CN116348109A - 哌嗪类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

哌嗪类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及哌嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的哌嗪类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，或其前药，以及它们作为治疗剂、特别是作为凝血因子XIa(FXIa)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同，

Description

哌嗪类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种哌嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血因子XIa(FXIa)抑制剂的用途。
背景技术
中风、血栓、心肌梗塞等常见的心血管疾病成了世界人口死亡的主要原因，在2017的世界死亡人口统计中，患心血管疾病导致的人口死亡约占世界死亡总数的32％。这些疾病的病理学进程往往与血栓的形成或血液流动缓慢导致的中风或心脏病的发作息息相关。因此，抗凝药一直在这类疾病的治疗中被广泛使用。目前传统的抗凝剂包括维生素K拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、肝素、抗血小板聚集等药物，但是由于这类药物的依从性差、个体间的变异系数大、治疗窗口窄等各种因素的限制，近年来不断开发并上市非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂，主要包括直接抑制凝血酶的拮抗剂和作用于凝血因子拮抗剂。目前上市的非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂的安全性和有效性显著提高，但是存在出血这一不良反应。为了克服这个问题，研发出血风险小的药物具有重要意义。国内外研究证明，FXIa抑制剂为潜在的治疗心脑血管疾病的药物，特别是血栓栓塞性疾病，同时也为克服出血性这一不良反应提供新的方向。其中，血栓栓塞性疾病包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。血栓栓塞性疾病还包括不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；同时静脉血栓形成还包括深部静脉血栓形成。
FXI是丝氨酸蛋白酶原，分子量约80kD，由2个亚基通过二硫键连接而成，每条多肽链上有607个氨基酸。每个亚基包括重链和轻链区，重链有4个AP结构域A1-A4，A1结合凝血酶；A2结合高分子量激肽原；A3结合凝血因子IX和肝素；A4结合活化的凝血因子XII。因此，这4个AP区域是FXI与其它蛋白激酶或因子相互作用的部位。FXIa是FXI的激活态，在内源性凝血过程中产生积极的作用。在凝血初始，凝血因子XII被激活形成XIIa，XIIa激活FXI活性成FXIa，进而引起一系列的级联反应促成凝血。因此，抑制FXIa是防止血栓形成或血液流动缓慢的有效途径。
血浆激肽释放酶(Plasma prekallikrein)是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶的肝脏衍生前体，并在与高分子量激肽原结合的血浆中循环。血浆前激肽释放酶被活化的凝血因子XII或脯氨酰羧肽酶活化为血浆激肽释放酶。血浆激肽释放酶调节心血管系统中多个蛋白水解级联的活性，例如凝血的内在途径，激肽释放酶-激肽系统，纤溶系统，肾素-血管 紧张素系统和补体途径。血浆激肽释放酶在血栓形成，炎症和血压调节的发病机理中起着核心作用。
目前，国内外对于FXIa抑制剂的临床开发竞争激烈，其中BMS公司研发的FXIa抑制剂BMS-986177已经进入临床二期，用于预防和治疗主要血栓形成等疾病。早期的临床研究表明，FXIa抑制剂减缓血栓的形成，同时出血性风险显著降低。目前已经公开了一系列的FXIa抑制剂专利申请，其中包括WO2017151746A1、WO2017151018A1和WO2018039094A1等，FXIa抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的FXIa抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的哌嗪类衍生物，或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000001
其中：
X选自C＝O或CR 7；优选地，X选自C＝O；
G选自键或-C(O)-NH-；优选地，G选自-C(O)-NH-；
环A选自芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环；其中所述的杂芳基优选为5～10元杂芳基；
R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 9或-NR 10R 11；
R 2选自卤素、氰基、烷氧基、杂芳基或-C(O)R 9；其中所述的烷氧基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11或-C(O)NR 10R 11的取代基所取代；
R 3选自氢原子、卤素或烷基；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；R 3优选为氢原子；
R 4选自氢原子、氘原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR 9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R 6的取代基所取代；
R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11、-S(O) rR 9或-S(O) rNR 10R 11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、硝基、氰基、羟基、＝O、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11或-S(O) rR 9的取代基所取代；
或者，两个R 5与相连接的同一个碳原子一起形成C＝O；
R 6选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
R A选自氘原子、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR 13C(O)R 14，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
R 7选自氢原子、卤素或-OR B，优选为氢原子；
R B选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；
R 8选自氢原子、卤素或烷基；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；R 8优选为氢原子；
R 9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
R 10和R 11各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
或者，R 10和R 11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
r为0、1或2。
本发明提供一种所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000002
其中：
L选自键或亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素或羟基的取代基所取代；
环B、X、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000003
其中：环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明提供一种所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000004
其中：环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如通式(II)中所述。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中环B选自3～6元环烷基、4～8元杂环基、苯基、5～10元杂芳基或8～10元稠合环；其中所述3～6元环烷基优选为环己基；所述4～8元杂环基优选为四氢吡喃基或哌啶基。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中
Figure PCTCN2021118671-APPB-000005
选自：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000006
Figure PCTCN2021118671-APPB-000007
其中：R 5和m的定义如通式(I)所述。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中
Figure PCTCN2021118671-APPB-000008
选自：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000009
在本发明的优选方案中，通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐 或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000010
其中：L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8和n的定义如通式(II)中所述。
在本发明的优选方案中，通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(V-A)和(V-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000011
其中：L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8和n的定义如通式(V)中所述。
在本发明的优选方案中，通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000012
其中：
环C选自5～6元杂芳基、5～6元芳基、4～8元杂环基或4～8元环烷基；
p为0、1或2；
L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8和n的定义如通式(II)中所述。
在本发明的优选方案中，通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(VI-A)和(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
Figure PCTCN2021118671-APPB-000013
其中：环C、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、p和n的定义如通式(VI)中所述。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：R 2选自5元杂芳基；其中所述的5元杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基或卤素的取代基所取代；优选地，R 2选自三氮唑基或四氮唑基；其中所述的三氮唑基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为Cl。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
L为-(CR aR b)s-，其中s为1、2、3或4；
R a和R b各自独立地选自氢原子、氘原子或烷基；
R 6选自烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
L选自-CH 2-、-CD 2-或-CH 2CH 2-；
R 6选自烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
R 6选自烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、杂环基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11、-S(O) rR 9或-S(O)rNR 10R 11；
或者，两个R 5与相连接的同一个碳原子一起形成C＝O；
R 9选自氢原子或C 1-C 4烷基，其中所述的C 1-C 4烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基或-OC(O)OR 12的取代基所取代；
R 10和R 11各自独立地选自氢原子、C 1-C 4烷基或5～6元杂环基，其中所述的C 1-C 4烷基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C 1-C 4烷氧基、硝基、氰基或＝O的取代基所取代。
在本发明的优选方案中，通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000014
其中：
X选自C＝O或CR 7；
G选自键或-C(O)-NH-；
环B选自3～6元环烷基、4～8元杂环基、苯基、5～10元杂芳基或8～10元稠合环；
R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基或卤代烷基；
R 2选自卤素、氰基、烷氧基、杂芳基或-C(O)R 9；其中所述的烷氧基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤代烷基或卤素的取代基所取代；
R 3选自氢原子；
R 4选自氢原子、氘原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基或R 6的取代基所取代；
R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、卤代烷基、芳基、杂芳基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11、-S(O) 2R 9或-S(O) 2NR 10R 11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素或＝O的取代基所取代；
或者，两个R 5与相连接的同一个碳原子一起形成C＝O；
R 6选自烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
R 7选自氢原子；
R 8选自氢原子或C 1-C 4烷基；
R 9选自氢原子或C 1-C 4烷基，其中所述的C 1-C 4烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基或-OC(O)OR 12的取代基所取代；
R 10和R 11各自独立地选自氢原子、C 1-C 4烷基或5～6元杂环基，其中所述的C 1-C 4烷基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C 1-C 4烷氧基、硝基、氰基或＝O的取代基所取代；
R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000015
Figure PCTCN2021118671-APPB-000016
Figure PCTCN2021118671-APPB-000017
Figure PCTCN2021118671-APPB-000018
Figure PCTCN2021118671-APPB-000019
Figure PCTCN2021118671-APPB-000020
Figure PCTCN2021118671-APPB-000021
Figure PCTCN2021118671-APPB-000022
Figure PCTCN2021118671-APPB-000023
Figure PCTCN2021118671-APPB-000024
Figure PCTCN2021118671-APPB-000025
Figure PCTCN2021118671-APPB-000026
Figure PCTCN2021118671-APPB-000027
Figure PCTCN2021118671-APPB-000028
Figure PCTCN2021118671-APPB-000029
Figure PCTCN2021118671-APPB-000030
Figure PCTCN2021118671-APPB-000031
Figure PCTCN2021118671-APPB-000032
Figure PCTCN2021118671-APPB-000033
Figure PCTCN2021118671-APPB-000034
或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药。
本发明提供一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000035
通式(IIA)所示的化合物与通式(IIB)所示的化合物进行缩合反应，任选进一步在酸性条件下水解，得到通式(II)所示的化合物；
其中：环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明提供一种通式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000036
其中：X、L、R 1～R 3、R 6、R 8和n的定义如通式(II)中所述。
通式(IIA)的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000037
Figure PCTCN2021118671-APPB-000038
Figure PCTCN2021118671-APPB-000039
Figure PCTCN2021118671-APPB-000040
Figure PCTCN2021118671-APPB-000041
Figure PCTCN2021118671-APPB-000042
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种抑制凝血因子XIa蛋白酶的方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或其药物组合物(包括本发明提供的所述的药物组合物，下同)在制备凝血因子XIa抑制剂，或凝血因子XIa和血浆激肽释放酶双重抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗凝血因子XIa介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B) 或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物；
其中，所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；
所述的心脑血管疾病优选选自血液凝固症或血栓栓塞性疾病；
所述的血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症、心室或外周循环的血栓栓塞病症；其中所述的血栓栓塞性疾病更优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种抗血液凝固的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物；
其中：所述的血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症、心室或外周循环的血栓栓塞病症；其中所述的血栓栓塞性疾病更优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或其药物组合物在制备治疗或预防由凝血因子XIa介导的疾病的药物中的用途，所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；
其中，所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；
所述的心脑血管疾病优选选自血液凝固症或血栓栓塞性疾病；
所述的血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症、心室或外周循环的血栓栓塞病症；其中所述的血栓栓塞性疾病更优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制凝血因子XIa的药物，其包括通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、其可药用盐或其前药或包含其的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或其药物组合物在制备抗血液凝固症药物中的用途。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或其药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途；
其中，所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症、及心室或外周循环的血栓栓塞病症；所述的血栓栓塞性疾病更优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的药物制剂可以经局部、口服、经皮、经直肠、经阴道、非经肠、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、角质层下或者通过吸入进行给药。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。所述片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
本发明的制剂适合以单位计量的形式存在，并且所述制剂可借由在制药技术中所众所周知的任何方法进行制备。能够通过与载体物质进行组合，从而产生单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的宿主及特定给药模式而变化。能够通过与载体物质进行组合从而产 生单一剂型的活性成分的量通常指的是能够产生治疗效果的化合物的量。
用于本发明化合物的局部或者透皮给药的剂型可包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂进行混合，并且其可与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂进行混合。
当本发明的化合物以药物的形式对人类及动物进行给药时，所述化合物可进行单独提供或者以药物组合物的形式提供，所述药物组合物含有与药学上可接受的载剂进行组合的活性成分，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分。
药学上可接受的载剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，例如连接于纳米粒子的靶向配体，例如AccurinsTM；及(22)用于药物制剂中的其它无毒兼容物质，例如聚合物基组合物。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括但不限于：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱胺酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。固体剂型(例如胶囊、锭剂丸剂、糖衣锭、粉末、颗粒剂及其类似物)可包括一种或者多种药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或者磷酸二钙，和/或以下任意其中之一：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或者硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如四级铵化合物；(7)湿润剂，例如十六醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分之外，液体剂型可含有通常用于本技术领域中的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山 梨糖醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂及黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂以及凝胶剂也可含有赋形剂，例如动物脂肪及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或者其混合物。
除活性化合物之外，粉末及喷雾剂也可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者上述这些物质的混合物。所述喷雾剂可以含有其它的常用推进剂，例如氯氟烃、以及挥发性的未被取代的烃，例如丁烷及丙烷。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“键”是指标示的取代基不存在，该取代基的两端部分直接连接成键。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C 1-C 20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-,2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10的炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C 1-C 10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基，特别优选为C 1-C 4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-CH(CH 3) 2亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将 螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双或三环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或 多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。优选为双环杂芳基，“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四氮唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1,3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
Figure PCTCN2021118671-APPB-000043
Figure PCTCN2021118671-APPB-000044
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000045
Figure PCTCN2021118671-APPB-000046
稠合环可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6的烷氧基为优先选择。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“羟烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个羟基所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“卤代烷氧基”是指(烷基-O-)的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷氧基见本文有关定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“Me”指甲基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“T3P”指丙基磷酸酐。
“HATU”指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本 领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11或-S(O) rR 9的取代基所取代；
R 9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
R 10和R 11各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
或者，R 10和R 11与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r为0、1或2。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000047
通式(IIa)所示的化合物水解得到通式(IIA)所示的化合物；通式(IIA)所示的化合物与通式(IIB)所示的化合物进行缩合反应，任选进一步在酸性条件下水解，得到通式(II)所示的化合物；
其中：
R g选自烷基；
环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如通式(II)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示，使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的 双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
制备液相分离使用Gilson制备型高效液相色谱仪，型号GX-281。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海韶远试剂有限公司，上海皓鸿生物医药科技有限公司，上海毕得医药科技有限公司，萨恩化学技术有限公司和上海凌凯医药科技有限公司。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行，如醋酸或三乙胺等。
室温：20℃～30℃。
实施例1
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021118671-APPB-000048
Figure PCTCN2021118671-APPB-000049
第一步
1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑
将4-氯-2-硝基苯胺1a(10g,57.95mmol)、叠氮基三甲基硅烷(29.1mL,173.84mmol)和原甲酸三甲酯(8.62mL,173.84mmol)依次加入到乙酸(300mL)中，60℃下搅拌反应28小时。反应结束后，于0℃下慢慢滴加饱和亚硝酸钠溶液(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑1b(8g)，产率：36％。
MS m/z(ESI):226.0[M+H]
第二步
5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-四唑1b(0.5g,2.22mmol)、氯化铵(124.12mg,2.22mmol)和还原铁粉(1.24g,22.16mmol)依次溶于无水乙醇(10mL)中，加入水(2mL)，80℃下搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺1c(0.4g)，产率：92％。
MS m/z(ESI):196.1[M+H]
第三步
2-氯-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酰胺
将5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯胺1c(450mg,2.30mmol)和碳酸钾(317.47mg,2.30mmol)依次溶于乙腈(15mL)中，于0℃下缓慢滴加氯乙酰氯(0.18mL,2.30mmol)的乙腈(15mL)溶液，0℃下持续搅拌2小时。加水淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-氯-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酰胺1d(0.57g)，产率：91％。
MS m/z(ESI):272.0[M+H]
第四步
(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酰胺1d(0.9g,3.31mmol)和L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐1e(1.10g,4.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(547μL,3.31mmol)，70℃下反应18小时。反应结束后，减压浓缩，除去大部分溶剂后，加入水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(100mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯1f(1.2g)，产率：79％。
MS m/z(ESI):457.1[M+H]
第五步
N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯
将(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯1f(1.2g,2.63mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(544.46mg,3.94mmol)，于0℃下慢慢滴加氯乙酰氯(0.25mL,3.15mmol)，0℃下反应3小时。加水(20mL)淬灭反应，搅拌10分钟后分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯1g(1g)，产率：72％。
MS m/z(ESI):477.0[M+H-56]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯1g(0.4g,0.75mmol)溶于甲醇(20mL)中，于0℃下加入甲醇钠(0.14mL，5.4M甲醇溶液，0.75mmol)，0℃下反应2小时。反应结束后，加入2N盐酸水溶液调节pH至中性，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯1h(0.2g)，产率：54％。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯1h(200mg,402.46μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.1mL)，于室温下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(144mg)，产率：81％。
MS m/z(ESI):441.1[M+H]
第八步
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(140mg,317.58μmol)和对氨基苯甲酸叔丁酯1j(92.05mg,476.36μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.59mmol)和1-丙基磷酸酐(404mg，635.15μmol，50％乙酸乙酯溶液)，于60℃反应12小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯1(190mg)，产率：97％。
MS m/z(ESI):615.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),9.71(s,1H),7.97-7.60(m,7H),7.40-7.16(m,5H),5.41-5.27(m,1H),4.76-3.87(m,4H),3.33-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,1H),1.54(s,9H).
实施例2
(4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯基)氨基甲酸甲酯
Figure PCTCN2021118671-APPB-000050
第一步
(4-氨基苯基)氨基甲酸甲酯
在氢气氛围下，将异氰酸对硝基苯2a(3g,18.28mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入雷尼镍(0.5g，18.28mmol)，室温下反应4小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到到(4-氨基苯基)氨基甲酸甲酯2b(3g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):167.0[M+H]
第二步
(4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯基)氨基甲酸甲酯
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(100mg, 226.84μmol)和(4-氨基苯基)氨基甲酸甲酯2b(56.54mg,340.26μmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(187μL,1.13mmol)和1-丙基磷酸酐(433mg,680.52μmol,50％乙酸乙酯溶液)，室温下反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯基)氨基甲酸甲酯2(81mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):589.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.10(s,1H),9.71(s,1H),9.59(s,1H),7.86-7.64(m,3H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.36-7.16(m,5H),5.37-5.23(m,1H),4.64-3.88(m,4H),3.65(s,3H),3.28-3.13(m,1H),3.13-2.96(m,1H).
实施例3
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000051
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(100mg,226.84μmol)和对氨基苯甲酰胺3a(46.33mg,340.26μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(187μL,1.13mmol)和1-丙基磷酸酐(433mg,680.52μmol，50％乙酸乙酯溶液)，室温下反应50小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酰胺3(69mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI):559.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(s,1H),9.71(s,1H),7.96-7.71(m,5H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.12(m,5H),5.41-5.26(m,1H),4.78-3.89(m,4H),3.28-3.18(m,1H),3.15-3.02(m,1H).
实施例4
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸乙酯
Figure PCTCN2021118671-APPB-000052
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和对氨基苯甲酸乙酯4a(28.10mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(94μL,567.10μmol)和1-丙基磷酸酐(217mg,340.26μmol，50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸乙酯4(52mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):587.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),9.71(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.87-7.64(m,5H),7.41-7.15(m,5H),5.40-5.27(m,1H),4.68-3.89(m,4H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.03(m,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例5
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2021118671-APPB-000053
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42 μmol)和对氨基苯甲酸甲酯5a(25.72mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(94μL,567.10μmol)和1-丙基磷酸酐(217mg,340.26μmol，50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯5(50mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),9.71(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.87-7.62(m,5H),7.44-7.13(m,5H),5.41-5.26(m,1H),4.62-3.90(m,4H),3.83(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.16-3.03(m,1H).
实施例6
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000054
将4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸1(60mg,107.15μmol)和甲氨盐酸盐(14.5mg,214.30μmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(89μL,535.75μmol)和1-丙基磷酸酐(205mg,321.45μmol，50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-甲基苯甲酰胺6(14mg)，产率：22％。
MS m/z(ESI):573.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.40(s,1H),9.70(s,1H),8.46-8.26(m,1H),7.99-7.52(m,7H),7.44-7.11(m,5H),5.45-5.19(m,1H),4.64-3.87(m,4H),3.15-2.97(m,2H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例7
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000055
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和5-氨基-2,3-二氢异吲哚-1-酮7a(25.21mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(112μL,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(217mg,340.26μmol，50％乙酸乙酯溶液)，70℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺7(21mg)，产率：32％。
MS m/z(ESI):570.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),9.73(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.87-7.72(m,3H),7.67-7.53(m,2H),7.38-7.19(m,5H),5.41-5.29(m,1H),4.60-3.90(m,4H),4.35(s,2H),3.31-3.02(m,2H).
实施例8
5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)吲哚啉-1-甲酸甲酯
Figure PCTCN2021118671-APPB-000056
Figure PCTCN2021118671-APPB-000057
第一步
5-硝基二氢吲哚-1-甲酸甲酯
将5-硝基二氢吲哚8a(1g,6.09mmol)溶于二氯甲烷(12.5mL)中，0℃下分别加入氯甲酸甲酯(863.45mg,9.14mmol)的甲苯溶液(12.5mL)和吡啶(493μL,6.09mmol)的二氯甲烷溶液(12.50mL)，80℃下搅拌反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-硝基二氢吲哚-1-甲酸甲酯8b(1.2g)，产率：89％。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]
第二步
5-氨基二氢吲哚-1-甲酸甲酯
将5-硝基二氢吲哚-1-甲酸甲酯8b(0.67g,3.02mmol)溶于乙醇(10mL)和水(1mL)中，依次加入还原铁粉(1.68g，30.15mmol)和氯化铵(159.81mg,3.02mmol)，于80℃下搅拌反应1小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-氨基二氢吲哚-1-甲酸甲酯8c(0.42g)，产率：72％。
MS m/z(ESI):193.1[M+H]
第三步
5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)吲哚啉-1-甲酸甲酯
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和5-氨基二氢吲哚-1-甲酸甲酯8c(32.70mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(94μL,567.10μmol)和1-丙基磷酸酐(217mg,340.26μmol，50％乙酸乙酯溶液)，室温下反应24小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)吲哚啉-1-甲酸甲酯8(35mg)，产率：49％。
MS m/z(ESI):614.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),9.72(s,1H),7.86-7.47(m,5H),7.38-7.12(m,6H),5.34-5.25(m,1H),4.52-3.86(m,4H),3.95(t,J＝9.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.28-3.15(m,2H),3.09(t,J＝9.4Hz,2H).
实施例9
3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
Figure PCTCN2021118671-APPB-000058
第一步
3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(100mg,226.84μmol)和3-氨基苯甲酸叔丁酯9a(65.75mg,340.26μmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(187μL,1.13mmol)和1-丙基磷酸酐(433mg,680.52μmol，50％乙酸乙酯溶液)，于60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯9b(0.11g)，产率：79％。
MS m/z(ESI):616.2[M+H]
第二步
3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯9b(0.11g,178.55μmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，于室温下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到3-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸9(52mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):560.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),9.72(s,1H),8.16(s,1H),7.92-7.57(m,5H),7.46-7.16(m,6H),5.31(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),4.58-3.86(m,4H),3.18-3.00(m,1H),2.93-2.84(m,1H).
实施例10
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000059
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮10a(29.98mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(433mg,680.52μmol，50％乙酸乙酯溶液)，70℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氧吡咯烷-1-基)苯基)-3-苯基丙酰胺10(34mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI):599.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),9.71(s,1H),7.85-7.70(m,3H),7.59(q,J＝9.0Hz,4H),7.37-7.17(m,5H),5.37-5.27(m,1H),4.56-3.90(m,4H),3.81(t,J＝7.0Hz,2H),3.29-3.18(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.48-2.45(m,2H),2.11-2.00(m,2H).
实施例11
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
Figure PCTCN2021118671-APPB-000060
Figure PCTCN2021118671-APPB-000061
第一步
2-氯-N-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
将5-氯-2-(三唑-1-基)苯胺11a(2.4g,12.33mmol,根据公开专利CN 108863962制得，说明书第4页，第[0013]-[0015]段，步骤A-1)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(3.74g,37.00mmol)，0℃下加入2-氯乙酰氯(2.78g,24.66mmol,1.96mL)，反应1小时。加入30mL水淬灭反应，分液，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氯-N-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺11b(2.4g)，产率：72％。
MS m/z(ESI):271.0[M+H]
第二步
(2-((5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺11b(2.4g,8.85mmol)和L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐1e(3.42g,13.28mmol-)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.72g,44.26mmol,7.32mL)，60℃下反应过夜。反应结束后，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×3)洗涤，以饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(2-((5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯11c(3.3g)，产率：82％。
MS m/z(ESI):456.7[M+H]
第三步
N-(2-((5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯
将(2-((5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯11c(2g,4.39mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，置于冰浴中，加入三乙胺(2.22g,21.93mmol,3.05mL)， 然后慢慢滴加2-氯乙酰氯(594.52mg,5.26mmol,418.68μL)，冰浴下搅拌反应1小时。补加2-氯乙酰氯(594.52mg,5.26mmol,418.68μL)，冰浴下继续搅拌反应1小时。LC-MS监测反应完全。加入30mL水淬灭反应，分液，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯11d(2g)，产率：86％。
MS m/z(ESI):476.0[M+H-56]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将N-(2-((5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯11d(2g,3.76mmol)溶于甲醇(30mL)中，冰浴下慢慢滴加甲醇钠溶液(5.4M,765.20μL)，冰浴下反应30分钟。LC-MS监测反应完全。以2M稀盐酸调节pH至6左右，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯11e(1.5g)，产率：81％。MS m/z(ESI):440.0[M+H-56]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯11e(1.5g,3.02mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(344.85mg,3.02mmol,5mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸11f(1.33g)，产率：100％。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]
第六步
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸11f(240mg,545.64μmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯1j(126.53mg,654.77μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(423.11mg,3.27mmol)和1-丙基磷酸酐(1.04g,1.64mmol，50％乙酸乙酯溶液)，65℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯11g(200mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):615.2[M+H]
第七步
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯11g(200mg,325.16μmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(37.08mg,325.16μmol,4mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸11(110mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):558.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.75(s,1H),10.49(s,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.81-7.58(m,6H),7.37-7.23(m,5H),5.36(dd,J＝10.3,5.8Hz,1H),4.45-3.90(m,4H),3.31-3.21(m,1H),3.19-3.06(m,1H).
实施例12
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000062
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和5-氨基-2-甲基异吲哚-1-酮12a(27.59mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，70℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-苯基丙酰胺12(35mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):585.0[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),9.72(s,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.69-7.48(m,2H),7.36-7.21(m,5H),5.41-5.29(m,1H),4.60-3.90(m,4H),4.44(s,2H),3.30-3.20(m,1H),3.15-3.08(m,1H),3.05(s,3H).
实施例13
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-氧代吲哚-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000063
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和5-氨基吲哚-2-酮13a(25.21mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，70℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-氧代吲哚-5-基)-3-苯基丙酰胺13(33mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI):571.0[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),10.02(s,1H),9.72(s,1H),7.86-7.72(m,2H),7.47(s,1H),7.37-7.15(m,7H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.36-5.26(m,1H),4.57-3.88(m,4H),3.47(s,2H),3.26-3.15(m,1H),3.11-2.98(m,1H).
实施例14
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000064
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和3-(4-氨基苯基)噁唑烷-2-酮14a(30.32mg,170.13μmol，根据公开专利CN105384739制得，说明书40-41页，第[0171]-[0178]段，方法一)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)和N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol,112.47μL)，于室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-3-苯基丙酰胺14(22mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):600.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.19(s,1H),9.72(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.17(m,5H),5.33(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),4.65-3.91(m,4H),4.43(t,J＝8.0Hz,2H),4.04(t,J＝8.0Hz,2H),3.29-3.18(m,1H),3.15-3.03(m,1H).
实施例15
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000065
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和3-氟苯胺(18.90mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，70℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺15(17mg)，产率：28％。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(s,1H),9.71(s,1H),7.93-7.65(m,3H),7.58(d,J＝11.5Hz,1H),7.43-7.18(m,7H),6.92(t,J＝8.5Hz,1H),5.37-5.24(m,1H),4.69-3.88(m,4H),3.28-3.15(m,1H),3.15-3.01(m,1H).
实施例16
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-氰基苯基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000066
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)、4-氨基苯腈(13.40mg,113.42μmol)、N,N-二异丙基乙胺(73.29mg,567.10μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol，50％乙酸乙酯溶液)依次溶于乙酸乙酯(7mL)中，室温下持续搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(4-氰基苯基)-3-苯基丙酰胺16(23mg)，产率：37％。
MS m/z(ESI):541.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),9.70(s,1H),7.94-7.60(m,7H),7.41-7.13(m,5H),5.31(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),4.78-3.88(m,4H),3.30-3.17(m,1H),3.15-3.00(m,1H).
实施例17
N-(4-乙酰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000067
Figure PCTCN2021118671-APPB-000068
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和1-(4-氨基苯基)乙-1-酮17a(23.00mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(4-乙酰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺17(35mg)，产率51％。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),9.72(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.86-7.65(m,5H),7.41-7.15(m,5H),5.35(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),4.71-3.91(m,4H),3.30-3.19(m,1H),3.18-3.03(m,1H),2.54(s,3H).
实施例18
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000069
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(30mg,68.05μmol)、喹喔啉-6-胺18a(14.82mg,102.08μmol)、N,N-二异丙基乙胺(43.98mg,340.26μmol)和1-丙基磷酸酐(129.92mg,204.16μmol,50％乙酸乙酯溶液)依次溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺18(26mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):567.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.69(s,1H),9.72(s,1H),8.90(s,1H),8.84(s,1H),8.50(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.89-7.62(m,3H),7.41-7.18(m,5H),5.45-5.33(m,1H),4.65-3.94(m,4H),3.23-3.06(m,2H).
实施例19
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000070
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(30mg,68.05μmol)、2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(15.02mg,102.08μmol)、N,N-二异丙基乙胺(43.98mg,340.26μmol)和1-丙基磷酸酐(129.92mg,204.16μmol,50％乙酸乙酯溶液)依次溶于乙酸乙酯(4mL)中，室温下反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺19(23mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):570.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),9.73(s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.93-7.65(m,3H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.16(m,6H),5.44-5.28(m,1H),4.57-3.90(m,4H),4.13(s,3H),3.31-3.20(m,1H),3.15-3.02(m,1H).
实施例20
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000071
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(30mg,68.05μmol)、4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺20a(17.17mg,102.08μmol)、N,N-二异丙基乙胺(43.98mg,340.26μmol)和1-丙基磷酸酐(129.92mg,204.16μmol,50％乙酸乙酯溶液)依次溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺20(18mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):591.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(s,1H),9.71(s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.72(m,3H),7.71-7.59(m,2H),7.43-7.17(m,6H),5.38-5.23(m,1H),4.73-3.89(m,4H),3.30-3.19(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例21
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-氧-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000072
Figure PCTCN2021118671-APPB-000073
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和5-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮21a(25.37mg,170.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-氧-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-苯基丙酰胺21(24mg)，产率：35％。
MS m/z(ESI):571.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.82(s,1H),9.73(s,1H),8.05(s,1H),7.93-7.54(m,5H),7.47-7.04(m,5H),5.52-5.22(m,1H),4.68-3.82(m,4H),4.00(s,2H),3.19-2.97(m,2H).
实施例22
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000074
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺22a(22.65mg,170.13μmol，根据公开专利WO 2019099311制得，说明书96页，第[000344]段)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B 体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙酰胺22(18mg)，产率：32％。
MS m/z(ESI):555.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(s,1H),9.74(s,1H),9.23(s,1H),7.95(s,1H),7.87-7.59(m,4H),7.40-7.12(m,6H),6.59(s,1H),5.40-5.26(m,1H),4.66-3.91(m,4H),3.33-3.19(m,1H),3.16-3.03(m,1H).
实施例23
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000075
第一步
6-溴-1-甲氧基异喹啉
将6-溴异喹啉-1(2H)-酮23a(500mg,2.23mmol)、碘甲烷(1.58g,11.16mmol)和碳酸银(1.24g,4.46mmol)依次溶于甲苯(5mL)中，40℃下搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到6-溴-1-甲氧基异喹啉23b(160mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):237.9[M+H]
第二步
N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺
氩气保护下，将6-溴-1-甲氧基异喹啉23b(160mg,672.04μmol)、二苯甲胺23c(243.59 mg,1.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(61.54mg,67.20μmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(41.85mg,67.20μmol)和叔丁醇钠(129.17mg,1.34mmol)依次溶于甲苯(10mL)中，置换氩气3次，于85℃下反应20小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺23d(200mg)，产率：88％。
MS m/z(ESI):339.1[M+H]
第三步
1-甲氧基异喹啉-6-胺
将N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-1,1-二苯基甲亚胺23d(197.42mg,583.40μmol)和2M稀盐酸(21.27mg,583.40μmol)依次溶于三氟乙酸(6mL)中，室温下反应18小时。反应结束后，减压浓缩，除去大部分三氟乙酸，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-甲氧基异喹啉-6-胺23e(92mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):175.1[M+H]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)、1-甲氧基异喹啉-6-胺23e(29.64mg,170.13μmol)、N,N-二异丙基乙胺(219.88mg,1.70mmol)和1-丙基磷酸酐(216.53mg,340.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)依次溶于乙酸乙酯(10mL)中，室温下反应18小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺23(7mg)，产率：10％。
MS m/z(ESI):597.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.56(s,1H),9.73(s,1H),8.28-8.24(m,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.84-7.73(m,3H),7.71-7.65(m,1H),7.37-7.23(m,6H),5.42-5.34(m,1H),4.40-3.92(m,4H),4.04(s,3H),3.18-3.07(m,2H).
实施例24
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000076
Figure PCTCN2021118671-APPB-000077
第一步
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑
将4-氯-2-硝基苯胺1a(5g,28.97mmol)溶于乙腈(300mL)中，冰浴下搅拌20分钟，依次加入亚硝酸异戊酯(5.09g,43.46mmol,5.84mL)和叠氮基三甲基硅烷(5.01g,43.46mmol,5.72mL)，冰浴下搅拌20分钟后，移除冰浴，室温下反应2小时后，依次加入氧化亚铜(4.15g,28.97mmol)和三甲基乙炔基硅(8.54g,86.92mmol,12.28mL)，室温下继续搅拌反应4小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑24a(5g)，产率：58％。MS m/z(ESI):297.0[M+H]
第二步
4-氯-1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑24a(5g,16.85mmol)溶于乙腈(93mL)中，加入硅胶(20.87g,16.85mmol)，室温下搅拌反应10分钟后，加入N-氯代丁二酰亚胺(11.25g,84.24mmol)，80℃下反应1小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-氯-1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑24b(1.65g)，产率：38％。
MS m/z(ESI):259.0[M+H]
第三步
5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺
将4-氯-1-(4-氯-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑24b(1.75g,6.76mmol)溶于乙醇(20mL)和水 (5mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(722.72mg,13.51mmol)和铁粉(3.77g,67.55mL)，80℃下反应过夜。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺24c(1.3g)，产率：84％。MS m/z(ESI):228.9[M+H]
第四步
2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
将5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺24c(1.3g,5.68mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(3.45g,34.05mmol,4.73mL)，0℃下慢慢滴加2-氯乙酰氯(769.17mg,6.81mmol,541.67μL)，0℃下反应1小时，加入30mL水，淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(1g)，产率：58％。
MS m/z(ESI):304.8[M+H]
第五步
(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(1g，3.27mmol)、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐1e(1.09g,4.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.11g,16.36mmol,2.70mL)，80℃下反应8小时。反应结束后，加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯24e(1.3g)，产率：81％。
MS m/z(ESI):489.9[M+H]
第六步
N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯
将(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯24e(1.3g,2.65mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(1.61g,15.91mmol,2.21mL)，0℃下慢慢滴加2-氯乙酰氯(359.29mg,3.18mmol,253.02μL)，0℃下反应1小时。加入30mL水淬灭反应，分液，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯24f(1.1g)，产率：73％。
MS m/z(ESI):509.8[M+H-56]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯24f(1.1g,1.94mmol)溶于甲醇(15mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M,395.29μL,2.134mmol)，0℃下反应1小时。反应结束后，以2M稀盐酸调节pH至6左右，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯24g(916mg)，产率:89％。
MS m/z(ESI):529.8[M+H]
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯24g(916mg,1.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(196.91mg,1.73mmol,3mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(764mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI):473.8[M+H]
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)和喹喔啉-6-胺18a(22.95mg,158.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(81.75mg,632.52μmol)和1-丙基磷酸酐(201.25mg,316.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，65℃下3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)丙酰胺24(28mg)，产率：44％。
MS m/z(ESI):600.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.69(s,1H),8.90(s,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.54(s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.82-7.65(m,3H),7.40-7.16(m,5H),5.49-5.37(m,1H),4.45-3.97(m,4H),3.38-3.29(m,1H),3.23-3.08(m,1H).
实施例25
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000078
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(23.27mg,158.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(81.75mg,632.52μmol)和1-丙基磷酸酐(201.25mg,316.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，65℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺25(28mg)，产率：44％。MS m/z(ESI):602.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),8.65(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.81-7.62(m,3H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.15(m,6H),5.47-5.31(m,1H),4.42-3.92(m,4H),4.13(s,3H),3.36-3.21(m,1H),3.16-3.03(m,1H).
实施例26
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)苯甲酸
Figure PCTCN2021118671-APPB-000079
第一步
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯1j(30.56mg,158.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(68.12mg,527.10μmol)和1-丙基磷酸酐(201.25mg,316.26μmol,50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯26a(34mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI):648.8[M+H]
第二步
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯26a(34mg,52.35μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(9.00g,78.93mmol,3mL)，室温下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)苯甲酸26(8mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):592.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.75(s,1H),10.49(s,1H),8.64(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.81-7.60(m,5H),7.34-7.15(m,5H),5.42-5.34(m,1H),4.44-3.93(m,4H),3.29-3.20(m,1H),3.15-3.06(m,1H).
实施例27
N-(4-乙酰苯基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000080
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)和1-(4-氨基苯基)乙-1-酮17a(21.37mg,158.13μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(81.75mg,632.52μmol)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,201.25mg,316.26μmol)，65℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅 胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得N-(4-乙酰苯基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺27(27mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):590.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.64(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.86-7.58(m,5H),7.39-7.16(m,5H),5.43-5.34(m,1H),4.34-3.91(m,4H),3.32-3.22(m,1H),3.20-3.07(m,1H),2.54(s,3H).
实施例28
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000081
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)、1-甲氧基异喹啉-6-胺23e(27.55mg,158.13μmol)、N,N-二异丙基乙胺(68.12mg,527.10μmol,87.11μL)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,201.26mg,316.26μmol,93.99μL)依次溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温条件下持续搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-甲氧基异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺28(23mg)，产率：33％。
MS m/z(ESI):630.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.59(s,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.81-7.58(m,5H),7.42-7.14(m,5H),5.49–5.35(s,1H),4.53-3.90(m,4H),4.03(s,3H),3.21-3.08(m,2H).
实施例29
5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-甲基吡啶啉酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000082
第一步
5-氨基-N-甲基吡啶啉酰胺
将5-氨基-2-吡啶羧酸29a(500mg,3.62mmol)和甲胺盐酸盐(367mg,5.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(668mg,1.81mmol)和三乙胺(2.51mL,18.1mmol)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-氨基-N-甲基吡啶啉酰胺29b(260mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):152.1[M+H]
第二步
5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-甲基吡啶啉酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)、5-氨基-N-甲基吡啶啉酰胺29b(25.72mg,170.13μmol)、N,N-二异丙基乙胺(73.29mg,567.10μmol,93.72μL)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，216.53mg,340.26μmol,101.22μL)依次溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温条件下持续搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-甲基吡啶啉酰胺29(15mg)，产率：22％
MS m/z(ESI):574.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),9.72(d,J＝10.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.73-8.64(m,1H),8.16(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.85-7.71(m,3H),7.37-7.16(m,5H),5.34-5.27(m,1H),4.60-3.91(m,4H),3.30-3.22(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例30
N-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000083
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(70mg,158.79μmol)和1-(4-氨基-2-氟苯基)乙-1-酮30a(36.48mg,238.18μmol,根据文献Synthesis(2018),50(3),555-564制备，第557页，Table 2)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(123.13mg,952.73μmol)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,303.14mg,476.36μmol)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺30(15mg)，产率：16％。
MS m/z(ESI):575.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.67(s,1H),9.71(s,1H),7.89-7.67(m,5H),7.40 7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.20(m,5H),5.35-5.24(m,1H),4.63-3.89(m,4H),3.31-3.18(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.54(d,J＝4.2Hz,3H).
实施例31
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000084
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(50mg,113.42μmol)、2-甲基-6-氨基-2H-吲唑31a(25.04mg,170.13μmol)、N,N-二异丙基乙胺(73.29mg,567.10μmol,93.72μL)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,216.41mg,340.26μmol,202.44μL)依次溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温条件下持续搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-3-苯基丙酰胺31(21.7mg)，产率：33％
MS m/z(ESI):569.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.19(s,1H),9.72(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.39-7.17(m,5H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),5.38(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),4.54-4.07(m,4H),4.13(s,3H),3.99(d,J＝17.2,1H),3.33-3.19(m,1H),3.18-3.04(m,1H).
实施例32
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000085
Figure PCTCN2021118671-APPB-000086
第一步
N-(叔丁氧羰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯
将N-Boc-L-高丝氨酸32a(1g,4.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(383.15mg,9.58mmol,60％)，反应20分钟后，慢慢滴加碘甲烷(2.59g,18.25mmol,1.14mL)，室温反应过夜。向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(叔丁氧羰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯32b(370mg)，产率：32％。
MS m/z(ESI):147.1[M-100]
第二步
O-甲基高丝氨酸甲酯
将N-(叔丁氧羰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯32b(370mg,1.50mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到O-甲基高丝氨酸甲酯32c(384mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):148.1[M+H]
第三步
N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-甲基高丝氨酸甲酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酰胺1d(369.76mg,1.36mmol)和O-甲基高丝氨酸甲酯32c(390mg,1.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.05g,8.15mmol,1.35mL)，80℃下反应过夜。向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-甲基高丝氨酸甲酯32d (400mg)，产率：77％。
MS m/z(ESI):382.9[M+H]
第四步
N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯
将N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-甲基高丝氨酸甲酯32d(400mg,1.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(528.68mg,5.22mmol,726.21μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(177.03mg,1.57mmol,124.67μL)，冰浴下反应1小时。向反应液中加入水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯32e(194mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):458.9[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸甲酯
将N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯32e(194mg,422.40μmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,86.04μL,2.28mmol)，冰浴下反应30分钟。反应结束后，滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸甲酯32f(100mg)，产率：56％。MS m/z(ESI):422.9[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸甲酯32f(100mg,236.51μmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水(3mL+1mL+1mL)的混合溶液中，冰浴下加入氢氧化锂一水合物(19.85mg,473.01μmol)，冰浴中反应1小时。反应结束后，滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸32g(65mg)，产率：65％。
MS m/z(ESI):408.9[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸32g(65mg,159.00μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(35.10mg,238.51μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,303.55mg,477.01μmol)和N,N-二异丙基乙胺(123.30 mg,954.02μmol,157.67μL)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺32(16mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI):537.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),9.81(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.88-7.73(m,2H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝9.3Hz,1H),5.23-5.01(s,1H),4.80-4.00(m,4H),4.13(s,3H),3.97-3.69(m,2H)3.28(s,3H),2.18-1.91(m,2H).
实施例33
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000087
第一步
1-二氟甲基-5-硝基吲唑33b
2-二氟甲基-5-硝基吲唑33c
将5-硝基吲唑33a(3g,18.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，冰浴下加入氢化钠(1.47g,36.78mmol,60％)，冰浴下搅拌10分钟后加入二氟氯乙酸钠(5.61g,36.78mmol)，加毕，室温反应30分钟后，升温至80℃反应2小时。向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤， 以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-二氟甲基-5-硝基吲唑33b(1.3g)，产率：33％；2-二氟甲基-5-硝基吲唑33c(1.7g)，产率：43％。
33b MS m/z(ESI):213.9[M+H]
33c MS m/z(ESI):213.9[M+H]
第二步
1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-胺
将1-二氟甲基-5-硝基吲唑33b(300mg,1.41mmol)溶于乙醇(24mL)和水(6mL)的混合溶剂中，加入铁粉(786.10mg,14.08mmol)和氯化铵(150.58mg,2.82mmol)，80℃下反应2小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-胺33d(214mg)，产率：83％。
MS m/z(ESI):184.0[M+H]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(75mg,170.13μmol)和1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-胺33d(47mg,255.2μmol)溶于乙酸乙酯(8mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,324.61mg,510.39μmol)和N,N-二异丙基乙胺(131.93mg,1.02mmol,168.70μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(1-(二氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺33(12mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI):605.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.38(s,1H),9.73(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.14(t,J＝58.3Hz,1H),7.96-7.54(m,5H),7.49-7.09(m,5H),5.36(s,1H),4.64-3.88(m,4H),3.35-3.19(m,1H),3.17-3.00(m,1H).
实施例34
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000088
Figure PCTCN2021118671-APPB-000089
第一步
2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺
将2-二氟甲基-5-硝基吲唑33c(300mg,1.41mmol)溶于乙醇(24mL)和水(6mL)的混合溶剂中，加入铁粉(786.10mg,14.08mmol)和氯化铵(150.58mg,2.82mmol)，80℃下反应2小时。反应结束后，过滤，将滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺34a(200mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):184.0[M+H]
第二步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(75mg,170.13μmol)和2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺34a(47mg,255.2μmol)溶于乙酸乙酯(8mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,324.61mg,510.39μmol)和N,N-二异丙基乙胺(131.93mg,1.02mmol,168.70μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺34(20mg)，产率：19％。
MS m/z(ESI):605.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),9.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.22(s,1H),8.10(t,J＝59.0Hz,1H),7.90-7.59(m,4H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.37-7.17(m,5H),5.48-5.26(m,1H),4.73-3.87(m,4H),3.31-3.19(m,1H),3.17-3.02(m,1H).
实施例35
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000090
Figure PCTCN2021118671-APPB-000091
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(60mg,136.10μmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺35a(31.47mg,204.16μmol,根据公开专利US 20170275282A1制得，说明书19页，第[0503]-[0505]段，Example 1.1B)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,259.83mg,408.31μmol)和N,N-二异丙基乙胺(87.95mg,680.52μmol)，60℃下反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺35(21mg)，产率：27％。
MS m/z(ESI):576.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),9.72(s,1H),7.84-7.60(m,5H),7.60-7.50(m,2H),7.41-7.18(m,6H),5.39-5.21(m,1H),4.57-3.86(m,4H),3.29-3.16(m,1H),3.15-3.04(m,1H).
实施例36
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000092
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺35a(24.37mg,158.13μmol,根据US20170275282A1制得,说明书19页，第[0503]-[0505]段，Example 1.1B)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(81.75mg,632.52μmol)，1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液, 201.25mg,316.26μmol)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺36(17mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):609.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.64(s,1H),7.86-7.61(m,5H),7.60-7.46(m,2H),7.44-7.18(m,6H),5.44-5.24(m,1H),4.54-3.91(m,4H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.05(m,1H).
实施例37
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000093
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(80mg,181.47μmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺37a(36.24mg,272.21μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,346.45mg,544.42μmol)和N,N-二异丙基乙胺(117.27mg,907.36μmol)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺37(50mg)，产率：49％。
MS m/z(ESI):555.7[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.44(s,1H),9.72(s,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.89-7.65(m,2H),7.44-7.13(m,6H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.41-5.25(m,1H),4.71-3.91(m,4H),3.30-3.17(m,1H),3.15-3.03(m,1H).
实施例38
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000094
第一步
N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-甲基高丝氨酸甲酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(1g,3.27mmol)和O-甲基高丝氨酸甲酯32c(1.71g,6.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.11g,16.36mmol,2.70mL)，75℃下反应过夜。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-甲基高丝氨酸甲酯38a(1.1g)，产率：81％。
MS m/z(ESI):415.9[M+H]
第二步
N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯
将N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-甲基高丝氨酸甲酯38a(400mg,1.04mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入碳酸钾(1.66g,12.01mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(542.66mg,4.80mmol,382.15μL)，冰浴下反应1小时。加入30mL水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(4-氯 -1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯38b(700mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):491.8[M+H]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸甲酯
将N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-甲基高丝氨酸甲酯38b(650mg,1.32mmol)溶于甲醇(20mL)中，冰浴下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,268.72μL,1.45mmol)，冰浴下反应30分钟。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸甲酯38c(505mg)，产率：84％。
MS m/z(ESI):455.8[M+H]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸甲酯38c(470mg,1.03mmol)溶于四氢呋喃(9mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，冰浴下加入氢氧化锂一水合物(86.44mg,2.06mmol)，冰浴下反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸38d(346mg),产率：76％。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基丁酸38d(100mg,226.12μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(49.92mg,339.17μmol)溶于乙酸乙酯(8mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,431.67mg,678.35μmol)和N,N-二异丙基乙胺(175.34mg,1.36mmol,224.22μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺38(65mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI):570.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),8.74(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.80-7.68(m,2H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝9.4Hz,1H),5.12(s,1H),4.69-3.95(m,4H),4.13(s,3H),3.49-3.40(m,1H),3.39-3.15(m,1H),3.26(s,3H),2.19-1.96(m,2H).
实施例39
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000095
第一步
3-环丁基-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(3g,10.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(1.25g,11.17mmol)分批加入，0℃下反应15分钟，接着加入溴甲基环丁烷39b(1.66g,11.17mmol,1.25mL)，反应升至室温后反应3小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗产品3-环丁基-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯39c(2.9g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):364.2[M+H]
第二步
2-氨基-3-环丁基丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品3-环丁基-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯39c溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(20mL)，室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8， 以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-环丁基丙酸叔丁酯39d(1.06g)，产率：66％。
MS m/z(ESI):144.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酰胺1d(350mg,1.29mmol)和2-氨基-3-环丁基丙酸叔丁酯39d(563.98mg,2.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(831.23mg,6.43mmol,1.06mL)，70℃下反应15小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯39e(390mg)，产率：70％。
MS m/z(ESI):435.0[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)-3-环丁基丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯39e(240mg,551.83μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(381.34mg,2.76mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(124.65mg,1.10mmol,87.78μL)，冰浴下反应1小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)-3-环丁基丙酸叔丁酯39f(282mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):510.9[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)-3-环丁基丙酸叔丁酯39f(282mg,551.43μmol)溶于甲醇(9.88mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,122.54μL,661.72μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸叔丁酯39g(96mg)，产率：37％。
MS m/z(ESI):475.1[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸叔丁酯39g(90mg,189.50μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸39h(79mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):418.9[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸39h(79mg,188.62μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(41.64mg,282.93μmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,360.09mg,565.86μmol)和N,N-二异丙基乙胺(146.26mg,1.13mmol)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺39(40mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(s,1H),9.79(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(d,J＝5.7Hz,1H),8.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.87-7.71(m,2H),7.62-7.45(m,1H),7.34-7.18(m,1H),5.08-4.91(m,1H),4.81-4.00(m,4H),4.12(d,J＝5.7Hz,3H),2.18-1.49(m,9H).
实施例40
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000096
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,150.42μmol)和吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺37a(21.05mg,158.13μmol)溶于乙酸乙酯 (5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,201.14mg,316.26μmol,188.16μL)和N,N-二异丙基乙胺(68.12mg,527.10μmol,87.11μL)，60℃下反应15小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺40(46.9mg)，产率：75％。
MS m/z(ESI):588.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.43(s,1H),8.65(s,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.81-7.62(m,3H),7.37-7.15(m,5H),6.92(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),5.47-5.22(m,1H),4.48-3.91(m,4H),3.34-3.20(m,1H),3.18-3.03(m,1H).
实施例41
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000097
第一步
2-((2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酰胺1d(0.3g,1.10mmol)和L-4-氟苯丙氨酸乙酯盐酸盐41a(1.71g,6.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(712.48mg,5.51mmol)，60℃下搅拌反应16小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体 系)，得到2-((2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯41b(348mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI):446.9[M+H]
第二步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯
将2-((2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯41b(348mg,778.76μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(214.94mg,1.56mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(131.93mg,1.17mmol,93.57μL)，冰浴下反应2小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯41c(250mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯
将2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯41c(260mg,496.81μmol)溶于甲醇(5mL)中，冰浴下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,110.40μL,596.16mmol)，冰浴下反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯41d(100mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):487.1[M+H]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯41d(100mg,205.39μmol)溶于四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中，冰浴下加入氢氧化锂一水合物(12.94mg,308.08μmol)，冰浴下反应4小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸41e(64mg),产率：68％。MS m/z(ESI):459.0[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸41e(64mg,139.49μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(30.79mg,209.23μmol)溶于乙酸乙酯(8mL)中，加 入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,266.29mg,418.46μmol)和N,N-二异丙基乙胺(175.34mg,1.36mmol,224.22μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺41(30mg)，产率：36％。
MS m/z(ESI):588.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(s,1H),9.73(s,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.68(m,3H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.09(m,2H),5.39-5.29(m,1H),4.60-3.92(m,4H),4.13(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.15-3.04(m,1H).
实施例42
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000098
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(50mg,105.42μmol)和4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺20a(226.59mg,158.13μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(68.12mg,527.10μmol)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,201.26mg,316.26μmol)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺42(57mg)，产率：86％。
MS m/z(ESI):623.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.56(s,1H),8.63(s,1H),8.14-8.04(m,1H),7.84-7.56(m,5H),7.40-7.17(m,6H),5.40-5.24(m,1H),4.48-3.90(m,4H),3.32-3.20(m,1H),3.17-3.04(m,1H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例43
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5- 基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000099
第一步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(2.95g,10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(2.47g,22.00mmol)分批加入，0℃下反应15分钟后，接着加入3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐43a(2.77g,11.00mmol)，反应升至室温后反应3小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43b(3.86g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):387.0[M+H]
第二步
2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43b(3.86g,10 mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(20mL)，室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43c(1.06g)，产率：39％。
MS m/z(ESI):222.9[M+H]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(200mg,654.56μmol)和2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43c(291.2mg,1.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(422.98mg,3.27mmol,540.89μL)，75℃下反应6小时。加入40mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43d(299mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI):490.9[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43d(299mg,608.50μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(307.87mg,3.04mmol,422.90μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(103.09mg,912.76μmol,72.60μL)，冰浴下反应2小时。加入30mL水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43e(345mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):566.8[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43e(345mg,607.55μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,135.01μL，729.05μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3- 基)丙酸叔丁酯43f(220mg)，产率：68％。
MS m/z(ESI):531.1[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸叔丁酯43f(220mg,414.01μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸43g(196mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):474.8[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸43g(196mg,412.38μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(91.04mg,618.58μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,524.85mg,824.77μmol)和N,N-二异丙基乙胺(266.48mg,2.06mmol,340.77μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺43(14mg)，产率：5％。
MS m/z(ESI):603.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.20(s,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.86-7.62(m,4H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,1H),5.42(s,1H),4.43-4.01(m,4H),4.14(s,3H),3.19-3.07(m,2H).
实施例44
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000100
Figure PCTCN2021118671-APPB-000101
第一步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(2.95g,10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(1.23g,11.00mmol)分批加入，0℃下反应15分钟，接着加入2-氟溴苄44a(2.08g,11.00mmol)，反应升至室温后反应3小时。加入40mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44b(4g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):404.0[M+H]
第二步
2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44b(4g,10mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(20mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44c(1.41g)，产率：59％。
MS m/z(ESI):184.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁 酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(200mg,654.56μmol)和2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44c(313.25mg,1.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(422.98mg,3.27mmol,540.89μL)，75℃下反应6小时。加入80mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次以水(80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44d(286mg)，产率：86％。
MS m/z(ESI):507.9[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44d(286mg,562.58μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(284.64mg,2.81mmol,390.99μL)，然后冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(95.31mg,843.87μmol,67.12μL)，冰浴下反应2小时。加入30mL水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44e(329mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):584.4[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44e(329mg,562.53μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,114.59μL，618.79μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44f(230mg)，产率：75％。
MS m/z(ESI):547.8[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙酸叔丁酯44f(230mg,419.41μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙酸44g(206mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):491.8[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)丙酸44g(206mg,418.46μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(92.38mg,627.68μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,532.58mg,836.91μmol)和N,N-二异丙基乙胺(270.41mg,2.09mmol,345.79μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺44(136mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):620.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.65(m,3H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.26-7.10(m,3H),5.39-5.30(m,1H),4.50-4.00(m,4H),4.13(s,3H),3.33-3.20(m,1H),3.19-3.06(m,1H).
实施例45
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000102
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(67mg,141.26μmol)和2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺34a(38.8mg,211.89μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,179.79mg,282.52μmol)和N,N-二异丙基乙胺(73.03mg,565.05μmol,93.38μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺45(20 mg)，产率：21％。
MS m/z(ESI):638.7[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.28(s,1H),8.82(s,1H),8.65(s,1H),8.25(s,1H),8.10(t,J＝59.1Hz,1H),7.84-7.58(m,4H),7.44-7.16(m,6H),5.47-5.31(m,1H),4.56-3.88(m,4H),3.36-3.22(m,1H),3.20-3.03(m,1H).
实施例46
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000103
第一步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(3.75g,12.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(1.31g,11.64mmol)分批加入，0℃下反应15分钟，接着加入3-氟溴苄46a(2g,10.58mmol)，反应升至室温后反应3小时。加入40mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙 酸叔丁酯46b(4.269g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]
第二步
2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46b(4.269g,10.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入2M稀盐酸(10mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46c(1.98g)，产率：78％。
MS m/z(ESI):184.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(250mg,818.20μmol)和2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46c(293.68mg,1.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(528.72mg,4.09mmol,676.11μL)，80℃下反应5小时。加入80mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46d(220mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI):508.1[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46d(220mg,432.75μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(43.71mg,432.75μmol,60.04μL)，然后冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(73.31mg,649.13μmol,51.66μL)，冰浴下反应2小时。加入30mL水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46e(232mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):527.7[M+H-56]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46e(230mg,393.26μmol)溶于甲醇(6mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,72.83μL,393.28μmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46f(154mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI):491.8[M+H-56]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯46f(154mg,280.82μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙酸46g(100mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):491.8[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)丙酸46g(100mg,203.13μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(44.84mg,304.70μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,387.80mg,609.40μmol)和N,N-二异丙基乙胺(131.26mg,1.02mmol,167.85μL)，60℃下反应15小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺46(49mg)，产率：39％。
MS m/z(ESI):620.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.65(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.81-7.63(m,3H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(q,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.02(m,4H),5.49-5.34(m,1H),4.48-3.90(m,4H),4.14(s,3H),3.34-3.22(m,1H),3.20-3.07(m,1H).
实施例47
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000104
第一步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(220mg,720.02μmol)和L-4-氟苯丙氨酸乙酯盐酸盐41a(228.14mg,921.05μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(465.28mg,3.60mmol)，60℃下搅拌5小时。加入30mL水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯47a(130mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):479.8[M+H]
第二步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯47a(130mg,270.65μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(109.55mg,1.08mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(45.85mg,405.98μmol,32.33μL)，冰浴下反应2小时。 加入30mL水淬灭，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯47b(150mg)，产率：99.5％。
MS m/z(ESI):555.7[M+H]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯
将2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸乙酯47b(150mg,269.40μmol)溶于甲醇(8mL)中，冰浴下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,49.89μL,269.41mmol)，冰浴下反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯47c(87mg,)，产率：64％。
MS m/z(ESI):506.0[M+H]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯47c(87mg,171.82μmol)溶于四氢呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，冰浴下加入氢氧化锂一水合物(7.22mg,171.82μmol)，冰浴中反应3小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸47d(67mg,),产率：79％。
MS m/z(ESI):491.8[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸47d(67mg,136.10μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(30.05mg,204.15μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,259.82mg,408.3μmol)和N,N-二异丙基乙胺(87.9mg,680.5μmol,112.47μL)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺47(41mg)，产率：47％。
MS m/z(ESI):620.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H), 7.87-7.63(m,3H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.42-6.96(m,5H),5.46-5.28(m,1H),4.60-3.91(m,4H),4.13(s,3H),3.29-3.18(m,1H),3.16-3.04(m,1H).
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例48。实施例48的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000105
实施例49
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
Figure PCTCN2021118671-APPB-000106
Figure PCTCN2021118671-APPB-000107
第一步
(2-溴-5-氯苯基)甘氨酸乙酯
将2-溴-5-氯苯胺49a(5g,24.2mmol)和溴乙酸乙酯49b(8.08g,5.4ML,48.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，冰浴下加入叔丁醇钾(5.4g,48.4mmol)，冰浴下搅拌10分钟后，升温至100℃，反应过夜。加入水(300mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，以水洗涤(200mL×2)，以饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(2-溴-5-氯苯基)甘氨酸乙酯49c(7.08g)，产率：100％。
MS m/z(ESI):291.9[M+H]
第二步
2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙烷-1-醇
将(2-溴-5-氯苯基)甘氨酸乙酯49c(4g,13.7mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃下加入氢化铝锂(779mg,20.5mmol)，然后冰浴下反应30分钟。加入水(1mL)淬灭反应，再加入15％氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)，搅拌10分钟后，加入无水硫酸钠，干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙烷-1-醇49d(1.8g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):249.9[M+H]
第三步
甲磺酸2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙酯
将2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙烷-1-醇49d(1.8g,7.2mmol)和三乙胺(3mL,21.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃下加入甲烷磺酰氯(0.83mL,10.8mmol)，0℃下继续反应1小时。加入水(30mL)淬灭反应，搅拌10分钟后，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品甲磺酸2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙酯49e(2.37g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):327.9[M+H]
第四步
(2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙基)苯丙氨酸甲酯
将甲磺酸2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙酯49e(5.1g,15.5mmol)和苯丙氨酸甲酯盐酸盐49f(5g,23.3mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入碳酸钾(12.9g,93mmol)，于80℃下搅拌反应48小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙基)苯丙氨酸甲酯49g(1.35g)，产率：21％。
MS m/z(ESI):410.9[M+H]
第五步
2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯
将(2-((2-溴-5-氯苯基)氨基)乙基)苯丙氨酸甲酯49g(300mg,0.729mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(302mg,2.187mmol)，于0℃下慢慢滴加氯乙酰氯(90mg,0.802mmol)，0℃下继续搅拌30分钟后，加入碘化钾(363mg,2.187mmol)，回流反应6小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯49h(240mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):450.8[M+H]
第六步
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯
将2-(4-(2-溴-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯49h(240mg，0.53mmol)、三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(959mg,2.66mmol)和双三苯基磷二氯化钯(37.2mg,0.053mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，于氩气氛围下，加热到100℃下反应过夜。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯49i(220mg)，产率：90％。
MS m/z(ESI):414.9[M+H]
第七步
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸甲酯49i(220mg，0.578mmol)溶于四氢呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，0℃下加入氢氧化锂一水合物(49mg,1.16mmol)，继续搅拌反应3小时。用2M稀盐酸调节pH至5左右，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸49j(200mg)，产率：86％。
MS m/z(ESI):401.0[M+H]
第八步
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸49j(120mg,0.3mmol)和对氨基苯甲酸叔丁酯1j(58mg,0.6mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(232mg,1.8mmol)和1-丙基磷酸酐(572.72mg,900μmol,50％乙酸乙酯溶液)，70℃下反应过夜。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯49k(160mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI):576.2[M+H]
第九步
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
将4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯49k(160mg,0.278mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸49(33mg)，产率：23％。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.75(s,1H),10.48(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.25(m,4H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.06(m,2H),5.53(dd,J＝10.9,5.4Hz,1H),3.72-3.59(m,2H),3.57-3.41(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.34(s,3H).
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例50-51。实施例50-51的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000108
实施例52
4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸
Figure PCTCN2021118671-APPB-000109
Figure PCTCN2021118671-APPB-000110
将4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸叔丁酯1(90mg,146.09μmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，于室温下反应6小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸52(45mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI):560.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.77(s,1H),10.50(s,1H),9.72(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.78-7.67(m,4H),7.38-7.19(m,5H),5.39-5.28(m,1H),4.62-3.86(m,4H),3.31-3.18(m,1H),3.18-3.05(m,1H).
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例53-75。实施例53-75的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000111
Figure PCTCN2021118671-APPB-000112
Figure PCTCN2021118671-APPB-000113
Figure PCTCN2021118671-APPB-000114
Figure PCTCN2021118671-APPB-000115
实施例76
1-(1-(6-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,5-二酮
Figure PCTCN2021118671-APPB-000116
第一步
1-(4-氨基-3-硝基苯基)乙-1-酮
将1-(4-氨基苯基)乙-1-酮17a(5g,36.99mmol)溶于浓硫酸(50mL)中，于0～5℃下缓慢加入硝酸钾(1.87g,18.50mmol)，0～5℃下搅拌反应1小时。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，将反应液倒入50mL冰水中，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4-氨基-3-硝基苯基)乙-1-酮76a(1.8g)，产率：27％。
MS m/z(ESI):181.0[M+H]
第二步
1-(3,4-二氨基苯基)乙-1-酮
将1-(4-氨基-3-硝基苯基)乙-1-酮76a(11g,61.06mmol)溶于乙醇(16mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入铁粉(34.10g,610.57mmol)和氯化铵(9.80g,183.17mmol)，80℃下反应4小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-(3,4-二氨基苯基)乙-1-酮76b(720mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):151.1[M+H]
第三步
N-(4-乙酰基-2-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸1i(100mg,226.84μmol)和1-(3,4-二氨基苯基)乙-1-酮76b(40.88mg,272.21μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(175.90mg,1.36mmol)和1-丙基磷酸酐(433.06mg,680.52μmol,50％乙酸乙酯溶液)，60℃下反应3小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到N-(4-乙酰基-2-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺76c(129mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI):572.8[M+H]
第四步
1-(1-(6-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,5-二酮
N-(4-乙酰基-2-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酰胺76c(129mg,225.13μmol)溶于冰醋酸(5mL)中，120℃下反应10小时。LC-MS监测反应完全。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-(1-(6-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)哌嗪-2,5-二酮76(27mg)，产率：17％。
MS m/z(ESI):554.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),8.27(s,1H),7.96-7.54(m,6H),7.50-7.13(m,5H),6.02(s,1H),4.51-3.95(m,4H),3.35-3.11(m,2H),2.66(s,3H).
按照本发明实施例76的合成方法合成实施例77-79。实施例77-79的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000117
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例80-94。实施例80-94的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000118
Figure PCTCN2021118671-APPB-000119
Figure PCTCN2021118671-APPB-000120
Figure PCTCN2021118671-APPB-000121
实施例95和96
(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺95
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺96
Figure PCTCN2021118671-APPB-000122
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺38(2.9g,5.075mmol)通过SFC手性拆分(柱型号：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A for CO 2and B for Ethanol；柱压：100bar；流速：50mL/min；检测波长：220nm；柱温：38℃)，得到(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺95(保留时间(T R)：1.612min；1.33g)和(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-甲氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺96(保留时间(T R)：1.944min；1.34g)。
95
MS m/z(ESI):571.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),8.75(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.82-7.69(m,2H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),5.13(s,1H),4.71-3.89(m,4H),4.13(s,3H),3.39-3.15(m,2H),3.27(s,3H),2.18-1.97(m,2H).
96
MS m/z(ESI):571.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),8.75(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),5.12(s,1H),4.78-3.87(m,4H),4.13(s,3H),3.39-3.15(m,2H),3.27(s,3H),2.17-1.96(m,2H).
实施例97和98
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺97
(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺98
Figure PCTCN2021118671-APPB-000123
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺45(900mg，1.407mmol)通过SFC手性拆分(柱型号：ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A for CO 2and B for Ethanol；柱压：100bar；流速：70mL/min；检测波长：220nm；柱温：38℃)后，得到(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺97(保留时间(T R)：2.863min，683mg)和(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺98(保留时间(T R)：3.978min，152mg)。
97
MS m/z(ESI):639.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.26(s,1H),8.81(s,1H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),8.09(t,J＝59.1Hz,1H),7.78-7.63(m,4H),7.44-7.18(m,6H),5.45-5.34(m,1H),4.35-3.95(m,4H),3.32-3.24(m,1H),3.16-3.03(m,1H).
98
MS m/z(ESI):639.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.26(s,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H),8.24(s,1H),8.10(t,J＝59.2Hz,1H),7.86-7.59(m,4H),7.50-7.11(m,6H),5.48-5.34(m,1H),4.51-3.91(m,4H),3.36-3.22(m,1H),3.20-3.03(m,1H).
实施例99和100
(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺99
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺100
Figure PCTCN2021118671-APPB-000124
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺47(1.05g,1.690mmol)通过SFC手性拆分(柱型号：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO 2and B for Isopropanol；柱压：100bar；流速：80mL/min；检测波长：220nm；柱温：38℃)后，得到(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺99(保留时间(T R)：3.008min,478mg)和(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺100(保留时间(T R)：4.017min,462mg)。
99
MS m/z(ESI):621.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.87-7.63(m,3H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.42-6.96(m,5H),5.48-5.27(m,1H),4.41-3.95(m,4H),4.14(s,3H),3.30-3.20(m,1H),3.17-3.04(m,1H).
100
MS m/z(ESI):621.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.88-7.62(m,3H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.44-7.04(m,5H),5.48-5.28(m,1H),4.55-3.90(m,4H),4.14(s,3H),3.29-3.19(m,1H),3.19-3.01(m,1H).
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例101-104。实施例101-104的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000125
实施例105
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000126
Figure PCTCN2021118671-APPB-000127
第一步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(2.81g,9.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(979.90mg,8.73mmol)分批加入，0℃下反应15分钟后，加入4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐105a(2g,7.94mmol)，反应升至室温后反应3小时。加入水(30mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105b(3.07g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):387.0[M+H]
第二步
2-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
将上一步所得粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105b(3.07g,7.94mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入2M稀盐酸(15mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105c(1.17g)，产率：66％。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔 丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(250mg,818.20μmol)和2-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105c(272.81mg,1.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(105.74mg,818.2μmol,135.22μL)，70℃下反应5小时。加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105d(250mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI):490.9[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105d(250mg,508.78μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(154.45mg,1.53mmol,212.16μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(86.20mg,763.17μmol,60.75μL)，冰浴下反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105e(79mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):567.1[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
将上一步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105e(79mg,139.12μmol)溶于甲醇(5mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,25.76μL,139.10μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105f(46mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI):531.2[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯105f(46mg,86.57μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸105g(35mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):475.1[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸105g(35mg,73.64μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(16.26mg,110.46μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,184.5mg,294.56μmol)和N,N-二异丙基乙胺(47.59mg,368.20μmol,60.86μL)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺105(24mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):603.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.15(s,1H),8.66(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,2H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.83-7.67(m,3H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝5.0Hz,2H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),5.52-5.36(m,1H),4.38-3.91(m,4H),4.13(s,3H),3.32-3.24(m,1H),3.21-3.11(m,1H).
实施例106
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000128
第一步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106a(323.47mg,1.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(126.89mg,981.84μmol)，60℃下搅拌反应7小时。加入水(30mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106b(200mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):504.1[M+H]
第二步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106b(200mg,396.50μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(160.49mg,1.59mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(67.17mg,594.76μmol,47.34μL)，冰浴下反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106c(230mg)，产率：99.9％。
MS m/z(ESI):523.8[M+H-56]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯
将2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106c(230mg,395.94μmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,73.32μL,395.93μmol)，冰浴下反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至6，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106d(129mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):487.8[M+H-56]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(对甲苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(对甲苯基)丙酸叔丁酯106d(129mg,236.95μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基) 苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(对甲苯基)丙酸106e(85mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):487.8[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(对甲苯基)丙酸106e(85mg,174.07μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(38.43mg,261.10μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,332.31mg,522.20μmol)和N,N-二异丙基乙胺(112.48mg,870.33μmol,143.84μL)，60℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺106(43mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):616.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.64(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.80-7.68(m,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.31-7.04(m,6H),5.44-5.28(m,1H),4.33-3.94(m,4H),4.13(s,3H),3.27-3.15(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.28(s,3H).
实施例107
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000129
Figure PCTCN2021118671-APPB-000130
第一步
3-(4-氯苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(4.31g,14.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(1.64g,14.60mmol)分批加入，0℃下反应30分钟后，加入4-氯苄溴107a(2g,9.73mmol)，升至室温后反应3小时。加入水(30mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品3-(4-氯苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯107b(4.09g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):420.1[M+H]
第二步
2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品3-(4-氯苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯107b(4.09,9.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入2M稀盐酸(10mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107c(2g)，产率：80％。
MS m/z(ESI):200.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107c(376.64mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(380.68mg,2.95mmol,486.8μL)，70℃下反应5小时。加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107d(420mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI):524.1[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107d(420mg,800.26μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(161.96mg,1.60mmol,222.47μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(135.58mg,1.20mmol,95.55μL)，冰浴下反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107e(430mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):543.7[M+H-56]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107e(430mg,715.11μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,132.43μL，715.12μmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107f(250mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI):508.7[M+H-56]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙酸叔丁酯107f(250mg,442.60μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应19小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙酸107g(200mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):507.7[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)丙酸107g(200mg,393.13μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(86.79mg,589.69μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,750.9mg,1.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(254.04mg,1.97mmol,325.58μL)，60℃下反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5- 氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺107(157mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI):636.7[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.84-7.63(m,3H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.44-7.18(m,5H),5.44-5.30(m,1H),4.39-3.94(m,4H),4.14(s,3H),3.32-3.20(m,1H),3.20-3.03(m,1H).
实施例108
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000131
第一步
2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
将Cbz-L-酪氨酸叔丁酯108a(2g,5.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(1.49g,10.77mmol)，然后加入碘甲烷(1.15g,8.08mmol)，30℃下反应过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108b(2g)，产率：96％。
MS m/z(ESI):330.0[M+H-56]
第二步
2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108b(2g,5.19mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入10％钯碳(200mg,1.88mmol,含水约50％)，于氢气氛围下反应过夜。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108c(1.23g)，产率：94％。
MS m/z(ESI):252.0[M+H]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(200mg,654.56μmol)和2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108c(246.76mg,981.84μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(422.98mg,3.27mmol,540.89μL)，70℃下反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108d(310mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):519.8[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108d(310mg,595.69μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(301.39mg,2.98mmol,413.99μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(80.73mg,714.82μmol,56.86μL)，冰浴下反应1小时。加入水(20mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108e(355mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):595.7[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔 丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108e(355mg,594.75μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,121.15μL,654.21μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108f(230mg)，产率：69％。
MS m/z(ESI):560.1[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯108f(230mg,410.40μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应19小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸108g(206mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):504.1[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸108g(206mg,408.47μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(90.18mg,612.70μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，519.87mg,816.94μmol)和N,N-二异丙基乙胺(211.16mg,1.63mmol,270.03μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺108(130mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):633.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),8.65(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.80-7.61(m,3H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.31-7.13(m,3H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),5.43-5.25(m,1H),4.36-3.94(m,4H),4.13(s,3H),3.74(s,3H),3.25-3.15(m,1H),3.09-2.97(m,1H).
实施例109
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000132
第一步
1-(甲基-d 3)-5-硝基-1H-吲唑109b
2-(甲基-d 3)-5-硝基-2H-吲唑109c
将5-硝基吲唑33a(1g,6.13mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(2.54g,18.39mmol)，再慢慢滴加氘代碘甲烷(1.33g,9.19mmol,572.06μL)，室温反应过夜。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(甲基-d 3)-5-硝基-1H-吲唑109b(359mg)，产率：33％；2-(甲基-d 3)-5-硝基-2H-吲唑109c(359mg)，产率：33％。
109b MS m/z(ESI):181.1[M+H]
109c MS m/z(ESI):181.1[M+H]
第二步
2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-胺
将2-(甲基-d 3)-5-硝基-2H-吲唑109c(359mg,1.99mmol)溶于甲醇(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入铁粉(556.40mg,9.96mmol)和氯化铵(213.16mg,3.98mmol)，80℃下反应2小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-胺109d(154mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):151.1[M+H]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸24h(89mg,187.65μmol)和2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-胺109d(42.28mg,281.47μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,238.82mg,375.29μmol)和N,N-二异丙基乙胺(97.01mg,750.59μmol,124.05μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺109(50mg)，产率：44％。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),8.65(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.81-7.58(m,3H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.41-7.13(m,6H),5.45-5.34(m,1H),4.40-3.88(m,4H),3.34-3.19(m,1H),3.16-3.01(m,1H).
实施例110
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000133
Figure PCTCN2021118671-APPB-000134
第一步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(7.50g,25.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(2.85g,25.39mmol)分批加入，0℃下反应20分钟，接着加入4-氟苄溴110a(3.2g,16.93mmol)，反应升至室温后反应3小时。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110b(6.83g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):404.0[M+H]
第二步
2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110b(6.83g,16.93mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(20mL)，室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110c(4g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):184.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(2.5g,8.18mmol)和2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110c(2.94g,12.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.17g,24.55mmol,4.05mL)，70℃下反应6小时。加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110d(4.02g)，产率：97％。
MS m/z(ESI):507.9[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110d(4.02g,7.91mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.60g,15.82mmol,2.22mL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(1.34g,11.86mmol,950.11μL)，冰浴下反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110e(4.62g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):528.8[M+H-56]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110e(4.62g,7.90mmol)溶于甲醇(20mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,1.46mL,7.90mmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110f(2.6g)，产率：60％。
MS m/z(ESI):492.1[M+H-56]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯110f(2.6g,4.74mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(3mL)，室温下反应20小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸47d(2.25mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸47d(100mg,203.13μmol)和2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-胺34a(55.81mg,304.70μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,517.06mg,812.53μmol)和N,N-二异丙基乙胺(131.26mg,1.02mmol,167.85μL)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺110(58mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI):657.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.27(s,1H),8.81(s,1H),8.66(s,1H),8.24(s,1H),8.09(t,J＝59.1Hz,1H),7.83-7.63(m,4H),7.44-7.26(m,3H),7.20-7.07(m,2H),5.44-5.31(m,1H),4.54-3.92(m,4H),3.30-3.21(m,1H),3.18-3.07(m,1H).
实施例111
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000135
第一步
(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯
将(±)-Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯111b(6.07g,20.43mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌10分钟后加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛111a(1.5g,13.62mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.28g,14.98mmol)，室温搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯111c(3.4g)，产率：89％。
MS m/z(ESI):182.1[M+H-100]
第二步
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯111c(2.4g,8.53mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(907.93mg,8.53mmol,10％)，于氢气氛围下50℃下搅拌反应25小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111d(1.8g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):284.2[M+H]
第三步
2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111d(1.8g,6.35mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111e(832mg)。
MS m/z(ESI):184.2[M+H]
第四步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111e(269.82mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(507.57mg,3.93mmol,649.07μL)，60℃下反应15小时。加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111f(400mg)，产率：90％。
MS m/z(ESI):451.9[M+H]
第五步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111f(400mg,884.38μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(268.47mg,2.65mmol,368.78μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(149.83mg,1.33mmol,202.47μL)，冰浴下反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111g(420mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):528.1[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111g(420mg,794.29μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,147.09μL,794.29μmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111h(130mg)，产率：33％。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯111h(130mg,264.06μmol)溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(22.16mg,528.12μmol)，于0℃下搅拌反应3小时。反应完全后加2M稀盐酸中和，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸111i(76mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):478.0[M+H]
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸111i(76mg,158.90μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(35.08mg,238.35μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,404.47mg,635.60μmol)和N,N-二异丙基乙胺(102.68mg,794.50μmol,131.30μL)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺111(61mg)，产率：59％。
MS m/z(ESI):606.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.15(s,1H),8.69(s,1H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.31-7.23(m,1H),6.05(s,1H),5.29(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),4.37-4.05(m,4H),4.13(s,3H),3.79(s,3H),3.21-3.12(m,1H),3.11-2.99(m,1H).
实施例112和113
(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺112
(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺113
Figure PCTCN2021118671-APPB-000136
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺111(149mg，0.245mmol)通过SFC手性拆分(柱型号：ChiralCel AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO 2and B for Isopropanol；柱压：100bar；流速：80mL/min；检测波长：220nm；柱温：38℃)后，得到(S)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺112(保留时间(T R)：3.527min,60mg)和(R)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺113(保留时间(T R)：4.487min,58mg)。
112
MS m/z(ESI):607.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.69(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.61-7.49(m,2H),7.30-7.23(m,1H),6.05(s,1H),5.35-5.25(m,1H),4.42-4.04(m,4H),4.13(s,3H),3.79(s,3H),3.21-3.12(m,1H),3.10-3.00(m,1H).
113
MS m/z(ESI):607.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.69(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.31-7.22(m,1H),6.05(s,1H),5.35-5.25(m,1H),4.46-4.01(m,4H),4.13(s,3H),3.79(s,3H),3.21-3.11(m,1H),3.10-2.99(m,1H).
实施例114
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000137
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸47d(100mg,203.13μmol)和2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-胺109d(45.76mg,304.70μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,517.06mg,812.53μmol)和N,N-二异丙基乙胺(131.26mg,1.02mmolμmol,167.85μL)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲基-d 3)-2H-吲唑-5-基)丙酰胺114(103mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):624.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.12(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.82-7.65(m,3H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.19-7.06(m,2H),5.41-5.32(m,1H),4.47-3.92(m,4H),3.29-3.19(m,1H),3.15-3.06(m,1H).
实施例115
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000138
Figure PCTCN2021118671-APPB-000139
第一步
3-(4-氰基苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(3g,10.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(1.25g,11.17mmol)分批加入，0℃下反应15分钟后，加入4-氰基溴化苄115a(2.19g,11.17mmol)，升至室温后反应3小时。加入水(60mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品3-(4-氰基苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯115b(4.17g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):411.2[M+H]
第二步
2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品3-(4-氰基苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯115b(4.17g,10.16mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(10mL)，室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115c(2g)，产率：80％。
MS m/z(ESI):191.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(200mg,654.56μmol)和2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115c(241.83mg,981.84μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(422.98mg,3.27mmol,540.89μL)，70℃下反应过夜。加入 水(60mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115d(267mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI):515.1[M+H-56]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115d(267mg,518.05μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(262.11mg,2.59mmol,360.04μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(87.77mg,777.08μmol,61.81μL)，冰浴下反应1小时。加入水(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115e(306mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):535.0[M+H-56]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115e(306mg,517.00μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,105.32μL,568.73μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115f(210mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):555.0[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)丙酸叔丁酯115f(210mg,378.10μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)丙酸115g(188mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):499.0[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)-N-(2-甲基 -2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)丙酸115g(188mg,376.52μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(83.12mg,564.78μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,479.21mg,753.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(194.65mg,1.51mmol,248.91μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氰基苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺115(110mg)，产率：45％。
MS m/z(ESI):628.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.87-7.63(m,5H),7.62-7.44(m,3H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),5.43(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),4.43-3.92(m,4H),4.14(s,3H),3.30-3.14(m,2H).
实施例116
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000140
第一步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-环丁基丙酸叔丁酯39d(293.51mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(634.47mg,4.91mmol,811.34μL)，70℃下反应过夜。加入水(120mL) 淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯116a(310mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]
第二步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯116a(310mg,661.86μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(457.38mg,3.31mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(89.70mg,794.23μmol,63.17μL)，冰浴下反应1小时。加入水(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯116b(360mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):488.0[M+H-56]
第三步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯116b(360mg,660.72μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,134.59μL，726.79μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸叔丁酯116c(300mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI):508.0[M+H]
第四步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸叔丁酯116c(100mg,196.70μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸116d(88mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基丙酸116d(88mg,194.57μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(42.95mg,291.85μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,247.63mg,389.13μmol)和N,N-二异丙基乙胺(100.58mg,778.26μmol,128.62μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-环丁基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺116(59mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):580.9[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),8.74(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),7.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),5.01(t,J＝7.9Hz,1H),4.76-4.00(m,4H),4.13(s,3H),2.21-1.55(m,9H).
实施例117
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000141
第一步
(四氢-2H-吡喃-2-基)三氟甲磺酸甲酯
将四氢吡喃-2-甲醇117a(3g,25.83mmol,2.92mL)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入吡啶(2.45g,30.99mmol,2.49mL)，氮气氛围下冷却至0℃，然后慢慢滴加三氟甲磺酸酐(8.02g,28.41mmol,4.77mL)，冰浴下继续搅拌20分钟。反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用2M稀盐酸(50mL×2)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品(四氢-2H-吡喃-2-基)三氟甲磺酸甲酯117b(6.41g)，直接用于下一步反应。
第二步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(5.09g,17.22mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，氩气保护，降温至-78℃，慢慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1M四氢呋喃溶液,34.43mL)，搅拌15分钟后，慢慢滴加(四氢-2H-吡喃-2-基)三氟甲磺酸甲酯117b(6.41g,25.82mmol)，加毕，再继续搅拌15分钟后，慢慢升至室温，反应30分钟后，加入水(50mL)淬灭反应。以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117c(6.77g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]
第三步
2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117c(6.77g,17.20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(20mL)，室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次以水(100mL×3)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117d(2g)，产率：51％。
MS m/z(ESI):174.1[M+H-56]
第四步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117d(337.73mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(634.47mg,4.91mmol,811.34μL)，75℃下反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117e(310mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI):497.9[M+H]
第五步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117e(310mg,621.99μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(429.83mg,3.11mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(84.30mg,746.39μmol,59.37μL)，冰浴下反应1小时。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117f(357mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):574.8[M+H]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117f(357mg,621.00μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,126.50μL,683.10μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117g(255mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI):538.1[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸叔丁酯117g(100mg,185.73μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸117h(89mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):481.8[M+H]
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸117g(89mg,184.53μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(40.74mg,276.79μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,234.85mg,369.05μmol)和N,N-二异丙基乙胺(95.39mg,738.10μmol,121.99μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酰胺117(63mg)，产率：55％。
MS m/z(ESI):611.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13-9.93(m,1H),8.85-8.64(m,1H),8.30-8.19(m,1H),8.16-8.04(m,1H),7.88(s,1H),7.82-7.69(m,2H),7.59-7.47(m,1H),7.36-7.23(m,1H),5.35-5.13(m,1H),4.70-3.93(m,4H),4.13(s,3H),3.93-3.78(m,1H),3.35-3.05(m,2H),2.10-1.70(m,4H),1.67-1.37(m,4H).
实施例118
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000142
Figure PCTCN2021118671-APPB-000143
第一步
2-异丙基乙基三氟甲磺酸酯
将异丙氧基乙醇118a(3g,28.81mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入吡啶(2.73g,34.57mmol,2.78mL)，氮气氛围下冷却至0℃，然后慢慢滴加三氟甲磺酸酐(8.94g,31.69mmol,5.32mL)，冰浴下继续搅拌20分钟。反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用2M稀盐酸(50mL×2)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-异丙基乙基三氟甲磺酸酯118b(4.6g)，直接用于下一步反应。
第二步
2-((二苯基亚甲基)氨基)-4-异丙氧基丁酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(8.63g,29.21mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氩气保护，降温至-78℃，慢慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1M四氢呋喃溶液,38.95mL)，搅拌15分钟后，慢慢滴加2-异丙基乙基三氟甲磺酸酯118b(4.6g,19.47mmol)，继续搅拌15分钟后，慢慢升至室温，继续搅拌30分钟后，加入水(50mL)淬灭反应。以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-4-异丙氧基丁酸叔丁酯118c(7.43g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):382.2[M+H]
第三步
O-异丙基高丝氨酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-((二苯基亚甲基)氨基)-4-异丙氧基丁酸叔丁酯118c(7.43g,19.48mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，加入2M稀盐酸(20mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次以水(100mL×3)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到O-异丙基高丝氨酸叔丁酯118d(1.6g)，产率：38％。
MS m/z(ESI):218.2[M+H]
第四步
N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-异丙基高丝氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和 O-异丙基高丝氨酸叔丁酯118d(320.04mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(380.68mg,2.95mmol,486.80μL)，70℃下反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-异丙基高丝氨酸叔丁酯118e(380mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):485.8[M+H]
第五步
N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-异丙基高丝氨酸叔丁酯
将N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-O-异丙基高丝氨酸叔丁酯118e(380mg,781.26μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(158.11mg,1.56mmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(132.36mg,1.17mmol,93.21μL)，冰浴下反应1小时。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-异丙基高丝氨酸叔丁酯118f(439mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):506.0[M+H-56]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基丁酸叔丁酯
将上步所得粗产品N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)-O-异丙基高丝氨酸叔丁酯118f(439mg,779.93μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,144.43μL，779.93μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基丁酸叔丁酯118g(223mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI):469.8[M+H-56]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基丁酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基丁酸叔丁酯118g(223mg,423.62μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应过夜。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基丁酸118h(150mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):470.1[M+H]
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基丁酸118g(150mg,318.94μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(70.88mg,481.60μmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,814.54mg,1.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(206.10mg,1.59mmol,263.55μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-4-异丙氧基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺118(67mg)，产率：34％。
MS m/z(ESI):598.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.02(s,1H),8.74(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),5.12(brs,1H),4.66-3.76(m,4H),4.13(s,3H),3.53(p,J＝5.9Hz,1H),3.47-3.26(m,2H),2.18-1.92(m,2H),1.15-1.01(m,6H).
实施例119
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000144
Figure PCTCN2021118671-APPB-000145
第一步
3-(2,4-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(4.28g,14.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，0℃下，将叔丁醇钾(1.63g,14.49mmol)分批加入，0℃下反应15分钟后，加入2,4-二氟溴化苄119a(2g,9.66mmol,1.24mL)，反应升至室温后反应3小时。加入水(60mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品3-(2,4-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯119b(4.07g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):422.0[M+H]
第二步
2-氨基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品3-(2,4-二氟苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯119b(4.07g,9.66mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入2M稀盐酸(15mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119c(1.9g)，产率：76％。
MS m/z(ESI):202.1[M+H-56]
第三步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119c(241.83mg,981.378.91mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(380.68mg,2.95mmol,486.80μL)，70℃下反应过夜。加入水(60mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119d(497mg)，产率：96％。MS m/z(ESI):526.1[M+H]
第四步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119d(497mg,944.22μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(191.09mg,1.89mmol,262.49μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(159.96mg,1.42mmol,113.45μL)，冰浴下反应1小时。加入水(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119e(569mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):546.0[M+H-56]
第五步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119e(569mg,943.86μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,174.79μL,943.86μmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119f(300mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):510.0[M+H-56]
第六步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸叔丁酯119f(300mg,529.68μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸119g(250mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):509.8[M+H]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸119g(250mg,489.93μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(108.16mg,734.89μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,1.247g,1.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(316.59mg,2.45mmol,404.85μL)，60℃下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5- 氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺119(90mg)，产率：29％。
MS m/z(ESI):639.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),8.69(s,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.84-7.68(m,3H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28-7.14(m,2H),7.09-6.98(m,1H),5.39-5.25(m,1H),4.40-3.95(m,4H),4.13(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.17-3.06(m,1H).
实施例120
2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000146
第一步
1-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑
将4-甲基-2硝基苯胺120a(10g,65.72mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入亚硝酸异戊酯(11.55g,98.59mmol)，降温至0℃，缓慢滴加叠氮基三甲基硅烷(11.36g,98.59mmol)，继续搅拌1分钟，移除冰浴，升至室温，反应2小时。TLC监测直至原料反应完全。然后依次加入氧化亚铜(9.40g,65.72mmol)和三甲基乙炔基硅(19.37g,197.17mmol)，室温继续搅拌反应16小时。用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，分液，有机相用饱和 食盐水(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑120b(5.0g)，产率：28％
MS m/z(ESI):277.1[M+H]
第二步
4-氯-1-(4-甲基-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑
将1-(4-甲基-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑120b(5g,18.09mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(24.16g,180.92mmol)和氟化钾(10.51g,180.92mmol)依次溶于乙腈(200mL)中，升温至90℃，搅拌反应36小时。反应液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，分液，有机相以饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-氯-1-(4-甲基-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑120c(3.0g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):239.0[M+H]
第三步
2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯胺
将4-氯-1-(4-甲基-2-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑120c(3g,12.57mmol)、铁粉(3.51g,62.86mmol)和氯化铵(342.58mg,6.29mmol)溶于乙醇(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，然后升温至80℃反应1小时。通过硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯胺120d(2.5g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):209.1[M+H]
第四步
2-氯-N-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)乙酰胺
将2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯胺120d(2.5g,11.98mmol)和三乙胺(3.64g,35.95mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入氯乙酰氯(1.76g,15.58mmol)，降温至0℃，反应1小时。依次用水(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-氯-N-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)乙酰胺120e(3g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):285.0[M+H]
第五步
(2-((2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基丙氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)乙酰胺120e(3g,10.52mmol)、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐1e(4.07g,15.78mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(7.59g,52.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至80℃,反应12小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩，得到粗产品(2-((2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基丙氨酸叔丁酯120f(4g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]
第六步
N-(2-((2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯基丙氨酸叔丁酯
将(2-((2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基丙氨酸叔丁酯120f(4g,8.51mmol)和三乙胺(2.58g,25.53mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入氯乙酰氯(1.25g,11.06mmol)，降温至0℃，反应1小时。依次用水(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品N-(2-((2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯基丙氨酸叔丁酯120g(4g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]
第七步
2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将N-(2-((2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯基丙氨酸叔丁酯120g(4g,7.32mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入甲醇钠(5.4M甲醇溶液,4.067mL,21.96mmol)，然降温至0℃，反应1小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯120h(2.5g)，产率：67％。
MS m/z(ESI):454.1[M+H-56]
第八步
2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯120h(2.5g,4.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸120i(2g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):454.1[M+H]
第九步
2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸120i(200mg,440.65μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(84.31mg,572.8μmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,560mg,0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(170.85mg,0.88mmol,218.48μL)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓 缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺120(80mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI):583.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(s,1H),8.60(s,1H),8.26(s,1H),8.10(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.35-7.17(m,7H),5.42-5.31(m,1H),4.49-3.89(m,4H),4.14(s,3H),3.30-3.23(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.41(s,3H).
实施例121
2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000147
第一步
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-碘-1H-1,2,3-三唑
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑24b(3.5g,11.79mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(10.61g,47.17mmol)和硅胶(17.69g,294.83mmol)，依次加入到乙腈(200mL)中，升温至90℃，搅拌反应4小时。反应液过滤，减压浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，萃取，分液，有机相以饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4- 氯-2-硝基苯基)-4-碘-1H-1,2,3-三唑121a(1.5g)，产率：36％。
MS m/z(ESI):350.9[M+H]
第二步
1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-碘-1H-1,2,3-三唑121a(3.3g,9.42mmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(9.04g,47.08mmol)、碘化亚铜(1.79g,9.42mmol)和四正丁基碘化铵(1.39g,3.77mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，120℃下反应8小时。通过硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，萃取，分液，有机相以饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑121b(1.0g)，产率：36％。
MS m/z(ESI):293.0[M+H]
第三步
5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺
将1-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑121b(1g,3.42mmol)、铁粉(0.95g,17.09mmol)和氯化铵(91.42mg,1.71mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，升温至80℃反应1小时。通过硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，萃取，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺121c(0.8g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):263.0[M+H]
第四步
2-氯-N-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺
将5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺121c(0.8g,3.05mmol)和三乙胺(0.93g,9.16mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入氯乙酰氯(0.44g,3.97mmol)，降温至0℃，反应1小时。依次用水(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-氯-N-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺121d(0.7g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):339.0[M+H]
第五步
(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺121d(0.7g,2.06mmol)、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐1e(0.79g,3.10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.49g,10.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至80℃反应12小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯121e(0.5g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]
第六步
N-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯
将(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯丙氨酸叔丁酯121e(0.5g,0.95mmol)和三乙胺(0.29g,2.86mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入氯乙酰氯(0.13g,1.15mmol)，降温至0℃，反应1小时。依次用水(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品N-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯121f(0.4g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):544.1[M+H-56]
第七步
2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯
将N-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)苯丙氨酸叔丁酯121f(0.4g,0.67mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入甲醇钠(5.4M甲醇溶液，0.37mL,2.00mmol)，然后降温至0℃，反应1小时。减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯121g(0.15g)，产率：32％。
MS m/z(ESI):508.1[M+H-56]
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸叔丁酯121g(0.15g,0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸121h(0.1g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):508.1[M+H]
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯基丙酸121h(100mg,0.19mmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(37.67mg,0.26mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,375.45mg,0.59mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76.35mg,0.59mol,97.63μL)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯 -2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺121(57mg)，产率：45％。
MS m/z(ESI):637.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.11(s,1H),9.23(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.85-7.68(m,3H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.17(m,6H),5.44-5.34(m,1H),4.27-3.91(m,4H),4.14(s,3H),3.30-3.21(m,1H),3.13-3.01(m,1H).
实施例122
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000148
第一步
三氟甲磺酸2-(叔丁氧基)乙酯
将乙二醇单叔丁醚122a(2g,16.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(1.61g,20.31mmol)，氮气氛围下冷却至0℃，然后慢慢滴加三氟甲磺酸酐(5.25g,18.62mmol)，冰 浴下继续搅拌20分钟。向反应液加入二氯甲烷(100mL)稀释，依次用2M稀盐酸(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品三氟甲磺酸2-(叔丁氧基)乙酯122b(4.24g)，直接用于下一步反应。
第二步
4-(叔丁氧基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丁酸乙酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸乙酯122c(6.79g,25.42mmol)溶于四氢呋喃(66mL)中，氩气保护，降温至-78℃，慢慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1M四氢呋喃溶液,33.89mL)，搅拌15分钟后，慢慢滴加三氟甲磺酸2-(叔丁氧基)乙酯122b(4.24g,16.94mmol)，再继续搅拌15分钟后，慢慢升至室温，室温下继续搅拌30分钟后，加入水(50mL)淬灭反应。以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品4-(叔丁氧基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丁酸乙酯122d(6.23g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):368.1[M+H]
第三步
O-(叔丁基)高丝氨酸乙酯
将上步所得粗产品4-(叔丁氧基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丁酸乙酯122d(6.23g,16.95mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，加入2M稀盐酸(25mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次以水(100mL×3)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到O-(叔丁基)高丝氨酸乙酯122e(1.6g)，产率：45％。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]
第四步
O-(叔丁基)-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)高丝氨酸乙酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和O-(叔丁基)高丝氨酸乙酯122e(300mg,981.84μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(253.79mg,1.96mmol)，70℃下反应过夜。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到O-(叔丁基)-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)高丝氨酸乙酯122f(230mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI):471.9[M+H]
第五步
O-(叔丁基)-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)高丝氨酸乙酯
将O-(叔丁基)-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)高丝氨酸乙酯122f(230mg,486.91μmo)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(98.54mg,973.82μmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(82.49mg,730.37μmol)，冰浴下反应2小时。加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品O-(叔丁基)-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)高丝氨酸乙酯122g(267mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):492.0[M+H-56]
第六步
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)丁酸甲酯
将上步所得粗产品O-(叔丁基)-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氯乙酰基)高丝氨酸乙酯122g(267mg,486.48μmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,90.09μL，486.48μmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)丁酸甲酯122h(200mg)，产率：82％。
MS m/z(ESI):498.1[M+H]
第七步
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)丁酸
将4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)丁酸甲酯122h(200mg,390.33μmol)溶于四氢呋喃(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(16.38mg,390.33μmol)，0℃下搅拌反应2小时。反应完全后加2M稀盐酸中和，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)丁酸122i(152mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):484.1[M+H]
第八步
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺
将4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)丁酸122i(152mg,313.83μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(69.28mg,470.75μmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,801.81mg,1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(202.80mg,1.57mmol,259.34μL)，60℃下反应15小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丁酰胺 122(150mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI):613.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.00(s,1H),8.72(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.80-7.69(m,2H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),5.18-5.02(m,1H),4.51-3.89(m,4H),4.13(s,3H),3.39-3.27(m,2H),2.17-2.04(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.12(s,9H).
实施例123
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000149
Figure PCTCN2021118671-APPB-000150
第一步
1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将3-吡唑羧酸甲酯123a(5g,39.65mmol)、环丙基硼酸(6.81g,79.29mmol)和碳酸钠(8.40g,79.29mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，70℃下加入无水醋酸铜(7.20g,39.65mmol)和2,2-联吡啶(6.19g,39.65mmol)，氧气氛围下反应8小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯123b(2.6g)，产率：40％。
MS m/z(ESI):167.1[M+H]
第二步
(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇
将1-环丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯123b(500mg,3.01mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下慢慢分批加入氢化铝锂(153.09mg,4.51mmol)，冰浴下反应30分钟。加入水(0.15mL)淬灭反应，再加入15％氢氧化钠溶液(0.15mL)和水(0.45mL)，搅拌10分钟后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇123c(415mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):139.1[M+H]
第三步
3-(溴甲基)-1-环丙基-1H-吡唑
将(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇123c(415mg,3.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下慢慢滴加三溴化磷(1.22g,4.51mmol,423.46μL)，冰浴下反应10分钟，升至室温反应1小时。加入水(5mL)淬灭反应，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品3-(溴甲基)-1-环丙基-1H-吡唑123d(540mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI):201.0[M+H]
第四步
3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯
将N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯39a(610.23mg,2.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下分批加入叔丁醇钾(255.00mg,2.27mmol)，0℃下反应15分钟后，加入3-(溴甲基)-1-环丙基-1H-吡唑123d(540mg,2.69mmol)，升至室温后反应3小时。加入水(60mL) 淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯123e(858mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):416.0[M+H]
第五步
2-氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯123e(858mg,2.06mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入2M稀盐酸(10mL)，室温下反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，以乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，依次以水(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123f(371g)，产率：80％。
MS m/z(ESI):252[M+H]
第六步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(375.87mg,1.23mmol)和2-氨基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123f(371mg,1.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(794.92mg,6.15mmol,1.02mL)，70℃下反应过夜。加入水(75mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次以水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123g(600mg)，产率：94％。MS m/z(ESI):520.2[M+H]
第七步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123g(600mg,1.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(583.33mg,5.76mmol,801.27μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(156.26mg,1.38mmol,110.04μL)，冰浴下反应1小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123h(688mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):596.1[M+H]
第八步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123h(688mg,1.15mmol)溶于甲醇(10mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,234.80μL，1.27mmol)，0℃下继续反应1小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123i(362mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):560.2[M+H]
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯123i(362mg,645.93μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸123j(352mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):504.1[M+H]
第十步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将上步所得粗产品2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酸123j(325mg,644.43μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a((142.27mg,966.64μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,820.9mg,1.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(333.14mg,2.58mmol,426.01μL)，60℃下反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺123(178mg)，产率：43％。
MS m/z(ESI):633.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),8.69(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.91-7.59(m,4H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H),6.05(s,1H),5.30(dd,J＝10.3,5.6Hz,1H),4.46-3.97(m,5H),4.13(s,3H),3.22-3.10(m,1H),3.09-2.98(m,1H),1.04-0.81(m,4H).
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例124-126。实施例124-126的图谱参数 如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000151
实施例131
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000152
Figure PCTCN2021118671-APPB-000153
第一步
1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
将吡唑-4-羧酸甲酯131a(5g,39.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入碳酸钾(10.96g,79.29mmol)和碘甲烷(6.19g,43.61mmol)，室温搅拌反应1小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯131b(5.04g)，产率：90％。
MS m/z(ESI):141.1[M+H]
第二步
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
将1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯131b(5.04g,35.93mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，于0℃下加入氢化铝锂(1.50g,39.53mmol)，该温度下搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入溶有十水硫酸钠(30g)的乙醚(100mL)中，并加入少量水(2mL)，继续搅拌半小时至上层溶液澄清。过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产品(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇131c(3g)，直接用于下一步反应。产率：75％。
MS m/z(ESI):113.1[M+H]
第三步
1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇131c(3g,26.75mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下搅 拌10分钟，加入戴斯马丁氧化剂(11.24g,26.50mmol)，移除冰浴，室温下搅拌反应2小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛131d(2.6g)，产率：33％。
MS m/z(ESI):111.0[M+H]
第四步
(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯
将(±)-Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯111b(7.72g,25.97mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，搅拌10分钟后加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛131d(2.6g,23.61mmol)和碳酸铯(15.39g,47.22mmol)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，依次以水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯131e(1.5g)，产率：23％。MS m/z(ESI):282.0[M+H]
第五步
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
将(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯131e(1.5g,5.33mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(567.46mg,5.33mmol,10％)，氢气氛围下，50℃搅拌反应25小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131f(1.2g)，直接用于下一步反应。产率：79％。
MS m/z(ESI):284.0[M+H]
第六步
2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131f(1.5g,5.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131g(0.7g)，产率：72％。
MS m/z(ESI):184.1[M+H]
第七步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(300mg,981.84μmol)和2-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131g(269.82mg,1.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(708.20mg,4.91mmol,905.63μL)，80℃下反应12小时。反应结束后，加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131h(150mg)，产率：34％。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]
第八步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131h(150mg,331.64μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(100.68mg,994.93μmol,138.30μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(44.95mg,397.97μmol,31.68μL)，冰浴下反应1小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131i(150mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):528.1[M+H]
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131i(150mg,283.67μmol)溶于甲醇(50mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,157.60μL，851.02μmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131j(130mg)，产率：93％。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]
第十步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯131j(130mg,264.06μmol)溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(33.24mg,792.18μmol)，于0℃下搅拌反应2小时。反应完全后，滴加2M稀盐酸中和反应液，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸131k(100mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI):478.1[M+H]
第十一步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸131k(100mg,209.08μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(46.16mg,313.62μmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,266.10mg,418.16μmol)和N,N-二异丙基乙胺(135.11mg,1.045mmol,172.77μL)，25℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺131(1.5mg)，产率：1％。
MS m/z(ESI):607.1[M+H]
实施例132
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000154
Figure PCTCN2021118671-APPB-000155
第一步
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将1H-吡唑-3-羧酸甲酯132a(10g,79.29mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，依次加入碳酸铯(51.67g,158.58mmol)和二氟氯乙酸钠(15.72g,103.08mmol)，100℃下反应5小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯132b(6.5g)，产率：47％。
MS m/z(ESI):177.0[M+H]
第二步
(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
将1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯132b(8g,45.42mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，于0℃下加入氢化铝锂(3.44g,90.85mmol)，该温度下搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入溶有十水硫酸钠(50g)的乙醚(150mL)中，并加入少量水(5mL)，继续搅拌半小时至上层溶液澄清。过滤，减压浓缩，得到粗产品(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇132c(6g)，直接用于下一步反应。产率：89％。
MS m/z(ESI):149.0[M+H]
第三步
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醛
将(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇132c(2g,13.50mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰浴下搅拌10分钟，加入戴斯马丁氧化剂(8.59g,20.26mmol)，移除冰浴，室温下搅拌反应2小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醛132d(1.6g)，产率：81％。
MS m/z(ESI):147.0[M+H]
第四步
(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯
将(±)-Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯111b(4.15g,13.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，搅拌10分钟后加入1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醛132d(1.7g,11.64mmol)和碳酸铯(7.58g,23.27mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，以 乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水洗(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯132e(2.5g)，产率：68％。
MS m/z(ESI):218.2[M+H-100]
第五步
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯132e(2.3g,7.25mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入10％钯碳(146.43mg,72.49mmol,10％)，氢气氛围下室温搅拌反应1小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132f(2.1g)，直接用于下一步反应。产率：91％。MS m/z(ESI):220.1[M+H-100]
第六步
2-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132f(2.1g,6.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132g(1.4g)，产率：97％。
MS m/z(ESI):220.1[M+H]
第七步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(500mg,1.64mmol)和2-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132g(430.42mg,1.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(708.19mg,4.91mmol,905.63μL)，80℃下反应12小时。加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132h(300mg)，产率：37％。
MS m/z(ESI):488.1[M+H]
第八步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-(二氟甲 基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132h(300mg,614.41μmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(238.22mg,1.84mmol,304.63μL)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(104.09mg,921.61μmol,73.35μL)，冰浴下反应2小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132i(200mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):564.0[M+H]
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132i(200mg,354.13μmol)溶于甲醇(30mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,196.30μL,1.06mmol)，0℃下继续反应3小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132j(100mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI):528.1[M+H]
第十步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯132j(100mg,189.29μmol)溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(39.72mg,946.44μmol)，于0℃下搅拌反应2小时，反应完全后，加2M稀盐酸中和，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸132k(90mg)，产率：92％。
MS m/z(ESI):514.1[M+H]
第十一步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸132k(100mg,194.45μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(37.20mg,252.79μmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,247.48mg,388.90μmol)和N,N-二异丙基乙胺(75.39mg,583.35μmol,96.41μL)，60℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得 到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)丙酰胺132(56mg)，产率：45％。
MS m/z(ESI):643.2[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.74(d,J＝59.3Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.38(s,1H),5.36(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),4.49-3.99(m,4H),4.14(s,3H),3.32-3.22(m,1H),3.21-3.11(m,1H).
实施例133
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000156
第一步
1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将1H-吡唑-3-羧酸甲酯132a(4.0g,31.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中， 依次加入碳酸铯(20.67g,63.44mmol)和氘代碘甲烷(5.06g,34.89mmol)，室温下搅拌反应1小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯133a(1g)，产率：22％。
MS m/z(ESI):144.1[M+H]
第二步
(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)甲醇
将原料1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯133a(1g,6.99mmol)，溶于四氢呋喃(50mL)中，于0℃下加入氢化铝锂(291.22mg,7.68mmol)，该温度下搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入溶有十水硫酸钠(30g)的乙醚(100mL)中，并加入少量水(2mL)，继续搅拌半小时至上层溶液澄清。过滤，减压浓缩，得到粗产品(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)甲醇133b(0.8g)，直接用于下一步反应。产率：99％。
MS m/z(ESI):116.1[M+H]
第三步
1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-甲醛
将(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)甲醇133b(0.8g,6.95mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰浴下搅拌10分钟，加入戴斯马丁氧化剂(2.95g,6.95mmol)，移除冰浴，室温下搅拌反应1小时。过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-甲醛133c(0.6g)，产率：76％。
MS m/z(ESI):114.0[M+H]
第四步
(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯
将(±)-Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯111b(1.58g,5.30mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，搅拌10分钟后加入1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-甲醛133c(600mg,5.30mmol)和碳酸铯(3.46g,10.61mmol)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，依次以水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯133d(1g)，产率：66％。
MS m/z(ESI):285.2[M+H]
第五步
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯133d(1g,3.52mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(374.29mg,3.52mmol,10％)，于氢气氛围下50℃ 下搅拌反应5小时。反应结束后，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133e(0.8g)，直接用于下一步反应。产率：80％。MS m/z(ESI):287.2[M+H]
第六步
2-氨基-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133e(800mg,2.79mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗产品2-氨基-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133f(400mg)，产率：77％。
MS m/z(ESI):187.1[M+H]
第七步
2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-氯-N-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酰胺24d(400mg,1.31mmol)和2-氨基-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133f(365.94mg,1.965mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(944.27mg,6.55mmol,1.208mL)，80℃下反应12小时。加入水(40mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次以水(40mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133g(140mg)，产率：23％。
MS m/z(ESI):455.1[M+H]
第八步
2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
将2-((2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133g(140mg,307.48μmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(127.49mg,922.44μmol)，冰浴下慢慢滴加氯乙酰氯(52.09mg,461.22μmol,36.73μL)，冰浴下反应1小时。加入水(30mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133h(140mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):531.1[M+H]
第九步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3- 基)丙酸甲酯
将上步所得粗产品2-(2-氯-N-(2-((5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133h(140mg,263.26μmol)溶于甲醇(00mL)中，0℃下慢慢滴加甲醇钠(5.4M甲醇溶液,146.26μL，789.78μmol)，0℃下继续反应2小时。滴加2M稀盐酸调节pH至7，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133i(120mg)，产率：92％。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]
第十步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯133i(120mg,242.26μmol)溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(30.50mg,726.78μmol)，于0℃下搅拌反应2小时，反应完全后加2M稀盐酸中和，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸133j(100mg)，产率：86％。
MS m/z(ESI):481.1[M+H]
第十一步
2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酸133j(100.63mg,209.08μmol)和2-甲基-2H-吲唑-5-胺19a(46.16mg,313.62μmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,266.10mg,418.16μmol)和N,N-二异丙基乙胺(135.11mg,1.045mmol,172.77μL)，25℃下反应3小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(1-(甲基-d 3)-1H-吡唑-3-基)丙酰胺133(7mg)，产率：5％。
MS m/z(ESI):610.1[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),8.71(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.86-7.70(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.32-7.18(m,2H),6.04(s,1H),5.39-2.31(m,1H),4.46-3.94(m,4H),4.13(s,3H),3.31-3.14(m,2H).
实施例134
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000157
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸47d(50mg,101.57μmol)和4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺20a(25.62mg,152.35μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,258.53mg,406.27μmol)和N,N-二异丙基乙胺(65.63mg,507.83μmol,83.93μL)，60℃下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺134(23mg)，产率：35％。
MS m/z(ESI):641.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(s,1H),8.64(s,1H),8.08(s,1H),7.84-7.56(m,5H),7.40-7.25(m,3H),7.20-7.07(m,2H),5.32(s,1H),4.60-3.89(m,4H),3.28-3.05(m,2H),2.77(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例135
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺
Figure PCTCN2021118671-APPB-000158
将2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸 47d(50mg,101.57μmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺35a(23.48mg,152.35μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,258.53mg,406.27μmol)和N,N-二异丙基乙胺(65.63mg,507.83μmol,83.93μL)，室温下反应4小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析进一步分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺135(20mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI):627.7[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.65(s,1H),7.85-7.60(m,5H),7.60-7.48(m,2H),7.41-7.25(m,3H),7.20-7.07(m,2H),5.32(s,1H),4.55-3.89(m,4H),3.29-3.05(m,2H).
实施例136和137
(R)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺136
(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺137
Figure PCTCN2021118671-APPB-000159
4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺36(80mg，0.131mmol)通过SFC手性拆分(柱型号：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO2 and B for Ethanol(0.1％NH 3·H 2O)；柱压：100bar；流速：60mL/min；检测波长：220nm；柱温：38℃)后，得到(R)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺136(保留时间(T R):1.750min，26mg)和(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,5-二氧杂哌嗪-1-基)-3-苯丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺137(保留时间(T R):2.114min，30mg)。
136
MS m/z(ESI):609.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.64(s,1H),7.80-7.61(m,5H),7.61-7.46(m,2H),7.42-7.18(m,6H),5.41-5.28(m,1H),4.47-3.92(m,4H),3.30-3.22(m,1H),3.18-3.05(m,1H).
137
MS m/z(ESI):609.8[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.63(s,1H),7.86-7.61(m,5H),7.61-7.45(m,2H),7.39-7.16(m,6H),5.41-5.26(m,1H),4.46-3.89(m,4H),3.30-3.21(m,1H),3.19-3.04(m,1H).
按照本发明实施例1-47的合成方法合成实施例138。实施例138的图谱参数如下表所示：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000160
生物学评价
测试例1、本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对Native人Factor XIa蛋白酶活性的抑制程度。本方法使用Factor XIa的显色法底物测试对Factor XIa蛋白酶活性的抑制强弱。Native人Factor XIa蛋白购于Abcam(货号为ab62411)，S-2366购于Chromogenix(货号为82109039)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用Factor XIa反应缓冲液(100mM Tris-HCl，200mM NaCl，0.02％Tween 20，pH7.4)对化合物进行4倍梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM～0.61nM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入使用反应缓冲液稀释的不同浓度的受试化合物2μL，空白和对照孔用2μL 1％DMSO(反应体系中DMSO终浓度为0.1％)代替；随后每孔加入8μL酶工作液(Factor XIa终浓度为1.25μg/uL)，空白孔用8μLFactor XIa反应缓冲液代替，离心30秒，冰上孵育5分钟；最后每孔加入10μL底物工作液(S-2366终浓度为1mM)，离心30秒，启动反应。在37℃下孵育10分钟测定405nm处吸光值，通过与对照组(0.1％DMSO)的光吸收值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC 50值，见表1。
表1 本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性抑制的IC 50数据
Figure PCTCN2021118671-APPB-000161
Figure PCTCN2021118671-APPB-000162
Figure PCTCN2021118671-APPB-000163
从表1可以看出，本发明化合物对FXIa蛋白酶活性均具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对人血浆体外抗凝作用测定
以下方法用于测定本发明化合物在人血浆中的体外抗凝作用。本方法使用MediRox公司的APTT试剂盒进行测试。APTT试剂盒购于MediRox(货号为MRX930)，人血浆为内部制备。
人血浆制备简述如下：人血浆收集于含柠檬酸钠的采血管中，室温3000rpm离心10min，收集血浆，分装保存于-80℃。
将APTT测试流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用DMSO对受试化合物进行3倍梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为217μM～0.03μM。取4μL使用DMSO稀释的不同浓度的受试化合物加入含有180μL血浆的离心管中，空白组加入4μL DMSO，震荡混匀，37℃孵育5min备用。随后将APTT试剂按仪器要求放于试剂托架，取孵育后的血浆样本，放入血凝分析仪的检测位，进行凝血时间测定，记录凝血时间(s)。以化合物终浓度为横坐标，Ratio(Ratio＝Ti/T0，T0为空白对照的凝血时间，Ti为待测化合物的凝血时间)为纵坐标，用Graph Pad Prism5绘制凝血量效曲线，计算凝血时间延长2倍时的化合物浓度，即CT2值，见表2。
表2 本发明化合物对人血浆体外抗凝作用的CT2数据
化合物编号 CT2(μM)
2 12.6
3 6.6
5 17.8
6 4.9
7 9.8
9 2.9
11 8.1
12 4.4
13 4.0
14 14.3
15 9.9
16 15.6
17 11.2
18 7.9
19 3.0
20 8.6
22 16.0
25 6.6
26 7.0
29 6.7
31 13.7
32 6.3
33 18.5
34 5.9
35 5.8
36 15.9
37 7.5
38 19.0
39 12.7
41 8.5
42 16.3
43 19.6
45 11.3
46 19.1
47 9.3
52 2.0
96 5.3
97 12.5
99 6.9
105 10.1
108 10.6
109 12.6
111 19.6
112 5.6
114 14.9
115 11.7
116 14.0
117 6.3
121 16.1
122 18.7
123 12.8
131 11.5
132 12.7
133 14.8
134 19.4
135 19.2
从表2可以看出，本发明化合物在人血浆中均具有较好的体外抗凝作用。
测试例3、本发明化合物在犬和小鼠肝微粒体中代谢稳定性研究
1.实验目的
本实验的目的是对本发明化合物在犬和小鼠肝微粒体中代谢稳定性进行研究。
2.实验方案
将受试化合物、对比例1化合物分别与犬和小鼠的肝微粒体(美国Corning公司)进行共孵育，加入辅酶NADPH启动反应。在0、5、15、30和45分钟，向相应板的孔中分别加入135μL含有内标(IS)的乙腈终止反应。蛋白沉淀后，5594rpm离心15分钟，取上清。上清液加水1:1(体积比)稀释后由LC-MS/MS方法分析。Ketanserin作为内部参考化合物，均平行孵育2份。孵育条件总结如表3所示。
表3 孵育条件
Figure PCTCN2021118671-APPB-000164
3.数据分析
分析物/内标峰面积之比(A analyte/A IS)将由仪器得出，剩余百分比(％Control)由非零时间点样品与零时刻样品中A analyte/A IS之比计算出。将Ln(％Control)对孵育时间作图并进行线性拟合。受试化合物清除常数(k，min -1)、清除半衰期(T 1/2，min)由以下方程式计算得到。
k＝-slope
T 1/2＝0.693/k
4.实验结果
本发明实施例化合物所得的稳定性数据如表4所示。
表4 本发明化合物在犬和小鼠肝微粒体稳定性的数据
Figure PCTCN2021118671-APPB-000165
结论：本发明实施例96的化合物与对比例1相比，其半衰期较长，犬和小鼠肝微粒体稳定性较高。
备注：对比例1为WO2017005725A1的实施例99化合物，根据WO2017005725A1的实施例99制备而得，其结构如下：
Figure PCTCN2021118671-APPB-000166
测试例4、本发明化合物的SD大鼠药代动力学研究
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，SD大鼠经静脉注射和/或灌胃给予本发明化合物，采用LC/MS/MS法测定不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在SD大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
化合物编号为25、36、38、45、47、96、99、111、113和117的化合物。
SD大鼠，雄性，195-235g，6-8周，购买于上海杰思捷实验动物有限公司。
2.2药物配制
静脉注射给药制剂配制：称取适量待测化合物，加入适量DMAC:(30％Solutol HS 15):Saline＝10％:10％:80％(v/v/v)，涡旋振荡，配制最终配制浓度为0.5mg/mL的溶液。
灌胃给药制剂配制：称取适量待测化合物，加入适量DMAC:(30％Solutol HS 15):Saline＝10％:10％:80％(v/v/v)，涡旋振荡，配制最终配制浓度为1mg/mL的溶液。2.3给药
将SD大鼠按待测化合物静脉注射组(3只/组)和灌胃组(3只/组)。
静脉注射组：经足背静脉注射给药(给药剂量1mg/kg，给药体积2mL/kg)，不禁食。
灌胃组：禁食过夜后经灌胃给药(给药剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
静脉注射组：于给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时经颈静脉向EDTA-K2抗凝管中收集约150μL血液。
灌胃组：于给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时经颈静脉向EDTA-K2抗凝管中收集约150μL血液。
首先将血样保存在湿冰中，采样后15分钟内离心分离血浆(离心条件：2000g，4℃，5分钟)。收集的上层血浆分析前存放于–70℃条件下保存。
用LC-MS/MS测定化合物经静脉注射和灌胃给药后大鼠血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本测试例的药代动力学参数结果如表5所示。
表5 大鼠药代动力学参数结果
Figure PCTCN2021118671-APPB-000167
Figure PCTCN2021118671-APPB-000168
结论：本发明的化合物在大鼠中药代吸收良好，血药浓度、曲线下面积和半衰期较好，具有较好的药代动力学性质。
测试例5、本发明化合物的ICR小鼠药代动力学研究
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，小鼠经静脉注射和灌胃给予本发明化合物96，采用LC/MS/MS法测定不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例96化合物；
ICR小鼠，雄性，29.2～34.9g，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.2药物配制
静脉注射给药制剂配制：称取适量待测化合物，加入适量DMAC:(30％Solutol HS 15):Saline＝10％:10％:80％(v/v/v)，涡旋振荡，配制最终配制浓度为0.2mg/mL的溶液。
灌胃给药制剂配制：称取适量待测化合物，加入适量DMA:(30％Solutol HS 15):Saline＝10％:10％:80％(v/v/v)，涡旋振荡，配制最终配制浓度为0.5mg/mL的溶液。
2.3给药
将ICR小鼠分为静脉注射组和灌胃组(单组9只)。
静脉注射组：经静脉注射给药(给药剂量1mg/kg，给药体积5mL/kg)，不禁食。
灌胃组：禁食过夜后经灌胃给药(给药剂量5mg/kg，给药体积10mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
静脉注射组：于给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经眼眶采血向EDTA-K2抗凝管中收集约80μL血液。
灌胃组：于给药前和给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经眼眶采血约80μL血液。
全血样品置于EDTA-K2抗凝管中。离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的上层血浆分析前存放于–40～–20℃条件下保存。
用LC-MS/MS测定化合物经静脉和灌胃给药后小鼠血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本测试例的药代动力学参数结果如表6所示。
表6 小鼠药代动力学参数结果
Figure PCTCN2021118671-APPB-000169
结论：本发明的化合物在ICR小鼠中药代吸收良好，血药浓度、曲线下面积和半衰期较好，具有较好的药代动力学性质。
测试例6、本发明化合物的食蟹猴药代动力学研究
1、实验目的
以食蟹猴为受试动物，食蟹猴经灌胃给予本发明实施例96化合物，采用LC/MS/MS法测定不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在食蟹猴体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例96化合物；
食蟹猴，雄性，4.6-5.7kg，成年，购买于广西防城港常春生物技术开发有限公司。
2.2药物配制
灌胃给药制剂配制：称取适量待测化合物，加入适量DMAC:(30％Kolliphor HS 15):Saline＝5％:10％:85％(v/v/v)，涡旋振荡，配制最终配制浓度为3mg/mL的溶液。
2.3给药
食蟹猴，灌胃组(单组3只)，分为1组。
灌胃组：禁食过夜后经灌胃给药(给药剂量15mg/kg，给药体积5mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
灌胃组：于给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时经头静脉和隐静脉向EDTA-K2抗凝管收集约500μL血液。
首先将血样置于湿冰上，采样后15分钟内离心分离血浆(离心条件：2000g，4℃，5分钟)。收集的上层血浆分析前存放于–70℃条件下保存。
用LC-MS/MS测定化合物经灌胃给药后食蟹猴血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本测试例的药代动力学参数结果如表7所示。
表7 食蟹猴药代动力学参数结果
Figure PCTCN2021118671-APPB-000170
结论：本发明的化合物在食蟹猴中药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (26)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100001
    其中：
    X选自C＝O或CR 7；优选地，X选自C＝O；
    G选自键或-C(O)-NH-；优选地，G选自-C(O)-NH-；
    环A选自芳基或杂芳基；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环；其中所述的杂芳基优选为5～10元杂芳基；
    R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 9或-NR 10R 11；
    R 2选自卤素、氰基、烷氧基、杂芳基或-C(O)R 9；其中所述的烷氧基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、硝基、氰基、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11或-C(O)NR 10R 11的取代基所取代；
    R 3选自氢原子、卤素或烷基；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；R 3优选为氢原子；
    R 4选自氢原子、氘原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR 9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R 6的取代基所取代；
    R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11、-S(O) rR 9或-S(O) rNR 10R 11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、硝基、氰基、羟基、＝O、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11或-S(O) rR 9的取代基所取代；
    或者，两个R 5与相连接的同一个碳原子一起形成C＝O；
    R 6选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
    R A选自氘原子、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR 13C(O)R 14，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
    R 7选自氢原子、卤素或-OR B，优选为氢原子；
    R B选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；
    R 8选自氢原子、卤素或烷基；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；R 8优选为氢原子；
    R 9选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
    R 10和R 11各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
    或者，R 10和R 11与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O或S(O) n，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 12、-C(O)OR 12、-OC(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14、-SO 2NR 13R 14或-NR 13C(O)R 14的取代基所取代；
    R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3或4；
    r为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100002
    其中：
    L选自键或亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素或羟基的取代基所取代；
    环B、X、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100003
    其中：环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如权利要求2中所述。
  4. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100004
    其中：环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如权利要求2中所述。
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中环B选自3～6元环烷基、4～8元杂环基、苯基、5～10元杂芳基或8～10 元稠合环；其中所述3～6元环烷基优选为环己基；所述4～8元杂环基优选为四氢吡喃基或哌啶基。
  6. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100005
    选自：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100006
    其中：R 5和m的定义如权利要求1中所述。
  7. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100007
    选自：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100008
  8. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100009
    其中：L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8和n的定义如权利要求2中所述。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(V-A)或(V-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100010
    其中：L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8和n的定义如权利要求8中所述。
  10. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100011
    其中：
    环C选自5～6元杂芳基、5～6元芳基、4～8元杂环基或4～8元环烷基；
    p为0、1或2；
    L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8和n的定义如权利要求2中所述。
  11. 根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(VI-A)或(VI-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100012
    其中：环C、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、p和n的定义如权利要求10中所述。
  12. 根据权利要求2～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：R 2选自5元杂芳基；其中所述的5元杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基或卤素的取代基所取代；优选地，R 2选自三氮唑基或四氮唑基；其中所述的三氮唑基任选进一步被卤素所取代；其中所述的卤素优选为Cl。
  13. 根据权利要求2～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
    L为-(CR aR b)s-，其中s为1、2、3或4；
    R a和R b各自独立地选自氢原子、氘原子或烷基；
    R 6选自烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
    R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
  14. 根据权利要求13所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
    L选自-CH 2-、-CD 2-或-CH 2CH 2-；
    R 6选自烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、3～8元环烷基、4～8元杂环基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
    R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求13或14所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
    R 6选自烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
    R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
  16. 根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中：
    R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、杂环基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11、-S(O) rR 9或-S(O)rNR 10R 11；
    或者，两个R 5与相连接的同一个碳原子一起形成C＝O；
    R 9选自氢原子或C 1-C 4烷基，其中所述的C 1-C 4烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基或-OC(O)OR 12的取代基所取代；
    R 10和R 11各自独立地选自氢原子、C 1-C 4烷基或5～6元杂环基，其中所述的C 1-C 4烷基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C 1-C 4烷氧基、硝基、氰基或＝O的取代基所取代。
  17. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其为通式(VII)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100013
    其中：
    X选自C＝O或CR 7；
    G选自键或-C(O)-NH-；
    环B选自3～6元环烷基、4～8元杂环基、苯基、5～10元杂芳基或8～10元稠合环；
    R 1相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基或卤代烷基；
    R 2选自卤素、氰基、烷氧基、杂芳基或-C(O)R 9；其中所述的烷氧基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤代烷基或卤素的取代基所取代；
    R 3选自氢原子；
    R 4选自氢原子、氘原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R 6的取代基所取代；
    R 5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、卤代烷基、芳基、杂芳基、-OR 9、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-NHC(O)R 9、-NHC(O)OR 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-CH 2NHC(O)OR 9、-CH 2NR 10R 11、-S(O) 2R 9或-S(O) 2NR 10R 11，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素或＝O的取代基所取代；
    或者，两个R 5与相连接的同一个碳原子一起形成C＝O；
    R 6选自烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、3～6元环烷基或4～6元杂环基任选进一步被一个或多个R A取代基所取代；
    R A选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
    R 7选自氢原子；
    R 8选自氢原子或C 1-C 4烷基；
    R 9选自氢原子或C 1-C 4烷基，其中所述的C 1-C 4烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基或-OC(O)OR 12的取代基所取代；
    R 10和R 11各自独立地选自氢原子、C 1-C 4烷基或5～6元杂环基，其中所述的C 1-C 4烷基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C 1-C 4烷氧基、硝基、氰基或＝O的取代基所取代；
    R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基；
    m为0、1或2；
    n为0、1或2。
  18. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，其中所述的化合物为：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100014
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100015
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100016
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100017
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100018
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100019
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100020
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100021
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100022
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100023
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100024
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100025
  19. 一种根据权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药的制备方法，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100026
    通式(IIA)所示的化合物与通式(IIB)所示的化合物进行缩合反应，任选进一步在酸性条件下水解，得到通式(II)所示的化合物；
    其中：环B、X、L、R 1～R 3、R 5、R 6、R 8、m和n的定义如权利要求2中所述。
  20. 一种通式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100027
    其中：X、L、R 1～R 3、R 6、R 8和n的定义如权利要求2中所述。
  21. 根据权利要求20所述的通式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100028
    Figure PCTCN2021118671-APPB-100029
  22. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  23. 根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备凝血因子XIa抑制剂，或者凝血因子XIa与血浆激肽释放酶双重抑制剂中的用途。
  24. 根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备治疗或预防由凝血因子 XIa介导的疾病的药物中的用途；
    其中：
    所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；
    所述的心脑血管疾病优选选自血液凝固症或血栓栓塞性疾病；
    所述的血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症、心室或外周循环的血栓栓塞病症；其中所述的血栓栓塞性疾病更优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
  25. 根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备抗血液凝固药物中的用途。
  26. 根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、其可药用的盐或其前药，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途；其中：
    所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症、及心室或外周循环的血栓栓塞病症；
    所述的血栓栓塞性疾病更优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，及起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026732A1 (fr) * 2000-09-27 2002-04-04 Ajinomoto Co.,Inc. Derive de benzodiazepine
US20090253766A1 (en) * 2005-12-14 2009-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CN106413710A (zh) * 2014-05-28 2017-02-15 默沙东公司 因子XIa抑制剂
US20180050022A1 (en) * 2016-08-22 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp FACTOR XIa INHIBITORS
WO2018089433A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CN108137549A (zh) * 2015-08-05 2018-06-08 百时美施贵宝公司 新颖的取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN109563092A (zh) * 2016-07-11 2019-04-02 坎塞拉有限公司 可用作哺乳动物酪氨酸激酶ror1活性的抑制剂的2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺衍生物
WO2020047447A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6667507B2 (ja) 2014-09-02 2020-03-18 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン誘導体
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
RU2638155C1 (ru) 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
CN108863962B (zh) 2018-07-25 2021-08-03 南京农业大学 一种含1-苯基-1，2，3-三氮唑结构的酰胺类化合物及其应用

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026732A1 (fr) * 2000-09-27 2002-04-04 Ajinomoto Co.,Inc. Derive de benzodiazepine
US20090253766A1 (en) * 2005-12-14 2009-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
WO2011002067A1 (ja) * 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CN106413710A (zh) * 2014-05-28 2017-02-15 默沙东公司 因子XIa抑制剂
CN108137549A (zh) * 2015-08-05 2018-06-08 百时美施贵宝公司 新颖的取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN109563092A (zh) * 2016-07-11 2019-04-02 坎塞拉有限公司 可用作哺乳动物酪氨酸激酶ror1活性的抑制剂的2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺衍生物
US20180050022A1 (en) * 2016-08-22 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp FACTOR XIa INHIBITORS
WO2018089433A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2020047447A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
""2481594-13-0, 2367629-98-7，2367634-00-0，2244906-77-0，2244906-78-1，2231428-70-7，2231428-72-9，2104068-30-4，2104068-32-6，2089631-28-5，2093456-10-9，1962177-29-2，1962177-30-5，1400758-67-9，1400758-92-0，1372928-21-6，1372928-22-7，1352448-45-3，1352448-61-3，1261277-97-7，1261278-50-5，281205-93-4，890021-38-2，2", 《STN-REGISTER》, 16 September 2020 (2020-09-16), pages 1 - 15 *
LIU JING等: ""Bivalent molecules containing two beta-turn mimics with side chains that correspond to hot-spots on the neurotrophin NT-3 were prepared. Binding assays showed the mimetics to be selective TrkC ligands, and biological assays showed one mimetic to be an antagonist of the TrkC receptor"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, 8 July 2010 (2010-07-08), pages 5044 - 5048 *
WEILU CHENG等: ""Preparation, functional characterization and hemostatic mechanism discussion for oxidized microcrystalline cellulose and its composites"", 《FIBERS AND POLYMERS》, 22 September 2016 (2016-09-22), pages 1277 - 1286 *

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