AR108387A1 - Compuestos de tipo tetrahidropirimidodiazepina y dihidropiridodiazepina para tratar el dolor y afecciones relacionadas con el dolor - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a compuestos que muestran una gran afinidad y actividad respecto a la subunidad a2d de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), especialmente la subunidad a2d-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje, o una actividad dual respecto a la subunidad a2d de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), especialmente la subunidad a2d-1 de los canales de calcio dependientes de voltaje, y el transportador de noradrenalina (NET). También se refiere al proceso para la preparación de dichos compuestos, así como también a las composiciones que los comprenden y su uso como medicamentos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula general (1), donde: X es CRˣ o N; Rˣ es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; o un átomo halógeno; Y es CH₂ o C=O; m es 0, 1 ó 2; R¹ es un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R² es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un átomo halógeno; haloalquilo; -SR²ᵃ; -NR²ᵃR²ᵇ; o -OR²ᵃ; R²ᵃ y R²ᵇ son, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un radical cicloalquilo C₃₋₆; un radical -(CH₂)ʳ-arilo, donde el grupo arilo es un anillo de 5 ó 6 miembros y r es 0, 1 ó 2; un radical -(CH₂)ₛ-heteroarilo, donde el grupo heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros con al menos un átomo de nitrógeno como heteroátomo opcionalmente sustituido con al menos un átomo halógeno y s es 0, 1 ó 2; o -(CH₂)₂-O-CH₃; R³ es un átomo de hidrógeno; -CN; -OH; halógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; -(CH₂)ₚ-O-R⁴ siendo p 0, 1 ó 2; -(CH₂)q-NR⁵R⁶ siendo q 0, 1, 2 ó 3; -C(CH₃)₂-CH₂-NR⁵R⁶; -C(=O)NR⁵R⁶; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S y estando sustituido con uno o dos sustituyentes R⁷ y que puede estar unido al anillo de fenilo mediante un grupo alquileno C₁₋₃; o un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos nitrógenos como heteroátomos y que no está sustituido o está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes R⁸ y que puede estar unido al anillo de fenilo mediante un grupo alquileno C₁₋₃; o -C(=O)OR⁹; R⁴ es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un radical terc-butildimetilsililo; un radical metilbencenosulfonato; un -CHR⁴ᵃR⁴ᵇ; un -CH₂-CHR⁴ᵃR⁴ᵇ; o un radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un átomo de N y que está sustituido opcionalmente con uno o dos radicales R⁴ᶜ; R⁴ᵃ es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un grupo arilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un átomo halógeno; o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S y opcionalmente sustituido con al menos un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; R⁴ᵇ es un -(CH₂)ʲ-NR⁴ᵇ’R⁴ᵇ’’ siendo j 0, 1, 2 ó 3; R⁴ᵇ’ y R⁴ᵇ’’ son, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un radical haloalquilo C₁₋₆; un grupo bencilo; un grupo fenetilo; un grupo terc-butiloxicarbonilo; o un grupo (trimetilsilil)etiloxicarbonilo; R⁴ᵇ’ y R⁴ᵇ’’ junto con el nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S; R⁴ᶜ es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; o un grupo terc-butiloxicarbonilo; R⁵ y R⁶, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un grupo terc-butiloxicarbonilo; un grupo bencilo, un grupo fenetilo; o R⁵ y R⁶, junto con el nitrógeno puente, forman un radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar mono o bisustituido con un grupo fenilo, a su vez sustituido opcionalmente con un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado, un átomo halógeno, -OH o -CN; o por un -NRR’; siendo R y R’, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; o R⁵ y R⁶, junto con el nitrógeno puente, forman un radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar espirocondensado con otro radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, el cual, a su vez, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un átomo halógeno, un -OH, un -CN o un =O; R⁷ es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un grupo -C(=O)H; un -(CH₂)ₚ-NR⁷ᵃR⁷ᵇ siendo p 0, 1, 2 ó 3; o un -(CH)R⁷ᶜR⁷ᵈ; R⁷ᵃ y R⁷ᵇ, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un grupo terc-butiloxicarbonilo; un grupo bencilo sustituido opcionalmente con un halógeno, un grupo fenetilo; un grupo -(CH₂)-ciclopropilo; un grupo hidroxietoxietilo; un -OH; un grupo -C(=O)H; un grupo piridinilmetilo; o R⁷ᵃ y R⁷ᵇ, junto con el nitrógeno puente, forman un radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede contener además un segundo átomo de N, donde el radical puede a su vez estar sustituido con un -NR⁷ᵃ’R⁷ᵇ’ siendo R⁷ᵃ’ y R⁷ᵇ’ un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; o con un grupo fenilo, sustituido a su vez opcionalmente con un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado, un átomo halógeno, un -OH o un -CN; o R⁷ᵃ y R⁷ᵇ, junto con el nitrógeno puente, forman un radical heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar condensado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o puede estar espirocondensado con un único anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, el cual a su vez puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado, un átomo halógeno, un -OH; un -CN o un =O; o puede estar espirocondensado con un sistema anular bicíclico formado por un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S condensado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros; R⁷ᶜ y R⁷ᵈ, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; o un radical alcoxi C₁₋₆; y R⁸ es un átomo de hidrógeno; un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; un grupo terc-butiloxicarbonilo; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo fenetilo; o un -NR⁸ᵃ’R⁸ᵇ’ siendo R⁸ᵃ’ y R⁸ᵇ’ un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C₁₋₆ ramificado o no ramificado; R⁹ es un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; o una de sus sales, isómeros, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptables.