UA121871C2 - Гетероциклічна сполука - Google Patents

Гетероциклічна сполука Download PDF

Info

Publication number
UA121871C2
UA121871C2 UAA201705014A UAA201705014A UA121871C2 UA 121871 C2 UA121871 C2 UA 121871C2 UA A201705014 A UAA201705014 A UA A201705014A UA A201705014 A UAA201705014 A UA A201705014A UA 121871 C2 UA121871 C2 UA 121871C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
compound
examples
phenyl
acid
Prior art date
Application number
UAA201705014A
Other languages
English (en)
Inventor
Йошіхіро Банно
Йошихиро Банно
Масахіро Камаура
Масахиро КАМАУРА
Казуакі Такамі
Казуаки Таками
Коічіро Фукуда
Коичиро Фукуда
Шігеказу Сасакі
Шигеказу Сасаки
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA121871C2 publication Critical patent/UA121871C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Пропонованою є гетероциклічна сполука, яка має надзвичайну дію щодо зниження RBP4 та є використовуваною як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання або симптому, опосередкованого збільшенням рівня RBP4 або ретинолу, який поставляється RBP4. Сполука, представлена формулою (І): , (І) в якій кожен символ є таким, як визначено в описі, або її сіль.

Description

Галузь винаходу 0001
Представлений винахід стосується гетероциклічної сполуки, використовуваної як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням
ВВРА або ретинолу, який поставляється ВВРА, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта і тому подібні.
ООО2І (Передумови створення винаходу)
Відомо, що зв'язуючий ретинол протеїн 4 (далі в даному документі іноді скорочено як "КЕВРА") є єдиним протеїном перенесення ретинолу в крові, який в основному виробляється в печінці.
ІО0ОЗІ
ЕВРА утворює комплекс за рахунок зв'язування з ретинолом та ТТЕК (транстиретином) та є стабільно присутнім в крові. Коли КВРА дисоціює від ТТЕ та стає вільним, він розкладається в та виводиться нирками порівняно швидко. Невідомо, чи є зв'язування КВРА та ретинолу дійсно необхідним для утворення комплексу з ТТК. Проте, фенретинід, похідна ретинол, інгібує зв'язування КВРА та ретинолу, та, тим самим, інгібує утворення комплексу з ТТК. Відомо, що введення фенретиніду тварині індукує зниження КВРА крові (непатентний документ 1).
Повідомляється, що існує взаємозв'язок між ретинолом, який поставляється КВРА, та офтальмологічними захворюваннями. Наприклад, надмірний рівень вітаміну А в очах може викликати різні захворювання сітківки, включаючи дегенерацію жовтої плями, та зменшення
ЕВР4 є ефективним для профілактики або лікування даних офтальмологічних захворювань (патентний документ 1).
Фенретинід був досліджений у пацієнтів, які страждають на географічну атрофію (ГА), яка є найбільш прогресивною формою атрофічної вікової дегенерації жовтої плями (ВМД).
Фенретинід був запропонований, щоб припинити накопичення ретинольного токсину (вітаміну А) за рахунок афінності до КВРА. Передбаченим є затримувати утворення та накопичення токсичних побічних продуктів, наприклад, А2Е (біс-ретиноїда піридинію), який, як вважається, є залученим у втраті зору при захворюваннях, таких як СА, тощо. 5ігіоп Тпегарешіісв5, Іпс. публічно
Зо повідомила про позитивні результати аналізу досліджень фази два щодо оцінки фенретиніду для лікування СА, пов'язаного з АМО.
З наведеного вище очікується, що застосування лікарського засобу має дію щодо зменшення значення КВР4 в крові (концентрації) для профілактики або лікування офтальмологічних захворювань. В представленому описі, "дія щодо зменшення значення КВРА в крові (концентрації)" іноді зазначається як "дія щодо зниження КВРА", та "лікарський препарат, який має дію щодо зменшення значення КВРА в крові (концентрації)" іноді називають в якості "лікарський засіб для зниження КВРА". 0004)
Патентний документ 2 розкриває наступну сполуку, яка демонструє зниження вмісту глюкози в крові та покращення ефекту толерантності до глюкози: 0005) в -М х о СН СНА
ІО0Об) де кожен символ є таким як визначено в документі. 00071
Патентний документ З розкриває наступну сполуку, використовувану як терапевтичний агент для лікування порушення метаболізму кісткової ткані:
ІО0О8)І в
М
/ жу в о (СН), -А
ІО0О9 де кожен символ є таким, як визначено в документі.
ІОО1ОІ
Патентний документ 4 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження
ЕВРА, та яку використовують для профілактики або лікування цукрового діабету, ожиріння та подібного:
ІО0О11І ; о де ши чо що і - (І) 0012 де кожен символ є таким, як визначено в документі.
ІОО1ЗІ
Патентний документ 5 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження
ЕВРА та використовується для профілактики або лікування цукрового діабету та подібного:
ІОО141
СЕ,
ХМ я А З я ее -
ХУ Х
Ї в. хо ів ех соон 0015) де кожен символ є таким, як визначено в документі. 0016)
Патентний документ 6 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження
КВРА4 та використовується для профілактики або лікування цукрового діабету, вікової дегенерації жовтої плями та подібного: 00171 ра а ан
ГАЇ ня ее їв ша о 0018) де кожен символ є таким, як визначено в документі. 0019)
Патентний документ 7 розкриває наступну сполуку, використовувану для аналізу поліпептидної послідовності:
002 н
М -Е М -и я и-- а т я шт З ння щур М шк ше БЕЗ с й ! | ях ї і От о ше щ но ц Й що ве що
СЕЗ СЕ» 00211
Патентний документ 8 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження рівня КВРА: 0022 я
ГО бін ю. Бе ЕКЗ Жх а зм ши -
ІОО2ЗІ де кожен символ є таким, як визначено в документі.
ІПерелік документів)
Іпатентні документи) 00241 патентний документ 1: МО 2009/042444 патентний документ 2: 05 5,239,080 патентний документ 3: 05 5,371,098 патентний документ 4: МО 2009/051244 патентний документ 5: МО 2009/145286 патентний документ 6: МО 2010/119992 патентний документ 7: МО 2003/031984 патентний документ 8: 05 3,625,970
Інепатентний документі
ІО025І непатентний документ 1: Віоспіт. Віорпувз. Асіа, 1294, 48-54 (1996).
Суть винаходу
Проблеми, які вирішує винахід 0026)
Об'єктом за представленим винаходом передбачається гетероциклічна сполука, яка демонструє дію щодо зниження КВРА4 та використовувану для профілактики або лікування захворювання або стану опосередкованого збільшенням рівня КВРА4 або ретинолу, який
Зо поставляється КВР4, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта та подібного, та лікарський засіб, який її містить.
Способи вирішення проблем (00271
Автори представленого винаходу провели інтенсивні дослідження щодо спроби вирішити зазначені вище проблеми та виявили, що сполука, представлена наступною формулою (І) має надзвичайну дію щодо зниження КВРА4, що в результаті призводить до виконання завдання представленого винаходу.
Таким чином, представлений винахід передбачає наступне.
ІО028)І
ІП Сполука, представлена формулою (1):
оО29 їй о ,
Щ о . | шо Ї () и шо Ен рн ІВ Х з ра но
ЕзС 7 у що Ов (А). у й
ІООЗОЇ в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу, за виключенням 3-А-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-ілупропанової кислоти; метилового складного ефіру 3-4-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-ілупропанової кислоти; етилового складного ефіру 3-(4-ІЗ,5-бісстрифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-іліупропанової кислоти; та 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)упропанової кислоти, або її сіль (іноді скорочується як "сполука (І)" в представленому описі); (2) сполука за зазначеним вище пунктом |1Ї, в якій К представляє собою атом водню, або її сіль;
ЇЇ сполука за зазначеним вище пунктом (1)Ї, в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка не містить іншого гетероатому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому, або її сіль;
ЇЇ сполука за зазначеним вище пунктом (|1| або (21, в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце, або її сіль;
ІБ (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль;
ІЄЇ (6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль;
ГИ 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)/пропанова кислота або її сіль;
ІВ) (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль;
ІЗ (1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль; 101 лікарський засіб, який містить сполуку за пунктом (11 або (21 або її сіль;
ПІ лікарський засіб за пунктом |10), який представляє собою лікарський засіб, який знижує
Зо протеїн зв'язування ретинолу 4;
І12| лікарський засіб за пунктом (10Ї, який представляє собою профілактичний або терапевтичний агент для лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта; 131 сполука за пунктом (|1| або (21, або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта; 141 спосіб зниження протеїну зв'язування ретинолу 4 у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за пунктом (11 або (21, або її сіль ссавцю; 151 спосіб профілактики або лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за пунктом (1) або (21, або її сіль ссавцю;
І16) застосування сполуки за пунктом (1) або (21, або її сіль в отриманні профілактичного або терапевтичного агента для лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта; (171 сполука за пунктом (1), де, коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка не містить іншого гетеро атому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому, Х представляє собою СН» або 0, та коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як утворюючий кільце атом, інший гетероатом, ніж атом азоту, Х представляє собою 0, або її сіль.
Ефект винаходу 0091)
Відповідно до представленого винаходу, передбаченим є профілактичний або терапевтичний агент для лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням рівня ЕВРА або ретинолу, який поставляється КВРА, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта та подібного.
ІООЗ2І (Детальний опис винаходу)
Визначення кожного замісника, використане в представленому описі представляє собою визначення, детально описане наступним чином. Якщо незазначено інше, кожен замісник має наступне визначення.
В представленому описі, приклади "атому галогену" включають фтор, хлор, бром та йод.
В представленому описі, приклади "С:-є алкільної групи" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сі- алкільної групи" включають С:-є алкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, тетрафторетил, пентафторетил, пропіл, 2,2-дифторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4- трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5- трифторпентил, гексил та 6,6,6-трифторгексил.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкенільної групи" включають етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2- пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл та 5-гексеніл.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкінільної групи" включають етиніл, 1-пропініл, 2- пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1- гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл та 4-метил-2-пентиніл.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкільної групи" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло/|2.2.1|гептил, біцикло/2.2.2|октил, біцикло|3.2.1|октил та адамантил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сз-о циклоалкільної групи" включають Сз-о циклоалкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5,
Зо атомів галогену. Конкретні приклади їх включають циклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 2,3- дифторциклопропіл, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооКтил.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкенільної групи" включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл.
В представленому описі, приклади "Св-л4 арильної групи" включають феніл, 1-нафтил, 2- нафтил, 1-антрил, 2-антрил та 9-антрил.
В представленому описі, приклади "С7-6 арилалкільної групи" включають бензил, фенетил, нафтилметил та фенілпропіл.
І0ОЗЗІ
В представленому описі, приклади "Сі алкокси групи" включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи" включають С.-вє алкокси групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2-трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор- бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "Сз-іо циклоалкілокси групи" включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та циклооктилокси.
В представленому описі, приклади "С.і-є алкілтіо групи" включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і- алкілтіо групи" включають С -в алкілтіо групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "Сі алкілкарбонільної групи" включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 2-метилпропаноїл, пентаноїл, З-метилбутаноїл, 2-метилбутаноїл, 2,2- диметилпропаноїл, гексаноїл та гептаноїл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сі-є алкілкарбонільної бо групи" включають Сі-6 алкілкарбонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл та гексаноїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкоксикарбонільної групи" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл.
В представленому описі, приклади "Св-4 арилкарбонільної групи" включають бензоїл, 1- нафтоїл та 2-нафтоїл.
В представленому описі, приклади "С7л6є арилалкілкарбонільної групи" включають фенілацетил та фенілпропіоніл.
В представленому описі, приклади "5-14--ленної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл та фуроїл.
В представленому описі, приклади "3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають морфолінілкарбоніл, піперидинілкарбоніл та піпролідинілкарбоніл.
І0ОЗА4І
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи" включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діеєтилкарбамоїл та //М-етил-М- метилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С71в арилалкілкарбамоїльної групи" включають бензилкарбамоїл та фенетилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкілсульфонільної групи" включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор- бутилсульфоніл та трет-бутилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:-є алкілсульфонільної групи" включають С-6є алкілсульфонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл та гексилсульфоніл.
Зо В представленому описі, приклади "Свл4 арилсульфонільної групи" включають фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл та 2-нафтилсульфоніл.
І0ОЗ5І
В представленому описі, приклади "замісника" включають атом галогену, ціано групу, нітро група, необов'язково заміщену вуглеводневу групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену аміно група, необов'язково заміщену карбамоїльну групу, необов'язково заміщену тіокарбамоїльну групу, необов'язково заміщену сульфамоїльну групу, необов'язково заміщену гідрокси групу, необов'язково заміщену сульфанільну (ЗН) групу та необов'язково заміщений силільну групу.
В представленому описі, приклади "вуглеводневої групи" (включаючи "вуглеводневу групу" "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи") включають С-є алкільну групу, Сг-є алкенільної групи, Сг-в алкінільної групи, Сз-іо циклоалкільну групу, Сз-о циклоалкенільну групу, Св-л4« арильну групу та С7-іє арилалкільну групу.
І0ОЗ6)
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи" включають вуглеводневу група, яка необов'язково містить замісник(и), вибрані з наступної групи
А замісників.
Ігрупа А замісників! (1) атом галогену, (2) нітро група, (3) ціано група, (4) оксо група, (5) гідрокси група, (б) необов'язково галогенована Сі-в алкокси група, (7) Св-л4а арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси), (8) Св арилалкілокси група (наприклад, бензилокси), (9) 5-14-членна ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси), (10) 3-14-членна неароматична гетероциклілокси група (наприклад, морфолінілокси, піперидинілокси), (11) Сі. алкілкарбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), бо (12) Св-14 арилкарбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси),
(13) Сі-6 алкоксикарбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (14) моно- або ді-Сі6є алкілкарбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (15) Св-1« арилкарбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (16) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси), (17) 3-14--ленна неароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, морфолінілкарбонілокси, піперидинілкарбонілокси), (18) необов'язково галогенована Сіє алкілсульфонілокси група (наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), (19) Св-л4 арилсульфонілокси група необов'язково заміщений С:іє алкільною групою (наприклад, фенілсульфонілокси, толуолсульфонілокси), (20) необов'язково галогенована С.:-в алкілтіо група, (21) 5-14-членна ароматична гетероциклічна група, (22) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна група, (23) формільна група, (24) карбокси група, (25) необов'язково галогенована Сів алкілкарбонільна група, (26) Св-« арилкарбонільна група, (27) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонільна група, (28) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбонільна група, (29) Сів алкоксикарбонільна група, (30) Св-14 арилоксикарбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1-нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл), (31) Стів арилалкілоксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (32) карбамоїльна група, (33) тіокарбамоїльна група, (34) моно- або ді-С:-6 алкілкарбамоїльна група,
Зо (35) Св-л4 арилкарбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), (36) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл, тієнілкарбамоїл), (37) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, морфолінілкарбамоїл, піперидинілкарбамогїл), (38) необов'язково галогенована Сі-є алкілсульфонільна група, (39) Св-4 арилсульфонільна група, (40) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфонільна група (наприклад, піридилсульфоніл, тієнілсульфоніл), (41) необов'язково галогенована Сів алкілсульфінільна група, (42) Свл4 арилсульфінільна група (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2- нафтилсульфініл), (43) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфінільна група (наприклад, піридилсульфініл, тієнілсульфініл), (44) аміно група, (45) моно- або ді-Сі-є алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (46) моно- або ді-Св-14 ариламіно група (наприклад, феніламіно), (47) 5-14-членна ароматична гетероцикліламіно група (наприклад, піридиламіно), (48) С7-іє арилалкіламіно група (наприклад, бензиламіно), (49) форміламіно група, (50) Сі-є алкілкарбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), (51) (Сі-в алкілу(Сі-є алкілкарбоніл)аміно група (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно), (52) Св-4 арилкарбоніламіно група (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (53) Сів алкоксикарбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, трет- бутоксикарбоніламіно), (54) С7-іє арилалкілоксикарбоніламіно група (наприклад, бензилоксикарбоніламіно), (55) Сів алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, бо етилсульфоніламіно),
(56) Свл4 арилсульфоніламіно группа, необов'язково заміщена Сі алкільною групою (наприклад, фенілсульфоніламіно, толуолсульфоніламіно), (57) необов'язково галогенована С.-є алкільна група, (58) Сг алкенільна група, (59) Сг-в алкінільна група, (60) Сз-о циклоалкільна група, (61) Сз-о циклоалкенільна група та (62) Св-л« арильна група.
І0ООЗ7І
Кількість зазначених вище замісників в "необов'язково заміщеній вуглеводневій групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи" (включаючи "гетероциклічну групу" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи") включають |(ї) ароматичну гетероциклічну групу, (ії) неароматичну гетероциклічну групу та (ії) 7 - 10--ленну місточкову гетероциклічну групу, де кожна містить, як кільце-утворюючий атом крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
І0ОЗ8)І
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "5-14- членну ароматичну гетероциклічну групу") включають 5-14-членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та 8-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл,
Ко) бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-БІгієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, Д- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне.
І0ОЗ9
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "3-14- членну неароматичну гетероциклічну групу") включають 3-14-членну (переважно 4 - 10-членну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом, крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, оксепаніл, азоканіл, діазоканіл та подібне; та 9-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-біІгієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-бета-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне. 0040)
В представленому описі, переважні приклади "7-10-членної місточкової гетероциклічної бо групи" включають хінуклідиніл та 7-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи, яка містить азот", включають "гетероциклічну групу", яка містить, щонайменше, один атом азоту, як кільце-утворюючий атом.
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" включають гетероциклічну групу, яка необов'язково містить замісник(и), вибраний(ї) із зазначеної вище групи А замісників.
Кількість замісників в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" становить, наприклад, від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
ІО0АТІ
В представленому описі, приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, карбамоїльну групу, тіокарбамоїльну групу, сульфіно групу, сульфо група, сульфамоїльну групу та фосфоно групу, кожна з яких необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, С2-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Сз-ло циклоалкенільної групи,
Св-і4 арильної групи, С7-і6 арилалкільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи та 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з атому галогену, необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи та карбамоїльної групи".
Приклади "ацильної групи" також включають вуглеводнево-сульфонільну групу, гетероциклілсульфонільну групу, вуглеводнево-сульфінільну групу та гетероциклілсульфінільну групу.
В даному документі вуглеводнево-сульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, гетероциклілсульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою, вуглеводнево-сульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, та гетероциклілсульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою.
Переважні приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, Сч1-6 алкілкарбонільну групу, Сгє алкенілкарбонільну групу (наприклад, кротоноїл), Сз-0о циклоалкілкарбонільну групу (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), Сз-о циклоалкенілкарбонільну групу (наприклад, 2-
Зо циклогексенкарбоніл), Св-4 арилкарбонільну групу, С7-лє арилалкілкарбонільну групу, 5-14- членну ароматичну гетероциклілкарбонільну групу, 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклілкарбонільну групу, С:і-є алкоксикарбонільну групу, Св-4« арилоксикарбонільну групу (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), С7-є арилалкілоксикарбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), карбамоїльну групу, моно- або ді-Сч1-6 алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Соє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл), моно- або ді-Сєїї арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С716 арилалкілкарбамоїльну групу, 5-14--ленну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл), тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сіє алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, /М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл), сульфінільну групу, Сч1-6 алкілсульфінільну групу (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), сульфонільну групу, С1-6 алкілсульфонільну групу, Св-4 арилсульфонільну групу, фосфоно групу та моно- або ді-С:1-6 алкілфосфоно групу (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, діїзопропілфосфоно, дибутилфосфоно). 0042
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної аміно групи" включають аміно групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з С:і-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-14 арильної групи, С7-іє арилалкільної групи, С1-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-іє арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14--ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ді-С71івє арилалкілкарбамоїльної групи, Сі алкілсульфонільної групи та Св-л4 бо арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної аміно групи включають аміно групу, моно- або ді-снеобов'язково галогенований Сіє алкіл)йаміно групу (наприклад, метиламіно, трифторметиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- або ді-Сгв алкеніламіно групу (наприклад, діаліламіно), моно- або ді-Сз-о циклоалкіламіно групу (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ді-Свє4 ариламіно групу (наприклад, феніламіно), моно- або ді-С7-лє арилалкіламіно групу (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди-(необов'язково галогенований Сі-є алкіл)/укарбоніламіно групу (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ді-Свєї4 арилкарбоніламіно групу (наприклад, бензоїламіно), моно- або ді-С7л1є арилалкілкарбоніламіно групу (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ди-5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ді-С1-6 алкоксикарбоніламіно групу (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), 5-14-членну ароматичну гетероцикліламіно групу (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіно групу, (моно- або ді-С1-6 алкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, бензилкарбамоїламіно), С:-є алкілсоульфоніламіно групу (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), Св-л4 арилсульфоніламіно групу (наприклад, фенілсульфоніламіно), (Сі-є алкіл)(Сі-є алкілкарбоніллуаміно групу (наприклад, М- ацетил-М-метиламіно) та (С:-є алкілуСв-4 арилкарбоніл)аміно групу (наприклад, М-бензоїл-М- метиламіно).
І0043
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної карбамоїльної групи "включають карбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є
Зо алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної карбамоїльної групи включають карбамоїльну групу, моно- або ді-С1-є алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Сговє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сз-ло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ді-Свє4 арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-С1-6 алкілкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ді-Свл4 арилкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлкарбамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл). 00441
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи" включають тіокарбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи включають тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сі-є алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, етилтіокарбамоїл, диметилтіокарбамоїл, діетилтіокарбамоїл, М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), моно- або ді-С1-в алкілкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, ацетилтіокарбамоїл, пропіонілтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-14 арилкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлтіокарбамоїл) та 5-14- бо членну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл).
0045)
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи" включають сульфамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є6 алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи включають сульфамоїльну групу, моно- або ді-С-є алкілсульфамоїльну групу (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М- метилсульфамогл), моно- або ді-Сгє алкенілсульфамоїльну групу (наприклад, діалілсульфамоїл), моно- або ди-Сз:іо циклоалкілсульфамоїльну групу (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ді-Св-4 арилсульфамоїльну групу (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ді-С7л16є арилалкілсульфамоїльну групу (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ді-Сі-є алкілкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамогїл), моно- або ді-Свл4 арилкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, бензоїлсульфамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілсульфамоїльну групу (наприклад, піридилсульфамоїл). 0046)
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гідрокси групи" включають гідроксильну групу, яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С.і-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ів арилалкільної групи, Сч-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-іє арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14--ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно-
Зо або ді-С71івє арилалкілкарбамоїльної групи, Сі алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної гідрокси групи включають гідрокси групу, С1-6 алкокси групу, Сг-є алкенілокси групу (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, 3- гексенілокси), Сз-о циклоалкілокси групу (наприклад, циклогексилокси), Св-л4 арилокси групу (наприклад, фенокси, нафтилокси), С7-є арилалкілокси групу (наприклад, бензилокси, фенетилокси), Сі алкілкарбонілокси групу (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Св-л4 арилкарбонілокси групу (наприклад, бензоїлокси), С7-є арилалкілкарбонілокси групу (наприклад, бензилкарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, нікотиноїлокси), 3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, піперидинілкарбонілокси), Сч1-6 алкоксикарбонілокси групу (наприклад, трет-бутоксикарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілокси групу (наприклад, піридилокси), карбамоїлокси групу, С:-є алкілкарбамоїлокси групу (наприклад, метилкарбамоїлокси), С7-лє арилалкілкарбамоїлокси групу (наприклад, бензилкарбамоїлокси), Сі алкілсульфонілокси групу (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси) та Св-л4 арилсульфонілокси групу (наприклад, фенілсульфонілокси). 00471
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфанільної групи" включають сульфанільну групу яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С.-є алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-і6в арилалкільної групи, Сі-є алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи та 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників" та галогенованої сульфанільної групи.
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфанільної групи включають сульфанільну (-5Н) групу, Сі-є алкілтіо групу, Сг алкенілтіо групу (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2- пентенілтіо, З-гексенілтіо), Сз-о циклоалкілтіо групу (наприклад, циклогексилтіо), Св-л4арилтіо групу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), С7-лє арилалкілтіо групу (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі- алкілкарбонілтіо групу (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), Св-4 арилкарбонілтіо групу (наприклад, бензоїлтіо), 5-14-членну бо ароматичну гетероциклілтіо групу (наприклад, піридилтіо) та галогеновану тіо групу (наприклад,
пентафтортіо).
ІО048)І
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної силільної групи" включають силільну групу, яка необов'язково містить "від 1 до З замісників, вибраних з С:-є алкільної групи,
Сг-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-л« арильної групи та С7-є арилалкільної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної силільної групи включають три-Сч1-6 алкілсилільну групу (наприклад, триметилсиліл, трет-бутил(ідиметил)силіл).
І0049
В представленому описі, приклади "вуглеводневого кільця" включають Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце, Сз-то циклоалкан та Сз-о циклоалкен.
В представленому описі, приклади "Св-л4 ароматичного вуглеводневого кільця" включають бензол та нафталін.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкану" включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан та циклооктан.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкену" включають циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен та циклооктен.
В представленому описі, приклади "гетероциклу" включають ароматичний гетероцикл та неароматичний гетероцикл, де кожен містить, як утворюючий кільце атом, крім атомів вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
І0О5О
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5-14- членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце- утворюючий атом крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню. Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та
Зо та 8-14-членні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-БІгієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, Д- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне. 0051)
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-14- членну (переважно 4-10--ленну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце- утворюючий атом, крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню. Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3- 8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, азоканіл, діазоканіл, оксепанілта подібне; та 9-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-бігієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-р-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне.
В представленому описі, приклади "азотовмісної гетероциклічної групи" включають бо "гетероциклічну групу", яка містить щонайменше один атом азоту, як утворюючий кільце атом.
(0Оо52І
В представленому описі приклади, "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група" "необов'язково додатково заміщеної моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" представляє собою, наприклад, зазначену вище "ароматичну гетероциклічну групу" яка є моноциклічною та містить, як утворюючий кільце атом, щонайменше один атом азоту, та її замісник включає зазначений вище "замісник".
І0О5ЗІ
Кожен символ в формулі (І) визначається детально нижче.
Кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу. В формулі (І), атом в кільці А, з якою група, представлена
І0Оо541 г
Що
ЕзС
І0О55) зв'язується, не обмежується атомом вуглецю, та може бути гетероатомом (наприклад, атомом азоту).
І0О56)
Приклади "моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" "необов'язково додатково заміщеної моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" для кільця
А включають 5- або б-ч-ленну моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце). "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група" "необов'язково додатково заміщеної моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" для кільця А є необов'язково додатково заміщеною в здатному(их) до заміщення положенні(ях) від 1 до З (переважно 1 або 2) замісниками іншими, ніж 3,5-бісс(трифторметил)фенільна група та НООС-
СНе-Х- група.
Приклади "замісника" включають атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), необов'язково галогеновану С'-є алкільну групу (наприклад, трифторметил), Сз-є циклоалкільну групу, С:-в алкокси групу, та Св-л« арильну групу (наприклад, феніл).
Стосовно кільця А, переважною є моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група, яка не є додатково заміщеної, а саме, моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група, не заміщена замісником іншими, ніж 3,5-бісстрифторметил)фенільна група, та НООС-СНо-Х- група. В представленому описі, "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група, яка не є додатково заміщеною (не заміщеною замісником іншими, ніж 3,5- біс(трифторметил)фенільна група та НООС-СНо-Х- група)" для кільця А іноді скорочується просто як "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група".
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, кільце А представляє собою переважно необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетеро атому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому, більш переважно, піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце. 0057
Х представляє собою СН» або 0.
Е представляє собою атом водню або С-є алкільну групу.
Приклади "Сі-є алкільної групи" для К включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
Е представляє собою переважно атом водню.
І0О58)
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетероатому ніж атом азоту як утворюючого кільце атому, Х представляє собою СН» або О, та коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксазольне кільце), яка містить, як утворюючий кільце атом, інший гетероатом ніж атом азоту, Х представляє собою 0.
І0О59)
Переважною приклади сполуки (І) включають наступні сполуки.
ІСполука 1-1)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену 5- або 6- членну моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце);
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил).
І0ОбО
ІСполука 1-21
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою 5- або б-ч-ленну моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце);
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або Св алкільну групу (наприклад, метил, етил). 00611
ІСполука 1-3)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце;
Х представляє собою СН» або О; та
А представляє собою атом водню або С.в алкільну групу (наприклад, метил, етил). 0О62
ІСполука 1-4)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетероатому, ніж атом азоту, як
Зо утворюючого кільце атому;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил).
І0О6ЗІ
ІСполука 1-5)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетероатому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил). 0064)
ІСполука 1-6)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил). 0065)
ІСполука І-7
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце;
БО Х представляє собою СН» або О; та
Е представляє собою атом водню. 0066)
Конкретні приклади сполуки (І) включають сполуки з Прикладів від 1 до 10. З них, більш переважними є сполуки з Прикладів від 1 до 5. 0067
Коли сполука (І) представляє собою сіль, її приклади включають солі металів, солі амонію, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами, солі з основними або кислотними амінокислотами, та подібні. Як переважні приклади солі металу можуть бути зазначені солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію та подібні; солі 60 лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію та подібні; алюмінію сіль та подібну. Як переважні приклади солі з органічною основою можуть бути зазначені солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, М,М'- дибензилетилендіаміном та подібним. Як переважні приклади солі з неорганічною кислотою можуть бути зазначені солі з гідрохлоридною кислотою, гідробромідною кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою та подібною. Як переважні приклади солі з органічною кислотою можуть бути зазначені солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п- толуолсульфоновою кислотою та подібною. Як переважні приклади солі з основною амінокислотою можуть бути зазначені солі з аргініном, лізином, орнітин та подібне. Як переважні приклади солі з кислотною амінокислотою можуть бути зазначені солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою та подібною.
Серед зазначених вище солей, фармацевтично прийнятні солі є переважними. Наприклад, коли сполука має в своєму складі кислотну функціональну групу, зазначеними можуть бути неорганічні солі, такі як солі лужних металів (наприклад, сіль натрію, сіль калію та подібні), солі лужноземельних металів (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію та подібні) та подібні, сіль амонію та подібні. Коли сполука має в своєму складі основну функціональну групу, зазначеними можуть бути солі з неорганічними кислотами, такими як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та подібні, та солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавелева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та подібні. 0068)
В представленому описі, сполука (І), кристалічна форма сполуки (І), проліки сполуки (І) та подібні іноді узагальнено скорочуються як "сполука за представленим винаходом".
І00О69
Зо ІСпосіб отримання)
Спосіб отримання сполуки за представленим винаходом пояснюється наступним чином.
І0ОО7ОІ
Вихідні речовини або реагенти, які використовуються на кожній стадії в наступному способі отримання та кожна з отриманих сполук можуть утворювати сіль. Приклади такої солі включають таку ж саму, як зазначено вище, сіль сполуки за представленим винаходом та подібну. 00711
Коли сполука, отримана на кожній стадії, є вільною сполукою, то вона може бути перетворена на потрібну сіль, за по суті відомим способом. З іншого боку, коли сполука, отримана на кожній стадії є сіллю, то вона може бути перетворена у вільну форму або в інший тип потрібної солі за по суті відомим способом. 00721
Сполуку, отриману на кожній стадії, можуть також використовувати в наступній реакції безпосередньо у вигляді її реакційної суміші або після того як отримають у вигляді її сирого продукту. Альтернативно, сполука, отримана на кожній стадії, може бути виділена та/або очищена з реакційної суміші, застосовуючи способи відокремлення, такі як концентрація, кристалізація, перекристалізація, дистиляція, екстрагування розчинником, фракціонування, хроматографія, та подібним в залежності від способу перетворення.
ІО0ОО7ЗІ
Коли сполуки вихідних речовин або реагентів для кожної стадії є комерційно доступними, то дані комерційно доступні продукти можуть бути використані безпосередньо. 00741
Для реакції на кожній стадії, час реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 8 годин, якщо не зазначено інше.
І0О0О75І
Для реакції на кожній стадії, температура реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від -787С до 300"С, переважно від -78"С до 150"С, якщо не зазначено інше. (510)
0076)
Для реакції на кожній стадії, тиск може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від 1 атм. до 20 атм., переважно від 1 атм. до З атм., якщо не зазначено інше. 00771
Для реакції на кожній стадії можуть іноді використовувати, наприклад, устаткування для мікрохвильового синтезу, таке як ініціатор виробництва Віоїаде та подібне. При цьому температура реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від кімнатної температури до 300"С, переважно від 50"С до 250"С, якщо не вказано інше. При цьому час реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 1 хвилини до 8 годин, якщо не зазначено інше. 0078)
Для реакції на кожній стадії, реагент використовують в кількості від 0,5 еквівалентів до 20 еквівалентів, переважно від 0,8 еквівалентів до 5 еквівалентів, по відношенню до субстрату, якщо не зазначено інше. Коли реагент використовують як каталізатор, то реагент використовують в кількості від 0,001 еквівалентів до 1 еквівалента, переважно від 0,01 еквівалентів до 0,2 еквівалентів, по відношенню до субстрату. Коли реагент, крім того, служить як розчинник реакції, то реагент використовують в кількості як розчинник.
І0О079І
Для реакції на кожній стадії, реакцію здійснюють без розчинника або після розчинення або суспендування у відповідному розчиннику, якщо не зазначено інше. Конкретні приклади розчинника включають розчинники, описані в Прикладах та наступні: спирти: метанол, етанол, трет-бутиловий спирт, 2-метоксіетанол, тощо; прості ефіри: діетиловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксієтан, тощо; ароматичні вуглеводні: хлорбензол, толуол, ксилол, тощо; насичені вуглеводні: циклогексан, гексан, тощо; аміди: М,.М-диметилформамід, М-метилпіролідин, тощо;
Зо галогеновані вуглеводневі: дихлорметан, тетрахлорид вуглецю, тощо; нітрили: ацетонітрил, тощо; сульфоксиди: диметилсульфоксид, тощо; ароматичні органічні основи: піридин, тощо; ангідриди кислот: оцтовий ангідрид, тощо; органічні кислоти: мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, тощо; неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислота, тощо; складні ефіри: етилацетат, тощо; кетони: ацетон, метилетилкетон, тощо; та вода.
Зазначені вище розчинники можуть використовувати як суміш з їх двох або більше у відповідному співвідношенні.
ІООВОЇ
Коли використовують основу для реакції на кожній стадії, то, наприклад, використовують будь-яку з основ, показаних нижче, або основ, описаних в Прикладах, наприклад: неорганічні основи: натрію гідроксид, магнію гідроксид, тощо; основні солі: натрію карбонат, кальцію карбонат, натрію гідрокарбонат, калію карбонат, калію фосфат, цезію карбонат, тощо; органічні основи: триетиламін, діетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, -М,М- диметиланілін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, 1,6-діазабіциклої|5.4.01-7-ундекан, імідазол, піперидин, тощо; алкоксиди металів: натрію етоксид, калію трет-бутоксид, тощо; гідриди лужних металів: гідрид натрію, тощо; аміди металів: амід натрію, літію діізопропіламід, літію гексаметилдисилазид, тощо; та органічні сполуки літію: н-бутиллітій, тощо.
ІОО81І
Коли використовують кислоту або кислотний каталізатор в реакції на кожній стадії, то, наприклад, використовують будь-яку з кислот або кислотних каталізаторів, показаних нижче, або тих, які описані в Прикладах, такі як, наприклад: неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислотою, азотна кислота, бо гідробромідна кислота, фосфорна кислота, тощо;
органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфоросульфонова кислота, тощо; та кислоти Льюїса: бортрифторидний комплекс діетилового ефіру, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, безводний хлорид заліза, тощо. 0О82І
Якщо не зазначено інше, реакцію на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в ЛіККеп КадакКи Кога Бій еайіоп, мої. 13 - мої. 19 (Тне
Спетіса! босівїу ої дарап); ЗпіпіікКеп КадакКки Кошга (Соигзез іп Ехрегітепіаї! Спетівігу), мої. 14 - мої. 15 (Те Спетісаї! Босієїу ої дарап єд.); Гіпе Огдапіс Спетівігу гем. 2па едійоп (І. Р. Тієїге, ТР.
Еіспет, МАМКООБО); тем. Огдапіс Мате Веасійоп5, ТНеїї Меспапізт та Е55епсе (Нідео Тодо,
Кодапена); Огдапіс ЗММТНЕЗЕ5 Соїесіїме Моїште І - МІ (дойпп У/їєу є оп Іпс); Модет Огдапіс
Зупіпезів іп Ше І абогайогу, СоїІесіп ої 5іапаага Ехрегітепіа! Ргосєдигевз (Ле даск гії, ОХЕОВО
ОМІМЕВ5БІТМ); Сотргепепвіме Неїегосусіїс СПпетівігу Ш, Мої. 1 - Мої. 14 (ЕІбвеміег Ударап КК); зЗігаїєдісє Арріїсайопе ої Матей Неасіоп5 іп Огдапіс Бупіпевів (ІШМапвзіайоп вирегмізог Кіуовпі
Тотіока, КАФАКОРОХІМ); СотргеНепвіме Огдапіс Тгапоіоптаїйопв (МСН РибіїзНегз Іпс.), 1989, та подібних, або способу, описаного в Прикладах.
І0О83ЗІ
Реакцію встановлення захисту або зняття захисту з функціональної групи на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в "Ргоїесіїме
Сгоцурз іп Огдапіс Зупіпевзів, 4 Еаг (Тнеодога М. Стеепе, Реїег Сх. М. М/цшїв), УММіеу-Іпіегт5сіепсе (2007); "Ргоїесіїпд Стоцрзв Зга Еа." (Р.). Косієп5Кі), Тніете Меадіса! РибіїзНегв (2004), та подібних, або способів, описаних в Прикладах.
Приклади захисних груп для гідроксильної групи спирту та подібного та фенольної гідроксильної групи включають захисні групи типу простого ефіру, такі як метоксиметиловий простий ефір, бензиловий простий ефір, трет-бутилдиметилсилільний простий ефір, тетрагідропіранільний простий ефір, та подібний; карбоксилатні захисні групи, такі як ацетат та подібний; захисні групи типу складного ефіру сульфонової кислоти, такі як складний ефір метансульфонової кислоти та подібний; захисні групи типу складного ефіру вугільної кислоти, такі як трет-бутилкарбонат та подібний; тощо.
Зо Приклади захисних груп для карбонільної групи альдегіду включають захисні групи ацетального типу, такі як диметилацеталь та подібний; захисні групи типу циклічного ацеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбонільної групи кетону включають захисні групи кетального типу, такі як диметилкеталь та подібний; захисні групи типу циклічного кеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; захисні групи оксимного типу, такі як О-метилоксим та подібний; захисні групи гідразонового типу, такі як М,М-диметилгідразон та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбоксильної групи включають захисні групи складноефірного типу, такі як метильний складний ефір та подібний; захисні групи амідного типу, такі як М,М- диметиламід та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для тіолу включають захисні групи типу простого ефіру, такі як бензилтіо простий ефір та подібний; захисні групи складноефірного типу, такі як складний ефір тіооцтової кислоти, тіокарбонат, тіокарбамат та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для аміно групи або ароматичного гетерокільця, такого як імідазол, пірол, індол, або подібного, включають захисні групи карбаматного типу, такі як бензилкарбамат, трет-бутил карбамат та подібний; захисні групи амідного типу, такі як ацетамід та подібний; захисні групи алкіламінного типу, такі як М-трифенілметиламін та подібний; захисні групи сульфонамідного типу, такі як метансульфонамід та подібний; тощо.
Захисна група може бути видалена за по суті відомим способом, наприклад, способом з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового світла, гідразину, фенілгідразину, натрію М- метилдитіокарбамату, тетрабутиламонію фториду, паладію ацетату, триалкілсиліл галогеніду (наприклад, триметилсилілиодиду, триметилсилілброміду), способом відновлення, або подібним. 00841
У випадку здійснення реакції відновлення на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовують, включають гідриди металів, такі як літію алюмогідрид, натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, дізобутил алюмогідрид (ОІВАЇГ-Н), натрію боргідрид, тетраметиламонію триацетоксиборгідрид, та подібні; борани, такі як боран- тетрагідрофурановий комплекс та подібний; нікель Ренея; кобальт Ренея; водень; мурашину кислоту; триетилсилан та подібні. Каталізатор, такий як паладій на вугіллі, каталізатор бо Ліндлара, або подібний можуть використовувати в способі відновлення вуглець-вуглець подвійного зв'язку або потрійного зв'язку. 0085)
У випадку здійснення реакції окиснення на кожній стадії, приклади окиснюючого агента, який використовують, включають перекисні кислоти, такі як м-хлорпероксибензойна кислота (пСРВА), пероксид водню, трет-бутил гідропероксид, та подібні; перхлорати, такі як тетрабутиламонію перхлорат та подібні; хлорати такі як натрію хлорат та подібні; хлорити, такі як натрію хлорит та подібні; перйодати, такі як натрію перйодат та подібні; реагенти високо валентного йоду, такі як йодозилбензол та подібні; реагенти, які містять марганець, такі як марганцю діоксид, калію перманганат, та подібні; сполуки свинцю, такі як тетраацетат свинцю та подібні; реагенти, які містять хром, такі як піридинію хлорхромат (РОСС), піридинію дихромат (РОС), реагенти Джонса, та подібні; сполуки галогену, такі як М-бромсукцинімід (МВ5) та подібні; кисень; озон; комплекс сірки тритриоксиду-піридину; осмію тетраоксиду; селену діоксиду; 2,3- дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (00О); тощо. 0086)
У випадку здійснення реакції радикальної циклізації на кожній стадії, приклади радикального ініціатора, який використовують, включають азо-сполуки, такі як азобісізобутиронітрил (АІВМ) та подібні; розчинні у воді радикальні ініціатори, такі як 4-4-азобіс-4-ціанопентанова кислота (АСРА) та подібні; триетилбор в присутності повітря або кисню; бензоїлпероксид; тощо.
Приклади радикального реагента, який використовують, включають трибутилстанан, трис- триметилсилілсилан, 1,1,2,2-тетрафенілдисилан, дифенілсилан, самарію йодид, та подібні.
ІОО871
У випадку здійснення реакції Віттіга на кожній стадії, приклади реагента Віттіга, який використовують, включають алкіліденфосфорани та подібні. Алкіліденфосфорани можуть отримувати за по суті відомим способом, наприклад, реакцією солі фосфоронію з сильною основою. 0088)
У випадку здійснення реакції Хорнера-Еммонса на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають складні ефіри фосфонооцтової кислоти, такі як метилдиметилфосфоноацетат, етил-діетилфосфоноацетат, та подібні; та основи, такі як гідриди лужних металів, органічні сполуки літію, та подібні. 0089)
У випадку здійснення реакції Фріделя-Крафтса на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають комбінацію з кислоти Льюїса та хлорангідриду кислоти або з кислоти Льюїса та алкілуючих агентів (наприклад, алкілгалогеніди, спирти, олефіни та подібні).
Альтернативно, органічну або неорганічну кислоту також можуть використовувати замість кислоти Льюїса, та ангідриду кислоти, такий як оцтовий ангідрид або подібний також можуть використовувати замість хлорангідриду кислоти. 0090)
У випадку здійснення реакції ароматичного нуклеофільного заміщення на кожній стадії, нуклеофільні агенти (наприклад, аміни, імідазол та подібний) та основи (наприклад, основні солі, органічні основи та подібні) використовують як реагенти. 00911
У випадку здійснення реакції нуклеофільного приєднання, опосередкованої утворенням карбаніону, реакції нуклеофільного 1,4-приєднання, опосередкованої утворенням карбаніону (реакція приєднання за Міхаєлем), або реакції нуклеофільного заміщення, опосередкованої утворенням карбаніону, на кожній стадії, приклади основи, яку використовують для утворення карбаніону, включають органічні сполуки літію, алюоксиди металів, неорганічні основи, органічні основи, та подібні.
ІО092І
У випадку здійснення реакції Гріньяра на кожній стадії, приклади реагента Гріньяра включають арилмагнію галогеніди, такі як фенілмагнію бромід та подібні; та алкілмагнію галогеніди, такі як метилмагнію бромід та подібні. Реагенти Гріньяра можуть отримувати за по суті відомим способом, наприклад, за реакцією алкілгалогеніду або арилгалогеніду з металічним магнієм в присутності простого ефіру або тетрагідрофурану як розчиннику.
І0093
У випадку здійснення реакції конденсації Кньовенгагеля на кожній стадії, як реагенти використовують активну метиленову сполуку, яка знаходиться між двома електрон акцепторними групами (наприклад, малонову кислоту, діетилмалонат, малононітрил, та подібні) та основи (наприклад, органічної основи, алкоксидів металів, неорганічної основи), 60 розташованих між двома електроноакцепторними групами.
ІОО9АІ
У випадку здійснення реакції Вільсмейєра-Хаака на кожній стадії, як реагенти використовують фосфорилхлорид та амідну похідну (наприклад, М,М-диметилформамід, тощо). 0095)
У випадку здійснення реакції азидування спиртів, алкілгалогенідів або складних ефірів сульфонової кислоти на кожній стадії, приклади агенту азидування, який використовують, включають дифенілфосфорилазид (ОРРА), триметилсиліл азид, натрію азид, та подібні. Для азидування спиртів, наприклад, можуть використовувати спосіб із застосуванням дифенілфосфорилазиду та 1,8-діазабіцикло/|5.4.Ф01ундек-7-ену (ОВ), спосіб із застосуванням триметилсилілазиду та кислоти Льюїса, або подібний. 0096)
У випадку здійснення реакції відновного амінування на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовують, включають натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, водень, мурашину кислоту, та подібні. Коли субстрат представляє собою амінну сполуку, приклади карбонільної сполуки, яку використовують, крім параформальдегіду, включають, альдегіди, такі як ацетальдегід та подібні, та кетони, такі як циклогексанон та подібні. Коли субстрат представляє собою карбонільну сполуку, приклади амінів, які використовують, включають амоній, первинні аміни, такі як метиламін та подібні; вторинні аміни, такі як диметиламін та подібні; тощо. 00971
У випадку здійснення реакції Міцунобу на кожній стадії, як реагенти використовують складні ефіри азодикарбонової кислоти (наприклад, діетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ), діізопропілазодикарбоксилат (ОІАБ), тощо) та трифенілфосфін. 0098)
У випадку здійснення реакції естерифікації, реакції амідування або реакції утворення сечовини на кожній стадії, приклади реагенту, який використовують, включають ацилгалогеніди, такі як хлоридангідрид кислоти, бромангідрид кислоти, та подібні; та активовані карбонові кислоти, такі як ангідриди кислот, активні складноефірні форми, та складні ефіри сірчаної кислоти та подібні. Приклади активатору для карбонових кислот включають карбодіїмід
Зо конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (МУЗСО) та подібні; триазин конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4- метилморфолінію хлорид п-гідрат (ОМТ-ММ) та подібні; конденсуючі агенти на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як 1,1-карбонілдіїмідазол (СО) та подібні; дифенілфосфорилазид (ОРРА); бензотриазол-1-ілокси-трис-диметиламінофосфонієва сіль (ВОР реагент); 2-хлор-1- метилпіридинію йодид (реагент Мукайами); тіонілхлорид; нижчі алкілгалогенформіати, такі як етилхлорформіат та подібні; О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТИ); сірчану кислоту; їх комбінації; подібні. У випадку використання карбодіімідного конденсуючого агента, до реакції додатково можуть додавати добавку, таку як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ), М-гідроксисукцинімід (НОБи), диметиламінопіридин (ОМАР), або подібні.
І0099
У випадку здійснення реакції сполучення на кожній стадії, приклади металевого каталізатору, який використовують, включають сполуки паладію, такі як паладію (Ії) ацетат, тетра(трифенілфосфін)паладію (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І), дихлорбіс(триетилфосфін)пала-дію (І), три(дибензиліденацетон)дипаладію (0), 1,7- бісідифенілфофіно)фероцен паладію (ІІ) хлорид, паладію (ІІ) ацетат та подібні; сполуки нікелю, такі як тетра(трифенілфосфін)нікель (0) та подібні; сполуки родію, такі як три(трифенілфосфін)родію (Ії) хлорид та подібні; сполуки кобальту; сполуки міді, такі як оксид міді, йодид міді (І), та подібні; сполуки платини, та подібні; тощо. Додатково до реакції можуть додавати основу, та приклади такої основи включають неорганічні основи, основні солі, та подібні.
ІОТООІ
У випадку здійснення реакції тіокарбонілювання на кожній стадії, як правило, як агент тіокарбонілювання можуть використовувати дифосфорпентасульфід. На додаток до дифосфорпентасульфіду, можуть використовувати реагент, який має 1,3,2,4-дитіадифосфетан- 2,4-дисульфідну структуру, такий як 2,4-біс(4-метоксифеніл-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4- дисульфід (реагент Лавессона) або подібний.
ІОТО1І
У випадку здійснення реакції Воля-Ціглера на кожній стадії, приклади агента галогенування, бо який використовують, включають М-йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ), М-хлорсукцинімід
(МОС5), бром, сульфурилхлорид, та подібний. До того ж, нагрівання, світло або радикальний ініціатор, такі як бензоїлпероксид, азобісізобутиронітрил або подібний, можуть додавати до реакції, щоб тим самим прискорити реакцію.
ІОТО2І
У випадку здійснення реакції галогенування гідрокси групи на кожній стадії, приклади галогенуючого агента, який використовують, включають галогенангідрид гідрогалової кислоти та неорганічну кислоту, зокрема, для хлорування: гідрохлоридну кислоту, тіонілхлорид, фосфороксихлорид, або подібні, та для бромування: 4895 гідробромідну кислоту або подібне.
Крім того, можуть використовувати спосіб отримання алкілгалогеніду зі спирту шляхом дії трифенілфосфіну та тетрахлористого вуглецю або тетрабромідного вуглецю, тощо.
Альтернативно, можуть використовувати спосіб синтезу алкілгалогеніду через дві стадії реакції, які включають перетворення спирту на складний ефір сульфонової кислоти, та наступну реакцію з бромідом літію, хлоридом літію або йодидом натрію.
ІОТОЗІ
У випадку здійснення реакції Арбузова на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають алкілгалогеніди, такі як етилбромацетат та подібні; та фосфіти такі як триетилфосфіт, три(ізопропіл)фосфіт, та подібні.
ІОТО41
У випадку здійснення реакції сульфонування на кожній стадії, приклади агента сульфонування, який використовують, включають метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид, метансульфоновий ангідрид, п-толуолсульфоновий ангідрид, та подібні.
ІО1О5І
У випадку здійснення реакції гідролізу на кожній стадії, як реагент використовують кислоту або основу. Крім того, у випадку здійснення реакції кислотного гідролізу трет-бутилового складного ефіру, можуть додавати мурашину кислоту, триетилсилан або подібні, для того, щоб відновно ловити трет-бутилові катіонові співпродукти.
ІО1О6)
У випадку здійснення реакції дегідратації на кожній стадії, приклади дегідратуючого агента,
Зо який використовують, включають сірчану кислоту, фосфору пентаоксид, фосфору оксихлорид,
М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, оксид алюмінію, поліфосфорну кислоту, та подібні.
ІО1О71
У випадку здійснення реакції нітрування на кожній стадії, приклади нітруючого агента, який використовують, включають азотну кислоту, азотну кислоту, яка димить, та нітрат міді. Реакція активується концентрованою сірчаною кислотою, оцтовим ангідридом та подібним.
ІО1О8)І
У випадку здійснення реакції галогенування на кожній стадії, приклади галогенуючого агента, який використовують, включають реагенти, серед яких можуть бути зазначені М- йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ5), М-хлорсукцинімід (МС5), йоду монохлорид, йод, бром, сульфурилхлорид, та подібні. В даній реакції, добавки, такі як трифтороцтова кислота та подібні можуть бути використаними для активування галогенуючого агента.
ІОТО9І
У випадку здійснення реакції ацилювання на кожній стадії, здійснюють реакцію амідування, реакцію утворення похідних сечовини, реакцію карбамілювання, реакцію тіокарбамілювання та подібні. Коли здійснюють реакцію карбамілювання або реакцію тіокарбамілювання, приклади реагенту, який використовують, включають трифосген, карбонатні конденсуючі агенти, такі як 1,1-карбонілдіїмідазол (СОЇ) та подібний, хлоркарбонати, тіоскладних ефірів хлоркарбонової кислоти, ізотіоціанати та подібні.
ІО110І
У випадку, коли здійснюють реакцію циклізації на кожній стадії, то її здійснюють, застосовуючи реакцію Міцунобу або реакцію алкілування. У випадку, коли здійснюють реакцію алкілування, як реагент використовують основу.
ІО111І
Сполука (4) може бути отримана зі сполуки (1) за способом, показаним на схемі 1, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, Е' представляє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу.
ІО112І
Схема 1 ее реакція реакція йо й реакція сі апкілування ші дз. бполучення СХ я о Лдролізу
Та, й й г 4, Те п щу ЩІ і Ко стей
З щи г ТА осв (Ф
ІО11ЗІ
Сполука (2) може бути отримана за реакцією алкілування сполуки (1), трет-бутил 2- бромацетату та основи. Приклади розчинника, який використовують, включають М,М- диметилформамід та подібні.
Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (1), або сполука (1) може бути отримана за по суті відомим способом або способом аналогічним до нього.
Сполука (3) може бути отримана, застосовуючи реакцію сполучення сполуки (2), (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти, паладієвого каталізатору та основи. Приклади паладієвого каталізатору, який використовують, включають тетра(трифенілфосфін)паладію (0) та подібні, та приклади розчинника включають 1,2-диметоксіетан та воду та подібні.
Сполука (4) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (3) та трифтороцтову кислоту.
ІО1141
Сполука (8) може бути отримана зі сполуки (5) за способом показаним на схемі 2, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, ЕК! представляє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу.
ІО115І
Схема2 | ще РУ ргеакція реакція реакція вк М сполучення в ц апкілування ву гідролізу пош ке г? | Ге ! ле отр
НЯ с) що ке
Е Ма й Е ! -- утро
ЕФ) (І
ІО116Ї
Сполука (6) може бути отримана, застосовуючи реакцію сполучення сполуки (5), (3,5- біс(трифторметил)феніл)/боронової кислоти, паладієвий каталізатор та основу. Приклади паладієвого каталізатору, який використовують, включають тетра(трифенілфосфін)паладію (0) та подібний, та приклади розчинника включають 1,2-диметоксієтан, воду та подібні.
Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (5), або сполука (5) може бути отримана за по суті відомим способом або способом аналогічним до нього.
Сполука (7) може бути отримана, застосовуючи реакцію алкілування сполуки (б), трет-бутил 2-бромацетат та основу. Приклади розчинника який використовують включають М,М-
диметилформамід та подібного.
Сполука (8) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (7) та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, етанол, тетрагідрофуран та подібні.
ІО1171
Сполука (13) може бути отримана зі сполуки (9) за способом показаним на схемі 3, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах.
ІО118)І
Схема З : реакція реакція
Е я формування -Е й ку формування віх піразольного й й реакція с енамінону г св; кільня її алпкілування
В нн ий Кай нн о ЦІ Я преетете т тотен тс
Е яна СН Кк, -ш им, вок 18, п пе вух еакція в ри гідролізу їз
Є шк пяти в й с Гв
Р пери те о их из
ІО119І
Сполука (10) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування єнамінону сполуки (9) та М,М-диметилформамід, диметилацеталь.
Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (9), або сполука (9) може бути отримана за по суті відомим способом або способом аналогічним до нього.
Сполука (11) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування піразольного кільця сполуки (10) та гідразину моногідрат. Приклади розчинника, який використовують, включають оцтову кислоту та подібні.
Сполука (12) може бути отримана, застосовуючи реакцію алкілування сполуки (11), 3- бромпропіонітрил та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають М,М- диметилформамід та подібні.
Сполука (13) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (12) та гідрохлоридну кислоту. Приклади розчинника, який використовують, включають воду та подібні.
ІО120І
Сполука (20) може бути отримана зі сполуки (9) за способом, показаним на схемі 4, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, В' представляє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу. (01211
Схема4 реакція формування карбонату з
Е ї т :га Е використанням кіж реакція А реакція воре - : в бромування Ї гідроксилювання -//. фенілхлорформіату а біду Став р п пили о то пат тет етттттвюю
ТК с ГЕ ; 15 пк З реакція формування реакція
Ще оксазольного СЕ Й КЕ ароматичного о, кільця б. реакція ке нуклеофільного
Б з 'Е зе хпорування с заміщення
Фони ще о
Бий лу ся а де нйї, й петннннттнннннннннннннюю Бо но пня яю ї ї КЕ кро СЯ то п й мив вк вд о реакція - ЛЗ, гідролізу У Я м и о: ЗИ нн: уд
Шан п, я їх)
(01221
Сполука (14) може бути отримана застосовуючи реакцію бромування сполуки (9) та бром.
Приклади розчинника, який використовують, включають оцтову кислоту та подібні.
Сполука (15) може бути отримана, застосовуючи реакцію гідроксилювання сполуки (14) та натрію форміат. Приклади розчинника, який використовують, включають метанол та подібні.
Сполука (16) може бути отримана застосовуючи реакцію формування карбонату сполуки (15), фенілхлорформіат та основу. Приклади основи, яку використовують, включають піридин та подібні, та приклади розчинника включають тетрагідрофуран та подібні.
Сполука (17) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування оксазольного кільця сполуки (16) та амонію ацетат. Приклади розчинника, який використовують, включають оцтову кислоту та подібні.
Сполука (18) може бути отримана застосовуючи реакцію хлорування сполуки (17), фосфорилхлорид та М,М-діетиланілін.
Сполука (19) може бути отримана, застосовуючи реакцію ароматичного нуклеофільного заміщення сполуки (18), трет-бутил 2-гідроксіацетат та натрію гідрид. Приклади розчинника, який використовують, включають тетрагідрофуран та подібні.
Сполука (20) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (19) та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, метанол, тетрагідрофуран та подібні.
ІО123І
Сполука (25) може бути отримана зі сполуки (21) за способом, показаним на схемі 5, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, Е' представляють собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу. (О1241
Схема 5 й реакція
Е -к
З реакція ЗИ фразольного ОС реакція ще обезсолювання й м кільця алкілування гу х доти г М й й зЕбу он на зу (2) і23 ре реакція тре
Е уд; Е З
Е У у Ї ї-и - (24) 25)
ІО125І
Сполука (22) може бути отримана, застосовуючи реакцію обезсолювання сполуки (21) та натрію гідроксид. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, етилацетат та подібні.
Зо Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (21), або сполука (21) може бути отримана за по суті відомим способом, або способом аналогічним до нього.
Сполука (23) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування піразольного кільця сполуки (22), етилпроіїолат та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають трет-бутанол та подібні.
Сполука (24) може бути отримана, застосовуючи реакцію алкілування сполуки (23), трет- бутил 2-бромацетат та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають М,М- диметилформамід та подібні.
Сполука (25) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (24) та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, метанол, тетрагідрофуран та подібні.
ІО126І
Коли сполука (І) містить оптичний ізомер, стереоізомер, позиційний ізомер, або ротамер, які є також охопленими сполукою (І), та можуть бути отримані як одиничний продукт застосовуючи по суті відомі способи синтезу та способи розділення (наприклад, концентрування, екстракція розчинником, колоночна хроматографія, перекристалізація, тощо). Наприклад, коли сполука (І) містить оптичний ізомер, оптичний ізомер, відокремлений від сполуки є також охопленими сполукою (1). (О1271
Оптичний ізомер може бути отриманий за по суті відомим способом. Для визначення, оптичний ізомер отримують застосовуючи оптично активну синтетичну проміжну сполуку, або шляхом оптичного розділення рацемату кінцевого продукту, застосовуючи загальноприйнятий спосіб.
Спосіб оптичного розділення може представляти собою по суті відомий спосіб, такий як спосіб фракційної перекристалізації спосіб з використанням хіральної колонки, діастереомерний спосіб, тощо.
ІО128І
Сполука (І) може бути кристалічною.
Кристали сполуки (І) можуть отримувати шляхом кристалізації сполуки (І) за рахунок застосування по суті відомих способів кристалізації.
Приклади способу кристалізації включають спосіб кристалізації з розчину, спосіб кристалізації з пари, та спосіб кристалізації з розплавленої форми.
Як спосіб аналізу отриманої кристалічної форми, загальним є спосіб аналізу кристалічної форми з використанням рентгенівської порошкової дифракції. До того ж, як спосіб визначення кристалічної орієнтації також зазначеним може бути механічний спосіб, оптичний спосіб та подібні.
ІО129І
Кристалічні сполуки (І), отримані за зазначеним вище способом отримання мають високу чистоту, високу якість, та низьку гігроскопічність, не розкладаються навіть після зберігання в загальних умов протягом тривалого терміну, та є надзвичайно неперевершеними щодо стабільності. Неперевершеними також є їх біологічні властивості (наприклад, фармакокінетика (абсорбція, розподіл, метаболізм, виведення), ефективність експресії), та, таким чином є надзвичайно використовуваними як лікарський засіб.
ІО1З0І
Проліки сполуки (І) представляють собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за реакцією внаслідок дії ферменту, шлункової кислоти, тощо в фізіологічних умовах в живому
Зо організмі, тобто, сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за рахунок окиснення, відновлення, гідролізу, тощо в залежності від ферменту; сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за рахунок гідролізу, тощо внаслідок дії шлункової кислоти, тощо. проліки сполуки (І) можуть представляти собою сполуку, в якій аміногрупа сполуки (І) є ацильованою, алкільованою або фосфорильованою (наприклад, сполуку, в якій аміногрупа сполуки (І) є ейкозаноїльованою, аланільованою, пентиламінокарбонільованою, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4- іл)уметоксикарбонільованою, тетрагідрофуранільованою, піролідилметильованою, півалоїлоксиметильованою або трет-бутильованою, тощо); сполуку, в якій гідрокси група сполуки (І) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука в якій огідрокси група сполуки (І) є ацетильованою, пальмітоїльованою, пропаноїльованою, півалоїльованою, сукцинільованою, фумарильованою, аланільованою або диметиламінометилкарбонільованою, тощо); сполуку, в якій карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука в якій карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою етилом, естерифікованою фенілом, естерифікованою карбоксиметилом, естерифікованою диметиламінометилом, естерифікованою півалоїлоксиметилом, естерифікованою етоксикарбонілоксіетилом, естерифікованою фталідилом, естерифікованою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметилом, естерифікованою циклогексилоксикарбонілетилом або метиламідованою); та подібну. Будь-яка серед наведених сполук може бути отримана зі сполуки (І) за самим по собі відомим способом.
Проліки сполуки (І) також можуть представляти собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) в фізіологічних умовах, таких як ті, які описані в "СОемеюртепі ої Рпагтасеціса!
Ргодисі", Мої. 7, Оєзідп ої МоіІєсціев, р.163-198, Рибіїзпеа бу НІВОКАМА ЗНОТЕМ (1990). 01911
Сполука (І) може представляти собою будь-який гідрат, не гідрат, сольват, несольват.
Сполука також охоплює сполуку, мічену ізотопом (наприклад, ЗН, 730, 170, 8, 855, 125І, тощо) або подібним.
Сполука також охоплює форму дейтерієвого перетворення, в якій "Н є перетвореним на 2нН(В).
Сполука (І) також охоплює таутомер.
ІО1З21 бо Сполука (І) може представляти собою фармацевтично прийнятний співкристал або сіль співкристалу. В даному документі, співкристал або сіль співкристалу означає кристалічну речовину, яка складається з двох або більше конкретних речовин, які є твердими при кімнатній температурі, де кожна речовина має різні фізичні властивості (наприклад, структуру, температуру плавлення, питому теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність, стабільність, тощо). Співкристал та сіль співкристалу можуть отримувати за по суті відомим способом співкристалізації.
Сполуку (І) можуть використовувати як РЕТ трейсер.
ІО1З3І
Сполука за представленим винаходом має надзвичайну дію щодо зниження протеїну зв'язування ретинолу 4. Сполука за представленим винаходом також має надзвичайну інгібіторну дію зв'язування протеїну зв'язування ретинолу 4 (інгібіторну дію зв'язування протеїну зв'язування ретинолу 4-ТТК (транстиретин).
Таким чином, сполука за представленим винаходом є використовуваною як безпечний лікарський засіб на основі її дій. Наприклад, лікарський засіб за представленим винаходом, який містить сполуку за представленим винаходом, може бути використовуваним як профілактичний або терапевтичний агент для лікування захворювань, пов'язаних з протеїном зв'язування ретинолу 4, у ссавців (наприклад, миші, щура, хом'яка, кролика, кішки, собаки, корови, вівці, мавпи, людини тощо).
При використанні в представленому описі, лікування також включає пригнічення прогресування захворювання або стану.
ІО1З41
Зокрема, сполука за представленим винаходом можуть використовувати як профілактичний або терапевтичний агент для лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням рівня КВР4 або ретинолу, який поставляється КВР4, наприклад, дегенерації жовтої плями (наприклад, сухої (атрофічної або не-судинної) вікової дегенерації жовтої плями, ексудативної (вологу або неоваскулярну) вікової дегенерації жовтої плями), географічної атрофії та/або денатурації фоторецептора, макулярної дистрофії та дистрофії сітківки, ретинопатії (наприклад, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених), пігментної дистрофії сітківки, оклюзії вен сітківки, обструкції артерії сітківки, глаукоми, або хвороби
Зо Штаргардта (захворювання Штаргардта). 0195)
Сполука за представленим винаходом можуть також використовувати як агент для профілактики або лікування ожиріння, гіперліпідемії (наприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, холестерінемії з високим рівнем ЛІНЩ, холестерінемії з низьким рівнем
ЛИВЩ, постпрандіальної гіперліпідемії), артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, діабетичні ускладнення (наприклад, невропатії, нефропатії, ретинопатії, діабетичної кардіоміопатії, катаракти, макроангіопатії, остеопенії, гіперосмолярної діабетичної коми, інфекційного захворювання (наприклад, респіраторної інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, шлунково-кишкової інфекції, інфекції шкіри і м'яких тканин, інфекції нижніх кінцівок), діабетичної гангрени, ксеростомії, туговухості, цереброваскулярного розладу, порушення циркуляції периферичної крові, метаболічного синдрому, саркопенії, та подібного.
ІО1З6)
Сполука за представленим винаходом також може використовуватись як агент для профілактики або лікування, наприклад, остеопорозу, кахексії (наприклад, ракової кахексії, туберкульозної кахексії, діабетичної кахексії спричиненої захворюванням кахексії, ендокріопатичної кахексії, інфекційної кахексії або кахексії, викликаної синдром набутого імунодефіциту), ожиріння печінки, синдрому полікістозу яєчників, захворювання нирок (наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, термінальної стадії ниркового розладу), м'язової дистрофії, інфаркту міокарда, стенокардії, цереброваскулярного розладу (наприклад, інфаркту головного мозку, церебральної апоплексії), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, занепокоєння, деменції, синдрому резистентності до інсуліну, синдрому Х, гіперінсулінемії, порушення сприйняття при гіперінсулінемії, пухлини (наприклад, лейкозу, раку молочної заліза, раку передміхурової залози, раку шкіри), синдрому роздратованого кишечника, гострої або хронічної діареї, запального захворювання (наприклад, хронічного ревматоїдного артриту, деформуючого спондиліту, остеоартриту, люмбаго, подагрі, післяопераційного або посттравматичного запалення, набряку, невралгії, фарінголарінгіту, запалення сечового міхура, гепатиту (включаючи неалкогольний стеатогепатит), пневмонії, панкреатиту, ентериту, запального захворювання кишечника (в тому числі запального коліту), виразкового коліту, бо ушкодження слизової оболонки шлунка (в тому числі ушкодження слизової оболонки шлунка,
викликаного аспірином)), ушкодження слизової оболонки тонкого кишечника, мальабсороції, дисфункції насінників, синдрому вісцерального ожиріння, та саркопенії.
ІО1З71
Сполука за представленим винаходом також може використовуватись як агент для зниження рівня сироваткового ретинолу, сироваткового КВР (протеїну зв'язування ретинолу) та/або сироваткового ТТЕ (транстиретину) та також може використовуватись як, наприклад, профілактичний або терапевтичний агент для лікування гіперретинолемії (надлишкового рівня сироваткового ретинолу).
Сполука за представленим винаходом також може використовуватись для вторинного попередження або попередження прогресування зазначених вище різних захворювань (наприклад, серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт міокарда тощо).
ІО1З8І
Сполука за представленим винаходом може безпосередньо використовуватись як лікарський засіб за представленим винаходом, або як фармацевтична композиція, отримана шляхом змішування з фармакологічно прийнятним носієм, застосовуючи по суті відомі засоби, які є, як правило, використовуваними в способі отримання фармацевтичного препарату.
Лікарський засіб за представленим винаходом може безпечно вводитись перорально або парентерально ссавцям (наприклад, людині, мавпі, великій рогатій худобі, коню, свині, миші, щуру, хом'яку, кролику, кішці, собаці, вівці, козі, тощо).
Як лікарський засіб, який містить сполуку за представленим винаходом, сполука за представленим винаходом може використовуватись самостійно або як фармацевтична композиція, в якій він є змішаним з фармакологічно прийнятними носіями, відповідно до по суті відомого способу, як спосіб отримання фармацевтичного препарату (наприклад, способів, описаних в в японській фармакопеї, тощо). Лікарський засіб, який містить сполуку за представленим винаходом може безпечно вводитись у вигляді, наприклад, таблеток (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям, під'язикові таблетки, таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, буккальні таблетки, та подібні), пігулки, порошку, гранули, капсули (включаючи м'яку капсулу, мікрокапсулу), пастилки, сиропу, рідини, емульсії, суспензії, препарату з контрольованим вивільненням (наприклад, препарату зі
Зо швидким вивільненням, препарату з уповільненим вивільненням, мікрокапсули з уповільненим вивільненням), аерозолю, плівки, (наприклад, плівки, яка розпадається в ротовій порожнині, плівки для нанесення на слизову оболонку порожнини рота), ін'єкцій (наприклад, підшкірних ін'єкцій, внутрішньовенних ін'єкцій, внутрішньом'язових ін'єкцій, внутрішньочеревинних ін'єкцій), крапельних трансфузій, препарату трансдермального абсорбційного типу, крему, мазі, лосьйону, пластирів, супозиторій (наприклад, ректальних супозиторій, вагінальних супозиторій), пелети, назальних препаратів, легеневих препаратів (інгаляторів), очних крапель та подібного, перорально або пернтерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньоорганне, інтраназальне, внутрішньошкірне, інстиляційне, внутрішньомозкове, ректальне, інтравагинальне, внутрішньочеревне та внутрішньопухлинне введення, введення поблизу пухлини, та введення в уражену ділянку).
ІО139І
Репрезентативний вміст сполуки за представленим винаходом в лікарському засобі за представленим винаходом становить від приблизно 0,01 до приблизно 100 мас.95, в розрахунку на весь лікарський засіб.
Дозування сполуки за представленим винаходом варіює в залежності від суб'єкта, якому вводять, шляху введення, цільового захворювання, симптому та подібного, одинична доза, як правило, становить від приблизно 0,01 до 100 мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 30 мг/кг маси тіла, більш переважно від приблизно від приблизно 0,1 до 10 мг/кг маси тіла, для перорального введення дорослим пацієнтам з дегенерацією жовтої плями, та доза
БО бажано вводиться від 1 до З разів на добу. 0140
Як зазначений вище фармакологічно прийнятний носій, який може бути використовуваним для отримання лікарського засобу за представленим винаходом, зазначеними можуть бути різні органічні або неорганічні речовини носія, які традиційно використовуються як матеріал препарату. Наприклад, зазначеними можуть бути ексципієнти, змащувальні речовини, зв'язуючі агенти та розпушувачі для твердих препаратів; розчинники, солюбілізуючі агенти, суспендуючі агенти, ізотонічні агенти, буферні агенти та пом'якшуючі агенти для рідких препаратів; та подібні. Крім того, якщо є необхідним, також можуть використовуватись традиційні добавки, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджуючі агенти, адсорбуючі агенти, зволожуючі 60 агенти та подібні, відповідно в прийнятних кількостях.
ІОТАТІ
Як ексципієнт зазначеними можуть бути лактоза, сахароза, О-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза, легка безводна кремнієва кислота.
Як змащувальна речовина зазначеними можуть бути магнію стеарат, кальцію стеарат, тальк, колоїдний діоксид кремнію.
Як зв'язуючий агент зазначеними можуть бути кристалічна целюлоза, сахароза, О-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідин, крохмаль, сахароза, желатин, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію.
Як розпушувач зазначеними можуть бути крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилкрохмаль натрію, І -гідроксипропілцелюлоза.
Як розчинника зазначеними можуть бути вода для ін'єкції, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутна олія, кукурудзяна олія, оливкова олія.
Як солюбілізуючий агент зазначеними можуть бути поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Ю- маніт, бензилбензоат, етанол, триамінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію, натрію цитрат.
Як суспендуючий агент зазначеними можуть бути, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриєтаноламін, натрію лаурилсульфат, лауриламінопропіонову кислоту, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, гліцерину моностеарат та подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідин, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та подібні.
Як ізотонічний агент зазначеними можуть бути глюкоза, О-сорбіт, натрію хлорид, гліцерин,
О-маніт.
Як буферний агент зазначеними можуть бути буферні розчини, такі як фосфатні, ацетатні, карбонатні, цитратні та подібні.
Як пом'якшуючий агент зазначеним може бути бензиловий спирт.
Як консерванти зазначеними можуть бути складні ефіри пара-гідроксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту.
Як антиоксиданти зазначеними можуть бути, наприклад, сульфіти, аскорбінова кислота, с-
Зо токоферол. (01421
Як барвник зазначеними можуть бути, наприклад, розчинні у воді харчові анілінові барвники (наприклад, харчові барвники, такі як харчовий червоний Мо 2 та Мо 3, харчовий жовтий Мо 4 та
Мо 5, харчовий блакитний Мо 1 та Мо 2, та подібні), не розчинні у воді протравні лакоутворюючі барвники (наприклад, солі алюмінію зазначених вище розчинних у воді харчових смолоподібних пігментів та подібні), природні барвники (наприклад, р-каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза).
ІО143І
Як підсолоджуючого агента зазначеними можуть бути, наприклад, сахаринат натрію, дикалію гліциризинат, аспартам, стевія.
ІО1441
Як адсорбент зазначеними можуть бути пористий крохмаль, кальцію силікат (торгівельна назва: РіІогйе КЕ), магнію алюмінометасилікат (торгівельна назва: Мешбіїїп), легка безводна кремнієва кислота (торгівельна назва: Зуїузіа). 01451
Як зволожуючий агент зазначеними можуть бути пропіленгліколю моностеарат, сорбітану моноолеат, діетиленгліколю монолаурат, поліоксіетиленлауриловий простий ефір.
ІО146Ї
Коли сполуку за представленим винаходом використовують у вигляді мазі, її отримують шляхом змішування представленої сполуки із загальноприйнятою мазевою основою в концентрації приблизно від 0,001 до 395 (мас./мас.), переважно від приблизно 0,01 до 195 (мас./мас.). Виробництво мазі переважно включає стадію, на якій представлену сполуку подрібнюють або стадію стерилізації препарату. Мазь застосовують від 1 до 4 разів на день в залежності від стану пацієнтів. (01471
Як мазева основа зазначеними можуть бути очищений ланолін, білий вазелин, макрогол, пластична основа, рідкий парафін. 0148)
З метою посилення дії сполуки за представленим винаходом або зниження дози сполуки та бо подібного, сполуку можуть використовувати в комбінації з лікарськими засобами, такими як терапевтичні агенти для лікування цукрового діабету, терапевтичні агенти для лікування діабетичних ускладнень, терапевтичні агенти для лікування гіперліпідемії, антигіпертензивні агенти, агенти проти ожиріння, сучогінні агенти, терапевтичні агенти для лікування дегенерації жовтої плями, антиоксиданти, оксид азоту, індукуюії агенти, інгібітори матриксних металопротеїназ (ММР), анти-ангіогенезні агенти, хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні агенти, антитромботичні агенти, терапевтичні агенти для лікування остеопорозу, антидеменційні агенти, агенти покращення еректильної дисфункції, терапевтичні агенти для лікування нетримання сечі, частого сечовипускання, терапевтичні агенти для лікування розладу сечовипускання та подібного (в даному документі далі скорочено називаються як супутній лікарський засіб). Дані супутні лікарські засоби можуть представляти собою низькомолекулярні сполуки, або високомолекулярні протеїни, поліпептиди, антитіла, вакцини або подібні.
Час введення сполуки за представленим винаходом та такого супутнього лікарського засобу не обмежується, та вони можуть бути введені одночасно або в шаховому порядку суб'єкту, якому вводять.
Форма введення особливо не обмежується, та сполука за представленим винаходом та супутній лікарський засіб слід комбінувати, як це є необхідним. Приклади такого режиму введення включають наступні: (1) введення одного препарату, отриманого шляхом одночасної обробки сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, (2) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, з одним і тим самим способом введення, (3) введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, з одним і тим самим способом введення в шаховому порядку, (4) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, застосовуючи різні способи введення, (5) введення з двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього
Зо лікарського засобу, які були виготовлені окремо, застосовуючи різні способи введення в шаховому порядку (наприклад, введення в наступному порядку сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, або в зворотному порядку).
ІО149
Доза комбінованого лікарського засобу може бути відповідним чином визначена з клінічно використовуваною дозою як стандартом. Крім того, співвідношення змішування сполуки за представленим винаходом та комбінованого лікарського засобу може бути відповідним чином визначеним в залежності від суб'єкта введення, шляху введення, цільового захворювання, симптому, комбінації та подібного. Наприклад, коли суб'єктом введення є людина, можуть використовувати від 0,01 до 100 частин за масою комбінованого лікарського засобу на 1 частину за масою сполуки за представленим винаходом.
Сполуку можуть використовувати в комбінації із засобом для забезпечення пацієнтів з додатковим або синергетическим ефектом, наприклад, використання екстракорпорального реоферезису, використання здатного до трансплантації компактного телескопа, лазерної коагуляції друз, мікростимуляційної терапії та подібного.
ІО150І
Приклади зазначеного вище "терапевтичного агента для лікування цукрового діабету" включають препарати інсуліну (наприклад, препарати інсуліну тваринного походження, які виділяють з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати інсуліну людини, генетично синтезовані з використанням Ез5спегіспіа Соїї або дріжджів; цинк-інсулін; протамін цинк-інсулін; фрагмент або похідна інсуліну (наприклад, ІМ5-1), пероральний препарат інсуліну), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон або його сіль (переважно, гідрохлорид), розиглітазон або його сіль (переважно, малеат), нетоглітазон (МСС-555), ривоглітазон (С5-011), ЕК-614, сполуку, описану в УМО 01/38325, тесаглітазар (Ай-242), рагаглітазар (ММ-622), мураглітазар, (8ВМ5-298585), едаглітазон (ВМ-13-1258), метаглідазен (МВХ-102), навеглітазар (І-519818), МХ-6054, І М-510929, АМС131 (Т-131) або її сіль, ТНЕ- 0921), інгібітори о-глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоз, міглітол, еміглітат), бігуаніди (наприклад, фенформін, метформін, буформін або його сіль (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат)), які посилюють секрецію інсуліну (наприклад, сульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, 60 глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, натеглінід, мітиглінід або їх гідрат солі кальцію),
інгібітори діпептіділпептідази ІМ (наприклад, вілдагліптин (АБ237), РЗ32/98, ситагліптин. (МК- 431), алогліптин, трелагліптин, РОЗ3/01, РТ-100, саксагліптин (ВМ5-477118), ВІТ356, САСВ8200,
МР-513, РЕ-00734200, РНХ1149, 5К-0403, АІ 52-0426, Т-6666, 715-021, КАР-104), рЗ агоністи (наприклад, Ау-9677), агоніст ОРК40, агоністи СІ Р-1 рецептора (наприклад, СІ Р-1, СІ РАМА агент, ММ-2211, АС-2993 (ексендин-4)), ВІМ-51077, АЇБ(8,35)паї Р-1(7,37)МН2, Сус-11311, агоністи аміліна (наприклад, прамлінтид), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, натрію ванадат), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори глюкозо-6-фосфатази, антагоністи глюкагону, інгібітори ЕВР-ази), інгібітори 56 ШТ (натрій-глюкоза ко-транспортер) (наприклад, Т-1095, дапагліфлозин, ремогліфлозин), інгібітори 11 бета-гідроксистероїддегідрогенази (наприклад, ВМТ-3498), адипонектин або його агоніст, інгібітори ІКК (наприклад, А5-2868), лікарські засоби, які покращують резистентність до лептину, агоністи рецептора соматостатину, (наприклад, сполуки, описані в УМО 01/25228, УМО 03/42204,
МО 98/44921, МО 98/45285, МО 99/22735 еїс.), активатори глюкокінази (наприклад, Ко-28- 1675), та інгібітор АСС2 (ацетил-СоОА карбоксилази 2).
ІО151І
Приклади "терапевтичних агентів для лікування діабетичних ускладнень" включають інгібітори альдозоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зенарестат, зополрестат, міналрестат, фідарестат, СТ-112, ранірестат (А5-3201)), нейротрофічний фактор та лікарські засоби, які його підвищують (наприклад, МОБ, МТ-3, ВОМЕ, агент, який сприяє продукуванню- секреції нейротрофічного фактора, описаний в УУМО01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2- метил-1-імідазоліл)-5-(3-(-2- метилфенокси)пропіл|оксазол)), інгібітори РКС (наприклад, рубоксистаурина мезилат), інгібітори АСЕ (наприклад, АГ Т946, пімагедин, М-фенацилтіазолію бромід (АГ Т766), ЕХО-226, піродорин, піридоксамін), акцептори активного кисню (наприклад, тіоктова кислота), церебральні вазодилататори (наприклад, тіапурид, мексилетин), агоністи рецептора соматостатину (ВІМ23190), та інгібітори кінази-їі регулювання сигналу апоптозу (АЗК-1). 01521
Приклади "гіперліпідемічного терапевтичного агента" включають статинові сполуки як інгібітори синтезу холестерину (наприклад, церивастатин, правастатин, симвастатин,
Зо ловастатин, розувастатин, аторвастатин, флувастатин, пітавастатин або його сіль (наприклад, натрієва сіль, тощо) тощо), інгібітори скваленсинтетази або фібратні сполуки з гіпотригліцеридною дією (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат, тощо), інгібітори абсорбції холестерину (наприклад, цехія), аніонобмінні смоли (наприклад, колестирамін), пробукол, лікарські засоби нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритрол), фітостероли (наприклад, соєвий стерол, гама-орізанол)), препарати риб'ячого жиру (наприклад,
ЕРА, ОНА, омакор), РРАК ос-агоніст, РРАК у-агоніст, РРАК б5-агоніст, ЇХК агоніст, ЕХК антагоніст, ЕХЕК агоніст, інгібітор ОСАТ, інгібітор МОАТ, інгібітор МТР (наприклад, ломітапід), та лікарські засоби нуклеїнової кислоти, які містять антисенсовий АроВ (наприклад, міпомерсен) або РОЗКУ антисенсовий олігонуклеотид 5іРНК.
ІО153І
Приклади антигіпертензивного засобу включають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл, тощо), антагоністи ангіотензину ІЇ (наприклад, кандесартану цилексетил, кандесартан, азилсартан, азилсартану медоксоміл, лозартан, лозартану калію, епросартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартану медоксоміл), антагоністи кальцію (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефонідипін, нікардипін, тощо), бета-блокатори (наприклад, пропранолол, надолол, тимолом, ніпрадилол, бунітролол, інденолол, пенбутолол, картеолол, карведілол, піндолол, ацебутолол, атенолол, метопролол, лабеталол, амосулалол, аротинолол, тощо), клонідин. 01541
Приклади "агента проти ожиріння" включають інгібітори захоплення моноамінів (наприклад, фентермин, сибутрамін, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агоністи рецептора серотоніну 20 (наприклад, лорказерин), антагоністи рецептору серотоніну 6, модулятори рецептору гістаміну
НЗ, ГАМК-модулятор (наприклад, топірамат), антагоністи нейропептиду М (наприклад, велнеперит), антагоністи канабіноїдних рецепторів (наприклад, римонабант, таранабант), антагоністи греліну, антагоністи рецептору греліну, інгібітори ферменту ацилювання греліну, антагоністи опіоїдних рецепторів (наприклад, З5К-1521498), антагоністи рецепторів орексина, агоністи рецептора меланокортину 4, інгібітори 11-бета-гідроксистероїдегідрогенази (наприклад,
А70-4017), інгібітори ліпази підшлункової залози (наприклад, орлістат, цетилістат), бетаз агоністи (наприклад, М-5984), інгібітори діацілгліцеринацилтрансферази 1 (ОСАТІ), інгібітори 60 ацетилКоА карбоксілази (АСС), інгібітори стеарат-КоА десатурази, протеїнові інгібітори мікросомального перенесення тригліцеридів (наприклад, К-256918), інгібіторами котранспортера Ма-глюкози (наприклад, УМУ-28431754, ремогліфлозин), інгібітори МЕ каппа (наприклад, НЕ-3286), РРАК агоністи (наприклад, ЗЕТ-505, ЮОВЕ-11605), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, ванадат натрію, тродусквемін), агоністи ОРК119 (наприклад, РОМ-821), активатори глюкокінази (наприклад, А2О-1656), лептин, похідні лептину (наприклад, метрелептін), СМТЕ (циліарний нейротрофічний фактор), ВОМЕ (отриманий з головного мозку нейротрофічний фактор), агоністи холецистокініну, препарати глюкагон- подібного пептиду-1 (СІ Р-1) (наприклад, СІ Р-1 препарати тваринного походження, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; І Р-1 препарати людини генетично синтезовані з використанням ЕбсПегіспіа соїї або дріжджів; фрагменти або похідні сі Р-1 (наприклад, екзенатид, ліраглутид)), амілінові препарати (наприклад, прамлінтид, АС-2307), агоністи нейропептиду У (наприклад, РУЖУ3-36, похідні РУУ3-36, обінептид, ТМ-30339, ТМ- 30335), препарати оксинтомодуліну: препарати ЕСЕ21 (наприклад, тваринні ЕСЕ21 препарати, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати ЕСЕ21 людини генетично синтезовані з використанням ЕзспПегіспіа соїї або дріжджів; фрагменти або похідні ЕСЕ21), анорексигенні агенти (наприклад, Р-57).
ІО155І
Приклади "сечогінних засобів", включають похідні ксантину (наприклад, теобромін та саліцилат натрію, теобромін та саліцилат кальцію, тощо), тіазидні препарати (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, полі 5 тіазид, метиклотіазид), препарати антиальдостерону (наприклад, спіронолактон, еплеренон, триамтерен), інгібітори карбоангідрази (наприклад, ацетазоламід, тощо), препарати хлорбензолсульфонаміду (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, та фуросемід.
ІО156Ї
Приклади терапевтичного агента для лікування дегенерації жовтої плями включають фенретинід (4-гідрокси(феніл)уретинамід), сполука, описану в УМО 2009/042444, негативно- заряджений фосфоліпід, конкретний мінерал (наприклад, мінерал, який містить мідь, такий як оксид міді та подібні, та мінерал, який містить цинк, такий як оксид цинку та подібні, сполуку, яка містить селен). 01571
Приклади антиоксиданту включають вітамін С, вітамін Е, Д-каротин та інший каротеноїд, коензим кв, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил (також відомий як темпол), лютеїн, бутильований гідрокситолуол, ресвератрол, аналоги тролоксу (РМО-83836-Е), та екстракт чорниці.
ІО158)І
Приклади індукую чого агента оксиду азоту включають І -аргінін, Г-гомоаргінін та М-гідроксі-
І -аргінін (наприклад, нітрозований І -аргінін, нітрозильований І -аргінін, нітрозований М-гідроксі-
І -аргінін, нітрозильований М-гідроксі-І -аргінін, нітрозований І -гомоаргінін, нітрозильований І - гомоаргінін), попередник Іі-аргініну та/або його фізіологічно прийнятну сіль (наприклад, цитрулін, орнітин, глутамін, лізин), поліпептид, який містить, щонайменше, одну із зазначених вище амінокислот, інгібітор ферменту аргінази (наприклад, М-гідроксі-І -аргінін та 2(5)-аміно-6- бороногексанова кислота), та субстрат для оксиду азоту або його близько споріднену похідну.
ІО159І
Приклади інгібітора матриксної металопротеїнази (ММР) включають тканинні інгібітори металопротеїнази (ТІМР) (наприклад, ТІМР-1, ТІМР-2, ТІМР-3, ТІМП-4), с2-макроглобулін, тетрациклін (наприклад, тетрациклін, міноціклін, доксициклін), гідроксамат (наприклад, батимастат, МАРІМІЗТАТ, ТКОСАЮЕ), хелатуючий агент (наприклад, ЕДТО, цистеїн, ацетилцистеїн, О-пеніциламін, солі золота), синтетичний фрагмент ММР, сукцинілмеркаптопурин, фосфорамідат та гідроксамову кислоту (гідроксамінову кислоту).
ІО160І
Приклади анти-ангіогенезного агента або анти-МЕСЕ агент включають КПпиїтар мМа2 (І исепіі5), триптофаніл-тРНК-синтетазу (ТтрК5), Еуе 001 (анти-Мегуд пегільований аптамер), скваламін, ретаан 15 мг (анекортаву ацетат для депо суспендованого продукту; АїЇсоп, Іпс.), проліки комбретастаїну А4 (СА4Р), макуген, міфепрекс (міфепристон-КО486), субтеноновий триамцинолону ацетонід, інтравітреальний кристалічний триамцинолону ацетонід, приномастат (АС3340), флуоцінолоний ацетонід (включаючи фторцинолоновий внутрішньоочний імплантат), інгібітор МЕСЕЕ, та центр захоплення МЕСБЕ. бо
ІО1611
Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілуючі агенти (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід), метаболічні антагоністи (наприклад, метотрексат, 5-фторурацил та їх похідні), протипухлинні антибіотики (наприклад, мітоміцин, адріаміцин, тощо), та отримані з рослин, протипухлинні агенти (наприклад, вінкристин, віндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, етопозид та подібні. Серед наведених, Ригіціоп або Меоєигіціоп, які є похідними 5- фторурацилу, та подібні є переважними. 01621
Приклади зазначених вище "імунотерапевтичних агентів" включають компоненти мікроорганізмів або бактеріальні компоненти (наприклад, мурамілдипептидні похідні, піцибаніл, тощо), полісахариди, які мають потенціюючи активність імунітету (наприклад, лентинан, шизофілан, крестин, тощо), цитокіни, отримані за способом генної інжинерії (наприклад, інтерферон, інтерлейкін (3, тощо), колонієстимулюючі фактори (наприклад, колонієсєтимулюючий фактор гранулоцитів, еритропоетин, тощо) та подібні, з наданням переваги інтерлейкінам, таким як 1І--1, ІІ -2, 11-12 та подібні.
ІО163
Приклади антитромботичного агента включають гепарин (наприклад, гепарин натрію, гепарин кальцію, дальтепарин натрію), варфарин (наприклад, варфарин калію), антитромбіновий лікарський засіб (наприклад, арагатробан, дабігатран), тромболітичний агент (наприклад, урокіназу, тизокіназу, алтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памітеплазу), інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, тиклопідину гідрохлорид, цілостазол), етилікозапентат, берапрост натрію, сарпогрелату гідрохлорид, прасугрель Е5555, 5НСОС530348), інгібітор Еха (наприклад, 1-41-25)-3-(б-хлорнафталін-2-ілусульфоніл|-2-гідроксипропаноїл)піперидин-4- ілутетрагідропіримідин-2(1 Н)-он, ривароксабан, апіксабан, 0О-156, ММ150).
ІО1641
Приклади "терапевтичних агентів для лікування остеопорозу" включають альфакальцидол, кальцитріол, елкатонін, кальцитонін лососевих риб, естріол, іпріфлавон, динатрію памідронат, алендроната натрію гідрат, динатрію інкадронат. 0165)
Зо Приклади "протидеменційного лікарського засобу" включають такрин, донепезил, рівастигмін, та галантамін. 0166)
Приклади лікарського засобу для покращення еректильної дисфункції включають апоморфін, силденафілу цитрат.
ІО1671
Приклади терапевтичного лікарського засобу для лікування нетриманні сечі або поллакіурії включають флавоксату гідрохлорид, оксибутиніну гідрохлорид, пропіверину гідрохлорид.
ІО168)
Приклади терапевтичного агента для лікування труднощів сечовипускання включають інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, дистигмін).
ІО169)
Крім того, приклади комбінації лікарського засобу включають лікарські засоби, які мають дію щодо покращення стану при кахексії, встановлену в тваринних моделях, або клінічних ситуаціях, такі як інгібітори циклооксигенази (наприклад, індоетацин), похідну прогестерону (наприклад, мегестролу ацетат), глюкокортикоїди (наприклад, дексаметазон), лікарські засоби метоклопраміду, тетрагідроканнабінольні агенти, агенти для покращення метаболізму жирів (наприклад, ейкозапентаєнову кислоту), гормон росту, ІСЕ-1, або антитіла проти індукуючого кахексію фактора ТМЕ-альфа, МІР, 1-6 або онкостатин М. 0170
Крім того, приклади комбінації лікарського засобу включають лікарські засоби, які сприяють регенерації нервів (наприклад, У-128, МХ-853, просаптид), антидепресант (наприклад, дезипрамін, амітриптилін, іміпрамін), протиепілептичні лікарські засоби (наприклад, ламотриджин), антиаритмічні лікарські засоби (наприклад, мексилетин), ацетилхоліновий рецепторний ліганд (наприклад, АВТ-594), антагоніст рецептора ендотеліну (наприклад, АВТ- 627), інгібітори зворотного захоплення моноамінів (наприклад, трамадол), наркотичні анальгетики (наприклад, морфін), агонист ГАМК рецептора (наприклад, габапентин), агонист ос2г-рецептора (наприклад, клонідин), місцеві знеболювальні засоби (наприклад, капсаїцин), заспокійливий лікарський засіб (наприклад, бензодіазепіну), агоніст дофаміну (наприклад, апоморфін), мідазолам, кетоконазол та подібні. (510)
Приклади (01711
Представлений винахід детально пояснюється наступним посиланням на приклади, експериментальні приклади та приклади препаратів. Однак, приклади не обмежують представлений винахід, та представлений винахід може бути модифікованим в межах обсягу представленого винаходу.
Термін "кімнатна температура" в наступних прикладах вказує діапазон, який, зазвичай, становить від приблизно 107С до приблизно 35"С. Співвідношення, яке використовують для змішаного розчинника вказує об'ємне співвідношення, якщо не вказано інше. 95 означає масовий 95, якщо не вказано інше.
Термін "МН" в силікагелевій колоночній хроматографії вказує на те, що використовують амінопропілсилан-зв'язаний силікагель та вказує на те, що діол означає 3-(2,3- дигідроксипропокси)пропілсилан-зв'язаний силікагель. Термін "С18" в ВЕРХ (високоефективній рідинній хроматографії) вказує на те, що використовували октадецил-зв'язаний силікагель.
Співвідношення розчинників, яке використовують для елюювання показує об'ємне співвідношення, якщо не вказано інше.
Наступні скорочення, описані нижче, використовуються в наступних прикладах. т.пл.: температура плавлення
МС: мас-спектр
М: молярна концентрація
СОбсіз: дейтерований хлороформ
ДМСО: диметилсульфоксид
ДМСО-дв: дейтерований диметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерно-магнітний резонанс
РХ/МС: рідинна хроматограф / мас-спектрометр
Е5І: електроспрей іонізація
АРСІ: хімічна іонізація при атмосферному тиску
ДМЕ: 1,2-диметоксіетан
ОМА: М,М-диметилацетамід
Зо НАТИ: 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат
НОВІ: 1-гідроксибензотриазол
ТГФ: тетрагідрофуран
ДМФ: М,.М-диметилформамід
ТФО: трифтороцтова кислота
ІЇНМО5: гексаметилдисілазан літію н-: нормальний втор-: вторинний трет-: третинний 01721
І"Н ЯМР вимірювали ЯМР-спектрометр з Фур'є перетворенням. АСО/5ресМападег (торгова назва) або подібний використовували в аналізі. Нічого не було зроблено щодо дуже широких піків протонів протонів гідроксильної групи, аміно групи, та подібних.
МС була виміряна з використанням РХ/МС. Е5І спосіб або АРСІ спосіб використовували як спосіб іонізації. Дані були представлені як фактичне знайдене значення вимірювання. Загалом, спостерігаються молекулярні іонні піки ФМНІ:, (М-НІ та подібного); коли сполука має трет- бутоксикарбонільну групу, може спостерігатись іонний пік фрагмента, який походить від відщеплення трет-бутоксикарбонільної групи або трет-бутильної групи. У випадку сполук, які мають гідроксильну групу, може спостерігатись іонний пік фрагмента, який походить від відщеплення НО. У випадку солі, як правило, може спостерігатись молекулярний іонний пік або іонний пік фрагмента вільної форми.
Одиниця концентрації зразка (с) в оптичному обертанні (сдо) становить г/100 мл.
Значення елементного аналізу (аналіз) представлені як розрахункові значення (Розраховано) та фактичні значення вимірювання (знайдено).
ІО17ЗІ
Приклад 1 ((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота
А) трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з 2-хлорпіримідин-5-олу (5,7 г), трет-бутил 2-бромацетату (9,80 г) та ДМФ (75 мл) додавали калію фосфат (14,83 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 507С бо протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (10,57 г).
Ме: (МАНІ: 245,0. 01741
В) трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-о-іл)оксідацетату (10,5 г), (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (16,60 г), калію карбонату (11,86 г), води (30 мл) та
ДМЕ (150 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (2,479 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 100"С протягом 10 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (7,35 г).
Ме: (МАНІ: 423,1.
ІО175І
С) (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота
До трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетату (7,3 г) додавали
ТФО (25 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Розчинник випаровували з реакційної суміші при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (5,5 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,01 (2Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,76 (2Н, с), 8,82 (2Н, с), 13,34 (ІН, ш с).
ІО1761
Приклад 2 ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)уоксі)оцтова кислота
А) 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-ол
До суміші з б-бромпіридин-3-олу (32г), (3,5-біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (61,7
Зо г), калію карбонату (76 г) води (100 мл) та ДМЕ (500 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (8,50 г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 100"С протягом 10 год. До реакційної суміші додавали 2М гідрохлоридну кислоту (555 мл) при 0"С, та суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію,
З5 та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (50 г).
Ме: (М.-НІ: 308,0. 01771
В) трет-бутил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)оксі)зацетат
До суміші з 6-(3,5-бісстрифторметил)феніл)піридин-3-олу (40 г), трет-бутил 2-бромацетату (30,5 г) та ДМФ (100 мл) додавали калію карбонат (36,0 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (47,8 г).
Ме: МАНІ: 422,1. 0178)
С) (6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)оксі)оцтова кислота
До суміші з трет-бутил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)зацетату (0,999 г),
ТГФ (5 мл) та етанол (10 мл) додавали 1М водний розчин натрію гідроксиду (10 мл) при ОС, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали по краплям при 0"С 1М гідрохлоридну кислоту (10 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, промивали водою, та сушили при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розчиняли в суміші етанол (8,0 мл)/вода (0,9 мл) при 75"С, по краплям додавали воду (7,6 мл) при 75"С, та суміш перемішували при 75"С протягом 0,5 год., та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали сумішшю етанол/вода (- 1/ 1) та водою, та сушили при зниженому бо тиску, отримуючи названу сполуку (0,7 758 г).
"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 4,88 (2Н, с), 7,55 (ІН, дд, У -9,1, 3,0 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,27 (1Н, д,у-9,1 Гц), 8,46 (1Н, д, у) - 2,6 Гу), 8,68 (2Н, с), 13,20(1 Н, ш с).
ІО179І
Приклад З 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанова кислота
А) (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-он
Суміш з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніллоетанону (100 г) та М,М-диметилформаміду диметилацеталю (259 мл) перемішували при 100"7С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду.
Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою та петролейним ефіром, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (200 г).
Ме: (МАНІ: 312,2.
ІО180І
В) 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол
До суміші з (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (100 г) та оцтової кислоти (1000 мл) додавали гідразину моногідрат (40,2 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, та промивали холодною водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали водою та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (70 г).
Ме: (МАНІ: 281,1.
ІО1811
С) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)упропанонітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (140 г) та ДМФ (1680 мл) додавали цезію карбонат (243,7 г) при 0"С, потім додавали З-бромпропіонітрил (83,73 г) при ОС, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш
Зо охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над безводним сульфатом натрію, та випаровували при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали діетиловий ефір, та суміш перемішували протягом 20 хв. та фільтрували, отримуючи названу сполуку (113,2 г).
Ме: (МАНІ: 334.2.
ІО1821 р) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанова кислота
До 6М гідрохлоридної кислоти (150 мл) додавали 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- піразол-1-іл)/упропаннітрил (2,8 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи названу сполуку (2,60 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 2,87 (2Н, т,9уУ - 6,68 Гц), 440 (2Н, т, -6,8 Гі), 7,07 (ІН, д, у - 2,3 Гц), 7,87 (ІН, д, у - 2,3 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с).
ІО183І
Приклад 4 ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота
А) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-брометанон
Суміш з 3",5'-біс(трифторметил)ацетофенону (100 г) та оцтової кислоти (400 мл) нагрівали до 90"С, додавали каталітичну кількість брому, та олійну баню видалялі. Додавали залишковий бром (20 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (110 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 4,46 (2Н, д, 9-1,4 Гу), 8,12 (1Н, с), 8,43 (2Н, с).
ІО1841 бо В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанон
До суміші з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-2-брометанону (90 г) та метанолу (450 мл) додавали натрію форміат (91,34 г) при 0"С, та суміш перемішували при 50 - 557С протягом 6 год. Реакційну суміш концентрували, розбавляли етилацетатом, фільтрували, щоб видалити отриману в результаті тверду речовину, та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (35 г).
Ме: ІМ-НІ 271,2. 0185)
С) 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетил феніл карбонат
До суміші з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанону (35 г) та ТГФ (350 мл) додавали піридин (15,68 мл) при 0"С, додавали фенілхлорформіат (30,4 г) при 0О"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі, доки реакція не завершилась. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли етилацетатом в атмосфері азоту, та тверду речовину відфільтровували та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (45 г).
Ме: (МАНІ: 393,2.
ІО186)
В) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)оксазол-2(ЗН)-он
До суміші з 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетилу фенілкарбонату (45 г) та оцтової кислоти (450 мл) додавали амонію ацетат (34,7 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 140"С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (14 г).
Ме: (МАНІ: 298,2.
ІО1871
Е) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-хлороксазол
До суміші з 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)оксазол-2(ЗН)-ону (27 г) та фосфорилхлориду
Зо (37,48 мл) додавали М,М-діетиланілін (13,56 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 100"С протягом ночі. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (20 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,14 (2Н, с). (0188)
Е) трет-бутил 2-((4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)оксазол-2-іл)оксі)зацетат
До суміші з натрію гідриду (5,07 г, 6095 в олії) та ТГФ (50 мл) додавали суміш з трет-бутил 2- гідроксіацетату (8,368 г) та ТГФф (50 мл) при 0"С. Потім, суміш з 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- 2-хлороксазолу (20 г) та ТГФ (100 мл) додавали при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (18,2 г).
Ме: МАНІ: 412,1. (О189І
С) (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота
До суміші з трет-бутил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)оксазол-2-іл)оксі)зацетату (0,2 г),
ТГФ (1,0 мл) та метанолу (1,0 мл) додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (1,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали 1М гідрохлоридну кислота (2,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш виливали в насичений сольовий розчин, та екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розбавляли етилацетатом (0,2 мл) та нагрівали до 50"С. Гептан (1,0 мл) додавали по краплям при 50"С, та суміш перемішували при 50"С протягом 0,5 год, та при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали сумішшю етилацетат/гептан (- 1/ 10) та гептаном, та сушили при бо зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,12 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,04 (2Н, с), 8,06 (1Н, с), 8,32 (2Н, с), 8,61 (ІН, с), 13,42 (ІН, ш с). 0190
Приклад 5 ((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З-іл)оксі)оцтова кислота
А) (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразин
Суміш з (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразину гідрохлориду (300 г), води (1500 мл) та етилацетату (1500 мл) охолоджували до 10-157С, підлужнювали шляхом додавання натрію гідроксиду (70 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку (200,2 г).
Ме: (МАНІ: 245,0.
ІО1911
В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-3-ол
Суміш з (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразину (100 г) та трет-бутанолу (1000 мл) перемішували при 30"С, та додавали етил проіолату (46,25 г). Після охолодження до 0"С, калію трет-бутоксиду (92 г) поступово додавали, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Після завершення реакції, реакційну суміш гасили крижаною водою, додавали етилацетат, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (64,2 г).
Ме: (МАНІ: 297,1.
ІО192І
С) трет-бутил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З-іл)оксі)ацетат
До суміші з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-ол (128 г) та ДМФ (2400 мл) додавали калію карбонат (119,35 г) при 0"С, та потім додавали трет-бутил 2-бромацетату (92,78
Зо г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, промивали н-пентан, та обробляли активованим вугіллям, та здійснювали промивання суспензії петролейним ефіром, отримуючи названу сполуку (108,6 г).
Ме: (МАНІ 411,1.
І0193
В) (1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З3-іл)оксі)оцтова кислота
До суміші з трет-бутил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З3-іл)оксі)зацетату (0,2 г), ТГФ (2,0 мл) та метанолу (1,0 мл) додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (1,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали 1М гідрохлоридну кислоту (2,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш виливали в насичений сольовий розчин, та екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розбавляли етилацетатом (0,3 мл), та нагрівали до 507С. Гептан (1,5 мл) додавали по краплям при 50"С, та суміш перемішували при 507"С протягом 0,5 год. та при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали сумішшю етилацетат/гептан (- 1/10) та гептаном, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,137 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 4,78 (2Н, с), 6,21 (ІН, д, У - 2,6 Гу), 7,92 (1Н, с), 8,35 (2Н, с), 8,71 (ІН, д, 9-26 Гу), 13,12 (1Н, с).
ІО1941
Приклад 6 етил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
А) трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з 2-хлорпіримідин-5-олу (5,7 г), трет-бутил 2-бромацетату (9,80 г) та ДМФ (75 мл) додавали калію фосфат (14,83 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 507С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, бо застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (10,57 г).
Ме: (МАНІ: 245,0. 0195)
В) трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-о-іл)оксідацетату (10,5 г), (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (16,60 г), калію карбонат (11,86 г), води (30 мл) та
ДМЕ (150 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (2,479 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 100"С протягом 10 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (7,35 г).
Ме: (МАНІ: 423,1. (0196)
С) (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота
До трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетату (7,3 г) додавали
ТФО (25 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. При зниженому тиску, розчинник випаровували з реакційної суміші. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи названу сполуку (5,5 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 5,01 (2Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,76 (2Н, с), 8,82 (2Н, с), 13,34 (ІН, ш с).
ІО1971
В) етил 2-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з ((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтової кислоти (100 мг) та етанолу (2,0 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (2 мкл) при кімнатній температурі, та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 8 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, додавали до насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник
Зо випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (104 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 61,34 (З3Н,т,9У- 7,2 ГЦ), 4,32(2Н, кв, У - 7,2 Гу), 4,78 (2 Н, с), 7,94 (1 Н, с), 8,53 (2 Н, с), 8,87 (2 Н, с). (0198)
Приклад 7 метил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)зацетат
А) 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-ол
До суміші з 6-бромпіридин-3-олу (32 г), (3,5-біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (61,7 г), калію карбонату (76 г), воду (100 мл) та ДМЕ (500 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (8,50 г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 1007"С протягом 10 год. До реакційної суміші додавали при 0"С 2М гідрохлоридну кислоту (555 мл), та суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (50 г).
Ме: (М.Н: 308,0.
І0199)
В) метил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)оксі)зацетат
До суміші з 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-олу (7,31 г), метил 2-бромацетату (4,73 г) та ДМФ (75 мл) додавали калію карбонат (6,58 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 50"С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (6,46 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 3,85 (ЗН, с), 4,76 (2Н, с), 7,33 (ІН, дд, У - 8,7, 3,0 Гщ), 7,77 (1Н, д,
У -8,3 Гу), 7,87 (1Н, с), 8,41 (2Н, с), 8,43-8,49 (1Н, м).
Ого)
Приклад 8 етил 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропаноат бо А) (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-он
Суміш з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етанону (100 г) та М,М-диметилформаміду диметилацеталю (259 мл) перемішували при 100"7С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду.
Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою та петролейним ефіром, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (200 г).
Ме: (МАНІ: 312,2.
І02О11
В) 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол
До суміші з (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (100 г) та оцтової кислоти (1000 мл) додавали гідразину моногідрат (40,2 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали холодною водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали водою та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (70 г).
Ме: (МАНІ: 281,1. (02о2І
С) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (140 г) та ДМФ (1680 мл) додавали цезію карбонат (243,7 г) при 0"С, 3-бромпропіонітрил (83,73 г) додавали при 0"С, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали насиченим сольовим розчином та водою, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали діетиловий ефір, та суміш перемішували протягом 20 хв. та фільтрували, отримуючи названу сполуку (113,2 г).
Коо) Ме: (МАНІ: 334.2. (О2гоЗІ р) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанова кислота
До 6М гідрохлоридної кислоти (150 мл) додавали 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- піразол-1-іл)упропаннітрилу (2,8 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007 протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи названу сполуку (2,60 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 2,87 (2Н, т,9У -6,8 Гц), 4,40 (2Н, т, У -6,8 Гц), 7,07 (ІН, д, у - 402,3 Гу), 7,87 (ІН, д, У 2 2,3 Гу), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с). (02041
Е) етил 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-ілупропаноат
До суміші з 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанової кислоти (301 мг) та етанолу (6,0 мл) додавали концентровану сірчану кислота (З мкл) при кімнатній температурі, та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 19 год. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок розбавляли етилацетатом. Насичений водний розчин натрію гідрокарбонату додавали при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (319 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5 1,25 (ЗН, т, у - 7,2 Гц), 2,96 (2Н, т, У - 6,4 Гц), 4,16 (2Н, кв, У - 7,2
Гц), 4,48 (2Н, т, У -6,6 Гц), 6,60 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,53 (ІН, д, У - 2,3 Гу), 7,77 (1Н, с), 8,21 (2Н, с). (25)
Приклад 9 метил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)зацетат
А) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-брометанон
Суміш з 3",5'-біс(трифторметил)ацетофенону (100 г) та оцтової кислоти (400 мл) нагрівали бо на олійній бані при 90"С. додавали каталітичну кількість брому, та олійну баню видаляли.
додавали залишковий бром (20 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (110 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 4,46 (2Н, д, 9У-1,4 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,43 (2Н, с). (26)
В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанон
До суміші з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-2-брометанону (90 г) та метанолу (450 мл) додавали натрію форміат (91,34 г) при 0"С, та суміш перемішували при 50 - 557С протягом 6 год. Реакційну суміш концентрували, розбавляли етилацетатом, та фільтрували, щоб видалити отриману в результаті тверду речовину. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (35 г).
Ме: ІМ-НЕ 271,2. (02о71
С) 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетилфенілкарбонат
До суміші з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанону (35 г) та ТГФ (350 мл) додавали піридин (15,68 мл) при 0"С, фенілхлорформіат (30,4 г) додавали при ОС, та суміш перемішували при кімнатній температурі доки реакція не завершилась. Після завершення реакції, в атмосфері азоту, реакційну суміш розбавляли етилацетатом, та тверду речовину фільтрували, промивали етилацетатом, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (45 г).
Ме: (МАНІ: 393,2. (о2го8)
Ор) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2(ЗН)-он
До суміші з 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетилфенілкарбонат (45 г) та оцтової кислоти (450 мл) додавали амонію ацетат (34,7 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 140"С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим
Зо розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (14 г).
Ме: (МАНІ: 298,2. (О2го9)
Е) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-хлор-1,3-оксазол
До оосуміші з 0/0 4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2(ЗН)-ону (27 г) та фосфорилхлориду (37,48 мл) додавали М,М-діетиланілін (13,56 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007"С протягом ночі. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (20 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,14 (2Н, с).
ІО210І
Е) метил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)зацетат
До суміші з натрію гідриду (124 мг, 6095 в олії) та ТГФ (10 мл) додавали суміш з метил 2- гідроксіацетату (186 мг) та ТГФ (3 мл) при 0"С, потім додавали суміш з 4-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-2-хлор-1,3-оксазолу (650 мг) та ТГФ (3 мл) при О0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в охолоджену кригою воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (200 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 3,85 (ЗН, с), 5,04 (2Н, с), 7,69 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 8,06 (2Н, д, у) - 1,7 Гу). (02111
Приклад 10 метил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З3-іл)оксі)зацетат
А) (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразин бо Суміш з (3,5-бісстрифторметил)феніл)гідразину гідрохлориду (300 г), води (1500 мл) та етилацетату (1500 мл) охолоджували до 10-157С, підлужнювали шляхом додавання натрію гідроксид (70 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (200,2 г).
Ме: (МАНІ: 245,0. (02121
В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-3-ол
Суміш з (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразину (100 г) та трет-бутанолу (1000 мл) перемішували при З30"С, та додавали етилпроіїолату (46,25 г). Після охолодження до 0"С, поступово додавали калію трет-бутоксиду (92 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Після завершення реакції, реакційну суміш гасили крижаною водою, додавали етилацетат, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (64,2 г).
Ме: (МАНІ: 297,1. (0213
С) метил 2-(1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-іл)оксі)зацетат
До суміші з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-олу (800 мг) та ДМФ (10 мл) додавали калію карбонат (745 мг) при 0"С, потім додавали метил 2-бромацетату (454 мг/Г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в охолоджену кригою воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали н-пентаном, отримуючи названу сполуку (730
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6 3,71 (ЗН, с), 4,95 (2Н, с), 6,26 (ІН, д, У - 2,7 Гу), 7,93 (1Н, с), 8,35 (ІН, д, У - 1,5 Гу), 8,72 (2Н, д, У - 2,8 Гц). (02141
Ко) Відповідно до способів, показаних в зазначених вище Прикладах, або способів, аналогічних до нього, отримували сполуки з прикладів, наведених в таблицях. Сполуки з прикладів наводяться в наступних таблицях. В таблицях, МС показує виміряні значення. (02151
Таблиця 1 4 (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5- ц АК ж з649 іл)оксі)оцтова кислота рот ' х зт іл)оксі)оцтова кислота ? бодай як и 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- ДА.
З й й шу 350,9 піразол-1-ілупропанова кислота и о
А (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 З- й 353,8 оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота ! сер
Таблиця 1
Назва за ІОРАС структурна формула ((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол- А, 352,9
З-іл)оксі)оцтова кислота : і з етил 2-((2-(3,5- А біс(трифторметил)феніл)піримідин-5- Ж, 395,1 іл)оксі)зацетат т з метил 2-((6-(3,5- ; Х 7 біс(трифторметил)феніл)піридин-3- ак 380,2 іл)оксі)ацетат І ви етил (3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- А - - В 381,1 піразол-1-ілупропаноат ' о
Йо ст зу з метил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- ня що . . 7» 370,2 1,3-оксазол-2-іл)оксі)зацетат ши вже метил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- и й : на ду 369,0 піразол-З-іл)оксі)зацетат ! ін ие (02161
Приклад порівняння 1
Етил ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)усульфаніл)ацетат 5 До суміші з ТГФ (б мл) та натрію гідриду (114 мг, бОбо в олії) додавали суміш з етилтіогліколяту (571 мг) та ТГФ (2 мл) при 0"С, та суміш перемішували протягом 15 хв. Потім, додавали суміш з 4-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-2-хлор-1,3-оксазолу (1 г) та ТГФф (2 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в охолоджену кригою воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 10 насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (1 г).
Ме: (МАНІ: 400,1. (02171
Приклад порівняння 2 ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)усульфаніл)оцтова кислота
До суміші з етил ((4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)усульфаніл)ацетату (100 мг) та ТГФ (2 мл) додавали суміш з літію гідроксиду (31,5 мг) та води (0,5 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли водою, підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою при 0"С, та суміш перемішували протягом 15 хв.
Осад збирали, застосовуючи фільтрацію, сушили при зниженому тиску, та промивали петролейним ефіром, отримуючи названу сполуку (66 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 4,10 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,39 (2Н, с), 9,01 (1Н, с). (218)
Приклад порівняння З етил ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)ацетат
А) 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-фторпіридин
До суміші з 2-бром-5-фторпіридину (1 г), толуол (10 мл) та етанол (2 мл) додавали (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислота (1,759 г) та калію фосфат (1,8 г) при кімнатній температурі, та суміш дегазували аргоном протягом 20 хв. Тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (33 мг) додавали при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 80"С протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат розбавляли водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,6 г).
Ме: (МАНІ: 310,1. (О219І
В) етил ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)ацетат
До суміші з 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-фторпіридину (1 г), ДМФ (5 мл) та ДМСО (5 мл) додавали моногідрат натрію гідросульфіду (900 мг), натрію сульфіду 9 гідрат (3,88 г) та діазабіциклоундецен (1 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали трибутилфосфін (5095 розчин етилацетату, 10 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш гасили водою, та екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДМФ (5 мл), додавали калію карбонат (535 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 10 хв. додавали етил 2-бромацетат (309 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш гасили крижаною водою, та екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (152 мг).
Ме: (МАНІ: 410,1.
Коо) (220)
Приклад порівняння 4 ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)оцтова кислота
До суміші з етил ((6-(3,5-бісстрифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)ацетату (100 мг),
ТГФ (2 мл) та води (0,5 мл) додавали літію гідроксиду моногідрат (30 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою, та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою, та промивали етилацетатом. Водний шар підкислювали З М гідрохлоридною кислотою при 0"С.
Осад збирали, застосовуючи фільтрацію, сушили при зниженому тиску, та промивали пентаном, отримуючи названу сполуку (50 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 3,97 (2Н, с), 7,95 (1Н, дд, У - 8,3, 2,5 Гу), 8,16 (1Н, с), 8,28 (ІН, д, У - 8,68 Гц), 8,68 (ІН, д, у) - 2,4 Гу), 8,73 (2Н, с), 12,99 (ІН, ш с). (02211
Приклад порівняння 5 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)бутанова кислота
А) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)бутаннітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-піразолу (300 мг) та ДМФ (5 мл) додавали цезію карбонат (872 мг), та суміш охолоджували до 0"С. 3-Бромбутаннітрил (0,129 мл) додавали при 0"С, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду при кімнатній температурі. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали водою, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (300 мг).
Ме: (МАНІ: 348,2. (02221
В) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)бутанова кислота
До суміші з 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)бутаннітрилу (300 мг) та оцтової кислоти (5 мл) додавали 6М гідрохлоридну кислоту (5 мл), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним 60 сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували застосовуючи
ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,195 НСО2Н)), отримуючи названу сполуку (110 мг).
Ме: (МАНІ: 367,0.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,49 (ЗН, д, у - 6,68 Гу), 2,75-2,87 (1Н, м), 2,89-3,00 (1Н, м), 4,74-4,88 (ІН, м), 7,06 (ІН, д, 7 - 24 Гу), 7,93 (ІН, д, У - 2,0 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,35 (ІН, ш с). (0223
Приклад порівняння 6 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1-ілуметил)уциклопропанкарбонову кислоту
А) 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1-ілуметил)уциклопропанкарбо-нітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (300 мг), цезію карбонату (872 мг) та
ДМФ (5 мл) додавали по краплям 1-(бромметил)циклопропанкарбонітрил (205 мг) при ОС, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду при кімнатній температурі. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали водою та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (310
МГ).
Ме: (МАНІ: 360,1. (02241
В) 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1-ілуметил)циклопропанкарбонова кислота
До суміші З 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1- іл)уметил)уциклопропанкарбонітрилу (310 мг) та оцтової кислоти (5 мл) додавали бМ гідрохлоридну кислоту (5 мл), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,196 НСО2Н)), отримуючи названу сполуку (180 мгГг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 1,07-1,16 (2Н, м), 1,16-1,26 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 7,07 (ІН, д, у - 2,4 Гц), 7,87 (ІН, д, У - 2,4 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,56 (1Н, ш с).
Коо) (0225)
Приклад порівняння 7 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)-2-метилпропанова кислота
До суміші з 3-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (500 мг), цезію карбонату (1,45 г) та
ДМФ (10 мл) додавали по краплям 3-бром-2-метилпропанову кислоту (357 мг) при 0"С, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. До реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить
О196 НССЬН)), отримуючи названу сполуку (45 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 1,06 (ЗН, д, у - 6,8 Гц), 2,94-3,08 (1Н, м), 4,23 (1Н, дд, у - 13,6, 6,68 Гу), 4,43 (1Н, дд, у) - 13,6, 6,8 Гі), 7,07 (ІН, д, у - 2,0 Гц), 7,86 (ІН, д, У - 2,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,53 (ІН, ш с). (02261
Відповідно до способів, показаних в зазначених вище прикладах порівнянняи, або способу аналогічного до нього, отримували сполуки з прикладу порівняння в наступних таблицях.
Сполуки з прикладу порівняння є показаними в наступних таблицях. В таблицях, МС показує виміряні значення.
(02271
Таблиця 2
Пр. .
Назва за ІОРАС структурна формула 4 етил ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3- . г 400 4 оксазол-2-іл)усульфаніл)ацетат їв: а в і ' ж,
Ше 2 ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол- пе 3699 2-іл)усульфаніл)оцтова кислота вка а ЧИ І в о шк 4
ЕІ до етил ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин- р
З |З-л)сульфаніл)ацетат же то і о в ша '
А ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3- Її 3820 іл)усульфаніл)оцтова кислота ючих І ту во 1343-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол- з зв49 1-ілубутанова кислота УА І 8 ' ї їй 4 ес 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- І піразол-1-ілуметил)уциклопропанкарбонову , ТА н 376,9 кислота ща Прах В;
Їй Й х 7 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол- АХ 3649 1-іл)у-г-метилпропанова кислота о ж ! шиті ве (02281
Експериментальний приклад 1
Використовуючи систему Ретинол-ВВРА-ТТЕК ЕГ ІА, показану нижче, оцінювали дію сполуки даного винаходу щодо інгібування зв'язування КВРА, та ретинолу, та ТК. 1А: Клонування гена людського КВРА та гена людського ТТК
Ген людського КВРА клонували за допомогою ПЛР з використанням людської універсальної
КДНК (Сіопіесп, ОШІСК-СіІопе кДНК) як матриці та наступних наборів праймерів.
ВВРИО: 5-АТАТОСАТССАССАТОААСТОСОЯ ТО ТО ОаС,Тсто-3' (5ЕО ІЮ МО: 1)
ВВРІ: 5-АТАТас,сСасСассСсТтАСААААасТ тот ТоТаАТСТИас-3' (5ЕО ІЮ МО: 2)
ПЛР реакцію здійснювали відповідно до протоколу, які додаються до Ругобрезі полімерази (ТАКАВА ВІО ІМС., І Т0.). Отриманий ПЛР продукт піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар гена ВВРА відновлювали з гелю, розщеплювали ферментами рестрикції Ватні та Мої. Фрагмент ДНК після обробки ферментом рестрикції, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар відновлювали та лігований до плазміди родДНКЗ.1(-) (Іпмйгодеп) розщеплювали рестрикційними ферментами Ватні та Мої! з отриманням експресійної плазміди роднНкКЗ.1(-УпАВРА. ДНК-послідовність вставленого фрагмента, як було підтверджено, узгоджується з тією послідовністю, яку має об'єкт.
Ген людського ТТК клонували за допомогою ПЛР реакції, використовуючи людську КкДНК тонкого кишечника (Сіопіесп, ОФШІСК-Сіопе кКДНК) як матриці та наступних наборів праймерів.
Ттви: 5-АТАТасСАТССАССАТССТТСТСАТСЯаТСТастос-3 (ЗЕО ІО МО: 3) тв: 5-АТАТассасбастоАТттоСсТ,аааАТтасатТОаАСсеА-3 (ЗЕО ІЮ МО: 4)
ПЛР реакцію здійснювали відповідно до протоколу, які додаються до Ругобрезі полімерази (ТАКАВА ВІО ІМС., І Т0.). Отриманий ПЛР продукт піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,5 тис. пар гена ТТА відновлювали з гелю, розщеплювали ферментами рестрикції Ватні та Мої. Фрагмент ДНК після обробки ферментом рестрикції, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,5 тис. пар відновлювали, та, лігований до плазміди роДНКЗ.1(-) (Іпийгодеп), розщеплювали рестрикційними ферментами Ватні та Мої! з отриманням експресійної плазміди роднНКЗ.1-УйТТА. ДНК-послідовність вставленого фрагмента, як було підтверджено, узгоджується з тією послідовністю, яку має об'єкт. (0229)І 18: конструювання людської плазміди експресії АВЕВРА-НІі5
Сайт ЕсоКіІ вводили в 3'-кінець гена ЯПКВРА за допомогою ПЛР, використовуючи плазміду експресії реодДНКЗ,1(45У/пКВРА, отриману як зазначено вище в 1А як матрицю та наступні набори праймерів.
СМУР: 5-тасадаатсСтТАТАТААдаСАаА,аСтТоа-3 (ЗЕО ІЮО МО: 5)
Коо) ВВРЕСО: 5-АТАТаААТТСТТОСТТ,аасАТТастОаАС-3 (5ЕО І МО: 6)
ПЛР здійснювали відповідно до протоколу, який додається до 2-Тад полімерази (ТАКАНА
ВІО ІМС., ГТО.). Отриманий ПЛР продукт очищували, застосовуючи набір для очистки ОіАдиіск
ПЛР(СІАСЕМ), та розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та ЕсоВІ.
Фрагмент ДНК після обробки рестрикційним ферментом піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар відновлювали , та лігований до плазміди реДНнКЗ,1(-) (Іпмігодеп), розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та ЕсоВіІ, отримуючи роДдНнКЗ,1(-)/пА!ВР4А-Есо, який має сайт
ЕсоПВІ на 3'-кінці гена ПАВРА.
ЕсоКІ сайт вводили в 3'-кінець гена пЯТТК за допомогою ПЛР, використовуючи плазміду експресії рРеодДНКЗ,1(9У/пТТЕ, отриману як зазначено вище в 1А, як матрицю та СМУР та наборів праймерів ТТКЕСО.
ТТВЕСО: 5-АТАТаААТТССААААСааИТтт тот тстТадАто-з (5ЕО ІЮ МО: 7)
ПЛР реакція здійснювали відповідно до протоколу, який додається до 2-ТГТад полімерази (ТАКАВА ВІО ІМС., І Т0.). Отриманий ПЛР продукт очищували, застосовуючи набір для очистки
СтАдніск ПЛР(ІСОІАСЕМ), та розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та
ЕсоВІ. Фрагмент ДНК після обробки рестрикційним ферментом піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар відновлювали, та лігований до плазміди роДНКЗ,1(-) (Іпмітодеп) розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та ЕЄсоВіІЇ, отримуючи реДНКЗ,1(-)/пТТВ8-Есо, який має ЕсонВі сайт на 3"-кінці гена ТТ В.
ТТА-Ні5 плазміду експресії роднкКЗ,1(-9У/пТТВ-Нів, в якій гістидинову мітку додають до С- кінця людського ТТА, отримували шляхом вставки синтетичного фрагменту ДНК, який містить послідовність гістидинової мітки, отриману шляхом ренатурації наступної олігоДНК в сайті
ЕсоВІ та сайті Мої! роднНКЗ,1(-3/пТТвА-Есо, отриманого як зазначалося вище.
НІБЕМИ: 5-ААТТССАТСАТСАТСАТСАТСАСТАСНЯС-3 (ЗЕО ІЮ МО: 8)
НІБЕМІ:: (510) 5-вааббасстТАатаАТаАТаАТаАТОИаАТОас-3 (ЗЕО ІО МО: 9)
НІБЕМИО та НІБЕМІ кожен розчиняли в концентрації 25 пмоль/мкл, нагрівали при 947 протягом 5 хв., охолоджували до кімнатної температури дозволяючи ренатурацію, таким чином, отримували синтетичний фрагмент ДНК, який містить послідовність гістидинової мітки. роднКЗ,1(-УпТТВ-Есо розщеплювали за допомогою ЕсоВі та Мої, фрагмент ДНК після обробки рестрикційним ферментом піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 5,9 тис. пар відновлювали, та синтетичний фрагмент ДНК, який містить послідовність гістидинової мітки, лігували, крім того, отримуючи ТТВ-Ніх плазміду експресії РОДНКЗ,1(-/п11 В-Нів, в якій гістидинову мітку додають до С-кінця людського ТТН.
ВВРА-НІ5 плазміду експресії реоднкКЗ,1(-/пАВРА-НІв5, в якій гістидинову мітку додають до С- кінця людського АВР, отримували наступним чином. родНнкКЗ,1(-У/пА!АВР4-Есо розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти ЕсоВіІ та ОгапІ, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), та отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 6,0 тис. пар, відновлювали. роднкКЗ,1(--УпТТА-Ніх розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти ЕсоВІ та ОгаїІ, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), та отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 6,0 тис. пар, відновлювали. Обидва фрагмента лігували, отримуючи ВВРА-НІі5 плазміду експресії РОДНКЗ,1(-3/пПАВРА-НІв, в якій гістидинову мітку додають до С-кінця людського АВРА. 23 1С: отримання людського ВВРА-НІів
Людський ВАВРА-Ніз експресували, використовуючи Егеебіує 293 експресійну систему (Іпиїгодеп), та плазміду експресії роднКЗ,1(-/пА!АВРА-НІ5 отримували, як зазначено вище в 18.
Відповідно до протоколу, який додається до Егеевіуює 293 експресійної системи, 600 мл культурального середовища використовували для експресії. Після трансфекції та З днів культивування, культуральний супернатант, який містить секретований ПКВРА-НІів5 відновлювали. Культуральний супернатант повторно концентрували, використовуючи
МІМАСЕЇГ ЇЇ. 250 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ), та розбавляли 20 мМ
Ті (рН 8), таким чином, буферний розчин заміщували. Рідину адсорбували пропускаючи через колонку ТОМОРЕАКГ ОЕАЕ-650 М (1 см ІОхХ10 см, Тозоп Согрогайоп), урівноважену 20 мМ Ттгі5 буферним розчином (рн 8) зі швидкістю потоку 2,5 мл/хв., та елюювали градієнтом від 0 до 0,35
М Масі, отримуючи фракції людського КВРА-Нів. Дані фракції концентрували до приблизно 5
Зо мл, використовуючи Мімазріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ).
Концентрований розчин пропускали через колонку Ні оай 26/60 Зирегаех 200 ро (2,6 см ІЮхбо см, СЕ Неайсаге), урівноважену ТВ5 (рН 7,4), та елюювали ТВ5 (рН 7,4). Фракцію, яка містить людський КВРА-Ніх, відновлювали, та концентрували до приблизно 8 мл, використовуючи
Мімавріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ). Приблизно 8 мг людського
ВВРА-НІ5 отримували з 600 мл культурального середовища. (02311 10: отримання людського ТТК
Людський ТТК експресували, використовуючи Егеезіуїе 293 експресійну систему (Іпмігодеп) та плазміду експресії реоднкКЗ,1(9У/АТТК, отриману як зазначено вище в 1А. Відповідно до протоколу, який додається до Егеевіуїе 293 експресійної системи, 600 мл культурального середовища використовували для експресії. Після трансфекції та З днів культивування, культуральний супернатант, який містить секретований людський ТК, відновлювали.
Культуральний супернатант повторно концентрували, використовуючи МІМАСЕЇГ . 250 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ), та розбавляли 20 мМ Тгтгі5 (рН 8), таким чином, заміщували буферний розчин. Рідину адсорбували, пропускаючи через ТОМОРЕАКІ РЕАЕ-650
М колонку (1 см ІОх10 см, ТозоПп Согрогаїййоп), урівноважену 20 мМ Ттгі5 буферним розчином (рн 8) зі швидкістю потоку 2,5 мл/хв., та елюювали градієнтом від 0 до 0,55 М Масі, отримуючи фракції людського ТТК. Дані фракції повторно концентрували, використовуючи Мімаз5ріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ), та розбавляли 20 мМ Ттгі5 (рН 8), таким чином, заміщували буферним розчином. Рідину адсорбували, пропускаючи через колонку
Нісоаа О Зерпагозе НР (1,6 см ІОх10 см, СЕ Неайсаге), урівноважену 20 мМ Ттгі5 буферним розчином (рн 8) зі швидкістю потоку 1,0 мл/хв., та елюювали градієнтом від О до 0,4 М масі, отримуючи фракції людського ТТ. Дані фракції концентрували до приблизно 5 мл, використовуючи Мімазріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ).
Концентрований розчин пропускали через колонку Ні оадй 26/60 5ирегаех 75 ру (2,6 см ІОхбо см, СЕ НеайПсаге), урівноважену РВЗ (рН 7,4), та елюювали ТВ5 (рН 7,4). Фракцію, яка містить людський ТТЕК, відновлювали, та концентрували до приблизно 5 мл, використовуючи Мімазріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ). Приблизно б мг людського ТТК отримували з 600 мл культурального середовища. (510)
(02321 1Е: отримання людського ТТК-біотин
Людський ТТЕК, отриманий як зазначено вище в 10 мітили біотином, використовуючи набір для біотинулювання (5!ийо-О51и) (БОЛМОО ГАВОКАТОРІЕЗ5), відповідно до якого додається до протоколу щодо отримання людського ТТЕК-біотину. Людський ТТК (5,0 мг) повторно концентрували, використовуючи Мімазріп б (відсікали за молекулярною масою 10К,
МІМАБЗСІЕМСЕ) та розбавляли 50 мМ Мансо»з, таким чином, заміщували буферний розчин.
Даний розчин розбавляли 50 мМ Мансоз до досягнення концентрації людського ТТЕ. до 2,0 мг/мл, та додавали водний розчин біотин-(АС5)2 5!Иийо-ОЗи (10 мг/мл) (9,9 мкл), та суміш піддавали взаємодії при 25"С протягом 2 год. Розчин після реакції пропускали через колонку
МАР-25 (СЕ Неансаге), урівноважену РВЗ (рН 7,4), елюювали РВЗ (рН 7,4) та елюат (3,5 мл), який містить людський ТТЕ-біотин відновлювали. (233 1Е: аналіз зв'язування з використанням ретинол-ВВРА-ТТА ЕГІЗА
Дана ЕГІЗБА система детектує комплекс з КВРА4 та ТТК який грунтується на ретинол залежному зв'язуванні з КВРА до ТТ.
Мічений гістидином людський КВР4, який використовували, отримували як зазначено вище в 16.
Біотинильований людський ТТК, який використовували, отримували як зазначено вище в 1Е.
Стрептавідин (20 мкл) (10 мкг/мл Стрептавідину типу ІІ (Умако Риге Спетісаї! Іпдивігпев, Ца.), 10 мМ Ттгі5-НСЇ (рН 7,5), 10 мМ Масі) додавали до 384 лункового чорного планшету (Мипс
МахізЗогр, Тпепто Ріб5пег Зсіепіййс Іпс.), та планшет центрифугували (1000 об./хв., 1 хв.) та наносили при 4"С протягом ночі. Планшет промивали двічі РВ5Т (РВ5, 0,0595 Тмжееп 20, 100 мкл/лунка), та блокували 2595 ВіосК Асе (Зпом/ Вгапа МіїкК Ргодисіє Со., Ца., РВ5, 100 мкл/лунка). Планшет піддавали центрифугуванню (1000 об./хв., 1 хв.), та інкубували при кімнатній температурі протягом 4 год. або при 4"С протягом ночі. Планшет промивали двічі
РВЗТ (РВ5, 0,0595 Тм"ееп 20, 100 мкл/лунка), та біотинильований людський ТТЕ (вихідний розчин концентрування 1,0 мг/мл), розбавлений в 750-разів РВ5Т, додавали при 20 мкл/лунка.
Зо Планшет піддавали центрифугуванню (1000 об./хв., 1 хв.), та додатково витримували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. або при 4"С протягом ночі. Планшет промивали З рази
РВ5Т (100 мкл/лунка), та мічений гістидином людський КВРА (вихідний розчин концентрування 1,28 мг/мл) розбавляли 4000-разів буферним розчином для реакції (50 мМ Ттгі5-НСІ, 150 мМ масі, 0,00595 Тм'ееп 20, 1 мМ ОТ, 0,195 ВБА) додавали при 10 мкл/лунка. Розбавлення сполуки (200-разів концентрування) отримували з ДМСО, та 1,6 мкл кожного додавали до буферного розчину для реакції (320 мкл), який містить ретинол (50 нМ) (бідта-АїЇдгіспй Со.). буферний розчин для реакції (320 мкл), який містить ретинол, та додавали ДМСО, який використовували, як позитивний контроль, та буферний розчин для реакції (320 мкл), який не містить ретинол, та додавали з ДМСО, який використовували, як негативний контроль. Змішаний розчин ретинолу та сполуку додавали до планшету в концентрації 15 мкл/лунка. Планшет перемішували в планшетному змішувачі, центрифугували (1000 об./хв., 1 хв.), та піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 год. розчин анти-Ні5 НАР-кон'югованого антитіла (ОІАСЕМ) розбавляли буферним розчином для реакції, додавали при 10 мкл/лунка, центрифугували (1000 об./хв., 1 хв.), та піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 30 хв. Планшет промивали З рази РВ5Т (100 мкл/лунка), додавали реагент З,ирегзідпа! ЕГІЗА Ретіо Махітит чутливого субстрату (РІЕКСЕ, Тпегто Ріб5пег Зсеїіпіййс Іпс.) в концентрації 30 мкл/лунка, та люмінесценцію вимірювали застосовуючи планшетний рідер (Епмівіоп).
Інгібіторну активність зв'язування сполуки визначали за формулою: 100 х (значення позитивного контролю - значення досліджуваної сполуки)/(значення позитивного контролю - значення негативного контролю). Результати є представленими в таблиці 3.
(02341
Таблиця З
Інгібіторна активність
Приклад Мо. | зв'язування людського КВРА (95 при 10 мкМ)
Приклад! | (7.98 42
Приклад2 | -::Г///99.444сСс21С (235)
Із зазначених вище результатів, є очевидним, що сполука за представленим винаходом інгібує зв'язування з КВРА, та ретинолу та ТТ. (236)
Експериментальний приклад 2
Дію сполуки за представленим винаходом щодо зниження КВРА в крові оцінювали з використанням С57ВІ /6.) миші.
Самців мишей С57ВІ /6.) віком 7- 10-тижнів (дарап Спагіеє5 Кімег) акліматизовували в умовах вільного прийому їжі на СЕ-2 твердих кормів (СГЕА Шарап, Іпс.) протягом 4-6 днів, та випадковим чином групували (4 або 5 на групу). На день дослідження, збирали зразки крові з хвостової вени, та відокремлювали плазму (значення 0 год.). Потім, досліджувану сполуку (Приклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8) перорально вводили дозою 3 мг/кг або 10 мг/кг (розчинник: 0,596 розчин метилцелюлози (10 мл/кг)). Через 8 та 24 год. після того, як вводили сполуку, збирали зразки крові з хвостової вени, та відокремлювали плазму. Контрольній групі перорально вводили 0,595 розчин метилцелюлози (10 мл/кг).
Кількість КЕВРА в зібраній плазмі вимірювали застосовуючи спосіб ЕГІЗА. Використовуючи кроляче анти-мишаче КВРА4 поліклональне антитіло (НоКидо Со., Ца.), КВРА кількісно визначали за наступним способом. 96 лунковий планшет ЕГІЗА покривали 50 мкг/мл антитіла (100 мкл), та витримували при 4"С протягом ночі або при кімнатній температурі протягом 2 год.
Після блокування за допомогою ВіоскАсе (Оаїіпірроп Рпагтасеціїса! Со., Ца.), 100 мкл мишачого
ЕВРА або зразок додавали та планшет витримували при кімнатній температурі протягом 2 год., промивали РВ5З-0,595 Тжееп20, додавали НЕР-мічене анти-КВРА антитіло (отримане шляхом мічення КВРА поліклонального антитіла (НоКидо Со., 4.) за допомогою НКР (СОЛІМОО
ГАВОКАТОРКІЕЗ5)) (100 мкл), та витримували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після промивання, ТМВ (5ідта) додавали при кімнатній температурі протягом 20 хв., дозволяючи розвиток забарвлення. Реакцію гасили 2М сірчаною кислотою, та абсорбцію вимірювали на
А450 нм застосовуючи планшетний рідер. Відмінність від вихідного значення кожного окремого зразка приймали як відносне значення по відношенню до контрольної групи (початкове значення/контрольне значення, у 95) в кожен момент часу. Результати є представленими нижче як середнє значення х середньоквадратичне відхилення (п - 4 або 5). (02371
Таблиця 4 о Приладмо. | доза (2 22 лочамовое значеннадонтрольне значення З).
Приклад Мо. доза 71171776 | лом 17 58ИТЕВе! | 7970-5522: (238)
Всі зазначені вище сполуки показали більш низьке значення, шляхом одноразового перорального введення, ніж в контрольній групі через 8 годин після введення. Дані результати показують, що сполука за представленим винаходом демонструє дію щодо зниження КВРА в крові. (О239
Експериментальний приклад З
Дію щодо пригнічення накопичення ретиноїдного метаболіту біс-ретиноїд М-ретиніліден-М- ретинілетаноламіну (А2Е) в очному яблуці сполуки за представленим винаходом оцінювали, використовуючи нокаут касету А4 зв'язування АТР (АВСА4 КО) миші. А2Е є основним складовим компонентом ліпофусцина в очному яблуці, та є включеною у виникнення та прогресування патології при атрофічній віковій дегенерації жовтої плями та хворобі Штаргардта.
АВСА4 КО миші, як підтверджено, показують чудове накопичення А2Е, ліпофусцина разом зі старінням, та є відомою як тваринна модель атрофічної вікової дегенерації жовтої плями та хвороби Штаргардта.
Самців мишей АВСА4 КО віком 8 тижнів випадковим чином групували, та 0,595 розчин метилцелюлози перорально вводили контрольній групі, та 0,595 суспензію сполуки в метилцелюлозі в дозі, показаній в наступній таблиці, перорально вводили досліджуваній щодо сполуки групи, кожна з яких на день становила 10 мл/кг. Кожна група включала 6 або 7 мишей.
Після повторного введення протягом 8 або 12 тижнів, очне яблуко ізолювали під анестезією.
В очному яблуці, А2Е вимірювали застосовуючи ВЕРХ спосіб. А2Е еталон був синтезований з повністю транс-ретиналю, етаноламіну в етанолі з додаванням оцтової кислоти. По-перше, 0,3 мл РВЗ та кульки оксиду цирконію додавали в очне яблуко, та гомогенат отримували, використовуючи Міхег Мі ММ 300 (ОІАСЕМ). Додавали розчин хлороформ:метанол (2:1) (0,8 мл) та суміш перемішували протягом 5 хв. Нижній шар брали окремо в іншу пробірку, додатково додавали розчин хлороформ:метанол (2:1) (0,6 мл), та суміш перемішували протягом 5 хв.
Нижній шар в поєднанні один з відокремленим раніше шаром, та сушили насухо шляхом продувки газоподібним азотом. Додавали 0,05 мл 8595 -ного розчину ацетонітрил, та отриману суміш перемішували до отримання зразка, який вимірюють. Для ВЕРХ, АЇШапсе е2695 та фотодіодну матрицю 2998 (РОА) (Умаїег5) використовували, та Етроугег 2 використовували, як програмне забезпечення для аналізу. Колонка, яку використовували, представляла собою
АйМапіїз аС18 (3 мкм, 3,9х150 мм) (Умаїег5), та температура колонки була встановлена на 40"с.
Зо Як рухому фазу використовували змішаний розчин ацетонітрилу та дистильованої води (який містить 0,195 трифтороцтової кислоти), 3 1 мл/хв. та, як градієнтними умовами, концентрація ацетонітрилу зростала від 8595 до 10095 протягом 15 хв., та потім відразу знижувалася до 85965, та один зразок контролювали протягом 20 хв. Кількісне визначення здійснювали при ультрафіолетовій абсорбції на 440 нм за допомогою РОА. (0240
Таблиця 5 (га
Повторне введення всіх зазначених вище сполук пригнічувало накопичення ретиноїдного метаболіту А2Е в очному яблуці АВСА4 КО миші. (02421
Приклад препарату 1 (отримання капсули) 1) сполука з Прикладу 1 30 мг 2) мікрокристалічна целюлоза 10 мг 3) лактоза 19 мг 4) магнію стеарат 1 мг всього 60 мг 1), 2), 3) та 4) змішують та наповнюють в желатинову капсулу. 0243
Приклад препарату 2 (отримання таблетки) 1) сполука з Прикладу 1 30 г 2) лактоза 50 г 3) кукурудзяний крохмаль 15 г
4) кальцію карбоксиметилцелюлоза 44 г 5) магнію стеарат 1 г 1000 таблеток 140 г всього
Загальна кількість 1), 2), 3) та 30 г 4) замішують з водою, сушать в вакуумі та просіюють.
Просіяний порошок змішують з 14 г 4) та 1 г 5), та суміш пресують, застосовуючи машину для таблетування. Таким чином, отримують 1000 таблеток, які містять 30 мг сполуки з Прикладу 1 на таблетку. (02441
Приклад препарату З (отримання мазі) 1) сполука з Прикладу 100,5 г 2) рідкий парафін 1 г 3) білий вазелин 98,5 г всього 100 г 1), 2) ретельно змішують в ступці, 3) поступово додають із замішуванням до загальної кількості 100 г. Отриману суміш розподіляють та наповнюють в туби, отримуючи мазь. (0245)
Приклад препарату 4 (отримання очних крапель) 1) сполука з Прикладу 1 0,05 г 2) борна кислота 1,2 г
З) І -натрію глутамат 0,2 г 4) натрію едетат 0,005 г 5) дибутилгідрокситолуол 0,005 г б) хлорбутанол 0,1 г 7) бензалконію хлорид (10 мас./об.95) 0,05 мл 8) І-ментол 0,008 г 9) макрогол 4000 0,4 г 10) натрію гідроксид необх. 11) стерильна очищена вода додавали до 100 мл
Зазначені вище компоненти змішують, отримуючи очні краплі.
Зо Промислова придатність (0246)
Сполука за представленим винаходом має надзвичайну дію щодо зниження КВРА, та є використовуваною як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням рівня ЕВРА або ретинолу, який поставляється ЕВРА, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта та подібні.
Дане заявка грунтується на патентній заявці Мо. 2014-217770, яка подана в Японії, вміст якої є повністю включеним в даний документ у вигляді даного посилання. (02471
ЗЕО І МО: 1: ПЛР праймер (АВРИ)
ЗЕО ІО МО: 2: ПЛР праймер (ВВРІ)
ЗЕО І МО: 3: ПЛР праймер (ТТАШ)
ЗЕО І МО: 4: ПЛР праймер (ТТ)
ЗЕО ІО МО: 5: ПЛР праймер (СМУР)
ЗЕО ІО МО: 6: ПЛР праймер (ВВРЕСО)
ЗЕО І МО: 7: ПЛР праймер (ТТРЕСО)
ЗЕО ІЮО МО: 8: олігонуклеотид (НІЗЕМО) для отримання синтетичного сегменту гена, який містить послідовність гістидинової мітки.
ЗЕО ІЮ МО: 9: олігонуклеотид (НІЗЕМІ) для отримання синтетичного сегменту гена, який містить послідовність гістидинової мітки.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Такеда Рваптасешісяі Сотрапу і пїва «1202 Гетероцикпічні сполуки «1305 092364 «1502 пР2О14-217770 «151» 2014-10-24 «1502 5 «170» Раїврцо увгвісп 3.4 ке 1 «21і» ЗА «12» ДНК «213» Штучна «рого» «аз ПЛР праймер (КВРІЛІ «400» 1 вашуаїсс ассаюдааваї адаіоюавче дос 34 «ші й «11» 38 «212» ДНК «13 Штучна «ей» «реа» ПЛР праймер (КВРІ) «400» 2 аізісадсее досасавав адщшегне даїсюс ЗВ «2105 З «11» 35 «12» ДНК «213» Штучна «ро» «23» ПЛР праймер (ТТЛ «400» З щмадаєс ассашщаєсі сісвісоієї чес З5 «іо» 4 «11» 35 «12х ДНК хе13» Штучна «аг «2232 ПЛР праймер (ТТ «400» 4 азвідсдосео доіїсансої шазацоці дасоа 35 «210» 5 «-11» 25
«212» ДНК «2132 Штучна «220» «232 ПЛР праймер (СМУР) «Ай» 5 тдовоцісі аїжіааосву воасісд 75 «2102 6 «112 28 «12» ДНК «213» Штучна «овО» 2232 ПЛР праймер (КВРЕСО) «400» 6 звіадаавно Ччосподоа подідас 28 «2105 7 «211» 30 «8122 ДНК «213» Штучна «рейх «223» ПЛР праймер (ТТКЕСО) «4002 7 звіадаансе сававоцій спістас 30 «105 8 «із 28 «2122 ДНК «5132 Штучна «220» «аа» олігонуклеотид для отримання синтетичного фрагменту гена, який містить послідовність гістидинової мітки (НІЗЕМИ) «4005 В занссаїса Саїсаїсаї сасіадає 28 «105 9 «1із 28 «2122 ДНК «2132 Штучна «0» «биЗ3» опгонуклеотид для отримання синтетичного фрагменту гена, який містить паслідовність гістидинової мітки (НІЗЕМІ ) «4002 8 адссоссіва (затісаї дайаво 28

Claims (7)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена формулою (1): ОБ; ще я хе м ще ї й с НЯ і й па о а и НН еЕ ах 7 я У Вес ше ча
ГАЇ. Ух Я - лях де й 0) В ЯКІЙ кільце А являє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце; Х являє собою СН» або 0; та В являє собою атом водню або С.-валкільну групу, або її сіль.
2. (2-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль.
3. ((6-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль.
4. 3-(3-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)/пропанова кислота або її сіль.
5. (1-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль.
6. Лікарський засіб, який містить сполуку за пунктом 1 або її сіль.
7. Лікарський засіб за пунктом 6, який являє собою профілактичний або терапевтичний агент для лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта.
UAA201705014A 2014-10-24 2015-10-22 Гетероциклічна сполука UA121871C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014217770 2014-10-24
PCT/JP2015/079782 WO2016063933A1 (ja) 2014-10-24 2015-10-22 複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121871C2 true UA121871C2 (uk) 2020-08-10

Family

ID=55760964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201705014A UA121871C2 (uk) 2014-10-24 2015-10-22 Гетероциклічна сполука

Country Status (37)

Country Link
US (4) US10214498B2 (uk)
EP (2) EP3848353A1 (uk)
JP (2) JP6588027B2 (uk)
KR (1) KR102490156B1 (uk)
CN (2) CN115197160A (uk)
AR (1) AR104342A1 (uk)
AU (2) AU2015336480B2 (uk)
BR (1) BR112017007138A2 (uk)
CA (1) CA2965465C (uk)
CL (1) CL2017000944A1 (uk)
CO (1) CO2017003699A2 (uk)
CR (1) CR20170160A (uk)
CY (1) CY1123842T1 (uk)
DK (1) DK3210973T3 (uk)
DO (1) DOP2017000098A (uk)
EA (1) EA033446B1 (uk)
EC (1) ECSP17026687A (uk)
ES (1) ES2848999T3 (uk)
HR (1) HRP20210320T1 (uk)
HU (1) HUE053443T2 (uk)
IL (2) IL285105B2 (uk)
LT (1) LT3210973T (uk)
MA (2) MA53568A (uk)
MX (2) MX2017004629A (uk)
MY (1) MY183209A (uk)
PE (1) PE20170669A1 (uk)
PH (1) PH12017500747B1 (uk)
PL (1) PL3210973T3 (uk)
PT (1) PT3210973T (uk)
RS (1) RS61504B1 (uk)
SG (1) SG11201702312UA (uk)
SI (1) SI3210973T1 (uk)
TN (1) TN2017000097A1 (uk)
TW (2) TWI749661B (uk)
UA (1) UA121871C2 (uk)
WO (1) WO2016063933A1 (uk)
ZA (1) ZA201703344B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA53568A (fr) 2014-10-24 2022-02-23 Takeda Pharmaceuticals Co Médicaments pour le traitement de maladies ophtalmiques
CN110650738B (zh) 2017-03-20 2023-05-09 博德研究所 用于治疗寄生虫病的化合物和方法
EP3829575A4 (en) * 2018-08-01 2022-07-20 The Trustees of Columbia University in the City of New York RBP4 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF NON-ALCOHOLIC LIVER DISEASE AND GOUT
CN111690695A (zh) * 2020-05-19 2020-09-22 浙江工业大学 3-苯氨基丙羟肟酸的酶促微流控在线合成方法
CN111690698A (zh) * 2020-05-19 2020-09-22 浙江工业大学 两步串联流动合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羟肟酸的方法
WO2022256301A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Stargazer Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for treating subjects with stargardt disease
CN116286900B (zh) * 2022-10-28 2024-04-26 昆明理工大学 一种乙酸渗透酶A基因RkAcpa及其应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625970A (en) 1968-04-17 1971-12-07 Cutter Lab 1-(disubstituted phenyl or benzyl)-1h-indazol-3-yloxyacetic acid
US5239080A (en) 1989-02-08 1993-08-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents
EP0440183A1 (en) * 1990-02-01 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds, their production and use
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AU1285499A (en) 1997-10-30 1999-05-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
EP1228067B1 (en) 1999-11-10 2004-07-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0020351D0 (en) 2000-08-17 2000-10-04 Catalyst Biomedica Ltd Treatment of hyperproliferative diseases
DE10149568A1 (de) 2001-10-08 2003-04-24 Consequence Gmbh Verfahren zur Sequenzanalyse von Polypeptiden
WO2003042204A1 (fr) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
US20040214788A1 (en) 2003-03-11 2004-10-28 Raj Madhwa H.G. Treatment of prostate cancer
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
EP1658273B1 (en) 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
JP4869942B2 (ja) 2003-12-11 2012-02-08 ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド インスリン感受性／抵抗性、糖尿病および肥満におけるｒｂｐ４
WO2005120583A2 (en) 2004-06-14 2005-12-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preventing or treating cardiac hypertrophy
EP2277516A1 (en) 2004-06-23 2011-01-26 ReVision Therapeutics, Inc. Retinyl derivatives for treating ophtalmic conditions
US20080033053A1 (en) 2004-07-22 2008-02-07 Wolfgang Curt D Cross-Reference To Related Applications
WO2006042252A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Potentia Pharmeceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
RU2009101646A (ru) 2006-06-22 2010-07-27 Сирион Терапьютикс, Инк. (Us) Способы лечения офтальмологического патологического состояния глаза млекопитающего
AU2008268409B2 (en) 2007-06-26 2013-12-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
US20090005381A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Philip Manton Brown Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
US7973079B2 (en) 2007-09-27 2011-07-05 Revision Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treating retinol-related diseases
WO2009042444A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Sirion Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treating retinol-related diseases
WO2009051244A1 (ja) * 2007-10-18 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
US8541388B2 (en) 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of RBP4
EP2295406B1 (en) * 2008-05-30 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2012523461A (ja) * 2009-04-13 2012-10-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー レチノール結合タンパク質４（ｒｂｐ４）へのレチノールの結合を調節するための組成物および方法
BRPI1013763A2 (pt) * 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
US20130012591A1 (en) 2009-10-28 2013-01-10 Revision Therapeutics, Inc. Prophylaxis of skin cancer with retinamides
CA2781888C (en) 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
KR102113960B1 (ko) 2010-03-30 2020-05-21 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
EP2642998B1 (en) 2010-11-24 2020-09-16 The Trustees of Columbia University in the City of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
TR201906779T4 (tr) 2011-05-12 2019-05-21 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaz regülatörleri.
GB201205679D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2013166041A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Transthyretin ligands capable of inhibiting retinol-dependent rbp4-ttr interaction for treatment of age-related macular
WO2014134127A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US20160030422A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 Konstantin Petrukhin Rbp4 antagonists for the treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2014153643A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 The University Of British Columbia Compositions and methods for use thereof in the treatment of aniridia
EP3114109A4 (en) 2014-03-07 2017-10-18 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
MA53568A (fr) * 2014-10-24 2022-02-23 Takeda Pharmaceuticals Co Médicaments pour le traitement de maladies ophtalmiques
SI3209656T1 (sl) 2014-10-24 2020-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Spojine indol karboksamida, uporabne kot kinazni inhibitorji
MX2017005255A (es) 2014-10-24 2017-08-18 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol.
WO2016172631A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof
US10189797B2 (en) 2015-12-30 2019-01-29 Duke University Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
EP3848353A1 (en) 2021-07-14
HUE053443T2 (hu) 2021-06-28
AR104342A1 (es) 2017-07-12
MA53568A (fr) 2022-02-23
JP6588027B2 (ja) 2019-10-09
CN115197160A (zh) 2022-10-18
CA2965465A1 (en) 2016-04-28
US10544111B2 (en) 2020-01-28
TWI749661B (zh) 2021-12-11
IL251695A0 (en) 2017-06-29
LT3210973T (lt) 2021-03-25
KR102490156B1 (ko) 2023-01-18
TWI703131B (zh) 2020-09-01
CR20170160A (es) 2017-06-15
SI3210973T1 (sl) 2021-04-30
US20190119225A1 (en) 2019-04-25
TW201714876A (zh) 2017-05-01
DK3210973T3 (da) 2021-02-08
PL3210973T3 (pl) 2021-06-28
IL251695B (en) 2021-08-31
CN107108506B (zh) 2022-06-21
CY1123842T1 (el) 2022-05-27
MX2017004629A (es) 2017-06-30
WO2016063933A1 (ja) 2016-04-28
TW202042805A (zh) 2020-12-01
EP3210973A1 (en) 2017-08-30
CL2017000944A1 (es) 2018-01-12
JPWO2016063933A1 (ja) 2017-08-03
AU2015336480A2 (en) 2017-06-01
US10975043B2 (en) 2021-04-13
EP3210973B1 (en) 2020-12-02
CN107108506A (zh) 2017-08-29
DOP2017000098A (es) 2017-07-15
IL285105B (en) 2022-11-01
AU2020204426A1 (en) 2020-07-23
PH12017500747A1 (en) 2017-10-30
US20210340114A1 (en) 2021-11-04
RS61504B1 (sr) 2021-03-31
AU2015336480A1 (en) 2017-05-25
US20200157062A1 (en) 2020-05-21
AU2020204426B2 (en) 2022-02-03
CA2965465C (en) 2023-08-01
PH12017500747B1 (en) 2017-10-30
BR112017007138A2 (pt) 2017-12-26
MA39688A (fr) 2017-08-30
EA033446B1 (ru) 2019-10-31
EP3210973A4 (en) 2018-04-25
EA201790912A1 (ru) 2017-09-29
IL285105B2 (en) 2023-03-01
HRP20210320T1 (hr) 2021-04-30
JP2020007347A (ja) 2020-01-16
US20180237404A1 (en) 2018-08-23
ECSP17026687A (es) 2017-09-29
MX2021001188A (es) 2021-04-19
CO2017003699A2 (es) 2017-07-28
KR20170067791A (ko) 2017-06-16
JP6995094B2 (ja) 2022-02-21
PT3210973T (pt) 2021-02-12
PE20170669A1 (es) 2017-06-06
MY183209A (en) 2021-02-18
MA39688B1 (fr) 2021-02-26
ZA201703344B (en) 2018-08-29
SG11201702312UA (en) 2017-05-30
IL285105A (en) 2021-08-31
TN2017000097A1 (en) 2018-07-04
AU2015336480B2 (en) 2020-04-02
ES2848999T3 (es) 2021-08-13
US10214498B2 (en) 2019-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6788683B2 (ja) 複素環化合物
UA121871C2 (uk) Гетероциклічна сполука
TW201609677A (zh) 雜環化合物
JP6247697B2 (ja) スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのｓｓｔｒ５アンタゴニストとしての使用
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物
US9944596B2 (en) Heterocyclic compound