UA121871C2 - Гетероциклічна сполука - Google Patents
Гетероциклічна сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA121871C2 UA121871C2 UAA201705014A UAA201705014A UA121871C2 UA 121871 C2 UA121871 C2 UA 121871C2 UA A201705014 A UAA201705014 A UA A201705014A UA A201705014 A UAA201705014 A UA A201705014A UA 121871 C2 UA121871 C2 UA 121871C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- compound
- examples
- phenyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- -1 (2-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-5-yl)oxy Chemical group 0.000 claims description 263
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 19
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 abstract description 46
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 abstract description 22
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 abstract description 22
- 239000011607 retinol Substances 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 102100038246 Retinol-binding protein 4 Human genes 0.000 abstract description 12
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 101000665882 Homo sapiens Retinol-binding protein 4 Proteins 0.000 abstract 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 35
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 34
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 12
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 7
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical group O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 6
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710137011 Retinol-binding protein 4 Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPTABBGLHGBJQR-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BPTABBGLHGBJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- QERHRDLTGBTNGD-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QERHRDLTGBTNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCRSFIWXYISYIR-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-chloro-1,3-oxazole Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C=1N=C(OC=1)Cl)(F)F OCRSFIWXYISYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101000659223 Homo sapiens Dual specificity protein kinase TTK Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OULWACKZBGBRNT-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OULWACKZBGBRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- YMXQJKDZXDGSKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-5-yl]oxyacetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=NC=C(C=N1)OCC(=O)OC(C)(C)C)(F)F YMXQJKDZXDGSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCPYZROKKRERF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)N1N=C(C=C1)O)(F)F DWCPYZROKKRERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 3
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CPLOYPIBQYCAQT-ONEGZZNKSA-N (e)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)\C=C\C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CPLOYPIBQYCAQT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVPVKKWXJXESIC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 GVPVKKWXJXESIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- UVCICLGSAMFIKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-5-yl]oxyacetic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=NC=C(C=N1)OCC(=O)O)(F)F UVCICLGSAMFIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)N=C1 BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIFKSWDIQROCGX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1C=CC=N1 BIFKSWDIQROCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGXWJYNTMVBSKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]butanoic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=NN(C=C1)C(CC(=O)O)C)(F)F RGXWJYNTMVBSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNIFWAGDKPZGIB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]propanenitrile Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=NN(C=C1)CCC#N)(F)F PNIFWAGDKPZGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRBJMDVPHVEWNY-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C=2NN=CC=2)=C1 HRBJMDVPHVEWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFHLIRAYHETDU-UHFFFAOYSA-N 6-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-ol Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=N1)O)(F)F RCFHLIRAYHETDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 2
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 2
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 2
- 101100315472 Homo sapiens TTK gene Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 2
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 2
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 2
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTQVGGTMNRHNX-UHFFFAOYSA-N [2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl] phenyl carbonate Chemical compound C(OCC(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)(OC1=CC=CC=C1)=O HBTQVGGTMNRHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 102000057164 human TTK Human genes 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNMCZIVTZPHXGW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]oxyacetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=N1)OCC(=O)OC)(F)F VNMCZIVTZPHXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTHMKSDTBVUBEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl]oxy]acetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C=1N=C(OC=1)OCC(=O)OC)(F)F WTHMKSDTBVUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 2
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 2
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940126844 remogliflozin Drugs 0.000 description 2
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 102000029752 retinol binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000053 retinol binding Proteins 0.000 description 2
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- IJTPYKRLQSNGKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-chloropyrimidin-5-yl)oxyacetate Chemical compound ClC1=NC=C(C=N1)OCC(=O)OC(C)(C)C IJTPYKRLQSNGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRATZQSZFOZSGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]oxyacetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)N1N=C(C=C1)OCC(=O)OC(C)(C)C)(F)F SRATZQSZFOZSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGOQWJOLIQZNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]oxyacetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=CC=C(C=N1)OCC(=O)OC(C)(C)C)(F)F VCGOQWJOLIQZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINGEFIITRDOLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CO WINGEFIITRDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KSDDQEGWVBODMD-OULINLAESA-N (2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=CC=C1 KSDDQEGWVBODMD-OULINLAESA-N 0.000 description 1
- IJFUJIFSUKPWCZ-SQMFDTLJSA-N (2r,3r,4s)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 IJFUJIFSUKPWCZ-SQMFDTLJSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N (3r)-2'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[pyrrolidine-3,4'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1',2,3',5-tetrone Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)[C@@]2(C(NC(=O)C2)=O)N2C=CC=C2C1=O QCVNMNYRNIMDKV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N (z)-2,3-bis(2,4,5-trimethylthiophen-3-yl)but-2-enedinitrile Chemical compound CC1=C(C)SC(C)=C1\C(C#N)=C(\C#N)C1=C(C)SC(C)=C1C AYNDKKQQUZPETC-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(N)CC(=CC=C1)C KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWUVFNLWVDQBRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound BrCC1(C#N)CC1 XWUVFNLWVDQBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- MCYCSIKSZLARBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MCYCSIKSZLARBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-disulfido-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-diium Chemical group S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 2-[(4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,6-dimethyl-5,7-dihydro-1h-indol-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)CC(C)(C)CC=2NC=1C1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DJXHAOJEKJPRBN-JDZGAICCSA-N 0.000 description 1
- XJSZBVNCWCPXEK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-fluoropyridine Chemical compound C1=C(C=NC(=C1)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1)F XJSZBVNCWCPXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-silylpropoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCCC[SiH3] OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWCWRDYVZNCQG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 MAWCWRDYVZNCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMHUWXTZFEHMY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=NN(C=C1)CC(C(=O)O)C)(F)F ZJMHUWXTZFEHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylsilicon Chemical compound NCCC[Si] ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXSHBIQMDKTEW-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutanenitrile Chemical compound CC(Br)CC#N MBXSHBIQMDKTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1 PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101000640990 Arabidopsis thaliana Tryptophan-tRNA ligase, chloroplastic/mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101100262446 Arabidopsis thaliana UBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150076489 B gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283699 Bos indicus Species 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 235000008537 Brassica juncea var. integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003691 GABA modulator Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101001043594 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101000645320 Homo sapiens Titin Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100021926 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024289 Metalloproteinase inhibitor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108050006579 Metalloproteinase inhibitor 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N Naveglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100038842 Neuropeptide B Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 229940126903 T-1095 Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150015966 TTA gene Proteins 0.000 description 1
- QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N Taranabant Chemical compound N([C@@H](C)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 1
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical class O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002501 Tryptophan-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N [(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[2-[3-(1-benzofuran-5-yl)propanoyl]-3-hydroxy-5-methylphenoxy]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OC)O[C@H]1OC1=CC(C)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 BXNCIERBDJYIQT-PRDVQWLOSA-N 0.000 description 1
- OPIOKSFIERNABH-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]azanium;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OPIOKSFIERNABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYKHWBPRIBGHI-BLPRJPCASA-N [[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(3R)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-4-[[3-oxo-3-(2-sulfanylethylamino)propyl]amino]butyl] hydrogen phosphate octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 IGYKHWBPRIBGHI-BLPRJPCASA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125682 antidementia agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)silyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019216 blueberry extract Nutrition 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002226 buccal film Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N calcium;hydrate Chemical compound O.[Ca] ZQNPDAVSHFGLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- WGEWUYACXPEFPO-AULYBMBSSA-N chembl2016681 Chemical compound C1C[C@@H](NS(=O)(=O)C(C)(C)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 WGEWUYACXPEFPO-AULYBMBSSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- 229960005527 combretastatin A-4 phosphate Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N combretastatin a-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L disodium;(2-cycloheptyl-1-phosphonatoethyl)-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)CC1CCCCCC1 RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960001446 distigmine Drugs 0.000 description 1
- GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L distigmine bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=C[N+](C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229950000195 edaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002913 effect on cachexia Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NPWHQSYDRMAKCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-5-yl]oxyacetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1=NC=C(C=N1)OCC(=O)OCC)(F)F NPWHQSYDRMAKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N flavoxate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003064 flavoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 201000006321 fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000045430 human TTN Human genes 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- YGQNYQCFFWDSBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-yl]oxyacetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)N1N=C(C=C1)OCC(=O)OC)(F)F YGQNYQCFFWDSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 1
- 229960000668 metreleptin Drugs 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N mhp Natural products OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical group CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 229950003494 naveglitazar Drugs 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001628 netoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010085094 neuropeptide B Proteins 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003890 pimagedine Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010076038 prosaptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ol Chemical compound OC1=C=NC=C[CH]1 AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229950008257 ragaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229950004123 ranirestat Drugs 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 108010064112 serotonin 6 receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940033331 soy sterol Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000117494 takana Species 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005022 taranabant Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- SHINUUDCBLLLRW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl]oxy]acetate Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C=1N=C(OC=1)OCC(=O)OC(C)(C)C)(F)F SHINUUDCBLLLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229950006508 velneperit Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000883 warfarin potassium Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Пропонованою є гетероциклічна сполука, яка має надзвичайну дію щодо зниження RBP4 та є використовуваною як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання або симптому, опосередкованого збільшенням рівня RBP4 або ретинолу, який поставляється RBP4. Сполука, представлена формулою (І): , (І) в якій кожен символ є таким, як визначено в описі, або її сіль.
Description
Галузь винаходу 0001
Представлений винахід стосується гетероциклічної сполуки, використовуваної як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням
ВВРА або ретинолу, який поставляється ВВРА, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта і тому подібні.
ООО2І (Передумови створення винаходу)
Відомо, що зв'язуючий ретинол протеїн 4 (далі в даному документі іноді скорочено як "КЕВРА") є єдиним протеїном перенесення ретинолу в крові, який в основному виробляється в печінці.
ІО0ОЗІ
ЕВРА утворює комплекс за рахунок зв'язування з ретинолом та ТТЕК (транстиретином) та є стабільно присутнім в крові. Коли КВРА дисоціює від ТТЕ та стає вільним, він розкладається в та виводиться нирками порівняно швидко. Невідомо, чи є зв'язування КВРА та ретинолу дійсно необхідним для утворення комплексу з ТТК. Проте, фенретинід, похідна ретинол, інгібує зв'язування КВРА та ретинолу, та, тим самим, інгібує утворення комплексу з ТТК. Відомо, що введення фенретиніду тварині індукує зниження КВРА крові (непатентний документ 1).
Повідомляється, що існує взаємозв'язок між ретинолом, який поставляється КВРА, та офтальмологічними захворюваннями. Наприклад, надмірний рівень вітаміну А в очах може викликати різні захворювання сітківки, включаючи дегенерацію жовтої плями, та зменшення
ЕВР4 є ефективним для профілактики або лікування даних офтальмологічних захворювань (патентний документ 1).
Фенретинід був досліджений у пацієнтів, які страждають на географічну атрофію (ГА), яка є найбільш прогресивною формою атрофічної вікової дегенерації жовтої плями (ВМД).
Фенретинід був запропонований, щоб припинити накопичення ретинольного токсину (вітаміну А) за рахунок афінності до КВРА. Передбаченим є затримувати утворення та накопичення токсичних побічних продуктів, наприклад, А2Е (біс-ретиноїда піридинію), який, як вважається, є залученим у втраті зору при захворюваннях, таких як СА, тощо. 5ігіоп Тпегарешіісв5, Іпс. публічно
Зо повідомила про позитивні результати аналізу досліджень фази два щодо оцінки фенретиніду для лікування СА, пов'язаного з АМО.
З наведеного вище очікується, що застосування лікарського засобу має дію щодо зменшення значення КВР4 в крові (концентрації) для профілактики або лікування офтальмологічних захворювань. В представленому описі, "дія щодо зменшення значення КВРА в крові (концентрації)" іноді зазначається як "дія щодо зниження КВРА", та "лікарський препарат, який має дію щодо зменшення значення КВРА в крові (концентрації)" іноді називають в якості "лікарський засіб для зниження КВРА". 0004)
Патентний документ 2 розкриває наступну сполуку, яка демонструє зниження вмісту глюкози в крові та покращення ефекту толерантності до глюкози: 0005) в -М х о СН СНА
ІО0Об) де кожен символ є таким як визначено в документі. 00071
Патентний документ З розкриває наступну сполуку, використовувану як терапевтичний агент для лікування порушення метаболізму кісткової ткані:
ІО0О8)І в
М
/ жу в о (СН), -А
ІО0О9 де кожен символ є таким, як визначено в документі.
ІОО1ОІ
Патентний документ 4 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження
ЕВРА, та яку використовують для профілактики або лікування цукрового діабету, ожиріння та подібного:
ІО0О11І ; о де ши чо що і - (І) 0012 де кожен символ є таким, як визначено в документі.
ІОО1ЗІ
Патентний документ 5 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження
ЕВРА та використовується для профілактики або лікування цукрового діабету та подібного:
ІОО141
СЕ,
ХМ я А З я ее -
ХУ Х
Ї в. хо ів ех соон 0015) де кожен символ є таким, як визначено в документі. 0016)
Патентний документ 6 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження
КВРА4 та використовується для профілактики або лікування цукрового діабету, вікової дегенерації жовтої плями та подібного: 00171 ра а ан
ГАЇ ня ее їв ша о 0018) де кожен символ є таким, як визначено в документі. 0019)
Патентний документ 7 розкриває наступну сполуку, використовувану для аналізу поліпептидної послідовності:
002 н
М -Е М -и я и-- а т я шт З ння щур М шк ше БЕЗ с й ! | ях ї і От о ше щ но ц Й що ве що
СЕЗ СЕ» 00211
Патентний документ 8 розкриває наступну сполуку, яка демонструє дію щодо зниження рівня КВРА: 0022 я
ГО бін ю. Бе ЕКЗ Жх а зм ши -
ІОО2ЗІ де кожен символ є таким, як визначено в документі.
ІПерелік документів)
Іпатентні документи) 00241 патентний документ 1: МО 2009/042444 патентний документ 2: 05 5,239,080 патентний документ 3: 05 5,371,098 патентний документ 4: МО 2009/051244 патентний документ 5: МО 2009/145286 патентний документ 6: МО 2010/119992 патентний документ 7: МО 2003/031984 патентний документ 8: 05 3,625,970
Інепатентний документі
ІО025І непатентний документ 1: Віоспіт. Віорпувз. Асіа, 1294, 48-54 (1996).
Суть винаходу
Проблеми, які вирішує винахід 0026)
Об'єктом за представленим винаходом передбачається гетероциклічна сполука, яка демонструє дію щодо зниження КВРА4 та використовувану для профілактики або лікування захворювання або стану опосередкованого збільшенням рівня КВРА4 або ретинолу, який
Зо поставляється КВР4, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта та подібного, та лікарський засіб, який її містить.
Способи вирішення проблем (00271
Автори представленого винаходу провели інтенсивні дослідження щодо спроби вирішити зазначені вище проблеми та виявили, що сполука, представлена наступною формулою (І) має надзвичайну дію щодо зниження КВРА4, що в результаті призводить до виконання завдання представленого винаходу.
Таким чином, представлений винахід передбачає наступне.
ІО028)І
ІП Сполука, представлена формулою (1):
оО29 їй о ,
Щ о . | шо Ї () и шо Ен рн ІВ Х з ра но
ЕзС 7 у що Ов (А). у й
ІООЗОЇ в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу, за виключенням 3-А-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-ілупропанової кислоти; метилового складного ефіру 3-4-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-ілупропанової кислоти; етилового складного ефіру 3-(4-ІЗ,5-бісстрифторметил)феніл|-1,3-оксазол-2-іліупропанової кислоти; та 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)упропанової кислоти, або її сіль (іноді скорочується як "сполука (І)" в представленому описі); (2) сполука за зазначеним вище пунктом |1Ї, в якій К представляє собою атом водню, або її сіль;
ЇЇ сполука за зазначеним вище пунктом (1)Ї, в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка не містить іншого гетероатому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому, або її сіль;
ЇЇ сполука за зазначеним вище пунктом (|1| або (21, в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце, або її сіль;
ІБ (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль;
ІЄЇ (6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль;
ГИ 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)/пропанова кислота або її сіль;
ІВ) (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль;
ІЗ (1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль; 101 лікарський засіб, який містить сполуку за пунктом (11 або (21 або її сіль;
ПІ лікарський засіб за пунктом |10), який представляє собою лікарський засіб, який знижує
Зо протеїн зв'язування ретинолу 4;
І12| лікарський засіб за пунктом (10Ї, який представляє собою профілактичний або терапевтичний агент для лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта; 131 сполука за пунктом (|1| або (21, або її сіль для застосування в профілактиці або лікуванні дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта; 141 спосіб зниження протеїну зв'язування ретинолу 4 у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за пунктом (11 або (21, або її сіль ссавцю; 151 спосіб профілактики або лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта у ссавців, який включає введення ефективної кількості сполуки за пунктом (1) або (21, або її сіль ссавцю;
І16) застосування сполуки за пунктом (1) або (21, або її сіль в отриманні профілактичного або терапевтичного агента для лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта; (171 сполука за пунктом (1), де, коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка не містить іншого гетеро атому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому, Х представляє собою СН» або 0, та коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як утворюючий кільце атом, інший гетероатом, ніж атом азоту, Х представляє собою 0, або її сіль.
Ефект винаходу 0091)
Відповідно до представленого винаходу, передбаченим є профілактичний або терапевтичний агент для лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням рівня ЕВРА або ретинолу, який поставляється КВРА, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта та подібного.
ІООЗ2І (Детальний опис винаходу)
Визначення кожного замісника, використане в представленому описі представляє собою визначення, детально описане наступним чином. Якщо незазначено інше, кожен замісник має наступне визначення.
В представленому описі, приклади "атому галогену" включають фтор, хлор, бром та йод.
В представленому описі, приклади "С:-є алкільної групи" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сі- алкільної групи" включають С:-є алкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, тетрафторетил, пентафторетил, пропіл, 2,2-дифторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4- трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5- трифторпентил, гексил та 6,6,6-трифторгексил.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкенільної групи" включають етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2- пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл та 5-гексеніл.
В представленому описі, приклади "Сг-є алкінільної групи" включають етиніл, 1-пропініл, 2- пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1- гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл та 4-метил-2-пентиніл.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкільної групи" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло/|2.2.1|гептил, біцикло/2.2.2|октил, біцикло|3.2.1|октил та адамантил.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сз-о циклоалкільної групи" включають Сз-о циклоалкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5,
Зо атомів галогену. Конкретні приклади їх включають циклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 2,3- дифторциклопропіл, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооКтил.
В представленому описі, приклади "Сз-ло циклоалкенільної групи" включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл.
В представленому описі, приклади "Св-л4 арильної групи" включають феніл, 1-нафтил, 2- нафтил, 1-антрил, 2-антрил та 9-антрил.
В представленому описі, приклади "С7-6 арилалкільної групи" включають бензил, фенетил, нафтилметил та фенілпропіл.
І0ОЗЗІ
В представленому описі, приклади "Сі алкокси групи" включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи" включають С.-вє алкокси групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2-трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор- бутокси, пентилокси та гексилокси.
В представленому описі, приклади "Сз-іо циклоалкілокси групи" включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та циклооктилокси.
В представленому описі, приклади "С.і-є алкілтіо групи" включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:і- алкілтіо групи" включають С -в алкілтіо групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В представленому описі, приклади "Сі алкілкарбонільної групи" включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 2-метилпропаноїл, пентаноїл, З-метилбутаноїл, 2-метилбутаноїл, 2,2- диметилпропаноїл, гексаноїл та гептаноїл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої Сі-є алкілкарбонільної бо групи" включають Сі-6 алкілкарбонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл та гексаноїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкоксикарбонільної групи" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл.
В представленому описі, приклади "Св-4 арилкарбонільної групи" включають бензоїл, 1- нафтоїл та 2-нафтоїл.
В представленому описі, приклади "С7л6є арилалкілкарбонільної групи" включають фенілацетил та фенілпропіоніл.
В представленому описі, приклади "5-14--ленної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл та фуроїл.
В представленому описі, приклади "3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають морфолінілкарбоніл, піперидинілкарбоніл та піпролідинілкарбоніл.
І0ОЗА4І
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи" включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діеєтилкарбамоїл та //М-етил-М- метилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "моно- або ді-С71в арилалкілкарбамоїльної групи" включають бензилкарбамоїл та фенетилкарбамоїл.
В представленому описі, приклади "Сіє алкілсульфонільної групи" включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор- бутилсульфоніл та трет-бутилсульфоніл.
В представленому описі, приклади "необов'язково галогенованої С:-є алкілсульфонільної групи" включають С-6є алкілсульфонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади їх включають метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл та гексилсульфоніл.
Зо В представленому описі, приклади "Свл4 арилсульфонільної групи" включають фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл та 2-нафтилсульфоніл.
І0ОЗ5І
В представленому описі, приклади "замісника" включають атом галогену, ціано групу, нітро група, необов'язково заміщену вуглеводневу групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену аміно група, необов'язково заміщену карбамоїльну групу, необов'язково заміщену тіокарбамоїльну групу, необов'язково заміщену сульфамоїльну групу, необов'язково заміщену гідрокси групу, необов'язково заміщену сульфанільну (ЗН) групу та необов'язково заміщений силільну групу.
В представленому описі, приклади "вуглеводневої групи" (включаючи "вуглеводневу групу" "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи") включають С-є алкільну групу, Сг-є алкенільної групи, Сг-в алкінільної групи, Сз-іо циклоалкільну групу, Сз-о циклоалкенільну групу, Св-л4« арильну групу та С7-іє арилалкільну групу.
І0ОЗ6)
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи" включають вуглеводневу група, яка необов'язково містить замісник(и), вибрані з наступної групи
А замісників.
Ігрупа А замісників! (1) атом галогену, (2) нітро група, (3) ціано група, (4) оксо група, (5) гідрокси група, (б) необов'язково галогенована Сі-в алкокси група, (7) Св-л4а арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси), (8) Св арилалкілокси група (наприклад, бензилокси), (9) 5-14-членна ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси), (10) 3-14-членна неароматична гетероциклілокси група (наприклад, морфолінілокси, піперидинілокси), (11) Сі. алкілкарбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), бо (12) Св-14 арилкарбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси),
(13) Сі-6 алкоксикарбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (14) моно- або ді-Сі6є алкілкарбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (15) Св-1« арилкарбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (16) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси), (17) 3-14--ленна неароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, морфолінілкарбонілокси, піперидинілкарбонілокси), (18) необов'язково галогенована Сіє алкілсульфонілокси група (наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), (19) Св-л4 арилсульфонілокси група необов'язково заміщений С:іє алкільною групою (наприклад, фенілсульфонілокси, толуолсульфонілокси), (20) необов'язково галогенована С.:-в алкілтіо група, (21) 5-14-членна ароматична гетероциклічна група, (22) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна група, (23) формільна група, (24) карбокси група, (25) необов'язково галогенована Сів алкілкарбонільна група, (26) Св-« арилкарбонільна група, (27) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонільна група, (28) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбонільна група, (29) Сів алкоксикарбонільна група, (30) Св-14 арилоксикарбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1-нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл), (31) Стів арилалкілоксикарбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (32) карбамоїльна група, (33) тіокарбамоїльна група, (34) моно- або ді-С:-6 алкілкарбамоїльна група,
Зо (35) Св-л4 арилкарбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), (36) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл, тієнілкарбамоїл), (37) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, морфолінілкарбамоїл, піперидинілкарбамогїл), (38) необов'язково галогенована Сі-є алкілсульфонільна група, (39) Св-4 арилсульфонільна група, (40) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфонільна група (наприклад, піридилсульфоніл, тієнілсульфоніл), (41) необов'язково галогенована Сів алкілсульфінільна група, (42) Свл4 арилсульфінільна група (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2- нафтилсульфініл), (43) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфінільна група (наприклад, піридилсульфініл, тієнілсульфініл), (44) аміно група, (45) моно- або ді-Сі-є алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (46) моно- або ді-Св-14 ариламіно група (наприклад, феніламіно), (47) 5-14-членна ароматична гетероцикліламіно група (наприклад, піридиламіно), (48) С7-іє арилалкіламіно група (наприклад, бензиламіно), (49) форміламіно група, (50) Сі-є алкілкарбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), (51) (Сі-в алкілу(Сі-є алкілкарбоніл)аміно група (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно), (52) Св-4 арилкарбоніламіно група (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (53) Сів алкоксикарбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, трет- бутоксикарбоніламіно), (54) С7-іє арилалкілоксикарбоніламіно група (наприклад, бензилоксикарбоніламіно), (55) Сів алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, бо етилсульфоніламіно),
(56) Свл4 арилсульфоніламіно группа, необов'язково заміщена Сі алкільною групою (наприклад, фенілсульфоніламіно, толуолсульфоніламіно), (57) необов'язково галогенована С.-є алкільна група, (58) Сг алкенільна група, (59) Сг-в алкінільна група, (60) Сз-о циклоалкільна група, (61) Сз-о циклоалкенільна група та (62) Св-л« арильна група.
І0ООЗ7І
Кількість зазначених вище замісників в "необов'язково заміщеній вуглеводневій групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи" (включаючи "гетероциклічну групу" "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи") включають |(ї) ароматичну гетероциклічну групу, (ії) неароматичну гетероциклічну групу та (ії) 7 - 10--ленну місточкову гетероциклічну групу, де кожна містить, як кільце-утворюючий атом крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
І0ОЗ8)І
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "5-14- членну ароматичну гетероциклічну групу") включають 5-14-членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та 8-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл,
Ко) бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-БІгієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, Д- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне.
І0ОЗ9
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "3-14- членну неароматичну гетероциклічну групу") включають 3-14-членну (переважно 4 - 10-членну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце-утворюючий атом, крім атому карбону, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, оксепаніл, азоканіл, діазоканіл та подібне; та 9-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-біІгієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-бета-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне. 0040)
В представленому описі, переважні приклади "7-10-членної місточкової гетероциклічної бо групи" включають хінуклідиніл та 7-азабіцикло(|2.2.1|гептаніл.
В представленому описі, приклади "гетероциклічної групи, яка містить азот", включають "гетероциклічну групу", яка містить, щонайменше, один атом азоту, як кільце-утворюючий атом.
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" включають гетероциклічну групу, яка необов'язково містить замісник(и), вибраний(ї) із зазначеної вище групи А замісників.
Кількість замісників в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" становить, наприклад, від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, представлені замісники можуть бути однаковими або різними.
ІО0АТІ
В представленому описі, приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, карбамоїльну групу, тіокарбамоїльну групу, сульфіно групу, сульфо група, сульфамоїльну групу та фосфоно групу, кожна з яких необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, С2-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Сз-ло циклоалкенільної групи,
Св-і4 арильної групи, С7-і6 арилалкільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи та 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з атому галогену, необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи та карбамоїльної групи".
Приклади "ацильної групи" також включають вуглеводнево-сульфонільну групу, гетероциклілсульфонільну групу, вуглеводнево-сульфінільну групу та гетероциклілсульфінільну групу.
В даному документі вуглеводнево-сульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, гетероциклілсульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою, вуглеводнево-сульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, та гетероциклілсульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою.
Переважні приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбокси групу, Сч1-6 алкілкарбонільну групу, Сгє алкенілкарбонільну групу (наприклад, кротоноїл), Сз-0о циклоалкілкарбонільну групу (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), Сз-о циклоалкенілкарбонільну групу (наприклад, 2-
Зо циклогексенкарбоніл), Св-4 арилкарбонільну групу, С7-лє арилалкілкарбонільну групу, 5-14- членну ароматичну гетероциклілкарбонільну групу, 3-14-ч-ленну неароматичну гетероциклілкарбонільну групу, С:і-є алкоксикарбонільну групу, Св-4« арилоксикарбонільну групу (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), С7-є арилалкілоксикарбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), карбамоїльну групу, моно- або ді-Сч1-6 алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Соє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл), моно- або ді-Сєїї арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С716 арилалкілкарбамоїльну групу, 5-14--ленну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл), тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сіє алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, /М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл), сульфінільну групу, Сч1-6 алкілсульфінільну групу (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), сульфонільну групу, С1-6 алкілсульфонільну групу, Св-4 арилсульфонільну групу, фосфоно групу та моно- або ді-С:1-6 алкілфосфоно групу (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, діїзопропілфосфоно, дибутилфосфоно). 0042
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної аміно групи" включають аміно групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з С:і-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-14 арильної групи, С7-іє арилалкільної групи, С1-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-іє арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14--ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно- або ді-С71івє арилалкілкарбамоїльної групи, Сі алкілсульфонільної групи та Св-л4 бо арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної аміно групи включають аміно групу, моно- або ді-снеобов'язково галогенований Сіє алкіл)йаміно групу (наприклад, метиламіно, трифторметиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- або ді-Сгв алкеніламіно групу (наприклад, діаліламіно), моно- або ді-Сз-о циклоалкіламіно групу (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ді-Свє4 ариламіно групу (наприклад, феніламіно), моно- або ді-С7-лє арилалкіламіно групу (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди-(необов'язково галогенований Сі-є алкіл)/укарбоніламіно групу (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ді-Свєї4 арилкарбоніламіно групу (наприклад, бензоїламіно), моно- або ді-С7л1є арилалкілкарбоніламіно групу (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ди-5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбоніламіно групу (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ді-С1-6 алкоксикарбоніламіно групу (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), 5-14-членну ароматичну гетероцикліламіно групу (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіно групу, (моно- або ді-С1-6 алкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ді-С7-6 арилалкілкарбамоїл)аміно групу (наприклад, бензилкарбамоїламіно), С:-є алкілсоульфоніламіно групу (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), Св-л4 арилсульфоніламіно групу (наприклад, фенілсульфоніламіно), (Сі-є алкіл)(Сі-є алкілкарбоніллуаміно групу (наприклад, М- ацетил-М-метиламіно) та (С:-є алкілуСв-4 арилкарбоніл)аміно групу (наприклад, М-бензоїл-М- метиламіно).
І0043
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної карбамоїльної групи "включають карбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є
Зо алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної карбамоїльної групи включають карбамоїльну групу, моно- або ді-С1-є алкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-Сговє алкенілкарбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сз-ло циклоалкілкарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ді-Свє4 арилкарбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілкарбамоїльну групу, моно- або ді-С1-6 алкілкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ді-Свл4 арилкарбонілкарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлкарбамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл). 00441
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи" включають тіокарбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи включають тіокарбамоїльну групу, моно- або ді-Сі-є алкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, етилтіокарбамоїл, диметилтіокарбамоїл, діетилтіокарбамоїл, М-етил-М- метилтіокарбамоїл), моно- або ді-С»є алкенілтіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ді-Сзло циклоалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-4 арилтіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ді-С7-є арилалкілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), моно- або ді-С1-в алкілкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, ацетилтіокарбамоїл, пропіонілтіокарбамоїл), моно- або ді-Св-14 арилкарбонілтіокарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлтіокарбамоїл) та 5-14- бо членну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл).
0045)
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи" включають сульфамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сч1-6 алкільної групи, Со алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-16 арилалкільної групи, С:і- алкілкарбонільної групи, Свл4 арилкарбонільної групи, С7-16 арилалкілкарбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14- членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкоксикарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-Сі-є6 алкілкарбамоїльної групи та моно- або ді-С7-6є арилалкілкарбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи включають сульфамоїльну групу, моно- або ді-С-є алкілсульфамоїльну групу (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М- метилсульфамогл), моно- або ді-Сгє алкенілсульфамоїльну групу (наприклад, діалілсульфамоїл), моно- або ди-Сз:іо циклоалкілсульфамоїльну групу (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ді-Св-4 арилсульфамоїльну групу (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ді-С7л16є арилалкілсульфамоїльну групу (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ді-Сі-є алкілкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамогїл), моно- або ді-Свл4 арилкарбонілсульфамоїльну групу (наприклад, бензоїлсульфамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілсульфамоїльну групу (наприклад, піридилсульфамоїл). 0046)
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної гідрокси групи" включають гідроксильну групу, яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С.і-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ів арилалкільної групи, Сч-6 алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи, С7-іє арилалкілкарбонільної групи, 5-14- членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі алкоксикарбонільної групи, 5-14--ленної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ді-С:-є алкілкарбамоїльної групи, моно-
Зо або ді-С71івє арилалкілкарбамоїльної групи, Сі алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної гідрокси групи включають гідрокси групу, С1-6 алкокси групу, Сг-є алкенілокси групу (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, 3- гексенілокси), Сз-о циклоалкілокси групу (наприклад, циклогексилокси), Св-л4 арилокси групу (наприклад, фенокси, нафтилокси), С7-є арилалкілокси групу (наприклад, бензилокси, фенетилокси), Сі алкілкарбонілокси групу (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Св-л4 арилкарбонілокси групу (наприклад, бензоїлокси), С7-є арилалкілкарбонілокси групу (наприклад, бензилкарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, нікотиноїлокси), 3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбонілокси групу (наприклад, піперидинілкарбонілокси), Сч1-6 алкоксикарбонілокси групу (наприклад, трет-бутоксикарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілокси групу (наприклад, піридилокси), карбамоїлокси групу, С:-є алкілкарбамоїлокси групу (наприклад, метилкарбамоїлокси), С7-лє арилалкілкарбамоїлокси групу (наприклад, бензилкарбамоїлокси), Сі алкілсульфонілокси групу (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси) та Св-л4 арилсульфонілокси групу (наприклад, фенілсульфонілокси). 00471
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної сульфанільної групи" включають сульфанільну групу яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С.-є алкільної групи, Сг-є алкенільної групи, Сз-ло циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-і6в арилалкільної групи, Сі-є алкілкарбонільної групи, Св-л4 арилкарбонільної групи та 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників" та галогенованої сульфанільної групи.
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфанільної групи включають сульфанільну (-5Н) групу, Сі-є алкілтіо групу, Сг алкенілтіо групу (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2- пентенілтіо, З-гексенілтіо), Сз-о циклоалкілтіо групу (наприклад, циклогексилтіо), Св-л4арилтіо групу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), С7-лє арилалкілтіо групу (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі- алкілкарбонілтіо групу (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), Св-4 арилкарбонілтіо групу (наприклад, бензоїлтіо), 5-14-членну бо ароматичну гетероциклілтіо групу (наприклад, піридилтіо) та галогеновану тіо групу (наприклад,
пентафтортіо).
ІО048)І
В представленому описі, приклади "необов'язково заміщеної силільної групи" включають силільну групу, яка необов'язково містить "від 1 до З замісників, вибраних з С:-є алкільної групи,
Сг-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-л« арильної групи та С7-є арилалкільної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з групи А замісників".
Переважні приклади необов'язково заміщеної силільної групи включають три-Сч1-6 алкілсилільну групу (наприклад, триметилсиліл, трет-бутил(ідиметил)силіл).
І0049
В представленому описі, приклади "вуглеводневого кільця" включають Св-4 ароматичне вуглеводневе кільце, Сз-то циклоалкан та Сз-о циклоалкен.
В представленому описі, приклади "Св-л4 ароматичного вуглеводневого кільця" включають бензол та нафталін.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкану" включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан та циклооктан.
В представленому описі, приклади "Сз-о циклоалкену" включають циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен та циклооктен.
В представленому описі, приклади "гетероциклу" включають ароматичний гетероцикл та неароматичний гетероцикл, де кожен містить, як утворюючий кільце атом, крім атомів вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню.
І0О5О
В представленому описі, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5-14- членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце- утворюючий атом крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню. Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібне; та
Зо та 8-14-членні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піразолотриазиніл, нафтої|2,3-БІгієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цінолініл, карбазоліл, Д- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібне. 0051)
В представленому описі, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-14- членну (переважно 4-10--ленну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільце- утворюючий атом, крім атому вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню. Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3- 8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піпролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізооксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, азоканіл, діазоканіл, оксепанілта подібне; та 9-14-ч-ленні анельовані поліциклічні (переважно бі- або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-бігієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтирідиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцінолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-р-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксатеніл, октагідроізохіноліл та подібне.
В представленому описі, приклади "азотовмісної гетероциклічної групи" включають бо "гетероциклічну групу", яка містить щонайменше один атом азоту, як утворюючий кільце атом.
(0Оо52І
В представленому описі приклади, "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група" "необов'язково додатково заміщеної моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" представляє собою, наприклад, зазначену вище "ароматичну гетероциклічну групу" яка є моноциклічною та містить, як утворюючий кільце атом, щонайменше один атом азоту, та її замісник включає зазначений вище "замісник".
І0О5ЗІ
Кожен символ в формулі (І) визначається детально нижче.
Кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу. В формулі (І), атом в кільці А, з якою група, представлена
І0Оо541 г
Що
ЕзС
І0О55) зв'язується, не обмежується атомом вуглецю, та може бути гетероатомом (наприклад, атомом азоту).
І0О56)
Приклади "моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" "необов'язково додатково заміщеної моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" для кільця
А включають 5- або б-ч-ленну моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце). "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група" "необов'язково додатково заміщеної моноциклічної азотовмісної ароматичної гетероциклічної групи" для кільця А є необов'язково додатково заміщеною в здатному(их) до заміщення положенні(ях) від 1 до З (переважно 1 або 2) замісниками іншими, ніж 3,5-бісс(трифторметил)фенільна група та НООС-
СНе-Х- група.
Приклади "замісника" включають атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), необов'язково галогеновану С'-є алкільну групу (наприклад, трифторметил), Сз-є циклоалкільну групу, С:-в алкокси групу, та Св-л« арильну групу (наприклад, феніл).
Стосовно кільця А, переважною є моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група, яка не є додатково заміщеної, а саме, моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група, не заміщена замісником іншими, ніж 3,5-бісстрифторметил)фенільна група, та НООС-СНо-Х- група. В представленому описі, "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група, яка не є додатково заміщеною (не заміщеною замісником іншими, ніж 3,5- біс(трифторметил)фенільна група та НООС-СНо-Х- група)" для кільця А іноді скорочується просто як "моноциклічна азотовмісна ароматична гетероциклічна група".
В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, кільце А представляє собою переважно необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетеро атому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому, більш переважно, піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце. 0057
Х представляє собою СН» або 0.
Е представляє собою атом водню або С-є алкільну групу.
Приклади "Сі-є алкільної групи" для К включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
Е представляє собою переважно атом водню.
І0О58)
В переважному варіанті здійснення представленого винаходу, коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетероатому ніж атом азоту як утворюючого кільце атому, Х представляє собою СН» або О, та коли кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксазольне кільце), яка містить, як утворюючий кільце атом, інший гетероатом ніж атом азоту, Х представляє собою 0.
І0О59)
Переважною приклади сполуки (І) включають наступні сполуки.
ІСполука 1-1)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену 5- або 6- членну моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце);
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил).
І0ОбО
ІСполука 1-21
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою 5- або б-ч-ленну моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце);
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або Св алкільну групу (наприклад, метил, етил). 00611
ІСполука 1-3)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, оксазольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце;
Х представляє собою СН» або О; та
А представляє собою атом водню або С.в алкільну групу (наприклад, метил, етил). 0О62
ІСполука 1-4)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою необов'язково додатково заміщену, моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетероатому, ніж атом азоту, як
Зо утворюючого кільце атому;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил).
І0О6ЗІ
ІСполука 1-5)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою моноциклічну азотовмісну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, піразольне кільце, піридинове кільце, піримідинове кільце), яка не містить іншого гетероатому, ніж атом азоту, як утворюючого кільце атому;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил). 0064)
ІСполука 1-6)
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце;
Х представляє собою СН» або О; та
К представляє собою атом водню або С. алкільну групу (наприклад, метил, етил). 0065)
ІСполука І-7
Сполука (І), в якій кільце А представляє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце;
БО Х представляє собою СН» або О; та
Е представляє собою атом водню. 0066)
Конкретні приклади сполуки (І) включають сполуки з Прикладів від 1 до 10. З них, більш переважними є сполуки з Прикладів від 1 до 5. 0067
Коли сполука (І) представляє собою сіль, її приклади включають солі металів, солі амонію, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами, солі з основними або кислотними амінокислотами, та подібні. Як переважні приклади солі металу можуть бути зазначені солі лужних металів, такі як сіль натрію, сіль калію та подібні; солі 60 лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію та подібні; алюмінію сіль та подібну. Як переважні приклади солі з органічною основою можуть бути зазначені солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, М,М'- дибензилетилендіаміном та подібним. Як переважні приклади солі з неорганічною кислотою можуть бути зазначені солі з гідрохлоридною кислотою, гідробромідною кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою та подібною. Як переважні приклади солі з органічною кислотою можуть бути зазначені солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п- толуолсульфоновою кислотою та подібною. Як переважні приклади солі з основною амінокислотою можуть бути зазначені солі з аргініном, лізином, орнітин та подібне. Як переважні приклади солі з кислотною амінокислотою можуть бути зазначені солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою та подібною.
Серед зазначених вище солей, фармацевтично прийнятні солі є переважними. Наприклад, коли сполука має в своєму складі кислотну функціональну групу, зазначеними можуть бути неорганічні солі, такі як солі лужних металів (наприклад, сіль натрію, сіль калію та подібні), солі лужноземельних металів (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію та подібні) та подібні, сіль амонію та подібні. Коли сполука має в своєму складі основну функціональну групу, зазначеними можуть бути солі з неорганічними кислотами, такими як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та подібні, та солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавелева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота та подібні. 0068)
В представленому описі, сполука (І), кристалічна форма сполуки (І), проліки сполуки (І) та подібні іноді узагальнено скорочуються як "сполука за представленим винаходом".
І00О69
Зо ІСпосіб отримання)
Спосіб отримання сполуки за представленим винаходом пояснюється наступним чином.
І0ОО7ОІ
Вихідні речовини або реагенти, які використовуються на кожній стадії в наступному способі отримання та кожна з отриманих сполук можуть утворювати сіль. Приклади такої солі включають таку ж саму, як зазначено вище, сіль сполуки за представленим винаходом та подібну. 00711
Коли сполука, отримана на кожній стадії, є вільною сполукою, то вона може бути перетворена на потрібну сіль, за по суті відомим способом. З іншого боку, коли сполука, отримана на кожній стадії є сіллю, то вона може бути перетворена у вільну форму або в інший тип потрібної солі за по суті відомим способом. 00721
Сполуку, отриману на кожній стадії, можуть також використовувати в наступній реакції безпосередньо у вигляді її реакційної суміші або після того як отримають у вигляді її сирого продукту. Альтернативно, сполука, отримана на кожній стадії, може бути виділена та/або очищена з реакційної суміші, застосовуючи способи відокремлення, такі як концентрація, кристалізація, перекристалізація, дистиляція, екстрагування розчинником, фракціонування, хроматографія, та подібним в залежності від способу перетворення.
ІО0ОО7ЗІ
Коли сполуки вихідних речовин або реагентів для кожної стадії є комерційно доступними, то дані комерційно доступні продукти можуть бути використані безпосередньо. 00741
Для реакції на кожній стадії, час реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 8 годин, якщо не зазначено інше.
І0О0О75І
Для реакції на кожній стадії, температура реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від -787С до 300"С, переважно від -78"С до 150"С, якщо не зазначено інше. (510)
0076)
Для реакції на кожній стадії, тиск може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від 1 атм. до 20 атм., переважно від 1 атм. до З атм., якщо не зазначено інше. 00771
Для реакції на кожній стадії можуть іноді використовувати, наприклад, устаткування для мікрохвильового синтезу, таке як ініціатор виробництва Віоїаде та подібне. При цьому температура реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від кімнатної температури до 300"С, переважно від 50"С до 250"С, якщо не вказано інше. При цьому час реакції може варіювати в залежності від реагентів або розчинників, які використовуються, та становить, як правило, від 1 хвилини до 48 годин, переважно від 1 хвилини до 8 годин, якщо не зазначено інше. 0078)
Для реакції на кожній стадії, реагент використовують в кількості від 0,5 еквівалентів до 20 еквівалентів, переважно від 0,8 еквівалентів до 5 еквівалентів, по відношенню до субстрату, якщо не зазначено інше. Коли реагент використовують як каталізатор, то реагент використовують в кількості від 0,001 еквівалентів до 1 еквівалента, переважно від 0,01 еквівалентів до 0,2 еквівалентів, по відношенню до субстрату. Коли реагент, крім того, служить як розчинник реакції, то реагент використовують в кількості як розчинник.
І0О079І
Для реакції на кожній стадії, реакцію здійснюють без розчинника або після розчинення або суспендування у відповідному розчиннику, якщо не зазначено інше. Конкретні приклади розчинника включають розчинники, описані в Прикладах та наступні: спирти: метанол, етанол, трет-бутиловий спирт, 2-метоксіетанол, тощо; прості ефіри: діетиловий етер, дифеніловий етер, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксієтан, тощо; ароматичні вуглеводні: хлорбензол, толуол, ксилол, тощо; насичені вуглеводні: циклогексан, гексан, тощо; аміди: М,.М-диметилформамід, М-метилпіролідин, тощо;
Зо галогеновані вуглеводневі: дихлорметан, тетрахлорид вуглецю, тощо; нітрили: ацетонітрил, тощо; сульфоксиди: диметилсульфоксид, тощо; ароматичні органічні основи: піридин, тощо; ангідриди кислот: оцтовий ангідрид, тощо; органічні кислоти: мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, тощо; неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислота, тощо; складні ефіри: етилацетат, тощо; кетони: ацетон, метилетилкетон, тощо; та вода.
Зазначені вище розчинники можуть використовувати як суміш з їх двох або більше у відповідному співвідношенні.
ІООВОЇ
Коли використовують основу для реакції на кожній стадії, то, наприклад, використовують будь-яку з основ, показаних нижче, або основ, описаних в Прикладах, наприклад: неорганічні основи: натрію гідроксид, магнію гідроксид, тощо; основні солі: натрію карбонат, кальцію карбонат, натрію гідрокарбонат, калію карбонат, калію фосфат, цезію карбонат, тощо; органічні основи: триетиламін, діетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, -М,М- диметиланілін, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан, 1,6-діазабіциклої|5.4.01-7-ундекан, імідазол, піперидин, тощо; алкоксиди металів: натрію етоксид, калію трет-бутоксид, тощо; гідриди лужних металів: гідрид натрію, тощо; аміди металів: амід натрію, літію діізопропіламід, літію гексаметилдисилазид, тощо; та органічні сполуки літію: н-бутиллітій, тощо.
ІОО81І
Коли використовують кислоту або кислотний каталізатор в реакції на кожній стадії, то, наприклад, використовують будь-яку з кислот або кислотних каталізаторів, показаних нижче, або тих, які описані в Прикладах, такі як, наприклад: неорганічні кислоти: гідрохлоридна кислота, сірчана кислотою, азотна кислота, бо гідробромідна кислота, фосфорна кислота, тощо;
органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфоросульфонова кислота, тощо; та кислоти Льюїса: бортрифторидний комплекс діетилового ефіру, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, безводний хлорид заліза, тощо. 0О82І
Якщо не зазначено інше, реакцію на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в ЛіККеп КадакКи Кога Бій еайіоп, мої. 13 - мої. 19 (Тне
Спетіса! босівїу ої дарап); ЗпіпіікКеп КадакКки Кошга (Соигзез іп Ехрегітепіаї! Спетівігу), мої. 14 - мої. 15 (Те Спетісаї! Босієїу ої дарап єд.); Гіпе Огдапіс Спетівігу гем. 2па едійоп (І. Р. Тієїге, ТР.
Еіспет, МАМКООБО); тем. Огдапіс Мате Веасійоп5, ТНеїї Меспапізт та Е55епсе (Нідео Тодо,
Кодапена); Огдапіс ЗММТНЕЗЕ5 Соїесіїме Моїште І - МІ (дойпп У/їєу є оп Іпс); Модет Огдапіс
Зупіпезів іп Ше І абогайогу, СоїІесіп ої 5іапаага Ехрегітепіа! Ргосєдигевз (Ле даск гії, ОХЕОВО
ОМІМЕВ5БІТМ); Сотргепепвіме Неїегосусіїс СПпетівігу Ш, Мої. 1 - Мої. 14 (ЕІбвеміег Ударап КК); зЗігаїєдісє Арріїсайопе ої Матей Неасіоп5 іп Огдапіс Бупіпевів (ІШМапвзіайоп вирегмізог Кіуовпі
Тотіока, КАФАКОРОХІМ); СотргеНепвіме Огдапіс Тгапоіоптаїйопв (МСН РибіїзНегз Іпс.), 1989, та подібних, або способу, описаного в Прикладах.
І0О83ЗІ
Реакцію встановлення захисту або зняття захисту з функціональної групи на кожній стадії здійснюють відповідно до по суті відомого способу, наприклад, способу, описаного в "Ргоїесіїме
Сгоцурз іп Огдапіс Зупіпевзів, 4 Еаг (Тнеодога М. Стеепе, Реїег Сх. М. М/цшїв), УММіеу-Іпіегт5сіепсе (2007); "Ргоїесіїпд Стоцрзв Зга Еа." (Р.). Косієп5Кі), Тніете Меадіса! РибіїзНегв (2004), та подібних, або способів, описаних в Прикладах.
Приклади захисних груп для гідроксильної групи спирту та подібного та фенольної гідроксильної групи включають захисні групи типу простого ефіру, такі як метоксиметиловий простий ефір, бензиловий простий ефір, трет-бутилдиметилсилільний простий ефір, тетрагідропіранільний простий ефір, та подібний; карбоксилатні захисні групи, такі як ацетат та подібний; захисні групи типу складного ефіру сульфонової кислоти, такі як складний ефір метансульфонової кислоти та подібний; захисні групи типу складного ефіру вугільної кислоти, такі як трет-бутилкарбонат та подібний; тощо.
Зо Приклади захисних груп для карбонільної групи альдегіду включають захисні групи ацетального типу, такі як диметилацеталь та подібний; захисні групи типу циклічного ацеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбонільної групи кетону включають захисні групи кетального типу, такі як диметилкеталь та подібний; захисні групи типу циклічного кеталю, такі як циклічний 1,3-діоксан та подібний; захисні групи оксимного типу, такі як О-метилоксим та подібний; захисні групи гідразонового типу, такі як М,М-диметилгідразон та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для карбоксильної групи включають захисні групи складноефірного типу, такі як метильний складний ефір та подібний; захисні групи амідного типу, такі як М,М- диметиламід та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для тіолу включають захисні групи типу простого ефіру, такі як бензилтіо простий ефір та подібний; захисні групи складноефірного типу, такі як складний ефір тіооцтової кислоти, тіокарбонат, тіокарбамат та подібний; тощо.
Приклади захисних груп для аміно групи або ароматичного гетерокільця, такого як імідазол, пірол, індол, або подібного, включають захисні групи карбаматного типу, такі як бензилкарбамат, трет-бутил карбамат та подібний; захисні групи амідного типу, такі як ацетамід та подібний; захисні групи алкіламінного типу, такі як М-трифенілметиламін та подібний; захисні групи сульфонамідного типу, такі як метансульфонамід та подібний; тощо.
Захисна група може бути видалена за по суті відомим способом, наприклад, способом з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового світла, гідразину, фенілгідразину, натрію М- метилдитіокарбамату, тетрабутиламонію фториду, паладію ацетату, триалкілсиліл галогеніду (наприклад, триметилсилілиодиду, триметилсилілброміду), способом відновлення, або подібним. 00841
У випадку здійснення реакції відновлення на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовують, включають гідриди металів, такі як літію алюмогідрид, натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, дізобутил алюмогідрид (ОІВАЇГ-Н), натрію боргідрид, тетраметиламонію триацетоксиборгідрид, та подібні; борани, такі як боран- тетрагідрофурановий комплекс та подібний; нікель Ренея; кобальт Ренея; водень; мурашину кислоту; триетилсилан та подібні. Каталізатор, такий як паладій на вугіллі, каталізатор бо Ліндлара, або подібний можуть використовувати в способі відновлення вуглець-вуглець подвійного зв'язку або потрійного зв'язку. 0085)
У випадку здійснення реакції окиснення на кожній стадії, приклади окиснюючого агента, який використовують, включають перекисні кислоти, такі як м-хлорпероксибензойна кислота (пСРВА), пероксид водню, трет-бутил гідропероксид, та подібні; перхлорати, такі як тетрабутиламонію перхлорат та подібні; хлорати такі як натрію хлорат та подібні; хлорити, такі як натрію хлорит та подібні; перйодати, такі як натрію перйодат та подібні; реагенти високо валентного йоду, такі як йодозилбензол та подібні; реагенти, які містять марганець, такі як марганцю діоксид, калію перманганат, та подібні; сполуки свинцю, такі як тетраацетат свинцю та подібні; реагенти, які містять хром, такі як піридинію хлорхромат (РОСС), піридинію дихромат (РОС), реагенти Джонса, та подібні; сполуки галогену, такі як М-бромсукцинімід (МВ5) та подібні; кисень; озон; комплекс сірки тритриоксиду-піридину; осмію тетраоксиду; селену діоксиду; 2,3- дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (00О); тощо. 0086)
У випадку здійснення реакції радикальної циклізації на кожній стадії, приклади радикального ініціатора, який використовують, включають азо-сполуки, такі як азобісізобутиронітрил (АІВМ) та подібні; розчинні у воді радикальні ініціатори, такі як 4-4-азобіс-4-ціанопентанова кислота (АСРА) та подібні; триетилбор в присутності повітря або кисню; бензоїлпероксид; тощо.
Приклади радикального реагента, який використовують, включають трибутилстанан, трис- триметилсилілсилан, 1,1,2,2-тетрафенілдисилан, дифенілсилан, самарію йодид, та подібні.
ІОО871
У випадку здійснення реакції Віттіга на кожній стадії, приклади реагента Віттіга, який використовують, включають алкіліденфосфорани та подібні. Алкіліденфосфорани можуть отримувати за по суті відомим способом, наприклад, реакцією солі фосфоронію з сильною основою. 0088)
У випадку здійснення реакції Хорнера-Еммонса на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають складні ефіри фосфонооцтової кислоти, такі як метилдиметилфосфоноацетат, етил-діетилфосфоноацетат, та подібні; та основи, такі як гідриди лужних металів, органічні сполуки літію, та подібні. 0089)
У випадку здійснення реакції Фріделя-Крафтса на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають комбінацію з кислоти Льюїса та хлорангідриду кислоти або з кислоти Льюїса та алкілуючих агентів (наприклад, алкілгалогеніди, спирти, олефіни та подібні).
Альтернативно, органічну або неорганічну кислоту також можуть використовувати замість кислоти Льюїса, та ангідриду кислоти, такий як оцтовий ангідрид або подібний також можуть використовувати замість хлорангідриду кислоти. 0090)
У випадку здійснення реакції ароматичного нуклеофільного заміщення на кожній стадії, нуклеофільні агенти (наприклад, аміни, імідазол та подібний) та основи (наприклад, основні солі, органічні основи та подібні) використовують як реагенти. 00911
У випадку здійснення реакції нуклеофільного приєднання, опосередкованої утворенням карбаніону, реакції нуклеофільного 1,4-приєднання, опосередкованої утворенням карбаніону (реакція приєднання за Міхаєлем), або реакції нуклеофільного заміщення, опосередкованої утворенням карбаніону, на кожній стадії, приклади основи, яку використовують для утворення карбаніону, включають органічні сполуки літію, алюоксиди металів, неорганічні основи, органічні основи, та подібні.
ІО092І
У випадку здійснення реакції Гріньяра на кожній стадії, приклади реагента Гріньяра включають арилмагнію галогеніди, такі як фенілмагнію бромід та подібні; та алкілмагнію галогеніди, такі як метилмагнію бромід та подібні. Реагенти Гріньяра можуть отримувати за по суті відомим способом, наприклад, за реакцією алкілгалогеніду або арилгалогеніду з металічним магнієм в присутності простого ефіру або тетрагідрофурану як розчиннику.
І0093
У випадку здійснення реакції конденсації Кньовенгагеля на кожній стадії, як реагенти використовують активну метиленову сполуку, яка знаходиться між двома електрон акцепторними групами (наприклад, малонову кислоту, діетилмалонат, малононітрил, та подібні) та основи (наприклад, органічної основи, алкоксидів металів, неорганічної основи), 60 розташованих між двома електроноакцепторними групами.
ІОО9АІ
У випадку здійснення реакції Вільсмейєра-Хаака на кожній стадії, як реагенти використовують фосфорилхлорид та амідну похідну (наприклад, М,М-диметилформамід, тощо). 0095)
У випадку здійснення реакції азидування спиртів, алкілгалогенідів або складних ефірів сульфонової кислоти на кожній стадії, приклади агенту азидування, який використовують, включають дифенілфосфорилазид (ОРРА), триметилсиліл азид, натрію азид, та подібні. Для азидування спиртів, наприклад, можуть використовувати спосіб із застосуванням дифенілфосфорилазиду та 1,8-діазабіцикло/|5.4.Ф01ундек-7-ену (ОВ), спосіб із застосуванням триметилсилілазиду та кислоти Льюїса, або подібний. 0096)
У випадку здійснення реакції відновного амінування на кожній стадії, приклади відновлюючого агента, який використовують, включають натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, водень, мурашину кислоту, та подібні. Коли субстрат представляє собою амінну сполуку, приклади карбонільної сполуки, яку використовують, крім параформальдегіду, включають, альдегіди, такі як ацетальдегід та подібні, та кетони, такі як циклогексанон та подібні. Коли субстрат представляє собою карбонільну сполуку, приклади амінів, які використовують, включають амоній, первинні аміни, такі як метиламін та подібні; вторинні аміни, такі як диметиламін та подібні; тощо. 00971
У випадку здійснення реакції Міцунобу на кожній стадії, як реагенти використовують складні ефіри азодикарбонової кислоти (наприклад, діетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ), діізопропілазодикарбоксилат (ОІАБ), тощо) та трифенілфосфін. 0098)
У випадку здійснення реакції естерифікації, реакції амідування або реакції утворення сечовини на кожній стадії, приклади реагенту, який використовують, включають ацилгалогеніди, такі як хлоридангідрид кислоти, бромангідрид кислоти, та подібні; та активовані карбонові кислоти, такі як ангідриди кислот, активні складноефірні форми, та складні ефіри сірчаної кислоти та подібні. Приклади активатору для карбонових кислот включають карбодіїмід
Зо конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (МУЗСО) та подібні; триазин конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4- метилморфолінію хлорид п-гідрат (ОМТ-ММ) та подібні; конденсуючі агенти на основі складного ефіру вугільної кислоти, такі як 1,1-карбонілдіїмідазол (СО) та подібні; дифенілфосфорилазид (ОРРА); бензотриазол-1-ілокси-трис-диметиламінофосфонієва сіль (ВОР реагент); 2-хлор-1- метилпіридинію йодид (реагент Мукайами); тіонілхлорид; нижчі алкілгалогенформіати, такі як етилхлорформіат та подібні; О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТИ); сірчану кислоту; їх комбінації; подібні. У випадку використання карбодіімідного конденсуючого агента, до реакції додатково можуть додавати добавку, таку як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ), М-гідроксисукцинімід (НОБи), диметиламінопіридин (ОМАР), або подібні.
І0099
У випадку здійснення реакції сполучення на кожній стадії, приклади металевого каталізатору, який використовують, включають сполуки паладію, такі як паладію (Ії) ацетат, тетра(трифенілфосфін)паладію (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І), дихлорбіс(триетилфосфін)пала-дію (І), три(дибензиліденацетон)дипаладію (0), 1,7- бісідифенілфофіно)фероцен паладію (ІІ) хлорид, паладію (ІІ) ацетат та подібні; сполуки нікелю, такі як тетра(трифенілфосфін)нікель (0) та подібні; сполуки родію, такі як три(трифенілфосфін)родію (Ії) хлорид та подібні; сполуки кобальту; сполуки міді, такі як оксид міді, йодид міді (І), та подібні; сполуки платини, та подібні; тощо. Додатково до реакції можуть додавати основу, та приклади такої основи включають неорганічні основи, основні солі, та подібні.
ІОТООІ
У випадку здійснення реакції тіокарбонілювання на кожній стадії, як правило, як агент тіокарбонілювання можуть використовувати дифосфорпентасульфід. На додаток до дифосфорпентасульфіду, можуть використовувати реагент, який має 1,3,2,4-дитіадифосфетан- 2,4-дисульфідну структуру, такий як 2,4-біс(4-метоксифеніл-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4- дисульфід (реагент Лавессона) або подібний.
ІОТО1І
У випадку здійснення реакції Воля-Ціглера на кожній стадії, приклади агента галогенування, бо який використовують, включають М-йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ), М-хлорсукцинімід
(МОС5), бром, сульфурилхлорид, та подібний. До того ж, нагрівання, світло або радикальний ініціатор, такі як бензоїлпероксид, азобісізобутиронітрил або подібний, можуть додавати до реакції, щоб тим самим прискорити реакцію.
ІОТО2І
У випадку здійснення реакції галогенування гідрокси групи на кожній стадії, приклади галогенуючого агента, який використовують, включають галогенангідрид гідрогалової кислоти та неорганічну кислоту, зокрема, для хлорування: гідрохлоридну кислоту, тіонілхлорид, фосфороксихлорид, або подібні, та для бромування: 4895 гідробромідну кислоту або подібне.
Крім того, можуть використовувати спосіб отримання алкілгалогеніду зі спирту шляхом дії трифенілфосфіну та тетрахлористого вуглецю або тетрабромідного вуглецю, тощо.
Альтернативно, можуть використовувати спосіб синтезу алкілгалогеніду через дві стадії реакції, які включають перетворення спирту на складний ефір сульфонової кислоти, та наступну реакцію з бромідом літію, хлоридом літію або йодидом натрію.
ІОТОЗІ
У випадку здійснення реакції Арбузова на кожній стадії, приклади реагента, який використовують, включають алкілгалогеніди, такі як етилбромацетат та подібні; та фосфіти такі як триетилфосфіт, три(ізопропіл)фосфіт, та подібні.
ІОТО41
У випадку здійснення реакції сульфонування на кожній стадії, приклади агента сульфонування, який використовують, включають метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид, метансульфоновий ангідрид, п-толуолсульфоновий ангідрид, та подібні.
ІО1О5І
У випадку здійснення реакції гідролізу на кожній стадії, як реагент використовують кислоту або основу. Крім того, у випадку здійснення реакції кислотного гідролізу трет-бутилового складного ефіру, можуть додавати мурашину кислоту, триетилсилан або подібні, для того, щоб відновно ловити трет-бутилові катіонові співпродукти.
ІО1О6)
У випадку здійснення реакції дегідратації на кожній стадії, приклади дегідратуючого агента,
Зо який використовують, включають сірчану кислоту, фосфору пентаоксид, фосфору оксихлорид,
М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, оксид алюмінію, поліфосфорну кислоту, та подібні.
ІО1О71
У випадку здійснення реакції нітрування на кожній стадії, приклади нітруючого агента, який використовують, включають азотну кислоту, азотну кислоту, яка димить, та нітрат міді. Реакція активується концентрованою сірчаною кислотою, оцтовим ангідридом та подібним.
ІО1О8)І
У випадку здійснення реакції галогенування на кожній стадії, приклади галогенуючого агента, який використовують, включають реагенти, серед яких можуть бути зазначені М- йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ5), М-хлорсукцинімід (МС5), йоду монохлорид, йод, бром, сульфурилхлорид, та подібні. В даній реакції, добавки, такі як трифтороцтова кислота та подібні можуть бути використаними для активування галогенуючого агента.
ІОТО9І
У випадку здійснення реакції ацилювання на кожній стадії, здійснюють реакцію амідування, реакцію утворення похідних сечовини, реакцію карбамілювання, реакцію тіокарбамілювання та подібні. Коли здійснюють реакцію карбамілювання або реакцію тіокарбамілювання, приклади реагенту, який використовують, включають трифосген, карбонатні конденсуючі агенти, такі як 1,1-карбонілдіїмідазол (СОЇ) та подібний, хлоркарбонати, тіоскладних ефірів хлоркарбонової кислоти, ізотіоціанати та подібні.
ІО110І
У випадку, коли здійснюють реакцію циклізації на кожній стадії, то її здійснюють, застосовуючи реакцію Міцунобу або реакцію алкілування. У випадку, коли здійснюють реакцію алкілування, як реагент використовують основу.
ІО111І
Сполука (4) може бути отримана зі сполуки (1) за способом, показаним на схемі 1, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, Е' представляє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу.
ІО112І
Схема 1 ее реакція реакція йо й реакція сі апкілування ші дз. бполучення СХ я о Лдролізу
Та, й й г 4, Те п щу ЩІ і Ко стей
З щи г ТА осв (Ф
ІО11ЗІ
Сполука (2) може бути отримана за реакцією алкілування сполуки (1), трет-бутил 2- бромацетату та основи. Приклади розчинника, який використовують, включають М,М- диметилформамід та подібні.
Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (1), або сполука (1) може бути отримана за по суті відомим способом або способом аналогічним до нього.
Сполука (3) може бути отримана, застосовуючи реакцію сполучення сполуки (2), (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти, паладієвого каталізатору та основи. Приклади паладієвого каталізатору, який використовують, включають тетра(трифенілфосфін)паладію (0) та подібні, та приклади розчинника включають 1,2-диметоксіетан та воду та подібні.
Сполука (4) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (3) та трифтороцтову кислоту.
ІО1141
Сполука (8) може бути отримана зі сполуки (5) за способом показаним на схемі 2, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, ЕК! представляє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу.
ІО115І
Схема2 | ще РУ ргеакція реакція реакція вк М сполучення в ц апкілування ву гідролізу пош ке г? | Ге ! ле отр
НЯ с) що ке
Е Ма й Е ! -- утро
ЕФ) (І
ІО116Ї
Сполука (6) може бути отримана, застосовуючи реакцію сполучення сполуки (5), (3,5- біс(трифторметил)феніл)/боронової кислоти, паладієвий каталізатор та основу. Приклади паладієвого каталізатору, який використовують, включають тетра(трифенілфосфін)паладію (0) та подібний, та приклади розчинника включають 1,2-диметоксієтан, воду та подібні.
Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (5), або сполука (5) може бути отримана за по суті відомим способом або способом аналогічним до нього.
Сполука (7) може бути отримана, застосовуючи реакцію алкілування сполуки (б), трет-бутил 2-бромацетат та основу. Приклади розчинника який використовують включають М,М-
диметилформамід та подібного.
Сполука (8) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (7) та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, етанол, тетрагідрофуран та подібні.
ІО1171
Сполука (13) може бути отримана зі сполуки (9) за способом показаним на схемі 3, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах.
ІО118)І
Схема З : реакція реакція
Е я формування -Е й ку формування віх піразольного й й реакція с енамінону г св; кільня її алпкілування
В нн ий Кай нн о ЦІ Я преетете т тотен тс
Е яна СН Кк, -ш им, вок 18, п пе вух еакція в ри гідролізу їз
Є шк пяти в й с Гв
Р пери те о их из
ІО119І
Сполука (10) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування єнамінону сполуки (9) та М,М-диметилформамід, диметилацеталь.
Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (9), або сполука (9) може бути отримана за по суті відомим способом або способом аналогічним до нього.
Сполука (11) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування піразольного кільця сполуки (10) та гідразину моногідрат. Приклади розчинника, який використовують, включають оцтову кислоту та подібні.
Сполука (12) може бути отримана, застосовуючи реакцію алкілування сполуки (11), 3- бромпропіонітрил та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають М,М- диметилформамід та подібні.
Сполука (13) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (12) та гідрохлоридну кислоту. Приклади розчинника, який використовують, включають воду та подібні.
ІО120І
Сполука (20) може бути отримана зі сполуки (9) за способом, показаним на схемі 4, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, В' представляє собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу. (01211
Схема4 реакція формування карбонату з
Е ї т :га Е використанням кіж реакція А реакція воре - : в бромування Ї гідроксилювання -//. фенілхлорформіату а біду Став р п пили о то пат тет етттттвюю
ТК с ГЕ ; 15 пк З реакція формування реакція
Ще оксазольного СЕ Й КЕ ароматичного о, кільця б. реакція ке нуклеофільного
Б з 'Е зе хпорування с заміщення
Фони ще о
Бий лу ся а де нйї, й петннннттнннннннннннннюю Бо но пня яю ї ї КЕ кро СЯ то п й мив вк вд о реакція - ЛЗ, гідролізу У Я м и о: ЗИ нн: уд
Шан п, я їх)
(01221
Сполука (14) може бути отримана застосовуючи реакцію бромування сполуки (9) та бром.
Приклади розчинника, який використовують, включають оцтову кислоту та подібні.
Сполука (15) може бути отримана, застосовуючи реакцію гідроксилювання сполуки (14) та натрію форміат. Приклади розчинника, який використовують, включають метанол та подібні.
Сполука (16) може бути отримана застосовуючи реакцію формування карбонату сполуки (15), фенілхлорформіат та основу. Приклади основи, яку використовують, включають піридин та подібні, та приклади розчинника включають тетрагідрофуран та подібні.
Сполука (17) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування оксазольного кільця сполуки (16) та амонію ацетат. Приклади розчинника, який використовують, включають оцтову кислоту та подібні.
Сполука (18) може бути отримана застосовуючи реакцію хлорування сполуки (17), фосфорилхлорид та М,М-діетиланілін.
Сполука (19) може бути отримана, застосовуючи реакцію ароматичного нуклеофільного заміщення сполуки (18), трет-бутил 2-гідроксіацетат та натрію гідрид. Приклади розчинника, який використовують, включають тетрагідрофуран та подібні.
Сполука (20) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (19) та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, метанол, тетрагідрофуран та подібні.
ІО123І
Сполука (25) може бути отримана зі сполуки (21) за способом, показаним на схемі 5, або способом аналогічним до нього, або способом, описаним в прикладах. В формулі, Е' представляють собою необов'язково заміщену вуглеводневу групу. (О1241
Схема 5 й реакція
Е -к
З реакція ЗИ фразольного ОС реакція ще обезсолювання й м кільця алкілування гу х доти г М й й зЕбу он на зу (2) і23 ре реакція тре
Е уд; Е З
Е У у Ї ї-и - (24) 25)
ІО125І
Сполука (22) може бути отримана, застосовуючи реакцію обезсолювання сполуки (21) та натрію гідроксид. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, етилацетат та подібні.
Зо Комерційно доступний продукт може безпосередньо використовуватись як сполука (21), або сполука (21) може бути отримана за по суті відомим способом, або способом аналогічним до нього.
Сполука (23) може бути отримана, застосовуючи реакцію формування піразольного кільця сполуки (22), етилпроіїолат та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають трет-бутанол та подібні.
Сполука (24) може бути отримана, застосовуючи реакцію алкілування сполуки (23), трет- бутил 2-бромацетат та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають М,М- диметилформамід та подібні.
Сполука (25) може бути отримана, застосовуючи гідроліз сполуки (24) та основу. Приклади розчинника, який використовують, включають воду, метанол, тетрагідрофуран та подібні.
ІО126І
Коли сполука (І) містить оптичний ізомер, стереоізомер, позиційний ізомер, або ротамер, які є також охопленими сполукою (І), та можуть бути отримані як одиничний продукт застосовуючи по суті відомі способи синтезу та способи розділення (наприклад, концентрування, екстракція розчинником, колоночна хроматографія, перекристалізація, тощо). Наприклад, коли сполука (І) містить оптичний ізомер, оптичний ізомер, відокремлений від сполуки є також охопленими сполукою (1). (О1271
Оптичний ізомер може бути отриманий за по суті відомим способом. Для визначення, оптичний ізомер отримують застосовуючи оптично активну синтетичну проміжну сполуку, або шляхом оптичного розділення рацемату кінцевого продукту, застосовуючи загальноприйнятий спосіб.
Спосіб оптичного розділення може представляти собою по суті відомий спосіб, такий як спосіб фракційної перекристалізації спосіб з використанням хіральної колонки, діастереомерний спосіб, тощо.
ІО128І
Сполука (І) може бути кристалічною.
Кристали сполуки (І) можуть отримувати шляхом кристалізації сполуки (І) за рахунок застосування по суті відомих способів кристалізації.
Приклади способу кристалізації включають спосіб кристалізації з розчину, спосіб кристалізації з пари, та спосіб кристалізації з розплавленої форми.
Як спосіб аналізу отриманої кристалічної форми, загальним є спосіб аналізу кристалічної форми з використанням рентгенівської порошкової дифракції. До того ж, як спосіб визначення кристалічної орієнтації також зазначеним може бути механічний спосіб, оптичний спосіб та подібні.
ІО129І
Кристалічні сполуки (І), отримані за зазначеним вище способом отримання мають високу чистоту, високу якість, та низьку гігроскопічність, не розкладаються навіть після зберігання в загальних умов протягом тривалого терміну, та є надзвичайно неперевершеними щодо стабільності. Неперевершеними також є їх біологічні властивості (наприклад, фармакокінетика (абсорбція, розподіл, метаболізм, виведення), ефективність експресії), та, таким чином є надзвичайно використовуваними як лікарський засіб.
ІО1З0І
Проліки сполуки (І) представляють собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за реакцією внаслідок дії ферменту, шлункової кислоти, тощо в фізіологічних умовах в живому
Зо організмі, тобто, сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за рахунок окиснення, відновлення, гідролізу, тощо в залежності від ферменту; сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) за рахунок гідролізу, тощо внаслідок дії шлункової кислоти, тощо. проліки сполуки (І) можуть представляти собою сполуку, в якій аміногрупа сполуки (І) є ацильованою, алкільованою або фосфорильованою (наприклад, сполуку, в якій аміногрупа сполуки (І) є ейкозаноїльованою, аланільованою, пентиламінокарбонільованою, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4- іл)уметоксикарбонільованою, тетрагідрофуранільованою, піролідилметильованою, півалоїлоксиметильованою або трет-бутильованою, тощо); сполуку, в якій гідрокси група сполуки (І) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука в якій огідрокси група сполуки (І) є ацетильованою, пальмітоїльованою, пропаноїльованою, півалоїльованою, сукцинільованою, фумарильованою, аланільованою або диметиламінометилкарбонільованою, тощо); сполуку, в якій карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука в якій карбоксильна група сполуки (І) є естерифікованою етилом, естерифікованою фенілом, естерифікованою карбоксиметилом, естерифікованою диметиламінометилом, естерифікованою півалоїлоксиметилом, естерифікованою етоксикарбонілоксіетилом, естерифікованою фталідилом, естерифікованою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметилом, естерифікованою циклогексилоксикарбонілетилом або метиламідованою); та подібну. Будь-яка серед наведених сполук може бути отримана зі сполуки (І) за самим по собі відомим способом.
Проліки сполуки (І) також можуть представляти собою сполуку, яка перетворюється в сполуку (І) в фізіологічних умовах, таких як ті, які описані в "СОемеюртепі ої Рпагтасеціса!
Ргодисі", Мої. 7, Оєзідп ої МоіІєсціев, р.163-198, Рибіїзпеа бу НІВОКАМА ЗНОТЕМ (1990). 01911
Сполука (І) може представляти собою будь-який гідрат, не гідрат, сольват, несольват.
Сполука також охоплює сполуку, мічену ізотопом (наприклад, ЗН, 730, 170, 8, 855, 125І, тощо) або подібним.
Сполука також охоплює форму дейтерієвого перетворення, в якій "Н є перетвореним на 2нН(В).
Сполука (І) також охоплює таутомер.
ІО1З21 бо Сполука (І) може представляти собою фармацевтично прийнятний співкристал або сіль співкристалу. В даному документі, співкристал або сіль співкристалу означає кристалічну речовину, яка складається з двох або більше конкретних речовин, які є твердими при кімнатній температурі, де кожна речовина має різні фізичні властивості (наприклад, структуру, температуру плавлення, питому теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність, стабільність, тощо). Співкристал та сіль співкристалу можуть отримувати за по суті відомим способом співкристалізації.
Сполуку (І) можуть використовувати як РЕТ трейсер.
ІО1З3І
Сполука за представленим винаходом має надзвичайну дію щодо зниження протеїну зв'язування ретинолу 4. Сполука за представленим винаходом також має надзвичайну інгібіторну дію зв'язування протеїну зв'язування ретинолу 4 (інгібіторну дію зв'язування протеїну зв'язування ретинолу 4-ТТК (транстиретин).
Таким чином, сполука за представленим винаходом є використовуваною як безпечний лікарський засіб на основі її дій. Наприклад, лікарський засіб за представленим винаходом, який містить сполуку за представленим винаходом, може бути використовуваним як профілактичний або терапевтичний агент для лікування захворювань, пов'язаних з протеїном зв'язування ретинолу 4, у ссавців (наприклад, миші, щура, хом'яка, кролика, кішки, собаки, корови, вівці, мавпи, людини тощо).
При використанні в представленому описі, лікування також включає пригнічення прогресування захворювання або стану.
ІО1З41
Зокрема, сполука за представленим винаходом можуть використовувати як профілактичний або терапевтичний агент для лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням рівня КВР4 або ретинолу, який поставляється КВР4, наприклад, дегенерації жовтої плями (наприклад, сухої (атрофічної або не-судинної) вікової дегенерації жовтої плями, ексудативної (вологу або неоваскулярну) вікової дегенерації жовтої плями), географічної атрофії та/або денатурації фоторецептора, макулярної дистрофії та дистрофії сітківки, ретинопатії (наприклад, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених), пігментної дистрофії сітківки, оклюзії вен сітківки, обструкції артерії сітківки, глаукоми, або хвороби
Зо Штаргардта (захворювання Штаргардта). 0195)
Сполука за представленим винаходом можуть також використовувати як агент для профілактики або лікування ожиріння, гіперліпідемії (наприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, холестерінемії з високим рівнем ЛІНЩ, холестерінемії з низьким рівнем
ЛИВЩ, постпрандіальної гіперліпідемії), артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, діабетичні ускладнення (наприклад, невропатії, нефропатії, ретинопатії, діабетичної кардіоміопатії, катаракти, макроангіопатії, остеопенії, гіперосмолярної діабетичної коми, інфекційного захворювання (наприклад, респіраторної інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, шлунково-кишкової інфекції, інфекції шкіри і м'яких тканин, інфекції нижніх кінцівок), діабетичної гангрени, ксеростомії, туговухості, цереброваскулярного розладу, порушення циркуляції периферичної крові, метаболічного синдрому, саркопенії, та подібного.
ІО1З6)
Сполука за представленим винаходом також може використовуватись як агент для профілактики або лікування, наприклад, остеопорозу, кахексії (наприклад, ракової кахексії, туберкульозної кахексії, діабетичної кахексії спричиненої захворюванням кахексії, ендокріопатичної кахексії, інфекційної кахексії або кахексії, викликаної синдром набутого імунодефіциту), ожиріння печінки, синдрому полікістозу яєчників, захворювання нирок (наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, термінальної стадії ниркового розладу), м'язової дистрофії, інфаркту міокарда, стенокардії, цереброваскулярного розладу (наприклад, інфаркту головного мозку, церебральної апоплексії), хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, занепокоєння, деменції, синдрому резистентності до інсуліну, синдрому Х, гіперінсулінемії, порушення сприйняття при гіперінсулінемії, пухлини (наприклад, лейкозу, раку молочної заліза, раку передміхурової залози, раку шкіри), синдрому роздратованого кишечника, гострої або хронічної діареї, запального захворювання (наприклад, хронічного ревматоїдного артриту, деформуючого спондиліту, остеоартриту, люмбаго, подагрі, післяопераційного або посттравматичного запалення, набряку, невралгії, фарінголарінгіту, запалення сечового міхура, гепатиту (включаючи неалкогольний стеатогепатит), пневмонії, панкреатиту, ентериту, запального захворювання кишечника (в тому числі запального коліту), виразкового коліту, бо ушкодження слизової оболонки шлунка (в тому числі ушкодження слизової оболонки шлунка,
викликаного аспірином)), ушкодження слизової оболонки тонкого кишечника, мальабсороції, дисфункції насінників, синдрому вісцерального ожиріння, та саркопенії.
ІО1З71
Сполука за представленим винаходом також може використовуватись як агент для зниження рівня сироваткового ретинолу, сироваткового КВР (протеїну зв'язування ретинолу) та/або сироваткового ТТЕ (транстиретину) та також може використовуватись як, наприклад, профілактичний або терапевтичний агент для лікування гіперретинолемії (надлишкового рівня сироваткового ретинолу).
Сполука за представленим винаходом також може використовуватись для вторинного попередження або попередження прогресування зазначених вище різних захворювань (наприклад, серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт міокарда тощо).
ІО1З8І
Сполука за представленим винаходом може безпосередньо використовуватись як лікарський засіб за представленим винаходом, або як фармацевтична композиція, отримана шляхом змішування з фармакологічно прийнятним носієм, застосовуючи по суті відомі засоби, які є, як правило, використовуваними в способі отримання фармацевтичного препарату.
Лікарський засіб за представленим винаходом може безпечно вводитись перорально або парентерально ссавцям (наприклад, людині, мавпі, великій рогатій худобі, коню, свині, миші, щуру, хом'яку, кролику, кішці, собаці, вівці, козі, тощо).
Як лікарський засіб, який містить сполуку за представленим винаходом, сполука за представленим винаходом може використовуватись самостійно або як фармацевтична композиція, в якій він є змішаним з фармакологічно прийнятними носіями, відповідно до по суті відомого способу, як спосіб отримання фармацевтичного препарату (наприклад, способів, описаних в в японській фармакопеї, тощо). Лікарський засіб, який містить сполуку за представленим винаходом може безпечно вводитись у вигляді, наприклад, таблеток (включаючи таблетки з цукровим покриттям, таблетки з плівковим покриттям, під'язикові таблетки, таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, буккальні таблетки, та подібні), пігулки, порошку, гранули, капсули (включаючи м'яку капсулу, мікрокапсулу), пастилки, сиропу, рідини, емульсії, суспензії, препарату з контрольованим вивільненням (наприклад, препарату зі
Зо швидким вивільненням, препарату з уповільненим вивільненням, мікрокапсули з уповільненим вивільненням), аерозолю, плівки, (наприклад, плівки, яка розпадається в ротовій порожнині, плівки для нанесення на слизову оболонку порожнини рота), ін'єкцій (наприклад, підшкірних ін'єкцій, внутрішньовенних ін'єкцій, внутрішньом'язових ін'єкцій, внутрішньочеревинних ін'єкцій), крапельних трансфузій, препарату трансдермального абсорбційного типу, крему, мазі, лосьйону, пластирів, супозиторій (наприклад, ректальних супозиторій, вагінальних супозиторій), пелети, назальних препаратів, легеневих препаратів (інгаляторів), очних крапель та подібного, перорально або пернтерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньоорганне, інтраназальне, внутрішньошкірне, інстиляційне, внутрішньомозкове, ректальне, інтравагинальне, внутрішньочеревне та внутрішньопухлинне введення, введення поблизу пухлини, та введення в уражену ділянку).
ІО139І
Репрезентативний вміст сполуки за представленим винаходом в лікарському засобі за представленим винаходом становить від приблизно 0,01 до приблизно 100 мас.95, в розрахунку на весь лікарський засіб.
Дозування сполуки за представленим винаходом варіює в залежності від суб'єкта, якому вводять, шляху введення, цільового захворювання, симптому та подібного, одинична доза, як правило, становить від приблизно 0,01 до 100 мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 30 мг/кг маси тіла, більш переважно від приблизно від приблизно 0,1 до 10 мг/кг маси тіла, для перорального введення дорослим пацієнтам з дегенерацією жовтої плями, та доза
БО бажано вводиться від 1 до З разів на добу. 0140
Як зазначений вище фармакологічно прийнятний носій, який може бути використовуваним для отримання лікарського засобу за представленим винаходом, зазначеними можуть бути різні органічні або неорганічні речовини носія, які традиційно використовуються як матеріал препарату. Наприклад, зазначеними можуть бути ексципієнти, змащувальні речовини, зв'язуючі агенти та розпушувачі для твердих препаратів; розчинники, солюбілізуючі агенти, суспендуючі агенти, ізотонічні агенти, буферні агенти та пом'якшуючі агенти для рідких препаратів; та подібні. Крім того, якщо є необхідним, також можуть використовуватись традиційні добавки, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджуючі агенти, адсорбуючі агенти, зволожуючі 60 агенти та подібні, відповідно в прийнятних кількостях.
ІОТАТІ
Як ексципієнт зазначеними можуть бути лактоза, сахароза, О-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза, легка безводна кремнієва кислота.
Як змащувальна речовина зазначеними можуть бути магнію стеарат, кальцію стеарат, тальк, колоїдний діоксид кремнію.
Як зв'язуючий агент зазначеними можуть бути кристалічна целюлоза, сахароза, О-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідин, крохмаль, сахароза, желатин, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію.
Як розпушувач зазначеними можуть бути крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилкрохмаль натрію, І -гідроксипропілцелюлоза.
Як розчинника зазначеними можуть бути вода для ін'єкції, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутна олія, кукурудзяна олія, оливкова олія.
Як солюбілізуючий агент зазначеними можуть бути поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Ю- маніт, бензилбензоат, етанол, триамінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію, натрію цитрат.
Як суспендуючий агент зазначеними можуть бути, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриєтаноламін, натрію лаурилсульфат, лауриламінопропіонову кислоту, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, гліцерину моностеарат та подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідин, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та подібні.
Як ізотонічний агент зазначеними можуть бути глюкоза, О-сорбіт, натрію хлорид, гліцерин,
О-маніт.
Як буферний агент зазначеними можуть бути буферні розчини, такі як фосфатні, ацетатні, карбонатні, цитратні та подібні.
Як пом'якшуючий агент зазначеним може бути бензиловий спирт.
Як консерванти зазначеними можуть бути складні ефіри пара-гідроксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту.
Як антиоксиданти зазначеними можуть бути, наприклад, сульфіти, аскорбінова кислота, с-
Зо токоферол. (01421
Як барвник зазначеними можуть бути, наприклад, розчинні у воді харчові анілінові барвники (наприклад, харчові барвники, такі як харчовий червоний Мо 2 та Мо 3, харчовий жовтий Мо 4 та
Мо 5, харчовий блакитний Мо 1 та Мо 2, та подібні), не розчинні у воді протравні лакоутворюючі барвники (наприклад, солі алюмінію зазначених вище розчинних у воді харчових смолоподібних пігментів та подібні), природні барвники (наприклад, р-каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза).
ІО143І
Як підсолоджуючого агента зазначеними можуть бути, наприклад, сахаринат натрію, дикалію гліциризинат, аспартам, стевія.
ІО1441
Як адсорбент зазначеними можуть бути пористий крохмаль, кальцію силікат (торгівельна назва: РіІогйе КЕ), магнію алюмінометасилікат (торгівельна назва: Мешбіїїп), легка безводна кремнієва кислота (торгівельна назва: Зуїузіа). 01451
Як зволожуючий агент зазначеними можуть бути пропіленгліколю моностеарат, сорбітану моноолеат, діетиленгліколю монолаурат, поліоксіетиленлауриловий простий ефір.
ІО146Ї
Коли сполуку за представленим винаходом використовують у вигляді мазі, її отримують шляхом змішування представленої сполуки із загальноприйнятою мазевою основою в концентрації приблизно від 0,001 до 395 (мас./мас.), переважно від приблизно 0,01 до 195 (мас./мас.). Виробництво мазі переважно включає стадію, на якій представлену сполуку подрібнюють або стадію стерилізації препарату. Мазь застосовують від 1 до 4 разів на день в залежності від стану пацієнтів. (01471
Як мазева основа зазначеними можуть бути очищений ланолін, білий вазелин, макрогол, пластична основа, рідкий парафін. 0148)
З метою посилення дії сполуки за представленим винаходом або зниження дози сполуки та бо подібного, сполуку можуть використовувати в комбінації з лікарськими засобами, такими як терапевтичні агенти для лікування цукрового діабету, терапевтичні агенти для лікування діабетичних ускладнень, терапевтичні агенти для лікування гіперліпідемії, антигіпертензивні агенти, агенти проти ожиріння, сучогінні агенти, терапевтичні агенти для лікування дегенерації жовтої плями, антиоксиданти, оксид азоту, індукуюії агенти, інгібітори матриксних металопротеїназ (ММР), анти-ангіогенезні агенти, хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні агенти, антитромботичні агенти, терапевтичні агенти для лікування остеопорозу, антидеменційні агенти, агенти покращення еректильної дисфункції, терапевтичні агенти для лікування нетримання сечі, частого сечовипускання, терапевтичні агенти для лікування розладу сечовипускання та подібного (в даному документі далі скорочено називаються як супутній лікарський засіб). Дані супутні лікарські засоби можуть представляти собою низькомолекулярні сполуки, або високомолекулярні протеїни, поліпептиди, антитіла, вакцини або подібні.
Час введення сполуки за представленим винаходом та такого супутнього лікарського засобу не обмежується, та вони можуть бути введені одночасно або в шаховому порядку суб'єкту, якому вводять.
Форма введення особливо не обмежується, та сполука за представленим винаходом та супутній лікарський засіб слід комбінувати, як це є необхідним. Приклади такого режиму введення включають наступні: (1) введення одного препарату, отриманого шляхом одночасної обробки сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, (2) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, з одним і тим самим способом введення, (3) введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, з одним і тим самим способом введення в шаховому порядку, (4) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, які були виготовлені окремо, застосовуючи різні способи введення, (5) введення з двох видів препаратів сполуки за представленим винаходом та супутнього
Зо лікарського засобу, які були виготовлені окремо, застосовуючи різні способи введення в шаховому порядку (наприклад, введення в наступному порядку сполуки за представленим винаходом та супутнього лікарського засобу, або в зворотному порядку).
ІО149
Доза комбінованого лікарського засобу може бути відповідним чином визначена з клінічно використовуваною дозою як стандартом. Крім того, співвідношення змішування сполуки за представленим винаходом та комбінованого лікарського засобу може бути відповідним чином визначеним в залежності від суб'єкта введення, шляху введення, цільового захворювання, симптому, комбінації та подібного. Наприклад, коли суб'єктом введення є людина, можуть використовувати від 0,01 до 100 частин за масою комбінованого лікарського засобу на 1 частину за масою сполуки за представленим винаходом.
Сполуку можуть використовувати в комбінації із засобом для забезпечення пацієнтів з додатковим або синергетическим ефектом, наприклад, використання екстракорпорального реоферезису, використання здатного до трансплантації компактного телескопа, лазерної коагуляції друз, мікростимуляційної терапії та подібного.
ІО150І
Приклади зазначеного вище "терапевтичного агента для лікування цукрового діабету" включають препарати інсуліну (наприклад, препарати інсуліну тваринного походження, які виділяють з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати інсуліну людини, генетично синтезовані з використанням Ез5спегіспіа Соїї або дріжджів; цинк-інсулін; протамін цинк-інсулін; фрагмент або похідна інсуліну (наприклад, ІМ5-1), пероральний препарат інсуліну), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон або його сіль (переважно, гідрохлорид), розиглітазон або його сіль (переважно, малеат), нетоглітазон (МСС-555), ривоглітазон (С5-011), ЕК-614, сполуку, описану в УМО 01/38325, тесаглітазар (Ай-242), рагаглітазар (ММ-622), мураглітазар, (8ВМ5-298585), едаглітазон (ВМ-13-1258), метаглідазен (МВХ-102), навеглітазар (І-519818), МХ-6054, І М-510929, АМС131 (Т-131) або її сіль, ТНЕ- 0921), інгібітори о-глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоз, міглітол, еміглітат), бігуаніди (наприклад, фенформін, метформін, буформін або його сіль (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат)), які посилюють секрецію інсуліну (наприклад, сульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, 60 глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, натеглінід, мітиглінід або їх гідрат солі кальцію),
інгібітори діпептіділпептідази ІМ (наприклад, вілдагліптин (АБ237), РЗ32/98, ситагліптин. (МК- 431), алогліптин, трелагліптин, РОЗ3/01, РТ-100, саксагліптин (ВМ5-477118), ВІТ356, САСВ8200,
МР-513, РЕ-00734200, РНХ1149, 5К-0403, АІ 52-0426, Т-6666, 715-021, КАР-104), рЗ агоністи (наприклад, Ау-9677), агоніст ОРК40, агоністи СІ Р-1 рецептора (наприклад, СІ Р-1, СІ РАМА агент, ММ-2211, АС-2993 (ексендин-4)), ВІМ-51077, АЇБ(8,35)паї Р-1(7,37)МН2, Сус-11311, агоністи аміліна (наприклад, прамлінтид), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, натрію ванадат), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори глюкозо-6-фосфатази, антагоністи глюкагону, інгібітори ЕВР-ази), інгібітори 56 ШТ (натрій-глюкоза ко-транспортер) (наприклад, Т-1095, дапагліфлозин, ремогліфлозин), інгібітори 11 бета-гідроксистероїддегідрогенази (наприклад, ВМТ-3498), адипонектин або його агоніст, інгібітори ІКК (наприклад, А5-2868), лікарські засоби, які покращують резистентність до лептину, агоністи рецептора соматостатину, (наприклад, сполуки, описані в УМО 01/25228, УМО 03/42204,
МО 98/44921, МО 98/45285, МО 99/22735 еїс.), активатори глюкокінази (наприклад, Ко-28- 1675), та інгібітор АСС2 (ацетил-СоОА карбоксилази 2).
ІО151І
Приклади "терапевтичних агентів для лікування діабетичних ускладнень" включають інгібітори альдозоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зенарестат, зополрестат, міналрестат, фідарестат, СТ-112, ранірестат (А5-3201)), нейротрофічний фактор та лікарські засоби, які його підвищують (наприклад, МОБ, МТ-3, ВОМЕ, агент, який сприяє продукуванню- секреції нейротрофічного фактора, описаний в УУМО01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2- метил-1-імідазоліл)-5-(3-(-2- метилфенокси)пропіл|оксазол)), інгібітори РКС (наприклад, рубоксистаурина мезилат), інгібітори АСЕ (наприклад, АГ Т946, пімагедин, М-фенацилтіазолію бромід (АГ Т766), ЕХО-226, піродорин, піридоксамін), акцептори активного кисню (наприклад, тіоктова кислота), церебральні вазодилататори (наприклад, тіапурид, мексилетин), агоністи рецептора соматостатину (ВІМ23190), та інгібітори кінази-їі регулювання сигналу апоптозу (АЗК-1). 01521
Приклади "гіперліпідемічного терапевтичного агента" включають статинові сполуки як інгібітори синтезу холестерину (наприклад, церивастатин, правастатин, симвастатин,
Зо ловастатин, розувастатин, аторвастатин, флувастатин, пітавастатин або його сіль (наприклад, натрієва сіль, тощо) тощо), інгібітори скваленсинтетази або фібратні сполуки з гіпотригліцеридною дією (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат, тощо), інгібітори абсорбції холестерину (наприклад, цехія), аніонобмінні смоли (наприклад, колестирамін), пробукол, лікарські засоби нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритрол), фітостероли (наприклад, соєвий стерол, гама-орізанол)), препарати риб'ячого жиру (наприклад,
ЕРА, ОНА, омакор), РРАК ос-агоніст, РРАК у-агоніст, РРАК б5-агоніст, ЇХК агоніст, ЕХК антагоніст, ЕХЕК агоніст, інгібітор ОСАТ, інгібітор МОАТ, інгібітор МТР (наприклад, ломітапід), та лікарські засоби нуклеїнової кислоти, які містять антисенсовий АроВ (наприклад, міпомерсен) або РОЗКУ антисенсовий олігонуклеотид 5іРНК.
ІО153І
Приклади антигіпертензивного засобу включають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл, тощо), антагоністи ангіотензину ІЇ (наприклад, кандесартану цилексетил, кандесартан, азилсартан, азилсартану медоксоміл, лозартан, лозартану калію, епросартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартану медоксоміл), антагоністи кальцію (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефонідипін, нікардипін, тощо), бета-блокатори (наприклад, пропранолол, надолол, тимолом, ніпрадилол, бунітролол, інденолол, пенбутолол, картеолол, карведілол, піндолол, ацебутолол, атенолол, метопролол, лабеталол, амосулалол, аротинолол, тощо), клонідин. 01541
Приклади "агента проти ожиріння" включають інгібітори захоплення моноамінів (наприклад, фентермин, сибутрамін, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агоністи рецептора серотоніну 20 (наприклад, лорказерин), антагоністи рецептору серотоніну 6, модулятори рецептору гістаміну
НЗ, ГАМК-модулятор (наприклад, топірамат), антагоністи нейропептиду М (наприклад, велнеперит), антагоністи канабіноїдних рецепторів (наприклад, римонабант, таранабант), антагоністи греліну, антагоністи рецептору греліну, інгібітори ферменту ацилювання греліну, антагоністи опіоїдних рецепторів (наприклад, З5К-1521498), антагоністи рецепторів орексина, агоністи рецептора меланокортину 4, інгібітори 11-бета-гідроксистероїдегідрогенази (наприклад,
А70-4017), інгібітори ліпази підшлункової залози (наприклад, орлістат, цетилістат), бетаз агоністи (наприклад, М-5984), інгібітори діацілгліцеринацилтрансферази 1 (ОСАТІ), інгібітори 60 ацетилКоА карбоксілази (АСС), інгібітори стеарат-КоА десатурази, протеїнові інгібітори мікросомального перенесення тригліцеридів (наприклад, К-256918), інгібіторами котранспортера Ма-глюкози (наприклад, УМУ-28431754, ремогліфлозин), інгібітори МЕ каппа (наприклад, НЕ-3286), РРАК агоністи (наприклад, ЗЕТ-505, ЮОВЕ-11605), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, ванадат натрію, тродусквемін), агоністи ОРК119 (наприклад, РОМ-821), активатори глюкокінази (наприклад, А2О-1656), лептин, похідні лептину (наприклад, метрелептін), СМТЕ (циліарний нейротрофічний фактор), ВОМЕ (отриманий з головного мозку нейротрофічний фактор), агоністи холецистокініну, препарати глюкагон- подібного пептиду-1 (СІ Р-1) (наприклад, СІ Р-1 препарати тваринного походження, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; І Р-1 препарати людини генетично синтезовані з використанням ЕбсПегіспіа соїї або дріжджів; фрагменти або похідні сі Р-1 (наприклад, екзенатид, ліраглутид)), амілінові препарати (наприклад, прамлінтид, АС-2307), агоністи нейропептиду У (наприклад, РУЖУ3-36, похідні РУУ3-36, обінептид, ТМ-30339, ТМ- 30335), препарати оксинтомодуліну: препарати ЕСЕ21 (наприклад, тваринні ЕСЕ21 препарати, екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби або свиней; препарати ЕСЕ21 людини генетично синтезовані з використанням ЕзспПегіспіа соїї або дріжджів; фрагменти або похідні ЕСЕ21), анорексигенні агенти (наприклад, Р-57).
ІО155І
Приклади "сечогінних засобів", включають похідні ксантину (наприклад, теобромін та саліцилат натрію, теобромін та саліцилат кальцію, тощо), тіазидні препарати (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, полі 5 тіазид, метиклотіазид), препарати антиальдостерону (наприклад, спіронолактон, еплеренон, триамтерен), інгібітори карбоангідрази (наприклад, ацетазоламід, тощо), препарати хлорбензолсульфонаміду (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, та фуросемід.
ІО156Ї
Приклади терапевтичного агента для лікування дегенерації жовтої плями включають фенретинід (4-гідрокси(феніл)уретинамід), сполука, описану в УМО 2009/042444, негативно- заряджений фосфоліпід, конкретний мінерал (наприклад, мінерал, який містить мідь, такий як оксид міді та подібні, та мінерал, який містить цинк, такий як оксид цинку та подібні, сполуку, яка містить селен). 01571
Приклади антиоксиданту включають вітамін С, вітамін Е, Д-каротин та інший каротеноїд, коензим кв, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил (також відомий як темпол), лютеїн, бутильований гідрокситолуол, ресвератрол, аналоги тролоксу (РМО-83836-Е), та екстракт чорниці.
ІО158)І
Приклади індукую чого агента оксиду азоту включають І -аргінін, Г-гомоаргінін та М-гідроксі-
І -аргінін (наприклад, нітрозований І -аргінін, нітрозильований І -аргінін, нітрозований М-гідроксі-
І -аргінін, нітрозильований М-гідроксі-І -аргінін, нітрозований І -гомоаргінін, нітрозильований І - гомоаргінін), попередник Іі-аргініну та/або його фізіологічно прийнятну сіль (наприклад, цитрулін, орнітин, глутамін, лізин), поліпептид, який містить, щонайменше, одну із зазначених вище амінокислот, інгібітор ферменту аргінази (наприклад, М-гідроксі-І -аргінін та 2(5)-аміно-6- бороногексанова кислота), та субстрат для оксиду азоту або його близько споріднену похідну.
ІО159І
Приклади інгібітора матриксної металопротеїнази (ММР) включають тканинні інгібітори металопротеїнази (ТІМР) (наприклад, ТІМР-1, ТІМР-2, ТІМР-3, ТІМП-4), с2-макроглобулін, тетрациклін (наприклад, тетрациклін, міноціклін, доксициклін), гідроксамат (наприклад, батимастат, МАРІМІЗТАТ, ТКОСАЮЕ), хелатуючий агент (наприклад, ЕДТО, цистеїн, ацетилцистеїн, О-пеніциламін, солі золота), синтетичний фрагмент ММР, сукцинілмеркаптопурин, фосфорамідат та гідроксамову кислоту (гідроксамінову кислоту).
ІО160І
Приклади анти-ангіогенезного агента або анти-МЕСЕ агент включають КПпиїтар мМа2 (І исепіі5), триптофаніл-тРНК-синтетазу (ТтрК5), Еуе 001 (анти-Мегуд пегільований аптамер), скваламін, ретаан 15 мг (анекортаву ацетат для депо суспендованого продукту; АїЇсоп, Іпс.), проліки комбретастаїну А4 (СА4Р), макуген, міфепрекс (міфепристон-КО486), субтеноновий триамцинолону ацетонід, інтравітреальний кристалічний триамцинолону ацетонід, приномастат (АС3340), флуоцінолоний ацетонід (включаючи фторцинолоновий внутрішньоочний імплантат), інгібітор МЕСЕЕ, та центр захоплення МЕСБЕ. бо
ІО1611
Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілуючі агенти (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід), метаболічні антагоністи (наприклад, метотрексат, 5-фторурацил та їх похідні), протипухлинні антибіотики (наприклад, мітоміцин, адріаміцин, тощо), та отримані з рослин, протипухлинні агенти (наприклад, вінкристин, віндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, етопозид та подібні. Серед наведених, Ригіціоп або Меоєигіціоп, які є похідними 5- фторурацилу, та подібні є переважними. 01621
Приклади зазначених вище "імунотерапевтичних агентів" включають компоненти мікроорганізмів або бактеріальні компоненти (наприклад, мурамілдипептидні похідні, піцибаніл, тощо), полісахариди, які мають потенціюючи активність імунітету (наприклад, лентинан, шизофілан, крестин, тощо), цитокіни, отримані за способом генної інжинерії (наприклад, інтерферон, інтерлейкін (3, тощо), колонієстимулюючі фактори (наприклад, колонієсєтимулюючий фактор гранулоцитів, еритропоетин, тощо) та подібні, з наданням переваги інтерлейкінам, таким як 1І--1, ІІ -2, 11-12 та подібні.
ІО163
Приклади антитромботичного агента включають гепарин (наприклад, гепарин натрію, гепарин кальцію, дальтепарин натрію), варфарин (наприклад, варфарин калію), антитромбіновий лікарський засіб (наприклад, арагатробан, дабігатран), тромболітичний агент (наприклад, урокіназу, тизокіназу, алтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памітеплазу), інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, тиклопідину гідрохлорид, цілостазол), етилікозапентат, берапрост натрію, сарпогрелату гідрохлорид, прасугрель Е5555, 5НСОС530348), інгібітор Еха (наприклад, 1-41-25)-3-(б-хлорнафталін-2-ілусульфоніл|-2-гідроксипропаноїл)піперидин-4- ілутетрагідропіримідин-2(1 Н)-он, ривароксабан, апіксабан, 0О-156, ММ150).
ІО1641
Приклади "терапевтичних агентів для лікування остеопорозу" включають альфакальцидол, кальцитріол, елкатонін, кальцитонін лососевих риб, естріол, іпріфлавон, динатрію памідронат, алендроната натрію гідрат, динатрію інкадронат. 0165)
Зо Приклади "протидеменційного лікарського засобу" включають такрин, донепезил, рівастигмін, та галантамін. 0166)
Приклади лікарського засобу для покращення еректильної дисфункції включають апоморфін, силденафілу цитрат.
ІО1671
Приклади терапевтичного лікарського засобу для лікування нетриманні сечі або поллакіурії включають флавоксату гідрохлорид, оксибутиніну гідрохлорид, пропіверину гідрохлорид.
ІО168)
Приклади терапевтичного агента для лікування труднощів сечовипускання включають інгібітори ацетилхолінестерази (наприклад, дистигмін).
ІО169)
Крім того, приклади комбінації лікарського засобу включають лікарські засоби, які мають дію щодо покращення стану при кахексії, встановлену в тваринних моделях, або клінічних ситуаціях, такі як інгібітори циклооксигенази (наприклад, індоетацин), похідну прогестерону (наприклад, мегестролу ацетат), глюкокортикоїди (наприклад, дексаметазон), лікарські засоби метоклопраміду, тетрагідроканнабінольні агенти, агенти для покращення метаболізму жирів (наприклад, ейкозапентаєнову кислоту), гормон росту, ІСЕ-1, або антитіла проти індукуючого кахексію фактора ТМЕ-альфа, МІР, 1-6 або онкостатин М. 0170
Крім того, приклади комбінації лікарського засобу включають лікарські засоби, які сприяють регенерації нервів (наприклад, У-128, МХ-853, просаптид), антидепресант (наприклад, дезипрамін, амітриптилін, іміпрамін), протиепілептичні лікарські засоби (наприклад, ламотриджин), антиаритмічні лікарські засоби (наприклад, мексилетин), ацетилхоліновий рецепторний ліганд (наприклад, АВТ-594), антагоніст рецептора ендотеліну (наприклад, АВТ- 627), інгібітори зворотного захоплення моноамінів (наприклад, трамадол), наркотичні анальгетики (наприклад, морфін), агонист ГАМК рецептора (наприклад, габапентин), агонист ос2г-рецептора (наприклад, клонідин), місцеві знеболювальні засоби (наприклад, капсаїцин), заспокійливий лікарський засіб (наприклад, бензодіазепіну), агоніст дофаміну (наприклад, апоморфін), мідазолам, кетоконазол та подібні. (510)
Приклади (01711
Представлений винахід детально пояснюється наступним посиланням на приклади, експериментальні приклади та приклади препаратів. Однак, приклади не обмежують представлений винахід, та представлений винахід може бути модифікованим в межах обсягу представленого винаходу.
Термін "кімнатна температура" в наступних прикладах вказує діапазон, який, зазвичай, становить від приблизно 107С до приблизно 35"С. Співвідношення, яке використовують для змішаного розчинника вказує об'ємне співвідношення, якщо не вказано інше. 95 означає масовий 95, якщо не вказано інше.
Термін "МН" в силікагелевій колоночній хроматографії вказує на те, що використовують амінопропілсилан-зв'язаний силікагель та вказує на те, що діол означає 3-(2,3- дигідроксипропокси)пропілсилан-зв'язаний силікагель. Термін "С18" в ВЕРХ (високоефективній рідинній хроматографії) вказує на те, що використовували октадецил-зв'язаний силікагель.
Співвідношення розчинників, яке використовують для елюювання показує об'ємне співвідношення, якщо не вказано інше.
Наступні скорочення, описані нижче, використовуються в наступних прикладах. т.пл.: температура плавлення
МС: мас-спектр
М: молярна концентрація
СОбсіз: дейтерований хлороформ
ДМСО: диметилсульфоксид
ДМСО-дв: дейтерований диметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерно-магнітний резонанс
РХ/МС: рідинна хроматограф / мас-спектрометр
Е5І: електроспрей іонізація
АРСІ: хімічна іонізація при атмосферному тиску
ДМЕ: 1,2-диметоксіетан
ОМА: М,М-диметилацетамід
Зо НАТИ: 2-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат
НОВІ: 1-гідроксибензотриазол
ТГФ: тетрагідрофуран
ДМФ: М,.М-диметилформамід
ТФО: трифтороцтова кислота
ІЇНМО5: гексаметилдисілазан літію н-: нормальний втор-: вторинний трет-: третинний 01721
І"Н ЯМР вимірювали ЯМР-спектрометр з Фур'є перетворенням. АСО/5ресМападег (торгова назва) або подібний використовували в аналізі. Нічого не було зроблено щодо дуже широких піків протонів протонів гідроксильної групи, аміно групи, та подібних.
МС була виміряна з використанням РХ/МС. Е5І спосіб або АРСІ спосіб використовували як спосіб іонізації. Дані були представлені як фактичне знайдене значення вимірювання. Загалом, спостерігаються молекулярні іонні піки ФМНІ:, (М-НІ та подібного); коли сполука має трет- бутоксикарбонільну групу, може спостерігатись іонний пік фрагмента, який походить від відщеплення трет-бутоксикарбонільної групи або трет-бутильної групи. У випадку сполук, які мають гідроксильну групу, може спостерігатись іонний пік фрагмента, який походить від відщеплення НО. У випадку солі, як правило, може спостерігатись молекулярний іонний пік або іонний пік фрагмента вільної форми.
Одиниця концентрації зразка (с) в оптичному обертанні (сдо) становить г/100 мл.
Значення елементного аналізу (аналіз) представлені як розрахункові значення (Розраховано) та фактичні значення вимірювання (знайдено).
ІО17ЗІ
Приклад 1 ((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота
А) трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з 2-хлорпіримідин-5-олу (5,7 г), трет-бутил 2-бромацетату (9,80 г) та ДМФ (75 мл) додавали калію фосфат (14,83 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 507С бо протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (10,57 г).
Ме: (МАНІ: 245,0. 01741
В) трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-о-іл)оксідацетату (10,5 г), (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (16,60 г), калію карбонату (11,86 г), води (30 мл) та
ДМЕ (150 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (2,479 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 100"С протягом 10 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (7,35 г).
Ме: (МАНІ: 423,1.
ІО175І
С) (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота
До трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетату (7,3 г) додавали
ТФО (25 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Розчинник випаровували з реакційної суміші при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи названу сполуку (5,5 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,01 (2Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,76 (2Н, с), 8,82 (2Н, с), 13,34 (ІН, ш с).
ІО1761
Приклад 2 ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)уоксі)оцтова кислота
А) 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-ол
До суміші з б-бромпіридин-3-олу (32г), (3,5-біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (61,7
Зо г), калію карбонату (76 г) води (100 мл) та ДМЕ (500 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (8,50 г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 100"С протягом 10 год. До реакційної суміші додавали 2М гідрохлоридну кислоту (555 мл) при 0"С, та суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію,
З5 та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (50 г).
Ме: (М.-НІ: 308,0. 01771
В) трет-бутил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)оксі)зацетат
До суміші з 6-(3,5-бісстрифторметил)феніл)піридин-3-олу (40 г), трет-бутил 2-бромацетату (30,5 г) та ДМФ (100 мл) додавали калію карбонат (36,0 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (47,8 г).
Ме: МАНІ: 422,1. 0178)
С) (6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)оксі)оцтова кислота
До суміші з трет-бутил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)зацетату (0,999 г),
ТГФ (5 мл) та етанол (10 мл) додавали 1М водний розчин натрію гідроксиду (10 мл) при ОС, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали по краплям при 0"С 1М гідрохлоридну кислоту (10 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, промивали водою, та сушили при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розчиняли в суміші етанол (8,0 мл)/вода (0,9 мл) при 75"С, по краплям додавали воду (7,6 мл) при 75"С, та суміш перемішували при 75"С протягом 0,5 год., та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали сумішшю етанол/вода (- 1/ 1) та водою, та сушили при зниженому бо тиску, отримуючи названу сполуку (0,7 758 г).
"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 4,88 (2Н, с), 7,55 (ІН, дд, У -9,1, 3,0 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,27 (1Н, д,у-9,1 Гц), 8,46 (1Н, д, у) - 2,6 Гу), 8,68 (2Н, с), 13,20(1 Н, ш с).
ІО179І
Приклад З 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанова кислота
А) (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-он
Суміш з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніллоетанону (100 г) та М,М-диметилформаміду диметилацеталю (259 мл) перемішували при 100"7С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду.
Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою та петролейним ефіром, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (200 г).
Ме: (МАНІ: 312,2.
ІО180І
В) 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол
До суміші з (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (100 г) та оцтової кислоти (1000 мл) додавали гідразину моногідрат (40,2 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, та промивали холодною водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали водою та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (70 г).
Ме: (МАНІ: 281,1.
ІО1811
С) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)упропанонітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (140 г) та ДМФ (1680 мл) додавали цезію карбонат (243,7 г) при 0"С, потім додавали З-бромпропіонітрил (83,73 г) при ОС, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш
Зо охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над безводним сульфатом натрію, та випаровували при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали діетиловий ефір, та суміш перемішували протягом 20 хв. та фільтрували, отримуючи названу сполуку (113,2 г).
Ме: (МАНІ: 334.2.
ІО1821 р) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанова кислота
До 6М гідрохлоридної кислоти (150 мл) додавали 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- піразол-1-іл)/упропаннітрил (2,8 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи названу сполуку (2,60 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 2,87 (2Н, т,9уУ - 6,68 Гц), 440 (2Н, т, -6,8 Гі), 7,07 (ІН, д, у - 2,3 Гц), 7,87 (ІН, д, у - 2,3 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с).
ІО183І
Приклад 4 ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота
А) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-брометанон
Суміш з 3",5'-біс(трифторметил)ацетофенону (100 г) та оцтової кислоти (400 мл) нагрівали до 90"С, додавали каталітичну кількість брому, та олійну баню видалялі. Додавали залишковий бром (20 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (110 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 4,46 (2Н, д, 9-1,4 Гу), 8,12 (1Н, с), 8,43 (2Н, с).
ІО1841 бо В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанон
До суміші з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-2-брометанону (90 г) та метанолу (450 мл) додавали натрію форміат (91,34 г) при 0"С, та суміш перемішували при 50 - 557С протягом 6 год. Реакційну суміш концентрували, розбавляли етилацетатом, фільтрували, щоб видалити отриману в результаті тверду речовину, та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (35 г).
Ме: ІМ-НІ 271,2. 0185)
С) 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетил феніл карбонат
До суміші з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанону (35 г) та ТГФ (350 мл) додавали піридин (15,68 мл) при 0"С, додавали фенілхлорформіат (30,4 г) при 0О"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі, доки реакція не завершилась. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли етилацетатом в атмосфері азоту, та тверду речовину відфільтровували та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (45 г).
Ме: (МАНІ: 393,2.
ІО186)
В) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)оксазол-2(ЗН)-он
До суміші з 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетилу фенілкарбонату (45 г) та оцтової кислоти (450 мл) додавали амонію ацетат (34,7 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 140"С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (14 г).
Ме: (МАНІ: 298,2.
ІО1871
Е) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-хлороксазол
До суміші з 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)оксазол-2(ЗН)-ону (27 г) та фосфорилхлориду
Зо (37,48 мл) додавали М,М-діетиланілін (13,56 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 100"С протягом ночі. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (20 г).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,14 (2Н, с). (0188)
Е) трет-бутил 2-((4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)оксазол-2-іл)оксі)зацетат
До суміші з натрію гідриду (5,07 г, 6095 в олії) та ТГФ (50 мл) додавали суміш з трет-бутил 2- гідроксіацетату (8,368 г) та ТГФф (50 мл) при 0"С. Потім, суміш з 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- 2-хлороксазолу (20 г) та ТГФ (100 мл) додавали при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (18,2 г).
Ме: МАНІ: 412,1. (О189І
С) (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота
До суміші з трет-бутил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)оксазол-2-іл)оксі)зацетату (0,2 г),
ТГФ (1,0 мл) та метанолу (1,0 мл) додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (1,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали 1М гідрохлоридну кислота (2,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш виливали в насичений сольовий розчин, та екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розбавляли етилацетатом (0,2 мл) та нагрівали до 50"С. Гептан (1,0 мл) додавали по краплям при 50"С, та суміш перемішували при 50"С протягом 0,5 год, та при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали сумішшю етилацетат/гептан (- 1/ 10) та гептаном, та сушили при бо зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,12 г).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 5,04 (2Н, с), 8,06 (1Н, с), 8,32 (2Н, с), 8,61 (ІН, с), 13,42 (ІН, ш с). 0190
Приклад 5 ((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З-іл)оксі)оцтова кислота
А) (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразин
Суміш з (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразину гідрохлориду (300 г), води (1500 мл) та етилацетату (1500 мл) охолоджували до 10-157С, підлужнювали шляхом додавання натрію гідроксиду (70 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку (200,2 г).
Ме: (МАНІ: 245,0.
ІО1911
В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-3-ол
Суміш з (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразину (100 г) та трет-бутанолу (1000 мл) перемішували при 30"С, та додавали етил проіолату (46,25 г). Після охолодження до 0"С, калію трет-бутоксиду (92 г) поступово додавали, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Після завершення реакції, реакційну суміш гасили крижаною водою, додавали етилацетат, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (64,2 г).
Ме: (МАНІ: 297,1.
ІО192І
С) трет-бутил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З-іл)оксі)ацетат
До суміші з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-ол (128 г) та ДМФ (2400 мл) додавали калію карбонат (119,35 г) при 0"С, та потім додавали трет-бутил 2-бромацетату (92,78
Зо г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, промивали н-пентан, та обробляли активованим вугіллям, та здійснювали промивання суспензії петролейним ефіром, отримуючи названу сполуку (108,6 г).
Ме: (МАНІ 411,1.
І0193
В) (1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З3-іл)оксі)оцтова кислота
До суміші з трет-бутил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З3-іл)оксі)зацетату (0,2 г), ТГФ (2,0 мл) та метанолу (1,0 мл) додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (1,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До реакційної суміші додавали 1М гідрохлоридну кислоту (2,0 мл) при кімнатній температурі, та суміш виливали в насичений сольовий розчин, та екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розбавляли етилацетатом (0,3 мл), та нагрівали до 507С. Гептан (1,5 мл) додавали по краплям при 50"С, та суміш перемішували при 507"С протягом 0,5 год. та при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали сумішшю етилацетат/гептан (- 1/10) та гептаном, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,137 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 4,78 (2Н, с), 6,21 (ІН, д, У - 2,6 Гу), 7,92 (1Н, с), 8,35 (2Н, с), 8,71 (ІН, д, 9-26 Гу), 13,12 (1Н, с).
ІО1941
Приклад 6 етил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
А) трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з 2-хлорпіримідин-5-олу (5,7 г), трет-бутил 2-бромацетату (9,80 г) та ДМФ (75 мл) додавали калію фосфат (14,83 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 507С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, бо застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (10,57 г).
Ме: (МАНІ: 245,0. 0195)
В) трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з трет-бутил 2-((2-хлорпіримідин-о-іл)оксідацетату (10,5 г), (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (16,60 г), калію карбонат (11,86 г), води (30 мл) та
ДМЕ (150 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (2,479 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 100"С протягом 10 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (МН, етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (7,35 г).
Ме: (МАНІ: 423,1. (0196)
С) (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота
До трет-бутил 2-((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетату (7,3 г) додавали
ТФО (25 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. При зниженому тиску, розчинник випаровували з реакційної суміші. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи названу сполуку (5,5 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 5,01 (2Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,76 (2Н, с), 8,82 (2Н, с), 13,34 (ІН, ш с).
ІО1971
В) етил 2-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)зацетат
До суміші з ((2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтової кислоти (100 мг) та етанолу (2,0 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (2 мкл) при кімнатній температурі, та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 8 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, додавали до насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник
Зо випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (104 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 61,34 (З3Н,т,9У- 7,2 ГЦ), 4,32(2Н, кв, У - 7,2 Гу), 4,78 (2 Н, с), 7,94 (1 Н, с), 8,53 (2 Н, с), 8,87 (2 Н, с). (0198)
Приклад 7 метил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)зацетат
А) 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-ол
До суміші з 6-бромпіридин-3-олу (32 г), (3,5-біс(трифторметил)феніл)боронової кислоти (61,7 г), калію карбонату (76 г), воду (100 мл) та ДМЕ (500 мл) додавали тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (8,50 г) в атмосфері азоту при кімнатній температурі, та суміш перемішували в атмосфері азоту при 1007"С протягом 10 год. До реакційної суміші додавали при 0"С 2М гідрохлоридну кислоту (555 мл), та суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (50 г).
Ме: (М.Н: 308,0.
І0199)
В) метил 2-((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-З-іл)оксі)зацетат
До суміші з 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-олу (7,31 г), метил 2-бромацетату (4,73 г) та ДМФ (75 мл) додавали калію карбонат (6,58 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 50"С протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (6,46 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 3,85 (ЗН, с), 4,76 (2Н, с), 7,33 (ІН, дд, У - 8,7, 3,0 Гщ), 7,77 (1Н, д,
У -8,3 Гу), 7,87 (1Н, с), 8,41 (2Н, с), 8,43-8,49 (1Н, м).
Ого)
Приклад 8 етил 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропаноат бо А) (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-он
Суміш з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етанону (100 г) та М,М-диметилформаміду диметилацеталю (259 мл) перемішували при 100"7С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду.
Отриману в результаті тверду речовину збирали застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою та петролейним ефіром, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (200 г).
Ме: (МАНІ: 312,2.
І02О11
В) 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол
До суміші з (Е)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (100 г) та оцтової кислоти (1000 мл) додавали гідразину моногідрат (40,2 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали холодною водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали водою та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (70 г).
Ме: (МАНІ: 281,1. (02о2І
С) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (140 г) та ДМФ (1680 мл) додавали цезію карбонат (243,7 г) при 0"С, 3-бромпропіонітрил (83,73 г) додавали при 0"С, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та виливали в крижану воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали насиченим сольовим розчином та водою, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску. До отриманої твердої речовини додавали діетиловий ефір, та суміш перемішували протягом 20 хв. та фільтрували, отримуючи названу сполуку (113,2 г).
Коо) Ме: (МАНІ: 334.2. (О2гоЗІ р) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанова кислота
До 6М гідрохлоридної кислоти (150 мл) додавали 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- піразол-1-іл)упропаннітрилу (2,8 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007 протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи названу сполуку (2,60 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 2,87 (2Н, т,9У -6,8 Гц), 4,40 (2Н, т, У -6,8 Гц), 7,07 (ІН, д, у - 402,3 Гу), 7,87 (ІН, д, У 2 2,3 Гу), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с). (02041
Е) етил 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-ілупропаноат
До суміші з 3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропанової кислоти (301 мг) та етанолу (6,0 мл) додавали концентровану сірчану кислота (З мкл) при кімнатній температурі, та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 19 год. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок розбавляли етилацетатом. Насичений водний розчин натрію гідрокарбонату додавали при кімнатній температурі, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (319 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 5 1,25 (ЗН, т, у - 7,2 Гц), 2,96 (2Н, т, У - 6,4 Гц), 4,16 (2Н, кв, У - 7,2
Гц), 4,48 (2Н, т, У -6,6 Гц), 6,60 (ІН, д, У - 2,6 Гц), 7,53 (ІН, д, У - 2,3 Гу), 7,77 (1Н, с), 8,21 (2Н, с). (25)
Приклад 9 метил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)зацетат
А) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-брометанон
Суміш з 3",5'-біс(трифторметил)ацетофенону (100 г) та оцтової кислоти (400 мл) нагрівали бо на олійній бані при 90"С. додавали каталітичну кількість брому, та олійну баню видаляли.
додавали залишковий бром (20 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали крижаною водою, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (110 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 4,46 (2Н, д, 9У-1,4 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,43 (2Н, с). (26)
В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанон
До суміші з 1-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-2-брометанону (90 г) та метанолу (450 мл) додавали натрію форміат (91,34 г) при 0"С, та суміш перемішували при 50 - 557С протягом 6 год. Реакційну суміш концентрували, розбавляли етилацетатом, та фільтрували, щоб видалити отриману в результаті тверду речовину. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (35 г).
Ме: ІМ-НЕ 271,2. (02о71
С) 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетилфенілкарбонат
До суміші з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-гідроксіетанону (35 г) та ТГФ (350 мл) додавали піридин (15,68 мл) при 0"С, фенілхлорформіат (30,4 г) додавали при ОС, та суміш перемішували при кімнатній температурі доки реакція не завершилась. Після завершення реакції, в атмосфері азоту, реакційну суміш розбавляли етилацетатом, та тверду речовину фільтрували, промивали етилацетатом, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (45 г).
Ме: (МАНІ: 393,2. (о2го8)
Ор) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2(ЗН)-он
До суміші з 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-оксоетилфенілкарбонат (45 г) та оцтової кислоти (450 мл) додавали амонію ацетат (34,7 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 140"С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим
Зо розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (14 г).
Ме: (МАНІ: 298,2. (О2го9)
Е) 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-2-хлор-1,3-оксазол
До оосуміші з 0/0 4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2(ЗН)-ону (27 г) та фосфорилхлориду (37,48 мл) додавали М,М-діетиланілін (13,56 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007"С протягом ночі. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли крижаною водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (20 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,14 (2Н, с).
ІО210І
Е) метил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)оксі)зацетат
До суміші з натрію гідриду (124 мг, 6095 в олії) та ТГФ (10 мл) додавали суміш з метил 2- гідроксіацетату (186 мг) та ТГФ (3 мл) при 0"С, потім додавали суміш з 4-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-2-хлор-1,3-оксазолу (650 мг) та ТГФ (3 мл) при О0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в охолоджену кригою воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (200 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 3,85 (ЗН, с), 5,04 (2Н, с), 7,69 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 8,06 (2Н, д, у) - 1,7 Гу). (02111
Приклад 10 метил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-З3-іл)оксі)зацетат
А) (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразин бо Суміш з (3,5-бісстрифторметил)феніл)гідразину гідрохлориду (300 г), води (1500 мл) та етилацетату (1500 мл) охолоджували до 10-157С, підлужнювали шляхом додавання натрію гідроксид (70 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (200,2 г).
Ме: (МАНІ: 245,0. (02121
В) 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-3-ол
Суміш з (3,5-біс(трифторметил)феніл)гідразину (100 г) та трет-бутанолу (1000 мл) перемішували при З30"С, та додавали етилпроіїолату (46,25 г). Після охолодження до 0"С, поступово додавали калію трет-бутоксиду (92 г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Після завершення реакції, реакційну суміш гасили крижаною водою, додавали етилацетат, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (64,2 г).
Ме: (МАНІ: 297,1. (0213
С) метил 2-(1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-іл)оксі)зацетат
До суміші з 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-олу (800 мг) та ДМФ (10 мл) додавали калію карбонат (745 мг) при 0"С, потім додавали метил 2-бромацетату (454 мг/Г), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в охолоджену кригою воду. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, та промивали н-пентаном, отримуючи названу сполуку (730
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав) 6 3,71 (ЗН, с), 4,95 (2Н, с), 6,26 (ІН, д, У - 2,7 Гу), 7,93 (1Н, с), 8,35 (ІН, д, У - 1,5 Гу), 8,72 (2Н, д, У - 2,8 Гц). (02141
Ко) Відповідно до способів, показаних в зазначених вище Прикладах, або способів, аналогічних до нього, отримували сполуки з прикладів, наведених в таблицях. Сполуки з прикладів наводяться в наступних таблицях. В таблицях, МС показує виміряні значення. (02151
Таблиця 1 4 (2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піримідин-5- ц АК ж з649 іл)оксі)оцтова кислота рот ' х зт іл)оксі)оцтова кислота ? бодай як и 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- ДА.
З й й шу 350,9 піразол-1-ілупропанова кислота и о
А (4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 З- й 353,8 оксазол-2-іл)оксі)оцтова кислота ! сер
Таблиця 1
Назва за ІОРАС структурна формула ((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол- А, 352,9
З-іл)оксі)оцтова кислота : і з етил 2-((2-(3,5- А біс(трифторметил)феніл)піримідин-5- Ж, 395,1 іл)оксі)зацетат т з метил 2-((6-(3,5- ; Х 7 біс(трифторметил)феніл)піридин-3- ак 380,2 іл)оксі)ацетат І ви етил (3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- А - - В 381,1 піразол-1-ілупропаноат ' о
Йо ст зу з метил 2-((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- ня що . . 7» 370,2 1,3-оксазол-2-іл)оксі)зацетат ши вже метил 2-((1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- и й : на ду 369,0 піразол-З-іл)оксі)зацетат ! ін ие (02161
Приклад порівняння 1
Етил ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)усульфаніл)ацетат 5 До суміші з ТГФ (б мл) та натрію гідриду (114 мг, бОбо в олії) додавали суміш з етилтіогліколяту (571 мг) та ТГФ (2 мл) при 0"С, та суміш перемішували протягом 15 хв. Потім, додавали суміш з 4-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-2-хлор-1,3-оксазолу (1 г) та ТГФф (2 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в охолоджену кригою воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 10 насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (1 г).
Ме: (МАНІ: 400,1. (02171
Приклад порівняння 2 ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)усульфаніл)оцтова кислота
До суміші з етил ((4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1,3-оксазол-2-іл)усульфаніл)ацетату (100 мг) та ТГФ (2 мл) додавали суміш з літію гідроксиду (31,5 мг) та води (0,5 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли водою, підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою при 0"С, та суміш перемішували протягом 15 хв.
Осад збирали, застосовуючи фільтрацію, сушили при зниженому тиску, та промивали петролейним ефіром, отримуючи названу сполуку (66 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 4,10 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,39 (2Н, с), 9,01 (1Н, с). (218)
Приклад порівняння З етил ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)ацетат
А) 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-фторпіридин
До суміші з 2-бром-5-фторпіридину (1 г), толуол (10 мл) та етанол (2 мл) додавали (3,5- біс(трифторметил)феніл)боронової кислота (1,759 г) та калію фосфат (1,8 г) при кімнатній температурі, та суміш дегазували аргоном протягом 20 хв. Тетра(трифенілфосфін)паладію (0) (33 мг) додавали при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 80"С протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат розбавляли водою, та екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/гексан), отримуючи названу сполуку (1,6 г).
Ме: (МАНІ: 310,1. (О219І
В) етил ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)ацетат
До суміші з 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-фторпіридину (1 г), ДМФ (5 мл) та ДМСО (5 мл) додавали моногідрат натрію гідросульфіду (900 мг), натрію сульфіду 9 гідрат (3,88 г) та діазабіциклоундецен (1 г) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при 1007С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали трибутилфосфін (5095 розчин етилацетату, 10 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш гасили водою, та екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДМФ (5 мл), додавали калію карбонат (535 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 10 хв. додавали етил 2-бромацетат (309 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш гасили крижаною водою, та екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, та розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи силікагелеву колонкову хроматографію (етилацетат/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку (152 мг).
Ме: (МАНІ: 410,1.
Коо) (220)
Приклад порівняння 4 ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)оцтова кислота
До суміші з етил ((6-(3,5-бісстрифторметил)феніл)піридин-3-іл)усульфаніл)ацетату (100 мг),
ТГФ (2 мл) та води (0,5 мл) додавали літію гідроксиду моногідрат (30 мг) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою, та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою, та промивали етилацетатом. Водний шар підкислювали З М гідрохлоридною кислотою при 0"С.
Осад збирали, застосовуючи фільтрацію, сушили при зниженому тиску, та промивали пентаном, отримуючи названу сполуку (50 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 3,97 (2Н, с), 7,95 (1Н, дд, У - 8,3, 2,5 Гу), 8,16 (1Н, с), 8,28 (ІН, д, У - 8,68 Гц), 8,68 (ІН, д, у) - 2,4 Гу), 8,73 (2Н, с), 12,99 (ІН, ш с). (02211
Приклад порівняння 5 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)бутанова кислота
А) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)бутаннітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-піразолу (300 мг) та ДМФ (5 мл) додавали цезію карбонат (872 мг), та суміш охолоджували до 0"С. 3-Бромбутаннітрил (0,129 мл) додавали при 0"С, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду при кімнатній температурі. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали водою, та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (300 мг).
Ме: (МАНІ: 348,2. (02221
В) 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)бутанова кислота
До суміші з 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)бутаннітрилу (300 мг) та оцтової кислоти (5 мл) додавали 6М гідрохлоридну кислоту (5 мл), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним 60 сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували застосовуючи
ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,195 НСО2Н)), отримуючи названу сполуку (110 мг).
Ме: (МАНІ: 367,0.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 1,49 (ЗН, д, у - 6,68 Гу), 2,75-2,87 (1Н, м), 2,89-3,00 (1Н, м), 4,74-4,88 (ІН, м), 7,06 (ІН, д, 7 - 24 Гу), 7,93 (ІН, д, У - 2,0 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,35 (ІН, ш с). (0223
Приклад порівняння 6 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1-ілуметил)уциклопропанкарбонову кислоту
А) 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1-ілуметил)уциклопропанкарбо-нітрил
До суміші з 3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (300 мг), цезію карбонату (872 мг) та
ДМФ (5 мл) додавали по краплям 1-(бромметил)циклопропанкарбонітрил (205 мг) при ОС, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду при кімнатній температурі. Отриману в результаті тверду речовину збирали, застосовуючи фільтрацію, промивали водою та сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (310
МГ).
Ме: (МАНІ: 360,1. (02241
В) 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1-ілуметил)циклопропанкарбонова кислота
До суміші З 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл-1 Н-піразол-1- іл)уметил)уциклопропанкарбонітрилу (310 мг) та оцтової кислоти (5 мл) додавали бМ гідрохлоридну кислоту (5 мл), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить 0,196 НСО2Н)), отримуючи названу сполуку (180 мгГг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 1,07-1,16 (2Н, м), 1,16-1,26 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 7,07 (ІН, д, у - 2,4 Гц), 7,87 (ІН, д, У - 2,4 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,56 (1Н, ш с).
Коо) (0225)
Приклад порівняння 7 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)-2-метилпропанова кислота
До суміші з 3-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-1 Н-піразолу (500 мг), цезію карбонату (1,45 г) та
ДМФ (10 мл) додавали по краплям 3-бром-2-метилпропанову кислоту (357 мг) при 0"С, та суміш перемішували при 70"С протягом 2 год. До реакційної суміші додавали воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували, застосовуючи ВЕРХ (С18, рухома фаза: вода/ацетонітрил (система, яка містить
О196 НССЬН)), отримуючи названу сполуку (45 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 1,06 (ЗН, д, у - 6,8 Гц), 2,94-3,08 (1Н, м), 4,23 (1Н, дд, у - 13,6, 6,68 Гу), 4,43 (1Н, дд, у) - 13,6, 6,8 Гі), 7,07 (ІН, д, у - 2,0 Гц), 7,86 (ІН, д, У - 2,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 12,53 (ІН, ш с). (02261
Відповідно до способів, показаних в зазначених вище прикладах порівнянняи, або способу аналогічного до нього, отримували сполуки з прикладу порівняння в наступних таблицях.
Сполуки з прикладу порівняння є показаними в наступних таблицях. В таблицях, МС показує виміряні значення.
(02271
Таблиця 2
Пр. .
Назва за ІОРАС структурна формула 4 етил ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3- . г 400 4 оксазол-2-іл)усульфаніл)ацетат їв: а в і ' ж,
Ше 2 ((4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1,3-оксазол- пе 3699 2-іл)усульфаніл)оцтова кислота вка а ЧИ І в о шк 4
ЕІ до етил ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин- р
З |З-л)сульфаніл)ацетат же то і о в ша '
А ((6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-3- Її 3820 іл)усульфаніл)оцтова кислота ючих І ту во 1343-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол- з зв49 1-ілубутанова кислота УА І 8 ' ї їй 4 ес 1-((3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- І піразол-1-ілуметил)уциклопропанкарбонову , ТА н 376,9 кислота ща Прах В;
Їй Й х 7 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол- АХ 3649 1-іл)у-г-метилпропанова кислота о ж ! шиті ве (02281
Експериментальний приклад 1
Використовуючи систему Ретинол-ВВРА-ТТЕК ЕГ ІА, показану нижче, оцінювали дію сполуки даного винаходу щодо інгібування зв'язування КВРА, та ретинолу, та ТК. 1А: Клонування гена людського КВРА та гена людського ТТК
Ген людського КВРА клонували за допомогою ПЛР з використанням людської універсальної
КДНК (Сіопіесп, ОШІСК-СіІопе кДНК) як матриці та наступних наборів праймерів.
ВВРИО: 5-АТАТОСАТССАССАТОААСТОСОЯ ТО ТО ОаС,Тсто-3' (5ЕО ІЮ МО: 1)
ВВРІ: 5-АТАТас,сСасСассСсТтАСААААасТ тот ТоТаАТСТИас-3' (5ЕО ІЮ МО: 2)
ПЛР реакцію здійснювали відповідно до протоколу, які додаються до Ругобрезі полімерази (ТАКАВА ВІО ІМС., І Т0.). Отриманий ПЛР продукт піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар гена ВВРА відновлювали з гелю, розщеплювали ферментами рестрикції Ватні та Мої. Фрагмент ДНК після обробки ферментом рестрикції, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар відновлювали та лігований до плазміди родДНКЗ.1(-) (Іпмйгодеп) розщеплювали рестрикційними ферментами Ватні та Мої! з отриманням експресійної плазміди роднНкКЗ.1(-УпАВРА. ДНК-послідовність вставленого фрагмента, як було підтверджено, узгоджується з тією послідовністю, яку має об'єкт.
Ген людського ТТК клонували за допомогою ПЛР реакції, використовуючи людську КкДНК тонкого кишечника (Сіопіесп, ОФШІСК-Сіопе кКДНК) як матриці та наступних наборів праймерів.
Ттви: 5-АТАТасСАТССАССАТССТТСТСАТСЯаТСТастос-3 (ЗЕО ІО МО: 3) тв: 5-АТАТассасбастоАТттоСсТ,аааАТтасатТОаАСсеА-3 (ЗЕО ІЮ МО: 4)
ПЛР реакцію здійснювали відповідно до протоколу, які додаються до Ругобрезі полімерази (ТАКАВА ВІО ІМС., І Т0.). Отриманий ПЛР продукт піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,5 тис. пар гена ТТА відновлювали з гелю, розщеплювали ферментами рестрикції Ватні та Мої. Фрагмент ДНК після обробки ферментом рестрикції, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), фрагмент ДНК, який містить близько 0,5 тис. пар відновлювали, та, лігований до плазміди роДНКЗ.1(-) (Іпийгодеп), розщеплювали рестрикційними ферментами Ватні та Мої! з отриманням експресійної плазміди роднНКЗ.1-УйТТА. ДНК-послідовність вставленого фрагмента, як було підтверджено, узгоджується з тією послідовністю, яку має об'єкт. (0229)І 18: конструювання людської плазміди експресії АВЕВРА-НІі5
Сайт ЕсоКіІ вводили в 3'-кінець гена ЯПКВРА за допомогою ПЛР, використовуючи плазміду експресії реодДНКЗ,1(45У/пКВРА, отриману як зазначено вище в 1А як матрицю та наступні набори праймерів.
СМУР: 5-тасадаатсСтТАТАТААдаСАаА,аСтТоа-3 (ЗЕО ІЮО МО: 5)
Коо) ВВРЕСО: 5-АТАТаААТТСТТОСТТ,аасАТТастОаАС-3 (5ЕО І МО: 6)
ПЛР здійснювали відповідно до протоколу, який додається до 2-Тад полімерази (ТАКАНА
ВІО ІМС., ГТО.). Отриманий ПЛР продукт очищували, застосовуючи набір для очистки ОіАдиіск
ПЛР(СІАСЕМ), та розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та ЕсоВІ.
Фрагмент ДНК після обробки рестрикційним ферментом піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар відновлювали , та лігований до плазміди реДНнКЗ,1(-) (Іпмігодеп), розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та ЕсоВіІ, отримуючи роДдНнКЗ,1(-)/пА!ВР4А-Есо, який має сайт
ЕсоПВІ на 3'-кінці гена ПАВРА.
ЕсоКІ сайт вводили в 3'-кінець гена пЯТТК за допомогою ПЛР, використовуючи плазміду експресії рРеодДНКЗ,1(9У/пТТЕ, отриману як зазначено вище в 1А, як матрицю та СМУР та наборів праймерів ТТКЕСО.
ТТВЕСО: 5-АТАТаААТТССААААСааИТтт тот тстТадАто-з (5ЕО ІЮ МО: 7)
ПЛР реакція здійснювали відповідно до протоколу, який додається до 2-ТГТад полімерази (ТАКАВА ВІО ІМС., І Т0.). Отриманий ПЛР продукт очищували, застосовуючи набір для очистки
СтАдніск ПЛР(ІСОІАСЕМ), та розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та
ЕсоВІ. Фрагмент ДНК після обробки рестрикційним ферментом піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 0,6 тис. пар відновлювали, та лігований до плазміди роДНКЗ,1(-) (Іпмітодеп) розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти Ватні та ЕЄсоВіІЇ, отримуючи реДНКЗ,1(-)/пТТВ8-Есо, який має ЕсонВі сайт на 3"-кінці гена ТТ В.
ТТА-Ні5 плазміду експресії роднкКЗ,1(-9У/пТТВ-Нів, в якій гістидинову мітку додають до С- кінця людського ТТА, отримували шляхом вставки синтетичного фрагменту ДНК, який містить послідовність гістидинової мітки, отриману шляхом ренатурації наступної олігоДНК в сайті
ЕсоВІ та сайті Мої! роднНКЗ,1(-3/пТТвА-Есо, отриманого як зазначалося вище.
НІБЕМИ: 5-ААТТССАТСАТСАТСАТСАТСАСТАСНЯС-3 (ЗЕО ІЮ МО: 8)
НІБЕМІ:: (510) 5-вааббасстТАатаАТаАТаАТаАТОИаАТОас-3 (ЗЕО ІО МО: 9)
НІБЕМИО та НІБЕМІ кожен розчиняли в концентрації 25 пмоль/мкл, нагрівали при 947 протягом 5 хв., охолоджували до кімнатної температури дозволяючи ренатурацію, таким чином, отримували синтетичний фрагмент ДНК, який містить послідовність гістидинової мітки. роднКЗ,1(-УпТТВ-Есо розщеплювали за допомогою ЕсоВі та Мої, фрагмент ДНК після обробки рестрикційним ферментом піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 5,9 тис. пар відновлювали, та синтетичний фрагмент ДНК, який містить послідовність гістидинової мітки, лігували, крім того, отримуючи ТТВ-Ніх плазміду експресії РОДНКЗ,1(-/п11 В-Нів, в якій гістидинову мітку додають до С-кінця людського ТТН.
ВВРА-НІ5 плазміду експресії реоднкКЗ,1(-/пАВРА-НІв5, в якій гістидинову мітку додають до С- кінця людського АВР, отримували наступним чином. родНнкКЗ,1(-У/пА!АВР4-Есо розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти ЕсоВіІ та ОгапІ, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), та отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 6,0 тис. пар, відновлювали. роднкКЗ,1(--УпТТА-Ніх розщеплювали, застосовуючи рестрикційні ферменти ЕсоВІ та ОгаїІ, піддавали дії електрофорезу з агарозним гелем (195), та отриманий фрагмент ДНК, який містить близько 6,0 тис. пар, відновлювали. Обидва фрагмента лігували, отримуючи ВВРА-НІі5 плазміду експресії РОДНКЗ,1(-3/пПАВРА-НІв, в якій гістидинову мітку додають до С-кінця людського АВРА. 23 1С: отримання людського ВВРА-НІів
Людський ВАВРА-Ніз експресували, використовуючи Егеебіує 293 експресійну систему (Іпиїгодеп), та плазміду експресії роднКЗ,1(-/пА!АВРА-НІ5 отримували, як зазначено вище в 18.
Відповідно до протоколу, який додається до Егеевіуює 293 експресійної системи, 600 мл культурального середовища використовували для експресії. Після трансфекції та З днів культивування, культуральний супернатант, який містить секретований ПКВРА-НІів5 відновлювали. Культуральний супернатант повторно концентрували, використовуючи
МІМАСЕЇГ ЇЇ. 250 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ), та розбавляли 20 мМ
Ті (рН 8), таким чином, буферний розчин заміщували. Рідину адсорбували пропускаючи через колонку ТОМОРЕАКГ ОЕАЕ-650 М (1 см ІОхХ10 см, Тозоп Согрогайоп), урівноважену 20 мМ Ттгі5 буферним розчином (рн 8) зі швидкістю потоку 2,5 мл/хв., та елюювали градієнтом від 0 до 0,35
М Масі, отримуючи фракції людського КВРА-Нів. Дані фракції концентрували до приблизно 5
Зо мл, використовуючи Мімазріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ).
Концентрований розчин пропускали через колонку Ні оай 26/60 Зирегаех 200 ро (2,6 см ІЮхбо см, СЕ Неайсаге), урівноважену ТВ5 (рН 7,4), та елюювали ТВ5 (рН 7,4). Фракцію, яка містить людський КВРА-Ніх, відновлювали, та концентрували до приблизно 8 мл, використовуючи
Мімавріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ). Приблизно 8 мг людського
ВВРА-НІ5 отримували з 600 мл культурального середовища. (02311 10: отримання людського ТТК
Людський ТТК експресували, використовуючи Егеезіуїе 293 експресійну систему (Іпмігодеп) та плазміду експресії реоднкКЗ,1(9У/АТТК, отриману як зазначено вище в 1А. Відповідно до протоколу, який додається до Егеевіуїе 293 експресійної системи, 600 мл культурального середовища використовували для експресії. Після трансфекції та З днів культивування, культуральний супернатант, який містить секретований людський ТК, відновлювали.
Культуральний супернатант повторно концентрували, використовуючи МІМАСЕЇГ . 250 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ), та розбавляли 20 мМ Тгтгі5 (рН 8), таким чином, заміщували буферний розчин. Рідину адсорбували, пропускаючи через ТОМОРЕАКІ РЕАЕ-650
М колонку (1 см ІОх10 см, ТозоПп Согрогаїййоп), урівноважену 20 мМ Ттгі5 буферним розчином (рн 8) зі швидкістю потоку 2,5 мл/хв., та елюювали градієнтом від 0 до 0,55 М Масі, отримуючи фракції людського ТТК. Дані фракції повторно концентрували, використовуючи Мімаз5ріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ), та розбавляли 20 мМ Ттгі5 (рН 8), таким чином, заміщували буферним розчином. Рідину адсорбували, пропускаючи через колонку
Нісоаа О Зерпагозе НР (1,6 см ІОх10 см, СЕ Неайсаге), урівноважену 20 мМ Ттгі5 буферним розчином (рн 8) зі швидкістю потоку 1,0 мл/хв., та елюювали градієнтом від О до 0,4 М масі, отримуючи фракції людського ТТ. Дані фракції концентрували до приблизно 5 мл, використовуючи Мімазріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ).
Концентрований розчин пропускали через колонку Ні оадй 26/60 5ирегаех 75 ру (2,6 см ІОхбо см, СЕ НеайПсаге), урівноважену РВЗ (рН 7,4), та елюювали ТВ5 (рН 7,4). Фракцію, яка містить людський ТТЕК, відновлювали, та концентрували до приблизно 5 мл, використовуючи Мімазріп 20 (відсікали за молекулярною масою 10К, МІМАЗСІЕМСЕ). Приблизно б мг людського ТТК отримували з 600 мл культурального середовища. (510)
(02321 1Е: отримання людського ТТК-біотин
Людський ТТЕК, отриманий як зазначено вище в 10 мітили біотином, використовуючи набір для біотинулювання (5!ийо-О51и) (БОЛМОО ГАВОКАТОРІЕЗ5), відповідно до якого додається до протоколу щодо отримання людського ТТЕК-біотину. Людський ТТК (5,0 мг) повторно концентрували, використовуючи Мімазріп б (відсікали за молекулярною масою 10К,
МІМАБЗСІЕМСЕ) та розбавляли 50 мМ Мансо»з, таким чином, заміщували буферний розчин.
Даний розчин розбавляли 50 мМ Мансоз до досягнення концентрації людського ТТЕ. до 2,0 мг/мл, та додавали водний розчин біотин-(АС5)2 5!Иийо-ОЗи (10 мг/мл) (9,9 мкл), та суміш піддавали взаємодії при 25"С протягом 2 год. Розчин після реакції пропускали через колонку
МАР-25 (СЕ Неансаге), урівноважену РВЗ (рН 7,4), елюювали РВЗ (рН 7,4) та елюат (3,5 мл), який містить людський ТТЕ-біотин відновлювали. (233 1Е: аналіз зв'язування з використанням ретинол-ВВРА-ТТА ЕГІЗА
Дана ЕГІЗБА система детектує комплекс з КВРА4 та ТТК який грунтується на ретинол залежному зв'язуванні з КВРА до ТТ.
Мічений гістидином людський КВР4, який використовували, отримували як зазначено вище в 16.
Біотинильований людський ТТК, який використовували, отримували як зазначено вище в 1Е.
Стрептавідин (20 мкл) (10 мкг/мл Стрептавідину типу ІІ (Умако Риге Спетісаї! Іпдивігпев, Ца.), 10 мМ Ттгі5-НСЇ (рН 7,5), 10 мМ Масі) додавали до 384 лункового чорного планшету (Мипс
МахізЗогр, Тпепто Ріб5пег Зсіепіййс Іпс.), та планшет центрифугували (1000 об./хв., 1 хв.) та наносили при 4"С протягом ночі. Планшет промивали двічі РВ5Т (РВ5, 0,0595 Тмжееп 20, 100 мкл/лунка), та блокували 2595 ВіосК Асе (Зпом/ Вгапа МіїкК Ргодисіє Со., Ца., РВ5, 100 мкл/лунка). Планшет піддавали центрифугуванню (1000 об./хв., 1 хв.), та інкубували при кімнатній температурі протягом 4 год. або при 4"С протягом ночі. Планшет промивали двічі
РВЗТ (РВ5, 0,0595 Тм"ееп 20, 100 мкл/лунка), та біотинильований людський ТТЕ (вихідний розчин концентрування 1,0 мг/мл), розбавлений в 750-разів РВ5Т, додавали при 20 мкл/лунка.
Зо Планшет піддавали центрифугуванню (1000 об./хв., 1 хв.), та додатково витримували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. або при 4"С протягом ночі. Планшет промивали З рази
РВ5Т (100 мкл/лунка), та мічений гістидином людський КВРА (вихідний розчин концентрування 1,28 мг/мл) розбавляли 4000-разів буферним розчином для реакції (50 мМ Ттгі5-НСІ, 150 мМ масі, 0,00595 Тм'ееп 20, 1 мМ ОТ, 0,195 ВБА) додавали при 10 мкл/лунка. Розбавлення сполуки (200-разів концентрування) отримували з ДМСО, та 1,6 мкл кожного додавали до буферного розчину для реакції (320 мкл), який містить ретинол (50 нМ) (бідта-АїЇдгіспй Со.). буферний розчин для реакції (320 мкл), який містить ретинол, та додавали ДМСО, який використовували, як позитивний контроль, та буферний розчин для реакції (320 мкл), який не містить ретинол, та додавали з ДМСО, який використовували, як негативний контроль. Змішаний розчин ретинолу та сполуку додавали до планшету в концентрації 15 мкл/лунка. Планшет перемішували в планшетному змішувачі, центрифугували (1000 об./хв., 1 хв.), та піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 год. розчин анти-Ні5 НАР-кон'югованого антитіла (ОІАСЕМ) розбавляли буферним розчином для реакції, додавали при 10 мкл/лунка, центрифугували (1000 об./хв., 1 хв.), та піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 30 хв. Планшет промивали З рази РВ5Т (100 мкл/лунка), додавали реагент З,ирегзідпа! ЕГІЗА Ретіо Махітит чутливого субстрату (РІЕКСЕ, Тпегто Ріб5пег Зсеїіпіййс Іпс.) в концентрації 30 мкл/лунка, та люмінесценцію вимірювали застосовуючи планшетний рідер (Епмівіоп).
Інгібіторну активність зв'язування сполуки визначали за формулою: 100 х (значення позитивного контролю - значення досліджуваної сполуки)/(значення позитивного контролю - значення негативного контролю). Результати є представленими в таблиці 3.
(02341
Таблиця З
Інгібіторна активність
Приклад Мо. | зв'язування людського КВРА (95 при 10 мкМ)
Приклад! | (7.98 42
Приклад2 | -::Г///99.444сСс21С (235)
Із зазначених вище результатів, є очевидним, що сполука за представленим винаходом інгібує зв'язування з КВРА, та ретинолу та ТТ. (236)
Експериментальний приклад 2
Дію сполуки за представленим винаходом щодо зниження КВРА в крові оцінювали з використанням С57ВІ /6.) миші.
Самців мишей С57ВІ /6.) віком 7- 10-тижнів (дарап Спагіеє5 Кімег) акліматизовували в умовах вільного прийому їжі на СЕ-2 твердих кормів (СГЕА Шарап, Іпс.) протягом 4-6 днів, та випадковим чином групували (4 або 5 на групу). На день дослідження, збирали зразки крові з хвостової вени, та відокремлювали плазму (значення 0 год.). Потім, досліджувану сполуку (Приклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8) перорально вводили дозою 3 мг/кг або 10 мг/кг (розчинник: 0,596 розчин метилцелюлози (10 мл/кг)). Через 8 та 24 год. після того, як вводили сполуку, збирали зразки крові з хвостової вени, та відокремлювали плазму. Контрольній групі перорально вводили 0,595 розчин метилцелюлози (10 мл/кг).
Кількість КЕВРА в зібраній плазмі вимірювали застосовуючи спосіб ЕГІЗА. Використовуючи кроляче анти-мишаче КВРА4 поліклональне антитіло (НоКидо Со., Ца.), КВРА кількісно визначали за наступним способом. 96 лунковий планшет ЕГІЗА покривали 50 мкг/мл антитіла (100 мкл), та витримували при 4"С протягом ночі або при кімнатній температурі протягом 2 год.
Після блокування за допомогою ВіоскАсе (Оаїіпірроп Рпагтасеціїса! Со., Ца.), 100 мкл мишачого
ЕВРА або зразок додавали та планшет витримували при кімнатній температурі протягом 2 год., промивали РВ5З-0,595 Тжееп20, додавали НЕР-мічене анти-КВРА антитіло (отримане шляхом мічення КВРА поліклонального антитіла (НоКидо Со., 4.) за допомогою НКР (СОЛІМОО
ГАВОКАТОРКІЕЗ5)) (100 мкл), та витримували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після промивання, ТМВ (5ідта) додавали при кімнатній температурі протягом 20 хв., дозволяючи розвиток забарвлення. Реакцію гасили 2М сірчаною кислотою, та абсорбцію вимірювали на
А450 нм застосовуючи планшетний рідер. Відмінність від вихідного значення кожного окремого зразка приймали як відносне значення по відношенню до контрольної групи (початкове значення/контрольне значення, у 95) в кожен момент часу. Результати є представленими нижче як середнє значення х середньоквадратичне відхилення (п - 4 або 5). (02371
Таблиця 4 о Приладмо. | доза (2 22 лочамовое значеннадонтрольне значення З).
Приклад Мо. доза 71171776 | лом 17 58ИТЕВе! | 7970-5522: (238)
Всі зазначені вище сполуки показали більш низьке значення, шляхом одноразового перорального введення, ніж в контрольній групі через 8 годин після введення. Дані результати показують, що сполука за представленим винаходом демонструє дію щодо зниження КВРА в крові. (О239
Експериментальний приклад З
Дію щодо пригнічення накопичення ретиноїдного метаболіту біс-ретиноїд М-ретиніліден-М- ретинілетаноламіну (А2Е) в очному яблуці сполуки за представленим винаходом оцінювали, використовуючи нокаут касету А4 зв'язування АТР (АВСА4 КО) миші. А2Е є основним складовим компонентом ліпофусцина в очному яблуці, та є включеною у виникнення та прогресування патології при атрофічній віковій дегенерації жовтої плями та хворобі Штаргардта.
АВСА4 КО миші, як підтверджено, показують чудове накопичення А2Е, ліпофусцина разом зі старінням, та є відомою як тваринна модель атрофічної вікової дегенерації жовтої плями та хвороби Штаргардта.
Самців мишей АВСА4 КО віком 8 тижнів випадковим чином групували, та 0,595 розчин метилцелюлози перорально вводили контрольній групі, та 0,595 суспензію сполуки в метилцелюлозі в дозі, показаній в наступній таблиці, перорально вводили досліджуваній щодо сполуки групи, кожна з яких на день становила 10 мл/кг. Кожна група включала 6 або 7 мишей.
Після повторного введення протягом 8 або 12 тижнів, очне яблуко ізолювали під анестезією.
В очному яблуці, А2Е вимірювали застосовуючи ВЕРХ спосіб. А2Е еталон був синтезований з повністю транс-ретиналю, етаноламіну в етанолі з додаванням оцтової кислоти. По-перше, 0,3 мл РВЗ та кульки оксиду цирконію додавали в очне яблуко, та гомогенат отримували, використовуючи Міхег Мі ММ 300 (ОІАСЕМ). Додавали розчин хлороформ:метанол (2:1) (0,8 мл) та суміш перемішували протягом 5 хв. Нижній шар брали окремо в іншу пробірку, додатково додавали розчин хлороформ:метанол (2:1) (0,6 мл), та суміш перемішували протягом 5 хв.
Нижній шар в поєднанні один з відокремленим раніше шаром, та сушили насухо шляхом продувки газоподібним азотом. Додавали 0,05 мл 8595 -ного розчину ацетонітрил, та отриману суміш перемішували до отримання зразка, який вимірюють. Для ВЕРХ, АЇШапсе е2695 та фотодіодну матрицю 2998 (РОА) (Умаїег5) використовували, та Етроугег 2 використовували, як програмне забезпечення для аналізу. Колонка, яку використовували, представляла собою
АйМапіїз аС18 (3 мкм, 3,9х150 мм) (Умаїег5), та температура колонки була встановлена на 40"с.
Зо Як рухому фазу використовували змішаний розчин ацетонітрилу та дистильованої води (який містить 0,195 трифтороцтової кислоти), 3 1 мл/хв. та, як градієнтними умовами, концентрація ацетонітрилу зростала від 8595 до 10095 протягом 15 хв., та потім відразу знижувалася до 85965, та один зразок контролювали протягом 20 хв. Кількісне визначення здійснювали при ультрафіолетовій абсорбції на 440 нм за допомогою РОА. (0240
Таблиця 5 (га
Повторне введення всіх зазначених вище сполук пригнічувало накопичення ретиноїдного метаболіту А2Е в очному яблуці АВСА4 КО миші. (02421
Приклад препарату 1 (отримання капсули) 1) сполука з Прикладу 1 30 мг 2) мікрокристалічна целюлоза 10 мг 3) лактоза 19 мг 4) магнію стеарат 1 мг всього 60 мг 1), 2), 3) та 4) змішують та наповнюють в желатинову капсулу. 0243
Приклад препарату 2 (отримання таблетки) 1) сполука з Прикладу 1 30 г 2) лактоза 50 г 3) кукурудзяний крохмаль 15 г
4) кальцію карбоксиметилцелюлоза 44 г 5) магнію стеарат 1 г 1000 таблеток 140 г всього
Загальна кількість 1), 2), 3) та 30 г 4) замішують з водою, сушать в вакуумі та просіюють.
Просіяний порошок змішують з 14 г 4) та 1 г 5), та суміш пресують, застосовуючи машину для таблетування. Таким чином, отримують 1000 таблеток, які містять 30 мг сполуки з Прикладу 1 на таблетку. (02441
Приклад препарату З (отримання мазі) 1) сполука з Прикладу 100,5 г 2) рідкий парафін 1 г 3) білий вазелин 98,5 г всього 100 г 1), 2) ретельно змішують в ступці, 3) поступово додають із замішуванням до загальної кількості 100 г. Отриману суміш розподіляють та наповнюють в туби, отримуючи мазь. (0245)
Приклад препарату 4 (отримання очних крапель) 1) сполука з Прикладу 1 0,05 г 2) борна кислота 1,2 г
З) І -натрію глутамат 0,2 г 4) натрію едетат 0,005 г 5) дибутилгідрокситолуол 0,005 г б) хлорбутанол 0,1 г 7) бензалконію хлорид (10 мас./об.95) 0,05 мл 8) І-ментол 0,008 г 9) макрогол 4000 0,4 г 10) натрію гідроксид необх. 11) стерильна очищена вода додавали до 100 мл
Зазначені вище компоненти змішують, отримуючи очні краплі.
Зо Промислова придатність (0246)
Сполука за представленим винаходом має надзвичайну дію щодо зниження КВРА, та є використовуваною як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання або стану, опосередкованого збільшенням рівня ЕВРА або ретинолу, який поставляється ЕВРА, такого як вікова дегенерація жовтої плями, хвороба Штаргардта та подібні.
Дане заявка грунтується на патентній заявці Мо. 2014-217770, яка подана в Японії, вміст якої є повністю включеним в даний документ у вигляді даного посилання. (02471
ЗЕО І МО: 1: ПЛР праймер (АВРИ)
ЗЕО ІО МО: 2: ПЛР праймер (ВВРІ)
ЗЕО І МО: 3: ПЛР праймер (ТТАШ)
ЗЕО І МО: 4: ПЛР праймер (ТТ)
ЗЕО ІО МО: 5: ПЛР праймер (СМУР)
ЗЕО ІО МО: 6: ПЛР праймер (ВВРЕСО)
ЗЕО І МО: 7: ПЛР праймер (ТТРЕСО)
ЗЕО ІЮО МО: 8: олігонуклеотид (НІЗЕМО) для отримання синтетичного сегменту гена, який містить послідовність гістидинової мітки.
ЗЕО ІЮ МО: 9: олігонуклеотид (НІЗЕМІ) для отримання синтетичного сегменту гена, який містить послідовність гістидинової мітки.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Такеда Рваптасешісяі Сотрапу і пїва «1202 Гетероцикпічні сполуки «1305 092364 «1502 пР2О14-217770 «151» 2014-10-24 «1502 5 «170» Раїврцо увгвісп 3.4 ке 1 «21і» ЗА «12» ДНК «213» Штучна «рого» «аз ПЛР праймер (КВРІЛІ «400» 1 вашуаїсс ассаюдааваї адаіоюавче дос 34 «ші й «11» 38 «212» ДНК «13 Штучна «ей» «реа» ПЛР праймер (КВРІ) «400» 2 аізісадсее досасавав адщшегне даїсюс ЗВ «2105 З «11» 35 «12» ДНК «213» Штучна «ро» «23» ПЛР праймер (ТТЛ «400» З щмадаєс ассашщаєсі сісвісоієї чес З5 «іо» 4 «11» 35 «12х ДНК хе13» Штучна «аг «2232 ПЛР праймер (ТТ «400» 4 азвідсдосео доіїсансої шазацоці дасоа 35 «210» 5 «-11» 25
«212» ДНК «2132 Штучна «220» «232 ПЛР праймер (СМУР) «Ай» 5 тдовоцісі аїжіааосву воасісд 75 «2102 6 «112 28 «12» ДНК «213» Штучна «овО» 2232 ПЛР праймер (КВРЕСО) «400» 6 звіадаавно Ччосподоа подідас 28 «2105 7 «211» 30 «8122 ДНК «213» Штучна «рейх «223» ПЛР праймер (ТТКЕСО) «4002 7 звіадаансе сававоцій спістас 30 «105 8 «із 28 «2122 ДНК «5132 Штучна «220» «аа» олігонуклеотид для отримання синтетичного фрагменту гена, який містить послідовність гістидинової мітки (НІЗЕМИ) «4005 В занссаїса Саїсаїсаї сасіадає 28 «105 9 «1із 28 «2122 ДНК «2132 Штучна «0» «биЗ3» опгонуклеотид для отримання синтетичного фрагменту гена, який містить паслідовність гістидинової мітки (НІЗЕМІ ) «4002 8 адссоссіва (затісаї дайаво 28
Claims (7)
1. Сполука, представлена формулою (1): ОБ; ще я хе м ще ї й с НЯ і й па о а и НН еЕ ах 7 я У Вес ше ча
ГАЇ. Ух Я - лях де й 0) В ЯКІЙ кільце А являє собою піразольне кільце, піридинове кільце або піримідинове кільце; Х являє собою СН» або 0; та В являє собою атом водню або С.-валкільну групу, або її сіль.
2. (2-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)піримідин-5-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль.
3. ((6-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)піридин-3-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль.
4. 3-(3-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-1-іл)/пропанова кислота або її сіль.
5. (1-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-З-іл)оксі)оцтова кислота або її сіль.
6. Лікарський засіб, який містить сполуку за пунктом 1 або її сіль.
7. Лікарський засіб за пунктом 6, який являє собою профілактичний або терапевтичний агент для лікування дегенерації жовтої плями та/або хвороби Штаргардта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014217770 | 2014-10-24 | ||
PCT/JP2015/079782 WO2016063933A1 (ja) | 2014-10-24 | 2015-10-22 | 複素環化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA121871C2 true UA121871C2 (uk) | 2020-08-10 |
Family
ID=55760964
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201705014A UA121871C2 (uk) | 2014-10-24 | 2015-10-22 | Гетероциклічна сполука |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10214498B2 (uk) |
EP (2) | EP3848353A1 (uk) |
JP (2) | JP6588027B2 (uk) |
KR (1) | KR102490156B1 (uk) |
CN (2) | CN115197160A (uk) |
AR (1) | AR104342A1 (uk) |
AU (2) | AU2015336480B2 (uk) |
BR (1) | BR112017007138A2 (uk) |
CA (1) | CA2965465C (uk) |
CL (1) | CL2017000944A1 (uk) |
CO (1) | CO2017003699A2 (uk) |
CR (1) | CR20170160A (uk) |
CY (1) | CY1123842T1 (uk) |
DK (1) | DK3210973T3 (uk) |
DO (1) | DOP2017000098A (uk) |
EA (1) | EA033446B1 (uk) |
EC (1) | ECSP17026687A (uk) |
ES (1) | ES2848999T3 (uk) |
HR (1) | HRP20210320T1 (uk) |
HU (1) | HUE053443T2 (uk) |
IL (2) | IL285105B2 (uk) |
LT (1) | LT3210973T (uk) |
MA (2) | MA53568A (uk) |
MX (2) | MX2017004629A (uk) |
MY (1) | MY183209A (uk) |
PE (1) | PE20170669A1 (uk) |
PH (1) | PH12017500747B1 (uk) |
PL (1) | PL3210973T3 (uk) |
PT (1) | PT3210973T (uk) |
RS (1) | RS61504B1 (uk) |
SG (1) | SG11201702312UA (uk) |
SI (1) | SI3210973T1 (uk) |
TN (1) | TN2017000097A1 (uk) |
TW (2) | TWI703131B (uk) |
UA (1) | UA121871C2 (uk) |
WO (1) | WO2016063933A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201703344B (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3848353A1 (en) * | 2014-10-24 | 2021-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases |
MY197171A (en) | 2017-03-20 | 2023-05-28 | Broad Inst Inc | Compounds and methods for the treatment of parasitic diseases |
WO2018232150A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Belite Bio, Inc | Methods of treating rbp4 related diseases with triazolopyridines |
CN112512521A (zh) * | 2018-08-01 | 2021-03-16 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 用于治疗和预防非酒精性脂肪肝疾病和痛风的rbp4拮抗剂 |
CN111690698A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-09-22 | 浙江工业大学 | 两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法 |
CN111690695A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-09-22 | 浙江工业大学 | 3-苯氨基丙羟肟酸的酶促微流控在线合成方法 |
WO2022256301A1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Stargazer Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for treating subjects with stargardt disease |
CN116286900B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-04-26 | 昆明理工大学 | 一种乙酸渗透酶A基因RkAcpa及其应用 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3625970A (en) | 1968-04-17 | 1971-12-07 | Cutter Lab | 1-(disubstituted phenyl or benzyl)-1h-indazol-3-yloxyacetic acid |
US5239080A (en) | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
EP0440183A1 (en) * | 1990-02-01 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds, their production and use |
US6057338A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
US6025372A (en) | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
WO1999022735A1 (en) | 1997-10-30 | 1999-05-14 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
AR035016A1 (es) | 1999-08-25 | 2004-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima. |
CA2386517A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine derivatives |
ES2225252T3 (es) | 1999-11-10 | 2005-03-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compuestos n-heterociclicos de 5 miembros con actividad hipoglucemica e hipolipidemica. |
GB0020351D0 (en) | 2000-08-17 | 2000-10-04 | Catalyst Biomedica Ltd | Treatment of hyperproliferative diseases |
DE10149568A1 (de) | 2001-10-08 | 2003-04-24 | Consequence Gmbh | Verfahren zur Sequenzanalyse von Polypeptiden |
WO2003042204A1 (fr) | 2001-10-19 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derive d'amine |
US20040214788A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-10-28 | Raj Madhwa H.G. | Treatment of prostate cancer |
TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
DE602004004156T2 (de) | 2003-08-20 | 2007-10-11 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4-rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids |
EP1692521A1 (en) | 2003-12-11 | 2006-08-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Rbp4 in insulin sensitivity/resistance, diabetes, and obesity |
US7838561B2 (en) | 2004-06-14 | 2010-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preventing or treating cardiac hypertrophy |
EP1768657B1 (en) | 2004-06-23 | 2008-08-13 | Sirion Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating ophthalmic conditions with retinyl derivates |
JP2008507557A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 眼疾患の治療法 |
US7947267B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-05-24 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Viral complement control proteins for eye disorders |
WO2007150046A2 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Sirion Therapeutics, Inc | Methods and compositions for treating ophthalmic conditions via modulation of megalin activity |
BRPI0813867A2 (pt) | 2007-06-26 | 2015-01-06 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Composições compreendendo inibidores e hidrolase de triptofano. |
CA2691003A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders |
US7973079B2 (en) | 2007-09-27 | 2011-07-05 | Revision Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treating retinol-related diseases |
AU2008305303A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Revision Therapeutics, Inc. | Methods and compounds for treating retinol-related diseases |
EP2202223B1 (en) | 2007-10-18 | 2017-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent |
US8541388B2 (en) | 2008-05-22 | 2013-09-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating expression of RBP4 |
JP5566288B2 (ja) * | 2008-05-30 | 2014-08-06 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US20120077854A1 (en) | 2009-04-13 | 2012-03-29 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating retinol binding to retinol binding protein 4 (rbp4) |
WO2010119992A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes |
EP2521541A2 (en) | 2009-10-28 | 2012-11-14 | ReVision Therapeutics, Inc. | Prophylaxis of skin cancer with retinamides |
EP2521724B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-11-23 | Nono Inc. | Agents and methods for treating ischemic and other diseases |
NZ700332A (en) | 2010-03-30 | 2017-06-30 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
EP2642998B1 (en) | 2010-11-24 | 2020-09-16 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
ES2724531T3 (es) | 2011-05-12 | 2019-09-11 | Proteostasis Therapeutics Inc | Reguladores de proteostasis |
GB201205679D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Dyson Technology Ltd | A hand held appliance |
WO2013166041A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Transthyretin ligands capable of inhibiting retinol-dependent rbp4-ttr interaction for treatment of age-related macular |
US9580400B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-02-28 | Northeastern University | Cannabinergic nitrate esters and related analogs |
WO2014160409A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Rbp4 antagonists for the treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
WO2014153643A1 (en) | 2013-03-26 | 2014-10-02 | The University Of British Columbia | Compositions and methods for use thereof in the treatment of aniridia |
US20170029366A1 (en) | 2014-03-07 | 2017-02-02 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs) |
PT3209651T (pt) | 2014-10-24 | 2019-12-30 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de carbazol |
EP3848353A1 (en) * | 2014-10-24 | 2021-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases |
PL3461821T3 (pl) | 2014-10-24 | 2020-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Związki indolo-karboksyamidu użyteczne jako inhibitory kinazy |
US11040976B2 (en) | 2015-04-24 | 2021-06-22 | President And Fellows Of Harvard College | Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (IDE) and uses thereof |
US10189797B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-01-29 | Duke University | Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use |
-
2015
- 2015-10-22 EP EP20210993.0A patent/EP3848353A1/en active Pending
- 2015-10-22 IL IL285105A patent/IL285105B2/en unknown
- 2015-10-22 ES ES15853151T patent/ES2848999T3/es active Active
- 2015-10-22 PE PE2017000713A patent/PE20170669A1/es unknown
- 2015-10-22 JP JP2016555273A patent/JP6588027B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-22 SG SG11201702312UA patent/SG11201702312UA/en unknown
- 2015-10-22 MX MX2017004629A patent/MX2017004629A/es unknown
- 2015-10-22 LT LTEP15853151.7T patent/LT3210973T/lt unknown
- 2015-10-22 KR KR1020177011195A patent/KR102490156B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-22 CA CA2965465A patent/CA2965465C/en active Active
- 2015-10-22 PL PL15853151T patent/PL3210973T3/pl unknown
- 2015-10-22 US US15/517,227 patent/US10214498B2/en active Active
- 2015-10-22 CR CR20170160A patent/CR20170160A/es unknown
- 2015-10-22 BR BR112017007138A patent/BR112017007138A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-10-22 PT PT158531517T patent/PT3210973T/pt unknown
- 2015-10-22 AU AU2015336480A patent/AU2015336480B2/en not_active Ceased
- 2015-10-22 MA MA053568A patent/MA53568A/fr unknown
- 2015-10-22 EP EP15853151.7A patent/EP3210973B1/en active Active
- 2015-10-22 UA UAA201705014A patent/UA121871C2/uk unknown
- 2015-10-22 TN TN2017000097A patent/TN2017000097A1/en unknown
- 2015-10-22 RS RS20210236A patent/RS61504B1/sr unknown
- 2015-10-22 SI SI201531515T patent/SI3210973T1/sl unknown
- 2015-10-22 CN CN202210625914.1A patent/CN115197160A/zh active Pending
- 2015-10-22 MY MYPI2017701205A patent/MY183209A/en unknown
- 2015-10-22 DK DK15853151.7T patent/DK3210973T3/da active
- 2015-10-22 MA MA39688A patent/MA39688B1/fr unknown
- 2015-10-22 EA EA201790912A patent/EA033446B1/ru unknown
- 2015-10-22 CN CN201580057721.9A patent/CN107108506B/zh active Active
- 2015-10-22 WO PCT/JP2015/079782 patent/WO2016063933A1/ja active Application Filing
- 2015-10-22 HU HUE15853151A patent/HUE053443T2/hu unknown
-
2016
- 2016-04-21 TW TW105112410A patent/TWI703131B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-04-21 TW TW109124954A patent/TWI749661B/zh active
- 2016-04-21 AR ARP160101102A patent/AR104342A1/es unknown
-
2017
- 2017-04-07 MX MX2021001188A patent/MX2021001188A/es unknown
- 2017-04-12 IL IL251695A patent/IL251695B/en unknown
- 2017-04-17 CL CL2017000944A patent/CL2017000944A1/es unknown
- 2017-04-18 CO CONC2017/0003699A patent/CO2017003699A2/es unknown
- 2017-04-19 DO DO2017000098A patent/DOP2017000098A/es unknown
- 2017-04-21 PH PH12017500747A patent/PH12017500747B1/en unknown
- 2017-04-28 EC ECIEPI201726687A patent/ECSP17026687A/es unknown
- 2017-05-15 ZA ZA2017/03344A patent/ZA201703344B/en unknown
-
2018
- 2018-12-21 US US16/230,634 patent/US10544111B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-11 JP JP2019165717A patent/JP6995094B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-27 US US16/773,720 patent/US10975043B2/en active Active
- 2020-07-02 AU AU2020204426A patent/AU2020204426B2/en not_active Ceased
-
2021
- 2021-02-23 CY CY20211100152T patent/CY1123842T1/el unknown
- 2021-02-25 HR HRP20210320TT patent/HRP20210320T1/hr unknown
- 2021-04-09 US US17/226,854 patent/US20210340114A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6788683B2 (ja) | 複素環化合物 | |
UA121871C2 (uk) | Гетероциклічна сполука | |
TW201609677A (zh) | 雜環化合物 | |
JP6247697B2 (ja) | スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 | |
WO2016121782A1 (ja) | スルホンアミド化合物 | |
US9944596B2 (en) | Heterocyclic compound |