JPWO2002026732A1 - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記式で表されるベンゾジアゼピン誘導体、その類縁体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。本発明の化合物は、活性化血液凝固第X因子に対して優れた阻害活性を示し、これを活性化血液凝固第X因子に関与する各種疾病の治療薬として用いることができる。
Description
発明の背景
本発明は活性化血液凝固第X因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す経口投与可能な新規ベンゾジアゼピン誘導体及びそれらを有効成分として含有する血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤に関するものである。適応する前記疾病として例えば脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)または経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、その治療の社会的重要性はますます高まっている。抗血液凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。
従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、トロンビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの活性化を司るばかりでなく、血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、その阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。また、経口投与でのbioavailabilityが低く、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第X因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置し、トロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的にかつ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある[Tidwell,R.;Webster,W.P.;Shaver,S.R.;Geratz,J.D.トロンボシスリサーチ(THROMBOSIS RESEARCH)19巻、339−349ページ、1980年]。
発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第X因子に特異的な阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防、治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記実状を鑑み、種々研究を行った結果、ある特定の新規ベンゾジアゼピン誘導体が優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有することを示し、血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
[一般式(1)中、
環Aは、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基又は炭素数4〜10の環状アルキル基のいずれかを表し、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数2〜8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜8のアシル基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
ここで、R1が置換基を有する場合の置換基は、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数2〜7のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜10のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数2〜8のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
環B、環Cは、各々同じでも異なってもよく、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基のいずれかを表し、
R2は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数5〜9のアルキルピロリジン基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数6〜10のアルキルピペリジン基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数5〜13のアルキルピペラジン基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジン基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数5〜9のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数1〜8アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数2〜8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基又は炭素数8〜12のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基又は炭素数8〜12のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3が置換基を有する場合の置換基は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数5〜9のアルキルピロリジン基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数6〜10のアルキルピペリジン基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数5〜13のアルキルピペラジン基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジン基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数5〜9のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数1〜8アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数2〜8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数3〜9のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜9のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜9ホスホリルアルキル基、炭素数3〜9のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、2−カルボキシ−2−オキソエチル基又は炭素数1〜10のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Xは、炭素数1〜6のアルキレン基(鎖中に、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−を含んでいてもよい)を示し、及び
Z1及びZ2は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数2〜6のアルコキシアルキル基、炭素数1〜6のチオアルキル基、炭素数2〜8のアルキルチオアルキル基、炭素数1〜6のカルバモイルアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数4〜10のヘテロアリール基、炭素数1〜6のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜8ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜8アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数1〜6のアミノアルキル基又は炭素数2〜10のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Z1及びZ2は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Z1−Z2−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。]
本発明はまた、上記一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
一般式(1)中、
環Aが、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜3のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜8のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基のいずれかを示し、
環Bが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基のいずれかを示し、
R2及びR3が、各々同じでも異なってもよく、水素原子(但し、R2の時に限る)、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜3のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、アセチル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数5〜12のアリールアルキル基、炭素数5〜12のヘテロアリールアルキル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基、炭素数8〜12のイミノアルキルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
環Cが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基を示し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9が、水素原子を示し、
Xが、炭素数1〜6のアルキル基(鎖中に、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−を含んでいてもよい)を示し、及び
Z1及びZ2が、ともに水素原子である。]
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第X因子阻害剤を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、アリール基とは、炭素数6〜10の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、フェニル基、1−ナフチル基及び2−ナフチル基等があげられる。このうち、フェニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアリールスルホニル基等における「アリール」も上述のアリールと同義である。
ヘテロアリール基とは、O、N及びSから選ばれる1〜3個の複素原子を有する炭素数1〜10の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾーリル基、ピローリル基、チオフェン基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラゾール基等が挙げられる。このうち、複素原子として1又は2個のN及び/又はSを有する炭素数4〜10のヘテロアリール基がより好ましく、特にピリジル基及びチオフェン基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヘテロアリールスルホニル基等における「ヘテロアリール」も上述のヘテロアリールと同義である。
アルキル基とは、炭素数1〜6のアルキル基をいい、直鎖でも分岐でも環状でもよい。このうち、炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−及びtert−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、n−ヘキシル基及び2−ヘキシル基等があげられる。このうち、メチル基、エチル基、n−プロピル基及びi−プロピル基が好ましい。
環状アルキル基とは、炭素数4〜10のアルキル基をいう。炭素数5又は6の環状アルキル基が好ましい。具体的には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等があげられる。このうち、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシアルキル基及びイミノアルキル基等における「アルキル」も上述のアルキルと同義である。
アルケニル基とは、炭素数2〜6の直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基をいう。具体的には、ビニル基、プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基等があげられる。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシカルボニルアルケニル基及びアルコキシカルボニルアルケニル基等における「アルケニル」も上述のアルケニルと同義である。
ハロゲノ基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。このうち、塩素原子及び臭素原子が好ましい。
アルコキシル基とは、炭素数1〜10の直鎖又は分岐鎖を有するアルコキシル基、炭素数4〜10の環状アルキル基を有するアルコキシル基、又は縮環していてもよい環状炭素鎖を有するアルコキシル基を示す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブトキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、1−インダニルオキシ基及び2−インダニルオキシ基等があげられる。このうち、メトキシ基、エトキシ基及びn−プロポキシ基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアルコキシアルキル基及びアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基等における「アルコキシ」も上述のアルコキシと同義である。
モノもしくはジアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、n−プロピルカルバモイル基及びi−プロピルカルバモイル基等のモノアルキルカルバモイル基、及びジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ(n−プロピル)カルバモイル基及びジ(i−プロピル)カルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基があげられる。ここで、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1−ピロリジンカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピペリジンカルボニル基、1−ピペラジンカルボニル基、(モルホリン−4−イル)カルボニル基及び(チオモルホリン−4−イル)カルボニル基等があげられる。このうち、ジメチルカルバモイル基、1−ピロリジンカルボニル基、(モルホリン−4−イル)カルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基及び(チオモルホリン−4−イル)カルボニル基が好ましい。
炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基及びi−プロピルアミノ基等のモノアルキルアミノ基、及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基及びジ(i−プロピル)アミノ基等のジアルキルアミノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等があげられる。このうち、モルホリニル基及びチオモルホリニル基が好ましい。
炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基等があげられる。このうち、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。
炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基としては、ジエトキシホスホリル基、ジ(n−プロポキシ)ホスホリル基、ジ(イソプロポキシ)ホスホリル基、ジ(n−ブトキシ)ホスホリル基、ジ(i−ブトキシ)ホスホリル基及びジ(sec−ブトキシ)ホスホリル基及びジ(tert−ブトキシ)ホスホリル基等があげられる。このうち、ジエトキシホスホリル基が好ましい。
モノアルコキシヒドロキシホスホリル基としては、モノメトキシヒドロキシホスホリル基、モノエトキシヒドロキシホスホリル基、モノn−プロポキシヒドロキシホスホリル基、モノイソプロポキシヒドロキシホスホリル基、モノn−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノi−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノsec−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノtert−ブトキシヒドロキシホスホリル基等があげられる。このうち、モノエトキシヒドロキシホスホリル基が好ましい。
アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、スルホニル基、n−プロピルスルホニル基及びi−プロピルスルホニル基等があげられる。このうち、メチルスルホニル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、n−プロピルアミノスルホニル基、i−プロピルアミノスルホニル基等のモノアルキルアミノスルホニル基、及びジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ジ(n−プロピル)アミノスルホニル基、ジ(i−プロピル)アミノスルホニル基等のジアルキルアミノスルホニル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、(ピロリジン−1−イル)スルホニル基、(ピペリジン−1−イル)スルホニル基、(モルホリン−4−イル)スルホニル基及び(チオモルホリン−4−イル)スルホニル基等があげられる。このうち、(ピロリジン−1−イル)スルホニル基が好ましい。
アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等があげられる。
アミノアルキル基としては、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル及び3−アミノプロピル等があげられる。このうち、炭素数1〜7のアミノアルキル基、特に3−アミノプロピル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミジノ基としては、メチルアミジノ基、エチルアミジノ基等のモノアルキルアミジノ基、及びジメチルアミジノ基及びジエチルアミジノ基等のジアルキルアミジノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、(ピロリジン−1−イル)(イミノ)メチル基、(ピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル基、1,4,5,6,−テトラヒドロ−2−ピリミジニル基、(モルホリン−4−イル)(イミノ)メチル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基及び(チオモルホリン−4−イル)(イミノ)メチル基等があげられる。このうち、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基、ジメチルアミジノ基、(ピロリジン−1−イル)(イミノ)メチル基、(チオモルホリン−4−イル)(イミノ)メチル基が好ましい。
トリアルキルアミジノ基としては、トリメチルアミジノ基、トリエチルアミジノ基、トリ(n−プロピル)アミジノ基及びトリ(i−プロピル)アミジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基及び1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル基等があげられる。このうち、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基が好ましい。
炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基としては、(ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル基等があげられる。ここで、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基及び1−エチル−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基等があげられる。このうち、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基が好ましい。
ジアルキルグアニジノ基としては、ジメチルグアニジノ基、ジエチルグアニジノ基、ジ(n−プロピル)グアニジノ基及びジ(i−プロピル)グアニジノ基等があげられる。ここで、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、イミダゾリン−2−アミノ基等があげられる。
トリアルキルグアニジノ基としては、トリメチルグアジニノ基、トリエチルグアニジノ基、トリ(n−プロピル)グアニジノ基及びトリ(i−プロピル)グアニジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1−メチル−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基、1−エチル−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基、1−(n−プロピル)−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基及び1−(i−プロピル)−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基等があげられる。このうち、1−メチル−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基が好ましい。
炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基としては、メチルピペラジンカルボニル基、エチルピペラジンカルボニル基、n−プロピルピペラジンカルボニル基、i−プロピルピペラジンカルボニル基、n−ブチルピペラジンカルボニル基、i−ブチルピペラジンカルボニル基、sec−ブチルピペラジンカルボニル基及びtert−ブチルピペラジンカルボニル基等があげられる。このうち、i−プロピルピペラジンカルボニル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミノアルキル基としては、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノメチル基、エチルアミノエチル基、エチルアミノプロピル基、n−プロピルアミノメチル基、n−プロピルアミノエチル基、n−プロピルアミノプロピル基、i−プロピルアミノメチル基、i−プロピルアミノエチル基及びi−プロピルアミノプロピル基等のモノアルキルアミノアルキル基、及びジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジ(n−プロピル)アミノメチル基、ジ(n−プロピル)アミノエチル基、ジ(n−プロピル)アミノプロピル基、ジ(i−プロピル)アミノメチル基、ジ(i−プロピル)アミノエチル基及びジ(i−プロピル)アミノプロピル基等のジアルキルアミノアルキル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノアルキル基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、ジアルキルアミノアルキル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、(ピロリジン−1−イル)メチル基、(ピロリジン−1−イル)エチル基、(ピロリジン−1−イル)プロピル基、(ピペリジン−1−イル基)メチル基、(ピペリジン−1−イル基)エチル基、(ピペリジン−1−イル基)プロピル基、(モルホリン−4−イル)メチル基、(モルホリン−4−イル)エチル基、(モルホリン−4−イル)プロピル基、(チオモルホリン−1−イル)メチル基、(チオモルホリン−1−イル)エチル基及び(チオモルホリン−1−イル)プロピル基等があげられる。
上記一般式(1)において、環Aとしては、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数3〜10のヘテロアリール基(特に炭素数4〜10のヘテロアリール基、さらに特に炭素数3〜5のヘテロアリール基)が好ましい。炭素数5又は6の環状アルキル基もまた好ましい。このうち、フェニル基、ピリジル基及びピラゾリル基及びシクロヘキシル基が好ましい。さらに特にフェニル基が好ましい。
R1としては、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1から6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基及び置換基を有してもよいアミジノ基等が好ましい。水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基及び置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基がより好ましい。
R1が置換を有する場合の置換基としては、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基及びジアルキルアミジノ基が好ましい。
ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基及び炭素数1〜6のアルキルスルホニル基がより好ましい。
さらに、R1が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基及びヒドロキシプロピル基であるのがさらに好ましい。
R4及びR5としては、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びヒドロキシル基であるのが好ましい。特に、R4及びR5がともに水素原子であるのが好ましい。
R1、R4及びR5は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、環Aがフェニル基を表すとき、R1が、7−及び/又は8−位において該フェニル基に結合しているのが好ましい。
Xとしては、炭素数1〜6のアルキレン基が好ましく、炭素数1〜3の直鎖アルキレン基がより好ましく、メチレン基又はエチレン基がさらに好ましい。メチレン基が特に好ましい。アルキレン基Xの鎖中に含まれる基としては、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−が好ましく、−C(=O)NH−が特に好ましい。
環Bとしては炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基(特に炭素数4〜10のヘテロアリール基)及びピペリジル基及びピペラジン基が好ましい。アリール基としてはフェニル基及び2−ナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、チオフェン及びピリジル基が好ましい。炭素数6〜10のアリール基及び炭素数4〜10のヘテロアリール基が特に好ましい。さらに特に、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン基及びピペリジル基が好ましく、フェニル基及びチオフェン基がより好ましい。
R2としては、ハロゲノ基、特にクロロ基、ブロモ基;炭素数1〜10のアルコキシル基、特に炭素数1〜3のアルコキシル基、さらに特にメトキシ基;炭素数1〜6のアルキル基、特にメチル基、エチル基;及びトリフルオロメチル基が好ましい。ハロゲノ基、特にクロロ基及びブロモ基が最も好ましい。
R6及びR7としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。R6及びR7が共に水素原子であるのがより好ましい。
R2、R6及びR7は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、R2が、環Bがフェニル基のとき3−及び/又は4−位において該フェニル基に、環Bがチエニル基のとき5位において該チエニル基に、環Bがピリジル基のとき5位において該チエニル基に、及び環Bがピペリジル基のとき1位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。
さらに特に、環Bがフェニル基であり、R2が4位において該フェニル環に結合しており、R6及びR7がともに水素原子であるのが好ましい。
環Cとしては、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数3〜6のヘテロアリール基が好ましい。ピペリジル基もまた好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、ピリジル基及びキノリル基が好ましい。特に、フェニル基及びピペリジル基(特に4−ピペリジル基)が好ましい。
R3としては、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであるのが好ましい。炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基及び置換基を有してもよいアミジノ基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基もまた好ましく、特にピリジル基、さらに特に4−ピリジル基が好ましい。さらに特に、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ピリジル基(特に4−ピリジル基)、ニトロ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基もまた好ましい。
R3が置換基を有する場合の置換基としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであるのが好ましい。このうち、炭素数1〜6のアルキル基及びピリジル基がより好ましい。
さらに、R3が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基及び1−イミノエチル−ピペリジン−4−イルオキシ基のいずれかであるのがさらに好ましい。
R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであるのもまた好ましい。
R3、R8及びR9の置換位置は特に限定されないが、特に、R3が、環Cがフェニル基を表すとき4位において該フェニル基に結合しており、環Cがピリジル基を表すとき3位において該ピリジル基に、及び環Cがピペリジル基を表すとき1位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。さらに特に、環Cがピペリジル基であり、4位においてR3が結合しており、R8及びR9がともに水素原子であるのが好ましい。
Xとしては、炭素数1〜6のアルキレン基であるのが好ましい。炭素数1〜3のアルキレン基(鎖中に−C(=O)NH−を含んでいても良い)もまた好ましい。メチレン基又はエチレン基がより好ましく、メチレン基が特に好ましい。
Z1及びZ2としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基が好ましい。特に、Z1及びZ2がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基又は炭素数5又は6の環状アルキル基であり、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1から6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
R1が置換を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基又は炭素数1〜6のジアルキルアミジノ基のいずれかを示し、及び
R4及びR5がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数1〜6のアルキルスルホニル基であり、及び
R4及びR5が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基又はブロモ基であり、及び
R6及びR7が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cが、炭素数6〜10のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数1〜8のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであり、
R8及びR9が、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであり、及び
Xが、炭素数1〜3のアルキレン基(鎖中に、−C(=O)NH−を含んでいても良い)であるであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Xが炭素数1〜6のアルキレン基であり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基又はピリジル基であり、及び
R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数1〜6のアルキルスルホニル基を示し、
環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基で、R2がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基又はピリジル基であり、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであり、及び
Xが炭素数1〜6のアルキレン基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノエチル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを示し、
R3が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基又は1−イミノエチル−ピペリジン−4−イルオキシ基のいずれかを示し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子又はハロゲノ基のいずれかであり、
Xがメチレン基又はエチレン基であり、及び
Z1及びZ2がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、Xが炭素数1〜6のアルキル基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R2が、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数1〜10のアルコキシル基のいずれかであり、及び
R6及びR7が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが置換基を有する炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R2がハロゲノ基、炭素数1〜2のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数1〜3のアルコキシル基のいずれかであり、及び
R6及びR7がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかであり、
R8及びR9がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基又はチオフェン基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cが炭素数6〜10のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3がハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ピリジル基、ニトロ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
R8及びR9が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cがフェニル基又は4−ピペリジル基のいずれかであり、
R3がハロゲノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、4−ピリジル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
R8及びR9が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかを表し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを表し、
R3がピリジル基を表し、及び
Xがメチレン基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基、ピリジル基、チオフェン基又はナフチル基のいずれかを示し、
R2がハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数1〜10のアルコキシル基のいずれかを示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、ピリジル基、ニトロ基、置換基を有しても良い炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Xがメチレン基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを示し、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかを示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3がピリジル基であり、及び
Xがメチレン基であるであるのが好ましい。
本発明の化合物(1)の代表的な製造法を説明する。例えば、環Aが置換基を有してもよいフェニル基、Xが炭素数1〜6のアルキル基である場合は、次に示した方法を用いることにより製造できる。
すなわち、アミノ酸エステル(2)に、溶媒として例えばエタノール等を用い、例えば炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、例えば2−ニトロベンジルハライド(3)を作用させることにより、(4)を得ることができる。そして得られた(4)を、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、例えば、酸ハライド(5)等を作用させることにより、(6)へ導くことができる。得られた(6)を溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばエタノール等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、(7)へ導くことができる。得られた(7)を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、(8)へ導くことができる。得られた(8)を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えば水素化ナトリウム等の塩基存在下、(9)を作用させることにより、ベンゾジアゼピン誘導体(10)へ導くことができる。
なお、出発原料(3)を変えることにより、一般式(1)における環Aがフェニル基以外のアリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基のいずれかである化合物を合成することもできる。
また、(6)を、例えば酢酸エチル等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、(11)へ導くことができる。続いて、溶媒として例えばジクロロメタン等を用い、例えば(12)、例えば酢酸等の酸存在下、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等の還元剤を作用させることにより、(13)を得ることができる。そして得られた(13)を、溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、ベンゾジアゼピン誘導体(14)へ導くことができる。
このようにして製造される一般式(1)で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体の塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、式中の塩基性基に対しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩基付加塩を挙げることができる。
又、本発明の一般式(1)で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式(1)で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散財、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるベンゾジアゼピン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体またはその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)または経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体を抗血液凝固剤として使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態、および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜50mgであり、非経口投与の場合で1μg〜100mg、好ましくは0.01〜10mgである。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
実施例1 4−(4−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル塩酸塩6.35g(45.4mmol)、2−ニトロベンジルブロマイド2.45g(11.3mmol)、炭酸水素ナトリウム4.75g(56.5mmol)をエタノールに溶解し、70℃で一晩撹拌した。反応液を濾過後、濾液を酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2.2g(9.24mmol) 収率 81%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.41(2H,s),4.08(2H,s),4.15(2H,q),7.40(1H,dd),7.57(1H,dd),7.62(1H,dd),7.93(1H,dd)
工程2 4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
(2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.2g(9.24mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート3.0g(13.9mmol)、トリエチルアミン2.6ml(18.5mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF(以下、THFと略す)20ml、エタノール20ml、1mol/l水酸化ナトリウム10mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素220mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMF20mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.87g(11.1mmol)、トリエチルアミン3.86ml(27.7mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=1:1により洗浄し、表題化合物を得た。
収量 670mg(2.56mmol) 収率 28%
H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,br),4.22−4.58(4H,m),6.89(1H,d),7.00−7.26(2H,m),7.63−7.86(1H,m)
工程3 1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−(4−ピリジル)ピペリジン−4−イルメタノール982mg(5.1mmol)をジクロロメタン50ml、トリエチルアミン1.25ml(9.0mmol)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド0.60ml(7.7mmol)を加え、同温下、3時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン670mg(2.56mmol)をN,Nジメチルホルムアミド(以下、DMFと略す)40mlに溶解し、水素化ナトリウム113mg(2.82mmol)を室温で加え、30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に4規定塩酸ジオキサン溶液5mlを加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量 320mg(0.567mmol) 収率 22%
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.25(2H,m),1.62−1.71(2H,m),1.92−2.00(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.77−3.95(4H,m),4.08−4.22(4H,m),7.14(2H,d),7.31−7.40(1H,m),7.50(1H,d),7.57(2H,d),8.17(2H,d),8.20(1H,br)
工程4 4−(4−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−メトキシベンゾイルクロライド7mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.4mg(0.0041mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z)471(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.24(2H,m),1.60−1.77(2H,m),1.91−2.05(1H,m),3.03−3.19(2H,m),3.81(3H,s),3.82−3.94(4H,m),4.09−4.21(2H,m),4.57(2H,br),6.99(2H,d),7.12(2H,d),7.22−7.38(1H,m),7.42−7.66(5H,m),8.15(2H,d)
実施例2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−クロロベンゾイルクロライド7mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.2mg(0.015mmol) 収率 56%
MS(ESI,m/z)475(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.24(2H,m),1.57−1.75(2H,m),1.93−2.04(1H,m),3.01−3.19(2H,m),3.82−4.17(4H,m),4.43−4.66(4H,m),7.12(2H,d),7.18−7.38(1H,m),7.42−7.63(7H,m),8.15(2H,d)
実施例3 4−(ナフタレン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、2−ナフトイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.6mg(0.0076mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.26(2H,m),1.60−1.78(2H,m),1.89−2.10(1H,m),3.03−3.19(2H,m),3.82−4.22(4H,m),4.52−4.73(4H,m),7.13(2H,d),7.24−7.38(1H,m),7.42−7.63(6H,m),7.89−8.14(4H,m),8.16(2H,d)
実施例4 4−(4−フルオロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−フルオロベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.6mg(0.008mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z)459(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.23(2H,m),1.60−1.76(2H,m),1.84−2.08(1H,m),3.01−3.17(2H,m),3.78−4.26(4H,m),4.44−4.73(4H,m),7.12(2H,d),7.18−7.62(8H,m),8.15(2H,d)
実施例5 4−(4−メチルベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−トルオイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.4mg(0.013mmol) 収率 47%
MS(ESI,m/z)455(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.23(2H,m),1.59−1.70(2H,m),1.83−2.03(1H,m),2.34(3H,s),3.01−3.17(2H,m),3.78−3.85(4H,m),4.09−4.21(2H,m),4.32−4.62(2H,m),7.12(2H,d),7.21−7.62(8H,m),8.15(2H,d)
実施例6 4−(3−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、3−メトキシベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.1mg(0.012mmol) 収率 43%
MS(ESI,m/z)455(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.24(2H,m),1.60−1.77(2H,m),1.87−2.03(1H,m),3.03−3.19(2H,m),3.75(3H,s),3.82−3.94(4H,m),4.09−4.21(2H,m),4.60(2H,br),6.86−7.10(4H,m),7.12(2H,d),7.26−7.63(4H,m),8.15(2H,d)
実施例7 4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12.2mg(0.02mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.24(2H,m),1.58−1.72(2H,m),1.85−2.09(1H,m),3.04−3.17(2H,m),3.78(2H,br),3.83(2H,br),4.09−4.16(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.44−7.61(3H,m),7.62−7.92(2H,m),8.15(2H,d)
実施例8 4−ベンゾイル−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、ベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12.6mg(0.022mmol) 収率 81%
MS(ESI,m/z)441(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.22(2H,m),1.58−1.74(2H,m),1.85−2.08(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.41−7.63(9H,m),8.15(2H,d)
実施例9 4−(4−ブロモベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−ブロモベンゾイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12.4mg(0.02mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)520(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.04(1H,m),3.00−3.18(2H,m),3.63−3.88(4H,m),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.78(8H,m),8.15(2H,d)
実施例10 4−(4−エチルベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−エチルベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11.0mg(0.019mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z)469(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(5H,m),1.58−1.73(2H,m),1.83−2.04(1H,m),2.63−2.76(2H,m),2.98−3.17(2H,m),3.86(4H,br),4.08−4.21(2H,m),4.56(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.83(8H,m),8.15(2H,d)
実施例11 4−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、3,4−ジクロロベンゾイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.027mmol) 収率 98%
MS(ESI,m/z)509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.23(2H,m),1.56−1.75(2H,m),1.83−2.06(1H,m),2.98−3.19(2H,m),3.78−3.96(4H,m),4.08−4.21(2H,m),4.56(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.83(8H,m),8.16(2H,d)
実施例12 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−フルオロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
(2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.1g(8.8mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、4−クロロベンゾイルクロライド1.8g(10.6mmol)、トリエチルアミン1.6ml(11.4mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF20ml、エタノール20ml、1mol/l水酸化ナトリウム10mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素220mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMF20mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.8g(10.6mmol)、トリエチルアミン2.4ml(17.6mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=5:1により洗浄し、表題化合物を得た。
収量 1.2g(4.0mmol) 収率 45%
H−NMR(CDCl3)δ4.16(2H,br),4.53(2H,br),7.02(2H,d),7.42(6H,br)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−フルオロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン20mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.08mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−フルオロベンジルクロライド12mg(0.08mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 13.2mg(0.032mmol) 収率 48%
MS(FAB,m/z)409(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.38(2H,br),5.05(2H,br),7.03−7.60(12H,m)
実施例13 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン20mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.08mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3,4−ジクロロベンジルクロライド16mg(0.08mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 15.9mg(0.035mmol) 収率 52%
MS(FAB,m/z)459(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.42(2H,br),5.03(2H,br),7.18−7.63(12H,m)
実施例14 1−(4−ブロモベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン20mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.08mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−ブロモベンジルブロマイド20mg(0.08mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 15.3mg(0.033mmol) 収率 49%
MS(FAB,m/z)470(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.44(2H,br),5.05(2H,br),7.06−7.60(12H,m)
実施例15 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ニトロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン110mg(0.37mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム17mg(0.44mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−ニトロベンジルクロライド76mg(0.44mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 50mg(0.11mmol) 収率 31%
MS(FAB,m/z)436(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.45(2H,br),5.20(2H,br),7.18−7.63(10H,m),8.09−8.18(2H,m)
実施例16 1−(4−アミノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ニトロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン50mg(0.11mmol)をN−メチルピロリドン5ml、エタノール0.5mlに溶解し、塩化スズ91mg(0.4mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 40mg(0.077mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)406(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.38(2H,br),5.04(2H,br),6.97(2H,d),7.20(3H,br),7.51(7H,br),
実施例17 1−(4−ジメチルアミノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−(4−アミノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩30mg(0.0578mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド0.047ml(0.578mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム6mg(0.0867mmol)を加え、30分撹拌後、酢酸0.5mlを加え、一晩撹拌した。常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.018mmol) 収率 31%
MS(ESI,m/z)434(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.37(2H,br),4.99(2H,br),6.72(2H,d),7.08(3H,br),7.52(7H,br),
実施例18 1−(4−アミジノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン110mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム17mg(0.44mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド86mg(0.44mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、得られた化合物を4規定塩化水素のジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール5mlに溶解し、炭酸アンモニウム16mgを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.018mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)433(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.42(2H,br),5.20(2H,br),7.18−7.63(10H,m),7.70(2H,d),9.05(2H,br),9.22(2H,br),
実施例19 4−(ピリジン−3−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、ニコチン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16.4mg(0.024mmol) 収率 88%
MS(ESI,m/z)442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.08(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.84(4H,br),4.12−4.21(2H,m),4.58(2H,br),7.12(2H,d),7.21−7.41(1H,m),7.55(4H,br),7.93(1H,br),8.16(2H,br),8.70(2H,br)
実施例20 4−(ピリジン−4−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、イソニコチン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.3mg(0.012mmol) 収率 44%
MS(ESI,m/z)442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.08(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.86(4H,br),4.12−4.21(2H,m),4.62(2H,br),7.12(2H,d),7.21−7.38(2H,m),7.42−7.63(4H,m),8.15(2H,br),8.66(2H,br)
実施例21 4−(ピリジン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、ピコリン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11.7mg(0.017mmol) 収率 62%
MS(ESI,m/z)442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.03(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.79−3.92(4H,m),4.12−4.21(2H,m),4.53−4.67(2H,m),7.12(2H,d),7.21−7.38(2H,m),7.42−7.61(3H,m),7.63−7.78(1H,m),7.91−8.02(1H,m),8.15(2H,d),8.63(1H,dd)
実施例22 4−(6−クロロピリジン−3−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、6−クロロニコチン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.5mg(0.012mmol) 収率 43%
MS(ESI,m/z)476(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.23(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.03(1H,m),2.96−3.17(2H,m),3.79−3.92(4H,m),4.12−4.21(2H,m),4.53−4.67(2H,m),7.12(2H,d),7.17−7.38(2H,m),7.42−7.61(4H,m),7.94−8.03(1H,m),8.15(2H,d),8.55(1H,br)
実施例23 4−(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.8mg(0.0049mmol) 収率 18%
MS(ESI,m/z)461(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.57−1.76(2H,m),1.83−2.05(1H,m),2.49(3H,s),3.03−3.17(2H,m),3.87(2H,d),3.88−4.21(4H,m),4.83(2H,br),7.12(2H,d),7.21−7.39(2H,m),7.42−7.64(4H,m),8.15(2H,d)
実施例24 4−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.5mg(0.022mmol) 収率 78%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.57−1.76(2H,m),1.83−2.05(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.87(2H,br),3.88−4.21(4H,m),4.83(2H,br),7.12(2H,d),7.21(1H,d),7.32(1H,d),7.42−7.64(2H,m),8.15(2H,d)
実施例25 4−(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18mg(0.028mmol) 収率 quantiative yield
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.60−1.76(2H,m),1.83−2.02(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.87(2H,br),4.02−4.21(4H,m),4.83(2H,br),7.12(2H,d),7.32(2H,br),7.42−7.63(4H,m),8.15(2H,br)
実施例26 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 [4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)フェニル]メタノールの合成
4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)安息香酸2.67g(8.3mmol)、トリエチルアミン1.73ml(12.5mmol)をTHF50mlに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル0.95ml(9.9mmol)を加え15分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷1g、水素化ホウ素ナトリウム0.47g(12.5mmol)を氷冷下加え一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2.3g(7.49mmol) 収率 90%
H−NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.73−1.99(4H,m),3.23−3.41(2H,m),3.63−3.78(2H,m),3.38−3.49(2H,m),4.61(2H,br),6.88(1H,d),6.96(1H,d),7.27(1H,d),8.07(1H,d)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)フェニル]メタノール310mg(1.1mmol)をジクロロメタン10ml、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド0.1ml(1.3mmol)を加え、同温下、3時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン252mg(0.84mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム43mg(1.1mmol)を室温で加え、30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩化水素のジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 85mg(0.14mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)490(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−1.81(2H,m),1.96−2.06(2H,m),2.97−3.24(4H,m),3.81−4.05(2H,m),4.28−4.42(2H,br),4.56(1H,br),5.03(2H,br),6.86(2H,d),7.13(4H,br),7.51(6H,br),8.51(1H,br)
実施例27 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.017mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩23mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.051ml(0.34mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.4mg(0.004mmol) 収率 23%
MS(ESI,m/z)490(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.61−1.82(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.31−3.50(4H,m),3.62−4.05(2H,m),4.28−4.42(2H,br),4.59(1H,br),5.03(2H,br),6.86(2H,d),7.13(3H,br),8.53(6H,br),9.08(1H,br)
実施例28 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(1−イソプロピル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩25mg(0.041mmol)をジクロロメタン1ml、アセトン0.6ml、酢酸0.011ml(0.19mmol)に溶解し、30分撹拌後、トリアセトキボロハイドライド40mg(0.19mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.017mmol) 収率 40%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(6H,dd),1.63−1.81(2H,m),1.96−2.06(2H,m),2.12−2.24(2H,m),2.97−3.20(4H,m),3.82(1H,br),4.31−4.58(3H,br),5.03(2H,br),6.86(2H,dd),7.13(4H,br),7.52(6H,br).
実施例29 4−(4−アミノメチル)ベンゾイル−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 40mg(0.071mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド18mg(0.11mmol)、4−tブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸28mg(0.11mmol)、トリエチルアミン0.032ml(0.213mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン2mlに溶解し、3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.027mmol) 収率 38%
MS(ESI,m/z)470(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.22(2H,m),1.58−1.74(2H,m),1.85−2.08(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.41−7.63(9H,m),8.15(2H,d)
実施例30 4−(3−アミノメチル)ベンゾイル−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 40mg(0.071mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド18mg(0.11mmol)、3−tブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸28mg(0.11mmol)、トリエチルアミン0.032ml(0.213mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン2mlに溶解し、3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.021mmol) 収率 30%
MS(ESI,m/z)470(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.22(2H,m),1.58−1.74(2H,m),1.85−2.08(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.41−7.63(9H,m),8.15(2H,d)
実施例31 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
4−クロロ−2−ニトロトルエン4.84g(28.3mmol)をベンゼン50mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド6.0g(34mmol)
を加え、80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩11.9g(84.9mmol)、炭酸水素ナトリウム8.9g(106mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 4.8g(17.6mmol) 収率 62%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.41(2H,s),4.97(2H,s),4.18(2H,q),7.55(1H,dd),7.64(1H,d),7.95(1H,d)
工程2 8−クロロ−4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.6g(9.6mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート3.2g(14.4mmol)、トリエチルアミン2.7ml(19.1mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール20mlに溶解し、水酸化リチウム810mg(19.1mmol)室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素260mgを加え、水素存在下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMP20mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.9g(11.1mmol)、トリエチルアミン4.0ml(28.7mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 165mg(0.56mmol) 収率 6%
H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,br),4.22−4.58(4H,m),7.00−7.18(2H,m),7.73−7.94(1H,m)
工程3 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
8−クロロ−4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン165mg(0.56mmol)をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン0.24ml(1.68mmol)、4−クロロベンゾイルクロライド0.085ml(0.67mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=1:1により洗浄し、表題化合物を得た。
収量 100mg(0.30mmol) 収率 53%
H−NMR(CDCl3)δ4.12−4.83(4H,m),7.11(2H,br),7.39(4H,br),8.48(1H,br)
工程4 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)フェニル]メタノール49mg(0.16mmol)をジクロロメタン5ml、トリエチルアミン0.039ml(0.028mmol)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド0.016ml(0.021mmol)を加え、同温下、3時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン47mg(0.14mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム7mg(0.16mmol)を室温で加え、30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩化水素のジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.024mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−1.84(2H,m),1.96−2.15(2H,m),2.97−3.28(4H,m),3.81−4.05(2H,m),4.28−4.42(2H,br),4.56(1H,br),5.03(2H,br),6.88(2H,d),7.13−7.64(9H,m),8.41(1H,br)
実施例32 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.016mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩23mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.051ml(0.34mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.4mg(0.005mmol) 収率 31%
MS(ESI,m/z)565(MH+)
実施例33 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 [4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸t−ブチルの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン400mg(1.3mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム59mg(1.4mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ブロモ酢酸t−ブチル380mg(2.0mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 400mg(0.97mmol) 収率 74%
H−NMR(CDCl3)δ1.43(9H,br),3.98(2H,br),4.47(2H,br),4.88(2H,br),7.20(2H,d),7.38−7.52(6H,m)
工程2 [4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸t−ブチル400mg(0.97mmol)をジクロロメタン2ml、トリフルオロ酢酸2mlに溶解させ、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
工程3 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、3−アミノピリジン5mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.035mmol) 収率 83%
MS(ESI,m/z)435(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.84(4H,br),4.60(2H,br),7.19−7.63(6H,m),8.18(2H,d),8.41(2H,d),8.92(2H,br)
実施例34 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−ピリジン−4−イルアセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、4−アミノピリジン5mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.029mmol) 収率 69%
MS(ESI,m/z)435(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.84(4H,br),4.60(2H,br),7.18−7.61(6H,m),7.96(2H,d),8.66(2H,d)
実施例35 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)アセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−アミノエチルピリジン7mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8mg(0.013mmol) 収率 31%
MS(ESI,m/z)463(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.02−3.09(2H,m),3.40−3.48(2H,m),3.81(2H,br),4.36(2H,br),4.60(2H,br),7.29(2H,d),7.38−7.61(6H,m),7.65(2H,d),8.23(2H,d),8.62(1H,d)
実施例36 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、3−アミノエチルピリジン7mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 22mg(0.039mmol) 収率 93%
MS(ESI,m/z)463(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.82−2.95(2H,m),3.28−3.43(2H,m),3.81(2H,br),4.36(2H,br),4.72(2H,br),7.29(2H,d),7.39−7.61(6H,m),7.81(1H,d),8.26(2H,d),8.72(2H,d)
実施例37 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)アセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、4−アミノエチルピリジン7mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 14mg(0.025mmol) 収率 60%
MS(ESI,m/z)463(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.82−2.98(2H,m),3.33−3.43(2H,m),3.83(2H,br),4.37(2H,br),4.72(2H,br),7.29(2H,d),7.39−7.61(6H,m),7.81(2H,d),8.26(1H,d),8.74(2H,d)
実施例38 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (2−クロロ−6−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
2−クロロ−6−ニトロトルエン4.84g(28.3mmol)をベンゼン50mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド6.0g(34mmol)
を加え、80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩11.9g(84.9mmol)、炭酸水素ナトリウム8.9g(106mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 4.8g(17.6mmol) 収率 62%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.47(2H,s),4.13(2H,s),4.18(2H,q),7.36(1H,dd),7.63(1H,d),7.71(1H,d)
工程2 [(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(2−クロロ−6−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル1.14g(4.2mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.64ml(14.4mmol)、トリエチルアミン0.88ml(19.1mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素100mgを加え、水素存在下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 820mg(2.16mmol) 収率 51%
H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t),3.86(2H,s),4.17(2H,q),5.02(2H,s),6.55(1H,d),6.70(1H,d),7.01(1H,dd),7.36(4H,br)
工程3 4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン770mg(3.83mmol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド467mg(3.83mmol)をTHF20mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン1.2g(4.6mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド790mg(4.6mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 240mg(0.79mmol) 収率 21%
H−NMR(CDCl3)δ1.47(9H,t),1.70−2.03(4H,m),3.31−3.42(2H,m),3.62−3.71(2H,m),4.58−4.63(1H,m),6.99(2H,d),7.83(2H,d),9.88(1H,s)
工程4 [(4−クロロベンゾイル)−(2−クロロ−6−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル40mg(0.125mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド80mg(0.25mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸0.017ml(0.29mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド66mg(0.31mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 60mg(0.08mmol) 収率 64%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),1.47(9H,t),1.83−2.03(4H,m),3.24−3.43(2H,m),3.62−3.78(2H,m),3.85(2H,br),4.17(2H,q),4.35(3H,br),5.06(2H,br),6.82−7.18(4H,m),7.27.42(6H,m),7.78−7.95(4H,m)
工程5 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[(4−クロロベンゾイル)−(2−クロロ−6−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル60mg(0.08mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド16mg(0.096mmol)、トリエチルアミン0.022ml(0.016mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.0062mmol) 収率 8%
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.95−2.09(2H,m),2.98−3.30(4H,m),3.83−4.04(2H,m),4.55(3H,br),5.05(2H,br),6.87(2H,d),7.16(2H,br),7.53(6H,br),8.42(2H,br)
実施例39 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩30mg(0.016mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩12mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.020ml(0.141mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.006mmol) 収率 37%
MS(ESI,m/z)565(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.81(2H,m),1.97−2.11(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(4H,m),3.82−4.04(2H,m),4.55(3H,br),5.05(2H,br),6.87(2H,d),7.19(2H,br),7.53(6H,br),8.55(1H,br),9.10(1H,br)
実施例40 7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (5−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
5−クロロ−2−ニトロベンジルアルコール1.52g(8.09mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.76ml(9.7mmol)、トリエチルアミン1.7ml(12.2mmol)を加え室温でで2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩4.5g(32.4mmol)、炭酸水素ナトリウム3.4g(40mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.15g(4.2mmol) 収率 52%
H−NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),3.44(2H,s),4.11(2H,s),4.20(2H,q),7.38(1H,dd),7.73(1H,d),7.95(1H,d)
工程2 [(2−アミノ−5−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(5−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル1.15g(4.2mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.64ml(5.1mmol)、トリエチルアミン0.88ml(6.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素120mgを加え、水素存在下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 780mg(2.05mmol) 収率 49%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),3.83(2H,s),4.12(2H,q),4.67(2H,s),6.60(1H,d),6.99(1H,br),7.08(1H,dd),7.37(4H,br)
工程3 [(4−クロロベンゾイル)−(5−クロロ−2−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(2−アミノ−5−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル190mg(0.5mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド183mg(0.6mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.057ml(1.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド528mg(0.13mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 200mg(0.30mmol) 収率 60%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.46(9H,t),1.83−2.00(4H,m),3.24−3.41(2H,m),3.63−3.78(2H,m),3.82(2H,br),4.13(2H,q),4.31(3H,br),4.77(2H,br),6.84−7.18(4H,m),7.27−7.42(10H,m)
工程4 7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[(4−クロロベンゾイル)−(2−クロロ−6−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル200mg(0.30mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド61mg(0.36mmol)、トリエチルアミン0.083ml(0.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17.2mg(0.027mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.99−2.08(2H,m),2.96−3.29(4H,m),3.83−4.08(2H,m),4.38(1H,br),4.47−4.51(1H,m),5.02(2H,br),6.87(2H,d),7.16(2H,br),7.52(6H,br),8.44(2H,br)
実施例41 7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.031mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩12mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.020ml(0.141mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.2mg(0.006mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z)565(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.80(2H,m),1.96−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.78(2H,m),3.84−4.06(2H,m),4.38(2H,br),4.57−4.64(1H,m),5.02(2H,br),6.87(2H,d),7.16(2H,br),7.52(6H,br),8.57(1H,br),9.08(1H,br)
実施例42 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−ニトロ安息香酸メチル
3−ニトロ−4−ブロモメチル安息香酸2.5g(9.6mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、メタノール0.78ml(19.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−カルボジイミド塩酸塩2.2g(11.5mmol)ジメチルアミノピリジン30mgを加え、室温で3時間攪拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をTHF50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩2.0g(14.6mmol)、炭酸水素ナトリウム1.8g(21.9mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物の粗製物を得た。
収量 1.38g(3.86mmol) 収率 40%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.43(2H,s),3.97(3H,s),4.16(2H,s),4.17(2H,q),7.79(1H,d),8.23(1H,dd),8.59(1H,d)
工程2 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル
4−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−ニトロ安息香酸メチル1.38g(3.86mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、トリエチルアミン0.81ml(5.8mmol)、4−クロロベンゾイルクロライド0.59ml(4.6mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=1:1により結晶を濾過後、濾液の溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=3:1にて洗浄し、得られた残留物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 1.56g(3.86mmol)
H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t),3.86(2H,br),3.89(3H,s),4.17(2H,q),4.78(2H,br),7.00−7.18(2H,m),7.37(5H,br)
工程3 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル304mg(0.75mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド230mg(0.75mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.090ml(1.5mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド396mg(1.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 200mg(0.30mmol) 収率 40%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.46(9H,t),1.63−2.00(4H,m),3.24−3.38(2H,m),3.63−3.78(2H,m),3.80(2H,br),3.89(3H,s),4.12(2H,q),4.31(2H,br),4.61(1H,d),4.78(2H,br),6.81−6.89(2H,m),7.05−7.40(9H,m)
工程4 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチル200mg(0.30mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド61mg(0.36mmol)、トリエチルアミン0.083ml(0.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 30mg(0.046mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z)534(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.27(4H,m),3.83−4.13(2H,m),4.41(2H,br),4.47−4.51(1H,m),5.06(2H,br),6.87(2H,d),7.09−7.18(4H,m),7.52(3H,br),7.98(2H,br),8.44(2H,br)
実施例43 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩21mg(0.032mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩8mg(0.060mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.090mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.4mg(0.008mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z)575(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.80(2H,m),1.96−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(2H,m),3.84−4.02(2H,m),4.44(2H,br),4.58−4.65(1H,m),5.04(2H,br),6.88(2H,d),7.11−7.38(3H,m),7.56(3H,br),7.78−7.98(2H,m),8.54(1H,br),9.09(1H,br)
実施例44 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチル500mg(0.72mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド146mg(0.87mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド146mg(0.87mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)、エタノール0.051ml(0.87mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 50mg(0.074mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)562(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.28(3H,t),1.62−1.81(2H,m),1.93−2.08(2H,m),2.96−3.25(4H,m),3.83−4.07(2H,m),4.29(2H,q),4.41(1H,br),4.47−4.61(1H,m),5.06(2H,br),6.88(2H,d),7.09−8.03(9H,m),8.46(2H,br)
実施例45 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.030mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩7mg(0.059mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.090mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.6mg(0.005mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)603(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.29(3H,t),1.60−1.80(2H,m),1.96−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(2H,m),3.84−4.08(4H,m),4.31(2H,q),4.44(2H,br),4.58−4.65(1H,m),5.04(2H,br),6.89(2H,d),7.11−7.22(2H,m),7.53(5H,br),7.78−7.98(1H,m),8.54(1H,br),9.09(1H,br)
実施例46 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸ジメチルアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩5mg(0.008mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩2mg(0.018mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド3mg(0.018mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.036mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1mg(0.001mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z)561(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.27(10H,m),3.83−4.13(2H,m),4.41(1H,br),4.47−4.51(1H,m),5.06(2H,br),6.83(2H,d),7.09−7.18(4H,m),7.54(5H,br),8.44(2H,br)
実施例47 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−8−(1−ピロリジンカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩5mg(0.008mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリジン1mg(0.018mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド3mg(0.018mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.036mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.7mg(0.005mmol) 収率 66%
MS(ESI,m/z)587(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.87(6H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.27(4H,m),3.38−3.44(2H,m),3.83−4.13(2H,m),4.35−4.60(5H,m),5.06(2H,br),6.83(2H,d),7.09−7.29(4H,m),7.52(5H,br),8.42(2H,br)
実施例48 1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン300mg(1.0mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム48mg(1.2mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−ブロモメチル安息香酸メチル300mg(1.3mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF2ml、エタノール2ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 210mg(0.48mmol) 収率 48%
工程2 1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.053mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリジン6mg(0.079mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド13mg(0.079mmol)、トリエチルアミン0.022ml(0.159mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.7mg(0.016mmol) 収率 30%
MS(ESI,m/z)488(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.90(4H,m),3.30(2H,dd),3.41(2H,dd),3.83−4.12(2H,m),4.41(2H,br),5.18(2H,br),7.17−7.61(12H,m)
実施例49 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.053mmol)ジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリン6mg(0.079mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド13mg(0.079mmol)、トリエチルアミン0.022ml(0.159mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.085mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z)486(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.83−4.12(2H,m),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.39−4.57(2H,m),5.12(2H,br),5.80(1H,br),5.90(2H,br),7.17−7.64(12H,m)
実施例50 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 の合成
工程1 4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒドの合成
4−ホルミル安息香酸1.0g(6.7mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ピロリジン0.67ml(8.0mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.35g(8.0mmol)、トリエチルアミン2.8ml(20.5mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 605mg(2.98mmol) 収率 44%
H−NMR(CDCl3)δ1.83−2.01(4H,m),3.38(2H,dd),3.67(2H,dd),7.66(2H,d),7.92(2H,dd)
工程2 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル120mg(0.30mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド66mg(0.33mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.034ml(0.6mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド158mg(0.75mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 140mg(0.23mmol) 収率 80%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.81−2.03(4H,m),3.42(2H,dd),3.63(2H,dd),3.83(2H,br),3.86(3H,s),4.13(2H,q),4.46(2H,br),4.78(2H,br),7.05−7.51(11H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチル140mg(0.23mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド47mg(0.27mmol)、トリエチルアミン0.064ml(0.46mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.1mg(0.004mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z)532(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.89(4H,m),3.30(2H,dd),3.42(2H,dd),3.83−4.16(2H,m),4.48(2H,br),5.16(2H,br),7.25−7.93(11H,m)
実施例51 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸5mg(0.009mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、エタノール0.001ml(0.018mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド2mg(0.011mmol)、トリエチルアミン0.003ml(0.018mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 0.5mg(0.001mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)560(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(3H,t),1.66−1.91(4H,m),3.30(2H,dd),3.42(2H,dd),3.83−4.16(2H,m),4.27(2H,q),4.53(2H,br),5.13(2H,br),7.22−7.93(11H,m)
実施例52 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 の合成
工程1 4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒドの合成
4−ホルミル安息香酸5.2g(35mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、ピロリン2.0g(29mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド5.9g(35mmol)、トリエチルアミン6.1ml(43mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 4.6g(22.7mmol) 収率 65%
H−NMR(CDCl3)δ4.15−4.22(2H,m),4.43−4.49(2H,m),5.71−5.80(1H,m),5.88−5.97(1H,m),7.68(2H,d),7.94(2H,d)
工程2 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル430mg(1.06mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド257mg(1.38mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.121ml(2.12mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド844mg(4mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 220mg(0.37mmol) 収率 35%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),3.86(5H,br),4.12−4.23(4H,m),4.46(4H,br),4.78(2H,br),5.73(1H,br),5.91(1H,br),7.05−7.51(11H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチル220mg(0.37mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド75mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.108ml(0.74mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 21mg(0.040mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)530(MH+)
実施例53 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸10mg(0.019mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、エタノール0.022ml(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.038mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.4mg(0.012mmol) 収率 63%
MS(ESI,m/z)558(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(3H,t),3.83−4.37(8H,m),4.56(2H,br),5.14(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.97(11H,m)
実施例54 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩
工程1 3−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−ニトロ安息香酸メチル
3−メチル−4−ニトロ安息香酸をジクロロメタン100mlに溶解し、メタノール6.8ml(167mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−カルボジイミド塩酸塩12.8g(67mmol)、ジメチルアミノピリジン100mgを加え、室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をベンゼン200mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド10.5g(60mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩4.7g(33mmol)、炭酸水素ナトリウム4.2g(50mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 2.2g(6.14mmol) 収率 11%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.43(2H,s),3.96(3H,s),4.11(2H,s),4.20(2H,q),7.95(1H,d),8.06(1H,dd),8.30(1H,d)
工程2 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−アミノ安息香酸メチル
3−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−ニトロ安息香酸メチル2.2g(6.14mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン1.29ml(9.2mmol)、4−クロロ安息香酸1.16g(7.3mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 2.4g
H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t),3.85(5H,br),4.17(2H,q),4.72(2H,br),6.62(1H,d),7.70(1H,br),7.80(1H,dd)
工程3 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−アミノ安息香酸メチル523mg(1.29mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド474mg(1.55mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.147ml(2.58mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド680mg(3.23mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 500mg(0.72mmol) 収率 56%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.46(9H,t),1.64−1.98(4H,m),3.25−3.37(2H,m),3.62−3.77(3H,m),3.84(3H,s),4.12(2H,q),4.37−4.49(2H,m),4.62(1H,br),4.78(2H,br),6.90(2H,d),7.11−7.37(9H,m)
工程4 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチル500mg(0.72mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド148mg(0.86mmol)、トリエチルアミン0.207ml(1.44mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 35mg(0.054mmol) 収率 8%
MS(ESI,m/z)534(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.29(4H,m),3.83−4.13(2H,m),4.46(2H,br),4.47−4.56(1H,m),5.06(2H,br),6.86(2H,d),7.16(2H,m),7.52(3H,br),7.98(2H,br),8.41(2H,br)
実施例55 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩35mg(0.054mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩14mg(0.12mmol)、トリエチルアミン0.026ml(0.18mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.022mmol) 収率 41%
MS(ESI,m/z)575(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.80(2H,m),1.92−2.06(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(2H,m),3.81−4.08(4H,m),4.42(2H,br),4.58−4.63(1H,m),5.04(2H,br),6.87(2H,d),7.08−7.35(2H,m),7.42−7.69(5H,br),7.97−8.03(1H,m),8.57(1H,br),9.08(1H,br)
実施例56 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
工程1 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−アミノ安息香酸メチル660mg(1.63mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド431mg(2.1mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.185ml(3.26mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド860mg(4。1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 530mg(0.90mmol) 収率 55%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),3.84(5H,br),4.08−4.21(4H,m),4.40−4.56(4H,m),4.78(2H,br),5.74(1H,br),5.90(1H,br),6.49(2H,br),7.21−7.82(9H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチル530mg(0.90mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド182mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.257ml(1.8mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の半分を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25mg(0.047mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)530(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.95(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.77(1H,br),5.89(1H,br),7.22−8.03(11H,m)
実施例57 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸エチルエステル の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸10mg(0.019mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、エタノール0.022ml(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.038mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8mg(0.015mmol) 収率 79%
MS(ESI,m/z)558(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(3H,br),3.95(2H,br),4.10(2H,br),4.23(4H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,2br),5.86(1H,br),7.22−8.11(11H,m)
実施例58 4−(4−クロロベンゾイル)−7−(1−ピロリジンカルボニル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例56 工程2で得られた粗製物40mgをジクロロメタン2mlに溶解し、ピロリジン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.9mg(0.012mmol)
MS(ESI,m/z)583(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.81(4H,br),3.41(6H,br),4.10(2H,br),4.23(2H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.86(1H,br),7.22−7.77(11H,m)
実施例59 4−(4−クロロベンゾイル)−7−(1−モルホリンカルボニル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例56 工程2で得られた粗製物40mgをジクロロメタン2mlに溶解し、モルホリン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.5mg(0.011mmol)
MS(ESI,m/z)599(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.56(8H,br),3.95(2H,br),4.13(2H,br),4.25(2H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.86(1H,br),7.22−7.63(11H,m)
実施例60 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(1−チオモルホリンカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例56 工程2で得られた粗製物40mgをジクロロメタン2mlに溶解し、チオモルホリン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.5mg(0.011mmol)
MS(ESI,m/z)599(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61(8H,br),3.95(2H,br),4.10(2H,br),4.22(2H,br),4.47(2H,br),5.16(2H,br),5.81(1H,br),5.86(1H,br),7.22−7.62(11H,m)
実施例61 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩
工程1 (4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
4−ブロモ−2−ニトロトルエン19.8g(91mmol)をベンゼン150mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド19.6g(91mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩12.9g(91mmol)、炭酸水素ナトリウム15.3g(182mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 8.25g(26mmol) 収率 29%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.41(2H,s),4.06(2H,s),4.17(2H,q),7.57(1H,d),7.71(1H,dd),8.10(1H,d)
工程2 [(2−ニトロ−4−ブロモベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル4.2g(13.1mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、4−クロロベンゾイルクロライド2.2ml(17.7mmol)、トリエチルアミン2.9ml(19.6mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2.86g(6.29mmol)収率 48%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.97−4.22(4H,m),4.82(2H,br),7.38(4H,br),7.58(1H,d),7.58(1H,br),7.81(1H,br),8.22(1H,br)
工程3 3−[3−ニトロ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]アクリル酸メチルの合成
[(2−ニトロ−4−ブロモベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル1.4g(3.08mmol)、酢酸パラジウム67mg(0.03mmol)、アクリル酸メチル0.74ml(7.7mmol)、トリフェニルホスフィン560mg(2.2mmol)、トリエチルアミン1.3ml(9.24mmol)をDMF20mlに溶解し、100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.3g(2.82mmol)収率 92%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.83(3H,br),3.97−4.24(4H,m),4.99(2H,br),5.57(1H,br),7.40(4H,br),7.67(3H,br),8.17(1H,br)
工程4 3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−ニトロ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]アクリル酸メチル1.3g(2.82mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 1.2g(2.78mmol)
工程5 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル630mg(1.46mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド534mg(1.75mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.166ml(2.9mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド770mg(3.23mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 550mg(0.76mmol) 収率 52%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.47(9H,t),1.64−1.98(4H,m),2.51−2.63(2H,m),2.78−2.85(2H,m),3.25−3.37(2H,m),3.62−3.77(5H,m),4.08−4.18(4H,m),4.34−4.53(2H,m),4.58−4.67(3H,m),6.89(2H,d),7.18−7.30(9H,m)
工程6 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチル550mg(0.76mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド154mg(0.91mmol)、トリエチルアミン0.159ml(1.14mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 35mg(0.049mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)562(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.80(2H,m),1.93−2.05(2H,m),2.50−2.59(2H,m),2.72−2.84(2H,m),2.91−3.23(4H,m),3.89−4.01(2H,m),4.23(2H,br),4.47−4.57(1H,m),5.03(2H,br),6.86(2H,d),7.16(2H,br),7.52(3H,br),7.88(2H,d),8.45(2H,br)
実施例62 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩33mg(0.049mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩14mg(0.12mmol)、トリエチルアミン0.026ml(0.18mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7mg(0.003mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)603(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.58−1.78(2H,m),1.93−2.04(2H,m),2.25(3H,s),2.49−2.58(2H,m),2.77−2.83(2H,m),3.40−3.57(4H,m),3.81−3.85(2H,m),4.23(1H,br),4.56−4.63(1H,m),5.04(2H,br),6.87(2H,d),6.99−7.21(2H,m),7.37−7.69(5H,br),8.57(1H,br),9.08(1H,br)
実施例63 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸メチルの合成
工程1 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル130mg(0.37mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド67mg(0.39mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.042ml(0.72mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド195mg(0.93mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 115mg(0.19mmol) 収率 51%
H−NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),1.78−1.97(2H,m),2.48(2H,dd),2.75(2H,dd),3.38(2H,dd),3.60(2H,dd),3.62(3H,s),3.81(2H,br),4.12(2H,q),4.40(2H,br),4.72(2H,br),6.37−6.63(2H,m),6.84−7.11(2H,m),7.21−7.48(7H,m)
工程2 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸メチルの合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチル115mg(0.19mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド39mg(0.23mmol)、トリエチルアミン0.040ml(0.29mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 14mg(0.024mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)574(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.87(4H,m),2.42(2H,br),2.82(2H,br),3.29(2H,dd),3.41(2H,dd),3.55(3H,s),3.97(2H,br),4.33(2H,br),5.13(2H,br),7.01−7.59(11H,m)
実施例64 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸メチル10mg(0.017mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.007mmol) 収率 42%
MS(ESI,m/z)560(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.87(4H,m),2.48(2H,br),2.80(2H,br),3.29(2H,dd),3.41(2H,dd),3.97(2H,br),4.33(2H,br),5.13(2H,br),6.98−7.59(11H,m)
実施例65 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
工程1 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル656mg(1.52mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド408mg(1.97mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、酢酸0.18ml(3.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド791mg(3.75mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 430mg(0.73mmol) 収率 49%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),2.52(2H,dd),2.81(2H,dd),3.64(3H,br),3.81(2H,br),4.08−4.21(4H,m),4.43(4H,br),4.76(2H,br),5.74(1H,br),5.90(1H,br),6.38(2H,br),7.21−7.557(9H,m)
工程2 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチル430mg(0.73mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド149mg(0.88mmol)、トリエチルアミン0.20ml(1.46mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の半分を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 24mg(0.043mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)558(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.51(2H,br),2.89(2H,br),3.94(2H,br),4.11(2H,br),4.23(4H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.00−7.62(11H,m)
実施例66 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチルの合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸10mg(0.018mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.021mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.036mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8mg(0.013mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)586(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.11(3H,t),2.60(2H,br),2.82(2H,br),3.96(2H,br),4.02(2H,q),4.12(2H,br),4.23(4H,br),5.16(2H,br),5.78(1H,br),5.91(1H,br),7.00−7.62(11H,m)
実施例67 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(3−ピロリジン−4−イル−3−オキソプロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例65 工程2で得られた粗製物35mgをジクロロメタン2mlに溶解し、ピロリジン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.6mg(0.011mmol)
MS(ESI,m/z)611(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.94(4H,m),2.51(2H,br),2.82(2H,br),3.18−3.33(4H,br),3.97(2H,br),4.18(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.83(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例68 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例65 工程2で得られた粗製物35mgをジクロロメタン2mlに溶解し、モルホリン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.7mg(0.004mmol)
MS(ESI,m/z)627(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.59(2H,br),2.83(2H,br),3.39(8H,br),3.83(2H,br),4.11(2H,br),4.21(2H,br),4.37(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.82(1H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例69 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(3−チオモルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例65 工程2で得られた粗製物70mgをジクロロメタン2mlに溶解し、チオモルホリン10mg(1.03mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド12mg(0.069mmol)、トリエチルアミン0.039ml(0.276mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 21.5mg(0.033mmol)
MS(ESI,m/z)583(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.57(2H,br),2.82(2H,br),3.63(4H,br),3.88(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.62(6H,br),5.16(2H,br),5.78(1H,br),5.83(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例70 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルの合成
工程1 ((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)ビニル)−2−ニトロベンジル)アミノ)酢酸エチルの合成
[(2−ニトロ−4−ブロモベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル580mg(1.27mmol)、酢酸パラジウム28mg(0.13mmol)、ジエチルビニルホスホネート0.23ml(1.6mmol)、トリフェニルフォスフィン233mg(0.89mmol)、トリエチルアミン0.35ml(2.5mmol)をDMF10mlに溶解し、100℃で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 505mg(0.94mmol)収率 74%
H−NMR(CDCl3)δ1.21−1.41(9H,m),4.03−4.23(8H,br),5.01(2H,br),6.02(1H,dd),7.18−7.70(8H,m)
工程2 ((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチル)−2−アミノベンジル)アミノ)酢酸エチルの合成
((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)ビニル)−2−ニトロベンジル)アミノ)酢酸エチルの合成505mg(0.94mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、10%パラジウム−炭素100mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 480mg(0.94mmol) 収率 100%
工程3 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルの合成
((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチル)−2−アミノベンジル)アミノ)酢酸エチル240mg(0.47mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド105mg(0.52mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.054ml(0.94mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド248mg(1.18mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム4ml、エタノール2mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド95mg(0.56mmol)、トリエチルアミン0.14ml(0.94mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 40mg(0.051mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)652(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(6H,t),1.73−1.82(4H,m),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.25(2H,dd),3.49(2H,dd),3.81−4.00(6H,m),4.31(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例71−1 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸の合成
実施例71−2 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸モノエチルエステルの合成
[2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル40mg(0.051mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、トリメチルシリルブロマイド0.15mlを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
実施例71−1 収量 3.5mg(0.006mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z)596(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.82(4H,m),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.25(2H,dd),3.49(2H,dd),3.81−4.00(2H,m),4.31(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例71−2 収量 3.5mg(0.006mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z)624(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(3H,t),1.73−1.82(4H,m),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.25(2H,dd),3.49(2H,dd),3.81−4.00(4H,m),4.31(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例72 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルの合成
((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチル)−2−アミノベンジル)アミノ)酢酸エチル180mg(0.35mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド92mg(0.46mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.040ml(0.7mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド185mg(0.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド78mg(0.46mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.05mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 46mg(0.071mmol) 収率 20%
MS(ESI,m/z)650(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(6H,t),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.81−4.00(6H,m),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.22(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例73 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸の合成
[2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル40mg(0.051mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、トリメチルシリルブロマイド0.15mlを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.017mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)594(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.84(2H,m),2.68−2.84(2H,m),3.97(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.87(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例74 4−(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18mg(0.030mmol) 収率 84%
MS(ESI,m/z)493(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.23(2H,m),1.59−1.75(2H,m),1.83−2.06(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.78−3.91(2H,m),4.08−4.21(2H,m),4.38(2H,br),4.61(2H,br),7.12(2H,d),7.23−7.83(7H,m),8.16(2H,d)
実施例75 4−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ「e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、2,4−ジクロロ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.026mmol) 収率 73%
MS(ESI,m/z)509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.23(2H,m),1.58−1.72(2H,m),1.83−2.02(1H,m),3.00−3.17(2H,m),3.78−3.93(2H,m),4.01−4.18(2H,m),4.21(2H,br),4.58(2H,br),7.12(2H,d),7.22−7.81(7H,m),8.16(2H,d)
実施例76 4−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.013mmol) 収率 35%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.23(2H,m),1.59−1.71(2H,m),1.83−2.00(1H,m),2.98−3.17(2H,m),3.78−3.96(2H,m),4.01−4.21(4H,m),4.56(2H,br),6.84−7.60(7H,m),7.12(2H,d),8.15(2H,d)
実施例77 4−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−メトキシ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.9mg(0.008mmol) 収率 23%
MS(ESI,m/z)505(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.23(2H,m),1.58−1.71(2H,m),1.83−2.02(1H,m),2.99−3.17(2H,m),3.88(3H,s),3.98−4.56(8H,m),7.11−7.60(9H,m),8.16(2H,d)
実施例78 4−(4−クロロ−2−ニトロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−ニトロ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17mg(0.027mmol) 収率 77%
MS(ESI,m/z)520(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.24(2H,m),1.58−1.78(2H,m),1.85−2.03(1H,m),2.98−3.19(2H,m),3.78−4.37(6H,m),4.63(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.62(4H,m),7.93−8.03(1H,m),8.16(2H,d),8.36(1H,d)
実施例79 4−(4−クロロ−2−アミノベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロ−2−ニトロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.016mmol)をエタノール5mlに溶解し、パラジウム−炭素10mgを加え、水素存在下、室温で5時間撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.5mg(0.002mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z)490(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.23(2H,m),1.59−1.71(2H,m),1.83−2.06(1H,m),2.98−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.08−4.21(2H,m),4.53(2H,br),6.58(1H,d),6.79(1H,br),7.09(1H,br),7.12(2H,d),7.23(1H,br),7.38−7.59(3H,m),8.16(2H,d)
実施例80 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−アミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩の合成
(2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.0g(8.47mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート2.7g(12.6mmol)、トリエチルアミン2.4ml(16.9mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物に10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン20mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド670mg(3.29mmol)、酢酸0.29ml(5.1mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.3g(6.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド78mg(3.29mmol)、トリエチルアミン0.71ml(5.1mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量 60mg
工程2 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−アミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、4−アミノ安息香酸3mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3mg(0.005mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z)467(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.88(2H,br),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.44(2H,br),5.13(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m)
実施例81 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−メチルアミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、4−メチルアミノ安息香酸4mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.4mg(0.006mmol) 収率 29%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.58(3H,s),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.62(2H,br),5.13(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.58(12H,m),8.23(1H,br)
実施例82 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、ベンズイミダゾール−5−カルボン酸4mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。
収量 5.3mg(0.009mmol) 収率 36%
MS(ESI,m/z)492(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.58(2H,br),5.14(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),7.22−8.00(11H,m),9.27(1H,s)
実施例83 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(3−アミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩24mg(0.063mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド12mg(0.075mmol)、3−アミノ安息香酸12mg(0.075mmol)を加え、、トリエチルアミン0.018ml(0.146mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 20mg(0.034mmol) 収率 55%
MS(ESI,m/z)467(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.88(2H,br),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.44(2H,br),5.13(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.22−7.63(12H,m)
実施例84 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(3−アミノメチルベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩16mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド8mg(0.050mmol)、3−t−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸10mg(0.050mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に4規定塩酸ジオキサン溶液5mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.2mg(0.014mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(4H,br),4.24(2H,br),4.44(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m),8.18(2H,br)
実施例85 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−アミノメチルベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩16mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド8mg(0.050mmol)、4−t−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸10mg(0.050mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に4規定塩酸ジオキサン溶液5mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.2mg(0.014mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.12(4H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m),8.21(2H,br)
実施例86 1−「4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(1H−インドール−5−イルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、5−インドールカルボン酸5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.2mg(0.011mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ4.05(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m)
実施例87 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(1H−インドール−6−イルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、6−インドールカルボン酸5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.5mg(0.011mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.08−7.88(12H,m)
実施例88 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(3−アミノ−4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、3−アミノ−4−クロロ安息香酸5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.3mg(0.007mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)501(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.93(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.48(2H,br),5.12(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.83(13H,m)
実施例89 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩7mg(0.010mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、エタノール5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.4mg(0.005mmol) 収率 50%
MS(ESI,m/z)631(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.13(3H,t),1.58−1.78(2H,m),1.87−2.04(2H,m),2.10(3H,s),2.57−2.66(2H,m),2.80−2.93(2H,m),3.68(2H,br),3.78−4.04(4H,m),4.19−4.37(2H,m),4.56−4.63(1H,m),5.03(2H,br),6.87(2H,d),7.03−7.60(10H,m)
実施例90 8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸160mg(0.297mmol)をTHF10mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.062ml(0.045mmol)、クロロギ酸エチル0.033ml(0.34mmol)を加え、30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを24mg(0.6mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.035mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)544(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.64(2H,br),2.60(2H,br),3.35(2H,br),3.83(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),6.98−7.63(11H,m)
実施例91 8−ジメチルアミノプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 8−メタンスルホニルオキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.27mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.056ml(0.41mmol)、メタンスルホニルクロライド0.026ml(0.33mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
工程2 8−ジメチルアミノプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた粗製物の3分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、1mol/lジメチルアミン0.007ml(0.014mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6mg(0.009mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)571(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.84(2H,br),2.60(2H,br),2.74(3H,s),2.75(3H,s),3.01(2H,br),3.87(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.17(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.02−7.63(11H,m)
実施例92 8−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン40mg(0.09mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.019ml(0.135mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.11mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、ピロリジン0.011ml(0.14mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.059mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)597(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.78−2.01(6H,m),2.63(2H,br),2.84−3.07(6H,m),3.87(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),5.14(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.00−7.63(11H,m)
実施例93 8−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例91工程1で得られた粗製物の3分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、ピペリジン0.01ml(0.011mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.006mmol) 収率 7%
MS(ESI,m/z)611(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.78−2.01(8H,m),2.61(2H,br),2.71−3.01(6H,m),3.87(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.42(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.00−7.63(11H,m)
実施例94 8−(3−モルホリン−1−イル−プロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例91工程1で得られた粗製物の3分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、モルホリン0.01ml(0.011mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.006mmol) 収率 7%
MS(ESI,m/z)611(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.88(2H,br),2.61(2H,br),3.03(6H,m),3.61(2H,br),3.95(4H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.14(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.02−7.63(11H,m)
実施例95 8−ヒドロキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸280mg(0.53mmol)をTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.12ml(0.80mmol)、クロロギ酸エチル0.06ml(0.63mmol)を加え、30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを40mg(1.1mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7mg(0.013mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.83(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.42(2H,br),4.49(2H,br),5.11(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.05−7.63(11H,m)
実施例96 8−ジメチルアミノメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 8−ヒドロキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸650mg(1.22mmol)をTHF50mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.42ml(2.4mmol)、クロロギ酸エチル0.15ml(0.63mmol)を加え、30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを92mg(1.1mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として表題化合物の粗製物を得た。
収量 450mg(0.87mmol)
工程2 8−メタンスルホニルオキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
8−ヒドロキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン450mg(0.87mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.18ml(1.31mmol)、メタンスルホニルクロライド0.081ml(1.05mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
工程3 8−ジメチルアミノメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、1mol/lジメチルアミン0.14ml(0.14mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.7mg(0.0087mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)543(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.48(3H,s),2.49(3H,br),3.83(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.27(2H,br),4.45(2H,br),5.15(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(11H,m)
実施例97 8−ピロリジン−1−イル−メチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、ピロリジン0.011ml(0.14mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25mg(0.037mmol) 収率 21%
MS(ESI,m/z)569(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),2.03(2H,br),3.04(2H,br),3.23(2H,br),3.87(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.26(2H,br),4.42(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.21−7.66(11H,m)
実施例98 8−ピペリジン−1−イル−メチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、ピペリジン0.1ml(0.11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 27mg(0.039mmol) 収率 22%
MS(ESI,m/z)583(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.53−1.81(4H,br),3.00(4H,br),3.21(2H,br),3.87(2H,br),4.10(2H,br),4.23(2H,br),4.26(2H,br),4.44(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.21−7.69(11H,m)
実施例99 8−ピペラジン−1−イル−メチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、モルホリン0.1ml(0.11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.023mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)585(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.73(2H,br),3.16(2H,br),3.81(2H,br),4.11(2H,br),4.24(2H,br),4.40(2H,br),4.44(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.17−7.61(11H,m)
実施例100 8−(3−ピペラジン−1−イル−メチル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の2をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、tert−ブチルピペラジンカルボキシレート22mg(0.11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 36mg(0.043mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z)584(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.77(4H,br),3.16(4H,br),3.82(2H,br),4.11(2H,br),4.24(2H,br),4.43(2H,br),5.18(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.18−7.61(11H,m),8.82(1H,br)
実施例101 8−[(4−メチル−1−ピペラジンニル)メチル]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−(3−ピペラジン−1−イル−メチル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、パラホルムアルデヒド5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3mg(0.004mmol) 収率 26%
MS(ESI,m/z)598(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.32(2H,br),2.77(3H,s),2.88(2H,br),3.38(2H,br),3.60(2H,br),3.88(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.43(2H,br),5.17(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.18−7.61(11H,m)
実施例 102 8−[(4−イソプロピル−1−ピペラジンニル)メチル]]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
8−(3−ピペラジン−1−イル−メチル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、アセトン0.01ml、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3mg(0.003mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z)626(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.21(3H,s),1.23(3H,s),2.32(2H,br),2.88(5H,br),3.37(2H,br),3.60(2H,br),3.88(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.43(2H,br),5.17(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.18−7.51(11H,m)
実施例 104 4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)カルボニル]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 5−クロロピリジン−2−カルボン酸エチルの合成
2,5−ジクロロピリジン1.2g(8.2mmol)をアセトニトリル50mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム1.46g(9.7mmol)、アセチルクロライド0.7ml(9.7mmol)を加え、50℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をDMF15mlに溶解し、酢酸パラジウム182mg(0.8mmol)、トリフェニルフォスフィン147mg(0.56mmol)、エタノール2.3ml(40mmol)、トリエチルアミン1.3ml(9.7mmol)を加え、一酸化炭素存在下、70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 250mg(1.35mmol) 収率 16%
H−NMR(CD3Cl)δ1.44(3H,t),4.47(2H,d),7.82(1H,dd),8.09(1H,d),8.69(1H,d)
工程2 5−クロロピリジン−2−カルボン酸 塩酸塩の合成
5−クロロピリジン−2−カルボン酸エチル250mg(1.35mmol)を6規定塩酸に溶解し、70℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を得た。
工程3 4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)カルボニル]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩20mg(0.058mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド12mg(0.069mmol)、5−クロロピリジン−2−カルボン酸 塩酸塩12mg(0.069mmol)を加え、、トリエチルアミン0.024ml(0.174mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.3mg(0.007mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ4.02(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,d),5.13(2H,d),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.56(7H,m),7.76(1H,dd),8.11(1H,dd),8.63(1H,dd)
実施例 105 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(N,N−ジメチルアミジノ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(シアノベンジル)]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン230mg(0.77mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム37mg(0.92mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド196mg(1.00mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 250mg(0.60mmol) 収率 78%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(エトキシ(イミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(シアノベンジル)]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン250mg(0.60mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(N,N−ジメチルアミジノ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ジメチルアミン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.6mg(0.006mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)461(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.92(3H,s),3.17(3H,s),3.92(2H,br),4.47(2H,br),5.20(2H,br),7.16−7.63(11H,m),8.83(1H,br),9.22(1H,br)
実施例 106 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ピロリジン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.2mg(0.014mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.83(2H,dd),2.00(2H,dd),3.31(2H,dd),3.48(2H,dd),3.92(2H,br),4.47(2H,br),5.18(2H,br),7.16−7.63(11H,m),8.72(1H,br),9.18(1H,br)
実施例 107 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ピロリン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.2mg(0.010mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z)485(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.92(2H,br),4.12(2H,br),4.33(2H,br),4.47(2H,br),5.19(2H,br),5.88(1H,br),6.03(2H,br),7.16−7.62(11H,m),8.90(1H,br),9.42(1H,br)
実施例 108 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(イミノ(1−ピペリジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ピペリジン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10.7mg(0.017mmol) 収率 14%
MS(ESI,m/z)501(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.51(2H,br),1.63(2H,br),1.69(2H,br),3.22(2H,br),3.67(2H,br),3.91(2H,br),4.47(2H,br),5.18(2H,br),7.08−7.62(11H,m),9.03(1H,br),9.29(1H,br)
実施例 109 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(イミノ(4−モルホリニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、モルホリン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.5mg(0.014mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)503(MH+)
実施例 110 8−アミノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸46mg(0.10mmol)をt−ブチルアルコール5mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド29mg(0.11mmol)、トリエチルアミン0.028ml(0.15mmol)を加え70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.024mmol) 収率 24%
MS(ESI,m/z)501(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.15(2H,br),4.25(2H,br),4.41(2H,br),5.03(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.08−7.62(11H,m)
実施例 111 8−アミノプロピル−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−ヒドロキシプロピル−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン120mg(0.22mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、トリフェニルホスフィン232mg(0.88mmol)、フタルイミド129mg(0.88mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート382mg(0.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物をヒドラジン0.1ml、エタノール5mlに溶解し、70℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 23mg(0.035mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z)543(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),2.66(2H,br),3.86(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.86(11H,m)
実施例 112 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸10mg(0.018mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、ピペリジン0.010ml、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.022mmol)、トリエチルアミン0.009ml(0.066mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.0mg(0.0032mmol)収率 20%
MS(ESI,m/z)625(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.41(4H,br),1.57(2H,br),2.58(2H,br),2.61(4H,br),3.31(2H,br),3.37(2H,br),3.84(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例 113 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸60mg(0.108mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、t−ブチルピペラジンカルボキシレート13mg(0.132mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド24mg(0.132mmol)、トリエチルアミン0.056ml(0.264mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 26mg(0.036mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)625(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.64(2H,br),2.82(2H,br),3.03(4H,br),3.97(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.38(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.66(11H,m),8.88(2H,br)
実施例 114 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、パラホルムアルデヒド5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.2mg(0.0016mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)641(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61(2H,br),2.79(2H,br),3.23−3.60(8H,br),3.88(2H,br),4.18(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例 115 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、アセトン5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.1mg(0.065mmol) 収率 47%
MS(ESI,m/z)668(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20(3H,s),1.23(3H,s),2.62(2H,br),2.82(5H,br),3.21−3.67(6H,br),3.97(2H,br),4.14(2H,br),4.23(2H,br),4.43(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例 116 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(ジメチルアミノ)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (5−フルオロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5−フルオロ−2−ニトロベンジルアルコール1.8g(10.7mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.99ml(12.8mmol)、トリエチルアミン2.2ml(16.1mmol)を加え室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール20mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩1.79g(12.8mmol)、炭酸水素ナトリウム1.35g(16.1mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.05g(3.95mmol) 収率 37%
工程2 [(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル1.15g(3.95mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.61ml(4.7mmol)、トリエチルアミン0.82ml(5.9mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(ジメチルアミノ)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル210mg(0.53mmol)をエタノール5mlに溶解し、ジメチルアミン2.0MTHF溶液0.5ml(1.06mmol)、トリエチルアミン0.22ml(1.59mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル10mlに溶解し、10%パラジウム炭素210mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド107mg(0.53mmol)、酢酸0.06ml(1.06mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド280mg(1.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド90mg(0.53mmol)、トリエチルアミン0.22ml(1.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5mg(0.0078mmol) 収率 1%
MS(ESI,m/z)529(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.90(6H,br),3.83(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),5.03(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 117 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メチル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (5−メチル−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
5−メチル−2−ニトロベンジルクロライド5.0g(27mmol)をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩7.5g(54mmol)、炭酸水素ナトリウム6.8g(81mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 5.5g(21.9mmol) 収率 81%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メチル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
(5−メチル−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.5g(21.9mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド3.2ml(25mmol)、トリエチルアミン4.0ml(5.9mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム炭素550mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物620mg(1.7mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド415mg(2.1mmol)、酢酸0.19ml(3.4mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド900mg(4.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド390mg(2.0mmol)、トリエチルアミン0.47ml(3.4mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 70mg(0.14mmol) 収率 0.6%
MS(ESI,m/z)500(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.23(3H,br),3.84(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.12(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 118 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル140mg(0.37mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド89mg(0.44mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸0.042ml(0.74mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド195mg(0.93mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド74mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.1ml(0.74mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 20mg(0.038mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z)520(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.96(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.61(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.61(11H,m)
実施例 119 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル600mg(1.58mmol)、4−シアノベンズアルデヒド249mg(1.9mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.19ml(3.16mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド833mg(3.95mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド363mg(1.9mmol)、トリエチルアミン0.43ml(3.2mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程2 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、エチレンジアミン95mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.8mg(0.016mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)493(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.09(2H,dd),3.82(2H,br),4.14(2H,m),4.61(2H,m),5.21(2H,br),7.20−7.63(11H,br)
実施例 120 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリジミニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 119 工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、プロピレンジアミン117mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.4mg(0.014mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)507(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.31(2H,br),3.51(2H,dd),4.08(2H,dd),4.41(2H,br),4.63(2H,br),5.22(2H,br),7.27−7.84(11H,m)
実施例 121 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 119 工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、ピロリン117mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.6mg(0.012mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)519(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.94(2H,br),4.13(2H,br),4.34(2H,br),4.63(2H,br),5.11(2H,br),5.85(1H,br),6.05(1H,br),7.33−7.77(11H,d),8.91(1H,br),9.22(1H,br)
実施例 122 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 119 工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン117mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.5mg(0.012mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)507(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.48−2.61(2H,m),3.01(5H,br),3.82−4.03(2H,m),4.62(2H,br),5.12(2H,br),7.20−7.63(11H,m)
実施例 123 1−(1,1‘−ビフェニル−4−イルメチル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン300mg(1.0mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム(60%オイル)50mg(1.25mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、4−ヨードベンジルブロミド300mg(1.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサンで洗浄した。得られた生成物を30mg(0.058mmol)、フェニルボロン酸7mg(0.058mmol)、[1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム5mg、1,1‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン3mg、炭酸ナトリウム265mg(2.5mmol)、水1ml、トルエン3mlを混合し80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.0mg(0.009mmol) 収率 14.8%
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85−4.10(2H,m),4.30−4.55(2H,m),5.13(2H,br),7.25−7.64(17H,m)
実施例 124 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(2‘−(メチルスルホニル)−1,1‘−ビフェニル−4−イル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン300mg(1.0mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム(60%オイル)50mg(1.25mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、4−ヨードベンジルブロミド300mg(1.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサンで洗浄した。得られた生成物を30mg(0.058mmol)、2−メチルチオフェニルボロン酸7mg(0.058mmol)、[1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム5mg、1,1‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン3mg、炭酸ナトリウム265mg(2.5mmol)、水1ml、トルエン3mlを混合し80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン3mlに溶解し、メタクロロ過安息香酸40mg(0.23mmol)を加え室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.0mg(0.017mmol) 収率 28.5%
H−NMR(DMSO−d6)δ2.65(3H,s),3.90−4.10(2H,m),4.30−4.50(2H,m),5.15(2H,br),7.28−7.39(4H,m),7.37(1H,dd),7.44−7.60(8H,m),7.65(1H,dt),7.73(1H,dt),8.07(1H,dd)
実施例 125 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン200mg(0.67mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド147mg(0.75mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 270mg(0.65mmol) 収率 97%
MS(ESI,m/z)416(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ4.01(2H,br),4.10−4.40(2H,br),5.13(2H,s),7.23−7.50(10H,m),7.58(2H,d)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン80mg(1.08mmol)を加え、60℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 64mg(0.11mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)473(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.02(3H,s),3.84−4.18(6H,m),4.50(2H,br),5.21(2H,br),7.12−7.77(12H,m)
実施例 126 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例48の工程1で得られた1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン80mg(0.18mmol)をTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.06ml(0.043mmol)、クロロギ酸エチル0.03ml(0.31mmol)を加え、30分間撹拌した後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.014ml(0.18mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
MS(ESI,m/z)439(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3.98(2H,br),4.08−4.35(2H,br),4.53(2H,s),5.07(2H,s),7.17−7.50(12H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、ピロリジン7.1mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.025mmol) 収率 63%
MS(ESI,m/z)474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),1.99(2H,br),3.04(2H,br),3.31(2H,br),3.91−4.10(2H,br),4.27(2H,br),4.45(2H,br),5.12(2H,br),7.10−7.64(12H,m)
実施例 127 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、ピロリン6.9mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.028mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)472(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.86−4.12(6H,br),4.35−4.50(4H,br),5.12(2H,br),5.89(2H,s),7.10−7.64(12H,m)
実施例 128 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、1−メチルピペラジン10.0mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.5mg(0.008mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z)503(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.76(3H,s),3.60−4.20(12H,br),4.43(2H,br),5.09(2H,br),7.10−7.33(5H,m),7.40−7.63(7H,m)
実施例 129 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、N,N,N’トリメチルエチレンジアミン10.2mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18.0mg(0.025mmol) 収率 62%
MS(ESI,m/z)505(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.49(6H,s),2.76(3H,s),3.30−4.20(8H,br),4.41(2H,br),5.12(2H,br),7.10−7.63(12H,m)
実施例 130 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 の合成
3−[3−アミノ−4−((( 4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル1.02g(2.4mmol)、4−シアノベンズアルデヒド371mg(2.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、酢酸0.27ml(4.8mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.3g(6.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド74mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.1ml(0.74mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、表題化合物の粗製物を得た。
収量 1.5g(3.08mmol)
工程2 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた粗製物150mgを4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、ピロリジン17mg(0.24mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.006mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z)587(MH+)
実施例 131 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル4.1mg(0.006mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.0mg(0.004mmol) 収率 74%
MS(ESI,m/z)559(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.09(4H,m),2.41(2H,br),2.62(2H,br),3.88−4.05(4H,m),4.41(4H,br),5.09(2H,br),7.27−7.65(11H,m)
実施例 132 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチルの合成
2−メチル−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン5.0g(24.3mmol)をベンゼン100ml、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド5.6g(32mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩6.8g(48.6mmol)、炭酸水素ナトリウム6.1g(72.9mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 3.2g(10.5mmol) 収率 43%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチル3.2g(10.5mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド1.6ml(12.6mmol)、トリエチルアミン1.9ml(13.7mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム炭素320mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物210mg(0.58mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド122mg(0.68mmol)、酢酸0.066ml(1.2mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド310mg(1.45mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド118mg(0.70mmol)、トリエチルアミン0.12ml(0.87mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.034mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)554(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.42(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.81(11H,m)
実施例 133 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチルの合成
4−トリフルオロメチル−2−ニトロ安息香酸5.0g(21mmol)をTHF200ml、トリエチルアミン4.4ml(31.5mmol)に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル2.6ml(28mmol)を加え15分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷をひとかけら、水素化ホウ素ナトリウム1.6g(42mmol)を氷冷下加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.96ml(25.2mmol)、トリエチルアミン4.4ml(31.5mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩5.9g(42mmol)、炭酸水素ナトリウム5.3g(16.1mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.6g(5.2mmol) 収率 25%
H−NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),3.44(2H,s),4.18(2H,s),4.20(2H,q),7.78−7.91(2H,m),8.22(1H,br)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチル1.6g(5.2mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.8ml(6.3mmol)、トリエチルアミン1.1ml(7.8mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル10ml、エタノール10mlに溶解し、10%パラジウム炭素160mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物87mg(0.21mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド50mg(0.25mmol)、酢酸0.25ml(0.42mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド110mg(0.53mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド42mg(0.25mmol)、トリエチルアミン0.04ml(0.42mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.6mg(0.012mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)554(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.09(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.21(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.23−7.62(11H,m)
実施例 134 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 (6−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
1−メトキシ−2−メチル−3−ニトロベンゼン5.0g(29mmol)をベンゼン50ml、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド8g(45mmol)を加え、80℃で1日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩8.4g(60mmol)、炭酸水素ナトリウム5.0g(60mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 5.6g(21.3mmol) 収率 73%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),3.79(3H,s),3.98(2H,br),4.18(2H,q),4.20(2H,s),7.01(1H,dd),7.21−7.28(2H,m)
工程2 [(2−アミノ−6−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(6−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.6g(21.3mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド3.3ml(25.5mmol)、トリエチルアミン4.4ml(32mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム炭素520mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 3.2g(8.5mmol) 収率 40%
H−NMR(CD3Cl)δ1.25(3H,t),3.74(3H,s),3.88(2H,br),4.16(2H,q),4.83(2H,br),6.23(2H,dd),7.07(1H,dd),7.35(4H,br)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−6−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成243mg(0.65mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド156mg(0.78mmol)、酢酸0.074ml(1.3mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド340mg(1.6mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール10mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド131mg(0.78mmol)、トリエチルアミン0.19ml(1.3mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 85mg(0.17mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.62(3H,br),3.84(2H,br),4.14(2H,br),4.25(4H,br),5.14(2H,br),5.82(1H,br),5.92(1H,br),7.23−7.62(11H,m)
実施例 135 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン75mg(0.15mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.3mlを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 35mg(0.07mmol) 収率 47%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.84(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.39(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.09−7.62(11H,m)
実施例 136 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 (4−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
4−メトキシ−1−メチル−2−ニトロベンゼン5.0g(29mmol)をベンゼン50ml、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド8g(45mmol)を加え、80℃で1日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩8.4g(60mmol)、炭酸水素ナトリウム5.0g(60mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 3.6g(13.7mmol) 収率 46%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
(4−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル3.6g(13.7mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.1ml(16.4mmol)、トリエチルアミン2.9ml(20.6mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム炭素360mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物243mg(0.65mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド156mg(0.78mmol)、酢酸0.074ml(1.3mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド340mg(1.6mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール10mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド131mg(0.78mmol)、トリエチルアミン0.19ml(1.3mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 89mg(0.17mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.74(3H,br),3.94(2H,br),4.16(2H,br),4.24(4H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.62(11H,m)
実施例 137 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン79mg(0.15mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.0mlを加え、室温で6時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 65mg(0.13mmol) 収率 86%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.17(2H,br),4.23(4H,br),5.06(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 138 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−イソプロポキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン22mg(0.044mmol)をTHF5mlに溶解し、トリフェニルホスフィン15mg(0.05mmol)、イソプロピルアルコール0.004ml(0.05mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート25mg(0.05mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.1mg(0.009mmol) 収率 21%
MS(ESI,m/z)544(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20(3H,s),1.22(3H,br),3.94(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.23−7.63(11H,m)
実施例 139 N−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]アセトアミド の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸90mg(0.17mmol)をt−ブチルアルコール5mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド58mg(0.21mmol)、トリエチルアミン0.056ml(0.30mmol)を加え70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、トリエチルアミン0.056ml(0.30mmol)アセチルクロライド0.028mlを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.5mg(0.008mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)543(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.00(3H,br),3.98(2H,br),4.14(2H,br),4.25(2H,br),4.41(2H,br),5.05(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 140 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−((メタンスルホニルオキシ)メチル)ピペリジンカルボン酸 t−ブチルエステル147mg(0.50mmol)を加え、70℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし、常法に従って処理した。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液8mlに溶解して一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 56mg(0.11mmol) 収率 22%
MS(ESI,m/z)398(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.24(2H,br),1.64(2H,br),1.80(1H,br),2.77(2H,br),3.18(2H,br),3.70−4.00(4H,m),4.40−4.66(2H,br),7.00−7.40(1H,m),7.45−7.68(7H,m),8.15(1H,br),8.48(1H,br)
実施例 141 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩0.08mmolとパラホルムアルデヒド5mg(0.17mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸12mg(0.20mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17.7mg(0.043mmol) 収率 54%
MS(ESI,m/z)412(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.28(2H,br),1.69(3H,br),2.68(3H,s),2.70−2.88(2H,m),3.32(2H,br),3.78−3.90(4H,m),4.38−4.70(2H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),9.18(1H,br)
実施例 142 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−イソプロピル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩0.08mmolとアセトン7mg(0.12mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸12mg(0.20mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.0mg(0.002mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z)440(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.16(6H,d),1.21(1H,m),1.35(2H,br),1.69−1.88(3H,br),2.86(2H,br),3.26(2H,br),3.75−3.92(4H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),8.82(1H,br)
実施例 143 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩0.08mmolとシクロヘキサノン12mg(0.12mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸12mg(0.20mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 14.6mg(0.030mmol) 収率 38%
MS(ESI,m/z)480(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.00−1.42(7H,m),1.58(1H,br),1.62−1.93(7H,m),2.89(2H,br),3.05(1H,br),3.31(2H,br),3.78−4.20(4H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),8.82(1H,br)
実施例 144 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル1.02g(2.4mmol)、4−シアノベンズアルデヒド371mg(2.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、酢酸0.27ml(4.8mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1300mg(6.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を1規定水酸化ナトリウム10ml、エタノール10mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド470mg(2.8mmol)、トリエチルアミン0.5ml(3.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量 750mg(1.8mmol) 収率 75%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸40mg(0.096mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド20mg(0.12mmol)、トリエチルアミン0.026ml(0.19mmol)、モルホリン12mg(0.12mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン58mg(0.79mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.6mg(0.005mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)614(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61(5H,br),2.81(2H,br),3.07−3.44(8H,m),3.88−4.12(6H,br),4.42(2H,br),5.22(2H,br),7.37−7.62(11H,m)
実施例 145 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [(5−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸3.0g(15.2mmol)をTHF200ml、トリエチルアミン2.7ml(19.8mmol)に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル1.7ml(17.6mmol)を加え15分間撹拌した。氷をひとかけら、水素化ホウ素ナトリウム1.1g(30.4mmol)を氷冷下加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.4ml(18.2mmol)、トリエチルアミン3.2ml(22.8mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩3.2g(22.8mmol)、炭酸水素ナトリウム2.6g(30.4mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン70mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.63ml(4.9mmol)、トリエチルアミン0.86ml(6.2mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.0g(2.5mmol) 収率 16%
H−NMR(CD3Cl)δ1.23(3H,t),3.90(5H,br),4.12(2H,br),5.01−5.12(2H,m),7.01−7.47(7H,m)
工程2 [(2−アミノ−5−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(5−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル1.0g(2.5mmol)を酢酸エチル10ml、エタノール10mlに溶解し、10%パラジウム炭素360mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 320mg(0.85mmol) 収率 34%
H−NMR(CD3Cl)δ1.24(3H,t),3.74(5H,br),4.18(2H,br),4.82(2H,br),6.61−6.78(4H,m),7.37(5H,br)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−5−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル320mg(0.85mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド205mg(1.0mmol)、酢酸0.097ml(1.7mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド440mg(2.1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド169mg(1.0mmol)、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 45mg(0.087mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.74(5H,br),4.11(2H,br),4.23(4H,br),5.06(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.17−7.62(11H,m)
実施例 146 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [(3−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド2.5g(13.8mmol)をエタノール70ml、THF70mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1.0g(27.6mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.3ml(16.6mmol)、トリエチルアミン2.9ml(20.7mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール70mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩2.9g(20.7mmol)、炭酸水素ナトリウム2.3g(27.6mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチル抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.0ml(15.6mmol)、トリエチルアミン2.7ml(19.5mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.8g(4.4mmol) 収率 32%
H−NMR(CD3Cl)δ1.23(3H,t),3.90(5H,br),4.12(2H,br),4.60−4.80(2H,m),7.01(2H,br),7.38(5H,m)
工程2 [(2−アミノ−3−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(3−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル1.8g(4.4mmol)を酢酸エチル10ml、エタノール10mlに溶解し、10%パラジウム炭素180mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.1g(2.9mmol) 収率 66%
H−NMR(CD3Cl)δ1.24(3H,t),3.85(5H,br),4.18(2H,q),4.80(2H,br),6.63−6.80(4H,m),7.36(5H,br)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−3−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル320mg(0.85mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド205mg(1.0mmol)、酢酸0.097ml(1.7mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド440mg(2.1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド169mg(1.0mmol)、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12mg(0.023mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.88(5H,br),4.08(2H,br),4.23(4H,br),5.06(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.62(11H,m)
実施例 147 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン35mg(0.068mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.0mlを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11mg(0.022mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.78(2H,br),4.14(2H,br),4.24(4H,br),5.04(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.60(11H,m)
実施例 148 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン7mg(0.014mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.0mlを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.1mg(0.002mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.78(2H,br),4.08(2H,br),4.23(4H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.97−7.57(11H,m)
実施例 149 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン24mg(0.04mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.004ml(0.05mmol)、トリエチルアミン0.008ml(0.06mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム8mg(0.06mmol)、t−ブチルピペラジンカルボキシレート8mg(0.06mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2mg(0.023mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)612(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.42−2.63(4H,br),3.12−3.58(10H,m),3.91(2H,br),4.11(2H,br),4.23(4H,br),5.18(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.62(11H,m)
実施例 150 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2イル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 130工程1で得られた粗製物150mgを4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン17mg(0.24mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.8mg(0.009mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)572(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.13(3H,t),2.82(2H,br),3.01(3H,s),3.03(2H,br),3.78−4.04(6H,m),4.42(4H,br),5.12(2H,br),7.03−7.67(11H,m)
実施例 151 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.06mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.12mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.012ml(0.07mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をDMF5mlに溶解し、酢酸パラジウム3mg(0.01mmol)、トリフェニルホスフィン8mg(0.03mmol)、トリエチルアミン0.010ml(0.07mmol)、ベンジルアルコール0.01ml(0.07mmol)を加え110℃で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物と4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−カルボン酸ベンジルを得た。(NMRデータなし。)
収量 3mg(0.004mmol) 収率 7%
MS(ESI,m/z)634(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.89(2H,br),4.10(2H,br),4.24(2H,br),4.54(2H,br),5.17(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.83(11H,m)
実施例 152 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−カルボン酸 の合成
実施例151で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−カルボン酸ベンジルを1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール1mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.1mg(0.002mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 530(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.83(2H,br),5.18(2H,br),5.81(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.65(11H,m)
実施例 153 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(4−チオモルホリニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸80mg(0.192mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド40mg(0.24mmol)、トリエチルアミン0.052ml(0.38mmol)、チオモルホリン24mg(0.24mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン58mg(0.79mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.2mg(0.008mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 630(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61−2.86(4H,m),3.01(3H,s),3.41−4.03(14H,m),4.42(2H,br),5.13(2H,br),7.00−7.62(11H,m)
実施例 154 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸120mg(0.288mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド60mg(0.36mmol)、トリエチルアミン0.078ml(0.57mmol)、t−ブチルピペラジンカルボキシレート67mg(0.36mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン58mg(0.79mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11mg(0.013mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z) 613(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61−2.86(4H,m),3.01(3H,s),3.12(4H,br),3.51−3.63(6H,m),3.83−4.09(4H,br),4.24(2H,br),5.13(2H,br),7.40−7.62(11H,m)
実施例 155 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−アセトイミドイル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩15mg(0.029mmol)をエタノール5mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩120mg(1.7mmol)、トリエチルアミン0.50ml(3.6mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.21mg(0.009mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z) 439(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.10−1.30(2H,m),1.62(2H,br),1.90(1H,br),2.20(3H,s),2.90−3.18(2H,m),3.85−4.00(6H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.38(1H,br),7.43−7.65(7H,m),8.40(1H,s),9.00(1H,s)
実施例 156 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((シクロヘキシル−1−ピペラジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン35mg(0.078mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム40mg(0.30mmol)、1−ピペラジンカルボン酸 t−ブチルエステル37mg(0.2mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液をろ過した後、そのろ液を濃縮乾固して粗製物を得た。粗製物を4規定塩酸ジオキサンに溶解して1時間攪拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。
得られた粗製物9mg(0.015mmol)とシクロヘキサノン15mg(0.15mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.3mg(0.0016mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z) 571(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.00−1.40(5H,m),1.58(1H,br),1.78(2H,br),1.96(2H,br),2.30−2.42(1H,m),2.88−3.20(6H,m),3.30−3.70(4H,m),3.85−4.18(2H,m),4.40(2H,m),5.08(2H,br),7.15−7.62(12H,m)
実施例 157 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((メチル(2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン17mg(0.039mmol)をアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール7.5mg(0.1mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液をろ過した後、そのろ液を濃縮乾固して粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.08ml(0.58mmol)、メタンスルホニルクロライド0.03ml(0.39mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム40mg(0.30mmol)、ピロリジン20mg(0.28mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.6mg(0.0073mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z) 531(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.91(4H,br),2.49(3H,s),3.00−3.70,(10H,m),3.83−4.15(2H,br),4.40(2H,br),5.11(2H,br),7.10−7.62(12H,m)
実施例 158 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩をアルカリで処理し、トリフルオロ酢酸フリーとした。得られた油状物35mg(0.088mmol)とシクロペンタノン22mg(0.26mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸11mg(0.18mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 40mg(0.069mmol) 収率 78%
MS(ESI,m/z) 466(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.40(1H,m),1.43−2.03(12H,m),2.80(2H,br),3.18(1H,br),3.39(2H,br),3.78−4.70(6H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),9.08(1H,br)
実施例 159 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例125の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン38mg(0.091mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−エチルエチレンジアミン20mg(0.23mmol)を加え、65℃で6時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 55mg(0.91mmol) 収率 100%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.16(3H,t,),3.33(2H,q),3.70−4.15(6H,m),4.50(2H,br),5.20(2H,br),7.13−7.77(12H,m)
実施例 160 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1‘−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140と同様の操作で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩30mg(0.07mmol)と1−メチル−4−ピペリドン20mg(0.18mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.8mg(0.008mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z) 495(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.38(2H,m),1.60−1.90(7H,m),2.17(2H,br),2.73(3H,s),2.93(2H,br),3.13−3.60(5H,m),3.78−4.10(4H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.68(8H,m)
実施例 161 1−(1,4’−ビピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140と同様の操作で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩70mg(0.16mmol)と4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸 t−ブチルエステル113mg(0.57mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸20mg(0.34mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド106mg(0.50mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサンに溶解して1時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.5mg(0.006mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.38(2H,m),1.60−1.90(7H,m),2.15(2H,br),2.80−2.98(5H,br),3.08−3.40(2H,br),3.78−4.03(4H,m),4.38−4.70(2H,br),7.18−7.65(8H,m),8.53(1H,br),8.81(1H,br),9.60(1H,br)
実施例 162 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140と同様の操作で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩70mg(0.16mmol)と2−メチルチオ−2−イミダゾリン78mg(0.32mmol)をメタノール10mlに溶解し、トリエチルアミン0.5ml(3.6mmol)を加え、80℃で一晩還流した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作を行い、白色固体123mgを得た。得られた個体の70mgをDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム13mg(0.33mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ヨウ化メチル15mg(0.11mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.2mg(0.003mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 480(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.22(2H,br),1.60(2H,br),1.91(1H,br),2.82−3.10(5H,m),3.30−3.75(6H,m),3.78−4.00(4H,br),4.58(2H,br),7.18−7.65(8H,m),8.37(1H,br)
実施例 163 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸 エチルエステル36mg(0.16mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、0℃で0.95M水素化リチウムジイソブチルアルミニウムn−ヘキサン溶液0.49ml(0.47mmol)を加えて30分間攪拌した。メタノール0.2mlと水0.2mlを加えて一晩攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.05ml(0.36mmol)、メタンスルホニルクロライド0.02ml(0.23mmol)を加え、5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン54mg(0.18mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム7mg(0.18mmol)を加え、室温で30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12mg(0.021mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z) 471(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.50−4.20(5H,m),4.51(2H,br),5.22(2H,br),7.18−7.65(10H,m),7.68−7.81(4H,m)
実施例 164 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−(メタンスルホニルアミノプロピル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
8−(アミノプロピル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩12mg(0.018mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.004ml(0.05mmol)、トリエチルアミン0.008ml(0.06mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.7mg(0.009mmol) 収率 51%
MS(ESI,m/z) 621(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.78(2H,br),2.54(2H,br),2.86(3H,s),2.89(2H,br),3.94(2H,br),4.17(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.62(11H,m)
実施例 165 4−(4−クロロベンゾイル)−8−[3−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−オキソプロピル]−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩10mg(0.012mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、イソプロピルアルコール5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.4mg(0.004mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z) 655(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.22(3H,s),1.24(3H,s),2.63−2.99(4H,m),3.01(3H,s),3.26−3,38(4H,m),3.81−4.16(9H,m),4.43(4H,br),5.11(2H,br),7.19−7.63(11H,m)
実施例 166 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロピオン酸 の合成
工程1 (6−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
6−ブロモ−2−メチル−1−ニトロベンゼン5.0g(23mmol)をベンゼン50ml、過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド4.9g(27.7mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩6.4g(46mmol)、炭酸水素ナトリウム5.8g(69mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 5.1g(16.8mmol) 収率 73%
工程2 3−[4−(((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル−3−ニトロフェニル)−2−プロピオン酸メチル の合成
(6−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.1g(16.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.4ml(19.3mmol)、トリエチルアミン3.6ml(25.2mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をDMF50mlに溶解し、酢酸パラジウム171mg(0.75mmol)、アクリル酸メチル2.1ml(22mmol)、トリフェニルホスフィン292mg(1.5mmol)、トリエチルアミン3.0ml(9.24mmol)を加えて100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 3.0g(6.5mmol)収率 39%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.67(3H,s),3.79(2H,br),4.12(2H,dd),5.01(2H,br),6.38(1H,br),7.22−7.80(8H,m)
工程3 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロピオン酸の合成
3−[4−(((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル−3−ニトロフェニル)−2−プロピオン酸メチル3.0g(6.5mmol)を酢酸エチル100mlに溶解し、10%パラジウム炭素300mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物432mg(1.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド241mg(1.2mmol)、酢酸0.115ml(2.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド550mg(2.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド169mg(1.0mmol)、トリエチルアミン0.28ml(2.9mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 49mg(0.088mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z) 558(MH+)
実施例 167 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン60mg(0.20mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム10mg(0.25mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノメチルベンジルブロマイド60mg(0.29mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 32mg(0.074mmol) 収率 37%
MS(ESI,m/z) 430(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3.98(2H,br),4.53(2H,br),5.09(4H,br),7.22−7.48(12H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン32.4mg(0.075mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン30mg(0.40mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.017mmol) 収率 23%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.99(3H,s),3.60−4.18(8H,m),4.43(2H,br),5.09(2H,br),7.10−7.66(12H,m),9.85(1H,s)
実施例 168 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)−1−ピペリジンカルボン酸 t−ブチルエステル184mg(0.60mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン10mlに溶解して一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 179mg(0.043mmol) 収率 86%
MS(ESI,m/z) 412(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ1.08−73(7H,m),2.55(2H,br),3.06(2H,br),3.82−4.15(4H,m),4.30−4.78(2H,br),7.25−7.65(9H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とパラホルムアルデヒド11mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16.4mg(0.030mmol) 収率 41%
MS(ESI,m/z) 426(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ0.98−1.48(4H,m),1.59(1H,m),1.83(2H,br),2.70(3H,s),2.81(2H,br),3.35(2H,br),3.76−4.60(6H,m),7.18−7.64(8H,m),9.29(1H,br)
実施例 169 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−イソプロピル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とアセトン130mg(4.6mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18.7mg(0.033mmol) 収率 45%
MS(ESI,m/z) 454(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20(6H,d),1.21−1.54(5H,m),1.86(2H,m),2.84(2H,br),3.32(2H,br),3.39(1H,br),3.60−4.00(4H,m),4.38−4.62(2H,br),7.18−7.62(8H,m),8.88(1H,br)
実施例 170 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とシクロペンタノン31mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18.7mg(0.031mmol) 収率 42%
MS(ESI,m/z) 480(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−2.05(15H,m),2.82(2H,br),3.43(3H,m),3.50−4.00(4H,m),4.38−4.62(2H,br),7.18−7.62(8H,m),9.08(1H,br)
実施例 171 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とシクロヘキサノン36mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25.9mg(0.042mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z) 494(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.64(9H,m),1.73−2.03(8H,m),2.87(2H,br),3.08(1H,m),3.35(2H,br),3.50−4.00(4H,m),4.39−4.63(2H,br),7.18−7.63(8H,m),8.88(1H,br)
実施例 172 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1‘−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)と1−メチル−4−ピペリジノン42mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15.9mg(0.022mmol) 収率 30%
MS(ESI,m/z) 509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.60(6H,m),1.64−1.95(5H,m),2.24(2H,br),2.75(3H.s),2.78−3.05(4H,br),3.20−4.00(7H,m),4.39−4.61(2H,br),7.20−7.63(8H,m),9.53(1H,br),9.82(1H,br)
実施例 173 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン100mg(0.33mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−((2−メタンスルホニルオキシ)エチル)ベンゾニトリル153mg(0.68mmol)を加えて70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により油状物を得た。得られた油状物を4規定塩酸ジオキサン溶液3ml、エタノール0.7mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン20mg(0.27mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.7mg(0.078mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.90−3.08(5H,m),3.30−3.60(4H.m),3.70−4.10(4H,m),4.21(2H,br),7.12−7.60(12H,m)
実施例 174 4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 (5−シアノ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
3−メチル−4−ニトロベンゾニトリル4.0g(24.6mmol)をベンゼン100ml、過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド5.3g(29mmol)を加え、2日間加熱還流した。過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド4.0g(22.5mmol)を加え、2日間加熱還流した。さらに、過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド4.0g(22.5mmol)を加え、2日間加熱還流した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩6.9g(49.2mmol)、炭酸水素ナトリウム6.2g(73.8mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 2.5g(9.6mmol) 収率 38%
H−NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),3.42(2H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,q),7.72(1H,dd),7.99(1H,d),8.12(1H,s)
工程2 [(4−クロロベンゾイル)−(5−シアノ−2−((4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)アミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル の合成
(5−シアノ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.1g(16.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.4ml(19.3mmol)、トリエチルアミン3.6ml(25.2mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル30ml、THF30mlに溶解し、10%パラジウム炭素300mgを加え、水素存在下、室温で6時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物1.4g(3.8mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド834mg(4.2mmol)、酢酸0.43ml(7.6mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド2.0g(9.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 600mg(1.08mmol)収率 28%
H−NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),3.50−3.87(2H,m),4.03−4.21(6H,m),4.48(4H,br),5.72(1H,br),5.91(4H,br),7.23−7.77(11H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
[(4−クロロベンゾイル)−(5−シアノ−2−((4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)アミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル 600mg(1.08mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド220mg(1.3mmol)、トリエチルアミン0.23ml(1.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.4mg(0.015mmol) 収率 1%
MS(ESI,m/z) 511(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.95(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.48(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.90(1H,br),7.26−8.08(11H,m)
実施例 175 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシアミド の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸780mg(1.47mmol)をTHF10mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.32ml(2.2mmol)、クロロギ酸エチル0.17ml(1.75mmol)を加え、30分間撹拌後、アンモニア水10mlを加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 72mg(0.136mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z) 529(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.95(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.48(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.90(1H,br),7.26−8.08(11H,m)
実施例 176 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF6mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3−シアノベンジルブロマイド137mg(0.70mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 204mg(0.49mmol) 収率 98%
MS(ESI,m/z) 416(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ4.01(2H,br),4.10−4.60(2H,m),5.09(2H,s),7.25−7.62(12H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン82mg(0.18mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール6mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン80mg(1.08mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 44mg(0.074mmol) 収率 42%
MS(ESI,m/z) 473(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.90(3H,s),3.70−4.10(6H,m),4.48(2H,br),5.18(2H,br),7.10−7.67(12H,m)
実施例 177 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)と2−メチルチオ−2−イミダゾリン178mg(0.73mmol)をメタノール7mlに溶解し、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)を加え、70℃で一晩還流した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出した。アセトニトリルを留去してからジクロロメタンで抽出し表題化合物を得た。
収量 9.7mg(0.020mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z) 480(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ1.05−1.78(7H,m),2.40−2.88(6H,m),3.80−4.00(6H,m),4.38−4.72(2H,br),7.28−7.58(9H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン9.7mg(0.02mol)をDMF5mlに溶解し、ヨウ化メチル2.8mg(0.02mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 0.72mg(0.0012mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z) 494(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.25(2H,m),1.30−1.50(5H,m),1.70(2H,br),2.82−3.08(5H,m),3.10−3.72(4H,m),3.78−4.00(4H,br),4.40−4.60(2H,br),7.18−7.63(8H,m),8.38(1H,s)
実施例 178 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例177と同じ操作により得られた。
収量 0.72mg(0.0012mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z) 508(M+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(2H,m),1.44(3H,m),1.72(2H,br),2.91(6H,s),3.14(4H,br),3.62(4H,s),3.70−4.00(4H,m),4.38−4.60(2H,br),7.18−7.63(8H,m)
実施例 179 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(4−メチル−2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−メチル−2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸111mg(0.5mmol)をTHF8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、クロロギ酸エチル0.1ml(1.0mmol)を加えて30分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.13mmol)を加えて一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン15mg(0.05mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム2mg(0.05mmol)を加え、室温で30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.2mg(0.002mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 489(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.30(3H,s),3.80−4.08(2H,br),4.20−4.40(2H,br),5.32(2H,br),7.10−7.62(7H,m),7.70(1H,d),7.83(2H,d),8.67(2H,d)
実施例 180 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4(4−ピリジニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−ピリジニル)安息香酸100mg(0.5mmol)をTHF8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、クロロギ酸エチル0.1ml(1.0mmol)を加えて30分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.13mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.10mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム4mg(0.10mmol)を加え、室温で30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.3mg(0.016mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z) 468(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.80−4.15(2H,br),4.49(2H,br),5.19(2H,br),7.08−7.62(10H,m),7.87(2H,d),8.08(2H,d),8.79(2H,d)
実施例 181 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(5−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−2−ピリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 2−ブロモメチル5−シアノピリジンの合成
5−シアノ−2−メチルピリジン0.3g(2.5mmol)をベンゼン15mlに溶解し、過安息香酸10mg、N−ブロモサクシイミド0.49g(2.8mmol)を加え、75℃で2日間撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量 0.21g(1.07mmol) 収率 43%
H−NMR(CDCl3)δ4.56(2H,s),7.59(1H,d),7.97(1H,dd),8.84(1H,d)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(5−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−2−ピリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン100mg(0.33mmol)をDMF8mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、工程1で得られた2−ブロモメチル5−シアノピリジン100mg(0.51mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液6ml、エタノール1.5mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により固体を得た。得られた個体をTHF2mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液0.2mlを加えて2日間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリン5mg(0.072mmol)、WSC塩酸塩60mg(0.31mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.6mg(0.009mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.83−4.12(2H,m),4.19(2H,br),4.26(2H,br),4.57−4.77(2H,m),5.20(2H,br),5.83(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.64(10H,m),7.94(1H,dd),8.65(1H,s)
実施例 182 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1,3−ジメチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例125で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.034mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.075mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ヨウ化メチル30mg(0.21mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 13.2mg(0.022mmol) 収率 64%
MS(ESI,m/z) 487(M+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.83(6H,s),3.86−4.13(6H,m),4.38−4.59(2H,br),4.18(2H,br),7.15−7.64(12H,m)
実施例 183 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−メトキシカルボニルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3−(ブロモメチル)安息香酸 メチルエステル160mg(0.70mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量 210mg(0.47mmol) 収率 94%
MS(ESI,m/z) 449(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3,89(3H,s),3.98−4.62(4H,m),5.14(2H,s),7.25−7.50(10H,m),7.83−7.95(2H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−メトキシカルボニルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン145mg(0.32mmol)THF3mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液1.6mlを加えて一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.1ml(0.7mmol)、クロロギ酸エチル0.05ml(0.5mmol)を加えて30分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.13mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量 47.1mg(0.11mmol) 収率 34%
MS(ESI,m/z) 439(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3,99(2H,br),4.21(1H,m),,4.52(2H,s),4.56(1H,br),5.09(2H,s),7.18−7.50(12H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.052mmol)をアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、ピロリジン7.0mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 20.8mg(0.035mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z) 474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),1.98(2H,br),3.00(2H,br),3.20(2H,br),3.86−4.12(2H,br),4.22−4.50(4H,m),5.13(2H,br),7.10−7.72(12H,m),9.93(1H,br)
実施例 184 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(((2−メチル(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例183の工程2で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.052mmol)をアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、N,N,N’トリメチルエチレンジアミン10mg(0.098mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.2mg(0.013mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z) 505(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.38(2H,br),2.48(6H,s),2.76(3H,s),3.38(2H,br),3.50−4.20(4H,m),4.40(2H,br),5.12(2H,br),7.08−7.62(12H,m)
実施例 185 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(1H−ピローロ[3,2−c]ピリジン−2イルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(2−プロピニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン50mg(0.17mmol)をDMF4mlに溶解し、水素化ナトリウム7mg(0.18mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3−ブロモプロピン30mg(0.25mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量 57mg(0.13mmol) 収率 76%
MS(ESI,m/z) 339(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ2.23(1H,t),3.85−4.23(2H,m),4.40−4.80(4H,m),6.95−7.58(8H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(1H−ピローロ[3,2−c]ピリジン−2イルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(2−プロピニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン57mg(0.13mmol)と(3−ヨード−ピリジン−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル50mg(0.16mmol)をDMF5mlに溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド5.6mg(0.08mmol)、ヨウ化銅1mg(0.005mmol)、トリエチルアミン0.09ml(0.64mmol)を加えて100℃で1.5時間攪拌した。反応液を50℃まで低下した後、DBU0.05ml(0.32mmol)を加え、50℃で30分、さらに室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを加えて一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15.5mg(0.028mmol) 収率 22%
MS(ESI,m/z) 431(MH+)
H−NMR((DMSO−d6)δ3.80−4.20(2H,m),4.30−4.65(2H,m),5.37(2H,br),6.87(1H,s),7.10−7.70(9H,m),7.86(1H,d),8.35(1H,d),9.11(1H,s)
実施例 188 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン26mg(0.051mmol)をトルエン10mlに溶解し、トリブチルチンアジド0.032ml(0.11mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.8mg(0.003mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 553(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.22(2H,br),4.58(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.90(1H,br),7.26−8.16(11H,m)
実施例 189 4−(4−クロロベンゾイル)−7−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン26mg(0.051mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、エチレンジアミン0.050mlを加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.1mg(0.003mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 553(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.23(4H,br),3.96(2H,br),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.58(2H,br),5.22(2H,br),5.80(1H,br),5.95(1H,br),7.26−8.12(12H,m)
実施例 190 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン26mg(0.051mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン0.050mlを加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.4mg(0.006mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z) 567(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.08(4H,br),3.80−4.24(9H,m),4.59(2H,br),5.22(2H,br),5.81(1H,br),5.96(1H,br),7.26−8.12(11H,m)
実施例 191 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(5−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ピリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン100mg(0.33mmol)をDMF8mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、実施例181の工程1で得られた2−ブロモメチル5−シアノピリジン100mg(0.51mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物160mgを得た。得られた粗製物のうち31mgを4規定塩酸ジオキサン溶液3ml、エタノール0.6mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン40mg(0.54mmol)を加え、65℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.8mg(0.0031mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z) 474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.03(3H,s),3.84−4.14(6H,m),4.60−4.80(2H,br),5.29(2H,br),7.15−7.78(9H,m),8.06(1H,dd),8.75(1H,s)
実施例 192 4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸1.8g(3.5mmol)をTHF10mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.73ml(5.3mmol)、クロロギ酸エチル0.40ml(4.1mmol)を加え、30分間撹拌後、アンモニア水10mlを加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を1.35g(2.63mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド760mg(3.19mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 380mg(0.74mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z) 513(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.42(4H,m),3.96(2H,br),4.44(2H,br),5.17(2H,br),7.22−8.06(11H,m)
実施例 193 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−8−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.059mmol)をトルエン2mlに溶解し、トリブチルチンアジド0.032ml(0.11mmol)を加え、120℃で6時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.5mg(0.012mmol) 収率 20%
MS(ESI,m/z) 555(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.36(4H,m),3.92(2H,br),4.44(2H,br),5.15(2H,br),7.22−7.80(11H,m)
実施例 194 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン60mg(0.118mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、エチレンジアミン0.050mlを加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.5mg(0.006mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 556(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.36(4H,m),4.03(2H,br),4.48(2H,br),5.18(2H,br),7.26−8.12(11H,m)
実施例 195 4−(4−クロロベンゾイル)−N‘−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキシアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン50mg(0.098mmol)をエタノール5mlに溶解し、トリエチルアミン0.040ml(0.294mmol)、ヒドロキシルアミン8mg(0.196mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.006mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 546(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.36(4H,m),3.92(2H,br),4.44(2H,br),5.15(2H,br),7.22−7.80(11H,m)
実施例 196 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (3−エトキシカルボニル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの合成
(3−ヨード−ピリジン−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル0.5g(1.55mmol)をDMF10mlに溶解し、トリエチルアミン0.7ml(5.1mmol)、エタノール0.7ml、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド55mg(0.8mmol)を加え、一酸化炭素存在下、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量 0.41g(1.54mmol) 収率 99%
MS(ESI,m/z) 267(MH+)
H−NMR(CD3Cl)δ1.40(3H,t),1.51(9H,s),4.39(2H,q),8.31(1H,d),8.51(1H,d),9.08(1H,d)
工程2 (3−ヒドロキシメチル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの合成
工程1で得られた(3−エトキシカルボニル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル0.26g(0.98mmol)をジエチルエーテル20mlに溶解し、−10℃で水素化リチウムアルミニウム110mg(2.9mmol)を加えて30分間攪拌した。少量の水と硫酸ナトリウムを加え、1時間攪拌した後、反応溶液をろ過した。ろ液を濃縮乾固し表題化合物を得た。
収量 0.21g(0.94mmol) 収率 96%
H−NMR(CD3Cl)δ1.52(9H,s),4.66(2H,s),7.94(1H,s),8.07(1H,d),8.29(1H,d)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程2で得られた(3−ヒドロキシメチル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル0.21g(0.94mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、メタンスルホニルクロライド0.1ml(1.3mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物とグリシン エチルエステル 塩酸塩252mg(1.8mmol)をエタノール15mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム190mg(2.3mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを加えてろ過した。ろ液に4−クロロベンゾイルクロライド0.2ml(1.5mmol)、トリエチルアミン0.4ml(2.9mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトクラフィーで粗精製した。得られた粗製物をTHF1mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液0.4mlを加えて一晩攪拌した。溶媒を留去し、4規定塩酸ジオキサン5mlを加えて6時間室温で攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド100mg(0.59mmol)、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 28mg(0.093mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z) 302(MH+)
H−NMR(CD3OD)δ3.16−3.27(2H,m),4.72(2H,br),7.30−7.52(5H,m),8.52(2H,br),8.78(1H,br)
工程4 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程3で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン14mg(0.047mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム4mg(0.1mmol)を加え、室温で30分撹拌後、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルクロライド13mg(0.059mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.3mg(0.007mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98−4.80(8H,m),5.19(2H,br),5.81(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.70(10H,m),8.63(1H,br)
実施例 197 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−ピペリジニルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩80mg(0.21mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド56mg(0.32mmol)、1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボン酸51mg(0.24mmol)を加え、、トリエチルアミン0.061ml(0.44mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12mg(0.021mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z) 459(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.91(4H,m),2.83−3.37(7H,m),4.02(2H,br),4.14(2H,br),4.23(2H,br),4.44(2H,br),5.13(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.57(8H,m)
実施例 198 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−[(1−メチル−4−ピペリジニル)カルボニル)]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−ピペリジニルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩8mg(0.014mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、パラホルムアルデヒド5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.007mmol) 収率 49%
MS(ESI,m/z) 473(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−2.03(4H,m),2.66−3.03(8H,m),4.02(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.13(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.57(8H,m)
実施例 199 7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルの合成
4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸10g(63.7mmol)をメタノール100mlに溶解し、氷冷下、チオニルクロライド5.7ml(76.4mmol)を滴下し、室温に戻して2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMF150mlに溶解し、炭酸カリウム9.5g(68.8mmol)、ベンジルクロライド7.5ml(65.0mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 10.5g(40.2mmol)収率 63%
H−NMR(CDCl3)δ3.99(3H,s),5.34(2H,s),7.28−7.33(2H,m),7.39−7.45(3H,m),8.00(1H,s)
工程2 (1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールの合成
1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル2.04g(7.8mmol)をエタノール10ml、THF10ml、1規定水酸化ナトリウム5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をTHF100mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン1.5ml(10.1mmol)、クロロギ酸エチル0.81ml(8.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウム600mg(15.6mmol)を加え、室温に戻して、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.4g(5.6mmol)収率 73%
H−NMR(CDCl3)δ4.92(2H,s),5.27(2H,s),7.27−7.37(2H,m),7.39−7.45(3H,m),8.04(1H,s)
工程3 [((1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ]酢酸エチルの合成
(1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール1.4g(5.6mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.53ml(6.7mmol)、トリエチルアミン1.0ml(7.3mmol)を加え室温でで2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩1.6g(11.2mmol)、炭酸水素ナトリウム1.4g(16.8mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.5g(4.7mmol)収率 84%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.55(2H,d),4.07−4.26(4H,m),5.26(2H,s),7.28−7.37(2H,m),7.39−7.45(3H,m),7.98(1H,d)
工程4 [((4−アミノ−1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
[((1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ]酢酸エチル1.5g(4.7mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.71ml(5.6mmol)、トリエチルアミン0.85ml(6.1mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、塩化スズ5.3g(23.5mmol)加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、炭酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、室温で激しく撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 600mg(1.4mmol)収率 30%
工程5 2−ベンジル−7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[((4−アミノ−1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル600mg(1.4mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド343mg(1.7mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.16ml(2.8mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド770mg(3.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5ml、THF5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド237mg(1.4mmol)、トリエチルアミン0.59ml(2.8mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25mg(0.037mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 568(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.81(4H,br),3.32(2H,br),3.42(2H,br),4.43(2H,br),4.63(2H,br),4.98(2H,br),5.09(2H,br),7.03−7.83(14H,m)
工程6 7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
2−ベンジル−7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩60mg(0.1mmol)をベンゼン5mlに溶解し、塩化アルミニウム70mg(0.5mmol)を加え、6時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17mg(0.029mmol) 収率 29%
MS(ESI,m/z) 478(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.81(4H,br),3.32(2H,br),3.42(2H,br),4.43(2H,br),4.63(2H,br),5.01(2H,br),7.18−7.66(10H,m)
実施例 200 7−アミジノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.059mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、炭酸アンモニウム30mgを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.9mg(0.010mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z) 528(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.97(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.57(2H,br),5.24(2H,br),5.81(1H,br),5.91(1H,br),7.18−8.04(11H,m),9.05(2H,br),9.23(2H,br)
実施例 201 8−アミジノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 30mg(0.059mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、炭酸アンモニウム30mgを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.3mg(0.011mmol) 収率 18%
MS(ESI,m/z) 530(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.80(4H,br),3.29(2H,br),3.38(2H,br),3.86(2H,br),4.43(2H,br),5.23(2H,br),7.21−8.03(11H,m),9.38(2H,br),9.57(2H,br)
実施例 202 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例196の工程3で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン14mg(0.047mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム4mg(0.1mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド19mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.7mg(0.009mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z) 417(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ4.21(2H,br),4.70(2H,br),5.23(2H,s),7.30−7.50(8H,m),7.64(2H,d),8.75(2H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩4.7mg(0.009mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液3ml、エタノール0.6mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン20mg(0.26mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.3mg(0.0018mmol) 収率 20%
MS(ESI,m/z) 474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.01(3H,s),3.80−4.25(6H,m),4.61(2H,br),5.25(2H,br),7.20−7.85(10H,m),8.55−8.68(2H,m)
実施例 203 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−[((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル]−3−[(4−シアノベンジル)アミノ]安息香酸メチルの合成
実施例42の工程2で得られた4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル1.86g(4.6mmol)、4−シアノベンズアルデヒド0.73g(5.6mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、酢酸0.3ml(5.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.46g(6.9mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし、常法に従って処理して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.6g(3.1mmol) 収率 67%
MS(ESI,m/z) 520(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),3.82−3.92(5H,m),4.14(2H,q),4.55(2H,br),4.77(2H,s),7.08−7.40(5H,m),7.48(3H,m),7.60−7.70(3H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−[((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル]−3−[(4−シアノベンジル)アミノ]安息香酸メチル1.6g(3.1mmol)をTHF14mlに溶解し、1M水酸化リチウム6mlを加えて8時間室温で攪拌した。酢酸エチルで反応溶液を洗浄した後、水層に1M塩酸を加えてた析出した結晶をろ取して粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン30mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド0.64g(3.8mmol)、トリエチルアミン0.7ml(5.1mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により白色固体を得た。得られた白色個体を4規定塩酸ジオキサン溶液10ml、エタノール2mlに溶解し、室温で1日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール10mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン80mg(1.08mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 26mg(0.05mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z) 517(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.02(3H,s),3.70−4.18(6H,m),4.59(2H,br),5.22(2H,br),7.30−7.92(11H,m)
実施例 204 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例203と同じ操作により得られた。
収量 86mg(0.13mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 545(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.27(3H,t),3.02(3H,s),3.82−4.33(8H,m),4.59(2H,br),5.22(2H,br),7.30−7.92(11H,m)
実施例 205 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(7−イソキノリニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 7−エトキシカルボニルイソキノリンの合成
7−ヒドロキシイソキノリン0.89g(6.1mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、氷冷化、ピリジン1.1ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸1.3ml(7.7mmol)を加え0℃で1時間攪拌した。ジクロロメタンをを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し油状物を得た。得られた油状物をDMF10mlに溶解し、トリエチルアミン0.4ml(2.9mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム50mg(0.04mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン16mg(0.04mmol)、エタノール5mlを加え、一酸化炭素存在下、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量 196mg(0.97mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z) 202(MH+)
H−NMR(CD3Cl)δ1.48(3H,t),4.47(2H,q),7.70(1H,d),7.88(1H,d),8.30(1H,dd),8.62(1H,d),8.74(1H,s),9.37(1H,s)
工程2 7−クロロメチル−イソキノリンの合成
工程1で得られた7−エトキシカルボニルイソキノリン196mg(0.97mmol)をエタノール15mlに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム110mg(2.9mmol)を加えて2時間室温で攪拌した。水を加えて2時間攪拌した後、反応溶液をろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.26ml(1.9mmol)、メタンスルホニルクロライド0.1ml(1.3mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 84mg(0.47mmol) 収率 49%
H−NMR(CD3Cl)δ4.77(2H,s),7.63(1H,d),7.73(1H,dd),7.82(1H,d),7.96(1H,s),8.55(1H,d),9.25(1H,s)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(7−イソキノリニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン90mg(0.3mmol)をDMF8mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、工程2で得られた7−クロロメチル−イソキノリン50mg(0.28mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.4mg(0.01mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.90−4.18(2H,m),4.40−4.58(2H,br),5.36(2H,br),7.08−7.65(8H,m),7.95(1H,br),8.12−8.30(3H,m),8.57(1H,d),9.60(1H,s)
実施例 206 2−[4−((4−(4−クロロベンゾイル)−8−(エトキシカルボニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチル)フェニル]−1,3−ジメチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例204で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩11mg(0.017mmol)をアセトニトリル3mlに溶解し、炭酸カリウム10mg(0.08mmol)、ヨウ化メチル0.05ml(0.32mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.6mg(0.008mmol) 収率 49%
MS(ESI,m/z) 559(M+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.24(3H,t),2.83(6H,s),3.96(6H,m),4.10−4.69(4H,m),5.20(2H,br),7.30−7.88(11H,m)
実施例 207 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩12mg(0.019mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム5mg(0.036mmol)、ヨウ化メチル0.010mlを加え室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.006mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z) 523(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.84(6H,s),3.95(4H,s),4.03(2H,br),4.62(2H,br),5.21(2H,br),7.17−7.66(11H,m)
実施例 208(5aS,9aS)−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]デカヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの合成
工程1 (cis)−(1R、2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンメタノール
(cis)−(1R、2S)−(+)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサンメタノール4.0g(18.3mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素400mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン3.4ml(23.8mmol)、クロロギ酸ベンジル3.2ml(21.9mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 4.1g(15.6mmol)収率 85%
H−NMR(CDCl3)δ0.84−1.03(2H,m),1.17−1.41(2H,m),1.58−1.84(4H,m),3.20−3.42(2H,m),3.79−3.85(1H,m),4.70(1H,d),5.12(2H,s),7.37(5H,br)
工程2 [(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ]酢酸エチルの合成
(cis)−(1R、2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンメタノール1.7g(6.5mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、ピリジニウムジクロロメート1.7g、シリカゲル1.7gを加え、一晩撹拌した、セライト濾過後、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩1.1g(7.8mmol)、酢酸0.74ml(13mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド3.4g(16mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.0g(15.6mmol)収率 45%
H−NMR(CDCl3)δ0.85−1.83(11H,m),3.20−3.42(2H,m),3.79(4H,br),4.18(2H,q),5.12(2H,s),7.36(5H,br)
工程3 [(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)(t−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ]酢酸エチル1.0g(15.6mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート0.75g(3.4mmol)、トリエチルアミン0.6ml(4.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 450mg(1.0mmol)収率 35%
工程4 (5aS,9aS)−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]デカヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの合成
[(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)(t−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸エチル225mg(0.5mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、10%パラジウム−炭素30mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド121mg(0.67mmol)、酢酸0.065ml(1.14mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド310mg(1.4mmol)を加え室温で一晩撹拌した。。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をエタノール2ml、1規定水酸化ナトリウム2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド84mg(0.5mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、4−クロロベンゾイルクロライド0.062ml(0.5mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.3mg(0.013mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 492(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ0.98−1.83(8H,m),2.07−2.42(2H,m),3.21−3.48(3H,m),4.17(2H,br),4.27(2H,br),4.81(1H,d),5.83(1H,br),5.93(1H,br),7.20−7.64(11H,m)
実施例209 活性化血液凝固第X因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液10μlにpH8.4に調製した100mMトリス−塩酸緩衝液130μlを加え、次いでヒト活性化血液凝固第X因子(Enzyme Research社製)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で0.5ユニット/mlに調製した溶液10μlを加え、室温で10分間インキュベートした。次いで、N−ベンゾイル−L−イソロイシル−L−グルタミル−グリシル−L−アルギニル−P−ニトロアニリド塩酸塩(((株)ペプチド研究所 製)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で0.8mMに調製した溶液50μlを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにpH8.4に調製したトリス−塩酸緩衝液10μlを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550−UV(BIO RAD)を用い、405nmの波長で15秒間隔で16分間測定した。評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第X因子の活性(初速度)を50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め(pIC50と略す)、活性化血液凝固第X因子阻害活性の指標とした。代表的な化合物の活性化血液凝固第X因子阻害活性を表1に示す。
実施例210 トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液10μlにpH8.4に調製した100mMトリス−塩酸緩衝液130μlを加え、次いでヒトのトロンビン(SIGMA社製)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で2ユニット/mlに調製した溶液10μlを加え、室温で10分間インキュベートした。次いで、D−フェニルアラニル−L−ピペコリル−L−アルギニル−P−ニトロアニリド二塩酸塩(第一化学薬品、S−2238)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で0.4mMに調製した溶液50μlを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにpH8.4に調製したトリス−塩酸緩衝液10μlを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550−UV(BIO RAD)を用い、405nmの波長で15秒間隔で16分間測定した。評価化合物無添加の時のトロンビンの活性(初速度)を50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め(pIC50と略す)、トロンビン阻害活性の指標とした。代表的な化合物のトロンビン阻害活性を表1に示す。
実施例211 抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間(PT)測定法を用いて決定した。PT測定は以下に示す通りに行った。すなわち、健常人より採血を行い、3.8%クエン酸三ナトリウム水溶液を10分の1容量加え、遠心操作により血漿を分離した。血漿45μlに評価化合物を含むDMSO溶液5μlを加え、室温で2分間インキュベートした。その血漿溶液を含む試験管をSysmex CA−3000全自動血液凝固測定装置(東亜医用電子社)に設置後、37℃で3分間インキュベートし、Sysmex PT II(東亜医用電子社、ウサギ脳組織トロンボプラスチン、13.2mM塩化カルシウム)100μlを加えた。PTは同装置により自動測定した。評価化合物の溶液の代わりにDMSO5μlを加えたものをコントロールとし、コントロールのPTを2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め(pPT2と略す)、抗血液凝固活性の指標とした。
この結果より本発明のベンゾジアゼピン誘導体は、活性化血液凝固第X因子に特異的な高い阻害活性を示し、これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわかる。
以下、実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。本発明の化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤はまた、経口吸収性にも優れる。従って、本発明化合物は脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)または経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
本発明は活性化血液凝固第X因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す経口投与可能な新規ベンゾジアゼピン誘導体及びそれらを有効成分として含有する血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤に関するものである。適応する前記疾病として例えば脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)または経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、その治療の社会的重要性はますます高まっている。抗血液凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。
従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、トロンビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの活性化を司るばかりでなく、血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、その阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。また、経口投与でのbioavailabilityが低く、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第X因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置し、トロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的にかつ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある[Tidwell,R.;Webster,W.P.;Shaver,S.R.;Geratz,J.D.トロンボシスリサーチ(THROMBOSIS RESEARCH)19巻、339−349ページ、1980年]。
発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第X因子に特異的な阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防、治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記実状を鑑み、種々研究を行った結果、ある特定の新規ベンゾジアゼピン誘導体が優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有することを示し、血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
[一般式(1)中、
環Aは、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基又は炭素数4〜10の環状アルキル基のいずれかを表し、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数2〜8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜8のアシル基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
ここで、R1が置換基を有する場合の置換基は、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数2〜7のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜10のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数2〜8のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
環B、環Cは、各々同じでも異なってもよく、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基のいずれかを表し、
R2は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数5〜9のアルキルピロリジン基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数6〜10のアルキルピペリジン基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数5〜13のアルキルピペラジン基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジン基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数5〜9のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数1〜8アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数2〜8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基又は炭素数8〜12のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基又は炭素数8〜12のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3が置換基を有する場合の置換基は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数5〜9のアルキルピロリジン基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数6〜10のアルキルピペリジン基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数5〜13のアルキルピペラジン基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジン基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数5〜9のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数1〜8アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数2〜8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数3〜9のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜9のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜9ホスホリルアルキル基、炭素数3〜9のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、2−カルボキシ−2−オキソエチル基又は炭素数1〜10のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Xは、炭素数1〜6のアルキレン基(鎖中に、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−を含んでいてもよい)を示し、及び
Z1及びZ2は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数2〜6のアルコキシアルキル基、炭素数1〜6のチオアルキル基、炭素数2〜8のアルキルチオアルキル基、炭素数1〜6のカルバモイルアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数4〜10のヘテロアリール基、炭素数1〜6のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜8ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜8アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数1〜6のアミノアルキル基又は炭素数2〜10のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Z1及びZ2は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Z1−Z2−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。]
本発明はまた、上記一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
一般式(1)中、
環Aが、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜3のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜8のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基のいずれかを示し、
環Bが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基のいずれかを示し、
R2及びR3が、各々同じでも異なってもよく、水素原子(但し、R2の時に限る)、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜3のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、アセチル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数5〜12のアリールアルキル基、炭素数5〜12のヘテロアリールアルキル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基、炭素数8〜12のイミノアルキルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
環Cが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基を示し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9が、水素原子を示し、
Xが、炭素数1〜6のアルキル基(鎖中に、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−を含んでいてもよい)を示し、及び
Z1及びZ2が、ともに水素原子である。]
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第X因子阻害剤を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、アリール基とは、炭素数6〜10の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、フェニル基、1−ナフチル基及び2−ナフチル基等があげられる。このうち、フェニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアリールスルホニル基等における「アリール」も上述のアリールと同義である。
ヘテロアリール基とは、O、N及びSから選ばれる1〜3個の複素原子を有する炭素数1〜10の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾーリル基、ピローリル基、チオフェン基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラゾール基等が挙げられる。このうち、複素原子として1又は2個のN及び/又はSを有する炭素数4〜10のヘテロアリール基がより好ましく、特にピリジル基及びチオフェン基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヘテロアリールスルホニル基等における「ヘテロアリール」も上述のヘテロアリールと同義である。
アルキル基とは、炭素数1〜6のアルキル基をいい、直鎖でも分岐でも環状でもよい。このうち、炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−及びtert−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、n−ヘキシル基及び2−ヘキシル基等があげられる。このうち、メチル基、エチル基、n−プロピル基及びi−プロピル基が好ましい。
環状アルキル基とは、炭素数4〜10のアルキル基をいう。炭素数5又は6の環状アルキル基が好ましい。具体的には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等があげられる。このうち、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシアルキル基及びイミノアルキル基等における「アルキル」も上述のアルキルと同義である。
アルケニル基とは、炭素数2〜6の直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基をいう。具体的には、ビニル基、プロペニル基、2−メチル−1−プロペニル基等があげられる。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシカルボニルアルケニル基及びアルコキシカルボニルアルケニル基等における「アルケニル」も上述のアルケニルと同義である。
ハロゲノ基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。このうち、塩素原子及び臭素原子が好ましい。
アルコキシル基とは、炭素数1〜10の直鎖又は分岐鎖を有するアルコキシル基、炭素数4〜10の環状アルキル基を有するアルコキシル基、又は縮環していてもよい環状炭素鎖を有するアルコキシル基を示す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブトキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、1−インダニルオキシ基及び2−インダニルオキシ基等があげられる。このうち、メトキシ基、エトキシ基及びn−プロポキシ基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアルコキシアルキル基及びアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基等における「アルコキシ」も上述のアルコキシと同義である。
モノもしくはジアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、n−プロピルカルバモイル基及びi−プロピルカルバモイル基等のモノアルキルカルバモイル基、及びジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ(n−プロピル)カルバモイル基及びジ(i−プロピル)カルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基があげられる。ここで、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1−ピロリジンカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピペリジンカルボニル基、1−ピペラジンカルボニル基、(モルホリン−4−イル)カルボニル基及び(チオモルホリン−4−イル)カルボニル基等があげられる。このうち、ジメチルカルバモイル基、1−ピロリジンカルボニル基、(モルホリン−4−イル)カルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基及び(チオモルホリン−4−イル)カルボニル基が好ましい。
炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基及びi−プロピルアミノ基等のモノアルキルアミノ基、及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ(n−プロピル)アミノ基及びジ(i−プロピル)アミノ基等のジアルキルアミノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等があげられる。このうち、モルホリニル基及びチオモルホリニル基が好ましい。
炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基等があげられる。このうち、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。
炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基としては、ジエトキシホスホリル基、ジ(n−プロポキシ)ホスホリル基、ジ(イソプロポキシ)ホスホリル基、ジ(n−ブトキシ)ホスホリル基、ジ(i−ブトキシ)ホスホリル基及びジ(sec−ブトキシ)ホスホリル基及びジ(tert−ブトキシ)ホスホリル基等があげられる。このうち、ジエトキシホスホリル基が好ましい。
モノアルコキシヒドロキシホスホリル基としては、モノメトキシヒドロキシホスホリル基、モノエトキシヒドロキシホスホリル基、モノn−プロポキシヒドロキシホスホリル基、モノイソプロポキシヒドロキシホスホリル基、モノn−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノi−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノsec−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノtert−ブトキシヒドロキシホスホリル基等があげられる。このうち、モノエトキシヒドロキシホスホリル基が好ましい。
アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、スルホニル基、n−プロピルスルホニル基及びi−プロピルスルホニル基等があげられる。このうち、メチルスルホニル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、n−プロピルアミノスルホニル基、i−プロピルアミノスルホニル基等のモノアルキルアミノスルホニル基、及びジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ジ(n−プロピル)アミノスルホニル基、ジ(i−プロピル)アミノスルホニル基等のジアルキルアミノスルホニル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、(ピロリジン−1−イル)スルホニル基、(ピペリジン−1−イル)スルホニル基、(モルホリン−4−イル)スルホニル基及び(チオモルホリン−4−イル)スルホニル基等があげられる。このうち、(ピロリジン−1−イル)スルホニル基が好ましい。
アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等があげられる。
アミノアルキル基としては、アミノメチル基、2−アミノエチル基、2−アミノプロピル及び3−アミノプロピル等があげられる。このうち、炭素数1〜7のアミノアルキル基、特に3−アミノプロピル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミジノ基としては、メチルアミジノ基、エチルアミジノ基等のモノアルキルアミジノ基、及びジメチルアミジノ基及びジエチルアミジノ基等のジアルキルアミジノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、(ピロリジン−1−イル)(イミノ)メチル基、(ピペリジン−1−イル)(イミノ)メチル基、1,4,5,6,−テトラヒドロ−2−ピリミジニル基、(モルホリン−4−イル)(イミノ)メチル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基及び(チオモルホリン−4−イル)(イミノ)メチル基等があげられる。このうち、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基、ジメチルアミジノ基、(ピロリジン−1−イル)(イミノ)メチル基、(チオモルホリン−4−イル)(イミノ)メチル基が好ましい。
トリアルキルアミジノ基としては、トリメチルアミジノ基、トリエチルアミジノ基、トリ(n−プロピル)アミジノ基及びトリ(i−プロピル)アミジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基及び1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル基等があげられる。このうち、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基が好ましい。
炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基としては、(ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル基等があげられる。ここで、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基及び1−エチル−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基等があげられる。このうち、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基が好ましい。
ジアルキルグアニジノ基としては、ジメチルグアニジノ基、ジエチルグアニジノ基、ジ(n−プロピル)グアニジノ基及びジ(i−プロピル)グアニジノ基等があげられる。ここで、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、イミダゾリン−2−アミノ基等があげられる。
トリアルキルグアニジノ基としては、トリメチルグアジニノ基、トリエチルグアニジノ基、トリ(n−プロピル)グアニジノ基及びトリ(i−プロピル)グアニジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、1−メチル−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基、1−エチル−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基、1−(n−プロピル)−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基及び1−(i−プロピル)−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基等があげられる。このうち、1−メチル−2−イミダゾリン−2−イル−アミノ基が好ましい。
炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基としては、メチルピペラジンカルボニル基、エチルピペラジンカルボニル基、n−プロピルピペラジンカルボニル基、i−プロピルピペラジンカルボニル基、n−ブチルピペラジンカルボニル基、i−ブチルピペラジンカルボニル基、sec−ブチルピペラジンカルボニル基及びtert−ブチルピペラジンカルボニル基等があげられる。このうち、i−プロピルピペラジンカルボニル基が好ましい。
モノもしくはジアルキルアミノアルキル基としては、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノメチル基、エチルアミノエチル基、エチルアミノプロピル基、n−プロピルアミノメチル基、n−プロピルアミノエチル基、n−プロピルアミノプロピル基、i−プロピルアミノメチル基、i−プロピルアミノエチル基及びi−プロピルアミノプロピル基等のモノアルキルアミノアルキル基、及びジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジ(n−プロピル)アミノメチル基、ジ(n−プロピル)アミノエチル基、ジ(n−プロピル)アミノプロピル基、ジ(i−プロピル)アミノメチル基、ジ(i−プロピル)アミノエチル基及びジ(i−プロピル)アミノプロピル基等のジアルキルアミノアルキル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノアルキル基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、ジアルキルアミノアルキル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき−CH2−基の一つがO、NH又はSで置換されていてもよい。具体的には、(ピロリジン−1−イル)メチル基、(ピロリジン−1−イル)エチル基、(ピロリジン−1−イル)プロピル基、(ピペリジン−1−イル基)メチル基、(ピペリジン−1−イル基)エチル基、(ピペリジン−1−イル基)プロピル基、(モルホリン−4−イル)メチル基、(モルホリン−4−イル)エチル基、(モルホリン−4−イル)プロピル基、(チオモルホリン−1−イル)メチル基、(チオモルホリン−1−イル)エチル基及び(チオモルホリン−1−イル)プロピル基等があげられる。
上記一般式(1)において、環Aとしては、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数3〜10のヘテロアリール基(特に炭素数4〜10のヘテロアリール基、さらに特に炭素数3〜5のヘテロアリール基)が好ましい。炭素数5又は6の環状アルキル基もまた好ましい。このうち、フェニル基、ピリジル基及びピラゾリル基及びシクロヘキシル基が好ましい。さらに特にフェニル基が好ましい。
R1としては、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1から6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基及び置換基を有してもよいアミジノ基等が好ましい。水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基及び置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基がより好ましい。
R1が置換を有する場合の置換基としては、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基及びジアルキルアミジノ基が好ましい。
ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基及び炭素数1〜6のアルキルスルホニル基がより好ましい。
さらに、R1が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基及びヒドロキシプロピル基であるのがさらに好ましい。
R4及びR5としては、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びヒドロキシル基であるのが好ましい。特に、R4及びR5がともに水素原子であるのが好ましい。
R1、R4及びR5は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、環Aがフェニル基を表すとき、R1が、7−及び/又は8−位において該フェニル基に結合しているのが好ましい。
Xとしては、炭素数1〜6のアルキレン基が好ましく、炭素数1〜3の直鎖アルキレン基がより好ましく、メチレン基又はエチレン基がさらに好ましい。メチレン基が特に好ましい。アルキレン基Xの鎖中に含まれる基としては、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−が好ましく、−C(=O)NH−が特に好ましい。
環Bとしては炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基(特に炭素数4〜10のヘテロアリール基)及びピペリジル基及びピペラジン基が好ましい。アリール基としてはフェニル基及び2−ナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、チオフェン及びピリジル基が好ましい。炭素数6〜10のアリール基及び炭素数4〜10のヘテロアリール基が特に好ましい。さらに特に、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チオフェン基及びピペリジル基が好ましく、フェニル基及びチオフェン基がより好ましい。
R2としては、ハロゲノ基、特にクロロ基、ブロモ基;炭素数1〜10のアルコキシル基、特に炭素数1〜3のアルコキシル基、さらに特にメトキシ基;炭素数1〜6のアルキル基、特にメチル基、エチル基;及びトリフルオロメチル基が好ましい。ハロゲノ基、特にクロロ基及びブロモ基が最も好ましい。
R6及びR7としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。R6及びR7が共に水素原子であるのがより好ましい。
R2、R6及びR7は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、R2が、環Bがフェニル基のとき3−及び/又は4−位において該フェニル基に、環Bがチエニル基のとき5位において該チエニル基に、環Bがピリジル基のとき5位において該チエニル基に、及び環Bがピペリジル基のとき1位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。
さらに特に、環Bがフェニル基であり、R2が4位において該フェニル環に結合しており、R6及びR7がともに水素原子であるのが好ましい。
環Cとしては、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数3〜6のヘテロアリール基が好ましい。ピペリジル基もまた好ましい。アリール基としては、フェニル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、ピリジル基及びキノリル基が好ましい。特に、フェニル基及びピペリジル基(特に4−ピペリジル基)が好ましい。
R3としては、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであるのが好ましい。炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基及び置換基を有してもよいアミジノ基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基もまた好ましく、特にピリジル基、さらに特に4−ピリジル基が好ましい。さらに特に、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ピリジル基(特に4−ピリジル基)、ニトロ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基もまた好ましい。
R3が置換基を有する場合の置換基としては、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基、炭素数1〜8のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであるのが好ましい。このうち、炭素数1〜6のアルキル基及びピリジル基がより好ましい。
さらに、R3が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基及び1−イミノエチル−ピペリジン−4−イルオキシ基のいずれかであるのがさらに好ましい。
R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであるのもまた好ましい。
R3、R8及びR9の置換位置は特に限定されないが、特に、R3が、環Cがフェニル基を表すとき4位において該フェニル基に結合しており、環Cがピリジル基を表すとき3位において該ピリジル基に、及び環Cがピペリジル基を表すとき1位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。さらに特に、環Cがピペリジル基であり、4位においてR3が結合しており、R8及びR9がともに水素原子であるのが好ましい。
Xとしては、炭素数1〜6のアルキレン基であるのが好ましい。炭素数1〜3のアルキレン基(鎖中に−C(=O)NH−を含んでいても良い)もまた好ましい。メチレン基又はエチレン基がより好ましく、メチレン基が特に好ましい。
Z1及びZ2としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基が好ましい。特に、Z1及びZ2がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基又は炭素数5又は6の環状アルキル基であり、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1から6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
R1が置換を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基又は炭素数1〜6のジアルキルアミジノ基のいずれかを示し、及び
R4及びR5がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数1〜6のアルキルスルホニル基であり、及び
R4及びR5が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基又はブロモ基であり、及び
R6及びR7が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cが、炭素数6〜10のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数1〜8のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであり、
R8及びR9が、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであり、及び
Xが、炭素数1〜3のアルキレン基(鎖中に、−C(=O)NH−を含んでいても良い)であるであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Xが炭素数1〜6のアルキレン基であり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基又はピリジル基であり、及び
R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数1〜6のアルキルスルホニル基を示し、
環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基で、R2がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基又はピリジル基であり、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであり、及び
Xが炭素数1〜6のアルキレン基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノエチル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを示し、
R3が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基又は1−イミノエチル−ピペリジン−4−イルオキシ基のいずれかを示し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子又はハロゲノ基のいずれかであり、
Xがメチレン基又はエチレン基であり、及び
Z1及びZ2がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、Xが炭素数1〜6のアルキル基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R2が、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数1〜10のアルコキシル基のいずれかであり、及び
R6及びR7が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが置換基を有する炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R2がハロゲノ基、炭素数1〜2のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数1〜3のアルコキシル基のいずれかであり、及び
R6及びR7がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかであり、
R8及びR9がともに水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Bが、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基又はチオフェン基のいずれかであるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cが炭素数6〜10のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3がハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ピリジル基、ニトロ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
R8及びR9が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Cがフェニル基又は4−ピペリジル基のいずれかであり、
R3がハロゲノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、4−ピリジル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
R8及びR9が水素原子であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかを表し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを表し、
R3がピリジル基を表し、及び
Xがメチレン基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基、ピリジル基、チオフェン基又はナフチル基のいずれかを示し、
R2がハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数1〜10のアルコキシル基のいずれかを示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、ピリジル基、ニトロ基、置換基を有しても良い炭素数1〜6のアルキル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有しても良いアミジノ基又は置換基を有しても良いピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Xがメチレン基であるのが好ましい。
又、一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを示し、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかを示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3がピリジル基であり、及び
Xがメチレン基であるであるのが好ましい。
本発明の化合物(1)の代表的な製造法を説明する。例えば、環Aが置換基を有してもよいフェニル基、Xが炭素数1〜6のアルキル基である場合は、次に示した方法を用いることにより製造できる。
すなわち、アミノ酸エステル(2)に、溶媒として例えばエタノール等を用い、例えば炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、例えば2−ニトロベンジルハライド(3)を作用させることにより、(4)を得ることができる。そして得られた(4)を、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、例えば、酸ハライド(5)等を作用させることにより、(6)へ導くことができる。得られた(6)を溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばエタノール等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、(7)へ導くことができる。得られた(7)を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、(8)へ導くことができる。得られた(8)を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えば水素化ナトリウム等の塩基存在下、(9)を作用させることにより、ベンゾジアゼピン誘導体(10)へ導くことができる。
なお、出発原料(3)を変えることにより、一般式(1)における環Aがフェニル基以外のアリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基のいずれかである化合物を合成することもできる。
また、(6)を、例えば酢酸エチル等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、(11)へ導くことができる。続いて、溶媒として例えばジクロロメタン等を用い、例えば(12)、例えば酢酸等の酸存在下、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等の還元剤を作用させることにより、(13)を得ることができる。そして得られた(13)を、溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、ベンゾジアゼピン誘導体(14)へ導くことができる。
このようにして製造される一般式(1)で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体の塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、式中の塩基性基に対しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩基付加塩を挙げることができる。
又、本発明の一般式(1)で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式(1)で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散財、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるベンゾジアゼピン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体またはその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)または経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
一般式(1)で示されるベンゾジアゼピン誘導体を抗血液凝固剤として使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態、および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜50mgであり、非経口投与の場合で1μg〜100mg、好ましくは0.01〜10mgである。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
実施例1 4−(4−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル塩酸塩6.35g(45.4mmol)、2−ニトロベンジルブロマイド2.45g(11.3mmol)、炭酸水素ナトリウム4.75g(56.5mmol)をエタノールに溶解し、70℃で一晩撹拌した。反応液を濾過後、濾液を酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2.2g(9.24mmol) 収率 81%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.41(2H,s),4.08(2H,s),4.15(2H,q),7.40(1H,dd),7.57(1H,dd),7.62(1H,dd),7.93(1H,dd)
工程2 4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
(2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.2g(9.24mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート3.0g(13.9mmol)、トリエチルアミン2.6ml(18.5mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF(以下、THFと略す)20ml、エタノール20ml、1mol/l水酸化ナトリウム10mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素220mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMF20mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.87g(11.1mmol)、トリエチルアミン3.86ml(27.7mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=1:1により洗浄し、表題化合物を得た。
収量 670mg(2.56mmol) 収率 28%
H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,br),4.22−4.58(4H,m),6.89(1H,d),7.00−7.26(2H,m),7.63−7.86(1H,m)
工程3 1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−(4−ピリジル)ピペリジン−4−イルメタノール982mg(5.1mmol)をジクロロメタン50ml、トリエチルアミン1.25ml(9.0mmol)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド0.60ml(7.7mmol)を加え、同温下、3時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン670mg(2.56mmol)をN,Nジメチルホルムアミド(以下、DMFと略す)40mlに溶解し、水素化ナトリウム113mg(2.82mmol)を室温で加え、30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に4規定塩酸ジオキサン溶液5mlを加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量 320mg(0.567mmol) 収率 22%
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.25(2H,m),1.62−1.71(2H,m),1.92−2.00(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.77−3.95(4H,m),4.08−4.22(4H,m),7.14(2H,d),7.31−7.40(1H,m),7.50(1H,d),7.57(2H,d),8.17(2H,d),8.20(1H,br)
工程4 4−(4−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−メトキシベンゾイルクロライド7mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.4mg(0.0041mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z)471(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.24(2H,m),1.60−1.77(2H,m),1.91−2.05(1H,m),3.03−3.19(2H,m),3.81(3H,s),3.82−3.94(4H,m),4.09−4.21(2H,m),4.57(2H,br),6.99(2H,d),7.12(2H,d),7.22−7.38(1H,m),7.42−7.66(5H,m),8.15(2H,d)
実施例2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−クロロベンゾイルクロライド7mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.2mg(0.015mmol) 収率 56%
MS(ESI,m/z)475(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.24(2H,m),1.57−1.75(2H,m),1.93−2.04(1H,m),3.01−3.19(2H,m),3.82−4.17(4H,m),4.43−4.66(4H,m),7.12(2H,d),7.18−7.38(1H,m),7.42−7.63(7H,m),8.15(2H,d)
実施例3 4−(ナフタレン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、2−ナフトイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.6mg(0.0076mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.26(2H,m),1.60−1.78(2H,m),1.89−2.10(1H,m),3.03−3.19(2H,m),3.82−4.22(4H,m),4.52−4.73(4H,m),7.13(2H,d),7.24−7.38(1H,m),7.42−7.63(6H,m),7.89−8.14(4H,m),8.16(2H,d)
実施例4 4−(4−フルオロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−フルオロベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.6mg(0.008mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z)459(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.23(2H,m),1.60−1.76(2H,m),1.84−2.08(1H,m),3.01−3.17(2H,m),3.78−4.26(4H,m),4.44−4.73(4H,m),7.12(2H,d),7.18−7.62(8H,m),8.15(2H,d)
実施例5 4−(4−メチルベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−トルオイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.4mg(0.013mmol) 収率 47%
MS(ESI,m/z)455(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.23(2H,m),1.59−1.70(2H,m),1.83−2.03(1H,m),2.34(3H,s),3.01−3.17(2H,m),3.78−3.85(4H,m),4.09−4.21(2H,m),4.32−4.62(2H,m),7.12(2H,d),7.21−7.62(8H,m),8.15(2H,d)
実施例6 4−(3−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、3−メトキシベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.1mg(0.012mmol) 収率 43%
MS(ESI,m/z)455(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.24(2H,m),1.60−1.77(2H,m),1.87−2.03(1H,m),3.03−3.19(2H,m),3.75(3H,s),3.82−3.94(4H,m),4.09−4.21(2H,m),4.60(2H,br),6.86−7.10(4H,m),7.12(2H,d),7.26−7.63(4H,m),8.15(2H,d)
実施例7 4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12.2mg(0.02mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.06−1.24(2H,m),1.58−1.72(2H,m),1.85−2.09(1H,m),3.04−3.17(2H,m),3.78(2H,br),3.83(2H,br),4.09−4.16(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.44−7.61(3H,m),7.62−7.92(2H,m),8.15(2H,d)
実施例8 4−ベンゾイル−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、ベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12.6mg(0.022mmol) 収率 81%
MS(ESI,m/z)441(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.22(2H,m),1.58−1.74(2H,m),1.85−2.08(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.41−7.63(9H,m),8.15(2H,d)
実施例9 4−(4−ブロモベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−ブロモベンゾイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12.4mg(0.02mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)520(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.04(1H,m),3.00−3.18(2H,m),3.63−3.88(4H,m),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.78(8H,m),8.15(2H,d)
実施例10 4−(4−エチルベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、4−エチルベンゾイルクロライド6mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11.0mg(0.019mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z)469(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(5H,m),1.58−1.73(2H,m),1.83−2.04(1H,m),2.63−2.76(2H,m),2.98−3.17(2H,m),3.86(4H,br),4.08−4.21(2H,m),4.56(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.83(8H,m),8.15(2H,d)
実施例11 4−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、3,4−ジクロロベンゾイルクロライド8mg(0.043mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.027mmol) 収率 98%
MS(ESI,m/z)509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.23(2H,m),1.56−1.75(2H,m),1.83−2.06(1H,m),2.98−3.19(2H,m),3.78−3.96(4H,m),4.08−4.21(2H,m),4.56(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.83(8H,m),8.16(2H,d)
実施例12 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−フルオロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
(2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.1g(8.8mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、4−クロロベンゾイルクロライド1.8g(10.6mmol)、トリエチルアミン1.6ml(11.4mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF20ml、エタノール20ml、1mol/l水酸化ナトリウム10mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をメタノール20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素220mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMF20mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.8g(10.6mmol)、トリエチルアミン2.4ml(17.6mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=5:1により洗浄し、表題化合物を得た。
収量 1.2g(4.0mmol) 収率 45%
H−NMR(CDCl3)δ4.16(2H,br),4.53(2H,br),7.02(2H,d),7.42(6H,br)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−フルオロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン20mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.08mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−フルオロベンジルクロライド12mg(0.08mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 13.2mg(0.032mmol) 収率 48%
MS(FAB,m/z)409(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.38(2H,br),5.05(2H,br),7.03−7.60(12H,m)
実施例13 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン20mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.08mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3,4−ジクロロベンジルクロライド16mg(0.08mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 15.9mg(0.035mmol) 収率 52%
MS(FAB,m/z)459(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.42(2H,br),5.03(2H,br),7.18−7.63(12H,m)
実施例14 1−(4−ブロモベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン20mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.08mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−ブロモベンジルブロマイド20mg(0.08mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 15.3mg(0.033mmol) 収率 49%
MS(FAB,m/z)470(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.44(2H,br),5.05(2H,br),7.06−7.60(12H,m)
実施例15 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ニトロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン110mg(0.37mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム17mg(0.44mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−ニトロベンジルクロライド76mg(0.44mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 50mg(0.11mmol) 収率 31%
MS(FAB,m/z)436(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.45(2H,br),5.20(2H,br),7.18−7.63(10H,m),8.09−8.18(2H,m)
実施例16 1−(4−アミノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ニトロベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン50mg(0.11mmol)をN−メチルピロリドン5ml、エタノール0.5mlに溶解し、塩化スズ91mg(0.4mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 40mg(0.077mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)406(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.38(2H,br),5.04(2H,br),6.97(2H,d),7.20(3H,br),7.51(7H,br),
実施例17 1−(4−ジメチルアミノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−(4−アミノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩30mg(0.0578mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド0.047ml(0.578mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム6mg(0.0867mmol)を加え、30分撹拌後、酢酸0.5mlを加え、一晩撹拌した。常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.018mmol) 収率 31%
MS(ESI,m/z)434(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.37(2H,br),4.99(2H,br),6.72(2H,d),7.08(3H,br),7.52(7H,br),
実施例18 1−(4−アミジノベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン110mg(0.067mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム17mg(0.44mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド86mg(0.44mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、得られた化合物を4規定塩化水素のジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物をエタノール5mlに溶解し、炭酸アンモニウム16mgを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.018mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)433(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85(2H,br),4.42(2H,br),5.20(2H,br),7.18−7.63(10H,m),7.70(2H,d),9.05(2H,br),9.22(2H,br),
実施例19 4−(ピリジン−3−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、ニコチン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16.4mg(0.024mmol) 収率 88%
MS(ESI,m/z)442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.08(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.84(4H,br),4.12−4.21(2H,m),4.58(2H,br),7.12(2H,d),7.21−7.41(1H,m),7.55(4H,br),7.93(1H,br),8.16(2H,br),8.70(2H,br)
実施例20 4−(ピリジン−4−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、イソニコチン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.3mg(0.012mmol) 収率 44%
MS(ESI,m/z)442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.08(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.86(4H,br),4.12−4.21(2H,m),4.62(2H,br),7.12(2H,d),7.21−7.38(2H,m),7.42−7.63(4H,m),8.15(2H,br),8.66(2H,br)
実施例21 4−(ピリジン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、ピコリン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11.7mg(0.017mmol) 収率 62%
MS(ESI,m/z)442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.03(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.79−3.92(4H,m),4.12−4.21(2H,m),4.53−4.67(2H,m),7.12(2H,d),7.21−7.38(2H,m),7.42−7.61(3H,m),7.63−7.78(1H,m),7.91−8.02(1H,m),8.15(2H,d),8.63(1H,dd)
実施例22 4−(6−クロロピリジン−3−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、6−クロロニコチン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.5mg(0.012mmol) 収率 43%
MS(ESI,m/z)476(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.23(2H,m),1.58−1.76(2H,m),1.83−2.03(1H,m),2.96−3.17(2H,m),3.79−3.92(4H,m),4.12−4.21(2H,m),4.53−4.67(2H,m),7.12(2H,d),7.17−7.38(2H,m),7.42−7.61(4H,m),7.94−8.03(1H,m),8.15(2H,d),8.55(1H,br)
実施例23 4−(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、5−メチルチオフェン−2−カルボン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.8mg(0.0049mmol) 収率 18%
MS(ESI,m/z)461(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.57−1.76(2H,m),1.83−2.05(1H,m),2.49(3H,s),3.03−3.17(2H,m),3.87(2H,d),3.88−4.21(4H,m),4.83(2H,br),7.12(2H,d),7.21−7.39(2H,m),7.42−7.64(4H,m),8.15(2H,d)
実施例24 4−(5−クロロチオフェン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.5mg(0.022mmol) 収率 78%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.57−1.76(2H,m),1.83−2.05(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.87(2H,br),3.88−4.21(4H,m),4.83(2H,br),7.12(2H,d),7.21(1H,d),7.32(1H,d),7.42−7.64(2H,m),8.15(2H,d)
実施例25 4−(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 16mg(0.028mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸5mg(0.043mmol)、トリエチルアミン0.016ml(0.084mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18mg(0.028mmol) 収率 quantiative yield
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.22(2H,m),1.60−1.76(2H,m),1.83−2.02(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.87(2H,br),4.02−4.21(4H,m),4.83(2H,br),7.12(2H,d),7.32(2H,br),7.42−7.63(4H,m),8.15(2H,br)
実施例26 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 [4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)フェニル]メタノールの合成
4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)安息香酸2.67g(8.3mmol)、トリエチルアミン1.73ml(12.5mmol)をTHF50mlに溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル0.95ml(9.9mmol)を加え15分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷1g、水素化ホウ素ナトリウム0.47g(12.5mmol)を氷冷下加え一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2.3g(7.49mmol) 収率 90%
H−NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s),1.73−1.99(4H,m),3.23−3.41(2H,m),3.63−3.78(2H,m),3.38−3.49(2H,m),4.61(2H,br),6.88(1H,d),6.96(1H,d),7.27(1H,d),8.07(1H,d)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)フェニル]メタノール310mg(1.1mmol)をジクロロメタン10ml、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド0.1ml(1.3mmol)を加え、同温下、3時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン252mg(0.84mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム43mg(1.1mmol)を室温で加え、30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩化水素のジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 85mg(0.14mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)490(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−1.81(2H,m),1.96−2.06(2H,m),2.97−3.24(4H,m),3.81−4.05(2H,m),4.28−4.42(2H,br),4.56(1H,br),5.03(2H,br),6.86(2H,d),7.13(4H,br),7.51(6H,br),8.51(1H,br)
実施例27 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.017mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩23mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.051ml(0.34mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.4mg(0.004mmol) 収率 23%
MS(ESI,m/z)490(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.61−1.82(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.31−3.50(4H,m),3.62−4.05(2H,m),4.28−4.42(2H,br),4.59(1H,br),5.03(2H,br),6.86(2H,d),7.13(3H,br),8.53(6H,br),9.08(1H,br)
実施例28 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(1−イソプロピル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩25mg(0.041mmol)をジクロロメタン1ml、アセトン0.6ml、酢酸0.011ml(0.19mmol)に溶解し、30分撹拌後、トリアセトキボロハイドライド40mg(0.19mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.017mmol) 収率 40%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(6H,dd),1.63−1.81(2H,m),1.96−2.06(2H,m),2.12−2.24(2H,m),2.97−3.20(4H,m),3.82(1H,br),4.31−4.58(3H,br),5.03(2H,br),6.86(2H,dd),7.13(4H,br),7.52(6H,br).
実施例29 4−(4−アミノメチル)ベンゾイル−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 40mg(0.071mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド18mg(0.11mmol)、4−tブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸28mg(0.11mmol)、トリエチルアミン0.032ml(0.213mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン2mlに溶解し、3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.027mmol) 収率 38%
MS(ESI,m/z)470(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.22(2H,m),1.58−1.74(2H,m),1.85−2.08(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.41−7.63(9H,m),8.15(2H,d)
実施例30 4−(3−アミノメチル)ベンゾイル−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 40mg(0.071mmol)をDMF2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド18mg(0.11mmol)、3−tブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸28mg(0.11mmol)、トリエチルアミン0.032ml(0.213mmol)、を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン2mlに溶解し、3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.021mmol) 収率 30%
MS(ESI,m/z)470(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.04−1.22(2H,m),1.58−1.74(2H,m),1.85−2.08(1H,m),3.01−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.06−4.21(2H,m),4.60(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.38(2H,m),7.41−7.63(9H,m),8.15(2H,d)
実施例31 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
4−クロロ−2−ニトロトルエン4.84g(28.3mmol)をベンゼン50mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド6.0g(34mmol)
を加え、80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩11.9g(84.9mmol)、炭酸水素ナトリウム8.9g(106mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 4.8g(17.6mmol) 収率 62%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.41(2H,s),4.97(2H,s),4.18(2H,q),7.55(1H,dd),7.64(1H,d),7.95(1H,d)
工程2 8−クロロ−4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.6g(9.6mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート3.2g(14.4mmol)、トリエチルアミン2.7ml(19.1mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール20mlに溶解し、水酸化リチウム810mg(19.1mmol)室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素260mgを加え、水素存在下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMP20mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.9g(11.1mmol)、トリエチルアミン4.0ml(28.7mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 165mg(0.56mmol) 収率 6%
H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,br),4.22−4.58(4H,m),7.00−7.18(2H,m),7.73−7.94(1H,m)
工程3 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
8−クロロ−4−t−ブトキシカルボニル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン165mg(0.56mmol)をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン0.24ml(1.68mmol)、4−クロロベンゾイルクロライド0.085ml(0.67mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=1:1により洗浄し、表題化合物を得た。
収量 100mg(0.30mmol) 収率 53%
H−NMR(CDCl3)δ4.12−4.83(4H,m),7.11(2H,br),7.39(4H,br),8.48(1H,br)
工程4 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)フェニル]メタノール49mg(0.16mmol)をジクロロメタン5ml、トリエチルアミン0.039ml(0.028mmol)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド0.016ml(0.021mmol)を加え、同温下、3時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン47mg(0.14mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム7mg(0.16mmol)を室温で加え、30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩化水素のジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.024mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−1.84(2H,m),1.96−2.15(2H,m),2.97−3.28(4H,m),3.81−4.05(2H,m),4.28−4.42(2H,br),4.56(1H,br),5.03(2H,br),6.88(2H,d),7.13−7.64(9H,m),8.41(1H,br)
実施例32 8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.016mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩23mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.051ml(0.34mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.4mg(0.005mmol) 収率 31%
MS(ESI,m/z)565(MH+)
実施例33 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 [4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸t−ブチルの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン400mg(1.3mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム59mg(1.4mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ブロモ酢酸t−ブチル380mg(2.0mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 400mg(0.97mmol) 収率 74%
H−NMR(CDCl3)δ1.43(9H,br),3.98(2H,br),4.47(2H,br),4.88(2H,br),7.20(2H,d),7.38−7.52(6H,m)
工程2 [4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸t−ブチル400mg(0.97mmol)をジクロロメタン2ml、トリフルオロ酢酸2mlに溶解させ、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
工程3 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、3−アミノピリジン5mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.035mmol) 収率 83%
MS(ESI,m/z)435(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.84(4H,br),4.60(2H,br),7.19−7.63(6H,m),8.18(2H,d),8.41(2H,d),8.92(2H,br)
実施例34 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−ピリジン−4−イルアセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、4−アミノピリジン5mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.029mmol) 収率 69%
MS(ESI,m/z)435(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.84(4H,br),4.60(2H,br),7.18−7.61(6H,m),7.96(2H,d),8.66(2H,d)
実施例35 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)アセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−アミノエチルピリジン7mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8mg(0.013mmol) 収率 31%
MS(ESI,m/z)463(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.02−3.09(2H,m),3.40−3.48(2H,m),3.81(2H,br),4.36(2H,br),4.60(2H,br),7.29(2H,d),7.38−7.61(6H,m),7.65(2H,d),8.23(2H,d),8.62(1H,d)
実施例36 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、3−アミノエチルピリジン7mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 22mg(0.039mmol) 収率 93%
MS(ESI,m/z)463(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.82−2.95(2H,m),3.28−3.43(2H,m),3.81(2H,br),4.36(2H,br),4.72(2H,br),7.29(2H,d),7.39−7.61(6H,m),7.81(1H,d),8.26(2H,d),8.72(2H,d)
実施例37 2−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)アセトアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−2,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル]酢酸 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、4−アミノエチルピリジン7mg(0.055mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド11mg(0.055mmol)、トリエチルアミン0.018ml(0.126mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 14mg(0.025mmol) 収率 60%
MS(ESI,m/z)463(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.82−2.98(2H,m),3.33−3.43(2H,m),3.83(2H,br),4.37(2H,br),4.72(2H,br),7.29(2H,d),7.39−7.61(6H,m),7.81(2H,d),8.26(1H,d),8.74(2H,d)
実施例38 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (2−クロロ−6−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
2−クロロ−6−ニトロトルエン4.84g(28.3mmol)をベンゼン50mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド6.0g(34mmol)
を加え、80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩11.9g(84.9mmol)、炭酸水素ナトリウム8.9g(106mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 4.8g(17.6mmol) 収率 62%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.47(2H,s),4.13(2H,s),4.18(2H,q),7.36(1H,dd),7.63(1H,d),7.71(1H,d)
工程2 [(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(2−クロロ−6−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル1.14g(4.2mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.64ml(14.4mmol)、トリエチルアミン0.88ml(19.1mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素100mgを加え、水素存在下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 820mg(2.16mmol) 収率 51%
H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t),3.86(2H,s),4.17(2H,q),5.02(2H,s),6.55(1H,d),6.70(1H,d),7.01(1H,dd),7.36(4H,br)
工程3 4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒドの合成
1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン770mg(3.83mmol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド467mg(3.83mmol)をTHF20mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン1.2g(4.6mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド790mg(4.6mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 240mg(0.79mmol) 収率 21%
H−NMR(CDCl3)δ1.47(9H,t),1.70−2.03(4H,m),3.31−3.42(2H,m),3.62−3.71(2H,m),4.58−4.63(1H,m),6.99(2H,d),7.83(2H,d),9.88(1H,s)
工程4 [(4−クロロベンゾイル)−(2−クロロ−6−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル40mg(0.125mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド80mg(0.25mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸0.017ml(0.29mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド66mg(0.31mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 60mg(0.08mmol) 収率 64%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),1.47(9H,t),1.83−2.03(4H,m),3.24−3.43(2H,m),3.62−3.78(2H,m),3.85(2H,br),4.17(2H,q),4.35(3H,br),5.06(2H,br),6.82−7.18(4H,m),7.27.42(6H,m),7.78−7.95(4H,m)
工程5 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[(4−クロロベンゾイル)−(2−クロロ−6−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル60mg(0.08mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド16mg(0.096mmol)、トリエチルアミン0.022ml(0.016mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.0062mmol) 収率 8%
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.95−2.09(2H,m),2.98−3.30(4H,m),3.83−4.04(2H,m),4.55(3H,br),5.05(2H,br),6.87(2H,d),7.16(2H,br),7.53(6H,br),8.42(2H,br)
実施例39 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩30mg(0.016mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩12mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.020ml(0.141mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.006mmol) 収率 37%
MS(ESI,m/z)565(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.81(2H,m),1.97−2.11(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(4H,m),3.82−4.04(2H,m),4.55(3H,br),5.05(2H,br),6.87(2H,d),7.19(2H,br),7.53(6H,br),8.55(1H,br),9.10(1H,br)
実施例40 7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (5−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
5−クロロ−2−ニトロベンジルアルコール1.52g(8.09mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.76ml(9.7mmol)、トリエチルアミン1.7ml(12.2mmol)を加え室温でで2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩4.5g(32.4mmol)、炭酸水素ナトリウム3.4g(40mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。
1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.15g(4.2mmol) 収率 52%
H−NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),3.44(2H,s),4.11(2H,s),4.20(2H,q),7.38(1H,dd),7.73(1H,d),7.95(1H,d)
工程2 [(2−アミノ−5−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(5−クロロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル1.15g(4.2mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.64ml(5.1mmol)、トリエチルアミン0.88ml(6.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素120mgを加え、水素存在下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 780mg(2.05mmol) 収率 49%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),3.83(2H,s),4.12(2H,q),4.67(2H,s),6.60(1H,d),6.99(1H,br),7.08(1H,dd),7.37(4H,br)
工程3 [(4−クロロベンゾイル)−(5−クロロ−2−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(2−アミノ−5−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル190mg(0.5mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド183mg(0.6mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.057ml(1.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド528mg(0.13mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 200mg(0.30mmol) 収率 60%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.46(9H,t),1.83−2.00(4H,m),3.24−3.41(2H,m),3.63−3.78(2H,m),3.82(2H,br),4.13(2H,q),4.31(3H,br),4.77(2H,br),6.84−7.18(4H,m),7.27−7.42(10H,m)
工程4 7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[(4−クロロベンゾイル)−(2−クロロ−6−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル200mg(0.30mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド61mg(0.36mmol)、トリエチルアミン0.083ml(0.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17.2mg(0.027mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z)524(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.99−2.08(2H,m),2.96−3.29(4H,m),3.83−4.08(2H,m),4.38(1H,br),4.47−4.51(1H,m),5.02(2H,br),6.87(2H,d),7.16(2H,br),7.52(6H,br),8.44(2H,br)
実施例41 7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
7−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.031mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩12mg(0.17mmol)、トリエチルアミン0.020ml(0.141mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.2mg(0.006mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z)565(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.80(2H,m),1.96−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.78(2H,m),3.84−4.06(2H,m),4.38(2H,br),4.57−4.64(1H,m),5.02(2H,br),6.87(2H,d),7.16(2H,br),7.52(6H,br),8.57(1H,br),9.08(1H,br)
実施例42 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−ニトロ安息香酸メチル
3−ニトロ−4−ブロモメチル安息香酸2.5g(9.6mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、メタノール0.78ml(19.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−カルボジイミド塩酸塩2.2g(11.5mmol)ジメチルアミノピリジン30mgを加え、室温で3時間攪拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をTHF50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩2.0g(14.6mmol)、炭酸水素ナトリウム1.8g(21.9mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物の粗製物を得た。
収量 1.38g(3.86mmol) 収率 40%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.43(2H,s),3.97(3H,s),4.16(2H,s),4.17(2H,q),7.79(1H,d),8.23(1H,dd),8.59(1H,d)
工程2 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル
4−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−ニトロ安息香酸メチル1.38g(3.86mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、トリエチルアミン0.81ml(5.8mmol)、4−クロロベンゾイルクロライド0.59ml(4.6mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=1:1により結晶を濾過後、濾液の溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサン:酢酸エチル=3:1にて洗浄し、得られた残留物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 1.56g(3.86mmol)
H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t),3.86(2H,br),3.89(3H,s),4.17(2H,q),4.78(2H,br),7.00−7.18(2H,m),7.37(5H,br)
工程3 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル304mg(0.75mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド230mg(0.75mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.090ml(1.5mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド396mg(1.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 200mg(0.30mmol) 収率 40%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.46(9H,t),1.63−2.00(4H,m),3.24−3.38(2H,m),3.63−3.78(2H,m),3.80(2H,br),3.89(3H,s),4.12(2H,q),4.31(2H,br),4.61(1H,d),4.78(2H,br),6.81−6.89(2H,m),7.05−7.40(9H,m)
工程4 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチル200mg(0.30mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド61mg(0.36mmol)、トリエチルアミン0.083ml(0.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 30mg(0.046mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z)534(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.27(4H,m),3.83−4.13(2H,m),4.41(2H,br),4.47−4.51(1H,m),5.06(2H,br),6.87(2H,d),7.09−7.18(4H,m),7.52(3H,br),7.98(2H,br),8.44(2H,br)
実施例43 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩21mg(0.032mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩8mg(0.060mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.090mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.4mg(0.008mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z)575(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.80(2H,m),1.96−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(2H,m),3.84−4.02(2H,m),4.44(2H,br),4.58−4.65(1H,m),5.04(2H,br),6.88(2H,d),7.11−7.38(3H,m),7.56(3H,br),7.78−7.98(2H,m),8.54(1H,br),9.09(1H,br)
実施例44 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチル500mg(0.72mmol)を1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド146mg(0.87mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド146mg(0.87mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)、エタノール0.051ml(0.87mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 50mg(0.074mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)562(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.28(3H,t),1.62−1.81(2H,m),1.93−2.08(2H,m),2.96−3.25(4H,m),3.83−4.07(2H,m),4.29(2H,q),4.41(1H,br),4.47−4.61(1H,m),5.06(2H,br),6.88(2H,d),7.09−8.03(9H,m),8.46(2H,br)
実施例45 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.030mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩7mg(0.059mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.090mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.6mg(0.005mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)603(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.29(3H,t),1.60−1.80(2H,m),1.96−2.08(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(2H,m),3.84−4.08(4H,m),4.31(2H,q),4.44(2H,br),4.58−4.65(1H,m),5.04(2H,br),6.89(2H,d),7.11−7.22(2H,m),7.53(5H,br),7.78−7.98(1H,m),8.54(1H,br),9.09(1H,br)
実施例46 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸ジメチルアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩5mg(0.008mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩2mg(0.018mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド3mg(0.018mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.036mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1mg(0.001mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z)561(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.27(10H,m),3.83−4.13(2H,m),4.41(1H,br),4.47−4.51(1H,m),5.06(2H,br),6.83(2H,d),7.09−7.18(4H,m),7.54(5H,br),8.44(2H,br)
実施例47 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−8−(1−ピロリジンカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩5mg(0.008mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリジン1mg(0.018mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド3mg(0.018mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.036mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.7mg(0.005mmol) 収率 66%
MS(ESI,m/z)587(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.87(6H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.27(4H,m),3.38−3.44(2H,m),3.83−4.13(2H,m),4.35−4.60(5H,m),5.06(2H,br),6.83(2H,d),7.09−7.29(4H,m),7.52(5H,br),8.42(2H,br)
実施例48 1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン300mg(1.0mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム48mg(1.2mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−ブロモメチル安息香酸メチル300mg(1.3mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をTHF2ml、エタノール2ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 210mg(0.48mmol) 収率 48%
工程2 1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.053mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリジン6mg(0.079mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド13mg(0.079mmol)、トリエチルアミン0.022ml(0.159mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.7mg(0.016mmol) 収率 30%
MS(ESI,m/z)488(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.90(4H,m),3.30(2H,dd),3.41(2H,dd),3.83−4.12(2H,m),4.41(2H,br),5.18(2H,br),7.17−7.61(12H,m)
実施例49 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.053mmol)ジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリン6mg(0.079mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド13mg(0.079mmol)、トリエチルアミン0.022ml(0.159mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.085mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z)486(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.83−4.12(2H,m),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.39−4.57(2H,m),5.12(2H,br),5.80(1H,br),5.90(2H,br),7.17−7.64(12H,m)
実施例50 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 の合成
工程1 4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒドの合成
4−ホルミル安息香酸1.0g(6.7mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ピロリジン0.67ml(8.0mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド1.35g(8.0mmol)、トリエチルアミン2.8ml(20.5mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 605mg(2.98mmol) 収率 44%
H−NMR(CDCl3)δ1.83−2.01(4H,m),3.38(2H,dd),3.67(2H,dd),7.66(2H,d),7.92(2H,dd)
工程2 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル120mg(0.30mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド66mg(0.33mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.034ml(0.6mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド158mg(0.75mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 140mg(0.23mmol) 収率 80%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),1.81−2.03(4H,m),3.42(2H,dd),3.63(2H,dd),3.83(2H,br),3.86(3H,s),4.13(2H,q),4.46(2H,br),4.78(2H,br),7.05−7.51(11H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチル140mg(0.23mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド47mg(0.27mmol)、トリエチルアミン0.064ml(0.46mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.1mg(0.004mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z)532(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.89(4H,m),3.30(2H,dd),3.42(2H,dd),3.83−4.16(2H,m),4.48(2H,br),5.16(2H,br),7.25−7.93(11H,m)
実施例51 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸5mg(0.009mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、エタノール0.001ml(0.018mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド2mg(0.011mmol)、トリエチルアミン0.003ml(0.018mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 0.5mg(0.001mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)560(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(3H,t),1.66−1.91(4H,m),3.30(2H,dd),3.42(2H,dd),3.83−4.16(2H,m),4.27(2H,q),4.53(2H,br),5.13(2H,br),7.22−7.93(11H,m)
実施例52 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 の合成
工程1 4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒドの合成
4−ホルミル安息香酸5.2g(35mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、ピロリン2.0g(29mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド5.9g(35mmol)、トリエチルアミン6.1ml(43mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 4.6g(22.7mmol) 収率 65%
H−NMR(CDCl3)δ4.15−4.22(2H,m),4.43−4.49(2H,m),5.71−5.80(1H,m),5.88−5.97(1H,m),7.68(2H,d),7.94(2H,d)
工程2 4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル430mg(1.06mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド257mg(1.38mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.121ml(2.12mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド844mg(4mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 220mg(0.37mmol) 収率 35%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),3.86(5H,br),4.12−4.23(4H,m),4.46(4H,br),4.78(2H,br),5.73(1H,br),5.91(1H,br),7.05−7.51(11H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸の合成
4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチル220mg(0.37mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド75mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.108ml(0.74mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 21mg(0.040mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)530(MH+)
実施例53 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸10mg(0.019mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、エタノール0.022ml(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.038mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.4mg(0.012mmol) 収率 63%
MS(ESI,m/z)558(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(3H,t),3.83−4.37(8H,m),4.56(2H,br),5.14(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.97(11H,m)
実施例54 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩
工程1 3−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−ニトロ安息香酸メチル
3−メチル−4−ニトロ安息香酸をジクロロメタン100mlに溶解し、メタノール6.8ml(167mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−カルボジイミド塩酸塩12.8g(67mmol)、ジメチルアミノピリジン100mgを加え、室温で2時間攪拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をベンゼン200mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド10.5g(60mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩4.7g(33mmol)、炭酸水素ナトリウム4.2g(50mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 2.2g(6.14mmol) 収率 11%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.43(2H,s),3.96(3H,s),4.11(2H,s),4.20(2H,q),7.95(1H,d),8.06(1H,dd),8.30(1H,d)
工程2 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−アミノ安息香酸メチル
3−[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−ニトロ安息香酸メチル2.2g(6.14mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン1.29ml(9.2mmol)、4−クロロ安息香酸1.16g(7.3mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 2.4g
H−NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t),3.85(5H,br),4.17(2H,q),4.72(2H,br),6.62(1H,d),7.70(1H,br),7.80(1H,dd)
工程3 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−アミノ安息香酸メチル523mg(1.29mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド474mg(1.55mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.147ml(2.58mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド680mg(3.23mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 500mg(0.72mmol) 収率 56%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.46(9H,t),1.64−1.98(4H,m),3.25−3.37(2H,m),3.62−3.77(3H,m),3.84(3H,s),4.12(2H,q),4.37−4.49(2H,m),4.62(1H,br),4.78(2H,br),6.90(2H,d),7.11−7.37(9H,m)
工程4 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ]安息香酸メチル500mg(0.72mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド148mg(0.86mmol)、トリエチルアミン0.207ml(1.44mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 35mg(0.054mmol) 収率 8%
MS(ESI,m/z)534(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.81(2H,m),1.97−2.08(2H,m),2.96−3.29(4H,m),3.83−4.13(2H,m),4.46(2H,br),4.47−4.56(1H,m),5.06(2H,br),6.86(2H,d),7.16(2H,m),7.52(3H,br),7.98(2H,br),8.41(2H,br)
実施例55 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩35mg(0.054mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩14mg(0.12mmol)、トリエチルアミン0.026ml(0.18mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.022mmol) 収率 41%
MS(ESI,m/z)575(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.80(2H,m),1.92−2.06(2H,m),2.25(3H,s),3.41−3.56(2H,m),3.81−4.08(4H,m),4.42(2H,br),4.58−4.63(1H,m),5.04(2H,br),6.87(2H,d),7.08−7.35(2H,m),7.42−7.69(5H,br),7.97−8.03(1H,m),8.57(1H,br),9.08(1H,br)
実施例56 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
工程1 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチルの合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−アミノ安息香酸メチル660mg(1.63mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド431mg(2.1mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.185ml(3.26mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド860mg(4。1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 530mg(0.90mmol) 収率 55%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),3.84(5H,br),4.08−4.21(4H,m),4.40−4.56(4H,m),4.78(2H,br),5.74(1H,br),5.90(1H,br),6.49(2H,br),7.21−7.82(9H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸 の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−4−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ]安息香酸メチル530mg(0.90mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド182mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.257ml(1.8mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の半分を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25mg(0.047mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)530(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.95(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.77(1H,br),5.89(1H,br),7.22−8.03(11H,m)
実施例57 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸エチルエステル の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸10mg(0.019mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、エタノール0.022ml(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.038mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8mg(0.015mmol) 収率 79%
MS(ESI,m/z)558(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.23(3H,br),3.95(2H,br),4.10(2H,br),4.23(4H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,2br),5.86(1H,br),7.22−8.11(11H,m)
実施例58 4−(4−クロロベンゾイル)−7−(1−ピロリジンカルボニル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例56 工程2で得られた粗製物40mgをジクロロメタン2mlに溶解し、ピロリジン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.9mg(0.012mmol)
MS(ESI,m/z)583(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.81(4H,br),3.41(6H,br),4.10(2H,br),4.23(2H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.86(1H,br),7.22−7.77(11H,m)
実施例59 4−(4−クロロベンゾイル)−7−(1−モルホリンカルボニル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例56 工程2で得られた粗製物40mgをジクロロメタン2mlに溶解し、モルホリン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.5mg(0.011mmol)
MS(ESI,m/z)599(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.56(8H,br),3.95(2H,br),4.13(2H,br),4.25(2H,br),4.51(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.86(1H,br),7.22−7.63(11H,m)
実施例60 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(1−チオモルホリンカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例56 工程2で得られた粗製物40mgをジクロロメタン2mlに溶解し、チオモルホリン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.5mg(0.011mmol)
MS(ESI,m/z)599(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61(8H,br),3.95(2H,br),4.10(2H,br),4.22(2H,br),4.47(2H,br),5.16(2H,br),5.81(1H,br),5.86(1H,br),7.22−7.62(11H,m)
実施例61 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩
工程1 (4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
4−ブロモ−2−ニトロトルエン19.8g(91mmol)をベンゼン150mlに溶解し、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド19.6g(91mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩12.9g(91mmol)、炭酸水素ナトリウム15.3g(182mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 8.25g(26mmol) 収率 29%
H−NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t),3.41(2H,s),4.06(2H,s),4.17(2H,q),7.57(1H,d),7.71(1H,dd),8.10(1H,d)
工程2 [(2−ニトロ−4−ブロモベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル4.2g(13.1mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、4−クロロベンゾイルクロライド2.2ml(17.7mmol)、トリエチルアミン2.9ml(19.6mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2.86g(6.29mmol)収率 48%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.97−4.22(4H,m),4.82(2H,br),7.38(4H,br),7.58(1H,d),7.58(1H,br),7.81(1H,br),8.22(1H,br)
工程3 3−[3−ニトロ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]アクリル酸メチルの合成
[(2−ニトロ−4−ブロモベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル1.4g(3.08mmol)、酢酸パラジウム67mg(0.03mmol)、アクリル酸メチル0.74ml(7.7mmol)、トリフェニルホスフィン560mg(2.2mmol)、トリエチルアミン1.3ml(9.24mmol)をDMF20mlに溶解し、100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.3g(2.82mmol)収率 92%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.83(3H,br),3.97−4.24(4H,m),4.99(2H,br),5.57(1H,br),7.40(4H,br),7.67(3H,br),8.17(1H,br)
工程4 3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−ニトロ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]アクリル酸メチル1.3g(2.82mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 1.2g(2.78mmol)
工程5 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル630mg(1.46mmol)、4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンズアルデヒド534mg(1.75mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.166ml(2.9mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド770mg(3.23mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 550mg(0.76mmol) 収率 52%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),1.47(9H,t),1.64−1.98(4H,m),2.51−2.63(2H,m),2.78−2.85(2H,m),3.25−3.37(2H,m),3.62−3.77(5H,m),4.08−4.18(4H,m),4.34−4.53(2H,m),4.58−4.67(3H,m),6.89(2H,d),7.18−7.30(9H,m)
工程6 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジルオキシ)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチル550mg(0.76mmol)を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド154mg(0.91mmol)、トリエチルアミン0.159ml(1.14mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 35mg(0.049mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)562(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.80(2H,m),1.93−2.05(2H,m),2.50−2.59(2H,m),2.72−2.84(2H,m),2.91−3.23(4H,m),3.89−4.01(2H,m),4.23(2H,br),4.47−4.57(1H,m),5.03(2H,br),6.86(2H,d),7.16(2H,br),7.52(3H,br),7.88(2H,d),8.45(2H,br)
実施例62 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩33mg(0.049mmol)をエタノール1mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩14mg(0.12mmol)、トリエチルアミン0.026ml(0.18mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7mg(0.003mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)603(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.58−1.78(2H,m),1.93−2.04(2H,m),2.25(3H,s),2.49−2.58(2H,m),2.77−2.83(2H,m),3.40−3.57(4H,m),3.81−3.85(2H,m),4.23(1H,br),4.56−4.63(1H,m),5.04(2H,br),6.87(2H,d),6.99−7.21(2H,m),7.37−7.69(5H,br),8.57(1H,br),9.08(1H,br)
実施例63 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸メチルの合成
工程1 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル130mg(0.37mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド67mg(0.39mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.042ml(0.72mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド195mg(0.93mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 115mg(0.19mmol) 収率 51%
H−NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),1.78−1.97(2H,m),2.48(2H,dd),2.75(2H,dd),3.38(2H,dd),3.60(2H,dd),3.62(3H,s),3.81(2H,br),4.12(2H,q),4.40(2H,br),4.72(2H,br),6.37−6.63(2H,m),6.84−7.11(2H,m),7.21−7.48(7H,m)
工程2 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸メチルの合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチル115mg(0.19mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド39mg(0.23mmol)、トリエチルアミン0.040ml(0.29mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 14mg(0.024mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)574(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.87(4H,m),2.42(2H,br),2.82(2H,br),3.29(2H,dd),3.41(2H,dd),3.55(3H,s),3.97(2H,br),4.33(2H,br),5.13(2H,br),7.01−7.59(11H,m)
実施例64 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸メチル10mg(0.017mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.007mmol) 収率 42%
MS(ESI,m/z)560(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.87(4H,m),2.48(2H,br),2.80(2H,br),3.29(2H,dd),3.41(2H,dd),3.97(2H,br),4.33(2H,br),5.13(2H,br),6.98−7.59(11H,m)
実施例65 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
工程1 3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルの合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル656mg(1.52mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド408mg(1.97mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、酢酸0.18ml(3.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド791mg(3.75mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 430mg(0.73mmol) 収率 49%
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),2.52(2H,dd),2.81(2H,dd),3.64(3H,br),3.81(2H,br),4.08−4.21(4H,m),4.43(4H,br),4.76(2H,br),5.74(1H,br),5.90(1H,br),6.38(2H,br),7.21−7.557(9H,m)
工程2 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
3−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)−3−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチル430mg(0.73mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド149mg(0.88mmol)、トリエチルアミン0.20ml(1.46mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の半分を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 24mg(0.043mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)558(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.51(2H,br),2.89(2H,br),3.94(2H,br),4.11(2H,br),4.23(4H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.00−7.62(11H,m)
実施例66 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチルの合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸10mg(0.018mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.021mmol)、トリエチルアミン0.005ml(0.036mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8mg(0.013mmol) 収率 72%
MS(ESI,m/z)586(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.11(3H,t),2.60(2H,br),2.82(2H,br),3.96(2H,br),4.02(2H,q),4.12(2H,br),4.23(4H,br),5.16(2H,br),5.78(1H,br),5.91(1H,br),7.00−7.62(11H,m)
実施例67 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(3−ピロリジン−4−イル−3−オキソプロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例65 工程2で得られた粗製物35mgをジクロロメタン2mlに溶解し、ピロリジン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.6mg(0.011mmol)
MS(ESI,m/z)611(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.94(4H,m),2.51(2H,br),2.82(2H,br),3.18−3.33(4H,br),3.97(2H,br),4.18(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.83(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例68 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例65 工程2で得られた粗製物35mgをジクロロメタン2mlに溶解し、モルホリン3mg(0.38mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.023mmol)、トリエチルアミン0.013ml(0.092mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.7mg(0.004mmol)
MS(ESI,m/z)627(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.59(2H,br),2.83(2H,br),3.39(8H,br),3.83(2H,br),4.11(2H,br),4.21(2H,br),4.37(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.82(1H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例69 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(3−チオモルホリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例65 工程2で得られた粗製物70mgをジクロロメタン2mlに溶解し、チオモルホリン10mg(1.03mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド12mg(0.069mmol)、トリエチルアミン0.039ml(0.276mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 21.5mg(0.033mmol)
MS(ESI,m/z)583(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.57(2H,br),2.82(2H,br),3.63(4H,br),3.88(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.62(6H,br),5.16(2H,br),5.78(1H,br),5.83(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例70 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルの合成
工程1 ((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)ビニル)−2−ニトロベンジル)アミノ)酢酸エチルの合成
[(2−ニトロ−4−ブロモベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル580mg(1.27mmol)、酢酸パラジウム28mg(0.13mmol)、ジエチルビニルホスホネート0.23ml(1.6mmol)、トリフェニルフォスフィン233mg(0.89mmol)、トリエチルアミン0.35ml(2.5mmol)をDMF10mlに溶解し、100℃で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 505mg(0.94mmol)収率 74%
H−NMR(CDCl3)δ1.21−1.41(9H,m),4.03−4.23(8H,br),5.01(2H,br),6.02(1H,dd),7.18−7.70(8H,m)
工程2 ((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチル)−2−アミノベンジル)アミノ)酢酸エチルの合成
((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)ビニル)−2−ニトロベンジル)アミノ)酢酸エチルの合成505mg(0.94mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、10%パラジウム−炭素100mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して粗製物を得た。
収量 480mg(0.94mmol) 収率 100%
工程3 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルの合成
((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチル)−2−アミノベンジル)アミノ)酢酸エチル240mg(0.47mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド105mg(0.52mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.054ml(0.94mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド248mg(1.18mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム4ml、エタノール2mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド95mg(0.56mmol)、トリエチルアミン0.14ml(0.94mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 40mg(0.051mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)652(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(6H,t),1.73−1.82(4H,m),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.25(2H,dd),3.49(2H,dd),3.81−4.00(6H,m),4.31(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例71−1 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸の合成
実施例71−2 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸モノエチルエステルの合成
[2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル40mg(0.051mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、トリメチルシリルブロマイド0.15mlを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
実施例71−1 収量 3.5mg(0.006mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z)596(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.82(4H,m),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.25(2H,dd),3.49(2H,dd),3.81−4.00(2H,m),4.31(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例71−2 収量 3.5mg(0.006mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z)624(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(3H,t),1.73−1.82(4H,m),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.25(2H,dd),3.49(2H,dd),3.81−4.00(4H,m),4.31(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例72 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルの合成
((4−クロロベンゾイル)−(4−(2−(ジエトキシホスホリル)エチル)−2−アミノベンジル)アミノ)酢酸エチル180mg(0.35mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド92mg(0.46mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.040ml(0.7mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド185mg(0.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド78mg(0.46mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.05mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 46mg(0.071mmol) 収率 20%
MS(ESI,m/z)650(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(6H,t),1.96−2.09(2H,m),2.70−2.83(2H,m),3.81−4.00(6H,m),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.22(2H,br),5.16(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例73 [2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸の合成
[2−(4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル40mg(0.051mmol)をアセトニトリル10mlに溶解し、トリメチルシリルブロマイド0.15mlを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.017mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)594(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.84(2H,m),2.68−2.84(2H,m),3.97(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.87(2H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例74 4−(4−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18mg(0.030mmol) 収率 84%
MS(ESI,m/z)493(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.23(2H,m),1.59−1.75(2H,m),1.83−2.06(1H,m),3.03−3.17(2H,m),3.78−3.91(2H,m),4.08−4.21(2H,m),4.38(2H,br),4.61(2H,br),7.12(2H,d),7.23−7.83(7H,m),8.16(2H,d)
実施例75 4−(2,4−ジクロロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ「e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、2,4−ジクロロ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.026mmol) 収率 73%
MS(ESI,m/z)509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.23(2H,m),1.58−1.72(2H,m),1.83−2.02(1H,m),3.00−3.17(2H,m),3.78−3.93(2H,m),4.01−4.18(2H,m),4.21(2H,br),4.58(2H,br),7.12(2H,d),7.22−7.81(7H,m),8.16(2H,d)
実施例76 4−(4−クロロ−2−ヒドロキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.013mmol) 収率 35%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.23(2H,m),1.59−1.71(2H,m),1.83−2.00(1H,m),2.98−3.17(2H,m),3.78−3.96(2H,m),4.01−4.21(4H,m),4.56(2H,br),6.84−7.60(7H,m),7.12(2H,d),8.15(2H,d)
実施例77 4−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−メトキシ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.9mg(0.008mmol) 収率 23%
MS(ESI,m/z)505(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.05−1.23(2H,m),1.58−1.71(2H,m),1.83−2.02(1H,m),2.99−3.17(2H,m),3.88(3H,s),3.98−4.56(8H,m),7.11−7.60(9H,m),8.16(2H,d)
実施例78 4−(4−クロロ−2−ニトロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩 20mg(0.035mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド7mg(0.042mmol)、4−クロロ−2−ニトロ安息香酸8mg(0.043mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17mg(0.027mmol) 収率 77%
MS(ESI,m/z)520(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.24(2H,m),1.58−1.78(2H,m),1.85−2.03(1H,m),2.98−3.19(2H,m),3.78−4.37(6H,m),4.63(2H,br),7.12(2H,d),7.19−7.62(4H,m),7.93−8.03(1H,m),8.16(2H,d),8.36(1H,d)
実施例79 4−(4−クロロ−2−アミノベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロ−2−ニトロベンゾイル)−1−[1−(4−ピリジル)−4−ピペリジルメチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.016mmol)をエタノール5mlに溶解し、パラジウム−炭素10mgを加え、水素存在下、室温で5時間撹拌した。セライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.5mg(0.002mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z)490(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.03−1.23(2H,m),1.59−1.71(2H,m),1.83−2.06(1H,m),2.98−3.18(2H,m),3.84(4H,br),4.08−4.21(2H,m),4.53(2H,br),6.58(1H,d),6.79(1H,br),7.09(1H,br),7.12(2H,d),7.23(1H,br),7.38−7.59(3H,m),8.16(2H,d)
実施例80 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−アミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩の合成
(2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル2.0g(8.47mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート2.7g(12.6mmol)、トリエチルアミン2.4ml(16.9mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物に10%パラジウム−炭素200mgを加え、水素存在下室温で5時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン20mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド670mg(3.29mmol)、酢酸0.29ml(5.1mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.3g(6.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール4mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド78mg(3.29mmol)、トリエチルアミン0.71ml(5.1mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量 60mg
工程2 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−アミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、4−アミノ安息香酸3mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3mg(0.005mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z)467(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.88(2H,br),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.44(2H,br),5.13(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m)
実施例81 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−メチルアミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、4−メチルアミノ安息香酸4mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.4mg(0.006mmol) 収率 29%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.58(3H,s),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.62(2H,br),5.13(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.58(12H,m),8.23(1H,br)
実施例82 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、ベンズイミダゾール−5−カルボン酸4mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。
収量 5.3mg(0.009mmol) 収率 36%
MS(ESI,m/z)492(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.58(2H,br),5.14(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),7.22−8.00(11H,m),9.27(1H,s)
実施例83 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(3−アミノベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩24mg(0.063mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド12mg(0.075mmol)、3−アミノ安息香酸12mg(0.075mmol)を加え、、トリエチルアミン0.018ml(0.146mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 20mg(0.034mmol) 収率 55%
MS(ESI,m/z)467(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.88(2H,br),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.44(2H,br),5.13(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.22−7.63(12H,m)
実施例84 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(3−アミノメチルベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩16mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド8mg(0.050mmol)、3−t−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸10mg(0.050mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に4規定塩酸ジオキサン溶液5mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.2mg(0.014mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(4H,br),4.24(2H,br),4.44(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m),8.18(2H,br)
実施例85 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−アミノメチルベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩16mg(0.042mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド8mg(0.050mmol)、4−t−ブトキシカルボニルアミノメチル安息香酸10mg(0.050mmol)を加え、、トリエチルアミン0.012ml(0.084mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物に4規定塩酸ジオキサン溶液5mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.2mg(0.014mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.12(4H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m),8.21(2H,br)
実施例86 1−「4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(1H−インドール−5−イルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、5−インドールカルボン酸5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.2mg(0.011mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ4.05(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(12H,m)
実施例87 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(1H−インドール−6−イルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、6−インドールカルボン酸5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.5mg(0.011mmol) 収率 52%
MS(ESI,m/z)491(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.08−7.88(12H,m)
実施例88 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(3−アミノ−4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩8mg(0.021mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、3−アミノ−4−クロロ安息香酸5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.3mg(0.007mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)501(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.93(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.48(2H,br),5.12(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.83(13H,m)
実施例89 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−(1−アセトイミドイル)−4−ピペリジルオキシ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩7mg(0.010mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.025mmol)、エタノール5mg(0.025mmol)を加え、、トリエチルアミン0.006ml(0.042mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.4mg(0.005mmol) 収率 50%
MS(ESI,m/z)631(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.13(3H,t),1.58−1.78(2H,m),1.87−2.04(2H,m),2.10(3H,s),2.57−2.66(2H,m),2.80−2.93(2H,m),3.68(2H,br),3.78−4.04(4H,m),4.19−4.37(2H,m),4.56−4.63(1H,m),5.03(2H,br),6.87(2H,d),7.03−7.60(10H,m)
実施例90 8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸160mg(0.297mmol)をTHF10mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.062ml(0.045mmol)、クロロギ酸エチル0.033ml(0.34mmol)を加え、30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを24mg(0.6mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.035mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)544(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.64(2H,br),2.60(2H,br),3.35(2H,br),3.83(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),6.98−7.63(11H,m)
実施例91 8−ジメチルアミノプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 8−メタンスルホニルオキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.27mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.056ml(0.41mmol)、メタンスルホニルクロライド0.026ml(0.33mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
工程2 8−ジメチルアミノプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた粗製物の3分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、1mol/lジメチルアミン0.007ml(0.014mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6mg(0.009mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)571(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.84(2H,br),2.60(2H,br),2.74(3H,s),2.75(3H,s),3.01(2H,br),3.87(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.17(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.02−7.63(11H,m)
実施例92 8−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン40mg(0.09mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.019ml(0.135mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.11mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、ピロリジン0.011ml(0.14mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.059mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)597(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.78−2.01(6H,m),2.63(2H,br),2.84−3.07(6H,m),3.87(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),5.14(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.00−7.63(11H,m)
実施例93 8−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例91工程1で得られた粗製物の3分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、ピペリジン0.01ml(0.011mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.006mmol) 収率 7%
MS(ESI,m/z)611(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.78−2.01(8H,m),2.61(2H,br),2.71−3.01(6H,m),3.87(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.42(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.00−7.63(11H,m)
実施例94 8−(3−モルホリン−1−イル−プロピル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例91工程1で得られた粗製物の3分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム25mg(0.18mmol)、モルホリン0.01ml(0.011mmol)を加え、60℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.006mmol) 収率 7%
MS(ESI,m/z)611(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.88(2H,br),2.61(2H,br),3.03(6H,m),3.61(2H,br),3.95(4H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.14(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.02−7.63(11H,m)
実施例95 8−ヒドロキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸280mg(0.53mmol)をTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.12ml(0.80mmol)、クロロギ酸エチル0.06ml(0.63mmol)を加え、30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを40mg(1.1mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7mg(0.013mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.83(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.42(2H,br),4.49(2H,br),5.11(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.05−7.63(11H,m)
実施例96 8−ジメチルアミノメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 8−ヒドロキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸650mg(1.22mmol)をTHF50mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.42ml(2.4mmol)、クロロギ酸エチル0.15ml(0.63mmol)を加え、30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウムを92mg(1.1mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として表題化合物の粗製物を得た。
収量 450mg(0.87mmol)
工程2 8−メタンスルホニルオキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
8−ヒドロキシメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン450mg(0.87mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.18ml(1.31mmol)、メタンスルホニルクロライド0.081ml(1.05mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
工程3 8−ジメチルアミノメチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、1mol/lジメチルアミン0.14ml(0.14mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.7mg(0.0087mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)543(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.48(3H,s),2.49(3H,br),3.83(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.27(2H,br),4.45(2H,br),5.15(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.63(11H,m)
実施例97 8−ピロリジン−1−イル−メチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、ピロリジン0.011ml(0.14mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25mg(0.037mmol) 収率 21%
MS(ESI,m/z)569(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),2.03(2H,br),3.04(2H,br),3.23(2H,br),3.87(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.26(2H,br),4.42(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.21−7.66(11H,m)
実施例98 8−ピペリジン−1−イル−メチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、ピペリジン0.1ml(0.11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 27mg(0.039mmol) 収率 22%
MS(ESI,m/z)583(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.53−1.81(4H,br),3.00(4H,br),3.21(2H,br),3.87(2H,br),4.10(2H,br),4.23(2H,br),4.26(2H,br),4.44(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.21−7.69(11H,m)
実施例99 8−ピペラジン−1−イル−メチル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の1をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、モルホリン0.1ml(0.11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.023mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z)585(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.73(2H,br),3.16(2H,br),3.81(2H,br),4.11(2H,br),4.24(2H,br),4.40(2H,br),4.44(2H,br),5.17(2H,br),5.81(1H,br),5.92(1H,br),7.17−7.61(11H,m)
実施例100 8−(3−ピペラジン−1−イル−メチル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例96工程2で得られた粗製物の7分の2をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)、tert−ブチルピペラジンカルボキシレート22mg(0.11mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 36mg(0.043mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z)584(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.77(4H,br),3.16(4H,br),3.82(2H,br),4.11(2H,br),4.24(2H,br),4.43(2H,br),5.18(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.18−7.61(11H,m),8.82(1H,br)
実施例101 8−[(4−メチル−1−ピペラジンニル)メチル]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−(3−ピペラジン−1−イル−メチル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、パラホルムアルデヒド5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3mg(0.004mmol) 収率 26%
MS(ESI,m/z)598(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.32(2H,br),2.77(3H,s),2.88(2H,br),3.38(2H,br),3.60(2H,br),3.88(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.43(2H,br),5.17(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.18−7.61(11H,m)
実施例 102 8−[(4−イソプロピル−1−ピペラジンニル)メチル]]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
8−(3−ピペラジン−1−イル−メチル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、アセトン0.01ml、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3mg(0.003mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z)626(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.21(3H,s),1.23(3H,s),2.32(2H,br),2.88(5H,br),3.37(2H,br),3.60(2H,br),3.88(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.43(2H,br),5.17(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.18−7.51(11H,m)
実施例 104 4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)カルボニル]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 5−クロロピリジン−2−カルボン酸エチルの合成
2,5−ジクロロピリジン1.2g(8.2mmol)をアセトニトリル50mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム1.46g(9.7mmol)、アセチルクロライド0.7ml(9.7mmol)を加え、50℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をDMF15mlに溶解し、酢酸パラジウム182mg(0.8mmol)、トリフェニルフォスフィン147mg(0.56mmol)、エタノール2.3ml(40mmol)、トリエチルアミン1.3ml(9.7mmol)を加え、一酸化炭素存在下、70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 250mg(1.35mmol) 収率 16%
H−NMR(CD3Cl)δ1.44(3H,t),4.47(2H,d),7.82(1H,dd),8.09(1H,d),8.69(1H,d)
工程2 5−クロロピリジン−2−カルボン酸 塩酸塩の合成
5−クロロピリジン−2−カルボン酸エチル250mg(1.35mmol)を6規定塩酸に溶解し、70℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を得た。
工程3 4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)カルボニル]−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩20mg(0.058mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド12mg(0.069mmol)、5−クロロピリジン−2−カルボン酸 塩酸塩12mg(0.069mmol)を加え、、トリエチルアミン0.024ml(0.174mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.3mg(0.007mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ4.02(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,d),5.13(2H,d),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.56(7H,m),7.76(1H,dd),8.11(1H,dd),8.63(1H,dd)
実施例 105 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(N,N−ジメチルアミジノ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(シアノベンジル)]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン230mg(0.77mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム37mg(0.92mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド196mg(1.00mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 250mg(0.60mmol) 収率 78%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(エトキシ(イミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(シアノベンジル)]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン250mg(0.60mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(N,N−ジメチルアミジノ)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ジメチルアミン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.6mg(0.006mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)461(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.92(3H,s),3.17(3H,s),3.92(2H,br),4.47(2H,br),5.20(2H,br),7.16−7.63(11H,m),8.83(1H,br),9.22(1H,br)
実施例 106 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ピロリジン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.2mg(0.014mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.83(2H,dd),2.00(2H,dd),3.31(2H,dd),3.48(2H,dd),3.92(2H,br),4.47(2H,br),5.18(2H,br),7.16−7.63(11H,m),8.72(1H,br),9.18(1H,br)
実施例 107 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ピロリン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.2mg(0.010mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z)485(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.92(2H,br),4.12(2H,br),4.33(2H,br),4.47(2H,br),5.19(2H,br),5.88(1H,br),6.03(2H,br),7.16−7.62(11H,m),8.90(1H,br),9.42(1H,br)
実施例 108 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(イミノ(1−ピペリジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、ピペリジン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10.7mg(0.017mmol) 収率 14%
MS(ESI,m/z)501(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.51(2H,br),1.63(2H,br),1.69(2H,br),3.22(2H,br),3.67(2H,br),3.91(2H,br),4.47(2H,br),5.18(2H,br),7.08−7.62(11H,m),9.03(1H,br),9.29(1H,br)
実施例 109 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(イミノ(4−モルホリニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 105 工程2で得られた粗製物の5分の1をエタノール1mlに溶解し、モルホリン0.010mlを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.5mg(0.014mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)503(MH+)
実施例 110 8−アミノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸46mg(0.10mmol)をt−ブチルアルコール5mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド29mg(0.11mmol)、トリエチルアミン0.028ml(0.15mmol)を加え70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.024mmol) 収率 24%
MS(ESI,m/z)501(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.15(2H,br),4.25(2H,br),4.41(2H,br),5.03(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.08−7.62(11H,m)
実施例 111 8−アミノプロピル−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
8−ヒドロキシプロピル−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン120mg(0.22mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、トリフェニルホスフィン232mg(0.88mmol)、フタルイミド129mg(0.88mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート382mg(0.88mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物をヒドラジン0.1ml、エタノール5mlに溶解し、70℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 23mg(0.035mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z)543(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),2.66(2H,br),3.86(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.86(11H,m)
実施例 112 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸10mg(0.018mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、ピペリジン0.010ml、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド4mg(0.022mmol)、トリエチルアミン0.009ml(0.066mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.0mg(0.0032mmol)収率 20%
MS(ESI,m/z)625(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.41(4H,br),1.57(2H,br),2.58(2H,br),2.61(4H,br),3.31(2H,br),3.37(2H,br),3.84(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例 113 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸60mg(0.108mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、t−ブチルピペラジンカルボキシレート13mg(0.132mmol)、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド24mg(0.132mmol)、トリエチルアミン0.056ml(0.264mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 26mg(0.036mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z)625(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.64(2H,br),2.82(2H,br),3.03(4H,br),3.97(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.38(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.66(11H,m),8.88(2H,br)
実施例 114 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、パラホルムアルデヒド5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.2mg(0.0016mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z)641(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61(2H,br),2.79(2H,br),3.23−3.60(8H,br),3.88(2H,br),4.18(2H,br),4.23(2H,br),4.40(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.60(11H,m)
実施例 115 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩10mg(0.014mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、アセトン5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.1mg(0.065mmol) 収率 47%
MS(ESI,m/z)668(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20(3H,s),1.23(3H,s),2.62(2H,br),2.82(5H,br),3.21−3.67(6H,br),3.97(2H,br),4.14(2H,br),4.23(2H,br),4.43(2H,br),5.16(2H,br),5.79(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.61(11H,m)
実施例 116 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(ジメチルアミノ)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (5−フルオロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5−フルオロ−2−ニトロベンジルアルコール1.8g(10.7mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.99ml(12.8mmol)、トリエチルアミン2.2ml(16.1mmol)を加え室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール20mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩1.79g(12.8mmol)、炭酸水素ナトリウム1.35g(16.1mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.05g(3.95mmol) 収率 37%
工程2 [(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル1.15g(3.95mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.61ml(4.7mmol)、トリエチルアミン0.82ml(5.9mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(ジメチルアミノ)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[(5−フルオロ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル210mg(0.53mmol)をエタノール5mlに溶解し、ジメチルアミン2.0MTHF溶液0.5ml(1.06mmol)、トリエチルアミン0.22ml(1.59mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を酢酸エチル10mlに溶解し、10%パラジウム炭素210mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド107mg(0.53mmol)、酢酸0.06ml(1.06mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド280mg(1.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド90mg(0.53mmol)、トリエチルアミン0.22ml(1.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5mg(0.0078mmol) 収率 1%
MS(ESI,m/z)529(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.90(6H,br),3.83(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.41(2H,br),5.03(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 117 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メチル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (5−メチル−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル
5−メチル−2−ニトロベンジルクロライド5.0g(27mmol)をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩7.5g(54mmol)、炭酸水素ナトリウム6.8g(81mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 5.5g(21.9mmol) 収率 81%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メチル−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
(5−メチル−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.5g(21.9mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド3.2ml(25mmol)、トリエチルアミン4.0ml(5.9mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム炭素550mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物620mg(1.7mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド415mg(2.1mmol)、酢酸0.19ml(3.4mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド900mg(4.3mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド390mg(2.0mmol)、トリエチルアミン0.47ml(3.4mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 70mg(0.14mmol) 収率 0.6%
MS(ESI,m/z)500(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.23(3H,br),3.84(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.12(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 118 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル140mg(0.37mmol)、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド89mg(0.44mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸0.042ml(0.74mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド195mg(0.93mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド74mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.1ml(0.74mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 20mg(0.038mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z)520(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.96(2H,br),4.13(2H,br),4.24(2H,br),4.61(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.61(11H,m)
実施例 119 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
(2−アミノ−6−クロロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル600mg(1.58mmol)、4−シアノベンズアルデヒド249mg(1.9mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.19ml(3.16mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド833mg(3.95mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド363mg(1.9mmol)、トリエチルアミン0.43ml(3.2mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程2 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、エチレンジアミン95mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.8mg(0.016mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)493(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.09(2H,dd),3.82(2H,br),4.14(2H,m),4.61(2H,m),5.21(2H,br),7.20−7.63(11H,br)
実施例 120 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリジミニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 119 工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、プロピレンジアミン117mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.4mg(0.014mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)507(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.31(2H,br),3.51(2H,dd),4.08(2H,dd),4.41(2H,br),4.63(2H,br),5.22(2H,br),7.27−7.84(11H,m)
実施例 121 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 119 工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、ピロリン117mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.6mg(0.012mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)519(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.94(2H,br),4.13(2H,br),4.34(2H,br),4.63(2H,br),5.11(2H,br),5.85(1H,br),6.05(1H,br),7.33−7.77(11H,d),8.91(1H,br),9.22(1H,br)
実施例 122 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 119 工程1で得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物の5分の1をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン117mg(1.58mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.5mg(0.012mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)507(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.48−2.61(2H,m),3.01(5H,br),3.82−4.03(2H,m),4.62(2H,br),5.12(2H,br),7.20−7.63(11H,m)
実施例 123 1−(1,1‘−ビフェニル−4−イルメチル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン300mg(1.0mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム(60%オイル)50mg(1.25mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、4−ヨードベンジルブロミド300mg(1.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサンで洗浄した。得られた生成物を30mg(0.058mmol)、フェニルボロン酸7mg(0.058mmol)、[1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム5mg、1,1‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン3mg、炭酸ナトリウム265mg(2.5mmol)、水1ml、トルエン3mlを混合し80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.0mg(0.009mmol) 収率 14.8%
H−NMR(DMSO−d6)δ3.85−4.10(2H,m),4.30−4.55(2H,m),5.13(2H,br),7.25−7.64(17H,m)
実施例 124 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(2‘−(メチルスルホニル)−1,1‘−ビフェニル−4−イル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン300mg(1.0mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム(60%オイル)50mg(1.25mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、4−ヨードベンジルブロミド300mg(1.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をヘキサンで洗浄した。得られた生成物を30mg(0.058mmol)、2−メチルチオフェニルボロン酸7mg(0.058mmol)、[1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム5mg、1,1‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン3mg、炭酸ナトリウム265mg(2.5mmol)、水1ml、トルエン3mlを混合し80℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン3mlに溶解し、メタクロロ過安息香酸40mg(0.23mmol)を加え室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.0mg(0.017mmol) 収率 28.5%
H−NMR(DMSO−d6)δ2.65(3H,s),3.90−4.10(2H,m),4.30−4.50(2H,m),5.15(2H,br),7.28−7.39(4H,m),7.37(1H,dd),7.44−7.60(8H,m),7.65(1H,dt),7.73(1H,dt),8.07(1H,dd)
実施例 125 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン200mg(0.67mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド147mg(0.75mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 270mg(0.65mmol) 収率 97%
MS(ESI,m/z)416(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ4.01(2H,br),4.10−4.40(2H,br),5.13(2H,s),7.23−7.50(10H,m),7.58(2H,d)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン80mg(1.08mmol)を加え、60℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 64mg(0.11mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z)473(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.02(3H,s),3.84−4.18(6H,m),4.50(2H,br),5.21(2H,br),7.12−7.77(12H,m)
実施例 126 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例48の工程1で得られた1−(4−カルボキシベンジル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン80mg(0.18mmol)をTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.06ml(0.043mmol)、クロロギ酸エチル0.03ml(0.31mmol)を加え、30分間撹拌した後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.014ml(0.18mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
MS(ESI,m/z)439(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3.98(2H,br),4.08−4.35(2H,br),4.53(2H,s),5.07(2H,s),7.17−7.50(12H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、ピロリジン7.1mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15mg(0.025mmol) 収率 63%
MS(ESI,m/z)474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),1.99(2H,br),3.04(2H,br),3.31(2H,br),3.91−4.10(2H,br),4.27(2H,br),4.45(2H,br),5.12(2H,br),7.10−7.64(12H,m)
実施例 127 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、ピロリン6.9mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16mg(0.028mmol) 収率 70%
MS(ESI,m/z)472(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.86−4.12(6H,br),4.35−4.50(4H,br),5.12(2H,br),5.89(2H,s),7.10−7.64(12H,m)
実施例 128 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((4−メチル−1−ピペラジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、1−メチルピペラジン10.0mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.5mg(0.008mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z)503(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.76(3H,s),3.60−4.20(12H,br),4.43(2H,br),5.09(2H,br),7.10−7.33(5H,m),7.40−7.63(7H,m)
実施例 129 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン0.04mmolをアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、N,N,N’トリメチルエチレンジアミン10.2mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18.0mg(0.025mmol) 収率 62%
MS(ESI,m/z)505(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.49(6H,s),2.76(3H,s),3.30−4.20(8H,br),4.41(2H,br),5.12(2H,br),7.10−7.63(12H,m)
実施例 130 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 の合成
3−[3−アミノ−4−((( 4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル1.02g(2.4mmol)、4−シアノベンズアルデヒド371mg(2.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、酢酸0.27ml(4.8mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.3g(6.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド74mg(0.44mmol)、トリエチルアミン0.1ml(0.74mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、表題化合物の粗製物を得た。
収量 1.5g(3.08mmol)
工程2 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた粗製物150mgを4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、ピロリジン17mg(0.24mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.006mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z)587(MH+)
実施例 131 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(イミノ(1−ピロリジニル)メチル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル4.1mg(0.006mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.0mg(0.004mmol) 収率 74%
MS(ESI,m/z)559(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.09(4H,m),2.41(2H,br),2.62(2H,br),3.88−4.05(4H,m),4.41(4H,br),5.09(2H,br),7.27−7.65(11H,m)
実施例 132 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチルの合成
2−メチル−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン5.0g(24.3mmol)をベンゼン100ml、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド5.6g(32mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩6.8g(48.6mmol)、炭酸水素ナトリウム6.1g(72.9mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 3.2g(10.5mmol) 収率 43%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[2−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチル3.2g(10.5mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド1.6ml(12.6mmol)、トリエチルアミン1.9ml(13.7mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム炭素320mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物210mg(0.58mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド122mg(0.68mmol)、酢酸0.066ml(1.2mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド310mg(1.45mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド118mg(0.70mmol)、トリエチルアミン0.12ml(0.87mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 19mg(0.034mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)554(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.42(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.81(11H,m)
実施例 133 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチルの合成
4−トリフルオロメチル−2−ニトロ安息香酸5.0g(21mmol)をTHF200ml、トリエチルアミン4.4ml(31.5mmol)に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル2.6ml(28mmol)を加え15分間撹拌した。生じた析出物を吸引濾過により除去し、濾液に氷をひとかけら、水素化ホウ素ナトリウム1.6g(42mmol)を氷冷下加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.96ml(25.2mmol)、トリエチルアミン4.4ml(31.5mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩5.9g(42mmol)、炭酸水素ナトリウム5.3g(16.1mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 1.6g(5.2mmol) 収率 25%
H−NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),3.44(2H,s),4.18(2H,s),4.20(2H,q),7.78−7.91(2H,m),8.22(1H,br)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−(トリフルオロメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ酢酸エチル1.6g(5.2mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.8ml(6.3mmol)、トリエチルアミン1.1ml(7.8mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル10ml、エタノール10mlに溶解し、10%パラジウム炭素160mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物87mg(0.21mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド50mg(0.25mmol)、酢酸0.25ml(0.42mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド110mg(0.53mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド42mg(0.25mmol)、トリエチルアミン0.04ml(0.42mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.6mg(0.012mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)554(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.09(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.21(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.23−7.62(11H,m)
実施例 134 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 (6−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
1−メトキシ−2−メチル−3−ニトロベンゼン5.0g(29mmol)をベンゼン50ml、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド8g(45mmol)を加え、80℃で1日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩8.4g(60mmol)、炭酸水素ナトリウム5.0g(60mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 5.6g(21.3mmol) 収率 73%
H−NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t),3.79(3H,s),3.98(2H,br),4.18(2H,q),4.20(2H,s),7.01(1H,dd),7.21−7.28(2H,m)
工程2 [(2−アミノ−6−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
(6−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.6g(21.3mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド3.3ml(25.5mmol)、トリエチルアミン4.4ml(32mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム炭素520mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 3.2g(8.5mmol) 収率 40%
H−NMR(CD3Cl)δ1.25(3H,t),3.74(3H,s),3.88(2H,br),4.16(2H,q),4.83(2H,br),6.23(2H,dd),7.07(1H,dd),7.35(4H,br)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−6−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成243mg(0.65mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド156mg(0.78mmol)、酢酸0.074ml(1.3mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド340mg(1.6mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール10mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド131mg(0.78mmol)、トリエチルアミン0.19ml(1.3mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 85mg(0.17mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.62(3H,br),3.84(2H,br),4.14(2H,br),4.25(4H,br),5.14(2H,br),5.82(1H,br),5.92(1H,br),7.23−7.62(11H,m)
実施例 135 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン75mg(0.15mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.3mlを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 35mg(0.07mmol) 収率 47%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.84(2H,br),4.11(2H,br),4.23(2H,br),4.39(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.09−7.62(11H,m)
実施例 136 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 (4−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
4−メトキシ−1−メチル−2−ニトロベンゼン5.0g(29mmol)をベンゼン50ml、過安息香酸50mg、N−ブロモサクシイミド8g(45mmol)を加え、80℃で1日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩8.4g(60mmol)、炭酸水素ナトリウム5.0g(60mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 3.6g(13.7mmol) 収率 46%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
(4−メトキシ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル3.6g(13.7mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.1ml(16.4mmol)、トリエチルアミン2.9ml(20.6mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル50mlに溶解し、10%パラジウム炭素360mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物243mg(0.65mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド156mg(0.78mmol)、酢酸0.074ml(1.3mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド340mg(1.6mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム2ml、エタノール10mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド131mg(0.78mmol)、トリエチルアミン0.19ml(1.3mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 89mg(0.17mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.74(3H,br),3.94(2H,br),4.16(2H,br),4.24(4H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.62(11H,m)
実施例 137 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン79mg(0.15mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.0mlを加え、室温で6時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 65mg(0.13mmol) 収率 86%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.91(2H,br),4.17(2H,br),4.23(4H,br),5.06(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 138 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−イソプロポキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン22mg(0.044mmol)をTHF5mlに溶解し、トリフェニルホスフィン15mg(0.05mmol)、イソプロピルアルコール0.004ml(0.05mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート25mg(0.05mmol)を加え室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.1mg(0.009mmol) 収率 21%
MS(ESI,m/z)544(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20(3H,s),1.22(3H,br),3.94(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.47(2H,br),5.13(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.23−7.63(11H,m)
実施例 139 N−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]アセトアミド の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸90mg(0.17mmol)をt−ブチルアルコール5mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド58mg(0.21mmol)、トリエチルアミン0.056ml(0.30mmol)を加え70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、トリエチルアミン0.056ml(0.30mmol)アセチルクロライド0.028mlを加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.5mg(0.008mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)543(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.00(3H,br),3.98(2H,br),4.14(2H,br),4.25(2H,br),4.41(2H,br),5.05(2H,br),5.80(1H,br),5.92(1H,br),7.21−7.62(11H,m)
実施例 140 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−((メタンスルホニルオキシ)メチル)ピペリジンカルボン酸 t−ブチルエステル147mg(0.50mmol)を加え、70℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし、常法に従って処理した。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液8mlに溶解して一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 56mg(0.11mmol) 収率 22%
MS(ESI,m/z)398(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.24(2H,br),1.64(2H,br),1.80(1H,br),2.77(2H,br),3.18(2H,br),3.70−4.00(4H,m),4.40−4.66(2H,br),7.00−7.40(1H,m),7.45−7.68(7H,m),8.15(1H,br),8.48(1H,br)
実施例 141 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩0.08mmolとパラホルムアルデヒド5mg(0.17mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸12mg(0.20mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17.7mg(0.043mmol) 収率 54%
MS(ESI,m/z)412(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.28(2H,br),1.69(3H,br),2.68(3H,s),2.70−2.88(2H,m),3.32(2H,br),3.78−3.90(4H,m),4.38−4.70(2H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),9.18(1H,br)
実施例 142 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−イソプロピル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩0.08mmolとアセトン7mg(0.12mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸12mg(0.20mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.0mg(0.002mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z)440(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.16(6H,d),1.21(1H,m),1.35(2H,br),1.69−1.88(3H,br),2.86(2H,br),3.26(2H,br),3.75−3.92(4H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),8.82(1H,br)
実施例 143 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩0.08mmolとシクロヘキサノン12mg(0.12mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸12mg(0.20mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 14.6mg(0.030mmol) 収率 38%
MS(ESI,m/z)480(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.00−1.42(7H,m),1.58(1H,br),1.62−1.93(7H,m),2.89(2H,br),3.05(1H,br),3.31(2H,br),3.78−4.20(4H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),8.82(1H,br)
実施例 144 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸の合成
3−[3−アミノ−4−(((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)フェニル]プロピオン酸メチル1.02g(2.4mmol)、4−シアノベンズアルデヒド371mg(2.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、酢酸0.27ml(4.8mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1300mg(6.0mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を1規定水酸化ナトリウム10ml、エタノール10mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド470mg(2.8mmol)、トリエチルアミン0.5ml(3.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量 750mg(1.8mmol) 収率 75%
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸40mg(0.096mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド20mg(0.12mmol)、トリエチルアミン0.026ml(0.19mmol)、モルホリン12mg(0.12mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン58mg(0.79mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.6mg(0.005mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z)614(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61(5H,br),2.81(2H,br),3.07−3.44(8H,m),3.88−4.12(6H,br),4.42(2H,br),5.22(2H,br),7.37−7.62(11H,m)
実施例 145 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [(5−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸3.0g(15.2mmol)をTHF200ml、トリエチルアミン2.7ml(19.8mmol)に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル1.7ml(17.6mmol)を加え15分間撹拌した。氷をひとかけら、水素化ホウ素ナトリウム1.1g(30.4mmol)を氷冷下加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.4ml(18.2mmol)、トリエチルアミン3.2ml(22.8mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩3.2g(22.8mmol)、炭酸水素ナトリウム2.6g(30.4mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン70mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.63ml(4.9mmol)、トリエチルアミン0.86ml(6.2mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.0g(2.5mmol) 収率 16%
H−NMR(CD3Cl)δ1.23(3H,t),3.90(5H,br),4.12(2H,br),5.01−5.12(2H,m),7.01−7.47(7H,m)
工程2 [(2−アミノ−5−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(5−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル1.0g(2.5mmol)を酢酸エチル10ml、エタノール10mlに溶解し、10%パラジウム炭素360mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 320mg(0.85mmol) 収率 34%
H−NMR(CD3Cl)δ1.24(3H,t),3.74(5H,br),4.18(2H,br),4.82(2H,br),6.61−6.78(4H,m),7.37(5H,br)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−5−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル320mg(0.85mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド205mg(1.0mmol)、酢酸0.097ml(1.7mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド440mg(2.1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド169mg(1.0mmol)、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 45mg(0.087mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.74(5H,br),4.11(2H,br),4.23(4H,br),5.06(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.17−7.62(11H,m)
実施例 146 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
工程1 [(3−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド2.5g(13.8mmol)をエタノール70ml、THF70mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1.0g(27.6mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.3ml(16.6mmol)、トリエチルアミン2.9ml(20.7mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール70mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩2.9g(20.7mmol)、炭酸水素ナトリウム2.3g(27.6mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチル抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.0ml(15.6mmol)、トリエチルアミン2.7ml(19.5mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.8g(4.4mmol) 収率 32%
H−NMR(CD3Cl)δ1.23(3H,t),3.90(5H,br),4.12(2H,br),4.60−4.80(2H,m),7.01(2H,br),7.38(5H,m)
工程2 [(2−アミノ−3−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(3−メトキシ−2−ニトロベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル1.8g(4.4mmol)を酢酸エチル10ml、エタノール10mlに溶解し、10%パラジウム炭素180mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.1g(2.9mmol) 収率 66%
H−NMR(CD3Cl)δ1.24(3H,t),3.85(5H,br),4.18(2H,q),4.80(2H,br),6.63−6.80(4H,m),7.36(5H,br)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
[(2−アミノ−3−メトキシベンジル)−(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル320mg(0.85mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド205mg(1.0mmol)、酢酸0.097ml(1.7mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド440mg(2.1mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド169mg(1.0mmol)、トリエチルアミン0.24ml(1.7mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12mg(0.023mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z)516(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.88(5H,br),4.08(2H,br),4.23(4H,br),5.06(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.62(11H,m)
実施例 147 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン35mg(0.068mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.0mlを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11mg(0.022mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.78(2H,br),4.14(2H,br),4.24(4H,br),5.04(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.60(11H,m)
実施例 148 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−9−メトキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン7mg(0.014mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、ボラントリブロマイド1.0mlを加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.1mg(0.002mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z)502(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.78(2H,br),4.08(2H,br),4.23(4H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.97−7.57(11H,m)
実施例 149 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−[3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
8−ヒドロキシプロピル−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン24mg(0.04mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.004ml(0.05mmol)、トリエチルアミン0.008ml(0.06mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム8mg(0.06mmol)、t−ブチルピペラジンカルボキシレート8mg(0.06mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2mg(0.023mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z)612(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.42−2.63(4H,br),3.12−3.58(10H,m),3.91(2H,br),4.11(2H,br),4.23(4H,br),5.18(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.62(11H,m)
実施例 150 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2イル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸エチル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例 130工程1で得られた粗製物150mgを4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン17mg(0.24mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.8mg(0.009mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z)572(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.13(3H,t),2.82(2H,br),3.01(3H,s),3.03(2H,br),3.78−4.04(6H,m),4.42(4H,br),5.12(2H,br),7.03−7.67(11H,m)
実施例 151 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−6−ヒドロキシ−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.06mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、トリエチルアミン0.016ml(0.12mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.012ml(0.07mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をDMF5mlに溶解し、酢酸パラジウム3mg(0.01mmol)、トリフェニルホスフィン8mg(0.03mmol)、トリエチルアミン0.010ml(0.07mmol)、ベンジルアルコール0.01ml(0.07mmol)を加え110℃で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物と4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−カルボン酸ベンジルを得た。(NMRデータなし。)
収量 3mg(0.004mmol) 収率 7%
MS(ESI,m/z)634(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.89(2H,br),4.10(2H,br),4.24(2H,br),4.54(2H,br),5.17(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.83(11H,m)
実施例 152 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−カルボン酸 の合成
実施例151で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−カルボン酸ベンジルを1規定水酸化ナトリウム1ml、エタノール1mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.1mg(0.002mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 530(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.83(2H,br),5.18(2H,br),5.81(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.65(11H,m)
実施例 153 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(4−チオモルホリニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸80mg(0.192mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド40mg(0.24mmol)、トリエチルアミン0.052ml(0.38mmol)、チオモルホリン24mg(0.24mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン58mg(0.79mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.2mg(0.008mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 630(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61−2.86(4H,m),3.01(3H,s),3.41−4.03(14H,m),4.42(2H,br),5.13(2H,br),7.00−7.62(11H,m)
実施例 154 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(シアノ)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]プロピオン酸120mg(0.288mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド60mg(0.36mmol)、トリエチルアミン0.078ml(0.57mmol)、t−ブチルピペラジンカルボキシレート67mg(0.36mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン58mg(0.79mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 11mg(0.013mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z) 613(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.61−2.86(4H,m),3.01(3H,s),3.12(4H,br),3.51−3.63(6H,m),3.83−4.09(4H,br),4.24(2H,br),5.13(2H,br),7.40−7.62(11H,m)
実施例 155 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−アセトイミドイル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩15mg(0.029mmol)をエタノール5mlに溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩120mg(1.7mmol)、トリエチルアミン0.50ml(3.6mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.21mg(0.009mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z) 439(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.10−1.30(2H,m),1.62(2H,br),1.90(1H,br),2.20(3H,s),2.90−3.18(2H,m),3.85−4.00(6H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.38(1H,br),7.43−7.65(7H,m),8.40(1H,s),9.00(1H,s)
実施例 156 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((シクロヘキシル−1−ピペラジニル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン35mg(0.078mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム40mg(0.30mmol)、1−ピペラジンカルボン酸 t−ブチルエステル37mg(0.2mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液をろ過した後、そのろ液を濃縮乾固して粗製物を得た。粗製物を4規定塩酸ジオキサンに溶解して1時間攪拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。
得られた粗製物9mg(0.015mmol)とシクロヘキサノン15mg(0.15mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.3mg(0.0016mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z) 571(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.00−1.40(5H,m),1.58(1H,br),1.78(2H,br),1.96(2H,br),2.30−2.42(1H,m),2.88−3.20(6H,m),3.30−3.70(4H,m),3.85−4.18(2H,m),4.40(2H,m),5.08(2H,br),7.15−7.62(12H,m)
実施例 157 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((メチル(2−(1−ピロリジニル)エチル)アミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例126の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン17mg(0.039mmol)をアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、2−(メチルアミノ)エタノール7.5mg(0.1mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応溶液をろ過した後、そのろ液を濃縮乾固して粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.08ml(0.58mmol)、メタンスルホニルクロライド0.03ml(0.39mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム40mg(0.30mmol)、ピロリジン20mg(0.28mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.6mg(0.0073mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z) 531(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.91(4H,br),2.49(3H,s),3.00−3.70,(10H,m),3.83−4.15(2H,br),4.40(2H,br),5.11(2H,br),7.10−7.62(12H,m)
実施例 158 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩をアルカリで処理し、トリフルオロ酢酸フリーとした。得られた油状物35mg(0.088mmol)とシクロペンタノン22mg(0.26mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸11mg(0.18mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 40mg(0.069mmol) 収率 78%
MS(ESI,m/z) 466(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.40(1H,m),1.43−2.03(12H,m),2.80(2H,br),3.18(1H,br),3.39(2H,br),3.78−4.70(6H,br),7.18−7.40(1H,br),7.43−7.68(7H,m),9.08(1H,br)
実施例 159 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例125の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン38mg(0.091mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−エチルエチレンジアミン20mg(0.23mmol)を加え、65℃で6時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 55mg(0.91mmol) 収率 100%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.16(3H,t,),3.33(2H,q),3.70−4.15(6H,m),4.50(2H,br),5.20(2H,br),7.13−7.77(12H,m)
実施例 160 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1‘−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140と同様の操作で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩30mg(0.07mmol)と1−メチル−4−ピペリドン20mg(0.18mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド53mg(0.25mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.8mg(0.008mmol) 収率 11%
MS(ESI,m/z) 495(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.38(2H,m),1.60−1.90(7H,m),2.17(2H,br),2.73(3H,s),2.93(2H,br),3.13−3.60(5H,m),3.78−4.10(4H,m),4.40−4.70(2H,br),7.18−7.68(8H,m)
実施例 161 1−(1,4’−ビピペリジン−4−イルメチル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140と同様の操作で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩70mg(0.16mmol)と4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸 t−ブチルエステル113mg(0.57mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、酢酸20mg(0.34mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド106mg(0.50mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサンに溶解して1時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.5mg(0.006mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 481(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.38(2H,m),1.60−1.90(7H,m),2.15(2H,br),2.80−2.98(5H,br),3.08−3.40(2H,br),3.78−4.03(4H,m),4.38−4.70(2H,br),7.18−7.65(8H,m),8.53(1H,br),8.81(1H,br),9.60(1H,br)
実施例 162 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(1−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例140と同様の操作で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−ピペリジニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩70mg(0.16mmol)と2−メチルチオ−2−イミダゾリン78mg(0.32mmol)をメタノール10mlに溶解し、トリエチルアミン0.5ml(3.6mmol)を加え、80℃で一晩還流した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作を行い、白色固体123mgを得た。得られた個体の70mgをDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム13mg(0.33mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ヨウ化メチル15mg(0.11mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.2mg(0.003mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 480(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.22(2H,br),1.60(2H,br),1.91(1H,br),2.82−3.10(5H,m),3.30−3.75(6H,m),3.78−4.00(4H,br),4.58(2H,br),7.18−7.65(8H,m),8.37(1H,br)
実施例 163 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸 エチルエステル36mg(0.16mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、0℃で0.95M水素化リチウムジイソブチルアルミニウムn−ヘキサン溶液0.49ml(0.47mmol)を加えて30分間攪拌した。メタノール0.2mlと水0.2mlを加えて一晩攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.05ml(0.36mmol)、メタンスルホニルクロライド0.02ml(0.23mmol)を加え、5時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン54mg(0.18mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム7mg(0.18mmol)を加え、室温で30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12mg(0.021mmol) 収率 12%
MS(ESI,m/z) 471(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.50−4.20(5H,m),4.51(2H,br),5.22(2H,br),7.18−7.65(10H,m),7.68−7.81(4H,m)
実施例 164 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−8−(メタンスルホニルアミノプロピル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
8−(アミノプロピル)−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩12mg(0.018mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.004ml(0.05mmol)、トリエチルアミン0.008ml(0.06mmol)を加え氷冷下2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.7mg(0.009mmol) 収率 51%
MS(ESI,m/z) 621(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.78(2H,br),2.54(2H,br),2.86(3H,s),2.89(2H,br),3.94(2H,br),4.17(2H,br),4.23(2H,br),4.41(2H,br),5.16(2H,br),5.80(1H,br),5.91(1H,br),6.98−7.62(11H,m)
実施例 165 4−(4−クロロベンゾイル)−8−[3−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−オキソプロピル]−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−8−[3−オキソ−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩10mg(0.012mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、イソプロピルアルコール5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 3.4mg(0.004mmol) 収率 33%
MS(ESI,m/z) 655(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.22(3H,s),1.24(3H,s),2.63−2.99(4H,m),3.01(3H,s),3.26−3,38(4H,m),3.81−4.16(9H,m),4.43(4H,br),5.11(2H,br),7.19−7.63(11H,m)
実施例 166 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロピオン酸 の合成
工程1 (6−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
6−ブロモ−2−メチル−1−ニトロベンゼン5.0g(23mmol)をベンゼン50ml、過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド4.9g(27.7mmol)を加え、80℃で2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩6.4g(46mmol)、炭酸水素ナトリウム5.8g(69mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 5.1g(16.8mmol) 収率 73%
工程2 3−[4−(((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル−3−ニトロフェニル)−2−プロピオン酸メチル の合成
(6−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.1g(16.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.4ml(19.3mmol)、トリエチルアミン3.6ml(25.2mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をDMF50mlに溶解し、酢酸パラジウム171mg(0.75mmol)、アクリル酸メチル2.1ml(22mmol)、トリフェニルホスフィン292mg(1.5mmol)、トリエチルアミン3.0ml(9.24mmol)を加えて100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 3.0g(6.5mmol)収率 39%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.67(3H,s),3.79(2H,br),4.12(2H,dd),5.01(2H,br),6.38(1H,br),7.22−7.80(8H,m)
工程3 3−[4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イル]プロピオン酸の合成
3−[4−(((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル−3−ニトロフェニル)−2−プロピオン酸メチル3.0g(6.5mmol)を酢酸エチル100mlに溶解し、10%パラジウム炭素300mgを加え、水素存在下、室温で4時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物432mg(1.0mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド241mg(1.2mmol)、酢酸0.115ml(2.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド550mg(2.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド169mg(1.0mmol)、トリエチルアミン0.28ml(2.9mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 49mg(0.088mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z) 558(MH+)
実施例 167 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−((1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン60mg(0.20mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム10mg(0.25mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノメチルベンジルブロマイド60mg(0.29mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 32mg(0.074mmol) 収率 37%
MS(ESI,m/z) 430(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3.98(2H,br),4.53(2H,br),5.09(4H,br),7.22−7.48(12H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン32.4mg(0.075mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン30mg(0.40mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10mg(0.017mmol) 収率 23%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.99(3H,s),3.60−4.18(8H,m),4.43(2H,br),5.09(2H,br),7.10−7.66(12H,m),9.85(1H,s)
実施例 168 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)−1−ピペリジンカルボン酸 t−ブチルエステル184mg(0.60mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン10mlに溶解して一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 179mg(0.043mmol) 収率 86%
MS(ESI,m/z) 412(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ1.08−73(7H,m),2.55(2H,br),3.06(2H,br),3.82−4.15(4H,m),4.30−4.78(2H,br),7.25−7.65(9H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とパラホルムアルデヒド11mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 16.4mg(0.030mmol) 収率 41%
MS(ESI,m/z) 426(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ0.98−1.48(4H,m),1.59(1H,m),1.83(2H,br),2.70(3H,s),2.81(2H,br),3.35(2H,br),3.76−4.60(6H,m),7.18−7.64(8H,m),9.29(1H,br)
実施例 169 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−イソプロピル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とアセトン130mg(4.6mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18.7mg(0.033mmol) 収率 45%
MS(ESI,m/z) 454(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20(6H,d),1.21−1.54(5H,m),1.86(2H,m),2.84(2H,br),3.32(2H,br),3.39(1H,br),3.60−4.00(4H,m),4.38−4.62(2H,br),7.18−7.62(8H,m),8.88(1H,br)
実施例 170 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−シクロペンチル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とシクロペンタノン31mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 18.7mg(0.031mmol) 収率 42%
MS(ESI,m/z) 480(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−2.05(15H,m),2.82(2H,br),3.43(3H,m),3.50−4.00(4H,m),4.38−4.62(2H,br),7.18−7.62(8H,m),9.08(1H,br)
実施例 171 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−シクロヘキシル−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)とシクロヘキサノン36mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25.9mg(0.042mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z) 494(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.02−1.64(9H,m),1.73−2.03(8H,m),2.87(2H,br),3.08(1H,m),3.35(2H,br),3.50−4.00(4H,m),4.39−4.63(2H,br),7.18−7.63(8H,m),8.88(1H,br)
実施例 172 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1‘−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)と1−メチル−4−ピペリジノン42mg(0.37mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、酢酸10mg(0.17mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド50mg(0.24mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15.9mg(0.022mmol) 収率 30%
MS(ESI,m/z) 509(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.60(6H,m),1.64−1.95(5H,m),2.24(2H,br),2.75(3H.s),2.78−3.05(4H,br),3.20−4.00(7H,m),4.39−4.61(2H,br),7.20−7.63(8H,m),9.53(1H,br),9.82(1H,br)
実施例 173 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン100mg(0.33mmol)をDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−((2−メタンスルホニルオキシ)エチル)ベンゾニトリル153mg(0.68mmol)を加えて70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により油状物を得た。得られた油状物を4規定塩酸ジオキサン溶液3ml、エタノール0.7mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン20mg(0.27mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.7mg(0.078mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.90−3.08(5H,m),3.30−3.60(4H.m),3.70−4.10(4H,m),4.21(2H,br),7.12−7.60(12H,m)
実施例 174 4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程1 (5−シアノ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチルの合成
3−メチル−4−ニトロベンゾニトリル4.0g(24.6mmol)をベンゼン100ml、過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド5.3g(29mmol)を加え、2日間加熱還流した。過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド4.0g(22.5mmol)を加え、2日間加熱還流した。さらに、過安息香酸100mg、N−ブロモサクシイミド4.0g(22.5mmol)を加え、2日間加熱還流した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩6.9g(49.2mmol)、炭酸水素ナトリウム6.2g(73.8mmol)を加え、70℃で6時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルにて抽出した。1規定塩酸にて洗浄し、得られた水層を1規定水酸化ナトリウムにより塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量 2.5g(9.6mmol) 収率 38%
H−NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t),3.42(2H,s),4.13(2H,s),4.21(2H,q),7.72(1H,dd),7.99(1H,d),8.12(1H,s)
工程2 [(4−クロロベンゾイル)−(5−シアノ−2−((4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)アミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル の合成
(5−シアノ−2−ニトロベンジル)アミノ酢酸エチル5.1g(16.8mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド2.4ml(19.3mmol)、トリエチルアミン3.6ml(25.2mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を酢酸エチル30ml、THF30mlに溶解し、10%パラジウム炭素300mgを加え、水素存在下、室温で6時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、得られた粗製物1.4g(3.8mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド834mg(4.2mmol)、酢酸0.43ml(7.6mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド2.0g(9.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 600mg(1.08mmol)収率 28%
H−NMR(CDCl3)δ1.22(3H,t),3.50−3.87(2H,m),4.03−4.21(6H,m),4.48(4H,br),5.72(1H,br),5.91(4H,br),7.23−7.77(11H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
[(4−クロロベンゾイル)−(5−シアノ−2−((4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル)アミノ)ベンジル)アミノ]酢酸エチル 600mg(1.08mmol)を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド220mg(1.3mmol)、トリエチルアミン0.23ml(1.6mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.4mg(0.015mmol) 収率 1%
MS(ESI,m/z) 511(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.95(2H,br),4.12(2H,br),4.24(2H,br),4.48(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.90(1H,br),7.26−8.08(11H,m)
実施例 175 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシアミド の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸780mg(1.47mmol)をTHF10mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.32ml(2.2mmol)、クロロギ酸エチル0.17ml(1.75mmol)を加え、30分間撹拌後、アンモニア水10mlを加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 72mg(0.136mmol) 収率 9%
MS(ESI,m/z) 529(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.95(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.48(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.90(1H,br),7.26−8.08(11H,m)
実施例 176 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF6mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3−シアノベンジルブロマイド137mg(0.70mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 204mg(0.49mmol) 収率 98%
MS(ESI,m/z) 416(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ4.01(2H,br),4.10−4.60(2H,m),5.09(2H,s),7.25−7.62(12H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン82mg(0.18mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール6mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン80mg(1.08mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 44mg(0.074mmol) 収率 42%
MS(ESI,m/z) 473(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.90(3H,s),3.70−4.10(6H,m),4.48(2H,br),5.18(2H,br),7.10−7.67(12H,m)
実施例 177 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
実施例168の工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.073mmol)と2−メチルチオ−2−イミダゾリン178mg(0.73mmol)をメタノール7mlに溶解し、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)を加え、70℃で一晩還流した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出した。アセトニトリルを留去してからジクロロメタンで抽出し表題化合物を得た。
収量 9.7mg(0.020mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z) 480(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ1.05−1.78(7H,m),2.40−2.88(6H,m),3.80−4.00(6H,m),4.38−4.72(2H,br),7.28−7.58(9H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン9.7mg(0.02mol)をDMF5mlに溶解し、ヨウ化メチル2.8mg(0.02mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 0.72mg(0.0012mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z) 494(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.08−1.25(2H,m),1.30−1.50(5H,m),1.70(2H,br),2.82−3.08(5H,m),3.10−3.72(4H,m),3.78−4.00(4H,br),4.40−4.60(2H,br),7.18−7.63(8H,m),8.38(1H,s)
実施例 178 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[2−(1−(1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−4−ピペリジニル)エチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例177と同じ操作により得られた。
収量 0.72mg(0.0012mmol) 収率 58%
MS(ESI,m/z) 508(M+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(2H,m),1.44(3H,m),1.72(2H,br),2.91(6H,s),3.14(4H,br),3.62(4H,s),3.70−4.00(4H,m),4.38−4.60(2H,br),7.18−7.63(8H,m)
実施例 179 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(4−メチル−2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−メチル−2−(4−ピリジニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸111mg(0.5mmol)をTHF8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、クロロギ酸エチル0.1ml(1.0mmol)を加えて30分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.13mmol)を加えて一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン15mg(0.05mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム2mg(0.05mmol)を加え、室温で30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.2mg(0.002mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 489(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.30(3H,s),3.80−4.08(2H,br),4.20−4.40(2H,br),5.32(2H,br),7.10−7.62(7H,m),7.70(1H,d),7.83(2H,d),8.67(2H,d)
実施例 180 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4(4−ピリジニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−ピリジニル)安息香酸100mg(0.5mmol)をTHF8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、クロロギ酸エチル0.1ml(1.0mmol)を加えて30分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.13mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.10mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム4mg(0.10mmol)を加え、室温で30分撹拌後、上記で得られた粗製物を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 8.3mg(0.016mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z) 468(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.80−4.15(2H,br),4.49(2H,br),5.19(2H,br),7.08−7.62(10H,m),7.87(2H,d),8.08(2H,d),8.79(2H,d)
実施例 181 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(5−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−2−ピリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 2−ブロモメチル5−シアノピリジンの合成
5−シアノ−2−メチルピリジン0.3g(2.5mmol)をベンゼン15mlに溶解し、過安息香酸10mg、N−ブロモサクシイミド0.49g(2.8mmol)を加え、75℃で2日間撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量 0.21g(1.07mmol) 収率 43%
H−NMR(CDCl3)δ4.56(2H,s),7.59(1H,d),7.97(1H,dd),8.84(1H,d)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(5−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)−2−ピリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン100mg(0.33mmol)をDMF8mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、工程1で得られた2−ブロモメチル5−シアノピリジン100mg(0.51mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液6ml、エタノール1.5mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により固体を得た。得られた個体をTHF2mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液0.2mlを加えて2日間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、ピロリン5mg(0.072mmol)、WSC塩酸塩60mg(0.31mmol)、トリエチルアミン0.15ml(1.08mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.6mg(0.009mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.83−4.12(2H,m),4.19(2H,br),4.26(2H,br),4.57−4.77(2H,m),5.20(2H,br),5.83(1H,br),5.92(1H,br),7.18−7.64(10H,m),7.94(1H,dd),8.65(1H,s)
実施例 182 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1,3−ジメチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例125で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩20mg(0.034mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム3mg(0.075mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ヨウ化メチル30mg(0.21mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 13.2mg(0.022mmol) 収率 64%
MS(ESI,m/z) 487(M+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.83(6H,s),3.86−4.13(6H,m),4.38−4.59(2H,br),4.18(2H,br),7.15−7.64(12H,m)
実施例 183 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−メトキシカルボニルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン150mg(0.50mmol)をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム24mg(0.60mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3−(ブロモメチル)安息香酸 メチルエステル160mg(0.70mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量 210mg(0.47mmol) 収率 94%
MS(ESI,m/z) 449(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3,89(3H,s),3.98−4.62(4H,m),5.14(2H,s),7.25−7.50(10H,m),7.83−7.95(2H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−メトキシカルボニルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン145mg(0.32mmol)THF3mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液1.6mlを加えて一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.1ml(0.7mmol)、クロロギ酸エチル0.05ml(0.5mmol)を加えて30分間撹拌後、氷をひとかけらと水素化ホウ素ナトリウムを50mg(1.4mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.03ml(0.22mmol)、メタンスルホニルクロライド0.01ml(0.13mmol)を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量 47.1mg(0.11mmol) 収率 34%
MS(ESI,m/z) 439(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ3,99(2H,br),4.21(1H,m),,4.52(2H,s),4.56(1H,br),5.09(2H,s),7.18−7.50(12H,m)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(1−ピロリジニルメチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程2で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.052mmol)をアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、ピロリジン7.0mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 20.8mg(0.035mmol) 収率 68%
MS(ESI,m/z) 474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.82(2H,br),1.98(2H,br),3.00(2H,br),3.20(2H,br),3.86−4.12(2H,br),4.22−4.50(4H,m),5.13(2H,br),7.10−7.72(12H,m),9.93(1H,br)
実施例 184 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[3−(((2−メチル(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例183の工程2で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(3−クロロメチルベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン23mg(0.052mmol)をアセトニトリル4mlに溶解し、炭酸カリウム20mg(0.15mmol)、N,N,N’トリメチルエチレンジアミン10mg(0.098mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 9.2mg(0.013mmol) 収率 25%
MS(ESI,m/z) 505(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.38(2H,br),2.48(6H,s),2.76(3H,s),3.38(2H,br),3.50−4.20(4H,m),4.40(2H,br),5.12(2H,br),7.08−7.62(12H,m)
実施例 185 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(1H−ピローロ[3,2−c]ピリジン−2イルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(2−プロピニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン50mg(0.17mmol)をDMF4mlに溶解し、水素化ナトリウム7mg(0.18mmol)を加え、室温で30分撹拌後、3−ブロモプロピン30mg(0.25mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製した。
収量 57mg(0.13mmol) 収率 76%
MS(ESI,m/z) 339(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ2.23(1H,t),3.85−4.23(2H,m),4.40−4.80(4H,m),6.95−7.58(8H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(1H−ピローロ[3,2−c]ピリジン−2イルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(2−プロピニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン57mg(0.13mmol)と(3−ヨード−ピリジン−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル50mg(0.16mmol)をDMF5mlに溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド5.6mg(0.08mmol)、ヨウ化銅1mg(0.005mmol)、トリエチルアミン0.09ml(0.64mmol)を加えて100℃で1.5時間攪拌した。反応液を50℃まで低下した後、DBU0.05ml(0.32mmol)を加え、50℃で30分、さらに室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを加えて一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 15.5mg(0.028mmol) 収率 22%
MS(ESI,m/z) 431(MH+)
H−NMR((DMSO−d6)δ3.80−4.20(2H,m),4.30−4.65(2H,m),5.37(2H,br),6.87(1H,s),7.10−7.70(9H,m),7.86(1H,d),8.35(1H,d),9.11(1H,s)
実施例 188 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン26mg(0.051mmol)をトルエン10mlに溶解し、トリブチルチンアジド0.032ml(0.11mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.8mg(0.003mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 553(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98(2H,br),4.12(2H,br),4.22(2H,br),4.58(2H,br),5.19(2H,br),5.80(1H,br),5.90(1H,br),7.26−8.16(11H,m)
実施例 189 4−(4−クロロベンゾイル)−7−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン26mg(0.051mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、エチレンジアミン0.050mlを加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 2.1mg(0.003mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 553(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.23(4H,br),3.96(2H,br),4.11(2H,br),4.22(2H,br),4.58(2H,br),5.22(2H,br),5.80(1H,br),5.95(1H,br),7.26−8.12(12H,m)
実施例 190 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−7−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン26mg(0.051mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン0.050mlを加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.4mg(0.006mmol) 収率 13%
MS(ESI,m/z) 567(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.08(4H,br),3.80−4.24(9H,m),4.59(2H,br),5.22(2H,br),5.81(1H,br),5.96(1H,br),7.26−8.12(11H,m)
実施例 191 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[(5−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ピリジニル)メチル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン100mg(0.33mmol)をDMF8mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、実施例181の工程1で得られた2−ブロモメチル5−シアノピリジン100mg(0.51mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物160mgを得た。得られた粗製物のうち31mgを4規定塩酸ジオキサン溶液3ml、エタノール0.6mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン40mg(0.54mmol)を加え、65℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.8mg(0.0031mmol) 収率 5%
MS(ESI,m/z) 474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.03(3H,s),3.84−4.14(6H,m),4.60−4.80(2H,br),5.29(2H,br),7.15−7.78(9H,m),8.06(1H,dd),8.75(1H,s)
実施例 192 4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸1.8g(3.5mmol)をTHF10mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.73ml(5.3mmol)、クロロギ酸エチル0.40ml(4.1mmol)を加え、30分間撹拌後、アンモニア水10mlを加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を1.35g(2.63mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド760mg(3.19mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 380mg(0.74mmol) 収率 28%
MS(ESI,m/z) 513(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.42(4H,m),3.96(2H,br),4.44(2H,br),5.17(2H,br),7.22−8.06(11H,m)
実施例 193 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−8−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.059mmol)をトルエン2mlに溶解し、トリブチルチンアジド0.032ml(0.11mmol)を加え、120℃で6時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.5mg(0.012mmol) 収率 20%
MS(ESI,m/z) 555(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.36(4H,m),3.92(2H,br),4.44(2H,br),5.15(2H,br),7.22−7.80(11H,m)
実施例 194 4−(4−クロロベンゾイル)−8−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン60mg(0.118mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、エチレンジアミン0.050mlを加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.5mg(0.006mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 556(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.36(4H,m),4.03(2H,br),4.48(2H,br),5.18(2H,br),7.26−8.12(11H,m)
実施例 195 4−(4−クロロベンゾイル)−N‘−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボキシアミド 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン50mg(0.098mmol)をエタノール5mlに溶解し、トリエチルアミン0.040ml(0.294mmol)、ヒドロキシルアミン8mg(0.196mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.006mmol) 収率 6%
MS(ESI,m/z) 546(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.91(4H,m),3.22−3.36(4H,m),3.92(2H,br),4.44(2H,br),5.15(2H,br),7.22−7.80(11H,m)
実施例 196 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 (3−エトキシカルボニル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの合成
(3−ヨード−ピリジン−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル0.5g(1.55mmol)をDMF10mlに溶解し、トリエチルアミン0.7ml(5.1mmol)、エタノール0.7ml、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド55mg(0.8mmol)を加え、一酸化炭素存在下、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量 0.41g(1.54mmol) 収率 99%
MS(ESI,m/z) 267(MH+)
H−NMR(CD3Cl)δ1.40(3H,t),1.51(9H,s),4.39(2H,q),8.31(1H,d),8.51(1H,d),9.08(1H,d)
工程2 (3−ヒドロキシメチル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの合成
工程1で得られた(3−エトキシカルボニル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル0.26g(0.98mmol)をジエチルエーテル20mlに溶解し、−10℃で水素化リチウムアルミニウム110mg(2.9mmol)を加えて30分間攪拌した。少量の水と硫酸ナトリウムを加え、1時間攪拌した後、反応溶液をろ過した。ろ液を濃縮乾固し表題化合物を得た。
収量 0.21g(0.94mmol) 収率 96%
H−NMR(CD3Cl)δ1.52(9H,s),4.66(2H,s),7.94(1H,s),8.07(1H,d),8.29(1H,d)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オンの合成
工程2で得られた(3−ヒドロキシメチル−4−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル0.21g(0.94mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)、メタンスルホニルクロライド0.1ml(1.3mmol)を加え、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物とグリシン エチルエステル 塩酸塩252mg(1.8mmol)をエタノール15mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム190mg(2.3mmol)を加えて80℃で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを加えてろ過した。ろ液に4−クロロベンゾイルクロライド0.2ml(1.5mmol)、トリエチルアミン0.4ml(2.9mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトクラフィーで粗精製した。得られた粗製物をTHF1mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液0.4mlを加えて一晩攪拌した。溶媒を留去し、4規定塩酸ジオキサン5mlを加えて6時間室温で攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン8mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド100mg(0.59mmol)、トリエチルアミン0.2ml(1.4mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 28mg(0.093mmol) 収率 27%
MS(ESI,m/z) 302(MH+)
H−NMR(CD3OD)δ3.16−3.27(2H,m),4.72(2H,br),7.30−7.52(5H,m),8.52(2H,br),8.78(1H,br)
工程4 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程3で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン14mg(0.047mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム4mg(0.1mmol)を加え、室温で30分撹拌後、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジルクロライド13mg(0.059mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.3mg(0.007mmol) 収率 15%
MS(ESI,m/z) 487(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.98−4.80(8H,m),5.19(2H,br),5.81(1H,br),5.91(1H,br),7.24−7.70(10H,m),8.63(1H,br)
実施例 197 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−ピペリジニルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一塩酸塩80mg(0.21mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド56mg(0.32mmol)、1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジンカルボン酸51mg(0.24mmol)を加え、、トリエチルアミン0.061ml(0.44mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 12mg(0.021mmol) 収率 10%
MS(ESI,m/z) 459(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.91(4H,m),2.83−3.37(7H,m),4.02(2H,br),4.14(2H,br),4.23(2H,br),4.44(2H,br),5.13(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.57(8H,m)
実施例 198 1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−[(1−メチル−4−ピペリジニル)カルボニル)]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−4−(4−ピペリジニルカルボニル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩8mg(0.014mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、パラホルムアルデヒド5mg、酢酸0.005ml(0.09mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド24mg(0.12mmol)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4mg(0.007mmol) 収率 49%
MS(ESI,m/z) 473(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−2.03(4H,m),2.66−3.03(8H,m),4.02(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.42(2H,br),5.13(2H,br),5.82(1H,br),5.91(1H,br),7.22−7.57(8H,m)
実施例 199 7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルの合成
4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸10g(63.7mmol)をメタノール100mlに溶解し、氷冷下、チオニルクロライド5.7ml(76.4mmol)を滴下し、室温に戻して2日間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をDMF150mlに溶解し、炭酸カリウム9.5g(68.8mmol)、ベンジルクロライド7.5ml(65.0mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 10.5g(40.2mmol)収率 63%
H−NMR(CDCl3)δ3.99(3H,s),5.34(2H,s),7.28−7.33(2H,m),7.39−7.45(3H,m),8.00(1H,s)
工程2 (1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールの合成
1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル2.04g(7.8mmol)をエタノール10ml、THF10ml、1規定水酸化ナトリウム5mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、溶媒を留去して得られた粗製物をTHF100mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン1.5ml(10.1mmol)、クロロギ酸エチル0.81ml(8.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、氷をひとかけら加え、水素化ホウ素ナトリウム600mg(15.6mmol)を加え、室温に戻して、一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.4g(5.6mmol)収率 73%
H−NMR(CDCl3)δ4.92(2H,s),5.27(2H,s),7.27−7.37(2H,m),7.39−7.45(3H,m),8.04(1H,s)
工程3 [((1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ]酢酸エチルの合成
(1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール1.4g(5.6mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド0.53ml(6.7mmol)、トリエチルアミン1.0ml(7.3mmol)を加え室温でで2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をエタノール50mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩1.6g(11.2mmol)、炭酸水素ナトリウム1.4g(16.8mmol)を加え、70℃で一晩撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.5g(4.7mmol)収率 84%
H−NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t),3.55(2H,d),4.07−4.26(4H,m),5.26(2H,s),7.28−7.37(2H,m),7.39−7.45(3H,m),7.98(1H,d)
工程4 [((4−アミノ−1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチルの合成
[((1−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ]酢酸エチル1.5g(4.7mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロライド0.71ml(5.6mmol)、トリエチルアミン0.85ml(6.1mmol)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。得られた粗製物をエタノール100mlに溶解し、塩化スズ5.3g(23.5mmol)加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、炭酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、室温で激しく撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 600mg(1.4mmol)収率 30%
工程5 2−ベンジル−7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
[((4−アミノ−1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)(4−クロロベンゾイル)アミノ]酢酸エチル600mg(1.4mmol)、4−(1−ピロリジンカルボニル)ベンズアルデヒド343mg(1.7mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、酢酸0.16ml(2.8mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド770mg(3.5mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物を1規定水酸化ナトリウム5ml、エタノール5ml、THF5mlに溶解し、室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド237mg(1.4mmol)、トリエチルアミン0.59ml(2.8mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 25mg(0.037mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 568(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.81(4H,br),3.32(2H,br),3.42(2H,br),4.43(2H,br),4.63(2H,br),4.98(2H,br),5.09(2H,br),7.03−7.83(14H,m)
工程6 7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
2−ベンジル−7−(4−クロロベンゾイル)−4−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−2,6,7,8テトラヒドロピラゾーロ[4,3,e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オン 一トリフルオロ酢酸塩60mg(0.1mmol)をベンゼン5mlに溶解し、塩化アルミニウム70mg(0.5mmol)を加え、6時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 17mg(0.029mmol) 収率 29%
MS(ESI,m/z) 478(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.81(4H,br),3.32(2H,br),3.42(2H,br),4.43(2H,br),4.63(2H,br),5.01(2H,br),7.18−7.66(10H,m)
実施例 200 7−アミジノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−7−シアノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン30mg(0.059mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、炭酸アンモニウム30mgを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.9mg(0.010mmol) 収率 17%
MS(ESI,m/z) 528(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.97(2H,br),4.12(2H,br),4.23(2H,br),4.57(2H,br),5.24(2H,br),5.81(1H,br),5.91(1H,br),7.18−8.04(11H,m),9.05(2H,br),9.23(2H,br)
実施例 201 8−アミジノ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−8−シアノ−1−[4−(1−ピロリジニルカルボニル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 30mg(0.059mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液5ml、エタノール1mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、炭酸アンモニウム30mgを加え一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 7.3mg(0.011mmol) 収率 18%
MS(ESI,m/z) 530(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.80(4H,br),3.29(2H,br),3.38(2H,br),3.86(2H,br),4.43(2H,br),5.23(2H,br),7.21−8.03(11H,m),9.38(2H,br),9.57(2H,br)
実施例 202 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例196の工程3で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン14mg(0.047mmol)をDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム4mg(0.1mmol)を加え、室温で30分撹拌後、4−シアノベンジルブロマイド19mg(0.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.7mg(0.009mmol) 収率 19%
MS(ESI,m/z) 417(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ4.21(2H,br),4.70(2H,br),5.23(2H,s),7.30−7.50(8H,m),7.64(2H,d),8.75(2H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 二トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−1−(4−シアノベンジル)−1,3,4,5テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩4.7mg(0.009mmol)を4規定塩酸ジオキサン溶液3ml、エタノール0.6mlに溶解し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール5mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン20mg(0.26mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 1.3mg(0.0018mmol) 収率 20%
MS(ESI,m/z) 474(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.01(3H,s),3.80−4.25(6H,m),4.61(2H,br),5.25(2H,br),7.20−7.85(10H,m),8.55−8.68(2H,m)
実施例 203 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 4−[((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル]−3−[(4−シアノベンジル)アミノ]安息香酸メチルの合成
実施例42の工程2で得られた4−[((4−クロロベンゾイル)エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−アミノ安息香酸メチル1.86g(4.6mmol)、4−シアノベンズアルデヒド0.73g(5.6mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、酢酸0.3ml(5.0mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.46g(6.9mmol)を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし、常法に従って処理して粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.6g(3.1mmol) 収率 67%
MS(ESI,m/z) 520(MH+)
H−NMR(CDCl3)δ1.23(3H,t),3.82−3.92(5H,m),4.14(2H,q),4.55(2H,br),4.77(2H,s),7.08−7.40(5H,m),7.48(3H,m),7.60−7.70(3H,m)
工程2 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1で得られた4−[((4−クロロベンゾイル)(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)メチル]−3−[(4−シアノベンジル)アミノ]安息香酸メチル1.6g(3.1mmol)をTHF14mlに溶解し、1M水酸化リチウム6mlを加えて8時間室温で攪拌した。酢酸エチルで反応溶液を洗浄した後、水層に1M塩酸を加えてた析出した結晶をろ取して粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン30mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド0.64g(3.8mmol)、トリエチルアミン0.7ml(5.1mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により白色固体を得た。得られた白色個体を4規定塩酸ジオキサン溶液10ml、エタノール2mlに溶解し、室温で1日間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール10mlに溶解し、N−メチルエチレンジアミン80mg(1.08mmol)を加え、70℃で一晩間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 26mg(0.05mmol) 収率 2%
MS(ESI,m/z) 517(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.02(3H,s),3.70−4.18(6H,m),4.59(2H,br),5.22(2H,br),7.30−7.92(11H,m)
実施例 204 4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例203と同じ操作により得られた。
収量 86mg(0.13mmol) 収率 4%
MS(ESI,m/z) 545(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.27(3H,t),3.02(3H,s),3.82−4.33(8H,m),4.59(2H,br),5.22(2H,br),7.30−7.92(11H,m)
実施例 205 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(7−イソキノリニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
工程1 7−エトキシカルボニルイソキノリンの合成
7−ヒドロキシイソキノリン0.89g(6.1mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、氷冷化、ピリジン1.1ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸1.3ml(7.7mmol)を加え0℃で1時間攪拌した。ジクロロメタンをを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し油状物を得た。得られた油状物をDMF10mlに溶解し、トリエチルアミン0.4ml(2.9mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム50mg(0.04mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン16mg(0.04mmol)、エタノール5mlを加え、一酸化炭素存在下、70℃で一晩撹拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量 196mg(0.97mmol) 収率 16%
MS(ESI,m/z) 202(MH+)
H−NMR(CD3Cl)δ1.48(3H,t),4.47(2H,q),7.70(1H,d),7.88(1H,d),8.30(1H,dd),8.62(1H,d),8.74(1H,s),9.37(1H,s)
工程2 7−クロロメチル−イソキノリンの合成
工程1で得られた7−エトキシカルボニルイソキノリン196mg(0.97mmol)をエタノール15mlに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム110mg(2.9mmol)を加えて2時間室温で攪拌した。水を加えて2時間攪拌した後、反応溶液をろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.26ml(1.9mmol)、メタンスルホニルクロライド0.1ml(1.3mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。
収量 84mg(0.47mmol) 収率 49%
H−NMR(CD3Cl)δ4.77(2H,s),7.63(1H,d),7.73(1H,dd),7.82(1H,d),7.96(1H,s),8.55(1H,d),9.25(1H,s)
工程3 4−(4−クロロベンゾイル)−1−(7−イソキノリニルメチル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
4−(4−クロロベンゾイル)−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン90mg(0.3mmol)をDMF8mlに溶解し、水素化ナトリウム14mg(0.35mmol)を加え、室温で30分撹拌後、工程2で得られた7−クロロメチル−イソキノリン50mg(0.28mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.4mg(0.01mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 442(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ3.90−4.18(2H,m),4.40−4.58(2H,br),5.36(2H,br),7.08−7.65(8H,m),7.95(1H,br),8.12−8.30(3H,m),8.57(1H,d),9.60(1H,s)
実施例 206 2−[4−((4−(4−クロロベンゾイル)−8−(エトキシカルボニル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)メチル)フェニル]−1,3−ジメチル−4,5ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム 一トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例204で得られた4−(4−クロロベンゾイル)−2−オキソ−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−2,3,4,5テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸エチルエステル 一トリフルオロ酢酸塩11mg(0.017mmol)をアセトニトリル3mlに溶解し、炭酸カリウム10mg(0.08mmol)、ヨウ化メチル0.05ml(0.32mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 5.6mg(0.008mmol) 収率 49%
MS(ESI,m/z) 559(M+)
H−NMR(DMSO−d6)δ1.24(3H,t),2.83(6H,s),3.96(6H,m),4.10−4.69(4H,m),5.20(2H,br),7.30−7.88(11H,m)
実施例 207 6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩の合成
6−クロロ−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ベンジル]−1,3,4,5テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン 一トリフルオロ酢酸塩12mg(0.019mmol)をアセトニトリル5mlに溶解し、炭酸カリウム5mg(0.036mmol)、ヨウ化メチル0.010mlを加え室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 4.1mg(0.006mmol) 収率 32%
MS(ESI,m/z) 523(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ2.84(6H,s),3.95(4H,s),4.03(2H,br),4.62(2H,br),5.21(2H,br),7.17−7.66(11H,m)
実施例 208(5aS,9aS)−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]デカヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの合成
工程1 (cis)−(1R、2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンメタノール
(cis)−(1R、2S)−(+)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサンメタノール4.0g(18.3mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素400mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン3.4ml(23.8mmol)、クロロギ酸ベンジル3.2ml(21.9mmol)を加え、室温に戻して一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 4.1g(15.6mmol)収率 85%
H−NMR(CDCl3)δ0.84−1.03(2H,m),1.17−1.41(2H,m),1.58−1.84(4H,m),3.20−3.42(2H,m),3.79−3.85(1H,m),4.70(1H,d),5.12(2H,s),7.37(5H,br)
工程2 [(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ]酢酸エチルの合成
(cis)−(1R、2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンメタノール1.7g(6.5mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、ピリジニウムジクロロメート1.7g、シリカゲル1.7gを加え、一晩撹拌した、セライト濾過後、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン100mlに溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩1.1g(7.8mmol)、酢酸0.74ml(13mmol)を加え、室温で30分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド3.4g(16mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 1.0g(15.6mmol)収率 45%
H−NMR(CDCl3)δ0.85−1.83(11H,m),3.20−3.42(2H,m),3.79(4H,br),4.18(2H,q),5.12(2H,s),7.36(5H,br)
工程3 [(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)(t−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸エチルの合成
[(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)アミノ]酢酸エチル1.0g(15.6mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、ジ−t−ブチルジカルボネート0.75g(3.4mmol)、トリエチルアミン0.6ml(4.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 450mg(1.0mmol)収率 35%
工程4 (5aS,9aS)−4−(4−クロロベンゾイル)−1−[4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンジル]デカヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの合成
[(((1S、2S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル)(t−ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸エチル225mg(0.5mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、10%パラジウム−炭素30mgを加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン10mlに溶解し、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド121mg(0.67mmol)、酢酸0.065ml(1.14mmol)を加え、室温で30分撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド310mg(1.4mmol)を加え室温で一晩撹拌した。。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をエタノール2ml、1規定水酸化ナトリウム2mlに溶解し、室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、2−クロロ−1、3−ジメチルイミダゾニウムクロライド84mg(0.5mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を加え、一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を4規定塩酸ジオキサン溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をジクロロメタン5mlに溶解し、4−クロロベンゾイルクロライド0.062ml(0.5mmol)、トリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例1工程3と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 6.3mg(0.013mmol) 収率 3%
MS(ESI,m/z) 492(MH+)
H−NMR(DMSO−d6)δ0.98−1.83(8H,m),2.07−2.42(2H,m),3.21−3.48(3H,m),4.17(2H,br),4.27(2H,br),4.81(1H,d),5.83(1H,br),5.93(1H,br),7.20−7.64(11H,m)
実施例209 活性化血液凝固第X因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液10μlにpH8.4に調製した100mMトリス−塩酸緩衝液130μlを加え、次いでヒト活性化血液凝固第X因子(Enzyme Research社製)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で0.5ユニット/mlに調製した溶液10μlを加え、室温で10分間インキュベートした。次いで、N−ベンゾイル−L−イソロイシル−L−グルタミル−グリシル−L−アルギニル−P−ニトロアニリド塩酸塩(((株)ペプチド研究所 製)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で0.8mMに調製した溶液50μlを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにpH8.4に調製したトリス−塩酸緩衝液10μlを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550−UV(BIO RAD)を用い、405nmの波長で15秒間隔で16分間測定した。評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第X因子の活性(初速度)を50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め(pIC50と略す)、活性化血液凝固第X因子阻害活性の指標とした。代表的な化合物の活性化血液凝固第X因子阻害活性を表1に示す。
実施例210 トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液10μlにpH8.4に調製した100mMトリス−塩酸緩衝液130μlを加え、次いでヒトのトロンビン(SIGMA社製)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で2ユニット/mlに調製した溶液10μlを加え、室温で10分間インキュベートした。次いで、D−フェニルアラニル−L−ピペコリル−L−アルギニル−P−ニトロアニリド二塩酸塩(第一化学薬品、S−2238)をpH8.4トリス−塩酸緩衝液で0.4mMに調製した溶液50μlを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにpH8.4に調製したトリス−塩酸緩衝液10μlを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550−UV(BIO RAD)を用い、405nmの波長で15秒間隔で16分間測定した。評価化合物無添加の時のトロンビンの活性(初速度)を50%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め(pIC50と略す)、トロンビン阻害活性の指標とした。代表的な化合物のトロンビン阻害活性を表1に示す。
実施例211 抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間(PT)測定法を用いて決定した。PT測定は以下に示す通りに行った。すなわち、健常人より採血を行い、3.8%クエン酸三ナトリウム水溶液を10分の1容量加え、遠心操作により血漿を分離した。血漿45μlに評価化合物を含むDMSO溶液5μlを加え、室温で2分間インキュベートした。その血漿溶液を含む試験管をSysmex CA−3000全自動血液凝固測定装置(東亜医用電子社)に設置後、37℃で3分間インキュベートし、Sysmex PT II(東亜医用電子社、ウサギ脳組織トロンボプラスチン、13.2mM塩化カルシウム)100μlを加えた。PTは同装置により自動測定した。評価化合物の溶液の代わりにDMSO5μlを加えたものをコントロールとし、コントロールのPTを2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め(pPT2と略す)、抗血液凝固活性の指標とした。
この結果より本発明のベンゾジアゼピン誘導体は、活性化血液凝固第X因子に特異的な高い阻害活性を示し、これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわかる。
以下、実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。本発明の化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤はまた、経口吸収性にも優れる。従って、本発明化合物は脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)または経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
Claims (22)
- 一般式(1)で表されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
[一般式(1)中、
環Aは、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基又は炭素数4〜10の環状アルキル基のいずれかを表し、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数2〜8のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜8のアシル基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
ここで、R1が置換基を有する場合の置換基は、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜7のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜10のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数2〜8のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
環B、環Cは、各々同じでも異なってもよく、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基のいずれかを表し、
R2は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数5〜9のアルキルピロリジン基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数6〜10のアルキルピペリジン基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数5〜13のアルキルピペラジン基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジン基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数5〜9のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数1〜8アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数2〜8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基又は炭素数8〜12のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜9のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数5〜10のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数6〜10のアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数5〜10のヘテロアリール基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基又は炭素数8〜12のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3が置換基を有する場合の置換基は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、炭素数5〜8のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、炭素数4〜9のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数1〜8のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数5〜9のアルキルピロリジン基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジン基、ピペリジン基、炭素数6〜10のアルキルピペリジン基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジン基、ピペラジン基、炭素数5〜13のアルキルピペラジン基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジン基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数5〜9のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数1〜8アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数2〜8モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、炭素数1〜10のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜9のアミノアルキル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数3〜9のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜9のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜9ホスホリルアルキル基、炭素数3〜9のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数2〜9のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、2−カルボキシ−2−オキソエチル基又は炭素数1〜10のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Xは、炭素数1〜6のアルキレン基(鎖中に、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−を含んでいてもよい)を示し、及び
Z1及びZ2は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数2〜6のアルコキシアルキル基、炭素数1〜6のチオアルキル基、炭素数2〜8のアルキルチオアルキル基、炭素数1〜6のカルバモイルアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数6〜10のアリール基、炭素数1〜6のアルキル基で置換された炭素数4〜10のヘテロアリール基、炭素数1〜6のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜8ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜8アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数1〜6のアミノアルキル基又は炭素数2〜10のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Z1及びZ2は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Z1−Z2−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。] - 一般式(1)中、環Aが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数3〜10のヘテロアリール基又は炭素数5又は6の環状アルキル基であり、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数1から6のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜7のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
R1が置換を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数1〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基又は炭素数1〜6のジアルキルアミジノ基のいずれかを示し、及び
R4及びR5がともに水素原子である、
請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数1〜6のアルキルスルホニル基であり、及び
R4及びR5が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかである請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基又はブロモ基であり、及び
R6及びR7が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかである請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Cが、炭素数6〜10のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数5〜10のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数2〜9のアミノアルキル基、置換基を有していても良い炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数1〜10のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数2〜9のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数4〜7のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数1〜8のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであり、
R8及びR9が、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基又はピリジル基のいずれかであり、及び
Xが、炭素数1〜3のアルキレン基(鎖中に、−C(=O)NH−を含んでいても良い)である請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
Xが炭素数1〜6のアルキレン基であり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基又はピリジル基であり、及び
R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかである請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、クロロ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基又は置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数6〜10のアルキルピペラジンカルボニル基又は炭素数1〜6のアルキルスルホニル基を示し、
環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基で、R2がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有してもよいアミジノ基であり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数1〜6のアルキル基又はピリジル基であり、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであり、及び
Xが炭素数1〜6のアルキレン基である請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、クロロ基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2がクロロ基又はブロモ基を示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを示し、
R3が、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル基、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルカルボニル基、1−ピロリジニルカルボニル基、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル(イミノ)メチル基又は1−イミノエチル−ピペリジン−4−イルオキシ基のいずれかを示し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子又はハロゲノ基のいずれかであり、
Xがメチレン基又はエチレン基であり、及び
Z1及びZ2がともに水素原子である請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、
環Aが、炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜3のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜8のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数2〜9のジアルコキシホスホリル基、炭素数1〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基のいずれかを示し、
環Bが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基のいずれかを示し、
R2及びR3が、各々同じでも異なってもよく、水素原子(但し、R2の時に限る)、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素数1〜10のアルコキシル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数1〜3のアミノアルキル基、炭素数1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、アミジノ基、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数3〜8のジアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数2〜7のイミノアルキル基、アセチル基、ピペリジルオキシ基、炭素数6〜10のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数8〜14のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数5〜9のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数7〜13のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基、炭素数4〜10のヘテロアリールスルホニル基、炭素数5〜12のアリールアルキル基、炭素数5〜12のヘテロアリールアルキル基、炭素数7〜10のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数6〜9のピペリジルアルキル基、炭素数8〜12のイミノアルキルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
環Cが、炭素数6〜10のアリール基、炭素数4〜10のヘテロアリール基、ピペリジル基、ピペラジン基を示し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9が、水素原子を示し、
Xが、炭素数1〜6のアルキル基(鎖中に、−NH−、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−を含んでいてもよい)を示し、及び
Z1及びZ2が、ともに水素原子である請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - Xが炭素数1〜6のアルキル基である請求項9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R2が、ハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数1〜10のアルコキシル基のいずれかであり、及び
R6及びR7が水素原子である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Bが置換基を有する炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基を示し、
R2がハロゲノ基、炭素数1〜2のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数1〜3のアルコキシル基のいずれかであり、及び
R6及びR7がともに水素原子である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Bが炭素数6〜10のアリール基又は炭素数4〜10のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかであり、
R8及びR9がともに水素原子である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Bが、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基又はチオフェン基のいずれかである請求項13記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式(1)中、環Cが炭素数6〜10のアリール基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、置換基を有しても良い炭素数1〜6のアルキル基、ピリジル基、ニトロ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
R8及びR9が水素原子である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩。 - 一般式(1)中、環Cがフェニル基又は4−ピペリジル基のいずれかであり、
R3が、炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、4−ピリジル基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
R8及びR9が水素原子である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩。 - 一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかを表し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかを表し、
R3がピリジル基を表し、及び
Xがメチレン基である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基、ピリジル基、チオフェン基又はナフチル基のいずれかを示し、
R2がハロゲノ基、炭素数1〜6のアルキル基、トリフルオロメチル基又は炭素数1〜10のアルコキシル基のいずれかを示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3が炭素数2〜7のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、ハロゲノ基、ピリジル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有してもよい炭素数1〜6のアルキル基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基のいずれかであり、及び
Xがメチレン基である請求項1又は9記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(1)中、環Aがフェニル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを示し、
R2がクロロ基又はブロモ基のいずれかを示し、
環Cがフェニル基又はピペリジル基のいずれかであり、
R3がピリジル基であり、及び
Xがメチレン基である請求項1記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 - 請求項1及至19記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第X因子阻害剤。
- 請求項1及至19記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1及至19記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤。
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