本発明の第1の態様は、式(I):
[式中:
XはCR4またはNであり;
Aは:
であるか;
であるか;
であるか;
であるか;
であるか;あるいは
(vi)−CHR8(ピリジニル)(ここで、各ピリジニルはR6およびR9で置換される)であり;
Q1は、−NR7Q2、−CR10R10NR7Q2、−C(O)NR7(0または1個のR11で置換されるC1−4アルキル)、−CH=CH2、−CH=C(CN)S(O)2CH3、−S(O)2CH=CR10R10、−NR7(ジクロロトリアジニル)、−NR7(0または1個のR11で置換されるキナゾリン−4−イル)、3−メチレンピロリジン−2−オン−1−イル、あるいは1H−ピロール−2(5H)−オン−1−イル、イソインドリン−1−オン−2−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−3−イルおよびキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン−3−イルより選択される環状基(各環状基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−OCH3より独立して選択される0〜2個の置換基で置換される)であり;
Q2は、−CN、−C(O)(0または1個のR11で置換されるC1−4アルキル)、−C(O)(0または1個のR11で置換されるC3−6シクロアルキル)、−C(O)(C5−6シクロアルケニル)、−C(O)CR10=CR10R10、−C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CHR10であり;
R1は、H、−CH3、−CF3、あるいは0または1個のR12で置換されるフェニルであって;
R2は、H、−CH3、シクロプロピル、あるいは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は、0または1個のR12で置換されるフェニルであり;
R3は、H、F、Cl、I、−CNまたは−CH3であり;
R4は、H、F、−OH、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)−O−(C1−2アルキル)、−O(CH2)1−3(フェニル)、−O(CH2)1−3(メトキシフェニル)または−O(CH2)1−3(モルホリニル)であり;
R5は、H、F、Clまたは−CH3であり;
R6は、H、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;
R6aは、各々独立して、HまたはFであり;
R7は、各々独立して、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;
R8は、HまたはC1−4アルキルであり;
R9は、−CH=CH2、−CH=CHCH2N(CH3)2、−C≡CHまたは−C≡CCH3であり;
R10は、各々独立して、Hまたは−CH3であり;
R11は、F、Cl、−CN、−CF3またはC1−3アルコキシであり;および
R12は、F、Cl、−CN、−CF3またはC1−3アルコキシである]
で示される少なくとも1つの化合物またはその塩を提供する。
本発明の第2の態様は、XがCR4である式(I)で示される少なくとも1つの化合物であって、式(Ia):
[式中:
Aは
であるか;
であるか;
であるか;
であるか;
であるか;あるいは
(vi)−CHR8(ピリジニル)(ここで、各ピリジニルはR6およびR9で置換される)であり;
Q1は、−NR7Q2、−CR10R10NR7Q2、−C(O)NR7(0または1個のR11で置換されるC1−4アルキル)、−CH=C(CN)S(O)2CH3、−S(O)2CH=CR10R10、−NR7(ジクロロトリアジニル)、−NR7(0または1個のR11で置換されるキナゾリン−4−イル)、3−メチレンピロリジン−2−オン−1−イル、あるいは1H−ピロール−2(5H)−オン−1−イル、イソインドリン−1−オン−2−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−3−イル、およびキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン−3−イルより選択される環状基(各環状基は、F、Cl、−CH3、−CN、および−OCH3より独立して選択される0〜2個の置換基で置換される)であり;
Q2は、−CN、−C(O)(0または1個のR11で置換されるC1−4アルキル)、−C(O)(0または1個のR11で置換されるC3−6シクロアルキル)、−C(O)(C5−6シクロアルケニル)、−C(O)CR10=CR10R10、−C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CHR10であり;
R1は、H、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;
R2は、H、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである;
ただし、R1およびR2の0または1個は、0または1個のR12で置換されるフェニルであり;
R3は、H、F、Cl、−CH3または−CNであり;
R4は、H、F、−OH、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)−O−(C1−2アルキル)、−O(CH2)1−3(フェニル)、−O(CH2)1−3(メトキシフェニル)または−O(CH2)1−3(モルホリニル)であり;
R5は、H、F、Clまたは−CH3であり;
R6は、H、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;
R7は、各々独立して、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;
R8は、HまたはC1−4アルキルであり;
R9は、−CH=CH2、−CH=CHCH2N(CH3)2、−C≡CHまたは−C≡CCH3であり;
R10は、各々独立して、Hまたは−CH3であり;
R11は、F、Cl、−CN、−CF3またはC1−3アルコキシであり;および
R12は、F、Cl、−CN、−CF3またはC1−3アルコキシである]
で示される構造式を有する化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、XがCR4であり;R1、R2、R3、R4およびAが第1の態様にて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、XがNであり;R1、R2、R3およびAが第1の態様にて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Q1が−NR7Q2、−CR10R10NR7Q2、−C(O)NR7(0または1個のR11で置換されるC1−4アルキル)、−CH=CH2、−CH=C(CN)S(O)2CH3、−S(O)2CH=CR10R10、−NR7(ジクロロトリアジニル)、−NR7(0または1個のR11で置換されるキナゾリン−4−イル)、3−メチレンピロリジン−2−オン−1−イル、あるいは1H−ピロール−2(5H)−オン−1−イル、イソインドリン−1−オン−2−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−3−イルおよびキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン−3−イルより選択される環状基(各環状基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−OCH3より独立して選択される0〜2個の置換基で置換される)である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Q1が−NR7Q2、−CR10R10NR7Q2、−S(O)2CH=CR10R10、−NR7(ジクロロトリアジニル),1H−ピロール−2(5H)−オン−1−イルまたは3−メチレンピロリジン−2−オン−1−イルであり;Q2が−CN、−C(O)(C5−6シクロアルケニル)、−C(O)CH=CHR10、−C(O)CR10=CH2、−C(O)CR10=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R3がH、FまたはClであり;R4が、存在する時には、HまたはFであり;X、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、XがCR4である化合物が含まれる。
1の実施態様は、Q1が−NR7Q2または−S(O)2CH=CH2であり;Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R3がH、FまたはClであり;R4が、存在する時には、HまたはFであり;X、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、XがCR4である化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;Q1が−NR7Q2または−S(O)2CH=CH2であり;Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4が、存在する時には、HまたはFであり;R5がH、−CH3、FまたはClであり;R6がH、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、XがCR4である化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q1が−CH=CH2、−NR7Q2または−S(O)2CH=CH2であり;Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4が、存在する時には、HまたはFであり;R5がH、−CH3、FまたはClであり;R6がH、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、XがCR4である化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただしR1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4が、存在する時には、HまたはFであり;R6がH、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、XがCR4である化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q1が−CH=CH2、−NR7Q2または−S(O)2CH=CH2であり;Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R6がH、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;R6aが第1の態様にて定義されるとおりであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R6がH、F、Cl、−CF3またはC1−3アルコキシであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7が、各々独立して、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7が、各々独立して、H、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7およびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
Q2が、−C(O)CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CH2であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R7が、各々独立して、C1−4アルキルまたはシクロプロピルであり;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが−CHR8(ピリジニル)(ここで、各ピリジニルはR6およびR9で置換される)であり;R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がHまたはFであり;R6がHであり;R8がHまたはC1−4アルキルであり;R9が−CH=CH2、−CH=CHCH2N(CH3)2、−C≡CHまたは−C≡CCH3であって;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである;ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3、R4、R12およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R1がH、−CF3または−CH3であって;R2がHまたは−CH3である:ただしR1およびR2の一方は−CH3または−CF3であり、R1およびR2の他方はHであり;R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R1が−CH3であり、R2がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R1がHであって、R2が−CH3である化合物も含まれる。
1の実施態様は、R1が−CH3であり;R2が−CH3であって;R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R1が−CF3であり;R2が−CH3であって;R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R1が−CH3であり;R2がシクロプロピルであって;R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R1が4−フルオロフェニルであり;R2が−CH3であって;R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R1が−CH3であり;R2が4−フルオロフェニルであって;R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R3がH、F、Cl、I、−CNまたは−CH3であり;R1、R2、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がHまたはFである化合物が含まれる。この実施態様には、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3である、化合物も含まれる。
1の実施態様は、R3がH、FまたはClであり;R1、R2、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がHまたはFである化合物が含まれる。この実施態様には、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3である、化合物も含まれる。
1の実施態様は、R3がF、ClまたはIであり;R1、R2、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がFまたはClである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がFである化合物も含まれる。
1の実施態様は、R4がH、F、−OH、−O(C1−2アルキル)、−OCH2CH2OCH3、−OCH2(フェニル)、−OCH2(メトキシフェニル)または−OCH2(モルホリニル)であり;R1、R2、R3およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R4がHまたはFである化合物が含まれる。この実施態様には、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである;ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFである、化合物も含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;
R5がH、Fまたは−CH3であり;R1、R2、R3、R4およびR6が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R6がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであり;R6がHであって;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、化合物も含まれる。
1の実施態様は、R6がHまたはFであり;R1、R2、R3、R4、R5およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R6がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであり;R5がH、Fまたは−CH3であり;R6がHまたはFであり;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、化合物も含まれる。
1の実施態様は、R7は、各々独立して、HまたはC1−2アルキルであり;R1、R2、R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが−CHR8(ピリジニル)(ここで、各ピリジニルはR6およびR9で置換される)であり;R8がHまたは−CH3であり;R1、R2、R3、R4、R6およびR9が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである;ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであり;R5がH、Fまたは−CH3であり;R6がHであり;R9が−CH=CH2または−C≡CCH3であって;R12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが−CHR8(ピリジニル)(ここで、各ピリジニルはR6およびR9で置換される)であり;R9が−CH=CH2、−C≡CHまたは−C≡CCH3であり;R1、R2、R3、R4、R6およびR8が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R9が−CH=CH2または−C≡CCH3である化合物が含まれる。
1の実施態様は、R11がF、Cl、−CN、−CF3またはC1−3アルコキシであり;R1、R2、R3、R4およびAが第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R11がFまたは−CNである化合物が含まれる。
1の実施態様は、R1がH、−CH3、−CF3または0または1個のR12で置換されるフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは0または1個のR12で置換されるフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は0または1個のR12で置換されるフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がH、F、−OH、−O(C1−2アルキル)、−OCH2CH2OCH3、−OCH2(フェニル)、−OCH2(メトキシフェニル)または−OCH2CH2(モルホリニル)であり;R5がH、Fまたは−CH3であり;R6がHまたはFであり;R7がHまたはC1−3アルキルであり;R8がHまたは−CH3であり;R9が−CH=CH2または−C≡CCH3であり;Q1が−N(CH3)C(O)CH=CH2、−N(CH3)S(O)2CH=CH2、−C(O)NHCH2CN、−C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2、−CH2NHC(O)CH=CH2、−CH2NHS(O)2CH=CH2、−NHC(O)CH2CN、−NHC(O)CH2CH3、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)C(CH3)=CH2、−NHC(O)CH=C(CH3)2、−NHC(O)CH=CHCH3、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−NHC(O)(シクロヘキセニル)、−NHC(O)(シクロプロピル)、−NHC(O)(シアノシクロプロピル)、−NHS(O)2CH=CH2、−S(O)2CH=CH2、−CH=C(CN)S(O)2CH3、−NH(ジクロロトリアジニル)、−NH(フルオロキナゾリン−4−イル)、3−メチレンピロリジン−2−オン−1−イル、あるいは1H−ピロール−2(5H)−オン−1−イル、イソインドリン−1−オン−2−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−3−イル、およびキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン−3−イルより選択される環状基(各環状基は、F、Cl、−CH3、−CN、および−OCH3より独立して選択される0〜2個の置換基で置換される)であり;Q2が−CN、−C(O)CH=CH2、−S(O)2CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CH、−C(O)C≡CCH3、−C(O)C≡CCH2CH3、−C(O)C≡CCH2CH2CH3、−C(O)C≡C(CH3)2OH、−C(O)C≡CSi(CH3)3、−C(O)C≡C(シクロプロピル)または−C(O)C≡C(フェニル)であって;AおよびR12が第1の態様または第2の態様のいずれかにて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
R1がH、−CH3、−CF3または4−フルオロフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは4−フルオロフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は4−フルオロフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がH、FまたはClであり;R4がH、F、−OH、−O(C1−2アルキル)、−OCH2CH2OCH3、−OCH2(フェニル)または−OCH2(モルホリニル)であり;R5がH、Fまたは−CH3であり;R6がHであって;Q1が−N(CH3)C(O)CH=CH2、−N(CH3)S(O)2CH=CH2、−C(O)NHCH2CN、−C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2、−CH2NHC(O)CH=CH2、−CH2NHS(O)2CH=CH2、−NHC(O)CH2CN、−NHC(O)CH2CH3、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)C(CH3)=CH2、−NHC(O)CH=C(CH3)2、−NHC(O)CH=CHCH3、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−NHC(O)(シクロヘキセニル)、−NHC(O)(シクロプロピル)、−NHC(O)(シアノシクロプロピル)、−NHS(O)2CH=CH2、−S(O)2CH=CH2、−CH=C(CN)S(O)2CH3、−NH(ジクロロトリアジニル)、−NH(フルオロキナゾリン−4−イル)、3−メチレンピロリジン−2−オン−1−イル、あるいは1H−ピロール−2(5H)−オン−1−イル、イソインドリン−1−オン−2−イル、キナゾリン−4(3H)−オン−3−イル、およびキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン−3−イルより選択される環状基(各環状基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−OCH3より独立して選択される0〜2個の置換基で置換される)である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Aが
である化合物が包含される。
1の実施態様は、Aが
であり;
R1がH、−CH3、−CF3または4−フルオロフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは4−フルオロフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は4−フルオロフェニルであって、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであり;R6がHまたはFであって;Q2が−CN、−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CCH3または−S(O)2CH=CH2である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がFである化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;
R1がH、−CH3、−CF3または4−フルオロフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは4−フルオロフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は4−フルオロフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであり;R7がH、−CH3または−CH2CH3であり;Q2が−CN、−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CH、−C(O)C≡CCH3、−C(O)C≡CCH2CH3、−C(O)C≡CCH2CH2CH3、−C(O)C≡C(CH3)2(OH)、−C(O)C≡CSi(CH3)3、−C(O)C≡C(シクロプロピル)、−C(O)C≡C(フェニル)または−S(O)2CH=CH2である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが
であり;
R1がH、−CH3、−CF3または4−フルオロフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは4−フルオロフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は4−フルオロフェニルであり、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであって;Q2が−CN、−C(O)CH=CH2、−C(O)C≡CCH3または−S(O)2CH=CH2である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Aが
である、化合物が含まれる。
1の実施態様は、Aが
であり;
R1がH、−CH3、−CF3または4−フルオロフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは4−フルオロフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は4−フルオロフェニルであって、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がHまたはFであり;R4がHまたはFであり;R7がHであって;Q2が−CN、−C(O)CH=CH2、−C(O)≡CH、−C(O)C≡CCH3、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2または−S(O)2CH=CH2である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Aが−CHR8(ピリジニル)(ここで、各ピリジニルはR6およびR9で置換される)であり;R1がH、−CH3、−CF3または4−フルオロフェニルであって;R2がH、−CH3、シクロプロピルまたは4−フルオロフェニルである:ただし、R1およびR2の0または1個は4−フルオロフェニルであって、さらにはR1およびR2の少なくとも1個は−CH3であり;R3がFであり;R4がHまたはFであり;R6がHであり;R8がHまたは−CH3であって;R9が−CH=CH2または−C≡CCH3である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、XがNであり;R1が−CH3であり;R2が−CH3であり;R3がH、−CNまたは−CH3であり;Aが
であって;Q2が−C(O)C=CH2である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
酵素と反応して共有結合を形成することによりその酵素を阻害する化合物は、そのような共有結合を形成しない化合物と比べて有利な点を提供し得る。(例えば、Liu,Q.ら、Chem. Biol., 20:146(2013);Barf,T.ら、J. Med. Chem., 55:6243(2012);Kalgutkar,A.ら、Expert Opin. Drug Discov., 7:561(2012);およびGaruti,L.ら、Curr. Med. Chem., 18:2981(2011);およびその中で引用される参考文献を参照のこと)。共有結合を形成しない化合物は、酵素から解離し、その結合より生じる阻害から酵素を解放し得る。結合平衡を阻害剤により酵素が十分に占有される方向に動かして有用な酵素阻害を達成するのに、そのような可逆的阻害は、相対的に高く、かつ連続した濃度の阻害化合物を必要としうる。化合物の濃度が高ければ高いほど、そのような阻害を必要とする哺乳類に該化合物をより高い用量で投与する必要があり、阻害剤は高濃度で他の標的としない酵素を阻害するために望ましくない作用を及ぼしうる。かかる的外れの阻害は毒性を包含しうる。加えて、阻害化合物は、標的酵素から解離した後、代謝作用および/または排泄により体内から除去され、標的酵素の阻害を達成するのに利用できる化合物の濃度が低下し得るため、さらに頻繁に投与することが必要とされる。
対照的に、その標的酵素と共有結合を形成する阻害剤はその酵素を不可逆的に阻害する。その不可逆的阻害は、解離するには共有結合の切断が必要とされるため、阻害剤に遅いかまたは取るに足らないかのいずれかの解離をもたらすこととなる。かかる共有結合性阻害剤のその標的とする酵素への親和性が他の標的としない酵素への親和性と比べて十分に高ければ、可逆的阻害で必要とされる濃度と比べて、有意に低い濃度の阻害剤で有用な阻害を得ることができる。濃度を下げることで、望ましくない的外れの阻害の可能性および毒性の可能性を減らすことができる。また、共有結合性阻害剤は標的酵素と基本的には不可逆的に結合しうるため、結合していない阻害剤が代謝作用および/または排泄により体内から除去されると、たとえ有用な酵素阻害が維持されるとしても、阻害剤の遊離(非結合)濃度は極端に低くなり得る。このことは望ましくない作用の可能性を減少させ得る。加えて、酵素は不可逆的に阻害され得るため、有用な阻害を達成するのに必要とされる投与の頻度を減らすことができる。
特定の反応性官能基を用いて一の化合物をその標的酵素と望ましい親和力で結合させることができ、それにより標的酵素にある官能基と共有結合の形成が可能となるであろう。例えば、ケトン、アミド、スルホン、スルホンアミド、またはピリジル環等の電子求引性ヘテロ環式環などの電子求引基に結合したビニル基またはアセチレン基などの求電子基は、システイン残基のチオールまたはチオラート基などの標的酵素に存在する求核基と反応し、共有結合を形成しうる。そのような反応は正常な生理的条件下では本質的に不可逆であり得る。そのような反応が達成されるためには、阻害剤の化合物が標的酵素と結合し、攻撃性求核基との好ましい相互作用を可能とするように結合した求電子基を正確な空間配置で示さなければならない。配置が正確でなければ、共有結合は容易に形成されず、望ましい不可逆的阻害は達成されない可能性がある。この場合、化合物は可逆的阻害剤のように行動し、不可逆的阻害の利益は認識されないかもしれない。さらに、結合した阻害剤にある求電子基の配置が標的酵素の求核基との反応に適さないならば、該阻害剤は標的酵素からの解離能を有し、その結果として、より高い濃度の阻害剤を必要とし、反応性求電子基が他の標的としない求核基と反応し、毒性などの望ましくない作用を惹起しうるであろう。
1の実施態様は、Btk酵素と共有結合する、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、Q1が−NR7Q2、−CR10R10NR7Q2、−CH=C(CN)S(O)2CH3または−S(O)2CH=CR10R10であり;Q2が−C(O)CR10=CR10R10、−C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CR7、−C(O)C≡C(C1−3ヒドロキシアルキル)、−C(O)C≡C(フェニル)、−C(O)C≡CSi(CH3)3または−S(O)2CH=CHR10であって;R1、R2、R3、R4、A、R7、R9およびR10が第1の実施態様にて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がH、FまたはClであり;R4がH、F、−OH、−O(C1−2アルキル)、−OCH2CH2OCH3、−OCH2(フェニル)、−OCH2(メトキシフェニル)または−OCH2CH2(モルホリニル)であり;R5がH、Fまたは−CH3であり;R6がHまたはFであり;R7がHまたはC1−3アルキルであり;R8がHまたは−CH3であって;R9が−CH=CH2または−C≡CCH3である、化合物が含まれる。
1の実施態様は、Q1が−N(CH3)C(O)CH=CH2、−N(CH3)S(O)2CH=CH2、−C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2、−CH2NHC(O)CH=CH2、−CH2NHS(O)2CH=CH2、−NHC(O)CH=CH2、−NHC(O)C(CH3)=CH2、−NHC(O)CH=C(CH3)2、−NHC(O)CH=CHCH3、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−NHC(O)(シクロヘキセニル)、−NHS(O)2CH=CH2、−S(O)2CH=CH2または−CH=C(CN)S(O)2CH3であって;Q2が−C(O)CH=CH2、−S(O)2CH=CH2、−C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、−C(O)C≡CH、−C(O)C≡CCH3、−C(O)C≡CCH2CH3、−C(O)C≡CCH2CH2CH3、−C(O)C≡C(CH3)2OH、−C(O)C≡CSi(CH3)3、−C(O)C≡C(シクロプロピル)または−C(O)C≡C(フェニル)であって;R1、R2、R3、R4およびAが第1の実施態様にて定義されるとおりである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、R3がH、FまたはClであり;R4がH、F、−OH、−O(C1−2アルキル)、−OCH2CH2OCH3、−OCH2(フェニル)、−OCH2(メトキシフェニル)または−OCH2CH2(モルホリニル)であり;R5がH、Fまたは−CH3であり;R6がHまたはFであり;R7がHまたはC1−3アルキルであり;R8がHまたは−CH3であって;R9が−CH=CH2または−C≡CCH3である、化合物が含まれる。
1の実施態様は、4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(1);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(2);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(3);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(4);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(5);(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(6);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(7);(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(8);(E)−4−(3−(ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(9);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エナミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(10);2−メチル−4−(2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エナミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(11);3−メチル−4−(2−メチル−3−(3−メチルブタ−2−エナミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(12);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−プロピオンアミドフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(13);4−(3−(シクロプロパンカルボキシアミド)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(14);4−(3−(1−シアノシクロプロパンカルボキシアミド)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(15);(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(16);4−(3−メタクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(17);4−(3−(シクロヘキサ−1−エンカルボキシアミド)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(18);4−(3−(2−シアノアセトアミド)−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(19);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(20);4−(3−((シアノメチル)カルバモイル)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(21);4−(3−アクリルアミドフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(22);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(23);3−メチル−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(24);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(25);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(26);5−クロロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(27);3−メチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(28);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(29);3−メチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(30);3−メチル−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(31);4−(2−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(32);3−メチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(33);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(34);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(3−メチレン−2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(35);
2,3−ジメチル−4−(3−(3−メチレン−2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(36);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(3−メチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(37);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(38);2,3−ジメチル−4−(1−(ビニルスルホニル)インドリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(39);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミドメチル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(40);4−(3−(アクリルアミドメチル)フェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(41);2,3−ジメチル−4−(3−(2−(ビニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(42);4−(2−アクリルアミドピリジン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(43);4−(2−アクリルアミドピリジン−4−イル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(44);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(45);4−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(46);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(6−メチル−1−オキソイソインドリン−2−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(47);4−(3−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(48);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(49);4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(50);4−(3−((5−フルオロキナゾリン−4−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(51);4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(52);4−(3−(7−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(53);4−(3−(8−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(54);4−(3−(6−クロロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(55);4−(3−(8−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(56);4−(3−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(57);4−(3−(6−シアノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルフェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(58);
3−メチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(59);2−メチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(60);6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(61);4−(3−(8−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(62);4−(3−(6−シアノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2−メチルフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(63);4−(3−(6−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(64);4−(3−(7−フルオロ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(65);4−(3−(8−メトキシ−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(66);4−(3−(8−フルオロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(67);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(68);4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(69);4−(3−(2−シアノ−2−(メチルスルホニル)ビニル)フェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(70);6−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(71);6−エトキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(72);6−メトキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(73);
6−(ベンジルオキシ)−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(74);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−6−(2−モルホリノエトキシ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(75);6−(2−メトキシエトキシ)−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(76);4−(3−((4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(77);(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(78);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(79);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(80);(R)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(81);4−(3−アクリルアミドピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(82);4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(83);(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(84);(R)−4−(3−アクリルアミドピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(85);4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(86);(R)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(87);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(88);(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(89);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(90);4−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(91);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(92);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(93);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(94);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(95);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(96);
4−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(97);シス−4−(5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(98);4−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(99);(S)−4−(3−アクリルアミドピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(100);4−(2−アクリロイルイソインドリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(101);(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(102);(RS)−2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(103);(RS)−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(104);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(105);2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(106);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(107);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(108);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(3−フェニルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(109);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(3−(トリメチルシリル)プロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(110);(S)−4−(3−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(111);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(ペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(112);(S)−4−(3−(ヘキサ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(113);2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(114);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(115);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(116);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(117);
(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(118);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピロリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(119);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(120);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(121);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(122);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(123);(S,E)−4−((1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(124);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(125);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(ペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(126);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(127);(S)−5−フルオロ−4−(3−(ヘキサ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(128);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(129);(S)−4−(3−(N−エチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(130);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(131);(RS)−4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(132);(RS)−4−(2−(ブタ−2−イノイル)イソインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(133);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(134);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(135);
(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(136);4−(2−(ブタ−2−イノイル)イソインドリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(137);(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(138);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(139);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(140);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(141);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(142);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(143);2,3−ジメチル−4−((1−(ビニルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(144);2,3−ジメチル−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(145);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(146);(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(147);4−(1−シアノピペリジン−3−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(148);4−(1−シアノピロリジン−3−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(149);(S)−4−(3−シアナミドピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(150);4−((1−シアノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(151);4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(152);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(153および154);4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(155および156);4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(157および158);
シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(159および160);シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(161〜164);4−(5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(165および166);4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(167および168);4−(2−アクリロイル−4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(169〜172);シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(173および174);4−(5−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(175および176);4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(177および178);シス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(179および180);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(181);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(182);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(183および184);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(185);(RS)−4−(5−アクリロイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(186);4−(5−アクリロイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(187および188);(RS)−4−(2−アクリロイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(189);
4−(2−アクリロイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(190および191);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(192);(RS)−4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(193);(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(194);4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(195および196);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(197);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(198および199);(S)−4−(3−(N−シクロプロピルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(200);4−(4−(ブタ−2−イノイル)ピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(201);4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(202);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(203);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(204);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(205および206);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(207);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−6−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(208);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(209);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(210および211);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(212);
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(213および214);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(215);4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(216);(RS)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(217);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(218および219);(RS)−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(220);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(221);5−フルオロ−4−((5−フルオロ−6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(222);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(223);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(224);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(225);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(226);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(227および228);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(229);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(230);4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(231および232);
4−(1−アクリロイル−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(233);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(234);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(235);4−(1−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(236);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(237);4−(1−(ブタ−2−イノイル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(238);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(ラセミ体)(239);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体A)(240);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(241);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(242);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(243);4−(6−アクリロイル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(244);4−(6−(ブタ−2−イノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(245);4−(7−アクリロイル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(246);4−(7−(ブタ−2−イノイル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(247);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(2−ビニルピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(248);
5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(249);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(250);4−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(251);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(252);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−ビニル−5,6−ジヒドロイソキノリン−8−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(253);4−(1−(ブタ−2−イノイル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(254);4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(255);4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(256);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イリデン)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(257);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(258);4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(259);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(260);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イリデン)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(261);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(262);5−フルオロ−4−(3−フルオロ−2−ビニルピリジン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(263);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体B)(264);または4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(265)
である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(1);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(2);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(3);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(4);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(5);4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(7);(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エナミド)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(16);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(20);4−(3−アクリルアミドフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(22);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(23);3−メチル−4−(2−メチル−3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(24);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(25);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(26);5−クロロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(27);3−メチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(28);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(29);3−メチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(30);3−メチル−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(31);4−(2−フルオロ−3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(32);3−メチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(33);2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(34);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(38);2,3−ジメチル−4−(1−(ビニルスルホニル)インドリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(39);(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(78);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(79);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(80);4−(3−アクリルアミドピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(82);
4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(83);4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(86);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(88);(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(89);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(92);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(93);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(94);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(95);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(96);4−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(97);シス−4−(5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(98);4−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(99);(S)−4−(3−アクリルアミドピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(100);(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(102);(RS)−2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(103);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(105);2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(108);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(3−フェニルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(109);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(3−(トリメチルシリル)プロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(110);
(S)−4−(3−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(111);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(ペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(112);(S)−4−(3−(ヘキサ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(113);2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(114);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(115);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(116);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(117);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(118);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピロリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(119);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(120);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(123);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(125);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(ペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(126);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(127);(S)−5−フルオロ−4−(3−(ヘキサ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(128);(S)−4−(3−(N−エチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(130);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(131);(RS)−4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(132);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(135);(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(136);(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(138);
2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(139);2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(140);(S)−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(141);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(142);(R)−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(143);2,3−ジメチル−4−((1−(ビニルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(144);2,3−ジメチル−4−(4−(ビニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(145);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(146);(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(147);(S)−4−(3−シアナミドピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(150);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(153および154);4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(155および156);シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(159および160);シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(161および164);4−(5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(165および166);4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(167および168);4−(2−アクリロイル−4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(170〜172);
シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(173および174);4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(177および178);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(181);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(182);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(183および184);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(185);(RS)−4−(5−アクリロイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(186);4−(5−アクリロイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(188);(RS)−4−(2−アクリロイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(189);4−(2−アクリロイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(191);(RS)−4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(193);(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(194);4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(195および196);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(197);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(199);(S)−4−(3−(N−シクロプロピルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(200);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(204);
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(206);4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(207);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−6−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(208);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(209);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(211);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(212);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(213);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(215);4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(216);(RS)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(217);または4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(219)
である、式(I)の化合物またはその塩を提供する。
1の実施態様は、R3がFである式(I)の化合物またはその塩であって、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(3);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(26);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(3−メチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(37);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(88);(S)−4−(3−アクリルアミドピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(89);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(92);
(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(95);(S)−4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)(メチル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(96);4−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(97);シス−4−(5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(98);4−(1−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(99);(S)−4−(3−アクリルアミドピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(100);4−(2−アクリロイルイソインドリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(101);(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(102);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(122);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(123);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(125);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(ペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(126);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルペンタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(127);(S)−5−フルオロ−4−(3−(ヘキサ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(128);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(129);(S)−4−(3−(N−エチルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(130);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(131);
(RS)−4−(2−アクリロイルイソインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(132);(RS)−4−(2−(ブタ−2−イノイル)イソインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(133);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(134);(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(135);(S)−4−(3−(3−シクロプロピルプロピオルアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(136);4−(2−(ブタ−2−イノイル)イソインドリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(137);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(146);(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(147);(S)−4−(3−シアナミドピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(150);4−((1−シアノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(151);4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(152);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(153および154);4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(155および156);4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(157および158);シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(159および160);
シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(161〜164);4−(5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(165および166);4−(1−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(167および168);4−(2−アクリロイル−4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)(169〜172);シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(173および174);4−(5−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(175および176);4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(177および178);シス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(179および180);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(181);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(182);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(183および184);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(185);(RS)−4−(5−アクリロイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(186);4−(5−アクリロイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(187および188);(RS)−4−(2−アクリロイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(189);4−(2−アクリロイル−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(190および191);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(192);
(RS)−4−(1−アクリロイルインドリン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(193);(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(194);4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(195および196);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(197);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(198および199);(S)−4−(3−(N−シクロプロピルブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(200);4−(4−(ブタ−2−イノイル)ピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(201);4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(202);4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(203);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(204);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(205および206);または4−(1−アクリロイルインドリン−6−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(207)
である、化合物を提供する。
1の実施態様は、R3がFである式(I)の化合物またはその塩であって、(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(212);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(213および214);(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(215);4−(1−アクリロイル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(216);(RS)−4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(217);4−(1−アクリロイルピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)(218および219);(RS)−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(220);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(221);または5−フルオロ−4−((5−フルオロ−6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(222)
である、化合物を提供する。
1の実施態様は、R3がFである式(I)の化合物またはその塩であって、(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(223);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(230);4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(231および232);4−(1−アクリロイル−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(233);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(234);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(235);4−(1−アクリロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(236);4−(1−アクリロイル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(237);4−(1−(ブタ−2−イノイル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(238);(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−プロピオルアミドピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(242);(R)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(243);4−(6−アクリロイル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(244);4−(6−(ブタ−2−イノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(245);4−(7−アクリロイル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(246);4−(7−(ブタ−2−イノイル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(247);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(2−ビニルピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(248);
5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(249);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(250);4−(1−アクリロイルピロリジン−2−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(251);4−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(252);5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−ビニル−5,6−ジヒドロイソキノリン−8−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(253);4−(1−(ブタ−2−イノイル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(254);4−(1−アクリロイルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(255);4−(1−(ブタ−2−イノイル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(256);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イリデン)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(257);4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(258);4−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(259);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(260);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−4−イリデン)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(261);4−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(262);または5−フルオロ−4−(3−フルオロ−2−ビニルピリジン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(263)
である、化合物を提供する。
1の実施態様は、R3がClである式(I)の化合物またはその塩であって、5−クロロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(27);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(ラセミ体)(239);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体A)(240);4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体B)(264);または4−(2−(ブタ−2−イノイル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(265)
である化合物を提供する。
本発明は、その精神または本質的特性より逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の態様および/または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のあらゆるすべての実施態様は他のいずれの実施態様とも組み合わされて新たな実施態様を記載し得ると理解される。実施態様の個々の要素は、各々、いずれかの実施態様からの他のあらゆる要素と組み合わされて、新たな実施態様を記載するとも理解されるべきである。
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「a」および「an」は、一または一以上のいずれをもいう。
本明細書で用いるように、「化合物」なる語は、少なくとも1つの化合物をいう。例えば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物および式(I)の2個以上の化合物を包含する。
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および/または特許出願公報に記載の定義に優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、(特定の場合で限定されない限り)個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
当該分野にて使用される慣習に従って、
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子および1〜4個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびi−プロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチル)およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチルおよび4−メチルペンチルを包含する。記号「C」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「C1−4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が1または複数のヒドロキシル基で置換されている基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−CH2OH、−CH2CH2OHおよびC1−4ヒドロキシアルキルを包含する。「C1−4ヒドロキシアルキル」は1または複数のヒドロキシル基で置換されたC1、C2、C3およびC4アルキル基を含むものとする。
ここで使用される「アルキレン」は、一般式:−(CH2)n−(ここで、nは1〜10である)で示される2価のアルキル基をいう。限定されるものではないが、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「C1−6アルキレン」は1ないし6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらには、例えば、「C0−4アルキレン」は、結合手および1ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味する。
「シアノ」なる語は、−CN基をいう。
「シクロアルキル」なる語は、本明細書で使用される時には、飽和環炭素源より1個の水素原子を除くことで非芳香族単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の典型例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。記号「C」の後に下付き文字で数字が付される場合、その下付き文字は個々のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定する。例えば、「C3−6シクロアルキル」は3ないし6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「シクロアルケニル」なる語は、本明細書で使用される時には、二重結合を1個有する環状炭化水素環をいう。例えば、「C5−6シクロアルケニル」はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルをいう。
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益/危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいうのに使用される。
式(I)の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式(I)の化合物を非晶質固体として提供することができる。
式(I)のある化合物は遊離形態にて(イオン化しないで)存在してもよく、あるいは本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態への、およびその塩への言及を包含するものと理解される。「塩」なる語は無機および/または有機酸で形成される酸性塩を意味する。医薬的に許容される(すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される)塩、例えばそのアニオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない塩等が好ましい。しかしながら、他の塩であっても、例えば調製の間に利用され得る単離または精製工程において有用であるかもしれず、かくして本発明の範囲内にあると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、一定量、例えば当量の酸と、塩が沈殿するなどの媒体中にて反応させることにより、または水性媒体中にて反応させ、つづいて凍結乾燥させることにより形成され得る。
典型的な酸付加塩として、アセタート(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるアセタート)、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホラート、カンホルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、塩酸塩(塩酸で形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素で形成される)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート(マレイン酸で形成される)、メタンスルホナート(メタンスルホン酸で形成される)、2−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルサルファート、3−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サチリラート、スクシナート、サルファート(硫酸で形成されるサルファート等)、スルホナート(本明細書に記載されるスルホナート等)、タートラート、チオシアナート、トシラート等のトルエンスルホナート、ウンデカノアート等が挙げられる。
さらには、式(I)の化合物の溶媒和物(例、水和物)も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式(I)の化合物と、1または複数の溶媒分子(有機または無機のいずれであってもよい)とが物理的結合したものを意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば1または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
種々のプロドラッグの形態が当該分野において周知であり、以下の文献:
a)Wermuth,C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1966);
b)Bundgaard,H.ら、Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c)Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, A Textbook of Drug Design and Development、113-191頁、Krogsgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers (1991);および
d)Testa,B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
加えて、式(I)の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式(I)の化合物を99重量%以上の量で含有する(「実質的に純粋な」)組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式(I)の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
「治療上の有効量」は、Btkに対する阻害剤として作用するのに効果的な、あるいは多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および/または炎症性および/または増殖性病態を治療または予防するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、(a)特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること;(b)病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/または(c)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素(D)およびトリチウム(T)を包含する。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル(−CH3)は−CD3などの重水素化メチル基も包含する。
式(I)で示される化合物は、治療されるべき症状に適するいずれかの手段によって、部位特異的治療の必要性または送達されるべき式(I)の化合物の量に応じて投与され得る。
式(I)の化合物と、一または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(包括的に、本願明細書にて「担体」物質という)と、所望により他の活性成分とを含む一連の医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物は、いずれか適当な経路、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態にて、および意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、あるいは非経口的に、例えば血管内的に、静脈内的に、腹腔内的に、皮下的に、筋肉内的に、および胸骨内的に、従前の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤等の添加成分を含有してもよい。担体の混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入剤として投与されてもよい。
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。例えば、医薬組成物は約0.1〜1000mg、好ましくは約0.25〜250mg、より好ましくは約0.5〜100mgの範囲にある一定量の活性成分を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類の適当な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的操作を用いて決定することができる。
本明細書に記載の医薬組成物はいずれも、例えば、許容され、かつ適切ないずれの経口製剤を介しても送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与用医薬組成物は経口投与用医薬組成物を製造する分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に口に合う調製物を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、粘滑剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも1つの物質を含有しうる。
錠剤は、例えば、式(I)の少なくとも1つの化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも1つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。代表的な賦形剤は、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーン澱粉およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤;例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤;および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を包含する。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊を妨げ、活性成分が消化管で吸収されるのを遅らせ、それにより活性成分の効果を長期間にわたって持続させるために公知技法によりコーティングさせることもできる。典型的な水溶性味マスキング材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースを包含する。代表的な遅延材料は、限定されないが、エチルセルロースおよびセルロースアセタートブチラートを包含する。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、例えば、炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンなどの少なくとも1つの不活性な固体希釈剤と混合することにより調製され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも1つの水溶性担体;および例えば落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも1つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
水性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも1つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤は、限定されないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤;例えば、天然に存するホスファチド、例、レシチンなどの分散または湿潤剤;例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物;例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物;例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物;ならびに例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物を包含する。水性懸濁液はまた、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn−プロピルなどの少なくとも1つの保存剤;少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの矯味矯臭剤;および/または少なくとも1つの甘味剤(限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む)を含有し得る。
油性懸濁液は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、例えば、落花生油;オリーブ油;ゴマ油;およびココナッツ油などの植物油に;あるいは例えば、流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ;硬質パラフィン;およびセチルアルコールなどの少なくとも1つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、少なくとも1つの上記される甘味剤、および/または少なくとも1つの矯味矯臭剤が該油性懸濁液に添加され得る。油性懸濁液はさらに、限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を含む、少なくとも1つの保存剤を含有し得る。
分散性粉末または顆粒は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤;少なくとも1つの沈殿防止剤;および/または少なくとも1つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、限定されないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒は、少なくとも1つの賦形剤(限定されないが、例えば、甘味剤;矯味矯正臭剤;および着色剤を含む)を含有し得る。
少なくとも1つの式(I)の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式(I)の化合物を含むそのエマルジョンの油相は既知の方法で既知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油;例えば、流動パラフィンなどの鉱油;およびそれらの混合液により提供され得る。その相は乳化剤を含んでいるだけかもしれないが、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、限定されないが、例えば、天然に存するホスファチド、例、大豆レシチン;例えば、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステルまたは部分エステル;および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を包含する。安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を配合するのが好ましい。油と脂肪の両方を含むのも好ましい。乳化剤を、安定剤と一緒に配合してまたは配合することなく、いわゆる乳化ワックスを製造し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を製造する。エマルジョンはまた、甘味剤、矯味矯正臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有し得る。本発明の処方での使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定剤は、単独での、あるいは当該分野にて周知のワックスまたは他の材料と合わせた、ツウィーン(Tween)60、スパン(Span)80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを包含する。
式(I)の化合物はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適切ないずれかの注射可能な形態を通して、静脈内的に、皮下的に、および/または筋肉内的に送達され得る。注射可能な形態の典型例は、限定されないが、例えば、許容されるベヒクルと、例えば水、リンガー溶液および生理食塩液などの溶媒とを含む滅菌水溶液;水中油型滅菌ミクロエマルジョン;および水性または油性懸濁液を包含する。
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤の使用に言及される一または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび/または種々の緩衝剤に溶かされてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬分野にて十分かつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適切な担体との組成物、またはシクロデキストリン(すなわち、カプチソール(Captisol)(登録商標)、可溶化共溶媒(すなわち、プロピレングリコール)または可溶化ミセル(すなわち、ツィーン80)との組成物として注射により投与されてもよい。
滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中溶液であってもよい。とりわけ、許容される、使用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー(Ringer’s)溶液および生理食塩液である。加えて、滅菌性固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製にて有用であることがわかる。
水中油型滅菌性注射可能なミクロエマルジョンは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合液などの油相に溶かし;2)式(I)の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合液と合わせ;および3)その合わせたものを処理してミクロエマルジョンを形成することにより調製され得る。
滅菌水性または油性懸濁液は当該分野において既知の方法に従って調製され得る。例えば、滅菌の水性溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3−ブタンジオールなど)で調製され得;滅菌の油性懸濁液は、滅菌の非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体(例えば、滅菌性固体油、例、合成モノ−またはジ−グリセリドなど);および脂肪酸(例えば、オレイン酸など)で調製され得る。
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達システム(SEDDS)、ツィーン、クレモホール(CREMOPHOR(登録商標))界面活性剤(BASF)などのポリエトキシ化ヒマシ油または他に類似する高分子送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク、緩衝剤、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたは2−および3−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体もまた、有利には、ここに記載の製剤における化合物の送達を強化するのに使用されてもよい。
本発明の医薬的に活性な化合物は慣用的な製薬方法に従って処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者に投与するための医薬品を製造することができる。その医薬組成物は、滅菌処理などの慣用的な製薬工程に供されてもよく、および/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的アジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性コーティングを施して調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。
化合物の投与量ならびに本発明の化合物および/または組成物で病態を治療するための治療計画は、種々の要因(対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む)に依存する。このように、投与計画は大きく変化するが、標準的な方法を用いて大まかに決定され得る。約0.001〜100mg/体重kg、好ましくは約0.0025〜約50mg/体重kg、最も好ましくは約0.005〜10mg/体重kgの日用量が適しているかもしれない。その日用量は一日に1ないし4回の用量で投与され得る。他の投与計画は週に1回の投与および隔日に1回の投与のサイクルを含む。
治療用では、本発明の活性化合物は、通常、指示の投与経路に適する1または複数のアジュバントと合わせられる。経口投与されるならば、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合され、次に一般的な投与用に打錠またはカプセル化される。かかるカプセルまたは錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されるように、放出制御製剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物を含み、所望により医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる試剤を含んでもよい。本発明のもう一つ別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。
有用性
本発明の化合物は、Btkの調節を含め、キナーゼ活性を調節する。本発明の化合物により調節され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、BMX、Btk、ITK、TXKおよびTEc、ならびにその変異体などのTecファミリーのキナーゼを包含する。
従って、式(I)の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にBtk活性の選択的阻害に付随する症状の治療において有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節される、B−細胞介在性疾患を包含する。
本明細書で使用されるように、「治療する」または「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれか一方またはその両方であって、例えば、疾患または障害の発症を阻害または遅らせ、症候群または病態の完全なまたは部分的な軽減を達成し、および/または疾患または障害および/またはその徴候を緩和、改善または治癒するように設計された手段を包含する。
Btkの阻害剤としてのその活性に鑑みて、式(I)の化合物は、クローン結腸炎および潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、および慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患;グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、および乾癬などの自己免疫疾患;骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連の骨障害などの破壊性骨障害;急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病などの増殖性障害;充実性腫瘍、眼新血管形成(ocular neovasculization)および小児血管腫などの血管性障害;敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢などの感染性疾患;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷に起因する神経変性疾患などの神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染、AIDS、およびCMV網膜炎などのがんおよびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない、サイトカイン関連の症状の治療に有用である。
さらに具体的には、本発明の方法で治療され得る特定の症状または疾患は、限定されないが、(急性または慢性)膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、シェグーレン症候群、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンにより誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患;重度好中球浸潤により特徴付けられる疾患;リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、カワサキ病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎、ぶどう膜炎、抗VIII因子疾患、強直性脊椎炎、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、皮膚筋炎/多発性筋炎、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、骨髄形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胸焼け(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外的損傷により惹起される神経変性疾患;充実性腫瘍、眼新血管形成および小児血管腫を含む血管性障害;急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患;卒中、心筋虚血、心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−2に関連の症状、および尋常性天疱瘡を包含する。
好ましい治療方法は、その症状が、クローンおよび潰瘍性結腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡および多発性硬化症より選択される、ところの方法である。あるいはまた、好ましい治療方法は、その症状が、卒中より惹起される脳虚血性虚血性再灌流傷害および心筋梗塞より惹起される心臓虚血性再灌流傷害を含む、虚血性再灌流傷害より選択される、ところの方法である。もう一つ別の好ましい治療方法は、症状が多発性硬化症であるところの方法である。
加えて、本発明のBtk阻害剤は、プロスタグランジン・エンドペロキシド・シンターゼ−2(PGHS−2)(シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)とも称される)などの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるBtk関連の症状として、浮腫、無痛覚症、発熱、および神経筋痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節痛などの疼痛が挙げられる。本発明の化合物はまた、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されないレンチウイルス感染;またはネコ免疫不全、ウシ免疫不全ウイルスおよびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染などの獣医学的ウイルス感染の治療に使用されてもよい。
「Btk関連の症状」または「Btk関連の疾患または障害」なる語が本明細書中で用いられる場合、仮に何度も繰り返されるとしても、その各々は上記したすべての症状を、ならびにBtkキナーゼ活性により影響を受ける他のいずれの症状をも包含するものとする。
「治療的に効果的な量」は、単独で、あるいは組み合わせて投与した場合にBtkを阻害するのに効果的である、本発明の化合物の量を包含するものとする。
1の実施態様は、そのようなBtkキナーゼ関連症状を治療する方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物をその治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。かかる症状を治療するのに治療的に効果的な量が投与されてもよい。この実施態様の方法は、アレルギー障害および/または自己免疫および/または炎症性疾患(SLE、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶反応、I型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、風邪および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢性ニューロパシー(例、ギラン・バレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息を含むが、これらに限定されない)の治療などのBtkキナーゼ関連症状を治療するのに利用されてもよい。
Btkキナーゼ関連症状の治療方法は、少なくとも1つの式(I)の化合物を単独であるいは相互におよび/またはかかる症状の治療に有用な別の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。少なくとも1つの式(I)の化合物およびかかる症状を治療するための別の適切な治療剤の治療的に効果的な量が投与されてもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、Btkキナーゼ関連症状を治療するのに効果的な請求に係る化合物を組み合わせた量を含むものとする。化合物の組み合わせは相乗的な組み合わせであることが好ましい。例えば、Chouら、Adv. Enzyme Regul., 22:27-55(1984)によって記載されるような相乗作用は、組み合わせて投与された場合に、化合物の作用(この場合、Btkの阻害)が単一の薬剤として単独で投与した時の化合物の相加作用よりも大きい時に生じる。一般に、相乗作用は化合物の最適濃度未満の濃度で端的に示される。相乗作用は、細胞毒性が低いとの観点から、抗Btk作用を、あるいは個々の成分と比べてその組み合わせた他の有益な作用を高めることができる。
そのような他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、4−置換イミダゾ[1,2−a]キノキサリン(米国特許第4,200,750号に開示);インターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチラート、酸化窒素および他の免疫抑制剤;デオキシスペルグアリン(DSG)などの核転座阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド;アバカビルなどの抗ウイルス剤;メトトレクサート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))などの抗増殖剤;アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬;テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体などのTNF−α阻害剤が挙げられる。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは、例えば、Physicians’Desk Reference(PDR)に示される量にて、そうでなければ当業者により決定される量にて使用されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるような、IL−1、IL−6、IL−8、IFN−γおよびTNF−α介在疾患を含むBtkキナーゼ関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記される他の治療剤を含有してもよく、例えば、製薬の分野にて周知の方法などの技法に従って、慣用的な固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適する型の医薬品添加物(例、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、矯味矯臭剤等)を利用することにより処方されてもよい。
もう一つ別の実施態様は療法にて用いるための式(I)の化合物を提供する。この実施態様において、療法における使用は治療的に効果的な量の式(I)の化合物の投与を包含してもよい。
本発明はまた、アレルギー障害および/または自己免疫および/または炎症性疾患の治療または予防用の医薬を製造するための式(I)の化合物の使用を提供する。この実施態様において、医薬を製造するための使用はアレルギー障害および/または自己免疫および/または炎症性疾患を予防して処理するために治療的に効果的な量の式(I)の化合物を投与することを包含してもよい。
本発明はまた、がんの治療用の医薬を製造するための式(I)の化合物の使用を提供する。この実施態様は、医薬を製造するための使用を包含してもよく、アレルギー障害および/または自己免疫および/または炎症性疾患を予防して処理するために治療的に効果的な量の式(I)の化合物を投与することを包含する。
本発明はさらに、1または複数の式(I)の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」は、生物学的活性剤を動物に、特に哺乳油動物に送達するのにその分野にて一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の管理する権限内にある多くの要因に従って処方される。これらの要因は、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性;活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象;その組成物の意図する投与経路;および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。そのような担体は、活性剤の他に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる付加的な成分は、種々の理由で、例えば、当業者に周知の活性剤の安定化、結合剤等の理由で製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因は、例えば、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版(1985)などの入手が容易な種々の供給源に記載されており、それで理解される。
式(I)の化合物は、治療されるはずの症状に適する、部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に応じて変化しうる、どのような手段により投与されてもよい。皮膚関連疾患では一般に局所投与が好ましく、がんまたは前がん状態では全身治療が好ましいが、他の送達方法を排除するものではない。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤またはシロップを含む液体製剤の形態などで経口的に;液剤、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで局所的に;舌下的に;バッカル的に;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液)などで非経口的に;吸入噴霧によるなどで経鼻的に;クリームまたは軟膏の形態などで局所的に;坐剤の形態などで経直腸的に;またはリポソームを用いて送達されてもよい。毒性がなく、医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤が投与されてもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は適切な医薬組成物で、あるいは特に持続放出の場合に、皮下移植または浸透ポンプなどの装置で達成され得る。
局所投与用の典型的な組成物はプラスチベース(鉱油をポリエチレンでゲル化したもの)などの局所用担体を含む。
経口投与用の典型的な組成物は、例えば、バルクを分け与えるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野にて公知の剤などの甘味剤または矯味矯臭剤を含んでもよい懸濁液;および、当該分野にて知られる剤などの、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有してもよい即時放出性錠剤を包含する。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤で舌下および/またはバッカル投与により送達されてもよい。典型的な組成物はマンニトール、ラクトース、シュークロース、および/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤には、セルロース(アビセル(AVICEL)(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および/または無水マレイン酸コポリマー(例、グラントレス(Gantrez))などの粘膜と粘着しやすくする賦形剤;および、ポリアクリルコポリマー(例、カルボポール(Carbopol)934)などの放出調節剤を含んでもよい。潤滑剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が製造および使用を容易にするのに添加されてもよい。
経鼻用アエロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および/または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および/または当該分野において公知の剤などの他の可溶化剤または分散剤を含有しうる液剤を包含する。
非経口投与用の典型的な組成物は、例えば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの適切な毒性のない非経口的に許容される希釈体または溶媒、あるいは他の適切な分散または湿潤剤、および沈殿防止剤(合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸(オレイン酸を含む)を含む)を含有してもよい、注射用溶液または懸濁液を包含する。
経直腸投与用の典型的な組成物は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔にて液化および/または溶解し、薬物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性の賦形剤を含有してもよい坐剤を包含する。
本発明の化合物の治療的に効果的な量は当業者によって決定されてもよく、それは哺乳動物で1日当たり体重1kgに付き約0.05〜1000mg;1−1000mg;1−50mg;5−250mg;250−1000mgの典型的な投与量で活性化合物を含み、それは単回用量で投与されてもよく、あるいは1日当たり1〜4回とする個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。ある特定の対象についての個々の用量レベルおよび投与頻度は一定ではなく、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種類、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与経路および投与時間、排せつ率、薬物の併用、および個々の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存することが理解されよう。治療するのに好ましい対象は、動物を包含し、最も好ましくはヒトなどの哺乳類種ならびにイヌ、ネコ、ウマ等などの人に慣れた動物である。このように、「患者」なる語が本願明細書にて使用される場合、この用語は、Btk酵素レベルが介在して影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳類種を包含するものとする。
下記の「実施例」のセクションにて具体的に示される式(I)の実施例の化合物が後記する1または複数のアッセイにて試験された。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、10nM以下、例えば、0.001〜10nMのIC50値でBtk酵素を阻害する。好ましくは、式(I)の化合物は、2nM以下、例えば、0.001〜2nMのIC50値でBtk酵素を阻害する。別の好ましい化合物は1.0nM以下、例えば、0.001〜1.0nMのIC50値でBtk酵素を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞において細胞内カルシウム流出を阻害するのに、IC50値が250nM以下の、例えば、0.1〜250nMの有用な効能を有する。より好ましくは、式(I)の化合物は、160nM以下、例えば、0.1〜160nMのIC50値で、および100nM以下、例えば0.1〜100nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害するのに効能を有する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、2nM以下、例えば、0.001〜2nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、500nM以下の、例えば、0.1〜500nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、2nM以下、例えば、0.001〜2nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、150nM以下の、例えば、0.1〜150nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、2nM以下、例えば、0.001〜2nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、60nM以下の、例えば、0.1〜60nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、1nM以下、例えば、0.001〜1nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、500nM以下の、例えば、0.1〜500nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、1nM以下、例えば、0.001〜1nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、150nM以下の、例えば、0.1〜150nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、1nM以下、例えば、0.001〜1nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、60nM以下の、例えば、0.1〜60nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、0.5nM以下、例えば、0.001〜0.5nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、500nM以下の、例えば、0.1〜500nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、0.5nM以下、例えば、0.001〜0.5nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、150nM以下の、例えば、0.1〜150nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
1の実施態様において、式(I)の化合物は、ヒト組換えBtk酵素アッセイで測定した場合に、0.5nM以下、例えば、0.001〜0.5nMのIC50値でBtk酵素を阻害し、60nM以下の、例えば、0.1〜60nMのIC50値で抗ヒトIgMで刺激したラモスRA1B細胞にて細胞内カルシウム流出を阻害する。
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法を用いて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者により理解されるようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、下記の方法に限定されないが、それらの方法を包含する。反応は、利用される試薬および材料に適切であり、変形がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上の官能基が提案される変換と適合しなければならないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセスのスキームよりも好ましい一の特定のスキームを選択する判断を求めることとなる。
中間体の化合物または式(I)の化合物に存在する官能基のいくつかは、それらの化合物を調製するのに、あるいは該中間体を他の中間体または式(I)の化合物に変換するのに使用されるいくつかの反応条件に対して不安定であるかもしれず、あるいは適していないかもしれないことは有機合成の分野における当業者により理解されるであろう。この場合には、官能基は、利用され得る反応条件に対してより安定しているか、あるいは適している別の官能基に変換されることにより保護されてもよい。これらの保護された官能基は、次に、合成の後半で原官能基に戻すように変換され得る。その例が、カルボン酸エステルとしてのカルボン酸の保護、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)誘導体またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)誘導体としての第1または第2アミンの保護、または2−トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)誘導体としてのインドール窒素の保護である。保護基の使用は文献にて詳しく記載されており、当業者に対して多くの変形を記載する権威ある参考書が、Wuts,P. ら、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley-Interscience (2006) である。
式(I)の特定の化合物を意味する化合物3はスキーム1に示される方法を用いて調製され得る。
置換インドールカルボキシアミドの化合物1(ここで、YはBr、Clまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基である)は、ボロン酸またはボロン酸エステルの化合物2(ここで、Arは式(I)の基Aの1の基に相当し、その中でインドール部分との結合点はAのベンゼン環またはピリジン環上に位置する)と反応し、化合物3を提供し得る。この反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸三カリウムなどの適切な塩基、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドまたは1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの適切な触媒を用いることにより、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、所望により水またはエタノールなどの1または複数の適切な共溶媒との溶媒中で行われてもよい。かかるカップリング反応はスズキ−ミヤウラ(Suzuki-Miyaura)カップリング反応として一般的に知られており、化学文献(例えば、Heravi,M.ら、Tetrahedron, 68: 9145 (2012) およびその中で引用される参考文献を参照のこと)にて周知である。
別法として、置換インドールカルボキシアミドの化合物1は、化学文献(例えば、Ishiyama,T.ら、Tetrahedron, 57: 9813 (2001) およびその中で引用される参考文献を参照のこと)にて周知の方法を用いて、対応するボロン酸またはボロン酸エステルの化合物4に変換され得る。かかる方法の例が、化合物1と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)または5,5,5’,5’−テトラメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)などの試薬との、酢酸カリウムなどの塩基、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの適切な触媒の存在下における適切な溶媒中での反応であり、ボロン酸エステルの化合物4を得る。別法として、化合物1(ここで、YはBrである)を、ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなどの有機金属試薬と反応させ、つづいてトリメチルボラートまたはトリ−イソプロピルボラートなどのホウ酸エステルで処理し、次にその得られたボロン酸エステルを加水分解に供し、ボロン酸の化合物4(R=H)を得ることができる。化合物4と、適切な化合物5(ここで、Arは式(I)の基Aの1の基に相当し、その中でインドール部分との結合点はAのベンゼンまたはピリジン環上に位置し、YはBr、Clまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基である)とを、上記されるスズキ−ミヤウラカップリング反応を用いて反応させ、化合物3を得ることもできる。
化合物2は、化合物4を化合物1から調製するのに記載される方法と同じ方法を用い、化合物5より調製され得る。
7で示される式(I)のある化合物は、スキーム2で特定される方法を用いて調製され得る。
これらの方法は、第1または第2アミンを担持する化合物6(すなわち、XHは式(I)のA基に相当し、その中でQ1は、NHR7またはC(R10)2NHR7で置換されるか、あるいはQ2はHで置換される)を適切な試剤Q−Z(ここで、Qは、Q2、所望により置換されてもよいキナゾリン−4−イルまたは4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル、またはかかる基の前駆体を意味し、ZはClまたはOHなどの脱離基を意味する)と反応させて化合物7(ここで、XQはかかる反応よりもたらされる式(I)のA基の一つに相当する)を得る。アミンのかかる反応は文献において周知である。そのような反応の一例は、アミンをカルボン酸塩化物またはカルボン酸無水物でアシル化することであり、通常は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、一般にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または水酸化ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の水溶液などの塩基の存在下で行われる。あるいはまた、ピリジンなどの溶媒を用いることができ、その場合には該溶媒は塩基として供することもできる。
スキーム2に示される反応のもう一つ別の例が、化合物6のアミンを、文献において周知の多数のアミドカップリング試薬のいくつかを用いて、例えば、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート(BOPまたはカストロ(Castro)試薬としても知られる)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(HATUとしても知られる)、あるいはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCとしても知られる)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDCとしても知られる)などの試薬と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBTとしても知られる)または1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOATとしても知られる)などの共試薬の存在下で用いて、カルボン酸でアシル化することである。かかる反応は、通常、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジン−2−オンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で行われる。
化合物7(ここで、QがSO2CH=CHR10である)を調製するのに使用され得る、スキーム2に示される反応のもう一つ別の例が、化合物6のアミンを、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切な2−クロロエタンスルホニルクロリドと反応させることである。この場合には、中間体の2−クロロエタンスルホンアミドが形成され、それは塩基の存在下でHClの喪失に供され、所望のエテンスルホンアミドを得ることができる。
スキーム2に示されるもう一つ別の反応例を用いて化合物7(ここで、Qは4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルまたは所望により置換されてもよいキナゾリン−4−イルである)を調製することができ、それは化合物6のアミンと、塩化シアヌルまたは所望により置換されてもよい4−クロロキナゾリンとを、各々、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で反応させることである。
スキーム2に示されるもう一つ別の反応例を用いて化合物7(ここで、QはCNである)を調製することができ、それは化合物6のアミンと、臭化シアンとを、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で反応させることである。
式(I)の特定の化合物は、スキーム3に示される方法を用いて、式(I)の他の特定の化合物より調製され得る。
化合物8(式(I)の化合物の一例である)(ここで、Rは所望により置換されてもよいベンジル基を意味する)は、文献において周知である方法を用いて、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中、活性炭上パラジウムなどの適切な触媒の存在下にて水素で処理することにより、あるいは(Rがp−メトキシベンジルである場合に)適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸で処理することにより、対応するヒドロキシ化合物9(式(I)の化合物の一例でもある)に変換され得る。化合物9は、所望により置換されてもよい臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキルまたはスルホン酸アルキルエステルなどのアルキル化剤を用いて、適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で処理することにより、10で示される式(I)のもう一つ別の化合物にさらに変換され得る。
スキーム2の特定の中間体の化合物6は、スキーム4に示されるように、スキーム1に示される方法と類似する方法を用いて調製され得る。
化合物1と、ボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物11(ここで、XPはスキーム2のXHと類似しており;PはHあるいはアミンの保護基として文献にて周知である、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)などの適切なアミン保護基のいずれかとすることができる)とを、上記される(スキーム1にて記載される)スズキ−ミヤウラカップリングを用いる反応に付して、必要ならば、保護基Pを除去した後に、その対応する化合物6を得ることができる。化合物11のPがHであるならば、化合物6を直接得ることができる。
スキーム1にて説明される方法と同様にして、スキーム2の化合物6を調製するための別法がスキーム4にも示される。スキーム1のボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物4と、化合物12(ここで、YはBr、Clまたはトリフルオロスルホニルオキシなどの適切な脱離基である)との上記されるスズキ−ミヤウラカップリングを用いる反応でも化合物6が提供され得る。上記されるように、PはHまたは適切な保護基のいずれかとすることができ、その場合には脱保護により化合物6を提供し得る。
また、化合物11は、化合物4を化合物1から調製するのに記載されるのと同じ方法(スキーム1)を用いて、化合物12より調製され得る。
化合物15(スキーム2の化合物6の例である)は、スキーム5に示される方法を用いて調製され得る。
化合物1と、ビニルボロン酸エステルまたはボロン酸の化合物13(ここで、PはBocまたはCbzなどの適切なアミン保護基であり、mは1または2である)とを、上記されるスズキ−ミヤウラ反応(スキーム1を参照のこと)を用いて反応させて化合物14を得ることができる。14のジヒドロピロール(m=1)またはテトラヒドロピペリジン(m=2)環の二重結合は、文献において周知の方法を用いて、例えば、活性炭上に吸着されたパラジウムなどの適切な触媒の存在下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素で処理することにより還元され、つづいて文献において周知の方法を用いて保護基を除去して化合物15を得ることができる。(仮にPがCbz基であるならば、その保護基の除去は二重結合の還元と同じ反応で達成され得る。)あるいはまた、化合物14を化合物15に変換する工程の順序は逆にすることもできる:上記されるように適切な方法を用いて保護基Pを除去し、つづいて二重結合を水素化することもできる。
スキーム2の特定の化合物6に相当する化合物19は、スキーム6に示されるように、調製され得る。
化合物1をオキシ塩化リンなどの脱水剤と文献にて周知の方法を用いて反応させて化合物16を得ることができる。化合物16とアミノピロリジン、アミノピペリジン、ピペラジン、オクタヒドロピロロピロールまたはオクタヒドロピロロピリジンなどの適切な一保護のジアミン(HN−X’−NP(ここでPはCbzまたはBocなどの適切な保護基を意味し得る)の17で表される)とを反応させ、対応する化合物18を得ることができる。化合物16の化合物18への変換は、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどの適切なパラジウム触媒、例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAPとしても知られる)または4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xanphosとしても知られる)などのリガンド、および炭酸セシウムまたはナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基を、1,4−ジオキサン、トルエン、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリジン−2−オンなどの適切な溶媒中にて用いて達成され得る。通常はブッフバルト(Buchwald)カップリングと称されるこの反応は文献(例えば、Surry,D.ら、Angew. Chem., 47:6338(2008)およびその中で引用される参考文献を参照のこと)にて周知である。化合物18のニトリル部分は、適切な条件下で処理することにより、例えば、水性濃硫酸と一緒に加熱することにより対応するアミドに加水分解され、スキーム2の化合物6の一例である、化合物19を得ることができる。仮に化合物18にて保護基Pが存在するならば、その基は、化学文献において周知の方法を用いて、この反応の間に除去するか、あるいは別にニトリルの加水分解工程の前後に除去され得る。
ある場合には、化合物18または19は、例えば、17が保護された3−アミノピロリジン、3−アミノピペリジン、オクタヒドロピロロピリジンまたは非対称性オクタヒドロピロロピロールである場合には、キラル中心を有しうることが認識されるであろう。これらの場合には、化合物18または19は、ブッフバルトカップリング工程においてラセミ化合物17を用いることによりラセミ形態で調製され得る。あるいはまた、キラル中心を有する、化合物18または19は、ブッフバルトカップリング工程の間に、エナンチオマーとして純粋な、またはエナンチオマーに富む化合物17を用いることにより、エナンチオマーとして純粋な形態にて、またはエナンチオマーに富む形態にて調製され得る。別法として、キラル中心がある場合には、エナンチオマーとして純粋な、またはエナンチオマーに富む化合物18または19は、文献において周知の光学分割方法を用い、例えばエナンチオマーとして純粋な、またはエナンチオマーに富む酸を用いて形成されたジアステレオマーの塩を選択的結晶化に付すことにより、あるいはキラル固定相でのクロマトグラフィーに供することにより、各々、ラセミ化合物18または19より調製されてもよい。
化合物19(スキーム2の特定の化合物6に相当する)もまた、スキーム7に示されるように調製され得る。
カルボン酸20のメチルエステル(R=CH3)またはエチルエステル(R=C2H5)などのエステル21への変換は、メタノールまたはエタノールなどの適切なアルコール性溶媒中、硫酸などの酸触媒で処理するなどの周知の方法を用いて達成され得る。スキーム6について記載されるブッフバルトカップリング操作を用い、化合物21は化合物22に変換され得る。化合物22のカルボン酸エステルは、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な共溶媒中、所望により水性水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、エステルを加水分解するなどの周知の方法を用いて対応するアミドに変換され、化合物19(要すれば、保護基Pを除去する)を得ることができる。得られたカルボン酸22(R=H)は、次に、文献にて周知の方法を用い、例えば、カルボン酸を塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理することにより対応する酸クロリドに変換し、つづいてアンモニアで処理するか、あるいはカルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド・塩酸塩などのカップリング試薬の存在下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールの下でアンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させることにより、アミド19に変換され得る。
特定の化合物23(スキーム2の化合物6の例である)は、スキーム8に示される方法により調製され得る。
化合物24(ここで、ZはCNに相当し、これはスキーム6の化合物18の一例であり;あるいはZはカルボン酸エステルに相当し、これはスキーム7の化合物22の一例であり;mおよびnは適切なピペリジンまたはピロリジン環を形成するように選択される)は、適切なアルキルハライドでアルキル化するか、あるいは適切なアルデヒドまたはケトンで処理し、つづいてその中間体のイミニウム化合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて還元するなどの、文献に記載の方法を用いて対応する化合物25に変換され得る。次にその得られた化合物25は、適切な方法を用いて、例えば、ZがCNであるならば、化合物18を化合物19に変換するのに記載される方法(スキーム6)を用いるか、あるいはZがカルボン酸エステルであるならば、化合物22を化合物19に変換するのに記載される方法(スキーム7)を用いて、対応する化合物23に変換され得る。
化合物26(式(I)の化合物の例である)は、スキーム9に示される方法により調製され得る。化合物27(スキーム6の化合物16にトリメチルシリルエトキシメチルなどの適切な保護基を組み込むことにより調製され得る)は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒の存在下で、28などの適切な有機亜鉛化合物と反応して化合物29を提供し得る。有機亜鉛化合物のネギシ(Negishi)カップリングとして周知のパラジウム触媒のかかるカップリングは化学文献において周知である(例えば、Negishi,E.ら、金属触媒のクロスカップリング反応(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions)、第2版、815頁、De Meijere,A.ら編、Wiley-VCH(2004)を参照のこと)。化合物29の保護基を除去し、R9Sn(CH2CH2CH2CH3)3などの適切な有機スズとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることにより、化合物30を得ることができる。一般にスチル(Stille)カップリングとして知られる有機スズの化合物のかかるパラジウム触媒のカップリングは化学文献において周知である(例えば、Stille,J.、Angew. Chem.,Int. Ed. Engl., 25: 508 (1986)を参照のこと)。化合物30のニトリルのカルボキシアミドへの変換は、スキーム6に記載の方法または関連する方法を用いる加水分解により化合物26を提供し得る。R8がH以外の基である場合には、R8は有機スズの試薬28に存在し得る。あるいはまた、化合物29(R8がHの場合)は、文献において周知の方法を用いて、例えば、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの適切な塩基で処理し、つづいてヨードアルカンなどの適切なアルキル化剤で処理することにより、その対応する化合物29(R8がアルキルである場合)に変換され得る。
式(I)の化合物を調製するのに使用される化合物1(スキーム1を参照のこと)および化合物29の調製に使用され得る化合物20(スキーム7を参照のこと)はスキーム10に記載の操作を用いて調製され得る。
置換された2−アミノ安息香酸31(文献に記載されるか、または文献に記載の操作を用いて調製される)は、文献にて周知の方法を用いて、例えば、水性塩酸中にて亜硝酸ナトリウムで処理することにより対応するジアゾニウム塩に変換し、つづいて塩化スズ(II)で還元することで塩酸塩としての対応する2−ヒドラジニル安息香酸32に変換され得る。化合物32を2−ブタノンまたはアセトンなどの適切なケトン33と、適切な触媒を含む適当な溶媒中で、例えば、塩酸を含むエタノール中、またはp−トルエンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸を含むトルエン中で、あるいは酢酸中(この場合には、溶媒は触媒として供することもできる)で反応させることで、対応する置換されたインドール20を提供し得る。この反応は、一般に、フィッシャー(Fischer)インドール合成として知られており、化学分野において周知である(例えば、Hughes,D.、Org. Prep. Proc. Int., 25: 607 (1993) を参照のこと)。別法として、該フィッシャー・インドール合成は2つの連続工程にて実施され得る:ヒドラジン32を(pートルエンスルホン酸などの適切な触媒を所望により含んでもよいエタノールまたはトルエンなどの適切な溶媒中等の)適切な条件下で適切なケトンまたはアルデヒド33と反応させ、中間体のヒドラゾンを形成させ、それを単離し、次に適切な条件(例えば、塩酸を含むエタノール、塩化亜鉛を含む酢酸、またはトリフルオロ酢酸を含むトルエン)下でさらに反応させて化合物20を得ることができる。化合物20のカルボン酸は、スキーム7にて化合物22(R=H)を化合物19に変換することについて記載される方法を用いて化合物1のカルボキシアミドに変換され得る。
化合物1の別の調製方法をスキーム11に示す。
ジブロモニトロベンゼン34は適切なビニル有機マグネシウム試薬35(Y’=BrまたはCl)と反応して置換インドール36を提供し得る。この方法は、通常、バルトリ(Bartoli)インドール合成と称され、化学文献において周知である(例えば、Bartoli,G.ら、Tetrahedron Lett., 30:2129(1989)およびDobson,D.ら、Synlett, 79(1992)を参照のこと)。化合物36は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、n−ブチルリチウムなどの適切な有機リチウム試薬で処理し、つづいて二酸化炭素で、ついで水性酸で処理して中間体のカルボン酸塩を中和することによりその対応する化合物37(P=H、スキーム7および9の化合物20)に変換することができる。所望により、化合物36のインドール窒素は、文献において周知の方法を用い、例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドでアルキル化に付して対応する2−トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)誘導体を得、つづいて記載されるようにその対応するカルボン酸37(P=SEM)に変換することにより保護され得る。次に、化合物37のカルボン酸はスキーム7においてこの変形について記載される方法を用いて化合物1のカルボキシアミドに変換され得る。こうして得られるカルボキシアミドが化合物37(P=保護基)より誘導されるならば、文献に記載の適切な方法を用いて脱保護操作に供し、化合物1を得ることができる。
スキーム12に示されるように、化合物38は化合物39(スキーム1の化合物2の一例である)に変換され得る。同様に、化合物40は化合物41(スキーム1の化合物5の一例である)に変換され得る。
スキーム12において、YはBr、Clまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの適切な基を意味し;(RO)2Bはボロン酸またはボロン酸エステルを意味し;XHは、Aのベンゼンまたはピリジン環との結合を介して、式(I)のインドール部分に結合する式(I)のA基を意味するが、ここでQ1は(存在するとすれば)NHR7またはC(R10)2NHR7で置換されるか、またはQ2は(存在するとすれば)Hと置換され;QはQ2基、C(O)(R6で置換されるC1−4アルキル)、C(O)(R6で置換されるC3−6シクロアルキル)、ジクロロトリアジニルまたはR6で置換されるキナゾリン−4−イルを意味する。化合物38の化合物39への変換、および化合物40の化合物41への変換は、スキーム2にて同様に化合物6を化合物7に変形するのと同じ方法を用いて達成され得る。また、化合物38の化合物40への変換、および化合物39の化合物41への変換は、スキーム1の化合物1を化合物4に変形するのに記載される方法を用いて達成され得る。
スキーム13は化合物42および43(スキーム1の化合物5の例である)の調製ならびに化合物44および45(スキーム1の化合物2の例である)の調製を示す。
イサト酸無水物46(ここで、R’およびR”は、F、Cl、CH3、CNおよびOCH3より選択される任意の置換基を意味する)は置換アニリン47と反応してアミド48を生成し得る。かかる反応は、種々の条件下で、例えば、適切な溶媒中で加熱することにより、あるいはトリメチルアルミニウムなどの試薬の存在下で加熱することにより行われ得る。化合物48は、例えば、ホスゲンまたはビス(トリクロロメチル)カーボナート(トリホスゲン)と反応させることにより置換キナゾリンジオン42に変換され得る。所望により、化合物42は、スキーム1にて化合物1を化合物4に変換するのに記載される方法を用いてその対応する化合物44に変換され得る。別法として、化合物42は、化学文献にて周知の方法を用いて、例えば、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下にてヨードメタンなどのアルキル化剤と反応させることにより化合物43に変換され得る。次に化合物43は上記と同じ方法を用いてその対応する化合物45に変換され得る。化合物44はまた、所望により、化合物42を化合物43に変換するのに記載される方法と同様の方法によりその対応する化合物45に変換され得る。
化合物42、43、44または45のR5が水素以外の基であるならば、化合物42、43、44または45は、置換されたフェニル環をキナゾリジンジオン部分に連結する単結合の回りに束縛回転が生じるため、アトロプ異性と称されるキラリティーを示し、2つのエナンチオマーとして存在する。これらのエナンチオマー性アトロプ異性体は正常な貯蔵条件下で相互変換に対して安定的である別個の化合物として単離され得る。所望であれば、化合物42、43、44または45は、例えば、キラル固定相でのクロマトグラフィーにより別個のエナンチオマー性アトロプ異性体に分割され得る。次に、化合物42または化合物43の分離したエナンチオマー性アトロプ異性体は、所望により、上記されるように、化合物44または化合物45の安定した個々のエナンチオマー性アトロプ異性体に変換され得る。
スキーム13の化合物48を合成する別法をスキーム14に示す。置換2−ニトロ安息香酸49は、周知のアミド結合形成反応を用いて、例えば、化合物49をその対応するカルボン酸クロリドに変換し、置換アニリン47と反応させるか、または化合物49と化合物47をO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(HATU)または1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド・塩酸塩(EDC)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(HOBT)との混合物などの適切なカップリング試薬の存在下で、文献において周知の方法を用いて直接反応させることにより、化合物50に変換され得る。次に、化合物50のニトロ基は、文献に記載の多種多様な方法の一つを用いて還元され、化合物48を得ることができる。
スキーム1の化合物2および5と、スキーム4の化合物11および12の一例は、文献にて記載されているか、文献に記載の方法を用いて調製され得る。例えば、米国特許第8,084,620号は、式(I)の化合物の調製に有用なそのような多数の化合物の調製を記載する。
式(I)で示されるある化合物は、A基をインドール環に接合する結合の回りで、束縛回転を示すかもしれない。ある場合には、その束縛回転が、この結合の回りの2つの異性体(アトロプ異性体として知られる)が通常の貯蔵および取り扱い条件下で相互変換に対して安定的である別個の化合物として単離され得るようにするかもしれない。この束縛回転が観察され得る場合は、R3が水素以外の基であり、Aがまた水素以外のR5置換基を担持する置換ベンゼンまたはピリジン環である場合か、あるいはR3が水素以外の基であり、Aが、例えば、置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル、置換1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル、置換イソインドリン−4−イル、置換3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル、置換3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル、置換インドリン−4−イルまたは置換2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル基である場合である。これらの場合には、式(I)の化合物はラセミまたは非ラセミ(scalemic)形態で調製されてもよく、その2つのアトロプ異性体は、文献に記載の方法を用いて、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
同様に、スキーム2および4の化合物6も、XH基をインドール環に接合する結合の回りで束縛回転を示してもよく、通常の貯蔵および取り扱い条件下で相互変換に対して安定的である別個の化合物として単離され得る。この束縛回転が観察され得る場合は、R3が水素以外の基であり、XHがまた水素以外のR5置換基を担持する置換ベンゼンまたはピリジン環である場合か、あるいはR3が水素以外の基であり、XHが、例えば、所望により置換されてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、所望により置換されてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル、所望により置換されてもよい1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル、所望により置換されてもよいイソインドリン−4−イル、所望により置換されてもよい3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル、所望により置換されてもよい3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル、所望により置換されてもよいインドリン−4−イルまたは所望により置換されてもよい2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル基である場合である。これらの場合には、化合物6はスキーム4に示されるようにラセミまたは非ラセミ形態で調製され得、化合物6のその2つのアトロプ異性体は、文献に記載の方法を用いて、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより分離されてもよい。次に分離されたエナンチオマー性アトロプ異性体は、スキーム2に示されるように、式(I)の特定の化合物を表す、化合物7の単一エナンチオマーに変換され得る。
ある場合において、一の中間体をもう一つ別の中間体または式(I)の化合物に変換するのに1回より多くの合成反応を必要とする場合、個々の工程の順序は変更可能である。一例がスキーム12に示される。化合物38の化合物41への変換は、(1)化合物38のアミンを化合物39の置換アミンに変換し、つづいて(2)化合物39のY基を化合物41のボロン酸またはボロン酸エステルに変換することによりなされうる。別法として、化合物38を化合物41とする同じ変換は、(1)化合物38のY基を化合物40のボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、つづいて(2)化合物40のアミンを化合物41の置換アミンに変換することによりなされうる。かかる場合は有機合成の分野の当業者であれば理解されよう。
実施例
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、次の実施例に示される操作および関連操作を用いて調製され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、およびこれらの実施例にて調製される実際の化合物は、限定を意味するものではなく、本発明の化合物がどのように調製され得るかの説明を意図とする。これらの実施例にて使用される出発材料および試剤は、本明細書に記載の操作により調製されない場合には、一般に、市販されているか、または化学文献にて報告されているか、あるいは化学文献に記載の操作を用いることで調製され得るかのいずれかである。本発明は次の実施例にてさらに具体的に説明される。実施例は単なる例示であると認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変形および修飾を加え、本発明を種々の使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は本明細書にて後述される例示としての実施例により制限されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定される。
所定の実施例における「乾燥させて濃縮し」なる語は、一般に、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかを用いて有機溶媒の溶液から残りの大部分の水を除去し、つづいて濾過し、その濾液から(一般に、減圧下、かつその調製される物質の安定性に適する温度で)溶媒を除去することをいう。カラムクロマトグラフィーは、一般に、フラッシュクロマトグラフィー技法(Still,W. ら、J. Org. Chem., 43:2923(1978))を用いるか、あるいはIsco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いるプレパックのシリカゲルカートリッジを用いて、指示される溶媒または混合溶媒で溶出して実施される。プレパラティブ高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、分離される物質の量に適する大きさの逆相カラム(ウォーターズ・サンファイアー(Waters SunFire)C18、ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、フェノメネックス(PHENOMENEX)(登録商標)アキシア(Axia)C18、YMC S5 ODS等)を用い、一般に、水中メタノールまたはアセトニトリルの濃度を増大させる勾配で、さらに0.05%または0.1%トリフルオロ酢酸または10mM酢酸アンモニウムを含有し、カラムの大きさおよび分離が達成されるのに適する溶出速度で溶出して実施された。超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)、一の形態の超臨界または臨界前の流体CO2およびアルコールなどの極性有機修飾剤を含有する移動相を用いる順相HPLCを用いてキラル混合物を分離した。(White,C.ら、J. Chromatography A, 1074:175(2005))。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラルSFC分離は個々のケースで記載される条件を用いて行われた。質量スペクトルのデータは電子噴射イオン化を用いる液体クロマトグラフィー−質量スペクトロメトリーにより得られた。化学名はケミドロー(CHEMDRAW)(登録商標)ウルトラ(Ultra)、version 9.0.5(CambridgeSoft)を用いて決定された。次の略語を用いた:
中間体1
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体1A: 4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸
4−ブロモ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩[米国特許第8,084,620号、中間体46−1、工程1に従って調製](5.87g、21.9ミリモル)の75℃での酢酸(73mL)中懸濁液を2−ブタノン(9.8mL、110ミリモル)で処理した。混合物を110℃の油浴上で加熱した。18時間後、混合物を真空下で濃縮して暗褐色の固体を得た。残渣をEtOAcに懸濁させ、不溶性材料を濾過で集め、EtOAcで洗浄し、風乾させた。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcに再び懸濁させた。さらなる固体を濾過で集め、EtOAcで洗浄して風乾させた。2つの固体を合わせ、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸を褐色の固体(4.63g、収率79%)として得た。LCMS(M+H)+ m/z 268、270;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.29−12.97(m,1H)、10.87(br.s,1H)、7.48(d,J=7.9Hz,1H)、7.20(d,J=8.1Hz,2H)、2.40(s,3H)、2.36(s,3H)
中間体1:
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸(4.63g、17.3ミリモル)、EDC(4.97g、25.9ミリモル)およびHOBT(3.44g、22. 5ミリモル)のTHF(276mL)およびDCM(69mL)中混合物を室温で1時間攪拌し、次に28%水性水酸化アンモニウム(5.38mL、138ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を室温で4日間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣を水とEtOAcの間に分配した。層を分離し、水相をEtOAcで再び抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(3.34g、収率72%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 267、269(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.92(s,1H)、8.01(br.s,1H)、7.48−7.31(m,2H)、7.14(d,J=7.9Hz,1H)、2.39(d,J=0.4Hz,3H)、2.34(s,3H)
中間体2
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体2A: 4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸
1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(640mg、2.35ミリモル)の乾燥ジエチルエーテル(10mL)中溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(1.04mL、2.59ミリモル)を滴下して処理した。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌し、次にドライアイス片で処理した。5分後に冷却浴を取り外し、混合物を室温に加温しながらさらに30分間攪拌した。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄した。水相を合わせ、1M HCl水溶液で酸性にし、DCMで2回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸(297mg、収率53%)を白色の固体として得た。
中間体2B: 4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸(2.50g、10.6ミリモル)およびヒドラジン(3.81mL、121ミリモル)のN−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中混合物を95℃で4時間加熱した。該混合物を冷却し、NaCl−氷浴中で冷却した6M HCl水溶液(400mL)に激しく攪拌しながら注いだ。得られた沈殿物を濾過で集め、6M HCl水溶液(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩(1.88g、純度71%、収率44%)を黄色固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩の別合成:
2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(10.0g、42.7ミリモル)の37%水性HCl(42.7mL)および水(14.3mL)の混合液中懸濁液をNaCl−氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム(3.24g、47.0ミリモル)の水(15.7mL)中溶液を滴下して処理した。添加が終了したなら、該混合物を30分間以上攪拌した。塩化スズ(II)・二水和物(28.9g、128ミリモル)の37%水性HCl(27.5mL)中溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で45分間攪拌した。粘度のある懸濁液を濾過し、沈殿物を集め、水で十分に洗浄し、減圧下で一夜乾燥させた。固体を集め、音波処理に付しながらMeOHでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、MeOHで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、その残渣をDCMでトリチュレートした。得られた沈殿物を濾過で集め、乾燥させ、その2つの沈殿物のバッチを合わせ、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩(5.37g、収率44%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 249、251(M+H)+
中間体2C: 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩(1.00g、3.50ミリモル)の酢酸(11.7mL)中懸濁液を攪拌し、室温にて2−ブタノン(1.26mL、14.0ミリモル)で処理した。その混合物を75℃で30分間加熱し、褐色の溶液を形成させ、次にさらに110℃で加熱した。16時間後、該混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、EtOAcで洗浄して風乾させた。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁させ、さらに沈殿物を形成させ、それを濾過で集め、EtOAcで洗浄して風乾させた。2つの沈殿物を集め、それを合わせて4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸(0.515g、収率51%)を褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 286、288(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.84−12.75(m,1H)、10.96(s,1H)、7.45(d,J=9.7Hz,1H)、2.40(s,3H)、2.37(s,3H)
中間体2:
中間体1の調製の最終工程にて使用される操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸が4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率75%で変換された。質量スペクトル m/z 285、287(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.98(s,1H)、8.08(br.s,1H)、7.62−7.44(m,2H)、2.39(s,3H)、2.35(s,3H)
中間体3
4−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体3A: 4−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・HCl塩[中間体2B]を調製するのに用いた別合成の操作に従って、2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ安息香酸が4−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩に収率39%にて変換された。質量スペクトル m/z 265、267、269(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.82(b,1H)、7.86(s,1H)、7.58(s,1H)
中間体3B: 4−ブロモ−2−(2−(ブタン−2−イリデン)ヒドラジニル)−5−クロロ安息香酸
4−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩(1.50g、4.97ミリモル)の酢酸(16.6mL)中懸濁液を室温で2−ブタノン(1.34mL、14.9ミリモル)を用いて処理した。混合物を油浴にて75℃で30分間加熱し、次に110℃で加熱した。16時間後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、EtOAcで洗浄し、風乾させて4−ブロモ−2−(2−(ブタン−2−イリデン)ヒドラジニル)−5−クロロ安息香酸(0.574g、収率36%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 319、321、323(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.59(br.s,1H)、10.66(s,1H)、7.89(s,1H)、7.82(s,1H)、2.33(q,J=7.5Hz,2H)、1.89(s,3H)、1.09(t,J=7.4Hz,3H)
中間体3C: 4−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸
4−ブロモ−2−(2−(ブタン−2−イリデン)ヒドラジニル)−5−クロロ安息香酸(0.574g、1.80ミリモル)およびTFA(1.11mL、14.4ミリモル)のトルエン(4.6mL)中混合物を90℃で加熱した。21時間後、該混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcに懸濁させた。沈殿物を濾過で集め、EtOAcで洗浄し、風乾させて4−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸(0.373g、収率69%)を暗色の固体として得た。質量スペクトル m/z 302、304、306(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.40(br.s,1H)、11.06(s,1H)、7.67(s,1H)、2.40(s,3H)、2.37(s,3H)
中間体3:
中間体1の調製の最終工程にて使用される操作に従って、4−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸が4−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率82%で変換された。質量スペクトル m/z 301、303、305(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.08(s,1H)、8.13(br.s,1H)、7.76(s,1H)、7.51(br.s,1H)、2.40(s,3H)、2.36(s,3H)
中間体4
4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体4A: 4,7−ジブロモ−3−メチル−1H−インドール
1,4−ジブロモ−2−ニトロベンゼン(4.60g、16.4ミリモル)のTHF(66mL)中溶液を−78℃に冷却し、0.5M (E)−プロパ−1−エニルマグネシウムブロミド/THF(98.2mL、49.1ミリモル)で10分間にわたって処理した。得られた混合物を−78℃で2時間、次に室温で2時間攪拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液(100mL)で、ついで水および1M水性HClで(約1−2のpHに)処理し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(5−25%の勾配)で溶出するシリカゲル(120g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、4,7−ジブロモ−3−メチル−1H−インドール(1.75g、収率37%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.16(1H,br.s)、7.16(2H,s)、7.09(1H,s)、2.57(3H,d,J=1.1Hz)
中間体4B: 4,7−ジブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.254g、6.36ミリモル)のTHF(18.4mL)中懸濁液を0℃に冷却し、4,7−ジブロモ−3−メチル−1H−インドール(1.75g、6.06ミリモル)のTHF(1.8mL)中溶液で、次に2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.19mL、6.06ミリモル)で少しずつ処理した。その混合物は明黄色の溶液となり、それを室温で3時間攪拌した。次に該混合物を水およびEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−5%の勾配)で溶出するシリカゲル(80g)上のカラムクロマトグラフィーに付し、4,7−ジブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール(2.4g、収率95%)を明黄色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 417、419、421(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.21−7.16(m,1H)、7.14−7.09(m,1H)、6.99(d,J=0.9Hz,1H)、5.79(s,2H)、3.50(dd,J=8.6、7.7Hz,2H)、2.53(d,J=0.9Hz,3H)、0.92−0.86(m,2H)、−0.04(s,9H)
中間体4C: 4−ブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボン酸
4,7−ジブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール(2.30g、5.49ミリモル)の−78℃でのTHF(27.4mL)中溶液をヘキサン中2.5Mブチルリチウム(2.33mL、5.82ミリモル)で処理した。混合物を−78℃で10分間攪拌し、次に二酸化炭素を15分間にわたって吹き込んだ。次に該混合物を室温までの加温に供し、4時間攪拌し、水で処理した。1M水性HClでpHを2−3に調整し、該混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗4−ブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボン酸(2.0g、収率95%)を褐色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。
中間体4D: 4−ブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体1の調製の最終工程にて使用される操作に従って、4−ブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボン酸が4−ブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率36%にて変換された。質量スペクトル m/z 405、407(M+Na)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.91(s,1H)、7.47(s,1H)、7.37(d,J=0.9Hz,1H)、7.26(d,J=7.7Hz,1H)、7.11(d,J=7.9Hz,1H)、5.57(s,2H)、3.25(dd,J=8.7、7.6Hz,2H)、2.47(d,J=0.9Hz,3H)、0.77−0.71(m,2H)、−0.09(s,9H)
中間体4:
4−ブロモ−3−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.72g、1.88ミリモル)、THF中1.0Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(5.63mL、5.63ミリモル)およびエチレンジアミン(0.761mL、11.3ミリモル)のDMF(9.4mL)中溶液を45℃で4日間加熱した。さらにテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(2mL)を添加し、該混合物を50℃で加熱した。5日後、さらにエチレンジアミン(4.0mL)を添加し、該混合物を70℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水および1M水性HClで処理し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。該残渣をEtOAc−ヘキサン(30−60%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.35g、収率74%)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 253、255(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.24(br.s,1H)、7.32−7.29(m,3H)、7.22−7.18(m,1H)、7.15(d,J=1.1Hz,1H)、2.60(d,J=1.1Hz,3H)
中間体5
4−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドが中間体4を調製するのに使用される操作に従うが、(E)−プロパ−1−エニルマグネシウムクロリドの代わりにプロパ−1−エン−2−イルマグネシウムクロリドを用いて調製された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.18(br.s,1H)、8.04(br.s,1H)、7.49(d,J=8.1Hz,1H)、7.40(br.s,1H)、7.20(d,J=8.1Hz,1H)、6.16(dd,J=2.2、0.9Hz,1H)、2.44(d,J=0.4Hz,3H)
中間体6
4−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体6A: 4,7−ジブロモ−1H−インドール
中間体4Aの調製にて使用される操作に従うが、(E)−プロパ−1−エニルマグネシウムブロミドの代わりに臭化ビニルマグネシウムを用いて、1,4−ジブロモ−2−ニトロベンゼンが、褐色油状物としての4,7−ジブロモ−1H−インドールに収率47%にて変換された。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.73(br.s,1H)、7.54(t,J=2.9Hz,1H)、7.30−7.24(m,1H)、7.22−7.16(m,1H)、6.53(dd,J=3.1、2.0Hz,1H)
中間体6B: 4−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸
中間体4Cの調製にて使用される操作に従って、4,7−ジブロモ−1H−インドールが4−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸に収率82%にて変換された。質量スペクトル m/z 238、240(M−H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.22(br.s,1H)、11.41(br.s,1H)、7.66(d,J=8.1Hz,1H)、7.49−7.47(m,1H)、7.35(d,J=7.9Hz,1H)、6.52(dd,J=3.1、2.2Hz,1H)
中間体6:
中間体1の調製の最終工程にて使用される操作に従って、4−ブロモ−1H−インドール−7−カルボン酸が、4−ブロモ−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率71%にて変換された。質量スペクトル m/z 239、241(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.44(br.s,1H)、8.11(br.s,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.49−7.41(m,2H)、7.30(d,J=7.9Hz,1H)、6.45(dd,J=3.1、2.0Hz,1H)
中間体7
4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体4の調製の工程B〜Dにて使用される操作に従って、4,7−ジブロモ−1H−インドール(中間体6A)が4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに固体として変換された。質量スペクトル m/z 369、371(M+H)+、391、393(M+Na)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.95(s,1H)、7.64(d,J=3.3Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.33(d,J=7.7Hz,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,1H)、6.53(d,J=3.3Hz,1H)、5.68(s,2H)、3.30(s,2H)、3.29−3.24(m,2H)、0.82−0.69(m,2H)、−0.09(s,9H)
中間体8
4−ブロモ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体8A: 2,5−ジブロモ−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン
臭化銅(II)(0.713g、3.19ミリモル)および亜硝酸tert−ブチル(0.556mL、4.68ミリモル)のアセトニトリル(5.67mL)中混合物を60℃で10分間加熱し、次に4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロアニリン(0.500g、2.13ミリモル)のアセトニトリル(8.51mL)中溶液で滴下して処理した。混合物を60℃で30分間加熱し、次に室温に冷却し、1M水性HClで処理し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(5%)で溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、2,5−ジブロモ−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(0.534g、収率84%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.25(t,J=2.0Hz,1H)、8.15(dd,J=8.4、2.2Hz,1H)
中間体8B: 2,5−ジブロモ−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−ニトロベンゼン
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.637g、15.9ミリモル)のTHF(76mL)中懸濁液を(4−メトキシフェニル)メタノール(1.89g、13.7ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌した。該混合物を2,5−ジブロモ−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(3.40g、11.4ミリモル)で処理し、室温で4時間攪拌した。水およびNH4Cl飽和水溶液を添加し、該混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンから結晶化させて黄色の固体(0.879g)を得た。該固体を集めてからの濾液を濃縮し、EtOAc−ヘキサン(5−20%の段階的勾配)で溶出するシリカゲル(80g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、EtOAc−ヘキサンから結晶化させた後、さらなる黄色の固体(0.536g)を得た。濾液をクロマトグラフィーカラムの溶出液より回収した不純物を含むさらなる材料と合わせ、結晶化を3回繰り返し、さらなる黄色の固体を得た。固体をすべて合わせ、2,5−ジブロモ−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−ニトロベンゼン(2.28g、48%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.74(d,J=2.2Hz,1H)、7.42(d,J=8.6Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、5.26(s,2H)、3.78(s,3H)
中間体8C: 4,7−ジブロモ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール
中間体4Aを調製するのに使用される操作に従うが、(E)−プロパ−1−エニルマグネシウムブロミドの代わりに(E)−ブタ−2−エン−2−イルマグネシウムブロミドを用い、2,5−ジブロモ−1−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−ニトロベンゼンが4,7−ジブロモ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドールに収率44%にて変換された。質量スペクトル m/z 438、440、442(M−H)+
中間体8:
中間体4Bを中間体4Dに変換するのに使用される操作に従って、4,7−ジブロモ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドールが4−ブロモ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 403、405(M−H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.92(s,1H)、7.71(br.s,1H)、7.59(br.s,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,2H)、7.14(s,1H)、6.97(d,J=8.6Hz,2H)、5.22(s,2H)、3.77(s,3H)、2.35(s,3H)、2.30(s,3H)
中間体9
2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1](0.79g、2.96ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.751g、2.96ミリモル)、酢酸カリウム(0.581g、5.91ミリモル)およびPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.121g、0.148ミリモル)の1,4−ジオキサン(9.9mL)中混合物に窒素を2−3分間吹き込み、次に窒素下にて還流温度で加熱した。16時間後、該混合物を室温に冷却し、セライト(Celite)(登録商標)を通して濾過し、固体をTHFとEtOAcとの混合液で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、残渣をEtOAc−ヘキサン(20−40%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.798g、収率69%)を黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 315(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.01(br.s,1H)、7.48(d,J=7.5Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、5.88(br.s,2H)、2.43(s,3H)、2.39(d,J=0.4Hz,3H)、1.44(s,12H)
中間体10
2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体9の調製にて使用される操作に従って、4−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体5]が2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率68%にて変換された。質量スペクトル m/z 301(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.82(br.s,1H)、8.03(br.s,1H)、7.53(d,J=7.7Hz,1H)、7.37(br.s,1H)、7.33(d,J=7.5Hz,1H)、6.50(dd,J=2.2、0.9Hz,1H)、2.44(d,J=0.7Hz,3H)、1.33(s,12H)
中間体11
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1](5.65g、21.2ミリモル)のTHF(151mL)中懸濁液をオキシ塩化リン(13.8mL、148ミリモル)でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温で23時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をEtOAcに懸濁させ、沈殿物を濾過で集め、水、NaHCO3飽和水溶液で連続して洗浄し、再び水で洗浄して風乾させた。有機濾液を濃縮し、残渣を水に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過で集め、水、NaHCO3飽和水溶液で連続して洗浄し、水で再び洗浄して風乾させた。2つの沈殿物を一緒にし、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(4.68g、収率89%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 249、251(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.89(br.s,1H)、7.35(d,J=7.9Hz,1H)、7.26(d,J=7.9Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.34(s,3H)
中間体12
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
中間体11を調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体2]が4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリルに収率56%にて変換された。質量スペクトル m/z 267、269(M+H)+
中間体13
(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13A: (S)−ベンジル(1−(7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11](2.50g、10.0ミリモル)、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマート(2.47g、10.5ミリモル)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.312g、0.502ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.460g、0.502ミリモル)およびCs2CO3(4.58g、14.1ミリモル)の1,4−ジオキサン(143mL)中混合物に窒素を吹き込み、次に100℃に加熱した。16時間後、該混合物を室温に冷却し、THFで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過し、その固体をTHFで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(15−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(80g)上のクロマトグラフィーに供し、(S)−ベンジル(1−(7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(2.13g、収率53%)を明黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 403(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.43(s,1H)、7.40−7.26(m,7H)、6.62(d,J=8.1Hz,1H)、5.08−4.94(m,2H)、3.79−3.65(m,1H)、3.41(d,J=10.1Hz,1H)、3.20(d,J=11.0Hz,1H)、2.60(t,J=10.7Hz,1H)、2.43−2.16(m,7H)、1.92(d,J=9.5Hz,1H)、1.86−1.78(m,1H)、1.71(d,J=11.2Hz,1H)、1.40−1.26(m,1H)
中間体13:
(S)−ベンジル(1−(7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(1.69g、3.44ミリモル)の80%水性H2SO4(11.3mL、172ミリモル)中懸濁液を60℃で加熱した。2.5時間後、該混合物を室温に冷却し、次に氷上に注いだ。混合物のpHを濃KOH水溶液で約9−10に調整した。得られた混合物を3:1 クロロホルム−イソプロパノールで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(1.66g、純度50%、収率99%)を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 287(M+H)+
中間体14
(R)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに(R)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートを用い、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(R)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 287(M+H)+
中間体15
(RS)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートを用い、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(RS)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 287(M+H)+
中間体16
(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 305(M+H)+
中間体17
2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、ベンジル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシラートを用い、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 287(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.40(s,1H)、7.40(d,J=8.1Hz,1H)、7.21−6.95(m,2H)、6.08(d,J=8.4Hz,1H)、4.87(d,J=7.9Hz,1H)、3.89−3.76(m,1H)、3.46(br.s,1H)、3.00−2.85(m,2H)、2.67−2.54(m,2H)、2.37(s,3H)、2.26(s,3H)、1.94(d,J=9.5Hz,2H)、1.36(d,J=9.0Hz,2H)
中間体18
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、ベンジル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 305(M+H)+
中間体19
(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS)−ベンジル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 273(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.41(s,1H)、7.77−7.49(m,1H)、7.42(d,J=7.9Hz,1H)、6.85(br.s,1H)、6.05(d,J=8.5Hz,1H)、5.12(d,J=6.1Hz,1H)、4.00(br.s,1H)、3.11(dd,J=11.0、6.1Hz,1H)、3.02−2.96(m,1H)、2.86−2.81(m,1H)、2.78(dd,J=11.9、3.4Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.26(s,3H)、2.17−2.09(m,1H)、1.67(d,J=5.5Hz,1H)
中間体20
(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS)−ベンジル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 291(M+H)+
中間体21
(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体21A: (S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
中間体13Aを調製するのに使用される操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(S)−ベンジル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートに収率39%にて変換された。質量スペクトル m/z 407(M+H)+
中間体21:
中間体13Aから中間体13を調製するのに使用される操作に従って、(S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートが(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率77%にて変換された。質量スペクトル m/z 291(M+H)+
中間体22
(RS)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS)−ベンジル ピロリジン−3−イルカルバマートを用いて、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(RS)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 273(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.60(s,1H)、7.73(dd,J=8.7、5.6Hz,1H)、7.44(d,J=8.1Hz,1H)、6.96(br.s,3H)、6.44(d,J=8.1Hz,1H)、3.56−3.46(m,1H)、3.26−3.08(m,3H)、2.82(dd,J=9.5、5.3Hz,1H)、2.33(s,3H)、2.30(s,3H)、2.19−2.11(m,1H)、1.61−1.50(m,1H)
中間体23
(R)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(R)−ベンジル ピロリジン−3−イルカルバマートを用いて、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(R)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 273(M+H)+
中間体24
(S)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(S)−ベンジル ピロリジン−3−イルカルバマートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(S)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 291(M+H)+
中間体25
(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS)−ベンジル 3−アミノピペリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 287(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.40(s,1H)、7.94(s,1H)、7.56(br.s,1H)、7.41(d,J=7.9Hz,1H)、6.81(br.s,1H)、6.08(d,J=8.5Hz,1H)、5.40−5.23(m,1H)、3.77−3.56(m,2H)、3.06(d,J=12.2Hz,1H)、2.78(br.s,1H)、2.70−2.61(m,2H)、2.38(s,3H)、2.26(s,3H)、1.86−1.78(m,1H)、1.69−1.60(m,2H)、1.52−1.41(m,1H)
中間体26
(S)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26A: (S)−tert−ブチル 3−((7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11](0.400g、1.61ミリモル)、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラート(0.336g、1.80ミリモル)および1,4−ジオキサン(15mL)の混合物に窒素を5分間吹き込み、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.050g、0.080ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.074g、0.080ミリモル)およびCs2CO3(0.732g、2.25ミリモル)を加え、その混合物を窒素雰囲気下で密封し、100℃で加熱した。19時間後、該混合物を室温に冷却した。水(50mL)およびEtOAc(50mL)を添加し、該混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(S)−tert−ブチル 3−((7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(0.47g、収率79%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 355(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.16(s,1H)、7.24(d,J=8.1Hz,1H)、6.23(d,J=8.4Hz,1H)、5.36(br.s,1H)、4.25−4.08(m,1H)、3.69−3.57(m,1H)、3.48−3.37(m,1H)、3.38−3.31(m,1H)、3.27−3.16(m,1H)、2.34(s,3H)、2.24(s,3H)、2.22−2.13(m,1H)、1.97−1.86(m,1H)、1.49−1.31(m,9H)
中間体26B: (S)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボニトリル・TFA塩
(S)−tert−ブチル 3−((7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(0.470g、1.33ミリモル)およびDCM(5mL)の混合物を0℃に冷却し、TFA(5mL)で処理し、1時間攪拌した。該混合物を濃縮し、粗(S)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボニトリル・TFA塩を得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 255(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.23(s,1H)、8.93−8.72(m,1H)、7.27(d,J=8.1Hz,1H)、6.21(d,J=8.6Hz,1H)、5.48(br.s,1H)、4.27(br.s,1H)、3.54−3.44(m,1H)、3.42−3.33(m,1H)、3.31−3.17(m,2H)、2.38(s,3H)、2.36−2.28(m,1H)、2.26(s,3H)、2.09−2.00(m,1H)
中間体26:
(S)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボニトリル・TFA塩(488mg、1.33ミリモル)および80%水性H2SO4(3mL)の混合物を60℃で加熱した。2時間後、該混合物を室温に冷却し、次に0℃の10M水性NaOHにゆっくりと添加した。水性上清液をデカンテーションにより得られた粘着性褐色固体から除去した。水を該固体を添加し、混合物をEtOAc(4x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して(S)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(270mg、収率75%)を橙色の固体として得た。質量スペクトル m/z 273(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.40(s,1H)、7.59(br.s,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,1H)、6.85(br.s,1H)、6.05(d,J=8.4Hz,1H)、5.07(d,J=6.8Hz,1H)、3.99−3.89(m,1H)、3.30(br.s,1H)、3.04(dd,J=11.1、6.1Hz,1H)、2.98−2.88(m,1H)、2.82−2.67(m,2H)、2.36(s,3H)、2.26(s,3H)、2.10(td,J=13.4、7.5Hz,1H)、1.68−1.53(m,1H)
中間体27
(R)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26の調製にて使用される操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、(R)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(R)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトルおよび1H NMRは中間体26のスペクトルと同じであった。
中間体28
(S)−2,3−ジメチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、(S)−tert−ブチル 3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(S)−2,3−ジメチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 287(M+H)+
中間体29
(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体29A: エチル 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシラート
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸[中間体2C](2.00g、6.99ミリモル)および濃H2SO4(0.373mL、6.99ミリモル)のエタノール(30mL)中混合物を還流温度で6日間攪拌した。該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をEtOAcと水の間に分配し、有機層を乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、エチル 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシラート(1.67g、収率72%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル m/z 314、316(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.57(br.s,1H)、7.54(d,J=9.4Hz,1H)、4.45(q,J=7.2Hz,2H)、2.49(d,J=0.5Hz,3H)、2.40(s,3H)、1.46(t,J=7.2Hz,3H)
中間体29B: (RS−シス)−tert−ブチル 6−(7−(エトキシカルボニル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート
中間体13Aを調製するのに使用される操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS−シス)−tert−ブチル オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラートを用いて、エチル 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシラートが(RS−シス)−tert−ブチル 6−(7−(エトキシカルボニル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラートに明黄色のガラス状固体として収率61%にて変換された。質量スペクトル m/z 460(M+H)+
中間体29C: (RS−シス)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸
(RS−シス)−tert−ブチル 6−(7−(エトキシカルボニル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート(91mg、0.198ミリモル)および1M水性NaOH(1.98mL、1.98ミリモル)のTHF(1mL)およびMeOH(1mL)中混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を1M水性HClで(pHを約6に)処理し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して(RS−シス)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸(73mg、収率85%)を黄色のガラス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 432(M+H)+
中間体29D: (RS−シス)−tert−ブチル 6−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート
(RS−シス)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボン酸(73mg、0.169ミリモル)、NH4Cl(45.2mg、0.846ミリモル)およびHATU(70.8mg、0.186ミリモル)のDMF(1mL)中溶液をトリエチルアミン(0.118mL、0.846ミリモル)で処理し、室温で2時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(RS−シス)−tert−ブチル 6−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート(74.2mg、収率92%)を黄色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 431(M+H)+
中間体29:
(RS−シス)−tert−ブチル 6−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート(70mg、0.163ミリモル)およびTFA(0.5mL、6.49ミリモル)のDCM(1.5mL)中溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間に分配した。有機相を乾燥させて濃縮し、(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(53mg、収率99%)を黄色のガラス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 331(M+H)+
中間体29の別合成:
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、(RS−シス)−tert−ブチル オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。
中間体30
(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、(RS−シス)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 317(M+H)+
中間体31
(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、(RS−シス)−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 317(M+H)+
中間体32
シス−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、シス−tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシラートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]がシス−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 317(M+H)+
中間体33
(S)−4−(3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに、(S)−tert−ブチル エチル(ピペリジン−3−イル)カルバマートを用いて、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(S)−4−(3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。
中間体34
2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体34A: 2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11](100mg、0.401ミリモル)、ピペラジン(69.2mg、0.803ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(18.4mg、0.020ミリモル)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(12.5mg、0.020ミリモル)およびCs2CO3(183mg、0.562ミリモル)の1,4−ジオキサン(4mL)中混合物を密封反応容器中にて抜気−窒素の充填のサイクルに3回供した。該混合物を100℃で16時間加熱し、次に室温に冷却し、濾過し、沈殿物を集めてEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をMeOH−DCM(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(56mg、収率55%)を明褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 255(M+H)+
中間体34:
2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(56mg、0.220ミリモル)および80%水性 H2SO4(2mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、その得られた混合物のpHを固形KOHで約10に調整した。次に混合物を3:1 DCM−イソプロパノールの混合液で3回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(35mg、収率58%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 273(M+H)+
中間体35
(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体35A: (RS)−tert−ブチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
(RS)−tert−ブチル 3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.60g、7.47ミリモル)およびDIEA(1.57mL、8.96ミリモル)のDCM(29.9mL)中溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸(1.08mL、7.54ミリモル)でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS)−tert−ブチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.56g、収率98%)を無色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 371(M+Na)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.40−7.29(m,5H)、5.16(s,2H)、4.21−3.81(m,3H)、2.87(s,3H)、2.76(t,J=10.9Hz,1H)、2.56(t,J=11.9Hz,1H)、1.85(d,J=12.3Hz,1H)、1.78−1.70(m,1H)、1.66−1.60(m,1H)、1.45(br.s,10H)
中間体35B: (RS)−ベンジル メチル(ピペリジン−3−イル)カルバマート
(RS)−tert−ブチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.56g、7.34ミリモル)のDCM(14.7mL)中溶液を0℃に冷却し、TFA(2.80mL、36.7ミリモル)でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を1M水性NaOHとEtOAcとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して(RS)−ベンジル メチル(ピペリジン−3−イル)カルバマート(1.71g、収率94%)を明黄色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 249(M+H)+
中間体35:
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(RS)−ベンジル メチル(ピペリジン−3−イル)カルバマートを用い、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体11]が(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 301(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.60(s,1H)、7.81(br.s,1H)、7.47(d,J=8.1Hz,1H)、7.10(br.s,1H)、6.53(d,J=8.4Hz,1H)、2.70(br.s,1H)、2.59(br.s,1H)、2.37−2.29(m,10H)、1.97(d,J=10.4Hz,1H)、1.89(s,3H)、1.81−1.65(m,2H)、1.13(br.s,1H)
中間体36
(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体13を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマートの代わりに、(S)−tert−ブチル メチル(ピペリジン−3−イル)カルバマートを用い、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 319(M+H)+
中間体37
(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体37A: (S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)(メチル)アミノ)−ピロリジン−1−カルボキシラート
(S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート[中間体21A](0.114g、0.280ミリモル)、パラホルムアルデヒド(0.025g、0.841ミリモル)、酢酸(0.048mL、0.841ミリモル)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.035g、0.561ミリモル)のMeOH(2.5mL)中混合物を室温で一夜攪拌した。次に混合物を50℃で約24時間加熱し、次に室温で一夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層を集め、水層をEtOAcで2回連続して抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(連続的に5%、13%および20%)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラート(0.049g、収率42%)を無色の粘性油として得た。質量スペクトル m/z 421(M+H)+
中間体37:
中間体13の調製の最終工程にて使用される操作に従って、(S)−ベンジル 3−((7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシラートが(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率94%にて変換された。質量スペクトル m/z 305(M+H)+
中間体38
(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体38A: tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1](175mg、0.655ミリモル)、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(203mg、0.655ミリモル)、1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)の混合物に窒素を5分間吹き込み、PdCl2(dppf)・DCMアダクツ(32.1mg、0.039ミリモル)およびCs2CO3(640mg、1.97ミリモル)で処理した。その混合物を窒素雰囲気下で密封し、90℃で加熱した。15時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(15mL)および水(15mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(174mg、収率69%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 370(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.69(s,1H)、7.91(br.s,1H)、7.50(d,J=7.7Hz,1H)、7.23(br.s,1H)、6.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.62(br.s,1H)、3.62−3.56(m,2H)、2.40−2.29(m,5H)、2.13(s,3H)、1.97−1.87(m,2H)、1.55−1.31(m,9H)
中間体38B: tert−ブチル (RS)−3−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(94mg、0.254ミリモル)、DMF(1mL)およびMeOH(5mL)の混合物を炭素上パラジウム(94mg)で処理し、水素雰囲気下の室温で攪拌した。20時間後、さらなる炭素上パラジウム(94mg)を添加し、水素雰囲気下での攪拌を合計で3日間続けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、水で洗浄し、水層をEtOAcで3回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインおよび10%水性LiClで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して(RS)−tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(72.5mg、収率73%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 372(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.66(s,1H)、7.91(br.s,1H)、7.51(d,J=7.9Hz,1H)、7.22(br.s,1H)、6.87(d,J=7.9Hz,1H)、4.15−4.06(m,1H)、3.50−3.38(m,1H)、2.93−2.73(m,2H)、2.60(s,6H)、1.96−1.88(m,1H)、1.86−1.67(m,2H)、1.61−1.47(m,1H)、1.40(s,9H)、1.28−1.21(m,1H)
中間体38:
(RS)−tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(74mg、0.179ミリモル)のDCM(2mL)中溶液を0℃に冷却し、TFA(2mL)でゆっくりと処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に濃縮して(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩(76mg、定量的収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 272(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.72(s,1H)、7.93(br.s,1H)、7.54(d,J=7.9Hz,1H)、7.27(br.s,1H)、6.89(d,J=7.9Hz,1H)、3.86−3.75(m,1H)、3.35(d,J=11.9Hz,2H)、3.27−3.13(m,1H)、3.03−2.84(m,1H)、2.41−2.32(m,6H)、1.93(d,J=11.9Hz,1H)、1.88−1.70(m,2H)、1.30−1.22(m,1H)、0.95(d,J=7.0Hz,1H)
中間体39
(RS)−3−メチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体39A: tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
中間体38Aを調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体4]がtert−ブチル 3−(7−カルバモイル−3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートに収率53%にて変換された。質量スペクトル m/z 356(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.42−7.27(m,1H)、7.16−7.03(m,1H)、6.97−6.73(m,2H)、3.75−3.59(m,2H)、2.43(br.s,2H)、2.30(s,3H)、2.02(br.s,2H)、1.54−1.37(m,9H)
中間体39B: 3−メチル−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体38Bから中間体38を調製するのに使用される操作に従い、つづいて得られたTFA塩を中和して、tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−3−メチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートが3−メチル−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率93%にて変換された。質量スペクトル m/z 256(M+H)+
中間体39:
3−メチル−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(20mg、0.078ミリモル)のMeOH(3mL)中溶液を活性炭上パラジウム(8.3mg)で処理し、水素雰囲気下の室温で12時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、その濾液を濃縮し、(RS)−3−メチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(20mg、収率99%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 258(M+H)+
中間体40
(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体38を調製するのに用いた操作に従うが、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの代わりに、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートを用い、4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1]が(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 258(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.76(s,1H)、8.92(br.s,1H)、7.96(s,1H)、7.58(d,J=7.9Hz,1H)、7.29(br.s,1H)、6.99(d,J=7.9Hz,1H)、4.35−4.17(m,1H)、3.69−3.57(m,1H)、3.48−3.39(m,1H)、3.38−3.30(m,1H)、3.27−3.17(m,1H)、2.37(s,6H)、2.36−2.29(m,1H)、2.15−2.03(m,1H)
中間体41
4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1](0.25g、0.936ミリモル)、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1の操作に従って調製](0.229g、0.983ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.054g、0.047ミリモル)のトルエン(10.8mL)およびエタノール(3.6mL)中混合物にアルゴンを約2〜3分間にわたって吹き込んだ。該混合物を2M水性Na2CO3(1.17mL、2.34ミリモル)で処理し、アルゴンを再び吹き込み、その反応容器をアルゴン下で密封し、90℃で加熱した。16時間後、該混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとの間に分配した。有機相を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(50−70%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.142g、収率52%)を明黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 294(M+H)+
中間体42
(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体42A: tert−ブチル (RS)−5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体2](0.200g、0.701ミリモル)、tert−ブチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.302g、0.842ミリモル)、2M水性K3PO4(1.05mL、2.10ミリモル)およびTHF(4mL)の混合物を抜気−窒素の充填のサイクルに3回供した。PdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.023g、0.035ミリモル)を添加し、その混合物を抜気−窒素の充填のサイクルに2回以上供した。混合物を室温で一夜攪拌し、次にEtOAcで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル (RS)−5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.307g、定量的収率)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル m/z 438(M+H)+
中間体42:
tert−ブチル (RS)−5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.312g、0.713ミリモル)およびTFA(5mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、1.5M水性Na2HPO4およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮して(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.241g、定量的収率)を橙色固体として得た。質量スペクトル m/z 338(M+H)+
中間体43
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体43A: tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラート
中間体9を調製するのに使用される操作に従って、tert−ブチル 6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラートがtert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラートに白色の固体として収率82%にて変換された。質量スペクトル m/z 360(M+H)+、304(M+H−C4H8)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.71−7.66(m,1H)、7.62−7.57(m,1H)、7.56(s,1H)、3.77−3.68(m,2H)、2.79(t,J=6.6Hz,2H)、1.93(dt,J=12.5、6.4Hz,2H)、1.54(s,9H)、1.36(s,12H)
中間体43:
中間体42を調製するのに用いた操作に従うが、最後の工程で水性Na2HPO4で処理することを除き、tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラートが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+
中間体44
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体43を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル 7−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+
中間体45
5−フルオロ−4−(イソインドリン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体43を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル 4−ブロモイソインドリン−2−カルボキシラートが5−フルオロ−4−(イソインドリン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+
中間体46
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体43を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル 7−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシラートが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+
中間体47
5−フルオロ−4−(イソインドリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体43を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル 5−ブロモ−イソインドリン−2−カルボキシラートが5−フルオロ−4−(イソインドリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+
中間体48
(RS−シス)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48A: (RS−シス)−tert−ブチル 7−ブロモ−1a,2−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−3(7bH)−カルボキシラート
(RS−シス)−7−ブロモ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン[PCT公開番号WO2012/149236の実施例9に記載の操作に従って調製](700mg、3.12ミリモル)およびジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.08mL、4.69ミリモル)の1,4−ジオキサン(5.0mL)中溶液を80℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させて濃縮し、その残渣をEtOAc−ヘキサン(0−50%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS−シス)−tert−ブチル 7−ブロモ−1a,2−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−3(7bH)−カルボキシラート(963mg、収率67%)を明褐色のゴム状物として得た。質量スペクトル m/z 324、326(M+H−C4H8)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.33(dd,J=8.0、1.2Hz,1H)、7.25(d,J=7.9Hz,1H)、6.95(t,J=8.0Hz,1H)、4.51(dd,J=13.0、1.3Hz,1H)、2.94(d,J=12.1Hz,1H)、2.44(td,J=8.6、4.5Hz,1H)、1.88(dtq,J=8.0、5.8、1.9Hz,1H)、1.47(s,9H)、1.11(td,J=8.3、5.3Hz,1H)、0.74(q,J=4.9Hz,1H)
中間体48:
中間体43を調製するのに用いた操作に従って、(RS−シス)−tert−ブチル 7−ブロモ−1a,2−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−3(7bH)−カルボキシラートが(RS−シス)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 350(M+H)+
中間体49
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[PCT公開番号WO2012/149236の実施例10に記載の操作に従って調製]が4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 340(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.66(s,1H)、8.01(br.s,1H)、7.45(d,J=10.8Hz,1H)、7.40(br.s,1H)、6.77−6.68(m,1H)、6.63(dd,J=7.9、1.7Hz,1H)、6.37(dd,J=7.5、1.6Hz,1H)、4.08−3.92(m,2H)、3.31−3.22(m,2H)、2.29(s,3H)、1.62(s,3H)
中間体50
(RS)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体50A: tert−ブチル 5−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
5−ブロモ−2,3−ジヒドロイソキノリン−4(1H)−オン・塩酸塩(1.05g、4.00ミリモル)、ジ−tert−ブチル ジカルボキシラート(1.02mL、4.40ミリモル)およびトリエチルアミン(1.67mL、12.0ミリモル)のMeOH(20mL)中混合物を室温で90分間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル 5−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(640mg、収率47%)をガム状物として得た。質量スペクトル m/z 270、272(M+H−C4H8)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.67(dt,J=7.9、0.6Hz,1H)、7.40−7.32(m,1H)、7.31−7.26(m,1H)、4.75(s,2H)、4.37(s,2H)、1.50(s,9H)
中間体50B: (RS)−tert−ブチル 5−ブロモ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル 5−ブロモ−4−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(150mg、0.460ミリモル)のTHF(3.0mL)およびMeOH(3.0mL)中溶液を水素化ホウ素ナトリウム(17.4mg、0.460ミリモル)で処理した。混合物を室温で60分間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS)−tert−ブチル 5−ブロモ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(137mg、収率86%)を白色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 254、256(M+H−(H2O+C4H8))+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.50(dd,J=8.3、0.6Hz,1H)、7.21−7.15(m,1H)、7.14−7.09(m,1H)、5.02(br.s,2H)、4.48(d,J=10.8Hz,1H)、4.26(d,J=17.2Hz,1H)、3.19(d,J=12.3Hz,1H)、2.36(br.s,1H)、1.52(s,9H)
中間体50C: (RS)−tert−ブチル 5−ブロモ−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
(RS)−tert−ブチル 5−ブロモ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(137mg、0.417ミリモル)の−78℃でのDCM(5.0mL)中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄[DAST](0.331mL、2.51ミリモル)を滴下して処理し、その混合物を−78℃で10分間攪拌した。混合物をNaHCO3飽和水溶液(5.0mL)で処理した。DCM層を分離し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS)−tert−ブチル 5−ブロモ−4−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(100mg、収率69%)を無色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 254、256(M+H−(HF+C4H8))+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.25(td,J=7.8、2.1Hz,1H)、7.20−7.13(m,1H)、5.95−5.64(m,1H)、5.25−4.91(m,1H)、4.69(br.s,1H)、4.26(br.s,1H)、3.43−3.03(m,1H)、1.52(s,9H)
中間体50:
中間体43を調製するのに用いた操作に従って、(RS)−tert−ブチル 5−ブロモ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートが(RS)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 356(M+H)+
中間体51
N−(3−ブロモベンジル)アクリルアミド
(3−ブロモフェニル)メタンアミン(0.500g、2.69ミリモル)の0℃でのDCM(13.4mL)中溶液をDIEA(0.939mL、5.37ミリモル)で処理し、次に塩化アクリロイル(0.240mL、2.96ミリモル)を滴下して処理した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(30−45%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、N−(3−ブロモベンジル)アクリルアミド(0.476g、収率74%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 240、242(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.47−7.40(m,2H)、7.25−7.19(m,2H)、6.35(dd,J=16.9、1.3Hz,1H)、6.17−6.09(m,1H)、5.84(br.s,1H)、5.71(dd,J=10.2、1.4Hz,1H)、4.52(d,J=5.9Hz,2H)
中間体52
1−(6−ブロモインドリン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
中間体51を調製するのに使用される操作に従って、6−ブロモインドリン[PCT公開番号WO2010/093949、実施例82、工程1の操作に従って調製]が1−(6−ブロモインドリン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンに収率94%にて変換された。質量スペクトル m/z 252、254(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.31(br.s,1H)、7.21−7.19(m,2H)、6.79−6.66(m,1H)、6.31(dd,J=16.7、2.2Hz,1H)、5.84(dd,J=10.3、2.2Hz,1H)、4.23(t,J=8.6Hz,2H)、3.12(t,J=8.5Hz,2H)
中間体53
N−(4−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミド
中間体51を調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−2−アミノピリジンがN−(4−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドに、プレパラティブ逆相HPLCによる精製に付した後、収率50%にて変換された。質量スペクトル m/z 227、229(M+H)+
中間体54
6−ブロモ−1−(ビニルスルホニル)インドリン
6−ブロモインドリン[PCT公開番号WO2010/093949、実施例82、工程1の操作に従って調製](0.290g、0.732ミリモル)のDCM(3.7mL)中溶液を0℃に冷却し、DIEA(0.205mL、1.17ミリモル)で処理し、次に塩化2−クロロエタンスルホニル(0.092mL、0.879ミリモル)で滴下して処理した。混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(5−20%の勾配)で溶出するシリカゲル(12g)上のクロマトグラフィーに付して精製し、6−ブロモ−1−(ビニルスルホニル)インドリン(0.148g、収率70%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 288、290(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.32(d,J=1.1Hz,1H)、7.25−7.17(m,2H)、6.94(dd,J=16.3、9.9Hz,1H)、6.32−6.18(m,2H)、3.94(t,J=8.5Hz,2H)、3.06(t,J=8.5Hz,2H)
中間体55
N−(3−ブロモフェニル)エテンスルホンアミド
中間体54を調製するのに使用される操作に従って、3−ブロモアニリンがN−(3−ブロモフェニル)エテンスルホンアミドに収率17%にて変換された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.35−7.29(m,2H)、7.20(t,J=7.9Hz,1H)、7.13−7.09(m,1H)、6.57(dd,J=16.4、9.8Hz,1H)、6.37−6.31(m,2H)、6.02(d,J=9.9Hz,1H)
中間体56
N−(3−ブロモベンジル)エテンスルホンアミド
中間体54を調製するのに使用される操作に従って、(3−ブロモフェニル)メタンアミンがN−(3−ブロモベンジル)エテンスルホンアミドに収率41%にて変換された。質量スペクトル m/z 298、300(M+Na)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.50−7.43(m,2H)、7.29−7.21(m,2H)、6.51(dd,J=16.5、9.9Hz,1H)、6.28(d,J=16.5Hz,1H)、5.96(d,J=9.9Hz,1H)、4.64(br.s,1H)、4.20(d,J=6.2Hz,2H)
中間体57
N−(2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)エテンスルホンアミド
中間体54を調製するのに使用される操作に従って、2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−アミンがN−(2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)エテンスルホンアミドに収率74%にて変換された。質量スペクトル m/z 326、328(M+Na)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.60(t,J=1.9Hz,1H)、7.42(dddd,J=7.9、4.9、1.9、1.0Hz,2H)、7.26−7.21(m,1H)、6.37(dd,J=16.5、9.7Hz,1H)、6.04(d,J=16.5Hz,1H)、5.72(d,J=9.7Hz,1H)、4.64(s,1H)、1.73(s,6H)
中間体58
1−(3−ブロモフェニル)−3−メチレンピロリジン−2−オン
中間体58A: 1−(3−ブロモフェニル)ピロリジン−2−オン
ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.51mL、19.7ミリモル)、3−ブロモアニリン(1.79mL、16.5ミリモル)および濃HCl水溶液(0.70mL)の混合物を160℃で加熱した。16時間後、該混合物を室温に冷却した。さらなるジヒドロフラン−2(3H)−オン(0.5mL)を添加し、加熱を160℃で再開した。合計で36時間経過した後、混合物を室温に冷却し、水とEtOAcの間に分配した。有機相をブラインで洗浄して濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(40−50%の勾配)で溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、1−(3−ブロモフェニル)ピロリジン−2−オン(4.16g、定量的収率)を固体として得た。質量スペクトル m/z 240、242(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.80(t,J=2.0Hz,1H)、7.65−7.60(m,1H)、7.30−7.27(m,1H)、7.26−7.20(m,1H)、3.85(t,J=7.0Hz,2H)、2.63(t,J=8.0Hz,2H)、2.23−2.10(m,2H)
中間体58B: エチル 2−(1−(3−ブロモフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−2−オキソアセタート
水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.84g、46.0ミリモル)のTHF(43.8mL)中混合物を攪拌し、それを1−(3−ブロモフェニル)ピロリジン−2−オン(4.15g、16.4ミリモル)およびシュウ酸ジ(4.45mL、32.8ミリモル)のTHF(21.9mL)中溶液でゆっくりと処理した。該混合物を還流温度で6時間加熱し、次に室温に冷却し、16時間攪拌した。酢酸(1.03mL、18.1ミリモル)を滴下して加え、その混合物を室温で1時間攪拌し、次にEtOAcと水の間に分配した。水層のpHを1M水性HClで2−3に調整し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(20−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(80g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、粘着性のある白色の固体を得た。この物質をEtOAcに懸濁させ、沈殿物を濾過で集めてエチル 2−(1−(3−ブロモフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−2−オキソアセタート(1.71g、収率31%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 340、342(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.75(s,1H)、8.08−8.05(m,1H)、7.67(dt,J=7.0、2.2Hz,1H)、7.44−7.39(m,2H)、4.27(q,J=7.2Hz,2H)、3.97(t,J=7.0Hz,2H)、3.07(t,J=6.9Hz,2H)、1.29(t,J=7.2Hz,3H)
中間体58:
エチル 2−(1−(3−ブロモフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル)−2−オキソアセタート(1.71g、5.03ミリモル)およびジエチルアミン(1.57mL、15.1ミリモル)の0℃での水(10.1mL)中懸濁液を36.5%水性ホルムアルデヒド(1.52mL、20.1ミリモル)でゆっくりと処理した。該混合物を室温で21時間攪拌し、粘着性のある固体を形成させた。上澄みをデカンテーションにより除去し、残渣をEtOAc−ヘキサン(20−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、1−(3−ブロモフェニル)−3−メチレンピロリジン−2−オン(0.497g、収率39%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 252、254(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.92(t,J=1.9Hz,1H)、7.76−7.71(m,1H)、7.33−7.29(m,1H)、7.28−7.23(m,1H)、6.19−6.15(m,1H)、5.50−5.46(m,1H)、3.88−3.81(m,2H)、2.92(tt,J=6.9、2.6Hz,2H)
中間体59
3−メチレン−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−オンと、3−メチル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール−2(5H)−オンとの混合物
1−(3−ブロモフェニル)−3−メチレンピロリジン−2−オン[中間体58](0.22g、0.873ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.233g、0.916ミリモル)、酢酸カリウム(0.171g、1.745ミリモル)、およびPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.036g、0.044ミリモル)の1,4−ジオキサン(2.18mL)中混合物に約2−3分間にわたって窒素を吹き込み、次に窒素雰囲気下にて90℃で加熱した。2時間後、該混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。固体をEtOAc、MeOHおよびアセトンで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(20−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、3−メチレン−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−オンおよび3−メチル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール−2(5H)−オンの混合物を無色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 300(M+H)+
中間体60
1−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−メチレンピロリジン−2−オン
中間体58を調製するのに用いた操作に従って、3−ブロモ−2−メチルアニリンが1−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−メチレンピロリジン−2−オンに変換された。質量スペクトル m/z 266、268(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.56(dd,J=7.6、1.7Hz,1H)、7.19−7.08(m,2H)、6.17−6.10(m,1H)、5.51−5.43(m,1H)、3.76−3.68(m,2H)、2.98(tt,J=6.8、2.6Hz,2H)、2.30(s,3H)
中間体61
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタクリルアミド
2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製](0.200g、0.858ミリモル)、EDC(0.296g、1.54ミリモル)、HOBT(0.236g、1.54ミリモル)、メタクリル酸(0.073mL、0.867ミリモル)およびDIEA(0.420mL、2.40ミリモル)のTHF(7.2mL)およびDCM(7.2mL)中溶液を室温で4日間攪拌した。該混合物を濃縮し、EtOAc−ヘキサン(10−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタクリルアミド(0.164g、収率64%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル m/z 302(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.34(s,1H)、7.50(dd,J=7.4、1.4Hz,1H)、7.34−7.29(m,1H)、7.20−7.14(m,1H)、5.84(s,1H)、5.50−5.47(m,1H)、2.32(s,3H)、1.96(s,3H)、1.31(s,12H)
中間体62
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサ−1−エンカルボキシアミド
中間体61を調製するのに使用される操作に従うが、メタクリル酸の代わりに、シクロヘキサ−1−エンカルボン酸を用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]がN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロヘキサ−1−エンカルボキシアミドに収率55%にて変換された。質量スペクトル m/z 342(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.10(s,1H)、7.48(dd,J=7.5、1.3Hz,1H)、7.31(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.15(t,J=7.6Hz,1H)、6.73−6.68(m,1H)、2.31(s,3H)、2.29−2.23(m,2H)、2.18(dd,J=5.9、2.2Hz,2H)、1.68−1.54(m,4H)、1.30(s,12H)
中間体63
2−シアノ−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミド
中間体61を調製するのに使用される操作に従うが、メタクリル酸の代わりに、2−シアノ酢酸を用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]が2−シアノ−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセトアミドに収率89%にて変換された。質量スペクトル m/z 301(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.68(s,1H)、7.52−7.47(m,1H)、7.43−7.38(m,1H)、7.18(t,J=7.6Hz,1H)、3.91(s,2H)、2.34(s,3H)、1.30(s,12H)
中間体64
1−シアノ−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド
中間体61を調製するのに使用される操作に従うが、メタクリル酸の代わりに1−シアノシクロプロパンカルボン酸を用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]が1−シアノ−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミドに収率60%にて変換された。質量スペクトル m/z 327(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.65(s,1H)、7.54(dd,J=7.5、1.3Hz,1H)、7.30(dd,J=7.9、1.3Hz,1H)、7.22−7.15(m,1H)、2.31(s,3H)、1.72−1.66(m,2H)、1.66−1.60(m,2H)、1.31(s,12H)
中間体65
N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体65A: 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
3−ブロモアニリン(1.00g、5.81ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.55g、6.10ミリモル)および酢酸カリウム(1.14g、11.6ミリモル)の1,4−ジオキサン(14.5mL)中混合物に窒素を10分間にわたって吹き込んだ。その混合物をPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.114g、0.140ミリモル)で処理し、窒素を5分間以上吹き込んだ。該混合物を加熱して2.75時間還流させ、次に室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。その固体をEtOAcおよびTHFで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(10−25%の勾配)で溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.27g、定量的収率)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル m/z 220(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.24−7.13(m,3H)、6.82−6.77(m,1H)、3.64(br.s,2H)、1.35(s,12H)
中間体65:
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.300g、1.37ミリモル)およびDIEA(0.311mL、1.78ミリモル)のDCM(9.1mL)中溶液を氷浴で冷却し、塩化アクリロイル(0.117mL、1.44ミリモル)で処理した。混合物を室温で40分間攪拌し、次に濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(15−40%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド(0.292g、収率78%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 270(M+H)+
中間体66
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体65を調製するのに使用される操作に従って、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]がN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドに収率80%にて変換された。質量スペクトル m/z 288(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.01(br.s,1H)、7.64(d,J=5.9Hz,1H)、7.23(t,J=7.7Hz,1H)、7.07(br.s,1H)、6.48−6.40(m,1H)、6.32(br.s,1H)、5.78(d,J=9.5Hz,1H)、2.49(s,3H)、1.36(s,12H)
中間体67
(E)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミド
中間体65を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに、(E)−ブタ−2−エノイルクロリドを用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]が(E)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミドに収率85%にて変換された。質量スペクトル m/z 302(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.28(s,1H)、7.46(d,J=7.5Hz,2H)、7.15(t,J=7.7Hz,1H)、6.83−6.66(m,1H)、6.21(d,J=14.7Hz,1H)、2.34(s,3H)、1.86(dd,J=6.9、1.2Hz,3H)、1.30(s,12H)
中間体68
3−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミド
中間体65を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに3−メチルブタ−2−エノイルクロリドを用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]が3−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミドに収率85%にて変換された。質量スペクトル m/z 316(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.14(s,1H)、7.44(d,J=7.3Hz,2H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、5.95(br.s,1H)、2.33(s,3H)、2.12(d,J=1.1Hz,3H)、1.86(s,3H)、1.30(s,12H)
中間体69
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド
中間体65を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]がN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミドに収率71%にて変換された。質量スペクトル m/z 302(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.50(br.s,1H)、7.43(dd,J=10.0、7.8Hz,2H)、7.13(t,J=7.6Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.87(d,J=6.6Hz,1H)、1.30(s,12H)、0.79−0.74(m,4H)
中間体70
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピオンアミド
中間体65を調製するのに使用される操作に従うが、塩化アクリロイルの代わりに無水プロピオン酸を用い、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1に従って調製]がN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピオンアミドに収率88%にて変換された。質量スペクトル m/z 290(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.21(s,1H)、7.52−7.34(m,2H)、7.14(t,J=7.6Hz,1H)、2.37−2.30(m,5H)、1.30(s,12H)、1.10(t,J=7.6Hz,3H)
中間体71
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミド
(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸・塩酸塩(0.300g、1.81ミリモル)および触媒量のDMF(7μL、0.091ミリモル)のTHF(22.6mL)中混合物を0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.153mL、1.81ミリモル)を滴下して加え、混合物を室温までの加温に供し、2時間攪拌し、ついで50℃で30分間加熱した。その溶液を0℃に冷却し、それをDIEA(0.633mL、3.62ミリモル)および2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620号、中間体50−1の操作に従って調製](0.380g、1.63ミリモル)で連続して処理し、得られた混合物を室温で攪拌した。30分後、該混合物をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を増加する量のMeOH中2M NH3を含有するEtOAc(連続して0%、5%および10%)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタ−2−エンアミド(88mg、収率14%)を褐色のシロップとして得た。質量スペクトル m/z 345(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.37(s,1H)、7.53−7.42(m,2H)、7.15(t,J=7.6Hz,1H)、6.70(dt,J=15.4、5.9Hz,1H)、6.35(d,J=15.2Hz,1H)、3.05(d,J=5.3Hz,2H)、2.34(s,3H)、2.17(s,6H)、1.30(s,12H)
中間体72
N−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体72A: N,2−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
3−ブロモ−N,2−ジメチルアニリン(1.90g、9.50ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.53g、9.97ミリモル)および酢酸カリウム(1.86g、19.0ミリモル)の1,4−ジオキサン(23.7mL)中混合物に窒素を10分間吹き込んだ。混合物をPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.194g、0.237ミリモル)で処理し、混合物に窒素をさらに5分間吹き込み、次に還流温度で加熱した。2.75時間後、該混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(5−15%の勾配)で溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、N,2−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2.26g、収率96%)をオフホワイトのワックス状固体として得た。質量スペクトル m/z 249(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.21−7.12(m,2H)、6.72(dd,J=6.5、2.8Hz,1H)、3.63(br.s,1H)、2.90(s,3H)、2.36(s,3H)、1.35(s,12H)
中間体72:
中間体51を調製するのに使用される操作に従って、N,2−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンがN−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドに白色の固体として収率98%にて変換された。質量スペクトル m/z 302(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.77(dd,J=7.3、1.3Hz,1H)、7.25−7.16(m,2H)、6.37(dd,J=16.8、2.1Hz,1H)、5.90(dd,J=16.9、10.3Hz,1H)、5.47(dd,J=10.3、2.2Hz,1H)、3.25(s,3H)、2.38(s,3H)、1.37(s,12H)
中間体73
N−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体73A: N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
中間体72Aの調製にて使用される操作に従って、3−ブロモ−N−メチルアニリンがN−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンに定量的収率にて変換された。質量スペクトル m/z 234(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.25−7.15(m,2H)、7.07(d,J=2.4Hz,1H)、6.73(ddd,J=7.7、2.6、1.3Hz,1H)、4.02−3.43(b,1H)、2.87(s,3H)、1.35(s,12H)
中間体73:
中間体72の調製にて使用される操作に従って、N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンがN−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミドに収率88%にて変換された。質量スペクトル m/z 288(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.77(d,J=7.3Hz,1H)、7.62(d,J=1.5Hz,1H)、7.42(t,J=7.7Hz,1H)、7.26−7.23(m,1H)、6.37(dd,J=16.7、2.0Hz,1H)、6.06(dd,J=16.7、10.6Hz,1H)、5.51(dd,J=10.3、2.0Hz,1H)、3.36(s,3H)、1.36(s,12H)
中間体74
N−(2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド
中間体74A: N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ホルムアミド
3−ブロモ−2−フルオロアニリン(1.00g、5.26ミリモル)のギ酸(1.99mL、52.6ミリモル)中溶液を90℃で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間に分配した。有機相をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮してN−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)ホルムアミド(1.02g、収率89%)を灰白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 218、220(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.50(s,1H)、8.40−8.17(m,1H)、7.53−7.41(m,1H)、7.31(ddd,J=8.0、6.6、1.4Hz,1H)、7.05(td,J=8.2、1.4Hz,1H)
中間体74B: 3−ブロモ−2−フルオロ−N−メチルアニリン
N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)ホルムアミド(1.00g、4.59ミリモル)のTHF(15mL)中溶液を0℃に冷却し、ボラン−硫化メチル複合体(6.88mL、13.8ミリモル)を滴下して処理し、70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、MeOHで処理し、室温で30分間攪拌し、次に1M水性HClでゆっくりと処理した。その混合物を70℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、1M水性NaOHで処理してEtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、3−ブロモ−2−フルオロ−N−メチルアニリン(0.800g、収率85%)を無色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 204、206(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.92−6.86(m,1H)、6.84−6.78(m,1H)、6.63−6.56(m,1H)、4.03(br.s,1H)、2.88(d,J=4.6Hz,3H)
中間体74C: 2−フルオロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
中間体72Aの調製に使用される操作に従って、3−ブロモ−2−フルオロ−N−メチルアニリンが2−フルオロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンに収率71%にて変換された。質量スペクトル m/z 252(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.02(d,J=7.3Hz,2H)、6.85−6.73(m,1H)、4.07−3.85(m,1H)、2.86(s,3H)、1.38−1.32(m,12H)
中間体74:
中間体72の調製に使用される操作に従って、2−フルオロ−N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンがN−(2−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−N−メチルアクリルアミドに収率56%にて変換された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.74(s,1H)、7.33−7.27(m,1H)、7.22−7.06(m,1H)、6.37(d,J=16.7Hz,1H)、6.16−5.87(m,1H)、5.52(d,J=10.1Hz,1H)、3.30(s,3H)、1.38(s,12H)
中間体75
N−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
N,2−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[中間体72A](0.500g、2.02ミリモル)のDCM(10.1mL)中溶液を0℃に冷却し、DIEA(0.530mL、3.03ミリモル)で処理し、次に2−クロロエタンスルホニルクロリド(0.254mL、2.43ミリモル)を滴下して加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(10−20%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、N−メチル−N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド(0.432g、収率63%)を白色のワックス状固体として得た。質量スペクトル m/z 338(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.75(dd,J=7.3、1.3Hz,1H)、7.27−7.23(m,1H)、7.21−7.15(m,1H)、6.62(dd,J=16.5、9.9Hz,1H)、6.23(d,J=16.7Hz,1H)、6.02(d,J=9.9Hz,1H)、3.15(s,3H)、2.61(s,3H)、1.35(s,12H)
中間体76
N−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
中間体75を調製するのに使用される操作に従って、N−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[中間体73A]がN−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミドに収率61%にて変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.62−7.54(m,2H)、7.51−7.37(m,2H)、6.86(dd,J=16.4、10.0Hz,1H)、6.14(d,J=10.1Hz,1H)、6.02(d,J=16.5Hz,1H)、3.18(s,3H)、1.30(s,12H)
中間体77
N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
中間体75を調製するのに使用される操作に従って、2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[米国特許第8,084,620、中間体46−1、工程1の操作に従って調製]がN−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミドに収率49%にて変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.24(s,1H)、7.52−7.47(m,1H)、7.27(d,J=6.6Hz,1H)、7.19−7.13(m,1H)、6.83(dd,J=16.5、9.9Hz,1H)、5.99−5.89(m,2H)、2.44(s,3H)、1.30(s,12H)
中間体78
N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミド
中間体75を調製するのに使用される操作に従って、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン[中間体65A]がN−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エテンスルホンアミドに収率40%にて変換された。質量スペクトル m/z 310(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.63(d,J=7.0Hz,1H)、7.47(d,J=2.2Hz,1H)、7.44−7.40(m,1H)、7.40−7.34(m,1H)、6.57(dd,J=16.5、9.9Hz,1H)、6.34−6.26(m,2H)、5.97(d,J=9.9Hz,1H)、1.36(s,12H)
中間体79
4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
中間体79A: (3−ブロモフェニル)(2−クロロエチル)スルファン
3−ブロモベンゼンチオール(1.09mL、10.6ミリモル)、1−ブロモ−2−クロロエタン(1.76mL、21.2ミリモル)およびK2CO3(1.46g、10.6ミリモル)のDMF(10.6mL)中混合物を60℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、一夜攪拌した。16時間後、その混合物を水とエーテルとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して(3−ブロモフェニル)(2−クロロエチル)スルファン(2.63g、収率99%)を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく用いた。 1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.53(t,J=1.8Hz,1H)、7.38(ddd,J=8.0、1.8、1.0Hz,1H)、7.31(ddd,J=7.8、1.8、1.0Hz,1H)、7.22−7.15(m,1H)、3.65−3.60(m,2H)、3.27−3.22(m,2H)
中間体79B: 1−ブロモ−3−((2−クロロエチル)スルホニル)ベンゼン
(3−ブロモフェニル)(2−クロロエチル)スルファン(2.63g、10.5ミリモル)のDCM(10.5mL)中溶液を0℃に冷却し、m−クロロペルオキシ安息香酸(6.01g、26.1ミリモル)のDCM(40mL)中溶液で少しずつ処理した。得られた懸濁液を0℃で4時間処理した。その混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウムで処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(5−30%の勾配)で溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、1−ブロモ−3−((2−クロロエチル)スルホニル)ベンゼン(2.93g、収率99%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 283、285(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.08(t,J=1.9Hz,1H)、7.86(dddd,J=14.5、7.9、1.8、1.1Hz,2H)、7.49(t,J=7.9Hz,1H)、3.81−3.76(m,2H)、3.59−3.52(m,2H)
中間体79:
1−ブロモ−3−((2−クロロエチル)スルホニル)ベンゼン(0.500g、1.76ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.470g、1.85ミリモル)、酢酸カリウム(0.346g、3.53ミリモル)およびPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.036g、0.044ミリモル)の1,4−ジオキサン(4.41mL)中混合物に窒素を約2−3分間吹き込み、次に還流温度で加熱した。2.5時間後、その混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。固体をEtOAcで洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(10−25%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.196g、純度80%、収率30%)を明黄色のワックス状固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 295(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.33(s,1H)、8.09−8.02(m,1H)、8.01−7.95(m,1H)、7.60−7.51(m,1H)、6.73−6.63(m,1H)、6.48(d,J=16.5Hz,1H)、6.04(d,J=9.7Hz,1H)、1.36(s,12H)
中間体80
N−(シアノメチル)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
中間体80A: 3−ブロモ−N−(シアノメチル)−2−メチルベンズアミド
3−ブロモ−2−メチル安息香酸(0.500g、2.33ミリモル)、EDC(0.669g、3.49ミリモル)、HOBT(0.534g、3.49ミリモル)およびDIEA(1.22mL、6.98ミリモル)のTHF(14.5mL)およびDCM(14.5mL)中溶液を室温で30分間攪拌し、次に2−アミノアセトニトリル・塩酸塩(0.237g、2.56ミリモル)で処理した。混合物を室温で5時間攪拌し、次にNaHCO3飽和水溶液およびEtOAcの間で分配した。有機相を乾燥させて濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(20−40%の勾配)で溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、3−ブロモ−N−(シアノメチル)−2−メチルベンズアミド(0.554g、収率94%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 253、255(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.67(dd,J=8.0、1.0Hz,1H)、7.30(dd,J=7.7、0.9Hz,1H)、7.14−7.08(m,1H)、6.14(br.s,1H)、4.38(d,J=5.9Hz,2H)、2.48(s,3H)
中間体80:
中間体65Aを調製するのに使用される操作に従って、3−ブロモ−N−(シアノメチル)−2−メチルベンズアミドがN−(シアノメチル)−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドに黄色の固体として収率91%にて変換された。質量スペクトル m/z 301(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.96(t,J=5.6Hz,1H)、7.69(dd,J=7.5、1.5Hz,1H)、7.37(dd,J=7.6、1.4Hz,1H)、7.30−7.18(m,1H)、4.28(d,J=5.5Hz,2H)、2.45(s,3H)、1.31(s,12H)
中間体81
8−フルオロ−1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
中間体81A: 2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド
8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(2.00g、11.0ミリモル)および3−ブロモ−2−メチルアニリン(4.11g、22.1ミリモル)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液を密封反応容器中にて110℃で4日間加熱した。混合物を室温に冷却し、10%水性K2CO3で処理し、30分間攪拌した。混合物をDCMで3回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集めて灰色の固体(2.50g)を得た。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで再びトリチュレートして灰色の固体(230mg)を得た。2つの固体を合わせて2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド(2.73g、収率78%)を灰色の固体として得た。質量スペクトル m/z 323、325(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.69(d,J=7.9Hz,1H)、7.65(br.s,1H)、7.50−7.46(m,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,1H)、7.19−7.11(m,2H)、6.73−6.64(m,1H)、5.69(br.s,2H)、2.44(s,3H)
2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミドの別合成:
8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(3.00g、16.6ミリモル)のキシレン(50mL)中懸濁液を3−ブロモ−2−メチルアニリン(3.08g、16.6ミリモル)で処理し、加熱して還流させた。6時間後、該混合物を室温に一夜にわたって冷却させた。得られた懸濁液をヘキサンで希釈し、沈殿物を濾過で集め、ヘキサンで濯ぎ、風乾させて2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド(4.50g、収率84%)を白色の固体として得た。
中間体81B: 3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−3−フルオロベンズアミド(5.70g、17.6ミリモル)のTHF(100mL)中溶液を室温にてビス(トリクロロメチル)カルボナート[トリホスゲン](6.28g、21.2ミリモル)で処理し、15分間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、注意してNaHCO3飽和水溶液で処理し、気体の発生が止むまで室温で攪拌した。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(6.00g、収率97%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル m/z 349、351(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.59(d,J=17.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.1Hz,1H)、7.70(dd,J=7.8、1.2Hz,1H)、7.54−7.43(m,1H)、7.28−7.21(m,2H)、7.21−7.17(m,1H)、2.28(s,3H)
中間体81C: 3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.80g、13.8ミリモル)のDMF(25mL)中溶液をCs2CO3(13.4g、41.2ミリモル)で処理した。懸濁液を室温で攪拌し、ヨードメタン(4.30mL、68.7ミリモル)を滴下して速やかに処理し、室温で1時間迅速に攪拌した。混合物をEtOAcおよび水(200mL)で希釈した。有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、ついで乾燥させ、濃縮して3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.80g、収率96%)を黄褐色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 363、365(M+H)+
中間体81:
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−8−フルオロ−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.80g、13.2ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.36g、17.2ミリモル)、酢酸カリウム(3.89g、39.6ミリモル)およびPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(0.540g、0.661ミリモル)の1,4−ジオキサン(65mL)中混合物を還流温度で2時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、該固体をEtOAcで濯いだ。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(20−50%の勾配)で溶出するシリカゲル(80g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、8−フルオロ−1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(4.61g、収率85%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.14−8.08(m,1H)、7.93(dd,J=7.5、1.3Hz,1H)、7.48(ddd,J=14.0、8.0、1.5Hz,1H)、7.34(t,J=7.6Hz,1H)、7.27−7.20(m,2H)、3.88(d,J=7.9Hz,3H)、2.36(s,3H)、1.36(s,12H)
中間体82
1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
中間体82A: 2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ベンズアミド
2−アミノ安息香酸(5.00g、36.5ミリモル)および塩化チオニル(8.68g、72.9ミリモル)のトルエン(50mL)中溶液を還流温度で60分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をTHF(50mL)に懸濁させ、氷−水浴中にて冷却し、3−ブロモ−2−メチルアニリン(20.35g、109ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を還流温度で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、10%水性K2CO3(50mL)で処理し、15分間激しく攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ベンズアミド(4.70g、収率42%)を明黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 305、307(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.72(d,J=7.9Hz,1H)、7.67(br.s,1H)、7.54(dd,J=8.3、1.2Hz,1H)、7.48(dd,J=7.9、0.9Hz,1H)、7.36−7.31(m,1H)、7.15(t,J=8.0Hz,1H)、6.81−6.73(m,2H)、5.59(br.s,2H)、2.45(s,3H)
2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ベンズアミドの別合成:
1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(5.00g、30.7ミリモル)および3−ブロモ−2−メチルアニリン(5.70g、30.7ミリモル)のキシレン(50mL)中懸濁液を還流温度で8時間加熱した。溶媒を蒸留で除去し、残渣をEtOAc−ヘキサン(0−50%の勾配)で溶出するシリカゲル(120g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ベンズアミド(2.30g、収率24%)をオフホワイト色の固体として得た。
中間体82B: 3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
2−アミノ−N−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)ベンズアミド(2.00g、6.55ミリモル)のTHF(50mL)中溶液をビス(トリクロロメチル)カルボナート[トリホスゲン](2.92g、9.83ミリモル)で処理し、還流温度で60分間加熱した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液、EtOAcで抽出し、有機相を合わせ、飽和NaHCO3で、ついで水で2回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をDCMでトリチュレートして白色の固体を得、それを濾過で集めた。濾液を濃縮して得られた残渣をDCMでトリチュレートし、さらなる白色の固体を得、それを濾過で集めた。2つの固体を合わせ、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.10g、収率97%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 331、333(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.07(dd,J=7.92、1.32Hz,1H)、7.65−7.75(m,2H)、7.21−7.32(m,4H)、2.20(s,3H);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.38(br.s,1H)、8.19(dd,J=7.9、1.1Hz,1H)、7.76−7.69(m,1H)、7.69−7.60(m,1H)、7.35−7.17(m,3H)、7.04−6.97(m,1H)、2.28(s,3H)
中間体82C: 3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(23.02g、69.5ミリモル)およびCs2CO3(34.0g、104ミリモル)のDMF(70mL)中懸濁液を氷水浴中で冷却し、ヨードメタン(5.22mL、83ミリモル)で少しずつ処理した。混合物を室温までの加温に供し、30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと水との間に分配し、沈殿物を形成させ、それを濾過で集めた。固体を集め、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させて白色の固体を得た。濾液の有機相を分離し、10%水性LiClで3回洗浄し、次に水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮してさらなる固体を得た。2つの固体を合わせ、3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(15.56g、収率92%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 345、347(M+H)+
中間体82:
3−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(36.39g、105ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(40.2g、158ミリモル)、PdCl2(dppf)・DCMアダクツ(4.30g、5.27ミリモル)および酢酸カリウム(31.0g、316ミリモル)の1,4−ジオキサン(500mL)およびDMSO(50mL)中混合物を還流温度で24時間加熱した。さらなるPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(1.47g)を添加し、その混合物を還流温度で6時間以上加熱した。混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、該濾液を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水と一緒に震盪し、両方の相をセライト(登録商標)を通して濾過し、黒色の沈殿物を除去した。濾液の有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(20−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(2330gカラム)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有する溶出液を濃縮して得られた残渣をEtOAcでトリチュレートして固体を得、それを濾過で集めた。濾液を濃縮し、EtOAcから結晶化させてさらに固体を得た。この結晶化による母液を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(20−50%の勾配)で溶出するシリカゲル(330g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、さらなる固体を得た。3つの固体を合わせ、1−メチル−3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(21.2g、収率51%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 393(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.35(d,J=7.9Hz,1H)、7.64(ddd,J=8.5、7.3、1.5Hz,1H)、7.59(dd,J=7.4、1.4Hz,1H)、7.33−7.27(m,1H)、7.24−7.17(m,1H)、7.12(d,J=8.1Hz,2H)、3.55(s,3H)、1.59(s,3H)、1.39(s,12H)
中間体83
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体9を調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体2]が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率38%にて変換された。質量スペクトル m/z 333(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.27(d,J=10.1Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.24(s,3H)、1.44(s,12H)
中間体84
(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、9−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン[PCT公開番号WO2012/149236の実施例13に記載の操作に従って調製]が(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−9−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 354(M+H)+
中間体85
(RS)−5−フルオロ−4−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体85A: エチル 2−ブロモ−4−フルオロフェネチルカルバマート
3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)プロパン酸(2.00g、8.10ミリモル)、EtOH(0.945mL、16.2ミリモル)、TEA(3.38mL、24.3ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(2.45g、8.90ミリモル)の無水THF(20mL)中混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、エチル 2−ブロモ−4−フルオロフェネチルカルバマート(2.03g、収率82%)を無色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 290、292(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.31(dd,J=8.3、2.5Hz,1H)、7.24−7.16(m,1H)、6.99(td,J=8.3、2.6Hz,1H)、4.68(br.s,1H)、4.19−4.06(m,2H)、3.43(q,J=6.6Hz,2H)、2.95(t,J=6.9Hz,2H)、1.30−1.19(m,3H)
中間体85B: エチル 5−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
エチル 2−ブロモ−4−フルオロフェネチルカルバマート(1.30g、4.48ミリモル)の酢酸(9.00mL、157ミリモル)および硫酸(3.00mL、56.3ミリモル)中溶液を0℃で攪拌し、パラホルムアルデヒド(0.148g、4.93ミリモル)で処理した。混合物を室温で3日間攪拌し、次に水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液および1M水性 HClで連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、エチル 5−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(334mg、収率23%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 302、304(M+H)+
中間体85C: 5−ブロモ−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
エチル 5−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(350mg、1.16ミリモル)のエチレングリコール(7.0mL)中溶液をKOH(5.85g、104ミリモル)の水(5.6mL)中溶液で処理し、その混合物を90℃で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して5−ブロモ−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 230、232(M+H)+
中間体85:
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、5−ブロモ−7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンが(RS)−5−フルオロ−4−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 356(M+H)+
中間体86
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.42(d,J=10.6Hz,1H)、7.37−7.27(m,3H)、4.48(s,2H)、3.59(td,J=6.4、2.3Hz,2H)、3.25−3.18(m,2H)、2.36(s,3H)、1.65(s,3H)
中間体87
(RS)−5−フルオロ−4−(インドリン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモインドリンが(RS)−5−フルオロ−4−(インドリン−4−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+
中間体88
(RS)−4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン[PCT公開番号WO2012/149236の実施例331に記載の操作に従って調製]が(RS)−4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 356(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.38(d,J=10.4Hz,1H)、7.11−7.02(m,1H)、6.87(dd,J=8.1、1.3Hz,1H)、6.76(dd,J=7.4、1.2Hz,1H)、3.63(dtd,J=8.1、6.0、1.9Hz,2H)、3.05(dt,J=6.6、4.0Hz,2H)、2.35(s,3H)、1.67(s,3H)
中間体89
(S)−4−(3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体89A: (S)−tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
(S)−tert−ブチル 3−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.99ミリモル)、(1−エトキシシクロプロパオキシ)トリメチルシラン(0.870g、4.99ミリモル)および酢酸(2.86mL、49.9ミリモル)のMeOH(15mL)中溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.471g、7.49ミリモル)で処理し、その混合物を60℃で14時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(S)−tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(180mg、収率15%)を無色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 241(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 4.19−4.09(m,1H)、3.84(d,J=12.8Hz,1H)、2.83(ddd,J=13.5、10.9、3.1Hz,1H)、2.71−2.60(m,2H)、2.18(tt,J=7.0、3.6Hz,1H)、2.05−1.96(m,1H)、1.75−1.66(m,1H)、1.52−1.40(m,11H)、1.37−1.27(m,1H)、0.53−0.47(m,2H)、0.38−0.33(m,2H)
中間体89B: (S)−tert−ブチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
(S)−tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(180mg、0.749ミリモル)およびベンジル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(560mg、2.25ミリモル)のTHF(2mL)中溶液をTEA(313μL、2.25ミリモル)で処理し、その混合物を室温で14時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、次につづいてプレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、(S)−tert−ブチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、収率71%)を無色の粘性油として得た。1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.44−7.26(m,5H)、5.12(s,2H)、4.00(d,J=11.4Hz,2H)、3.62−3.45(m,1H)、3.10(t,J=11.9Hz,1H)、2.72−2.50(m,2H)、2.10(qd,J=12.5、3.9Hz,1H)、1.89(d,J=11.7Hz,1H)、1.74(d,J=13.6Hz,1H)、1.55−1.38(m,10H)、0.90−0.77(m,2H)、0.74−0.61(m,2H)
中間体89C: (S)−ベンジルシクロプロピル(ピペリジン−3−イル)カルバマート
(S)−tert−ブチル 3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(シクロプロピル)アミノ)−ピペリジン−1−カルボキシラート(200mg、0.534ミリモル)のDCM(1mL)中溶液をTFA(0.50mL、6.49ミリモル)で処理し、その混合物を室温で30分間放置させた。該溶液を濃縮し、残渣をDCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して(S)−ベンジルシクロプロピル(ピペリジン−3−イル)カルバマート(140mg、収率96%)を無色の油状物として得た。質量スペクトル m/z 275(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.43−7.16(m,5H)、5.11(s,2H)、3.66(dtd,J=11.7、7.9、4.0Hz,1H)、2.96−2.86(m,3H)、2.56−2.49(m,1H)、2.41(td,J=12.7、2.9Hz,1H)、2.10−1.98(m,1H)、1.87(dd,J=12.3、3.1Hz,1H)、1.81−1.72(m,1H)、1.60−1.46(m,1H)、0.83−0.76(m,2H)、0.70−0.62(m,2H)
中間体89:
中間体13を調製するのに用いた操作に従って、(S)−ベンジルシクロプロピル(ピペリジン−3−イル)カルバマートおよび4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(S)−4−(3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 345(M+H)+
中間体90
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体90A: tert−ブチル 4−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12](0.200g、0.749ミリモル)、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(0.146g、0.786ミリモル)、Cs2CO3(0.488g、1.50ミリモル)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.023g、0.037ミリモル)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.034g、0.037ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)中混合物に窒素を吹き込み、95℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過して濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル 4−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.194g、収率70%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 373(M+H)+
中間体90:
tert−ブチル 4−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.195g、0.524ミリモル)、クロロトリメチルシラン(5.00mL、39.1ミリモル)および水(2.50mL、139ミリモル)の混合物を室温で2日間攪拌した。上層をデカンテーションにより除去し、得られた水層を濃縮し、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピペラジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・HCl塩(166mg、収率97%)を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。質量スペクトル m/z 291(M+H)+
中間体91
4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドが、2−ブタノンの代わりに1,1,1−トリフルオロ−2−ブタノンを用い、中間体2を調製するのに用いられる操作に従って調製された。質量スペクトル m/z 339、341(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.75(d,J=9.7Hz,1H)、2.70(q,J=1.7Hz,3H)
中間体92
(RS)−5−フルオロ−3−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体42を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体91]が(RS)−5−フルオロ−3−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 392(M+H)+
中間体93
(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン・HCl塩が(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+
中間体94
5−フルオロ−4−(インドリン−6−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体48を調製するのに用いた操作に従って、6−ブロモインドリンが5−フルオロ−4−(インドリン−6−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+
中間体95
4−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体2Aから中間体2を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸が4−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 285、287(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.08(d,J=12.0Hz,1H)、2.44(d,J=0.5Hz,3H)、2.36(s,3H)
中間体96
6−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体42を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体95]が6−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.45−7.38(m,1H)、7.37−7.31(m,1H)、7.29(d,J=7.3Hz,1H)、6.64(d,J=13.0Hz,1H)、4.48(d,J=2.9Hz,2H)、3.48−3.39(m,2H)、2.82−2.60(m,2H)、2.33(s,3H)、1.57(d,J=0.5Hz,3H)
中間体97
4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体2Bから中間体2を調製するのに用いた操作に従って、1−シクロプロピルプロパン−2−オンが4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 312、314(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.49(d,J=9.5Hz,1H)、2.49(s,3H)、1.93(br.s,1H)、1.04(d,J=6.5Hz,2H)、0.68(d,J=4.3Hz,2H)
中間体98
(RS)−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体42を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体97]が(RS)−3−シクロプロピル−5−フルオロ−2−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 364(M+H)+
中間体99
4−ブロモ−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体2Bから中間体2を調製するのに用いた操作に従って、1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オンが4−ブロモ−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 365、367(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.51(d,J=9.9Hz,1H)、7.38−7.30(m,2H)、7.18−7.09(m,2H)、2.31(s,3H)
中間体100
(RS)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体42を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体99]が(RS)−5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 418(M+H)+
中間体101
4−ブロモ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体2Bから中間体2を調製するのに用いた操作に従って、1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オンが4−ブロモ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 365、367(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.67−7.61(m,2H)、7.56(d,J=9.9Hz,1H)、7.31−7.24(m,2H)、2.64(s,3H)
中間体102
(RS)−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体42を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体101]が(RS)−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 418(M+H)+
中間体103
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
TFA塩
中間体103A: tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体2](120mg、0.421ミリモル)、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(130mg、0.421ミリモル)、K3PO4(179mg、0.842ミリモル)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド(13.7mg、0.021ミリモル)のTHF(2mL)および水(0.2mL)中混合物に窒素をパージし、60℃で一夜攪拌した。その混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−50%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(135mg、収率74%)を黄色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 388(M+H)+
中間体103:
tert−ブチル 3−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(69mg、0.178ミリモル)およびTFA(0.5mL、6.49ミリモル)のDCM(1.5mL)中溶液を室温で30分間攪拌した。該混合物を濃縮し、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩(70mg、収率88%)を明褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 288(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.37(d,J=11.1Hz,1H)、6.01(tt,J=3.9、1.9Hz,1H)、4.03−3.80(m,2H)、3.57−3.39(m,2H)、2.72−2.62(m,2H)、2.40−2.36(m,3H)、2.22(s,3H)
中間体104
(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体38を調製するのに用いた操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体2]が(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 290(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 7.39−7.32(m,1H)、4.11−3.99(m,1H)、3.68−3.58(m,1H)、3.55−3.44(m,2H)、3.16−3.03(m,1H)、2.44(s,3H)、2.40(s,3H)、2.23−1.86(m,4H)
中間体105および106
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
中間体105Aおよび106A: tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(単一エナンチオマー)
(RS)−tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート[中間体42A]のサンプル(754mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:AD−H(3x25cm、5μm);移動相:CO2−MeOH(85:15)、150mL/分;サンプル調製物:1mLのMeOH−DCM(1:1)中に37.7mg;注入量:1mL)により分離された。
カラムより溶出する第1のピークからtert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの一のエナンチオマー[中間体105A](249mg)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 438(M+H)+
カラムより溶出する第2のピークからtert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの別のエナンチオマー[中間体106A](232mg)をオフホワイトの固体として得た。キラル超臨界的流体クロマトグラフィー解析は1.5%の第1エナンチオマーの汚染を示した。そのキラル超臨界的流体クロマトグラフィー分離を繰り返し、第2エナンチオマー[中間体106A](203mg)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 438(M+H)+
(RS)−tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート[中間体42A](754mg)を分離する別のキラル超臨界的流体クロマトグラフィーでは、移動相としてCO2−MeOH(75:25)+0.1%水性NH4OHを用いるが、同様の条件を用いた。カラムより溶出する第2のピークから中間体106Aを白色の固体として得た。
中間体105Aおよび106Aの絶対立体化学は帰属されなかった。
中間体105:
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート[中間体105A](0.249g、0.569ミリモル)およびTFA(3mL)の混合物を室温で45分間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、1.5M水性Na2HPO4で2回、次にブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドの単一エナンチオマー(0.192g、収率100%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 338(M+H)+;その絶対立体化学は帰属されなかった。
中間体106:
中間体105を調製するのに使用される操作に従って、tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの単一エナンチオマー[中間体106A](0.203g、0.464ミリモル)が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドの単一エナンチオマー(0.157g、収率96%)に淡黄色の固体として変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+;その絶対立体化学は帰属されなかった。
中間体107
(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体26を調製するのに用いた操作に従うが、(S)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシラートの代わりに(RS)−tert−ブチル 7−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラートを用い、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12]が(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに変換された。質量スペクトル m/z 331(M+H)+
中間体108
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
中間体26を調製するのに用いた操作に従って、tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に変換された。質量スペクトル m/z 288(M+H)+
中間体109
エチル 4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシラート
中間体109A: 4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボン酸
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・HCl(5.0g、17.51ミリモル)および1,1,1−トリフルオロ−2−ブタノン(6.62g、52.5ミリモル)のTFA(8.0mL)中混合物を還流温度で18時間攪拌した。混合物を濃縮した。その粗生成物をDCMに添加し、沈殿物を濾過で集め、高真空下で乾燥させた。4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボン酸(3.86g、10.22ミリモル、収率58.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.75(d,J=9.3Hz,1H)、2.69(q,J=1.7Hz,3H);LCMS:1.07分間、M+Hの生成物はイオン化しなかった。
中間体109:
4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボン酸(3.86g、11.35ミリモル)および硫酸(0.605mL、11.35ミリモル)のEtOH(80mL)中混合物を還流温度で3日間攪拌した。該混合物を濃縮した。その混合物をEtOAc(65mL)で希釈し、水性1.0M HCl(65mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x65mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100の勾配)に供した。エチル 4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシラート(1.80g、4.65ミリモル、収率40.9%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.81(s,1H)、4.49(d,J=7.1Hz,2H)、2.76−2.65(m,3H)、1.46(t,J=7.2Hz,3H);LCMS:1.26分間、M+Hの生成物はイオン化しなかった。
実施例1
4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体4](0.030g、0.119ミリモル)、N−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド[中間体66](30.4mg、0.130ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.85mg、5.93マイクロモル)のトルエン(2.22mL)およびエタノール(741μL)中混合物に約2−5分間窒素を吹き込んだ。混合物を2M水性Na2CO3(148μL、0.296ミリモル)で処理し、窒素を再び吹き込み、その容器を密封して90℃で加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をDMF−MeOHに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、4−(3−アクリルアミド−2−メチルフェニル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(21.9mg、収率61%)を得た。質量スペクトル m/z 438(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.86(s,1H)、8.04(br.s,1H)、7.67(d,J=7.4Hz,1H)、7.33(br.s,1H)、7.06(s,1H)、6.92(t,J=7.7Hz,1H)、6.73−6.64(m,2H)、6.39(d,J=6.4Hz,1H)、4.87(s,2H)、1.71(s,3H)、1.63(d,J=1.0Hz,3H)
実施例2
2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1](30.0mg、0.112ミリモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン[中間体79](43.4mg、0.118ミリモル)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(3.66mg、5.62マイクロモル)のTHF(3mL)中混合物に窒素を吹き込み、2M水性K3PO4(0.168mL、0.336ミリモル)で処理し、窒素を再び吹き込み、窒素下にて50℃で加熱した。16時間後、その混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をDMFに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホニル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(12.7mg、収率30%)を得た。質量スペクトル m/z 355(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.92(s,1H)、8.07(br.s,1H)、7.93−7.89(m,1H)、7.80−7.72(m,3H)、7.63(d,J=7.4Hz,1H)、7.40(br.s,1H)、7.21(dd,J=16.3、9.9Hz,1H)、6.87(d,J=7.4Hz,1H)、6.38(d,J=16.8Hz,1H)、6.23(d,J=9.9Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.63(s,3H)
実施例3
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体2](29.0mg、0.102ミリモル)、N−メチル−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アクリルアミド[中間体73](32.1mg、0.112ミリモル)およびCs2CO3(83.0mg、0.254ミリモル)の6:1 THF−水(3.39mL)中混合物に窒素を吹き込み、次にPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(4.15mg、5.09マイクロモル)で処理した。その混合物に再び窒素を吹き込み、次に窒素下にて50℃で加熱した。16時間後、該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をDMFに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(27mg、収率73%)を得た。質量スペクトル m/z 366(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.86(s,1H)、8.09(br.s,1H)、7.57−7.52(m,2H)、7.49(br.s,1H)、7.38−7.33(m,2H)、7.29(d,J=1.5Hz,1H)、6.22−6.06(m,2H)、5.63−5.55(m,1H)、3.29(s,3H)、2.31(s,3H)、1.58(s,3H)
実施例4
2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体9](35.0mg、0.0890ミリモル)、N−(3−ブロモフェニル)エテンスルホンアミド[中間体55](25.7mg、0.0980ミリモル)およびCs2CO3(72.6mg、0.223ミリモル)の4:1 THF−水(2.97mL)中混合物に窒素を吹き込み、次にPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(3.64mg、4.46マイクロモル)で処理した。その混合物に再び窒素を吹き込み、次に窒素下にて50℃で加熱した。16時間後、該混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をDMFに溶かし、濾過し、プレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、2,3−ジメチル−4−(3−(ビニルスルホンアミド)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(12mg、収率36%)を得た。質量スペクトル m/z 370(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.82(s,1H)、10.08(s,1H)、8.02(br.s,1H)、7.58(d,J=7.9Hz,1H)、7.40−7.32(m,2H)、7.22−7.18(m,1H)、7.12(s,1H)、7.08(d,J=7.4Hz,1H)、6.84−6.73(m,2H)、6.11−6.01(m,2H)、2.33(s,3H)、1.66(s,3H)
指示される出発材料を用い、実施例1ないし4に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表1に示す。(文献に記載される操作を用いて調製される出発材料はその表の脚注に示される。)
(a)中間体50−8、(b)中間体50−5、(c)中間体50−24、(d)中間体50−27、(e)中間体50−55、(f)中間体50−60、(g)中間体50−48、(h)中間体50−26、(i)中間体50−51、および(j)中間体50−9であって、その各々は米国特許第8,084,620号に由来する。
実施例69
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例69A: 4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体7](0.50g、1.35ミリモル)、3−(2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン[米国特許第8,084,620号、中間体50−24の操作に従って調製](0.515g、1.42ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.078g、0.068ミリモル)、2.0M水性Na2CO3(1.69mL、3.38ミリモル)の5:1 トルエン−エタノール(16.9mL)中溶液を窒素雰囲気下にて90℃で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcとNaHCO3飽和水溶液との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を別の同じ反応からの残渣と合わせ、その材料をEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル(40g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(1.40g、収率94%)をガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 525(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.50(1H,br.s)、8.35(1H,br.s)、8.08(1H,br.s)、7.98−8.06(1H,m)、7.90(1H,d,J=7.9Hz)、7.74(1H,t,J=7.5Hz)、7.52−7.70(5H、m)、7.50(1H,d,J=7.3Hz)、7.17(1H,d,J=7.5Hz)、6.19−6.46(1H,m)、5.83(2H,d,J=7.3Hz)、2.10(1H,s)、1.96(3H,s)、0.86(2H,dd,J=9.4、6.9Hz)、−0.04−0.03(9H、m)
実施例69:
4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(40mg、0.076ミリモル)、THF中1.0Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(229μL、0.229ミリモル)および1,2−ジアミノエタン(31μL、0.457ミリモル)のDMF(762μL)中溶液を60℃で加熱した。17時間後、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.25mL)をさらに加え、加熱をさらにもう一日続けた。混合物を室温に冷却し、1.0M水性HClで処理し、該混合物を4日間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相HPLCに供し、4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(1.1mg、収率4%)を得た。質量スペクトル m/z 395(M+H)+;1H NMR(500MHz、MeOH−d4)δ 8.38(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=19.7Hz,1H)、7.95−7.87(m,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.68−7.62(m,1H)、7.52(q,J=7.8Hz,2H)、7.43−7.36(m,2H)、7.09(d,J=15.0Hz,1H)、6.41−6.24(m,1H)、1.99(br.s,3H)
実施例70
4−(3−(2−シアノ−2−(メチルスルホニル)ビニル)フェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例70A: 4−(3−ホルミルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
4−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体1](50mg、0.187ミリモル)、(3−ホルミルフェニル)ボロン酸(33.7mg、0.225ミリモル)、2.0M水性K3PO4(0.187mL、0.374ミリモル)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(6.1mg、9.36マイクロモル)のTHF(2mL)中混合物を密封管中にて抜気−窒素の充填のサイクルに3回供した。該混合物を室温で3日間攪拌し、次に濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−(3−ホルミルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(36mg、収率66%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.17(br.s,1H)、10.12(s,1H)、7.98−7.93(m,2H)、7.75−7.71(m,1H)、7.66−7.61(m,1H)、7.36(d,J=7.7Hz,1H)、6.96(d,J=7.7Hz,1H)、2.41(s,3H)、1.76(s,3H)
実施例70:
4−(3−ホルミルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(26mg、0.089ミリモル)および2−(メチルスルホニル)アセトニトリル(42.4mg、0.356ミリモル)のエタノール(1mL)中溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.054mL、0.356ミリモル)で処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に4−(3−ホルミルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(7.7mg、0.026ミリモル)、2−(メチルスルホニル)アセトニトリル(12.6mg、0.105ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.016mL、0.105ミリモル)を用いる同じ反応からの反応混合物とあわせた。その合わせた混合物をEtOAcで希釈し、1M水性HClで1回、水で2回洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をEtOAc−ヘキサン(10−100%の勾配)で溶出するシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、4−(3−(2−シアノ−2−(メチルスルホニル)ビニル)フェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(24mg、収率91%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 394(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.89(s,1H)、8.44(s,1H)、8.12−8.08(m,2H)、8.04(br.s,1H)、7.73−7.70(m,2H)、7.64(d,J=7.7Hz,1H)、7.36(br.s,1H)、6.86(d,J=7.7Hz,1H)、2.36(s,3H)、1.70(s,3H)
実施例71
6−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
6−(4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[実施例61](218mg、0.390ミリモル)およびチオアニソール(369μL、3.12ミリモル)のDCM(4.13mL)中溶液をTFA(2.07mL)で処理し、その混合物を室温で3.5時間攪拌した。該混合物を濃縮し、EtOAcと1M水性NaOHとの間に分配し、NaHCO3飽和水溶液(pH約9)と合わせた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲル(24g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、6−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(124mg、収率73%)を明黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 439(M+H)+
実施例72
6−エトキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
6−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[実施例71](20mg、0.046ミリモル)、ヨードエタン(7μL、0.091ミリモル)、K2CO3(37.8mg、0.274ミリモル)およびアセトン(0.91mL)の混合物を60℃で80分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、プレパラティブ逆相HPLCに供し、6−エトキシ−2,3−ジメチル−4−(2−メチル−3−(4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)フェニル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(12.7mg、収率59%)を得た。質量スペクトル m/z 467(M+H)+;1H NMR(500MHz、MeOH−d4)δ 10.45(2s,1H)、8.41−8.32(m,1H)、8.22−8.12(2s,1H)、7.94−7.86(m,1H)、7.82(t,J=7.4Hz,1H)、7.69−7.61(m,1H)、7.54−7.44(m,2H)、7.43−7.35(m,1H)、6.72−6.57(2s,1H)、4.35−4.23(m,2H)、2.33(s,3H)、1.89(2s,3H)、1.74−1.58(2s,3H)、1.54(t,J=6.9Hz,3H)(回転異性体の混合物)
指示されるアルキル化剤を用い、実施例72に記載の操作または同様の操作により実施例71から調製された、さらなる実施例を表2に示す。
実施例77
4−(3−((4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
塩化シアヌル(0.026mL、0.187ミリモル)およびK2CO3(59.0mg、0.426ミリモル)のTHF(1mL)中懸濁液を氷水浴にて撹拌し、4−(3−アミノ−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体41](50.0mg、0.170ミリモル)のTHF(1mL)中溶液を滴下して処理した。混合物を室温で2.25時間撹拌し、次に濾過して濃縮した。その残渣をEtOAc−ヘキサン(10−80%の勾配)で溶出するシリカゲル(12g)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、4−(3−((4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アミノ)−2−メチルフェニル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(56.8mg、収率74%)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 441、443、445(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.80(s,1H)、10.75(s,1H)、8.00(br.s,1H)、7.61(d,J=7.7Hz,1H)、7.39−7.25(m,3H)、7.16(dd,J=7.2、1.7Hz,1H)、6.72(d,J=7.5Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.82(s,3H)、1.55(s,3H)
実施例78
(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体35](60.0mg、0.114ミリモル)の1:1 DCM−THF(2.08mL)中溶液を0℃に冷却し、DIEA(33.8μL、0.194ミリモル)で処理した。塩化アクリロイル(13.0μL、0.159ミリモル)をゆっくりと添加し、その混合物を0℃で撹拌した。1時間後、該混合物を濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサン(50−70%の勾配)で溶出するシリカゲル(4g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルアクリルアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(23mg、収率53%)を固体として得た。質量スペクトル m/z 355(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.17−9.93(m,1H)、7.24(br.s,1H)、6.76−6.52(m,2H)、6.34(d,J=16.7Hz,1H)、6.08−5.57(m,3H)、5.07−4.14(m,1H)、3.43(br.s,2H)、3.00(d,J=6.8Hz,3H)、2.80−2.56(m,1H)、2.54−2.43(m,3H)、2.38(s,3H)、1.95(br.s,3H)、1.83−1.60(m,2H)
指示される出発材料を用い、実施例78に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表3に示す。
実施例103
(RS)−2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
(RS)−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体19](35mg、0.096ミリモル)、HATU(73mg、0.19ミリモル)、DIEA(51μL、0.29ミリモル)およびプロピオール酸(7.4mg、0.11ミリモル)のDMF(1.4mL)中溶液を室温で攪拌した。4時間後、該混合物を濾過し、プレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、(RS)−2,3−ジメチル−4−((1−プロピオロイルピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(7.1mg、収率23%)を得た。質量スペクトル m/z 325(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.44(s,1H)、7.64(br.s,1H)、7.44(d,J=8.5Hz,1H)、6.88(br.s,1H)、6.15(dd,J=18.9、7.9Hz,1H)、5.20(br.s,1H)、4.52−4.40(m,1H)、4.29−4.17(m,1H)、4.11(br.s,1H)、3.83−3.51(m,3H)、2.38−2.19(m,7H)、2.12−1.98(m,1H)
実施例104
(RS)−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
(RS)−3−メチル−4−(ピペリジン−3−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体39](10.0mg、0.039ミリモル)、BOP(20.6mg、0.047ミリモル)、DIEA(68μL、0.39ミリモル)および2−ブチン酸(but-2-ynoic acid)(6.5mg、0.078ミリモル)のTHF(2mL)中溶液を室温で攪拌した。2時間後、混合物を濾過し、プレパラティブ逆相HPLCに付して精製し、(RS)−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ピペリジン−3−イル)−3−メチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(2.8mg、収率21%)を得た。質量スペクトル m/z 324(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.84(d,J=15.3Hz,1H)、7.99(br.s,1H)、7.63(t,J=8.5Hz,1H)、7.28(br.s,1H)、7.12(d,J=12.8Hz,1H)、6.96(dd,J=19.8、7.6Hz,1H)、4.50−4.39(m,2H)、4.36(t,J=11.3Hz,2H)、3.37(br.s,1H)、3.32−3.25(m,1H)、3.24−3.15(m,1H)、2.81−2.70(m,2H)、2.05(s,3H)、1.92(s,3H)
指示される出発材料および適切なカルボン酸を用い、実施例103および104に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表4に示す。
実施例138
(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体35](60mg、0.11ミリモル)の1:1 DCM−THF(2.08mL)中溶液を−20℃に冷却し、DIEA(40μL、0.23ミリモル)で処理した。2−クロロエタンスルホニルクロリド(21μL、0.21ミリモル)のDCM(296μL)中溶液をゆっくりと添加し、該混合物を0℃で撹拌した。1時間後、該混合物を濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(25−50%の勾配)で溶出するシリカゲル(4g)上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS)−2,3−ジメチル−4−(3−(N−メチルビニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(20mg、収率44%)を固体として得た。質量スペクトル m/z 391(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.61(s,1H)、7.81(br.s,1H)、7.48(d,J=8.1Hz,1H)、7.12(br.s,1H)、6.84(dd,J=16.4、10.0Hz,1H)、6.59(d,J=7.9Hz,1H)、6.14−5.99(m,2H)、4.00−3.84(m,1H)、3.21(d,J=10.8Hz,2H)、2.74(s,4H)、2.55(br.s,1H)、2.33(d,J=12.3Hz,6H)、1.88−1.58(m,4H)
指示される出発材料を用い、実施例138に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表5に示す。
実施例147
(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
(S)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体21](0.041g、0.127ミリモル)およびCs2CO3(0.166g、0.508ミリモル)のDMF(1.5mL)中混合物を0℃に冷却し、アセトニトリル中5M臭化シアン(0.028mL、0.140ミリモル)で処理した。混合物を0℃で60分間、次に室温で一夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を10%水性LiClで2回、ついでブラインで洗浄した。水層を合わせ、EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(50−75%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(S)−4−((1−シアノピロリジン−3−イル)アミノ)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.007g、収率17%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 316(M+H)+
指示される出発材料を用い、実施例147に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表6に示す。
実施例153および154
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
(RS)−4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[実施例95]のサンプル(42mg)をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:IC(3x25cm、5μm);移動相:CO2−MeOH(55:45)、150mL/分;サンプル調製物:1mLのMeOH−DCM(4:1)中に5.83mg;注入量:2mL)により分離した。
カラムより溶出する第1のピークから4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例153](18mg)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 392(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.83(s,1H)、8.08(br.s,1H)、7.53(d,J=10.7Hz,1H)、7.48(br.s,1H)、7.33−7.28(m,2H)、7.15−7.10(m,1H)、6.93(dd,J=16.7、10.5Hz,0.4H)、6.80(dd,J=16.6、10.5Hz,0.6H)、6.14(d,J=16.6Hz,1H)、5.73(d,J=10.7Hz,0.4H)、5.67(dd,J=10.5、1.9Hz,0.6H)、4.87(s,1H)、4.77(d,J=3.8Hz,1H)、3.78−3.62(m,1H)、3.60−3.52(m,1H)、2.44−2.31(m,2H)、2.31−2.24(m,3H)および1.43−1.38(m,3H)
カラムより溶出する第2のピークから4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー[実施例154](18mg)を得た。質量スペクトル m/z 392(M+H)+;NMR:実施例153と同じ
実施例153および154の絶対立体化学は帰属されなかった。
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)[実施例153]の別調製:
実施例78を調製するのに使用される操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体105]の単一エナンチオマー(20mg、0.059ミリモル)が4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの単一エナンチオマーに収率91%にて変換された。
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)[実施例154]の別調製:
実施例78を調製するのに使用される操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体106]の単一エナンチオマー(2.85g、8.45ミリモル)が4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの単一エナンチオマーに収率78%にて変換された。
実施例155および156
4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
(RS)−4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[実施例102]のサンプル(25mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:キラルパック(CHIRALPAK)(登録商標)IC、3x25cm、5μm;移動相:CO2−MeOH 55:45、150mL/分、35℃;サンプル調製物:1:1 MeOH−DCMに溶かす;注入量:1.0mL)により分離された。
カラムより溶出する第1のピークから4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例155](10.4mg)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 394(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.73(s,1H)、8.04(br.s,1H)、7.60−7.38(m,3H)、7.08−6.95(m,2H)、6.82(dd,J=16.8、10.4Hz,1H)、6.30(dd,J=16.8、2.1Hz,1H)、5.91−5.80(m,1H)、4.17(t,J=4.6Hz,2H)、4.08−3.95(m,1H)、3.83(dt,J=13.6、4.9Hz,1H)、2.29(s,3H)、1.57(s,3H)
カラムより溶出する第2のピークから4−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−8−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー[実施例156](11mg)を得た。質量スペクトル m/z 394(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.73(s,1H)、8.04(br.s,1H)、7.57−7.35(m,3H)、7.05−6.95(m,2H)、6.82(dd,J=16.7、10.3Hz,1H)、6.30(dd,J=16.9、2.0Hz,1H)、5.90−5.80(m,1H)、4.17(t,J=4.6Hz,2H)、4.01(dt,J=13.7、4.4Hz,1H)、3.83(dt,J=13.5、4.9Hz,1H)、2.29(s,3H)、1.57(s,3H)
実施例155および156の絶対立体化学は帰属されなかった。
実施例157および158
4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
(RS)−4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[実施例152]のサンプル(25mg)をキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:AD−H(3x25cm、5μm);移動相:CO2−MeOH(65:35)、150mL/分;100バール、40℃;サンプル調製物:1mLのMeOH中に4.39mg;注入量:1mL)によって分離した。
カラムより溶出する第1のピークから4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例157](11mg)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 363(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.84(s,1H)、8.08(br.s,1H)、7.54(d,J=10.7Hz,1H)、7.49(br.s,1H)、7.34−7.29(m,1H)、7.23(d,J=7.0Hz,1H)、7.15(d,J=7.3Hz,1H)、4.52(s,2H)、3.38(t,J=6.3Hz,2H)、2.39(t,J=5.9Hz,2H)、2.29(s,3H)および1.43(s,3H)
カラムより溶出する第2のピークから4−(2−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー[実施例158](18mg)を得た。質量スペクトル m/z 363(M+H)+;NMR:実施例157と同じ
実施例157および158の絶対立体化学は帰属されなかった。
実施例159および160
シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
実施例159A: (RS)−シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例78を調製するのに用いた操作に従って、5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体29]が(RS)−シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに黄色の固体として収率57%にて変換された。質量スペクトル m/z 385(M+H)+;1H NMR(500MHz、MeOH−d4)は回転異性体の混合物に起因して複雑となる。60℃:δ 7.36(d,J=13.6Hz,1H)、6.80(br.s,1H)、6.18(d,J=16.5Hz,1H)、5.75(br.s,1H)、2.43(s,3H)、2.36(s,3H)。メチレンおよびメチンのプロトンは複雑となるが、構造は予想どおりであった。
実施例159および160:
(RS)−シス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドのサンプル(30mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:OJ(3x25cm、5μm);移動相:CO2−MeOH(85:15)、170mL/分;100バール、40℃;サンプル調製物:1mLのMeOH−DCM中に2.5mg)により分離された。
カラムより溶出する第1のピークからシス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例159](10.7mg)をオフホワイトの固体として得た。カラムより溶出する第2のピークからシス−4−(1−アクリロイルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー[実施例160](11.8mg)をオフホワイトの固体として得た。両方のエナンチオマーの質量スペクトルおよびNMRスペクトルはラセミ混合物で観察されたスペクトルと同じであった。
実施例159および160の絶対立体化学は帰属されなかった。
実施例161〜164
シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一ジアステレオマー)
実施例161A: シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(4つのジアステレオマーの混合物)
実施例78を調製するのに用いた操作に従って、(RS−シス)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩[中間体48]がシス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(4つジアステレオマーの混合物)にガム状物として収率86%にて変換された。質量スペクトル m/z 404(M+H)+
実施例161〜164:
シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(4つのジアステレオマーの混合物)のサンプル(29mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:AS−H、5x25cm、5μm;移動相:CO2−MeOH(72:28)、280mL/分、100バール;サンプル調製物:1mLのMeOH中に2.9mg)によって分離された。
カラムより溶出する第1のピークを10%MeOH/EtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、シス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例161](1.09mg)を得た。
カラムより溶出する第2のピークからシス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの第2のジアステレオマー[実施例162](5.46mg)を得た。
カラムより溶出する第3のピークからシス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの第3のジアステレオマー[実施例163](5.72mg)を得た。
カラムより溶出する第4のピークからシス−4−(3−アクリロイル−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[c]キノリン−7−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの第4のジアステレオマー[実施例164](5.37mg)を得た。
実施例161〜164の絶対立体化学は帰属されなかった。4つのすべての質量スペクトルは実施例161Aのスペクトルと同じであった。
指示される出発材料を用い、実施例159〜164に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表7に示す。
実施例173および174
シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
実施例173A: (RS)−シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例103を調製するのに用いた操作に従うが、プロピオール酸の代わりに2−ブチン酸を用い、5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体29]が(RS)−シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに黄色のガム状物として収率75%にて変換された。質量スペクトル m/z 397(M+H)+;回転異性体の混合物に起因して1H NMR(500MHz、MeOH−d4)は複雑となった。
実施例173および174:
(RS)−シス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドのサンプル(32mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:OJ−H(3x25cm、5μm);移動相:CO2−MeOH(85:15)、150mL/分;40℃;サンプル調製物:1mLのMeOH中に3.2mg)により分離された。
カラムより溶出する第1のピークからシス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例173](9.2mg)を白色の固体として得た。カラムより溶出する第2のピークからシス−4−(1−(ブタ−2−イノイル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー[実施例174](9.8mg)をオフホワイトの固体として得た。両方のエナンチオマーの質量スペクトルおよびNMRスペクトルはラセミ混合物で観察されたスペクトルと同じであった。
実施例173および174の絶対立体化学は帰属されなかった。
指示される出発材料を用い、実施例173および174に記載の操作または同様の操作により調製された、さらなる実施例を表8に示す。
実施例179および180
シス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)
実施例179A: (RS)−シス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例147を調製するのに用いた操作に従って、(RS−シス)−5−フルオロ−4−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体29]が(RS)−シス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに褐色のガム状物として収率34%にて変換された。質量スペクトル m/z 356(M+H)+
実施例179および180:
(RS)−シス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドのサンプル(12mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:キラルパック(登録商標)AS−H 5x25cm、5μm;移動相 CO2−MeOH 75:25、280mL/分、30℃;サンプル調製物:MeOHに溶かす;注入量:1mL)により分離された。
カラムより溶出する第1のピークからシス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[実施例179](4.2mg)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 356(M+H)+;カラムより溶出する第2のピークからシス−4−(1−シアノヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー[実施例180](4.5mg)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 356(M+H)+
実施例179および180の絶対立体化学は帰属されなかった。
実施例181
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
実施例181A: 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[中間体12](1.50g、5.62ミリモル)のTHF(15mL)中溶液を−78℃にてTHF中1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.74mL、6.74ミリモル)で処理し、該混合物を−78℃で15分間攪拌した。(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.983g、5.90ミリモル)を加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をEtOAc(45mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2x45mL)および1.0M水性HCl(45mL)で連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(1.92g、収率82%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.24(d,J=8.4Hz,1H)、5.77(s,2H)、3.68−3.60(m,2H)、2.52(d,J=0.5Hz,3H)、2.43(s,3H)、0.95(dd,J=8.7、7.7Hz,2H)、−0.01(s,9H)
実施例181B: 4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(238mg、0.599ミリモル)のTHF(5.0mL)中懸濁液を、THF中0.5M(2−クロロ−5−ピリジル)メチル亜鉛クロリド(1.32mL、0.659ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25.6mg、0.022ミリモル)で処理し、その混合物を還流温度で18時間攪拌した。該混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をEtOAc−ヘキサン(0−60%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(201mg、収率72%)を無色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 444、446(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.24(d,J=2.1Hz,1H)、7.31−7.25(m,2H)、7.23−7.18(m,1H)、5.78(s,2H)、4.44(s,2H)、3.73−3.59(m,2H)、2.41(s,3H)、2.26(d,J=0.4Hz,3H)、0.97(dd,J=8.6、7.6Hz,2H)、−0.01(s,9H)
実施例181C: 4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(200mg、0.450ミリモル)のTHF(2.0mL)中溶液をTHF中1.0Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(4.50mL、4.50ミリモル)で処理し、該混合物を還流温度で18時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥させて濃縮した。その残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(90mg、収率61%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 314、316(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.37(br.s,1H)、8.25(d,J=2.3Hz,1H)、7.33(ddd,J=8.2、2.5、0.6Hz,1H)、7.25−7.16(m,2H)、4.43(s,2H)、2.41(s,3H)、2.26(d,J=0.4Hz,3H)
実施例181D: 5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(28mg、0.089ミリモル)、トリ−n−ブチル(ビニル)スタンナン(85mg、0.268ミリモル)、LiCl(11.4mg、0.268ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.3mg、8.92マイクロモル)のDMF(1.0mL)中混合物を窒素雰囲気下にて90℃で18時間加熱した。該混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(22mg、収率77%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 306(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.44(d,J=2.0Hz,1H)、8.38(br.s,1H)、7.32(dd,J=8.1、1.7Hz,1H)、7.25−7.22(m,1H)、7.20(d,J=9.5Hz,1H)、6.79(dd,J=17.5、10.9Hz,1H)、6.15(dd,J=17.5、1.2Hz,1H)、5.44(dd,J=10.8、1.3Hz,1H)、4.45(s,2H)、2.40(s,3H)、2.26(d,J=0.2Hz,3H)
実施例181:
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(22mg、0.072ミリモル)を氷浴で冷却し、クロロトリメチルシラン(921μL、7.20ミリモル)で、次に水(65μL、3.60ミリモル)で処理し、該混合物を室温で18時間攪拌した。上清を除去し、残渣をDMFに溶かし、MeOH−水+0.1%TFA(20−100%の勾配)で溶出するプレパラティブHPLCに付して精製した。適切な溶出液のフラクションを1:1 水−アセトニトリル(10mL)から凍結乾燥させ、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩(15.8mg、収率48%)をオフホワイトの粉末として得た。質量スペクトル m/z 324(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.43(d,J=1.3Hz,1H)、8.25−8.16(m,1H)、8.14−8.07(m,1H)、7.43(d,J=11.0Hz,1H)、6.95(dd,J=17.6、11.2Hz,1H)、6.48(d,J=17.6Hz,1H)、6.01(d,J=11.2Hz,1H)、4.67(s,2H)、2.38(s,3H)、2.26(s,3H)
実施例182
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
実施例182A: 5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
実施例181Dを調製するのに使用される操作に従うが、トリ−n−ブチル(ビニル)スタンナンの代わりにトリ−n−ブチル(プロパ−1−イン−1−イル)スタンナンを用い、4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル[実施例181C]が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルに収率44%にて変換された。質量スペクトル m/z 318(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.46−8.37(m,2H)、7.25(d,J=1.3Hz,2H)、7.20(d,J=9.4Hz,1H)、4.44(d,J=1.6Hz,2H)、2.40(s,3H)、2.24(d,J=0.4Hz,3H)、2.07(s,3H)
実施例182:
実施例181Dを実施例181に変換するのに使用される操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩に収率48%にて変換された。質量スペクトル m/z 336(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.41(d,J=1.6Hz,1H)、8.00(dd,J=8.3、2.1Hz,1H)、7.76(d,J=8.3Hz,1H)、7.43(d,J=11.0Hz,1H)、4.64(s,2H)、2.39(s,3H)、2.25(s,3H)、2.19(s,3H)
実施例183および184
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩(単一エナンチオマー)
実施例183A: (RS)−4−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル[実施例181B](91mg、0.205ミリモル)のTHF(5.0mL)中溶液を−78℃にてTHF中1.0Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.615mL、0.615ミリモル)で、ついでヨードメタン(0.038mL、0.615ミリモル)で処理した。その混合物を−78℃で1時間攪拌し、次に室温までの加温に供し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、(RS)−4−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(90mg、収率91%)を無色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 458、460(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.30(d,J=2.2Hz,1H)、7.53(ddd,J=8.3、1.7、0.9Hz,1H)、7.25(d,J=8.3Hz,1H)、7.14(d,J=11.1Hz,1H)、5.79(s,2H)、5.15(q,J=6.9Hz,1H)、3.75−3.62(m,2H)、2.46(s,3H)、2.45(s,3H)、1.82(dd,J=7.2、1.5Hz,3H)、0.97(dd,J=8.7、7.8Hz,2H)、0.00(s,9H)
実施例183B:(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
実施例181Bを実施例181Dに変換するのに使用される操作に従って、(RS)−4−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルが(RS)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルに収率65%(2工程)にて変換された。質量スペクトル m/z 320(M+H)+
実施例183および184:
(RS)−4−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)エチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルのサンプル(45mg)がキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(カラム:AD−H、3x25cm、5μm;移動相:CO2−MeOH(70:30)、150mL/分;35℃、100バール;サンプル調製物:4.5mg/mL;注入量:2.0mL)によって分離された。
カラムより溶出する第1のピークを濃縮して残渣(14mg)を得、それが実施例181Dを実施例181に変換するのに使用された操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩(白色の粉末として)の一のエナンチオマー[実施例183](11.6mg)に変換された。質量スペクトル m/z 338(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.58(s,1H)、8.41(dd,J=8.6、2.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.6Hz,1H)、7.31(d,J=12.7Hz,1H)、7.00(dd,J=17.6、11.2Hz,1H)、6.52(d,J=17.6Hz,1H)、6.06(d,J=11.2Hz,1H)、5.37(q,J=6.8Hz,1H)、2.48(s,3H)、2.45(s,3H)、1.92(dd,J=7.2、1.0Hz,3H)
カラムより溶出する第2のピークを濃縮して残渣(14mg)を得、それが実施例181Dを実施例181に変換するのに使用された操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩(白色の粉末として)の別のエナンチオマー[実施例184](10.6mg)に変換された。質量スペクトルおよびNMR:実施例183のスペクトルと同じであった。
実施例185
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例185A: 4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
クロロトリメチルシラン(2.7μL、0.021ミリモル)および1,2−ジブロモエタン(3.2μL、0.043ミリモル)を亜鉛(84mg、1.28ミリモル)のTHF(1.5mL)中懸濁液に加え、その混合物を65℃で20分間攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、2−クロロ−4−(クロロメチル)ピリジン(139mg、0.856ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液を滴下して処理し、20分間攪拌した。4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル[実施例181A](170mg、0.428ミリモル)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(27.9mg、0.043ミリモル)の溶液を添加し、該混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、1時間攪拌した。該混合物を60℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液および水で連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−50%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(168.5mg、収率75%)を黄色のガラス状固体として得た。質量スペクトル m/z 444、446(M+H)+
実施例185B: 4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(130mg、0.293ミリモル)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(2.93mL、2.93ミリモル)のTHF(1mL)中混合物を70℃で3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−100%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(38mg、収率29%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 314、316(M+H)+
実施例185C: 4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩
4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(45mg、0.143ミリモル)、クロロトリメチルシラン(2.5mL、19.6ミリモル)および水(1mL、55.5ミリモル)の混合物を室温で一夜攪拌した。上層をデカンテーションにより取り除き、下方の水層を濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相HPLCを用いて精製し、4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩、(18.7mg、収率29%)を白色の固体として得た。質量スペクトル m/z 332、334(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.21(d,J=5.1Hz,1H)、7.41(d,J=11.0Hz,1H)、7.17−7.07(m,2H)、4.51(s,2H)、2.37(s,3H)、2.19(s,3H)
実施例185:
実施例181Cを実施例181Dに変換するのに使用される操作に従って、4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((2−ビニルピリジン−4−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに収率74%にて変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δ 8.31(d,J=5.3Hz,1H)、7.41(d,J=10.9Hz,1H)、7.27(s,1H)、6.98(dd,J=5.3、1.1Hz,1H)、6.74(dd,J=17.6、11.0Hz,1H)、6.05(dd,J=17.6、1.1Hz,1H)、5.45(dd,J=11.0、1.0Hz,1H)、4.51(s,2H)、2.36(s,3H)、2.19(d,J=0.2Hz,3H)
指示される出発材料および操作を用い、上記の操作により調製されたさらなる実施例を表9に示す。
(a)実施例78を調製するのに使用される操作または類似する操作に従って調製される。
(b)ラセミ化合物を超臨界的流体クロマトグラフィーにより調製される。絶対配置は帰属されなかった。
(c)実施例103を調製するのに使用される操作に従って調製される。
実施例221
5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例221A: 5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
中間体9を調製するのに使用される操作に従って、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル[実施例181A]が5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルに白色の固体として収率45%にて変換された。質量スペクトル m/z 445(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.15(d,J=8.6Hz,1H)、5.76(s,2H)、3.58(dd,J=8.6、7.6Hz,2H)、2.41(s,3H)、2.26(s,3H)、1.45(s,12H)、0.95−0.88(m,2H)、−0.03(s,9H)
実施例221B: 4−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
2−(ブロモメチル)−6−クロロピリジン・塩酸塩(19.1mg、0.079ミリモル)、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(35mg、0.079ミリモル)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.6mg、3.94マイクロモル)およびK3PO4(67mg、0.315ミリモル)のTHF(300μL)および水(150μL)中混合物を窒素下の室温で攪拌した。18時間後、該混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(0−30%の勾配)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、4−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル(29mg、収率79%)を無色のガム状物として得た。質量スペクトル m/z 444、446(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.47(t,J=7.8Hz,1H)、7.29−7.24(m,1H)、7.16(dd,J=7.9、0.6Hz,1H)、6.73(d,J=7.6Hz,1H)、5.76(s,2H)、4.62(d,J=1.3Hz,2H)、3.69−3.62(m,2H)、2.38(s,3H)、2.25(s,3H)、1.00−0.91(m,2H)、−0.02(s,9H)
実施例221C: 5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
実施例181Cを実施例181Dに変換するのに使用される操作に従って、4−((6−クロロピリジン−2−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルが5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルに無色のガム状物として収率74%にて変換された。質量スペクトル m/z 436(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.49(t,J=7.8Hz,1H)、7.31−7.24(m,1H)、7.17(d,J=7.6Hz,1H)、6.82(dd,J=17.5、10.8Hz,1H)、6.76(d,J=7.8Hz,1H)、6.19(dd,J=17.5、1.5Hz,1H)、5.78(s,2H)、5.47(dd,J=10.8、1.3Hz,1H)、4.65(d,J=1.7Hz,2H)、3.71−3.61(m,2H)、2.40(s,3H)、2.33(s,3H)、1.03−0.92(m,2H)、−0.01(s,9H)
実施例221D: 5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリル
実施例181Bを実施例181Cに変換するのに使用される操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルに白色の固体として収率49%にて変換された。質量スペクトル m/z 306(M+H)+
実施例221:
実施例181Dを実施例181に変換するのに使用される操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボニトリルが5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−((6−ビニルピリジン−2−イル)メチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミドに白色の粉末として収率30%にて変換された。質量スペクトル m/z 324(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.94(br.s,1H)、7.47(t,J=7.8Hz,1H)、7.17(d,J=7.7Hz,1H)、7.10(d,J=10.4Hz,1H)、6.85(dd,J=17.5、10.9Hz,1H)、6.78(d,J=7.8Hz,1H)、6.22(dd,J=17.5、1.3Hz,1H)、5.49(dd,J=10.8、1.3Hz,1H)、4.67(d,J=1.6Hz,2H)、2.37(s,3H)、2.30(s,3H)
実施例222
5−フルオロ−4−((5−フルオロ−6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例222A: 4−((6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
実施例221Aを実施例221Bに変換するのに使用される操作に従って、5−フルオロ−2,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド[中間体83]および5−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−フルオロピリジン[米国特許第8,188,292号、実施例VII、工程1の操作に従って調製]が4−((6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに無色のガム状物として収率60%にて変換された。質量スペクトル m/z 350、352(M+H)+
実施例222:
実施例181Cを実施例181Dに変換するのに使用される操作に従って、4−((6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メチル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドが5−フルオロ−4−((5−フルオロ−6−ビニルピリジン−3−イル)メチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドに白色の粉末として収率22%にて変換された。質量スペクトル m/z 342(M+H)+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.18(s,1H)、7.43(d,J=11.0Hz,1H)、7.20(d,J=11.2Hz,1H)、6.94(ddd,J=17.5、11.2、1.1Hz,1H)、6.29(dd,J=17.5、1.7Hz,1H)、5.57(dd,J=11.2、1.5Hz,1H)、4.54(s,2H)、2.39(s,3H)、2.26(s,3H)
実施例223
(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体223A: 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(3.43g、12.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(25mL)中の均一な溶液に、室温にて、三塩化リン(2.24mL、24.1ミリモル)をシリンジを通して滴下して加えた。その反応混合物を3.5日間攪拌した。不均一な反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた固体を真空濾過で集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(2.56g、9.58ミリモル、収率80%)を黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.31分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックス(Kinetex)C18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%AcCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%AcCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=268.2
中間体223B:(S)−ベンジル(1−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート
4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(2.37g、8.86ミリモル)、(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマート(2.49g、10.6ミリモル)および(S)−ベンジル ピペリジン−3−イルカルバマート(2.49g、10.6ミリモル)のジオキサン(50mL)中混合物を真空および窒素での脱気処理(3x)に供した。BINAP(0.276g、0.443ミリモル)を加え、つづいてPd2(dba)3(0.405g、0.443ミリモル)を添加し、混合物を脱気処理(3x)に付した。反応混合物を103℃の油浴に浸し、約36時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(2x)で連続的に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルの混合液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(S)−ベンジル(1−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(1.08g、2.57ミリモル、収率29%)を淡黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.40分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=421.5
中間体223C: (S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
(S)−ベンジル(1−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(1.00g、2.38ミリモル)および90%水性硫酸(14.1ml、238ミリモル)の混合物を60℃の油浴に浸し、60分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム(10M)(47.6ml、476ミリモル)を攪拌しながら滴下して加えた。さらに少量の水酸化ナトリウム溶液をpHが約7になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、懸濁液を得た。その混合物を減圧下で濾過し、固体を水で十分に洗浄した。減圧下で乾燥させて(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.724g、2.37ミリモル、収率99%)を黄褐色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.767分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%AcCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%AcCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=305.2
実施例223:
(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.171g、0.562ミリモル)、2−ブチン酸(0.094g、1.124ミリモル)、HATU(0.470g、1.24ミリモル)、およびヒューニッヒ塩基(0.343mL、1.97ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中混合物を室温で60分間攪拌した。HPLC解析は反応の終了を示した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、10%水性塩化リチウム(2x)で洗浄し、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてヘキサン中酢酸エチルの混合液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(0.130g、0.351ミリモル、収率63%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.00分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=371.4;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.61(s,1H)、8.46(d,J=6.3Hz,1H)、7.90(br.s,1H)、7.42−7.37(m,1H)、7.31(br.s,1H)、3.96−3.84(m,1H)、3.13(d,J=7.6Hz,1H)、3.05−2.93(m,2H)、2.80(br.s,1H)、2.36(s,3H)、2.33−2.29(m,3H)、1.93(s,3H)、1.87(d,J=8.5Hz,1H)、1.71(br.s,2H)、および1.32(br.s,1H)
実施例223の別調製
中間体223D: 4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル
100mLの三ツ口フラスコに、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(40.4g、142ミリモル)およびジクロロメタン(810mL)を添加した。得られた不均一な混合物に、ピリジン(50g、2.5当量)および三塩化ホスホリル(19.8ml、213ミリモル)を室温で2分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を20分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を該残渣に加え、その混合物を30分間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、乾燥させて4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(35g、131ミリモル、収率92%)を黄褐色の固体として得た。
中間体223E: (S)−tert−ブチル (1−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート
(S)−tert−ブチル ピペリジン−3−イルカルバマート(33.9g、169ミリモル)、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(41.13g、154ミリモル)、炭酸セシウム(100g、308ミリモル)およびBINAP(9.59g、15.40ミリモル)の1,4−ジオキサン(1380ml)中混合物に窒素を5分間吹き込むことで脱気処理に付した。該混合物にPd2(dba)3(7.05g、7.70ミリモル)を添加し、反応混合物を還流温度で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、水(1000mL)で洗浄し、そしてブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルのパッド(5’’)に酢酸エチル(900mL)と一緒に通し、いずれの無機物も除去した。次にその赤みがかった粗生成物をアセトニトリルからの再結晶に付して精製し、2つのクロップの(S)−tert−ブチル(1−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(53g、108ミリモル、収率86%)を得た。
中間体223F: (S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
100mLの三ツ口フラスコに、硫酸(90g)を添加した。溶液を60℃に加熱した。(S)−tert−ブチル (1−(7−シアノ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(21g、54.3ミリモル)を1.5時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を60℃で1時間攪拌した。その反応混合物を氷に加え、攪拌しながら室温までの加温に供した。水相をジクロロメタン(3x)で抽出し、有機不純物を除去した。水相をpH8に調整し、該溶液を酢酸エチル(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(13.6g、44.7ミリモル、収率82%)を黄色の固体として得た。
実施例223:
500mLの三ツ口フラスコに、(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(33.2g、109ミリモル)/N,N−ジメチルホルムアミド(364mL)、2−ブチン酸(11.9g、142ミリモル)、HATU(62.2g、164ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(38.1ml、218ミリモル)を添加した(温度が35℃に上昇した)。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。その混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(500mL)で洗浄した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(2x250mL)で抽出した(少量のNaClを添加することで層分離を容易にした)。有機抽出液を合わせ、水(少量のNaClと一緒に)(4x500mL)で洗浄し、ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを酢酸エチルから再結晶して精製し、(S)−4−(3−(ブタ−2−インアミド)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(31g、83ミリモル、収率76%)を白色の固体として得た。
実施例224
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体224A−1および224A−2:tert−ブチル 5−((2R,3R)−7−カルバモイル−2,3−ジメチルインドリン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートおよびtert−ブチル 5−((2R,3S)−7−カルバモイル−2,3−ジメチルインドリン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラートの混合物
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(650mg、1.549ミリモル)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(487mg、7.75ミリモル)および酢酸(1.77mL、31.0ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、tert−ブチル 5−((2R,3R)−7−カルバモイル−2,3−ジメチルインドリン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(350mg、収率53.6%)およびtert−ブチル 5−((2R,3S)−7−カルバモイル−2,3−ジメチルインドリン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(250mg、収率38.3%)を白色の固体として得た。
シス生成物はUPLCの保持時間が1.17分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 546.2(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.27−7.18(m,3H)、7.15−7.02(m,2H)、4.73(dd,J=16.7、5.8Hz,2H)、4.58(d,J=16.8Hz,1H)、3.95−3.84(m,2H)、3.69−3.58(m,1H)、3.46−3.22(m,2H)、3.02−2.92(m,1H)、2.90−2.78(m,1H)、2.67(dd,J=6.8、5.3Hz,1H)、2.62−2.40(m,2H)、2.01−1.89(m,2H)、1.40−1.24(m,5H)、0.86(d,J=6.8Hz,2H)および0.76(d,J=7.0Hz,2H)
トランス生成物はUPLCの保持時間が1.23分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 546.2(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.27−7.17(m,3H)、7.14−7.02(m,2H)、6.57(dd,J=8.0、2.3Hz,2H)、4.73(dd,J=16.7、6.2Hz,2H)、4.58(d,J=16.9Hz,2H)、3.72−3.60(m,2H)、3.02−2.93(m,1H)、2.68(d,J=1.5Hz,1H)、2.62−2.42(m,2H)、1.40−1.34(m,3H)、1.32(d,J=6.4Hz,2H)、0.86(d,J=6.8Hz,2H)および0.76(d,J=7.0Hz,2H)
中間体224B: tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル 5−((2R,3R)−7−カルバモイル−2,3−ジメチルインドリン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(350mg、0.830ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)中懸濁液に、N−ヨードスクシンイミド(280mg、1.25ミリモル)および少量のピリジン(0.201mL、2.49ミリモル)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間攪拌した。逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(150mg、0.275ミリモル、収率33%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.38分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 546.2(M+H);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.82(s,1H)、7.31(t,J=7.5Hz,1H)、7.25(d,J=7.3Hz,1H)、7.02(d,J=7.3Hz,1H)、4.69(s,2H)、3.57(br.s,2H)、2.49−2.23(m,5H)、1.50(br.s,9H)および1.43−1.35(m,3H)
中間体224B:別調製
tert−ブチル 5−((2R,3S)−7−カルバモイル−2,3−ジメチルインドリン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(300mg、0.712ミリモル)のテトラヒドロフラン(5mL)中懸濁液に、N−ヨードスクシンイミド(240mg、1.07ミリモル)および少量のピリジン(0.20mL、2.49ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次にDDQ(188mg、0.830ミリモル)を加え、攪拌をさらに1時間保持した。逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(100mg、0.183ミリモル、収率26%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.38分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 546.2(M+H)
中間体224C−1および224C−2: tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(アトロプ異性体1および2)
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(70mg、9:1 MeOH/CH2Cl2(12mL)に溶かす)が、以下の条件のキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を用いて、その対応するエナンチオマーに分割された。カラム:キラルパック(登録商標)−IC、3cmx25cm、5μm;移動相、45%MeOH/CO2;流速:120mL/分;検出:UV(220nm);カラム温度:35℃、圧力:100バール BPR
実施例224−アトロプ異性体1:
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(アトロプ異性体1;10mg、0.018ミリモル)のトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49ミリモル)中溶液を室温で10分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。得られた混合物をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かし、その溶液にDIEA(9.61μL、0.055ミリモル)および塩化アクリロイル(1.99mg、0.022ミリモル)を添加した。反応混合物を室温でさらに10分間攪拌した。逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体1;6mg、収率66%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.08分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 500.2(M+H);1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.07(s,1H)、7.43−7.28(m,2H)、7.07−6.99(m,1H)、6.78(dd,J=16.8、10.6Hz,1H)、6.33−6.21(m,1H)、5.87−5.68(m,1H)、3.86−3.68(m,3H)、2.57−2.27(m,5H)、1.96−1.83(m,1H)および1.43−1.31(m,3H)
実施例224−アトロプ異性体2:
標記化合物は実施例1の調製方法と同様の方法にて調製された。その生成物はUPLCの保持時間は1.08分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 500.2(M+H) 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.07(s,1H)、7.43−7.27(m,2H)、7.07−6.98(m,1H)、6.78(dd,J=16.8、10.6Hz,1H)、6.26(d,J=16.8Hz,1H)、5.89−5.69(m,1H)、4.95−4.89(m,1H)、3.78(q,J=6.2Hz,2H)、2.56−2.27(m,6H)および1.45−1.33(m,3H)
実施例225
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド
中間体225A: 4−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
臭化(E)−ブタ−2−エン−2−イルマグネシウムのテトラヒドロフラン中0.5M溶液(295ml、147ミリモル)を−70℃で5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(10g、42.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(80mL)中攪拌溶液に添加した。その反応混合物を30分かけて−35℃になるようにし、ついで塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100の勾配)に付し、つづいてヘキサン−エーテルでトリチュレートして精製し、4−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(1g、3.85ミリモル、収率9.2%)を桃色の固体として得た。LC/MS M+1=261.1および263.1
中間体225B: 5−(7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
4−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(0.500g、1.927ミリモル)、tert−ブチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.831g、2.31ミリモル)、リン酸三カリウム(水中2M)(2.89mL、5.78ミリモル)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を真空および窒素で脱気処理(x3)に付した。1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.063g、0.096ミリモル)を添加し、反応混合物を脱気処理(x2)に供した。該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてISCOフラッシュクロマトグラフィー(40gカラム;勾配:ヘキサン中0%−100%酢酸エチル)に付してtert−ブチル 5−(7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.681g、1.65ミリモル、収率86%)を黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.17分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=412.5および414.5
中間体225C: tert−ブチル 5−(7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル 5−(7−クロロ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.300g、0.728ミリモル)、シアン化亜鉛(0.051g、0.437ミリモル)、亜鉛(5.71mg、0.087ミリモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン(DPPF)(0.048g、0.087ミリモル)のN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中混合物を真空および窒素で脱気処理(3x)に供した。その混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.040g、0.044ミリモル)を、脱気処理に付しながら、添加し、該反応混合物を130℃の油浴に6.5時間浸した。次に該反応物を冷却し、室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、10%水性塩化リチウムで洗浄(2x)し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(2x)で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてISCOフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム;勾配:ヘキサン中0%−100%酢酸エチル)に付して精製し、tert−ブチル 5−(7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.153g、0.380ミリモル、収率52%)を黄色のフィルムとして得た。その生成物はUPLCで保持時間が1.29分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=403.5
中間体225D: 2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド
tert−ブチル 5−(7−シアノ−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.152g、0.378ミリモル)および90%水性硫酸(4.47ml、76ミリモル)の混合物を60℃の油浴に浸し、60分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム水溶液(10M)(15.1mL、151ミリモル)を攪拌しながら滴下して加えた。pHが約9になるまでさらに2、3滴の水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた懸濁液を一夜攪拌した。沈殿物を真空濾過により集め、水で十分に洗浄し、乾燥させて2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.097g、0.288ミリモル、収率76%)を黄褐色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.698分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=324.2
濾液をジクロロメタン(3x)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.024g、0.074ミリモル、収率20%)を淡黄色の固体として得た。
実施例225:
2,3−ジメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.097g、0.303ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.212mL、1.21ミリモル)のテトラヒドロフラン(2.0mL)中混合物に、室温にて塩化アクリロイル(0.025mL、0.303ミリモル)を添加した。その反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてISCOフラッシュクロマトグラフィー(12gカラム;勾配:ジクロロメタン中0%−5%メタノール)に付して精製し、4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.039g、0.103ミリモル、収率34%)を淡黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.807分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=375.1;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.27(s,1H)、8.16(d,J=2.0Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.60(d,J=1.8Hz,1H)、7.32(d,J=7.2Hz,2H)、7.18−7.11(m,1H)、6.96−6.73(m,1H)、6.13(d,J=16.6Hz,1H)、5.76−5.63(m,1H)、4.93−4.81(m,1H)、4.77(s,1H)、3.76−3.55(m,2H)、2.45−2.38(m,1H)、2.37(s,3H)、2.33(br.s,1H)、および1.56−1.49(m,3H)
実施例226
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体の混合物)
中間体226A: 4−ブロモ−7−クロロ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
3−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−5−ニトロピリジン(2.00g、7.95ミリモル)の−78℃でのテトラヒドロフラン(16mL)中攪拌溶液に、臭化(E)−ブタ−2−エン−2−イルマグネシウム(THF中0.5M)(55.7mL、27.8ミリモル)を添加した。その反応混合物を30分間にわたって約−35℃にまで加温させ、次に塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル(2x)で連続して洗浄かつ抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、得られた残渣をISCOフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム;勾配:ヘキサン中0%−100%酢酸エチル)に付して精製し、4−ブロモ−7−クロロ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(0.402g、1.47ミリモル、収率19%)を黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.14分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=273.2および275.2
中間体226B: tert−ブチル 5−(7−クロロ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
4−ブロモ−7−クロロ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(0.400g、1.46ミリモル)、tert−ブチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.630g、1.76ミリモル)、リン酸三カリウム(水中2M)(2.19mL、4.39ミリモル)およびテトラヒドロフラン(8mL)の混合物を真空および窒素で脱気処理(3x)に付した。1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.048g、0.073ミリモル)を加え、反応混合物を脱気処理(2x)に供した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてISCOフラッシュクロマトグラフィー(40gカラム;勾配:ヘキサン中0%−100%酢酸エチル)に付して精製し、tert−ブチル 5−(7−クロロ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.331g、0.777ミリモル、収率53%)を黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.09分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=426.5および428.4
中間体226C: tert−ブチル 5−(7−シアノ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル 5−(7−クロロ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.331g、0.777ミリモル)、シアン化亜鉛(0.055g、0.466ミリモル)、亜鉛(6.10mg、0.093ミリモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン(DPPF)(0.052g、0.093ミリモル)のN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中混合物を真空および窒素で十分に脱気処理(3x)に付した。該混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.043g、0.047ミリモル)を、脱気処理に供しながら、添加し、その反応混合物を130℃の油浴に6時間浸した。次に混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%水性塩化リチウム(2x)で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(2x)で連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、つづいてISCOフラッシュクロマトグラフィー(24gカラム;勾配:ヘキサン中0%−100%酢酸エチル)に付して精製し、tert−ブチル 5−(7−シアノ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.164g、0.394ミリモル、収率51%)を黄色のフィルムとして得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.21分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=417.5
中間体226D: 2,3,5−トリメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド
tert−ブチル 5−(7−シアノ−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(0.164g、0.394ミリモル)および90%水性硫酸(4.66ml、79ミリモル)の混合物を60℃の油浴に浸し、60分間攪拌した。UPLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。該反応混合物を0℃に冷却し、それに水酸化ナトリウム(10M)(15.8ml、157ミリモル)を攪拌しながら滴下して加えた。さらに2、3滴の水酸化ナトリウム溶液をpHが約9になるまで添加した。得られた固体を真空濾過で集め、水で洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて2,3,5−トリメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.043g、0.129ミリモル、収率33%)を黄色の固体として得た。酢酸エチル層を集め、ブラインで洗浄した。有機層を集め、水層を酢酸エチルで連続して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して2,3,5−トリメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.026g、0.078ミリモル、収率20%)を淡黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.708分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=335.4
実施例226:
2,3,5−トリメチル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.043g、0.129ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.090mL、0.514ミリモル)の室温でのテトラヒドロフラン(1mL)中混合物に、塩化アクリロイル(0.686mL、8.45ミリモル)を添加した。反応混合物を30分間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物の混合物を減圧下で濃縮し、残渣をISCOフラッシュクロマトグラフィー(4gカラム;勾配:ジクロロメタン中0%−5%メタノール)に付して精製し、4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(0.025g、0.064ミリモル、収率50%)を淡黄色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.798分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=389.6
実施例227および228
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(アトロプ異性体の混合物)
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−2,3,5−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシアミド(中間体2E、2つのアトロプ異性体の混合物)のサンプルを、次のプレパラティブ条件を用いるキラル超臨界的流体クロマトグラフィーに付して分離し、2種の単離した、かつ安定なアトロプ異性体を得た。
プレパラティブクロマトグラフィー条件:装置:Thar 350;カラム:セルロース(Cellulose)−4(3x25cm;5μm);BPR圧:100バール;温度:35℃;流速:150mL/分;移動相:CO2/MeOH(55/45);検出器波長:220nm;注入量:2.5mL;サンプル調製物:7mLのMeOH中に21mg、3mg/mL
アトロプ異性体1(ピーク1):その生成物はUPLCで純度が>99%であり、保持時間が0.793分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=389.4;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.05(s,1H)、8.03(d,J=2.8Hz,1H)、7.58(d,J=2.8Hz,1H)、7.32(d,J=5.7Hz,2H)、7.09−7.05(m,1H)、6.93(dd,J=16.3、10.4Hz,0.4H)、6.78(dd,J=16.8、10.4Hz,0.6H)、6.13(d,J=16.8Hz,1H)、5.76−5.63(m,1H)、4.88(br.s,1H)、4.77(s,1H)、3.74−3.57(m,2H)、2.31(s,3H)、3.32(s,3H)、2.29−2.21(m,2H)および2.19(s,2H)
アトロプ異性体2(ピーク2):その生成物はUPLCの保持時間が0.803分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;LC/MS M+1=389.3;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.05(s,1H)、8.03(d,J=2.6Hz,1H)、7.58(d,J=2.7Hz,1H)、7.36−7.27(m,2H)、7.10−7.04(m,1H)、6.93(dd,J=16.6、10.6Hz,0.4H)、6.78(dd,J=16.6、10.5Hz,0.6H)、6.13(d,J=16.6Hz,1H)、5.76−5.63(m,1H)、4.88(br.s,1H)、4.77(s,1H)、3.74−3.58(m,2H)、3.30(s,3H)、2.31(s,3H)、2.28−2.22(m,2H)および2.19(s,3H)
実施例229
4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体229A: tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−ヨード−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(25mg、0.046ミリモル)およびシアン化亜鉛(5.38mg、0.046ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中混合物を真空および窒素で十分に脱気処理(3x)に付した。該混合物にPd(Ph3P)4(5.30mg、4.58マイクロモル)を添加し、その黄色の不均一な溶液を脱気処理(3x)に付し、100℃の油浴に浸し、12時間攪拌した。反応の間に、該混合物は不均一な黄色溶液から均一な暗色溶液に変化した。逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、5−(7−カルバモイル−5−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(15mg、0.034ミリモル、収率74%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が1.24分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z: 445.3(M+H)
実施例229:
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(10mg、0.022ミリモル)のトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49ミリモル)中溶液を室温で10分間攪拌し、次に真空下で濃縮してTFAを除去した。さらに真空ポンプを用いて乾燥させた。得られた混合物をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かし、その溶液にDIEA(0.012mL、0.067ミリモル)、BOP(11.9mg、0.027ミリモル)、および2−ブチン酸(2.27mg、0.027ミリモル)を添加した。反応混合物を室温でさらに10分間攪拌した。逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、4−(2−アクリロイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−シアノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(6.4mg、収率71%)を白色の固体として得た。その生成物はUPLCの保持時間が0.980分間であった。カラム:フェノメネックス(登録商標)キネテックスC18 2.1x50mm(1.5分間の勾配);溶媒A=10%MeCN、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H2O、0.1%TFA;MS(E+)m/z:399.3(M+H);1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.82(s,1H)、7.43−7.27(m,2H)、7.09−7.01(m,1H)、6.78(dd,J=16.8、10.6Hz,1H)、6.28(m,1H)、5.89−5.69(m,1H)、4.95−4.89(m,1H)、3.78(q,J=6.2Hz,2H)、2.55−2.27(m,6H)および1.44−1.32(m,3H)
実施例230
4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体230A: tert−ブチル 4−((7−カルバモイル−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−4−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシラート
4−ブロモ−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(100mg、0.295ミリモル)、tert−ブチル 4−メチレンピペリジン−1−カルボキシラート(116mg、0.590ミリモル)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(19.22mg、0.029ミリモル)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.094mL、0.442ミリモル)および塩化テトラブチルアンモニウム(8.20mg、0.029ミリモル)の脱気処理に付したDMA(2.0mL)中混合物を密封バイアル中の窒素下にて80℃で18時間攪拌した。該混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x15mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(フェノメネックス(登録商標)ルナ(Luna)5μ 30x250mm、流速=30ml/分、勾配=20%A〜100%B(30分間)、A=H2O/MeOH/TFA(90:10:0.1)、B=H2O/MeOH/TFA(10:90:0.1))に付して精製した。tert−ブチル 4−((7−カルバモイル−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−4−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシラート(108mg、0.225ミリモル、収率76%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.75−7.65(m,1H)、6.89−6.72(m,1H)、3.86−3.70(m,1H)、3.51−3.39(m,1H)、3.25−3.03(m,2H)、2.61(d,J=1.6Hz,4H)、2.49−2.39(m,1H)、1.96−1.81(m,1H)、1.76−1.60(m,1H)、1.51(s,9H);LCMS:1.21分間、M+H 456
実施例230:
tert−ブチル 4−((7−カルバモイル−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−4−イル)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシラート(15mg、0.033ミリモル)およびトリエチルシラン(0.263mL、1.647ミリモル)のDCM(1.0mL)中溶液に、TFA(0.254mL、3.29ミリモル)を添加し、その混合物を室温で30分間攪拌した。該混合物を濃縮して粗5−フルオロ−3−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩を得た。
5−フルオロ−3−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド・TFA塩およびTEA(0.023mL、0.165ミリモル)のDMF(0.3mL)およびDCM(1.0mL)中溶液に、塩化アクリロイル(2.68μL、0.033ミリモル)のDCM(0.3mL)中溶液を加え、その混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をプレパラティブHPLC(フェノメネックス(登録商標)、ルナ 5μ 30x250mm、流速=30ml/分、勾配=20%A〜100%B(30分間)、A=H2O/MeOH/TFA(90:10:0.1)、B=H2O/MeOH/TFA(10:90:0.1))に付して精製した。4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)メチル)−5−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−7−カルボキシアミド(3.8mg、8.78マイクロモル、収率26.6%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.12(br.s,1H)、8.27(br.s,1H)、7.81(d,J=10.9Hz,1H)、7.70(br.s,1H)、6.79(dd,J=16.7、10.5Hz,1H)、6.08(dd,J=16.7、2.2Hz,1H)、5.65(dd,J=10.5、2.2Hz,1H)、4.40(d,J=13.5Hz,1H)、4.02(d,J=12.7Hz,1H)、3.06−2.86(m,3H)、1.84(br.s,1H)、1.64(d,J=12.5Hz,2H)、1.32−1.10(m,3H);LCMS:0.93分間、M+H 412
実施例231および232(アトロプ異性体)
4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド
中間体231A: エチル 2−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート
銅(1.057g、16.63ミリモル)および1−クロロ−2−ヨード−3−メチルベンゼン(1.50g、5.94ミリモル)のDMSO(5.0mL)中懸濁液に、エチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセタート(1.206g、5.94ミリモル)を添加し、その混合物を55℃で18時間攪拌した。該混合物をNH4Clの冷却した飽和水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(70mL)で抽出した。次に該EtOAcを1.0N HCl水溶液(2x50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜70:30の勾配)に供した。エチル 2−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(1.26g、4.81ミリモル、収率81%)を透明な油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.33−7.24(m,2H)、7.23−7.11(m,1H)、4.39(q,J=7.2Hz,2H)、2.58(t,J=5.9Hz,3H)、1.41−1.30(m,3H)
中間体231B: エチル 2−(2−(ブロモメチル)−6−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート
エチル 2−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(1.26g、5.07ミリモル)、NBS(0.947g、5.32ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.123g、0.507ミリモル)のCCl4(15mL)中混合物を還流温度で4時間攪拌した。該混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗エチル 2−(2−(ブロモメチル)−6−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(1.81g、4.42ミリモル、収率87%)を明褐色のガム状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.45−7.39(m,2H)、7.33−7.26(m,1H)、4.74(t,J=2.1Hz,2H)、4.43−4.37(m,2H)、1.37−1.33(m,3H)
中間体231C: エチル 2−(2−(アジドメチル)−6−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート
エチル 2−(2−(ブロモメチル)−6−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(1.81g、5.53ミリモル)およびアジ化ナトリウム(0.718g、11.05ミリモル)のDMF(15mL)中混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をEtOAc(35mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x35mL)および水性1.0M HCl(35mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100の勾配)に供した。エチル 2−(2−(アジドメチル)−6−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(1.36g、4.46ミリモル、収率81%)を透明なガム状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.51−7.41(m,3H)、4.69(t,J=3.1Hz,2H)、4.44−4.34(m,2H)、1.39−1.30(m,3H)
中間体231D: 5−クロロ−4,4−ジフルオロ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3(4H)−オン
エチル 2−(2−(アジドメチル)−6−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロアセタート(1.25g、4.32ミリモル)および酸化白金(IV)(0.098g、0.432ミリモル)のMeOH(10mL)中混合物を水素(1atm)で2時間にわたって水素化に供した。白金を濾去し、濾液を濃縮した。5−クロロ−4,4−ジフルオロ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3(4H)−オン(950mg、4.15ミリモル、収率96%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.59−7.52(m,2H)、7.35(d,J=4.6Hz,1H)、4.70(t,J=3.5Hz,2H)
中間体231E: tert−ブチル 5−クロロ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
5−クロロ−4,4−ジフルオロ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3(4H)−オン(950mg、4.37ミリモル)のTHF(5.0mL)中溶液に、THF中1.0M ボラン・テトラヒドロフランの複合体(24.01mL、24.01ミリモル)を添加し、その混合物を還流温度で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、該混合物を1.0M HCl水溶液(17.46mL、17.46ミリモル)でクエンチさせた。その混合物を還流温度で2時間攪拌し、室温に冷却した。混合物を濃縮した。該混合物をエチルエーテル(2x80mL)で洗浄した。NaOHの10N水溶液をpHが10になるまで加え、EtOAc(2x50mL)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して5−クロロ−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た。
5−クロロ−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンのTHF(15mL)中溶液に、BOC2O(1.014mL、4.37ミリモル)を添加し、混合物を室温で60分間攪拌した。その混合物を濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜0:100の勾配)に供した。tert−ブチル 5−クロロ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(960mg、3.00ミリモル、収率68.8%)を透明なガム状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.36(d,J=12.8Hz,2H)、7.17−7.07(m,1H)、4.68(br.s,2H)、4.06(t,J=12.0Hz,2H)、1.51(s,9H)
中間体231F: tert−ブチル 4,4−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
ビス(ピナコラト)ジボロン(881mg、3.47ミリモル)、tert−ブチル 5−クロロ−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(527mg、1.735ミリモル)、酢酸カリウム(511mg、5.21ミリモル)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド(56.5mg、0.087ミリモル)のジオキサン(6.0mL)中混合物を、窒素下にて、90℃で18時間攪拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(15mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−EtOAc 100:0〜70:30の勾配)に供した。tert−ブチル 4,4−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(160mg、0.385ミリモル、収率22.16%)を明褐色のガム状物として得た。
中間体231G: tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4,4−ジフルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(160mg、0.405ミリモル)、4−ブロモ−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(115mg、0.405ミリモル)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド(13.19mg、0.020ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム(258mg、1.214ミリモル)のTHF(3.0mL)および水(1.500mL)中混合物を密封バイアル中の窒素下にて50℃で4時間攪拌した。EtOAc(5.0mL)を添加して生成物を抽出した。EtOAc層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−10%MeOH/EtOAc 100:0〜50:50の勾配)に供した。tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(125mg、0.238ミリモル、収率58.7%)を明褐色の泡沫体として得た。質量スペクトル m/z 474(M+H)+
実施例231および232:
tert−ブチル 5−(7−カルバモイル−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)−4,4−ジフルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(125mg、0.264ミリモル)のDCM(1.0mL)およびTFA(1.0mL)中混合物を室温で30分間攪拌した。次に混合物を濃縮して4−(4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドを得た。
4−(4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドおよびTEA(0.110mL、0.792ミリモル)のDCM(3.0mL)中溶液に、0℃にて塩化アクリロイル(23.89mg、0.264ミリモル)のDCM(0.30mL)中溶液を添加し、その混合物を0℃で30分間攪拌した。該混合物をDCM(5mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン−10%MeOH/EtOAc 100:0〜0:100の勾配)に供した。4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミド(76mg、0.169ミリモル、収率64.0%)を明褐色のガム状物として得た。
4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドがキラル超臨界的流体クロマトグラフィー(キラルセル(CHIRALCEL)(登録商標)OJ(3x25cm、5μm);移動相:CO2中20%MeOH、120mL/分;100バール、30℃;サンプル調製物:7mLのMeOH中に76mg)により分離された。カラムより溶出する第1のピークから4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの一のエナンチオマー[中間体1](33mg)を白色の粉末として得た。カラムより溶出する第2のピークから4−(2−アクリロイル−4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシアミドの別のエナンチオマー(30mg)を白色の粉末として得た。
適切な出発材料を用い、上記の操作または当該分野にて知られる操作と同様の操作により調製されたさらなる実施例を表10に示す。
適切な出発材料を用い、上記の操作または当該分野にて知られる操作と同様の操作により調製されたさらなる実施例を表11に示す。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの生物学的アッセイによって確かめることができる。下記の例示としての生物学的アッセイが本発明の化合物を用いて実施された。
ヒト組換えBtk酵素アッセイ
V字型ボトムの384−ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組換えBtk(1nM、Invitrogen Corporation)、蛍光標識されたペプチド(1.5μM)、ATP(20μM)およびアッセイバッファー(20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.015%Brij35界面活性剤および4mM DTT/1.6%DMSO)を30μLの最終容量で添加した。室温で60分間インキュベートした後、35mM EDTA(45μL)を各サンプルに添加することで反応を停止させた。反応混合物をキャリパー製ラバチップ(LABCHIP)(登録商標)3000(Caliper、Hopkinton、MA)で蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動により分離することで解析した。阻害データは、(100%阻害として)酵素を含まない対照反応と、(0%阻害として)阻害剤を含まない対照とを比較することで算定された。用量応答曲線を作成し、Btk活性の50%を阻害するのに必要とされる濃度(IC50)を測定した。化合物をDMSOに10mMで溶かし、11種の濃度で評価した。
ラモスFLIPRアッセイ
フェノールレッドを減じ、0.1%BSA(Sigma A8577)を含有する50mM HEPES(Invitrogen 15630-130)を含むRPMI(Invtrogen 11835-030)にラモス(Ramos)RA1 B細胞(ATCC CRL-1596)を2x106個の細胞/mLの密度で添加し、それをカルシウムローディングバッファー(プロベネシド感受性アッセイ用のBDバルクキット、#640177)にその容量の半分まで加え、暗所にて室温で1時間インキュベートした。色素負荷細胞をペレット状にし(Beckmann GS-CKR、1200rpm、室温、5分間)、室温でRPMI(フェノールレッドを減じ、50mM HEPESおよび10%FBSを含む)に1x106個の細胞/mLの密度で再懸濁させた。150μLのアリコート(150,000個の細胞/ウェル)を96ウェルのポリ−D−リジン被覆のアッセイプレート(BD 35 4640)に載せ、軽く遠心分離(Beckmann GS-CKR、800rpm、5分間、ブレーキを掛けない)に供した。次に、50μLの化合物の0.4%DMSO/RPMI(フェノールレッドを減じ、50mM HEPESおよび10%FBSを含む)中希釈物をウェルに加え、プレートを暗所にて室温で1時間インキュベートした。そのアッセイプレートを上記されるように軽く遠心分離に供し、その後でカルシウム濃度を測定した。FLIPR1(分子デバイス)を用い、ヤギ抗−ヒトIgM(Invitrogen AHI0601)を2.5μg/mLまで添加することで細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を180秒間測定し、阻害%を刺激の存在だけで認められるカルシウムレベルのピークと比較して決定した。
以下の表12は、ヒト組換えBtk酵素アッセイおよびラモスFLIPRアッセイにおいて測定された本発明の次の実施例におけるBtkおよびラモス IC50値を列挙する。次の実施例により例示として示される本発明の化合物は700nMより小さなBtkIC50値を示した。
本発明の化合物はBtkの阻害剤としての活性を有し、従って、Btk活性に付随する疾患の治療にて使用され得る。
マウスでのコラーゲン誘発の関節炎
DBA/1の雄のマウス(8−19週齢;Harlan)をその尾の根元で再構成シグマアジュバントシステム(Sigma Adjuvant System)(SAS; Sigma-Aldrich)と混合した200μgのウシII型コラーゲンで0日目に、再び21日目に皮下的に免疫処理に供した。連日経口(PO)投与を実施例223またはメトトレキサート(1mg/kg)/PEG400:水(80:20)で直ちに開始し、実験(38日間)の終わりまで続けた。
ブースター免疫処理に付した後、足の炎症の進行およびその重篤度についてマウスを週に3回モニター観察した。各足を視覚により次のスキーム:+0=正常;+1=指の1つ(またはそれ以上の)関節が炎症を起こしている;+2=足底面にて軽度−中程度の炎症があり、足の厚みが多少増大している;+3=足底面にて中程度−重度の炎症があり、足の厚みが有意に増大している;+4=足関節の強直(曲げ/伸びの関節の動きの有意な減少)で評点化した。4本の足すべての臨床的な足評点を各マウスで合計し、各処理群について平均値を算定した。
結果:
実施例223での処理は、0.1、0.5および2.5mg/kgの用量を経口的に1日1回投与する実験の終わりで、各々、21%、83%および93%で阻害する平均臨床評点の用量応答阻害を示した。対照的に、関節リウマチを治癒する際の標体であるメトトレキサートは、1mg/kgの処理で、臨床標的の58%の阻害を示すに過ぎなかった。
NZB/Wの狼瘡になりやすいマウス:
24週齢の雌のNZB/WF1マウスに16週間にわたって毎日1回強制経口投与を行い、次の処理群:ビヒクル(80:20 PEG400:水)中での0.2、0.5および1.5mg/kgの実施例223、ビヒクル単独または10mg/kgのプレドニゾロンを包含した。タンパク尿はアルブミンに関する比色アッセイ(検尿用のジーメンス・アルブスチックス試験紙(Siemens Albustix Reagent Strips for Urinalysis))を用いて測定された。
実験の終わりに、組織学的評価を行うために腎臓を10%中性緩衝ホルマリンに集めた。固定した腎臓組織を大まかに処理し、パラフィン包埋に供した。腎炎の重度を評価するために腎臓切片を過ヨウ素酸シッフおよびヘマトキシリン(PASH)ならびにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。処理群が分からないようにして、腎炎の重度を次の基準、すなわち、糸球体損傷については:1−メサンギウム基質の肥厚および/またはメサンギウム細胞の増殖;2−半月体形成−ボーマン嚢腔における細胞蓄積/円柱;3−糸球体のタフトにおいて単核細胞からなる細胞浸潤;4−ボーマン嚢の繊維化を;尿細管損傷については:1−単核細胞の浸潤;2−尿細管上皮細胞損傷の重篤度;3−タンパク質円柱を;そして尿細管間質性損傷については:1−繊維化;2−単核細胞の浸潤を用いて評価した。下位カテゴリーの各々に0〜4の評点を付与した。各マウスの総合評点は、上記の9種の下位カテゴリーの合計であった。
結果:
実施例223での処理は、0.2、0.5および1.5mg/kgの用量で、実験の終わりにて、各々、42%、17%および8%のマウスにて重度のタンパク尿(>300mg/dL)を示す、潜在的腎炎の基準である、重度のタンパク尿において用量依存的阻害を示した。比較すると、ビヒクル対照動物の75%は重度のタンパク尿を示した。ビヒクル対照マウスから由来の腎臓の組織学的評価は、糸球体のメサンギウム肥大、突出した細胞円柱/半月体および嚢繊維化を伴う、腎炎の進行を示した。尿細管上皮細胞は頻繁に損傷を受け、多くのタンパク質の円柱があった。加えて、試験した多くの腎臓の間質に突出した単核細胞浸潤があった。この実験の結果は、0.2、0.5および1.5mg/kgの実施例223で処理した3群のマウスでのTotal Nephritis Histology Severigy Scoresが、各々、6.4、7.5および5.0であった。比較してみると、プレドニゾロンまたはビヒクルのいずれかだけで処理したマウスの群は、各々、7.8および21.0のTotal Nephritis Histology Severigy Scoresを示した。要約すれば、この実験の結果は実施例223での処理は、すべての用量で、尿細管間質性腎炎および糸球体腎炎ならびに炎症性浸潤に対して保護を提供した。