RS61504B1 - Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti - Google Patents

Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti

Info

Publication number
RS61504B1
RS61504B1 RS20210236A RSP20210236A RS61504B1 RS 61504 B1 RS61504 B1 RS 61504B1 RS 20210236 A RS20210236 A RS 20210236A RS P20210236 A RSP20210236 A RS P20210236A RS 61504 B1 RS61504 B1 RS 61504B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound
examples
mixture
phenyl
Prior art date
Application number
RS20210236A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihiro Banno
Masahiro Kamaura
Kazuaki Takami
Koichiro Fukuda
Shigekazu Sasaki
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS61504B1 publication Critical patent/RS61504B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja korisna kao lek za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko povećanja u RBP4 ili retinolu dopremljenom pomoću RBP4 kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, Stargardt-ova bolest i slično.
(Osnova pronalaska)
[0002] Poznato je da je protein 4 koji se vezuje za retinol (u daljem tekstu nekada skraćen kao "RBP4") jedini protein za prenos retinola u krvi uglavnom proizveden u jetri.
[0003] RBP4 formira kompleks vezivanjem za retinol i TTR (transtiretin) i stabilno je prisutan u krvi. Kada je RBP4 disociran od TTR i postane slobodan, on je razložen u i izlučen iz bubrega komparativno brzo. Nepoznato je da li je vezivanje RBP4 i retinola zaista esencijalno za formiranje kompleksa sa TTR. Međutim, fenretinid, derivat retinola, inhibira vezivanje RBP4 i retinola, i posledično inhibira formiranje kompleksa sa TTR. Poznato je da primena fenretinida na životinju indukuje snižavanje RBP4 u krvi (nepatentni dokument 1).
[0004] Objavljena je veza između retinola dopremljenog pomoću RBP4 i oftalmičkih bolesti. Na primer, prekomeran nivo vitamina u oku može da indukuje različite bolesti mrežnjače uključujući makularnu degeneraciju i smanjenje u RBP4 je efikasno za profilaksu ili lečenje ovih oftalmičkih bolesti (patentni dokument 1).
[0005] Fenretinid je ispitivan kod pacijenata pogođenih geografskom atrofijom (GA), koja je atrofički oblik makularne degeneracije povezan sa starenjem koji najbrže napreduje (AMD). Fenretinid je sugerisan za prekid akumulacije toksina retinola (vitamina A) preko afiniteta za RBP4. Pretpostavlja se da odlaganje formiranja i akumulacije toksičnih sporednih proizvoda, na primer, A2E (bis-retinoid piridinijum) se smatra uključenim u gubitak vida kod bolesti kao što su GA i slično. Sirion Therapeutics, Inc. javno su otkrili potvrdne rezultate analize testova faze dva za procenu fenretinida za lečenje GA povezane sa AMD.
[0006] Iz prethodnog teksta, očekuje se primena leka koji ima aktivnost smanjivanja vrednosti RBP4 u krvi (koncentracije) za profilaksu ili lečenje oftalmičkih bolesti. U predmetnoj specifikaciji, "aktivnost smanjenja vrednosti RBP4 u krvi (koncentracije)" je nekada označeno kao "aktivnost snižavanja RBP4", i "lek koji ima aktivnost smanjenja vrednosti RBP4 u krvi (koncentracije)" se nekada označava kao "lek koji snižava RBP4".
[0007] Patentni dokument 2 otkriva sledeće jedinjenje koje ima efekat snižavanja glukoze u krvi i efekat poboljšanja tolerancije glukoze:
[0008] gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0009] Patentni dokument 3 otkriva sledeće jedinjenje korisno kao terapeutsko sredstvo za metaboličke bolesti kostiju:
[0010] gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0011] Patentni dokument 4 otkriva sledeće jedinjenje koje ima aktivnost snižavanja RBP4 i korisno je za profilaksu ili lečenje dijabetesa, gojaznosti i slično:
[0012] gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0013] Patentni dokument 5 otkriva sledeće jedinjenje koje ima aktivnost snižavanja RBP4 i korisno je za profilaksu ili lečenje dijabetesa i slično:
[0014] gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0015] Patentni dokument 6 otkriva sledeće jedinjenje koje ima aktivnost snižavanja RBP4 i korisno je za profilaksu ili lečenje dijabetesa, makularne degeneracije povezane sa starenjem i slično:
[0016] gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0017] Patentni dokument 7 otkriva sledeće jedinjenje korišćeno za analizu polipeptidne sekvence:
[0018] Patentni dokument 8 otkriva sledeće jedinjenje koje ima aktivnost snižavanja RBP4:
[0019] gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0020] Patentni dokument 9 otkriva sledeće jedinjenje, koje ima aktivnost snižavanja RBP4, gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0021] Patentni dokument 10 otkriva sledeća jedinjenja za modulaciju vezivanja retinola za protein 4 kojis se vezuje za retinol, gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[0022] Patentni dokument 11 otkriva sledeće jedinjenje, koje je korisno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje dijabetesa, hiperlipidemije i slično, gde je svaki simbol kao što je definisan u dokumentu.
[Spisak dokumenata]
[patentni dokumenti]
[0023]
Patentni dokument 1: WO 2009/042444
Patentni dokument 2: US 5,239,080
Patentni dokument 3: US 5,371,098
Patentni dokument 4: WO 2009/051244
Patentni dokument 5: WO 2009/145286
Patentni dokument 6: WO 2010/119992
Patentni dokument 7: WO 2003/031984
Patentni dokument 8: US 3,625,970
Patentni dokument 9: US 2012/071489 A1
Patentni dokument 10: WO 2010/120741 A1
Patentni dokument 11: EP 2295 406 A1
[Nepatentni dokument]
[0024] Nepatentni dokument 1: Biochim. Biophys. Acta, 1294, 48-54 (1996)
Kratak opis pronalaska
Problemi koje rešava pronalazak
[0025] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti heterociklično jedinjenje koje ima aktivnost snižavanja RBP4 i korisno je za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko povećanja u RBP4 ili retinolu dopremljenog pomoću RBP4 kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, Stargardt-ova bolest i slično, i lek koji ga sadrži.
Načini za rešavanje problema
[0026] Pronalazači predmetnog pronalaska su izveli intenzivne studije u pokušaju da reše gore navedene probleme i našli su da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ima bolju aktivnost snižavanja RBP4, što je rezultovalo u završetku predmetnog pronalaska.
[0027] Prema tome, predmetni pronalazak daje sledeće.
[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
gde
prsten A je pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin prsten;
X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa
ili njegova so (nekada skraćeno kao "jedinjenje (I)" u predmetnoj specifikaciji);
[2] jedinjenje gore navedenog [1], gde R je atom vodonika, ili njegova so;
[3] Jedinjenje gore navedenog [1], koje je ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)sirćetna kiselina ili njena so;
[4] Jedinjenje gore navedenog [1], koje je ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)sirćetna kiselina ili njena so;
[5] Jedinjenje gore navedenog [1], koje je 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propionska kiselina ili njena so;
[6] Jedinjenje gore navedenog [1], koje je ((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)sirćetna kiselina ili njena so;
[7] lek koji sadrži jedinjenje prema [1] ili [2] ili njegovu so;
[8] jedinjenje prema [1] ili [2], ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju makularne degeneracije i/ili Stargardt-ove bolesti;
[9] upotreba jedinjenja prema [1] ili [2], ili njegove soli u proizvodnji profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za makularnu degeneraciju i/ili Stargardt-ovu bolest;
Efekat pronalaska
[0028] Prema predmetnom pronalasku, obezbeđeno je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolest ili stanje posredovano preko povećanja u RBP4 ili retinolu dopremljenog pomoću RBP4 kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, Stargardt-ova bolest i slično.
(Detaljan opis pronalaska)
[0029] Definicija svakog supstituenta korišćenog u predmetnoj specifikaciji je opisana detaljno u sledećem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki supstituent ima sledeću definiciju.
[0030] U predmetnoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" obuhvataju fluor, hlor, brom i jod.
[0031] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil grupe" obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.
[0032] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkil grupe" obuhvataju C1-6alkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metil, hlorometil, difluorometil, trihlorometil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorobutil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.
[0033] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C2-6alkenil grupe" obuhvataju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
[0034] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C2-6alkinil grupe" obuhvataju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.
[0035] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkil grupe" obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
[0036] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C3-10cikloalkil grupe" obuhvataju C3-10cikloalkil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil, difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0037] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkenil grupe" obuhvataju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
[0038] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14aril grupe" obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
[0039] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil grupe" obuhvataju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.
[0040] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi grupe" obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0041] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe" obuhvataju C1-6alkoksi grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Specifični njihovi primeri obuhvataju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sekbutoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0042] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkiloksi grupe" obuhvataju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
[0043] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkiltio grupe" obuhvataju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio i heksiltio.
[0044] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkiltio grupe" obuhvataju C1-6alkiltio grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihoci specifični primeri obuhvataju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio i heksiltio.
[0045] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil-karbonil grupe" obuhvataju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.
[0046] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkil-karbonil grupe" obuhvataju C1-6alkil-karbonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju acetil, hloroacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, propanoil, butanoil, pentanoil i heksanoil.
[0047] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi-karbonil grupe" obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
[0048] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14aril-karbonil grupe" obuhvataju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
[0049] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil-karbonil grupe" obuhvataju fenilacetil i fenilpropionil.
[0050] U predmetnoj specifikaciji, primeri "5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe" obuhvataju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.
[0051] U predmetnoj specifikaciji, primeri "3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe" obuhvataju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.
[0052] U predmetnoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" obuhvataju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
[0053] U predmetnoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe" obuhvataju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.
[0054] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C1-6alkilsulfonil grupe" obuhvataju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sek-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0055] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno halogenisane C1-6alkilsulfonil grupe" obuhvataju C1-6alkilsulfonil grupu koja izborno ima 1 do 7, poželjno 1 do 5 atoma halogena. Njihovi specifični primeri obuhvataju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.
[0056] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14arilsulfonil grupe" obuhvataju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0057] U predmetnoj specifikaciji, primeri "supstituenta" obuhvataju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu, izborno supstituisanu heterocikličnu, acil grupu, izborno supstituisanu amino grupu, izborno supstituisanu karbamoil grupu, izborno supstituisanu tiokarbamoil grupu, izborno supstituisanu sulfamoil grupu, izborno supstituisanu hidroksi grupu, izborno supstituisanu sulfanil (SH) grupu i izborno supstituisanu silil grupu.
[0058] U predmetnoj specifikaciji, primeri "ugljovodonične grupe" (uključujući "ugljovodoničnu grupu" "izborno supstituisane ugljovodonične grupe") obuhvataju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupu i C7-16aralkil grupu.
[0059] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane ugljovodonične grupe" obuhvataju ugljovodoničnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane iz sledeće grupe supstituenata A.
[grupa supstituenata A]
[0060]
(1) atom halogena,
(2) nitro grupa,
(3) cijano grupa,
1
(4) okso grupa,
(5) hidroksi grupa,
(6) izborno halogenisana C1-6alkoksi grupa,
(7) C6-14ariloksi grupa (npr., fenoksi, naftoksi),
(8) C7-16aralkiloksi grupa (npr., benziloksi),
(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (npr., pridiloksi),
(10) 3- do 14- člana nearomatična heterocikliloksi grupa (npr., morfoliniloksi, piperidiniloksi),
(11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (npr., acetoksi, propanoiloksi),
(12) C6-14aril-karboniloksi grupa (npr., benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi),
(13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (npr., metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),
(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (npr., metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),
(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (npr., fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi),
(16) 5- do 14-člana aromatčna heterociklilkarboniloksi grupa (npr., nikotinoiloksi),
(17) 3- do 14-člana nearomatična heterociklilkarboniloksi grupa (npr., morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),
(18) izborno halogenisana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (npr., metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),
(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr., fenilsulfoniloksi, toluensulfoniloksi),
(20) izborno halogenisana C1-6alkiltio grupa,
(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,
(22) 3- do 14-člana nearomatična heterociklična grupa,
(23) formil grupa,
(24) karboksi grupa,
(25) izborno halogenisana C1-6alkil-karbonil grupa,
(26) C6-14aril-karbonil grupa,
(27) 5- do 14-člana aromatic heterociklilkarbonil grupa,
(28) 3- do 14-člana nearomatična heterociklilkarbonil grupa,
(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,
(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (npr., feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil),
(31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (npr., benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil),
(32) karbamoil grupa,
(33) tiokarbamoil grupa,
(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa,
(35) C6-14aril-karbamoil grupa (npr., fenilkarbamoil),
(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (npr., piridilkarbamoil, tienilkarbamoil),
(37) 3- do 14-člana nearomatična heterociklilkarbamoil grupa (npr., morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),
(38) izborno halogenisana C1-6alkilsulfonil grupa,
(39) C6-14arilsulfonil grupa,
(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (npr., piridilsulfonil, tienilsulfonil), (41) izborno halogenisana C1-6alkilsulfinil grupa,
(42) C6-14arilsulfinil grupa (npr., fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil),
(43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (npr., piridilsulfinil, tienilsulfinil), (44) amino grupa,
(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (npr., metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (npr., fenilamino),
(47) 5- do 14-člana aromatic heterociklilamino grupa (npr., piridilamino),
(48) C7-16aralkilamino grupa (npr., benzilamino),
(49) formilamino grupa,
(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (npr., acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupa (npr., N-acetil-N-metilamino),
(52) C6-14aril-karbonilamino grupa (npr., fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino),
(53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (npr., metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, terc-butoksikarbonilamino),
(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (npr., benziloksikarbonilamino),
(55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (npr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) C6-14arilsulfonilamino grupa izborno supstituisana sa C1-6alkil grupom (npr., fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) izborno halogenisana C1-6alkil grupa,
(58) C2-6alkenil grupa,
(59) C2-6alkinil grupa,
(60) C3-10cikloalkil grupa,
(61) C3-10cikloalkenil grupa i
(62) C6-14aril grupa.
[0061] Broj gore navedenih supstituenata u "izborno supstituisanoj ugljovodoničnoj grupi" je, na primer, 1 do 5, poželjno 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odgovarajući supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0062] U predmetnoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe" (uključujući "heterocikličnu grupu" "izborno supstituisane heterociklične grupe") obuhvataju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) nearomatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7- do 10-članu premošćenu heterocikličnu grupu, od kojih svaka sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0063] U predmetnoj specifikaciji, primeri "aromatične heterociklične grupe" (uključujući "5-do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu") obuhvataju 5- do 14-članu (poželjno 5- do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrane od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0064] Poželjni primeri "aromatične heterociklične grupe" obuhvataju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i slično; i 8- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i slično.
[0065] U predmetnoj specifikaciji, primeri "nearomatične heterociklične grupe" (uključujući "3- do 14-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu") obuhvataju 3- do 14-članu (poželjno 4-do 10-članu) nearomatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0066] Poželjni primeri "nearomatična heterociklična grupa" obuhvata 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil,
1
imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidroiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azokanil, diazokanil i slično; i 9- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) nearomatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrohinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrohinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidro-β-karbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil, oktahidroizohinolil i slično.
[0067] U predmetnoj specifikaciji, poželjni primeri "7- do 10-člane premošćene heterociklične grupe" obuhvataju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.
[0068] U predmetnoj specifikaciji, primeri "heterociklična grupa koja sadrži azot" obuhvataju "heterocikličnu grupu" koja sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten.
[0069] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane heterociklične grupe" obuhvataju heterocikličnu grupu koja izborno ima supstituent(e) izabrane iz gore navedene grupe supstituenata A.
[0070] Broj supstituenata u "izborno supstituisanoj heterocikličnoj grupi" je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, respektivni supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0071] U predmetnoj specifikaciji, primeri "acil grupe" obuhvataju formil grupu, karboksi grupu, karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, sulfino grupu, sulfo grupu, sulfamoil grupu i fosfono grupu, od koji svaka izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-
6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu i 3- do 14-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, izborno halogenisane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".
[0072] Primeri "acil grupa" takođe obuhvataju ugljovodoničnu-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodoničnu-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.
[0073] Ovde, ugljovodonična-sulfonil grupa označava ugljovodoničnu grupu-vezanu za sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupa označava heterocikličnu grupu-vezanu za sulfonil grupu, ugljovodonična-sulfinil grupa označava ugljovodoničnu grupu-vezanu za sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupa označava heterocikličnu grupu-vezanu za sulfinil grupu.
[0074] Poželjni primeri "acil grupe" obuhvataju formil grupu, karboksi grupu, C1-6alkilkarbonil grupu, C2-6alkenil-karbonil grupu (npr., krotonoil), C3-10cikloalkilkarbonil grupu (npr., ciklobutanekarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-10cikloalkenil-karbonil grupu (npr., 2-cikloheksenkarbonil), C6-14aril-karbonil grupu, C7-16aralkil-karbonil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, 3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarbonil grupu, C1-6alkoksi-karbonil grupu, C6-14ariloksikarbonil grupu (npr., feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupu (npr., benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenilkarbamoil grupu (npr., dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr., fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu, monoili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr., metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr., ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), monoili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr., feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkiltiokarbamoil grupu (npr., benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr., piridiltiokarbamoil), sulfino grupu, C1-6alkilsulfinil grupu (npr., metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, C6-14arilsulfonil grupu, fosfono grupu i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupu (npr., dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0075] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisana amino grupa" obuhvata amino grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenata izabranih od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-
14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaki izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenta A".
[0076] Poželjni primeri izborno supstituisane amino grupe obuhvataju amino grupu, mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)amino grupu (npr., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), mono- ili di-C2-6
1
alkenilamino grupu (npr., dialilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupu (npr., ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupu (npr., fenilamino), mono- ili di-C7-16aralkilamino grupu (npr., benzilamino, dibenzilamino), mono- ili di-(izborno halogenisanu C1-6alkil)-karbonilamino grupu (npr., acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupu (npr., benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkilkarbonilamino grupu (npr., benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (npr., nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3-do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (npr., piperidinilkarbonilamino), mono- ili di-C1-6alkoksi-karbonilamino grupu (npr., terc-butoksikarbonilamino), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilamino grupu (npr., piridilamino), karbamoilamino grupu, (mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil)amino grupu (npr., metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-
16aralkil-karbamoil)amino grupu (npr., benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonilamino grupu (npr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupu (npr., fenilsulfonilamino), (C1-6alkil)(C1-6alkilkarbonil) amino grupu (npr., N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil) (C6-14aril-karbonil) amino grupu (npr., N-benzoil- N-metilamino).
[0077] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane karbamoil grupe" obuhvataju karbamoil grupa koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkilkarbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkilkarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane ne-aromatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A".
[0078] Poželjni primeri izborno supstituisane karbamoil grupe obuhvataju karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (npr., dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (npr., ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (npr., fenilkarbamoil), monoili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-karbamoil grupu (npr., acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (npr., benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (npr., piridilkarbamoil).
[0079] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisana tiokarbamoil grupa" obuhvata tiokarbamoil grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkilkarbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane
1
aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaki izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenata A".
[0080] Poželjni primeri izborno supstituisane tiokarbamoil grupe obuhvataju tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (npr., metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupu (npr., dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (npr., ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (npr., feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (npr., benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr., acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil grupu (npr., benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (npr., piridiltiokarbamoil).
[0081] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane sulfamoil grupe" obuhvataju sulfamoil grupu koja izborno ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkilkarbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaki izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana od grupe supstituenata A".
[0082] Poželjni primeri izborno supstituisane sulfamoil grupe obuhvata sulfamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-sulfamoil grupu (npr., metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupu (npr., dialilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupu (npr., ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupu (npr., fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupu (npr., benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonilsulfamoil grupu (npr., acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-sulfamoil grupu (npr., benzoilsulfamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilsulfamoil grupu (npr., piridilsulfamoil).
[0083] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane hidroksi grupe" obuhvataju hidroksil grupu koja izborno ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil
1
grupe, 3- do 14-člane nearomatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A".
[0084] Poželjni primeri izborno supstituisane hidroksi grupe obuhvataju hidroksi grupu, C1-6alkoksi grupu, C2-6alkeniloksi grupu (npr., aliloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupu (npr., cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupu (npr., phenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupu (npr., benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkilkarboniloksi grupu (npr., acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi, izobutiriloksi, pivaloiloksi), C6-
14arilkarboniloksi group (npr., benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupu (npr., benzilkarboniloksi), 5- do 14-člana aromatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr., nikotinoiloksi), 3- do 14-članu nearomatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (npr., piperidinilkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupu (npr., terc-butoksikarboniloksi), 5-do 14-članu aromatičnu heterocikliloksi grupu (npr., piridiloksi), karbamoiloksi grupu, C1-6alkil-karbamoiloksi grupu (npr., metilkarbamoiloksi), C7-16aralkil-karbamoiloksi grupu (npr., benzilkarbamoiloksi), C1-6alkilsulfoniloksi grupu (npr., metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi) i C6-14arilsulfoniloksi grupu (npr., fenilsulfoniloksi).
[0085] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izborno supstituisane sulfanil grupe" obuhvataju sulfanil grupu koja izborno ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-
10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A" i halogenisane sulfanil grupe.
[0086] Poželjni primeri izborno supstituisane sulfanil grupe obuhvataju sulfanil (-SH) grupu, C1-6alkiltio grupu, C2-6alkeniltio grupu (npr., aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupu (npr., cikloheksiltio), C6-14ariltio grupu (npr., feniltio, naftiltio), C7-16aralkiltio grupu (npr., benziltio, fenetiltio), C1-6alkil-karboniltio grupu (npr., acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), C6-14aril-karboniltio grupu (npr., benzoiltio), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltio grupu (npr., piridiltio) i halogenisanu tio grupu (npr., pentafluorotio).
[0087] U predmetnoj specifikaciji, primeri "izboro supstituisane silil grupe" obuhvataju silil grupu koja izborno ima "1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe i C7-16aralkil grupe, od kojih svaka izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe supstituenata A".
1
[0088] Poželjni primeri izborno supstituisanih silil grupa obuhvataju tri-C1-6alkilsilil grupu (npr., trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).
[0089] U predmetnoj specifikaciji, primeri "ugljovodoničnog prstena" obuhvataju C6-14aromatični ugljovodonični prsten, C3-10cikloalkan i C3-10cikloalken.
[0090] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C6-14aromatičnog ugljovodoničnog prstena" obuhvataju benzen i naftalen.
[0091] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkana" obuhvataju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.
[0092] U predmetnoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkena" obuhvataju ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten i ciklookten.
[0093] U predmetnoj specifikaciji, primeri "heterociklusa" obuhvataju aromatični heterociklus i nearomatični heterociklus, od kojih svaki sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0094] U predmetnoj specifikaciji, primeri "aromatičnog heterociklusa" obuhvataju 5- do 14-člani (poželjno 5- do 10-člani) aromatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Poželjni primeri "aromatičnog heterociklusa" obuhvataju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterocikluse kao što su tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin i slično; i 8- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) aromatične heterocikluse kao što su benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiridin, tienopiridin, furopiridin, pirolopiridin, pirazolopiridin, oksazolopiridin, tiazolopiridin, imidazopirazin, imidazopirimidin, tienopirimidin, furopirimidin, pirolopirimidin, pirazolopirimidin, oksazolopirimidin, tiazolopirimidin, pirazolopirimidin, pirazolotriazin, nafto[2,3-b]tiofen, fenoksatiin, indol, izoindol, 1H-indazol, purin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, fenotiazin, fenoksazin i slično.
[0095] U predmetnoj specifikaciji, primeri "nearomatičnog heterociklusa" obuhvataju 3- do 14-člani (poželjno 4- do 10-člani) nearomatični heterociklus koji aadrži, kao atom koji gradi prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Poželjni primeri "nearomatičnog heterociklusa" obuhvataju 3- do 8-člane monociklične nearomatične heterocikluse kao što su aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, oksazolin, oksazolidin, pirazolin, pirazolidin, tiazolin, tiazolidin, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooksazol,
1
tetrahidroizoksazol, piperidin, piperazin, tetrahidropiridin, dihidropiridin, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidin, tetrahidropiridazin, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolin, tiomorfolin, azepanin, diazepan, azepin, azokan, diazokan, oksepan i slično; i 9- do 14-člane fuzionisane policiklične (poželjno bi ili triciklične) nearomatične heterocikluse kao što su dihidrobenzofuran, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoksazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, 4H-hinolizin, indolin, izoindolin, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin, tetrahidrobenzazepin, tetrahidrohinoksalin, tetrahidrofenantridin, heksahidrofenotiazin, heksahidrofenoksazin, tetrahidroftalazin, tetrahidronaftiridin, tetrahidrohinazolin, tetrahidrocinolin, tetrahidrokarbazol, tetrahidro-β-karbolin, tetrahidroakridin, tetrahidrofenazin, tetrahidrotioksanten, oktahidroizohinolin i slično.
[0096] U predmetnoj specifikaciji, primeri "heterociklusa koji sadrži azot" obuhvataju "heterociklus" koji sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten.
[0097] U predmetnoj specifikaciji, "monocikličan aromatičan heterociklus koji sadrži azot" "izborno dodatno supstituisanog monocikličnog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" je, na primer, gore-navedeni "aromatični heterociklus" koji je monocikličan i sadrži, kao atom koji gradi prsten, najmanje jedan atom azota, i njegov supstituent obuhvata gore navedeni "supstituent".
[0098] Svaki simbol u formuli (I) je detaljno opisan u daljem tekstu. Prsten prikazuje pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin prsten. U formuli (I), atom na prstenu za koji je vezana grupa predstavljena sa
[0099] nije ograničen na atom ugljenika i može biti heteroatom (npr., atom azota).
[0100] Prsten A je pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin prsten koji nije supstituisan supstituentom različitim od 3,5-bis(trifluorometil)fenil grupe i HOOC-CH2-X- grupe.
[0101] U predmetnoj specifikaciji, "monociklični aromatični heterociklus koji sadrži azot koji nije dalje supstituisan (nije supstituisan supstituentom različitim od 3,5-
2
bis(trifluorometil)fenil grupe i HOOC-CH2-X- grupe)" za prsten A je nekad skraćen jednostavno kao "monocikličan aromatičan heterociklus koji sadrži azot".
[0102] Dodatno otkriven je prsten A, koji je poželjno izborno dodatno supstituisan, monocikličan aromatičan heterociklus koji sadrži azot (npr., pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten) bez heteroatoma osim atoma azota kao atoma koji gradi prsten, poželjnije, pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin psten.
[0103] X je CH2ili O.
[0104] R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa.
[0105] Primeri "C1-6alkil grupe" za R obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.
[0106] R je poželjno atom vodonika.
[0107] Dalje je otkriveno, kada je prsten izborno dalje supstituisan, monocikličan aromatičan heterociklus koji sadrži azot (npr., pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten) bez heteroatoma osim atoma azota kao atoma koji gradi prsten, X je CH2ili O, i kada je prsten izborno dalje supstituisan, monocikličan aromatični heterociklus koji sadrži azot (npr., oksazol prsten) koji sadrži, kao atom koji gradi prsten, heteroatom osim atoma azota, X je O.
[0108] Poželjni primeri jedinjenja (I) obuhvataju sledeća jedinjenja.
[Jedinjenje I-1]
[0109] Jedinjenje (I) gde prsten A je pirazol prsten, X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil).
[Jedinjenje I-2]
[0110] Jedinjenje (I) gde prsten A je piridin prsten, X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil).
[Jedinjenje I-3]
[0111] Jedinjenje (I) gde prsten A je pirimidin prsten;
X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil).
Dalje je otkriveno [Jedinjenje 1-4]
[0112] Jedinjenje (I) gde prsten A je izborno dalje supstituisan, monocikličan aromatičan heterociklus koji sadrži azot (npr., pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten) bez heteroatoma osim atoma azota kao atom koji gradi prsten;
X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil).
Dalje je otkriveno [Jedinjenje I-5]
[0113] Jedinjenje (I) gde prsten A je monocikličan aromatičan heterociklus koji sadrži azot (npr., pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten) bez heteroatoma osim atoma azota kao atom koji gradi prsten;
X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil).
[Jedinjenje I-6]
[0114] Jedinjenje (I) gde prsten A je pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin prsten;
X je CH2ili O; i
R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (npr., metil, etil).
[Jedinjenje I-7]
[0115] Jedinjenje (I) gde prsten A je pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin prsten;
X je CH2ili O; i
R je atom vodonika.
[0116] Specifični primeri jedinjenja (I) obuhvataju jedinjenja primera 1 do 10. od njih, poželjnija su jedinjenja Primera 1 do 5.
[0117] Kada je jedinjenje (I) so, njihovi primeri obuhvataju soli metala, amonijum soli, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim kiselinama, soli sa baznim ili kiselim aminokiselinama. Kao poželjni primeri soli metala, mogu se navesti soli zemnoalkalnih metala kao što su so natrijuma, so kalijuma i slično; soli zemnoalkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma i slično; so aluminijuma. Kao poželjni primeri soli sa organskim bazama, mogu se navesti soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom i slično. Kao poželjni primeri soli sa neorganskim kiselinama, mogu se navesti soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i slično. Kao poželjni primeri soli sa organskim kiselinama, mogu se navesti soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinomi slično. Kao poželjni primeri soli sa baznim aminokiselinama, mogu se navesti soli sa argininom, lizinom, ornitinom i slično. Kao poželjni primeri soli sa kiselim aminokiselinama, mogu se navesti soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i slično.
[0118] Od njih, poželjne su farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, kada jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, mogu se navesti neorganske soli kao što su soli alkalnih metala (npr., so natrijuma, so kalijuma i slično), soli zemnoalkalnih metala (npr., so kalcijuma, so magnezijuma i slično) i slično, amonijum so i slično. Kada jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, mogu se navesti soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično, i soli sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
[0119] U predmetnoj specifikaciji, jedinjenje (I), kristal jedinjenja (I), prolek jedinjenja (I) i slično su nekada zajednički označeni kao "jedinjenje prema predmetnom pronalasku".
[Postupak proizvodnja]
[0120] Postupak proizvodnje jedinjenja prema predmetnom pronalasku objašnjen je u sledećem tekstu.
[0121] Kako početni materijali i reagensi korišćeni u svakom koraku u sledećem postupku proizvodnje, i tako i dobijena jedinjanja mogu da formiraju soli. Primeri soli obuhvataju one slične gore navedenim solima jedinjenja prema predmetnom pronalasku i slično.
[0122] Kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku slobodno jedinjenje, ono može biti prevedeno u željenu so pomoću postupka koji je poznat sam po sebi. Suprotno tome, kada je jedinjenje dobijeno u svakom koraku so, ono može biti prevedeno u slobodan oblik ili željenu drugu vrstu soli pomoću postupka koji je poznat sam po sebi.
[0123] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku takođe može biti korišćeno za sledeću reakciju kao njegova reakciona smeša ili posle dobijanja njegovog sirovog proizvoda. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakom koraku može biti izolovano i/ili prečišćeno iz reakcione smeše pomoću načina za odvajanje kao što su koncentrovanje, kristalizacija, rekristalizacija,
2
destilacija, ekstrakcija rastvarača, frakcionisanje, hromatografija i slično prema konvencionalnom postupku.
[0124] Kada su početni materijali i jedinjenja reagensi iz svakog koraka komercijalno dostupni, komercijalno dostupni proizvodi mogu biti korišćeni u datom stanju.
[0125] U reakciji svakog koraka, dok reakciono vreme varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, osim ukoliko je drugačije naznačeno, ono je generalno 1 min do 48 h, poželjno 10 min do 8 h.
[0126] U reakciji svakog koraka, dok reakciona temperatura varira u zavisnosti od korišćenih reagenasa i rastvarača, osim ukoliko je drugačije naznačeno, ona je generalno -78°C do 300°C, poželjno -78°C do 150°C.
[0127] U reakciji svakog koraka, dok pritisak varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, osim ukoliko je drugačije naznačeno, on je generalno 1 atm do 20 atm, poželjno 1 atm do 3 atm.
[0128] U reakciji svakog koraka, na primer, nekada se koriste mikrotalasni sintetizatori kao što je Initiator proizveden u Biotage i slično. Dok reakciona temperatura varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, osim ukoliko je drugačije naznačeno, ona je generalno sobna temperatura do 300°C, poželjno 50°C do 250°C. Dok reakciono vreme varira u zavisnosti od korišćenih reagenasa i rastvarača, osim ukoliko je drugačije naznačeno, ono je generalno 1 min do 48 h, poželjno 1 min do 8 h.
[0129] U reakciji svakog koraka, osim ukoliko je drugačije naznačeno, reagens je korišćen u 0.5 ekvivalenata do 20 ekvivalenata, poželjno 0.8 ekvivalenata do 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat. Kada je reagens korišćen kao katalizator, reagens je korišćen u 0.001 ekvivalenata do 1 ekvivalent, poželjno 0.01 ekvivalenata do 0.2 ekvivalenata, u odnosu na supstrat. Kada je reagens takođe reakcioni rastvarač, reagens je korišćen u količini rastvarača.
[0130] U reakciji svakog koraka, osim ukoliko je drugačije naznačeno, ona je izvedena bez rastvarača ili rastvaranjem ili suspendovanjem u pogodnom rastvaraču. Specifični primeri rastvarača obuhvataju one opisane u Primerima i sledećem tekstu.
alkoholi: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol i slično;
etri: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično;
aromatični ugljovodonici: hlorobenzen, toluen, ksilen i slično;
zasićeni ugljovodonici: cikloheksan, heksan i slično;
amidi: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično;
halogenisani ugljovodonici: dihlorometan, ugljen tetrahlorid i slično;
nitrili: acetonitril i slično;
sulfoksidi: dimetil sulfoksid i slično;
aromatične organske baze: piridin i slično;
kiseli anhidridi: kiseli anhidrid i slično;
organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično; neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično;
estri: etil acetat i slično;
ketoni: aceton, metil etil keton i slično; i voda.
[0131] Dve ili više vrsta gore navedenih rastvarača mogu biti korišćene mešanjem u odgovarajućem odnosu.
[0132] Kada se baza koristi u reakciji u svakom koraku, na primer, korišćene su baze prikazane u daljem tekstu ili one opisane u Primerima.
neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid i slično;
bazne soli: natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum karbonat, kalijum fosfat, cezijum karbonat i slično;
organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin i slično; metal alkoksidi: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i slično;
hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid i slično;
amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropil amid, litijum heksametil disilazid i slično; i organski litijumi: n-butil litijum i slično.
[0133] Kada je kiselina ili kiseli katalizator korišćen u reakciji svakog koraka, na primer, korišćene su kiseline i kiseli katalizatori prikazani u daljem tekstu ili oni opisani u Primerima. neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično;
organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina i slično; i
Lewis-ove kiseline: bor trifluorid dietil etar kompleks, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid i slično.
[0134] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, reakcija svakog koraka je izvedena prema postupku koji je poznat sam po sebi, na primer, postupcima opisanim u Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol.13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev.2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li,
2
OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 i slično, ili postupcima opisanim u Primerima.
[0135] U svakom koraku, zaštita ili deprotekcija funkcionalne grupe je izvedena pomoću postupka kjoji je sam po sebi poznat, na primer, postupcima opisanim u "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 i slično, ili postupcima koji su opisani u Primerima.
[0136] Primeri zaštitne grupe hidroksil grupe alkohola i slično i fenolne hidroksil grupe obuhvataju etarske zaštitne grupe kao što su metoksimetil etar, benzil etar, t-butildimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar i slično; karboksilatne zaštitne grupe kao što je acetat i slično; sulfonatne estarske zaštitne grupe kao što je metansulfonat estar i slično; karbonatne estarske zaštitne grupe kao što je t-butilkarbonat i slično, i slično.
[0137] Primeri zaštitne grupe karbonil grupe aldehida obuhvataju acetal zaštitne grupe kao što je dimetil acetal i slično; ciklične acetal zaštitne grupe kao što je ciklični 1,3-dioksan i slično, i slično.
[0138] Primeri zaštitne grupe karbonil grupe ketona obuhvataju ketal zaštitne grupe kao što je dimetil ketal i slično; ciklične ketal zaštitne grupe kao što je ciklični 1,3-dioksan i slično; oksim zaštitne grupe kao što je O-metiloksim i slično; hidrazon zaštitne grupe kao što je N,N-dimetilhidrazon i slično, i slično.
[0139] Primeri karboksil zaštitne grupe obuhvataju estarske zaštitne grupe kao što je metil estar i slično; amidne zaštitne grupe kao što je N,N-dimetilamid i slično, i slično.
[0140] Primeri tiol zaštitne grupe obuhvataju etarske zaštitne grupe kao što je benzil tioetar i slično; esterske zaštitne grupe kao što je tioacetat estar, tiokarbonat, tiokarbamat i slično, i slično.
[0141] Primeri zaštitne grupe amino grupe i aromatičnog hetero pstena kao što su imidazol, pirol, indol i slično obuhvataju karbamat zaštitne grupe kao što je benzil karbamat i slično; amidne zaštitne grupe kao što je acetamid i slično; alkilamin zaštitne grupe kao što je N-trifenilmetilamin i slično, sulfonamidne zaštitne grupe kao što je metansulfonamid i slično, i slično.
[0142] Zaštitna grupa može biti uklonjena pomoću postupka koji je poznat sam po sebi, na primer, postupka koji koristi kiselinu, bazu, ultraljubičasto svetlo, hidrazin, fenilhidrazin, natrijum N-metilditiokarbamat, tetrabutilamonijum fluorid, paladijum acetat, trialkilsilil halogenid (npr., trimetilsilil jodid, trimetilsilil bromid), postupak redukcije i slično.
2
[0143] Kada je reakcija redukcije izvedena u svakom koraku, primeri redukcionog sredstva koji se koriste obuhvataju metal hidride kao što je litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borohidrid, tetrametilamonijum triacetoksiborohidrid i slično; borane kao što je boran tetrahidrofuran kompleks i slično; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; trietilsilan i slično. Kada je redukovana ugljenik-ugljenik dvoguba veza ili troguba veza, korišćen je postupak koji upotrebljava katalizator kao što je paladijum-ugljenik, Lindlar-ov katalizator i slično.
[0144] Kada je reakcija oksidacije izvedena us vakom koraku, primeri oksidanta koji se korisi obuhvataju per-kiseline kao što su m-hloroperbenzojeva kiselina (mCPBA), vodonik peroksid, t-butil hidroperoksid i slično; perhlorate kao što je tetrabutilamonijum perhlorat i slično; hlorat kao što je natrijum hlorat i slično; hlorite kao što je natrijum hlorit i slično; perjodne kiseline kao što je natrijum perjodat i slično; reagensi joda visoke valence kao što je jodozilbenzen i slično; reagense koji sadrže mangan kao što je mangan dioksid, kalijum permanganat i slično; olovo kao što je olovo tetraacetat i slično; reagense koji sadrže hrom kao što je piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Jones-ov reagens i slično; halogena jedinjenja kao što je N-bromosukcinimid (NBS) i slično; kiseonik; ozon; sumpor trioksid piridin kompleks; osmijum tetraoksid; selen dioksid; 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) i slično.
[0145] Kada se reakcija ciklizacije radikala izvodi u svakom koraku, primeri inicijatora radikala koji se koriste obuhvataju azo jedinjenja kao azobisizobutironitril (AIBN) i slično; inicijatori radikala rastvorljivi u vodi kao što je 4,4’-azobis-4-cijanopentanska kiselina (ACPA) i slično; trietilboron u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid i slično. Pored toga, primeri sredstva za reakciju radikala koji će se koristiti obuhvataju tributilstanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid i slično.
[0146] Kada je Wittig-ova reakcija izvedena u svakom koraku, primeri Wittig-ovog reagensa koji će se koristiti obuhvataju alkilidenfosforane i slično. Alkilidenfosforani mogu biti pripremljeni pomoću postupka koji se sam po sebi poznat, na primer, reakcijom fosfonijum soli sa jakom bazom.
[0147] Kada je Horner-Emmons reakcija izvedena us vakom koraku, primeri reagebsa koji će se koristiti obuhvataju estre fosfonosirćetne kiseline kao što je metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat i slično; i baze kao pto su hidridi alkalnih metala, organski litijumi i slično.
[0148] Kada je Friedel-Crafts reakcija izvedena u svakom koraku, primeri reagensa koji će se koristiti obuhvataju kombinaciju Lewis-ove kiseline i kiselog hlorida ili kombinaciju Lewisove kiseline i alkilujućih sredstava (npr., alkil halogenida, alkohola, olefina i slično).
2
Alternativno, organska kiselina i neorganska kiselina takođe mogu biti korišćene umesto Lewis-ove kiseline i kiseli anhidrid kao što je kiseli anhidrid i slično takođe se mogu koristiti umesto kiselog hlorida.
[0149] Kada je reakcija aromatične nukleofilne supstitucije izvedena u svakom koraku, kao reagens su korišćeni nukleofilno sredstvo (npr., amini, imidazol i slično) i baza (npr., bazne soli, organske baze i slično).
[0150] Kada je reakcija nukleofilne adicije sa karbanjonom, reakcija nukleofilne 1,4-adicije sa karbanjonom (reakcija Michael-ove adicije) ili reakcija nukleofilne supstitucije sa karbanjonom je izvedena u svakom koraku, primeri baze koja će se koristiti za razvijanje karbanjona obuhvataju organske litijume, metal alkokside, neorganske baze, organske baze i slično.
[0151] Kada je Grignard-ova reakcija izvedena u svakom koraku, primeri Grignard-ovog reagensa obuhvataju aril magnezijum halogenide kao što je fenil magnezijum bromid i slično; i alkil magnezijum halogenide kao što je metil magnezijum bromid i slično. Grignard-ov reagens može biti pripremljen pomoću postupka koji je sam po sebi poznat, na primer, reakcijom alkil halogenisa ili aril halogenida sa metalom magnezijumom u etru ili tetrahidrofuranu kao rastvaraču.
[0152] Kada je Knoevenagel-ova reakcija kondenzacije izvedena u svakom koraku, aktivno metilen jedinjenje držano između dve grupe za povlačenje elektrona (npr., malonska kiselina, dietil malonat, malononitril i slično) i baze (npr., organske baze, metal alkoksidi, neorganske baze).
[0153] Kada je Vilsmeier-Haack reakcija izvedena u svakom koraku, fosforil hlorid i amidni derivat (npr., N,N-dimetilformamid i slično) su korišćeni kao reagensa.
[0154] Kada je reakcija azidacije alkohola, alkilhalogenida ili estara sulfonata izvedena u svakom koraku, primeri azidacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju difenilfosforil azid (DPPA), trimetilsililazid, natrijum azid i slično. Na primer, kada su alkoholi azidovani, može se koristiti postupak koji upotrebljava difenilfosforil azid i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), postupak koji koristi trimetilsililazid i Lewis-ova kiselina i slično.
[0155] Kada je reduktivna aminacija izvedena u svakom koraku, primeri redukcionog sredstva koji se koristi obuhvataju natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, vodonik, mravlju kiselinu i slično. Kada je supstrat jedinjenje amina, primeri karbonil jedinjenja koji će se koristiti pored para-formaldehida obuhvataju aldehide kao što je acetaldehid i slično, ketone kao što je cikloheksanon i slično. Kada je supstrat karbonil
2
jedinjenje, primeri amina koji će se koristiti obuhvataju amonijak, primanre amine kao što je metilamin i slično; sekundarne amine kao što je dimetilamin i slično.
[0156] Kada je Mitsunobu reakcija izvedena u svakom koraku, azodikarboksilat estri (npr., dietil azodicarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilate (DIAD) i slično) i trifenilfosfin are used Kao reagents.
[0157] Kada je reakcija esterifikacije, reakcija amidacije ili reakcija ureacije izvedena u svakom koraku, primeri reagensa koji će se koristiti obuhvataju halogenisane acil oblike kao što je kiseli hlorid, kiseli bromid i slično; i aktivirane karboksilne kiseline kao što je kiseli anhidrid, oblik aktivnog estra, oblik estra sumporne kiseline i slično. Primeri aktivatora karboksilne kiseline obuhvataju karbodiimid kondenzaciona sredstva kao što su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i slično; triazin kondenzaciona sredstva kao što je 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i slično; kondenzaciona sredstva karbonatnog estra kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično; difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; haloformati nižeg alkila kao što je etil hloroformat i slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; njihova kombinacija i slično. Kada je korišćeno karbodiimid kondenzaciono sredstvo, aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i slično mogu biti dodatno dodati u reakciju.
[0158] Kada je reakcija kuplovanja izvedena u svakom koraku, primeri metalnog katalizatora koji će se koristiti obuhvataju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorobis (trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen paladijum(II) hlorid, paladijum(II) acetat i slično; jedinjenja nikla kao što je tetrakis(trifenilfosfin)nikl(0) i slično; jedinjenja rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum(III) hlorid i slično; jedinjenje kobalta; jedinjenja bakra kao što su bakar oksid, bakar (I) jodid i slično; jedinjenja platine i slično. Baza može biti dalje dodata u reakciju i primeri takve baze obuhvataju neorganske baze, bazne soli i slično.
[0159] Kada je reakcija tiokarbonilacije izvedena u svakom koraku, difosfor pentasulfid je reprezentativno korišćen kao tiokarbonilaciono sredstvo. Pored difosfor pentasulfida, takođe se može koristiti reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfidnu strukturu kao što je 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson-ov reagens) i slično.
[0160] Kada je Wohl-Ziegler reakcija izvedena u svakom koraku, primeri halogenacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-
2
hlorosukcinimid (NCS), brom, sulfuril hlorid i slično. Pored toga, reakcija može biti ubrzana dodavanjem u reakciju toplote, svetlosti, inicijatora radikala kao što je benzoil peroksid, azobisizobutironitril i slično.
[0161] Kada je reakcija halogenacije hidroksi grupe izvedena u svakom koraku, primeri halogenacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju kiseli halogenid halogene kiseline i neorganske kiseline; specifično, hlovodonične kiseline, tionil hlorida, fosfor oksihlorida i slično za hlorinaciju, i 48% bromovodonične kiseline i slično za brominaciju. Pored toga, može se koristiti postupak za dobijanje halogenisanog alkil oblika iz alkohola reakcijom sa trifenilfosfinom i ugljen tetrahloridom ili ugljenik tetrabromidom, i slično. Alternativno, takođe se može koristiti postupak za sintetisanje halogenisanog alkil oblika preko reakcije od dva koraka uključujući konverziju alkohola u estar sulfonske kiseline, i reakciju istog sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.
[0162] Kada je Arbuzov reakcija izvedena u svakom koraku, primeri reagensa koji će se koristiti obuhvataju alkil halogenide kao što je etil bromoacetat i slično; i fosfite kao što je trietil fosfit , tri(izopropil)fosfit i slično.
[0163] Kada je reakcija sulfonacije izvedena us vakom koraku, primeri sulfonilacionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, anhidrid metansulfonske kiseline, anhidrid p-toluensulfonske kiseline i slično.
[0164] Kada je hidroliza izvedena u svakom koraku, kiselina ili baza je korišćena kao reagens. Pored toga, kada je izvedena kisela hidroliza t-butil estra, mravlja kiselina, trietilsilan i slično se nekada dodaju da bi reduktivno uhvatili sporedno proizvedeni t-butil katjon.
[0165] Kada je reakcija dehidratacije izvedena u svakom koraku, primeri dehidratacionog sredstva koji će se koristiti obuhvata sumpornu kiselinu, fosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, aluminu, polifosfornu kiselinu i slično.
[0166] Kada je reakcija nitracije izvedena u svakom koraku, primeri nitracionog sredstva koji će se koristiti obuhvataju azotnu kiselinu, pušljivu azotnu kiselinu i bakar nitrat. Reakcija je aktivirana koncentrovanom sumpornom kiselinom, anhidridom sirćetne kiseline i slično.
[0167] Kada je halogenaciona reakcija izvedena u svakom koraku, mogu se navesti primeri halogenacionog sredstva koji će se koristiti i koji obuhvataju N-jodosukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-hlorosukcinimid (NCS), jod monohlorid, jod, brom, sulfuril hlorid i slično. U ovoj reakciji, aditiv kao što je trifluorosirćetna kiselina i slično može se koristiti za aktivaciju halogenacionog sredstva.
[0168] Kada je reakcija acilacija izvedena u svakom koraku, izvedene su reakcija amidacje, reakcija ureacije, reakcije karbamacije, reakcija tiokarbamacije i slično. Kada je izvedena eakcija karbamacije ili reakcija tiokarbamacije, primeri reagensa koji će se koristiti obuhvataju trifozgen, kondenzaciona sredstva karbonata kao što je 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično, hlorokarbonati, tio estre hlorokarbonske kiseline, izotiocijanate i slično.
[0169] Kada je reakcija ciklizacije izvedena u svakom koraku, ona je izvedena pomoću Mitsunobu reakcije ili reakcije alkilacije. Kada je izvedena reakcija alkilacije, baza je korišćena kao reagens.
[0170] Jedinjenje (4) može biti proizvedeno od jedinjenja (1) pomoću postupka prikazanog u šemi 1 ili postupka koji je njemu analogan ili postupka opisanog u Primerima. U formuli, R<1>prikazuje izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu.
[0171] Jedinjenje (2) može biti proizvedeno pomoću reakcije alkilacije jedinjenja (1), tercbutil 2-bromoacetata i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju N,N-dimetilformamid i slično.
[0172] Komercijalno dostupan proizvod može biti direktno korišćen kao jedinjenje (1), ili jedinjenje (1) može biti proizvedeno pomoću postupka koji je sam po sebi poznat ili postupka koji mu je analogan.
[0173] Jedinjenje (3) može biti proizvedeno pomoću reakcije kuplovanja jedinjenja (2), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)boronske kiseline, paladijumovog katalizatora i baze. Primeri paladijumovog katalizatora koji će se koristiti obuhvataju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) i slično, i primeri rastvarača obuhvataju 1,2-dimetoksietan i vodu i slično.
[0174] Jedinjenje (4) može biti proizvedeno hidrolizom jedinjenja (3) i trifluorosirćetne kiseline.
[0175] Jedinjenje (8) može biti proizvedeno od jedinjenja (5) pomoću postupka prikazanog u šemi 2 ili postupka koji mu je analogan ili postupka opisanog u primerima. U formuli, R<1>prikazuje izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu.
1
[0176] Jedinjenje (6) može biti proizvedeno reakcijom kuplovanja jedinjenja (5), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)boronske kiseline, paladijumskog katalizatora i baze. Primeri paladijumskog katalizatora koji će se koristiti obuhvataju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) i slično, i primeri rastvarača obuhvataju 1,2-dimetoksietan, vodu i slično.
[0177] Komercijalno dostupan proizvod može biti direktno korišćen kao jedinjenje (5) ili jedinjenje (5) može biti proizvedeno pomoću postupka koji je sam po sebi poznat ili postupka koji mu je analogan.
[0178] Jedinjenje (7) može biti proizvedeno reakcijom alkilacije jedinjenja (6), terc-butil 2-bromoacetata i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju N,N-dimetilformamid i slično.
[0179] Jedinjenje (8) može biti proizvedeno hidrolizom jedinjenja (7) i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju vodu, etanol, tetrahidrofuran i slično.
[0180] Jedinjenje (13) može biti proizvedeno od jedinjenja (9) pomoću postupka prikazanog u šemi 3 ili postupka koji mu je analogan ili postupka opisanog u Primerima.
2
[0181] Jedinjenje (10) može biti proizvedeno pomoću reakcije formiranja enaminona jedinjenja (9) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala.
[0182] Komercijalno dostupan proizvod može biti direktno korišćen kao jedinjenje (9), ili jedinjenje (9) može biti proizvedeno pomoću postupka koji je sam po sebi poznat ili postupka koji mu je analogan.
[0183] Jedinjenje (11) može biti proizvedeno pomoću reakcije formiranja pirazol prstena jedinjenja (10) i hidrazin monohidrata. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju sirćetnu kiselinu i slično.
[0184] Jedinjenje (12) može biti proizvedeno reakcijom alkilacije jedinjenja (11), 3-bromopropionitrila i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju N,N-dimetilformamid i slično.
[0185] Jedinjenje (13) može biti proizvedeno hidrolizom jedinjenja (12) i hhlorovodonične kiseline. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju vodu i slično.
[0186] Jedinjenje (20) može biti proizvedeno od jedinjenja (9) pomoću postupka prikazanog u šemi 4 ili postupka koji mu je analogan ili postupka opisanog u Primerima. U formuli, R<1>prikazuje izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu.
[0187] Jedinjenje (14) može biti proizvedeno pomoću reakcije brominacije jedinjenja (9) i broma. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju sirćetnu kiselinu i slično.
[0188] Jedinjenje (15) može biti proizvedeno pomoću reakcije hidroksilacije jedinjenja (14) i natrijum formata. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju metanol i slično.
[0189] Jedinjenje (16) može biti proizvedeno pomoću reakcije formiranja karbonata jedinjenja (15), fenil hloroformata i baze. Primeri baze koja će se koristiti obuhvataju piridin i slično, i primeri rastvarača obuhvataju tetrahidrofuran i slično.
[0190] Jedinjenje (17) može biti proizvedeno pomoću reakcije formiranja oksazola jedinjenja (16) i amonijum acetata. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju sirćetnu kiselinu i slično.
[0191] Jedinjenje (18) može biti proizvedeno pomoću reakcije hlorinacije jedinjenja (17), fosforil hlorida i N,N-dietilanilina.
[0192] Jedinjenje (19) može biti proizvedeno pomoću reakcije aromatične nukleofilne supstitucije jedinjenja (18), terc-butil 2-hidroksiacetata i natrijum hidrida. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju tetrahidrofuran i slično.
[0193] Jedinjenje (20) može biti proizvedeno hidrolizom jedinjenja (19) i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju vodu, metanol, tetrahidrofuran i slično.
[0194] Jedinjenje (25) može biti proizvedeno od jedinjenja (21) pomoću postupka prikazanog u šemi 5 ili postupka koji mu je analogan ili postupka opisanog u Primerima. U formuli, R<1>prikazuje izborno supstituisanu ugljovodoničnu grupu.
[0195] Jedinjenje (22) može biti proizvedeno pomoću reakcije odsoljavanja jedinjenja (21) i natrijum hidroksida. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju vodu, etil acetat i slično.
[0196] Komercijalno dostupan proizvod može biti direktno korišćen kao jedinjenje (21), ili jedinjenje (21) može biti proizvedeno pomoću postupka koji je sam po sebi poznat ili postupka koji mu je analogan.
[0197] Jedinjenje (23) može biti proizvedeno pomoću reakcije formiranja pirazol prstena jedinjenja (22), etil propiolata i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju tercbutanol i slično.
4
[0198] Jedinjenje (24) može biti proizvedeno pomoću reakcije alkilacije jedinjenja (23), tercbutil 2-bromoacetata i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju N,N-dimetilformamid i slično.
[0199] Jedinjenje (25) može biti proizvedeno hidrolizom jedinjenja (24) i baze. Primeri rastvarača koji će se koristiti obuhvataju vodu, metanol, tetrahidrofuran i slično.
[0200] Kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, stereoizomer, pozicioni izomer ili rotamer, oni su takođe obuhvaćeni u jedinjenju (I), i mogu biti dobijeni kao jedan proizvod pomoću postupaka sinteze i postupaka razdvajanja (npr., koncentrovanje, ekstrakcija rsatvarača, hromatografija na koloni, rekristalizacija itd.) koji su poznati sami po sebi. Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, optički izomer odvojen od jedinjenja je takođe obuhvaćen u jedinjenju (I).
[0201] Optički izomer može biti proizvedeno pomoću postupka koji je poznat sam po sebi. Da budemo precizni, optički izomer je dobijen upotrebom optički aktivnog sintetičkog intermedijera ili pomoću optičkog razdvajanja racemata finalnog proizvoda pomoću konvencionalnog postupka.
[0202] Postupak optičkog razdvajanja može biti postupak koji je poznat sam po sebi, kao što je postupak frakcione rekristalizacije, postupak hiralne kolone, diastereomerni postupak itd.
[0203] Jedinjenje (I) može biti kristal.
[0204] Kristal jedinjenja (I) može biti proizveden kristalizacijom jedinjenja (I) primenom postupka kristalizacije koji je poznat sam po sebi.
[0205] Primeri postupka kristalizacije obuhvataju postupak kristalizacije iz rastvora, postupak kristalizacije iz pare, i postupak kristalizacije iz rastopljenog oblika.
[0206] Kao postupak analize dobijenog kristala, opšti je postupak analize kristala pomoću rentgenske difrakcije praha. Pored toga, takođe se mogu navesti postupak za određivanje orijentacije kristala, mehanički postupak, optički postupak i slično.
[0207] Kristal jedinjenja (I) dobijen pomoću gore navedenog postupka proizvodnje ima visoku čistoću, visok kvalitet i nisku higroskopnost, nije denaturisan čak posle prezervacije pod opštim uslovima dugotrajno, i ekstremno je bolji u stabilnosti. Takođe je bolji u biološkim osobinama (npr., farmakokinetika (apsorpcija, raspodela, metabolizam, izlučivanje), ekspresija efikasnosti), i na taj način je ekstremno koristan kao lek.
[0208] Prolek jedinjenja (I) označava jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) sa reakcijom zahvaljujući enzimu, želudačnoj kiselini, itd. pod fiziološkim uslovima u živom telu, to jest, jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, itd. prema enzimu; jedinjenje koje je prevedeno u jedinjenje (I) hidrolizom itd. zahvaljujući želudačnoj kiselini, itd. Prolek za jedinjenje (I) može biti jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (npr., jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) ejkozanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofuranilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji i terc-butilaciji, itd.); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boraciji [npr., jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji, dimetilaminometilkarbonilaciji, itd.]; jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksil grupe u jedinjenju (I) esterifikaciji ili amidaciji [npr., jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksil grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji i metilamidaciji, itd.] i slično. Bilo koje od ovih jedinjenja može biti proizvedeno od jedinjenja (I) pomoću postupka koji je sam po sebi poznat.
[0209] Prolek za jedinjenje (I) može takođe biti onaj koji je preveden u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima, kao što su oni opisani u "Development of Pharmaceutical Product", Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0210] Jedinjenje (I) može biti bilo koje od hidrata, nehidrata, solvata i nesolvata.
[0211] Jedinjenje (I) takođe obuhvata jedinjenje obeleženo izotopom (npr.,<3>H,<14>C,<35>S,<125>I itd.) i slično.
[0212] Jedinjenje (I) takođe obuhvata deuterijum konverzioni oblik gde je<1>H preveden u 2H(D).
[0213] Jedinjenje (I) takođe obuhvata tautomer.
[0214] Jedinjenje (I) može biti farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristal so. Ovde, kokristal ili kokristal so označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određenih supstanci koje su čvrste na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke osobine (npr., strukturu, tačku topljenja, toplotu topljenja, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost itd.). Kokristal ili kokristal so može biti proizvedena pomoću postupka kokristalizacije koji je poznat sam po sebi.
[0215] Jedinjenje (I) može takođe biti korišćeno kao PET trejser.
[0216] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima bolju aktivnost snižavanja retinol vezujućeg proteina 4. Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe ima bolju inhibitornu aktivnost retinol vezujućeg proteina 4 (inhibitzorna aktivnost vezivanja retinol vezujućeg proteina 4-TTR (transtiretina)).
[0217] Prema tome, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao bezbedan lek na osnovu ovih aktivnosti. Na primer, lek prema predmetnom pronalasku koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolesti povezane sa retinol vezujućim proteinom 4 kod sisara (npr., miš, pacov, hrčak, zec, mačka, pas, govedo, ovca, majmun, čovek itd.).
[0218] Kada je korišćen u predmetnoj specifikaciji, tretman/lečenje takođe obuhvata supresiju napredovanja bolesti ili stanja.
[0219] Specifično, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti korišćeno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za bolest ili stanje posredovano povećanjem u RBP4 ili retinolu dopremljenim preko RBP4, na primer, makularna degeneracija (npr., suva (atrofična ili nevaskularna) agemakularna degeneracija povezana sa starenjem, eksudativna (vlažna ili neovaskularna) makularna degeneracija povezana sa starenjem), geografska atrofija i/ili denaturacija fotoreceptora, makularna distrofija i retinalna distrofija, retinopatija (npr., dijabetička retinopatija, retinopatija kod preveremeno rođenih), retinitis pigmentoza, okluzija retinalne vene, opstrukcija retinalne arterije, gaukom, ili Stargardt-ova bolest (Stargardt bolest).
[0220] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može biti korišćeno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje gojaznosti, hiperlipidemije (npr., hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, visoke LDL-holesterolemije, hipo HDL-holesterolemije, postprandijalne hiperlipidemije), hipertenzije, srčane insuficijencije, dijabetičkih komplikacija [npr., neuropatije, nefropatije, retinopatije, dijabetičke kardiomiopatije, katarakte, makroangiopatije, osteopenije, hiperosmolarne dijabetičke kome, infekcija (npr., respiratorne infekcije, infekcije urinarnog trakta, gastrointestinalne infekcije, infekcija kožnog mekog tkiva, infekcije donjeg ekstremiteta), dijabetičke gangrene, kserostomije, hipakuzisa, cerebrovaskularnog poremećaja, poremećaja cirkulacije periferne krvi], metaboličkog sindroma, sarkopenije i slično.
[0221] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može biti korišćeno kao sredstvo za profilaksu ili lečenje, na primer, osteoporoze, kaheksije (npr., kancerozne kaheksije, tuberkulozne kaheksije, dijabetičke kaheksije, hemopatičke kaheksije, endokrinopatičke kaheksije, infektivne kaheksije ili kaheksije indukovane sindromom stečene imunodeficijencije), masne jetre, sindroma policističnih jajnika, bolesti bubrega (npr., dijabetičke nefropatije, glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, nefrotičkog sindroma, hipertenzivne nefroskleroze, poremećaja bubrega u krajnjem stadijumu), mišićne distrofije, infarkta miokarda, angine pektoris, cerebrovaskularnog poremećaja (npr., cerebralnog infarkta, cerebralne apopleksije), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, anksioznosti, demencije, sindroma insulinske rezistencije, sindroma X, hiperinsulinemije, poremećaja percepcije kod hiperinsulinemije, tumora (npr., leukemije, kancera dojke, kancera prostate, kancera kože), sindroma iritabilnog creva, akutne ili hronične dijareje, inflamatorne bolesti (npr., hroničnog reumatoidnog artritisa, spondilitis deformansa, osteoartritisa, lumbaga, gihta, postoperativne ili post-traumatske inflamacije, oticanja, neuralgije, faringolaringitisa, inflamacije bešike, hepatitisa (uključujući nealkoholni steatohepatitis), pneumonije, pankreatitisa, enteritisa, inflamatorne bolesti creva (uključujući inflamatorni kolitis), ulceroznog kolitisa, povrede želudačne sluzokože (uključujući povredu želudačne sluzokože uzrokovanu aspirinom)), povrede sluzokože tankog creva, malapsorpcije, disfunkcije testisa, sindroma visceralne gojaznosti i sarkopenije.
[0222] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može biti korišćeno kao sredstvo za snižavanje nivoa retinola u serumu, RBP (retinol vezujućeg proteina) u serumu i/ili TTR (transtiretina) u serumu i takođe se može koristiti kao, na primer, profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za hiper-retinolemiju (povišeni nivo retinola u serumu).
[0223] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može biti korišćeno za sekundarnu prevenciju ili prevenciju napredovanja gore navedenih različitih bolesti (npr., kardiovaskularnih događaja kao što je infarkt miokarda i slično).
[0224] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti korišćeno direktno kao lek prema predmetnom pronalasku, ili kao farmaceutska kompozicija formirana mešanjem sa farmakološki prihvatljivim nosačem pomoću načina koji su sami po sebi poznati, koje je generalno korišćeno za postupak proizvodnje farmaceutskog preparata.
[0225] Lek predmetnog pronalaska može biti bezbedno primenjen oralno ili parenteralno na sisare (npr., čoveka, majmuna, goveda, konja, svinju, miša, pacova, hrčka, zeca, mačku, psa, ovcu, kozu itd.).
[0226] Kao lek koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, jedinjenje predmetnog poronalaska može biti korišćeno pojedinačno ili kao farmaceutska kompozicija pomešana sa farmakološki prihvatljivim nosačima, prema postupku koji je poznat sam po sebi kao postupak proizvodnje farmaceutskog preparata (npr., postupci opisani u japanskoj farmakopeji, itd.). Lek koji sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti bezbedno primenjivan u obliku, na primer, tablete (uključujući tabletu obloženu šećerom, tabletu obloženu filmom, sublingvalnu tabletu, oralno raspadajuću tabletu, bukalnu tabletu i slično), pilule, praška, granule, kapsule (uključujući mekanu kapsulu, mikrokapsulu), dražeje, sirupa, tečnosti, emulzije, suspenzije, preparata sa kontrolom oslobađanja (npr., preparata sa neposrednim oslobađanjem, preparata sa odloženim oslobađanjem, mikrokapsule sa produženim oslobađanjem), aerosola, filma (npr., oralno raspadajućeg filma, oralnog filma koji je adhezivan za sluzokožu), injekcije (npr., subkutane injekcije, intravenske injekcije, intramuskularne injekcije, intraperitonealne injekcije), infuzije kap po kap, preparaparata tipa transdermalne apsorpcije, kreme, masti, losiona, adhezivnog preparata, supozitorije (npr., rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), kuglice, nazalnog preparata, pulmonalnog preparata (inhalanta), kapi za oči i slično, oralno ili parenteralno (npr., intravenske, intramuskularne, subkutane, intraorganske, intranazalne, intradermalne, instilacione, intracerebralne, intrarektalne, intravaginalne, intraperitonealne i intratumorske primene, primena u blizini tumora i primena na leziju).
[0227] Reprezentativni sadržaj jedinjenja prema predmetnom pronalasku u leku prema predmetnom pronalasku je oko 0.01 tež.% do oko 100 tež.% celog leka.
[0228] Dok doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku varira u zavisnosti od subjekta primene, puta primene, ciljne bolesti, simptoma i slično, jedna doza je generalno oko 0.01 do 100 mg/kg telesne težine, poželjno 0.05 do 30 mg/kg telesne težine, poželjnije 0.1 do 10 mg/kg telesne težine, za oralnu primenu na na odrasle pacijente sa makularnom degeneracijom i doza je poželjno primenjivana 1 do 3 puta na dan.
[0229] Kao gore navedeni farmakološki prihvatljiv nosač, koji može biti korišćen za proizvodnju leka prema predmetnom pronalasku, mogu se navesti različite organske ili neorganske nosačke supstance uobičajeno korišćene kao materijal za pripremu. Na primer, mogu se navesti ekscipijens, lubrikant, vezujuće sredstvo i sredstvo za raspadanje za čvrste preparate; rastvarač, solubilizujuća sredstva, suspendujuće sredstvo, izotonično sredstvo i pufer i umirujuće sredstvo za tečne preparate. Tamo gde je neophodno, konvencionalni aditivi kao što su konzervansi, antioksidanti, boje, zaslađivači, adsorbujuća sredstva, sredstva za vlaženje i slično mogu se koristiti odgovarajuće u pogodnim količinama.
[0230] Kao ekscipijens, mogu se navesti, na primer, laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza, laka anhidrovana silicijumova kiselina.
[0231] Kao lubrikant, mogu se navesti, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid.
[0232] Kao vezujuće sredstvo, mogu se navesti na primer, kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, saharoza, želatin, metilceluloza, karboksimetilceluloza natrijum.
[0233] Kao sredstvo za raspadanje, na primer, mogu se navesti skrob, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilskrob natrijum, L-hidroksipropilceluloza.
[0234] Kao rastvarač, mogu se navesti na primer, voda za injekciju, alkohol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje.
[0235] Kao solubilizujuća sredstva, na primer, mogu se navesti polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat.
[0236] Kao suspendujuće sredstvo, na primer, mogu se navesti surfaktanti kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerol monostearat i slično; hidrofilni polimeri kao što su polivinilalkohol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično.
[0237] Kao izotonično sredstvo, mogu se navesti, na primer, glukoza, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol.
[0238] Kao pufer, mogu se navesti, na primer, puferi kao što su fosfati, acetati, karbonati, citrati i slično.
[0239] Kao umirujuće sredstvo, na primer, može se navesti benzil alkohol.
[0240] Kao konzervansi, na primer, mogu se navesti paraoksibenzoati, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina.
[0241] Kao antioksidant, mogu se navesti, na primer, sulfiti, askorbinska kiselina, α-tokoferol.
[0242] Kao boja, mogu se navesti, na primer, jestivi pigmenti katrana koji su rastvorljivi u vodi (npr., boje za hranu kao što su boja za hranu crvena br.2 i 3, boja za hranu žuta br.4 i 5, boja za hranu plava br. 1 i 2 i slično), „lake“ pigmenti nerastvorljivi u vodi (npr., so aluminijuma gore navedenog jestivog pigmenta katrana koji je rastvorljiv u vodi i slično), prirodni pigmenti (npr., β-karoten, hlorofil, crveni gvožđe oksid itd.).
[0243] Kao zaslađivač, mogu se navesti, na primer, saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam, stevia.
[0244] Kao adsorbent, mogu se navesti porozni skrob, kalcijum silikat (trgovački naziv: Florite RE), magnezijum aluminometasilikat (trgovački naziv: Neusilin), laka anhidrovana silicijumova kiselina (trgovački naziv: Sylysia).
[0245] Kao sredstvo za vlaženje, mogu se navesti propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat, polioksietilen lauril etar.
[0246] Kada je predmetno jedinjenje korišćeno kao mast, ono je proizvedeno mešanjem predmetnog jedinjenja sa konvencionalnom bazom masti u koncentraciji od oko 0.001 do 3% (tež./tež.), poželjno oko 0.01 do 1% (tež./tež.). Proizvodnja masti poželjno obuhvata korak pretvaranje predmetnog jedinjenja u prah ili orak sterilizacije preparata. Mast se primenjuje 1 do 4 puta na dan prema stanju pacijenata.
[0247] Kao baza masti, mogu se navesti prečišćeni lanolin, beli petrolatum, makrogol, Plastibaza, tečni parafin.
4
[0248] Sa ciljem pojačavanja aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili smanjenja doze jedinjenja i slično, jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa lekovima kao što su terapeutska sredstva za dijabetes, terrapeutska sredstva za dijabetičke komplikacije, terapeutska sredstva za hiperlipidemiju, antihipertenzivna sredstva, srredstva protiv gojaznosti, diuretici, terapeutska sredstva za makularnu degeneraciju, antioksidanti, indukciona sredstva azot oksida, inhibitori matriksne metaloproteinaze (MMPs), sredstva protiv angiogeneze, hemoterapeutska sredstva, imunoterapeutska sredstva, antitrombotička sredstva, terapeutska sredstva za osteoporozu, sredstva protiv demencije, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, terapeutska sredstva za inkontinenciju, često uriniranje, terapeutska sredstva za disuriju i slično (u daljem tekstu skraćeno kao kombinovani lekovi). Ovi istovremeni lekovi mogu biti jedinjenja niske molekulske težine ili proteini, polipeptidi, antitela, vakcine ili slično visoke molekulske težine.
[0249] Vreme primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka nisu ograničeni, i mogu biti primenjivani istovremeno ili na postepeni način na subjekta na kome se vrši primena.
[0250] Oblik primene nije naročito ograničen i jedinjenje prema predmetnom pronalasku i istovremeni lek samo bi trebalo da se kombinuju. Primeri takvog režima primene obuhvataju sledeće:
(1) primenu jednog preparata dobijenog istovremenom obradom jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka,
(2) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, koji su posebno proizvedeni, istim putem primene,
(3) primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, koji su posebno proizvedeni, istim putem primene na postepeni način,
(4) istovremenu primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, koji su posebno proizvedeni, različitim putevima primene, (5) primenu dve vrste preparata jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka, koji su posebno proizvedeni, različitim putevima primene na postepeni način (npr., primena po redosledu jedinjenje prema predmetnom pronalasku i kombinovani lek, ili po obrnutom redosledu).
[0251] Doza kombinovanog leka može biti odgovarajuće određena sa klinički korišćenom dozom kao standardom. Pored toga, odnos mešanja jedinjenja prema predmetnom pronalasku i kombinovanog leka može biti odgovarajuće određen prema subjektu primene, putu primene, ciljne bolesti, simptoma, kmbinacije i slično. Na primer, kada je subjekta primene čovek, 0.01 do 100 delova po težini kombinovanog leka može biti korišćeno na 1 deo po težini jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
[0252] Jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa načinima za obezbeđivanje pacijenata sa dodatnim ili sinergističkim efektom, na primer, upotrebom ekstrakorporealne reofereze, upotrebom transplantabilnog kompatnog teleskopa, laserske fotokoagulacije drusena, mikrostimulacione terapije i slično.
[0253] Primeri gore navedenog "terapeutskog sredstva za dijabetes" obuhvataju insulinske preparate (npr., životinsjki insulinski preparati ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinje; humani insulinski preparati genetički sintetisani upotrebom Escherichia coli ili kvasca; cink insulin; protamin cink insulin; fragment ili derivat insulina (npr., INS-1), preparat oralnog insulina), insulinski senzitizatori (npr., pioglitazon ili njegova so (poželjno hidrohlorid), rosiglitazon ili njegova so (poželjno maleat), netoglitazon (MCC-555), rivoglitazon (CS-011), FK-614, jedinjenje opisano u WO 01/38325, tesaglitazar (AZ-242), ragaglitazar (NN-622), muraglitazar (BMS-298585), edaglitazon (BM-13-1258), metaglidasen (MBX-102), naveglitazar (LY-519818), MX-6054, LY-510929, AMG131 (T-131) ili njegova so, THR-0921), inhibitori α-glukozidaze (npr., vogliboze, akarboze, miglitol, emiglitat), biguanidi (npr., fenformin, metformin, buformin ili njegova so (npr., hidrohlorid, fumarat, sukcinat)), insulinski sekretagogi [sulfonilurea (npr., tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glikolpiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid ili njegov hidrat kalcijumove soli], inhibitori dipeptidil peptidaze IV (npr., vildagliptin (LAF237), P32/98, sitagliptin (MK-431), alogliptin, trelagliptin, P93/01, PT-100, saksagliptin (BMS-477118), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, T-6666, TS-021, KRP-104), β3 agonisti (npr., AJ-9677), GPR40 agonist, agonisti GLP-1 receptora [npr., GLP-1, GLP-1MR sredstvo, NN-2211, AC-2993 (eksendin-4)), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], agonisti amilina (npr., pramlintid), inhibitori fosfotirozin fosfataze (npr., natrijum vanadat), inhibitori glukoneogeneze (npr., inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, antagonista glukagona), inhibitori SGLUT (natrijum-glukoza kotransportera) (npr., T-1095, dapagliflozin, remogliflozin), inhibitori 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze (npr., BVT-3498), adiponektin ili njegov agonist, inhibitori IKK (npr., AS-2868), lekovi za poboljšanje rezistencije na leptin, agonisti receptora za somatostatin (npr., jedinjenja opisana u WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 itd.), aktivatori glukokinaze (npr., Ro-28-1675) i inhibitor ACC2 (acetil-CoA karboksilaze 2).
[0254] Primeri "terapeutska sredstva za dijabetičke komplikacije" obuhvataju inhibitore aldoza reduktaze (npr., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), neurotrofne faktore i njihove rastuće lekove (npr., NGF, NT-3, BDNF, stimulatori izlučivanja proizvodnje neurotrofina opisani u WO01/14372 (npr., 4-(4-hlorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol)), inhibitori PKC (npr., ruboksistaurin mezilat), inhibitori AGE (npr., ALT946, pimagedin, N-fenaciltiazolijum bromid (ALT766), EXO-226, piridorin, piridoksamin), aktivne skavendžere kiseonika (npr., tioktinska kiselina), cerebralne vazodilatatore (npr., tiapurid, meksiletin), agonisti receptora za somatostatin (BIM23190) i inhibitore regulišuće kinaze-1 signala apoptoze (ASK-1).
[0255] Primeri "sredstva za lečenje hiperlipidemije" obuhvataju jedinjenja statina kao inhibitore sinteze holesterola (npr., cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin ili njihove soli (npr., natrijumova so, itd.) itd.), inhibitore skvalen sintetaze ili jedinjenja fibrata hipotrigliceridnim dejstvom (npr., bezafibrat, klofibrat, simfibrat, klinofibrat, itd.), inhibitore apsorpcije holesterola (npr., zetia), anjonsko-izmenjivačke smole (npr., holestiramin), probukol, nikotinske lekove (npr., nikomol, niceritrol), fitosterole (npr., sojsterol, γ-orizanol)), preparate ribljeg ulja (npr., EPA, DHA, omakor), α-agonist PPAR, γ-agonist PPAR, δ-agonist PPAR, agonist LXR, antagonist FXR, agonist FXR, inhibitor DGAT, inhibitor MGAT, inhibitor MTP (npr., lomitapid) i lekovi nukleinskih kiselina koji sadrže ApoB antisens (npr., mipomersen) ili PCSK9 siRNK antisens oligonukleotid.
[0256] Primeri antihipertenzivnog sredstva obuhvataju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (npr., kaptopril, enalapril, delapril i slično), antagoniste angiotenzina II (npr., kandesartan cileksetil, kandesartan, azilsartan, azilsartan medoksomil, losartan, losartan kalijum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil itd.), antagonist kalcijuma (npr., manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin itd.), β-blokator (npr., propranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bunitrolol, indenolol, penbutolol, karteolol, karvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, arotinolol itd.) i klonidin.
[0257] Primeri "sredstva protiv gojaznosti" obuhvataju inhibitore unosa monoamina (npr., fentermin, sibutramin, mazindol, fluoksetin, tesofensin), agoniste receptora za serotonin 2C (npr., lorkaserin), antagoniste receptora za serotonin 6, receptor za histamin H3, modulator GABA (npr., topiramat), antagoniste neuropeptida Y (npr., velneperit), antagoniste kanabioidnog receptora (npr., rimonabant, taranabant), antagoniste ghrelina, antagoniste receptora za ghrelin, inhibitore enzima za acilaciju ghrelina, antagoniste opioidnog receptora (npr., GSK-1521498), antagoniste receptora za oreksin, agoniste receptora za melanokortin 4,
4
inhibitore 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze (npr., AZD-4017), inhibitore lipaze pankreasa (npr., orlistat, cetilistat), β3 agoniste (npr., N-5984), inhibitore diacilglicerol aciltransferaze 1 (DGAT1), inhibitore acetilCoA karboksilaze (ACC), inhibitore stearat CoA desaturaze, inhibitore mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (npr., R-256918), inhibitore Na-glukoze kotransportera (npr., JNJ-28431754, remogliflozin), inhibitore NFκ (npr., HE-3286), agoniste PPAR (npr., GFT-505, DRF-11605), inhibitore fosfotirozin fosfataze (npr., natrijum vanadat, troduskvemin), agoniste GPR119 (npr., PSN-821), aktivatore glukokinaze (npr., AZD-1656), leptin, derivate leptina (npr., metreleptin), CNTF (cilijarni neurotrofni faktor), BDNF (neurotrofni faktor poreklom iz mozga), agonisti holecistokinina, preparati glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1) (npr., životinjski GLP-1 preparati ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinje; humani preparati genetički sintetisani upotrebom Escherichia coli ili kvasca; fragmenti ili derivati GLP-1 (npr., eksenatid, liraglutid)), preparati amilina (npr., pramlintid, AC-2307), agonisti neuropeptida Y (npr., PYY3-36, derivati PYY3-36, obineptid, TM-30339, TM-30335), preparati oksintomodulina: preparati FGF21 (npr., životinjski FGF21 preparati ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinja; humani FGF21 preparati genetički sintetisani upotrebom Escherichia coli ili kvasca; fragmenti ili derivati FGF21), i anoreksigena sredstva (npr., P-57).
[0258] Primeri "diuretika" obuhvataju derivate ksantina (npr., natrijum salicilat i teobromin, klcijum salicilat i teobromin), preparate tiazida (npr., etiazid, ciklopentiazid, trihlorometiazid, hidrohlorotiazid, hidroflumetiazid, benzilhidrohlorotiazid, penflutizid, poli5tiazid, metiklotiazid), preparate antialdosterona (npr., spironolakton, eplerenon, triamteren), inhibitore karbonat dehidrataze (npr., acetazolamid), preparate hlorobenzensulfonamida (npr., hlortalidon, mefrusid, indapamid), azosemid, izosorbid, etakrinska kiselina, piretanid, bumetanid i furosemid.
[0259] Primeri terapeutskog sredstva za makularnu degeneraciju obuhvataju fenretinid (4-hidroksi(fenil)retinamid), jedinjenje opisano u WO 2009/042444, negativno naelektrisani fosfolipid, određeni mineral (npr., mineral koji sadrži bakar kao što je bakar oksid i slično, i mineral koji sadrži cink kao što je cink oksid i slično, jedinjenje koje sadrži selen).
[0260] Primeri antioksidanta obuhvataju vitamin C, vitamin E, β-karoten i drugi karotenoid, koenzim Q, 4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksil (takođe poznat kao Tempol), lutein, butilovani hidroksitoluen, resveratrol, analog troloksa (PNU-83836-E) i ekstrakt borovnice.
[0261] Primeri azot oksid indukcionog sredstva obuhvataju L-arginin, L-homoarginin i N-hidroksi-L-arginin (npr., nitrozovani L-arginin, nitrozovani L-arginin, nitrozovani N-hidroksi-L-arginin, nitrozovani N-hidroksi-L-arginin, nitrozovani L-homoarginin, nitrozovani Lhomoarginin), prekursor L-arginina i/ili njegova fiziološki prihvatljiva so (npr., citrulin, ornitin, glutamin, lizin), polipeptid koji sadrži najmanje jednu od gore navedenih aminokiselina, inhibitor enzima arginaze (npr., N-hidroksi-L-arginin i 2(S)-amino-6-boronoheksanska kiselina) i supstrat za azot oksid ili njegov blisko srodan derivat.
[0262] Primeri inhibitora matriksne metaloproteinaze (MMPs) obuhvataju tkivne inhibitore metaloproteinaze (TIMPs) (npr., TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4), α2-makroglobulin, tetraciklin (npr., tetraciklin, minociklin, doksiciklin), hidroksamat (npr., batimastat, MARIMISTAT, TROCADE), helatirajuće sredstvo (npr., EDTA, cistein, acetilcistein, D-penicilamin, so zlata), sintetički MMP fragment, sukcinilmerkaptopurin, fosforamidat i hidroksamska kiselina (hidroksaminska kiselina).
[0263] Primeri sredstva protiv angiogeneze ili anti-VEGF sredstva obuhvataju Rhufab V2 (Lucentis), triptofanil-tRNK sintetazu (TrpRS), Eye 001 (anti-VERG pegilovani aptamer), skvalamin, Retaane 15 mg (anekortave acetat za proizvod suspendovan u depou; Alcon, Inc.), kombretastain A4 prolek (CA4P), makugen, mifepreks (mifepriston-ru486), sub-tenon triamcinolon acetonid, intravitrealni kristalni triamcinolon acetonid, prinomastat (AG3340), fluocinolon acetonid (uključujući fluocinolon intraokularni implant), inhibitor VEGFR i VEGF-zamku.
[0264] Primeri hemoterapeutskih sredstava obuhvataju alkilujuća sredstva (npr., ciklofosfamid, ifosfamid), metaboličke antagoniste (npr., metotreksat, 5-fluorouracil i njihov derivat), antitumorske antibiotike (npr., mitomicin, adriamicin, itd.), antitumorksa sredstva poreklom od biljaka (npr., vinkristin, vindezin, taksol), cisplatin, karboplatin, etoposid i slično. Od njih, poželjni su Furtulon ili NeoFurtulon, koji su derivati 5-fluorouracila i slično.
[0265] Primeri gore navedenih "imunoterapeutskih sredstava" obuhvataju komponente mikroorganizam ili bakterije (npr., derivate muramil dipeptida, Picibanil, itd.), polisaharide koji imaju aktivnost stimulacije imuniteta (npr., lentinan, šizofilan, krestin, itd.), citokine dobijene tehnikama genetičkog inženjeringa (npr., interferon, interleukin (IL), itd.), faktore stimualcije kolonija (npr., faktor stimulacije kolonija granulocita, eritropoietin, itd.) i slično, s tim da se prednost daje interleukinima kao što su IL-1, IL-2, IL-12 i slično.
[0266] Primeri antitrombotičkog sredstva obuhvataju heparin (npr., heparin natrijum, heparin kalcijum, dalteparin natrijum), varfarin (npr., varfarin kalijum), anti-trombin lek (npr., aragatroban, dabigatran), trombolitičko sredstvo (npr., urokinaza), tisokinaza, alteplaza, nateplaza, monteplaza, pamiteplaza), inhibitor agregacije trombocita (npr., tiklopidin hidrohlorid, cilostazol), etil ikozapentat, beraprost natrijum, sarpogrelat hidrohlorid, prasugrel, E5555, SHC530348), inhibitor FXa (npr., 1-(1-{(2S)-3-[(6-hloronaftalen-2-
4
il)sulfonil]-2-hidroksipropanoil}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-on, rivaroksaban, apiksaban, DU-156, YM150).
[0267] Primeri "terapeutska sredstva za osteoporozu" obuhvataju alfakalcidol, kalcitriol, elkaltonin, lososov kalcitonin, estriol, ipriflavon, pamidronat dinatrijum, alendronat natrijum hidrat i inkadronat dinatrijum.
[0268] Primeri "sredstva protiv demencije" obuhvataju takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin.
[0269] Primeri leka za poboljšanje erektilne disfunkcije obuhvataju apomorfin, sildenafil citrat.
[0270] Primeri terapeutskih sredstava za urinarnu inkotinenciju ili polakiuriju obuhvataju flavoksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid.
[0271] Primeri terapeutskih sredstava za disuriju obuhvataju inhibitore acetilholin esteraze (npr., distigmin).
[0272] Pored toga, primeri kombinovanog leka obuhvataju lekove koji imaju dejstvo poboljšanja kaheksije ustanovljeno u životinjskim modelima i kliničkim situacijama, kao što su inhibitori ciklooksigenaze (npr., indometacin), derivati progesterona (npr., megestrol acetat), glukosteroidi (npr., deksametazon), metoklopramid sredstva, tetrahidrokanabinol sredstva, sredstva za poboljšanje metabolizma masti (npr., ejkozapentanoinska kiselina), hormoni rasta, IGF-1 ili antitela za faktor indukcije kaheksije kao što su TNF-α, LIF, IL-6, onkostatin M.
[0273] Pored toga, primeri kombinovanog leka obuhvataju lekove koji stimulišu regeneraciju nerava (npr., Y-128, VX-853, prosaptid), antidepresiv (npr., desipramin, amitriptilin, imipramin), antiepileptik (npr., lamotrigin), antiaritmijske lekove (npr., meksiletin), ligand receptora za acetilholin (npr., ABT-594), antagonist receptora za endotelin (npr., ABT-627), inhibitore unosa monoamina (npr., tramadol), narkotičke analgetike (npr., morfin), agonist GABA receptora (npr., gabapentin), agonist α2 receptora (npr., klonidin), topikalni analgetik (npr., kapsaicin), lek protiv anksioznosti (npr., benzodiazepin), agonist dopamina (npr., apomorfin), midazolam, ketokonazol i slično.
Primeri
[0274] Predmetni pronalazak je dataljno objašnjen u sledećem tekstu pozivajući se na primere, eksperimentalne primere i primere formulacije.
[0275] "Sobna temperatura" u sledećim Primerima je generalno oko 10°C do oko 35°C. Odnos za mešani rastvarač je, osim ukoliko je drugačije naznačeno, odnos zapremina mešanja i % srednjeg tež. % osim ukoliko je drugačije naznačeno.
4
[0276] U hromatografiji na koloni silika gela, oznaka NH označava upotrebu aminopropilsilan-vezanog silika gela i indikacija Diola označava upotrebu 3-(2,3-dihidroksipropoksi)propilsilan vezanog silika gela. U HPLC (tečna hromatografija visokog učinka), indikacija C18 označava upotrebu oktadecil-vezanog silika gela. Odnos rastvarača za eluiranje je odnos zapremina mešanja, osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0277] U sledećim Primerima, korišćene su sledeće skraćenice.
mp: tačka topljenja
MS: maseni spektar
M: molarna koncentracija
CDCl3: deuterisani hloroform
DMSO: dimetil sulfoksid
DMSO-d6: deuterisani dimetil sulfoksid
1H NMR: protonska nuklearna magnetna rezonanca
LC/MS: tečna hromatografija maseni spektrometar
ESI: elektrosprej jonizacija
APCI: hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku
DME: 1,2-dimetoksietan
DMA: N,N-dimetilacetamid
HATU: 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol
THF: tetrahidrofuran
DMF: N,N-dimetilformamid
TFA: trifluorosirćetna kiselina
LHMDS: heksametildisilazan litijum
n-: normalan
s-: sekundarni
t-: tercijarni
[0278] 1H NMR je meren pomoću NMR tipa Fourier-obve transformacije. Za analizu, korišćen je ACD/SpecManager (trgovački naziv) i slično. Nisu opisani veoma blagi pikovi protona hidroksil grupe, amino grupe i slično.
[0279] MS je meren pomoću LC/MS. Kao postupak jonizacije, korišćen je ESI postupak ili APCI postupak. Podaci ukazuju na one nađene. Generalno, zabeležen je molekularni jonski pik ([M+H]+ , [M-H]- i slično); međutim, kada jedinjenje ima terc-butoksikarbonil grupu, pik
4
posle eliminacije terc-butoksikarbonil grupe ili terc-butil grupa može biti zabeležena kao fragment jon. Kada jedinjenje ima hidroksil grupu, pik posle eliminacije H2O može biti zabeležen kao fragment jon. U slučaju soli, generalno je zabeležen molekularni jonski pik ili pig fragment jona slobodnog oblika.
[0280] Jedinica koncentracije (c) uzorka u optičkoj rotaciji ([α]D) je g/100 mL.
[0281] Vrednost elementarne analize (Anal.) prikazuje izračunatu vrednost (izrač.) i zabeleženu vrednost (zabeležena).
Primer 1
((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)sirćetna kiselina
A) terc-butil 2-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)acetat
[0282] U smešu 2-hloropirimidin-5-ola (5.7 g), terc-butil 2-bromoacetata (9.80 g) i DMF (75 mL) dodat je kalijum fosfat (14.83 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.57 g).
MS: [M+H]+ 245.0.
B) terc-butil 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)acetat
[0283] U smešu terc-butil 2-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)acetata (10.5 g), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)boronske kiseline (16.60 g), kalijum karbonata (11.86 g), vode (30 mL) i DME (150 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (2.479 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod atmosferom azota at 100°C for 10 hr. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.35 g).
MS: [M+H]+ 423.1.
C) ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)sirćetna kiselina
4
[0284] U terc-butil 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)acetat (7.3 g) dodat je TFA (25 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarač je isparavan iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.76 (2H, s), 8.82 (2H, s), 13.34 (1H, brs).
Primer 2
((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)sirćetna kiselina
A) 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-ol
[0285] U smešu 6-bromopiridin-3-ola (32 g), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)boronske kiseline (61.7 g), kalijum karbonata (76 g), vode (100 mL) i DME (500 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (8.50 g) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod atmosferom azota na 100°C u trajanju od 10 h. U reakcionu smešu dodata je 2N hlorovodonična kiselina (555 mL) na 0°C i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 g). MS: [M+H]+ 308.0.
B) terc-butil 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)acetat
[0286] U smešu 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-ola (40 g), terc-butil 2-bromoacetata (30.5 g) i DMF (100 mL) dodat je kalijum karbonat (36.0 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47.8 g).
MS: [M+H]+ 422.1.
4
C) ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)sirćetna kiselina
[0287] U smešu terc-butil 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)acetata (0.999 g), THF (5 mL) i etanola (10 mL) dodat je 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. U reakcionu smešu ukapavanjem je dodavana na 0°C 1N hlorovodonična kiselina (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, i sušena pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etanolu (8.0 mL)/vodi (0.9 mL) na 75°C, ukapavanjem je dodata voda (7.6 mL) na 75°C i smeša je mešana na 75°C 0.5 h, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etanolom/vodom (= 1/ 1) i vodom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.7758 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (2H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (2H, s), 13.20 (1 H, brs).
Primer 3
3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propionska kiselina
A) (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-on
[0288] Smeša 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanona (100 g) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (259 mL) je mešana na 100°C 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracija, isprana ledeno-hladnom vodom i petroletrom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 g). MS: [M+H]+ 312.2.
B) 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol
[0289] U smešu (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (100 g) i sirćetne kiseline (1000 mL) dodat je hidrazin monohidrat (40.2 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 100°C 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracija, i isprana hladnom vodom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata.
Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 g). MS: [M+H]+ 281.1.
C) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan nitril
[0290] U smešu 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazola (140 g) i DMF (1680 mL) dodat je cezijum karbonat (243.7 g) na 0°C, zatim je dodat 3-bromopropionitril (83.73 g) na 0°C, i smeša je mešana na 70°C 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, i sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i isprana vodom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu, isprana zasićenim fiziološkim rastvorom i vodom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i isparavana pod sniženim pritiskom. U dobijenu čvrstu supstancu dodat je dietil etar, i smeša je mešana 20 min i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113.2 g). MS: [M+H]+ 334.2.
D) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propionska kiselina
[0291] U 6N hlorovodoničnu kiselinu (150 mL) dodat je 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan nitril (2.8 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.60 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.43 (1H, s).
Primer 4 (Referentni primer)
((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il)oksi)sirćetna kiselina
A) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanon
[0292] Smeša 3’,5’-bis(trifluorometil)acetofenona (100 g) i sirćetne kiseline (400 mL) je zagrevana do 90°C, dodata je katalitička količina broma i uljano kupatilo je uklonjeno. Dodat je preostali brom (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Posle završetka
1
reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracija, isprana ledeno-hladnom vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.43 (2H, s).
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroksietanon
[0293] U smešu 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona (90 g) i metanola (450 mL) dodat je natrijum format (91.34 g) na 0°C i smeša je mešana na 50 do 55°C u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena etil acetatom, filtrirana da bi se uklonila preostala čvrsta supstanca i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 g). MS: [M-H]+ 271.2.
C) 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oksoetil fenil karbonat
[0294] U smešu 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroksietanona (35 g) i THF (350 mL) dodat je piridin (15.68 mL) na 0°C, dodat je fenil hloroformat (30.4 g) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok reakcija nije završena. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena etil acetatom pod atmosferom azota i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 g).
MS: [M+H]+ 393.2.
D) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oksazol-2(3H)-on
[0295] U smešu 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oksoetil fenil karbonata (45 g) i sirćetne kiseline (450 mL) dodat je amonijum acetat (34.7 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 140°C 1 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 g). MS: [M+H]+ 298.2.
E) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hlorooksazol
2
[0296] U smešu 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oksazol-2(3H)-ona (27 g) i fosforil hlorida (37.48 mL) dodat je N,N-dietilanilin (13.56 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 100°C preko noći. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i vodom i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.14 (2H, s) .
F) terc-butil 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oksazol-2-il)oksi)acetat
[0297] U smešu natrijum hidrida (5.07 g, 60% u ulju) i THF (50 mL) dodata je smeša tercbutil 2-hidroksiacetata (8.368 g) i THF (50 mL) na 0°C. Zatim, dodata je smeša 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hlorooksazola (20 g) i THF (100 mL) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.2 g).
MS: [M+H]+ 412.1.
G) ((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il)oksi)sirćetna kiselina
[0298] U smešu terc-butil 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)oksazol-2-il)oksi)acetata (0.2 g), THF (1.0 mL) i metanola (1.0 mL) dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.0 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina (2.0 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je sipana u zasićeni fiziološki rastvor i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je razblažena etil acetatom (0.2 mL) i zagrevana do 50°C. Ukapavanjem je dodat heptan (1.0 mL) na 50°C i smeša je mešana na 50°C 0.5 h i na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etil acetatom/heptanom (= 1/ 10) i heptanom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.12 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.04 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.61 (1H, s), 13.42 (1H, brs).
Primer 5
((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)sirćetna kiselina
A) (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazin
[0299] Smeša (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazin hidrohlorida (300 g), vodom (1500 mL) i etil acetata (1500 mL) je hlađena do 10 do 15°C, bazifikovana dodavanjem natrijum hidroksida (70 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i vodom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200.2 g). MS: [M+H]<+>245.0.
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ol
[0300] Smeša (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina (100 g) i terc-butanola (1000 mL) je mešana na 30°C i dodat je etil propiolat (46.25 g). Posle hlađenja do 0°C, postepeno je dodavan kalijum terc-butoksid (92 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena ledenom vodom, dodat je etil acetat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64.2 g).
MS: [M+H]+ 297.1.
C) terc-butil 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)acetat
[0301] U smešu 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ola (128 g) i DMF (2400 mL) dodat je kalijum karbonat (119.35 g) na 0°C, i zatim je dodat terc-butil 2-bromoacetat (92.78 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana npentanom, i izvršen je tretman sa aktivnim ugljenikom i suspendovanje ostatka od ispiranja sa petroletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108.6 g). MS: [M+H]+411.1.
4
D) ((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)sirćetna kiselina
[0302] U smešu terc-butil 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)acetata (0.2 g), THF (2.0 mL) i metanola (1.0 mL) dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.0 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. U reakcionu smešu dodata je 1N hlorovodonična kiselina (2.0 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je sipana u zasićeni fiziološki rastvor, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je supen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je razblažena etil acetatom (0.3 mL) i zagrevana do 50°C. Ukapavanjem je dodat heptan (1.5 mL) na 50°C i smeša je mešana na 50°C 0.5 h i na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etil acetatom/heptanom (= 1/10) i heptanom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.137 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.78 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.35 (2H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 13.12 (1H, s).
Primer 6
etil 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)acetat
A) terc-butil 2-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)acetat
[0303] U smešu 2-hloropirimidin-5-ola (5.7 g), terc-butil 2-bromoacetata (9.80 g) i DMF (75 mL) dodat je kalijum fosfat (14.83 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.57 g).
MS: [M+H]+ 245.0.
B) terc-butil 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi) acetat
[0304] U smešu terc-butil 2-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)acetat (10.5 g), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)boronske kiseline (16.60 g), kalijum karbonata (11.86 g), vode (30 mL) i DME (150 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (2.479 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod atmosferom azota na 100°C 10 h. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.35 g).
MS: [M+H]+ 423.1.
C) ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)sirćetna kiselina
[0305] U terc-butil 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)acetat (7.3 g) dodat je TFA (25 mL) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Pod sniženim pritiskom, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz etil acetata/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.01 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.76 (2H, s), 8.82 (2H, s), 13.34 (1H, brs).
D) etil 2-((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)acetat
[0306] U smešu ((2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)sirćetne kiseline (100 mg) i etanola (2.0 mL) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (2 µL) na sobnoj temperaturi, i smeša je zagrevana pod refluksom 8 h. Reakciona smeša je razbležan etil acetatom, dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.53 (2 H, s), 8.87 (2 H, s).
Primer 7
metil 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)acetat
A) 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-ol
[0307] U smešu 6-bromopiridin-3-ola (32 g), (3,5-bis(trifluorometil)fenil)boronske kiseline (61.7 g), kalijum karbonata (76 g), vode (100 mL) i DME (500 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (8.50 g) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod atmosferom azota na 100°C 10 h. U reakcionu smešu na 0°C dodata je 2N hlorovodonična kiselina (555 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 g). MS: [M+H]+ 308.0.
B) metil 2-((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)acetat
[0308] U smešu 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-ola (7.31 g), metil 2-bromoacetata (4.73 g) i DMF (75 mL) dodat je kalijum karbonat (6.58 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 50°C 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom na sobnoj temperaturi i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.46 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, s), 8.41 (2H, s), 8.43-8.49 (1H, m).
Primer 8
etil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoat
A) (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-on
[0309] Smeša 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etanona (100 g) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (259 mL) je mešana na 100°C 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana ledeno-hladnom vodom i petroletrom, i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 g). MS: [M+H]+ 312.2.
B) 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol
[0310] U smešu (E)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (100 g) i sirćetne kiseline (1000 mL) dodat je hidrazin monohidrat (40.2 g) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 100°C 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana hladnom vodom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 g). MS: [M+H]+ 281.1.
C) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan nitril
[0311] U smešu 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazola (140 g) i DMF (1680 mL) dodat je cezijum karbonat (243.7 g) na 0°C, dodat je 3-bromopropionitril (83.73 g) na 0°C i smeša je mešana na 70°C 2 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u ledenu vodu. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu, i isprana zasićenim fiziološkim rastvorom i vodom, i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. U dobijenu čvrstu supstancu dodat je dietil etar, i smeša je mešana 20 min i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113.2 g).
MS: [M+H]+ 334.2.
D) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propionska kiselina
[0312] U 6N hlorovodoničnu kiselinu (150 mL) dodat je 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propan nitril (2.8 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom na sobnoj temperaturi, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalizovana iz etil acetat/heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.60 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.43 (1H, s).
E) etil 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propanoat
[0313] U smešu 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propionske kiseline (301 mg) i etanola (6.0 mL) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (3 µL) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana pod refluksom u trajanju od 19 h. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (319 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.21 (2H, s).
Primer 9 (Referentni primer)
metil 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il)oksi)acetat
A) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanon
[0314] Smeša 3’,5’-bis(trifluorometil)acetofenona (100 g) i sirćetne kiseline (400 mL) je zagrevana u uljanom kupatilu do 90°C. Dodata je katalitička količina broma i uljano kupatilo je uklonjeno. Dodat je preostali brom (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana ledeno-hladnom vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.46 (2H, d, J=1.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.43 (2H, s).
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroksietanon
[0315] U smešu 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona (90 g) i metanola (450 mL) dodat je natrijum format (91.34 g) na 0°C, i smeša je mešana na 50 do 55°C u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena etil acetatom i filtrirana da bi se uklonila rezultujuća čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 g).
MS: [M-H]+ 271.2.
C) 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oksoetil fenil karbonat
[0316] U smešu 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroksietanona (35 g) i THF (350 mL) dodat je piridin (15.68 mL) na 0°C, dodat je fenil hloroformat (30.4 g) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok reakcija nije završena. Posle završetka reakcije, pod atmosferom azota, reakciona smeša je razblažena etil acetatom, i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etil acetatom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 g).
MS: [M+H]+ 393.2.
D) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2(3H)-on
[0317] U smešu 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-oksoetil fenil karbonata (45 g) i sirćetne kiseline (450 mL) dodat je amonijum acetat (34.7 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 140°C 1 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 g). MS: [M+H]+ 298.2.
E) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hloro-1,3-oksazol
[0318] U smešu 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2(3H)-ona (27 g) i fosforil hlorida (37.48 mL) dodat je N,N-dietilanilin (13.56 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C preko noći. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena ledenom vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i vodom, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.14 (2H, s).
F) metil 2-((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il)oksi)acetat
[0319] U smešu natrijum hidrida (124 mg, 60% u ulju) i THF (10 mL) dodata je smeša metil 2-hidroksiacetata (186 mg) i THF (3 mL) na 0°C, zatim je dodata smeša 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hloro-1,3-oksazola (650 mg) i THF (3 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno-hladnu vodu, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg) .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 1.7 Hz).
Primer 10
metil 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)acetat
A) (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazin
[0320] Smeša (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazin hidrohlorida (300 g), vode (1500 mL) i etil acetata (1500 mL) je hlađena do 10 do 15°C, bazifikovana dodavanjem natrijum hidroksida (70 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i vodom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200.2 g).
MS: [M+H]+ 245.0.
B) 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ol
[0321] Smeša (3,5-bis(trifluorometil)fenil)hidrazina (100 g) i terc-butanola (1000 mL) je mešana na 30°C i dodat je etil propiolat (46.25 g). Posle hlađenja do 0°C, postepeno je dodavan kalijum terc-butoksid (92 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena ledenom vodom, dodat je etil acetat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64.2 g).
MS: [M+H]+ 297.1.
C) metil 2-((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)acetat
1
[0322] U smešu 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-ola (800 mg) i DMF (10 mL) dodat je kalijum karbonat (745 mg) na 0°C, zatim je dodat metil 2-bromoacetat (454 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0.5 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je sipana u ledeno-hladnu vodu water. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana n-pentanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (730 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.72 (2H, d, J = 2.8 Hz).
[0323] Prema postupcima prikazanim u gore navedenim Primerima ili postupku koji im je analogan, proizvedeni su Primeri jedinjenja u sledećim Tabelama. Primeri jedinjenja su prikazani u sledećim Tabelama. U Tabelama, MS prikazuje izmerene vrednosti.
Tabela 1
2
Referentni primer 1
etil ((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il)sulfanil)acetat
[0324] U smešu THF (6 mL) i natrijum hidrida (114 mg, 60% u ulju) dodata je smeša etil tioglikolata (571 mg) i THF (2 mL) na 0°C, i smeša je mešana 15 min. Zatim, dodata je smeša 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hloro-1,3-oksazola (1 g) i THF (2 mL) na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je sipana u ledeno-hladnu vodu, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g).
MS: [M+H]+ 400.1.
Referentni primer 2
((4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il)sulfanil)sirćetna kiselina
[0325] U smešu etil ((4-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-1,3-oksazol-2-il) sulfanil)acetata (100 mg) i THF (2 mL) dodata je smeša litijum hidroksida (31.5 mg) i vode (0.5 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen vodom, zakišeljen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na 0°C i smeša je mešana 15 min. Talog je sakupljen filtracijom, sušen pod sniženim pritiskom i ispran petroletrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.39 (2H, s), 9.01 (1H, s).
Referentni primer 3
etil ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)sulfanil)acetat
A) 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-fluoropiridin
[0326] U smešu 2-bromo-5-fluoropiridina (1 g), toluena (10 mL) i etanola (2 mL) dodati su (3,5-bis(trifluorometil) fenil)boronska kiselina (1.759 g) i kalijum fosfat (1.8 g) na sobnoj temperaturi i smeša je deaerovana sa argonom 20 min. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (33 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je razblažen vodom, i ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g).
MS: [M+H]+ 310.1.
B) etil ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)sulfanil)acetat
[0327] U smešu 2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-fluoropiridina (1 g), DMF (5 mL) i DMSO (5 mL) dodati su natrijum hidrogen sulfid monohidrat (900 mg), natrijum sulfid 9 hidrat (3.88 g) i diazabicikloundecen (1 g) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, dodat je tributilfosfin (50% rastvor etil acetata, 10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom.
4
Ostatak je rastvoren u DMF (5 mL), dodat je kalijum karbonat (535 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 10 min. Dodat je etil 2-bromoacetat (309 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 12 h. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom, i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (152 mg).
MS: [M+H]+ 410.1.
Referentni primer 4
((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)sulfanil)sirćetna kiselina
[0328] U smešu etil ((6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)sulfanil)acetata (100 mg), THF (2 mL) i vode (0.5 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (30 mg) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je zakišeljen sa 3 M hlorovodoničnom kiselinom na 0°C. Talog je sakupljen filtracijom, sušen pod sniženim pritiskom i ispran pentanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (2H, s), 7.95 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (2H, s), 12.99 (1H, brs).
Referentni primer 5
[0329] 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)buterna kiselina
A) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)butan nitril
[0330] U smešu 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazola (300 mg) i DMF (5 mL) dodat je cezijum karbonat (872 mg) i smeša je hlađena do 0°C. Dodat je 3-bromobutan nitril (0.129 mL) na 0°C i smeša je mešana na 70°C 2 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracija, isprana vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg). MS: [M+H]<+>348.2.
B) 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)buterna kiselina
[0331] U smešu 3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)butan nitrila (300 mg) i sirćetne kiseline (5 mL) dodata je 6N hlorovodonična kiselina (5 mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je dodata u dobijeni ostatak i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% HCO2H)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg).
MS: [M+H]+ 367.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.75-2.87 (1H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 4.74-4.88 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.35 (1H, brs).
Reference Primer 6
1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropankarboksilna kiselina
A) 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropankarbonitril
[0332] U smešu 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazola (300 mg), cezijum karbonata (872 mg) i DMF (5 mL) ukapavanjem je dodavan 1-(bromometil)ciklopropankarbonitril (205 mg) na 0°C i smeša je mešana na 70°C 2 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg).
MS: [M+H]+ 360.1.
B) 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropankarboksilna kiselina
[0333] U smešu 1-((3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil-1H-pirazol-1-il)metil)ciklopropankarbonitrila (310 mg) i sirćetne kiseline (5 mL) dodata je 6N hlorovodonična kiselina (5 mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, voda je dodata u dobijeni ostatak i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% HCO2H)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.16 (2H, m), 1.16-1.26 (2H, m), 4.41 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.56 (1H, brs).
Referentni primer 7
3-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropionska kiselina
[0334] U smešu 3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1H-pirazola (500 mg), cezijum karbonata (1.45 g) i DMF (10 mL) ukapavanjem je dodavana 3-bromo-2-metilpropionska kiselina (357 mg) na 0°C i smeša je mešana na 70°C 2 h. U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i zsićenim fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18, pokretna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1%)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.40 (2H, s), 12.53 (1H, brs).
[0335] Prema postupcima prikazanim u gore navedenim Referentnim primerima ili postupu koji im je analogan, proizvedeni su Referentni primeri jedinjenja u sledećim Tabelama. Referentni primeri jedinjenja su prikazani u sledećim Tabelama. U Tabelama, MS prikazuje merene vrednosti.
Tabela 2
Eksprimentalni primer 1
[0336] Upotrebom Retinol-RBP4-TTR ELISA sistema prikazanog u daljem tekstu, procenjivana je aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku za inhibiciju vezivanja RBP4 i retinola i TTR.
1A: kloniranje humanog RBP4 gena i humanog TTR gena
[0337] Humani RBP4 gen je kloniran pomoću PCR-a upotrebom huamne Universal cDNK (Clontech, QUICK-Clone cDNA) kao templejta, i sledećih prajmerskih setova.
RBPU: 5’-ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC-3’ (SEQ ID NO: 1) RBPL: 5’-ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC-3’ (SEQ ID NO: 2)
[0338] PCR reakcija je izvedena prema protokolu vezanim za Pyrobest polimerazu (TAKARA BIO INC., LTD.). Dobijeni PCR proizvod je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), oko 0.6kb DNK fragment koji sadrži RBP4 gen je izolovan iz gela, digestiran sa restrikcionim enzimima BamHI i NotI. DNK fragment posle tretmana restrikcionim enzimom je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), oko 0.6kb DNK fragment je izolovan, i ligatiran za plazmid pcDNA3.1(+) (Invitrogen) digestiran sa restrikcionim enzimima BamHI i NotI da bi se dobio ekspresioni plazmid pcDNA3.1(+)/hRBP4. Potvrđeno je da se DNK sekvenca inseriranog fragmenta poklapa sa predmetnom sekvencom.
[0339] Humani TTR gen kloniran pomoću PCR reakcije upotrebom humane cDNK tankog creva (Clontech, QUICK-Clone cDNA) kao templejta i sledećih prajmerskih setova.
TTRU: 5’-ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC-3’ (SEQ ID NO: 3) TTRL: 5’-ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA-3’ (SEQ ID NO: 4)
[0340] PCR reakcija je izvedena prema rptokolu vezanim za Pyrobest polimerazu (TAKARA BIO INC., LTD.). Dobijeni PCR proizvod je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), 0.5kb DNK fragment koji sadrži TTR gen je izolovan iz gela, digestiran sa restrikcionim enzimima BamHI i NotI. DNK fragment posle tretmana restrikcionim enzimom je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), oko 0.5kb DNK fragment je izolovan i ligatiran za plazmid pcDNA3.1(+) (Invitrogen) digestiran restrikcionim enzimima BamHI i NotI da bi se dobio ekspresioni plazmid pcDNA3.1(+)/hTTR. Potvrđeno je da se DNK sekvenca inseriranog fragmenta poklapa sa predmetnom sekvencom.
1B: konstrukcija humanog RBP4-His ekspresionog plazmida
[0341] EcoRI mesto je uvedeno u 3’-kraj hRBP4 gena pomoću PCR-a upotrebom ekspresionog plazmida pcDNA3.1(+)/hRBP4 pripremljenog u gore navedenom 1A kao templejt i sledećih prajmerskih setova.
CMVP: 5’-TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG-3’ (SEQ ID NO: 5)
RBPECO: 5’-ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC-3’ (SEQ ID NO: 6)
[0342] PCR je izveden prema protokolu vezani za Z-Taq polimerazu (TAKARA BIO INC., LTD.). Dobijeni PCR proizvod je prečišćen pomoću QIAquick PCR kompleta za prečišćavanje (QIAGEN) i digestiran sa restrikcionim enzimima BamHI i EcoRI. DNK fragment posle tretmana restrikcionim enzimom je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), izolovan je dobijeni DNK fragment od oko 0.6kb i ligatiran za plazmid pcDNA3.1(+) (Invitrogen) digetiran restrikcionim enzimima BamHI i EcoRI da bi se dobio pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco koji ima EcoRI mesto na 3’-kraju hRBP4 gena.
[0343] EcoRI mesto je uvedeno u 3’-kraj hTTR gena pomoću PCR-a upotrebom ekspresionog plazmida pcDNA3.1(+)/hTTR pripremljenog u gore navedenom 1A kao templejt i CMVP i TTRECO prajmerskih setova.
TTRECO:
[0344] 5’-ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC-3’ (SEQ ID NO: 7)
[0345] PCR reakcija je izvedena prema protokolu vezanom za Z-Taq polimerazu (TAKARA BIO INC., LTD.). Dobijeni PCR proizvod je prečišćen pomoću QIAquick PCR kompleta za prečišćavanje (QIAGEN) i digestiran je sa restrikcionim enzimima BamHI i EcoRI. DNK fragment posle tretmana restrikcionim enzimom je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), izolovan je dobijeni DNK fragment od oko 0.6kb i ligatiran za plazmid pcDNA3.1(+) (Invitrogen) digestiran sa restrikcionim enzimima BamHI i EcoRI da bi se dobio pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco koji ima EcoRI mesto na 3’-kraju hTTR gena.
[0346] TTR-His ekspresioni plazmid pcDNA3.1(+)/hTTR-His gde je His marker dodat na C-kraj humanog TTR pripremljen je insercijom sintetičkog DNK fragmenta koji sadrži sekvencu His markera pripremljenu spajanjem sledeće oligoDNK u EcoRI mesto i NotI mesto pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco pripremljen kao što je navedeno u prethodnom tekstu.
HISENU: 5’-AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC-3’ (SEQ ID NO: 8)
HISENL: 5’-GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG-3’ (SEQ ID NO: 9)
[0347] HISENU i HISENL su svaki rastvoreni u koncentraciji od 25 pmol/uL, zagrevani na 94°C 5 min, hlađeni do sobne temperature da bi se omogućilo spajanje, čime se dobija sintetički DNK fragment koji sadrži sekvencu His markera. pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco je digestiran sa EcoRI i NotI, DNK fragment posle tretmana restrikcionim enzimom je podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%), izolovan je DNK fragment od oko 5.9kb i sintetički DNK fragment koji sadrži sekvencu His markera je ligatiran za njega da bi se dobio TTR-His ekspresioni plazmid pcDNA3.1(+)/hTTR-His gde je His marker dodat C-terminusu humanog TTR.
[0348] RBP4-His ekspresioni plazmid pcDNA3.1(+)/hRBP4-His gde je His marker dodat na C-terminus humanog RBP4 je pripremljen na sledeći način. pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco je digestiran sa restrikcionim enzimima EcoRI i DraIII, podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%) i izolovan je dobijeni DNK fragment od oko 6.0kb. pcDNA3.1(+)/hTTR-His je digestiran sa restrikcionim enzimima EcoRI i DraIII, podvrgnut elektroforezi na agaroznom gelu (1%) i izolovan je dobijeni DNK fragment od oko 6.0kb. Oba fragmenta su ligatirana da bi se dobio RBP4-His ekspresioni plazmid pcDNA3.1(+)/hRBP4-His gde je His marker dodat na C-terminus humanog RBP4.
1C: priprema humanog RBP4-His
[0349] Humani RBP4-His je eksprimiran upotrebom FreeStyle 293 ekspresionog sistema (Invitrogen) i ekspresionog plazmida pcDNA3.1(+)/hRBP4-His pripremljenog u gore navedenom 1B. Prema protokolu vezanom za FreeStyle 293 ekspresioni sistem, 600 mL medijuma kulture je korišćeno za ekspresiju. Posle transfekcije i 3 dana kulture, izolovan je supernatant kulture koji sadrži izlučeni hRBP4-His. Supernatant kulture je više puta koncentrovan upotrebom VIVACELL 250 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE), i razblažen sa 20 mM Tris (pH 8), čime je supstituisan pufer. Tečnost je adsorbovana propuštanjem kroz TOYOPEARL DEAE-650 M kolonu (1 cm IDx10 cm, Tosoh Corporation) ekvilibrisanu sa 20 mM Tris puferom (pH 8) na stopi protoka od 2.5 mL/min, i eluirana na 0 do 0.35 M NaCl gradijentu da bi se dobile frakcije humanog RBP4-His. Ove frakcije su koncentrovane do oko 5 mL upotrebom Vivaspin 20 (prag vrdnosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE). Koncentrovani rastvor je propuštan kroz HiLoad 26/60 Superdex 200 pg kolonu (2.6 cm IDx60 cm, GE Healthcare) ekvilibrisanu sa TBS (pH 7.4), i eluiran sa TBS (pH 7.4). Izolovana je frakcija koja sadrži humani RBP4-His i koncentrovana do oko 8 mL upotrebom Vivaspin 20 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE). Oko 8 mg humanog RBP4-His je dobijeno od 600 mL medijuma kulture.
1D: priprema humanog TTR
[0350] Humani TTR je eksprimiran upotrebom FreeStyle 293 ekspresionog sistema (Invitrogen) i ekspresionog plazmida pcDNA3.1(+)/hTTR pripremljenog u gore navedenom
1
1A. Prema protokolu vezanom za FreeStyle 293 ekspresioni sistem, 600 mL medijuma kulture je korišćeno za ekspresiju. Posle transfekcije i 3 dana kulture, izolovan je supernatant kulture koji sadrži izlučeni humani TTR. Supernatant kulture je više puta koncentrovan upotrebom VIVACELL 250 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE), i razblažen sa 20 mM Tris (pH 8), čime je supstituisan pufer. Tečnost je adsorbovana propuštanjem kroz TOYOPEARL DEAE-650 M kolonu (1 cm IDx10 cm, Tosoh Corporation) ekvilibrisanu sa 20 mM Tris puferom (pH 8) na stopi protoka od 2.5 mL/min, i eluiran na 0 do 0.55 M NaCl gradijentu da bi se dobile humane TTR frakcije. Ove frakcije su više puta koncentrovane upotrebom Vivaspin 20 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE), i razblažen sa 20 mM Tris (pH 8), čime je supstituisan pufer. Tečnost je adsorbovana propuštanjem kroz HiLoad Q Sepharose HP kolonu (1.6 cm IDx10 cm,
[0351] GE Healthcare) ekvilibrisanu sa 20 mM Tris puferom (pH 8) na stopi protoka od 1.0 mL/min, i eluiran na 0 to 0.4 M NaCl gradijentu da bi se dobile humane TTR frakcije. Ove frakcije su koncentrovane do oko 5 mL upotrebom Vivaspin 20 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE). Koncentrovani rastvor je propušten kroz HiLoad 26/60 Superdex 75 pg kolonu (2.6 cm IDx60 cm, GE Healthcare) ekvilibrisanu sa PBS (pH 7.4), i eluiran sa TBS (pH 7.4). Izolovane su frakcije koje sadrže humani TTR i koncentrovane do oko 5 mL upotrebom Vivaspin 20 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE). Oko 6 mg humanog TTR je dobijeno od 600 mL medijuma kulture.
1E: priprema humanog TTR-biotina
[0352] Humani TTR pripremljen u gore navedenom 1D je obeležen biotinom upotrebom Biotinilacionog kompleta (Sulfo-Osu) (DOJINDO LABORATORIES) prema vezanom protokolu za pripremu humanog TTR-biotina. Humani TTR (5.0 mg) je više puta koncentrovan upotrebom Vivaspin 6 (prag vrednosti molekulske težine 10K, VIVASCIENCE) i razblažen sa 50 mM NaHCO3, čime je supstituisan pufer. Ovaj rastvor je razblažen sa 50 mM NaHCO3da bi se podesila koncentracija humanog TTR do 2.0 mg/mL, i dodat je vodeni rastvor Biotin-(AC5)2 Sulfo-OSu (10 mg/mL) (9.9 uL) i smeša je reagovala na 25°C 2 h. Rastvor posle reakcije je propušten kroz NAP-25 kolonu (GE Healthcare) ekvilibrisanu sa PBS (pH 7.4), eluiranu sa PBS (pH 7.4) i izolovan je eluat (3.5 mL) koji sadrži humani TTR-biotin.
1F: analiza vezivanja pomoću ELISA retinola-RBP4-TTR
2
[0353] Ovaj ELISA sistem detektuje kompleks sa RBP4 i TTR na bazi vezivanja RBP4 za TTR zavisnog od retinola.
[0354] Korišćeni His-obeleženi humani RBP4 je pripremljen u gore navedenom 1C.
[0355] Korišćeni biotinilovani humani TTR je pripremljen u gore navedenom 1E.
[0356] Streptavidin (20 µl) (10 µg/ml Streptavidin tip II (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM NaCl) je dodat u 384-komornu crnu ploču (Nunc MaxiSorp, Thermo Fisher Scientific Inc.), i ploča je centrifugirana (1000 rpm, 1 min) i obložena na 4°C preko noći. Ploča je isprana dva puta sa PBST (PBS, 0.05% Tween 20, 100 µl/welkomorici) i blokirana sa 25% Block Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd., PBS, 100 µl/komorici). Ploča je podvrgnuta centrifugiranju (1000 rpm, 1 min) i inkubirana na sobnoj temperaturi 4 h ili 4°C preko noći. Ploča je isprana dva puta sa PBST (PBS, 0.05% Tween 20, 100 µl/komorici) i biotinilovani humani TTR (koncentracija stok rastvora 1.0 mg/ml) razblažen 750-puta sa PBST je dodat u 20 µl/komorici. Ploča je podvrgnuta centrifugiranju (1000 rpm, 1 min) i dalje je odstojala na sobnoj temperaturi 1.5 h ili 4°C preko noći. Ploča je isprana 3 puta sa PBST (100 µl/komorici) i His-obeleženi humani RBP4 (koncentracija stok rastvora 1.28 mg/ml) razblažen 4000-puta sa reakcionim puferom (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.005% Tween 20, 1 mM DTT, 0.1% BSA) je dodat u 10 µl/komorici. Razblaženje jedinjenja (200-struka koncentracija) je pripremljeno sa DMSO i po 1.6 µl svakog je dodato u reakcioni pufer (320 µl) koji sadrži retinol (50 nM) (Sigma-Aldrich Co.). Reakcioni pufer (320 µl) koji sadrži retinol i kome je dodat DMSO je korišćen kao pozitivna kontrola i reakcioni pufer (320 µl) koji ne sadrži retinol i kome je dodat DMSO je korišćen kao negativna kontrola. Mešani rastvor retinola i jedinjenja je dodat u ploču u 15 µl/komorici. Ploča je mešana u mikseru ploče, centrifugirana (1000 rpm, 1 min) i reagovala je na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvor anti-His HRP-konjugovanog antitela (QIAGEN) razblažen reakcionim puferom dodat je u 10 µl/komorici, centrifugiran (1000 rpm, 1 min) i reagovao je na sobnoj temperaturi 30 min. Ploča je isprana 3 puta sa PBST (100 µl/komorici), SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate reagens (PIERCE, Thermo Fisher Sceintific Inc.) je dodat u 30 µl/komorici i merena je luminescencija pomoću uređaja za očitavanja ploče (Envision).
[0357] Vezujuća inhibitorna aktivnost jedinjenja je određena sa 100 x (vrednost pozitivne kontrole – vrednost test jedinjenja)/(vrednost pozitivne kontrole – vrednost negativne kontrole). Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Tabela 3
[0358] Iz gore navedenih rezultata, razjašnjeno je da jedinjenje predmetnog pronalaska inhibira vezivanje RBP4 i retinola i TTR.
Eksperimentalni Primer 2
[0359] Aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska u snižavanju RBP4 u krvi je procenjivana upotrebom C57BL/6J miša.
[0360] Mužjaci 7- do 10-nedelja starih C57BL/6J miševa (Japan Charles River) su odgajani aklimatizovani pod uslovima slobodnog unosa hrane na CE-2 čvrstoj hrani (CLEA Japan, Inc.) u trajanju od 4 do 6 dana i grupisane su po slučajnom izboru (4 ili 5 po grupi). Na dan testa, uzorci krvi su sakupljeni iz repne vene i plazma je odvojena (0 h vrednost). Nakon toga, test jedinjenje (Primer 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8) je oralno primenjivano u dozi od 3 mg/kg ili 10 mg/kg (rastvarač: 0.5% rastvor metilceluloze (10 mL/kg)). 8 i 24 h posle primene jedinjenja, uzorci krvi su sakupljeni iz repne vene i plazma je odvojena. 0.5% rastvor metilceluloze (10 mL/kg) je oralno primenjivan na kontrolnu grupu.
[0361] Količina RBP4 u sakupljenoj plazmi je merena pomoću ELISA metode. Upotrebom zečjeg anti-mišjeg RBP4 poliklonskog antitela (Hokudo Co., Ltd.), RBP4 je kvantitativno određen pomoću sledećeg postupka. 96-komorna ELISA ploča je obložena sa 50 µg/mL antitela (100 µL), i čuvana na 4°C preko noći ili na sobnoj temperaturi 2 h. Posle blokiranja sa BlockAce (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), 100 µL mišjeg RBP4 ili uzorka je dodato i ploča je odstajala na sobnoj temperaturi 2 h, isprana sa PBS-0.5% Tween20, dodato je HRP-obeleženo anti-RBP4 antitelo (pripremljeno obeležavanjem RBP4 poliklonskog antitela (Hokudo Co., Ltd.) sa HRP (DOJINDO LABORATORIES)) (100 µL) i odstajala na sobnoj temperaturi 1 h. Posle ispiranja, dodat je TMB (Sigma) na sobnoj temperaturi 20 min da bi se omogućio razvoj boje. Reakcija je ugašena sa 2N sumpornom kiselinom i apsrobanca na A450 nm je merena pomoću uređaja za očitavanje ploče. Varijacija od početne vrednosti svake individue je uzeta kao relativna vrednost prema kontrolnoj grupi (početna
4
vrednost/kontrolna vrednost, %) na svakoj vremenskoj tački. Rezultati su prikazani u daljem tekstu kao srednja vrednost ± standardna devijacija (n=4 ili 5).
Tabela 4
[0362] Sva gore navedena jedinjenja su pokazala nižu vrednost, kod jedne oralne primene, od kontrolne grupe 8 h posle primene. Ovi rezultati pokazuju da jedinjenje predmetnog pronalaska ima aktivnost snižavanja RBP4 u krvi.
Eksperimentalni Primer 3
[0363] Supresivna aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku za akumulaciju metabolita retinoida, bis-retinoid N-retiniliden-N-retiniletanolamina (A2E) u očnoj jabučici, procenjivana je upotrebom ATP-vezujuće kasete A4 „knockout“ (ABCA4 KO) miša. A2E je glavna gradivna komponenta lipofuscina u očnoj jabučici, i uključena je u početak i napredovanje patologije kod atrofične makularne degeneracije povezane sa starenjem i Stargardt-ove bolesti. Potvrđeno je da ABCA4 KO miš pokazuje izuzetnu akumulaciju A2E, lipofuscina tokom starenja, i poznat je kao životinjski model atrofične makularne degeneracije povezane sa starenjem i Stargardt-ove bolesti.
[0364] 8-nedelja-stari mužjaci ABCA4 KO miševa su grupisani po slučajnom izboru i 0.5% rastvor metilceluloze je oralno primenjivan na kontrolnu grupu i 0.5% metilcelulozna suspenzija jedinjenja u dozi prikazanoj u sledećoj Tabeli je oralno primenjivana na grupu koja je primala test jedinjenje, svaka jednom na dan u 10 mL/kg. Svaka grupa je sadržala 6 ili 7 miševa. Posle višestruke primene od 8 ili 12 nedelja, očna jabučica je izolovana pod anestezijom.
[0365] U očnoj jabučici, A2E je meren pomoću HPLC postupka. A2E referentni standard je sintetisan iz sve-trans retinala, etanolamina u sirćetnoj kiselini-dodat je etanol. Prvo, 0.3 mL PBS i kuglica cirkonija dodato je u očnu jabučicu i homogenat je pripremljen upotrebom Mixer Mill MM 300 (QIAGEN). Dodat je rastvor hloroforma:metanola (2:1) (0.8 mL) i smeša je mešana 5 min. Donji sloj je posebno uzet u različitu epruvetu, zatim je dodat rastvor hloroforma:metanola (2:1) (0.6 mL) i smeša je mešana 5 min. Donji sloj je kombinovan sa jednim koji je odvojen ranije, i sušen do očvršćavanja suvanjem gasa azota. Dodato je 0.05 mL 85% rastvora acetonitrila i smeša je mešana da bi se dobio uzorak merenja. Za HPLC, dkorišćeni su Alliance e2695 i Photo diodni niz 2998 (PDA) (Waters) i Empower 2 je korišćen kao softver za analizu. Korišćena kolona je bila Atlantis dC18 (3 µm, 3.9x150 mm) (Waters) i temperatura kolone je podešena do 40°C. Kao pokretna faza, mešani rastvor acetonitrila i destilovane vode (koji sadrži 0.1% trifluorosirćetnu kiselinu) je korišćen u 1 mL/min i, kao uslovi gradijenta, koncentracija acetonitrila je povećana od 85% do 100% tokom 15 min, i zatim odmah smanjena do 85% i jedan uzorak je praćen 20 min. Kvantitativno određivanje je izvedeno na ultravioletnoj apsorbanci na 440 nm pomoću PDA.
Tabela 5
[0366] Repetitivna primena svih gore navedenih jedinjenja suprimirala je akumulaciju retinoidog metabolita A2E u očnoj jabučici ABCA4 KO miša.
Primer formulacije 1 (proizvodnja kapsule)
[0367]
1) jedinjenje Primera 1 30 mg
2) mikrokristalna celuloza 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
ukupno 60 mg
[0368] 1), 2), 3) i 4) su mešani i napunjeni u želatinsku kapsulu.
Primer formulacije 2 (proizvodnja tablete)
[0369]
1) jedinjenje Primera 1 30 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) kalcijum karboksimetilceluloza 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
1000 tableta 140 g ukupno
[0370] Ukupna količina 1), 2), 3) i 30 g 4) je umešena sa vodom, sušena pod vakuumom i prosejana. Prosejani prah je mešan sa 14 g 4) i 1 g 5), i smeša je izbušena mašinom za tabletiranje. Na ovaj način, dobijeno je 1000 tableta koje sadrže 30 mg jedinjenja Primera 1 po tableti.
Porimer formulacije 3 (proizvodnja masti)
[0371]
1) jedinjenje Primera 1 0.5 g
2) tečni parafin 1 g
3) beli petrolatum 98.5 g
ukupno 100 g
[0372] 1), 2) su temeljno mešani u avanu, 3) je postepeno dodavan uz mešenje u ukupnoj količini od 100 g. Dobijena smeša je podeljena i napunjena u epruvetu da bi se dobila mast.
Primer formulacije 4 (proizvodnja kapi za oči)
[0373]
1) jedinjenje Primera 1 0.05 g
2) boronska kiselina 1.2 g
3) L-natrijum glutamat 0.2 g
4) natrijum edetat 0.005 g
5) dibutilhidroksitoluen 0.005 g
6) hlorobutanol 0.1 g
7) benzalkonijum hlorid (10 tež./zapr.%) 0.05 mL
8) l-mentol 0.008 g
9) makrogol 4000 0.4 g
10) natrijum hidroksid dovoljna količina
11) sterilna prečišćena voda dodata u 100 mL
[0374] Gore navedene komponente su mešane da bi se dobile kapi za oči.
Industrijska primena
[0375] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima bolju aktivnost snižavanja RBP4 i korisno je kao lek za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko povećanja u RBP4 ili retinolu dopremljenog preko RBP4 kao što su makularna degeneracija povezana sa starenjem, Stargardt-ova bolest i slično.
[0376] Ova prijava je zasnovana na patentnoj prijavi br. 2014-217770 koja je podneta u Japanu.
[0377]
SEQ ID NO: 1: PCR prajmer (RBPU)
SEQ ID NO: 2: PCR prajmer (RBPL)
SEQ ID NO: 3: PCR prajmer (TTRU)
SEQ ID NO: 4: PCR prajmer (TTRL)
SEQ ID NO: 5: PCR prajmer (CMVP)
SEQ ID NO: 6: PCR prajmer (RBPECO)
SEQ ID NO: 7: PCR prajmer (TTRECO)
SEQ ID NO: 8: oligonukleotid (HISENU) za proizvodnju sintetičkog genskog segmenta koji sadrži sekvencu His markera
SEQ ID NO: 9: oligonukleotid (HISENL) za proizvodnju sintetičkog genskog segmenta koji sadrži sekvencu His markera
1
2

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    naznačeno time što prsten A je pirazol prsten, piridin prsten ili pirimidin prsten; X je CH2ili O; i R je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R je atom vodonika, ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je ((2-(3,5-bis(Trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il)oksi)sirćetna kiselina ili njena so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je ((6-(3,5-bis(Trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oksi)sirćetna kiselina ili njena so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 3-(3-(3,5-bis(Trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)propionska kiselina ili njena so.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je ((1-(3,5-bis(Trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oksi)sirćetna kiselina ili njena so.
  7. 7. Lek koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 ili njegovu so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili lečenju makularne degeneracije i/ili Stargardt-ove bolesti.
  9. 9. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, ili njegove soli u proizvodnji profilaktičkog ili terapeutskog sredstva za makularnu degeneraciju i/ili Stargardt-ovu bolest. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20210236A 2014-10-24 2015-10-22 Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti RS61504B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014217770 2014-10-24
EP15853151.7A EP3210973B1 (en) 2014-10-24 2015-10-22 Heteroaryl compounds for the treatment of ophthalmic diseases
PCT/JP2015/079782 WO2016063933A1 (ja) 2014-10-24 2015-10-22 複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61504B1 true RS61504B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=55760964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210236A RS61504B1 (sr) 2014-10-24 2015-10-22 Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti

Country Status (38)

Country Link
US (4) US10214498B2 (sr)
EP (2) EP3210973B1 (sr)
JP (2) JP6588027B2 (sr)
KR (1) KR102490156B1 (sr)
CN (2) CN107108506B (sr)
AR (1) AR104342A1 (sr)
AU (2) AU2015336480B2 (sr)
BR (1) BR112017007138A2 (sr)
CA (1) CA2965465C (sr)
CL (1) CL2017000944A1 (sr)
CO (1) CO2017003699A2 (sr)
CR (1) CR20170160A (sr)
CY (1) CY1123842T1 (sr)
DK (1) DK3210973T3 (sr)
DO (1) DOP2017000098A (sr)
EA (1) EA033446B1 (sr)
EC (1) ECSP17026687A (sr)
ES (1) ES2848999T3 (sr)
HR (1) HRP20210320T1 (sr)
HU (1) HUE053443T2 (sr)
IL (2) IL285105B2 (sr)
LT (1) LT3210973T (sr)
MA (2) MA53568A (sr)
MX (2) MX2017004629A (sr)
MY (1) MY183209A (sr)
PE (1) PE20170669A1 (sr)
PH (1) PH12017500747A1 (sr)
PL (1) PL3210973T3 (sr)
PT (1) PT3210973T (sr)
RS (1) RS61504B1 (sr)
SG (1) SG11201702312UA (sr)
SI (1) SI3210973T1 (sr)
SM (1) SMT202100082T1 (sr)
TN (1) TN2017000097A1 (sr)
TW (2) TWI749661B (sr)
UA (1) UA121871C2 (sr)
WO (1) WO2016063933A1 (sr)
ZA (1) ZA201703344B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS61504B1 (sr) * 2014-10-24 2021-03-31 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti
KR102717545B1 (ko) 2017-03-20 2024-10-16 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 기생충성 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법
US11389444B2 (en) * 2017-06-15 2022-07-19 Belite Bio, Inc Methods of treating metabolic diseases with fused bicyclic pyrazoles
EP3638239A4 (en) 2017-06-15 2021-03-10 Belite Bio, Inc METHOD OF TREATMENT OF RBP4-RELATED DISEASES WITH TRIAZOLOPYRIDINES
US12440486B2 (en) 2018-08-01 2025-10-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York RBP4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
CN111690698A (zh) * 2020-05-19 2020-09-22 浙江工业大学 两步串联流动合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羟肟酸的方法
CN111690695A (zh) * 2020-05-19 2020-09-22 浙江工业大学 3-苯氨基丙羟肟酸的酶促微流控在线合成方法
AU2022276517A1 (en) * 2021-05-21 2023-12-07 Belite Bio, Llc Biomarkers for age-related macular degeneration
WO2022256301A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Stargazer Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for treating subjects with stargardt disease
CN116286900B (zh) * 2022-10-28 2024-04-26 昆明理工大学 一种乙酸渗透酶A基因RkAcpa及其应用
CN116019791B (zh) * 2022-12-28 2025-12-16 浙江工业大学台州研究院 二苯醚类化合物在制备β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625970A (en) 1968-04-17 1971-12-07 Cutter Lab 1-(disubstituted phenyl or benzyl)-1h-indazol-3-yloxyacetic acid
US5239080A (en) 1989-02-08 1993-08-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents
EP0440183A1 (en) * 1990-02-01 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds, their production and use
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AU1285499A (en) 1997-10-30 1999-05-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
WO2001025228A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
PL356487A1 (en) 1999-11-10 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0020351D0 (en) 2000-08-17 2000-10-04 Catalyst Biomedica Ltd Treatment of hyperproliferative diseases
DE10149568A1 (de) 2001-10-08 2003-04-24 Consequence Gmbh Verfahren zur Sequenzanalyse von Polypeptiden
WO2003042204A1 (en) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine derivative
US20040214788A1 (en) 2003-03-11 2004-10-28 Raj Madhwa H.G. Treatment of prostate cancer
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
CA2532026C (en) 2003-08-20 2012-04-17 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
JP4869942B2 (ja) 2003-12-11 2012-02-08 ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド インスリン感受性／抵抗性、糖尿病および肥満におけるｒｂｐ４
WO2005120583A2 (en) 2004-06-14 2005-12-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preventing or treating cardiac hypertrophy
PL1768657T3 (pl) 2004-06-23 2009-01-30 Revision Therapeutics Inc Sposoby i kompozycje do leczenia stanów ocznych za pomocą pochodnych retinylowych
US20080033053A1 (en) 2004-07-22 2008-02-07 Wolfgang Curt D Cross-Reference To Related Applications
US7947267B2 (en) 2004-10-08 2011-05-24 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
CN101500594A (zh) 2006-06-22 2009-08-05 西来昂诊疗公司 通过调节巨蛋白活性治疗眼病的方法和组合物
CA2691003A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
EP2170335A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
US7973079B2 (en) 2007-09-27 2011-07-05 Revision Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treating retinol-related diseases
JP2010540541A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 リヴィジョン セラピューティクス，インク． レチノール関連疾患を治療するための方法及び化合物
EP2202223B1 (en) * 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
WO2009143390A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of rbp4
CA2725680A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR20120022927A (ko) * 2009-04-13 2012-03-12 아이알엠 엘엘씨 레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법
JP5706337B2 (ja) * 2009-04-16 2015-04-22 武田薬品工業株式会社 （とりわけ）糖尿病の予防または治療に有用なｎ−アシル−ｎ’−フェニルピペラジンの誘導体
EP2521541A2 (en) 2009-10-28 2012-11-14 ReVision Therapeutics, Inc. Prophylaxis of skin cancer with retinamides
AU2010327936B2 (en) 2009-12-11 2015-08-20 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
EP2560966B1 (en) 2010-03-30 2021-01-06 Verseon International Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2012154967A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
GB201205679D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2013166041A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Transthyretin ligands capable of inhibiting retinol-dependent rbp4-ttr interaction for treatment of age-related macular
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US20160030422A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 Konstantin Petrukhin Rbp4 antagonists for the treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2014153643A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 The University Of British Columbia Compositions and methods for use thereof in the treatment of aniridia
EP3114109A4 (en) 2014-03-07 2017-10-18 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
RS61504B1 (sr) * 2014-10-24 2021-03-31 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenja heteroarila za lečenje oftalmičkih bolesti
TN2017000158A1 (en) 2014-10-24 2018-10-19 Bristol Myers Squibb Co Carbazole derivatives
PT3461821T (pt) 2014-10-24 2020-08-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de indol carboxamida úteis como inibidores de quinase
US11040976B2 (en) 2015-04-24 2021-06-22 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (IDE) and uses thereof
US10189797B2 (en) 2015-12-30 2019-01-29 Duke University Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
TN2017000097A1 (en) 2018-07-04
HUE053443T2 (hu) 2021-06-28
EP3210973A4 (en) 2018-04-25
ES2848999T3 (es) 2021-08-13
HRP20210320T1 (hr) 2021-04-30
JPWO2016063933A1 (ja) 2017-08-03
EP3848353A1 (en) 2021-07-14
IL251695B (en) 2021-08-31
US10544111B2 (en) 2020-01-28
CN115197160A (zh) 2022-10-18
US20200157062A1 (en) 2020-05-21
CA2965465C (en) 2023-08-01
PL3210973T3 (pl) 2021-06-28
JP6995094B2 (ja) 2022-02-21
MA53568A (fr) 2022-02-23
SG11201702312UA (en) 2017-05-30
US10975043B2 (en) 2021-04-13
AU2020204426B2 (en) 2022-02-03
IL285105B (en) 2022-11-01
IL285105B2 (en) 2023-03-01
WO2016063933A1 (ja) 2016-04-28
AU2020204426A1 (en) 2020-07-23
CL2017000944A1 (es) 2018-01-12
IL251695A0 (en) 2017-06-29
ZA201703344B (en) 2018-08-29
MX2021001188A (es) 2021-04-19
CR20170160A (es) 2017-06-15
AR104342A1 (es) 2017-07-12
SMT202100082T1 (it) 2021-03-15
AU2015336480B2 (en) 2020-04-02
US20180237404A1 (en) 2018-08-23
US20210340114A1 (en) 2021-11-04
CY1123842T1 (el) 2022-05-27
KR102490156B1 (ko) 2023-01-18
TWI703131B (zh) 2020-09-01
PE20170669A1 (es) 2017-06-06
LT3210973T (lt) 2021-03-25
TW202042805A (zh) 2020-12-01
MA39688B1 (fr) 2021-02-26
JP2020007347A (ja) 2020-01-16
AU2015336480A2 (en) 2017-06-01
DOP2017000098A (es) 2017-07-15
CA2965465A1 (en) 2016-04-28
KR20170067791A (ko) 2017-06-16
IL285105A (en) 2021-08-31
TW201714876A (zh) 2017-05-01
SI3210973T1 (sl) 2021-04-30
US20190119225A1 (en) 2019-04-25
MA39688A (fr) 2017-08-30
CO2017003699A2 (es) 2017-07-28
PH12017500747B1 (en) 2017-10-30
JP6588027B2 (ja) 2019-10-09
EA033446B1 (ru) 2019-10-31
UA121871C2 (uk) 2020-08-10
MY183209A (en) 2021-02-18
US10214498B2 (en) 2019-02-26
PT3210973T (pt) 2021-02-12
EP3210973A1 (en) 2017-08-30
CN107108506B (zh) 2022-06-21
MX2017004629A (es) 2017-06-30
DK3210973T3 (da) 2021-02-08
ECSP17026687A (es) 2017-09-29
EA201790912A1 (ru) 2017-09-29
EP3210973B1 (en) 2020-12-02
PH12017500747A1 (en) 2017-10-30
BR112017007138A2 (pt) 2017-12-26
TWI749661B (zh) 2021-12-11
AU2015336480A1 (en) 2017-05-25
CN107108506A (zh) 2017-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020204426B2 (en) Heterocyclic compound
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物
JPWO2016159049A1 (ja) 単環式化合物
US9944596B2 (en) Heterocyclic compound
HK1241884B (en) Heteroaryl compounds for the treatment of ophthalmic diseases
HK1241884A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of ophthalmic diseases