JP2023541309A - ピペラジン誘導体、その製造方法、およびその使用 - Google Patents

ピペラジン誘導体、その製造方法、およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピペラジン誘導体、その製造方法、および医薬におけるその使用に関する。特には、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体、その製造方法、およびその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ、ならびに治療剤としての、特には血液凝固因子ＸＩａ（ＦＸＩａ）の阻害剤としての、その使用に関し、一般式（Ｉ）における置換基それぞれの定義は、本明細書のそれと同一である。【化１】JPEG2023541309000178.jpg37169

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、ピペラジン誘導体、その製造方法、当該誘導体を含む薬学的組成物、および治療剤としての、特に凝固因子ＸＩａ（ＦＸＩａ）の阻害剤としての、その使用に関する。
〔背景〕
脳卒中、血栓および心筋梗塞などの一般的な心血管疾患は、世界中で主要な死因となってきている。２０１７年の世界の死亡統計では、心血管疾患による死亡が世界の総死亡数の約３２％を占めている。これらの疾患の病理学的プロセスは、血栓症、または遅い血流によって引き起こされる脳卒中もしくは心臓疾患の発作に密接に関連することが多い。したがって、抗凝固剤は、このような疾患の治療において広く使用されている。現在、伝統的な抗凝固剤は、ビタミンＫアンタゴニスト、線維素溶解剤、ヘパリン、抗血小板凝集および他の薬物を含む。しかしながら、乏しい服薬性、個人間で大きな変動係数、狭い治療域およびそのような薬物の他の因子という制限に起因して、近年は非ビタミンＫアンタゴニストの経口抗凝固剤が継続的に開発および市販されており、主に、トロンビンを直接阻害するアンタゴニストおよび凝固因子に作用するアンタゴニストを含む。現在、市販されている非ビタミンＫアンタゴニストの経口抗凝固剤の安全性および有効性は、大幅に改善されているが、出血の副作用がある。この問題を克服するために、出血リスクの低い薬物を開発することは非常に重要である。国内および国外での研究によって、ＦＸＩａ阻害剤は心血管疾患および脳血管疾患、特に血栓塞栓性疾患を治療するための有望な薬物であることが証明されており、出血の副作用を克服するための新たな方向性も提供されている。血栓塞栓性疾患は、動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症を含む。血栓塞栓性疾患は、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または処置によって引き起こされる血栓症をさらに含む。一方、静脈性血栓症は、深部静脈性血栓症をさらに含む。
ＦＸＩは、分子量約８０ｋＤのセリンプロテアーゼであり、ジスルフィド結合によって連結された２つのサブユニットから構成され、各ポリペプチド鎖上に６０７個のアミノ酸が存在する。各サブユニットは、重鎖領域および軽鎖領域を含む。重鎖は４つのＡＰ構造ドメインＡ１～Ａ４を有し、ここで、Ａ１はトロンビンに結合し；Ａ２は高分子量キニノーゲンに結合し；Ａ３は凝固因子ＩＸおよびヘパリンに結合し；Ａ４は活性化凝固因子ＸＩＩに結合する。したがって、４つのＡＰドメインは、ＦＸＩが他のプロテインキナーゼまたは因子と相互作用する部位である。ＦＸＩａは、ＦＸＩの活性状態であり、内因性凝固において活性な役割を果たす。凝固の開始時に、凝固因子ＸＩＩが活性化されてＸＩＩａを形成し、ＸＩＩａがＦＸＩの活性を活性化してＦＸＩａを形成し、その結果、一連のカスケード反応が引き起こされて凝固を促進する。したがって、ＦＸＩａの阻害は、血栓症または遅い血流を予防するための有効な方法である。
血漿プレカリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼ血漿カリクレインの肝臓由来前駆体であり、高分子量キニノーゲンに結合した血漿中を循環する。血漿プレカリクレインは、活性化凝固因子ＸＩＩまたはプロリルカルボキシペプチダーゼによって活性化されて、血漿カリクレインを形成する。血漿カリクレインは、心血管系におけるいくつかのタンパク質分解カスケード、例えば凝固の内因性経路、カリクレイン－キニン系、線維素溶解系、レニン－アンギオテンシン系および補体経路の活性を調節する。血漿カリクレインは、血栓症、炎症および血圧調節の病因において、中心的役割を果たす。
現在、国内外でＦＸＩａ阻害剤の臨床開発について激しい競争が存在しており、ＢＭＳ社によって開発されたＦＸＩａ阻害剤であるＢＭＳ－９８６１７７は、第ＩＩ相臨床試験に入り、主要な血栓症および他の疾患の予防および治療のために使用されている。初期の臨床研究は、ＦＸＩａ阻害剤が血栓症を遅らせることができ、同時に出血のリスクを大きく低減することができることを示している。現在、ＷＯ２０１７１５１７４６Ａ１、ＷＯ２０１７１５１０１８Ａ１、ＷＯ２０１８０３９０９４Ａ１などを含む、ＦＸＩａ阻害剤の一連の特許出願が公開されており、ＦＸＩａ阻害剤の研究および応用はいくらか進歩しているが、依然として改善の余地が大きい。したがって、新規のＦＸＩａ阻害剤を研究開発し続けることが依然として必要である。
〔概要〕
本発明は、一般式（Ｉ）のピペラジン誘導体、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供することを目的とする。
式中：
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ７から選択され；好ましくは、ＸはＣ＝Ｏから選択され；
Ｇは、結合または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；好ましくは、Ｇは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは縮合環から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９または－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；ここで、前記アルコキシまたは前記ヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒ３は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ４は、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＯＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＲ６から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９または－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
Ｒ６は、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲンまたは－ＯＲＢから選択され、好ましくは水素原子であり；
ＲＢは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒ８は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、連結したＮ原子と共に１つの４～８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎを内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０、１または２である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、これらは、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：
Ｌは、結合またはアルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンは、重水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
環Ｂ、Ｘ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）において定義されている通りである。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、これらは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、これらは、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
本発明の好ましい解決手段において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて、環Ｂは、３～６員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１０員ヘテロアリールまたは８～１０員縮合環から選択され；ここで、前記３～６員シクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルであり；前記４～８員ヘテロシクリルは、好ましくはテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて、
は、
から選択され、
ここで、Ｒ５およびｍは、一般式（Ｉ）において定義されている通りである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて、
は、
から選択される。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（Ｖ－Ａ）および（Ｖ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、一般式（Ｖ）において定義されている通りである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：
環Ｃは、５～６員ヘテロアリール、５～６員アリール、４～８員ヘテロシクリルまたは４～８員シクロアルキルから選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（ＶＩ－Ａ）および（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：環Ｃ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｐおよびｎは、一般式（ＶＩ）において定義されている通りである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）もしくは（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、Ｒ２は５員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記５員ヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；好ましくは、Ｒ２は、トリアゾリルまたはテトラゾリルから選択され；ここで、前記トリアゾリルはハロゲンによって任意にさらに置換されており；ここで、前記ハロゲンは、好ましくはＣｌである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）もしくは（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて：
Ｌは－（ＣＲａＲｂ）ｓ－であり、ここで、ｓは、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子またはアルキルから選択され；
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記３～８員シクロアルキル、前記４～８員ヘテロシクリル、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）もしくは（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて：
Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され；
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記３～８員シクロアルキル、前記４～８員ヘテロシクリル、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）もしくは（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて：
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、３～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニル、前記ピリジニル、前記ピラゾリル、前記イミダゾリル、前記３～６員シクロアルキルまたは前記４～６員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）もしくは（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグにおいて：
Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９または－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは前記５～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノまたは＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
式中：
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ７から選択され；
Ｇは、結合または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
環Ｂは、３～６員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１０員ヘテロアリールまたは８～１０員縮合環から選択され；
Ｒ１は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；ここで、前記アルコキシまたは前記ヘテロアリールは、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ３は水素原子から選択され；
Ｒ４は、水素原子、重水素原子またはアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＲ６から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲンまたは＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、３～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニル、前記ピリジニル、前記ピラゾリル、前記イミダゾリル、前記３～６員シクロアルキルまたは前記４～６員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ７は水素原子から選択され；
Ｒ８は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ９は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは前記５～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノまたは＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２である。
本発明の典型的な化合物は、以下を含むが、これらに限定されない。

本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグの製造方法を提供する。当該製造方法は、以下の工程：
一般式（ＩＩＡ）で表される化合物および一般式（ＩＩＢ）で表される化合物を縮合反応に供する工程、および、
任意にさらに、一般式（ＩＩ）で表される前記化合物を得るために、酸性条件下で混合物を加水分解する工程；
を含み、
式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
本発明は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
式（ＩＩＡ）の典型的な化合物は、以下を含むが、これらに限定されない。
注：図示された構造と、当該構造に付された名称との間に差異がある場合には、図示された構造がより重視される。
別の態様において、本発明は薬学的組成物を提供し、当該薬学的組成物は、有効用量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、賦形剤またはそれらの組合せと、を含む。
別の態様において、本発明は、凝固因子ＸＩａのプロテアーゼを阻害するための方法を提供し、当該方法は、患者に薬学的組成物を投与することを含み、当該薬学的組成物は、有効用量の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、賦形剤またはそれらの組合せと、を含む。
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または、凝固因子ＸＩａの阻害剤、または凝固因子ＸＩａおよび血漿カリクレインの二重阻害剤の製造における、その薬学的組成物（本発明によって提供される薬学的組成物を含む、以下同様）の使用を提供する。
本発明の別の態様は、凝固因子ＸＩａによって媒介される疾患を予防および／または治療するための方法に関する。当該方法は、患者に治療有効用量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、そのメソマー、そのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーもしくはその混合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または当該化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
ここで、凝固因子ＸＩａによって媒介される疾患は、好ましくは心血管疾患および脳血管疾患である。
心血管疾患および脳血管疾患は、好ましくは凝固疾患または血栓塞栓性疾患から選択される。
血栓塞栓性疾患は、好ましくは動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症から選択され；血栓塞栓性疾患は、より好ましくは不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または外科手術によって引き起こされる血栓症から選択される。静脈性血栓症は、好ましくは深部静脈性血栓症である。
本発明の別の態様は、心血管疾患および脳血管疾患を予防および／または治療するための方法に関する。当該方法は、患者に治療有効用量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、そのメソマー、そのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーもしくはその混合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または当該化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、抗凝固の方法に関する。当該方法は、患者に治療有効用量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、そのメソマー、そのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーもしくはその混合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または当該化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するための方法に関する。当該方法は、患者に治療有効用量の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、そのメソマー、そのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーもしくはその混合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または当該化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
血栓塞栓性疾患は、好ましくは動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症から選択され；血栓塞栓性疾患は、より好ましくは不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または外科手術によって引き起こされる血栓症から選択される。静脈性血栓症は、好ましくは深部静脈性血栓症である。
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または、凝固因子ＸＩａによって媒介される疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、その薬学的組成物の使用に関する。凝固因子ＸＩａによって媒介される疾患は、好ましくは心血管疾患および脳血管疾患である。
ここで、凝固因子ＸＩａによって媒介される疾患は、好ましくは心血管疾患および脳血管疾患である。
心血管疾患および脳血管疾患は、好ましくは凝固疾患または血栓塞栓性疾患から選択される。
血栓塞栓性疾患は、好ましくは動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症から選択され；血栓塞栓性疾患は、より好ましくは不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または外科手術によって引き起こされる血栓症から選択される。静脈性血栓症は、好ましくは深部静脈性血栓症である。
本発明の別の態様は、凝固因子ＸＩａを阻害するための医薬品に関する。当該医薬品は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、そのメソマー、そのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーもしくはその混合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、または当該化合物を含む薬学的組成物を含む。
別の態様において、本発明は、抗凝固剤の製造における、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩ－Ｂ）もしくは（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的組成物の使用を提供する。
血栓塞栓性疾患は、動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症から選択され；血栓塞栓性疾患は、好ましくは不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または外科手術によって引き起こされる血栓症から選択される。静脈性血栓症は、好ましくは深部静脈性血栓症である。
本発明の薬学的製剤は、局所、経口、経皮、経直腸、経膣、非経口、鼻腔内、肺内、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、皮内、腹腔内、皮下、表皮下または吸入で、投与され得る。活性成分を含む薬学的組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。錠剤は、混合のために使用される、錠剤を調製することに適した活性成分および非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
本発明の製剤は、単位測定の形態で存在することに適しており、製剤は、製薬技術において公知の任意の方法によって製造することができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与様式に応じて、変化し得る。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を発揮することができる化合物の量を指す。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含み得る。活性化合物は、無菌条件で薬学的に許容可能な担体と混合することができ、場合によっては、必要とされる任意の防腐剤、緩衝液または噴射剤と混合することができる。
本発明の化合物が医薬品の形態でヒトおよび動物に投与される場合、当該化合物は単独で、または医薬組成物の形態で提供され得、当該医薬組成物は０．１％～９９．５％（より好ましくは０．５％～９０％）の活性成分など、薬学的に許容可能な担体と組み合わされた活性成分を含む。
薬学的に許容可能な担体の例は：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガントゴム；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ろうなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのジオール；（１１）グリセロール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝液；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エタノール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）ＡｃｃｕｒｉｎｓＴＭなどの、ナノ粒子に結合した標的化リガンドなどのシクロデキストリン；および（２２）ポリマー系組成物などの、薬学的製剤において使用される他の非毒性適合性物質；を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例は：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤；を含むが、これらに限定されない。固体剤形（カプセル、ロゼンジ、丸薬、トローチ、粉末、顆粒剤など）は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下を含んでもよい：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの、充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはキャッサバデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンワックスなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑剤；ならびに（１０）着色剤。液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含んでもよい。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒；ならびに、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフランメタノール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、可溶化剤および乳化剤を含んでもよい。
活性化合物に加えて、懸濁液はまた、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビトールエステル、微結晶性セルロース、水酸化アルミニウム酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤も含んでもよい。
活性化合物に加えて、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルはまた、動物性油脂、植物性油脂、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリシロキサン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含んでもよい。
活性化合物に加えて、粉末およびスプレーはまた、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、または上記物質の混合物などの賦形剤も含んでもよい。スプレーは、クロロフルオロカーボンなどの他の一般的に使用される噴射剤、ならびに、ブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含んでもよい。
〔発明の詳細な説明〕
別段の記載がない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において使用されるいくつかの用語は、以下のように定義される。
「結合」は、標識された置換基が存在せず、当該置換基の２つの末端部分が直接結合して結合を形成していることを指す。
「アルキル」は、１つの基もしくは１つの基の一部としてみた場合に、Ｃ１～Ｃ２０直鎖を含むか、または分枝鎖を有する脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルキルはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、より好ましくは、アルキルはＣ１～Ｃ６アルキルである。アルキル基の実施形態は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる、上記で定義したアルキルを指す。代表的な例は、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－，２－または３－ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。アルケニルは、任意に置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「アルキニル」は、１個の炭素－炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、直鎖であってもよく分岐鎖を有していてもよい。好ましくは、アルキニルはＣ２～Ｃ１０アルキニルであり、より好ましくは、アルキニルはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、最も好ましくは、アルキニルはＣ２～Ｃ４アルキニルである。アルキニル基の実施形態は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－または３－ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。アルキニルは、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「アルキレン」は、２価アルキルである。好ましくは、アルキレンはＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、より好ましくは、アルキレンはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、特に好ましくは、アルキレンはＣ１～Ｃ４アルキレンである。アルキレン基の実施形態は、メチレン、エチレン、－ＣＨ（ＣＨ３）２－、ｎ－プロピリデンなどを含むが、これらに限定されない。アルキレンは、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「シクロアルキル」は、単環式環、縮合環、架橋環およびスピロ環式環の、飽和または部分飽和炭素原子環を指す。好ましくは、シクロアルキルはＣ３～Ｃ１２シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロアルキルはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、最も好ましくは、シクロアルキルはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。単環式環のシクロアルキルの実施形態は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されず、好ましくはシクロプロピルおよびシクロヘキセニルである。シクロアルキルは、任意に置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「スピロアルキル」は、２つ以上の環状構造を有する５～１８員の多環式基を指し、単環は互いに１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、当該環は１つ以上の二重結合を含むが、完全に共役したπ電子芳香族系を有さない。好ましくは、スピロアルキルは６～１４員であり、より好ましくは、スピロアルキルは７～１０員である。スピロアルキルは、環間の共有炭素原子数に応じて、モノ－、ジ－またはマルチ－スピロアルキルに分類され、好ましくはモノ－およびジ－スピロアルキルであり、好ましくは４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員である。「スピロアルキル」の非限定的な実施形態は、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニルおよびスピロ［２．４］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
「縮合シクロアルキル」は、１対の炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１８員の全炭素多環式基を指し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子芳香族系を有しない。好ましくは、縮合シクロアルキルは６～１２員であり、より好ましくは、縮合シクロアルキルは７～１０員である。縮合シクロアルキルは、構成する環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキルに分類することができ、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式アルキルである。「縮合シクロアルキル」の非限定的な実施形態は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル－１－アルケニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、デカヒドロナフチルまたはテトラデカヒドロフェナントリルを含むが、これらに限定されない。
「架橋シクロアルキル」は、互いに直接連結していない２つの炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１８員の全炭素多環式基を指し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子芳香族系を有さない。好ましくは、架橋シクロアルキルは６～１２員であり、より好ましくは、架橋シクロアルキルは７～１０員である。好ましくは、架橋シクロアルキルは６～１４員であり、より好ましくは、架橋シクロアルキルは７～１０員である。架橋シクロアルキルは、構成する環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキルに分類することができ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。「架橋シクロアルキル」の非限定的な実施形態は、（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）－ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、および（１ｒ，５ｒ）－ビシクロ［３．３．２］デシルを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」、「ヘテロシクリル（heterocycle）」または「ヘテロシクリル（heterocyclic）」は、本出願において相互交換可能に使用され得、すべてが非芳香族ヘテロシクリルを指し、ここで、１つ以上の環形成原子は、酸素、窒素および硫黄原子などのヘテロ原子であり、単環式環、縮合環、架橋環およびスピロ環式環を含む。好ましくは、ヘテロシクリルは、５～７員単環式環または７～１０員二環式もしくは三環式環であり、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含んでもよい。「ヘテロシクリル」の例は、モルホリニル、オキセタニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、２－オキソピペリジニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、ピペラジン－２－オン、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチルおよびピペラジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「スピロ－ヘテロシクリル」は、２つ以上の環状構造を有する５～１８員の多環式基を指し、単環は互いに１つの原子を共有し、当該環は１つ以上の二重結合を含むが、完全に共役したπ電子芳香族系を有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。好ましくは、スピロ－ヘテロシクリルは６～１４員であり、より好ましくは、スピロ－ヘテロシクリルは７～１０員である。スピロ－ヘテロシクリルは、環間の共有スピロ原子の数に応じて、モノ－、ジ－またはマルチ－スピロ－ヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノ－およびジ－スピロ－ヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員モノ－スピロ－ヘテロシクリルである。「スピロ－ヘテロシクリル」の非限定的な実施形態は、１，７－ジオキサン［４．５］デシル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノニル、７－オキサスピロ［３．５］ノニルおよび５－オキサスピロ［２．４］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。
「縮合ヘテロシクリル」は、１対の原子を互いに共有する２つ以上の環状構造を有する全炭素多環式基を指し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子芳香族系を有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。好ましくは、縮合ヘテロシクリルは６～１４員であり、より好ましくは、縮合ヘテロシクリルは７～１０員である。縮合ヘテロシクリルは、構成する環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分けることができ、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。「縮合ヘテロシクリル」の非限定的な実施形態は、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルおよびオクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンを含むが、これらに限定されない。
「架橋ヘテロシクリル」は、互いに直接連結していない２つの原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１４員または５～１８員の多環式基を指し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子芳香族系を有しない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは６～１４員であり、より好ましくは、架橋ヘテロシクリルは７～１０員である。架橋ヘテロシクリルは、構成する環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分けることができ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。「架橋ヘテロシクリル」の非限定的な実施形態は、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび２－アザビシクロ［３．３．２］デシルを含むが、これらに限定されない。
「アリール」は、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、ここで、当該環は、縮合の様式で共に連結されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルの芳香族基などの単環式または二環式アリールを含む。好ましくは、アリールはＣ６～Ｃ１０アリールであり、より好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましくは、アリールはナフチルである。アリールは、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１～４個の原子を含み得る、５～６員芳香族単環式環または８～１０員芳香族二環式環を指す。好ましくは、ヘテロアリールは二環式ヘテロアリールである。「ヘテロアリール」の実施形態は、フリル、ピリジル、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３－ジオキソ－イソインドリル、キノリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、
を含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリールは、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「縮合環」は、１対の原子を互いに共有する２つ以上の環状構造を有する多環式基を指し、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含み得るが、少なくとも１つの環は完全に共役したπ電子芳香族系を有さない。一方、少なくとも１つの環は完全に共役したπ電子芳香族系を有し、ここで、０個または１個以上の環原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒのヘテロ原子から選択され（ここで、ｒは０、１または２から選択される）、残りの環原子は炭素である。縮合環は好ましくは二環式または三環式縮合環を含み、ここで、二環式縮合環は好ましくはアリールまたはヘテロアリールと単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロシクリルとの縮合環である。好ましくは、縮合環は７～１４員であり、より好ましくは、縮合環は８～１０員である。「縮合環」の実施形態は、
を含むが、これらに限定されない。縮合環は、置換されていてもよく置換されていなくてもよい。
「アルコキシ」は、（アルキル－Ｏ－）の基を指す。アルキルは本明細書中で定義されている。好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシが選択される。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」は、アルキルが１つ以上のハロゲンによって任意にさらに置換されている基を指し、ここで、アルキルは本明細書中で定義されている。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが１つ以上のヒドロキシルによって任意にさらに置換されている基を指し、ここで、アルキルは本明細書中で定義されている。
「ハロアルコキシ」は、（アルキル－Ｏ－）のアルキルが１つ以上のハロゲンによって任意にさらに置換されている基を指し、ここで、アルコキシは本明細書中で定義されている。
「ヒドロキシル」は－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２を指す。
「ベンジル」は－ＣＨ２－フェニルを指す。
「カルボキシル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボキシレート基」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記の通り定義される。
「Ｍｅ」はメチルを指す。
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。
「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指す。
「Ｔ３Ｐ」はプロピルホスホン酸無水物を指す。
「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェートを指す。
「置換されている」とは、基中の１個以上の水素原子、好ましくは最大５個の水素原子、より好ましくは１～３個の水素原子が、対応する数の置換基によって独立して置換されていることを指す。置換基は、それらの可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもなく、当業者は過度の試行なしに、可能な置換か不可能な置換かを（実験または理論によって）判断することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシルは、不飽和（オレフィン性など）結合を有する炭素原子と組み合わされた場合、不安定であり得る。
本明細書中の「置換」または「置換されている」とは、特段の指定がない限り、基が以下の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルクチオール、ヘテロシクロアルクチオール、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシレート基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９；から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいことを指す。
Ｒ９は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、当該アルキル、当該シクロアルキル、当該ヘテロシクリル、当該アリールまたは当該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、当該アルキル、当該アルコキシ、当該シクロアルキル、当該ヘテロシクリル、当該アリールまたは当該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１０およびＲ１１が結合している原子と共に４～８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、当該４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒを含み、当該４～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素原子、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、当該アルキル、当該シクロアルキル、当該ヘテロシクリル、当該アリールまたは当該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている。
ｒは、０、１または２である。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでもよく、したがって種々の立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の化合物のすべての立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、ならびにアトロプ異性体および幾何（配座）異性体、ならびに、ラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されないことが予想され、これらはすべて本発明の範囲内である。
別段の指定がない限り、本発明において記載される構造は、この構造のすべての異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、ならびにアトロプ異性体および幾何（配座）異性体の形態；例えば、不斉中心のＲ配位およびＳ配位、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体）をさらに含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何（配座）異性体混合物は、すべて本発明の範囲内である。
「薬学的に許容可能な塩」は、本来の生物学的活性を維持することができる、医学的使用に適した上記化合物のいくつかの塩を指す。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な酸を用いて形成される金属塩またはアミン塩であってもよい。
「薬学的組成物」は、本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグおよび他の化学成分と、生理学的に許容可能な担体および賦形剤などの他の成分とを含む混合物を指す。薬学的組成物の目的は、生物への投与を促進することであり、これは活性成分の吸収のために有益であり、したがって生物学的活性を発揮する。
〔本発明の化合物の合成方法〕
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決手段が本発明によって採用される。
本発明に係る、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの製造方法は、以下の工程：
一般式（ＩＩＡ）の化合物を得るために、一般式（ＩＩａ）の化合物を加水分解に供する工程；および、一般式（ＩＩＡ）の化合物および一般式（ＩＩＢ）の化合物を縮合反応に供する工程、ならびに、任意にさらに、一般式（ＩＩ）の化合物を得るために、酸性条件下で混合物を加水分解する工程；
を含み、
式中：
Ｒｇはアルキルから選択され；
環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、一般式（ＩＩ）において定義されている通りである。
〔詳細な説明〕
以下の実施例が本発明をさらに説明するために用いられるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
〔実施例〕
実施例は、式（Ｉ）によって表される代表的な化合物の調製および関連する構造識別データを示す。なお、以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（４００ＭＨｚ）によって測定し、化学シフトを、テトラメチルシラン内部基準（０．００ｐｐｍ）を用いてｐｐｍで表した。１Ｈ ＮＭＲは、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレットとして表した。カップリング定数が与えられた場合、それはＨｚのユニットであった。
質量スペクトルはＬＣ／ＭＳによって決定し、イオン化法はＥＳＩまたはＡＰＣＩであってもよい。
分取液体分離には、モデル番号ＧＸ－２８１のＧｉｌｓｏｎ分取高速液体クロマトグラフを使用した。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートとして、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用したシリカゲルプレートは０．１５ｍｍ～０．２ｍｍの規格を有し、ＴＬＣにより分離精製された生成物は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍの規格を有した。
２００～３００メッシュのＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉシリカゲルを、カラムクロマトグラフィー用の担体として使用した。
以下の実施例において、別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏であった。別段の指定がない限り、様々な出発材料および試薬は市販されているか、または公知の方法に従って合成され、市販の材料および試薬はさらなる精製なしに直接使用された。別段の指定がない限り、市販の製造業者としてはＳｈａｎｇｈａｉ Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ．， Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏ Ｈｏｎｇ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．， Ｓａ’ｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、およびＳｈａｎｇｈａｉ ＬｉｎｋＣｈｅｍ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．が含まれるが、これらに限定されない。
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
実施例において別段の定めがない限り、反応中の溶液は水溶液を指す。
化合物を、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーの溶離液系によって精製し、ここで当該系は、Ａ：石油エーテルおよび酢酸エチル系；Ｂ：ジクロロメタンおよびメタノール系；Ｃ：ジクロロメタンおよび酢酸エチル系；ならびにＤ：ジクロロメタンおよびエタノール系から選択された。溶媒の体積比は化合物の極性に応じて変化し、例えば酢酸またはトリエチルアミンなどの、少量の酸性または塩基性試薬を加えることによって調整することもできる。
室温：２０℃～３０℃。
実施例１
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート
Figure 2023541309000046
工程１
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール
４－クロロ－２－ニトロアニリン１ａ（１０ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（２９．１ｍＬ、１７３．８４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（８．６２ｍＬ、１７３．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）に順に加え、６０℃で２８時間の撹拌下で反応させた。反応終了後、飽和亜硝酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を０℃で徐々に滴加して反応をクエンチさせ、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）で精製し、１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール１ｂ（８ｇ）を収率３６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２６．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール１ｂ（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２４．１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および還元鉄粉末（１．２４ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に順に溶解し、次いで水（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、系を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン１ｃ（０．４ｇ）を収率９２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン１ｃ（４５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１７．４７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に順に溶解し、クロロアセチルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）を０℃で徐々に滴加し、０℃で２時間連続的に撹拌した。水でクエンチさせた後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）で精製し、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１ｄ（０．５７ｇ）を収率９１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１ｄ（０．９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および３－フェニル－Ｌ－アラニンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩１ｅ（１．１０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４７μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した。大半の溶媒を除去した後、水（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（１００ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）で精製し、（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１ｆ（１．２ｇ）を収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル
（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１ｆ（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５４４．４６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、クロロアセチルクロリド（０．２５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加し、０℃で３時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、次いで反応溶液を１０分間撹拌して液体を分離した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１ｇ（１ｇ）を収率７２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１ｇ（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（０．１４ｍＬ、５．４Ｍメタノール溶液、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを中性に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｈ（０．２ｇ）を収率５４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｈ（２００ｍｇ、４０２．４６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（１４４ｍｇ）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロピオン酸１ｉ（１４０ｍｇ、３１７．５８μｍｏｌ）および４－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｊ（９２．０５ｍｇ、４７６．３６μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４０４ｍｇ、６３５．１５μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート１（１９０ｍｇ）を収率９７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９７－７．６０（ｍ、７Ｈ）、７．４０－７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．４１－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７６－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
実施例２
メチル（４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）フェニル）カルバメート
Figure 2023541309000047
工程１
（４－アミノフェニル）カルバミン酸メチル
水素雰囲気中で、１－イソシアナート－４－ニトロベンゼン２ａ（３ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（０．５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、系を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、（４－アミノフェニル）カルバミン酸メチル２ｂ（３ｇ）を収率９９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
（４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）フェニル）カルバミン酸メチル
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（１００ｍｇ、２２６．８４μｍｏｌ）および（４－アミノフェニル）カルバミン酸メチル２ｂ（５６．５４ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４３３ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、室温で５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、（４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）フェニル）カルバミン酸メチル２（８１ｍｇ）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８９．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６－７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．３７－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６４－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１３－２．９６（ｍ、１Ｈ）。
実施例３
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド
Figure 2023541309000048
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（１００ｍｇ、２２６．８４μｍｏｌ）およびｐ－アミノベンズアミド３ａ（４６．３３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４３３ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、室温で５０時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンズアミド３（６９ｍｇ）を収率５３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．７１（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０－７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．４１－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７８－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２８－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０２（ｍ、１Ｈ）。
実施例４
エチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート
Figure 2023541309000049
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）およびｐ－アミノ安息香酸エチル４ａ（２８．１０ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、５６７．１０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１７ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、エチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート４（５２ｍｇ）を収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８７．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７－７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．４１－７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．４０－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６８－３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５
メチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート
Figure 2023541309000050
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）およびｐ－アミノ安息香酸メチル５ａ（２５．７２ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、５６７．１０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１７ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート５（５０ｍｇ）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７－７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．４４－７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．４１－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６２－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例６
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023541309000051
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸１（６０ｍｇ、１０７．１５μｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１４．５ｍｇ、２１４．３０μｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９μｍｏｌ、５３５．７５μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２０５ｍｇ、３２１．４５μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－メチルベンズアミド６（１４ｍｇ）を収率２２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４６－８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．９９－７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．４４－７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．４５－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．６４－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．１５－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000052
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および５－アミノイソインドリン－１－オン７ａ（２５．２１ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２μＬ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１７ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド７（２１ｍｇ）を収率３２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６７－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．１９（ｍ、５Ｈ）、５．４１－５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．６０－３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．３１－３．０２（ｍ、２Ｈ）。
実施例８
メチル５－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）インドリン－１－カルボキシレート
Figure 2023541309000053
工程１
５－ニトロインドリン－１－カルボン酸メチル
５－ニトロインドリン８ａ（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．５ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（８６３．４５ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（１２．５ｍＬ）およびピリジン（４９３μＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１２．５０ｍＬ）をそれぞれ加え、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、５－ニトロインドリン－１－カルボン酸メチル８ｂ（１．２ｇ）を収率８９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
５－アミノインドリン－１－カルボン酸メチル
５－ニトロインドリン－１－カルボン酸メチル８ｂ（０．６７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、還元鉄粉末（１．６８ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５９．８１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、５－アミノインドリン－１－カルボン酸メチル８ｃ（０．４２ｇ）を収率７２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
メチル５－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）インドリン－１－カルボキシレート
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および５－アミノインドリン－１－カルボン酸メチル８ｃ（３２．７０ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、５６７．１０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１７ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、メチル５－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）インドリン－１－カルボキシレート８（３５ｍｇ）を収率４９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．３８－７．１２（ｍ、６Ｈ）、５．３４－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５２－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９
３－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
Figure 2023541309000054
工程１
３－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（１００ｍｇ、２２６．８４μｍｏｌ）および３－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル９ａ（６５．７５ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１．１３μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４３３ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、３－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル９ｂ（０．１１ｇ）を収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
３－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
３－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル９ｂ（０．１１ｇ、１７８．５５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、３－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸９（５２ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９２－７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．４６－７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．１８－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000055
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および１－（４－アミノフェニル）ピロリジン－２－オン１０ａ（２９．９８ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４３３ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド１０（３４ｍｇ）を収率５０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９９．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７－７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．３７－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５６－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．００（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
Figure 2023541309000056
工程１
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド
５－クロロ－２－（トリアゾール－１－イル）アニリン１１ａ（２．４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、特許公報ＣＮ１０８８６３９６２の明細書４ページ、段落００１３～００１５、工程Ａ－１に従って調製）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．７４ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を加え、２－クロロアセチルクロリド（２．７８ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）を０℃で加え、１時間反応させた。３０ｍＬの水でクエンチさせた後、反応溶液を液分離に供し、次いで水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１１ｂ（２．４ｇ）を収率７２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１１ｂ（２．４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および３－フェニル－Ｌ－アラニンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩１ｅ（３．４２ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７２ｇ、４４．２６ｍｍｏｌ、７．３２ｍＬ）を加え、６０℃で一晩反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（２００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１１ｃ（３．３ｇ）を収率８２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．７［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル
（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１１ｃ（２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴に入れ、トリエチルアミン（２．２２ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ）を加え、次いで２－クロロアセチルクロリド（５９４．５２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、４１８．６８μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で１時間撹拌して反応させた。２－クロロアセチルクロリド（５９４．５２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、４１８．６８μＬ）を加え、反応は氷浴下で１時間連続的に撹拌して反応させた。ＬＣ－ＭＳ試験は、反応が完了したことを示した。３０ｍＬの水でクエンチさせた後、反応溶液を液分離に供し、次いで水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１１ｄ（２ｇ）を収率８６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル１１ｄ（２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴中でナトリウムメチラート溶液（５．４Ｍ、７６５．２０μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳ試験は、反応が完了したことを示した。２Ｍ希塩酸を加えてｐＨを約６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１１ｅ（１．５ｇ）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１１ｅ（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３４４．８５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１１ｆ（１．３３ｇ）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１１ｆ（２４０ｍｇ、５４５．６４μｍｏｌ）および４－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｊ（１２６．５３ｍｇ、６５４．７７μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２３．１１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（１．０４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル１１ｇ（２００ｍｇ）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル１１ｇ（２００ｍｇ、３２５．１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３７．０８ｍｇ、３２５．１６μｍｏｌ、４ｍＬ）にゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸１１（１１０ｍｇ）を収率５９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５８．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１－７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．３７－７．２３（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．０６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000057
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および５－アミノ－２－メチルイソインドリン－１－オン１２ａ（２７．５９ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソイソインドリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド１２（３５ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８５．０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．４１－５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．６０－３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１３
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－オキソインドリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000058
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および５－アミノインドリン－２－オン１３ａ（２５．２１ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－オキソインドリン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド１３（３３ｍｇ）を収率５７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７１．０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３７－７．１５（ｍ、７Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５７－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２６－３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１１－２．９８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000059
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および３－（４－アミノフェニル）オキサゾリジン－２－オン１４ａ（３０．３２ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ、特許公報ＣＮ１０５３８４７３９の明細書４０～４１ページ、段落０１７１～０１７８、方法１に従って調製）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ、１１２．４７μＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド１４（２２ｍｇ）を収率９９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７－７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000060
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および３－フルオロアニリン（１８．９０ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－３－フェニルプロパンアミド１５（１７ｍｇ）を収率２８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．１８（ｍ、７Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６９－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000061
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）、４－アミノベンゾニトリル（１３．４０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．２９ｍｇ、５６７．１０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を酢酸エチル（７ｍＬ）に順に溶解し、室温で１６時間撹拌しながら連続的に反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を液相精製（分液カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）に供し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－フェニルプロパンアミド１６（２３ｍｇ）を収率３７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９４－７．６０（ｍ、７Ｈ）、７．４１－７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．００（ｍ、１Ｈ）。
実施例１７
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000062
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および１－（４－アミノフェニル）エタン－１－オン１７ａ（２３．００ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド１７（３５ｍｇ）を収率５１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６－７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．４１－７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
実施例１８
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000063
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（３０ｍｇ、６８．０５μｍｏｌ）、キノキサリン－６－アミン１８ａ（１４．８２ｍｇ、１０２．０８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．９８ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（１２９．９２ｍｇ、２０４．１６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を酢酸エチル（５ｍＬ）に順に溶解し、室温で１６時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取液相精製（分液カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）に供し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロパンアミド１８（２６ｍｇ）を収率６７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６９（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４１－７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．４５－５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６５－３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．２３－３．０６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１９
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000064
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（３０ｍｇ、６８．０５μｍｏｌ）、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（１５．０２ｍｇ、１０２．０８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．９８ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（１２９．９２ｍｇ、２０４．１６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を酢酸エチル（４ｍＬ）に順に溶解し、室温で１６時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取液相精製（分液カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）に供し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド１９（２３ｍｇ）を収率５９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．４４－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５７－３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０２（ｍ、１Ｈ）。
実施例２０
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023541309000065
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（３０ｍｇ、６８．０５μｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド２０ａ（１７．１７ｍｇ、１０２．０８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．９８ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（１２９．９２ｍｇ、２０４．１６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を酢酸エチル（５ｍＬ）に順に溶解し、室温で１６時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取液相精製（分液カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）に供し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド２０（１８ｍｇ）を収率４０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９１．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９－７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．７１－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．１７（ｍ、６Ｈ）、５．３８－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７３－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２１
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000066
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）および５－アミノイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２１ａ（２５．３７ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド２１（２４ｍｇ）を収率３５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７１．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．４７－７．０４（ｍ、５Ｈ）、５．５２－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６８－３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．１９－２．９７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２２
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000067
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン２２ａ（２２．６５ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ、特許公報ＷＯ２０１９０９９３１１の明細書９６ページ、段落［０００３４４］に従って調製）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）プロパンアミド２２（１８ｍｇ）を収率３２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．４０－７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．４０－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６６－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例２３
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000068
工程１
６－ブロモ－１－メトキシイソキノリン
６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン２３ａ（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．５８ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１．２４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に順に溶解し、４０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、６－ブロモ－１－メトキシイソキノリン２３ｂ（１６０ｍｇ）を収率３０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
アルゴン保護下で、６－ブロモ－１－メトキシイソキノリン２３ｂ（１６０ｍｇ、６７２．０４μｍｏｌ）、ジフェニルメチルアミン２３ｃ（２４３．５９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１．５４ｍｇ、６７．２０μｍｏｌ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ジフェニルホスフィン（４１．８５ｍｇ、６７．２０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２９．１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に順に溶解し、アルゴン置換に３回供し、８５℃で２０時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン２３ｄ（２００ｍｇ）を収率８８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
１－メトキシイソキノリン－６－アミン
Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン２３ｄ（１９７．４２ｍｇ、５８３．４０μｍｏｌ）および２Ｍ希塩酸（２１．２７ｍｇ、５８３．４０μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に順に溶解し、室温で１８時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して大半のトリフルオロ酢酸を移動させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－メトキシイソキノリン－６－アミン２３ｅ（９２ｍｇ）を収率９１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）、１－メトキシイソキノリン－６－アミン２３ｅ（２９．６４ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１９．８８ｍｇ、１．７０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に順に溶解し、室温で１８時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取液相精製（分液カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）に供し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド２３（７ｍｇ）を収率１０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２８－８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２３（ｍ、６Ｈ）、５．４２－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４０－３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．１８－３．０７（ｍ、２Ｈ）。
実施例２４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000069
工程１
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
４－クロロ－２－ニトロアニリン１ａ（５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で２０分間撹拌し、亜硝酸イソアミル（５．０９ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ、５．８４ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（５．０１ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ）を順に加え、氷浴中で２０分間静置し、次いで氷浴を除去し、反応溶液を室温で２時間反応させた後、酸化第一銅（４．１５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（８．５４ｇ、８６．９２ｍｍｏｌ、１２．２８ｍＬ）を順に加え、室温で４時間連続的に撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール２４ａ（５ｇ）を収率５８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
４－クロロ－１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール２４ａ（５ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９３ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２０．８７ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、次いでＮ－クロロスクシンイミド（１１．２５ｇ、８４．２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－クロロ－１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール２４ｂ（１．６５ｇ）を収率３８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アニリン
４－クロロ－１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール２４ｂ（１．７５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、塩化アンモニウム（７２２．７２ｍｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）と鉄粉末（３．７７ｇ、６７．５５ｍＬ）とを加え、８０℃で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アニリン２４ｃ（１．３ｇ）を収率８４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド
５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アニリン２４ｃ（１．３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．４５ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）を加え、２－クロロアセチルクロリド（７６９．１７ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、５４１．６７μＬ）を０℃でゆっくりと滴加し、０℃で１時間反応させ、水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで反応液を液分離に供した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（１ｇ）を収率５８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＬ－フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩１ｅ（１．０９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液に５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル２４ｅ（１．３ｇ）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル
（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル２４ｅ（１．３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６１ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）を加え、次いで０℃で２－クロロアセチルクロリド（３５９．２９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２５３．０２μＬ）をゆっくり滴加し、０℃で１時間撹拌した。３０ｍＬの水でクエンチさせた後、反応溶液を液分離に供し、次いで水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル２４ｆ（１．１ｇ）を収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニンｔｅｒｔ－ブチル２４ｆ（１．１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（３９５．２９μＬ、２．１３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、０℃で１時間反応させた。反応終了後、２Ｍ希塩酸を加えてｐＨを約６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４ｇ（９１６ｍｇ）を収率８９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４ｇ（９１６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１９６．９１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（７６４ｍｇ）を収率９３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１０５．４２μｍｏｌ）およびキノキサリン－６－アミン１８ａ（２２．９５ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．７５ｍｇ、６３２．５２μｍｏｌ）および１－プロピルホスホン酸無水物（２０１．２５ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（キノキサリン－６－イル）プロパンアミド２４（２８ｍｇ）を収率４４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４０－７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．４９－５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４５－３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３８－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２３－３．０８（ｍ、１Ｈ）。
実施例２５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000070
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１０５．４２μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（２３．２７ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．７５ｍｇ、６３２．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２０１．２５ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド２５（２８ｍｇ）を収率４４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．１５（ｍ、６Ｈ）、５．４７－５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４２－３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３６－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例２６
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
Figure 2023541309000071
工程１
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１０５．４２μｍｏｌ）および４－アミノ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｊ（３０．５６ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．１２ｍｇ、５２７．１０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２０１．２５ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル２６ａ（３４ｍｇ）を収率５０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル２６ａ（３４ｍｇ、５２．３５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（９．００ｇ、７８．９３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸２６（８ｍｇ）を収率２６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１－７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．３４－７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．４２－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４４－３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０６（ｍ、１Ｈ）。
実施例２７
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000072
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１０５．４２μｍｏｌ）および１－（４－アミノフェニル）エタン－１－オン１７ａ（２１．３７ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．７５ｍｇ、６３２．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（２０１．２５ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（４－アセチルフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド２７（２７ｍｇ）を収率４１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６－７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．３９－７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．４３－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３４－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３２－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
実施例２８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000073
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１０５．４２μｍｏｌ）、１－メトキシイソキノリン－６－アミン２３ｅ（２７．５５ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．１２ｍｇ、５２７．１０μｍｏｌ、８７．１１μＬ）およびプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２０１．２６ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ、９３．９９μＬ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）に順に溶解し、室温で１６時間撹拌しながら連続的に反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取液相精製（分液カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）に供し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－メトキシイソキノリン－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド２８（２３ｍｇ）を収率３３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４２－７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．４９－５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５３－３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２１－３．０８（ｍ、２Ｈ）。
実施例２９
５－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2023541309000074
工程１
５－アミノ－Ｎ－メチルピコリンアミド
５－アミノピコリン酸２９ａ（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３６７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩（６６８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、５－アミノ－Ｎ－メチルピコリンアミド２９ｂ（２６０ｍｇ）を収率４８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
５－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）、５－アミノ－Ｎ－メチルピコリンアミド２９ｂ（２５．７２ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．２９ｍｇ、５６７．１０μｍｏｌ、９３．７２μＬ）およびプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２１６．５３ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、１０１．２２μＬ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に順に溶解し、次いで室温で１６時間連続的に撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、５－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－Ｎ－メチルピコリンアミド２９（１５ｍｇ）を収率２２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７３－８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５－７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．３４－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６０－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３０
Ｎ－（４－アセチル－３－フルオロフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000075
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（７０ｍｇ、１５８．７９μｍｏｌ）および１－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン３０ａ（３６．４８ｍｇ、２３８．１８μｍｏｌ、文献Synthesis (2018), 50(3), 555-564の５５７ページの表２に従って調製）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２３．１３ｍｇ、９５２．７３μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３０３．１４ｍｇ、４７６．３６μｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（４－アセチル－３－フルオロフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド３０（１５ｍｇ）を収率１６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６７（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８９－７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．４０ ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．３５－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６３－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000076
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（５０ｍｇ、１１３．４２μｍｏｌ）、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン３１ａ（２５．０４ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．２９ｍｇ、５６７．１０μｍｏｌ、９３．７２μＬ）およびプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２１６．４１ｍｇ、３４０．２６μｍｏｌ、２０２．４４μＬ）を、順に酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌しながら連続的に反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－フェニルプロパンアミド３１（２１．７ｍｇ）を収率３３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６９．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．０７（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ）、３．３３－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０４（ｍ、１Ｈ）。
実施例３２
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
Figure 2023541309000077
工程１
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）Ｏ－メチルホモセリンメチル
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－ホモセリン３２ａ（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で水素化ナトリウム（３８３．１５ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ、６０％）を加え、２０分間反応させ、次いでヨウ化メチル（２．５９ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）をゆっくり滴加し、室温で一晩反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）で精製し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｂ（３７０ｍｇ）を収率３２％で得た。
ＭＳ Ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４７．１［Ｍ－１００］。
工程２
Ｏ－メチルホモセリンメチル
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｂ（３７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｃ（３８４ｍｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）Ｏ－メチルホモセリンメチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１ｄ（３６９．７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＯ－メチルホモセリンメチル３２ｃ（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を加え、８０℃で一晩反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）で精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｄ（４００ｍｇ）を収率７７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－メチルホモセリンメチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｄ（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５２８．６８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、７２６．２１μＬ）を加え、次いで氷浴中でクロロアセチルクロリド（１７７．０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１２４．６７μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｅ（１９４ｍｇ）を収率４１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）４－メトキシブタン酸メチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－メチルホモセリンメチル３２ｅ（１９４ｍｇ、４２２．４０μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、８６．０４μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、氷浴中で３０分間反応させた。反応終了後、２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）４－メトキシブタン酸メチル３２ｆ（１００ｍｇ）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）４－メトキシブタン酸メチル３２ｆ（１００ｍｇ、２３６．５１μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（３ｍＬ＋１ｍＬ＋１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、氷浴中で水酸化リチウム一水和物（１９．８５ｍｇ、４７３．０１μｍｏｌ）を加え、氷浴中で１時間反応させた。反応終了後、２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸３２ｇ（６５ｍｇ）を収率６５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸３２ｇ（６５ｍｇ、１５９．００μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３５．１０ｍｇ、２３８．５１μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３０３．５５ｍｇ、４７７．０１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２３．３０ｍｇ、９５４．０２μｍｏｌ、１５７．６７μＬ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド３２（１６ｍｇ）を収率１７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０７（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３－５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．８０－４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．９７－３．６９（ｍ、２Ｈ） ３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１８－１．９１（ｍ、２Ｈ）。
実施例３３
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000078
工程１
１－ジフルオロメチル－５－ニトロインダゾール３３ｂ
２－ジフルオロメチル－５－ニトロインダゾール３３ｃ
５－ニトロインダゾール３３ａ（３ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で水素化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ、６０％）を加え、氷浴中で１０分間撹拌し、次いでジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（５．６１ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）を加え、加えた後室温で３０分間反応させ、次いで８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－ジフルオロメチル－５－ニトロインダゾール３３ｂ（１．３ｇ）を収率３３％で、２－ジフルオロメチル－５－ニトロインダゾール３３ｃ（１．７ｇ）を収率４３％で得た。
３３ｂ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．９［Ｍ＋Ｈ］
３３ｃ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン
１－ジフルオロメチル－５－ニトロインダゾール３３ｂ（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、鉄粉末（７８６．１０ｍｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１５０．５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン３３ｄ（２１４ｍｇ）を収率８３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（７５ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）および１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン３３ｄ（４７ｍｇ、２５５．２μｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３２４．６１ｍｇ、５１０．３９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１．９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１６８．７０μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド３３（１２ｍｇ）を収率１１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０５．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝５８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６－７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．４９－７．０９（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、４．６４－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．３５－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．００（ｍ、１Ｈ）。
実施例３４
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000079
工程１
２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
２－ジフルオロメチル－５－ニトロインダゾール３３ｃ（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、鉄粉末（７８６．１０ｍｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１５０．５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とを加え、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン３４ａ（２００ｍｇ）を収率７８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（７５ｍｇ、１７０．１３μｍｏｌ）および２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン３４ａ（４７ｍｇ、２５５．２μｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３２４．６１ｍｇ、５１０．３９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１．９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１６８．７０μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド３４（２０ｍｇ）を収率１９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０５．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝５９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０－７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．４８－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７３－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０２（ｍ、１Ｈ）。
実施例３５
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド
Figure 2023541309000080
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（６０ｍｇ、１３６．１０μｍｏｌ）および４－アミノ－２－フルオロベンズアミド３５ａ（３１．４７ｍｇ、２０４．１６μｍｏｌ、特許公報ＵＳ２０１７０２７５２８２ Ａ１の明細書１９ページ、段落０５０３～０５０５、実施例１．１Ｂに従って調製）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２５９．８３ｍｇ、４０８．３１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９５ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド３５（２１ｍｇ）を収率２７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．６０－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．３９－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５７－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．２９－３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０４（ｍ、１Ｈ）。
実施例３６
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド
Figure 2023541309000081
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１０５．４２μｍｏｌ）および４－アミノ－２－フルオロベンズアミド３５ａ（２４．３７ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ、特許公報ＵＳ２０１７０２７５２８２ Ａ１の明細書１９ページ、段落０５０３～０５０５、実施例１．１Ｂに従って調製）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．７５ｍｇ、６３２．５２μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２０１．２５ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド３６（１７ｍｇ）を収率２６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．６０－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．４４－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５４－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．０５（ｍ、１Ｈ）。
実施例３７
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000082
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（８０ｍｇ、１８１．４７μｍｏｌ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミン３７ａ（３６．２４ｍｇ、２７２．２１μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３４６．４５ｍｇ、５４４．４２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７．２７ｍｇ、９０７．３６μｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパンアミド３７（５０ｍｇ）を収率４９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８９－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．１３（ｍ、６Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．４１－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７１－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例３８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
Figure 2023541309000083
工程１
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）Ｏ－メチルホモセリンメチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＯ－メチルホモセリンメチル３２ｃ（１．７１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ）を加え、７５℃で一晩反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）Ｏ－メチルホモセリンメチル３８ａ（１．１ｇ）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）Ｏ－メチルホモセリンメチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）Ｏ－メチルホモセリンメチル３８ａ（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（５４２．６６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、３８２．１５μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で１時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えてクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－メチルホモセリンメチル３８ｂ（７００ｍｇ）を収率５９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸メチル
Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）Ｏ－メチルホモセリンメチル３８ｂ（６５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、２６８．７２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で３０分間反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸メチル３８ｃ（５０５ｍｇ）を収率８４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸メチル３８ｃ（４７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８６．４４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を氷浴中でゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸３８ｄ（３４６ｍｇ）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシブタン酸３８ｄ（１００ｍｇ、２２６．１２μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４９．９２ｍｇ、３３９．１７μｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、４３１．６７ｍｇ、６７８．３５μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５．３４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２２４．２２μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド３８（６５ｍｇ）を収率５０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６９－３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３９－３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１９－１．９６（ｍ、２Ｈ）。
実施例３９
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000084
工程１
３－シクロブチル－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ａ（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を０℃でバッチにて加え、０℃で１５分間反応させ、次いで（ブロモメチル）シクロブタン３９ｂ（１．６６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を加え、室温まで反応させ、次いで３時間反応させた。反応溶液に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３－シクロブチル－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｃの粗生成物（２．９ｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－アミノ－３－シクロブチルプロパン酸エチル
直前の工程で得られた３－シクロブチル－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｃの粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－アミノ－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｄ（１．０６ｇ）を収率６６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
２－（（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１ｄ（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｄ（５６３．９８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３１．２３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）を加え、７０℃で１５時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｅ（３９０ｍｇ）を収率７０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（２－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｅ（２４０ｍｇ、５５１．８３μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３８１．３４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（１２４．６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、８７．７８μＬ）をゆっくりと滴加した。反応溶液に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｆの粗生成物（２８２ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｆの粗生成物（２８２ｍｇ、５５１．４３μｍｏｌ）をメタノール（９．８８ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１２２．５４μＬ、６６１．７２μｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、０℃で１時間連続的に反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｇ（９６ｍｇ）を収率３７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ｇ（９０ｍｇ、１８９．５０μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸３９ｈの粗生成物（７９ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸３９ｈの粗生成物（７９ｍｇ、１８８．６２μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４１．６４ｍｇ、２８２．９３μｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３６０．０９ｍｇ、５６５．８６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４６．２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピオンアミド３９（４０ｍｇ）を収率３８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０８－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８－１．４９（ｍ、９Ｈ）。
実施例４０
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000085
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１５０．４２μｍｏｌ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミン３７ａ（２１．０５ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２０１．１４ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ、１８８．１６μＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．１２ｍｇ、５２７．１０μｍｏｌ、８７．１１μＬ）を加え、６０℃で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパンアミド４０（４６．９ｍｇ）を収率７５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８８．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４８－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例４１
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000086
工程１
２－（（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１ｄ（０．３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ａ（１．７１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１２．４８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ｂ（３４８ｍｇ）を収率７１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル
２－（（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ｂ（３４８ｍｇ、７７８．７６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１４．９４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（１３１．９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９３．５７μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせた後、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）で精製し、２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ｃ（２５０ｍｇ）を収率６１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）エチルプロピオン酸エチル
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ｃ（２６０ｍｇ、４９６．８１μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１１０．４０μＬ、５９６．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ｄ（１００ｍｇ）を収率４１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ｄ（１００ｍｇ、２０５．３９μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷浴中で水酸化リチウム一水和物（１２．９４ｍｇ、３０８．０８μｍｏｌ）を加え、氷浴中で４時間反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４１ｅ（６４ｍｇ）を収率６８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４１ｅ（６４ｍｇ、１３９．４９μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３０．７９ｍｇ、２０９．２３μｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２６６．２９ｍｇ、４１８．４６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５．３４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２２４．２２μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド４１（３０ｍｇ）を収率３６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．３９－５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．６０－３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０４（ｍ、１Ｈ）。
実施例４２
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023541309000087
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（５０ｍｇ、１５０．４２μｍｏｌ）および４－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド２０ａ（２２６．５９ｍｇ、１５８．１３μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．１２ｍｇ、５２７．１０μｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２０１．２６ｍｇ、３１６．２６μｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド４２（５７ｍｇ）を収率８６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１４－８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８４－７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４０－７．１７（ｍ、６Ｈ）、５．４０－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．４８－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．３２－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４３
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000088
工程１
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ａ（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４７ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を０℃でバッチにて加え、０℃で１５分間反応させ、次いで３－（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩４３ａ（２．７７ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を加えて反応させ、温度を室温に上げ、次いで３時間反応させた。反応溶液に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｂの粗生成物（３．８６ｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｂの粗生成物（３．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｃ（１．０６ｇ）を収率３９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２００ｍｇ、６５４．５６μｍｏｌ）および２－アミノ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｃ（２９１．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２２．９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５４０．８９μＬ）を加え、７５℃で６時間反応させた。反応液に水４０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｄ（２９９ｍｇ）を収率９３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｄ（２９９ｍｇ、６０８．５０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０７．８７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４２２．９０μＬ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（１０３．０９ｍｇ、９１２．７６μｍｏｌ、７２．６０μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。反応液に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｅの粗生成物（３４５ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｅの粗生成物（３４５ｍｇ、６０７．５５μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１３５．０１μＬ、７２９．０５μｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、０℃で１時間連続的に反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを７に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｆ（２２０ｍｇ）を収率６８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４３ｆ（２２０ｍｇ、４１４．０１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸４３ｇの粗生成物（１９６ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸４３ｇの粗生成物（１９６ｍｇ、４１２．３８μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（９１．０４ｍｇ、６１８．５８μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、５２４．８５ｍｇ、８２４．７７μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６６．４８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３４０．７７μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド４３（１４ｍｇ）を収率５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０３．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４３－４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１９－３．０７（ｍ、２Ｈ）。
実施例４４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000089
工程１
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ａ（２．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２３ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を０℃でバッチにて加え、０℃で１５分間反応させ、次いで１－（ブロモメチル）－２－フロロベンゼン４４ａ（２．０８ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで反応させ、次いで３時間反応させた。反応溶液に４０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｂの粗生成物（４ｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－アミノ－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｂの粗生成物（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴加し、ｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、収率５９％の２－アミノ－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｃ（１．４１ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２００ｍｇ、６５４．５６μｍｏｌ）および２－アミノ－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｃ（３１３．２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２２．９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５４０．８９μＬ）を加え、７５℃で６時間反応させた。反応液に水８０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｄ（２８６ｍｇ）を収率８６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｄ（２８６ｍｇ、５６２．５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８４．６４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３９０．９９μＬ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（９５．３１ｍｇ、８４３．８７μｍｏｌ、６７．１２μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。反応液に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｅの粗生成物（３２９ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．４［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｅ（３２９ｍｇ、５６２．５３μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１１４．５９μＬ、６１８．７９μｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、０℃で１時間連続的に反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｆ（２３０ｍｇ）を収率７５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４７．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）プロピオン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４４ｆ（２３０ｍｇ、４１９．４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸４４ｇの粗生成物（２０６ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）プロパン酸４４ｇの粗生成物（２０６ｍｇ、４１８．４６μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（９２．３８ｍｇ、６２７．６８μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、５３２．５８ｍｇ、８３６．９１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７０．４１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３４５．７９μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド４４（１３６ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．３９－５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．０６（ｍ、１Ｈ）。
実施例４５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000090
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（６７ｍｇ、１４１．２６μｍｏｌ）および２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン３４ａ（３８．８ｍｇ、２１１．８９μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、１７９．７９ｍｇ、２８２．５２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．０３ｍｇ、５６５．０５μｍｏｌ、９３．３８μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド４５（２０ｍｇ）を収率２１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３８．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝５９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．４７－５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５６－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例４６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000091
工程１
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル３９ａ（３．７５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３１ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）を０℃でバッチにて加え、０℃で１５分間反応させ、次いで１－（ブロモメチル）－３－フロロベンゼン４６ａ（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応させ、温度を室温に上げ、次いで３時間反応させた。反応液に４０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｂの粗生成物（４．２６９ｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｂの粗生成物（４．２６９ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを８に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｃ（１．９８ｇ）を収率７８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２５０ｍｇ、８１８．２０μｍｏｌ）および２－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｃ（２９３．６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２８．７２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、６７６．１１μＬ）を加え、８０℃で５時間反応させた。反応液に水８０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｄ（２２０ｍｇ）を収率５３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｄ（２２０ｍｇ、４３２．７５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４３．７１ｍｇ、４３２．７５μｍｏｌ、６０．０４μＬ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（７３．３１ｍｇ、６４９．１３μｍｏｌ、５１．６６μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。反応液に３０ｍＬの水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｅの粗生成物（２３２ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．７［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
直前の工程で得られた２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｅの粗生成物（２３０ｍｇ、３９３．２６μｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、７２．８３μＬ、３９３．２８μｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、０℃で２時間連続的に反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｆ（１５４ｍｇ）を収率７１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル４６ｆ（１５４ｍｇ、２８０．８２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸４６ｇの粗生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）プロパン酸４６ｇの粗生成物（１００ｍｇ、２０３．１３μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４４．８４ｍｇ、３０４．７０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３８７．８０ｍｇ、６０９．４０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１．２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１６７．８５μＬ）を加え、６０℃で１５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド４６（４９ｍｇ）を収率３９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．０２（ｍ、４Ｈ）、５．４９－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４８－３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０７（ｍ、１Ｈ）。
実施例４７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000092
工程１
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２２０ｍｇ、７２０．０２μｍｏｌ）および２－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４１ａ（２２８．１４ｍｇ、９２１．０５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６５．２８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌して反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４７ａ（１３０ｍｇ）を収率３８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル
２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４７ａ（１３０ｍｇ、２７０．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０９．５５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中でクロロアセチルクロリド（４５．８５ｍｇ、４０５．９８μｍｏｌ、３２．３３μＬ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間反応させた。反応液に水３０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４７ｂ（１５０ｍｇ）を収率９９．５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．７［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル
２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸エチル４７ｂ（１５０ｍｇ、２６９．４０μｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、氷浴中でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、４９．８９μＬ、２６９．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、氷浴中で２時間連続的に反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル４７ｃ（８７ｍｇ）を収率６４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル４７ｃ（８７ｍｇ、１７１．８２μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷浴中で水酸化リチウム一水和物（７．２２ｍｇ、１７１．８２μｍｏｌ）をゆっくり滴加し、氷浴中で３時間反応させた。２Ｍ希塩酸を滴加してｐＨを６に調整し、次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（６７ｍｇ）を収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（６７ｍｇ、１３６．１０μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３０．０５ｍｇ、２０４．１５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２５９．８２ｍｇ、４０８．３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８７．９ｍｇ、６８０．５μｍｏｌ、１１２．４７μｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド４７（４１ｍｇ）を収率４７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－６．９６（ｍ、５Ｈ）、５．４６－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６０－３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０４（ｍ、１Ｈ）。
実施例４８は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例４８のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例４９
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
Figure 2023541309000094
工程１
エチル（２－ブロモ－５－クロロフェニル）グリシネート
２－ブロモ－５－クロロアニリン４９ａ（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル４９ｂ（８．０８ｇ、５．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴中でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で１０分間撹拌し、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液に水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（２００ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、エチル（２－ブロモ－５－クロロフェニル）グリシネート４９ｃ（７．０８ｇ）を収率１００％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９１．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エタン－１－オール
エチル（２－ブロモ－５－クロロフェニル）グリシネート４９ｃ（４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（７７９ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷浴中で３０分間反応させた。反応溶液に水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムを加えて、乾燥、濾過、減圧濃縮し、２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エタン－１－オール４９ｄ（１．８ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エチルメタンスルホネート
２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エタン－１－オール４９ｄ（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル（０．８３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エチルメタンスルホネート４９ｅ（２．３７ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
メチル（２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エチル）フェニルアラニナート
２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エチルメタンスルホネート４９ｅ（５．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびメチルフェニルアラニン塩酸塩４９ｆ（５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４８時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル（２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エチル）フェニルアラニナート４９ｇ（１．３５ｇ）を収率２１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
メチル２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート
メチル（２－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アミノ）エチル）フェニルアラニナート４９ｇ（３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）を加え、塩化クロロアセチル（９０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、０℃で３０分間連続的に撹拌した。次いでヨウ化カリウム（３６３ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート４９ｈ（２４０ｍｇ）を収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロピオネート
メチル２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート４９ｈ（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（９５９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３７．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート４９ｉ（２２０ｍｇ）を収率９０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－フェニルプロパン酸
メチル２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート４９ｉ（２２０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３時間連続的に撹拌して反応させた。２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを約５に調整した後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－フェニルプロパン酸４９ｊ（２００ｍｇ）を収率８６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート
２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－フェニルプロパン酸４９ｊ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－アミノベンゾエート１ｊ（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（５７２．７２ｍｇ、９００μｍｏｌ、酢酸エチル溶液）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート４９ｋ（１６０ｍｇ）を収率９３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート４９ｋ（１６０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸４９（３３ｍｇ）を収率２３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２４－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１９－３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
実施例５０～５１は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例５０～５１のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例５２
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
Figure 2023541309000096
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）ベンゾエート１（９０ｍｇ、１４６．０９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で６時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸５２（４５ｍｇ）を収率５４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．１９（ｍ、５Ｈ）、５．３９－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６２－３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０５（ｍ、１Ｈ）。
実施例５３～７５は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例５３～７５のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例７６
１－（１－（６－アセチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－フェニルエチル）－４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２，５－ジオン
Figure 2023541309000102
工程１
１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン
１－（４－アミノフェニル）エタン－１－オン１７ａ（５ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５０ｍＬ）に溶解し、０～５℃で硝酸カリウム（１．８７ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで０～５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて反応溶液を希釈した後、反応溶液を氷水５０ｍＬに注ぎ、液分離に供した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン７６ａ（１．８ｇ）を収率２７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
１－（３，４－ジアミノフェニル）エタン－１－オン
１－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン７６ａ（１１ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、鉄粉末（３４．１０ｇ、６１０．５７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９．８０ｇ、１８３．１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、１－（３，４－ジアミノフェニル）エタン－１－オン７６ｂ（７２０ｍｇ）を収率４８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｎ－（４－アセチル－２－アミノフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１ｉ（１００ｍｇ、２２６．８４μｍｏｌ）および１－（３，４－ジアミノフェニル）エタン－１－オン７６ｂ（４０．８８ｍｇ、２７２．２１μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５．９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（４３３．０６ｍｇ、６８０．５２μｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、Ｎ－（４－アセチル－２－アミノフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド７６ｃ（１２９ｍｇ）を収率９９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
１－（１－（６－アセチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－フェネチル）－４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２，５－ジオン
Ｎ－（４－アセチル－２－アミノフェニル）－２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド７６ｃ（１２９ｍｇ、２２５．１３μｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１０時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ試験は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、１－（１－（６－アセチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－フェニルエチル）－４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２，５－ジオン７６（２７ｍｇ）を収率１７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．５０－７．１３（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５１－３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．３５－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
実施例７７～７９は、本発明の実施例７６の合成方法に従って合成した。実施例７７～７９のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例８０～９４は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例８０～９４のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例９５および９６
（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド９５
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド９６
Figure 2023541309000108
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド３８（２．９ｇ、５．０７５ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割（カラム型式：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２用Ａおよびエタノール用Ｂ；カラム圧：１００ｂａｒ；流速：５０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃）に供して、（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド９５（保持時間（ＴＲ）：１．６１２分；１．３３ｇ）および（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド９６（保持時間（ＴＲ）：１．９４４分；１．３４ｇ）。
９５
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７１－３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１８－１．９７（ｍ、２Ｈ）。
９６
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７８－３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１７－１．９６（ｍ、２Ｈ）。
実施例９７および９８
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド９７
（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド９８
Figure 2023541309000109
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド４５（９００ｍｇ，１．４０７ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割（カラム型式：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２用Ａおよびエタノール用Ｂ；カラム圧：１００ｂａｒ；流速：７０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃）に供して、（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド９７（保持時間（ＴＲ）：２．８６３分；６８３ｍｇ）および（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド９８（保持時間（ＴＲ）：３．９７８分；１５２ｍｇ）を得た。
９７
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝５９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．４５－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３５－３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
９８
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝５９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６－７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５０－７．１１（ｍ、６Ｈ）、５．４８－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５１－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例９９および１００
（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド９９
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１００
Figure 2023541309000110
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド４７（１．０５ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割（カラム型式：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２用Ａおよびイソプロパノール用Ｂ；カラム圧：１００ｂａｒ；流速：８０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃）に供して、（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド９９（保持時間（ＴＲ）：３．００８分、４７８ｍｇ）および（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド（保持時間１００（ＴＲ）：４．０１７分、４６２ｍｇ）を得た。
９９
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－６．９６（ｍ、５Ｈ）、５．４８－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４１－３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０４（ｍ、１Ｈ）。
１００
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．０４（ｍ、５Ｈ）、５．４８－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５５－３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．０１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０１～１０４は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例１０１～１０４のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例１０５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000112
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（２．８１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９７９．９０ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチで加えて、０℃で１５分間反応させた。次いで４－（ブロモメチル）ピリジン塩化水素１０５ａ（２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで反応させた後、３時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｂ（３．０７ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｂ（３．０７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｃ（１９０ｍｇ、１．１７ｇ）を収率６６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２５０ｍｇ、８１８．２０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｃ（２７２．８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５．７４ｍｇ、８１８．２μｍｏｌ、１３５．２２μＬ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｄ（２５０ｍｇ）を収率６２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｄ（２５０ｍｇ、５０８．７８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５４．４５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２１２．１６μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（８６．２０ｍｇ、７６３．１７μｍｏｌ、６０．７５μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｅ（７９ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロピオネート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｅ（７９ｍｇ、１３９．１２μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、２５．７６μＬ、１３９．１０μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｆ（４６ｍｇ）を収率６２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパノエート１０５ｆ（４６ｍｇ、８６．５７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸１０５ｇ（３５ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸１０５ｇ（３５ｍｇ、７３．６４μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（１６．２６ｍｇ、１１０．４６μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、１８４．５ｍｇ、２９４．５６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．５９ｍｇ、３６８．２０μｍｏｌ、６０．８６μＬ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ピリジン－４－イル）プロパンアミド１０５（２４ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０３．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２－５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３８－３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド
Figure 2023541309000113
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ａ（３２３．４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６．８９ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ｂ（２００ｍｇ）を収率４０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ｂ（２００ｍｇ、３９６．５０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６０．４９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（６７．１７ｍｇ、５９４．７６μｍｏｌ、４７．３４μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ｃ（２３０ｍｇ）を収率９９．９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ｃ（２３０ｍｇ、３９５．９４μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、７３．３２μＬ、３９５．９３μｍｏｌ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを６に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ｄ（１２９ｍｇ）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパノエート１０６ｄ（１２９ｍｇ、２３６．９５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸１０６ｅ（８５ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸１０６ｅ（８５ｍｇ、１７４．０７μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３８．４３ｍｇ、２６１．１０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３３２．３１ｍｇ、５２２．２０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２．４８ｍｇ、８７０．３３μｍｏｌ、１４３．８４μＬ）を加え、６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパンアミド１０６（４３ｍｇ）を収率４０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．０４（ｍ、６Ｈ）、５．４４－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３３－３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１１－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000114
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（４．３１ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６４ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチで加えて、０℃で３０分間反応させた。次いで１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン１０７ａ（２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温に加熱した後、３時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１０７ｂ（４．０９ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１０７ｂ（４．０９、９．７４ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｃ（２ｇ）を収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｃ（３７６．６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８０．６８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４８６．８μＬ）を加え、７０℃で５時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｄ（４２０ｍｇ）を収率８２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｄ（４２０ｍｇ、８００．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６１．９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２２２．４７μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（１３５．５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９５．５５μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｅ（４３０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．７［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｅ（４３０ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１３２．４３μＬ、７１５．１２μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｆ（２５０ｍｇ）を収率６２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．７［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロパノエート１０７ｆ（２５０ｍｇ、４４２．６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１９時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロパン酸１０７ｇ（２００ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．７［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）プロパン酸１０７ｇ（２００ｍｇ、３９３．１３μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（８６．７９ｍｇ、５８９．６９μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、７５０．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４．０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３２５．５８μＬ）を加え、６０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１０７（１５７ｍｇ）を収率６１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３６．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．４４－５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３９－３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２０－３．０３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000115
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－チロシネート１０８ａ（２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでヨウ化メチル（１．１５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｂ（２ｇ）を収率９６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｂ（２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、約５０％の水を含む）を加え、水素雰囲気中で一晩反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｃ（１．２３ｇ）を収率９４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２００ｍｇ、６５４．５６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｃ（２４６．７６ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２２．９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５４０．８９μＬ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｄ（３１０ｍｇ）を収率９１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｄ（３１０ｍｇ、５９５．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０１．３９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、４１３．９９μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（８０．７３ｍｇ、７１４．８２μｍｏｌ、５６．８６μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｅ（３５５ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９５．７［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｅ（３５５ｍｇ、５９４．７５μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１２１．１５μＬ、６５４．２１μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｆ（２３０ｍｇ）を収率６９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート１０８ｆ（２３０ｍｇ、４１０．４０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１９時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）プロパン酸１０８ｇ（２０６ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）プロパン酸１０８ｇ（２０６ｍｇ、４０８．４７μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（９０．１８ｍｇ、６１２．７０μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、５１９．８７ｍｇ、８１６．９４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１１．１６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２７０．０３μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１０８（１３０ｍｇ）を収率４８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３６－３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０９－２．９７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０９
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000116
工程１
１－（メチル－ｄ３）－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール１０９ｂ
２－（メチル－ｄ３）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール１０９ｃ
５－ニトロインダゾール３３ａ（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン－ｄ３（１．３３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、５７２．０６μＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（メチル－ｄ３）－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール１０９ｂ（３５９ｍｇ）を収率３３％、および２－（メチル－ｄ３）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール１０９ｃ（３５９ｍｇ）を収率３３％で得た。
１０９ｂ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］
１０９ｃ ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
２－（メチル－ｄ３）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール１０９ｃ（３５９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、鉄粉末（５５６．４０ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１３．１６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１０９ｄ（１５４ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（８９ｍｇ、１８７．６５μｍｏｌ）および２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１０９ｄ（４２．２８ｍｇ、２８１．４７μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２３８．８２ｍｇ、３７５．２９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７．０１ｍｇ、７５０．５９μｍｏｌ、１２４．０５μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド１０９（５０ｍｇ）を収率４４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．１３（ｍ、６Ｈ）、５．４５－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４０－３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．３４－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１６－３．０１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１０
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド
Figure 2023541309000117
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（７．５０ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．８５ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチで加えて、０℃で２０分間反応させた。次いで１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン１１０ａ（３．２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加えて反応させ、温度を室温まで昇温させた後、３時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｂ（６．８３ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｂ（６．８３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｃ（４ｇ）を収率９９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２．５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｃ（２．９４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１７ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ）を加え、７０℃で６時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｄ（４．０２ｇ）を収率９７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｄ（４．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（１．３４ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、９５０．１１μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｅ（４．６２ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｅ（４．６２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１．４６ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｆ（２．６ｇ）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノエート１１０ｆ（２．６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２０時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（２．２５ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（１００ｍｇ、２０３．１３μｍｏｌ）および２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン３４ａ（５５．８１ｍｇ、３０４．７０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、５１７．０６ｍｇ、８１２．５３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１．２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１６７．８５μＬ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド１１０（５８ｍｇ）を収率７２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５７．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝５９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４－７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２０－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．４４－５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５４－３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１１
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000118
工程１
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート
（＋／－）－Ｂｏｃ－α－ホスホノグリシントリメチル１１１ｂ（６．０７ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド１１１ａ（１．５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２．２８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート１１１ｃ（３．４ｇ）を収率８９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８２．１［Ｍ＋Ｈ－１００］。
工程２
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート１１１ｃ（２．４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０７．９３ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１０％）を加え、水素雰囲気中で２５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｄ（１．８ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
メチル２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｄ（１．８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｅ（８３２ｍｇ）の粗生成物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびメチル２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルプロパノエート１１１ｅ（２６９．８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０７．５７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、６４９．０７μＬ）を加え、６０℃で１５時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｆ（４００ｍｇ）を収率９０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチルプロパノエート
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｆ（４００ｍｇ、８８４．３８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２６８．４７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３６８．７８μＬ）を加え、塩化クロロアセチル（１４９．８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２０２．４７μＬ）を氷浴中で徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｇ（４２０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたメチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｇ（４２０ｍｇ、７９４．２９μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１４７．０９μＬ、７９４．２９μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｈ（１３０ｍｇ）を収率３３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１１１ｈ（１３０ｍｇ、２６４．０６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２２．１６ｍｇ、５２８．１２μｍｏｌ）を加え、０℃で３時間反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下して中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１１１ｉ（７６ｍｇ）を収率６０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１１１ｉ（７６ｍｇ、１５８．９０μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３５．０８ｍｇ、２３８．３５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、４０４．４７ｍｇ、６３５．６０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２．６８ｍｇ、７９４．５０μｍｏｌ、１３１．３０μＬ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１１（６１ｍｇ）を収率５９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０６．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７－４．０５（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１１－２．９９（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１２および１１３
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピオンアミド１１２
（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロピオンアミド１１３
Figure 2023541309000119
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１１（１４９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割（カラム型式：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２用Ａおよびイソプロパノール用Ｂ；カラム圧：１００ｂａｒ；流速：８０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃）に供して、（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１２（保持時間（ＴＲ）：３．５２７分；６０ｍｇ）および（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１３（保持時間（ＴＲ）：４．４８７分；５８ｍｇ）。
１１２
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６１－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３５－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ、１Ｈ）。
１１３
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３５－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０－２．９９（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000120
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（１００ｍｇ、２０３．１３μｍｏｌ）および２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１０９ｄ（４５．７６ｍｇ、３０４．７０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル液、５１７．０６ｍｇ、８１２．５３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１．２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１６７．８５μＬ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－（メチル－ｄ３）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１４（１０３ｍｇ）を収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４１－５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４７－３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１５－３．０６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000121
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチで加えて、０℃で１５分間反応させた。次いで４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル１１５ａ（２．１９ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、室温に加熱した後、３時間反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１１５ｂ（４．１７ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１１５ｂ（４．１７ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｃ（２ｇ）を収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（２００ｍｇ、６５４．５６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｃ（２４１．８３ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２２．９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５４０．８９μＬ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｄ（２６７ｍｇ）を収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｄ（２６７ｍｇ、５１８．０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２６２．１１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３６０．０４μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（８７．７７ｍｇ、７７７．０８μｍｏｌ、６１．８１μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｅ（３０６ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｅ（３０６ｍｇ、５１７．００μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１０５．３２μＬ、５６８．７３μｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）プロパン酸１１５ｆ（２１０ｍｇ）を収率７３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）プロパノエート１１５ｆ（２１０ｍｇ、３７８．１０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）プロパン酸１１５ｇ（１８８ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）プロパン酸１１５ｇ（１８８ｍｇ、３７６．５２μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（８３．１２ｍｇ、５６４．７８μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、４７９．２１ｍｇ、７５３．０５μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４．６５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２４８．９１μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１５（１１０ｍｇ）を収率４５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２８．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６２－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．１４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000122
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－シクロブチルプロパノエート３９ｄ（２９３．５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３４．４７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、８１１．３４μＬ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（１２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパノエート１１６ａ（３１０ｍｇ）を収率６７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－シクロブチルプロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－シクロブチルプロパノエート１１６ａ（３１０ｍｇ、６６１．８６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４５７．３８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中に塩化クロロアセチル（８９．７０ｍｇ、７９４．２３μｍｏｌ、６３．１７μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－シクロブチルプロパノエート１１６ｂ（３６０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセチルアミノ）－３－シクロブチルプロパノエート１１６ｂ（３６０ｍｇ、６６０．７２μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１３４．５９μＬ、７２６．７９μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパノエート１１６ｃ（３００ｍｇ）を収率８９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパノエート１１６ｃ（１００ｍｇ、１９６．７０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸１１６ｄ（８８ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチルプロパン酸１１６ｄ（８８ｍｇ、１９４．５７μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４２．９５ｍｇ、２９１．８５μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２４７．６３ｍｇ、３８９．１３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００．５８ｍｇ、７７８．２６μｍｏｌ、１２８．６２μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１６（５９ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８０．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６－４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２１－１．５５（ｍ、９Ｈ）。
実施例１１７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000123
工程１
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート
テトラヒドロピラン－２－メタノール１１７ａ（３ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２．４５ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を加え、窒素雰囲気中で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．０２ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、４．７７ｍＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２０分間連続的に撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｍ希塩酸（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート１１７ｂ（６．４１ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（５．０９ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護下で－７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３４．４３ｍＬ）を徐々に滴下し、１５分間撹拌した。（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート１１７ｂ（６．４１ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、添加後１５分間連続的に撹拌した。室温へ徐々に加熱し、３０分間反応させた後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｃ（６．７７ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｃ（６．７７ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｄ（２ｇ）を収率５１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｄ（３３７．７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３４．４７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、８１１．３４μＬ）を加え、７５℃で一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｅ（３１０ｍｇ）を収率６３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｅ（３１０ｍｇ、６２１．９９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４２９．８３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（８４．３０ｍｇ、７４６．３９μｍｏｌ、５９．３７μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｆ（３５７ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｆ（３５７ｍｇ、６２１．００μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１２６．５０μＬ、６８３．１０μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｇ（２５５ｍｇ）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパノエート１１７ｇ（１００ｍｇ、１８５．７３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン酸１１７ｈ（８９ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン酸１１７ｇ（８９ｍｇ、１８４．５３μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４０．７４ｍｇ、２７６．７９μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２３４．８５ｍｇ、３６９．０５μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５．３９ｍｇ、７３８．１０μｍｏｌ、１２１．９９μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパンアミド１１７（６３ｍｇ）を収率５５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３－９．９３（ｍ、１Ｈ）、８．８５－８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３０－８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１６－８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．３５－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７０－３．９３（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．９３－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３５－３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１０－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．３７（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
Figure 2023541309000124
工程１
２－イソプロピルエチルトリフルオロメタンスルホネート
イソプロピルオキシエタノール１１８ａ（３ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２．７３ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気中で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．９４ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、５．３２ｍＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２０分間連続的に撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｍ希塩酸（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－イソプロピルエチルトリフルオロメタンスルホネート１１８ｂ（４．６ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－イソプロポキシブタノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（８．６３ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護下で－７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３８．９５ｍＬ）を徐々に滴下し、１５分間撹拌した。２－イソプロピルエチルトリフルオロメタンスルホネート１１８ｂ（４．６ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１５分間連続的に撹拌し、室温まで徐々に加熱し、３０分間連続的に撹拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－イソプロポキシブタノエート１１８ｃ（７．４３ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチルＯ－イソプロピルホモセリネート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－イソプロポキシブタノエート１１８ｃ（７．４３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＯ－イソプロピルホモセリネート１１８ｄ（１．６ｇ）を収率３８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｏ－イソプロピルホモセリネート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＯ－イソプロピルホモセリネート１１８ｄ（３２０．０４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８０．６８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４８６．８０μＬ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｏ－イソプロピルホモセリネート１１８ｅ（３８０ｍｇ）を収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－イソプロピルホモセリネート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｏ－イソプロピルホモセリネート１１８ｅ（３８０ｍｇ、７８１．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５８．１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（１３２．３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９３．２１μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－イソプロピルホモセリネート１１８ｆ（４３９ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）－Ｏ－イソプロピルホモセリネート１１８ｆ（４３９ｍｇ、７７９．９３μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１４４．４３μＬ、７７９．９３μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタノエート１１８ｇ（２２３ｍｇ）を収率５４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．８［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタノエート１１８ｇ（２２３ｍｇ、４２３．６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタン酸１１８ｈ（１５０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタン酸１１８ｇ（１５０ｍｇ、３１８．９４μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（７０．８８ｍｇ、４８１．６０μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、８１４．５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０６．１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２６３．５５μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド１１８（６７ｍｇ）を収率３４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６６－３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｐ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７－３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１８－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１５－１．０１（ｍ、６Ｈ）。
実施例１１９
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000125
工程１
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（４．２８ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６３ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチで加えて、０℃で１５分間反応させた。次いで臭化２，４－ジフルオロベンジル１１９ａ（２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を加え、室温にした後、３時間反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１１９ｂ（４．０７ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１１９ｂ（４．０７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｃ（１．９ｇ）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程３
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｃ（２４１．８３ｍｇ、９８１．３７８．９１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８０．６８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４８６．８０μＬ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｄ（４９７ｍｇ）を収率９６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｄ（４９７ｍｇ、９４４．２２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９１．０９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２６２．４９μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（１５９．９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１１３．４５μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｅ（５６９ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｅ（５６９ｍｇ、９４３．８６μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１７４．７９μＬ、９４３．８６μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート（３００ｍｇ）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパノエート１１９ｆ（３００ｍｇ、５２９．６８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸１１９ｇ（２５０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．８［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸１１９ｇ（２５０ｍｇ、４８９．９３μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（１０８．１６ｍｇ、７３４．８９μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、１．２４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１６．５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、４０４．８５μＬ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１１９（９０ｍｇ）を収率２９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０９－６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３９－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４０－３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２０
２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000126
工程１
１－（４－メチル－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
４－メチル－２－ニトロアニリン１２０ａ（１０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１１．５５ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、アジドトリメチルシラン（１１．３６ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１時間連続的に撹拌した。次いで氷浴を除去し、反応溶液を室温に加熱して２時間反応させた。ＴＬＣ試験は、原料が完全に反応したことを示した。酸化第一銅（９．４０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１９．３７ｇ、１９７．１７ｍｍｏｌ）を順に加え、反応溶液を室温で１６時間連続的に撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、次いで液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（４－メチル－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２０ｂ（５．０ｇ）を収率２８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
４－クロロ－１－（４－メチル－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
１－（４－メチル－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２０ｂ（５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２４．１６ｇ、１８０．９２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１０．５１ｇ、１８０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に順に溶解し、９０℃に加熱し、３６時間撹拌して反応させた。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、次いで液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、４－クロロ－１－（４－メチル－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２０ｃ（３．０ｇ）を収率７０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルアニリン
４－クロロ－１－（４－メチル－２－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２０ｃ（３ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３．５１ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３４２．５８ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、８０℃に加熱して１時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて抽出した後、液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルアニリン１２０ｄ（２．５ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－クロロ－Ｎ－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アセトアミド
２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルアニリン１２０ｄ（２．５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６４ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、塩化クロロアセチル（１．７６ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１時間反応させた。反応溶液を水（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－クロロ－Ｎ－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アセトアミド１２０ｅ（３ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニン
２－クロロ－Ｎ－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アセトアミド１２０ｅ（３ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－フェニル－Ｌ－アラニン酸塩酸塩１ｅ（４．０７ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．５９ｇ、５２．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて抽出した後、液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニナート１２０ｆ（４ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニナート
Ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニナート１２０ｆ（４ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化クロロアセチル（１．２５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１時間反応させた。反応溶液を水（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニナート１２０ｇ（４ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニナート１２０ｇ（４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、４．０６７ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却し、１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート１２０ｈ（２．５ｇ）を収率６７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程８
２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート１２０ｈ（２．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１２０ｉ（２ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１２０ｉ（２００ｍｇ、４４０．６５μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（８４．３１ｍｇ、５７２．８μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、５６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０．８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２１８．４８μＬ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－メチルフェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド１２０（８０ｍｇ）を収率３０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３５－７．１７（ｍ、７Ｈ）、５．４２－５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４９－３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
実施例１２１
２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
Figure 2023541309000127
工程１
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール２４ｂ（３．５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１０．６１ｇ、４７．１７ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１７．６９ｇ、２９４．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に順に加え、９０℃に加熱し、４時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えて抽出し、次いで液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２１ａ（１．５ｇ）を収率３６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２１ａ（３．３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、メチルジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（９．０４ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．７９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で８時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、次いで液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２１ｂ（１．０ｇ）を収率３６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アニリン
１－（４－クロロ－２－ニトロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１２１ｂ（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（０．９５ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９１．４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて抽出した後、液分離に供した。有機相を飽和塩溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アニリン１２１ｃ（０．８ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド
５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アニリン１２１ｃ（０．８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、塩化クロロアセチル（０．４４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１時間反応させた。反応溶液を水（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１２１ｄ（０．７ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニナート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド１２１ｄ（０．７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－フェニル－Ｌ－アラニン酸塩酸塩１ｅ（０．７９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、１２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて抽出した後、液分離に供した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニナート１２１ｅ（０．５ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニナート
Ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニルアラニナート１２１ｅ（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化クロロアセチル（０．１３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１時間反応させた。反応溶液を水（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニナート１２１ｆ（０．４ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－（（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）フェニルアラニナート１２１ｆ（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、０．３７ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却し、１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパノエート１２１ｇ（０．１５ｇ）を収率３２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３フェニルプロパノエート１２１ｇ（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１２１ｈ（０．１ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１２１ｈ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３７．６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、３７５．４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６．３５ｍｇ、０．５９ｍｏｌ、９７．６３μＬ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－フェニルプロパンアミド１２１（５７ｍｇ）を収率４５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３７．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．１７（ｍ、６Ｈ）、５．４４－５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２７－３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１３－３．０１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２２
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
Figure 2023541309000128
工程１
２－（Ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート
２－ｔｅｒｔ－ブトキシエタノール１２２ａ（２ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．６１ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中で０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２５ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、氷浴中で２０分間連続的に撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈し、２Ｍ希塩酸（５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート１２２ｂ（４．２４ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
工程２
エチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ブタノエート
エチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸１２２ｃ（６．７９ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護下で－７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３３．８９ｍＬ）を徐々に滴下し、１５分間撹拌した。２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート１２２ｂ（４．２４ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、１５分間連続的に撹拌し、室温までゆっくり加熱し、室温下で３０分間連続的に撹拌した。次いで水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ブタノエート１２２ｄ（６．２３ｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ホモセリネート
直前の工程で得られたエチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ブタノエート１２２ｄ（６．２３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（２５ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ホモセリネート１２２ｅ（１．６ｇ）を収率４５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホモセリネート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびエチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）ホモセリネート１２２ｅ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５３．７９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホモセリネート１２２ｆ（２３０ｍｇ）を収率５０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１．９［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）ホモセリネート
エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホモセリネート１２２ｆ（４２０ｍｇ、４８６．９１μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９８．５４ｍｇ、９７３．８２μｍｏｌ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（８２．４９ｍｇ、７３０．３７μｍｏｌ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）ホモセリネート１２２ｇ（２６７ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．０［Ｍ＋Ｈ－５６］。
工程６
メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）ブタノエート
直前の工程で得られたエチルＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－クロロアセチル）ホモセリネート１２２ｇ（２６７ｍｇ、４８６．４８μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、９０．０９μＬ、４８６．４８μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）ブタノエート１２２ｈ（２００ｍｇ）を収率８２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）ブタン酸
メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）ブタノエート１２２ｈ（２００ｍｇ、３９０．３３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１６．３８ｍｇ、３９０．３３μｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液に２Ｍ希塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）ブタン酸１２２ｉ（１５２ｍｇ）を収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
４－（Ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）ブタン酸１２２ｉ（１５２ｍｇ、３１３．８３μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（６９．２８ｍｇ、４７０．７５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、８０１．８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０２．８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２５９．３４μＬ）を加え、６０℃で１５時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド１２２（１５０ｍｇ）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１３．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５１－３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
実施例１２３
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000129
工程１
メチル１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１２３ａ（５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．８１ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．４０ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸第二銅（７．２０ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）および２，２－ビピリジル（６．１９ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）を７０℃で加え、酸素雰囲気下で８時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１２３ｂ（２．６ｇ）を収率４０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
メチル１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１２３ｂ（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中、バッチで水素化アルミニウムリチウム（１１５３．０９ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、氷浴中で３０分間反応させた。反応溶液に水（０．１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール１２３ｃ（４１５ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
３－（ブロモメチル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール
（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール１２３ｃ（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、三臭化リン（１．２２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、４２３．４６μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１０分間反応させ、室温に加熱し、１時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３－（ブロモメチル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール１２３ｄ（５４０ｍｇ）の粗生成物を収率８９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
Ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸３９ａ（６１０．２３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２５５．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で、バッチで加えて、０℃で１５分間反応させた。次いで３－（ブロモメチル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール１２３ｄ（５４０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温に加熱した後、３時間反応させた。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１２３ｅ（８５８ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート１２３ｅ（８５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で滴下してｐＨを８に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｆ（３７１ｇ）を収率８０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３７５．８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｆ（３７１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７９４．９２ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を加え、７０℃で一晩反応させた。反応溶液に水（７５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｇ（６００ｍｇ）を収率９４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｇ（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５８３．３３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、８０１．２７μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（１５６．２６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１１０．０４μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｈ（６８８ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｈ（６８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、２３４．８０μＬ、１．２７ｍＬ）に徐々に滴下し、０℃で１時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｉ（３６２ｍｇ）を収率５６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１２３ｉ（３６２ｍｇ、６４５．９３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１２３ｊ（３５２ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１０
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１２３ｊ（３２５ｍｇ、６４４．４３μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（１４２．２７ｍｇ、９６６．６４μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、８２０．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３３．１４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４２６．０１μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１２３（１７８ｍｇ）を収率４３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９１－７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－３．９７（ｍ、５Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２２－３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０９－２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０４－０．８１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１２４～１２６は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例１２４～１２６のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
実施例１３１
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000131
工程１
メチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
メチルピラゾール－４－カルボキシレート１３１ａ（５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．９６ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．１９ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート１３１ｂ（５．０４ｇ）を収率９０％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール
メチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート１３１ｂ（５．０４ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１．５０ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を、硫酸ナトリウム十水和物（３０ｇ）で溶解させたエーテル（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、少量の水（２ｍＬ）を加え、上側の溶液が透明になるまで３０分間連続的に撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール１３１ｃ（３ｇ）の粗生成物を収率７５％で得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１３．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール１３１ｃ（３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１０分間撹拌し、デス－マーチンペルヨージナン（１１．２４ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷浴を除去し、反応溶液を室温で撹拌し、２時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド１３１ｄ（２．６ｇ）を収率３３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１１．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリレート
（＋／－）－Ｂｏｃ－α－ホスホノグリシントリメチル１１１ｂ（７．７２ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド１３１ｄ（２．６ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．３９ｇ、４７．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせた後、水（５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリレート１３１ｅ（１．５ｇ）を収率２３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アクリレート１３１ｅ（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５６７．４６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１０％）を加え、水素雰囲気中、５０℃で２５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｆ（１．２ｇ）の粗生成物を収率７９％で得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
メチル２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｆ（１．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｇ（０．７ｇ）の粗生成物を収率７２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（３００ｍｇ、９８１．８４μｍｏｌ）およびメチル２－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｇ（２６９．８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０８．２０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、９０５．６３μＬ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｈ（１５０ｍｇ）を収率３４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｈ（１５０ｍｇ、３３１．６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１００．６８ｍｇ、９９４．９３μｍｏｌ、１３８．３０μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（４４．９５ｍｇ、３９７．９７μｍｏｌ、３１．６８μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｉ（１５０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたメチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｉ（１５０ｍｇ、２８３．６７μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１５７．６０μＬ、８５１．０２μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｊ（１３０ｍｇ）を収率９３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１０
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノエート１３１ｊ（１３０ｍｇ、２６４．０６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒を加え、水酸化リチウム一水和物（３３．２４ｍｇ、７９２．１８μｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下し、反応溶液を中和した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸１３１ｋ（１００ｍｇ）を収率７９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１１
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸１３１ｋ（１００ｍｇ、２０９．０８μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４６．１６ｍｇ、３１３．６２μｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２６６．１０ｍｇ、４１８．１６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５．１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、１７２．７７μＬ）を加え、２５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１３１（１．５ｍｇ）を収率１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］
実施例１３２
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000132
工程１
メチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１３２ａ（１０ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５１．６７ｇ、１５８．５８ｍｍｏｌ）およびジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（１５．７２ｇ、１０３．０８ｍｍｏｌ）を順に加え、１００℃で５時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１３２ｂ（６．５ｇ）を収率４７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
メチル１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１３２ｂ（８ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３．４４ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を、硫酸ナトリウム十水和物（５０ｇ）で溶解したエーテル（１５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、少量の水（５ｍＬ）を加え、上側の溶液が透明になるまで３０分間連続的に撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮して、（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール１３２ｃ（６ｇ）の粗生成物を収率８９％で得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４９．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール１３２ｃ（２ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１０分間撹拌し、デス－マーチンペルヨージナン（８．５９ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷浴を除去し、反応溶液を室温で撹拌して、２時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド１３２ｄ（１．６ｇ）を収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４７．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート
（＋／－）－Ｂｏｃ－α－ホスホノグリシントリメチル１１１ｂ（４．１５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド１３２ｄ（１．７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．５８ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート１３２ｅ（２．５ｇ）を収率６８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１８．２［Ｍ＋Ｈ－１００］。
工程５
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート１３２ｅ（２．３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１４６．４３ｍｇ、７２．４９ｍｍｏｌ、１０％）を加え、水素雰囲気中、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｆ（２．１ｇ）の粗生成物を収率９１％で得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．１［Ｍ＋Ｈ－１００］。
工程６
メチル２－アミノ－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｆ（２．１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－アミノ－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｇ（１．４ｇ）の粗生成物を収率９７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびメチル２－アミノ－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｇ（４３０．４２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０８．２０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、９０５．６３μＬ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｈ（３００ｍｇ）を収率３７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｈ（３００ｍｇ、６１４．４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２３８．２２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３０４．６３μＬ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（１０４．０９ｍｇ、９２１．６１μｍｏｌ、７３．３５μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｉ（２００ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたメチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｉ（２００ｍｇ、３５４．１３μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１９６．３０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で３時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｊ（１００ｍｇ）を収率５３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１０
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３２ｊ（１００ｍｇ、１８９．２９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３９．７２ｍｇ、９４６．４４μｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液に２Ｍ希塩酸を加えて中和し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１３２ｋ（９０ｍｇ）を収率９２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１１
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１３２ｋ（１００ｍｇ、１９４．４５μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（３７．２０ｍｇ、２５２．７９μｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２４７．４８ｍｇ、３８８．９０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．３９ｍｇ、５８３．３５μｍｏｌ、９６．４１μＬ）を加え、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１３２（５６ｍｇ）を収率４５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３３
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド
Figure 2023541309000133
工程１
メチル１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１３２ａ（４．０ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２０．６７ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン－ｄ３ １５．０６ｇ、３４．８９ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１３３ａ（１ｇ）を収率２２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程２
（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
原料メチル１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート１３３ａ（１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（２９１．２２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を、硫酸ナトリウム十水和物（３０ｇ）で溶解したエーテル（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、少量の水（２ｍＬ）を加え、上側の溶液が透明になるまで３０分間連続的に撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮して、（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール１３３ｂ（０．８ｇ）の粗生成物を収率９９％で得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１６．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３
１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール１３３ｂ（０．８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１０分間撹拌し、デス－マーチンペルヨージナン（２．９５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷浴を除去し、反応溶液を室温で撹拌し、１時間反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド１３３ｃ（０．６ｇ）を収率７６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１４．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程４
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート
（＋／－）－Ｂｏｃ－α－ホスホノグリシントリメチル１１１ｂ（１．５８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌し、１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド１３３ｃ（６００ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４６ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、次いで水（５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート１３３ｄ（１ｇ）を収率６６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程５
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アクリレート１３３ｄ（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３７４．２９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１０％）を加え、水素雰囲気中、５０℃で５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｅ（０．８ｇ）の粗生成物を収率８０％で得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程６
メチル２－アミノ－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｅ（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、メチル２－アミノ－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｆ（４００ｍｇ）の粗生成物を収率７７％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
２－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド２４ｄ（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびメチル２－アミノ－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｆ（３６５．９４ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４４．２７ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．２０８ｍＬ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。次いで水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｇ（１４０ｍｇ）を収率２３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程８
メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート
メチル２－（（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｇ（１４０ｍｇ、３０７．４８μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２７．４９ｍｇ、９２２．４４μｍｏｌ）を加え、氷浴中で塩化クロロアセチル（５２．０９ｍｇ、４６１．２２μｍｏｌ、３６．７３μＬ）を徐々に滴下し、氷浴中で１時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、メチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｈ（１４０ｍｇ）の粗生成物を得、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程９
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈピラゾール－３－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたメチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｈ（１４０ｍｇ、２６３．２６μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（００ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１４６．２６μＬ、７８９．７８μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｉ（１２０ｍｇ）を収率９２％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１０
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｉ（１２０ｍｇ、２４２．２６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３０．５０ｍｇ、７２６．７８μｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応溶液に２Ｍ希塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１３３ｊ（１００ｍｇ）を収率８６％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程１１
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸１３３ｊ（１００．６３ｍｇ、２０９．０８μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（４６．１６ｍｇ、３１３．６２μｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２６６．１０ｍｇ、４１８．１６μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５．１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、１７２．７７μＬ）を加え、２５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパンアミド１３３（７ｍｇ）を収率５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．１［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．３９－２．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４６－３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．１４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３４
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023541309000134
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（５０ｍｇ、１０１．５７μｍｏｌ）および４－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド２０ａ（２５．６２ｍｇ、１５２．３５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２５８．５３ｍｇ、４０６．２７μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．６３ｍｇ、５０７．８３μｍｏｌ、８３．９３μＬ）を加え、６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド１３４（２３ｍｇ）を収率３５％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４０－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２０－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．６０－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２８－３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１３５
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド
Figure 2023541309000135
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパン酸４７ｄ（５０ｍｇ、１０１．５７μｍｏｌ）および４－アミノ－２－フルオロベンズアミド３５ａ（２３．４８ｍｇ、１５２．３５μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、２５８．５３ｍｇ、４０６．２７μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．６３ｍｇ、５０７．８３μｍｏｌ、８３．９３μＬ）を加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド１３５（２０ｍｇ）を収率３１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２７．７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２０－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．５５－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．２９－３．０５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３６および１３７
（Ｒ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド１３６
（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド１３７
Figure 2023541309000136
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド３６（８０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割（カラム型式：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２用Ａおよびエタノール（０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）用Ｂ；カラム圧：１００ｂａｒ；流速：６０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｍｍ；カラム温度：３８℃）に供して、（Ｒ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド１３６（保持時間（ＴＲ）：１．７５０分；２６ｍｇ）および（Ｓ）－４－（２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）－２－フルオロベンズアミド１３７（保持時間（ＴＲ）：２．１１４分；３０ｍｇ）。
１３６
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．６１－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．４１－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４７－３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０５（ｍ、１Ｈ）。
１３７
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０９．８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．６１－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．４１－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４６－３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．０４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３８は、本発明の実施例１～４７の合成方法に従って合成した。実施例１３８のスペクトルパラメータを以下の表に示した：
〔生物学的評価〕
〔試験例１．因子ＸＩａプロテアーゼの活性に対する本発明の化合物の測定〕
インビトロでの天然ヒト因子ＸＩａプロテアーゼの活性に対する本発明の化合物の阻害度を測定するために、以下の方法を使用した。本方法では、因子ＸＩａ呈色性基質を用いて、因子ＸＩａプロテアーゼの活性に対する阻害度を試験した。天然ヒト因子ＸＩａプロテアーゼはＡｂｃａｍから購入し（製品番号ａｂ６２４１１）、Ｓ－２３６６はＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘから購入した（製品番号８２１０９０３９）。
実験プロセスは簡潔に記載すると以下の通りであった：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、最初に１０ｍＭ保存溶液を調製し、次いで、化合物を因子ＸＩａ反応緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）によって４倍勾配により希釈し、反応系中の試験化合物の最終濃度を１０，０００ｎＭ～０．６１ｎＭの範囲にした。３８４ウェルマイクロプレート中で反応を実施した。反応緩衝液で希釈した種々の濃度の試験化合物２μＬを最初にウェルに加え、２μＬの１％ ＤＭＳＯ（反応系中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった）を使用してブランクおよびコントロールウェルを置換した。続いて、８μＬの酵素検量線用溶液（因子ＸＩａの最終濃度は１．２５μｇ／ｕＬであった）を各ウェルに添加し、８μＬの因子ＸＩａ反応緩衝液を使用してブランクウェルを置換し、３０秒間遠心分離し、氷上で５分間インキュベートした。最後に、１０μＬの基質検量線用溶液（Ｓ－２３６６の最終濃度は１ｍＭであった）を各ウェルに添加し、３０秒間遠心分離し、反応を開始した。この溶液を３７℃で１０分間インキュベートし、４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。コントロール群（０．１％ ＤＭＳＯ）の吸光度と比較することによって、各濃度での化合物の阻害率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアにより、化合物の濃度に対する阻害率の非線形回帰分析を行い、表１に示すように化合物のＩＣ５０値を得た。
表１から、本発明の化合物はすべて、ＦＸＩａプロテアーゼの活性に対して良好な阻害効果を有することが分かった。
〔試験例２．ヒト血漿に対する本発明の化合物のインビトロ抗凝固の測定〕
ヒト血漿における本発明の化合物のインビトロ抗凝固を測定するために、以下の方法を使用した。本方法では、試験のためにＭｅｄｉＲｏｘ社のＡＰＴＴキットを使用した。ＡＰＴＴキットはＭｅｄｉＲｏｘから購入し（製品番号ＭＲＸ９３０）、ヒト血漿を内部で調製した。
ヒト血漿の調製は簡潔に記載すると以下の通りであった：クエン酸ナトリウムを含む採血管にヒト血漿を収集し、室温で３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血漿を収集し、別々に包装し、－８０℃で保存した。
ＡＰＴＴ試験プロセスは簡潔に記載すると以下の通りであった：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、最初に１０ｍＭの保存溶液を調製し、次いで、試験化合物をＤＭＳＯで３倍勾配により希釈し、反応系中の試験化合物の最終濃度を２１７μＭ～０．０３μＭの範囲にした。ＤＭＳＯで希釈した種々の濃度の試験化合物４μＬを、１８０μＬの血漿を含む遠心分離管に加え、４μＬのＤＭＳＯをブランク群に加え、均等に振盪混合し、３７℃で５分間インキュベートした。続いて、ＡＰＴＴ試薬を装置の要件に従って試薬ホルダーに入れ、インキュベートした血漿サンプルを凝固分析装置の検出位置に入れ、凝固時間を測定および記録した（ｓ）。化合物の最終濃度を横軸、比率（比率＝Ｔｉ／Ｔ０、Ｔ０はブランクコントロールの凝固時間、Ｔｉは試験した化合物の凝固時間）を縦軸とし、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５で凝固の投与量－効果の曲線を描き、凝固時間を２倍に延長したときの化合物の濃度、すなわちＣＴ２値を表２に示す通り算出した。
表２から、本発明の化合物はすべて、ヒト血漿において良好なインビトロ抗凝固を有することが分かった。
〔試験例３．イヌおよびマウスの肝臓ミクロソームにおける本発明の化合物の代謝安定性に関する検討〕
〔１．実験目的〕
本実験は、イヌおよびマウスの肝臓ミクロソームにおける本発明の化合物の代謝安定性を検討することを目的とした。
〔２．実験スキーム〕
試験化合物および比較例１の化合物を、イヌおよびマウスの肝臓ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）それぞれと共にインキュベートし、補酵素ＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。それぞれ０、５、１５、３０および４５分後に、内部標準（ＩＳ）を含むアセトニトリル１３５μＬを、対応するプレートのウェルに添加して、反応を終了させた。タンパク質が沈殿した後、溶液を５，５９４ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を採取した。上清を水で１：１（体積比）に希釈し、次いでＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で分析した。ケタンセリンを内部参照化合物として使用し、ケタンセリンの２回の反復を並行してインキュベートした。インキュベーション条件を表３にまとめた。
〔３．データ解析〕
分析対象物／内部標準（Ａ分析対象物／ＡＩＳ）のピーク面積比を装置によって取得し、残部の割合（％コントロール）を、非ゼロ時点でのサンプルおよびゼロ時点でのサンプルにおけるＡ分析対象物／ＡＩＳの比率によって算出した。Ｌｎ（％コントロール）をプロットし、インキュベーション時間と直線的にフィッティングした。試験化合物のスカベンジ定数（ｋ、ｍｉｎ－１）およびスカベンジ半減期（Ｔ１／２、ｍｉｎ）を下記式によって算出した。
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
〔４．実験結果〕
本発明の実施例における化合物の安定性データを表４に示した。
結論：比較例１と比較して、本発明の実施例９６の化合物は、イヌおよびマウスの肝臓ミクロソームにおいて、より長い半減期およびより高い安定性を有した。
備考：比較例１はＷＯ２０１７００５７２５Ａ１の実施例９９における化合物であり、ＷＯ２０１７００５７２５Ａ１の実施例９９に従って調製され、以下の構造を有する。
〔試験例４．ＳＤラットにおける本発明の化合物の薬物動態に関する検討〕
〔１．実験目的〕
ＳＤラットにおける本発明の化合物の薬物動態特性を検討するために、ＳＤラットを試験動物として採用して、ＳＤラットに本発明の化合物を静脈内注射および／または胃内投与によって投与し、種々の時間での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
〔２．実験スキーム〕
〔２．１．実験用薬物および動物〕
番号２５、３６、３８、４５、４７、９６、９９、１１１、１１３および１１７の化合物。
ＳＤラット、雄、１９５ｇ～２３５ｇ、６週齢～８週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ社から購入した。
〔２．２．薬物の調製〕
静脈内注射により投与される薬物の調製：適量の試験化合物を、適量のＤＭＡＣ：（３０％ソルトールＨＳ１５）：生理食塩水＝１０％：１０％：８０％（ｖ／ｖ／ｖ）に添加し、ボルテックス様式で振盪して、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の最終溶液を調製した。
胃内投与により投与される薬物の調製：適量の試験化合物を、適量のＤＭＡＣ：（３０％ソルトールＨＳ１５）：生理食塩水＝１０％：１０％：８０％（ｖ／ｖ／ｖ）に添加し、ボルテックス様式で振盪して、１ｍｇ／ｍＬの濃度の最終溶液を調製した。
〔２．３．投与〕
ＳＤラットを、試験化合物の静脈内注射群（３匹のラット／群）および試験化合物の胃内投与群（３匹のラット／群）に分けた。
静脈内注射群：絶食させずに、足背静脈注射（投与量１ｍｇ／ｋｇおよび体積２ｍＬ／ｋｇに準じる）によって薬物を投与した。
胃内投与群：一晩絶食させた後に、胃内投与（投与量１０ｍｇ／ｋｇおよび体積１０ｍＬ／ｋｇに準じる）によって薬物を投与し、投与の４時間後に摂餌した。
〔３．操作〕
静脈内注射群：投与の０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に、頸静脈を介してＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブに約１５０μＬの血液を採取した。
胃内投与群：投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に、頸静脈を介してＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブに約１５０μＬの血液を採取した。
まず、血液サンプルを湿潤氷中で保存し、サンプル採取後１５分以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：２，０００ｇ、４℃、５分間）。収集した上部の血漿を分析前に－７０℃で保存した。
静脈内注射および胃内投与後のラット血漿中の試験化合物の含有量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。
〔４．薬物動態学的パラメータの結果〕
試験例における薬物動態学的パラメータの結果を表５に示した。
結論：本発明の化合物は、ラットにおける良好な薬物代謝および吸収、良好な血中濃度、曲線下面積および半減期、ならびに良好な薬物動態特性を有した。
〔試験例５．ＩＣＲマウスにおける本発明の化合物の薬物動態に関する検討〕
〔１．実験目的〕
マウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性を検討するために、ＩＣＲマウスを試験動物として採用して、ＩＣＲマウスに本発明の実施例９６の化合物を静脈内注射および胃内投与によって投与し、種々の時間での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
〔２．実験スキーム〕
〔２．１．実験用薬物および動物〕
実施例９６の化合物。
ＩＣＲマウス、雄、２９．２ｇ～３４．９ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。
〔２．２．薬物の調製〕
静脈内注射により投与される薬物の調製：適量の試験化合物を、適量のＤＭＡＣ：（３０％ソルトールＨＳ１５）：生理食塩水＝１０％：１０％：８０％（ｖ／ｖ／ｖ）に添加し、ボルテックス様式で振盪して、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度の最終溶液を調製した。
胃内投与により投与される薬物の調製：適量の試験化合物を、適量のＤＭＡ：（３０％ソルトールＨＳ１５）：生理食塩水＝１０％：１０％：８０％（ｖ／ｖ／ｖ）に添加し、ボルテックス様式で振盪して、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の最終溶液を調製した。
〔２．３．投与〕
ＩＣＲマウスを静脈内注射群および胃内投与群に分けた（１つの群に９匹のラット）。
静脈内注射群：絶食させずに、静脈内注射（投与量１ｍｇ／ｋｇおよび体積５ｍＬ／ｋｇに準じる）によって薬物を投与した。
胃内投与群：一晩絶食させた後に、胃内投与（投与量５ｍｇ／ｋｇおよび体積１０ｍＬ／ｋｇに準じる）によって薬物を投与し、投与の４時間後に摂餌した。
〔３．操作〕
静脈内注射群：投与の０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に、眼窩を介してＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブに約８０μＬの血液を採取した。
胃内投与群：投与の０．２５時間前後、０．５時間前後、１時間前後、２時間前後、４時間前後、８時間前後、１２時間前後および２４時間前後に、眼窩を介して約８０μＬの血液を採取した。
全血サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブに入れた。血漿を遠心分離した（遠心分離条件：１，５００ｇ、１０分間）。収集した上部の血漿を分析前に－４０℃～－２０℃で保存した。
静脈内投与および胃内投与後のマウス血漿中の試験化合物の含有量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。
〔４．薬物動態学的パラメータの結果〕
試験例における薬物動態学的パラメータの結果を表６に示した。
結論：本発明の化合物は、ＩＣＲマウスにおける良好な薬物代謝および吸収、良好な血中濃度、曲線下面積および半減期、ならびに良好な薬物動態特性を有した。
〔試験例６．カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態に関する検討〕
〔１．実験目的〕
カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態特性を検討するために、カニクイザルを試験動物として採用して、カニクイザルに本発明の実施例９６の化合物を胃内投与によって投与し、種々の時間での血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
〔２．実験スキーム〕
〔２．１．実験用薬物および動物〕
実施例９６の化合物。
カニクイザル、雄、４．６ｋｇ～５．７ｋｇ、成体、Ｇｕａｎｇｘｉ Ｆａｎｇｃｈｅｎｇ Ｇａｎｇ Ｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社から購入した。
〔２．２．薬物の調製〕
胃内投与により投与される薬物の調製：適量の試験化合物を、適量のＤＭＡＣ：（３０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５）：生理食塩水＝５％：１０％：８５％（ｖ／ｖ／ｖ）に添加し、ボルテックス様式で振盪して、３ｍｇ／ｍＬの濃度の最終溶液を調製した。
〔２．３．投与〕
カニクイザルを、胃内投与群である１群（１つの群にカニクイザル３匹）にまとめた。
胃内投与群：一晩絶食させた後に、胃内投与（投与量１５ｍｇ／ｋｇおよび体積５ｍＬ／ｋｇに準じる）によって薬物を投与し、投与の４時間後に摂餌した。
〔３．操作〕
胃内投与群：投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に、頭静脈および伏在静脈を介してＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブに約５００μＬの血液を採取した。
まず、血液サンプルを湿潤氷上に置き、サンプル採取後１５分以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：２，０００ｇ、４℃、５分間）。収集した上部の血漿を分析前に－７０℃で保存した。
胃内投与後のカニクイザル血漿中の試験化合物の含有量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。
〔４．薬物動態学的パラメータの結果〕
試験例における薬物動態学的パラメータの結果を表７に示した。
結論：本発明の化合物は、カニクイザルにおける良好な薬物代謝および吸収、ならびに良好な薬物動態特性を有した。
特に明記しない限り、本発明において使用される用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本発明に記載された実施形態は、説明のみを目的としており、本発明の保護範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の範囲内で様々な他の置換、変更および改良を行うことができる。したがって、本発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。
式中：
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ７から選択され；好ましくは、ＸはＣ＝Ｏから選択され；
Ｇは、結合または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；好ましくは、Ｇは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは縮合環から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９または－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；ここで、前記アルコキシまたは前記ヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒ３は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ４は、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＯＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＲ６から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９または－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
Ｒ６は、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲンまたは－ＯＲＢから選択され、好ましくは水素原子であり；
ＲＢは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒ８は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ９は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、連結したＮ原子と共に１つの４～８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ） ｒ を内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｒは、０、１または２である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（Ｖ－Ａ）または（Ｖ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
本発明の好ましい実施形態において、一般式（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、一般式（ＶＩ－Ａ）または（ＶＩ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。



















工程５
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１１ｅ（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３４４．８５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２４４．６６μＬ）をゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸１１ｆ（１．３３ｇ）を収率１００％で得た。
工程７
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキシペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸
４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル１１ｇ（２００ｍｇ、３２５．１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３７．０８ｍｇ、３２５．１６μｍｏｌ、２４．１６μＬ）にゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、４－（２－（４－（５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパンアミド）安息香酸１１（１１０ｍｇ）を収率５９％で得た。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル２４ｇ（９１６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１９６．９１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１２８．２８μＬ）をゆっくりと滴加し、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン酸２４ｈ（７６４ｍｇ）を収率９３％で得た。
実施例９９および１００
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド９９
（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド１００
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド４７（１．０５ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）をＳＦＣキラル分割（カラム型式：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２用Ａおよびイソプロパノール用Ｂ；カラム圧：１００ｂａｒ；流速：８０ｍＬ／分；検出波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃）に供して、（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド９９（保持時間（ＴＲ）：３．００８分、４７８ｍｇ）および（Ｒ）－２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）プロパンアミド（保持時間１００（ＴＲ）：４．０１７分、４６２ｍｇ）を得た。
工程８
２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド
直前の工程で得られた２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシブタン酸１１８ｈ（１５０ｍｇ、３１８．９４μｍｏｌ）および２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン１９ａ（７０．８８ｍｇ、４８１．６０μｍｏｌ）の粗生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、プロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、８１４．５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０６．１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２６３．５５μＬ）を加え、６０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分離精製し、２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－４－イソプロポキシ－Ｎ－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンアミド１１８（６７ｍｇ）を収率３４％で得た。
工程９
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈピラゾール－３－イル）プロパノエート
直前の工程で得られたメチル２－（２－クロロ－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｈ（１４０ｍｇ、２６３．２６μｍｏｌ）の粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でナトリウムメチラート（５．４Ｍメタノール溶液、１４６．２６μＬ、７８９．７８μｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で２時間連続反応させた。反応溶液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）でさらに分離精製し、メチル２－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）－３－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈピラゾール－３－イル）プロパノエート１３３ｉ（１２０ｍｇ）を収率９２％で得た。

Claims (26)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであって：

    式中：
    Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ７から選択され；好ましくは、ＸはＣ＝Ｏから選択され；
    Ｇは、結合または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；好ましくは、Ｇは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
    環Ａは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
    環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは縮合環から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９または－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；ここで、前記アルコキシまたは前記ヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒ３は、好ましくは水素原子であり；
    Ｒ４は、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＯＲ９から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＲ６から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９または－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、＝Ｏ、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
    Ｒ６は、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
    ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ７は、水素原子、ハロゲンまたは－ＯＲＢから選択され、好ましくは水素原子であり；
    ＲＢは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲンまたはアルキルから選択され；ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；Ｒ８は、好ましくは水素原子であり；
    Ｒ９は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、連結したＮ原子と共に１つの４～８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記４～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎを内部に含み、前記４～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｒは、０、１または２である、
    化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  2. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：
    Ｌは、結合またはアルキレンから選択され、ここで、前記アルキレンは、重水素原子、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    環Ｂ、Ｘ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、請求項１において定義されている通りである、
    請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  3. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、請求項２において定義されている通りである、
    請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  4. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、請求項２において定義されている通りである、
    請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  5. 環Ｂは、３～６員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１０員ヘテロアリールまたは８～１０員縮合環から選択され；ここで、前記３～６員シクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシルであり；前記４～８員ヘテロシクリルは、好ましくはテトラヒドロピラニルまたはピペリジニルである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

  6. は、

    から選択され、
    ここで、Ｒ５およびｍは、請求項１において定義されている通りである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

  7. は、

    から選択される、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  8. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、請求項２において定義されている通りである、
    請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  9. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（Ｖ－Ａ）または（Ｖ－Ｂ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、請求項８において定義されている通りである、
    請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  10. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（ＶＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：
    環Ｃは、５～６員ヘテロアリール、５～６員アリール、４～８員ヘテロシクリルまたは４～８員シクロアルキルから選択され；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、請求項２において定義されている通りである、
    請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  11. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（ＶＩ－Ａ）または（ＶＩ－Ｂ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：環Ｃ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｐおよびｎは、請求項１０において定義されている通りである、
    請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  12. Ｒ２は５員ヘテロアリールから選択され；ここで、前記５員ヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、シアノまたはハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；好ましくは、Ｒ２は、トリアゾリルまたはテトラゾリルから選択され；ここで、前記トリアゾリルはハロゲンによって任意にさらに置換されており；ここで、前記ハロゲンは、好ましくはＣｌである、
    請求項２～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  13. Ｌは－（ＣＲａＲｂ）ｓ－であり、ここで、ｓは、１、２、３または４であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子またはアルキルから選択され；
    Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記３～８員シクロアルキル、前記４～８員ヘテロシクリル、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
    ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている、
    請求項２～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  14. Ｌは、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－から選択され；
    Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記３～８員シクロアルキル、前記４～８員ヘテロシクリル、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
    ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている、
    請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  15. Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、３～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニル、前記ピリジニル、前記ピラゾリル、前記イミダゾリル、前記３～６員シクロアルキルまたは前記４～６員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
    ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている、
    請求項１３または１４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  16. Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロシクリル、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９または－Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
    あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
    Ｒ９は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは前記５～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノまたは＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されている、
    請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  17. 前記化合物、またはその前記立体異性体、前記互変異性体、前記薬学的に許容可能な塩もしくは前記プロドラッグは、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、

    式中：
    Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ７から選択され；
    Ｇは、結合または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
    環Ｂは、３～６員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１０員ヘテロアリールまたは８～１０員縮合環から選択され；
    Ｒ１は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヘテロアリールまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され；ここで、前記アルコキシまたは前記ヘテロアリールは、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ３は水素原子から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、重水素原子またはアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＲ６から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ５は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲンまたは＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    あるいは、２つのＲ５は、それらに結合した同一の炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しており；
    Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、３～６員シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニル、前記ピリジニル、前記ピラゾリル、前記イミダゾリル、前記３～６員シクロアルキルまたは前記４～６員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＡ置換基によって任意にさらに置換されており；
    ＲＡは、重水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、フェニルまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、前記アルコキシ、前記フェニルまたは前記５～１０員ヘテロアリールは、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ７は水素原子から選択され；
    Ｒ８は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ９は、水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは５～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは前記５～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノまたは＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されており；
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１または２である、
    請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  18. 前記化合物は、












    である、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  19. 請求項２に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの製造方法であって、以下の工程：

    一般式（ＩＩＡ）で表される化合物および一般式（ＩＩＢ）で表される化合物を縮合反応に供する工程、および、
    任意にさらに、一般式（ＩＩ）で表される前記化合物を得るために、酸性条件下で混合物を加水分解する工程；
    を含み、
    式中：環Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍおよびｎは、請求項２において定義されている通りである、
    製造方法。
  20. 一般式（ＩＩＡ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであって：

    式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、請求項２において定義されている通りである、
    一般式（ＩＩＡ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  21. 前記化合物は、


    である、
    請求項２０に記載の一般式（ＩＩＡ）で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  22. 薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、
    有効用量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、
    薬学的に許容可能な担体、賦形剤またはそれらの組合せと、を含む、
    薬学的組成物。
  23. 凝固因子ＸＩａの阻害剤、または凝固因子ＸＩａおよび血漿カリクレインの二重阻害剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、または請求項２２に記載の薬学的組成物の使用。
  24. 凝固因子ＸＩａによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、または請求項２２に記載の薬学的組成物の使用であって；
    前記凝固因子ＸＩａによって媒介される前記疾患は、好ましくは心血管疾患および脳血管疾患であり；
    前記心血管疾患および前記脳血管疾患は、好ましくは凝固疾患または血栓塞栓性疾患から選択され；
    前記血栓塞栓性疾患は、好ましくは動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症から選択され；ここで、前記血栓塞栓性疾患は、より好ましくは不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または外科手術によって引き起こされる血栓症から選択され；前記静脈性血栓症は、好ましくは深部静脈性血栓症である、
    使用。
  25. 抗凝固剤の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、または請求項２２に記載の薬学的組成物の使用。
  26. 血栓塞栓性疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、または請求項２２に記載の薬学的組成物の使用であって：
    前記血栓塞栓性疾患は、動脈性心血管血栓塞栓症、静脈性心血管血栓塞栓症、動脈性脳血管血栓塞栓症、静脈性脳血管血栓塞栓症、および、心室性または末梢性循環血栓塞栓症から選択され；
    前記血栓塞栓性疾患は、より好ましくは不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、突然虚血性死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈性血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および、血栓症を促進することができる人工表面と血液が接触する医療用インプラント、装置または処置によって引き起こされる血栓症から選択され；前記静脈性血栓症は、好ましくは深部静脈性血栓症である、
    使用。
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