-芳基基团，其中所述芳基基团是5元或6元环，并且r是0、1或2；-(CH₂)_s-杂芳基基团，其中所述杂芳基基团是任选地被至少一个卤素原子取代的具有至少一个作为杂原子的氮原子的5元或6元环并且s是0、1或2；或-(CH₂)₂-O-CH₃；

R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”，j为0、1、2或3；

R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；C_1-6卤代烷基基团；苄基基团；苯乙基基团；叔丁氧基羰基基团；或(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基基团；

R₅和R₆连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被苯基基团单取代或二取代，其继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或被–NRR’取代；R和R’彼此独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或者

R₅和R₆连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被螺稠合至具有至少一个选自N、O或S的杂原子的另一个5元或6元杂环烷基基团，所述另一个5元或6元杂环烷基基团继而能够被一个或更多个选自支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH、-CN或＝O的取代基取代，

R₇是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；-C(＝O)H基团；-(CH₂)_p-NR_7aR_7b，p为0、1、2或3；或–(CH)R_7cR_7d；

R_7a和R_7b连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够另外地包含第二个N原子，该5元或6元杂环烷基基团继而能够被–NR_7a’R_7b’取代，R_7a’和R_7b’为氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或者被苯基基团取代，其继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被稠合至5元或6元芳香族环，或者能够被螺稠合至具有至少一个选自N、O或S的杂原子的单个5元或6元杂环烷基环，所述5元或6元杂环烷基环继而能够被一个或更多个选自支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH、-CN或＝O的取代基取代；或者能够被螺稠合至由5元或6元杂环烷基环形成的双环体系，所述5元或6元杂环烷基环具有至少一个被稠合至5元或6元芳香族环的选自N、O或S的杂原子；

R₈是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；苯基基团；苄基基团；苯乙基基团；或-NR_8a’R_8b’，R_8a’和R_8b’为氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

R₉是氢原子；或直链的或支链的C_1-6烷基基团；

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式，即仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代、或至少一个碳被¹³C-富集的碳或¹⁴C-富集的碳替代、或至少一个氮被¹⁵N-富集的氮替代的具有本结构的化合物在本发明的范围内。

式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式特别地意指具有药学上可接受的纯度水平(排除正常的药物添加剂例如稀释剂和载体)，并且在正常的剂量水平下不包含被认为有毒的材料。用于药物物质的纯度水平优选地高于50％、更优选地高于70％、最优选地高于90％。在优选的实施方案中，纯度水平是高于95％的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。

如在本发明中提到的“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其他取代基，诸如例如“C_1-6卤代烷基”或“C_1-6卤代烷氧基”组合时，意指烷基基团或烷氧基基团可以分别包含至少一个卤素原子。

离去基团是在异裂键裂解(heterolytic bond cleavage)中保持键的电子对的基团。合适的离去基团是本领域中熟知的，并且包括Cl、Br、I和-O-SO₂R¹⁴，其中R¹⁴是F、C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基或任选地被取代的苯基。优选的离去基团是Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、九氟甲磺酸酯(nonaflate)和氟磺酸酯。

如在本发明中提到的“C_1-6烷基”是饱和的脂肪族基团。它们可以是直链的或支链的并且任选地被取代。如在本发明中表示的C_1-6烷基意指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基基团。根据本发明的优选的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最优选的烷基基团是C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如在本发明中定义的，烷基基团任选地被独立地选自卤素基团、C_1-6-烷氧基基团、C_1-6-烷基基团、C_1-6-卤代烷氧基基团、C_1-6-卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团的取代基单取代或多取代。

如在本发明中提到的“C_3-6环烷基”被理解为意指具有从3个至6个碳原子的饱和的和不饱和的(但非芳香族的)环状烃，所述环状烃可以任选地是未被取代的、被单取代的或被多取代的。用于环烷基基团的实例优选地包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如在本发明中定义的，环烷基基团任选地被独立地选自卤素基团、C_1-6-烷基基团、C_1-6-烷氧基基团、C_1-6-卤代烷氧基基团、C_1-6-卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团的取代基单取代或多取代。

如在本发明中定义的，环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl radical)C_1-6包含被结合至如上文定义的环烷基基团的具有1个至6个原子的直链的或支链的任选地至少被单取代的烷基链。环烷基烷基基团通过烷基链被结合至分子。优选的环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl radical)是环丙基甲基基团或环戊基丙基基团，其中烷基链任选地是支链的或被取代的。根据本发明，用于环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl radical)的优选的取代基独立地选自卤素基团、C_1-6烷基基团、C_1-6烷氧基基团、C_1-6卤代烷氧基基团、C_1-6卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团。

如在本发明中提到的“杂环烷基”被理解为意指饱和的和不饱和的(但非芳香族的)，通常是5元或6元环状烃，所述环状烃可以任选地是未被取代的、被单取代的或被多取代的，并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。用于杂环烷基基团的实例优选地包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。如在本发明中定义的，杂环烷基基团任选地被独立地选自卤素基团、C_1-6-烷基基团、C_1-6-烷氧基基团、C_1-6-卤代烷氧基基团、C_1-6-卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团的取代基单取代或多取代。更优选地，在本发明的上下文中的杂环烷基是任选地至少被单取代的5元或6元环体系。

如在本发明中定义的，杂环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl group)/杂环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl radical)C_1-6包含被结合至如上文定义的环烷基基团的具有1个至6个原子的直链的或支链的任选地至少被单取代的烷基链。杂环烷基烷基基团通过烷基链被结合至分子。优选的杂环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl group)/杂环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl radical)是哌啶乙基基团或哌嗪基甲基基团，其中烷基链任选地是支链的或被取代的。根据本发明，用于环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl group)/环烷基烷基基团(cycloalkylalkyl radical)的优选的取代基独立地选自卤素基团、C_1-6烷基基团、C_1-6烷氧基基团、C_1-6卤代烷氧基基团、C_1-6卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团。

如在本发明中提到的“芳基”被理解为意指具有至少一个芳香族环但即使在仅一个环中没有杂原子的环体系。这些芳基基团可以任选地被独立地选自卤素基团、C_1-6-烷氧基基团、C_1-6-卤代烷氧基基团、C_1-6-卤代烷基基团或羟基基团的取代基单取代或多取代。芳基基团的优选的实例包括但不限于可以任选地被单取代或被多取代(如果没有以其他方式定义)的苯基基团、萘基基团、荧蒽基基团、芴基基团、四氢萘基基团、茚满基基团或蒽基基团。更优选地，在本发明的上下文中的芳基是任选地至少被单取代的5元或6元环体系。

如在本发明中定义的，芳基烷基基团C_1-6包含被结合至如上文定义的芳基基团的具有1个至6个碳原子的直链的或支链的任选地至少被单取代的烷基链。芳基烷基基团通过烷基链被结合至分子。优选的芳基烷基基团是苄基基团或苯乙基(phenetyl)基团，其中烷基链任选地是支链的或被取代的。根据本发明，用于芳基烷基基团的优选的取代基独立地选自卤素基团、C_1-6烷基基团、C_1-6烷氧基基团、C_1-6卤代烷氧基基团、C_1-6卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团。

如在本发明中提到的“杂芳基”被理解为意指杂环体系，所述杂环体系具有至少一个芳香族环并且可以任选地包含一个或更多个选自由N、O或S组成的组的杂原子，并且可以任选地被独立地选自卤素基团、C_1-6烷基基团、C_1-6烷氧基基团、C_1-6卤代烷氧基基团、C_1-6卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团的取代基单取代或多取代。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、异噁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二氧六环、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更优选地，在本发明的上下文中的杂芳基是任选地至少被单取代的5元或6元环体系。

如在本发明中定义的杂芳基烷基基团(heteroarylalkyl group)/杂芳基烷基基团(heteroarylalkyl radical)C_1-6包含被结合至如上文定义的杂芳基基团的具有1个至6个碳原子的直链的或支链的任选地至少被单取代的烷基链。杂芳基烷基基团通过烷基链被结合至分子。优选的杂芳基烷基基团是吡啶基甲基基团，其中烷基链任选地是支链的或被取代的。根据本发明的用于杂芳基烷基基团的优选的取代基独立地选自卤素基团、C_1-6烷基基团、C_1-6烷氧基基团、C_1-6卤代烷氧基基团、C_1-6卤代烷基基团、三卤代烷基基团或羟基基团。

如在本发明中定义的，“杂环”或“杂环体系”包含任选地至少被单取代的并且包含至少一个杂原子作为环成员的任何饱和的、不饱和的或芳香族的碳环体系。用于这些杂环基基团的优选的杂原子是N、S或O。根据本发明的用于杂环基基团的优选的取代基是F、Cl、Br、I、NH₂、SH、OH、SO₂、CF₃、羧基、酰氨基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO₂NH₂、C_1-6烷基和/或C_1-6-烷氧基。

术语“C_1-3亚烷基”被理解为意指二价烷基基团，如-CH₂-或-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。“亚烷基”还可以是不饱和的。

根据本发明的术语“稠合”意指环或环体系被附接至另一个环或环体系，由此术语“由环组成的(annulated)”或“增环的(annelated)”也被本领域的技术人员使用以指定这类的附接。

根据本发明的术语“环体系”指的是包括饱和的、不饱和的或芳香族的碳环体系的环体系，所述饱和的、不饱和的或芳香族的碳环体系任选地包含至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少被单取代。所述环体系可以被稠合至其他碳环体系例如芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团等。

术语“盐”被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中这采取离子形式或是带电荷的并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。由此还应理解活性化合物与其他分子和离子的络合物，特别地经由离子相互作用络合的络合物。该定义特别地包括生理学上可接受的盐，此术语必须被理解为等效于“药理学上可接受的盐”。

在本发明的上下文中的术语“药学上可接受的盐”意指当以适当的方式使用用于治疗，特别地在人类和/或哺乳动物中应用或使用时，在生理学上是可耐受的任何盐(通常意指它没有毒性，特别地是由于抗衡离子)。这些生理学上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，被理解为由至少一种根据本发明使用的化合物(通常是酸(去质子化的))例如阴离子和至少一种生理学上可耐受的阳离子，优选地无机阳离子形成的盐，特别地当在人类和/或哺乳动物中使用时。具有碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，以及与铵阳离子(NH₄ ⁺)形成的那些盐。优选的盐是与(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙形成的那些盐。这些生理学上可接受的盐还可以与阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，被理解为由至少一种根据本发明使用的化合物(通常是质子化的，例如在氮气中的)例如阳离子和至少一种生理学上可耐受的阴离子形成的盐，特别地当在人类和/或哺乳动物中使用时。在本发明的上下文中，此定义具体地包括由生理学上可耐受的酸形成的盐，即，特定的活性化合物与生理学上可耐受的有机酸或无机酸(特别地当在人类和/或哺乳动物中使用时的有机酸或无机酸)的盐。这种类型的盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的那些盐。

术语“溶剂化物”被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中此化合物已经经由非共价结合另一个分子(最可能地是极性溶剂)附接至其，特别地包括水合物和醇化物例如甲醇化物。

术语“前药”在其最广泛的意义上使用并且涵盖在体内被转化成本发明的化合物的那些衍生物。这样的衍生物将由本领域技术人员容易地想到，并且取决于在分子中存在的官能团包括且不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类、磺酸酯类、氨基甲酸酯类和酰胺类。生产给定的活性化合物的前药的熟知的方法的实例是本领域技术人员已知的并且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人."Textbook of Drugdesign and Discovery"Taylor&Francis(2002年4月)中找到。

为式(I)的化合物的前药的任何化合物在本发明的范围内。特别有利的前药是当将这样的化合物施用至患者时增加本发明的化合物的生物利用度(例如，通过允许口服施用的化合物更容易地被吸收到血液中)的那些前药或增强母体化合物相对于母体物质向生物学隔室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些前药。

在本发明的特定的且优选的实施方案中，R₁是C_1-6烷基基团、更优选地C_1-4烷基基团、并且甚至更优选地甲基基团或乙基基团。

在本发明的另一个特定的且优选的实施方案中，R₂是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；卤素原子，优选地氯；卤代烷基，优选地三氟甲基；-SR_2a；-NR_2aR_2b；或-OR_2a；其中R_2a和R_2b独立地选自氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基、乙基、异丙基或异丁基；-(CH₂)₂-O-CH₃；或选自以下的基团：

在本发明的还特定的实施方案中，R₃表示-(CH₂)_p-O-R₄，其中p是0、1或2，并且其中R₄是：

·氢原子；

·支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或乙基；

·叔丁基二甲基甲硅烷基基团；

·甲基苯磺酸酯基团；

·-CHR_4aR_4b或-CH₂-CHR_4aR_4b，其中R_4a是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或异丙基；或选自以下的基团：

并且其中R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”，j为0、1、2或3，并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；C_1-6卤代烷基基团；苄基基团；苯乙基基团；叔丁氧基羰基基团；(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基基团；或者R_4b’和R_4b”连同桥接氮形成选自以下的基团：

·选自以下的基团：

其中R_4c是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；苯基基团；苄基基团；或叔丁氧基羰基基团。

本发明的另一个特定的实施方案是如下：其中R₃表示-(CH₂)_q-NR₅R₆；-C(CH₃)₂-CH₂-NR₅R₆；或-C(＝O)NR₅R₆，其中q是0、1、2或3，并且其中R₅和R₆彼此独立地是：

·氢原子；

·支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；

·叔丁氧基羰基基团；

·选自以下的基团：

或者其中R₅和R₆连同桥接氮形成以下的结构：

其中R_a是苯基基团，该苯基基团继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或被–NRR’取代，其中R和R’彼此独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

R_b是支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或异丙基；卤素原子；-OH；或-CN；并且

R_c是支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或异丙基；卤素原子；-OH；-CN；或＝O。

又另一个特定的实施方案是如下：其中R₃表示选自以下的基团：

其中R₇是：

·氢原子；

·支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或乙基；

·-C(＝O)H基团；

·-(CH₂)_p-NR_7aR_7b，p为0、1、2或3；或–(CH)R_7cR_7d；

其中R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或乙基；叔丁氧基羰基基团；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基；羟基乙氧基乙基基团；-OH；-C(＝O)H基团；吡啶基甲基基团；或者R_7a和R_7b连同桥接氮表示以下的结构中的一种：

其中R”是氢或-OH基团；

并且其中R_7c和R_7d彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或C_1-6烷氧基基团，优选地乙氧基。

本发明的另一个特定的实施方案预期R₃表示选自以下的基团：

其中R₈是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；苄基基团或苯乙基基团。

在还特定的实施方案中，R₃是-C(＝O)OR₉，其中R₉是氢原子或直链的或支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基。

本发明的特别优选的实施方案由通式(I)的化合物表示，其中R₁是C_1-6烷基基团、更优选地C_1-4烷基基团、并且甚至更优选地甲基或乙基；

R₂是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；卤素原子，优选地氯；卤代烷基，优选地三氟甲基；-SR_2a；-NR_2aR_2b；或-OR_2a；其中R_2a和R_2b独立地选自氢原子；支链的或无支链的C_1-4烷基基团，优选地甲基、乙基、异丙基或异丁基；-(CH₂)₂-O-CH₃；或选自以下的基团：

并且R₃表示-(CH₂)_p-O-R₄，其中p是0、1或2，并且其中R₄是：

·氢原子；

·支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或乙基；

·叔丁基二甲基甲硅烷基基团；

·甲基苯磺酸酯基团；

·选自以下的基团：

本发明的另一个特别优选的实施方案由式(I)的化合物表示，其中R₁是C_1-6烷基基团、更优选地C_1-4烷基基团、并且甚至更优选地甲基或乙基；

并且R₃表示-(CH₂)_q-NR₅R₆；-C(CH₃)₂-CH₂-NR₅R₆；或-C(＝O)NR₅R₆，其中q是0、1、2或3，并且其中R₅和R₆彼此独立地是：

·氢原子；

·支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；

·叔丁氧基羰基基团；

·选自以下的基团：

或者其中R₅和R₆连同桥接氮形成以下的结构：

另外的特别优选的实施方案由通式(I)的化合物表示，其中R₁是C_1-6烷基基团、更优选地C_1-4烷基基团、并且甚至更优选地甲基或乙基；

并且R₃表示选自以下的基团：

其中R₇是：

·氢原子；

·支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或乙基；

·-C(＝O)H基团；

·-(CH₂)_p-NR_7aR_7b，p为0、1、2或3；或–(CH)R_7cR_7d；

其中R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基或乙基；叔丁氧基羰基基团；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基；羟基乙氧基乙基基团；-OH；C(＝O)H基团；吡啶基甲基基团；或者R_7a和R_7b连同桥接氮表示以下的结构中的一种：

其中R”是氢或-OH基团；

由上文描述的式(I)表示的本发明的化合物可以包括对映异构体，取决于手性中心或异构体的存在，取决于双键(例如Z、E)的存在。单独的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围内。

在通式(I)中描述的所有化合物中，以下化合物对于显示出对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ-1的强烈抑制作用是优选的：

[1]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[2](R)-甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[3](S)-甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[4]甲基(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[5](2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[6]甲基(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[7]甲基(3-甲基-2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

[8]甲基(2-(4-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[9]甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[10](R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[11](S)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[12]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[13](R)-甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[14](S)-甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[15]甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[16](R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[17](S)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[18]甲基(2-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[19]甲基(2-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[20]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[21]苄基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[22]甲基(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[23]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[24]甲基(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[25]甲基(2-甲基(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[26]甲基(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；

[27]3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

[28]4-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

[29]9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[30]9-乙基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[31]9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[32]6-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[33]3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲腈；

[34]6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[35]6-(3-溴苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[36]6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[37]6-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[38]6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[39]甲基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[40]((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[41]苄基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[42]6-(3-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[43]甲基(2-(1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[44]甲基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[45]甲基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[46]甲基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[47]甲基((5-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[48]甲基(3-(2-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[49]甲基(4-甲基-3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯；

[50]甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

[51]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[52]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[53]甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[54]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[55]4-(3-(4-乙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-(乙基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[56](3-(3-(8-(乙基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[57](3-((3-(8-(乙基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[58](3-(3-(8-(乙基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[59](3-(3-(8-(二甲基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

[60](3-((3-(8-(乙基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[61](2-氟乙基)(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[62]甲基(2-(3-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[63]甲基(2-(4-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[64]甲基(4-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；

[65](R)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[66]N-乙基-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺；

[67]N-乙基-6-(3-甲氧基苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺；

[68]N-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺；

[69](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[70](R)-(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[71](S)-(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[72](2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[73](2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[74](2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[75](2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-甲基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[76](2-(4-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[77](3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[78](R)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[79](S)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[80](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[81](R)-(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[82](S)-(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[83](3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[84](R)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[85](S)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[86](2-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[87](2-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[88](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[89]苄基(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[90](2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[91](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[92](3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[93](2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[94](3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[95]3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

[96]4-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

[97]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[98]2-(异丁基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[99]2-((2-甲氧基乙基)氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[100]9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[101]2-氨基-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；2-(苄基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[102]2-(苄基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[103]2-(环己基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[104]2-(苄基(甲基)氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[105]9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(苯乙基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[106]9-甲基-2-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[107]9-乙基-2-(乙基氨基)-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[108]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[109]2-(乙基氨基)-6-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[110]3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲腈；

[111]6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[112]2-(乙基氨基)-6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[113]2-(乙基氨基)-6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[114]2-(乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[115]6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[116]((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[117]((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[118]苄基((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[119]6-(3-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[120](2-(1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[121]((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[122]((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[123]((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[124]((5-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[125](3-(2-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[126](3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-4-甲基戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[127](3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[128](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[129](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[130](R)-(3-((3-(2-氨基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[131](R)-(3-((3-(2-(二甲基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[132](R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基氨基)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[133](3-(3-(2-(二甲基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[134](3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯；

[135](2-(3-((2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[136](2-(4-((2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[137](4-((2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[138](R)-(3-((3-(2-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[139](3-((3-(2-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[140](R)-(3-((3-(2-羟基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[141](3-((3-(2-羟基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[142](R)-(3-((3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[143](3-((3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[144](3-(3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

[145](R)-甲基(3-((3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[146]甲基(3-((3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

[147]甲基(3-(3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

[148]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[149](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[150](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[151]9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[152](R)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[153](S)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[154]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[155]9-甲基-6-(3-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[156]6-(3-(2-氨基-1-苯基乙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[157]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((1-(甲基氨基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[158]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-甲基-1-(甲基氨基)丁烷-2-基)氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[159]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[160]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[161](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[162](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[163]9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[164](R)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[165](S)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[166]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-2-苯基乙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[167]9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-2-苯基乙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[168]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[169]6-(3-(3-(苄基氨基)丙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[170]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[171]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)丙基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[172]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[173]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[174]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[175]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[176]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(((4-苯基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[177]2-(乙基氨基)-6-(3-羟苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[178]2-(乙基氨基)-6-(4-羟苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[179]9-甲基-2-(甲基硫代)-6-(3-(((4-苯基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[180]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[181]6-(3-(4-(氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[182]6-(3-(4-((苄基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[183]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[184]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((4-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[185]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[186]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[187]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-((甲基氨基)甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[188]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[189]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(((4-甲基-1-(甲基氨基)戊烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[190]9-甲基-6-(3-(((4-甲基-1-(甲基氨基)戊烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[191]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(((4-(甲基氨基)丁烷-2-基)氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[192]9-甲基-6-(3-(((4-(甲基氨基)丁烷-2-基)氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[193]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[194]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[195](R)-2-氨基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[196](R)-2-(二甲基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[197](R)-9-甲基-2-(甲基氨基)-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[198]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[199]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[200]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[201]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[202]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[203](R)-N-乙基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-2H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-胺；

[204](R)-2-甲氧基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[205](R)-2-羟基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[206](R)-2,9-二甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[207](R)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[208]9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[209](R)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[210](S)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[211]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[212](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[213]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[214]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[215](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[216](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[217]9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[218](R)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[219](S)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[220]2-(乙基氨基)-6-(3-(3-((2-氟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[221]2-甲氧基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[222]2-羟基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[223]2,9-二甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[224]9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[225]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[226]9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[227]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[228]8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[229]8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[230]2-(二甲基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[231]2,9-二甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[232]9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[233]4-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；

[234]4-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

[235]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(哌啶-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[236](R)-6-(3-((3-(二甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[237](S)-6-(3-((3-(二甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[238]6-(3-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[239]6-(3-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[240]6-(3-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[241]6-(3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[242]6-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[243]6-(3-(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[244]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[245]6-(3-(4-((双(环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[246]6-(3-(4-(((环丙基甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[247]6-(3-(4-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[248]6-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[249]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-(2-(甲基(苯乙基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[250]6-(3-((4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[251]6-(3-(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[252]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[253]6-(3-(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[254]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[255]6-(3-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[256]6-(3-(3-(苄基(甲基)氨基)丙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[257]6-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[258]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基(苯乙基)氨基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[259]6-(3-(1-苄基哌啶-4-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[260]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[261]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(1-苯乙基哌啶-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[262]6-(3-((1-(苄基(甲基)氨基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[263]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((1-(甲基(苯乙基)氨基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[264]6-(3-(2-(苄基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[265]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(甲基(苯乙基)氨基)乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[266]6-(3-((1-苄基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[267]6-(3-((1-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁烷-2-基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[268]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-甲基-1-(甲基(苯乙基)氨基)丁烷-2-基)氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[269]6-(3-(2-(苄基(甲基)氨基)乙基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[270]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(甲基(苯乙基)氨基)乙基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[271]9-甲基-6-(3-(((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[272]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(((1-甲基-4-苯基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[273]2-(乙基氨基)-6-(3-(4-(((2-(2-羟基乙氧基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[274]3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基4-甲基苯磺酸酯；

[275]2-(乙基氨基)-6-(3-(2-(4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[276](R)-9-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮；

[277]1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛；

[278]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[279]2-(乙基氨基)-6-3-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[280]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[281]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-(哌啶-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[282]6-(3-(4-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[283]6-(3-(4-((3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4’-哌啶]-1’-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[284](R)-9-((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-异丙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮；

[285]6-(3-(4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[286]2-(乙基氨基)-6-(3-(4-((乙基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[287]2-(乙基氨基)-6-(3-(4-(((4-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[288]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[289]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[290]2-(乙基氨基)-6-(3-(4-(((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[291]6-(3-(4-((4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[292]6-(3-((4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[293]6-(3-(4-((4-(二甲基氨基)-4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[294]6-(3-(4-((4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[295]6-(3-(4-((4-(二甲基氨基)-4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[296]6-(3-(4-((4-(二甲基氨基)-4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[297](3-(3-(8-氯-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

[298](S)-(3-(3-(8-氯-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

[299](S)-(3-(4-((8-氯-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯；

[300](3-((3-(8-氯-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[301](S)-(3-(4-((1,8-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

[302](3-(3-(1,8-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

[303](3-((3-(1,8-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

[304](S)-8-氨基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[305](S)-8-氨基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[306]1,8-二甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[307]1,8-二甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[308](S)-1,8-二甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[309]3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲酸甲酯；

[310]2-(乙基氨基)-6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[311]6-(3-溴苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[312]6-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[313]3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲酸；

[314]6-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)-苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[315]9-甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[316]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[317]1-甲基-4-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[318]9-甲基-6-(2-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[319]9-甲基-6-(2-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[320]9-甲基-6-(2-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[321]9-甲基-6-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[322]9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[323]1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[324](R)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[325](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[326](S)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[327](R)-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[328]9-甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[329]9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[330]9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[331](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[332](S)-2-氨基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[333]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[334]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[335]2-(苄基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[336]9-甲基-2-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[337]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[338]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[339]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[340]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[341](R)-9-甲基-2-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[342](R)-9-甲基-2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[343](R)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[344](R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[345]2-(乙基氨基)-6-(3-((3-((2-氟乙基)氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[346](S)-2-氨基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[347](R)-2-氨基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[348]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[349]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[350](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[351](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[352](S)-2-氨基-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[353]2,9-二甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[354]2-乙基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[355]2,9-二甲基-6-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[356](R)-2-乙基-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[357](R)-2,9-二甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[358](S)-2,9-二甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[359](S)-2,9-二甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[360](R)-2,9-二甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[361]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[362]9-甲基-6-(2-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[363](R)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[364](S)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[365]9-甲基-6-(2-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[366]9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[367]9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[368]9-甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[369]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[370]9-甲基-6-(2-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[371]9-甲基-6-(2-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[372]9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[373]9-甲基-6-(2-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[374]9-甲基-6-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[375](S)-2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[376]6-(4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[377](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[378]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[379](S)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[380](R)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[381]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[382](S)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[383](S)-8-(乙基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[384](S)-8-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[385](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[386](S)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[387]2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[388]2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(3-甲基噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[389](S)-1-乙基-8-甲氧基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[390]2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻唑-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[391](S)-1-乙基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[392]2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[393](S)-2-甲氧基-9-甲基-6-(3-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[394](S)-6-(3-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[395](S)-9-乙基-2-甲氧基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[396]2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(4-甲基噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[397](S)-2-甲氧基-9-甲基-6-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[398](S)-9-乙基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[399](S)-9-氟-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[400](S)-9-氯-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[401](S)-6-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[402](S)-2-甲氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[403](S)-6-(4-氟-2-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[404]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[405]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[406]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[407]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[408]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[409]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[410]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[411]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[412]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(2-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[413]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[414](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[415](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[416]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[417](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[418](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[419](S)-2-(二甲基氨基)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[420](S)-2-氨基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[421]2,9-二甲基-6-(2-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[422]2,9-二甲基-6-(4-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[423]2,9-二甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[424]2,9-二甲基-6-(2-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[425]2,9-二甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[426]2-乙基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[427](R)-2,9-二甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[428](S)-2,9-二甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[429]9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[430]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[431]9-甲基-6-(2-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[432]9-甲基-6-(2-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[433](S)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[434](R)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[435]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[436](S)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[437](R)-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[438]6-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[439]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[440]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[441]6-(3-(5-((4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[442]6-(3-(5-((4-(二甲基氨基)-4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[443]6-(4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[444]4-(4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[445]4-(4-(1-(2-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[446]6-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[447]6-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[448]4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[449]4-(4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[450]6-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[451]6-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[452]4-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[453]4-(4-(1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[454]6-(4-(1-(2-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[455]6-(4-(1-(2-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[456]4-(4-(1-(2-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[457]6-(4-(1-(3-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[458]6-(4-(1-(3-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[459]4-(4-(1-(3-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[460]6-(4-(1-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[461]6-(4-(1-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[462]4-(4-(1-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[463](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[464]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[465]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[466]8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[467]8-甲氧基-1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[468]1-甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[469]9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[470](S)-4-(3-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[471](S)-4-(3-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[472](S)-6-(3-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[473](S)-6-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[474](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[475](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[476](S)-8-甲氧基-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[477](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[478](S)-9-甲基-6-(2-甲基-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[479](S)-6-(3-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[480](S)-6-(3-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[481](S)-4-(3-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[482](S)-6-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[483](S)-6-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[484](S)-4-(2-氯-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[485](S)-2-乙氧基-9-甲基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[486](S)-8-甲氧基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[487](S)-1-异丙基-4-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮；和

[488](S)-9-异丙基-6-(4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

在通式(I)的化合物中，一些化合物的亚组已经另外地显示出对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ-1和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的双重亲和力。这些具有双重亲和力的化合物表示本发明的优选的实施方案，并且在以下的式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)或式(Ig)中的一个中表示：

其中X、Y、R₁、R₂、m和p如前文关于通式(I)定义的，并且

R₄表示-CHR_4aR_4b部分或-CH₂-CHR_4aR_4b部分，其中

R_4a是选自以下的基团：

并且R_4b表示-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”部分，j为0、1、2或3，并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；苄基基团；或苯乙基基团；

R₅和R₆独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；

R₇是-(CH₂)_p-NR_7aR_7b部分，p为0、1、2或3，并且其中

R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团，优选地甲基；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基；吡啶基甲基基团；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成以下的结构中的一种：

R₈是苯乙基基团；并且

R_a是任选地被-OH基团取代的苯基基团。

显示出对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ-1和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的双重抑制作用的本发明的优选的化合物选自以下组：

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-胺；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；和

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

[350](R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

[351](S)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；和

-5-酮。

在另一个方面中，本发明涉及用于获得通式(I)的化合物的工艺。若干程序已经被开发用于获得本发明的所有化合物，并且程序将在下文的方法A、方法B和方法C中解释。

如果期望，获得的反应产物可以通过常规方法例如结晶和色谱法纯化。在下文中关于制备本发明的化合物描述的程序产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法分离。如果存在手性中心，则化合物可以以外消旋形式制备，或者单独的对映体可以通过对映异构体特异性合成或通过拆分来制备。

方法A

方法A表示用于合成根据通式(I)的化合物的第一工艺。方法A允许制备通式(I’)的化合物，即式(I)的化合物，其中m是0并且Y表示C＝O或CH₂。

在这个意义上，描述了用于制备通式(I’)的化合物的工艺：

包括式(VII)的化合物或式(IV)的化合物与式(VIII)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂、R₃、和X以及Y如关于本描述的通式(I)定义的，m是0并且Z是合适的离去基团，例如卤素。

当Y是-CH₂-时，反应优选地在Pd催化剂优选地Pd₂(dba)₃和合适的配体优选地2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(tBu-Xantphos)的存在下，在碱优选地KOtBu或Cs₂CO₃的存在下，并且在有机溶剂优选地甲苯或1,4-二噁烷中，在优选地50℃-140℃的温度范围内进行。

在其中Y是C＝O的情况下，优选地，通式(VII)的中间体与通式(VIII)的化合物的偶联反应在作为催化剂的铜盐优选地CuI，还有适当的配体优选地N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺，和无机碱优选地K₃PO₄或K₂CO₃的存在下，在有机溶剂优选地1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在优选地80℃-130℃的温度范围内进行。

方法B

方法B表示用于合成根据通式(I”)的化合物，即通式(I)的化合物的工艺，其中m是1或2，并且Y表示C＝O。

在这个意义上，描述了用于制备通式(I”)的化合物的工艺：

包括式(IV)的化合物与式(VIII)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂、R₃、和X如关于本描述的通式(I)定义的，m表示1或2，并且Z表示合适的离去基团，诸如例如卤素。

(IV)和(VIII)之间的反应优选地在碱，优选地NaH的存在下，在有机溶剂，优选地THF或DMF中，在优选地0℃-60℃的温度范围内进行。

方法C

方法C表示用于合成根据通式(I)的化合物的第三工艺。方法C允许制备通式(I”’)的化合物，即式(I)的化合物，其中m是1或2并且Y表示-CH₂-。

在这个意义上，描述了用于制备通式(I”’)的化合物的工艺：

包括式(VII)的化合物与a)式(IX)的化合物或b)式(VIII)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂、R₃、和X如关于本描述的通式(I)定义的，m是1或2，并且Z是合适的离去基团，例如卤素。

式(VII)的中间体和式(IX)的醛的还原性胺化反应优选地在还原性试剂，优选地三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，并且在碱，优选地二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)的存在下，在有机溶剂，优选地1,2-二氯乙烷(DCE)中进行。

(VII)和(VIII)之间的反应优选地在碱，优选地NaH的存在下，在有机溶剂，优选地THF或DMF中，在优选地0℃-60℃的温度范围内进行。

方法A、方法B和方法C的不同反应以及用于制备用于这样的反应的中间体化合物的反应在方案1中被描绘：

方案1

为用于根据方法A、方法B和方法C生产式(I)的化合物的碱性试剂的中间体化合物VII和中间体化合物IV可以通过如上文的方案1中示出的不同的路线来制备。

化合物(IV)可以例如通过式(IIa)的化合物与通式(IIIa)的二胺，理想地在碱，优选地KOtBu的存在下，并且在有机溶剂，优选地四氢呋喃(THF)或有机溶剂和水的混合物，优选地THF/水中，在合适的温度，优选地在0℃-60℃的范围内反应来制备，在式(IIa)的化合物中R₄是烷基，优选地乙基或甲基。

可选择地，通式IV的中间体可以通过以下一系列反应来制备(方案1)：

a)式(IIb)的化合物与式(IIIb)的胺在碱，优选地DIPEA或TEA的存在下，在有机溶剂，优选地THF或DCM中，在0℃-60℃的温度范围内的反应，其中PG(保护基团)是胺保护基团，例如氨基甲酸酯，优选地叔丁氧基羰基。

b)通式(Va)的化合物通过任何合适的方法的脱保护反应，例如在适当的溶剂例如1,4-二噁烷、DCM、乙酸乙酯或有机溶剂和水的混合物中用酸，优选地HCl或三氟乙酸处理。

c)通式Vb的中间体在碱，优选地Cs₂CO₃的存在下，在有机溶剂，优选地DMF中，在20℃-130℃的温度范围内的分子内反应

继而，式(VII)的中间体还可以通过不同的路线来制备。第一合成路线涉及以下一系列反应(参见方案1)：

a)通式(IIc)的化合物与通式(IIIa)的二胺在碱，优选地DIPEA或TEA的存在下，在有机溶剂，优选地乙腈中，在0℃-60℃的温度范围内的反应。

b)式VI的化合物在还原性试剂，优选地三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在有机溶剂，优选地DCE中的分子内还原性胺化反应。

可选择地，通式(VII)的中间体可以通过用任何合适的还原性试剂还原通式IV的中间体来制备。

在另一方面，为了得到通式(I)的化合物的高可变性，式(I)的化合物、式(IV)的化合物和式(VII)的化合物的官能团可以使用不同的方法相互转化，例如：

·在R₂是硫醚官能团或卤素的情况下，在作为催化剂的Pd/C的存在下，在有机溶剂，优选地THF中，使用合适的还原性试剂，优选地三乙基硅烷或氢的还原。

·使用适当的氧化剂，优选地间-氯过苯甲酸，在有机溶剂，优选地二氯甲烷(DCM)中，硫醚氧化成亚砜或砜，并且这些中间体与不同试剂的随后的反应如下：

a)在含水溶剂例如乙醇和水的混合物中与式HNR_2aR_2b的胺反应，以提供其中R₂是NR_2aR_2b的化合物，

b)在醇溶剂例如HOR_2a中与烷氧化物例如式NaOR_2a的烷氧化钠反应，以提供其中R₂是OR_2a的化合物，

c)在含水溶剂例如THF和水的混合物中与氢氧化钠反应，以提供其中R₂是OH的化合物，

d)在有机溶剂例如THF和二乙醚的混合物中，与式烷基MgBr的格氏试剂反应，以提供其中R₂是烷基的化合物，

e)在有机溶剂例如THF中与还原试剂例如Pd/C和三乙基硅烷反应，以提供其中R₂是H的化合物。

此外，这些基团还可以在任何步骤中使用相同的反应条件从卤素取代的类似物，即从其中R₂是卤素的式I的化合物、式IV的化合物和式VII的化合物引入。

可选择地，式I的化合物的官能团可以使用不同的方法，例如在方案2中描绘的和在下文描述的那些方法，在对应于R₃的位置处相互转化。在所述方案中，Q表示存在于根据本发明的若干化合物中的胺基团和被附接至分子的剩余部分的式(I)的苯环之间的分子的过渡部分。Q可以是例如如关于式(I)定义的以下部分：-(CH₂)_p-O-部分；-(CH₂)_q-部分；-C(CH₃)₂-CH₂-部分；-C(＝O)-；或具有至少一个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基基团；n寻求表示亚烷基基团，并且在每个位置中的R表示沿所述位置中的描述在相应的胺基团中定义的任何可能的取代基。

方案2：

通式(Ih)的化合物的脱保护反应通过任何合适的方法进行，例如在适当的溶剂例如1,4-二噁烷、DCM、乙酸乙酯或有机溶剂和水的混合物中用酸，优选地HCl或三氟乙酸处理，在通式(Ih)的化合物中PG是胺保护基团，例如氨基甲酸酯，优选地叔丁氧基羰基或2-三甲基硅乙氧基羰基(Teoc)。可选择地，脱保护可以通过在有机溶剂，优选地DCM中用ZnBr₂处理来进行。还可选择地，Teoc脱保护可以通过在20℃-130℃的温度范围内，或者可选择地在微波辐照下，在有机溶剂，优选地DMF中与CsF反应来进行。

给出式(Ij)的化合物的式(Ii)的化合物与式X的醛的还原性胺化反应优选地在非质子溶剂，优选地DCE中，在有机碱，优选地DIPEA或TEA的存在下，用还原性试剂，优选地三乙酰氧基硼氢化钠进行。可选择地，反应可以在酸，优选地乙酸的存在下进行。

可选择地，式(Ij)的化合物可以通过通式(Im)的化合物与通式XI的胺在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中，优选地乙醇或乙醇/水中，在合适的温度，例如在0℃-150℃的范围内；可选择地在碱，优选地TEA的存在下反应来获得，在通式(Im)的化合物中LG是离去基团，例如卤素或磺酸酯。

通式(Im)的化合物可以通过任何合适的方法，在碱，优选地TEA的存在下，在有机溶剂，优选地DCM中，在合适的温度，例如在-5℃-40℃的范围内，优选地用甲基磺酰氯衍生通式(Ik)的醇来获得。

其他不同的相互转化方法可以用于制备通式I的化合物。这样的方法中的一种涉及使用钯催化剂，优选地四-三苯基膦钯，无机碱，优选地NaHCO₃，在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中，优选地1,4-二噁烷或1,4-二噁烷/水中，在合适的温度，例如在60℃-150℃的范围内，任选地使用微波辐照，卤代中间体与硼酸或硼酸酯的偶联反应。这样的反应中的另一种涉及醛中间体与胺的还原性胺化反应，优选地在有机碱，优选地DIPEA的存在下，在非质子溶剂，优选地DCE中，用还原性试剂，优选地三乙酰氧基硼氢化钠进行。

这些相互转化和其他相互转化合适地在本说明书的实验部分中被描述。

如方案1中示出的式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(VIII)和式(IX)的化合物以及来自方案2的化合物(X)和化合物(XI)可商购获得，或者可以使用文献中描述的方法由可商购的试剂制备。

对于R₃包含保护基团(PG)，例如Boc或氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯的通式(I)的化合物，可以被用作可用于制备如上文定义的其他通式(I)的化合物的中间体。

在特定的实施方案中，这些通式(I)的中间体化合物选自：

·甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(S)-甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(3-甲基-2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(2-(4-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(S)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(2-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·苄基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(2-甲基(2-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；

·3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

·4-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

·9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·9-乙基-6-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·9-甲基-6-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(3-甲氧基苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲腈；

·6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(3-溴苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·甲基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·苄基((1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·6-(3-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·甲基(2-(1-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基((5-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(3-(2-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(4-甲基-3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(3-(8-(乙基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-((3-(8-(乙基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(3-(8-(二甲基氨基)-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

·(2-氟乙基)(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(2-(3-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(2-(4-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(4-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(S)-(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(2-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-甲基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(2-(4-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(S)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(2-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·苄基(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

·4-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

·6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(3-溴苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·2-(乙基氨基)-6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·苄基((1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·6-(3-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·(2-(1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·((5-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(2-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-4-甲基戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2-氨基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2-(二甲基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基氨基)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(3-(2-(二甲基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯；

·(2-(3-((2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(2-(4-((2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(4-((2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-((3-(2-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2-羟基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-((3-(2-羟基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(R)-(3-((3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-((3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

·(3-(3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

·(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(3-((3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

·甲基(3-(3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

·2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-((甲基氨基)甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

·4-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

·3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基)4-甲基苯磺酸酯；和

·1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。

转向另一个方面，本发明还涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上文提及的，通式(I)的化合物显示出对电压门控钙通道的亚基α2δ，以及更优选地对α2δ-1亚基的强烈的亲和力。在本发明的更优选的实施方案中，通式(Ι)的化合物显示出对电压门控钙通道的亚基α2δ和更优选地对α2δ-1亚基以及对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)两者的强烈的亲和力，并且可以表现为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)的化合物作为药物是有用的。

它们适合于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ，特别是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的疾病和/或紊乱。在这个意义上，式(I)的化合物适合于治疗和/或预防疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况、抑郁症、焦虑和注意力缺失/多动障碍(ADHD)。

式(I)的化合物特别适合于治疗疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况。疼痛由国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤有关的或依据这样的损伤描述的不愉快的感觉和情感体验(IASP,Classification of chronic pain,第二版,IASP Press(2002),210)。即使疼痛经常是主观的，其原因或综合症可以被分类。

在优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和/或预防异常性疼痛以及更特别地机械异常性疼痛或热异常性疼痛。

在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和/或预防痛觉过敏。

在又另一个优选的实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和/或预防神经性疼痛并且更特别地用于治疗和/或预防痛觉过敏。

本发明的相关的方面涉及式(I)的化合物用于制造用于治疗和/或预防由如前文解释的电压门控钙通道的亚基α2δ，特别是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的紊乱和疾病的药物的用途。

本发明的另一个相关的方面涉及用于治疗和/或预防由如前文解释的电压门控钙通道的亚基α2δ，特别是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的紊乱和疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的通式(I)的化合物施用至需要其的受试者。

本发明的另一个方面是药物组合物，其包含至少通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。

本发明的药物组合物可以被配制成呈不同药物形式的药物，包含至少结合至电压门控钙通道的亚基α2δ，特别是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的化合物，和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。

辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑体材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、香味调节剂例如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可以意味着用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和待使用的量将取决于药物组合物的应用形式。

根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的施用，其是口服施用或肠胃外施用，例如肺部施用、鼻内施用、直肠施用和/或静脉内施用。

优选地，组合物适合于口服施用或肠胃外施用，更优选地适合于口服施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌内施用、皮下施用、鞘内施用、直肠施用、透皮施用、透粘膜施用或鼻内施用。

本发明的组合物可以被配制用于以任何形式口服施用，所述任何形式优选地选自由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖(chewing gum)、粉末、滴剂、凝胶、汁液、糖浆剂、溶液和悬浮液组成的组。用于口服施用的本发明的组合物还可以呈任选地被压缩成片剂、被填充到胶囊中或被悬浮在合适的液体中的多颗粒的形式，优选地微粒、微片剂、丸剂或颗粒剂。合适的液体是本领域技术人员已知的。

用于肠胃外应用的合适的制剂是溶液、悬浮液、可重构的干燥的制品或喷雾剂。

本发明的化合物可以被配制成呈溶解形式或呈贴片的沉积物，用于经皮应用。

皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。

直肠应用的优选的形式是通过栓剂。

在优选的实施方案中，药物组合物呈固体或液体的口服形式。用于口服施用的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆剂或溶液，并且可以包含本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂例如月桂基硫酸钠。

固体口服组合物可以通过常规的共混、填充或压片的方法来制备。重复的共混操作可以用于在整个使用大量填充剂的那些组合物中分布活性剂。这样的操作在本领域中是常规的。片剂可以例如通过湿法制粒或干法制粒来制备，并且任选地根据常规药学实践中熟知的方法包衣，特别是用肠溶包衣来包衣。

药物组合物还可以适于肠胃外施用，例如以适当的单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。

提及的制剂将使用标准方法，例如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的方法来制备。

用于人类和动物的日剂量可以取决于在相应的物质中具有它们的基础的因素或其他因素例如年龄、性别、体重或病的程度等等而变化。用于人类的日剂量优选地可以在从1毫克至2000毫克、优选地1毫克至1500毫克、更优选地1毫克至1000毫克在每天一次或若干次摄取期间待施用的活性物质的范围内。

以下实施例仅是本发明的某些实施方案的说明，并且不能被认为以任何方式限制本发明。

实施例

在接下来的制备实施例中，公开了中间体化合物以及根据本发明的化合物两者的制备。

在实施例中使用以下缩写：

ACN：乙腈

Anh：无水的

Aq：含水的

BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联二萘

Conc：浓缩的

CH：环己烷

DCM：二氯甲烷

DCE：1,2-二氯乙烷

DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯

DIBAL：二异丁基氢化铝

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

DMSO：二甲亚砜

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

Ex：实施例

h：小时

HPLC：高效液相色谱法

HRMS：高分辨率质谱法

INT：中间体

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Min：分钟

Quant：定量的

Ret：保留

rt：室温

Sat：饱和的

TBAF：四丁基氟化铵

TEA：Et₃N，三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

XPhos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯

Wt：重量

以下方法用于生成HPLC或HPLC-MS数据：

方法A：柱Eclipse XDB-C18 4.6x150mm，5μm；流速1mL/min；A：H₂O(0.05％TFA)；B：ACN；梯度：在7min内5％B至95％B，在5min等度的95％B。

方法B：柱Zorbax SB-C18 2.1x50mm，1.8μm；流速0.5mL/min；A：H₂O(0.1％甲酸)；B：ACN(0.1％甲酸)；梯度：在4min内5％B至95％B，在4min等度的95％B。

制备实施例

INT 1.(3-(3-碘苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

向在THF(7mL)中的(3-羟丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，1.11mmol)的溶液中加入3-碘苯酚(269mg，1.22mmol)和PPh₃(320mg，1.22mmol)。将混合物冷却至0℃并且然后逐滴加入DIAD(247mg，1.22mmol)。将反应混合物在室温缓慢地加温并搅拌持续16h。将溶剂在真空下去除，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至70％EtOAc来纯化，以提供标题产物(390mg，90％收率)。ESI⁺-MS m/z,414.0(M+Na)。

INT 2.(R)-(3-((3-溴苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向在0℃冷却的在DMF(30mL)中的(R)-(3-羟基-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.25g，8.48mmol)的溶液中加入NaH(509mg，在矿物油中的60％悬浮液，12.72mmol)，并且将溶液在室温搅拌持续30min。然后，将反应混合物在0℃再次冷却，并且加入在DMF(5mL)中的1-溴-3-(溴甲基)苯(3.18g，12.72mmol)的溶液。将反应混合物在室温搅拌持续3h，小心地加入水并且用EtOAc提取；将有机相用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％丙酮的纯化提供标题产物(3.3g，90％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.78；ESI⁺-MS m/z,456.1(M+Na)。

INT 3.(3-(3-碘苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

a)2-(3-氯-1-(3-碘苯氧基)丙基)噻吩：将3-氯-1-(噻吩-2-基)丙烷-1-醇用在INT 1中使用的条件处理，以提供标题化合物(40％收率)。¹H-NMR,(CDCl₃,300MHz),(ppm)：2.31(m,1H),2.57(m,1H),3.60(m,1H),3.79(m,1H),5.66(m,1H),6.94(m,3H),7.06(m,1H),7.28(m,2H),7.32(m,1H)。

b)3-(3-碘苯氧基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烷-1-胺：向在EtOH(1.2mL)中的在步骤a中获得的化合物(416mg，1.09mmol)的溶液中加入甲胺(40％水溶液，2.9mL，33mmol)，并且将混合物在密封管中在130℃加热持续1.5h。加入水，用DCM提取，并且将溶剂在真空下去除，以提供期望的产物，该期望的产物被用于下一步骤而无需进一步纯化。HPLC(方法B)：Ret,4.01；ESI⁺-MS m/z,374.0(M+H)。

c)标题化合物：将在步骤b中获得的化合物溶解于在0℃冷却的DCM(8mL)中，加入二叔丁基二碳酸酯(262mg，1.2mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续15h。加入水，将混合物用DCM提取，并且用NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤。将溶剂在真空下去除。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至50％EtOAc的纯化提供了标题化合物(370mg，71％总收率，2个步骤)。ESI⁺-MS m/z,496.1(M+Na)。

INT 4.(3-(3-碘苯氧基)3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

将3-(3-碘苯氧基)-N-甲基-3-苯基丙烷-1-胺用在INT 3步骤c中使用的条件处理，以提供标题化合物(88％收率)。HPLC(方法B)：Ret,6.47min；ESI⁺-MS m/z,490.1(M+Na)。

INT 5.(2-(3-(氯甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

a)(2-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯:将(2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在INT 1中使用的条件下用3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚处理，以提供标题化合物(55％收率)。ESI⁺-MS m/z,494.3(M+Na)。

b)(2-(3-(羟甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：向在THF(6mL)中的在步骤a中获得的化合物(470mg，0.99mmol)的溶液中加入四丁基氟化铵(在THF中的1M溶液，1.49mL，1.49mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续3h。加入NH₄Cl饱和溶液，用EtOAc提取，并且将有机层在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供标题化合物(300mg，84％收率)。¹H-NMR,(CDCl₃,400MHz),(ppm)：1.47(s,9H),2.96(m,3H),3.47(m,1H),3.72(m,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),5.39(m,1H),6.75(m,1H),6.90(m,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(m,5H)。

c)标题化合物：在0℃向在DCM(6mL)中的在步骤b中获得的化合物(300mg，0.84mmol)和TEA(0.23mL，1.68mmol)的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.072mL，0.92mmol)，将反应在室温加温并搅拌持续20h。加入盐水，用DCM提取，并且将有机层用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供了标题化合物(255mg，81％收率)。¹H-NMR,(CDCl₃,300MHz),(ppm)：1.46(s,9H),2.96(m,3H),3.47(m,1H),3.72(m,1H),4.49(s,2H),5.39(m,1H),6.77(m,1H),6.91(m,2H),7.17(t,J＝8Hz,1H),7.36(m,5H)。

INT 6.2-(1-(3-碘苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯。

在室温，向在t-BuOH:H₂O(1:1，50mL)的混合物中的丁-3-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.3g，5.80mmol)的溶液中加入1-叠氮基-3-碘苯(1.7g，6.96mmol)、CuSO₄·5H₂O(148mg，0.58mmol)和抗坏血酸钠(230mg，1.16mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16h。加入NH₄Cl/NH₃的溶液(用在1L NH₄Cl含水饱和溶液中的10mL的30％NH₃水溶液制备)，并且将混合物用EtOAc提取。将有机相用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供了标题化合物(2.5g，92％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.63min；ESI⁺-MS m/z,470.0(M+H)。

INT 7.1-(3-溴苯基)-1H-咪唑-4-甲醛。

在密封管中，在Ar气氛下，向(S)-脯氨酸(24mg，0.20mmol)和CuI(40mg，0.21mmol)的混合物中加入无水DMSO(4mL)，并且将混合物在室温搅拌持续5min。加入咪唑-4-甲醛(100mg，1.04mmol)、1-溴-3-碘苯(324mg，1.14mmol)和无水K₂CO₃(431mg，3.12mmol)，并且将混合物在90℃加热持续16h。将反应混合物在室温冷却，加入DCM，并且用NH₄Cl饱和溶液和盐水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出残余物，该残余物通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至20％MeOH来纯化，以提供标题化合物(150mg，57％收率)。ESI⁺-MSm/z,273.0(M+Na)。

INT 8.((1-(3-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

a)1-(1-(3-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-甲基甲胺：向在EtOH(1mL)中的1-(3-溴苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(INT 7，50mg，0.2mmol)的溶液中加入甲胺(在EtOH中的33％，37μL，0.3mmol)的溶液，并且将混合物在70℃在密封管中加热持续16h。将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂在真空下去除。将粗产物溶解在MeOH(2mL)中，在0℃冷却，并且加入NaBH₄(11mg，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌持续1h。将溶剂在真空下去除，将残余物溶解在DCM中，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，并且水相用DCM提取。将合并的有机相在真空下浓缩，以提供标题化合物，该标题化合物被用于下一步骤而无需进一步纯化。

b)标题化合物：将在步骤a中获得的化合物用在INT 3步骤c中使用的条件处理，以提供标题化合物(55％总收率，2个步骤)。ESI⁺-MS m/z,366.1(M+H)。

INT 9.2-(氯甲基)-5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑。

a)5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯：向在0℃冷却的DCM(20mL)中的5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-碳酰肼(1.25g，4.77mmol)和TEA(1.45g，14.31mmol)的溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(651mg，4.77mmol)。将反应混合物缓慢地加温至室温并搅拌持续6h；然后，加入4-甲基苯磺酰氯(910mg，4.77mmol)，并且将混合物搅拌持续16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤。将有机层在真空下浓缩，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc纯化，以提供期望的产物(1.22g，74％收率)。ESI⁺-MS m/z,367.0(M+Na)。

b)(5-(3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇：向在0℃冷却的MeOH/THF(1:1)(16mL)的混合物中的在步骤a中获得的化合物(800mg，2.32mmol)的溶液中加入NaBH₄(220mg，5.81mmol)，并且将混合物在50℃加热持续5h。将反应混合物冷却至室温，加入若干滴水，并且将溶剂在真空下去除。将残余物溶解在EtOAc中，并且用水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并且将溶剂在真空下去除，以提供期望的产物(650mg，93％收率)，该期望的产物被用于下一步骤而无需进一步纯化。ESI⁺-MS m/z,303.0(M+H)。

c)标题化合物：在0℃向在DCM(12mL)中的在步骤b中获得的化合物(600mg，1.98mmol)和TEA(0.55mL，3.97mmol)的溶液中，逐滴加入甲基磺酰氯(273mg，2.38mmol)，并且允许反应混合物加温至室温并搅拌持续2h。加入盐水，并且将混合物用DCM提取，用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除以提供期望的产物(630mg，定量的收率)，该期望的产物被用于下一步骤而无需进一步纯化。HPLC-MS(方法B)：Ret,5.14min；ESI⁺-MS m/z,321.0(M+H)。

INT 10.9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

将在THF(在水中具有0.2％含量，25mL)中的叔丁醇钾(1.0g，8.42mmol)的溶液在室温在空气下搅拌持续10min。然后，逐滴加入在THF(具有0.2％水含量，18mL)中的4-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.0g，4.21mmol)和N1-甲基乙烷-1,2-二胺(329mg，4.21mmol)的溶液，并且将混合物在室温搅拌持续24h。在4h(4.21mmol)和16h(6.31mmol)之后加入另外量的叔丁醇钾以完成反应。将反应混合物在真空下浓缩，加入DCM，并且将溶液用水、NH₄Cl饱和溶液和盐水连续地洗涤。将有机相在真空下浓缩，以提供作为白色固体的标题产物(388mg，41％收率)。ESI⁺-HRMS m/z,225.0813(M+H)。

INT 11.8-(乙基氨基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

a)(2-(4,6-二氯烟酰胺)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃，向在THF(8mL)中的4,6-二氯烟酰氯(1g，4.88mmol)的溶液中，加入在THF(12mL)中的(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，4.88mmol)和TEA(2.52mL，18.10mmol)的溶液。将混合物在0℃搅拌持续10min，并且然后在室温持续2.5h。加入水并且用DCM提取，用Na₂SO₄干燥，将溶剂在真空下去除，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc纯化，以提供标题化合物(1.5g，88％收率)。HPLC-MS(方法B)：Ret,4.63min；ESI⁺-MS m/z,370.0(M+Na)。

b)4,6-二氯-N-(2-(甲基氨基)乙基)烟酰胺：向在二噁烷(1.46mL)中的在步骤a中获得的化合物(280mg，0.80mmol)的溶液中加入HCl(在二噁烷中的4M溶液，3.02mL，12.06mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续2.5h。将反应混合物在真空下浓缩至干燥，以提供作为二盐酸盐的标题化合物(240mg，93％收率)。HPLC-MS(方法A)：Ret,3.95min；ESI⁺-MSm/z,248.1(M+H)。

c)8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮：将在DMF(34.5mL)中的在步骤b中获得的化合物(300mg，1.20mmol)和Cs₂CO₃(1.57g，4.84mmol)的混合物在100℃加热持续16h。将反应混合物在室温冷却，加入水并且将混合物浓缩。加入水，用EtOAc提取，用Na₂SO₄干燥，将溶剂在真空下去除，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至40％MeOH来纯化，以提供标题化合物(95mg，37％收率)。HPLC-MS(方法B)：Ret,2.31min；ESI⁺-MS m/z,212.1(M+H)。

d)标题化合物：将在步骤c中获得的化合物(88mg，0.41mmol)和乙胺(在水中的70％溶液，2.68mL，33.3mmol)的混合物在135℃用微波辐照持续2h。将溶剂在真空下去除，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至40％MeOH来纯化，以提供标题化合物(59mg，64％收率)。ESI⁺-MSm/z,221.1(M+H)。

INT 12.N-乙基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺。

a)4-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲醛：在0℃，向在ACN(40mL)中的4-氯-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲醛(712mg，3.77mmol)的溶液中加入TEA(2.47mL，17.74mmol)和N1-甲基乙烷-1,2-二胺(0.42mL，4.91mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续20h。加入NaHCO₃饱和溶液并且用EtOAc提取。将有机相在真空下浓缩，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至30％MeOH来纯化，以提供标题化合物(627mg，73％收率)。¹H-NMR,(CDCl₃,300MHz),(ppm)：2.56(s,3H),3.34(s,3H),3.51(m,2H),4.04(m,2H),8.06(m,1H),8.16(s,1H)。

b)9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

：向在DCE(38mL)中的在步骤a中获得的化合物(210mg，0.92mmol)的溶液中加入NaBH(OAc)₃(393mg，1.85mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续1.5h。加入NaHCO₃饱和溶液并且用DCM提取。将有机相在真空下浓缩，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至20％MeOH来纯化，以提供标题化合物(152mg，78％收率)。ESI⁺-HRMS m/z,211.1006(M+H)。

c)9-甲基-2-(甲基硫代)-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-羧酸叔丁酯：将在步骤b中获得的化合物用在INT 3步骤c中使用的条件处理，以提供标题化合物(90％收率)。ESI⁺-MS m/z,311.1(M+H)。

d)2-(乙基氨基)-9-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-羧酸叔丁酯：向在DCE(4mL)中的在步骤c中获得的化合物(227mg，0.73mmol)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(252mg，1.46mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续3.5h。加入NaHCO₃饱和溶液并且将混合物用DCM提取。将有机层用MgSO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物用乙胺(在水中的70％溶液，2.1mL，26.10mmol)处理，并且将混合物在室温搅拌持续72h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至20％MeOH来纯化，以提供期望的产物(94mg，47％收率)。¹H-NMR,(CDCl₃,300MHz),(ppm)：1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(s,9H),3.10(s,3H),3.40(m,2H),3.57(m,2H),3.73(m,2H),4.29和4.41(s,2H),5.06(bs,1H),7.59和7.69(s,1H)。

(e)标题化合物：向在二噁烷(0.3mL)中的在步骤d中获得的化合物(94mg，0.30mmol)的溶液中加入HCl(在二噁烷中的4M溶液，1.0mL，4.28mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16h。将反应混合物在真空下浓缩，加入10％Na₂CO₃水溶液，用DCM提取，并且将有机相浓缩至干燥，以提供标题化合物(61mg，96％收率)。ESI⁺-HRMS m/z,208.1560(M+H)。

INT 13.(S)-(3-(4-(氯甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯。

a)(S)-4-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯甲腈：向在DMA(20mL)中的(S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(1.6g，9.34mmol)的溶液中加入NaH(561mg，在矿物油中的60％悬浮液，14.01mmol)，并且将溶液在室温搅拌持续30min。加入在DMA(10mL)中的4-氟苯甲腈(2.26g，18.69mmol)的溶液，并且将混合物在90℃加热持续2h。加入水并且用EtOAc提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除，以提供标题化合物，该标题化合物被用于下一步骤而无需进一步纯化。HPLC-MS(方法B)：Ret,3.64min；ESI⁺-MS m/z,273.1(M+H)。

b)(S)-(3-(4-氰基苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯：向在DCM(25mL)中的在步骤a中获得的化合物(3.0g，11.01mmol)的溶液中加入DIPEA(1.92mL，11.01mmol)和在DCM(10mL)中的4-硝基苯基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸酯(3.12g，11.01mmol)的溶液，并且将反应混合物在室温搅拌持续16h。将反应混合物用NaHCO₃饱和溶液洗涤，并且然后用2M NaOH水溶液洗涤(三次)。将有机层用Na₂SO₄干燥，将溶剂在真空下去除，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc来纯化，以提供标题化合物(3.1g，66％总收率，2个步骤)。HPLC-MS(方法B)：Ret,6.24min；ESI⁺-MS m/z,439.1(M+Na)。

c)(S)-(3-(4-(羟甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)-丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯：在0℃，在Ar气氛下，向在甲苯(25mL)中的在步骤b中获得的化合物(3.0g，7.20mmol)的溶液中逐滴加入DIBAL(在甲苯中的1M溶液，10.08mL，10.08mmol)，并且将混合物在0℃搅拌持续另外的2h。在0℃加入HCl 10％水溶液(60mL)并且将混合物在室温搅拌持续1h。将水层用DCM提取，将有机层用水和盐水洗涤，并且将溶剂在真空下去除。将残余物溶解在MeOH(25mL)中，在0℃分批加入NaBH₄(409mg，10.80mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续2h。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc来纯化，以提供标题化合物(750mg，25％收率)。HPLC-MS(方法B)：Ret,5.77min；ESI⁺-MS m/z,444.1(M+Na)。

d)标题化合物：向在DCM(12mL)中的在步骤c中获得的化合物(500mg，1.18mmol)的溶液中加入TEA(240mg，2.37mmol)。将混合物在0℃冷却并且逐滴加入甲磺酰氯(163mg，1.42mmol)。将混合物在室温加温并且搅拌持续3h。加入用水，并且用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除以提供标题化合物(515mg，定量)，该标题化合物被用于下一步骤而无需进一步纯化。HPLC-MS(方法B)：Ret,6.63min；ESI⁺-MS m/z,462.1(M+Na)。

INT 14.2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

向在MeOH(14mL)中的9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(INT 10，550mg，2.45mmol)的溶液中加入NaOMe(795mg，14.71mmol)，并且将混合物在110℃用微波辐照持续3h。将溶剂在真空下去除，并且残余物通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至30％MeOH来纯化，以提供标题化合物(450mg，88％收率)。HPLC-MS(方法A)：Ret,3.49min；ESI⁺-MS m/z,209.1(M+H)。

实施例1：甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯。

向在二噁烷(8mL)中的9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(INT 10，120mg，0.53mmol)和(3-(3-碘苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(INT 4，375mg，0.80mmo)的溶液中加入CuI(31mg，0.16mmol)、K₃PO₄(227mg，1.07mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(14mg，0.16mmol)，并且将混合物在100℃在Ar气氛下加热持续16h。将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂在真空下去除，以给出粗产物，该粗产物通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc纯化，以给出标题化合物(270mg，90％收率)。ESI⁺-MS m/z,586.2(M+Na)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例2-实施例61：

实施例62：甲基(2-(3-((9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯

向在0℃冷却的在DMF(3mL)中的9-甲基-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(INT 10，70mg，0.31mmol)的溶液中，加入NaH(在矿物油中的60％悬浮液，19mg，0.46mol)，并且将混合物在室温搅拌持续30min。将反应混合物在0℃再次冷却，并且加入在DMF(2mL)中的(2-(3-(氯甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(INT 5，204mg，0.46mmol)的溶液。将反应混合物在室温搅拌持续16h，加入水并用EtOAc提取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供了标题化合物(155mg，88％收率)。¹H-NMR,(CDCl₃,300MHz),(ppm)：1.44(s,9H),2.56(s,3H),2.93(m,3H),3.10(m,1H),3.16(s,3H),3.31(m,3H),3.49(m,1H),3.67(m,1H),4.42(m,1H),4.83(m,1H),5.34(m,1H),7.77(m,3H),7.22(m,6H),8.83(s,1H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例63-实施例64：

实施例65：(R)-(3-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

在Ar气氛下，将密封管用Pd₂(dba)₃(26mg，0.028mmol)、XPhos(27mg，0.056mmol)和叔丁醇钾(31mg，0.28mmol)装载。加入在脱氧的无水甲苯(0.5mL)中的(R)-(3-((3-溴苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(INT 2，73mg，0.17mmol)的溶液和在脱氧的无水甲苯(0.5mL)中的N-乙基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺(INT 12，29mg，0.14mmol)的溶液，并且将混合物在130℃加热持续40h。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过快速色谱法，硅胶，己烷梯度至15％丙酮纯化，以提供标题化合物(12mg，15％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.89min；ESI⁺-MS m/z,561.4(M+Na)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例66：

实施例67：N-乙基-6-(3-甲氧基苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺。

向在DCM(3.6mL)中的N-乙基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-2-胺(INT 12，30mg，0.144mmol)和DIPEA(0.076mL，0.436mmol)的溶液中加入3-甲氧基苯甲醛(0.022mL，0.180mmol)和NaBH(OAc)₃(62mg，0.293mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16h。加入NaHCO₃饱和溶液，用DCM提取，并且将有机层在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至10％MeOH的纯化提供了期望的产物(25mg，58％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.29min；ESI⁺-HRMS m/z,328.2121(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例68：

实施例69：(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

向在DCM(6mL)中的甲基(3-(3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例1中获得的，270mg，0.48mmol)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(143mg，0.62mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1h。加入NaHCO₃饱和溶液，并且将混合物用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物溶解在THF(6mL)中，加入乙胺(1.20mL的在THF中的2M溶液，2.39mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续16h。将粗残余物在真空下浓缩并且通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc纯化，以提供期望的产物(200mg，74％收率)。HPLC(方法A)：Ret,7.13min；ESI⁺-MS m/z,583.3(M+Na)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例70-实施例137：

实施例138：(R)-(3-((3-(2-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

向在DCM(2mL)中的(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例10中获得的，72mg，0.124mmol)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(37mg，0.162mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1h。加入NaHCO₃饱和溶液，并且将混合物用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗残余物溶解在MeOH(3mL)中，加入甲醇钠(40mg，0.74mmol)，并且将混合物在50℃加热持续20h。将反应混合物在室温冷却，过滤，并且将溶剂在真空下去除。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供了标题产物(55mg，80％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.87min；ESI⁺-MS m/z,562.3(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例139：

实施例140：(R)-(3-((3-(2-羟基-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

向在DCM(1,3mL)中的(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例10中获得的，47mg，0.082mmol)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(25mg，0.108mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1h。加入NaHCO₃饱和溶液，并且将混合物用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗残余物溶解在THF(1mL)中，加入NaOH(30％含水溶液，2mL)，并且将混合物在室温搅拌持续20h。将反应混合物在真空下浓缩并通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至35％MeOH纯化，以提供标题产物(35mg，78％收率)。HPLC(方法B)：Ret,5.82min；ESI⁺-MS m/z,548.3(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例141：

实施例142：(R)-(3-((3-(2,9-二甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

向在DCM(2.5mL)中的(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例10中获得的，104mg，0.180mmol)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(50mg，0.234mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1h。加入NaHCO₃饱和溶液，并且将混合物用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗残余物溶解在THF(4mL)中，在0℃冷却，并且加入甲基溴化镁(在二乙醚中的3M溶液，0.066mL，0.198mmol)。将混合物在0℃搅拌持续30min。加入NH₄Cl含水饱和溶液，并且用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至75％EtOAc的纯化提供了标题产物(60mg，61％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.56min；ESI⁺-MSm/z,546.3(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例143-实施例144：

实施例145：(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯

向在THF(2mL)中的(R)-甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例10中获得的，160mg，0.277mmol)的溶液中加入5％Pd/C(16mg，10％wt)，在0℃冷却，并且加入三乙基硅烷(0.221ml，1.38mmol)。将混合物在0℃搅拌持续15min，并且然后在室温持续4.5h，通过硅藻土的垫过滤，并且将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供了标题产物(120mg，82％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.73min；ESI⁺-MS m/z,532.3(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例146-实施例147：

实施例148：2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

向在二噁烷(0.3mL)中的(3-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例69中获得的，51mg，0.091mmol)的溶液中加入HCl(在二噁烷中的4M溶液，0.318mL，1.27mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续45min。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。为了获得游离碱，加入DCM，用Na₂CO₃(10％溶液)洗涤，并且水相用DCM提取。将合并的有机层在真空下浓缩，以提供标题化合物(40mg，95％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.92min；ESI⁺-HRMS m/z,461.2646(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例149-实施例207：

实施例208：9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)甲基)苯基)-2-(甲基硫代)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮

在圆底烧瓶中，将ZnBr₂(243mg，1.079mmol)在250℃在真空下干燥持续3h。一旦固体达到室温，加入在DCM(6ml)中的甲基(3-((3-(9-甲基-2-(甲基硫代)-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例15，105mg，0.18mmol)的溶液，并且将混合物在室温在Ar气氛下搅拌持续20h。加入水并且将混合物搅拌持续1h。将相分离并且将水相用DCM提取。将有机相在真空下浓缩，并且通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至25％MeOH纯化，以提供标题化合物(45mg，51％收率)。HPLC(方法A)：Ret,5.24min；ESI⁺-HRMS m/z,484.1829(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例209-实施例224：

实施例225：2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向在DMF(3mL)中的(2-((3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苄基)氧基)-2-苯基乙基)(甲基)-氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例87，90mg，0.15mmol)的溶液中加入CsF(113mg，0.74mmol)，并且将混合物在90℃加热持续1h。将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂在真空下去除。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至30％MeOH的纯化提供了期望的产物(47mg，68％收率)。HPLC(方法A)：Ret,5.01min；ESI⁺-HRMS m/z,461.2368(M+1)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例226-实施例232：

实施例233：4-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。

将在二噁烷(2.1mL)中的6-(3-溴苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]-二氮杂

-5-酮(实施例112，311mg，0.82mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(256mg，0.82mmol)、Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol)、NaHCO₃饱和溶液(2.1mL)的混合物在120℃用微波辐照持续10min。加入水，并且将水层用DCM提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，CH梯度至100％EtOAc的纯化提供了标题化合物(342mg，86％收率)。ESI⁺-MS m/z,479.2(M+H)。

实施例234：4-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。

将4-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-3,6-二氢-吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(在实施例233中获得的，328mg，0.68mmol)溶解在EtOH(33mL)中，并且用氩气和真空吹扫若干次，然后加入5％Pd/C(102mg，0.048mmol)，并且将反应混合物在H₂气氛下在室温搅拌持续3天。将反应混合物通过硅藻土的塞过滤，将溶剂在真空下去除以提供期望的产物(286mg，87％收率)。ESI⁺-MS m/z,481.2(M+H)。

实施例235：2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(哌啶-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮

-6-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(在实施例234中获得)用实施例148中使用的条件处理，以提供标题化合物(87％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.29min；ESI⁺-HRMS m/z,381.2397(M+H)。

实施例236：(R)-6-(3-((3-(二甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

向在DCE(4mL)中的(R)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-((3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例161，50mg，0.105mmol)、多聚甲醛(13mg，0.421mmol)和DIPEA(92μL，0.527mmol)的溶液中，加入NaBH(OAc)₃(89mg，0.421mmol)和乙酸(6μL，0.105mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续3天。将NaHCO₃饱和溶液加入至反应混合物并且用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至30％MeOH的纯化提供了标题化合物(25mg，48％收率)。HPLC(方法A)：Ret,5.08min；ESI⁺-HRMS m/z,489.2964(M+1)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例237-实施例273：

实施例274：3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基4-甲基苯磺酸酯。

向在0℃冷却的DCM(5mL)中的2-(乙基氨基)-6-(3-(2-羟乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例113，57mg，0.167mmol)和TEA(47μL，0.334mmol)的混合物中，加入甲苯磺酰氯(32mg，0.167mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.033mmol)，并且允许反应在室温加温并搅拌持续16h。将反应混合物在0℃冷却，并且加入另外量的TEA(47μL，0.334mmol)、甲苯磺酰氯(32mg，0.167mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.033mmol)以完成反应，并且将混合物在室温搅拌持续16h。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，并且将有机相在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至20％MeOH的纯化提供了标题化合物(73mg，88％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.21min；ESI⁺-MS m/z,496.2(M+H)。

实施例275：2-(乙基氨基)-6-(3-(2-(4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

将在THF(2mL)中的3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯乙基4-甲基苯磺酸酯(实施例274，36mg，0.073mmol)、4-(3-羟苯基)哌啶(15.5mg，0.087mmol)、二异丙基乙胺(25μL，0.145mol)和四丁基碘化铵的溶液在密封管中在100℃加热持续16h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，并且将有机相在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至15％MeOH的纯化提供了作为白色固体的标题化合物(21mg，54％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.79min；ESI⁺-HRMS m/z,501.2975(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例276：

实施例277：1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。

向在二噁烷(2mL)中的6-(3-(4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例119，160mg，0.343mol)的溶液中，加入HCl(在二噁烷中的4M溶液，3.4mL，13.72mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续1.5h。将反应混合物在真空下浓缩以提供标题化合物(135mg，定量收率)。HPLC(方法B)：Ret,3.41min；ESI⁺-MS m/z,393.2(M+H)。

实施例278：2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(4-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向在DCE(4mL)中的1-(3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(实施例277，50mg，0.127mmol)、4-苯基哌啶(31mg，0.191mmol)和DIPEA(67μL，0.382mmol)的混合物中，加入NaBH(OAc)₃(54mg，0.255mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续20h。加入NaHCO₃饱和溶液，将混合物用DCM提取，并且将有机相在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至10％MeOH的纯化提供了作为白色固体的标题化合物(34mg，49％收率)。HPLC(方法A)：Ret,5.13min；ESI⁺-HRMS m/z,538.3023(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例279-实施例290：

实施例297-实施例300通过实施例1中描述的方法使用合适的起始材料制备：

实施例301：(S)-(3-(4-((1,8-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯。

向在干燥的且脱气的甲苯(2mL)中的(S)-(3-(4-((8-氯-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)甲基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)-(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例299，70mg，0.114mol)和Pd(PPh₃)₄(14mg，0.011mmol)的混合物中，加入Me₄Sn(40mg，0.225mmol)，并且将混合物在密封管中在120℃在Ar气氛下加热持续16h。将反应混合物在室温冷却并且在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至30％MeOH的纯化提供了作为白色固体的标题化合物(31mg，45％收率)。HPLC(方法B)：Ret,4.93min；ESI⁺-MS m/z,595.3(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例302-实施例303：

实施例304：(S)-8-氨基-1-甲基-4-(3-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

将烘干的舒伦克管用Pd₂(dba)₃(9mg，0.009mmol)和[1,1’-联苯基]-2-基二环己基膦(8mg，0.022mmol)装载，抽空并用氩气回填。加入在THF(0.5mL)中的(S)-(3-(3-(8-氯-1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂

-4-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)-(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(实施例298，110mg，0.183mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.366mL，在THF中的1M溶液，0.366mmol)。将混合物在70℃加热持续16h。将反应混合物在室温冷却，加入TBAF(0.55mL，在THF中的1M溶液，0.55mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌持续45min。加入NH₄Cl饱和溶液，用EtOAc提取，并且将有机相在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至40％MeOH/NH₃aq(1:0.01)的纯化提供了作为白色固体的标题化合物(55mg，68％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.52min；ESI⁺-MSm/z,438.2(M+H)。

此方法用于使用合适的起始材料制备实施例305：

实施例306通过实施例148中描述的方法使用合适的起始材料制备：

实施例307-实施例308通过实施例225中描述的方法使用合适的起始材料制备：

实施例309-实施例311根据实施例1和实施例69中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例312：6-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮。

将在干燥的二噁烷(2mL)中的Pd₂(dba)₃(9.4mg，0.010mmol)、BINAP(26mg，0.041mmol)、NaO^tBu(67mg，0.696mmol)、N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二盐酸盐(65mg，0.235mmol)和6-(3-溴苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮(实施例311，77mg，0.205mmol)的混合物在密封管中在110℃加热持续20h。将反应混合物在室温冷却，通过硅藻土的垫过滤，用DCM洗涤，并且将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至20％MeOH的纯化提供了标题化合物(11mg，11％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.93min；ESI⁺-MS m/z,500.3(M+H)。

实施例313：3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲酸。

向在1:1THF:H₂O(3mL)的混合物中的3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲酸甲酯(实施例309，133mg，0.374mmol)的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(94mg，2.245mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续20h。加入NH₄Cl含水饱和溶液，并用EtOAc和DCM提取。将合并的有机层在真空下浓缩，以提供标题化合物(128mg，定量收率)。HPLC(方法B)：Ret,3.35min；ESI⁺-MS m/z,342.2(M+H)。

实施例314：6-(3-(4-(二甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-羰基)-苯基)-2-(乙基氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮

向在DCM(2mL)中的3-(2-(乙基氨基)-9-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-6-基)苯甲酸(实施例313，126mg，0.368mmol)的悬浮液中，加入DIPEA(80mg，0.613mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(163mg，0.429mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续30min。加入在DCM(1mL)中的N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二盐酸盐(85mg，0.307mmol)和DIPEA(80mg，0.613mmol)的悬浮液，并且将混合物在室温搅拌持续20h。加入DCM，用水和NaHCO₃饱和溶液洗涤，并且将有机层在真空下浓缩。通过快速色谱法，硅胶，DCM梯度至10％MeOH的纯化提供了标题化合物(39mg，24％收率)。HPLC(方法A)：Ret,4.60min；ESI⁺-MS m/z,528.3(M+H)。

实施例315-实施例322根据实施例1和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例323-实施例331根据实施例1和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例332-实施例344根据实施例1、实施例69和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例345-实施例347根据实施例1、实施例69和实施例208中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例348-实施例352根据实施例1、实施例69和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例353-实施例356根据实施例1、实施例142和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例357-实施例360根据实施例1、实施例142和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例361-实施例362根据实施例1、实施例145和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例363-实施例364根据实施例1、实施例145和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例365-实施例377根据实施例62和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例378-实施例403根据实施例62和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例404-实施例415根据实施例62、实施例69和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例416-实施例420根据实施例62、实施例69和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例421-实施例426根据实施例62、实施例142和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例427-实施例428根据实施例62、实施例142和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例429-实施例434根据实施例62、实施例145和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例435-实施例437根据实施例62、实施例145和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例438-实施例442通过实施例275中描述的方法使用合适的起始材料制备：

实施例443-实施例463根据实施例62和实施例148中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

实施例464-实施例488根据实施例62和实施例225中描述的方法并且使用合适的起始材料通过一系列反应制备：

生物活性的实例

对人类Cav2.2钙通道的α2δ-1亚基的结合测定。

将人类α2δ-1富集的膜(2.5μg)与15nM的放射性标记的[3H]-加巴喷丁在包含Hepes-KOH 10mM，pH 7.4的测定缓冲液中孵育。

NSB(非特异性结合)通过加入10μM普瑞巴林来测量。在27℃60min孵育之后，结合反应通过在真空歧管站中在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡的Multiscreen GF/C(Millipore)过滤，随后用包含50mM Tris-HCl，pH 7.4的冰冷的过滤缓冲液洗涤3次来终止。

将过滤板在60℃干燥持续1小时，并且在放射性读数之前，将30μl的闪烁混合物加入至每个孔。

读数在Trilux 1450 Microbeta放射性计数器(Perkin Elmer)中进行。

对人类去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的结合测定。

将人类去甲肾上腺素转运蛋白(NET)富集的膜(5μg)与5nM的放射性标记的[3H]-尼索西汀在包含50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl，pH 7.4的测定缓冲液中孵育。

NSB(非特异性结合)通过加入1μM来测量。在4℃60min孵育之后，结合反应通过在真空歧管站中在0.5％聚乙烯亚胺中预浸泡的Multiscreen GF/C(Millipore)过滤，随后用包含50mM Tris-HCl、0.9％NaCl，pH 7.4的冰冷的过滤缓冲液洗涤3次来终止。

读数在Trilux 1450 Microbeta放射性计数器(Perkin Elmer)中进行。

已经采用以下量表用于表示以Ki表示的与α2δ-1受体的结合：

+Ki-α2δ-1>＝3000nM

++500nM<Ki-α2δ-1<3000nM

+++100nM<Ki-α2δ-1<500nM

++++Ki-α2δ-1<100nM

对于双重化合物和关于NET受体，已经采用以下量表用于表示以Ki表示的结合：

+Ki-NET>＝1000nM

++500nM<Ki-NET<1000nM

+++100nM<Ki-NET<500nM

++++Ki-NET<100nM

用于α2δ-1受体的结合的结果在表1中示出：

表1

用于α2δ-1的结合结果和用于双重化合物的NET受体在表2中示出：

Claims

1.一种通式(I)的化合物：

其中：

X是CRx或N；

Rx是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或卤素原子；

Y是CH₂或C＝O；

m是0、1或2；

R₁是氢原子；或直链的或支链的C_1-6烷基基团；

R_2a和R_2b彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-4烷基基团；C_3-6环烷基基团；-(CH₂)_r-芳基，其中芳基基团是5元环或6元环，并且r是0、1或2；-(CH₂)_s-杂芳基，其中杂芳基基团是任选地被至少一个卤素原子取代的具有至少一个作为杂原子的氮原子的5元环或6元环，并且s是0、1或2；或-(CH₂)₂-O-CH₃；

R₃是氢原子；-CN；-OH；卤素；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；-(CH₂)_p-O-R₄，p为0、1或2；-(CH₂)_q-NR₅R₆，q为0、1、2或3；-C(CH₃)₂-CH₂-NR₅R₆；-C(＝O)NR₅R₆；5元或6元杂芳基基团，所述5元或6元杂芳基基团具有至少一个选自N、O或S的杂原子并且被一个或两个R₇取代基取代并且能够通过C_1-3亚烷基基团被附接至苯环；5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团具有一个或两个作为杂原子的氮并且是未被取代的或任选地被一个或两个R₈取代基取代，并且能够通过C_1-3亚烷基基团被附接至苯环；或-C(＝O)OR₉；

R_4a是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；5元或6元芳基基团，所述5元或6元芳基基团任选地被至少一个卤素原子取代；或5元或6元杂芳基基团，所述5元或6元杂芳基基团具有至少一个选自N、O或S的杂原子并且任选地被至少支链的或无支链的C_1-6烷基基团取代；

R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”，j为0、1、2或3；

R₅和R₆连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被苯基基团单取代或二取代，所述苯基基团继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或被–NRR’取代；R和R’彼此独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或者

R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基；羟基乙氧基乙基基团；-OH；-C(＝O)H基团；吡啶基甲基基团；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够另外地包含第二个N原子，该基团能够被–NR_7a’R_7b’取代，R_7a’和R_7b’为氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或者被苯基基团取代，所述苯基基团继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成5元或6元杂环烷基基团，所述5元或6元杂环烷基基团能够被稠合至5元或6元芳香族环，或者能够被螺稠合至具有至少一个选自N、O或S的杂原子的单个5元或6元杂环烷基环，所述单个5元或6元杂环烷基环继而能够被一个或更多个选自支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH、-CN或＝O的取代基取代；或者能够被螺稠合至由5元或6元杂环烷基环形成的双环体系，所述5元或6元杂环烷基环具有至少一个被稠合至5元或6元芳香族环的选自N、O或S的杂原子；

R₈是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；苯基基团；苄基基团；苯乙基基团；或–NR_8a’R_8b’，R_8a’和R_8b’为氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

R₉是氢原子；或直链的或支链的C_1-6烷基基团；

或其药学上可接受的盐或异构体。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；卤素原子；卤代烷基；-SR_2a；-NR_2aR_2b；或-OR_2a；其中R_2a和R_2b独立地选自氢原子；支链的或无支链的C_1-4烷基基团；-(CH₂)₂-O-CH₃；或选自以下的基团：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R₂选自甲基、氯和三氟甲基。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中R_2a和R_2b独立地选自甲基、乙基、异丙基或异丁基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃表示-(CH₂)_p-O-R₄，其中p是0、1或2，并且其中R₄是：

●氢原子；

●支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

●叔丁基二甲基甲硅烷基基团；

●甲基苯磺酸酯基团；

●-CHR_4aR_4b或-CH₂-CHR_4aR_4b，其中R_4a是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或选自以下的基团：

并且其中R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”，j为0、1、2或3，并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；C_1-6卤代烷基基团；苄基基团；苯乙基基团；叔丁氧基羰基基团；(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基基团；或者R_4b’和R_4b”连同桥接氮形成选自以下的基团：

●选自以下的基团：

其中R_4c是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；苯基基团；苄基基团；或叔丁氧基羰基基团。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R₄是甲基或乙基。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中R_4a是甲基或异丙基。

8.根据权利要求5所述的化合物，其中R_4b’和R_4b”彼此独立地是甲基。

9.根据权利要求5所述的化合物，其中R_4c是甲基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃表示-(CH₂)_q-NR₅R₆；-C(CH₃)₂-CH₂-NR₅R₆；或-C(＝O)NR₅R₆，其中q是0、1、2或3，并且其中R₅和R₆彼此独立地是：

●氢原子；

●支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

●叔丁氧基羰基基团；

●选自以下的基团：

或者其中R₅和R₆连同桥接氮形成以下的结构：

其中R_a是苯基基团，所述苯基基团继而任选地被支链的或无支链的C_1-6烷基基团、卤素原子、-OH或-CN取代；或被–NRR’取代，其中R和R’彼此独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

R_b是支链的或无支链的C_1-6烷基基团；卤素原子；–OH；或-CN；并且

R_c是支链的或无支链的C_1-6烷基基团；卤素原子；–OH；-CN；或＝O。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R₅和R₆彼此独立地是甲基。

12.根据权利要求10所述的化合物，其中R_b是甲基或异丙基。

13.根据权利要求10所述的化合物，其中R_c是甲基或异丙基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃表示选自以下的基团：

其中R₇是：

●氢原子；

●支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

●–C(＝O)H基团；

●-(CH₂)_p-NR_7aR_7b，p为0、1、2或3；或–(CH)R_7cR_7d；

其中R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；叔丁氧基羰基基团；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基；羟基乙氧基乙基基团；–OH；–C(＝O)H基团；吡啶基甲基基团；或者R_7a和R_7b连同桥接氮表示以下结构中的一种：

其中R”是氢或–OH基团；

并且其中R_7c和R_7d彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；或C_1-6烷氧基基团。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R₇是甲基或乙基。

16.根据权利要求14所述的化合物，其中R_7a和R_7b彼此独立地表示甲基或乙基。

17.根据权利要求14所述的化合物，其中R_7c和R_7d彼此独立地表示乙氧基。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃表示选自以下的基团：

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃是-C(＝O)OR₉，其中R₉是氢原子或直链的或支链的C_1-6烷基基团。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中R₉是甲基。

21.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下列表：

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯甲腈；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-5-酮；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-5-酮；

-5-酮；

-4-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-2-胺；

-2-胺；

-2-胺；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-甲基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-1-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯甲腈；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-5-酮；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-4-甲基戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(吡啶-3-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苯氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(2-氟乙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)甲基)苯氧基)-2-苯基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-6-基)苄基)氧基)-3-(噻吩-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

[187]2-(乙基氨基)-9-甲基-6-(3-(5-((甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-胺；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；

-6-基)苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯乙基4-甲基苯磺酸酯；

-5-酮；

-6-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-4-基)苄基)氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯甲酸甲酯；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-6-基)苯甲酸；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；和

-5-酮。

22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)或式(Ig)中的一种：

其中X、Y、R₁、R₂、m和p如权利要求1中定义的；

R₄表示-CHR_4aR_4b部分或-CH₂-CHR_4aR_4b部分，其中

R_4a选自以下的基团：

并且R_4b表示-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”部分，j为0、1、2或3，并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；苄基基团；或苯乙基基团；

R₅和R₆独立地是氢原子或支链的或无支链的C_1-6烷基基团；

R₇是-(CH₂)_p-NR_7aR_7b部分，p为0、1、2或3，并且其中

R_7a和R_7b彼此独立地表示氢原子；支链的或无支链的C_1-6烷基基团；任选地被卤素取代的苄基基团；苯乙基基团；-(CH₂)-环丙基；吡啶基甲基基团；或者

R_7a和R_7b连同桥接氮形成以下结构中的一种：

R₈是苯乙基基团；并且

R_a是任选地被-OH基团取代的苯基基团。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中R_4b’和R_4b”彼此独立地是甲基。

24.根据权利要求22所述的化合物，其中R₅和R₆独立地是甲基。

25.根据权利要求22所述的化合物，其中R_7a和R_7b彼此独立地表示甲基。

26.根据权利要求21所述的化合物，所述化合物选自以下基团：

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-胺；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；

-5-酮；和

-5-酮。

27.用于制备通式(I’)的化合物的工艺：

其中R₁、R₂、R₃、X和Y如权利要求1中定义的，m是0并且Z是合适的离去基团。

28.一种用于制备通式(I”)的化合物的工艺：

包括式(IV)的化合物与式(VIII)的化合物之间的反应：

其中R₁、R₂、R₃和X如权利要求1中定义的，m表示1或2并且Z表示合适的离去基团。

29.用于制备通式(I”’)的化合物的工艺：

其中R₁、R₂、R₃和X如权利要求1中定义的，m是1或2并且Z是合适的离去基团。

30.根据权利要求1至26中任一项所述的通式(Ι)的化合物或其药学上可接受的盐或异构体用于制备用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的疾病和/或紊乱的药物的用途。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述亚基α2δ是α2δ-1亚基。

32.根据权利要求30或31所述的用途，其中所述疾病或紊乱是疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛状况、抑郁症、焦虑和注意力缺失/多动障碍(ADHD)。

33.根据权利要求32所述的用途，其中所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛。

34.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至26中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或异构体以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。