RS60629B1 - Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze - Google Patents

Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS60629B1
RS60629B1 RS20200873A RSP20200873A RS60629B1 RS 60629 B1 RS60629 B1 RS 60629B1 RS 20200873 A RS20200873 A RS 20200873A RS P20200873 A RSP20200873 A RS P20200873A RS 60629 B1 RS60629 B1 RS 60629B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
indole
carboxamide
fluoro
dimethyl
acryloyl
Prior art date
Application number
RS20200873A
Other languages
English (en)
Inventor
Saleem Ahmad
Andrew J Tebben
Hua Gong
Qingjie Liu
Khehyong Ngu
Scott Hunter Watterson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS60629B1 publication Critical patent/RS60629B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze, uključujući modulaciju Bruton tirozin kinaze (Btk) i drugih kinaza Tec familije kao što je Itk. Ovde su obezbeđena jedinjenja indol karboksamida, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i ova jedinjenja za primenu u određenim terapijama. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa pronalaskom koje su korisne za lečenje stanja povezanih sa modulacijom kinaze. Jedinjenja za koja se traži zaštita mogu da se primene u metodama inhibicije aktivnosti kinaza, uključujući Btk i ostale kinaze Tec familije kao što je Itk, kod sisara.
[0002] Protein kinaze, najveća familija humanih enzima, obuhvataju više od 500 proteina. Btk je član Tec familije tirozin kinaza, i regulator je ranog razvoja B-ćelija, kao i aktiviranja, signalizacije, i preživljavanja zrelih B-ćelija.
[0003] Signalizacija B-ćelija putem B-ćelijskog receptora (BCR) dovodi do širokog spektra bioloških izlaza, koji zauzvrat zavise od razvojne faze B-ćelije. Veličina i trajanje BCR signala moraju se precizno regulisati. Aberantna BCR-posredovana signalizacija može izazvati nepravilnu aktivaciju B-ćelija i/ili stvaranje patogenih auto-antitela što dovodi do višestrukih autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Mutacija Btk-a kod ljudi rezultuje X-vezanom agamaglobulinemijom (XLA - X-linked agammaglobulinaemia). Ova bolest je povezana sa oštećenim sazrevanjem B-ćelija, smanjenom proizvodnjom imunoglobulina, kompromitovanim imunim odgovorima nezavisnim od T-ćelija i izrazitim slabljenjem održanog signala kalcijuma nakon BCR stimulacije.
[0004] Dokaz o ulozi Btk u alergijskim poremećajima i/ili autoimunoj bolesti i/ili inflamatornoj bolesti su utvrđeni u Btk-deficijentnom mišjem modelu. Na primer, u standardnim murinskim predkliničkim modelima sistemskog eritemskog lupusa (SLE), pokazalo se da manjak Btk rezultuje označenom ublažavanju progresije bolesti. Štaviše, Btk deficijentni miševi su takođe otporni na razvoj artritisa izazvanog kolagenom i manje su podložni Staphylococcus-izazvanom artritisu.
[0005] Veliki broj dokaza podržava ulogu B-ćelija i humoralnog imunog sistema u patogenezi autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Terapeutici na bazi proteina kao što je rituksimab, razvijeni za depleciju B-ćelija, predstavljaju važan pristup u lečenju brojnih autoimunih i/ili inflamatornih bolesti. Zbog Btk-ove uloge u aktivaciji B-ćelija, inhibitori Btk mogu biti korisni kao inhibitori patogene aktivnosti posredovane B-ćelijama (kao što je proizvodnja autoantitela).
[0006] Btk se takođe eksprimira u mastocitima i monocitima i pokazalo se da je važan za funkciju ovih ćelija. Na primer, nedostatak Btk kod miševa povezan je sa oslabljenom aktivacijom mastocita posredovanih IgE (izrazito umanjenje TNF-alfa i drugog inflamatornog oslobađanja citokina), a nedostatak Btk kod ljudi povezan je sa znatno smanjenom proizvodnjom TNF-alfa aktiviranih monocita.
[0007] Prema tome, inhibicija Btk aktivnosti može biti korisna za lečenje alergijskih poremećaja i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na: SLE, reumatoidni artritis, višestruki vaskulitis, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru (ITP), miasteniju gravis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu (MS), odbacivanje transplantata, dijabetes tipa I, membranski nefritis, inflamatornu bolest creva, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni tiroiditis, bolesti hladnih i toplih aglutina, Evansov sindrom, hemolitičko uremijski sindrom/trombocitnu trombocitopeničnu purpuru (HUS/TTP), sarkoidozu, Sjogrenov sindrom, periferne neuropatije (npr., Guillain-Barre-ov sindrom), pemphigus vulgaris i astmu.
[0008] Dodatno, objavljeno je da Btk ima ulogu u kontroli preživljavanja B-ćelija kod određenih kancera B-ćelija. Na primer, pokazalo se da je Btk važan za opstanak ćelija BCR-Abl-pozitivne B-ćelijske akutne limfoblastične leukemije. Prema tome inhibicija Btk aktivnosti može biti korisna za lečenje B-ćelijskog limfoma i leukemije.
[0009] S obzirom na brojna stanja za koja se predviđa da imaju koristi lečenjem koje uključuje modulaciju protein kinaza, odmah je očigledno da bi nova jedinjenja sposobna da moduliraju protein kinaze kao što su Btk i metode primene ovih jedinjenja trebalo da pruže značajne terapijske koristi širokom rasponu pacijenata.
[0010] U.S. patenti br. 8,084,620 i 8,685,969 stavljaju na uvid javnosti triciklična karboksamidna jedinjenja korisna kao inhibitori kinaze, uključujući modulacija Btk i drugih kinaza Tec familije.
[0011] Još uvek postoji potreba za jedinjenjima korisnim kao Btk inhibitori. Podnosioci prijave su otkrili snažna jedinjenja koja deluju kao Btk inhibitori. Ova jedinjenja su korisna kao lekovi sa poželjnom stabilnošću, bioraspoloživosti, terapijskim indeksom, i vrednostima toksičnosti koji su važni za ovu upotrebu.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja indol karboksamida Formule (I), uključujući njihove soli ili solvate, koji su korisni kao inhibitori Btk i korisni su za lečenje proliferativnih bolesti, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti i inflamatornih bolesti.
[0013] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja Formule (I) ili soli ili solvate istog.
[0014] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili so ili solvat istog, za primenu u metodi za lečenje alergijskih bolesti i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti, koja obuhvata administriranje sisaru kojem je to potrebno najmanje jednog od jedinjenja, soli ili solvata.
[0015] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I), ili so ili solvat istog, za primenu u metodi lečenja proliferativnih bolesti, kao što je kancer, koja obuhvata administriranje sisaru kojem je to potrebno, najmanje jednog od jedinjenja sa Formulom (I) ili soli, ili solvata istog.
[0016] Takođe ovde su stavljeni na uvid javnosti postupci i intermedijeri za dobijanje jedinjenja sa Formulom (I) uključujući soli ili solvate istog.
[0017] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili solvate, za primenu u terapiji.
[0018] Jedinjenja Formule (I) i kompozicije koje sadrže jedinjenja Formule (I) mogu se koristiti u tretiranju, prevenciji, ili lečenju različitih stanja povezanih sa Btk-om. Farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja su korisna u lečenju, prevenciji, ili usporavanju progresije bolesti ili poremećaja u različitim terapijskim oblastima, kao što su proliferativne bolesti, alergijske bolesti, autoimune bolesti i inflamatorne bolesti.
[0019] Ove i druge karakteristike pronalaska biće izložene u proširenom obliku dok se objava nastavlja.
DETALJAN OPIS
[0020] Prvi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje Formule (I):
ili so istog, u kojoj X je CR4, to jest koje ima strukturu Formule (Ia):
ili so istog, gde:
A je:
ili
Q2je -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(C1-3hidroksialkil), -C(O)C≡C(fenil), -C(O)C≡CSi(CH3)3, ili -S(O)2CH=CH2;
R1je H, -CH3, -CF3, ili fenil supstituisan sa nula ili 1 R12;
R2je H, -CH3, ciklopropil, ili fenil supstituisan sa nula ili 1 R12;
pod uslovom da najmanje jedan od R1i R2je -CH3;
R3je F ili Cl;
R4je H ili F;
R6je H, F, Cl, -CF3, ili C1-3alkoksi;
R7, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i
R12je F, Cl, -CN, -CF3, ili C1-3alkoksi.
[0021] U jedinjenju Formule (I) za koje se sada traži zaštita ili njegovoj soli, A je:
Q2je -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(fenil), -C(O)C≡C(C1-3hidroksialkil), -C(O)C≡CSi(CH3)3, ili -S(O)2CH=CH2; R1je H, -CH3, -CF3, ili fenil supstituisan sa nula ili 1 R12; i R2je H, -CH3, ciklopropil, ili fenil supstituisan sa nula ili 1 R12; pod uslovom da nula ili jedan od R1i R2je fenil supstituisan sa nula ili 1 R12i dalje pod uslovom da najmanje jedan od R1i R2je -CH3; R3je H, F, ili Cl; R4je H ili F; R6je H, F, Cl, -CF3ili C1-3alkoksi; i R7i R12su definisani u prvom aspektu.
[0022] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R1je H, -CF3ili -CH3; i R2je H ili -CH3: pod uslovom da jedan od R1i R2je -CH3ili -CF3i drugi od R1i R2je H; i R3, R4, i A su definisani kao u prvom asapektu. Uključena u ovom tehničkom rešenju su jedinjenja u kojima R1je -CH3a R2je H. Takođe uključena u ovom tehničkom rešenju su jedinjenja u kojima R1je H a R2je -CH3.
[0023] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R1je -CH3; R2je -CH3; a R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0024] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R1je -CF3; R2je -CH3; a R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0025] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R1je -CH3; R2je ciklopropil; a R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0026] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R1je 4-fluorofenil; R2je -CH3; a R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0027] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R1je -CH3; R2je 4-fluorofenil; a R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0028] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ) ili njegovu so, gde R3je F.
[0029] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili so istog, gde R6je H ili F; i R1, R2, R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0030] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde R7, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno H ili C1-2alkil; a R1, R2, R3, R4, i A su definisani kao u prvom aspektu.
[0031] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde A je:
R1je H, -CH3, -CF3, ili 4-fluorofenil; a R2je H, -CH3, ciklopropil, ili 4-fluorofenil; pod uslovom da nula ili jedan od R1i R2je 4-fluorofenil i dalje pod uslovom da najmanje jedan od R1i R2je -CH3; R3je F; R4je H ili F; R6je H ili F; a Q2je -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CCH3, ili -S(O)2CH=CH2.
[0032] Jedinjenje koje inhibira enzim reagovanjem sa enzimom da se formira kovalentna veza može ponuditi prednosti u odnosu na jedinjenje koje ne formira takvu kovalentnu vezu. (Videti, na primer, Liu, Q. et al., Chem. Biol., 20:146 (2013); Barf, T. et al., J. Med. Chem., 55:6243 (2012); Kalgutkar, A. et al., Expert Opin. Drug Discov., 7:561 (2012); i Garuti, L. et al., Curr. Med. Chem., 18:2981 (2011); i reference citirane u njima). Jedinjenje koje ne formira kovalentnu vezu može se disocirati od enzima, oslobađajući enzim od inhibicije koja je posledica njegovog vezivanja. Takva reverzibilna inhibicija može zahtevati relativno visoku i kontinuiranu koncentraciju inhibitornog jedinjenja da vodi ravnotežu pri vezivanju prema dovoljnoj popunjenosti enzima od strane inhibitora da bi se postigla korisna inhibicija enzima. Veća koncentracija jedinjenja može zahtevati administriranje veće doze jedinjenja sisaru kome je potrebna takva inhibicija, a pri većoj koncentraciji inhibitor može imati neželjene efekte usled inhibicije drugih, neciljanih enzima. Takva inhibicija van cilja može uključivati toksičnost. Pored toga, češće doziranje može biti potrebno jer se inhibitorno jedinjenje, nakon disocijacije od ciljnog enzima, može ukloniti iz tela metabolizmom i/ili eliminacijom, snižavanjem raspoložive koncentracije da se postigne inhibicija ciljnog enzima.
[0033] Suprotno tome, inhibitor koji formira kovalentnu vezu sa svojim ciljnim enzimom nepovratno inhibira enzim. Nepovratna inhibicija bi rezultovala od ili spore ili zanemarljive disocijacije inhibitora, pošto bi takva disocijacija zahtevala prekidanje kovalentne veze. Ako je afinitet takvog kovalentnog inhibitora za njegov ciljni enzim dovoljno visok u odnosu na afinitete prema drugim, „off-target“ enzimima, značajno niža koncentracija inhibitora može rezultovati korisnom inhibicijom u odnosu na koncentraciju potrebnu za reverzibilnu inhibiciju. Niža koncentracija može smanjiti verovatnoću neželjene „off-target“ inhibicije i potencijalnu toksičnost. Takođe, budući da se kovalentni inhibitor može u osnovi nepovratno vezati za ciljni enzim, slobodna (nevezana) koncentracija inhibitora može postati izuzetno niska jer se nevezani inhibitor uklanja iz tela metabolizmom i/ili eliminacijom, čak i dok se korisna inhibicija enzima održava. Ovo može smanjiti verovatnoću neželjenih efekata. Pored toga, pošto enzim može biti nepovratno inhibiran, manje učestalo doziranje može biti potrebno za postizanje korisne inhibicije.
[0034] Određene reaktivne funkcionalne grupe mogu biti vezane za jedinjenje sa dobrim afinitetom za ciljni enzim, što će omogućiti stvaranje kovalentne veze sa funkcionalnom grupom u ciljnom enzimu. Na primer, elektrofilna grupa kao što je vinilna ili acetilenska grupa vezana za elektron akceptorsku grupu kao što je keton, amid, sulfon, sulfonamid, ili elektron akceptorski heterociklički prsten, kao što je piridil prsten može reagovati sa nukleofilnom grupom prisutnom u ciljnom enzimu, kao što je tiol ili tiolatna grupa cisteinskog ostatka, da bi se formirala kovalentna veza. Takva reakcija može biti u osnovi nepovratna u normalnim fiziološkim uslovima. Da bi se postigla takva reakcija, inhibitorno jedinjenje mora da se veže za ciljni enzim i predstavi vezanu elektrofilnu grupu u ispravnoj prostornoj orijentaciji kako bi se omogućila povoljna interakcija sa napadajućim nukleofilima. Ako orijentacija nije tačna, kovalentna veza se ne može lako formirati, i željena nepovratna inhibicija ne može se postići. U ovom slučaju, jedinjenje bi se ponašalo kao reverzibilni inhibitor i koristi od nepovratne inhibicije možda neće biti ostvarene. Takođe, ako orijentacija elektrofila na vezanom inhibitoru nije pogodna za reakciju sa nukleofilnom grupom ciljnog enzima, inhibitor će biti u mogućnosti da se disocira od ciljnog enzima, što rezultuje većom koncentracijom inhibitora i većom verovatnoćom da reaktivna elektrofilna grupa može reagovati sa drugim, neciljanim nukleofilima i izazvati neželjene efekte kao što je toksičnost.
[0035] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde se navedeno jedinjenje kovalentno vezuje za Btk enzim.
[0036] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) ili so istog, gde R6je H ili F; i R7je H ili C1-3alkil.
[0037] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu so, gde Q2je -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)C≡CCH2CH3, -C(O)C≡CCH2CH2CH3, -C(O)C≡C(CH3)2OH, -C(O)C≡CSi(CH3)3, -C(O)C≡C(ciklopropil), ili -C(O)C≡C(fenil); a R1, R2, R3, R4, i A su definisanu u prvom tehničkom rešenju. U ovo tehničko rešenje su uključena jedinjenja u kojima R6je H ili F; i R7je H ili C1-3alkil.
[0038] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) ili so istog, gde navedeno jedinjenje je (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (95); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (97); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (99); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (102); (4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (129); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (131); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (134); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (153 i 154); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (155 i 156); 4-(2-akriloil-4-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni diastereomeri (169 do 172); (RS)-4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (186); 4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (187 i 188); (RS)-4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (189); 4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (190 i 191); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (192); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (194); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (195 i 196); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid (197); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (198 and 199); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (203); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (204); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7 -karboksamid, pojedinačni enantiomeri (205 i 206); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamid (209); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (210 i 211); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid (212); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (213 i 214); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid (215); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, racemat (239); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, atropizomer A (240); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, atropizomer B (264); ili 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (265).
[0039] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) ili so istog, gde navedeno jedinjenje je (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (95); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (97); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (99); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (102); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (131); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (153 i 154); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (155 i 156); 4-(2-akriloil-4-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni diastereomeri (170 do 172); (RS)-4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (186);
1
4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (188); (RS)-4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (189); 4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (191); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (194); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (195 i 196); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid (197); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (199); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (204); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (206); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamid (209); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (211); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid (212); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomer (213); ili (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid (215).
[0040] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) ili so istog, gde R3je F i navedeno jedinjenje je (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (95); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (97); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (99); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (102); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (129); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (131); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (134); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (153 i 154); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (155 i 156); 4-(2-akriloil-4-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni diastereomeri (169 do 172); (RS)-4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (186); 4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (187 i 188); (RS)-4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (189); 4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (190 i 191); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (192); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (194); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (195 i 196); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid (197); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (198 i 199); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (203); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (204); ili 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (205 i 206).
[0041] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) ili so istog, gde R3je F i navedeno jedinjenje je (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid (212); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid, pojedinačni enantiomeri (213 i 214); ili (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid (215).
[0042] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenje sa Formulom (I) ili so istog, gde R3je Cl i navedeno jedinjenje je 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, racemat (239); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, atropizomer A (240); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, atropizomer B (264); ili 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (265).
[0043] Predmetni pronalazak se može realizovati u drugim specifičnim oblicima. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije aspekata i/ili tehničkih rešenja pronalaska navedenih ovde. Razume se da bilo koja i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u kombinaciji sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da se opišu dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da svaki pojedinačni element tehničkih rešenja treba da se kombinuje sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kojeg tehničkog rešenja da se opiše dodatno tehničko rešenje.
DEFINICIJE
[0044] Karakteristike i prednosti pronalaska mogu se jasnije razumeti od strane prosečnih poznavaoca iz oblasti tehnike nakon čitanja sledećeg detaljnog opisa. Treba ceniti da se neke karakteristike pronalaska koje su, iz razloga jasnoće, opisane gore i ispod u kontekstu odvojenih tehničkih rešenja, takođe mogu kombinovati da bi formirale jedinstveno tehničko rešenje. Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, zbog sažetosti, opisane u kontekstu jednog tehničkog rešenja, takođe se mogu kombinovati tako da formiraju njihove podkombinacije. Tehnička rešenja koje su ovde identifikovana kao primeri ili poželjna treba da budu ilustrativna a ne ograničavajuća.
[0045] Ako nije drugačije specifično navedeno ovde, reference u jednini mogu takođe uključivati množinu. Na primer, engleski članovi "a" i "an" se mogu odnositi na jedan, ili jedan ili više.
[0046] Kao što je korišćeno ovde, faza "jedinjenja" odnosi se na najmanje jedno jedinjenje. Na primer, jedinjenje Formule (I) uključuje jedinjenje Formule (I) i dva ili više jedinjenja Formule (I).
[0047] Ukoliko nije drugačije naznačeno, pretpostavlja se da bilo koji heteroatom sa nezadovoljenim valencama ima atome vodonika koji su dovoljni da zadovolje valence.
[0048] Ispod su navedene definicije različitih termina koji se koriste za opisivanje predmetnog pronalaska. Ove definicije se odnose na termine kao što se koriste tokom specifikacije (osim ako su drugačije ograničeni u određenim slučajevima) bilo pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0049] Kroz specifikaciju, grupe i njihovi supstituenti može izabrati prosečni poznavalac na tom polju kako bi se obezbedile stabilne grupe i jedinjenja.
[0050] U skladu sa konvencijom koja je upotrebljena u oblasti tehnike,
1
se koristi u strukturnim formulama ovde da prikaže vezu koja je tačka vezanja segmenta ili supstituenta na jezgru ili osnovi strukture.
[0051] Termin "alkil" kao što je korišćeno ovde, odnosi se i na razgranate i ravno-lančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje sadrže, na primer, od 1 do 12 atoma ugljenika, od 1 do 6 atoma ugljenika, i od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i i-propil), butil (npr., n-butil, ibutil, sek-butil, i t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil), n-heksil, 2-metilpentil, 2-etilbutil, 3-metilpentil, i 4-metilpentil.). Kada se brojevi pojave u indeksu nakon simbola "C", indeks definiše jasnije broj atoma ugljenika koje određena grupa može da sadrži. Na primer, "C1-4alkil" označava alkil grupe ravnog i razgranatog lanaca sa jednim do četiri atoma ugljenika.
[0052] Termin "hidroksialkil" se odnosi i na razgranate i ravno-lančane zasićene alkil grupe supstituisane sa jednom ili više hidroksil grupa. Na primer, "hidroksialkil" uključuje -CH2OH, -CH2CH2OH, i C1-4hidroksialkil. "C1-4hidroksialkil" je nameravano da uključuje C1, C2, C3i C4alkil grupe supstituisane sa jednom ili više hidroksil grupa.
[0053] Kako je ovde primenjeno, "alkilen" se odnosi na bivalentni alkil radikal koji ima opštu formulu -(CH2)n-, gde n je 1 do 10. Neograničavajući primeri uključuju metilen, dimetilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, i heksametilen. Na primer, "C1-6alkilen" označava alkilen grupe sa ravnim i razgranatim lancem sa jednim do šest atoma ugljenika. Dalje, na primer, "C0-4alkilen" označava vezu i alkilen grupe sa ravnim i razgranatim lancem sa jednim do četiri atoma ugljenika.
[0054] Termin "cijano" se odnosi na grupu -CN.
[0055] Termin "cikloalkil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na grupu izvedenu iz nearomatičnog monocikličnog ili policikličnog molekula ugljovodonika uklanjanjem jednog atoma vodonika sa zasićenog atoma ugljenika prstena. Reprezentativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklopentil, i cikloheksil. Kada se brojevi pojavljuju u donjem indeksu nakon simbola "C", donji indels definiše specifičnije broj atoma ugljenika koja posebna cikloalkil grupa može da sadrži. Na primer, "C3-6cikloalkil" označava cikloalkil grupe sa tri do šest atoma ugljenika.
[0056] Termin "cikloalkenil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na ciklični ugljovodonični prsten koji ima 1 dvostruku vezu. Na primer, "C5-6cikloalkenil" označava ciklopentenil i cikloheksenil.
[0057] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je upotrebljen ovde da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar opsega zdrave medicinske procene, pogodna za primenu u dodiru sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0058] Jedinjenja Formule (I) mogu biti obezbeđena kao amorfne čvrste supstance ili kristalne čvrste supstance. Liofilizacija se može koristiti za dobijanje jedinjenja Formule (I) kao amorfne čvrste supstance.
[0059] Određena jedinjenja Formule (I) mogu da postoje u slobodnom obliku (bez jonizacije) ili mogu da formiraju soli koje su takođe u obimu predmetnog pronalaska. Ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da referenca na inventivno jedinjenje uključuje referencu na slobodni oblik i njegove soli. Izraz "so (soli)" označava kisele soli formirane neorganskim i/ili organskim kiselinama. Farmaceutski prihvatljive (tj. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, kao, na primer, soli u kojima anjon ne doprinosi značajno toksičnosti ili biološkoj aktivnosti soli. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koji se mogu primeniti tokom pripreme, i na taj način, su razmatrane u obimu pronalaska. Soli jedinjenja Formule (I) mogu da se formiraju, na primer, reakcijom jedinjenja Formule (I) sa količinom kiseline kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome se taloži so ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.
[0060] Kisele adicione soli koje su uzete kao primer uključuju acetate (kao što su oni formirani sa sirćetnom kiselinom ili trihalosirćetnom kiselinom, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom), adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride (formirane sa hlorovodoničnom kiselinom), hidrobromide (formirane sa bromvodonikom), hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate (formirane sa maleinskom kiselinom), metanesulfonate (formirane sa metanesulfonskom kiselinom), 2-naftalenesulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate (kao što su oni formirane sa sumpornom kiselinom), sulfonate (kao što su oni pomenuti ovde), tartrate, tiocijanate, toluensulfonate kao što su tozilati, undekanoate, i slično.
[0061] Treba dalje razumeti da solvati (npr., hidrati) jedinjenja Formule (I) su takođe u obimu predmetnog pronalaska. Termin "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja
1
Formule (I) sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ova fizička asocijacija uključuje vezivanje vodonika. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer, kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata i solvate faze rastvora i izolovane. Solvati koji su uzeti kao primer uključuju hidrate, etanolate, metanolate, izopropanolate, solvate acetonitrila, i solvate etil acetata. Metode solvacije su poznate u stanju tehnike.
[0062] Pored toga, jedinjenja Formule (I), posle njihove pripreme, mogu biti izolovana i prečišćena da bi se dobila kompozicija koja sadrži količinsku masu koja je jednaka ili veća od 99% jedinjenja Formule (I) ("suštinski čista"), koja je zatim korišćena ili formulisana kao što je opisano ovde. Takva "suštinski čista" jedinjenja Formule (I) su takođe razmatrana ovde kao deo predmetnog pronalaska.
[0063] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" treba da označava jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasni terapijski agens. Predmetni pronalazak je namenjen da obuhvati stabilna jedinjenja.
[0064] "Terapijski efikasna količina" treba da uključuje količinu jedinjenja predmetnog pronalaska samog ili količinu kombinacije jedinjenja za koju se traži zaštita ili količinu jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima koja je efikasna da deluje kao inhibitor na Btk, ili efikasna u lečenju ili sprečavanju autoimunih i/ili inflamatornih i/ili proliferativnih stanja bolesti, kao što je multipla skleroza i reumatoidni artritis.
[0065] Kao što je korišćeno ovde, "tretiranje" ili "lečenje" obuhvata lečenje stanja bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuju: (a) sprečavanje pojave stanja bolesti kod sisara, naročito, kada je takav sisar predisponiran za stanje bolesti, ali još uvek nije dijagnostikovano kao da ga ima; (b) inhibiranje stanja bolesti, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (c) olakšavanja stanja bolesti, tj., izazivanje regresije stanja bolesti.
[0066] Jedinjenja predmetnog pronalaska treba da uključuju sve izotope atoma koji se pojavaljuju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum (D) i tritijum (T). Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopno obeležena jedinjenja pronalaska mogu se uopšteno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečnim poznavaocima u oblasti ili postupcima analognim onima ovde opisanim, korišćenjem odgovarajućeg izotopno obeleženog reagensa umesto neobeleženih reagensa koji
1
se inače koriste. Na primer, takođe metil takođe uključuje deuterisane metil grupe kao što je -CD3.
[0067] Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) mogu se administrirati na bilo koji način pogodan za stanje koje se tretira, što može zavisiti od potrebe za lečenjem specifičnim za mesto ili količine jedinjenja Formule (I) koja se isporučuje.
[0068] Takođe obuhvaćena ovim pronalaskom je klasa farmaceutskih kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) i jedan ili više netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili adjuvansa (koji se ovde zajednički nazivaju "nosač" materijali) i, po želji, druge aktivne sastojke. Jedinjenja Formule (I) mogu se administrirati bilo kojim načinom, poželjno u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene takvom načinu, i u dozi efikasnoj za namenjeno lečenje. Jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu se, na primer, administrirati oralno, mukozno, ili parenteralno uključujući intravaskularno, intravenski, intraperitonealno, supkutano, intramuskularno, i intrasternalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže uobičajene farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse, i transportere. Na primer, farmaceutski nosač može da sadrži smešu manitola ili laktoze i mikrokristalne celuloze. Smeša može da sadrži dodatne komponente kao što su agens za podmazivanje, npr., magnezijum stearat i agens za dezintegraciju kao što je krospovidon. Smeša nosača može biti punjena u želatinsku kapsulu ili komprimovana kao tableta. Farmaceutska kompozicija može se administrirati kao oralna dozni oblik ili infuzija, na primer.
[0069] Za oralno administriranje, farmaceutska kompozicija može biti u obliku, na primer, tablete, kapsule, tečne kapsule, suspenzije, ili tečnosti. Farmaceutska kompozicija je poželjno napravljena u obliku dozne jedinice koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Na primer, farmaceutska kompozicija može biti obezbeđena kao tableta ili kapsula koja sadrži količinu aktivnog sastojka u opsegu od oko 0.1 do 1000 mg, poželjno od oko 0.25 do 250 mg, i poželjnije od oko 0.5 do 100 mg. Pogodna dnevna doza za čoveka i drugog sisara može jako da varira u zavisnosti od stanja pacijenta i drugih faktora, ali, može se odrediti rutinskim metodama.
[0070] Bilo koja farmaceutska kompozicija razmatrana ovde može, na primer, biti isporučena oralno putem bilo kojeg prihvatljivog i pogodnog oralnog preparata. Oralni preparati uzeti kao primer, uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, tablete, dražeje, pastile, vodene i uljne suspenzije, disperzibilni prahove ili granule, emulzije, tvrde i meke kapsule, tečne kapsule, sirupe i eliksire. Farmaceutske kompozicije namenjene za oralno administriranje
1
mogu se pripremiti u skladu sa bilo kojim metodama poznatim u oblasti tehnike za pravljenje farmaceutskih kompozicija namenjenih za oralno administriranje. Kako bi se obezbedili farmaceutski palatabilni preparati, farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom može da sadrži najmanje jedan agens odabran od agensa za zaslađivanje, agensa za aromatizaciju, agenasa za bojenje, demulscenata, antioksidanta, i konzervanasa.
[0071] Tableta se može, na primer, pripremiti mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) sa najmanje jednim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom pogodnim za proizvodnju tableta. Ekscipijensi uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, inertne razblaživače, kao što su, na primer, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat, i natrijum fosfat; agense za granulaciju i dezintegraciju, kao što su, na primer, mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, kukuruzni skrob, i alginska kiselina; vezivna sredstva, kao što su, na primer, skrob, želatin, polivinil-pirolidon, i akacija; i agense za podmazivanje, kao što su, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i talk. Dodatno, tableta može biti ili neobložena, ili obložena poznatim tehnikama ili da prikriva loš ukus neprijatnog leka za degustaciju, ili da odloži raspadanje i apsorpciju aktivnog sastojka u gastrointestinalnom traktu tako održavajući dejstvo aktivnog sastojka tokom dužeg perioda. Materijali za maskiranje ukusa rastvorljivi u vodi uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksipropil-metilcelulozu i hidroksipropil-celulozu. Materijali za odlaganje vremena uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, etil celulozu i celulozni acetat butirat.
[0072] Tvrde želatinske kapsule mogu se, na primer, pripremiti mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) sa najmanje jednim inertnim čvrstim razblaživačem, kao što je, na primer, kalcijum karbonat; kalcijum fosfat; i kaolin.
[0073] Meke želatinske kapsule mogu se, na primer, pripremiti mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) sa najmanje jednim nosačem rastvorljivim u vodi, kao što je, na primer, polietilen glikol; i najmanje jednim uljnim sredstvom, kao što je, na primer, ulje kikirikija, tečni parafin, i maslinovo ulje.
[0074] Vodena suspenzija može se pripremiti, na primer, mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) sa najmanje jednim ekscipijensom pogodnim za proizvodnju vodene suspenzije. Ekscipijensi uzeti kao primer pogodni za proizvodnju vodene suspenzija, uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, agense za suspendovanje, kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, alginska kiselina, polivinil-pirolidon, guma tragakant, gumi akacija; agense za dispergovanje
1
ili vlaženje, kao što su, na primer, fosfatidi koji se javljaju u prirodi, npr., lecitin; proizvode kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, kao što su, na primer, polioksietilen stearat; proizvode kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholima sa dugim lancem, kao što su, na primer, heptadekaetilen-oksicetanol; proizvode kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitol, kao što su, na primer, polioksietilen sorbitol monooleat; i proizvode kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što su, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodena suspenzija može takođe da sadrži najmanje jedan konzervans, kao što je, na primer, etil i n-propil p-hidroksibenzoat; najmanje jedan agens za bojenje; najmanje jednu aromu; i/ili najmanje jedan zaslađivač, uključujući ali ne ograničavajući se na, na primer, sukrozu, saharin, i aspartam.
[0075] Uljne suspenzije se mogu, na primer, pripremiti suspendovanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) u ili biljnom ulju kao što je, na primer, arahisovo ulje, maslinovo ulje, susamovo ulje i kokosovo ulje; ili u mineralnom ulju kao što je, na primer, tečni parafin. Uljna suspenzija takođe može da sadrži najmanje jedan agens za zgušnjavanje kao što je, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin i cetil alkohol. Da bi se obezbedila palatabilna uljna suspenzija, najmanje jedan od agenasa za zaslađivanje već opisanih gore, i/ili najmanje jedna aroma mogu se dodati u uljnu suspenziju. Uljna suspenzija može dalje da sadrži najmanje jedan konzervans, uključujući, ali nije ograničeno na, na primer, antioksidans, kao što je, na primer, butilovani hidroksianizol i alfa-tokoferol.
[0076] Disperzibilni praškovi i granule mogu se, na primer, pripremiti mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) sa najmanje jednim agensom za dispergovanje i/ili vlaženje; najmanje jednim agensom za suspendovanje; i/ili bar jednim konzervansom. Pogodni agensi za dispergovanje, agensi za vlaženje i agensi za suspendovanje su oni kao što je već opisano gore. Konzervansi koji su uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, antioksidanse, npr., askorbinsku kiselinu. Pored toga, disperzibilni praškovi i granule mogu takođe da sadrže najmanje jedan ekscipijens, uključujući, ali ne ograničavajući se na, na primer, agense za zaslađivanje; agense za aromatizaciju; i agense za bojenje.
[0077] Emulzija najmanje jednog jedinjenja Formule (I) može se, na primer, pripremiti kao emulzija ulje u vodi. Uljna faza emulzija koja sadrži jedinjenja Formule (I) može biti sastavljena od poznatih sastojaka na poznat način. Uljna faza se može obezbediti, ali nije ograničena na, na primer, biljnim uljem, kao što su, na primer, maslinovo ulje i arahisovo ulje; mineralnim ulje, kao što je, na primer, tečni parafin; i njihovim smešama. Dok faza
1
može da sadrži samo emulgator, ona može da sadrži smešu najmanje jednog emulgatora sa masti ili uljem ili i sa masti i uljem. Pogodni agensi za emulgovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, fosfatide koji se javljaju u prirodi, npr., lecitin iz soje; estre ili delimične estre koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što je, na primer, sorbitan monooleat; i proizvode kondenzacije delimičnih estera sa etilen oksidom, kao što je, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno da uključuje i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgirajući vosak, a vosak zajedno sa uljem i masti čini takozvanu emulgirajuću bazu masti koja formira uljno dispergovanu fazu formulacije kreme. Emulzija takođe može da sadrži agens za zaslađivanje, agens za aromatizaciju, konzervans, i/ili antioksidans. Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji predmetnog pronalaska uključuju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat, natrijum-lauril sulfat, gliceril distearat sam ili sa voskom, ili druge materijale dobro poznate u oblasti tehnike.
[0078] Jedinjenja Formule (I) mogu se, na primer, takođe isporučiti intravenski, subkutano, i/ili intramuskularno pomoću bilo kog farmaceutski prihvatljivog i pogodnog oblika koji se može ubrizgati. Oblici koji se mogu ubrizgati koji su uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, sterilne vodene rastvore koji sadrže prihvatljive transportere i rastvarače, kao što su, na primer, voda, Ringerov rastvor, i izotonični natrijum hloridni rastvor; sterilne ulje-u-vodi mikroemulzije; i vodene ili uljaste suspenzije.
[0079] Formulacije za parenteralno administriranje mogu biti u obliku vodenih ili nevodenih izotoničnih sterilnih injekcijskih rastvora ili suspenzija. Ovi rastvori i suspenzije mogu se pripremiti od sterilnih prahova i granula korišćenjem jednog ili više nosača ili razblaživača namenjenih za primenu u formulacijama za oralno administriranje ili korišćenjem drugih pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, pamukovom ulju, ulju kikirikija, susamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu, tragakant gumi, i/ili raznim puferima. Drugi adjuvansi i načini administriranja su dobro i široko poznati u farmaceutskoj oblasti. Aktivni sastojak se može takođe administrirati injekcijom kao kompozicija sa pogodnim nosačima uključujući slani rastvor, dekstrozu, ili vodu, ili sa ciklodekstrinom (tj., CAPTISOL®), solubizacijom korastvaračem (tj., propilen glikol) ili micelarnom solubizacijom (tj., Tween 80).
2
[0080] Sterilni preparat koji se može ubrizgati može takođe biti sterilni rastvor koji se može ubrizgati ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim transporterima i rastvaračima koji se mogu upotrebiti su voda, Ringerov rastvor, i izotonični natrijum hloridni rastvor. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se uobičajeno upotrebljavaju kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ovu svrhu bilo koje blago fiksno ulje može se upotrebiti, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina našle su primenu u pripremanju injekcionih sredstava.
[0081] Sterilna mikroemulzija ulje-u-vodi koja se ubrizgava može se, na primer, pripremiti 1) rastvaranjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) u uljnoj fazi, kao što je, na primer, smeša sojinog ulja i lecitina; 2) kombinovanje Formule (I) koja sadrži uljnu fazu sa smešom vode i glicerola; i 3) obrađivanje kombinacije da bi se dobila mikroemulzija.
[0082] Sterilna vodena ili uljasta suspenzija se može pripremiti u skladu sa metodama koje su već poznati u oblasti tehnike. Na primer, sterilni vodeni rastvor ili suspenzija se može pripremiti sa netoksičnim parenteralno prihvatljivim razblaživačem ili rastvaračem, kao što je, na primer, 1,3-butan diol; i sterilna uljasta suspenzija se može pripremiti sa sterilnim netoksičnim prihvatljivim rastvaračem ili medijumom za suspenziju, kao što su, na primer, sterilna fiksna ulja, npr., sintetski mono- ili digliceridi; i masne kiseline, kao što je, na primer, oleinska kiselina.
[0083] Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi, i transporteri koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, izmenjivače jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, samo-emulgirajuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS - self-emulsifying drug delivery systems) kao što su d-alfatokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, surfaktante korišćene u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tween-ovi, polietoksilovano ricinusovo ulje kao što je CREMOPHOR® surfaktant (BASF), ili druge slične polimerne matrikse za isporuku, serumske proteine, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i lanolin. Ciklodekstrini kao što su alfa-, beta-, i gama-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-ciklodekstrini, ili drugi rastvorljivi derivati mogu se takođe povoljno koristiti da se poboljša isporuka jedinjenja formule opisane ovde.
[0084] Farmaceutski aktivna jedinjenja ovog pronalaska mogu se preraditi u skladu sa uobičajenim metodama farmacije da bi se proizvela lekovita sredstva za administriranje pacijentima, uključujući ljude i druge sisare. Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute uobičajenim farmaceutskim operacijama kao što su sterilizacija i/ili mogu da sadrže konvencionalne adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, agensi za vlaženje, emulgatori, puferi itd. Tablete i pilule se mogu dodatno pripremiti sa enteričkim oblogama. Takve kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvanse, kao što su agensi za vlaženje, zaslađivači, arome, i agensi za parfimisanje.
[0085] Količine jedinjenja koje se administriraju i dozni režimi za lečenje stanja bolesti sa jedinjenjima i/ili kompozicijama ovog pronalaska zavise od raznih faktora, uključujući starost, masu, pol, medicinsko stanje subjekta, vrstu bolesti, ozbiljnost bolesti, i način i učestalost administriranja, i specifično jedinjenje koje se koristi. Prema tome, dozni režimi mogu široko da variraju, ali se mogu odrediti rutinski korišćenjem standardnih metoda. Dnevna doza od oko 0.001 do 100 mg/kg telesne mase, poželjno između oko 0.0025 i oko 50 mg/kg telesne mase i najpoželjnije između oko 0.005 do 10 mg/kg telesne mase, može biti prikladna. Dnevna doza se može davati u jednoj do četiri doze dnevno. Ostali načini doziranja uključuju jednu dozu nedeljno i jednu dozu tokom dvodnevnog ciklusa.
[0086] U terapijske svrhe, aktivna jedinjenja ovog pronalaska se obično kombinuju sa jednim ili više adjuvanasa koji odgovara odgovarajućem načinu administriranja. Ako se administrira oralno, jedinjenja se mogu pomešati sa laktozom, sukrozom, skrobom u prahu, celuloznim estrima alkanoične kiselinama, celuloza alkil estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, solima natrijuma i kalcijuma fosforne i sumporne kiseline, želatinom, gume akacije, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom, i/ili polivinil alkoholom, a zatim tabletirati ili kapsulirati za pogodnu administraciju. Takve kapsule ili tablete mogu da sadrže formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem koja se može dobiti disperzijom aktivnog jedinjenja u hidroksipropilmetil celulozi.
[0087] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) i opciono dodatni agens odabran od bilo kog farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvasa, i transportera.
KORISNOST
[0088] Jedinjenja pronalaska moduliraju aktivnost kinaze, uključujući modulaciju Btk. Ostale vrste aktivnosti kinaze koje mogu biti modulirane jedinjenjima ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, Tec familiju kinaza, kao što su BMX, Btk, ITK, TXK i Tec, i njihove mutante.
[0089] Shodno tome, jedinjenja Formule (I) imaju primenu u tretiranju stanja povezanih sa modulacijom aktivnosti kinaze, a naročito selektivnoj inhibiciji Btk aktivnosti. Takvi uslovi uključuju i bolesti posredovanih B-ćelijama u kojima su nivoi citokina modulirani kao posledica unutarćelijske signalizacije.
[0090] Kao što je korišćeno ovde, termini "tretiranje" ili "lečenje" obuhvataju bilo mere za reagovanje ili profilaksu ili obe, npr., mere dizajnirane da inhibiraju ili odlažu početak bolesti ili poremećaja, da postignu potpuno ili delimično smanjenje simptoma ili stanja bolesti i/ili ublaže, poboljšaju, umanje ili izleče bolest ili poremećaj i/ili njene simptome.
[0091] S obzirom na njihovu aktivnost kao selektivnih inhibitora Btk, jedinjenja Formule (I) su korisna u tretiranju stanja povezanih sa citokinima uključujući, ali ne ograničavajući se na, inflamatornu bolest kao što je Kronov i ulcerozni kolitis, astmu, bolest kalem protiv domaćina i hronične opstruktivne bolesti pluća; autoimune bolesti kao što je Gravesova bolest, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus i psorijaza; destruktivne poremećaje kostiju kao što je bolest resorpcije kosti, osteoartritis, osteoporozu i poremećaj kostiju koji je povezan sa multiplim mijelomom; proliferativne poremećaje kao što su akutna mijeloidna leukemija i hronična mijeloidna leukemija; angiogene poremećaje kao što su solidni tumori, očna neovaskulacija, i infantilni hemangiomi; zarazne bolesti kao što je sepsa, septički šok, i šigeloza; neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonove bolest, cerebralna ishemija ili neurodegenerativna bolest uzrokovana traumatskim povredama, onkološkim i virusnim bolestima kao što su metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, HIV infekcija, AIDS i CMV retinitis.
[0092] Tačnije, specifična stanja ili bolesti koje se mogu lečiti inventivnim jedinjenjima uključuju, bez ograničenja, pankreatitis (akutni ili hronični), astmu, alergije, respiratorni distres sindrom kod odraslih, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, glomerulonefritis, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, sklerodermu, Sjogrenov sindrom, hronični tiroiditis, Gravesovu bolest, autoimuni gastritis, dijabetes, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu neutropeniju, trombocitopeniju, atopijski dermatitis, hronični aktivni hepatitis,
2
miasteniju gravis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, bolest kalem protiv domaćina, inflamatornu reakciju indukovana endotoksinom, tuberkulozu, aterosklerozu, mišićnu degeneraciju, kaheksiju, psorijazni artritis, Reiterov sindrom, giht, traumatski artritis, rubeološki artritis, akutni sinovitis, bolest β-ćelija pankreasa; bolesti koje karakterišu masivna infiltracija neutrofila; reumatoidni spondilitis, gihtani artritis i druga artritična stanja, Kavasaki bolest, hroničnu inflamatornu demijelinizacionu polineuropatiju (CIDP - chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), dermatomiozitis, uveitis, bolest u vezi sa anti-faktorom-VIII, ankilozirajući spondilitis, miasteniju gravis, bolest Goodpasture-a, antifosfolipidni sindrom, vaskulitis povezan sa ANCA, dermatomiozitis/polimiozitis, cerebralnu malariju, hroničnu inflamatornu bolest pluća, silikozu, plućnu sarkoidozu, bolest resorpcije kosti, odbacivanje alografta, groznicu i mialgiju zbog infekcije, kaheksiju sekundarnu od infekcije, formiranje mijeloida, stvaranje ožiljaka tkiva, ulcerozni kolitis, pirezu, influencu, osteoporozu, osteoartritis, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, metastatski melanom, Kapošijev sarkom, multipli mijelom, sepsu, septički šok, i Šigelozu; Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, cerebralnu ishemija ili neurodegenerativnu bolest uzrokovanu traumatskim povredama; angiogene poremećaje koji uključuju solidne tumore, okularnu neovaskulaciju, i infantilne hemangiome; virusne bolesti, uključujući akutni hepatitis (uključujući hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C), HIV infekciju i CMV retinitis, AIDS, ARC ili malignitet i herpes; moždani udar, ishemiju miokarda, ishemiju kod srčanih udara, hipoksiju organa, vaskularnu hiperplaziju, srčanu i bubrežnu reperfuzionu povredu, trombozu, srčanu hipertrofiju, agregaciju trombocita izazvanu trombinom, endotoksemiju i/ili sindrom toksičnog šoka, stanja povezana sa prostaglandinskom endoperoksidaznom sintazom-2, i pemphigus vulgaris.
[0093] Poželjno, stanje je odabrano od Kronovog i ulceroznog kolitisa, odbacivanja alografta, reumatoidnog artritisa, psorijaze, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijaznog artritisa, pemphigus vulgaris i multiple skleroze, ili stanje je odabrano od ishemijsko-reperfuzione povrede, uključujući cerebralnu ishemijsko-reperfuzionu povredu nastalu od moždanog udara i srčanu ishemijsko-reperfuzionu povredu nastalu usled infarkta miokarda ili stanje je multipli mijelom.
[0094] Pored toga, Btk inhibitori predmetnog pronalaska inhibiraju eksprimiranje inducibilnih pro-inflamatornih proteina kao što su prostaglandin endoperoksid sintaza-2 (PGHS-2), takođe označena kao ciklooksigenaza-2 (COX-2). Shodno tome, dodatna stanja povezana sa Btk uključuju edem, analgeziju, groznicu i bol, kao što je neuromuskularna bol, glavobolja, bol prouzrokovan kancerom, zubna bol i artritisna bol. Inventivna jedinjenja takođe se mogu koristiti za lečenje veterinarskih virusnih infekcija, kao što su lentivirusne infekcije, uključujući, ali ne ograničavajući se na virus infektivne anemije kopitara; ili retro virusne infekcije, uključujući virus mačje imunodeficijencije, virus imunodeficijencije goveda i virus imunodeficijencije kod pasa.
[0095] Kada se termini "Btk-povezana stanja" ili "Btk-povezana bolest ili poremećaj " koristi ovde, svaki je namenjen da obuhvata sva stanja identifikovana iznad kao da se ponavljaju u dužini, kao i bilo koja druga stanja na koja utiče aktivnost Btk kinaze.
[0096] "Terapijska efikasna količina" je namenjena da uključuje količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira samostalno ili u kombinaciji da inhibira Btk.
[0097] Jedno tehničko rešenje obezbeđuje metoda sa Formulom (I) za primenu u metodama za lečenje takvih stanja povezanih sa Btk kinazom, koje obuhvataju administriranje subjektu kome je to potrebno najmanje jednog jedinjenja Formule (I). Terapijski-efikasna količina za tretiranje takvih stanja može se administrirati. Stanja povezana sa Btk kinazom mogu biti alergijski poremećaji i/ili autoimune i/ili inflamatorne bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, SLE, reumatoidni artritis, multipli vaskulitis, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru (ITP), mijasteniju gravis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu (MS), odbacivanje transplantata, dijabetes tipa I, membranozni nefritis, inflamatornu bolest creva, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimuni tiroiditis, bolesti hladnih i toplih aglutina, Evansov sindrom, hemolitičko uremijski sindrom/trombocitno trombocitopeničnu purpuru (HUS/TTP), sarkoidozu, Sjogrenov sindrom, perifernu neuropatiju (npr., Guillain-Barre-ov sindrom), pemphigus vulgaris i astmu.
[0098] Metode tretiranja stanja povezanih sa Btk kinazom mogu da obuhvate administriranje najmanje jednog jedinjenja Formule (I) samostalno ili u kombinaciji jedan sa drugim i/ili sa drugim pogodnim terapijskim agensima korisnim u tretiranju takvih stanja. Terapijskiefikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule (I) i drugih pogonih terapijskhi agensa za lečenje takvih stanja mogu se administrirati. Prema tome, "terapijski efikasna količina" je takođe namenjena da uključuje količinu kombinacije jedinjenja za koja se traži zaštita koja je efikasna da leči stanja povezana sa Btk kinazom. Kombinacija jedinjenja je poželjno sinergistička kombinacija. Sinergija, kao što je opisano, na primer, od Chou et al., Adv. Enzim Regul., 22:27-55 (1984), dešava se kada efekat (u ovom slučaju, inhibicija Btk) jedinjenja kada se administriraju u kombinaciji je veći od aditivnog efekta jedinjenja kada se
2
administriraju samostalno kao pojedinačni agens. Uopšteno, sinergistički efekat se najjasnije demonstrira pri podoptimalnim koncentracijama jedinjenja. Sinergija može biti u smislu niže citotoksičnosti, povećanog anti-Btk efekta, ili nekog drugog korisnog efekta kombinacije u poređenju sa pojedinim komponentama.
[0099] Tipični primer takvih drugih terapijskih agensa uključuju kortikosteroide, rolipram, kalfostin, citokin-supresivne antiinflamatorne lekove (CSAIDs - cytokine-suppressiveantiinflammatory drugs), 4-supstituisan imidazo[1,2-a]hinoksaline kao što je stavljeno na uvid u U.S. patentu br. 4,200,750; Interleukin-10, glukokortikoide, salicilate, azot oksid, i druge imunosupresante; inhibitore nuklearne translokacije, kao što su deoksispergualin (DSG); nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIDs - non-steroidal antiinflammatory drugs) kao što su ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; steroide kao što su prednizon ili deksametazon; antivirusne agense kao što su abacavir; antiproliferativne agense kao što su metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, PROGRAF®); citotoksične lekove kao što su azatiprin i ciklofosfamid; TNF-α inhibitore kao što su tenidap, anti-TNF antitela ili rastvorljivi TNF receptor, i rapamicin (sirolimus ili RAPAMUNE®) ili njihovi derivati.
[0100] Gore navedeni drugi terapijski agensi, kada su upotrebljeni u kombinacijama sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, mogu se koristiti, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference (PDR) ili kako je drugačije određeno od strane prosečnog poznavaoca u oblasti tehnike. Takav(vi) drugi terapijski agens(i) može(gu) se administrirati pre, istovremeno sa, ili nakon administriranja inventivnih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompozicije koja može da leči stanja povezana sa Btk kinazom, uključujući IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ i TNF-α-posredovana stanja, kao što je opisano iznad.
[0101] Inventivne kompozicije mogu da sadrže druge terapijske agense kao što je opisano iznad i mogu se formulisati, na primer, korišćenjem uobičajenih čvrstih ili tečnih transportera ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva vrste koja je odgovarajuća načinu željenog administriranja (npr., ekscipijensi, vezivna sredstva, konzervansi, stabilizatori, arime, itd.) u skladu sa tehnikama kao što su one dobro poznate u oblasti tehnike farmaceutske formulacije.
[0102] Drugo tehničko rešenje obezbeđuje jedinjenja Formule (I) za primenu u terapiji. U predmetnom tehničkom rešenju, primena u terapiji može da uključuje administriranje terapijski-efikasne količine jedinjenja Formule (I).
[0103] Prema tome, predmetni pronalazak dalje uključuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
2
[0104] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijum generalno prihvatljiv u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, naročito, sisarima. Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji spadaju u područje rada prosečnih poznavaoca u oblasti. Oni uključuju bez ograničenja vrstu i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; subjekt kome se administrira kompozicija koja sadrži agens; predviđeni način administriranja kompozicije; i, terapijsku indikaciju koja je ciljana. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i razne čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu da sadrže određeni broj različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog agensa, pri čemu su dodatni sastojci uključeni u formulaciju iz različitih razloga, npr., stabilizacija aktivnog agensa, vezivnog sredstva, itd., dobro poznatim prosečnim poznavaocima u oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktori koji su uključeni u njihov izbor, nalaze se u različitim lako dostupnim izvorima kao što su, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje (1985).
[0105] Jedinjenja Formule (I) mogu se administrirati bilo kojim sredstvima pogodnim za stanje koje se leči, što može da zavisi od potrebe za lečenjem specifičnim za mesto ili količini leka koji se isporučuje. Topikalno administriranje je uopšteno poželjno za bolesti povezanih sa kožom, a sistematsko lečenje je poželjno za kancerozna ili pre-kancerozna stanja, mada su razmotreni drugi režimi isporuke. Na primer, jedinjenja se mogu isporučiti oralno, kao u obliku tableta, kapsula, granula, praškova, ili tečnih formulacija uključujući sirupe; topikalno, kao u obliku rastvora, suspenzija, gelova ili masti; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je subkutano, intravenski, intramuskularno ili intrasternalnom injekcijom ili tehnikama infuzije (npr., kao sterilni vodeni ili nevodni rastvori ili suspenzije koji se mogu ubirizgati); nazalno poput inhalacionog spreja; topikalno, kao u obliku kreme ili masti; rektalno kao u obliku supozitorija; ili lipozomalno. Formulacije dozne jedinice koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive transportere ili razblaživače mogu se administrirati. Jedinjenja se mogu administrirati u obliku pogodnom za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje može se postići pogodnim farmaceutskim kompozicijama ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, sa uređajima kao što su potkožni implantati ili osmotske pumpe.
[0106] Kompozicije uzete kao primer za topikalno administriranje uključuju topikalni nosač kao što je Plastibase (mineralno ulje gelirano sa polietilenom).
2
[0107] Kompozicije uzete kao primer za oralno administriranje uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za dobijanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao poboljšivač viskoziteta, i agense za zaslađivanje i aromatizaciju kao što su oni poznati u oblasti tehnike; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipiense, vezivna sredstva, punila, dezintegrante, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznati u oblasti tehnike. Inventivna jedinjenja se mogu takođe oralno isporučiti sublingvalnim i/ili bukalnim administriranjem, npr., sa oblikovanim, komprimovanim, ili sušenim zamrzavanjem tabletama. Kompozicije koje su uzete kao primer mogu da uključuju razblaživače koji se brzo rastvaraju kao što su manitol, laktoza, sukroza, i/ili ciklodekstrini. Takođe uključujeni u takve formulacije mogu biti ekscipijensi velike molekulske mase kao što su celulozni (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG); ekscipijens da pomogne prianjanje na sluzokožu kao što su hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksimetil celuloza (SCMC), i/ili kopolimer maleinskog anhidrida (npr., Gantrez); i agensi da kontrolišu oslobađanje kao što je poliakrilni kopolimer (npr., Carbopol 934). Lubrikanti, glidanti, arome, agensi za bojenje i stabilizatori mogu se takođe dodati radi jednostavnosti izrade i primene.
[0108] Kompozicije uzete kao primer za nazalni aerosol ili administriranje inhalacijom uključuju rastvore koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije da se poboljša apsorpcija i/ili bioraspoloživost, i/ili druge agense za solubizaciju ili dispergovanje kao što su oni poznati u oblasti tehnike.
[0109] Kompozicije uzete kao primer za parenteralno administriranje uključuju rastvore ili suspenzije koje se mogu ubrizgati koji mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični natrijum hloridni rastvor, ili drugi pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetske mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu
[0110] Kompozicije uzete kao primer za rektalno administriranje uključuju suspozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodne neiritirajuće ekscipijense, kao što su kakao puter, sintetički gliceridni estri ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na običnim temperaturama ali se pretvaraju u tečnost i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da oslobode lek.
2
[0111] Terapijski-efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može se odrediti od strane prosečnog poznavaoca u oblasti tehnike, i uključuje dozne količine uzete kao primer za sisara od oko 0.05 do 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg telesne mase aktivnog jedinjenja po danu, koje se mogu administrirati u pojedinačnoj dozi ili u obliku pojedinačnih podeljenih doza, kao što je od 1 do 4 puta po danu. Razumeće se da specifični dozni nivo i učestalost doziranja za svaki određeni subjekt mogu biti različiti i zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja jedinjenja, vrstu, starost, telesnu masu, opšte zdravstveno stanja, pol i ishranu subjekta, režim i vreme administriranja, brzinu sekrecijea, kombinaciju lekova, i ozbiljnost određenog stanja. Poželjni subjekti za lečenje uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke, konji, i slično. Prema tome, kada se ovde koristi termin "pacijent", ovaj termin treba da obuhvati sve subjekte, najpoželjnije vrste sisara, koji su pogođeni posredstvom nivoa Btk enzima.
[0112] Primeri jedinjenja Formule (I) kao što je naznačeno u delu "Primeri" ispod, testirani su u jednom ili više eseja opisanih u nastavku.
[0113] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 10 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 10 nM, mereno esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom. Poželjno, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM i manje, na primer, od 0.001 do 2 nM. Druga poćeljna jedinjenja inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1.0 nM i manje, na primer, od 0.001 do 1.0 nM.
[0114] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) imaju korisnu potentnost u inhibiranju intracelularnog protoka kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanih sa antihumanim IgM, sa IC50vrednostima od 250 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 250 nM. Poželjnije, jedinjenja Formule (I) imaju potentnost u inhibiranju intracelularnog protoka kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM sa IC50vrednostima od 160 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 160 nM; i sa IC50vrednostima od 100 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 100 nM.
[0115] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 500 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 500 nM.
2
[0116] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostimaod 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM.
[0117] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 2 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 2 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
[0118] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM i manje, na primer, od 0.001 do 1 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 500 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 500 nM.
[0119] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM i manje, na primer, od 0.001 do 1 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM.
[0120] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 1 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 1 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
[0121] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM i manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 500 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 500 nM.
[0122] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM i manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM, mereno sa esejem sa humanim reombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 150 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 150 nM.
[0123] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule (I) inhibiraju Btk enzime sa IC50vrednostima od 0.5 nM ili manje, na primer, od 0.001 do 0.5 nM, mereno sa esejem sa humanim rekombinantim Btk enzimom, i inhibiraju intracelularni protok kalcijuma u Ramos RA1 B ćelijama stimulisanim sa anti-humanim IgM, sa IC50vrednostima od 60 nM ili manje, na primer, od 0.1 do 60 nM.
METODE PRIPREME
[0124] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti na više načina poznatih prosečnom poznavaocu iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati korišćenjem dole opisanih metoda, zajedno sa sintetskim metodama poznatim u oblasti sintetske organske hemije, ili njihovim varijacijama koje procenjuju prosečni poznavaoci iz oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one opisane u nastavku. Reakcije se izvode u rastvaraču ili smeši rastvarača odgovarajućim reagensima i materijalima koji su korišćeni i pogodni za transformacije koje se vrše. Prosečni poznavaoci u oblasti organske sinteze razumeće da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati da se modifikuje redosled sintetskih koraka ili da se odabere jedna određena procesna shema od druge kako bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.
[0125] Prosečni poznavaoc u oblasti organske sinteze prepoznaće da neke funkcionalne grupe prisutne u intermedijarnim jedinjenjima, ili u jedinjenjima Formule (I), mogu biti nestabilne, ili na neki drugi način neprikladne, za neke od reakcionih uslova korišćenih za njihovu pripremu ili da ih konvertuje u druge intermedijare ili u jedinjenja Formule (I). U ovim slučajevima, funkcionalne grupe mogu biti zaštićene konverzijom u alternativne funkcionalne grupe koje su stabilnije ili pogodne za reakcione uslove koji se koriste. Ova zaštićena funkcionalna grupa se može zatim konvertovati nazad u originalnu funkcionalnu grupu u kasnijoj fazi sinteze. Primeri su zaštita karboksilne kiseline kao karboksilatnog estra, zaštita primarnog ili sekundarnog amina kao terc-butiloksikarbonil (Boc) derivata ili benziloksikarbonil (Cbz) derivata, ili zaštita indola azota kao 2-trimetilsililetoksimetil (SEM) derivata. Primena zaštitnih grupa dobro je poznata u literaturi; merodavan prikaz koji opisuje
1
brojne alternative obučenom praktičaru je Wuts, P. et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley-Interscience (2006).
[0126] Jedinjenje 3, koje predstavlja određena jedinjenja sa Formulom (I), može se pripremiti korišćenjem metoda prikazanim na Shemi 1.
[0127] Supstituisano indolkarboksamid jedinjenje 1, gde Y je odgovarajuća grupa kao što je Br, Cl, ili trifluorometansulfoniloksi, može da reaguje sa boronskom kiselinom ili estar jedinjenjem 2 boronske kiseline, gde Ar predstavlja jednu od grupa A sa Formulom (I) u kojoj se tačka vezivanja za indol segment nalazi na benzenovom prstenu od A, da se obezbedi jedinjenje 3. Ova reakcija može se izvesti korišćenjem pogodne baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat ili trikalijum fosfat, i pogodnog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, ili 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, u pogodnom rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, po izboru sa jednim ili više pogodnih korastvarača kao što su voda ili etanol. Takve reakcije kuplovanja su uobičajeno poznate kao Suzuki-Miyaura reakcije kuplovanja, i dobro su poznate u literaturi iz hemije (videti, na primer, Heravi, M. et al., Tetrahedron, 68:9145 (2012), i reference koje su tamo citirane).
[0128] Alternativno, supstituisano indolekarboksamid jedinjenje 1 može se konvertovati do odgovarajuće boronske kiseline ili estar jedinjenja 4 boronske kiseline korišćenjem metoda dobro poznatim u literaturi iz hemije (videti, na primer, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001), i reference koje su tamo citirane). Primeri takvih metoda su reakcija jedinjenja 1 sa reagensom kao što je 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) ili 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinan) u prisustvu baze kao što je kalijum acetat i pogodnog katalizatora kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen paladijum(II) hlorid u
2
pogodnom rastvaraču da se dobije estar jedinjenje 4 boronske kiseline. Alternativno, reakcija jedinjenja 1 gde Y je Br sa organometalnim reagensom kao što je butillitijum ili izopropilmagnezijum hlorid, nakon čega sledi tretman sa estrom borne kiseline kao što je trimetil borat ili tri-izopropil borat, zatim praćeno hidrolizom rezultujućeg estra boronske kiseline, može da obezbedi jedinjenje 4 (R = H) boronske kiseline. Reakcija jedinjenja 4 sa pogodnim jedinjenjem 5, gde Ar predstavlja jednu od grupa A sa Formulom (I) u kojoj tačka vezivanja za indol segment se nalazi na benzenovom prstenu od A, a Y je odgovarajuća grupa kao što je Br, Cl, ili trifluorometansulfoniloksi, korišćenjem Suzuki-Miyaura reakcije kuplovanja kao što je opisano gore, može takođe da obezbedi jedinjenje 3.
[0129] Jedinjenje 2 može se pripremiti od jedinjenja 5 korišćenjem iste metode opisane za pripremanje jedinjenja 4 od jedinjenja 1.
[0130] Određena jedinjenja Formule (I), predstavljena sa 7, mogu se pripremiti korišćenjem metoda ilustrovanih na Shemi 2.
[0131] Ove metode uključuju reagovanje jedinjenja 6 koje nosi primarni ili sekundarni amin (to je, gde XH predstavlja grupu A Formule (I) gde Q2je zamenjen sa H) sa odgovarajućim reagensom Q-Z, gde Q predstavlja Q2, ili prekursor takvoj grupi, a Z predstavlja odlazeću grupu kao što je Cl ili OH, da se dobije jedinjenje 7, gde XQ predstavlja jednu od grupa A Formule (I) koja rezultuje od takve reakcije. Takve reakcije amina su dobro poznate u literaturi. Jedan primer takve reakcije je acilovanje amina sa hloridom karboksilne kiseline ili anhidridom karboksilne kiseline, obično izvedenim u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, etil acetat, acetonitril, ili dihlorometan, obično u prisustvu baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, ili vodeni rastvor neorganske baze kao što je natrijum hidroksid ili kalijum karbonat. Alternativno, rastvarač kao što je piridin može se koristiti, u kojem slučaju rastvarač može takođe da služi kao baza.
[0132] Drugi primer reakcije prikazan na Shemi 2 je acilovanje amina jedinjenja 6 sa karboksilnom kiselinom korišćenjem bilo kog od brojnih reagenasa za kuplovanje amida dobro poznatih u literaturi, na primer, (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat (takođe poznat kao BOP ili Kastrov reagens), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (takođe poznat kao HATU), ili reagens kao što je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (takođe poznat kao DCC) ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (takođe poznat kao EDC) u prisustvu koreagensa kao što je 1-hidroksibenzotriazol (takođe poznat kao HOBT) ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (takođe poznat kao HOAT). Takve reakcije se obično izvode u pogodnom rastvaraču kao što je etil acetat, dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N'-dimetilformamid ili N-metilpirolidin-2-on, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin.
[0133] Drugi primer reakcije prikazan na Shemi 2, koji se može koristi za pripremanje jedinjenja 7 gde Q je SO2CH=CH2, je tretman amina jedinjenja 6 sa odgovarajućim 2-hloroetanesulfonil hloridom, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. U ovom slučaju, intermedijer 2-hloroetanesulfonamid se može formirati, koji u prisustvu baze može da podlegne gubitku HCl da se dobije željeni etenesulfonamid.
[0134] Određena intermedijerna jedinjenja 6 sa Sheme 2 mogu se pripremiti korišćenjem metoda analognih onima prikazanim na Shemi 1, kao što je prikazano na Shemi 4.
[0135] Reakcija jedinjenja 1 sa estrom boronske kiseline ili jedinjenjem 11 boronske kiseline (gde XP je analogno XH na Shemi 2; P može biti ili H ili pogodna aminska zaštitna grupa kao što je, na primer, terc-butiloksikarbonil (Boc) ili benziloksikarbonil (Cbz), koji su dobro poznati u literaturi kao zaštitne grupe za amine), korišćenjem Suzuki-Miyaura kuplovanja kao što je opisano iznad (Shema 1), može da obezbedi jedinjenje 6 nakon uklanjanja zaštitne grupe P ako je potrebno. Ako P u jedinjenju 11 predstavlja H, jedinjenje 6 se može dobiti direktno.
[0136] Analogno metodama ilustrovanim na Shemi 1, alternativna metoda da se pripremi jedinjenje 6 sa Sheme 2 je takođe prikazana na Shemi 4. Reakcija estra boronske kiseline ili jedinjenja 4 boronske kiseline sa Sheme 1 sa jedinjenjem 12, gde Y je pogodna odlazeća grupa kao što je Br, Cl ili trifluorosulfoniloksi, korišćenjem Suzuki-Miyaura kuplovanja kao
4
što je opisano iznad, može takođe da obezbedi jedinjenje 6. Kao što je opisano iznad, P može da bude ili H, ili pogodna zaštitna grupa u kojem slučaju uklanjanjem zaštite može da se obezbedi jedinjenje 6.
[0137] Takođe, jedinjenje 11 može se pripremiti od jedinjenja 12 korišćenjem iste metode opisane za pripremanje jedinjenja 4 od jedinjenja 1 (Shema 1).
[0138] Konverzija karboksilne kiseline 20 u estar 21, kao što je metil estar (R = CH3) ili etil estar (R = C2H5), može se postići korišćenjem dobro poznatih metoda, kao što su tretman sa kiselim katalizatorom kao što je sumporna kiselina u pogodnom alkoholnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol. Korišćenjem procedure Buchwald-ovog kuplovanja opisane za Shemu 6, jedinjenje 21 može se konvertovati u jedinjenje 22. Estar karboksilne kiseline jedinjenja 22 može se konvertovati u odgovarajući amid, obezbeđujući jedinjenje 19 (sa uklanjanjem zaštitne grupe P ako je pogodno), korišćenjem dobro poznatih metoda, kao što je hidroliza estra korišćenjem pogodne baze kao što je vodeni litijum hidroksid ili natrijum hidroksid, po izboru u pogodnom ko-rastvaraču kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran. Rezultujuća karboksilna kiselina 22 (R=H) može se zatim konvertovati u amid 19 korišćenjem metoda dobro poznatih u literaturi, na primer, konverzijom karboksilne kiseline u odgovarajući kiselinski hlorid tretmanom sa oksalil hloridom ili tionil hloridom, nakon čega sledi tretman sa amonijakom; ili tretmanom karboksilne kiseline sa amonijakom ili amonijum hloridom u prisustvu reagensa za kuplovanje kao što je dicikloheksilkarbodiimid, ili N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazola.
[0139] Jedinjenja 1 (videti Shemu 1) korišćena u pripremanju jedinjenja Formule (I), mogu se pripremiti korišćenjem procedura prikazanih na Shemi 10.
[0140] Supstituisana 2-aminobenzoeva kiselina 31 (poznata u literaturi, ili pripremljena korišćenjem procedura poznatih u literaturi) može se konvertovati u odgovarajuću 2-hidrazinilbenzoevu kiselinu 32 kao so hlorovodonične kiseline korišćenjem metoda dobro poznatih u literaturi, na primer, konverzijom u odgovarajuću diazonijum so tretmanom sa natrijum nitritom u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini, nakon čega sledi redukcija sa kalaj(II) hloridom. Reakcija jedinjenja 32 sa pogodnim ketonom 33 kao što je 2-butanon ili aceton, u pogodnom rastvaraču sa odgovarajućim katalizatorom, na primer, etanolom sa hlorovodoničnom kiselinom, toluenom sa p-toluenesulfonskom kiselinom ili trifluorosirćetnom kiselinom, ili sirćetnom kiselinom (u tom slučaju rastvarač takođe može da služi kao katalizator), može da obezbedi odgovarajući supstituisan indol 20. Ova reakcija je opšte poznata kao Fišerova sinteza indola, i dobro je poznata u literaturi iz hemije (videti, na primer, Hughes, D., Org. Prep. Proc. Int., 25:607 (1993)). Alternativno, Fišerova sinteza indola može se izvesti u dva uzastopna koraka: hidrazin 32 može da reaguje sa odgovarajućim ketonom ili aldehidom 33 pod pogodnim uslovima (kao što je u pogodnom rastvaraču kao što je etanol ili toluen, po izboru sa pogodnim katalizatorom kao što je ptoluenesulfonska kiselina) da se formira intermedijer hidrazon, koji može da se izoluje a zatim reaguje pod pogodnim uslovima (na primer, etanol sa hlorovodoničnom kiselinom, sirćetna kiselina sa cink hloridom, ili toluen sa trifluorosirćetnom kiselinom) da se dobije jedinjenje 20. Karboksilna kiselina jedinjenje 20 može se konvertovati u karboksamid jedinjenja 1 korišćenjem metoda opisanih za konverziju jedinjenja 22 (R=H) u jedinjenje 19 na Shemi 7.
[0141] Alternativna metoda za pripremanje jedinjenja 1 je prikazana na Shemi 11.
[0142] Dibromonitrobenzen 34 može se tretirati sa odgovarajućim vinilnim organomagnezijum reagensom 35 (Y' = Br or Cl) da se dobije supstituisan indol 36. Ova metoda, obično nazvana Bartoli sinteza indola, je dobro poznata u literaturi iz hemije (videti, na primer, Bartoli, G. et al., Tetrahedron Lett., 30:2129 (1989), i Dobson, D. et al., Synlett, 79 (1992)). Jedinjenje 36 može se konvertovati u odgovarajuće jedinjenje 37 (P = H, jedinjenje 20 sa Shema 7 i 9) tretmanom sa pogodnim organolitijum reagensom kao što je nbutillitijum u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, nakon čega sledi tretman sa ugljen-dioksidom, zatim sa vodenim rastvorom kiseline da se neutralizuje intermedijer karboksilatna so. Po izboru, azot indola jedinjenja 36 može biti zaštićen korišćenjem metoda dobro poznatih u literaturi, na primer, alkilacijom sa 2-(trimetilsilil)etoksimetil hloridom da se dobije odgovarajući 2-trimetilsililetoksimetil (SEM) derivat, nakon čega sledi konverzija u odgovarajuću karboksilnu kiselinu 37 (P = SEM) kao što je opisano. Karboksilna kiselina jedinjenja 37 može se zatim konvertovati u karboksamid jedinjenja 1, korišćenjem metoda opisanih za ovu transformaciju na Shemi 7. Ako je tako dobijena karboksamidna so izvedena od jedinjenja 37 gde P je zaštitna grupa, uklanjanjem zaštite korišćenjem pogodnih metoda poznatih u literaturi može se zatim dobiti jedinjenje 1.
[0143] Kao što je prikazano na Shemi 12, jedinjenje 38 može se konvertovati u jedinjenje 39, koje je primer jedinjenja 2 sa Sheme 1. Analogno, jedinjenje 40 može se konvertovati u jedinjenje 41, koje je primer jedinjenja 5 sa Sheme 1.
[0144] Na Shemi 12, Y predstavlja pogodnu grupu kao što je Br, Cl ili trifluorometansulfoniloksi; (RO)2B predstavlja boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline; a XH predstavlja grupu A Formule (I) povezanu sa indol segmentom Formule (I) preko veze za benzenov ili piridinski prsten od A ali gde Q1(ako je prisutana) je zamenjena sa NHR7ili C(R10)2NHR7ili Q2(ako je prisutana) je zamenjena sa H; a Q predstavlja grupu Q2, C(O)(C1-4alkil supstituisan sa R6), C(O)(C3-6cikloalkil supstituisan sa R6), dihlorotriazinil ili hinazolin-4-il supstituisan sa R6. Konverzija jedinjenja 38 u jedinjenje 39, i konverzija jedinjenja 40 u jedinjenje 41, može se postići korišćenjem istih metoda opisanih za analognu transformaciju jedinjenja 6 u jedinjenje 7 na Shemi 2. Takođe, konverzija jedinjenja 38 u jedinjenje 40, i konverzija jedinjenja 39 u jedinjenje 41, može se postići korišćenjem istih metoda opisanih za analognu transformaciju jedinjenja 1 u jedinjenje 4 na Shemi 1.
[0145] Drugi primeri jedinjenja 2 i 5 sa Sheme 1, i jedinjenja 11 i 12 sa Sheme 4, su poznati u literaturi, ili mogu se pripremiti korišćenjem metoda poznatih u literaturi. Na primer, U.S. patent br. 8,084,620 opisuje pripremanje brojnih takvih jedinjenja korisnih u pripremanju jedinjenja Formule (I).
[0146] Određena jedinjenja Formule (I) mogu da pokazuju ometanu rotaciju oko veze koja spaja grupu A sa indolovim prstenom. U nekim slučajevima, ometana rotacija može biti takva da se dva izomera oko ove veze, poznata kao atropizomeri, mogu izolovati kao odvojena jedinjenja koja su stabilna na interkonverziju pod uobičajenim uslovima skladištenja i rukovanja. Slučajevi gde se može primetiti ova ometana rotacija su slučajevi gde A je, na primer, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il, supstituisani 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il, supstituisani 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il, supstituisani 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il, ili supstituisani 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il grupa. U tim slučajevima, jedinjenja Formule (I) mogu se pripremiti u racemskom ili skalemičnom obliku, i dva atropizomera mogu se razdvojiti metodama poznatim u literaturi, na primer, hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0147] Isto tako, jedinjenje 6 sa Shema 2 i 4 može takođe da pokazuje ometanu rotaciju oko veze koja spaja grupu XH sa indol prstenom, i može se izolovati kao odvojena jedinjenja koja su stabilna na interkonverzija pod uobičajenim uslovima skladištenja i rukovanja. Slučajevi gde se ova ometana rotacija može primetiti su slučajevi gde XH je, na primer, po izboru supstituisana 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il, po izboru supstituisana 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il, po izboru supstituisana 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il, po izboru supstituisana 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il, ili po izboru supstituisana 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il grupa. U tim slučajevima, jedinjenje 6 može se pripremiti u racemskom ili skalemičnom obliku kao što je prikazano na Shemi 4, a dva atropizomera od 6 mogu se razdvojiti metodama poznatim u literaturi, na primer, hromatografijom na hiralnoj stacionarnoj fazi. Razdvojeni enantiomerni atropizomer može se zatim konvertovati u pojedinačan enantiomer jedinjenja 7, koji predstavlja određena jedinjenja Formule (I), kao što je prikazano na Shemi 2.
[0148] U nekim slučajevima, kada konverzija intermedijernog jedinjenja u drugo intermedijerno jedinjenje ili jedinjenje Formule (I) zahteva više od jedne reakcije sinteze, redosled pojedinačnih koraka može se izmeniti. Jedan primer je prikazan na Shemi 12. Konverzija jedinjenja 38 u jedinjenje 41 može se uraditi sa (1) konverzijom amina jedinjenja 38 u supstituisan amin jedinjenja 39, nakon čega sledi (2) konverzija grupe Y jedinjenja 39 u boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline jedinjenja 41. Alternativno, ista konverzija jedinjenja 38 u jedinjenje 41 može se uraditi sa (1) konverzijom grupe Y jedinjenja 38 u boronsku kiselinu ili estar boronske kiseline jedinjenja 40, nakon čega sledi (2) konverzija amina jedinjenja 40 u supstituisan amin jedinjenja 41. Takve slučajeve će prepoznati prosečni poznavalac iz oblasti organske sinteze.
PRIMERI
[0149] Jedinjenja ovog pronalaska, i intermedijeri korišćeni u pripremanju jedinjenja ovog pronalaska, mogu se pripremiti korišćenjem procedura prikazanim u sledećim Primerima i povezanim procedurama. Metode i uslovi korišćeni u Primerima, i stvarna jedinjenja pripremljena u ovim Primerima, nije predviđeno da budu ograničavajući, već imaju za cilj da pokažu kako se jedinjenja ovog pronalaska mogu pripremiti. Polazni materijali i reagensi korišćeni u ovim Primerima, ako nisu pripremljeni ovde opisanom procedurom, su obično ili komercijalno dostupni, ili su navedeni u literaturi iz hemije, ili se mogu pripremiti korišćenjem procedura opisanih u literaturi iz hemije. Pronalazak je dalje definisan u sledećim Primerima. Treba shvatiti da su Primeri dati samo kao ilustracija. Iz razmatranja iznad i Primera, osoba stručna u oblasti može da utvrdi suštinske karakteristike pronalaska, i ne odstupajući od obima istog, može da vrši razne izmene i modifikacije da prilagodi pronalazak raznim primenama i suslovima. Kao rezultat toga, pronalazak nije ograničen ilustrativnim primerima koji su ovde navedeni u daljem tekstu, već je definisan patentnim zahtevima koji su ovde priloženi.
[0150] U datim primerima, izraz "osušen i koncentrovan" generalno se odnosi na uklanjanje većine zaostale vode iz rastvora u organskom rastvaraču korišćenjem ili anhidrovanog natrijum sulfata ili magnezijum sulfata, nakon čega sledi filtracija i uklanjanje rastvarača iz filtrata (generalno pod sniženim pritiskom i pri temperaturi pogodnoj stabilnosti materijala koji se priprema). Kolonska hromatografija je generalno izvedena korišćenjem tehnike fleš hromatografije (Still, W. et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978)), ili sa prethodno pakovanim silika gel pakovanjima korišćenjem Isco aparata za hromatografiju pri srednjim pritiscima (Teledyne Corporation), eluiranjem sa naznačenim rastvaračem ili smešom rastvarača. Preparativna tečna hromatografija visokih performansi (HPLC - high pressure liquid chromatography) je izvedena korišćenjem kolone sa reverznom fazom (Waters SunFire C18, Waters XBridge C18, PHENOMENEX® Axia C18, YMC S5 ODS ili slično) veličine koja je odgovarajuća količini materijala koji se razdvaja, generalno eluiranjem sa gradijentom povećane koncentracije metanola ili acetonitrila u vodi, koji takođe sadrži 0.05% ili 0.1% trifluorosirćetne kiseline ili 10 mM amonijum acetata, brzinom eluiranja koja odgovara veličini kolone i odvajanja koje treda da se postigne. Superkritična fluidna hromatografija (SFC - supercritical fluid chromatography), oblik normalno fazno HPLC korišćenjem mobilne faze koja sadrži super- ili subkritični tečni CO2i polarne organske modifikatore, kao što je alkohol, korišćena je za odvajanje hiralnih jedinjenja (White, C. et al., J. Chromatography A, 1074:175 (2005)). Hiralno SFC odvajanje enantiomera ili dijastereomera izvršeno je koristešćenjem uslova opisanih za pojedinačne slučajeve. Podaci masenog spektra su dobijeni tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom korišćenjem elektrosprej jonizacije. Hemijska imena su određena korišćenjem CHEMDRAW® Ultra, verzija 9.0.5 (CambridgeSoft). Sledeće skraćenice su korišćene:
AcCN acetonitril
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
BOP benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat
4
DCM dihlorometan
DDQ 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon
DIEA diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen
EDC 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-karbodiimid hidrohlorid
EtOAc etil acetat
h sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBT 1-hidroksibenzotriazol hidrat
MeCN acetonitril
MeOH metanol
min minut(i)
NBS N-bromosukcinimid
PdCl2(dppf) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)
Pd2(dba)3tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
g gram(i)
mL millilitar(ri)
µL mikrolitar(ri)
mmol milimol(ovi)
Intermedijer 14-Bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid
[0151]
Intermedijer 1A: 4-Bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0152]
[0153] Suspenzija hidrohlorida 4-bromo-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [pripremljena prema U.S. patentu br. 8,084,620, Intermedijer 46-1, Korak 1] (5.87 g, 21.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (73 mL) na 75 °C je tretirana sa 2-butanonom (9.8 mL, 110 mmol). Smeša je zagrevana na uljanom kupatilu na 110 °C. Nakon 18 h, smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije tamno braon čvrsta supstanca. Ostatak je suspendovan u EtOAc a nerastvorljiv materijal je sakupljen filtracijom, ispran sa EtOAc i sušen na vazduhu. Filtrati su koncentrovani a ostatak je ponovo suspendovan u EtOAc. Dodatna čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc i sušena na vazduhu. Dve čvrste supstance su kombinovane da se dobije 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina kao braon čvrsta supstanca (4.63 g, 79% prinos). LCMS (M+H)<+>m/z 268, 270.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29-12.97 (m, 1H), 10.87 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Intermedijer 1:
[0154] Smeša 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilne kiseline (4.63 g, 17.3 mmol), EDC (4.97 g, 25.9 mmol) i HOBT (3.44 g, 22.5 mmol) u THF (276 mL) i DCM (69 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim tretirana sa 28% vodenim amonijum hidroksidom (5.38 mL, 138 mmol). Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Smeša je koncentrovana a ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Slojevi su odvojeni i vodene faza je ekstrahovana ponovo sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni i koncentrovani da se dobije 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca (3.34 g, 72% prinos). Maseni spektar m/z 267, 269 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).
Intermedijer 24-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid
[0155]
Intermedijer 2A: 4-Bromo-2,5-difluorobenzoeva kiselina
[0156]
[0157] Rastvor 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzena (640 mg, 2.35 mmol) u suvom dietil etru (10 mL) ohlađenom u suvom led-aceton kupatilu je tretiran u kapima sa 2.5 M nbutillitijumom u heksanima (1.04 mL, 2.59 mmol). Rezultujući rastvor je mešana na -78 °C tokom 30 min, zatim je tretiran sa komadom suvog leda. Kupatilo sa hlađenjem je uklonjeno nakon 5 min i smeša je mešana tokom još 30 min zagrevajući se do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Organska faza je odvojena i isprana dvaput sa zasićenim vodenim NaHCO3. Kombinovane vodene faze su zakiseljene sa 1 M vodenom HCl, ekstrahovane dvaput sa DCM, a kombinovane organske faze su sušene i koncentrovane da se dobije 4-bromo-2,5-difluorobenzoeva kiselina kao bela čvrsta supstanca (297 mg, 53% prinos).
Intermedijer 2B: 4-Bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorid
[0158]
[0159] Smeša 4-bromo-2,5-difluorobenzoeve kiseline (2.50 g, 10.6 mmol) i hidrazina (3.81 mL, 121 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (2 mL) je zagrevana na 95 °C tokom 4 h. Ohlađena smeša je sipana u snažno mešanu 6 M vodenu HCl (400 mL) koja je ohlađena u NaCl-led kupatilu. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran sa 6 M vodenom HCl (200 mL) i osušen pod vakuumom da se dobije 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina
4
hidrohlorid kao žuta čvrsta supstanca (1.88 g, 71% čistoća, 44% prinos), korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Alternativna sinteza 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorida:
[0160] Suspenzija 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoeve kiseline (10.0 g, 42.7 mmol) u smeši 37% vodene HCl (42.7 mL) i vode (14.3 mL), ohlađene sa NaCl-led kupatilom, je tretirana u kapima sa rastvorom natrijum nitrita (3.24 g, 47.0 mmol) u vodi (15.7 mL). Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana tokom još 30 min. Rastvor kalaj(II) hlorid dihidrata (28.9 g, 128 mmol) u 37% vodenoj HCl (27.5 mL) je dodat u kapima. Kupatilo sa hlađenjem je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Gusta suspenzija je filtrirana i sakupljeni talog je isprana temeljno sa vodom i osušen preko noći pod sniženim pritiskom. Sakupljena čvrsta supstanca je trituirana sa MeOH sa sonikacijom, a talog je sakupljen filtracijom, ispran sa MeOH i osušen. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je trituiran sa DCM. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom i osušen, a dve serije taloga su kombinovane da se dobije 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (5.37 g, 44% prinos). Maseni spektar m/z 249, 251 (M+H)<+>.
Intermedijer 2C: 4-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0161]
[0162] Mešana suspenzija 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorida (1.00 g, 3.50 mmol) u sirćetnoj kiselini (11.7 mL) je tretirana sa 2-butanonom (1.26 mL, 14.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 75 °C tokom 30 min, formirajući braon rastvor, zatim je dalje zagrejana na 110 °C. Nakon 16 h smeša je koncentrovana, a ostatak je suspendovan u EtOAc. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa EtOAc i sušen na vazduhu. Filtrati su koncentrovani a ostatak je suspendovan u EtOAc, formirajući dodatni talog koji je sakupljen filtracijom, ispran sa EtOAc i sušen na vazduhu. Dva sakupljena taloga su kombinovana da se dobije 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina kao braon čvrsta supstanca (0.515 g, 51% prinos). Maseni spektar m/z 286, 288 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84-12.75 (m, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Intermedijer 2:
[0163] Prateći proceduru korišćenu u finalnom koraku pripremanja Intermedijera 1,4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina je konvertovana u 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid u 75% prinosu. Maseni spektar m/z 285, 287 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Intermedijer 34-Bromo-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid
[0164]
Intermedijer 3A: 4-Bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorid
[0165]
[0166] Prateći alternativnu proceduru korišćenu tokom pripremanja HCl soli 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline [Intermedijer 2B], 2-amino-4-bromo-5-hlorobenzoeva kiselina je konvertovana u 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorid u 39% prinosu. Maseni spektar m/z 265, 267, 269 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (b, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
Intermedijer 3B: 4-Bromo-2-(2-(butan-2-iliden)hidrazinil)-5-hlorobenzoeva kiselina [0167]
4
[0168] Mešana suspenzija 4-bromo-5-hloro-2-hidrazinilbenzoeva kiselina hidrohlorida (1.50 g, 4.97 mmol) u sirćetnoj kiselini (16.6 mL) je tretirana na sobnoj temperaturi sa 2-butanonom (1.34 mL, 14.9 mmol). Smeša je zagrevana na uljanom kupatilu do 75 °C tokom 30 min, zatim je zagrevana na 110 °C. Nakon 16 h smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je suspendovan u EtOAc. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa EtOAc i sušen na vazduhu da se dobije 4-bromo-2-(2-(butan-2-iliden)hidrazinil)-5-hlorobenzoeva kiselina kao žuta čvrsta supstanca (0.574 g, 36% prinos). Maseni spektar m/z 319, 321, 323 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.33 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Intermedijer 3C: 4-Bromo-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0169]
[0170] Smeša 4-bromo-2-(2-(butan-2-iliden)hidrazinil)-5-hlorobenzoeve kiseline (0.574 g, 1.80 mmol) i TFA (1.11 mL, 14.4 mmol) u toluenu (4.6 mL) je zagrevana na 90 °C. Nakon 21 h, smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je suspendovan u EtOAc. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa EtOAc i sušen na vazduhu da se dobije 4-bromo-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina kao tamno-obojena čvrsta supstanca (0.373 g, 69% prinos). Maseni spektar m/z 302, 304, 306 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br. s., 1H), 11.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Intermedijer 3:
[0171] Prateći proceduru korišćenu u finalnom koraku pripremanja Intermedijera 1,4-bromo-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksilna kiselina je konvertovana u 4-bromo-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid u 82% prinosu. Maseni spektar m/z 301, 303, 305 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Intermedijer 44-Bromo-3-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0172]
4
Intermedijer 4A: 4,7-Dibromo-3-metil-1H-indol
[0173]
[0174] Rastvor 1,4-dibromo-2-nitrobenzena (4.60 g, 16.4 mmol) u THF (66 mL) ohlađen na -78 °C je tretiran preko 10 min sa 0.5 M (E)-prop-1-enilmagnezijum bromidom u THF (98.2 mL, 49.1 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h, zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je tretirana sa zasićenim vodenim NH4Cl (100 mL), zatim sa vodom i 1 M vodenom HCl (do pH oko 1-2), zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (120 g), eluiranjem sa EtOAc-heksanima(gradijent od 5-25%), da se dobije 4,7-dibromo-3-metil-1H-indol (1.75 g, 37% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1 H, br. s.), 7.16 (2 H, s), 7.09 (1 H, s), 2.57 (3 H, d, J=1.1 Hz).
Intermedijer 4B: 4,7-Dibromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilol)etoksi)metil)-1H-indol
[0175]
[0176] Suspenzija natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0.254 g, 6.36 mmol) u THF (18.4 mL), ohlađena na 0 °C, je tretirana u porcijama sa rastvorom 4,7-dibromo-3-metil-1H-indola (1.75 g, 6.06 mmol) u THF (1.8 mL), zatim sa 2-(trimetilsilil) etoksimetil hloridom (1.19 mL, 6.06 mmol). Smeša je postala svetlo žut rastvor koji je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je zatim tretirana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (80 g), eluiranjem sa EtOAcheksanima(gradijent od 0-5%), da se dobije 4,7-dibromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol kao svetlo žuto ulje (2.4 g, 95% prinos). Maseni spektar
4
m/z 417, 419, 421 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.50 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 2H), 2.53 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
Intermedijer 4C: 4-Bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilyl)ethoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0177]
[0178] Rastvor 4,7-dibromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil-1H-indola (2.30 g, 5.49 mmol) u THF (27.4 mL) na -78 °C je tretiran sa 2.5 M n-butillitijuma u heksanima (2.33 mL, 5.82 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 10 min, zatim je barbotirana sa ugljen dioksidom tokom 15 min. Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature, mešana tokom 4 h, i tretirana sa vodom. pH je podešena do 2-3 sa 1 M vodenom HCl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovana da se dobije sirova 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina kao braon ulje (2.0 g, 95% prinos), korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 4D: 4-Bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid [0179]
[0180] Prateći proceduru korišćenu u finalnom koraku pripremanja Intermedijera 1,4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina je konvertovana u 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid u 36% prinosu. Maseni spektar m/z 405, 407 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.25 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 2H), 2.47 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
4
Intermedijer 4:
[0181] Rastvor 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida (0.72 g, 1.88 mmol), 1.0 M tetra-n-butilamonijum fluorida u THF (5.63 mL, 5.63 mmol) i etilendiamina (0.761 mL, 11.3 mmol) u DMF (9.4 mL) je zagrevan na 45 °C tokom 4 dana. Dodatni tetra-n-butilamonijum fluorid (2 mL) je dodat i smeša je zagrevana na 50 °C. Nakon 5 dana, dodatni etilendiamin (4.0 mL) je dodat i smeša je zagrevana na 70 °C tokom 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, tretirana sa vodom i 1 M vodenom HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana redom sa zasićenim vodenim NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAc-heksanima (gradijent od 30-60%), da se dobije 4-bromo-3-metil-1H-indol-7-karboksamid kao prljavo-bela čvrsta supstanca (0.35 g, 74% prinos). Maseni spektar m/z 253, 255 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (br. s., 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J=1.1 Hz, 3H).
Intermedijer 54-Bromo-2-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0182]
[0183] 4-Bromo-2-metil-1H-indol-7-karboksamid je pripremljen praćenjem procedura korišćenih da se pripremi Intermedijer 4 ali zamenom prop-1-en-2-ilmagnezijum hlorida sa (E)-prop-1-enilmagnezijum hloridom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J=0.4 Hz, 3H).
Intermedijer 64-Bromo-1H-indol-7-karboksamid
[0184]
Intermedijer 6A: 4,7-Dibromo-1H-indol
4
[0186] Prateći proceduru korišćenu u pripremanju Intermedijera 4A ali zamenom vinilmagnezijum bromida sa (E)-prop-1-enilmagnezijum bromidom, 1,4-dibromo-2-nitrobenzen je konvertovan u 4,7-dibromo-1H-indol kao braon ulje u 47% prinosu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br. s., 1H), 7.54 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.53 (dd, J=3.1, 2.0 Hz, 1H).
Intermedijer 6B: 4-Bromo-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0187]
[0188] Prateći proceduru korišćenu u pripremanju Intermedijera 4C, 4,7-dibromo-1H-indol je konvertovana u 4-bromo-1H-indol-7-karboksilnu kiselinu u 82% prinosu. Maseni spektar m/z 238, 240 (M-H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br. s., 1H), 11.41 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=3.1, 2.2 Hz, 1H).
Intermedijer 6:
[0189] Prateći proceduru korišćenu u finalnom koraku pripremanja Intermedijera 1, 4-bromo-1H-indol-7-karboksilna kiselina je konvertovana u 4-bromo-1H-indol-7-karboksamid u 71% prinosu. Maseni spektar m/z 239, 241 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=3.1, 2.0 Hz, 1H).
Intermedijer 74-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid
[0190]
[0191] Praćenjem procedura korišćenih u koracima B do D pripremanja Intermedijera 4, 4,7-dibromo-1H-indol (Intermedijer 6A) je konvertovan u 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)-metil)-1H-indol-7-karboksamid kao čvrstu supstancu. Maseni spektar m/z 369, 371 (M+H)<+>, 391, 393 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
Intermedijer 84-Bromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid [0192]
Intermedijer 8A: 2,5-Dibromo-1-fluoro-3-nitrobenzen
[0193]
[0194] Smeša bakar(II) bromida (0.713 g, 3.19 mmol) i terc-butil nitrita (0.556 mL, 4.68 mmol) u acetonitrilu (5.67 mL) je zagrevana na 60 °C tokom 10 min, zatim je tretirana u kapima sa rastvorom 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (0.500 g, 2.13 mmol) u acetonitrilu (8.51 mL). Smeša je mešana na 60 °C tokom 30 min, zatim je ohlađena do sobne temperature, tretirana sa 1 M vodenom HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana redom sa zasićenim vodenim NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (40 g), eluiranjem sa EtOAc-heksanima(5%), da se dobije 2,5-dibromo-1-fluoro-3-nitrobenzen kao prljavo-bela čvrsta supstanca (0.534 g, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H).
Intermedijer 8B: 2,5-Dibromo-1-((4-metoksibenzil)oksi)-3-nitrobenzen
1
[0196] Suspenzija natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0.637 g, 15.9 mmol) u THF (76 mL) je tretirana sa (4-metoksifenil)metanolom (1.89 g, 13.7 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je tretirana sa 2,5-dibromo-1-fluoro-3-nitrobenzenom (3.40 g, 11.4 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Voda i zasićeni vodeni NH4Cl su dodati i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz EtOAc-heksana da se dobije žuta čvrsta supstanca (0.879 g). Filtrat iz sakupljanja čvrste supstance je koncentrovan i podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (80 g), eluiranjem sa EtOAcheksanima(stepeni gradijent od 5-20%) da se dobije, nakon kristalizacije iz EtOAc-heksana, dodatna žuta čvrsta supstanca (0.536 g). Filtrat je kombinovan sa dodatnim nečistim materijalom prikupljenim iz efluenta hromatografske kolone, i kristalizacija je ponovljena tri puta, dajući dodatnu žutu čvrstu supstancu. Sve čvrste supstance su kombinovane da se dobije 2,5-dibromo-1-((4-metoksibenzil)oksi)-3-nitrobenzen (2.28 g, 48%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
Intermedijer 8C: 4,7-Dibromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)-2,3-dimetil-1H-indol
[0197]
[0198] Prateći proceduru korišćenu za pripremanje Intermedijera 4A, ali zamenom (E)-but-2-en-2-ilmagnezijum bromida sa (E)-prop-1-enilmagnezijum bromidom, 2,5-dibromo-1-((4-metoksibenzil)oksi)-3-nitrobenzen je konvertovan u 4,7-dibromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)-2,3-dimetil-1H-indol u 44% prinosu. Maseni spektar m/z 438, 440, 442 (M-H)<+>.
Intermedijer 8:
2
[0199] Prateći procedure korišćene da se konvertuje Intermedijer 4B u Intermedijer 4D, 4,7-dibromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)-2,3-dimetil-1H-indol je konvertovan u 4-bromo-6-((4-metoksibenzil)oksi)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 403, 405 (M-H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Intermedijer 9 2,3-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0200]
[0201] Smeša 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 1] (0.79 g, 2.96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (0.751 g, 2.96 mmol), kalijum acetata (0.581 g, 5.91 mmol), i PdCl2(dppf) DCM adukta (0.121 g, 0.148 mmol) u 1,4-dioksanu (9.9 mL) je barbotirana sa azotom tokom 2-3 min, zatim je zagrevana uz refluks pod azotom. Nakon 16 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz CELITE®, i čvrste supstance su isprane sa smešom THF i EtOAc. Kombinovani filtrati su koncentrovani a ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (24 g), eluiranjem sa EtOAcheksanima(gradijent od 20-40%), da se dobije 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid kao žuta staklasta čvrsta supstanca (0.798 g, 69% prinos). Maseni spektar m/z 315 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 12H).
Intermedijer 10 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0202]
[0203] Prateći proceduru korišćenu u pripremanju Intermedijera 9, 4-bromo-2-metil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 5] je konvertovan u 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid u 68% prinosu. Maseni spektar m/z 301 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
Intermedijer 114-Bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonitril
[0204]
[0205] Suspenzija 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 1] (5.65 g, 21.2 mmol) u THF (151 mL) je tretirana polako sa fosfor oksihloridom (13.8 mL, 148 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 23 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je suspendovan u EtOAc i talog je sakupljen filtracijom, ispran redom sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i ponovo sa vodom, i sušen na vazduhu. Organski filtrat je koncentrovan, a ostatak je suspendovan u vodi. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran redom sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i ponovo sa vodom, i osušen na vazduhu. Dva taloga zajedno su dala 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonitril kao žutu čvrstu supstancu (4.68 g, 89% prinos). Maseni spektar m/z 249, 251 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Intermedijer 124-Bromo-5 -fluoro-2,3 -dimetil- 1H-indol-7-karbonitril
[0206]
4
[0207] Prateći proceduru da se pripremi Intermedijer 11, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 2] je konvertovan u 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonitril u 56% prinosu. Maseni spektar m/z 267, 269 (M+H)<+>.
Intermedijer 13 (Referenca) (S)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid
[0208]
Intermedijer 13A: (S)-Benzil(1-(7-cijano-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il) karbamat [0209]
[0210] Smeša 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonitrila [Intermedijer 11] (2.50 g, 10.0 mmol), (S)-benzil piperidin-3-ilkarbamata (2.47 g, 10.5 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena (0.312 g, 0.502 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0.460 g, 0.502 mmol) i Cs2CO3(4.58 g, 14.1 mmol) u 1,4-dioksanu (143 mL) je barbotirana sa azotom, zatim zagrejana na 100 °C. Nakon 16 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa THF, filtrirana kroz CELITE®, a čvrste supstance su isprane sa THF. Kombinovani filtrati su koncentrovani a ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (80 g), eluiranjem sa EtOAc-heksanima (gradijent od 15-30%), da se dobije (S)-benzil(1-(7-cijano-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)karbamat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.13 g, 53% prinos). Maseni spektar m/z 403 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 7H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.08-4.94 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.41 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.43-2.16 (m, 7H), 1.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.71 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H).
Intermedijer 13:
[0211] Suspenzija (S)-benzil (1-(7-cijano-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)karbamata (1.69 g, 3.44 mmol) u 80% vodenoj H2SO4(11.3 mL, 172 mmol) je zagrevana na 60 °C. Nakon 2.5 h smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim sipana na led. pH smeše je podešena na oko 9-10 sa koncentrovanim vodenim KOH. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa 3:1 hloroform-izopropanolom. Organska faza je osušena i koncentrovana da se dobije (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid kao braon čvrsta supstanca (1.66 g, 50% čistoća, 99% prinos) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar m/z 287 (M+H)<+>.
Intermedijer 19 (Referenca) (RS)-2,3-Dimetil-4-(pirolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-karboksamid
[0212]
[0213] Prateći procedure korišćene da se pripremi Intermedijer 13 ali zamenom (RS)-benzil 3-aminopirolidin -1-karboksilata sa (S)-benzil piperidin-3-ilkarbamatom, 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonitril [Intermedijer 11] je konvertovan u (RS)-2,3-dimetil-4-(pirolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 273 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.77-7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.11 (dd, J=11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.78 (dd, J=11.9, 3.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.67 (d, J=5.5 Hz, 1H).
Intermedijer 35 (Referenca) (RS)-2,3-Dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0214]
Intermedijer 35A: (RS)-terc-Butil 3-(((benziloksi)karbonil)(metil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0215]
[0216] Rastvor (RS)-terc-butil 3-(metilamino)piperidin-1-karboksilata (1.60 g, 7.47 mmol) i DIEA (1.57 mL, 8.96 mmol) u DCM (29.9 mL) je ohlađen na 0 °C i polako tretiran sa benzil hloroformatom (1.08 mL, 7.54 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu da se dobije (RS)-terc-butil 3-(((benziloksi)karbonil)(metil)amino)piperidin-1-karboksilat kao bezbojno ulje (2.56 g, 98% prinos). Maseni spektar m/z 371 (M+Na)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.21-3.81 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.56 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.45 (br. s., 10H).
Intermedijer 35B: (RS)-Benzil metil(piperidin-3-il)karbamat
[0217]
[0218] Rastvor (RS)-terc-butil 3-(((benziloksi)karbonil)(metil)amino)piperidin-1-karboksilata (2.56 g, 7.34 mmol) u DCM (14.7 mL) je ohlađen na 0 °C i tretiran polako sa TFA (2.80 mL, 36.7 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je podeljen između 1 M vodenog NaOH i EtOAc. Organska faza je isprana sa koncentrovanim rastvorom soli, osušena i koncentrovana da se dobije (RS)-benzil metil(piperidin-3-il)karbamat kao svetlo žuto ulje (1.71 g, 94% prinos). Maseni spektar m/z 249 (M+H)<+>.
Intermedijer 35:
[0219] Prateći procedure korišćene da se pripremi Intermedijer 13 ali zamenom (RS)-benzil metil(piperidin-3-il)karbamata sa (S)-benzil piperidin-3-ilkarbamatom, 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karbonitril [Intermedijer 11] je konvertovan u (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 301 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.37-2.29 (m, 10H), 1.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.13 (br. s., 1H).
Intermedijer 38 (Referenca) (RS)-2,3-Dimetil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid, TFA so
[0220]
Intermedijer 38A: terc-Butil 3-(7-karbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0221]
[0222] Smeša 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 1] (175 mg, 0.655 mmol), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (203 mg, 0.655 mmol), 1,4-dioksana (5 mL) i vode (1 mL) je barbotirana sa azotom tokom 5 min i tretirana sa PdCl2(dppf) DCM aduktom (32.1 mg, 0.039 mmol) i Cs2CO3(640 mg, 1.97 mmol). Smeša je zapečaćena pod atmosferom azota i zagrejana na 90 °C. Nakon 15 h smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc (15 mL) i vodom (15 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc-heksanimaima, da se dobije terc-butil 3-(7-karbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (174 mg, 69% prinos). Maseni spektar m/z 370 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (br. s., 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.55-1.31 (m, 9H).
Intermedijer 38B: terc-Butil (RS)-3-(7-karbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat
[0223]
[0224] Smeša terc-butil 3-(7-karbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (94 mg, 0.254 mmol), DMF (1 mL) i MeOH (5 mL) je tretirana sa paladijumom na ugljeniku (94 mg) i mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Nakon 20 h, dodatni paladijum na ugljeniku (94 mg) je dodat i mešanje pod atmosferom vodonika je nastavljeno tokom ukupno tri dana. Smeša je filtrirana a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani redom sa koncentrovanim rastvorom soli i 10% vodenog LiCl, osušeni i koncentrovani da se dobije (RS)-terc-butil 3-(7-karbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (72.5 mg, 73% prinos). Maseni spektar m/z 372 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 1H).
Intermedijer 38:
[0225] Rastvor (RS)-terc-butil 3-(7-karbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il) piperidin-1-karboksilata (74 mg, 0.179 mmol) u DCM (2 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran polako sa TFA (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je koncentrovana da se dobije (RS)-2,3-dimetil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so kao žuta čvrsta supstanca (76 mg, kvantitativni prinos). Maseni spektar m/z 272 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.35 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 6H), 1.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 1H).
Intermedijer 39 (Referenca) (RS)-3-Metil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid [0226]
Intermedijer 39A: terc-Butil 3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0227]
[0228] Prateći proceduru korišćenu da se pripremi Intermedijer 38A, 4-bromo-3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 4] je konvertovan u terc-butil 3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat u 53% prinosu. Maseni spektar m/z 356 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.27 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 1H), 6.97-6.73 (m, 2H), 3.75-3.59 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (br. s., 2H), 1.54-1.37 (m, 9H).
Intermedijer 39B: 3-Metil-4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0229]
[0230] Prateći proceduru korišćenu da se pripremi Intermedijer 38 od Intermedijera 38B, nakon čega sledi neutralizacija rezultujuće TFA soli, terc-butil 3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat je konvertovan u 3-metil-4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid u 93% prinosu. Maseni spektar m/z 256 (M+H)<+>.
Intermedijer 39:
[0231] Rastvor 3-metil-4-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamida (20 mg, 0.078 mmol) u MeOH (3 mL) je tretiran sa paladijumom na uglju (8.3 mg) i mešan pod atmosferom vodonika tokom 12 h na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz CELITE® a filtrat je koncentrovan da se dobije (RS)-3-metil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 99% prinos). Maseni spektar m/z 258 (M+H)<+>.
Intermedijer 42 (RS)-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0232]
Intermedijer 42A: terc-Butil (RS)-5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohimolin-2(1H)-karboksilat
[0233]
1
[0234] Smeša 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 2] (0.200 g, 0.701 mmol), terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (0.302 g, 0.842 mmol), 2 M vodenog K3PO4(1.05 mL, 2.10 mmol) i THF (4 mL) je prošla kroz 3 ciklusa pražnjenja-punjenja azota. PdCl2(dppf) DCM adukt (0.023 g, 0.035 mmol) je dodat, i smeša je prošla još kroz 2 ciklusa pražnjenjapunjenja azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je razblažena sa EtOAc, oprana sekvencijalno vodom i koncentrovanim slanim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak je povrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa smešom EtOAc-heksani, da se obezbedi terc-butil (RS)-5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.307 g, kvantitativni prinos). Maseni spektar m/z 438 (M+H)<+>.
Intermedijer 42:
[0235] Smeša terc-butil (RS)-5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (0.312 g, 0.713 mmol) i TFA (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa EtOAc, opran sekvencijalno sa 1.5 M vodenim Na2HPO4i koncentrovanim slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da se obezbedi (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid kao narandžasta čvrsta supstanca (0.241 g, kvantitativni prinos). Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.
Intermedijer 43 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0236]
2
Intermedijer 43A: terc-Butil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0237]
[0238] Praćenjem procedure primenjene za pripremu Intermedijera 9, terc-butil 6-bromo-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat je konvertovan u terc-butil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat kao belu čvrstu supstancu u 82% prinosu. Maseni spektar m/z 360 (M+H)<+>, 304 (M+H-C4H8)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.66 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.93 (dt, J=12.5, 6.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
Intermedijer 43:
[0239] Praćenjem procedura primenjenih za pripremu Intermedijera 42 ali izostavljanjem tretmana sa vodenim Na2HPO4u poslednjem koraku, terc-butil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat ja konvertovan u 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.
Intermedijer 44 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0240]
[0241] Praćenjem procedura primenjenih za pripremu Intermedijera 43, terc-butil 7-bromo-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat je konvertovan u 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1H-indol-7-karboksamid, TFA so. Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.
Intermedijer 46 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0242]
[0243] Praćenjem procedura primenjenih za pripremu Intermedijera 43, terc-butil 7-bromo-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat je konvertovan u 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-1H-indol-7-karboksamid, TFA so. Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.
Intermedijer 48 (Referenca) (RS-cis)-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciklopropa[c]hinolin-7-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0244]
4
Intermedijer 48A: (RS-cis)-terc-Butil 7-bromo-1a,2-dihidro-1H-ciklopropa[c]hinolin-3(7bH)-karboksilat
[0245]
[0246] Rastvor (RS-cis)-7-bromo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciklopropa[c]hinolina [pripremljen prema procedurama opisanim u Primeru 9 iz PCT Objave sa brojem WO 2012/149236] (700 mg, 3.12 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (1.08 mL, 4.69 mmol) u 1,4-dioksanu (5.0 mL) je mešan na 80 °C tokom 18. Ohlađena smeša je razblažena sa zasićenim vodenim NaHCO3(15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (20 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan, i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa smešom EtOAc-heksani (gradijent od 0-50%), da se obezbedi (RS-cis)-terc-butil 7-bromo-1a,2-dihidro-1H-ciklopropa[c]hinolin-3(7bH)-karboksilat kao svetlo braon guma (963 mg, 67% prinos). Maseni spektar m/z 324, 326 (M+H-C4H8)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=13.0, 1.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.44 (td, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (dtq, J=8.0, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.11 (td, J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 0.74 (q, J=4.9 Hz, 1H).
Intermedijer 48:
[0247] Praćenjem procedura primenjenih za pripremu Intermedijera 43, (RS-cis)-terc-butil 7-bromo-1a,2-dihidro-1H-ciklopropa[c]hinolin-3(7bH)-karboksilat je konvertovan u (RS-cis)5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-ciklopropa[c]hinolin-7-il)-1H-indol-7-karboksamid, TFA so. Maseni spektar m/z 350 (M+H)<+>.
Intermedijer 49 4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0248]
[0249] Praćenjem procedura primenjenih za pripremu Intermedijera 48, 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin [pripremljen prema procedurama opisanim u Primeru 10 iz PCT objave sa brojem WO 2012/149236] je konvertovan u 4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, TFA so. Maseni spektar m/z 340 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.63 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
Intermedijer 83 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0250]
[0251] Praćenjem procedure primenjene za pripremu Intermedijera 9, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 2] je konvertovan u 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid u 38% prinosu. Maseni spektar m/z 333 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.27 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (s, 12H).
Intermedijer 84 (RS)-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0252]
[0253] Praćenjem procedura primenjenih za pripremu Intermedijera 48, 9-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin [pripremljen prema procedurama opisanim u Primeru 13 iz PCT objave sa brojem WO 2012/149236] je konvertovan u (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 354 (M+H)<+>.
Intermedijer 85 (RS)-5-Fluoro-4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0254]
Intermedijer 85A: Etil 2-bromo-4-fluorofenetilkarbamat
[0255]
[0256] Smeša 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propanoinske kiseline (2.00 g, 8.10 mmol), EtOH (0.945 mL, 16.2 mmol), TEA (3.38 mL, 24.3 mmol) i difenilfosforil azida (2.45 g, 8.90 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) je zagrevana na 80 °C tokom 18 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranje, sa smešom EtOAc-heksani (gradijent od 0-100%) da se obezbedi etil 2-bromo-4-fluorofenetilkarbamat kao bezbojna guma (2.03 g, 82% prinos). Maseni spektar m/z 290, 292 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.99 (td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.30-1.19 (m, 3H).
Intermedijer 85B: Etil 5-bromo-7-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0257]
[0258] Rastvor etil 2-bromo-4-fluorofenetilkarbamata (1.30 g, 4.48 mmol) u sirćetnoj kiselini (9.00 mL, 157 mmol) i sumpornoj kiselini (3.00 mL, 56.3 mmol) je mešan na 0 °C i tretiran se paraformaldehidom (0.148 g, 4.93 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri dana, zatim je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je opran sekvencijalno zasićenim vodenim NaHCO3i 1 M vodenim M HCl, osušen i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu, eluiranjem sa smešom EtOAc-heksani (gradijent od 0-30%) da se obezbedi etil 5-bromo-7-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (334 mg, 23% prinos). Maseni spektar m/z 302, 304 (M+H)<+>.
Intermedijer 85C: 5-Bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
[0259]
[0260] Rastvor etil 5-bromo-7-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (350 mg, 1.16 mmol) u etilen glikolu (7.0 mL) je tretiran sa rastvorom KOH (5.85 g, 104 mmol) u vodi (5.6 mL) i smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan da se obezbedi 5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, primenjen bez dodatnog prečišćavanja. Maseni spektar m/z 230, 232 (M+H)<+>.
Intermedijer 85:
[0261] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 48, 5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin je konvertovan u (RS)-5-fluoro-4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid, TFA so. Maseni spektar m/z 356 (M+H)<+>.
Intermedijer 86 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0262]
[0263] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 48, 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid je konvertovan u 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid, TFA so. Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.42 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (td, J=6.4, 2.3 Hz, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (s, 3H).
Intermedijer 88 (RS)-4-(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0264]
[0265] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 48, 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin [pripremljen prema procedurama opisanim u Primeru 331 iz PCT objave sa brojem WO 2012/149236] je konvertovan u (RS)-4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 356 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.38 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.87 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.63 (dtd, J=8.1, 6.0, 1.9 Hz, 2H), 3.05 (dt, J=6.6, 4.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
Intermedijer 914-Bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid [0266]
[0267] 4-Bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid je pripremljen prateći procedure korišćene da se pripremi Intermedijer 2, supstituišući 1,1,1-trifluoro-2-butanon za 2-butanon. Maseni spektar m/z 339, 341 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.70 (q, J=1.7 Hz, 3H).
Intermedijer 92 (RS)-5-Fluoro-3-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0268]
[0269] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 42, 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 91] je konvertovan u (RS)-5-fluoro-3-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 392 (M+H)<+>.
Intermedijer 93 (RS)-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0270]
[0271] Prateći procedure korišćene da se pripremi Intermedijer 48, 8-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin HCl so je konvertovan u (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.
Intermedijer 954-Bromo-6-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid
[0272]
1
[0273] Prateći procedure korišćene da se pripremi Intermedijer 2 od Intermedijera 2A, 4-bromo-2,6-difluorobenzoeva kiselina je konvertovana u 4-bromo-6-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 285, 287 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J=0.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H).
Intermedijer 96 6-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0274]
[0275] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 42, 4-bromo-6-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 95] je konvertovan u 6-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.45-7.38 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.57 (d, J=0.5 Hz, 3H).
Intermedijer 974-Bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0276]
2
[0277] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 2 iz Intermedijera 2B, 1-ciklopropilpropan-2-on je konvertovan u 4-bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 312, 314 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.49 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.93 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.68 (d, J=4.3 Hz, 2H).
Intermedijer 98 (RS)-3-Ciklopropil-5-fluoro-2-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0278]
[0279] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 42, 4-bromo-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-mdol-7-karboksamid [Intermedijer 97] je konvertovan u (RS)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 364 (M+H)<+>.
Intermedijer 994-Bromo-S-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid [0280]
[0281] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 2 iz Intermedijera 2B, 1-(4-fluorofenil)propan-2-on je konvertovan u 4-bromo-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1Hindol-7-karboksamid. Maseni apektar m/z 365, 367 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
Intermedijer 100 (RS)-5-Fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0282]
[0283] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 42, 4-bromo-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 99] je konvertovan u (RS)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 418 (M+H)<+>.
Intermedijer 1014-Bromo-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-mdol-7-karboksamid [0284]
[0285] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 2 iz Intermedijera 2B, 1-(4-fluorofenil)propan-1-on je konvertovan u 4-bromo-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid. Maseni spektar m/z 365, 367 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.67-7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
Intermedijer 102 (RS)-5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so
[0286]
4
[0287] Prateći procedure primenjene da se pripremi Intermedijer 42, 4-bromo-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid [Intermedijer 101] je konvertovan u (RS)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid TFA so. Maseni spektar m/z 418 (M+H)<+>.
Intermedijeri 105 i 1065-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0288]
Intermedijeri 105A i 106A: terc-Butil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (pojedinačni enantiomeri)
[0289]
[0290] Uzorak (RS)-terc-butil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata [Intermedijer 42A] (754 mg) je odvojen hiralnom super-kritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: AD-H (3 × 25 cm, 5 µm); mobilna faza: CO2-MeOH (85:15) pri 150 mL/min; priprema uzorka: 37.7 mg/mL u MeOH-DCM (1:1); injekcija: 1 mL).
[0291] Prvi pik koji eluira iz kolone je obezbedio jedan enantiomer terc-butil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata [Intermedijer 105A] kao belu čvrstu supstancu (249 mg). Maseni spektar m/z 438 (M+H)<+>.
[0292] Drugi pik koji eluira iz kolone je obezbedio drugi enantiomer terc-butil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata [Intermedijer 106A] kao prljavo belu čvrstu supstancu (232 mg). Analitička hiralna superkritična fluidna hromatografija je nagovestila kontaminaciju sa 1.5% prvog enantiomera. Hiralno super-kritično fluidno hromatografsko razdvajanje je ponovljeno da se obezbedi drugi enantiomer [Intermedijer 106A] kao bela čvrsta supstanca (203 mg). Maseni spektar m/z 438 (M+H)<+>.
[0293] Za alternativno hiralno super-kritično fluidno hromatografsko razdvajanje (RS)-tercbutil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata [Intermedijer 42A] (754 mg) primenjeni su slični uslovi ali sa mobilom fazom koja se sastoji od CO2-MeOH (75:25) koji sadrži 0.1% vodenog NH4OH. Drugi pik koji eluira sa kolone je obezbedio Intermedijer 106A kao belu čvrstu supstancu.
[0294] Apsolutne stereohemije Intermedijera 105A i 106A nisu dodeljene.
Intermedijer 105:
[0295] Smeša pojedinačnog enantiomera terc-butil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata [Intermedijer 105A] (0.249 g, 0.569 mmol) i TFA (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u EtOAc, opran dva puta sa 1.5 M vodenim Na2HPO4, zatim koncentrovanim slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc, i kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani da se obezbedi pojedinačni enantiomer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamida kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.192 g, 100% prinos). Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>. Apsolutna stereohemija nije dodeljena.
Intermedijer 106:
[0296] Prateći proceduru koja je primenjena da se pripremi Intermedijer 105, pojedinačni enantiomer terc-butil 5-(7-karbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata [Intermedijer 106A] (0.203 g, 0.464 mmol) je konvertovan u pojedinačni enantiomer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamida kao bledo žutu čvrstu supstancu (0.157 g, 96% prinos). Maseni spektar m/z 338 (M+H)<+>. Apsolutna stereohemija nije dodeljena.
Intermedijer 109 Etil 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksilat [0297]
Intermedijer 109A: 4-Bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0298]
[0299] Smeša 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzoeve kiseline, HCl (5.0 g, 17.51 mmol), i 1,1,1-trifluoro-2-butanona (6.62 g, 52.5 mmol) u TFA (8.0 mL) je mešana pri refluksu tokom 18 sati. Smeša je koncentrovana. Sirov proizvod je dodat u DCM i talog je prikupljen filtracijom i osušen pod visokim vakuumom. Prinos je bio 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina (3.86 g, 10.22 mmol, 58.3% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.69 (q, J=1.7 Hz, 3H). LCMS: 1.07 min, M+H proizvod ne jonizuje.
Intermedijer 109:
[0300] Smeša 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksilne kiseline (3.86 g, 11.35 mmol) i sumporne kiseline (0.605 mL, 11.35 mmol) u EtOH-u (80 mL) je mešana uz refluks tokom tri dana. Smeša je koncentrovana. Smeša je razblažena sa EtOAc (65 mL) i isprana je sa vodenom1.0 M HCl (65 mL) i rastvorom vodenog zasićenog natrijum bikarbonata (2 × 65 mL). Sloj etil acetata je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirov proizvod je podvrgnut ISCO fleš hromatografiji (silika gel/heksan-EtOAc 100:0 do 0:100 gradijent). Prinos je bio etil 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksilat (1.80 g, 4.65 mmol, 40.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7.81 (s, 1H), 4.49 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 3H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 1.26 min, M+H proizvod ne jonizuje.
Primer 78 (referenca)
(RS)-2,3-Dimetil-4-(3-(N-metilakrilamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid [0301]
[0302] Rastvor (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 35] (60.0 mg, 0.114 mmol) u 1:1 DCM-THF (2.08 mL) je ohlađen na 0 °C i tretiran sa DIEA (33.8 µL, 0.194 mmol). Akriloil hlorid (13.0 µL, 0.159 mmol) je dodat polako i smeša je mešana na 0 °C. Nakon 1 h, smeša je koncentrovana a ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na silika gelu (4 g), eluiranjem sa EtOAc-heksanima (gradijent od 50-70%), da se dobije (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilakrilamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid kao čvrsta supstanca (23 mg, 53% prinos). Maseni spektar m/z 355 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17-9.93 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.76-6.52 (m, 2H), 6.34 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.08-5.57 (m, 3H), 5.07-4.14 (m, 1H), 3.43 (br. s., 2H), 3.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.80-2.56 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.95 (br. s., 3H), 1.83-1.60 (m, 2H).
[0303] Dodatni Primeri koji su pripremljeni sa procedurom opisanom u Primeru 78 (referenca) ili sličnim procedurama, korišćenjem naznačenih polaznih materijal, su prikazani u Tabli 3.
Tabela 3
Primer 103 (referenca) (RS)-2,3-Dimetil-4-((1-propioloilpirolidin-3-il)amino)-1H-indol-7-karboksamid
[0304]
[0305] Rastvor (RS)-2,3-dimetil-4-(pirolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 19] (35 mg, 0.096 mmol), HATU (73 mg, 0.19 mmol), DIEA (51 µL, 0.29 mmol) i propiolne kiseline (7.4 mg, 0.11 mmol) u DMF (1.4 mL) je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, smeša je filtrirana i prešišćena preparativnom reverzno faznom HPLC da se dobije (RS)-2,3-dimetil-4-((1-propioloilpirolidin-3-il)amino)-1H-indol-7-karboksamid (7.1 mg, 23% prinos). Maseni spektar m/z 325 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.15 (dd, J=18.9, 7.9 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.83-3.51 (m, 3H), 2.38-2.19 (m, 7H), 2.12-1.98 (m, 1H).
Primer 104 (referenca)
(RS)-4-(1-(But-2-inoil)piperidin-3-il)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0306]
[0307] Rastvor (RS)-3-metil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 39] (10.0 mg, 0.039 mmol), BOP (20.6 mg, 0.047 mmol), DIEA (68 µL, 0.39 mmol) i but-2-inoične kiseline (6.5 mg, 0.078 mmol) u THF (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, smeša je filtrirana i prešišćena preparativnom reverzno faznom HPLC da se dobije (RS)-4-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-metil-1H-indol-7-karboksamid (2.8 mg, 21% prinos). Maseni spektar m/z 324 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.63 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=19.8, 7.6 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.36 (t, J=11.3 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
[0308] Dodatni Primeri koji su pripremljeni procedurama opisanim u Primerima 103 i 104 (referenca) ili sličnim procedurama, korišćenjem naznačenih polaznih materijala i odgovarajućih karboksilnih kiselina, su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4
Primeri 153 i 154 4-(2-Akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0309]
1
[0310] Uzorak (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Primer 95] (42 mg) je odvojen hiralnom super-kritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: IC (3×25cm, 5µm); mobilna faza: CO2-MeOH (55:45) pri 150 mL/min; priprema uzorka: 5.83 mg/mL u MeOH-DCM (4:1); injekcija: 2 mL).
[0311] Prvi pik koji se eluira sa kolone je obezbedio jedan enantiomer 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Primer 153] kao bledo žutu čvrstu supstancu (18 mg). Maseni spektar m/z 392 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.93 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 0.4H), 6.80 (dd, J=16.6, 10.5 Hz, 0.6H), 6.14 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J=10.7 Hz, 0.4H), 5.67 (dd, J=10.5, 1.9 Hz, 0.6H), 4.87 (s, 1H), 4.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 3H), and 1.43-1.38 (m, 3H).
[0312] Drugi pik koji se eluira sa kolone je obezbedio drugi enantiomer 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Primer 154] (18 mg). Maseni spektar m/z 392 (M+H)<+>. NMR: isto kao Primer 153.
[0313] Apsolutne stereohemije Primera 153 i 154 nisu bile dodeljene.
Alternativna priprema 4-(2-Akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (pojedinačni enantiomer) [Primer 153]:
[0314] Prateći postupak primenjen za pripremu Primera 78 (reference), pojedinačni enantiomer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 105] (20 mg, 0.059 mmol) je konvertovan u pojedinačni enantiomer 4-(2-akriloil-1 ,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida u 91% prinosu.
Alternativna priprema 4-(2-Akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (pojedinačni enantiomer) [Primer 154]:
2
[0315] Prateći postupak primenjen za pripremu Primera 78 (reference), pojedinačni enantiomer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-1H-indol-7-karboksamida [Intermedijer 106] (2.85 g, 8.45 mmol) je konvertovan u pojedinačni enantiomer 4-(2-akriloil-1 ,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida u 78% prinosu.
Primeri 155 i 156 4-(4-Akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamid (pojedinačni enantiomeri)
[0316]
[0317] Uzorak (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Primer 102] (25 mg) je izdvojen hiralnom super-kritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: CHIRALPAK® IC, 3 × 25 cm, 5 µm; mobilna faza: CO2-MeOH 55:45 pri 150 mL/min, 35 °C; priprema uzorka: rastvoren u 1:1 MeOH-DCM; injekcija 1.0 mL).
[0318] Prvi pik koji se eluira sa kolone obezbedio je jedan enantiomer-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Primer 155] kao prljavo belu čvrstu supstancu (10.4 mg). Maseni spektar m/z 394 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.60-7.38 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.82 (dd, J=16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.91-5.80 (m, 1H), 4.17 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.83 (dt, J=13.6, 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
[0319] Drugi pik koji se eluira sa kolone obezbedio je drugi enantiomer 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida [Primer 156] (11 mg). Maseni spektar m/z 394 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.57-7.35 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.82 (dd, J=16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.17 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.01 (dt, J=13.7, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (dt, J=13.5, 4.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
[0320] Apsolutne stereohemije Primera 155 i 156 nisu bile dodeljene.
Tabela 7
[0321] Dodatni Primeri koji su bili pripremljeni pomoću procedura opisanih iznad, koristeći polazni materijal (polazne materijale) i procedure koje su naznačene, su prikazani u Tabeli 9.
4
Tabela 9
[0322] Dodatni Primeri su pripremljeni pomoću procedura opisanih iznad ili sličnih procedura onima koje su poznate u stanju tehnike, primenjujući odgovarajuće Polazne materijale, su prikazani u Tabeli 10.
Tabela 10
[0323] Dodatni Primeri su pripremljeni pomoću procedura koje su opisane iznad ili sličnih procedura onima koje su poznate u stanju tehnike, primenjujući odgovarajuće Polazne materijale, su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11
BIOLOŠKI ESEJI
[0324] Farmakološka svojstva jedinjenja ovog pronalaska mogu se potvrditi većim brojem bioloških eseja. Primeri bioloških eseja, koji slede, izvedeni su sa jedinjenjima ovog pronalaska.
1
Esej sa humanim rekombinantnim Btk enzimom
[0325] U ploču sa 384-bunarića sa V-dnom su dodati test jedinjenja, humani rekombinantni Btk (1 nM, Invitrogen Corporation), fluorescirajuci peptid (1.5 µM), ATP (20 µM), i pufer za esej (20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij 35 surfaktant i 4 mM DTT u 1.6% DMSO), u konačnoj zapremini od 30 µL. Nakon inkubiranja na sobnoj temperaturi tokom 60 min., reakcija je prekinuta dodavanjem 45 µL 35 mM EDTA svakom uzorku. Reakciona smeša je analizirana na Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) elektroforetskim odvajanjem fluorescentnog supstrata i fosforilovanog proizvoda. Podaci inhibicije izračunati su poređenjem sa kontrolnim reakcijama bez enzima (za 100% inhibicije) i kontrolama bez inhibitora (za 0% inhibicije). Krive doznog odgovora su generisane da bi se odredila koncentracija potrebna za inhibiranje 50% Btk aktivnosti (IC50). Jedinjenja su rastvorena pri 10 mM u DMSO i procenjena u jedanaest koncentracija.
Ramos FLIPR Esej
[0326] Ramos RA1 B ćelije (ATCC CRL-1596) sa gustinom od 2 × 10<6>ćelija/mL u RPMI bez fenol crvenog (Invitrogen 11835-030) i 50 mM HEPES (Invitrogen 15630-130) koji sadrži 0.1% BSA (Sigma A8577) su dodati u polovinu zapremine kalcijum pufera za nalivanje uzorka („loading buffer“) (BD grupni kit za eseje osetljivosti na probenecid, #640177) i inkubirani na sobnoj temperaturi u mraku tokom 1 hr. Ćelije napunjenje bojom su peletirane (Beckmann GS-CKR, 1200 ob/min, sobna temperatura, 5 min) i ponovo suspendovane na sobnoj temperaturi u RPMI bez fenol crvenog sa 50 mM HEPES i 10% FBS do gustine od 1 × 10<6>ćelija/mL. 150 µL alikvota (150,000 ćelije/bunariću) je postavljeno u ploče za esej obložene poli-D-lizinom sa 96 bunarića (BD 35 4640) i kratko centrifugirano (Beckmann GS-CKR 800 ob/min, 5 min., bez prekida). Zatim, 50 µL razblaženja jedinjenja u 0.4% DMSO/RPMI bez fenol crvenog 50 mM HEPES 10% FBS je dodato u bunariće i ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi u mraku tokom 1 hr. Ploča za esej je kratko centrifugirana kao iznad pre merenja nivoa kalcijuma. Korišćenjem FLIPR1 (Molekularni uređaji), ćelije su stimulisane dodavanjem kozjeg anti-humanog IgM (Invitrogen AHI0601) do 2.5 µg/mL. Promene u intracelularnim koncentracijama kalcijuma
2
su merene tokom 180 sekundi a procentualna inhibicija određena je u odnosu na nivoe kalcijuma na piku viđene samo u prisustvu stimulacije.
[0327] Tabela 12 ispod prikazuje Btk i Ramos IC50vrednosti za sledeće Primere ovog pronalaska merene u eseju sa humanim rekombinantim Btk enzimom i Ramos FLIPR eseju. Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što je prikazano sledećim Primerima, pokazala su Btk IC50vrednosti manje od 700 nM.
Tabela 12
[0328] Jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju aktivnost kao inhibitori za Btk, i stoga, mogu biti primenjeni u lečenju bolesti koje su u vezi sa Btk aktivnošću.
[0329] Dalja tehnička rešenja predmetnog pronalaska su kao što sledi:
Tehničko rešenje H
4
[0330] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema Formuli (I) ili farmaceutskiprihvatljivu so istog; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Tehničko rešenje I
[0331] Jedinjenje prema Formuli (I) ili farmaceutski-prihvatljiva so istog, za primenu u terapiji u lečenju autoimune bolesti ili hronične inflamatorne bolesti.
Tehničko rešenje J
[0332] Jedinjenje za primenu prema Tehničkom rešenju I gde navedena autoimuna bolest ili hronična inflamatorna bolest je odabrana od sistemskog eritemskog lupusa (SLE), reumatoidnog artritisa, multiple skleroze (MS), i Sjögren-ovog sindroma.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa Formulom (I):
    ili so istog, gde: X je CR4; A je:
    ili
    Q2je -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CR7, -C(O)C≡C(C1-3hidroksialkil), -C(O)C≡C(fenil), -C(O)C≡CSi(CH3)3, ili -S(O)2CH=CH2; R1je H, -CH3, -CF3, ili fenil supstituisan sa nula ili 1 R12; R2je H, -CH3, ciklopropil, ili fenil supstituisan sa nula ili 1 R12, pod uslovom da najmanje jedan od R1i R2je -CH3; R3je F ili Cl; R4je H ili F; R6je H, F, Cl, -CF3, ili C1-3alkoksi; R7, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno H, C1-4alkil, ili ciklopropil; i R12je F, Cl, -CN, -CF3, ili C1-3alkoksi.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili so istog, gde: R6je H ili F; i Q2je -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C≡CH, -C(O)C≡CCH3, -C(O)C≡CCH2CH3, -C(O)C≡CCH2CH2CH3, -C(O)C≡C(CH3)2OH, -C(O)C≡CSi(CH3)3, -C(O)C≡C(ciklopropil), ili -C(O)C≡C(fenil).
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili so istog, gde navedeno jedinjenje je odabrano od: (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (95); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (97); 4-(1-akriloil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (99); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (102); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (129); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (131); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (134); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (153 i 154); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (155 i 156); 4-(2-akriloil-4-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih diastereomera (169 do 172); (RS)-4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (186); 4-(5-akriloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepin-9-il)-5-fluoro2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (187 i 188); (RS)-4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (189); 4-(2-akriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (190 i 191); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (192); (RS)-4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (194); 4-(4-akriloil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (195 i 196); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamida (197); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (198 i 199); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (203); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (204); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (205 i 206); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamida (209); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-3-ciklopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (210 i 211); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamida (212); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih enantiomera (213 i 214); (RS)-4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-karboksamida (215); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (239); 4-(2-akriloil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida, pojedinačnih atropizomera (240 i 264); i 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)-5-hloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-karboksamida (265).
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 ili farmaceutski-prihvatljivu so istog; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 ili farmaceutski-prihvatljiva so istog, za primenu u terapiji u lečenju autoimune bolesti ili hronične inflamatorne bolesti.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog za primenu prema patentnom zahtevu 6 gde navedena autoimuna bolest ili hronična inflamatorna bolest je odabrana od sistemskog eritemskog lupusa (SLE), reumatoidnog artritisa, multiple skleroze (MS), i Sjögren-ovog sindroma.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili so istog, za primenu u terapiji. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200873A 2014-10-24 2015-10-23 Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze RS60629B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462068225P 2014-10-24 2014-10-24
EP18205411.4A EP3461821B1 (en) 2014-10-24 2015-10-23 Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60629B1 true RS60629B1 (sr) 2020-09-30

Family

ID=54427877

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200873A RS60629B1 (sr) 2014-10-24 2015-10-23 Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze
RS20200590A RS60312B1 (sr) 2014-10-24 2015-10-23 Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200590A RS60312B1 (sr) 2014-10-24 2015-10-23 Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze

Country Status (35)

Country Link
US (8) US9688629B2 (sr)
EP (2) EP3461821B1 (sr)
JP (1) JP6517928B2 (sr)
KR (2) KR102001745B1 (sr)
CN (2) CN107108583B (sr)
AR (2) AR102426A1 (sr)
AU (2) AU2015335694B2 (sr)
CA (1) CA2965517C (sr)
CL (1) CL2017000992A1 (sr)
CO (1) CO2017004481A2 (sr)
CY (2) CY1123401T1 (sr)
DK (2) DK3209656T3 (sr)
EA (2) EA032277B1 (sr)
ES (2) ES2795366T3 (sr)
HR (2) HRP20200819T1 (sr)
HU (2) HUE050592T2 (sr)
IL (2) IL251797B (sr)
LT (2) LT3461821T (sr)
MA (2) MA40301B1 (sr)
ME (2) ME03807B (sr)
MX (2) MX377837B (sr)
MY (2) MY188048A (sr)
PE (2) PE20170695A1 (sr)
PH (2) PH12017500725B1 (sr)
PL (2) PL3461821T3 (sr)
PT (2) PT3461821T (sr)
RS (2) RS60629B1 (sr)
SG (3) SG10201903578VA (sr)
SI (2) SI3209656T1 (sr)
SM (2) SMT202000317T1 (sr)
TN (2) TN2017000119A1 (sr)
TW (2) TWI744218B (sr)
UY (1) UY36371A (sr)
WO (1) WO2016065226A1 (sr)
ZA (1) ZA201804893B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
US10508259B2 (en) 2014-01-10 2019-12-17 Lost Spirits Technology Llc Method for rapid maturation of distilled spirits using light, heat, and negative pressure processes
US10947488B2 (en) 2014-01-10 2021-03-16 Lost Spirits Technology Llc Method for rapid maturation of distilled spirits using light and heat processes
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
TN2017000158A1 (en) 2014-10-24 2018-10-19 Bristol Myers Squibb Co Carbazole derivatives
CA2965516A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
RS61504B1 (sr) 2014-10-24 2021-03-31 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti
EP3433246B1 (en) 2016-03-24 2022-05-04 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
AU2017281286B2 (en) 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
PT3507282T (pt) * 2016-09-02 2020-12-23 Bristol Myers Squibb Co Processo para a preparação de compostos de indol carboxamida
GB201616511D0 (en) * 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
US20180325931A1 (en) 2017-01-21 2018-11-15 Ningbo Zhiming Biotechnology Co., Ltd. Use of paeoniflorin-6'-o-benzenesulfonate in treatment of sjögren's syndrome
WO2019075386A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 The Regents Of The University Of California MODULATORS OF MTORC1
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
CN112424207B (zh) 2018-07-25 2024-03-19 诺华股份有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
EP4061341A4 (en) * 2019-11-22 2024-04-10 The Regents of the University of California CASPASE6 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2021112987A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Aptinyx Inc. Methods of treating cognitive impairment associated with neurodegenerative disease
AU2021283916A1 (en) * 2020-06-02 2023-01-05 Vidya Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022028527A1 (zh) * 2020-08-07 2022-02-10 上海美悦生物科技发展有限公司 补体因子b抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
US20230265083A1 (en) * 2020-08-10 2023-08-24 Prelude Therapeutics Incorporated Heterocycle CDK Inhibitors And Their Use Thereof
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022089620A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 苏州晶云药物科技股份有限公司 吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
CN117015528A (zh) * 2021-01-12 2023-11-07 Gb005股份有限公司 作为激酶抑制剂的吲哚衍生物
CN114853723B (zh) * 2021-02-03 2023-11-24 药雅科技(上海)有限公司 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用
CN114957241B (zh) * 2021-02-23 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN115141176B (zh) * 2021-03-31 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 炔代吲哚类fgfr抑制剂及其制备方法和用途
CN116348453B (zh) * 2021-04-25 2025-07-04 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途
CN115368310B (zh) * 2021-05-18 2025-06-27 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法
US20240383871A1 (en) 2021-08-30 2024-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Compound useful for pet-imaging of bruton’s tyrosine kinase
WO2023227080A1 (zh) * 2022-05-25 2023-11-30 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 一种protac化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
CN115010665A (zh) * 2022-08-05 2022-09-06 山东省食品药品检验研究院 一种硫酸特布他林杂质b的合成方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
CN101060842A (zh) * 2004-09-21 2007-10-24 葛兰素集团有限公司 化合物
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
EA014956B1 (ru) 2004-12-17 2011-04-29 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Гетероциклические соединения, применяемые для лечения воспалительных и аллергических нарушений
MX2007011041A (es) 2005-03-10 2008-02-22 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas.
MX2007012448A (es) * 2005-04-06 2007-10-19 Astrazeneca Ab Heterociclos sustituidos y su uso como inhibidores de chk1, pdk1 y pak.
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
UA99699C2 (ru) * 2005-06-30 2012-09-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные индолкарбоксамида и фармацевтическая композиция, которая их содержит
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
TWI387585B (zh) 2006-09-01 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（雜芳基）烷基烴基硫亞胺
US8263648B2 (en) 2006-09-11 2012-09-11 Mylan Laboratories Ltd. Diebenzofuran derivatives as inhibitors of PDE-4 and PDE-10
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2013-09-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
EP2144630A2 (en) 2007-04-27 2010-01-20 AstraZeneca AB Chk1 inhibitors with b cell depleting antibodies for the treatment of hematologic malignancies
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009102498A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel imaging agents for detecting neurological dysfunction
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
BRPI0922565A2 (pt) * 2008-12-19 2015-12-15 Bristol Myers Squibb Co compostos de carbazol carboxamida úteis como inibidores de cinase
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
EP2415184B1 (en) 2009-02-13 2019-04-10 Nextivity, Inc. Remote control for booster
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
EP2702042A1 (en) 2011-04-28 2014-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013008095A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
JP6182593B2 (ja) * 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
JP6223452B2 (ja) * 2012-09-07 2017-11-01 ノバルティス アーゲー インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
CN105473573B (zh) 2013-06-25 2018-03-16 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
UY35625A (es) 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa
MX355943B (es) * 2013-06-26 2018-05-07 Abbvie Inc Carboxamidas primarias como inhibidores de btk.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3209656B1 (en) 2020-04-01
KR20180132167A (ko) 2018-12-11
TN2017000119A1 (en) 2018-07-04
US20190119245A1 (en) 2019-04-25
US20190248760A1 (en) 2019-08-15
HRP20200819T1 (hr) 2020-08-07
MX2017005259A (es) 2017-07-26
SMT202000412T1 (it) 2020-09-10
MY188048A (en) 2021-11-12
BR112017007956A2 (pt) 2017-12-19
MX393057B (es) 2025-03-24
MA40301A1 (fr) 2019-03-29
ES2795366T3 (es) 2020-11-23
US20230192645A1 (en) 2023-06-22
UY36371A (es) 2016-04-29
US10329274B2 (en) 2019-06-25
PE20190710A1 (es) 2019-05-17
DK3461821T3 (da) 2020-08-17
CN110511209A (zh) 2019-11-29
CY1123395T1 (el) 2021-12-31
IL262206B (en) 2020-07-30
ME03807B (me) 2021-04-20
US20200165222A1 (en) 2020-05-28
CL2017000992A1 (es) 2017-11-17
US20170260160A1 (en) 2017-09-14
PL3461821T3 (pl) 2020-10-19
AU2019283921A1 (en) 2020-01-16
CA2965517A1 (en) 2016-04-28
TWI744218B (zh) 2021-11-01
AU2015335694A1 (en) 2017-06-08
LT3461821T (lt) 2020-08-10
TN2018000218A1 (en) 2019-10-04
US9920031B2 (en) 2018-03-20
EA034931B1 (ru) 2020-04-08
CO2017004481A2 (es) 2017-08-10
PL3209656T3 (pl) 2020-12-14
US20170066740A1 (en) 2017-03-09
TW201900612A (zh) 2019-01-01
PT3461821T (pt) 2020-08-05
HUE050592T2 (hu) 2020-12-28
WO2016065226A1 (en) 2016-04-28
AR120317A2 (es) 2022-02-09
PE20170695A1 (es) 2017-05-26
MA40301B1 (fr) 2019-12-31
MX377837B (es) 2025-03-11
EA201790740A1 (ru) 2017-08-31
TW201630880A (zh) 2016-09-01
EP3209656A1 (en) 2017-08-30
SG10201903579SA (en) 2019-05-30
US9688629B2 (en) 2017-06-27
NZ731946A (en) 2021-02-26
US11623921B2 (en) 2023-04-11
MY195561A (en) 2023-02-02
KR102001745B1 (ko) 2019-07-18
AU2015335694B2 (en) 2020-04-02
US10604504B2 (en) 2020-03-31
PT3209656T (pt) 2020-06-08
EP3461821B1 (en) 2020-05-13
SG10201903578VA (en) 2019-05-30
EA032277B1 (ru) 2019-05-31
SI3461821T1 (sl) 2020-09-30
US9802915B2 (en) 2017-10-31
US20160115126A1 (en) 2016-04-28
CN110511209B (zh) 2022-07-05
PH12020500265A1 (en) 2021-02-22
ME03740B (me) 2021-01-20
LT3209656T (lt) 2020-07-27
HUE050706T2 (hu) 2020-12-28
MA47043B1 (fr) 2021-09-30
MA47043A1 (fr) 2021-03-31
SMT202000317T1 (it) 2020-07-08
JP6517928B2 (ja) 2019-05-22
ES2809974T3 (es) 2021-03-08
KR20170061175A (ko) 2017-06-02
JP2017531679A (ja) 2017-10-26
TWI743401B (zh) 2021-10-21
NZ754113A (en) 2021-02-26
PH12017500725A1 (en) 2017-10-09
PH12017500725B1 (en) 2017-10-09
IL251797B (en) 2020-07-30
EA201892207A1 (ru) 2019-02-28
WO2016065226A8 (en) 2017-04-27
CY1123401T1 (el) 2021-12-31
IL251797A0 (en) 2017-06-29
RS60312B1 (sr) 2020-07-31
EP3461821A1 (en) 2019-04-03
HRP20201146T1 (hr) 2020-10-30
CA2965517C (en) 2023-05-02
AR102426A1 (es) 2017-03-01
SI3209656T1 (sl) 2020-07-31
KR102030305B1 (ko) 2019-10-08
US20210107891A1 (en) 2021-04-15
SG11201703188QA (en) 2017-05-30
CN107108583B (zh) 2020-11-13
IL262206A (en) 2018-11-29
AU2019283921B2 (en) 2021-01-07
MX2020008024A (es) 2022-06-10
CN107108583A (zh) 2017-08-29
DK3209656T3 (da) 2020-07-13
ZA201804893B (en) 2020-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3461821B1 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN104781254B (zh) 可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物
US11053197B2 (en) Carbazole derivatives
KR102345381B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
EP3209652B1 (en) Tricyclic atropisomer compounds
CN112752757B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的酪氨酸酰胺衍生物
CN114222744B (zh) 可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应调节剂的咪唑并哒嗪化合物
HK1238642B (en) Carbazole derivatives
HK1238642A1 (en) Carbazole derivatives
HK1235064A1 (en) Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
HK1235064B (en) Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors