KR102001745B1 - 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 - Google Patents

키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 Download PDF

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더글러스 쥐. 배트
케? 누
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마이라 보두인 버트런드
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 개시된다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 이들 화합물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 자가면역 질환 및 혈관 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 저속화시키기에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112017047769353-pct00378

여기서 X는 CR4 또는 N이고; R1, R2, R3, R4, 및 A는 본원에 정의되어 있다.

Description

키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 {INDOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 10월 24일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/068,225의 이익을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 및 다른 Tec 패밀리 키나제 예컨대 Itk의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물에 관한 것이다. 인돌 카르복스아미드 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 키나제 조정과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제 예컨대 Itk를 포함한 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 패밀리인 단백질 키나제는 500종을 매우 초과하는 단백질을 포괄한다. Btk는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원이며, 조기 B-세포 발달, 뿐만 아니라 성숙 B-세포 활성화, 신호전달, 및 생존의 조절자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 광범위한 생물학적 결과로 이어지며, 이는 또한 B-세포의 발달 단계에 따라 달라진다. BCR 신호의 크기 및 지속기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 이상 BCR-매개 신호전달은 B-세포 활성화의 조절이상 및/또는 병원성 자가-항체의 형성을 유발하여 다중 자가면역 및/또는 염증성 질환으로 이어질 수 있다. 인간에서의 Btk의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)을 유발한다. 이러한 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 저하된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-비의존성 면역 반응 및 BCR 자극 시의 지속적인 칼슘 신호의 현저한 감쇠와 연관되어 있다.
알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서의 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립된 바 있다. 예를 들어, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 표준 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환 진행의 현저한 개선을 유발하는 것으로 제시된 바 있다. 더욱이, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유발 관절염의 발병에 대해 저항성이며, 스타필로코쿠스-유발 관절염에 대해 덜 감수성이다.
대량의 증거가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병기전에서의 B-세포 및 체액성 면역계의 역할을 지지하고 있다. B-세포를 결핍시키도록 개발된 단백질-기반 치료제 예컨대 리툭시맙은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 대한 중요한 접근법을 제시한다. B-세포 활성화에서의 Btk의 역할 때문에, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대 자가-항체 생산)의 억제제로서 유용할 수 있다.
Btk는 또한 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며, 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, 마우스에서의 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파 및 다른 염증성 시토카인 방출의 현저한 감소)와 연관되어 있으며, 인간에서의 Btk 결핍은 활성화된 단핵구에 의한 매우 감소된 TNF-알파 생산과 연관되어 있다.
따라서, Btk 활성의 억제는 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증 (예를 들어, 길랑-바레 증후군), 심상성 천포창, 및 천식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
추가로, Btk는 특정 B-세포 암에서 B-세포 생존을 제어함에 있어서 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, Btk는 BCR-Abl-양성 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 세포의 생존에 중요한 것으로 제시된 바 있다. 따라서 Btk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
단백질 키나제의 조정을 수반하는 치료에 의해 유익한 것으로 고려되는 수많은 상태의 관점에서, 단백질 키나제 예컨대 Btk를 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공해야 한다는 것은 즉시 명백하다.
미국 특허 번호 8,084,620 및 8,685,969는 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제의 조정을 포함한 키나제 억제제로서 유용한 트리시클릭 카르복스아미드 화합물을 개시하고 있다.
Btk 억제제로서 유용한 화합물이 여전히 필요하다. 본 출원인은 Btk 억제제로서 활성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 이러한 유용성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 이들 화합물이 제공된다.
본 발명은 Btk의 억제제로서 유용하고, 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 (그의 염, 용매화물 및 전구약물 포함)을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 Btk 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, Btk 활성을 억제하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 Btk 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (그의 염, 용매화물 및 전구약물 포함)을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종을 또한 제공한다.
본 발명은 Btk 관련 상태, 예컨대 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물 중 적어도 1종의 용도를 또한 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 Btk 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 저속화시키기에 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112017047769353-pct00001
여기서
X는 CR4 또는 N이고;
A는
(i)
Figure 112017047769353-pct00002
이거나;
(ii)
Figure 112017047769353-pct00003
이거나;
(iii)
Figure 112017047769353-pct00004
이거나;
(iv)
Figure 112017047769353-pct00005
이거나;
(v)
Figure 112017047769353-pct00006
이거나;
(vi) -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고;
Q1은 -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -C(O)NR7(0 또는 1개의 R11로 치환된 C1-4 알킬), -CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(디클로로트리아지닐), -NR7(0 또는 1개의 R11로 치환된 퀴나졸린-4-일), 3-메틸렌피롤리딘-2-온-1-일, 또는 1H-피롤-2(5H)-온-1-일, 이소인돌린-1-온-2-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-3-일, 및 퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-3-일로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각의 시클릭 기는 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
Q2는 -CN, -C(O)(0 또는 1개의 R11로 치환된 C1-4 알킬), -C(O)(0 또는 1개의 R11로 치환된 C3-6 시클로알킬), -C(O)(C5-6 시클로알케닐), -C(O)CR10=CR10R10, -C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CHR10이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고;
R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며, 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고;
R3은 H, F, Cl, I, -CN, 또는 -CH3이고;
R4는 H, F, -OH, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬)-O-(C1-2 알킬), -O(CH2)1-3(페닐), -O(CH2)1-3(메톡시페닐), 또는 -O(CH2)1-3(모르폴리닐)이고;
R5는 H, F, Cl, 또는 -CH3이고;
R6은 H, F, Cl, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이고;
각각의 R6a는 독립적으로 H 또는 F이고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고;
R8은 H 또는 C1-4 알킬이고;
R9는 -CH=CH2, -CH=CHCH2N(CH3)2, -C≡CH, 또는 -C≡CCH3이고;
R10은 각 경우에 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
R11은 F, Cl, -CN, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이고;
R12는 F, Cl, -CN, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 Ia의 구조를 갖는, X는 CR4인 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112017047769353-pct00007
여기서
A는
(i)
Figure 112017047769353-pct00008
이거나;
(ii)
Figure 112017047769353-pct00009
이거나;
(iii)
Figure 112017047769353-pct00010
이거나;
(iv)
Figure 112017047769353-pct00011
이거나;
(v)
Figure 112017047769353-pct00012
이거나;
(vi) -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고;
Q1은 -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -C(O)NR7(0 또는 1개의 R11로 치환된 C1-4 알킬), -CH=C(CN)S(O)2CH3, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(디클로로트리아지닐), -NR7(0 또는 1개의 R11로 치환된 퀴나졸린-4-일), 3-메틸렌피롤리딘-2-온-1-일, 또는 1H-피롤-2(5H)-온-1-일, 이소인돌린-1-온-2-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-3-일, 및 퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-3-일로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각의 시클릭 기는 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
Q2는 -CN, -C(O)(0 또는 1개의 R11로 치환된 C1-4 알킬), -C(O)(0 또는 1개의 R11로 치환된 C3-6 시클로알킬), -C(O)(C5-6 시클로알케닐), -C(O)CR10=CR10R10, -C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CHR10이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고;
R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며;
단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고;
R3은 H, F, Cl, -CH3, 또는 -CN이고;
R4는 H, F, -OH, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬)-O-(C1-2 알킬), -O(CH2)1-3(페닐), -O(CH2)1-3(메톡시페닐), 또는 -O(CH2)1-3(모르폴리닐)이고;
R5는 H, F, Cl, 또는 -CH3이고;
R6은 H, F, Cl, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이고;
R7은 각 경우에 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고;
R8은 H 또는 C1-4 알킬이고;
R9는 -CH=CH2, -CH=CHCH2N(CH3)2, -C≡CH, 또는 -C≡CCH3이고;
R10은 각 경우에 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
R11은 F, Cl, -CN, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이고;
R12는 F, Cl, -CN, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X는 CR4이고; R1, R2, R3, R4, 및 A는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X는 N이고; R1, R2, R3, 및 A는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q1은 -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -C(O)NR7(0 또는 1개의 R11로 치환된 C1-4 알킬), -CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(디클로로트리아지닐), -NR7(0 또는 1개의 R11로 치환된 퀴나졸린-4-일), 3-메틸렌피롤리딘-2-온-1-일, 또는 1H-피롤-2(5H)-온-1-일, 이소인돌린-1-온-2-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-3-일, 및 퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-3-일로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각의 시클릭 기는 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q1은 -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(디클로로트리아지닐), 1H-피롤-2(5H)-온-1-일, 또는 3-메틸렌피롤리딘-2-온-1-일이고; Q2는 -CN, -C(O)(C5-6 시클로알케닐), -C(O)CH=CHR10, -C(O)CR10=CH2, -C(O)CR10=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 존재하는 경우에 H 또는 F이고; X, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. X는 CR4인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q1은 -NR7Q2 또는 -S(O)2CH=CH2이고; Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 존재하는 경우에 H 또는 F이고; X, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. X는 CR4인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00013
이고; Q1은 -NR7Q2 또는 -S(O)2CH=CH2이고; Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 존재하는 경우에 H 또는 F이고; R5는 H, -CH3, F 또는 Cl이고; R6은 H, F, Cl, -CF3 또는 C1-3 알콕시이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. X는 CR4인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00014
이고;
Q1은 -CH=CH2, -NR7Q2, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 존재하는 경우에 H 또는 F이고; R5는 H, -CH3, F 또는 Cl이고; R6은 H, F, Cl, -CF3 또는 C1-3 알콕시이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. X는 CR4인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00015
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 존재하는 경우에 H 또는 F이고; R6은 H, F, Cl, -CF3 또는 C1-3 알콕시이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. X는 CR4인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00016
이고;
Q1은 -CH=CH2, -NR7Q2, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R6은 H, F, Cl, -CF3 또는 C1-3 알콕시이고; R6a는 제1 측면에 정의되어 있고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00017
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R6은 H, F, Cl, -CF3 또는 C1-3 알콕시이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00018
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00019
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; 각각의 R7은 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 시클로프로필이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00020
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00021
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00022
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00023
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R7 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00024
이고;
Q2는 -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CH2이고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; 각각의 R7은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 시클로프로필이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는 -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H 또는 F이고; R6은 H이고; R8은 H 또는 C1-4 알킬이고; R9는 -CH=CH2, -CH=CHCH2N(CH3)2, -C≡CH, 또는 -C≡CCH3이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3, R4, R12 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 H, -CF3 또는 -CH3이고; R2는 H 또는 -CH3이며, 단 R1 및 R2 중 1개는 -CH3 또는 -CF3이고, R1 및 R2 중 다른 것은 H이고; R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R1은 -CH3이고, R2는 H인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1은 H이고, R2는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -CH3이고; R2는 -CH3이고; R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -CF3이고; R2는 -CH3이고; R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -CH3이고; R2는 시클로프로필이고; R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 4-플루오로페닐이고; R2는 -CH3이고; R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 -CH3이고; R2는 4-플루오로페닐이고; R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 H, F, Cl, I, -CN, 또는 -CH3이고; R1, R2, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R3은 H 또는 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 H, F, 또는 Cl이고; R1, R2, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R3은 H 또는 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 F, Cl, 또는 I이고; R1, R2, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R3은 F 또는 Cl인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R3은 F인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R4는 H, F, -OH, -O(C1-2 알킬), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(페닐), -OCH2(메톡시페닐), 또는 -OCH2(모르폴리닐)이고; R1, R2, R3, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R4는 H 또는 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00025
이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R1, R2, R3, R4, 및 R6은 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R6은 H인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; R6은 H이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R6은 H 또는 F이고; R1, R2, R3, R4, R5, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R6은 H인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R6은 H 또는 F이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 또한 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R7은 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이고; R1, R2, R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는 -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고; R8은 H 또는 -CH3이고; R1, R2, R3, R4, R6, 및 R9는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R6은 H이고; R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3이고; R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는 -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고; R9는 -CH=CH2, -C≡CH, 또는 -C≡CCH3이고; R1, R2, R3, R4, R6, 및 R8은 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R11은 F, Cl, -CN, -CF3, 또는 C1-3 알콕시이고; R1, R2, R3, R4, 및 A는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다. R11은 F 또는 -CN인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 0 또는 1개의 R12로 치환된 페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H, F, -OH, -O(C1-2 알킬), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(페닐), -OCH2(메톡시페닐), 또는 -OCH2CH2(모르폴리닐)이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H 또는 C1-3 알킬이고; R8은 H 또는 -CH3이고; R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3이고; Q1은 -N(CH3)C(O)CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -C(O)NHCH2CN, -C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2, -CH2NHC(O)CH=CH2, -CH2NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=C(CH3)2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)(시클로헥세닐), -NHC(O)(시클로프로필), -NHC(O)(시아노시클로프로필), -NHS(O)2CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -NH(디클로로트리아지닐), -NH(플루오로퀴나졸린-4-일), 3-메틸렌피롤리딘-2-온-1-일, 또는 1H-피롤-2(5H)-온-1-일, 이소인돌린-1-온-2-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-3-일, 및 퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-3-일로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각의 시클릭 기는 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고; Q2는 -CN, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)C≡CCH2CH3, -C(O)C≡CCH2CH2CH3, -C(O)C≡C(CH3)2OH, -C(O)C≡CSi(CH3)3, -C(O)C≡C(시클로프로필), 또는 -C(O)C≡C(페닐)이고; A 및 R12는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00026
이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 4-플루오로페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 4-플루오로페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 4-플루오로페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H, F, -OH, -O(C1-2 알킬), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(페닐), 또는 -OCH2(모르폴리닐)이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R6은 H이고; Q1은 -N(CH3)C(O)CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -C(O)NHCH2CN, -C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2, -CH2NHC(O)CH=CH2, -CH2NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=C(CH3)2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)(시클로헥세닐), -NHC(O)(시클로프로필), -NHC(O)(시아노시클로프로필), -NHS(O)2CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -NH(디클로로트리아지닐), -NH(플루오로퀴나졸린-4-일), 3-메틸렌피롤리딘-2-온-1-일, 또는 1H-피롤-2(5H)-온-1-일, 이소인돌린-1-온-2-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-3-일, 및 퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온-3-일로부터 선택된 시클릭 기이고, 각각의 시클릭 기는 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다. A는
Figure 112017047769353-pct00027
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00028
이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 4-플루오로페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 4-플루오로페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 4-플루오로페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; R6은 H 또는 F이고; Q2는 -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CCH3, 또는 -S(O)2CH=CH2이다. R3은 F인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00029
이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 4-플루오로페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 4-플루오로페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 4-플루오로페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; R7은 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이고; Q2는 -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)C≡CCH2CH3, -C(O)C≡CCH2CH2CH3, -C(O)C≡C(CH3)2(OH), -C(O)C≡CSi(CH3)3, -C(O)C≡C(시클로프로필), -C(O)C≡C(페닐), 또는 -S(O)2CH=CH2이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00030
이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 4-플루오로페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 4-플루오로페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 4-플루오로페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; Q2는 -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CCH3, 또는 -S(O)2CH=CH2이다. A는
Figure 112017047769353-pct00031
인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112017047769353-pct00032
이고;
R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 4-플루오로페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 4-플루오로페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 4-플루오로페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 H 또는 F이고; R4는 H 또는 F이고; R7은 H이고; Q2는 -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 또는 -S(O)2CH=CH2이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 A는 -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고; R1은 H, -CH3, -CF3, 또는 4-플루오로페닐이고; R2는 H, -CH3, 시클로프로필, 또는 4-플루오로페닐이며; 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 4-플루오로페닐이고, 추가로 단 R1 및 R2 중 적어도 1개는 -CH3이고; R3은 F이고; R4는 H 또는 F이고; R6은 H이고; R8은 H 또는 -CH3이고; R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 X는 N이고; R1은 -CH3이고; R2는 -CH3이고; R3은 H, -CN, 또는 -CH3이고; A는
Figure 112017047769353-pct00033
이고; Q2는 -C(O)C=CH2이다.
효소와 반응하여 공유 결합을 형성함으로써 효소를 억제하는 화합물은 이러한 공유 결합을 형성하지 않는 화합물에 비해 이점을 제공할 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Liu, Q. et al., Chem. Biol., 20:146 (2013); Barf, T. et al., J. Med. Chem., 55:6243 (2012); Kalgutkar, A. et al., Expert Opin. Drug Discov., 7:561 (2012); 및 Garuti, L. et al., Curr. Med. Chem., 18:2981 (2011)]; 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 공유 결합을 형성하지 않는 화합물은 효소로부터 해리하여, 효소를 그의 결합으로부터 유발된 억제로부터 해제시킬 수 있다. 이러한 가역적 억제는 유용한 효소 억제가 달성되도록 억제제에 의한 충분한 효소 점유를 향해 결합 평형을 유도하기 위한 비교적 높고 연속적인 농도의 억제 화합물을 필요로 할 수 있다. 더 높은 농도의 화합물은 이러한 억제를 필요로 하는 포유동물에게 더 높은 용량의 화합물을 투여하는 것을 필요로 할 수 있으며, 더 높은 농도에서 억제제는 다른 비-표적화 효소의 억제로 인해 원하지 않는 효과를 가질 수 있다. 이러한 오프-표적 억제는 독성을 포함할 수 있다. 추가적으로, 억제 화합물이 표적 효소로부터의 해리 후에 대사 및/또는 배설에 의해 신체로부터 제거되어 표적 효소의 억제를 달성하는데 이용가능한 농도가 저하될 수 있기 때문에, 더 빈번한 투여가 필요할 수 있다.
대조적으로, 그의 표적 효소와 공유 결합을 형성하는 억제제는 효소를 비가역적으로 억제한다. 비가역적 억제는 억제제의 느린 또는 무시할만한 해리로부터 유발될 것이며, 이는 이러한 해리가 공유 결합의 파괴를 필요로 할 것이기 때문이다. 이러한 공유 억제제의 그의 표적 효소에 대한 친화도가 다른 오프-표적 효소에 대한 친화도에 비해 충분히 큰 경우에는, 가역적 억제에 필요한 농도에 비해 현저하게 더 낮은 농도의 억제제가 유용한 억제를 유발할 수 있다. 더 낮은 농도는 원하지 않는 오프-표적 억제 및 잠재적인 독성의 가능성을 감소시킬 수 있다. 또한, 공유 억제제는 본질적으로 표적 효소와 비가역적으로 결합할 수 있기 때문에, 심지어 유용한 효소 억제가 유지되면서도, 비-결합 억제제가 대사 및/또는 배설에 의해 신체로부터 제거됨에 따라 억제제의 유리 (비-결합) 농도가 극도로 낮아질 수 있다. 이는 원하지 않는 효과의 가능성을 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 효소가 비가역적으로 억제될 수 있기 때문에, 유용한 억제를 달성하는데 덜 빈번한 투여가 필요할 수 있다.
특정 반응성 관능기는 표적 효소에 대한 우수한 친화도를 갖는 화합물에 부착될 수 있으며, 이는 표적 효소에서 관능기와의 공유 결합의 형성을 가능하게 할 것이다. 예를 들어, 전자 끄는 기 예컨대 케톤, 아미드, 술폰, 술폰아미드, 또는 전자 끄는 헤테로시클릭 고리 예컨대 피리딜 고리에 부착된 친전자성 기 예컨대 비닐계 또는 아세틸렌계 기는 표적 효소에 존재하는 친핵성 기, 예컨대 시스테인 잔기의 티올 또는 티올레이트 기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있다. 이러한 반응은 정상적인 생리학적 조건 하에 본질적으로 비가역적일 수 있다. 이러한 반응이 달성되기 위해, 억제제 화합물은 공격적인 친핵체와의 유리한 상호작용을 가능하게 하도록 표적 효소와 결합하고 정확한 공간 배향으로 부착된 친전자성 기를 제시해야 한다. 배향이 정확하지 않은 경우에는, 공유 결합이 용이하게 형성되지 않을 수 있고, 원하는 비가역적 억제가 달성되지 않을 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 가역적 억제제처럼 거동할 것이며, 비가역적 억제의 이익은 실현되지 않을 수 있다. 또한, 결합된 억제제 상의 친전자체의 배향이 표적 효소의 친핵성 기와의 반응에 적합하지 않은 경우에, 억제제는 표적 효소로부터 해리될 수 있어, 억제제의 더 높은 농도 및 반응성 친전자성 기가 다른 비-표적 친핵체와 반응하고 원하지 않는 효과 예컨대 독성을 초래할 수 있는 더 큰 가능성을 유발할 것이다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 상기 화합물은 Btk 효소와 공유 결합한다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q1은 -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, 또는 -S(O)2CH=CR10R10이고; Q2는 -C(O)CR10=CR10R10, -C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(C1-3 히드록시알킬), -C(O)C≡C(페닐), -C(O)C≡CSi(CH3)3, 또는 -S(O)2CH=CHR10이고; R1, R2, R3, R4, A, R7, R9, 및 R10은 제1 실시양태에 정의되어 있다. R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H, F, -OH, -O(C1-2 알킬), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(페닐), -OCH2(메톡시페닐), 또는 -OCH2CH2(모르폴리닐)이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H 또는 C1-3 알킬이고; R8은 H 또는 -CH3이고; R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 Q1은 -N(CH3)C(O)CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2, -CH2NHC(O)CH=CH2, -CH2NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=C(CH3)2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)(시클로헥세닐), -NHS(O)2CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, 또는 -CH=C(CN)S(O)2CH3이고; Q2는 -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)C≡CCH2CH3, -C(O)C≡CCH2CH2CH3, -C(O)C≡C(CH3)2OH, -C(O)C≡CSi(CH3)3, -C(O)C≡C(시클로프로필), 또는 -C(O)C≡C(페닐)이고; R1, R2, R3, R4, 및 A는 제1 실시양태에 정의되어 있다. R3은 H, F, 또는 Cl이고; R4는 H, F, -OH, -O(C1-2 알킬), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(페닐), -OCH2(메톡시페닐), 또는 -OCH2CH2(모르폴리닐)이고; R5는 H, F, 또는 -CH3이고; R6은 H 또는 F이고; R7은 H 또는 C1-3 알킬이고; R8은 H 또는 -CH3이고; R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기이다: 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (1); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술포닐)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (2); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (3); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (4); 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (5); (E)-4-(3-(부트-2-엔아미도)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (6); 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (7); (E)-4-(3-(부트-2-엔아미도)-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (8); (E)-4-(3-(부트-2-엔아미도)-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (9); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (10); 2-메틸-4-(2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (11); 3-메틸-4-(2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (12); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-프로피온아미도페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (13); 4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (14); 4-(3-(1-시아노시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (15); (E)-4-(3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (16); 4-(3-메타크릴아미도-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (17); 4-(3-(시클로헥스-1-엔카르복스아미도)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (18); 4-(3-(2-시아노아세트아미도)-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (19); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (20); 4-(3-((시아노메틸) 카르바모일)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (21); 4-(3-아크릴아미도페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (22); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (23); 3-메틸-4-(2-메틸-3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (24); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (25); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (26); 5-클로로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (27); 3-메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (28); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (29); 3-메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (30); 3-메틸-4-(2-메틸-3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (31); 4-(2-플루오로-3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (32); 3-메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (33); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (34); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(3-메틸렌-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (35); 2,3-디메틸-4-(3-(3-메틸렌-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (36); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (37); 4-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (38); 2,3-디메틸-4-(1-(비닐술포닐)인돌린-6-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (39); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도메틸)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (40); 4-(3-(아크릴아미도메틸)페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (41); 2,3-디메틸-4-(3-(2-(비닐술폰아미도)프로판-2-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (42); 4-(2-아크릴아미도피리딘-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (43); 4-(2-아크릴아미도피리딘-4-일)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (44); 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (45); 4-(2-메틸-3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (46); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (47); 4-(3-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (48); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (49); 4-(3-(6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (50); 4-(3-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (51); 4-(3-(6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (52); 4-(3-(7-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (53); 4-(3-(8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (54); 4-(3-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (55); 4-(3-(8-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (56); 4-(3-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (57); 4-(3-(6-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (58); 3-메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (59); 2-메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (60); 6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (61); 4-(3-(8-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (62); 4-(3-(6-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (63); 4-(3-(6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (64); 4-(3-(7-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (65); 4-(3-(8-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (66); 4-(3-(8-플루오로-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (67); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (68); 4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (69); 4-(3-(2-시아노-2-(메틸술포닐)비닐)페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (70); 6-히드록시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (71); 6-에톡시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (72); 6-메톡시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (73); 6-(벤질옥시)-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (74); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-6-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (75); 6-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (76); 4-(3-((4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (77); (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (78); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (79); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (80); (R)-4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (81); 4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (82); 4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (83); (S)-4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (84); (R)-4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (85); 4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (86); (R)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (87); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (88); (S)-4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (89); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (90); 4-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (91); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (92); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (93); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (94); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (95); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (96); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (97); 시스-4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (98); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (99); (S)-4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (100); 4-(2-아크릴로일이소인돌린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (101); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (102); (RS)-2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (103); (RS)-4-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (104); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸프로피올아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (105); 2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피페리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (106); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (107); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (108); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(3-페닐프로피올아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (109); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(3-(트리메틸실릴)프로피올아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (110); (S)-4-(3-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (111); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(펜트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (112); (S)-4-(3-(헥스-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (113); 2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피페리딘-4-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (114); (S)-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (115); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (116); (R)-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (117); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (118); (R)-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피롤리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (119); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (120); 4-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (121); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (122); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (123); (S,E)-4-((1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (124); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (125); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(펜트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (126); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (127); (S)-5-플루오로-4-(3-(헥스-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (128); 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (129); (S)-4-(3-(N-에틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (130); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (131); (RS)-4-(2-아크릴로일이소인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (132); (RS)-4-(2-(부트-2-이노일)이소인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (133); 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (134); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (135); (S)-4-(3-(3-시클로프로필프로피올아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (136); 4-(2-(부트-2-이노일)이소인돌린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (137); (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (138); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (139); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (140); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (141); (R)-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (142); (R)-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (143); 2,3-디메틸-4-((1-(비닐술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (144); 2,3-디메틸-4-(4-(비닐술포닐)피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (145); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (146); (S)-4-((1-시아노피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (147); 4-(1-시아노피페리딘-3-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (148); 4-(1-시아노피롤리딘-3-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (149); (S)-4-(3-시안아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (150); 4-((1-시아노피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (151); 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (152); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (153 및 154); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (155 및 156); 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (157 및 158); 시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (159 및 160); 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (161 내지 164); 4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로 [3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (165 및 166); 4-(1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (167 및 168); 4-(2-아크릴로일-4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (169 내지 172); 시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (173 및 174); 4-(5-(부트-2-이노일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (175 및 176); 4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (177 및 178); 시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (179 및 180); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (181); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (182); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (183 및 184); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((2-비닐피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (185); (RS)-4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (186); 4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (187 및 188); (RS)-4-(2-아크릴로일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (189); 4-(2-아크릴로일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (190 및 191); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (192); (RS)-4-(1-아크릴로일인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (193); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (194); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (195 및 196); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (197); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (198 및 199); (S)-4-(3-(N-시클로프로필부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (200); 4-(4-(부트-2-이노일)피페라진-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (201); 4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (202); 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (203); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (204); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (205 및 206); 4-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (207); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (208); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (209); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (210 및 211); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (212); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (213 및 214); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (215); 4-(1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (216); (RS)-4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (217); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (218 및 219); (RS)-4-(1-(부트-2-이노일) 피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (220); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (221); 5-플루오로-4-((5-플루오로-6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (222); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (223); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (224); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드 (225); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드 (226); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드 (227 및 228); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (229); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (230); 4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (231 및 232); 4-(1-아크릴로일-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (233); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (234); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (235); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (236); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (237); 4-(1-(부트-2-이노일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (238); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 라세미체 (239); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 회전장애이성질체 A (240); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (241); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (242); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (243); 4-(6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (244); 4-(6-(부트-2-이노일)-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (245); 4-(7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (246); 4-(7-(부트-2-이노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (247); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2-비닐피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (248); 5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (249); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (250); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (251); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (252); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-비닐-5,6-디히드로이소퀴놀린-8-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (253); 4-(1-(부트-2-이노일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (254); 4-(1-아크릴로일옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (255); 4-(1-(부트-2-이노일)옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (256); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일리덴)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (257); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (258); 4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (259); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (260); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일리덴) 메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (261); 4-((1-(부트-2-이노일) 피롤리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (262); 5-플루오로-4-(3-플루오로-2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (263); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 회전장애이성질체 B (264); 또는 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (265).
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기이다: 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (1); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술포닐)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (2); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (3); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (4); 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (5); 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (7); (E)-4-(3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (16); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (20); 4-(3-아크릴아미도페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (22); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (23); 3-메틸-4-(2-메틸-3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (24); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (25); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도) 페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (26); 5-클로로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (27); 3-메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (28); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (29); 3-메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (30); 3-메틸-4-(2-메틸-3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (31); 4-(2-플루오로-3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (32); 3-메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (33); 2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (34); 4-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (38); 2,3-디메틸-4-(1-(비닐술포닐)인돌린-6-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (39); (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (78); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (79); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (80); 4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (82); 4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (83); 4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (86); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (88); (S)-4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (89); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (92); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (93); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (94); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (95); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (96); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (97); 시스-4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (98); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (99); (S)-4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (100); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (102); (RS)-2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (103); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸프로피올아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (105); 2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸부트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (108); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(3-페닐프로피올아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (109); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(3-(트리메틸실릴)프로피올아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (110); (S)-4-(3-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (111); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (112); (S)-4-(3-(헥스-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (113); 2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피페리딘-4-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (114); (S)-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (115); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (116); (R)-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (117); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (118); (R)-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피롤리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (119); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (120); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (123); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸부트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (125); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (126); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (127); (S)-5-플루오로-4-(3-(헥스-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (128); (S)-4-(3-(N-에틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (130); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (131); (RS)-4-(2-아크릴로일이소인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (132); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (135); (S)-4-(3-(3-시클로프로필프로피올아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (136); (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (138); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (139); 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (140); (S)-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (141); (R)-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (142); (R)-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (143); 2,3-디메틸-4-((1-(비닐술포닐) 피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (144); 2,3-디메틸-4-(4-(비닐술포닐)피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (145); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (146); (S)-4-((1-시아노피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (147); (S)-4-(3-시안아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (150); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (153 및 154); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (155 및 156); 시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (159 및 160); 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (161 및 164); 4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (165 및 166); 4-(1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b] 피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (167 및 168); 4-(2-아크릴로일-4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (170 내지 172); 시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (173 및 174); 4-(1-(부트-2-이노일) 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (177 및 178); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (181); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (182); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (183 및 184); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((2-비닐피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (185); (RS)-4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (186); 4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (188); (RS)-4-(2-아크릴로일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (189); 4-(2-아크릴로일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (191); (RS)-4-(1-아크릴로일인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (193); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (194); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (195 및 196); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (197); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (199); (S)-4-(3-(N-시클로프로필부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (200); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (204); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (206); 4-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (207); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-6-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (208); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (209); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (211); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (212); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (213); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (215); 4-(1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (216); (RS)-4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (217); 또는 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (219).
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 F이고, 상기 화합물은 하기이다: 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (3); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도) 페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (26); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (37); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (88); (S)-4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (89); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (92); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (95); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (96); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (97); 시스-4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (98); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (99); (S)-4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (100); 4-(2-아크릴로일이소인돌린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (101); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (102); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (122); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (123); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (125); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(펜트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (126); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (127); (S)-5-플루오로-4-(3-(헥스-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (128); 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (129); (S)-4-(3-(N-에틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (130); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (131); (RS)-4-(2-아크릴로일이소인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (132); (RS)-4-(2-(부트-2-이노일)이소인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (133); 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (134); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (135); (S)-4-(3-(3-시클로프로필프로피올아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (136); 4-(2-(부트-2-이노일)이소인돌린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (137); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (146); (S)-4-((1-시아노피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (147); (S)-4-(3-시안아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (150); 4-((1-시아노피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (151); 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (152); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (153 및 154); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (155 및 156); 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (157 및 158); 시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (159 및 160); 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (161 내지 164); 4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로 [3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (165 및 166); 4-(1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (167 및 168); 4-(2-아크릴로일-4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 부분입체이성질체 (169 내지 172); 시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (173 및 174); 4-(5-(부트-2-이노일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (175 및 176); 4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (177 및 178); 시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (179 및 180); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (181); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (182); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (183 및 184); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((2-비닐피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (185); (RS)-4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (186); 4-(5-아크릴로일-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (187 및 188); (RS)-4-(2-아크릴로일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (189); 4-(2-아크릴로일-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (190 및 191); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (192); (RS)-4-(1-아크릴로일인돌린-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (193); (RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (194); 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (195 및 196); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (197); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (198 및 199); (S)-4-(3-(N-시클로프로필부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (200); 4-(4-(부트-2-이노일)피페라진-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (201); 4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (202); 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (203); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (204); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (205 및 206); 또는 4-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (207); 한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 F이고, 상기 화합물은 하기이다: (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (212); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (213 및 214); (RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (215); 4-(1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (216); (RS)-4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (217); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (218 및 219); (RS)-4-(1-(부트-2-이노일) 피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (220); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (221); 또는 5-플루오로-4-((5-플루오로-6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (222).
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 F이고, 상기 화합물은 하기이다: (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (223); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (230); 4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (231 및 232); 4-(1-아크릴로일-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (233); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (234); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (235); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (236); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (237); 4-(1-(부트-2-이노일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (238); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (242); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (243); 4-(6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (244); 4-(6-(부트-2-이노일)-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (245); 4-(7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (246); 4-(7-(부트-2-이노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (247); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2-비닐피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (248); 5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (249); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (250); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (251); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (252); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-비닐-5,6-디히드로이소퀴놀린-8-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (253); 4-(1-(부트-2-이노일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (254); 4-(1-아크릴로일옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (255); 4-(1-(부트-2-이노일)옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (256); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일리덴)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (257); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (258); 4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (259); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (260); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일리덴)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (261); 4-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (262); 또는 5-플루오로-4-(3-플루오로-2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (263).
한 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R3은 Cl이고, 상기 화합물은 하기이다: 5-클로로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도) 페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (27); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 라세미체 (239); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 회전장애이성질체 A (240); 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 회전장애이성질체 B (264); 또는 4-(2-(부트-2-이노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (265).
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 또한 이해된다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유를 위해, 별개의 실시양태의 문맥에 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유를 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특색은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시이며 제한하도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함되는 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 이들이 본 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 특정 사례에서 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따라,
Figure 112017047769353-pct00034
는 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다. "C1 -4 히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 화학식 -(CH2)n-을 가지며, 여기서 n은 1 내지 10인 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 비제한적 예는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌을 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다. 또한, 예를 들어, "C0-4 알킬렌"은 결합, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬렌 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, "C5-6 시클로알케닐"은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 I의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 유리 형태로 (이온화 없이) 존재할 수 있거나 또는 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범주 내이다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 음이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 매질 예컨대 염을 침전시키는 것들 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물을 등량 등의 양의 산과 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예들 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산을 사용하여 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소를 사용하여 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산을 사용하여 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산을 사용하여 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산을 사용하여 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물과, 유기이든지 무기이든지 간에 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 기재되어 있다:
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); 및
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
추가로, 화학식 I의 화합물을, 그의 제조에 후속적으로, 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 Btk에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 및/또는 증식성 질환 상태, 예컨대 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인, 단독으로의 본 발명의 화합물의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있지만 아직 그를 갖는 것으로 진단된 바 없는 경우에 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 화학식 I의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 언급됨) 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 클래스가 본 발명 내에 또한 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 제약 조성물은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈, 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 또한 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 더 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 증점제 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 및 세틸 알콜을 또한 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
그의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함하거나, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하는 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에서 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(CAPTISOL)®), 공-용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서, 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 합하고; 3) 상기 조합물을 마이크로에멀젼이 형성되도록 가공함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR)® 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린 예컨대 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 용해된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 약학의 통상적인 제약 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균으로 처리될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
투여되는 화합물의 양 및 질환 상태를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
유용성
본 발명의 화합물은 Btk의 조정을 포함한 키나제 활성을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 키나제 활성의 다른 유형은 키나제의 Tec 패밀리, 예컨대 BMX, Btk, ITK, TXK 및 Tec 및 그의 돌연변이체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 키나제 활성의 조정, 및 특히 Btk 활성의 선택적 억제와 연관된 상태를 치료하기에 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 것인 B-세포 매개 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 반응성 및 예방적 조치 중 어느 하나 또는 둘 다, 예를 들어 질환 또는 장애를 억제하거나 그의 발병을 지연시키고/거나, 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하고/거나, 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화, 호전, 경감 또는 치유하도록 설계된 조치를 포괄한다.
Btk의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 건선; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증 및 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병 및 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, HIV 감염, AIDS 및 CMV 망막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 시토카인-연관 상태를 치료하기에 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은 비제한적으로 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 쇼그렌 증후군, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 vs. 숙주 질환, 내독소에 의해 유도된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 포도막염, 항-인자-VIII 질환, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, ANCA-연관 혈관염, 피부근염/다발근염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 골수 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함한 혈관신생 장애; 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진을 포함한 바이러스성 질환; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다.
바람직한 치료 방법은 여기서 상태가 크론병 및 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 심상성 천포창 및 다발성 경화증에서 선택된 것인 방법이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것인 방법이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 방법이다.
추가로, 본 발명의 Btk 억제제는 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭되는 유도성 염증유발 단백질 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 Btk-연관 상태는 부종, 무통각, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 말 감염성 빈혈 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 포함한 레트로 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "Btk-연관 상태" 또는 "Btk-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용되는 경우에, 이들 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 Btk 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 Btk를 억제하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
한 실시양태는 이러한 Btk 키나제-연관 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 상태를 치료하기 위한 치료 유효량이 투여될 수 있다. 본 발명의 실시양태의 방법은 Btk 키나제-연관 상태의 치료 예컨대 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증 (예를 들어, 길랑-바레 증후군), 심상성 천포창, 및 천식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
Btk 키나제-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 단독으로 투여하거나, 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하기에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 이러한 상태를 치료하기 위한 다른 적합한 치료제가 투여될 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 Btk 키나제-연관 상태를 치료하기에 효과적인 청구된 화합물의 조합의 양을 포함하도록 의도된다. 화합물의 조합은 바람직하게는 상승작용적 조합이다. 예를 들어 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)]에 의해 기재된 바와 같은 상승작용은 조합되어 투여 시의 화합물의 효과 (이러한 경우에, Btk의 억제)가 단일 작용제로서 단독으로 투여 시의 화합물의 상가적 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 증명된다. 상승작용은 개별 성분과 비교된 조합의 더 낮은 세포독성, 증가된 항-Btk 효과, 또는 일부 다른 유익한 효과의 관점에서 존재할 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예시는, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 미국 특허 번호 4,200,750에 개시된 바와 같은 4-치환된 이미다조[1,2-a]퀴녹살린; 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소, 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 이들 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α-매개 상태를 포함한 Btk 키나제-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 요법에서의 용도는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 의약의 제조를 위한 용도는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 예방의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명의 실시양태는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 예방의 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는, 의약의 제조를 위한 용도를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히 포유동물에의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물을 투여할 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견된다.
화학식 I의 화합물은 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있는 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는, 다른 전달 방식이 고려되더라도, 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 암성 또는 전암성 상태에 바람직한 전신 치료이다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함한 액체 제제의 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액)에 의해; 비강내로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대, 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제 형태로; 또는 리포좀형으로 전달될 수 있다. 비-독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물을 사용하여 달성되거나, 또는 특히 연장 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 디바이스를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체 예컨대 플라스티베이스 (폴리에틸렌을 사용하여 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벌크 부여를 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 감미제 또는 향미제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 현탁액; 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해, 예를 들어 성형, 압축, 또는 동결건조 정제를 사용하여 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 급속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 고분자량 부형제 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하는 부형제 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC), 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez)); 및 방출을 제어하기 위한 작용제 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 934)가 이러한 제제에 또한 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 제작 및 사용의 용이성을 위해 또한 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것들를 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 올레산을 포함한 지방산을 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하며, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 약물을 방출하기 위한 직장강에서는 액화 및/또는 용해된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 1일에 활성 화합물 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 포유동물에 대한 예시적인 투여량을 포함하며, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 변경될 수 있으며, 사용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용의 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설의 속도, 약물 조합물, 및 특정한 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용된 경우에, 이러한 용어는 Btk 효소 수준의 매개에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하도록 의도된다.
하기 "실시예" 섹션에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예는 하기 기재된 검정 중 1종 이상으로 시험된 바 있다.
한 실시양태에서, 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 화학식 I의 화합물은 10 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 10 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 2 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 2 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제한다. 다른 바람직한 화합물은 1.0 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 1.0 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 250 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 250 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동의 억제에서 유용한 효력을 갖는다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 160 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 160 nM의 IC50 값; 및 100 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 100 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동의 억제에서 효력을 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 2 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 2 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 500 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 500 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 2 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 2 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 150 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 150 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 2 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 2 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 60 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 60 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 1 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 1 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 500 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 500 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 1 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 1 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 150 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 150 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 1 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 1 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 60 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 60 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 0.5 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.5 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 500 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 500 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 0.5 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.5 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 150 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 150 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간 재조합 Btk 효소 검정에 의해 측정 시에, 0.5 nM 이하, 예를 들어 0.001 내지 0.5 nM의 IC50 값으로 Btk 효소를 억제하고, 60 nM 이하, 예를 들어 0.1 내지 60 nM의 IC50 값으로 항-인간 IgM으로 자극된 라모스 RA1 B 세포에서의 세포내 칼슘 유동을 억제한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 하나의 특정한 과정 반응식을 또 다른 것에 비해 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 중간체 화합물 또는 화학식 I의 화합물에 존재하는 일부 관능기는 이들을 제조하거나 또는 이들을 다른 중간체 또는 화학식 I의 화합물로 전환시키는데 사용되는 반응 조건 중 일부에 대해 불안정하거나 달리 부적합할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이들 경우에, 관능기는 사용되는 반응 조건에 대해 안정하거나 보다 적합화된 대안적인 관능기로의 전환에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 이들 보호된 관능기는 추후의 합성 단계에서 원래의 관능기로 다시 전환될 수 있다. 예는 카르복실레이트 에스테르로서의 카르복실산의 보호, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 유도체 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 유도체로서의 1급 또는 2급 아민의 보호, 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 유도체로서의 인돌 질소의 보호이다. 보호기의 사용은 문헌에 널리 공지되어 있으며; 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명은 문헌 [Wuts, P. et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)]이다.
화학식 I의 특정 화합물을 나타내는 화합물 3은 반응식 1에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112017047769353-pct00035
Y가 적절한 기 예컨대 Br, Cl, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 치환된 인돌카르복스아미드 1을, Ar이 인돌 모이어티에 대한 부착 지점이 A의 벤젠 또는 피리딘 고리 상에 위치하는 화학식 I의 기 A 중 1개를 나타내는 것인 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물 2와 반응시켜 화합물 3을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 적합한 용매 예컨대 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서, 임의로 1종 이상의 적합한 공-용매 예컨대 물 또는 에탄올과 함께 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산삼칼륨, 및 적합한 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 또는 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 이러한 커플링 반응은 스즈키(Suzuki)-미야우라(Miyaura) 커플링 반응으로 통상적으로 공지되어 있으며, 화학 문헌 (예를 들어, 문헌 [Heravi, M. et al., Tetrahedron, 68:9145 (2012)], 및 그에 인용된 참고문헌 참조)에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화학 문헌 (예를 들어, 문헌 [Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001)], 및 그에 인용된 참고문헌 참조)에 널리 공지된 방법을 사용하여, 치환된 인돌카르복스아미드 1을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물 4로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법의 예는 적합한 용매 중에서 염기 예컨대 아세트산칼륨 및 적합한 촉매 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 화합물 1을 시약 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 또는 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난)과 반응시켜 보론산 에스테르 화합물 4로 전환시키는 것이다. 대안적으로, Y가 Br인 화합물 1을 유기금속 시약 예컨대 부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시키고, 이어서 붕산 에스테르 예컨대 트리메틸 보레이트 또는 트리-이소프로필 보레이트로 처리하고, 이어서 생성된 보론산 에스테르를 가수분해시켜 보론산 화합물 4 (R = H)를 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링 반응을 사용하여, 화합물 4를 Ar이 인돌 모이어티에 대한 부착 지점이 A의 벤젠 또는 피리딘 고리 상에 위치하는 화학식 I의 기 A 중 1개를 나타내고, Y가 적절한 기 예컨대 Br, Cl, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 적합한 화합물 5와 반응시켜 화합물 3을 또한 제공할 수 있다.
화합물 2는 화합물 1로부터 화합물 4의 제조에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 화합물 5로부터 제조될 수 있다.
7에 의해 나타내어진 화학식 I의 특정 화합물은 반응식 2에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112017047769353-pct00036
이들 방법은 1급 또는 2급 아민을 보유하는 화합물 6 (즉, 여기서 XH는 Q1이 NHR7 또는 C(R10)2NHR7에 의해 대체되거나 또는 Q2가 H에 의해 대체된 화학식 I의 기 A를 나타냄)을, Q가 Q2, 임의로 치환된 퀴나졸린-4-일, 또는 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일, 또는 이러한 기에 대한 전구체를 나타내고, Z가 이탈기 예컨대 Cl 또는 OH를 나타내는 것인 적절한 시약 Q-Z와 반응시켜, XQ가 이러한 반응으로부터 생성된 화학식 I의 기 A 중 1개를 나타내는 것인 화합물 7을 제공하는 것을 수반한다. 아민의 이러한 반응은 문헌에 널리 공지되어 있다. 이러한 반응의 한 예는 통상적으로 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 무기 염기 예컨대 수산화나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액의 존재 하에, 통상적으로 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄 중에서 수행되는, 아민과 카르복실산 클로라이드 또는 카르복실산 무수물의 아실화이다. 대안적으로, 용매 예컨대 피리딘이 사용될 수 있으며, 이러한 경우에 용매는 또한 염기로서 기능할 수 있다.
반응식 2에 제시된 반응의 또 다른 예는 문헌에 널리 공지된 다수의 아미드 커플링 시약 중 임의의 것, 예를 들어 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 또는 카스트로(Castro) 시약으로도 공지됨), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU로도 공지됨), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT로도 공지됨) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT로도 공지됨)과 같은 공-시약의 존재 하의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC로도 공지됨) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC로도 공지됨)와 같은 시약을 사용하는 화합물 6의 아민과 카르복실산의 아실화이다. 이러한 반응은 통상적으로 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서 수행된다.
Q가 SO2CH=CHR10인 화합물 7을 제조하는데 사용될 수 있는 반응식 2에 제시된 반응의 또 다른 예는 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하의 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중 화합물 6의 아민의 적절한 2-클로로에탄술포닐 클로라이드로의 처리이다. 이러한 경우에, 중간체 2-클로로에탄술폰아미드가 형성될 수 있으며, 이는 염기의 존재 하에 HCl의 제거를 겪어 목적하는 에텐술폰아미드를 제공할 수 있다.
Q가 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일 또는 임의로 치환된 퀴나졸린-4-일인 화합물 7을 제조하는데 사용될 수 있는 반응식 2에 제시된 반응의 또 다른 예는 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하의 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중 화합물 6의 아민과 시아누르산 클로라이드 또는 임의로 치환된 4-클로로퀴나졸린 각각의 반응이다.
Q가 CN인 화합물 7을 제조하는데 사용될 수 있는 반응식 2에 제시된 반응의 또 다른 예는 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하의 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 6의 아민과 브로민화시아노겐의 반응이다.
화학식 I의 특정 화합물은 반응식 3에 제시된 방법을 사용하여 화학식 I의 특정의 다른 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112017047769353-pct00037
R이 임의로 치환된 벤질 기를 나타내는 것인 화합물 8 (이는 화학식 I의 화합물의 예임)을, 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 용매 예컨대 에탄올 중에서 적절한 촉매 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소로 처리함으로써, 또는 (R이 p-메톡시벤질인 경우에는) 적절한 용매 중에서 강산 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써, 상응하는 히드록시 화합물 9 (또한 화학식 I의 화합물의 예)로 전환시킬 수 있다. 화합물 9를 적합한 용매 중에서 및 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 알킬화제 예컨대 임의로 치환된 알킬 브로마이드, 알킬 클로라이드, 알킬 아이오다이드 또는 알킬 술포네이트 에스테르로 처리함으로써 10에 의해 나타내어진 화학식 I의 또 다른 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
반응식 2의 특정 중간체 화합물 6은 반응식 4에 제시된 바와 같이 반응식 1에 제시된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112017047769353-pct00038
상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링 (반응식 1)을 사용하여, 화합물 1을 보론산 에스테르 또는 보론산 화합물 11 (여기서 XP는 반응식 2에서의 XH와 유사하고; P는 H 또는 적합한 아민 보호기 예컨대 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)일 수 있으며, 이는 아민에 대한 보호기로서 문헌에 널리 공지되어 있음)과 반응시켜, 필요한 경우에 보호기 P의 제거 후에 상응하는 화합물 6을 제공할 수 있다. 화합물 11에서의 P가 H를 나타내는 경우에, 화합물 6은 직접 수득될 수 있다.
반응식 1에 예시된 방법과 유사한 방법에 의해, 반응식 2의 화합물 6을 제조하는 대안적 방법은 또한 반응식 4에 제시되어 있다. 상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 커플링을 사용하여, 반응식 1의 보론산 에스테르 또는 보론산 화합물 4를 Y가 적합한 이탈기 예컨대 Br, Cl 또는 트리플루오로술포닐옥시인 화합물 12와 반응시켜 화합물 6을 또한 제공할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, P는 H, 또는 적합한 보호기일 수 있으며, 이러한 경우에 탈보호는 화합물 6을 제공할 수 있다.
또한, 화합물 11은 화합물 1로부터 화합물 4의 제조 (반응식 1)에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 화합물 12로부터 제조될 수 있다.
반응식 2의 화합물 6의 예인 화합물 15는 반응식 5에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112017047769353-pct00039
상기 기재된 바와 같은 스즈키-미야우라 반응 (반응식 1 참조)을 사용하여, 화합물 1을 P가 적합한 아민 보호기 예컨대 Boc 또는 Cbz이고, m이 1 또는 2인 비닐계 보론산 에스테르 또는 보론산 화합물 13과 반응시켜 화합물 14를 제공할 수 있다. 14의 디히드로피롤 (m=1) 또는 테트라히드로피페리딘 (m=2) 고리의 이중 결합을 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 적합한 촉매 예컨대 목탄 상에 흡착된 팔라듐의 존재 하에 수소로 처리하고, 이어서 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여 보호기를 제거함으로써 환원시켜 화합물 15를 제공할 수 있다. (P가 Cbz 기를 나타내는 경우에, 보호기의 제거는 이중 결합의 환원과 동일한 반응으로 달성될 수 있음.) 대안적으로, 화합물 14의 화합물 15로의 전환을 위한 단계의 순서는 역전될 수 있다: 보호기 P를 적합한 방법을 사용하여 제거하고, 기재된 바와 같이 이중 결합을 수소화시킬 수 있다.
반응식 2의 특정 화합물 6을 나타내는 화합물 19는 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112017047769353-pct00040
문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여 화합물 1을 탈수제 예컨대 옥시염화인과 반응시켜 화합물 16을 제공할 수 있다. 화합물 16을 적합한 모노-보호된 디아민 예컨대 아미노피롤리딘, 아미노피페리딘, 피페라진, 옥타히드로피롤로피롤 또는 옥타히드로피롤로피리딘 (HN-X'-NP, 17에 의해 나타내어지며, 여기서 P는 적합한 보호기 예컨대 Cbz 또는 Boc를 나타낼 수 있음)과 반응시켜 상응하는 화합물 18을 제공할 수 있다. 화합물 16의 화합물 18로의 전환은 적합한 용매 예컨대 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서 적합한 팔라듐 촉매 예컨대 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 리간드 예컨대 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP로도 공지됨) 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos로도 공지됨), 및 염기 예컨대 탄산세슘 또는 소듐 tert-부톡시드를 사용하여 달성될 수 있다. 통상적으로 부흐발트(Buchwald) 커플링으로 지칭되는 이러한 반응은 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Surry, D. et al., Angew. Chem., 47:6338 (2008)], 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 화합물 18의 니트릴 모이어티를 적합한 조건 하에, 예를 들어 진한 수성 황산과 함께 가열함으로써 상응하는 아미드로 가수분해시켜, 반응식 2의 화합물 6의 예인 화합물 19를 제공할 수 있다. 보호기 P는 화합물 18에서 존재하는 경우에 이러한 반응 동안 제거될 수 있거나, 또는 대안적으로 화학 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여 니트릴 가수분해 단계 전후에 제거될 수 있다.
일부 경우에 화합물 18 또는 19는, 예를 들어 17이 보호된 3-아미노피롤리딘, 3-아미노피페리딘, 옥타히드로피롤로피리딘 또는 비-대칭 옥타히드로피롤로피롤을 나타내는 경우에 키랄 중심을 보유할 수 있다는 것에 유의할 것이다. 이들 경우에, 화합물 18 또는 19는 부흐발트 커플링 단계에서 라세미 화합물 17을 사용함으로써 라세미 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 키랄 중심을 보유하는 화합물 18 또는 19는 부흐발트 커플링 단계 동안 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 17을 사용함으로써 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 키랄 중심이 존재하는 경우에, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 18 또는 19는 각각 라세미 화합물 18 또는 19로부터 문헌에 널리 공지된 광학 분해 방법을 사용하여, 예를 들어 거울상이성질체적으로 순수한 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 산을 사용하여 형성된 부분입체이성질체 염의 선택적 결정화, 또는 키랄 고정상 상의 크로마토그래피에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2의 특정 화합물 6을 나타내는 화합물 19는 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure 112017047769353-pct00041
카르복실산 20의 에스테르 21, 예컨대 메틸 에스테르 (R = CH3) 또는 에틸 에스테르 (R = C2H5)로의 전환은 널리 공지된 방법, 예컨대 적합한 알콜성 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 산 촉매 예컨대 황산으로의 처리를 사용하여 달성될 수 있다. 반응식 6에 대해 기재된 부흐발트 커플링 절차를 사용하여, 화합물 21을 화합물 22로 전환시킬 수 있다. 널리 공지된 방법, 예컨대 임의로 적합한 공-용매 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중 적합한 염기 예컨대 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 에스테르의 가수분해를 사용하여, 화합물 22의 카르복실산 에스테르를 상응하는 아미드로 전환시켜, 화합물 19 (적절한 경우에 보호기 P가 제거됨)를 제공할 수 있다. 이어서, 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로의 처리에 의해 카르복실산을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 암모니아로 처리함으로써; 또는 카르복실산을 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재 하에 커플링 시약 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에 암모니아 또는 염화암모늄으로 처리함으로써, 생성된 카르복실산 22 (R=H)를 아미드 19로 전환시킬 수 있다.
특정 화합물 23 (이는 반응식 2의 화합물 6의 예임)은 반응식 8에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure 112017047769353-pct00042
문헌에 공지된 방법, 예컨대 적절한 알킬 할라이드로 알킬화, 또는 적절한 알데히드 또는 케톤으로의 처리, 이어서 적합한 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하는 중간체 이미늄 화합물의 환원을 사용하여, 화합물 24 (여기서 Z는 CN을 나타내며, 이는 반응식 6의 화합물 18의 예이거나; 또는 여기서 Z는 카르복실산 에스테르를 나타내며, 이는 반응식 7의 화합물 22의 예이고; m 및 n은 적절한 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하도록 선택됨)를 상응하는 화합물 25로 전환시킬 수 있다. 이어서, 적절한 방법을 사용하여, 예를 들어 Z가 CN인 경우에는, 화합물 18의 화합물 19로의 전환 (반응식 6)에 대해 기재된 방법을 사용하거나; 또는 Z가 카르복실산 에스테르인 경우에는, 화합물 22의 화합물 19로의 전환 (반응식 7)에 대해 기재된 방법을 사용하여, 생성된 화합물 25를 상응하는 화합물 23으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예인 화합물 26은 반응식 9에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 27 (이는 반응식 6의 화합물 16 상에 적합한 보호기 예컨대 트리메틸실릴에톡시메틸을 설치함으로써 제조될 수 있음)을 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 적절한 유기아연 화합물 예컨대 28과 반응시켜 화합물 29를 제공할 수 있다. 네기시(Negishi) 커플링으로 통상적으로 공지된 유기아연 화합물의 이러한 팔라듐-촉매화 커플링은 화학 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Negishi, E. et al., Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Second Edition, p. 815, de Meijere, A. et al., eds., Wiley-VCH (2004)] 참조). 화합물 29의 보호기를 제거하고, 촉매 예컨대 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 적절한 유기스탄난 예컨대 R9Sn(CH2CH2CH2CH3)3과 반응시켜 화합물 30을 제공할 수 있다. 스틸(Stille) 커플링으로 통상적으로 공지된 유기주석 화합물의 이러한 팔라듐-촉매화 커플링은 화학 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Stille, J., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508 (1986)] 참조). 반응식 6에 기재된 방법 또는 관련 방법을 사용하여 가수분해에 의해 화합물 30의 니트릴을 카르복스아미드로 전환시켜 화합물 26을 제공할 수 있다. R8이 H가 아닌 경우에, R8은 유기아연 시약 28에 존재할 수 있다. 대안적으로, 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 염기 예컨대 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리하고, 이어서 적합한 알킬화제 예컨대 아이오도알칸으로 처리함으로써, R8이 H인 화합물 29를 R8이 알킬인 상응하는 화합물 29로 전환시킬 수 있다.
<반응식 9>
Figure 112017047769353-pct00043
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화합물 1 (반응식 1 참조) 및 화합물 19의 제조에 사용될 수 있는 화합물 20 (반응식 7 참조)은 반응식 10에 제시된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure 112017047769353-pct00044
치환된 2-아미노벤조산 31 (문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 절차를 사용하여 제조됨)을, 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 수성 염산 중 아질산나트륨으로 처리에 의해 상응하는 디아조늄 염으로 전환시키고, 이어서 염화주석(II)로 환원시킴으로써 염산 염으로서의 상응하는 2-히드라지닐벤조산 32로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매와 적절한 촉매, 예를 들어 에탄올과 염산, 톨루엔과 p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 아세트산 (이러한 경우에 용매는 또한 촉매로서 기능할 수 있음) 중에서 화합물 32를 적합한 케톤 33 예컨대 2-부타논 또는 아세톤과 반응시켜 상응하는 치환된 인돌 20을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 피셔(Fischer) 인돌 합성으로 통상적으로 공지되어 있으며, 화학 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Hughes, D., Org. Prep. Proc. Int., 25:607 (1993)] 참조). 대안적으로, 피셔 인돌 합성은 2개의 연속 단계로 수행될 수 있다: 적합한 조건 하에 (예컨대 적절한 용매 예컨대 에탄올 또는 톨루엔과, 임의로 적합한 촉매 예컨대 p-톨루엔술폰산 중에서) 히드라진 32를 적절한 케톤 또는 알데히드 33과 반응시켜 중간체 히드라존을 형성할 수 있고, 이를 단리한 다음, 적합한 조건 (예를 들어, 에탄올과 염산, 아세트산과 염화아연, 또는 톨루엔과 트리플루오로아세트산) 하에 추가로 반응시켜 화합물 20을 제공할 수 있다. 반응식 7에서의 화합물 22 (R=H)의 화합물 19로의 전환에 대해 기재된 방법을 사용하여 화합물 20의 카르복실산을 화합물 1의 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다.
화합물 1을 제조하는 대안적 방법은 반응식 11에 제시되어 있다.
<반응식 11>
Figure 112017047769353-pct00045
디브로모니트로벤젠 34를 적절한 비닐계 유기마그네슘 시약 35 (Y' = Br 또는 Cl)로 처리하여 치환된 인돌 36을 제공할 수 있다. 바톨리(Bartoli) 인돌 합성으로 통상적으로 칭하는 이러한 방법은 화학 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Bartoli, G. et al., Tetrahedron Lett., 30:2129 (1989), 및 Dobson, D. et al., Synlett, 79 (1992)] 참조). 화합물 36을, 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적합한 유기리튬 시약 예컨대 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 이산화탄소에 이어서 수성 산으로 처리하여 중간체 카르복실레이트 염을 중화시킴으로써 상응하는 화합물 37 (P = H, 반응식 7 및 9의 화합물 20)로 전환시킬 수 있다. 임의로, 화합물 36의 인돌 질소를 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드로의 알킬화에 의해 보호하여 상응하는 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 유도체를 제공하고, 이어서 기재된 바와 같은 상응하는 카르복실산 37 (P = SEM)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 반응식 7에서의 이러한 변환에 대해 기재된 방법을 사용하여, 화합물 37의 카르복실산을 화합물 1의 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다. 이렇에 하여 수득된 카르복스아미드가 P가 보호기인 화합물 37로부터 유도된 경우에는, 이어서 문헌에 공지된 적합한 방법을 사용하는 탈보호는 화합물 1을 제공할 수 있다.
반응식 12에 제시된 바와 같이, 화합물 38을 반응식 1의 화합물 2의 예인 화합물 39로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 화합물 40을 반응식 1의 화합물 5의 예인 화합물 41로 전환시킬 수 있다.
<반응식 12>
Figure 112017047769353-pct00046
반응식 12에서, Y는 적합한 기 예컨대 Br, Cl 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내고; (RO)2B는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타내고; XH는 A의 벤젠 또는 피리딘 고리에 대한 결합을 통해 화학식 I의 인돌 모이어티에 부착되어 있는 화학식 I의 기 A를 나타내지만, 여기서 Q1 (존재하는 경우에)은 NHR7 또는 C(R10)2NHR7에 의해 대체되거나 또는 Q2 (존재하는 경우에)는 H에 의해 대체되고; Q는 기 Q2, C(O)(R6으로 치환된 C1-4 알킬), C(O)(R6으로 치환된 C3 -6 시클로알킬), 디클로로트리아지닐 또는 R6으로 치환된 퀴나졸린-4-일을 나타낸다. 화합물 38의 화합물 39로의 전환, 및 화합물 40의 화합물 41로의 전환은 반응식 2에서의 화합물 6의 화합물 7로의 유사한 변환에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 또한, 화합물 38의 화합물 40으로의 전환, 및 화합물 39의 화합물 41로의 전환은 반응식 1에서의 화합물 1의 화합물 4로의 변환에 대해 기재된 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
반응식 13은 화합물 42 및 43 (이는 반응식 1의 화합물 5의 예임) 및 화합물 44 및 45 (이는 반응식 1의 화합물 2의 예임)의 제조를 제시하고 있다.
<반응식 13>
Figure 112017047769353-pct00047
이사토산 무수물 46 (여기서 R' 및 R"는 F, Cl, CH3, CN 및 OCH3으로부터 선택된 임의적인 치환기를 나타냄)을 치환된 아닐린 47과 반응시켜 아미드 48을 생성할 수 있다. 이러한 반응은 다양한 조건 하에, 예를 들어 적합한 용매 중에서 가열함으로써, 또는 시약 예컨대 트리메틸알루미늄의 존재 하에 가열함으로써 수행될 수 있다. 화합물 48을, 예를 들어 적합한 용매 중에서 포스겐 또는 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (트리포스겐)로 처리함으로써 치환된 퀴나졸린디온 42로 전환시킬 수 있다. 임의로, 화합물 42를 반응식 1에서의 화합물 1의 화합물 4로의 전환에 대해 기재된 방법을 사용하여 상응하는 화합물 44로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 42를 임의로 화학 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 적합한 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 알킬화제 예컨대 아이오도메탄으로 처리함으로써 화합물 43으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물 43을 상기 기재된 동일한 방법을 사용하여 상응하는 화합물 45로 전환시킬 수 있다. 화합물 42의 화합물 43으로의 전환에 대해 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 화합물 44를 또한 임의로 상응하는 화합물 45로 전환시킬 수 있다.
화합물 42, 43, 44 또는 45의 R5가 수소 이외의 것인 경우에, 화합물 42, 43, 44 또는 45는 치환된 페닐 고리를 퀴나졸린디온 모이어티에 연결시키는 단일 결합에 대한 장애 회전으로 인해 회전장애이성질현상으로 칭하는 키랄성을 나타내고, 2종의 거울상이성질체로서 존재한다. 이들 거울상이성질체 회전장애이성질체는 정상 저장 조건 하에 상호전환에 대해 안정한 별개의 화합물로서 단리될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물 42, 43, 44 또는 45를, 예를 들어 키랄 고정상 상의 크로마토그래피에 의해 별개의 거울상이성질체 회전장애이성질체로 분해할 수 있다. 이어서, 화합물 42 또는 화합물 43의 분리된 거울상이성질체 회전장애이성질체를 임의로 상기 기재된 바와 같이 각각 화합물 44 또는 화합물 45의 안정적 거울상이성질체 회전장애이성질체로 전환시킬 수 있다.
반응식 13의 화합물 48의 대안적 합성은 반응식 14에 제시되어 있다. 널리 공지된 아미드 결합 형성 반응을 사용하여, 예를 들어 화합물 49를 상응하는 카르복실산 클로라이드로 전환시키고, 치환된 아닐린 47과 반응시키거나, 또는 문헌에 널리 공지된 방법을 사용하여 적합한 커플링 시약 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT)의 혼합물의 존재 하에 화합물 47 및 화합물 49를 직접 반응시킴으로써, 치환된 2-니트로벤조산 49를 화합물 50으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 문헌에 공지된 매우 다양한 방법 중 1종을 사용하여, 화합물 50의 니트로 기를 환원시켜 화합물 48을 제공할 수 있다.
<반응식 14>
Figure 112017047769353-pct00048
반응식 1의 화합물 2 및 5, 및 반응식 4의 화합물 11 및 12의 다른 예는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,084,620은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 다수의 이러한 화합물의 제조를 기재하고 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 기 A를 인돌 고리에 연결시키는 결합에 대한 장애 회전을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 장애 회전은 회전장애이성질체로서 공지된 이러한 결합에 대한 2종의 이성질체가 통상적인 저장 및 취급 조건 하에 상호전환에 대해 안정한 별개의 화합물로서 단리될 수 있도록 존재할 수 있다. 이러한 장애 회전이 관찰될 수 있는 경우는 R3이 수소가 아니고, A가 수소가 아닌 치환기 R5를 보유하는 치환된 벤젠 또는 피리딘 고리이거나, 또는 R3이 수소가 아니고, A가, 예를 들어 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일, 치환된 1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일, 치환된 이소인돌린-4-일, 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일, 치환된 인돌린-4-일, 또는 치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일 기인 경우이다. 이들 경우에, 화학식 I의 화합물은 라세미 또는 비라세미 형태로 제조될 수 있고, 2종의 회전장애이성질체를 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 키랄 고정상 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
마찬가지로, 반응식 2 및 4의 화합물 6은 또한 기 XH를 인돌 고리에 연결시키는 결합에 대한 장애 회전을 나타낼 수 있으며, 통상적인 저장 및 취급 조건 하에 상호전환에 대해 안정한 별개의 화합물로서 분리될 수 있다. 장애 회전이 관찰될 수 있는 경우는, R3이 수소가 아니고, XH가 또한 수소가 아닌 치환기 R5를 보유하는 치환된 벤젠 또는 피리딘 고리이거나, R3이 수소가 아니고, XH가, 예를 들어 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일, 임의로 치환된 1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일, 임의로 치환된 이소인돌린-4-일, 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일, 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일, 임의로 치환된 인돌린-4-일, 또는 임의로 치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일 기인 경우이다. 이들 경우에, 화합물 6은 반응식 4에 제시된 바와 같이 라세미 비라세미 형태로 제조될 수 있고, 6의 2종의 회전장애이성질체는 문헌에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 키랄 고정상 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 분리된 거울상이성질체 회전장애이성질체를 반응식 2에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 특정 화합물을 나타내는 화합물 7의 단일 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다.
일부 경우에, 중간체 화합물의 또 다른 중간체 화합물 또는 화학식 I의 화합물로의 전환이 1개 초과의 합성 반응을 필요로 하는 경우에, 개별 단계의 순서는 변할 수 있다. 한 예는 반응식 12에 제시되어 있다. 화합물 38의 화합물 41로의 전환은 (1) 화합물 38의 아민을 화합물 39의 치환된 아민으로 전환시키고, 이어서 (2) 화합물 39의 기 Y를 화합물 41의 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시킴으로써 행해질 수 있다. 대안적으로, 화합물 38의 화합물 41로의 동일한 전환은 (1) 화합물 38의 기 Y를 화합물 40의 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시키고, 이어서 (2) 화합물 40의 아민을 화합물 41의 치환된 아민으로 전환시킴으로써 행해질 수 있다. 이러한 경우는 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
실시예
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 중간체는, 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은, 제한되는 것으로 의도되지 않지만, 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에서 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지 않지만, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.
주어진 실시예에서, 일반적으로 어구 "건조시키고, 농축시켰다"는 일반적으로 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘을 사용하여 유기 용매 중 용액으로부터 대부분의 잔류 물을 제거하고, 이어서 여과하고, 여과물로부터 용액을 (일반적으로 감압 하에 및 제조될 물질의 안정성에 적합한 온도에서) 제거하는 것을 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 플래쉬 크로마토그래피 기술 (Still, W. et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978))을 사용하거나, 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하는 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 나타낸 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 수행하였다. 정제용 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 분리되는 물질의 양에 적절한 크기의 역상 칼럼 (워터스(Waters) 선파이어(SunFire) C18, 워터스 엑스브리지(XBridge) C18, 페노메넥스(PHENOMENEX)® 악시아(Axia) C18, YMC S5 ODS 등)을 사용하여 일반적으로 0.05% 또는 0.1% 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 또한 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 증가하는 농도의 구배로 칼럼 크기 및 달성되는 분리에 적합한 용리 속도에서 용리시키면서 수행하였다. 초- 또는 미임계 유체 CO2 및 극성 유기 개질제 예컨대 알콜을 함유하는 이동상을 사용하는 정상 HPLC의 형태인 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 키랄 화합물을 분리하는데 사용하였다 (White, C. et al., J. Chromatography A, 1074:175 (2005)). 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 SFC 분리는 개별 경우에 대해 기재된 조건을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법에 의해 수득하였다. 화학 명칭은 켐드로우(CHEMDRAW)® 울트라, 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정되었다. 하기 약어가 사용된다:
AcCN 아세토니트릴
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
NBS N-브로모숙신이미드
PdCl2(dppf) 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
g 그램
mL 밀리리터
μL 마이크로리터
mmol 밀리몰
중간체 1
4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00049
중간체 1A: 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00050
75℃에서 아세트산 (73 mL) 중 4-브로모-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 46-1, 단계 1] (5.87 g, 21.9 mmol)의 현탁액을 2-부타논 (9.8 mL, 110 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 오일 조 상에서 110℃에서 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 다시 현탁시켰다. 추가의 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켰다. 2종의 고체를 합하여 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 갈색 고체로서 수득하였다 (4.63 g, 79% 수율). LCMS (M+H)+ m/z 268, 270.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29-12.97 (m, 1H), 10.87 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
중간체 1:
THF (276 mL) 및 DCM (69 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산 (4.63 g, 17.3 mmol), EDC (4.97 g, 25.9 mmol) 및 HOBT (3.44 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 28% 수성 수산화암모늄 (5.38 mL, 138 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (3.34 g, 72% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 267, 269 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).
중간체 2
4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00051
중간체 2A: 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산
Figure 112017047769353-pct00052
드라이 아이스-아세톤 조 내에서 냉각된 건조 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (640 mg, 2.35 mmol)의 용액을 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (1.04 mL, 2.59 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스의 조각으로 처리하였다. 냉각 조를 5분 후에 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 1 M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (297 mg, 53% 수율).
중간체 2B: 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드
Figure 112017047769353-pct00053
N-메틸-2-피롤리디논 (2 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산 (2.50 g, 10.6 mmol) 및 히드라진 (3.81 mL, 121 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 격렬히 교반되는 6 M 수성 HCl (400 mL)에 붓고, 이를 NaCl-빙조 내에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 6 M 수성 HCl (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였으며 (1.88 g, 71% 순도, 44% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드의 대안적 합성:
NaCl-빙조로 냉각된 37% 수성 HCl (42.7 mL) 및 물 (14.3 mL)의 혼합물 중 2-아미노-4-브로모-5-플루오로벤조산 (10.0 g, 42.7 mmol)의 현탁액을 물 (15.7 mL) 중 아질산나트륨 (3.24 g, 47.0 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 37% 수성 HCl (27.5 mL) 중 염화주석(II) 2수화물 (28.9 g, 128 mmol)의 용액을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 농후한 현탁액을 여과하고, 수집된 침전물을 물로 완전히 세척하고, 감압 하에 밤새 건조시켰다. 수집된 고체를 초음파처리하면서 MeOH로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 침전물의 2개의 배치를 합하여 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (5.37 g, 44% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 249, 251 (M+H)+.
중간체 2C: 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00054
아세트산 (11.7 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.50 mmol)의 교반 현탁액을 2-부타논 (1.26 mL, 14.0 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 75℃에서 30분 동안 가열하여 갈색 용액이 형성된 다음, 110℃에서 추가로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켜 추가의 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켰다. 2종의 수집된 침전물을 합하여 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.515 g, 51% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 286, 288 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84-12.75 (m, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
중간체 2:
중간체 1의 제조의 최종 단계에 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 75% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 285, 287 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
중간체 3
4-브로모-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00055
중간체 3A: 4-브로모-5-클로로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드
Figure 112017047769353-pct00056
4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산 HCl 염 [중간체 2B]의 제조에 사용된 대안적 절차에 따라, 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조산을 4-브로모-5-클로로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드로 39% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 265, 267, 269 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (b, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
중간체 3B: 4-브로모-2-(2-(부탄-2-일리덴)히드라지닐)-5-클로로벤조산
Figure 112017047769353-pct00057
아세트산 (16.6 mL) 중 4-브로모-5-클로로-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 (1.50 g, 4.97 mmol)의 교반 현탁액을 실온에서 2-부타논 (1.34 mL, 14.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 오일 조 상에서 75℃로 30분 동안 가열한 다음, 110℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켜 4-브로모-2-(2-(부탄-2-일리덴)히드라지닐)-5-클로로벤조산을 황색 고체로서 수득하였다 (0.574 g, 36% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 319, 321, 323 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.33 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H).
중간체 3C: 4-브로모-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00058
톨루엔 (4.6 mL) 중 4-브로모-2-(2-(부탄-2-일리덴)히드라지닐)-5-클로로벤조산 (0.574 g, 1.80 mmol) 및 TFA (1.11 mL, 14.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 21시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켜 4-브로모-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 암색 고체로서 수득하였다 (0.373 g, 69% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 302, 304, 306 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br. s., 1H), 11.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
중간체 3:
중간체 1의 제조의 최종 단계에 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 4-브로모-5-클로로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 82% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 301, 303, 305 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
중간체 4
4-브로모-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00059
중간체 4A: 4,7-디브로모-3-메틸-1H-인돌
Figure 112017047769353-pct00060
-78℃에서 냉각된 THF (66 mL) 중 1,4-디브로모-2-니트로벤젠 (4.60 g, 16.4 mmol)의 용액을 THF 중 0.5 M (E)-프로프-1-에닐마그네슘 브로마이드 (98.2 mL, 49.1 mmol)로 10분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 이어서 물 및 1 M 수성 HCl로 (pH 약 1-2까지) 처리한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-25%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4,7-디브로모-3-메틸-1H-인돌을 수득하였다 (1.75 g, 37% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1 H, br. s.), 7.16 (2 H, s), 7.09 (1 H, s), 2.57 (3 H, d, J=1.1 Hz).
중간체 4B: 4,7-디브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌
Figure 112017047769353-pct00061
0℃에서 냉각된 THF (18.4 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.254 g, 6.36 mmol)의 현탁액을 THF (1.8 mL) 중 4,7-디브로모-3-메틸-1H-인돌 (1.75 g, 6.06 mmol)의 용액에 이어서 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드 (1.19 mL, 6.06 mmol)로 조금씩 처리하였다. 혼합물은 담황색 용액이 되었으며, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-5%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4,7-디브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌을 담황색 오일로서 수득하였다 (2.4 g, 95% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 417, 419, 421 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.50 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 2H), 2.53 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
중간체 4C: 4-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00062
-78℃에서 THF (27.4 mL) 중 4,7-디브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (2.30 g, 5.49 mmol)의 용액을 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (2.33 mL, 5.82 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 이산화탄소로 15분 동안 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 물로 처리하였다. pH를 1 M 수성 HCl을 사용하여 2-3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 4-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복실산을 갈색 오일로서 수득하였으며 (2.0 g, 95% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 4D: 4-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00063
중간체 1의 제조의 최종 단계에 사용된 절차에 따라, 4-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복실산을 4-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 36% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 405, 407 (M+Na)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.25 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 2H), 2.47 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
중간체 4:
DMF (9.4 mL) 중 4-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (0.72 g, 1.88 mmol), THF 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (5.63 mL, 5.63 mmol) 및 에틸렌디아민 (0.761 mL, 11.3 mmol)의 용액을 45℃에서 4일 동안 가열하였다. 추가의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 5일 후, 추가의 에틸렌디아민 (4.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 1 M 수성 HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (30-60%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-브로모-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 74% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 253, 255 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (br. s., 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J=1.1 Hz, 3H).
중간체 5
4-브로모-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00064
중간체 4를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 프로프-1-엔-2-일마그네슘 클로라이드를 (E)-프로프-1-에닐마그네슘 클로라이드 대신에 치환하여 4-브로모-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J=0.4 Hz, 3H).
중간체 6
4-브로모-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00065
중간체 6A: 4,7-디브로모-1H-인돌
Figure 112017047769353-pct00066
중간체 4A의 제조에 사용된 절차에 따르지만 비닐마그네슘 브로마이드를 (E)-프로프-1-에닐마그네슘 브로마이드 대신에 사용하여, 1,4-디브로모-2-니트로벤젠을 4,7-디브로모-1H-인돌로 갈색 오일로서 47% 수율로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br. s., 1H), 7.54 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.53 (dd, J=3.1, 2.0 Hz, 1H).
중간체 6B: 4-브로모-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00067
중간체 4C의 제조에 사용된 절차에 따라, 4,7-디브로모-1H-인돌을 4-브로모-1H-인돌-7-카르복실산으로 82% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 238, 240 (M-H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br. s., 1H), 11.41 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=3.1, 2.2 Hz, 1H).
중간체 6:
중간체 1의 제조의 최종 단계에 사용된 절차에 따라, 4-브로모-1H-인돌-7-카르복실산을 4-브로모-1H-인돌-7-카르복스아미드로 71% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 239, 241 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=3.1, 2.0 Hz, 1H).
중간체 7
4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00068
중간체 4의 제조의 단계 B 내지 D에 사용된 절차에 따라, 4,7-디브로모-1H-인돌 (중간체 6A)을 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 고체로서 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 369, 371 (M+H)+, 391, 393 (M+Na)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
중간체 8
4-브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00069
중간체 8A: 2,5-디브로모-1-플루오로-3-니트로벤젠
Figure 112017047769353-pct00070
아세토니트릴 (5.67 mL) 중 브로민화구리(II) (0.713 g, 3.19 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.556 mL, 4.68 mmol)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 가열한 다음, 아세토니트릴 (8.51 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-니트로아닐린 (0.500 g, 2.13 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 HCl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (5%)으로 용리시키면서 정제하여 2,5-디브로모-1-플루오로-3-니트로벤젠을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.534 g, 84% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H).
중간체 8B: 2,5-디브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로벤젠
Figure 112017047769353-pct00071
THF (76 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.637 g, 15.9 mmol)의 현탁액을 (4-메톡시페닐)메탄올 (1.89 g, 13.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 2,5-디브로모-1-플루오로-3-니트로벤젠 (3.40 g, 11.4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 황색 고체를 수득하였다 (0.879 g). 고체의 수집으로부터의 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-20%로의 단계 구배)으로 용리시키면서 처리하여, EtOAc-헥산으로부터의 결정화 후, 추가의 황색 고체를 수득하였다 (0.536 g). 여과물을 크로마토그래피 칼럼 유출물로부터 회수된 추가의 불순한 물질과 합하고, 결정화를 3회 반복하여 추가의 황색 고체를 수득하였다. 모든 고체를 합하여 2,5-디브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로벤젠을 수득하였다 (2.28 g, 48%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
중간체 8C: 4,7-디브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌
Figure 112017047769353-pct00072
중간체 4A를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (E)-부트-2-엔-2-일마그네슘 브로마이드를 (E)-프로프-1-에닐마그네슘 브로마이드 대신에 치환하여, 2,5-디브로모-1-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로벤젠을 4,7-디브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌로 44% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 438, 440, 442 (M-H)+.
중간체 8:
중간체 4B를 중간체 4D로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 4,7-디브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌을 4-브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 403, 405 (M-H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
중간체 9
2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00073
1,4-디옥산 (9.9 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1] (0.79 g, 2.96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.751 g, 2.96 mmol), 아세트산칼륨 (0.581 g, 5.91 mmol), 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.121 g, 0.148 mmol)의 혼합물을 질소로 2-3분 동안 버블링한 다음, 질소 하에 환류 하에 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고, 고체를 THF 및 EtOAc의 혼합물로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (20-40%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 유리질 고체로서 수득하였다 (0.798 g, 69% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 315 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 12H).
중간체 10
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00074
중간체 9의 제조에 사용된 절차에 따라, 4-브로모-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 5]를 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 68% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 301 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
중간체 11
4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00075
THF (151 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1] (5.65 g, 21.2 mmol)의 현탁액을 옥시염화인 (13.8 mL, 148 mmol)으로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 다시 물로 순차적으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 유기 여과물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 다시 물로 순차적으로 세척하고, 공기 건조시켰다. 2종의 침전물은 함께 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 황색 고체로서 제공하였다 (4.68 g, 89% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 249, 251 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
중간체 12
4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00076
중간체 11을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 2]를 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴로 56% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 267, 269 (M+H)+.
중간체 13
(S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00077
중간체 13A: (S)-벤질 (1-(7-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-3-일) 카르바메이트
Figure 112017047769353-pct00078
1,4-디옥산 (143 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11] (2.50 g, 10.0 mmol), (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 (2.47 g, 10.5 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.312 g, 0.502 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.460 g, 0.502 mmol) 및 Cs2CO3 (4.58 g, 14.1 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링한 다음, 100℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 THF로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (15-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (S)-벤질 (1-(7-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (2.13 g, 53% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 403 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 7H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.08-4.94 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.41 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.43-2.16 (m, 7H), 1.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H).
중간체 13:
80% 수성 H2SO4 (11.3 mL, 172 mmol) 중 (S)-벤질 (1-(7-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.69 g, 3.44 mmol)의 현탁액을 60℃에서 가열하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음에 부었다. 혼합물의 pH를 진한 수성 KOH를 사용하여 약 9-10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 3:1 클로로포름-이소프로판올로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 갈색 고체로서 수득하였으며 (1.66 g, 50% 순도, 99% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 287 (M+H)+.
중간체 14
(R)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00079
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (R)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (R)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 287 (M+H)+.
중간체 15
(RS)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00080
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (RS)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 287 (M+H)+.
중간체 16
(S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00081
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 305 (M+H)+.
중간체 17
2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00082
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 287 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 6.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.89 -3.76 (m, 1H), 3.46 (br. s., 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.36 (d, J=9.0 Hz, 2H).
중간체 18
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00083
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 305 (M+H)+.
중간체 19
(RS)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00084
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-벤질 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (RS)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 273 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.77-7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.11 (dd, J=11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.78 (dd, J=11.9, 3.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.67 (d, J=5.5 Hz, 1H).
중간체 20
(RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00085
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-벤질 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 291 (M+H)+.
중간체 21
(S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00086
중간체 21A: (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00087
중간체 13A를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (S)-벤질 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 39% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 407 (M+H)+.
중간체 21:
중간체 13A로부터 중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 77% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 291 (M+H)+.
중간체 22
(RS)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00088
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-벤질 피롤리딘-3-일카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (RS)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 273 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (br. s., 3H), 6.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 3H), 2.82 (dd, J=9.5, 5.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H).
중간체 23
(R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00089
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (R)-벤질 피롤리딘-3-일카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (R)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 273 (M+H)+.
중간체 24
(S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00090
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (S)-벤질 피롤리딘-3-일카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 291 (M+H)+.
중간체 25
(RS)-2,3-디메틸-4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00091
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-벤질 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (RS)-2,3-디메틸-4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 287 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.40-5.23 (m, 1H), 3.77-3.56 (m, 2H), 3.06 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H).
중간체 26
(S)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00092
중간체 26A: (S)-tert-부틸 3-((7-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00093
4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11] (0.400 g, 1.61 mmol), (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.336 g, 1.80 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)의 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하고, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.050 g, 0.080 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.074 g, 0.080 mmol) 및 Cs2CO3 (0.732 g, 2.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 밀봉하고, 100℃에서 가열하였다. 19시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 (S)-tert-부틸 3-((7-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.47 g, 79% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 355 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 4.25-4.08 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 9H).
중간체 26B: (S)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르보니트릴 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00094
(S)-tert-부틸 3-((7-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.470 g, 1.33 mmol) 및 DCM (5 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA (5 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 (S)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르보니트릴 TFA 염을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 255 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.93-8.72 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H).
중간체 26:
(S)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르보니트릴 TFA 염 (488 mg, 1.33 mmol) 및 80% 수성 H2SO4 (3 mL)의 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃에서 10 M 수성 NaOH에 천천히 첨가하였다. 수성 상청액을 생성된 점착성 갈색 고체로부터 경사분리에 의해 제거하였다. 물을 고체에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다 (270 mg, 75% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 273 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.04 (dd, J=11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (td, J=13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H).
중간체 27
(R)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00095
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (R)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 및 1H NMR은 중간체 26에 대한 것들과 동일하였다.
중간체 28
(S)-2,3-디메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00096
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (S)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (S)-2,3-디메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 287 (M+H)+.
중간체 29
(RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00097
중간체 29A: 에틸 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00098
에탄올 (30 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산 [중간체 2C] (2.00 g, 6.99 mmol) 및 진한 H2SO4 (0.373 mL, 6.99 mmol)의 혼합물을 환류 하에 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 에틸 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.67 g, 72% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 314, 316 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 29B: (RS-시스)-tert-부틸 6-(7-(에톡시카르보닐)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00099
중간체 13A를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS-시스)-tert-부틸 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 에틸 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실레이트를 (RS-시스)-tert-부틸 6-(7-(에톡시카르보닐)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트로 담황색 유리질 고체로서 61% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 460 (M+H)+.
중간체 29C: (RS-시스)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00100
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 (RS-시스)-tert-부틸 6-(7-(에톡시카르보닐)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (91 mg, 0.198 mmol) 및 1 M 수성 NaOH (1.98 mL, 1.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl로 (pH 약 6까지) 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 (RS-시스)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 황색 유리질 고체로서 수득하였으며 (73 mg, 85% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 432 (M+H)+.
중간체 29D: (RS-시스)-tert-부틸 6-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00101
DMF (1 mL) 중 (RS-시스)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복실산 (73 mg, 0.169 mmol), NH4Cl (45.2 mg, 0.846 mmol) 및 HATU (70.8 mg, 0.186 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.118 mL, 0.846 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 (RS-시스)-tert-부틸 6-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트를 황색 검으로서 수득하였다 (74.2 mg, 92% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 431 (M+H)+.
중간체 29:
DCM (1.5 mL) 중 (RS-시스)-tert-부틸 6-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.163 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 (RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 유리질 고체로서 수득하였으며 (53 mg, 99% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 331 (M+H)+.
중간체 29의 대안적 합성:
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS-시스)-tert-부틸 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다.
중간체 30
(RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00102
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS-시스)-tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 317 (M+H)+.
중간체 31
(RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00103
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS-시스)-tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 317 (M+H)+.
중간체 32
시스-5-플루오로-4-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00104
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 시스-tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 시스-5-플루오로-4-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 317 (M+H)+.
중간체 33
(S)-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00105
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (S)-tert-부틸 에틸(피페리딘-3-일)카르바메이트를 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (S)-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다.
중간체 34
2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00106
중간체 34A: 2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00107
밀봉된 반응 용기에 들은 1,4-디옥산 (4 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11] (100 mg, 0.401 mmol), 피페라진 (69.2 mg, 0.803 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (18.4 mg, 0.020 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (12.5 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (183 mg, 0.562 mmol)의 혼합물을 질소를 사용하여 3회의 배기-충전 사이클로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 침전물을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 MeOH-DCM (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 담갈색 고체로서 수득하였다 (56 mg, 55% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 255 (M+H)+.
중간체 34:
2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (56 mg, 0.220 mmol) 및 80% 수성 H2SO4 (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 혼합물의 pH를 고체 KOH를 사용하여 약 10으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 3:1 DCM-이소프로판올의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 58% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 273 (M+H)+.
중간체 35
(RS)-2,3-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00108
중간체 35A: (RS)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00109
DCM (29.9 mL) 중 (RS)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 7.47 mmol) 및 DIEA (1.57 mL, 8.96 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 (1.08 mL, 7.54 mmol)로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 (RS)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (2.56 g, 98% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 371 (M+Na)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.21-3.81 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.56 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.45 (br. s., 10H).
중간체 35B: (RS)-벤질 메틸(피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112017047769353-pct00110
DCM (14.7 mL) 중 (RS)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.56 g, 7.34 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (2.80 mL, 36.7 mmol)로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (RS)-벤질 메틸(피페리딘-3-일)카르바메이트를 담황색 오일로서 수득하였다 (1.71 g, 94% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 249 (M+H)+.
중간체 35:
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-벤질 메틸(피페리딘-3-일)카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 11]을 (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 301 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.37-2.29 (m, 10H), 1.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.13 (br. s., 1H).
중간체 36
(S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00111
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (S)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카르바메이트를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 319 (M+H)+.
중간체 37
(S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00112
중간체 37A: (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)(메틸) 아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00113
MeOH (2.5 mL) 중 (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트 [중간체 21A] (0.114 g, 0.280 mmol), 파라포름알데히드 (0.025 g, 0.841 mmol), 아세트산 (0.048 mL, 0.841 mmol), 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.035 g, 0.561 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 약 24시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc로 순차적으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5%, 13% 및 20%, 순차적으로)으로 용리시키면서 처리하여 (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (0.049 g, 42% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 421 (M+H)+.
중간체 37:
중간체 13의 제조의 최종 단계에 사용된 절차에 따라, (S)-벤질 3-((7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)(메틸)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(메틸 (피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 94% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 305 (M+H)+.
중간체 38
(RS)-2,3-디메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염
Figure 112017047769353-pct00114
중간체 38A: tert-부틸 3-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00115
4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1] (175 mg, 0.655 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (203 mg, 0.655 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하고, PdCl2(dppf) DCM 부가물 (32.1 mg, 0.039 mmol) 및 Cs2CO3 (640 mg, 1.97 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 밀봉하고, 90℃에서 가열하였다. 15시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 3-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (174 mg, 69% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 370 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (br. s., 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.55-1.31 (m, 9H).
중간체 38B: tert-부틸 (RS)-3-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00116
tert-부틸 3-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (94 mg, 0.254 mmol), DMF (1 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 탄소 상 팔라듐 (94 mg)으로 처리하고, 실온에서 수소의 분위기 하에 교반하였다. 20시간 후, 탄소 상 추가의 팔라듐 (94 mg)을 첨가하고, 수소의 분위기 하에 교반을 총 3일 동안 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 및 10% 수성 LiCl로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (RS)-tert-부틸 3-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (72.5 mg, 73% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 372 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 1H).
중간체 38:
DCM (2 mL) 중 (RS)-tert-부틸 3-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.179 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (2 mL)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 (RS)-2,3-디메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염을 황색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 정량적 수율). 질량 스펙트럼 m/z 272 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.35 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 6H), 1.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 1H).
중간체 39
(RS)-3-메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00117
중간체 39A: tert-부틸 3-(7-카르바모일-3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00118
중간체 38A를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 4]를 tert-부틸 3-(7-카르바모일-3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트로 53% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.27 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 6.97-6.73 (m, 2H), 3.75-3.59 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (br. s., 2H), 1.54-1.37 (m, 9H).
중간체 39B: 3-메틸-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00119
중간체 38B로부터 중간체 38을 제조하는데 사용된 절차에 따르고, 이어서 생성된 TFA 염을 중화시켜, tert-부틸 3-(7-카르바모일-3-메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 3-메틸-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 93% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 256 (M+H)+.
중간체 39:
MeOH (3 mL) 중 3-메틸-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (20 mg, 0.078 mmol)의 용액을 목탄 상 팔라듐 (8.3 mg)으로 처리하고, 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (RS)-3-메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 99% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 258 (M+H)+.
중간체 40
(RS)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00120
중간체 38을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1]를 (RS)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 258 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.35-4.17 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H).
중간체 41
4-(3-아미노-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00121
톨루엔 (10.8 mL) 및 에탄올 (3.6 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1] (0.25 g, 0.936 mmol), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기의 절차에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1] (0.229 g, 0.983 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.054 g, 0.047 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 약 2 내지 3분 동안 버블링하였다. 혼합물을 2 M 수성 Na2CO3 (1.17 mL, 2.34 mmol)으로 처리하고, 다시 아르곤으로 버블링하고, 반응 용기를 아르곤 하에 밀봉하고, 90℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (50-70%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.142 g, 52% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 294 (M+H)+.
중간체 42
(RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00122
중간체 42A: tert-부틸 (RS)-5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00123
4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 2] (0.200 g, 0.701 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.302 g, 0.842 mmol), 2 M 수성 K3PO4 (1.05 mL, 2.10 mmol) 및 THF (4 mL)의 혼합물을 질소를 사용하여 3회의 배기-충전 사이클로 처리하였다. PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.023 g, 0.035 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소를 사용하여 추가로 2회의 배기-충전 사이클로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 (RS)-5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.307 g, 정량적 수율). 질량 스펙트럼 m/z 438 (M+H)+.
중간체 42:
tert-부틸 (RS)-5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.312 g, 0.713 mmol) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1.5 M 수성 Na2HPO4 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다 (0.241 g, 정량적 수율). 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
중간체 43
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00124
중간체 43A: tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00125
중간체 9를 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트를 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트로 백색 고체로서 82% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 360 (M+H)+, 304 (M+H-C4H8)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.66 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.93 (dt, J=12.5, 6.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
중간체 43:
중간체 42를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 최종 단계에서의 수성 Na2HPO4로의 처리를 생략하여, tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
중간체 44
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00126
중간체 43을 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
중간체 45
5-플루오로-4-(이소인돌린-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00127
중간체 43을 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 4-브로모이소인돌린-2-카르복실레이트를 5-플루오로-4-(이소인돌린-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
중간체 46
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00128
중간체 43을 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
중간체 47
5-플루오로-4-(이소인돌린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00129
중간체 43을 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 5-브로모-이소인돌린-2-카르복실레이트를 5-플루오로-4-(이소인돌린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
중간체 48
(RS-시스)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00130
중간체 48A: (RS-시스)-tert-부틸 7-브로모-1a,2-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-3(7bH)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00131
1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 (RS-시스)-7-브로모-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린 [하기에 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/149236의 실시예 9] (700 mg, 3.12 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.08 mL, 4.69 mmol)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-50%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (RS-시스)-tert-부틸 7-브로모-1a,2-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-3(7bH)-카르복실레이트를 담갈색 검으로서 수득하였다 (963 mg, 67% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 324, 326 (M+H-C4H8)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=13.0, 1.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.44 (td, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (dtq, J=8.0, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (td, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 0.74 (q, J=4.9 Hz, 1H).
중간체 48:
중간체 43을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (RS-시스)-tert-부틸 7-브로모-1a,2-디히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-3(7bH)-카르복실레이트를 (RS-시스)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 350 (M+H)+.
중간체 49
4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00132
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 [하기에 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/149236의 실시예 10]을 4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 340 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.63 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
중간체 50
(RS)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00133
중간체 50A: tert-부틸 5-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00134
MeOH (20 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (1.05 g, 4.00 mmol), 디-tert-부틸 디카르복실레이트 (1.02 mL, 4.40 mmol) 및 트리에틸아민 (1.67 mL, 12.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 5-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 검으로서 수득하였다 (640 mg, 47% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 270, 272 (M+H-C4H8)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dt, J=7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
중간체 50B: (RS)-tert-부틸 5-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00135
THF (3.0 mL) 및 MeOH (3.0 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.460 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (17.4 mg, 0.460 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (RS)-tert-부틸 5-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 유리질 고체로서 수득하였다 (137 mg, 86% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 254, 256 (M+H-(H2O+C4H8))+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.02 (br. s., 2H), 4.48 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.52 (s, 9H).
중간체 50C: (RS)-tert-부틸 5-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00136
-78℃에서 DCM (5.0 mL) 중 (RS)-tert-부틸 5-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (137 mg, 0.417 mmol)의 용액을 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 [DAST] (0.331 mL, 2.51 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5.0 mL)으로 처리하였다. DCM 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (RS)-tert-부틸 5-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 무색 검으로서 수득하였다 (100 mg, 69% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 254, 256 (M+H-(HF+C4H8))+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (td, J=7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.95-5.64 (m, 1H), 5.25-4.91 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.43-3.03 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
중간체 50:
중간체 43을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (RS)-tert-부틸 5-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 (RS)-5-플루오로-4-(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+.
중간체 51
N-(3-브로모벤질)아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00137
0℃에서 DCM (13.4 mL) 중 (3-브로모페닐)메탄아민 (0.500 g, 2.69 mmol)의 용액을 DIEA (0.939 mL, 5.37 mmol)로 처리한 다음, 아크릴로일 클로라이드 (0.240 mL, 2.96 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (30-45%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 N-(3-브로모벤질)아크릴아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.476 g, 74% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 240, 242 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.40 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.35 (dd, J=16.9, 1.3 Hz, 1H), 6.17-6.09 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.71 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Hz, 2H).
중간체 52
1-(6-브로모인돌린-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure 112017047769353-pct00138
중간체 51을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 6-브로모인돌린 [하기의 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2010/093949, 실시예 82, 단계 1]을 1-(6-브로모인돌린-1-일)프로프-2-엔-1-온으로 94% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 252, 254 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br. s., 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.79-6.66 (m, 1H), 6.31 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=10.3, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J=8.5 Hz, 2H).
중간체 53
N-(4-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00139
중간체 51을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-2-아미노피리딘을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제한 후, N-(4-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드로 50% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 227, 229 (M+H)+.
중간체 54
6-브로모-1-(비닐술포닐)인돌린
Figure 112017047769353-pct00140
DCM (3.7 mL) 중 6-브로모인돌린 [하기의 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2010/093949, 실시예 82, 단계 1] (0.290 g, 0.732 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIEA (0.205 mL, 1.17 mmol)로 처리한 다음, 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.092 mL, 0.879 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-20%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 6-브로모-1-(비닐술포닐)인돌린을 백색 고체로서 수득하였다 (0.148 g, 70% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 288, 290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.94 (dd, J=16.3, 9.9 Hz, 1H), 6.32-6.18 (m, 2H), 3.94 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J=8.5 Hz, 2H).
중간체 55
N-(3-브로모페닐)에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00141
중간체 54를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 3-브로모아닐린을 N-(3-브로모페닐)에텐술폰아미드로 17% 수율로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.57 (dd, J=16.4, 9.8 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 2H), 6.02 (d, J=9.9 Hz, 1H).
중간체 56
N-(3-브로모벤질)에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00142
중간체 54를 제조하는데 사용된 절차에 따라, (3-브로모페닐) 메탄아민을 N-(3-브로모벤질)에텐술폰아미드로 41% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 298, 300 (M+Na)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.43 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.51 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.20 (d, J=6.2 Hz, 2H).
중간체 57
N-(2-(3-브로모페닐)프로판-2-일)에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00143
중간체 54를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 2-(3-브로모페닐) 프로판-2-아민을 N-(2-(3-브로모페닐)프로판-2-일)에텐술폰아미드로 74% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 326, 328 (M+Na)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.42 (dddd, J=7.9, 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.37 (dd, J=16.5, 9.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 1.73 (s, 6H).
중간체 58
1-(3-브로모페닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온
Figure 112017047769353-pct00144
중간체 58A: 1-(3-브로모페닐)피롤리딘-2-온
Figure 112017047769353-pct00145
디히드로푸란-2(3H)-온 (1.51 mL, 19.7 mmol), 3-브로모아닐린 (1.79 mL, 16.5 mmol) 및 진한 수성 HCl (0.70 mL)의 혼합물을 160℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 추가의 디히드로푸란-2(3H)-온 (0.5 mL)을 첨가하고, 가열을 160℃에서 재개하였다. 총 36시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (40-50%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 1-(3-브로모페닐)피롤리딘-2-온을 고체로서 수득하였다 (4.16 g, 정량적 수율). 질량 스펙트럼 m/z 240, 242 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.85 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H).
중간체 58B: 에틸 2-(1-(3-브로모페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-옥소아세테이트
Figure 112017047769353-pct00146
THF (43.8 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 1.84 g, 46.0 mmol)의 교반 혼합물을 THF (21.9 mL) 중 1-(3-브로모페닐)피롤리딘-2-온 (4.15 g, 16.4 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (4.45 mL, 32.8 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1.03 mL, 18.1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 1 M 수성 HCl을 사용하여 2-3으로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (20-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 점착성 백색 고체를 수득하였다. 이를 EtOAc 중에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 에틸 2-(1-(3-브로모페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-옥소아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (1.71 g, 31% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 340, 342 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.67 (dt, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 58:
0℃에서 물 (10.1 mL) 중 에틸 2-(1-(3-브로모페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-옥소아세테이트 (1.71 g, 5.03 mmol) 및 디에틸아민 (1.57 mL, 15.1 mmol)의 현탁액을 36.5% 수성 포름알데히드 (1.52 mL, 20.1 mmol)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하여 점착성 고체가 형성되었다. 상청액을 경사분리에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (20-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 1-(3-브로모페닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다 (0.497 g, 39% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 252, 254 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 2.92 (tt, J=6.9, 2.6 Hz, 2H).
중간체 59
3-메틸렌-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 피롤리딘-2-온, 및 3-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)-1H-피롤-2(5H)-온의 혼합물
Figure 112017047769353-pct00147
1,4-디옥산 (2.18 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온 [중간체 58] (0.22 g, 0.873 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.233 g, 0.916 mmol), 아세트산칼륨 (0.171 g, 1.745 mmol), 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.036 g, 0.044 mmol)의 혼합물을 질소로 약 2-3분 동안 버블링한 다음, 질소 분위기 하에 90℃에서 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc, MeOH 및 아세톤으로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (20-30% 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3-메틸렌-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 및 3-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 m/z 300 (M+H)+.
중간체 60
1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온
Figure 112017047769353-pct00148
중간체 58을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 3-브로모-2-메틸아닐린을 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸렌피롤리딘-2-온으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 266, 268 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.17-6.10 (m, 1H), 5.51-5.43 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.98 (tt, J=6.8, 2.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
중간체 61
N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00149
THF (7.2 mL) 및 DCM (7.2 mL) 중 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1] (0.200 g, 0.858 mmol), EDC (0.296 g, 1.54 mmol), HOBT (0.236 g, 1.54 mmol), 메타크릴산 (0.073 mL, 0.867 mmol), 및 DIEA (0.420 mL, 2.40 mmol)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타크릴아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (0.164 g, 64% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 302 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
중간체 62
N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로헥스-1-엔카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00150
중간체 61을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 시클로헥스-1-엔카르복실산을 메타크릴산 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)시클로헥스-1-엔카르복스아미드로 55% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 342 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.18 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.30 (s, 12H).
중간체 63
2-시아노-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드
Figure 112017047769353-pct00151
중간체 61을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 2-시아노아세트산을 메타크릴산 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 2-시아노-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드로 89% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 301 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 64
1-시아노-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00152
중간체 61을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 1-시아노시클로프로판카르복실산을 메타크릴산 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 1-시아노-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드로 60% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 327 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 7.54 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.31 (s, 12H).
중간체 65
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00153
중간체 65A: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure 112017047769353-pct00154
1,4-디옥산 (14.5 mL) 중 3-브로모아닐린 (1.00 g, 5.81 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.55 g, 6.10 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.14 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.114 g, 0.140 mmol)로 처리하고, 질소로 추가로 5분 동안 버블링하였다. 혼합물을 환류 하에 2.75시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc 및 THF로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-25%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.27 g, 정량적 수율). 질량 스펙트럼 m/z 220 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.13 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 3.64 (br. s., 2H), 1.35 (s, 12H).
중간체 65:
DCM (9.1 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.300 g, 1.37 mmol) 및 DIEA (0.311 mL, 1.78 mmol)의 용액을 빙조 내에서 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드 (0.117 mL, 1.44 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (15-40%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아크릴아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.292 g, 78% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 270 (M+H)+.
중간체 66
N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00155
중간체 65를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 80% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 288 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.48-6.40 (m, 1H), 6.32 (br. s., 1H), 5.78 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 67
(E)-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-2-엔아미드
Figure 112017047769353-pct00156
중간체 65를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (E)-부트-2-에노일 클로라이드를 아크릴로일 클로라이드 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 (E)-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-2-엔아미드로 85% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 302 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83-6.66 (m, 1H), 6.21 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 68
3-메틸-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-2-엔아미드
Figure 112017047769353-pct00157
중간체 65를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드를 아크릴로일 클로라이드 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 3-메틸-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-2-엔아미드로 85% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 316 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 69
N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 시클로프로판카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00158
중간체 65를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 아크릴로일 클로라이드 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로프로판카르복스아미드로 71% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 302 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br. s., 1H), 7.43 (dd, J=10.0, 7.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H), 0.79-0.74 (m, 4H).
중간체 70
N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로피온아미드
Figure 112017047769353-pct00159
중간체 65를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 프로피온산 무수물을 아크릴로일 클로라이드 대신에 치환하여, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1]을 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)프로피온아미드로 88% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 5H), 1.30 (s, 12H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H).
중간체 71
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)부트-2-엔아미드
Figure 112017047769353-pct00160
THF (22.6 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (0.300 g, 1.81 mmol) 및 촉매량의 DMF (7 μL, 0.091 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.153 mL, 1.81 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 0℃에서 냉각시키고, DIEA (0.633 mL, 3.62 mmol) 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기의 절차에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-1] (0.380 g, 1.63 mmol)으로 순차적으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 증가하는 양의 MeOH 중 2 M NH3 (순차적으로 0%, 5% 및 10%)을 함유하는 EtOAc로 용리시키면서 처리하여 (E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 부트-2-엔아미드를 갈색 시럽으로서 수득하였다 (88 mg, 14% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 345 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (dt, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.30 (s, 12H).
중간체 72
N-메틸-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00161
중간체 72A: N,2-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure 112017047769353-pct00162
1,4-디옥산 (23.7 mL) 중 3-브로모-N,2-디메틸아닐린 (1.90 g, 9.50 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.53 g, 9.97 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.86 g, 19.0 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.194 g, 0.237 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 버블링한 다음, 환류 하에 가열하였다. 2.75시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-15%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 N,2-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 회백색 왁스상 고체로서 수득하였다 (2.26 g, 96% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 249 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.12 (m, 2H), 6.72 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (br. s., 1H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 72:
중간체 51을 제조하는데 사용된 절차에 따라, N,2-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 N-메틸-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 백색 고체로서 98% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 302 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.37 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (dd, J=16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=10.3, 2.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
중간체 73
N-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00163
중간체 73A: N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure 112017047769353-pct00164
중간체 72A의 제조에 사용된 절차에 따라, 3-브로모-N-메틸아닐린을 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 정량적 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 234 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=7.7, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 4.02-3.43 (b, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 73:
중간체 72의 제조에 사용된 절차에 따라, N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 N-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 88% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 288 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.37 (dd, J=16.7, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 10.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 74
N-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드
Figure 112017047769353-pct00165
중간체 74A: 2 N-(3-브로모-2-메틸페닐)포름아미드
Figure 112017047769353-pct00166
포름산 (1.99 mL, 52.6 mmol) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린 (1.00 g, 5.26 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)포름아미드를 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.02 g, 89% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 218, 220 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.40-8.17 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.31 (ddd, J=8.0, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J=8.2, 1.4 Hz, 1H).
중간체 74B: 3-브로모-2-플루오로-N-메틸아닐린
Figure 112017047769353-pct00167
THF (15 mL) 중 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)포름아미드 (1.00 g, 4.59 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 보란-메틸 술피드 착물 (6.88 mL, 13.8 mmol)로 적가 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl로 천천히 처리하였다. 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 처리하여 3-브로모-2-플루오로-N-메틸아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (0.800 g, 85% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 204, 206 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.86 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 2.88 (d, J=4.6 Hz, 3H).
중간체 74C: 2-플루오로-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐린
Figure 112017047769353-pct00168
중간체 72A의 제조에 사용된 절차에 따라, 3-브로모-2-플루오로-N-메틸아닐린을 2-플루오로-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 71% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 252 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.85-6.73 (m, 1H), 4.07-3.85 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 12H).
중간체 74:
중간체 72의 제조에 사용된 절차에 따라, 2-플루오로-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 N-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸아크릴아미드로 56% 수율로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 1H), 6.37 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.16-5.87 (m, 1H), 5.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
중간체 75
N-메틸-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00169
0℃로 냉각된 DCM (10.1 mL) 중 N,2-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [중간체 72A] (0.500 g, 2.02 mmol)의 용액을 DIEA (0.530 mL, 3.03 mmol)로 처리한 다음, 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.254 mL, 2.43 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-20%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 N-메틸-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드를 백색 왁스상 고체로서 수득하였다 (0.432 g, 63% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.62 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 76
N-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00170
중간체 75를 제조하는데 사용된 절차에 따라, N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [중간체 73A]을 N-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드로 61% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 6.86 (dd, J=16.4, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 77
N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00171
중간체 75를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [하기의 절차에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 46-1, 단계 1]을 N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드로 49% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.83 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 78
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드
Figure 112017047769353-pct00172
중간체 75를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 [중간체 65A]을 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에텐술폰아미드로 40% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 310 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.57 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.97 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H).
중간체 79
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(비닐술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112017047769353-pct00173
중간체 79A: (3-브로모페닐)(2-클로로에틸)술판
Figure 112017047769353-pct00174
DMF (10.6 mL) 중 3-브로모벤젠티올 (1.09 mL, 10.6 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 (1.76 mL, 21.2 mmol) 및 K2CO3 (1.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (3-브로모페닐)(2-클로로에틸)술판을 무색 오일로서 수득하였으며 (2.63 g, 99% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H).
중간체 79B: 1-브로모-3-((2-클로로에틸)술포닐)벤젠
Figure 112017047769353-pct00175
DCM (10.5 mL) 중 (3-브로모페닐)(2-클로로에틸)술판 (2.63 g, 10.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DCM (40 mL) 중 m-클로로퍼옥시벤조산 (6.01 g, 26.1 mmol)의 용액으로 조금씩 처리하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 티오황산나트륨으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (5-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 1-브로모-3-((2-클로로에틸)술포닐)벤젠을 백색 고체로서 수득하였다 (2.93 g, 99% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 283, 285 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (dddd, J=14.5, 7.9, 1.8, 1.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H).
중간체 79:
1,4-디옥산 (4.41 mL) 중 1-브로모-3-((2-클로로에틸)술포닐)벤젠 (0.500 g, 1.76 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.470 g, 1.85 mmol), 아세트산칼륨 (0.346 g, 3.53 mmol) 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.036 g, 0.044 mmol)의 혼합물을 질소로 약 2-3분 동안 버블링한 다음, 환류 하에 가열하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (10-25%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(비닐술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 담황색 왁스상 고체로서 수득하였으며 (0.196 g, 80% 순도, 30% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 295 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.48 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H).
중간체 80
N-(시아노메틸)-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure 112017047769353-pct00176
중간체 80A: 3-브로모-N-(시아노메틸)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112017047769353-pct00177
THF (14.5 mL) 및 DCM (14.5 mL) 중 3-브로모-2-메틸벤조산 (0.500 g, 2.33 mmol), EDC (0.669 g, 3.49 mmol), HOBT (0.534 g, 3.49 mmol), 및 DIEA (1.22 mL, 6.98 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (0.237 g, 2.56 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (20-40%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 3-브로모-N-(시아노메틸)-2-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.554 g, 94% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 253, 255 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.14 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
중간체 80:
중간체 65A를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 3-브로모-N-(시아노메틸)-2-메틸벤즈아미드를 N-(시아노메틸)-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 황색 고체로서 91% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 301 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 4.28 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).
중간체 81
8-플루오로-1-메틸-3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112017047769353-pct00178
중간체 81A: 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드
Figure 112017047769353-pct00179
밀봉된 반응 용기에 들은 1,4-디옥산 (20 mL) 중 8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (2.00 g, 11.0 mmol) 및 3-브로모-2-메틸아닐린 (4.11 g, 22.1 mmol)의 용액을 110℃에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 K2CO3으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 회색 고체를 수득하였다 (2.50 g). 여과물을 농축시키고, 잔류물을 다시 에테르로 연화처리하여 회색 고체를 수득하였다 (230 mg). 2종의 고체를 합하여 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드를 회색 고체로서 수득하였다 (2.73 g, 78% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 323, 325 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.69 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3H).
2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드의 대안적 합성:
크실렌 (50 mL) 중 8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (3.00 g, 16.6 mmol)의 현탁액을 3-브로모-2-메틸아닐린 (3.08 g, 16.6 mmol)으로 처리하고, 환류 하에 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 생성된 현탁액을 헥산으로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 헹구고, 공기-건조시켜 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (4.50 g, 84% 수율).
중간체 81B: 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112017047769353-pct00180
THF (100 mL) 중 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-플루오로벤즈아미드 (5.70 g, 17.6 mmol)의 용액을 실온에서 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 [트리포스겐] (6.28 g, 21.2 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 처리하고, 기체 발생이 멈출 때까지 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다 (6.00 g, 97% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 349, 351 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=17.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
중간체 81C: 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112017047769353-pct00181
DMF (25 mL) 중 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4.80 g, 13.8 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (13.4 g, 41.2 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 교반하고, 아이오도메탄 (4.30 mL, 68.7 mmol)으로 신속하게 적가 처리하고, 실온에서 1시간 동안 급속하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켜 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 황갈색 유리질 고체로서 수득하였다 (4.80 g, 96% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 363, 365 (M+H)+.
중간체 81:
1,4-디옥산 (65 mL) 중 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4.80 g, 13.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.36 g, 17.2 mmol), 아세트산칼륨 (3.89 g, 39.6 mmol) 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (0.540 g, 0.661 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (20-50%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 8-플루오로-1-메틸-3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (4.61 g, 85% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 411 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.08 (m, 1H), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=14.0, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 3.88 (d, J=7.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 82
1-메틸-3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112017047769353-pct00182
중간체 82A: 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)벤즈아미드
Figure 112017047769353-pct00183
톨루엔 (50 mL) 중 2-아미노벤조산 (5.00 g, 36.5 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (8.68 g, 72.9 mmol)의 용액을 환류 하에 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 빙수조 내에서 냉각시키고, THF (50 mL) 중에 현탁시키고, 3-브로모-2-메틸아닐린 (20.35 g, 109 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 K2CO3 (50 mL)으로 처리하고, 15분 동안 격렬히 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐) 벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (4.70 g, 42% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 305, 307 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 5.59 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3H).
2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)벤즈아미드의 대안적 합성:
크실렌 (50 mL) 중 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (5.00 g, 30.7 mmol) 및 3-브로모-2-메틸아닐린 (5.70 g, 30.7 mmol)의 현탁액을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (0-50%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)벤즈아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (2.30 g, 24% 수율).
중간체 82B: 3-(3-브로모-2-메틸페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112017047769353-pct00184
THF (50 mL) 중 2-아미노-N-(3-브로모-2-메틸페닐)벤즈아미드 (2.00 g, 6.55 mmol)의 용액을 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 [트리포스겐] (2.92 g, 9.83 mmol)로 처리하고, 환류 하에 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaHCO3으로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 여과물의 농축으로부터의 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 추가의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 2종의 고체를 합하여 3-(3-브로모-2-메틸페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (2.10 g, 97% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 331, 333 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.07 (dd, J=7.92, 1.32 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br. s., 1H), 8.19 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
중간체 82C: 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112017047769353-pct00185
빙수조 내에서 냉각된 DMF (70 mL) 중 3-(3-브로모-2-메틸페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (23.02 g, 69.5 mmol) 및 Cs2CO3 (34.0 g, 104 mmol)의 현탁액을 아이오도메탄 (5.22 mL, 83 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하여 침전물이 생성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 여과물의 유기 상을 분리하고, 10% 수성 LiCl로 3회 세척한 다음, 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 추가의 고체를 수득하였다. 2종의 고체를 합하여 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (15.56 g, 92% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 345, 347 (M+H)+.
중간체 82:
1,4-디옥산 (500 mL) 및 DMSO (50 mL) 중 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (36.39 g, 105 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (40.2 g, 158 mmol), PdCl2(dppf) DCM 부가물 (4.30 g, 5.27 mmol) 및 아세트산칼륨 (31.0 g, 316 mmol)의 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 추가의 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (1.47 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물과 진탕하고, 둘 다의 상을 셀라이트®를 통해 여과하여 흑색 침전물을 제거하였다. 여과물의 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2 330 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (20-100%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 유출물의 농축으로부터의 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc로부터 결정화하여 추가의 고체를 수득하였다. 상기 결정화로부터의 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (330 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (20-50%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 추가의 고체를 수득하였다. 3종의 고체를 합하여 1-메틸-3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (21.2 g, 51% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 393 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
중간체 83
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00186
중간체 9를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 2]를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 38% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 333 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.27 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 12H).
중간체 84
(RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00187
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 9-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀 [하기에 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/149236의 실시예 13]을 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 354 (M+H)+.
중간체 85
(RS)-5-플루오로-4-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00188
중간체 85A: 에틸 2-브로모-4-플루오로페네틸카르바메이트
Figure 112017047769353-pct00189
무수 THF (20 mL) 중 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판산 (2.00 g, 8.10 mmol), EtOH (0.945 mL, 16.2 mmol), TEA (3.38 mL, 24.3 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.45 g, 8.90 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 에틸 2-브로모-4-플루오로페네틸카르바메이트를 무색 검으로서 수득하였다 (2.03 g, 82% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 290, 292 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.99 (td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.30-1.19 (m, 3H).
중간체 85B: 에틸 5-브로모-7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00190
아세트산 (9.00 mL, 157 mmol) 및 황산 (3.00 mL, 56.3 mmol) 중 에틸 2-브로모-4-플루오로페네틸카르바메이트 (1.30 g, 4.48 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 파라포름알데히드 (0.148 g, 4.93 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 1 M 수성 M HCl로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 에틸 5-브로모-7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (334 mg, 23% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 302, 304 (M+H)+.
중간체 85C: 5-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure 112017047769353-pct00191
에틸렌 글리콜 (7.0 mL) 중 에틸 5-브로모-7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (350 mg, 1.16 mmol)의 용액을 물 (5.6 mL) 중 KOH의 용액 (5.85 g, 104 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 230, 232 (M+H)+.
중간체 85:
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 5-브로모-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 (RS)-5-플루오로-4-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+.
중간체 86
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00192
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (td, J=6.4, 2.3 Hz, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
중간체 87
(RS)-5-플루오로-4-(인돌린-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00193
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모인돌린을 (RS)-5-플루오로-4-(인돌린-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
중간체 88
(RS)-4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00194
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 8-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진 [하기에 기재된 절차에 따라 제조됨: PCT 공개 번호 WO 2012/149236의 실시예 331]을 (RS)-4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.38 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.87 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (dtd, J=8.1, 6.0, 1.9 Hz, 2H), 3.05 (dt, J=6.6, 4.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
중간체 89
(S)-4-(3-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00195
중간체 89A: (S)-tert-부틸 3-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00196
MeOH (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.99 mmol), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (0.870 g, 4.99 mmol) 및 아세트산 (2.86 mL, 49.9 mmol)의 용액을 소듐 시아노보로히드라이드 (0.471 g, 7.49 mmol)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (S)-tert-부틸 3-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (180 mg, 15% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 241 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.19-4.09 (m, 1H), 3.84 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=13.5, 10.9, 3.1 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.18 (tt, J=7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 11H), 1.37-1.27 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H).
중간체 89B: (S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(시클로프로필)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00197
THF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.749 mmol) 및 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (560 mg, 2.25 mmol)의 용액을 TEA (313 μL, 2.25 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하고, 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(시클로프로필)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (200 mg, 71% 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.00 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.62-3.45 (m, 1H), 3.10 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.72-2.50 (m, 2H), 2.10 (qd, J=12.5, 3.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.55-1.38 (m, 10H), 0.90-0.77 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).
중간체 89C: (S)-벤질 시클로프로필(피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112017047769353-pct00198
DCM (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)(시클로프로필)아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.534 mmol)의 용액을 TFA (0.50 mL, 6.49 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-벤질 시클로프로필(피페리딘-3-일)카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다 (140 mg, 96% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 275 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.43-7.16 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.66 (dtd, J=11.7, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.41 (td, J=12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H).
중간체 89:
중간체 13을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (S)-벤질 시클로프로필(피페리딘-3-일)카르바메이트 및 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (S)-4-(3-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 345 (M+H)+.
중간체 90
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00199
중간체 90A: tert-부틸 4-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00200
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12] (0.200 g, 0.749 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.146 g, 0.786 mmol), Cs2CO3 (0.488 g, 1.50 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.023 g, 0.037 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.034 g, 0.037 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링하고, 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 4-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.194 g, 70% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 373 (M+H)+.
중간체 90:
tert-부틸 4-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.195 g, 0.524 mmol), 클로로트리메틸실란 (5.00 mL, 39.1 mmol), 및 물 (2.50 mL, 139 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상부 층을 경사분리에 의해 제거하고, 나머지 수성 층을 농축시켜 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 HCl 염을 갈색 고체로서 수득하였으며 (166 mg, 97% 수율), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 m/z 291 (M+H)+.
중간체 91
4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00201
중간체 2를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 1,1,1-트리플루오로-2-부타논을 2-부타논 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/z 339, 341 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.70 (q, J=1.7 Hz, 3H).
중간체 92
(RS)-5-플루오로-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00202
중간체 42를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 91]를 (RS)-5-플루오로-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 392 (M+H)+.
중간체 93
(RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00203
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 HCl 염을 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
중간체 94
5-플루오로-4-(인돌린-6-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00204
중간체 48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 6-브로모인돌린을 5-플루오로-4-(인돌린-6-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
중간체 95
4-브로모-6-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00205
중간체 2A로부터 중간체 2를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산을 4-브로모-6-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 285, 287 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H).
중간체 96
6-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00206
중간체 42를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-6-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 95]를 6-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.45-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.57 (d, J=0.5 Hz, 3H).
중간체 97
4-브로모-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00207
중간체 2B로부터 중간체 2를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 1-시클로프로필프로판-2-온을 4-브로모-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 312, 314 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.49 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.93 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.68 (d, J=4.3 Hz, 2H).
중간체 98
(RS)-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00208
중간체 42를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 97]를 (RS)-3-시클로프로필-5-플루오로-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 364 (M+H)+.
중간체 99
4-브로모-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00209
중간체 2B로부터 중간체 2를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 1-(4-플루오로페닐)프로판-2-온을 4-브로모-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 365, 367 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
중간체 100
(RS)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00210
중간체 42를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 99]를 (RS)-5-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 418 (M+H)+.
중간체 101
4-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00211
중간체 2B로부터 중간체 2를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온을 4-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 365, 367 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.67-7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
중간체 102
(RS)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00212
중간체 42를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 101]를 (RS)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 418 (M+H)+.
중간체 103
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00213
중간체 103A: tert-부틸 3-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00214
THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 2] (120 mg, 0.421 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (130 mg, 0.421 mmol), K3PO4 (179 mg, 0.842 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (13.7 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-50%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 tert-부틸 3-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 황색 검으로서 수득하였다 (135 mg, 74% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 388 (M+H)+.
중간체 103:
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 3-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (69 mg, 0.178 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염을 담갈색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 88% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 288 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.37 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.01 (tt, J=3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 3H), 2.22 (s, 3H).
중간체 104
(RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00215
중간체 38을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 2]를 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 290 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.39-7.32 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-1.86 (m, 4H).
중간체 105 및 106
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00216
중간체 105A 및 106A: tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00217
(RS)-tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 [중간체 42A]의 샘플 (754 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: AD-H (3 × 25 cm, 5 μm); 이동상: CO2-MeOH (85:15), 150 mL/분에서; 샘플 제조: MeOH-DCM (1:1) 중 37.7 mg/mL; 주입: 1 mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 1종의 거울상이성질체 [중간체 105A]를 백색 고체로서 제공하였다 (249 mg). 질량 스펙트럼 m/z 438 (M+H)+.
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 다른 거울상이성질체 [중간체 106A]를 회백색 고체로서 제공하였다 (232 mg). 분석용 키랄 초임계 유체 크로마토그래피는 제1 거울상이성질체의 1.5%만큼의 오염을 나타내었다. 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 분리를 반복하여 제2 거울상이성질체 [중간체 106A]를 백색 고체로서 수득하였다 (203 mg). 질량 스펙트럼 m/z 438 (M+H)+.
(RS)-tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 [중간체 42A] (754 mg)의 대안적 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 분리에는 유사한 조건과 0.1% 수성 NH4OH 함유 CO2-MeOH (75:25)로 이루어진 이동상을 사용하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 중간체 106A를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 105A 및 106A의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
중간체 105:
tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 단일 거울상이성질체 [중간체 105A] (0.249 g, 0.569 mmol) 및 TFA (3 mL)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1.5 M 수성 Na2HPO4로 2회에 이어서 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.192 g, 100% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+. 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
중간체 106:
중간체 105를 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 단일 거울상이성질체 [중간체 106A] (0.203 g, 0.464 mmol)를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체로 연황색 고체로서 전환시켰다 (0.157 g, 96% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+. 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
중간체 107
(RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00218
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 (RS)-tert-부틸 7-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-카르복실레이트로 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신에 치환하여, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12]을 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 331 (M+H)+.
중간체 108
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염
Figure 112017047769353-pct00219
중간체 26을 제조하는데 사용된 절차에 따라, tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염으로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 288 (M+H)+.
중간체 109
에틸 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00220
중간체 109A: 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복실산
Figure 112017047769353-pct00221
TFA (8.0 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-히드라지닐벤조산, HCl (5.0 g, 17.51 mmol), 및 1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (6.62 g, 52.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켰다. 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (3.86 g, 10.22 mmol, 58.3% 수율).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.69 (q, J=1.7 Hz, 3H). LCMS: 1.07분, M+H 생성물은 이온화되지 않았음.
중간체 109:
EtOH (80 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복실산 (3.86 g, 11.35 mmol) 및 황산 (0.605 mL, 11.35 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc (65 mL)로 희석하고, 수성 1.0 M HCl (65 mL) 및 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 × 65 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)로 처리하였다. 에틸 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (1.80 g, 4.65 mmol, 40.9% 수율).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.81 (s, 1H), 4.49 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 3H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 1.26분, M+H 생성물은 이온화되지 않았음.
실시예 1
4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00222
톨루엔 (2.22 mL) 및 에탄올 (741 μL) 중 4-브로모-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 4] (0.030 g, 0.119 mmol), N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 [중간체 66] (30.4 mg, 0.130 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (6.85 mg, 5.93 μmol)의 혼합물을 질소로 약 2-5분 동안 버블링하였다. 혼합물을 2 M 수성 Na2CO3 (148 μL, 0.296 mmol)으로 처리하고, 다시 질소로 버블링하고, 용기를 밀봉하고, 90℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF-MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(3-아크릴아미도-2-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (21.9 mg, 61% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 438 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.39 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.63 (d, J=1.0 Hz, 3H).
실시예 2
2,3-디메틸-4-(3-(비닐술포닐)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00223
THF (3 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1] (30.0 mg, 0.112 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(비닐술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 [중간체 79] (43.4 mg, 0.118 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (3.66 mg, 5.62 μmol)의 혼합물을 질소로 버블링하고, 2 M 수성 K3PO4 (0.168 mL, 0.336 mmol)로 처리하고, 다시 질소로 버블링하고, 질소 하에 50℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술포닐)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (12.7 mg, 30% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 355 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.21 (dd, J=16.3, 9.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
실시예 3
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00224
6:1 THF-물 (3.39 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 2] (29.0 mg, 0.102 mmol), N-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 [중간체 73] (32.1 mg, 0.112 mmol), 및 Cs2CO3 (83.0 mg, 0.254 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링한 다음, PdCl2(dppf) DCM 부가물 (4.15 mg, 5.09 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 다시 질소로 버블링한 다음, 질소 하에 50℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (27 mg, 73% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 366 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49 (br. s., 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.22-6.06 (m, 2H), 5.63-5.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
실시예 4
2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00225
4:1 THF-물 (2.97 mL) 중 2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 9] (35.0 mg, 0.0890 mmol), N-(3-브로모페닐) 에텐술폰아미드 [중간체 55] (25.7 mg, 0.0980 mmol) 및 Cs2CO3 (72.6 mg, 0.223 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링한 다음, PdCl2(dppf) DCM 부가물 (3.64 mg, 4.46 μmol)로 처리하였다. 혼합물을 다시 질소로 버블링한 다음, 질소 하에 50℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (12 mg, 36% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 370 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 2H), 6.11-6.01 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).
실시예 1 내지 4에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 1에 제시되어 있다. (문헌 절차를 사용하여 제조된 출발 물질은 표에 대한 각주에 제시되어 있음.)
표 1
Figure 112017047769353-pct00226
Figure 112017047769353-pct00227
Figure 112017047769353-pct00228
Figure 112017047769353-pct00229
Figure 112017047769353-pct00230
Figure 112017047769353-pct00231
Figure 112017047769353-pct00232
Figure 112017047769353-pct00233
Figure 112017047769353-pct00234
Figure 112017047769353-pct00235
Figure 112017047769353-pct00236
Figure 112017047769353-pct00237
Figure 112017047769353-pct00238
Figure 112017047769353-pct00239
각각 미국 특허 번호 8,084,620로부터의 (a) 중간체 50-8, (b) 중간체 50-5, (c) 중간체 50-24, (d) 중간체 50-27, (e) 중간체 50-55, (f) 중간체 50-60, (g) 중간체 50-48, 중간체 50-26, (i) 중간체 50-51, 및 (j) 중간체 50-9.
실시예 69
4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00240
실시예 69A: 4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)-메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00241
5:1 톨루엔-에탄올 (16.9 mL) 중 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 7] (0.50 g, 1.35 mmol), 3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 [하기의 절차에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,084,620, 중간체 50-24] (0.515 g, 1.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.078 g, 0.068 mmol), 2.0 M 수성 Na2CO3 (1.69 mL, 3.38 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 또 다른 동일한 반응으로부터의 것과 합하고, 상기 물질을 실리카 겔 (40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 유리질 고체로서 수득하였다 (1.40 g, 94% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 525 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1 H, br. s.), 8.35 (1 H, br. s.), 8.08 (1 H, br. s.), 7.98-8.06 (1 H, m), 7.90 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.74 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.52-7.70 (5 H, m), 7.50 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.19-6.46 (1 H, m), 5.83 (2 H, d, J=7.3 Hz), 2.10 (1 H, s), 1.96 (3 H, s), 0.86 (2 H, dd, J=9.4, 6.9 Hz), -0.04-0.03 (9 H, m).
실시예 69:
DMF (762 μL) 중 4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (40 mg, 0.076 mmol), THF 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (229 μL, 0.229 mmol) 및 1,2-디아미노에탄 (31 μL, 0.457 mmol)의 용액을 60℃에서 가열하였다. 17시간 후, 추가의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (0.25 mL)을 첨가하고, 가열을 추가로 1일 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0 M 수성 HCl로 처리하고, 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC로 처리하여 4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (1.1 mg, 4% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 395 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=19.7 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.52 (q, J=7.8 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.09 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.41-6.24 (m, 1H), 1.99 (br. s., 3H).
실시예 70
4-(3-(2-시아노-2-(메틸술포닐)비닐)페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00242
실시예 70A: 4-(3-포르밀페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00243
밀봉된 튜브에 들은 THF (2 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 1] (50 mg, 0.187 mmol), (3-포르밀페닐)보론산 (33.7 mg, 0.225 mmol), 2.0 M 수성 K3PO4 (0.187 mL, 0.374 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (6.1 mg, 9.36 μmol)의 혼합물을 질소를 사용하여 3회의 배기-충전 사이클로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-(3-포르밀페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 66% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
실시예 70:
에탄올 (1 mL) 중 4-(3-포르밀페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (26 mg, 0.089 mmol) 및 2-(메틸술포닐)아세토니트릴 (42.4 mg, 0.356 mmol)의 용액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.054 mL, 0.356 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 4-(3-포르밀페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (7.7 mg, 0.026 mmol), 2-(메틸술포닐)아세토니트릴 (12.6 mg, 0.105 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.016 mL, 0.105 mmol)을 사용한 동일한 반응으로부터의 반응 혼합물과 합하였다. 합한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 1회 및 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-100%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 4-(3-(2-시아노-2-(메틸술포닐)비닐)페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 91% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 394 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.04 (br. s., 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
실시예 71
6-히드록시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00244
DCM (4.13 mL) 중 6-(4-메톡시벤질옥시)-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [실시예 61] (218 mg, 0.390 mmol) 및 티오아니솔 (369 μL, 3.12 mmol)의 용액을 TFA (2.07 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 1 M 수성 NaOH 사이에 분배하고, 포화 수성 NaHCO3 (pH 약 9)과 합하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산으로 용리시키면서 정제하여 6-히드록시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 담황색 유리질 고체로서 수득하였다 (124 mg, 73% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 439 (M+H)+.
실시예 72
6-에톡시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00245
6-히드록시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일) 페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [실시예 71] (20 mg, 0.046 mmol), 아이오도에탄 (7 μL, 0.091 mmol), K2CO3 (37.8 mg, 0.274 mmol) 및 아세톤 (0.91 mL)의 혼합물을 60℃에서 80분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 역상 HPLC로 처리하여 6-에톡시-2,3-디메틸-4-(2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (12.7 mg, 59% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 467 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 10.45 (2s, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 8.22-8.12 (2s, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.82 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 6.72-6.57 (2s, 1H), 4.35-4.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (2s, 3H), 1.74-1.58 (2 s, 3H), 1.54 (t, J=6.9 Hz, 3H) (회전이성질체의 혼합물).
실시예 71로부터 실시예 72에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 알킬화제를 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 2에 제시되어 있다.
표 2
Figure 112017047769353-pct00246
실시예 77
4-(3-((4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00247
THF (1 mL) 중 시아누르산 클로라이드 (0.026 mL, 0.187 mmol) 및 K2CO3 (59.0 mg, 0.426 mmol)의 현탁액을 빙수조 상에서 교반하고, THF (1 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 41] (50.0 mg, 0.170 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.25시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (10-80%로의 구배)으로 용리시키면서 정제하여 4-(3-((4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다 (56.8 mg, 74% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 441, 443, 445 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.16 (dd, J=7.2, 1.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
실시예 78
(RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00248
1:1 DCM-THF (2.08 mL) 중 (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 35] (60.0 mg, 0.114 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIEA (33.8 μL, 0.194 mmol)로 처리하였다. 아크릴로일 클로라이드 (13.0 μL, 0.159 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (4 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (50-70%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (23 mg, 53% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 355 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17-9.93 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.76-6.52 (m, 2H), 6.34 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.08-5.57 (m, 3H), 5.07-4.14 (m, 1H), 3.43 (br. s., 2H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.80-2.56 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.95 (br. s., 3H), 1.83-1.60 (m, 2H).
실시예 78에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 3에 제시되어 있다.
표 3
Figure 112017047769353-pct00249
Figure 112017047769353-pct00250
Figure 112017047769353-pct00251
Figure 112017047769353-pct00252
Figure 112017047769353-pct00253
Figure 112017047769353-pct00254
실시예 103
(RS)-2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00255
DMF (1.4 mL) 중 (RS)-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 19] (35 mg, 0.096 mmol), HATU (73 mg, 0.19 mmol), DIEA (51 μL, 0.29 mmol) 및 프로피올산 (7.4 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 (RS)-2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (7.1 mg, 23% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 325 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.15 (dd, J=18.9, 7.9 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.83-3.51 (m, 3H), 2.38-2.19 (m, 7H), 2.12-1.98 (m, 1H).
실시예 104
(RS)-4-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00256
THF (2 mL) 중 (RS)-3-메틸-4-(피페리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 39] (10.0 mg, 0.039 mmol), BOP (20.6 mg, 0.047 mmol), DIEA (68 μL, 0.39 mmol) 및 부트-2-인산 (6.5 mg, 0.078 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 (RS)-4-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (2.8 mg, 21% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.63 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=19.8, 7.6 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.36 (t, J=11.3 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
실시예 103 및 104에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질 및 적절한 카르복실산을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 4에 제시되어 있다.
표 4
Figure 112017047769353-pct00257
Figure 112017047769353-pct00258
Figure 112017047769353-pct00259
Figure 112017047769353-pct00260
Figure 112017047769353-pct00261
Figure 112017047769353-pct00262
Figure 112017047769353-pct00263
Figure 112017047769353-pct00264
실시예 138
(RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00265
1:1 DCM-THF (2.08 mL) 중 (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 35] (60 mg, 0.11 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, DIEA (40 μL, 0.23 mmol)로 처리하였다. DCM (296 μL) 중 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (21 μL, 0.21 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (4 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (25-50%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (RS)-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 고체로서 수득하였다 (20 mg, 44% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 391 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.84 (dd, J=16.4, 10.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.14-5.99 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.21 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.55 (br. s., 1H), 2.33 (d, J=12.3 Hz, 6H), 1.88-1.58 (m, 4H).
실시예 138에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 5에 제시되어 있다.
표 5
Figure 112017047769353-pct00266
Figure 112017047769353-pct00267
*실시예 34의 대안적 제조.
실시예 147
(S)-4-((1-시아노피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00268
DMF (1.5 mL) 중 (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 21] (0.041 g, 0.127 mmol) 및 Cs2CO3 (0.166 g, 0.508 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중 5 M 브로민화시아노겐 (0.028 mL, 0.140 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 60분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 LiCl에 이어서 염수로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (50-75%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (S)-4-((1-시아노피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (0.007 g, 17% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 316 (M+H)+.
실시예 147에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 6에 제시되어 있다.
표 6
Figure 112017047769353-pct00269
실시예 153 및 154
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00270
(RS)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [실시예 95]의 샘플 (42 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: IC (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH (55:45), 150 mL/분에서; 샘플 제조: MeOH-DCM (4:1) 중 5.83 mg/mL; 주입: 2 mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [실시예 153]를 연황색 고체로서 제공하였다 (18 mg). 질량 스펙트럼 m/z 392 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.93 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 0.4H), 6.80 (dd, J=16.6, 10.5 Hz, 0.6H), 6.14 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J=10.7 Hz, 0.4H), 5.67 (dd, J=10.5, 1.9 Hz, 0.6H), 4.87 (s, 1H), 4.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 3H), 및 1.43-1.38 (m, 3H).
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체 [실시예 154]를 제공하였다 (18 mg). 질량 스펙트럼 m/z 392 (M+H)+. NMR: 실시예 153과 동일함.
실시예 153 및 154의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체) [실시예 153]의 대안적 제조:
실시예 78을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체 [중간체 105] (20 mg, 0.059 mmol)를 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체로 91% 수율로 전환시켰다.
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체) [실시예 154]의 대안적 제조:
실시예 78을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체 [중간체 106] (2.85 g, 8.45 mmol)를 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 단일 거울상이성질체로 78% 수율로 전환시켰다.
실시예 155 및 156
4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00271
(RS)-4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [실시예 102]의 샘플 (25 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)® IC, 3 × 25 cm, 5 μm; 이동상: CO2-MeOH 55:45, 150 mL/분에서, 35℃; 샘플 제조: 1:1 MeOH-DCM 중에 용해됨; 주입 1.0 mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [실시예 155]를 회백색 고체로서 제공하였다 (10.4 mg). 질량 스펙트럼 m/z 394 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.60-7.38 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.82 (dd, J=16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.91-5.80 (m, 1H), 4.17 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.6, 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(4-아크릴로일-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체 [실시예 156]를 제공하였다 (11 mg). 질량 스펙트럼 m/z 394 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.57-7.35 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.82 (dd, J=16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.17 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.01 (dt, J=13.7, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
실시예 155 및 156의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
실시예 157 및 158
4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00272
(RS)-4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [실시예 152]의 샘플 (25 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: AD-H (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH (65:35), 150 mL/분에서; 100 bar, 40℃; 샘플 제조: MeOH 중 4.39 mg/mL; 주입: 1 mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [실시예 157]를 회백색 고체로서 제공하였다 (11 mg). 질량 스펙트럼 m/z 363 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.38 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 및 1.43 (s, 3H).
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(2-시아노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체 [실시예 158]를 제공하였다 (18 mg). 질량 스펙트럼 m/z 363 (M+H)+. NMR: 실시예 157과 동일함.
실시예 157 및 158의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
실시예 159 및 160
시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00273
실시예 159A: (RS)-시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
실시예 78을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 29]를 (RS)-시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 황색 고체로서 57% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 385 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 회전이성질체의 혼합물로 인해 복잡함. 60℃에서: δ 7.36 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.18 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 메틸렌 및 메틴 양성자는 복잡하지만 예상된 구조와 일치함.
실시예 159 및 160:
(RS)-시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 샘플 (30 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: OJ (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH (85:15), 170 mL/분에서; 100 bar, 40℃; 샘플 제조: MeOH-DCM 중 2.5 mg/mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [실시예 159]를 회백색 고체로서 제공하였다 (10.7 mg). 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체 [실시예 160]를 회백색 고체로서 제공하였다 (11.8 mg). 둘 다의 거울상이성질체에 대한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼은 라세미 혼합물에 대한 관찰된 것들과 동일하였다.
실시예 159 및 160의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
실시예 161 내지 164
시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 부분입체이성질체)
Figure 112017047769353-pct00274
실시예 161A: 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (4종의 부분입체이성질체의 혼합물)
실시예 78을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (RS-시스)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 TFA 염 [중간체 48]을 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로 검으로서 86% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 404 (M+H)+.
실시예 161 내지 164:
시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 4종의 부분입체이성질체의 혼합물의 샘플 (29 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: AS-H, 5 × 25 cm, 5 μm; 이동상: CO2-MeOH (72:28), 280 mL/분에서, 100 bar; 샘플 제조: MeOH 중 2.9 mg/mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 10% MeOH/EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1 부분입체이성질체 [실시예 161]를 수득하였다 (1.09 mg).
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제2 부분입체이성질체 [실시예 162]를 제공하였다 (5.46 mg).
칼럼으로부터 용리시킨 제3 피크는 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제3 부분입체이성질체 [실시예 163]를 제공하였다 (5.72 mg).
칼럼으로부터 용리시킨 제4 피크는 시스-4-(3-아크릴로일-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-시클로프로파[c]퀴놀린-7-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제4 부분입체이성질체 [실시예 164]를 제공하였다 (5.37 mg).
실시예 161 내지 164의 절대 입체화학은 할당되지 않았다. 모든 4종에 대한 질량 스펙트럼은 실시예 161A의 것과 동일하였다.
실시예 159 내지 164에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 7에 제시되어 있다.
표 7
Figure 112017047769353-pct00275
Figure 112017047769353-pct00276
실시예 173 및 174
시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00277
실시예 173A: (RS)-시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
실시예 103을 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 부트-2-인산을 프로피올산 대신에 치환하여, 5-플루오로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 29]를 (RS)-시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 황색 검으로서 75% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 397 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 회전이성질체의 혼합물로 인해 복잡함.
실시예 173 및 174:
(RS)-시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 샘플 (32 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2-MeOH (85:15), 150 mL/분에서; 40℃; 샘플 제조: MeOH 중 3.2 mg/mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [실시예 173]를 백색 고체로서 제공하였다 (9.2 mg). 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체 [실시예 174]를 회백색 고체로서 제공하였다 (9.8 mg). 둘 다의 거울상이성질체에 대한 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼은 라세미 혼합물에 대한 관찰된 것들과 동일하였다.
실시예 173 및 174의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
실시예 173 및 174에 기재된 절차 또는 유사한 절차에 의해 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 8에 제시되어 있다.
표 8
Figure 112017047769353-pct00278
Figure 112017047769353-pct00279
실시예 179 및 180
시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00280
실시예 179A: (RS)-시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
실시예 147을 제조하는데 사용된 절차에 따라, (RS-시스)-5-플루오로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 29]를 (RS)-시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 갈색 검으로서 34% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+.
실시예 179 및 180:
(RS)-시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 샘플 (12 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩® AS-H 5 × 25 cm, 5 μm; 이동상 CO2-MeOH 75:25, 280 mL/분에서, 30℃; 샘플 제조: MeOH 중에 용해됨; 주입: 1 mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [실시예 179]를 백색 고체로서 제공하였다 (4.2 mg). 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+. 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체 [실시예 180]를 백색 고체로서 제공하였다 (4.5 mg). 질량 스펙트럼 m/z 356 (M+H)+.
실시예 179 및 180의 절대 입체화학은 할당되지 않았다.
실시예 181
5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염
Figure 112017047769353-pct00281
실시예 181A: 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00282
-78℃에서 THF (15 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [중간체 12] (1.50 g, 5.62 mmol)의 용액을 THF 중 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.74 mL, 6.74 mmol)로 처리하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.983 g, 5.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (45 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 × 45 mL) 및 1.0 M 수성 HCl (45 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (1.92 g, 82% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.52 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.95 (dd, J=8.7, 7.7 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
실시예 181B: 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00283
THF (5.0 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (238 mg, 0.599 mmol)의 현탁액을 THF 중 0.5 M (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드 (1.32 mL, 0.659 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25.6 mg, 0.022 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-60%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 무색 검으로서 수득하였다 (201 mg, 72% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 444, 446 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.73-3.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (d, J=0.4 Hz, 3H), 0.97 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
실시예 181C: 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00284
THF (2.0 mL) 중 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (200 mg, 0.450 mmol)의 용액을 THF 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (4.50 mL, 4.50 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 61% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 314, 316 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br. s., 1H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=8.2, 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (d, J=0.4 Hz, 3H).
실시예 181D: 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00285
질소 분위기 하에 DMF (1.0 mL) 중 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 (28 mg, 0.089 mmol), 트리-n-부틸(비닐)스탄난 (85 mg, 0.268 mmol), LiCl (11.4 mg, 0.268 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10.3 mg, 8.92 μmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 77% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 306 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=17.5, 1.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J=10.8, 1.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (d, J=0.2 Hz, 3H).
실시예 181:
5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (22 mg, 0.072 mmol)을 빙조 내에서 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (921 μL, 7.20 mmol)에 이어서 물 (65 μl, 3.60 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상청액을 제거하고, 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 0.1% TFA 함유 MeOH-물 (20-100%로의 구배)로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 유출물 분획을 1:1 물-아세토니트릴 (10 mL)로부터 동결건조시켜 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염을 회백색 분말로서 수득하였다 (15.8 mg, 48% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.43 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.25-8.16 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.43 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 182
5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염
Figure 112017047769353-pct00286
실시예 182A: 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00287
실시예 181D를 제조하는데 사용된 절차에 따르지만 트리-n-부틸(프로프-1-인-1-일)스탄난을 트리-n-부틸(비닐)스탄난 대신에 치환하여, 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 [실시예 181C]을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴로 44% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 318 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.37 (m, 2H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 182:
실시예 181D를 실시예 181로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염으로 48% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 336 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 183 및 184
5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염 (단일 거울상이성질체)
Figure 112017047769353-pct00288
실시예 183A: (RS)-4-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00289
-78℃에서 THF (5.0 mL) 중 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 [실시예 181B] (91 mg, 0.205 mmol)의 용액을 THF 중 1.0 M 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (0.615 mL, 0.615 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.038 mL, 0.615 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 (RS)-4-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 무색 검으로서 수득하였다 (90 mg, 91% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 458, 460 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=8.3, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.15 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.82 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 3H), 0.97 (dd, J=8.7, 7.8 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 183B: (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00290
실시예 181B를 실시예 181D로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, (RS)-4-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 (RS)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴로 65% 수율 (2개의 단계)로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 320 (M+H)+.
실시예 183 및 184:
(RS)-4-(1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴의 샘플 (45 mg)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: AD-H, 3 × 25 cm, 5 μm; 이동상: CO2-MeOH (70:30), 150 mL/분에서; 35℃, 100 bar; 샘플 제조: 4.5 mg/mL; 주입: 2.0 mL)에 의해 분리하였다.
칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크를 농축시켜 잔류물을 수득하였으며 (14 mg), 이를 실시예 181D를 실시예 181로 전환시키는데 사용된 절차에 따름으로써 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염의 1종의 거울상이성질체 [실시예 183]로 백색 분말로서 전환시켰다 (11.6 mg). 질량 스펙트럼 m/z 338 (M+H)+에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.41 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=12.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.37 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 3H).
칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크를 농축시켜 잔류물을 수득하였으며 (14 mg), 이를 마찬가지로 실시예 181D를 실시예 181로 전환시키는데 사용된 절차에 따름으로써 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염의 다른 거울상이성질체 [실시예 184]로 백색 분말로서 전환시켰다 (10.6 mg). 질량 스펙트럼 및 NMR: 실시예 183의 것들과 동일함.
실시예 185
5-플루오로-2,3-디메틸-4-((2-비닐피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00291
실시예 185A: 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00292
클로로트리메틸실란 (2.7 μL, 0.021 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (3.2 μL, 0.043 mmol)을 THF (1.5 mL) 중 아연 (84 mg, 1.28 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (0.5 mL) 중 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘 (139 mg, 0.856 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 [실시예 181A] (170 mg, 0.428 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 (27.9 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-50%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 황색 유리질 고체로서 수득하였다 (168.5 mg, 75% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 444, 446 (M+H)+.
실시예 185B: 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00293
THF (1 mL) 중 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (130 mg, 0.293 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M) (2.93 mL, 2.93 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-100%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 29% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 314, 316 (M+H)+.
실시예 185C: 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염
Figure 112017047769353-pct00294
4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 (45 mg, 0.143 mmol), 클로로트리메틸실란 (2.5 mL, 19.6 mmol) 및 물 (1 mL, 55.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상부 층을 경사분리에 의해 제거하고, 하부 수성 층을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (18.7 mg, 29% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 332, 334 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 185:
실시예 181C를 실시예 181D로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 4-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((2-비닐피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 74% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.98 (dd, J=5.3, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=17.6, 1.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=11.0, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (d, J=0.2 Hz, 3H).
상기 기재된 절차에 의해 나타낸 출발 물질(들) 및 절차를 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 9에 제시되어 있다.
표 9
Figure 112017047769353-pct00295
Figure 112017047769353-pct00296
Figure 112017047769353-pct00297
Figure 112017047769353-pct00298
Figure 112017047769353-pct00299
Figure 112017047769353-pct00300
Figure 112017047769353-pct00301
Figure 112017047769353-pct00302
Figure 112017047769353-pct00303
(a) 실시예 78을 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조됨.
(b) 라세미 화합물의 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 제조됨. 절대 배위는 할당되지 않았음.
(c) 실시예 103을 제조하는데 사용된 절차 또는 유사한 절차를 사용하여 제조됨.
실시예 221
5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00304
실시예 221A: 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00305
중간체 9를 제조하는데 사용된 절차에 따라, 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 [실시예 181A]을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴로 백색 고체로서 45% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 445 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.58 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 0.95-0.88 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
실시예 221B: 4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00306
THF (300 μL) 및 물 (150 μL) 중 2-(브로모메틸)-6-클로로피리딘 히드로클로라이드 (19.1 mg, 0.079 mmol), 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴 (35 mg, 0.079 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (2.6 mg, 3.94 μmol) 및 K3PO4 (67 mg, 0.315 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc (2 mL)로 희석하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 EtOAc-헥산 (0-30%로의 구배)으로 용리시키면서 처리하여 4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 무색 검으로서 수득하였다 (29 mg, 79% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 444, 446 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.62 (d, J=1.3 Hz, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
실시예 221C: 5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00307
실시예 181C를 실시예 181D로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 4-((6-클로로피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴로 무색 검으로서 74% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 436 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=17.5, 10.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=17.5, 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.47 (dd, J=10.8, 1.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.03-0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
실시예 221D: 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00308
실시예 181B를 실시예 181C로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-2,3-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴로 백색 고체로서 49% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 306 (M+H)+.
실시예 221:
실시예 181D를 실시예 181로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르보니트릴을 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드로 백색 분말로서 30% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 324 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.94 (br. s., 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=17.5, 1.3 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=10.8, 1.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 222
5-플루오로-4-((5-플루오로-6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00309
실시예 222A: 4-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00310
실시예 221A를 실시예 221B로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 [중간체 83] 및 5-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로피리딘 [하기의 절차에 따라 제조됨: 미국 특허 번호 8,188,292, 실시예 VII 단계 1]을 4-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 무색 검으로서 60% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 350, 352 (M+H)+.
실시예 222:
실시예 181C를 실시예 181D로 전환시키는데 사용된 절차에 따라, 4-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 5-플루오로-4-((5-플루오로-6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드로 백색 분말로서 22% 수율로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 m/z 342 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.43 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J=17.5, 11.2, 1.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=17.5, 1.7 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=11.2, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 223
(S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00311
중간체 223A: 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00312
실온에서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (3.43 g, 12.0 mmol)의 균질 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (2.24 mL, 24.1 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5일 동안 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (2.56 g, 9.58 mmol, 80% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.31분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스(Kinetex) C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% AcCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% AcCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 268.2.
중간체 223B: (S)-벤질 (1-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일) 피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112017047769353-pct00313
디옥산 (50 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 (2.37 g, 8.86 mmol), (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 (2.49 g, 10.6 mmol), 및 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 (2.49 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소로 (3x) 탈기하였다. BINAP (0.276 g, 0.443 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.405 g, 0.443 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 (3x) 탈기하였다. 반응 혼합물을 오일 조 내에서 103℃에서 담그고, ~36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여 (S)-벤질 (1-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트를 연황색 고체로서 수득하였다 (1.08 g, 2.57 mmol, 29% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.40분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 421.5.
중간체 223C: (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00314
(S)-벤질 (1-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일) 피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.00 g, 2.38 mmol) 및 90% 수성 황산 (14.1 ml, 238 mmol)의 혼합물을 오일 조 내에서 60℃에서 담그고, 60분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 수산화나트륨 (10M) (47.6 ml, 476 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 약간의 추가의 방울의 수산화나트륨 용액을 pH가 ~7일 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 현탁액이 생성되었다. 혼합물을 감압 하에 여과하고, 고체를 물로 잘 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.724 g, 2.37 mmol, 99% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.767분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% AcCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% AcCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 305.2.
실시예 223:
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (0.171 g, 0.562 mmol), 부트-2-인산 (0.094 g, 1.124 mmol), HATU (0.470 g, 1.24 mmol), 및 휘니그(Hunig) 염기 (0.343 mL, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 10% 수성 염화리튬 (2x)으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 헥산 중 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.130 g, 0.351 mmol, 63% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.00분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 371.4.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.46 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.71 (br. s., 2H), 및 1.32 (br. s., 1H).
실시예 223의 대안적 제조
중간체 223D: 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴
Figure 112017047769353-pct00315
100 mL 3구 플라스크에 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (40.4 g, 142 mmol) 및 디클로로메탄 (810 mL)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물에 피리딘 (50 g, 2.5 당량) 및 포스포릴 트리클로라이드 (19.8 ml, 213 mmol)를 실온에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴을 황갈색 고체로서 수득하였다 (35 g, 131 mmol, 92% 수율).
중간체 223E: (S)-tert-부틸 (1-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일) 피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure 112017047769353-pct00316
1,4-디옥산 (1380 ml) 중 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (33.9 g, 169 mmol), 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르보니트릴 (41.13 g, 154 mmol), 탄산세슘 (100 g, 308 mmol), 및 BINAP (9.59 g, 15.40 mmol)의 혼합물을 질소를 5분 동안 버블링함으로써 탈기하였다. 혼합물에 Pd2(dba)3 (7.05 g, 7.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (750 mL)로 희석하고, 물 (1000 mL)로 세척하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (900 mL)를 사용하여 실리카 겔의 패드 (5")에 통과시켜 임의의 무기물을 제거하였다. 이어서, 적색빛 조 생성물을 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트의 2회의 수확물을 수득하였다 (53 g, 108 mmol, 86% 수율).
중간체 223F: (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00317
100 mL 3구 플라스크에 황산 (90 g)을 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하였다. (S)-tert-부틸 (1-(7-시아노-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일) 피페리딘-3-일)카르바메이트 (21 g, 54.3 mmol)를 1.5시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, 교반하면서 실온으로 가온하였다. 수상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수상을 pH 8로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (13.6 g, 44.7 mmol, 82% 수율).
실시예 223:
500 mL 3구 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (364 mL) 중 (S)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (33.2 g, 109 mmol), 부트-2-인산 (11.9 g, 142 mmol), HATU (62.2 g, 164 mmol), 및 휘니그 염기 (38.1 ml, 218 mmol)를 첨가하였다 (온도가 35℃로 상승되었음). 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (500 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 250 mL) (층 분리는 소량의 NaCl을 첨가함으로써 유지되었음)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (소량 NaCl 포함) (4 × 500 mL)로 세척하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제하여 (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (31 g, 83 mmol, 76% 수율).
실시예 224
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00318
중간체 224A-1 및 224A-2: tert-부틸 5-((2R,3R)-7-카르바모일-2,3-디메틸인돌린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 5-((2R,3S)-7-카르바모일-2,3-디메틸인돌린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트의 혼합물
Figure 112017047769353-pct00319
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 5-(7-카르바모일-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (650 mg, 1.549 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (487 mg, 7.75 mmol) 및 아세트산 (1.77 mL, 31.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 5-((2R,3R)-7-카르바모일-2,3-디메틸인돌린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (350 mg, 53.6% 수율) 및 tert-부틸 5-((2R,3S)-7-카르바모일-2,3-디메틸인돌린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (250 mg, 38.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
시스 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.17분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 546.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.27-7.18 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, 2H), 4.73 (dd, J=16.7, 5.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.46-3.22 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.67 (dd, J=6.8, 5.3 Hz, 1H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 5H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 및 0.76 (d, J=7.0 Hz, 2H).
트랜스 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.23분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 546.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.27-7.17 (m, 3H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.57 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 2H), 4.73 (dd, J=16.7, 6.2 Hz, 2H), 4.58 (d, J=16.9 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.62-2.42 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 및 0.76 (d, J=7.0 Hz, 2H).
중간체 224B: tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00320
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 5-((2R,3R)-7-카르바모일-2,3-디메틸인돌린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (350 mg, 0.830 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (280 mg, 1.25 mmol) 및 한 방울의 피리딘 (0.201 mL, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 0.275 mmol, 33% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.38분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 546.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (br. s., 2H), 2.49-2.23 (m, 5H), 1.50 (br. s., 9H), 및 1.43-1.35 (m, 3H).
중간체 224B: 대안적 제조
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 tert-부틸 5-((2R,3S)-7-카르바모일-2,3-디메틸인돌린-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.712 mmol)의 현탁액에 N-아이오도숙신이미드 (240 mg, 1.07 mmol) 및 한 방울의 피리딘 (0.20 mL, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DDQ (188 mg, 0.830 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 1시간 유지하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 0.183 mmol, 26% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.38분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 546.2 (M+H).
중간체 224C-1 및 224C-2: tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (회전장애이성질체 1 및 2)
Figure 112017047769353-pct00321
tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (70 mg, 12 mL 9: 1 MeOH/CH2Cl2 중에 용해됨)를 하기 조건으로 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 그의 상응하는 거울상이성질체로 분해하였다. 칼럼, 키랄팩®-IC, 3 cm × 25 cm, 5 μm; 이동상, 45% MeOH/CO2; 유량, 120 mL/분; 검출, UV (220 nm). 칼럼 온도: 35℃, 압력: 100 bar BPR.
실시예 224-회전장애이성질체 1:
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol) 중 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (회전장애이성질체 1; 10 mg, 0.018 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 DIEA (9.61 μl, 0.055 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (1.99 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (회전장애이성질체 1; 6 mg, 66% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.08분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 500.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.78 (dd, J=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.33-6.21 (m, 1H), 5.87-5.68 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 3H), 2.57-2.27 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 1H), 및 1.43-1.31 (m, 3H).
실시예 224-회전장애이성질체 2:
표제 화합물을 실시예 1의 제조 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.08분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 500.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.78 (dd, J=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.89-5.69 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.78 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.56-2.27 (m, 6H), 및 1.45-1.33 (m, 3H).
실시예 225
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00322
중간체 225A: 4-브로모-7-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure 112017047769353-pct00323
(E)-부트-2-엔-2-일마그네슘 브로마이드의 0.5M 테트라히드로푸란 용액 (295 ml, 147 mmol)을 -70℃에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (10 g, 42.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 -35℃로 되도록 한 다음, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)에 의해 정제하고, 이어서 헥산-에테르로 연화처리하여 4-브로모-7-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 분홍색 고체로서 수득하였다 (1 g, 3.85 mmol, 9.2% 수율). LC/MS M+1 = 261.1 및 263.1.
중간체 225B: 5-(7-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00324
4-브로모-7-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (0.500 g, 1.927 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.831 g, 2.31 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (2.89 mL, 5.78 mmol), 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 (3x) 탈기하였다. 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.063 g, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 (2x) 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 구배: 헥산 중 0%-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.681 g, 1.65 mmol, 86% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.17분을 가졌다. 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 412.5 및 414.5.
중간체 225C: tert-부틸 5-(7-시아노-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00325
N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 5-(7-클로로-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.300 g, 0.728 mmol), 시안화아연 (0.051 g, 0.437 mmol), 아연 (5.71 mg, 0.087 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센 (DPPF) (0.048 g, 0.087 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소로 (3x) 잘 탈기하였다. 상기 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.040 g, 0.044 mmol)을 탈기하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 조 내에서 130℃에서 6.5시간 동안 담궜다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 염화리튬 (2x)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 칼럼; 구배: 헥산 중 0%-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-시아노-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 황색 필름으로서 수득하였다 (0.153 g, 0.380 mmol, 52% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.29분을 가졌다. 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 403.5.
중간체 225D: 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00326
tert-부틸 5-(7-시아노-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.152 g, 0.378 mmol) 및 90% 수성 황산 (4.47 ml, 76 mmol)의 혼합물을 오일 조 내에서 60℃에서 담그고, 60분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 수산화나트륨의 수용액 (10M) (15.1 mL, 151 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 약간의 추가의 방울의 수산화나트륨 용액을 pH가 ~9일 때까지 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켜 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.097 g, 0.288 mmol, 76% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.698분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 324.2.
여과물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.024 g, 0.074 mmol, 20% 수율).
실시예 225:
실온에서 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드 (0.097 g, 0.303 mmol) 및 휘니그 염기 (0.212 mL, 1.21 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (0.025 mL, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 칼럼; 구배: 디클로로메탄 중 0%-5% 메탄올)에 의해 정제하여 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.039 g, 0.103 mmol, 34% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.807분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 375.1.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.96-6.73 (m, 1H), 6.13 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (br. s., 1H), 및 1.56-1.49 (m, 3H).
실시예 226
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-7-카르복스아미드 (회전장애이성질체의 혼합물)
Figure 112017047769353-pct00327
중간체 226A: 4-브로모-7-클로로-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure 112017047769353-pct00328
테트라히드로푸란 (16 mL) 중 3-브로모-6-클로로-2-메틸-5-니트로피리딘 (2.00 g, 7.95 mmol)의 교반 용액에, -78℃에서 (E)-부트-2-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M) (55.7 mL, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 ~-35℃로 가온되도록 한 다음, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 생성된 잔류물을 이스코 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g 칼럼; 구배: 헥산 중 0%-100 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-브로모-7-클로로-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 황색 고체로서 수득하였다 (0.402 g, 1.47 mmol, 19% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.14분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 273.2 및 275.2.
중간체 226B: tert-부틸 5-(7-클로로-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00329
4-브로모-7-클로로-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (0.400 g, 1.46 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.630 g, 1.76 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2M) (2.19 mL, 4.39 mmol), 및 테트라히드로푸란 (8 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 (3x) 탈기하였다. 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.048 g, 0.073 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 (2x) 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 구배: 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-클로로-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.331 g, 0.777 mmol, 53% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.09분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 426.5 및 428.4.
중간체 226C: tert-부틸 5-(7-시아노-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00330
N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 5-(7-클로로-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.331 g, 0.777 mmol), 시안화아연 (0.055 g, 0.466 mmol), 아연 (6.10 mg, 0.093 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스핀) 페로센 (DPPF) (0.052 g, 0.093 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소로 (3x) 잘 탈기하였다. 상기 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.043 g, 0.047 mmol)을 탈기하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 오일 조 내에서 130℃에서 6시간 동안 담궜다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 염화리튬 (2x)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 칼럼; 구배: 헥산 중 0%-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-시아노-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 황색 필름으로서 수득하였다 (0.164 g, 0.394 mmol, 51% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.21분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 417.5.
중간체 226D: 2,3,5-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00331
tert-부틸 5-(7-시아노-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.164 g, 0.394 mmol) 및 90% 수성 황산 (4.66 ml, 79 mmol)의 혼합물을 오일 조 내에서 60℃에서 담그고, 60분 동안 교반하였다. UPLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 수산화나트륨 (10M) (15.8 ml, 157 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 약간의 추가의 방울의 수산화나트륨 용액을 pH가 ~9일 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 2,3,5-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (0.043 g, 0.129 mmol, 33% 수율). 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,3,5-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.026 g, 0.078 mmol, 20% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.708분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 335.4.
실시예 226:
실온에서 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 2,3,5-트리메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드 (0.043 g, 0.129 mmol) 및 휘니그 염기 (0.090 mL, 0.514 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (0.686 mL, 8.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 칼럼; 구배: 디클로로메탄 중 0%-5% 메탄올)에 의해 정제하여 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다 (0.025 g, 0.064 mmol, 50% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.798분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 389.6.
실시예 227 및 228
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-7-카르복스아미드 (회전장애이성질체의 혼합물)
Figure 112017047769353-pct00332
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-2,3,5-트리메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드 (중간체 2E, 2종의 회전장애이성질체의 혼합물)의 샘플을 하기 정제용 조건을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 2종의 단리되고 안정한 회전장애이성질체를 수득하였다.
정제용 크로마토그래피 조건: 기기: 타르350(Thar350); 칼럼: 셀룰로스(Cellulose)-4 (3 × 25 cm; 5 μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 150 mL/분; 이동상: CO2/MeOH (55/45); 검출기 파장: 220 nm; 주입: 2.5 mL; 샘플 제조: 21 mg/7 mL MeOH, 3 mg/mL.
회전장애이성질체 1 (피크 1): 생성물은 UPLC에 의해 >99% 순도와, 체류 시간 = 0.793분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 389.4.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.93 (dd, J=16.3, 10.4 Hz, 0.4H), 6.78 (dd, J=16.8, 10.4 Hz, 0.6H), 6.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.77 (s, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 및 2.19 (s, 2H).
회전장애이성질체 2 (피크 2): 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.803분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. LC/MS M+1 = 389.3.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.93 (dd, J=16.6, 10.6 Hz, 0.4H), 6.78 (dd, J=16.6, 10.5 Hz, 0.6H), 6.13 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 4.77 (s, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 및 2.19 (s, 3H).
실시예 229
4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00333
중간체 229A: tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00334
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-아이오도-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (25 mg, 0.046 mmol) 및 시안화아연 (5.38 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소로 (3x) 잘 탈기하였다. 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (5.30 mg, 4.58 μmol)를 첨가하고, 황색 불균질 용액을 (3x) 탈기하고, 오일 조 내에서 100℃에서 담그고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 동안, 혼합물은 황색 불균질 용액으로부터 암색 균질 용액으로 변하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(7-카르바모일-5-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 0.034 mmol, 74% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 1.24분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 445.3 (M+H).
실시예 229:
트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol) 중 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (10 mg, 0.022 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 TFA를 제거하였다. 추가로 진공 펌프 하에 건조시켰다. 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 DIEA (0.012 mL, 0.067 mmol), BOP (11.9 mg, 0.027 mmol), 및 부트-2-인산 (2.27 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-시아노-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (6.4 mg, 71% 수율). 생성물은 UPLC 체류 시간 = 0.980분을 가졌다. - 칼럼: 페노메넥스® 키네텍스 C18 2.1 × 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA. MS (E+) m/z: 399.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.78 (dd, J=16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.89-5.69 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.78 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.55-2.27 (m, 6H), 및 1.44-1.32 (m, 3H).
실시예 230
4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00335
중간체 230A: tert-부틸 4-((7-카르바모일-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00336
질소 하에 탈기된 DMA (2.0 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (100 mg, 0.295 mmol), tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (116 mg, 0.590 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (19.22 mg, 0.029 mmol), N,N-디시클로헥실메틸아민 (0.094 mL, 0.442 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (8.20 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (2 × 15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스®, 루나(Luna) 5 μ 30 × 250 mm, 유량 = 30 ml/분, 구배 = 30분 내에 20% A에서 100% B, A = H2O/MeOH/TFA(90:10:0.1), B = H2O/MeOH/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-((7-카르바모일-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (108 mg, 0.225 mmol, 76% 수율).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.75-7.65 (m, 1H), 6.89-6.72 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.61 (d, J=1.6 Hz, 4H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H), 1.51 (s, 9H). LCMS: 1.21분, M+H 456.
실시예 230:
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 4-((7-카르바모일-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.033 mmol) 및 트리에틸 실란 (0.263 mL, 1.647 mmol)의 용액에 TFA (0.254 mL, 3.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 5-플루오로-3-메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염을 수득하였다.
DMF (0.3 mL) 및 DCM (1.0 mL) 중 5-플루오로-3-메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, TFA 염 및 TEA (0.023 mL, 0.165 mmol)의 용액에 DCM (0.3 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (2.68 μl, 0.033 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스®, 루나 5 μ 30 × 250 mm, 유량 = 30 ml/분, 구배 = 30분 내에 20% A에서 100% B, A = H2O/MeOH/TFA(90:10:0.1), B = H2O/MeOH/TFA(10:90:0.1))에 의해 정제하였다. 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다 (3.8 mg, 8.78 μmol, 26.6% 수율).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (br. s., 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 6.79 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.06-2.86 (m, 3H), 1.84 (br. s., 1H), 1.64 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.32-1.10 (m, 3H). LCMS: 0.93분, M+H 412.
실시예 231 및 232 (회전장애이성질체)
4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드
Figure 112017047769353-pct00337
중간체 231A: 에틸 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure 112017047769353-pct00338
DMSO (5.0 mL) 중 구리 (1.057 g, 16.63 mmol) 및 1-클로로-2-아이오도-3-메틸벤젠 (1.50 g, 5.94 mmol)의 현탁액에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (1.206 g, 5.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중 포화 NH4Cl의 차가운 용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (70 mL)로 추출하였다. 이어서, EtOAc를 1.0 N 수성 HCl의 용액 (2 × 50 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 70:30로의 구배)로 처리하였다. 에틸 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2,2-디플루오로아세테이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (1.26 g, 4.81 mmol, 81% 수율).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.33-7.24 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 3H), 1.41-1.30 (m, 3H).
중간체 231B: 에틸 2-(2-(브로모메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure 112017047769353-pct00339
CCl4 (15 mL) 중 에틸 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (1.26 g, 5.07 mmol), NBS (0.947 g, 5.32 mmol), 및 벤조일 퍼옥시드 (0.123 g, 0.507 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질은 에틸 2-(2-(브로모메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트를 담갈색 검으로서 제공하였다 (1.81 g, 4.42 mmol, 87% 수율).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 4.74 (t, J=2.1 Hz, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 3H).
중간체 231C: 에틸 2-(2-(아지도메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure 112017047769353-pct00340
DMF (15 mL) 중 에틸 2-(2-(브로모메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (1.81 g, 5.53 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.718 g, 11.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (35 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 (2 × 35 mL) 및 수성 1.0 M HCl의 용액 (35 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)로 처리하였다. 에틸 2-(2-(아지도메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트를 투명한 검으로서 수득하였다 (1.36 g, 4.46 mmol, 81% 수율).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.51-7.41 (m, 3H), 4.69 (t, J=3.1 Hz, 2H), 4.44-4.34 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 3H).
중간체 231D: 5-클로로-4,4-디플루오로-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온
Figure 112017047769353-pct00341
MeOH (10 mL) 중 에틸 2-(2-(아지도메틸)-6-클로로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (1.25 g, 4.32 mmol) 및 산화백금(IV) (0.098 g, 0.432 mmol)의 혼합물을 1 atm의 수소 하에 2시간 동안 수소화시켰다. 백금을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 5-클로로-4,4-디플루오로-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (950 mg, 4.15 mmol, 96% 수율).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.59-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J=3.5 Hz, 2H).
중간체 231E: tert-부틸 5-클로로-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00342
THF (5.0 mL) 중 5-클로로-4,4-디플루오로-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (950 mg, 4.37 mmol)의 용액에 THF 중 1.0M 보란 테트라히드로푸란 착물 (24.01 mL, 24.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 1.0 M 수성 HCl의 용액 (17.46 mL, 17.46 mmol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 에틸 에테르 (2 × 80 mL)로 세척하였다. 수성 10 N NaOH의 용액을 pH 10까지 첨가하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-클로로-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 수득하였다.
THF (15 mL) 중 5-클로로-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 용액에 BOC2O (1.014 mL, 4.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)로 처리하였다. tert-부틸 5-클로로-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 투명한 검으로서 수득하였다 (960 mg, 3.00 mmol, 68.8% 수율).
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.17-7.07 (m, 1H), 4.68 (br. s., 2H), 4.06 (t, J=12.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
중간체 231F: tert-부틸 4,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00343
질소 하에 디옥산 (6.0 mL) 중 비스(피나콜레이토) 디보론 (881 mg, 3.47 mmol), tert-부틸 5-클로로-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (527 mg, 1.735 mmol), 아세트산칼륨 (511 mg, 5.21 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (56.5 mg, 0.087 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-EtOAc 100:0에서 70:30로의 구배)로 처리하였다. tert-부틸 4,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 담갈색 검으로서 수득하였다 (160 mg, 0.385 mmol, 22.16% 수율).
중간체 231G: tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Figure 112017047769353-pct00344
THF (3.0 mL) 및 물 (1.500 mL) 중 tert-부틸 4,4-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (160 mg, 0.405 mmol), 4-브로모-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (115 mg, 0.405 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (13.19 mg, 0.020 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (258 mg, 1.214 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 바이알 내에서 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc (5.0 mL)를 추출물 생성물에 첨가하였다. EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-10% MeOH/EtOAc 100:0에서 50:50로의 구배)로 처리하였다. tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 담갈색 발포체로서 수득하였다 (125 mg, 0.238 mmol, 58.7% 수율). 질량 스펙트럼 m/z 474 (M+H)+.
실시예 231 및 232:
DCM (1.0 mL) 및 TFA (1.0 mL) 중 tert-부틸 5-(7-카르바모일-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-4-일)-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (125 mg, 0.264 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 4-(4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 수득하였다.
DCM (3.0 mL) 중 4-(4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 및 TEA (0.110 mL, 0.792 mmol)의 용액에, 0℃에서 DCM (0.30 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (23.89 mg, 0.264 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨의 용액 (5 mL)으로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔/헥산-10% MeOH/EtOAc 100:0에서 0:100로의 구배)로 처리하였다. 4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 담갈색 검으로서 수득하였다 (76 mg, 0.169 mmol, 64.0% 수율).
4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (키랄셀® OJ (3 × 25cm, 5μm); 이동상: CO2 중 20% MeOH, 120 mL/분에서; 100 bar, 30℃; 샘플 제조: 7 mL MeOH 중 76 mg)에 의해 분리하였다. 칼럼으로부터 용리시킨 제1 피크는 4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 1종의 거울상이성질체 [중간체 1]를 백색 분말로서 제공하였다 (33 mg). 칼럼으로부터 용리시킨 제2 피크는 4-(2-아크릴로일-4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 다른 거울상이성질체를 백색 분말로서 제공하였다 (30 mg).
상기 기재된 절차 또는 관련 기술분야에 공지된 것들과 유사한 절차에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 10에 제시되어 있다.
표 10
Figure 112017047769353-pct00345
Figure 112017047769353-pct00346
Figure 112017047769353-pct00347
Figure 112017047769353-pct00348
Figure 112017047769353-pct00349
Figure 112017047769353-pct00350
Figure 112017047769353-pct00351
상기 기재된 절차 또는 관련 기술분야에 공지된 것들과 유사한 절차에 의해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조된 추가의 실시예는 표 11에 제시되어 있다.
표 11
Figure 112017047769353-pct00352
Figure 112017047769353-pct00353
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행된 바 있다.
인간 재조합 Btk 효소 검정
V-바닥 384-웰 플레이트에 시험 화합물, 인간 재조합 Btk (1 nM, 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)), 플루오레세인화 펩티드 (1.5 μM), ATP (20 μM), 및 검정 완충제 (1.6% DMSO 중 20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% 브리즈(Brij) 35 계면활성제 및 4 mM DTT)를 30 μL의 최종 부피로 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 각각의 샘플에 45 μL의 35 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼(Caliper) 랩칩(LABCHIP)® 3000 (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 억제 데이터를 효소를 갖지 않는 대조군 반응 (100% 억제의 경우) 및 억제제를 갖지 않는 대조군 (0% 억제의 경우)에 대해 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 Btk 활성의 50%를 억제하는데 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 DMSO 중에 10 mM으로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다.
라모스 FLIPR 검정
0.1% BSA (시그마(Sigma) A8577)를 함유하는 RPMI (페놀 레드 제외) (인비트로젠 11835-030) 및 50 mM HEPES (인비트로젠 15630-130) 중 2 × 106개 세포/mL의 밀도의 라모스 RA1 B 세포 (ATCC CRL-1596)를 1/2 부피의 칼슘 로딩 완충제 (프로베네시드 감수성 검정을 위한 BD 벌크 키트, # 640177)에 첨가하고, 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 염료-로딩된 세포를 펠릿화시키고 (베크만(Beckmann) GS-CKR, 1200 rpm, 실온, 5분), 50 mM HEPES 및 10% FBS를 함유하는 RPMI (페놀 레드 제외) 중에 실온에서 1 × 106개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 150 μL 분취량 (150,000개 세포/웰)을 96 웰 폴리-D-리신 코팅된 검정 플레이트 (BD 35 4640)에 플레이팅하고, 간략하게 원심분리하였다 (베크만 GS-CKR 800 rpm, 5분, 제동 없음). 0.4% DMSO/RPMI (페놀 레드 제외) + 50 mM HEPES + 10% FBS 중 50 μL 화합물 희석물을 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 상기와 같이 간략하게 원심분리한 후, 칼슘 수준을 측정하였다. FLIPR1 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 사용하여, 염소 항-인간 IgM (인비트로젠 AHI0601)을 2.5 μg/mL까지 첨가함으로써 세포를 자극하였다. 세포내 칼슘 농도의 변화를 180초 동안 측정하고, 퍼센트 억제를 단지 자극만의 존재 하에 보여지는 피크 칼슘 수준에 대해 결정하였다.
하기 표 12는 인간 재조합 Btk 효소 검정 및 라모스 FLIPR 검정에서 측정된 본 발명의 하기 실시예에 대한 Btk 및 라모스 IC50 값을 열거하고 있다. 하기 실시예에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 700 nM 미만의 Btk IC50 값을 나타내었다.
표 12
Figure 112017047769353-pct00354
Figure 112017047769353-pct00355
Figure 112017047769353-pct00356
Figure 112017047769353-pct00357
Figure 112017047769353-pct00358
Figure 112017047769353-pct00359
Figure 112017047769353-pct00360
Figure 112017047769353-pct00361
Figure 112017047769353-pct00362
Figure 112017047769353-pct00363
본 발명의 화합물은 Btk의 억제제로서 활성을 보유하며, 따라서 Btk 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
마우스에서의 콜라겐-유발 관절염:
DBA/1 수컷 마우스 (8-10주령; 하를란(Harlan))는 재구성된 시그마 아주반트 시스템 (SAS; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))과 혼합된 소 제II형 콜라겐 200 μg으로 제0일에, 다시 제21일에 꼬리 기저에서 피하로 면역화하였다. 매일 경구 (PO) 투여를 PEG400:물 (80:20) 중 실시예 223 또는 메토트렉세이트 (1 mg/kg)로 즉시 개시하고, 연구 말기 (38일)까지 계속하였다.
부스터 면역화 후, 마우스를 발 염증의 발생 및 중증도에 대해 1주에 3회 모니터링하였다. 각각의 발을 시각적으로 하기 계획에 의해 점수화하였다: +0 = 정상; +1 = 발가락 상에서 염증이 발생된 1개 (또는 그 초과) 관절; +2 = 발의 족저 표면의 경도-중등도 염증 및 중간 정도로 증가된 발 두께; +3 = 발의 족저 표면의 중등도-중증 염증 및 상당히 증가된 발 두께; +4 = 발목 관절의 관절강직 (상당히 감소된 굴곡/신전에 대한 관절 운동). 모든 4개의 발에 대해 임상 발 점수를 각각의 마우스에 대해 합산하고, 평균을 각각의 치료군에 대해 계산하였다.
결과:
실시예 223으로의 처리는 0.1, 0.5 및 2.5 mg/kg 경구 QD의 용량에서 각각 연구 말기에서의 평균 임상 점수의 21%, 83% 및 93% 억제로, 임상적으로 분명한 질환의 용량-반응성 억제를 제공하였다. 대조적으로, 류마티스 관절염에서의 표준 관리인 1 mg/kg의 메토트렉세이트로의 처리는 임상 점수의 단지 58% 억제만을 나타내었다.
NZB/W 루푸스-경향 마우스:
24주령인 암컷 NZB/WF1 마우스에게 16주 동안 경구 위관영양에 의해 1일 1회 투여하였으며, 하기 치료군을 포함하였다: 비히클 (80:20 PEG400:물) 중 0.2, 0.5 및 1.5 mg/kg의 실시예 223, 비히클 단독, 또는 10 mg/kg의 프레드니솔론. 단백뇨를 알부민에 대한 비색 검정 (요분석을 위한 지멘스(Siemens) 알부스틱스(Albustix) 시약 스트립)을 사용하여 측정하였다.
연구 말기에, 조직학적 평가를 위해 신장을 10% 중성 완충 포르말린 중에 수집하였다. 고정화된 신장 조직을 상용적으로 프로세싱하고, 파라핀 포매하였다. 신장 절편을 신염 중증도의 평가를 위해 과아이오딘산 쉬프 및 헤마톡실린 (PASH) 및 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하였다. 치료군에 대해 맹검화시키고, 신염의 중증도를 하기 기준을 사용하여 평가하였다. 사구체 손상에 대해: 1 - 혈관간 매트릭스 비후 및/또는 혈관간 세포 증식; 2 - 초생달 모양 형성 - 보우만 공간 내 세포 침착/캐스트; 3 - 세포 침윤 - 사구체 터프트 내 단핵 세포로 구성됨; 4 - 보우만 캡슐의 섬유증. 세관 손상에 대해: 1 - 단핵 세포의 침윤; 2 - 세관 상피 세포 손상의 심각성; 3 - 단백질 캐스트. 세관-간질성 손상에 대해: 1 - 섬유증; 2 - 단핵 세포의 침윤. 각각의 하위카테고리에 대해 0 내지 4의 점수를 할당하였다. 각각의 마우스에 대한 총 점수는 상기 9개 하위카테고리의 합계였다.
결과:
실시예 223으로의 처리는 연구 말기에 기저 신염의 척도인 중증 단백뇨의 용량 의존성 억제를 나타내었으며, 0.2, 0.5 및 1.5 mg/kg의 용량에서 각각 마우스의 42%, 17% 및 8%가 중증 단백뇨 (≥300 mg/dL)를 나타내었다. 이에 비해, 비히클 대조군 동물의 75%는 중증 단백뇨를 나타내었다. 비히클 대조군 마우스로부터의 신장의 조직학적 평가는 사구체의 혈관간 비대, 현저한 세포 캐스트/초생달 모양 및 캡슐 섬유증을 갖는 진행성 신염을 나타내었다. 세관 상피 세포는 빈번하게 손상되었고, 단백질 캐스트는 수많았다. 추가로, 검사된 다수의 신장의 간질에 존재하는 현저한 단핵 세포 침윤물이 있었다. 본 연구의 결과는 0.2, 0.5 및 1.5 mg/kg의 실시예 223으로 처리된 마우스의 3개 군에 대한 총 신염 조직학 중증도 점수가 각각 6.4, 7.5 및 5.0인 것을 나타낸다. 이에 비해, 단지 프레드니솔론 또는 비히클로만 처리된 마우스의 군은 각각 7.8 및 21.0의 총 신염 조직학 중증도 점수를 가졌다. 요약하면, 본 연구의 결과는 모든 용량의 실시예 223으로의 처리가 세관-간질성 및 사구체 신염 뿐만 아니라 염증 침윤에 대해 보호를 제공한 것을 제시하고 있다.
표 13
NZB/W 루푸스-경향 마우스에서의 신염에 대한 실시예 223의 효과
Figure 112017047769353-pct00364

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112018119917012-pct00365

    여기서
    X는 CR4이고;
    A는
    (i)
    Figure 112018119917012-pct00379
    이거나;
    (ii)
    Figure 112018119917012-pct00380
    이거나;
    (iii)
    Figure 112018119917012-pct00381
    이거나;
    (iv)
    Figure 112018119917012-pct00382
    이거나;
    (v) -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환되고;
    Q1은 -CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, 또는 메틸-1H-피롤-2(5H)-온-1-일이고;
    Q2는 -CN, C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)C≡CCH2CH3, -C(O)C≡CCH2CH2CH3, 또는 -C(O)C≡C(시클로프로필)이고;
    R1은 -CH3, 또는 R12로 치환된 페닐이고;
    R2는 -CH3, 또는 R12로 치환된 페닐이며, 단 R1 및 R2 중 0 또는 1개는 R12로 치환된 페닐이고;
    R3은 F, Cl, 또는 I이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H 또는 F이고;
    R6은 H 또는 F이고;
    각각의 R6a는 독립적으로 H 또는 F이고;
    R7은 H 또는 -CH3이고;
    R8은 H 또는 -CH3이고;
    R9는 -CH=CH2 또는 -C≡CCH3이고;
    R12는 F이다.
  2. 제1항에 있어서, R3은 F 또는 Cl인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R3은 F인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 -CH3이고;
    R2는 -CH3이고;
    R3은 F 또는 Cl인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, A는
    Figure 112018119917012-pct00383
    인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, A는
    (i)
    Figure 112018119917012-pct00384
    이거나;
    (ii)
    Figure 112018119917012-pct00385
    이거나;
    (iii)
    Figure 112018119917012-pct00386
    인
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, A는 -CHR8(피리디닐)이고, 여기서 각각의 피리디닐은 R6 및 R9로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112018119917012-pct00387
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112018119917012-pct00388
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112018119917012-pct00389
  11. 제1항에 있어서, 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (3); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (26); 5-클로로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸비닐술폰아미도)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (27); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(3-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)페닐)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (37); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (88); (S)-4-(3-아크릴아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (89); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (92); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (94); (S)-4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (96); 시스-4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (98); (S)-4-(3-아크릴아미도피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (100); (RS)-2,3-디메틸-4-((1-프로피올로일피롤리딘-3-일)아미노)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (103); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (122); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (125); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(펜트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (126); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(N-메틸펜트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (127); (S)-5-플루오로-4-(3-(헥스-2-인아미도)피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (128); (S)-4-(3-(N-에틸부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (130); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피롤리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (135); (S)-4-(3-(3-시클로프로필프로피올아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (136); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-(비닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (146); (S)-4-((1-시아노피롤리딘-3-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (147); (S)-4-(3-시안아미도피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (150); 4-((1-시아노피페리딘-4-일)아미노)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (151); 시스-4-(1-아크릴로일헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (159 및 160); 4-(5-아크릴로일헥사히드로피롤로 [3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (165 및 166); 4-(1-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (167 및 168); 시스-4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (173 및 174); 4-(5-(부트-2-이노일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (175 및 176); 4-(1-(부트-2-이노일)헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (177 및 178); 시스-4-(1-시아노헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (179 및 180); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (181); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (182); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1-(6-비닐피리딘-3-일)에틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (183 및 184); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((2-비닐피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (185); (S)-4-(3-(N-시클로프로필부트-2-인아미도) 피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (200); 4-(4-(부트-2-이노일)피페라진-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (201); 4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (202); 4-(1-아크릴로일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (216); (RS)-4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (217); 4-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 단일 거울상이성질체 (218 및 219); (RS)-4-(1-(부트-2-이노일) 피페리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (220); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-((6-비닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (221); 5-플루오로-4-((5-플루오로-6-비닐피리딘-3-일)메틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (222); (S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (223); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (230); 4-(1-아크릴로일-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (233); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (234); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (235); 4-(1-아크릴로일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (236); 4-(1-아크릴로일-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (237); 4-(1-(부트-2-이노일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (238); (S)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(3-프로피올아미도피페리딘-1-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (242); (R)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (243); 4-(6-아크릴로일-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (244); 4-(6-(부트-2-이노일)-3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (245); 4-(7-아크릴로일-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (246); 4-(7-(부트-2-이노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (247); 5-플루오로-2,3-디메틸-4-(2-비닐피리딘-3-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (248); 5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-((6-비닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (249); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (250); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (251); 4-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (252); 4-(1-(부트-2-이노일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (254); 4-(1-아크릴로일옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (255); 4-(1-(부트-2-이노일)옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (256); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일리덴)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (257); 4-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (258); 4-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (259); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (260); 4-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일리덴) 메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (261); 4-((1-(부트-2-이노일) 피롤리딘-3-일)메틸)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (262); 및 5-플루오로-4-(3-플루오로-2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 (263)로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료에서의 요법에 사용하기 위한 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환의 치료에서의 요법에 사용하기 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  15. 삭제
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
US10508259B2 (en) 2014-01-10 2019-12-17 Lost Spirits Technology Llc Method for rapid maturation of distilled spirits using light, heat, and negative pressure processes
US10947488B2 (en) 2014-01-10 2021-03-16 Lost Spirits Technology Llc Method for rapid maturation of distilled spirits using light and heat processes
CA2946731C (en) 2014-04-23 2022-06-07 Incyte Corporation 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
WO2016065222A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
MY183209A (en) 2014-10-24 2021-02-18 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound
SG10201903619YA (en) 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Carbazole derivatives
EP3433246B1 (en) 2016-03-24 2022-05-04 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
CN109715625B (zh) 2016-06-20 2022-04-19 因赛特公司 Bet抑制剂的结晶固体形式
LT3507282T (lt) * 2016-09-02 2021-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Indolinių karboksamido junginių gamybos būdas
GB201616511D0 (en) * 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
CN109963570A (zh) 2017-01-21 2019-07-02 宁波知明生物科技有限公司 芍药苷-6’-o-苯磺酸酯在治疗干燥综合征的应用
WO2019075386A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 The Regents Of The University Of California MODULATORS OF MTORC1
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7331843B2 (ja) 2018-04-27 2023-08-23 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
PT3820572T (pt) * 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
KR20210038877A (ko) 2018-07-25 2021-04-08 노파르티스 아게 Nlrp3 인플라마좀 억제제
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
AU2020398840A1 (en) * 2019-12-04 2022-05-26 Aptinyx Inc. Methods of treating cognitive impairment associated with neurodegenerative disease
WO2021247748A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 Gb005, Inc. Kinase inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230265083A1 (en) * 2020-08-10 2023-08-24 Prelude Therapeutics Incorporated Heterocycle CDK Inhibitors And Their Use Thereof
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022089620A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 苏州晶云药物科技股份有限公司 吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
CN117015528A (zh) * 2021-01-12 2023-11-07 Gb005股份有限公司 作为激酶抑制剂的吲哚衍生物
CN114957241B (zh) * 2021-02-23 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN114853723B (zh) * 2021-02-03 2023-11-24 药雅科技(上海)有限公司 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用
CN115141176B (zh) * 2021-03-31 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 炔代吲哚类fgfr抑制剂及其制备方法和用途
CN116348453A (zh) * 2021-04-25 2023-06-27 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法
CN117915960A (zh) 2021-08-30 2024-04-19 百时美施贵宝公司 可用于布鲁顿酪氨酸激酶的pet成像的化合物
WO2023227080A1 (zh) * 2022-05-25 2023-11-30 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 一种protac化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
CN115010665A (zh) * 2022-08-05 2022-09-06 山东省食品药品检验研究院 一种硫酸特布他林杂质b的合成方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
CN101060842A (zh) * 2004-09-21 2007-10-24 葛兰素集团有限公司 化合物
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
JP2008533032A (ja) 2005-03-10 2008-08-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 或る種の置換アミド、その製造方法及び使用方法
WO2006106326A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Astrazeneca Ab Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
TWI380973B (zh) * 2005-06-30 2013-01-01 Smithkline Beecham Corp 化合物
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
TWI387585B (zh) 2006-09-01 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（雜芳基）烷基烴基硫亞胺
MX2009002657A (es) 2006-09-11 2009-08-18 Matrix Lab Ltd Derivados dibenzofurano como inhibidores de pde-4 y pde-10.
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
NZ601278A (en) 2006-09-22 2013-09-27 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2010522241A (ja) * 2007-03-21 2010-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
CN101687036A (zh) 2007-04-27 2010-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗恶性血液病的chk1抑制剂与b细胞耗尽抗体
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
JP5489296B2 (ja) 2007-12-13 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
PL2247558T3 (pl) 2008-02-14 2022-05-02 Eli Lilly And Company Nowe środki obrazujące do wykrywania czynnościowych zaburzeń neurologicznych
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
EP2415184B1 (en) 2009-02-13 2019-04-10 Nextivity, Inc. Remote control for booster
JP2012529535A (ja) 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
US8846673B2 (en) 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
EP2582668B1 (en) * 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
EP2640729B1 (en) 2010-11-15 2016-12-21 VIIV Healthcare UK Limited Inhibitors of hiv replication
US9062028B2 (en) 2011-04-28 2015-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic nitrogen containing heteroaryl TGR5 receptor modulators
CN103582637B (zh) 2011-05-17 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
WO2013008095A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
CN104662018B (zh) 2012-04-20 2017-10-24 阿迪维纳斯治疗有限公司 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
CN104603106B (zh) * 2012-09-07 2017-05-10 诺华股份有限公司 吲哚甲酰胺衍生物及其用途
BR112015031432A2 (pt) 2013-06-25 2017-07-25 Bristol Myers Squibb Co compostos de carbazol carboxamida úteis como inibidores de cinase
TWI648272B (zh) 2013-06-25 2019-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物
EP3013337B1 (en) * 2013-06-26 2018-10-31 Abbvie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors

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Publication number Publication date
JP6517928B2 (ja) 2019-05-22
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IL262206A (en) 2018-11-29
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CO2017004481A2 (es) 2017-08-10
MA40301A1 (fr) 2019-03-29
RS60312B1 (sr) 2020-07-31
EA032277B1 (ru) 2019-05-31
JP2017531679A (ja) 2017-10-26
TN2018000218A1 (en) 2019-10-04
CL2017000992A1 (es) 2017-11-17
TW201900612A (zh) 2019-01-01
IL262206B (en) 2020-07-30
CY1123401T1 (el) 2021-12-31
US20190119245A1 (en) 2019-04-25
EP3461821A1 (en) 2019-04-03
EA034931B1 (ru) 2020-04-08

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