TW201714876A - 雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種雜環化合物，其具有優異之RBP4降低作用及可作為預防或治療由於RBP4或由RBP4供應之視網醇的增加所介導之疾病或症狀之藥劑用。一種由下式(I)所示之化合物或其鹽：□其中各符號如說明書中所界定，具有優異之RBP4降低作用，及可作為預防或治療由於RBP4或由RBP4供應之視網醇的增加所介導之疾病或症狀之藥劑用。

Description

雜環化合物
本發明係有關作為預防或治療由於RBP4或由RBP4供應之視網醇的增加所介導之例如老年黃斑部病變、斯特格氏症(Stargardt’s disease)等疾病或症狀之藥劑用之雜環化合物。
一般已知，視網醇結合蛋白4(下文中有時簡稱為「RBP4」)乃主要於肝臟中製造之唯一血液視網醇轉運蛋白。
RBP4經由結合於視網醇與TTR(轉甲狀腺素)形成複合物，穩定存在血液中。當RBP4從TTR解離且成為游離時，即相當迅速地於腎臟中分解而被排出。RBP4與視網醇之結合是否確實為與TTR形成複合物所必需尚未知。然而，芬維A胺(fenretinide)，一種視網醇衍生物，抑制RBP4與視網醇之結合，結果抑制與TTR之複合物形成。一般已知，對動物給藥芬維A胺誘發血液RBP4降低(非專利文件1)。
由RBP4供應之視網醇與眼科疾病間之關係已有報 導。舉例而言，眼睛中維生素A過量會誘發包括黃斑部病變等各種視網膜疾病，及RBP4降低對於預防或治療彼等眼科疾病有效(專利文件1)。
芬維A胺已於罹患最惡化型(progressed form)萎縮性老年黃斑部病變(AMD)之地圖狀萎縮(GA)之病患中進行研究。芬維A胺被提出經由對RBP4之親和力而中斷視網醇(維生素A)毒素之堆積。被認為延緩毒性副產物之形成與堆積，舉例而言，A2E(bis-retinoid pyridinium)被認為涉及例如GA等疾病之視力喪失。Sirion Therapeutics,Inc.公開報導評估芬維A胺用於治療與AMD相關GA第二期試驗分析之肯定結果。
從上述，預期具有降低血液RBP4值(濃度)作用以預防或治療眼科疾病的藥劑之應用。於本說明書中，「降低血液RBP4值(濃度)作用」有時稱為「RBP4降低作用」，「具有降低血液RBP4值(濃度)作用之藥劑」有時稱為「RBP4降低藥物」。
專利文件2揭示具有降低血液葡萄糖及改良葡萄糖耐受功效之下述化合物：
其中各符號如該文件中界定。
專利文件3揭示作為代謝性骨骼疾病治療劑 用之下述化合物：
其中各符號如該文件中界定。
專利文件4揭示具RBP4降低作用及預防或治療糖尿病、肥胖症等有用之下述化合物：
其中各符號如該文件中界定。
專利文件5揭示具RBP4降低作用及預防或治療糖尿病等有用之下述化合物：
其中各符號如該文件中界定。
專利文件6揭示具RBP4降低作用及預防或治療糖尿病、老年黃斑部病變等有用之下述化合物：
其中各符號如該文件中界定。
專利文件7揭示用於分析多肽序列之下述化合物：
專利文件8揭示具RBP4降低作用之下述化合物：
其中各符號如該文件中界定。
[文件列表]
[專利文件]
專利文件1：WO 2009/042444
專利文件2：US 5,239,080
專利文件3：US 5,371,098
專利文件4：WO 2009/051244
專利文件5：WO 2009/145286
專利文件6：WO 2010/119992
專利文件7：WO 2003/031984
專利文件8：US 3,625,970
[非專利文件]
非專利文件1：Biochim. Biophys. Acta, 1294, 48-54 (1996)
[發明概述]
本發明之目的在於提供具RBP4降低作用及可用於預防或治療由於RBP4或由RBP4供應之視網醇的增加所介導之例如老年黃斑部病變、斯特格氏症等疾病或症狀之雜環化合物，及含彼等之藥劑。
本發明人等已進行精深研究試圖解決上述問題，發現下式(I)所示化合物具優異之RBP4降低作用，導 致完成本發明。
因此，本發明提供下述內容。
1. 一種由下式(I)所示之化合物：
其中A環為吡唑環、吡啶環或嘧啶環；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基
或其鹽；2. ((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸或其鹽；3. ((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸或其鹽；4. 3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸或其鹽；5. ((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸或其鹽；6. ((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸或其鹽；7. 一種藥劑，其包含上述[1]之化合物或其鹽； 8. 上述[7]之藥劑，其為黃斑部病變及/或斯特格氏症之預防或治療劑；9. 上述[1]之化合物或其鹽，係用於預防或治療黃斑部病變及/或斯特格氏症；10. 一種於哺乳動物中用於預防或治療黃斑部病變及/或斯特格氏症之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之上述[1]之化合物或其鹽；及11. 一種使用上述[1]之化合物或其鹽製造黃斑部病變及/或斯特格氏症之預防或治療劑之用途。
本發明亦提供下述內容。
[1A]一種由下式(I)所示之化合物：
其中A環為視需要進一步經取代之單環含氮芳族雜環；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基，不包括3-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙酸； 3-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙酸甲酯；3-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙酸乙酯；及3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙酸、或其鹽(於本說明書中有時簡稱為「化合物(I)」)；[2A]上述[1A]之化合物或其鹽，其中R為氫原子；[3A]上述[1A]之化合物或其鹽，其中A環為視需要進一步經取代、不含氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環；[4A]上述[1A]或[2A]之化合物或其鹽，其中A環為吡唑環、吡啶環或嘧啶環；[5A]((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸或其鹽；[6A]((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸或其鹽；[7A]3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸或其鹽；[8A]((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸或其鹽；[9A]((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸或其鹽；[10A]一種藥劑，其包含上述[1A]或[2A]之化合物或其鹽； [11A]上述[10A]之藥劑，其為視網醇結合蛋白4降低藥物；[12A]上述[10A]之藥劑，其為黃斑部病變及/或斯特格氏症之預防或治療劑；[13A]上述[1A]或[2A]之化合物或其鹽，係用於預防或治療黃斑部病變及/或斯特格氏症；[14A]一種於哺乳動物中降低視網醇結合蛋白4之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之上述[1A]或[2A]之化合物或其鹽；[15A]一種於哺乳動物中用於預防或治療黃斑部病變及/或斯特格氏症之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之上述[1A]或[2A]之化合物或其鹽；[16A]一種上述[1A]或[2A]之化合物或其鹽之用途係用以製造黃斑部病變及/或斯特格氏症之預防或治療劑；[17A]上述[1A]之化合物或其鹽，其中當A環為視需要進一步經取代、不含氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環時，X為CH2或O，及當A環為視需要進一步經取代、含氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環時，X為O。
根據本發明，係提供由於RBP4或由RBP4供應之視網醇增加所介導之例如老年黃斑部病變、斯特格氏症等疾病或症狀之預防或治療劑。
[發明之詳細說明]
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基有下述的定義。
在本說明書中，「鹵原子」的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，「C1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基，異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙 炔基，2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C3-10環烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基，二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，「C3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14芳基」的實例包括苯基，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基」的實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷氧基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「C3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，「C1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷硫基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「C1-6烷羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷基-羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧-羰基」的實例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、 戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14芳-羰基」的實例包括苄醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，「C7-16芳烷-羰基」的實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環羰基」的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環羰基」的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單或二-C1-6烷基-胺甲醯基」的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，「單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基」的實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，「C1-6烷磺醯基」的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、二級丁碸基及三級丁磺醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷磺醯基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基，戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，「C6-14芳磺醯基」的實例包括苯磺醯基、1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、視需要經取代的胺磺醯基，視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(sulfanyl(SH)group)及視需要經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，「烴基」(包括「視需要經取代的烴基」的「烴基」)的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，「視需要經取代的烴基」的實例包括視需要經由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌 啶基氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，(16)5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(alkylsulfonyloxy group)(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基，甲苯磺醯氧基)，(20)視需要經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5-至14-員芳族雜環基，(22)3-至14-員非芳族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基， (25)視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳族雜環羰基，(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基，哌啶胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯亞磺醯基、1-萘亞磺醯基、2-萘亞磺醯基)， (43)5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶亞磺醯基、噻吩亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，(46)單或二-C6-14芳胺基(例如，苯胺基)，(47)5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基)，(49)甲醯胺基，(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基，丁氧基羰胺基，三級丁氧基羰胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苄氧基羰胺基)，(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基，甲苯磺醯胺基)， (57)視需要經鹵化的C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
上述的取代基在「視需要經取代的烴基」中的數目是，舉例而言，1至5個，較佳是1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「雜環基」的實例(包括「視需要經取代的雜環基」的「雜環基」)包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」的實例(包括「5-至14-員芳族雜環基」)包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
「芳族雜環基」的較佳實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三基等；及 8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、嘧唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、噁唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)、噻唑並吡啶基、嘧唑並吡基、嘧唑並嘧啶基，噻吩並嘧啶基(thienopyridinyl)、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三基，萘並[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡基(phenazinyl)、啡噻基，啡噁基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」的實例(包括「3-至14-員非芳族雜環基」)包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
較佳的「非芳族雜環基」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啉基(imidazolinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、呱基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛基(azocanyl)、二氮雜環辛基等；及9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環基，例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻基、六氫啡噁基、四氫呔基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，較佳的「7-至10-員橋聯雜環基」的實例包括啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚 基。
在本說明書中，「含氮雜環基」的實例包括含有至少一個氮原子做為環構成原子的「雜環基」。
在本說明書中，「視需要經取代的雜環基」的實例包括視需要經由前述選自取代基A群的取代基取代的雜環基。
在「視需要經取代的雜環基」中的取代基的數目，舉例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的1或2個取代基，而該等取代基各別視需要具有由鹵原子、視需要經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及、胺甲醯基選擇的1至3個取代基」。
「醯基」的實例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及、雜環亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基就是與烴基結合的磺醯基，雜環磺醯基就是與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基就是與烴基結合的亞磺醯基以及雜環亞磺醯基就是與雜環基結合的亞磺醯基。
「醯基」的較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例 如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基，環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺基」的實例，包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷 基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及、C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺基。
視需要經取代的胺基的較佳實例包括胺基、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基，乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單或二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單或二-C6-14芳基胺基(例如，苯胺基)、單或二-C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基、二苄胺基)、單或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，芣醯基胺基)、單或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苄基羰胺基)、單或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，三級丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例 如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺甲醯基。
視需要經取代的胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺硫甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰 基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺硫甲醯基。
視需要經取代的胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苄醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺磺醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單或二-C7-16 芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺磺醯基。
視需要經取代的胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基苯乙基胺磺醯基)、單或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的羥基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的羥基。
視需要經取代的羥基的較佳實例包括羥基、C1-6烷氧 基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基，苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，三級丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苄基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視需要經取代的氫硫基(sulfanyl)」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的氫硫基及鹵化氫硫基。
視需要經取代的氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫 基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苄醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，「視需要經取代的矽基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16烷基選擇的1至3個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的矽基。
較佳的視需要經取代的矽基的實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、三級丁基(二甲基)矽基)。
於本說明書中，「烴環」之實例包括C6-14芳烴環、C3-10環烷烴與C3-10環烯烴。
於本說明書中，「C6-14芳烴環」之實例包括苯與萘。
於本說明書中，「C3-10環烷烴」之實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷與環辛烷。
於本說明書中，「C3-10環烯烴」之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯與環辛烯。
於本說明書中，「雜環」之實例包括除了碳原子外，各含選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之芳族雜環與非芳族雜環。
於本說明書中，「芳族雜環」之實例包括除了碳原子外，含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個 雜原子作為環構成原子之5至14員(較佳為5至10員)芳族雜環。「芳族雜環」之較佳實例包括5或6員單環芳族雜環類例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三等；及8至14員稠合多環(較佳為雙環或三環)芳族雜環類例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三、萘并[2,3-b]噻吩、吩噻(phenoxathiin)、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞、萘啶、喹啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡、吩噻、吩等。
於本說明書中，「非芳族雜環」之實例包括除了碳原子外，含有選自氮原子、硫原子與氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子之3至14員(較佳為4至10員)非芳族雜環。「非芳族雜環」之較佳實例包括3至8員單環非芳族雜環類例如氮丙啶、環氧乙烷、硫環丙烷、吖呾、氧呾、硫呾、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、唑啉、唑啶、吡唑啉、吡唑啶、噻唑啉、噻唑啶、四氫異噻唑、四氫唑、四氫異唑、哌啶、 哌、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫噻喃、四氫嘧啶、四氫嗒、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫噻喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環庚烯、氮雜環辛烷(azocane)、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷(oxepane)等；及9至14員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳族雜環類例如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并吖呯、四氫喹啉、四氫啡啶、六氫吩噻、六氫吩、四氫酞、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶、四氫啡、四氫硫雜蒽、八氫異喹啉等。
於本說明書中，「含氮雜環」之實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子之「雜環」。
於本說明書中，「視需要進一步經取代之單環含氮芳族雜環」之「單環含氮芳族雜環」為，舉例而言，單環且含有至少一個氮原子作為環構成原子之上述「芳族雜環」，其取代基包括上述「取代基」。
於下文詳細界定式(I)中之各符號。
A環顯示視需要進一步經取代之單環含氮芳族雜環。於式(I)中，A環上與下示基團
結合之原子不限定於碳原子，可為雜原子(例如，氮原子)。
A環所示「視需要進一步經取代之單環含氮芳族雜環」之「單環含氮芳族雜環」之實例包括5或6員單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、唑環、吡啶環、嘧啶環)。
A環所示「視需要進一步經取代之單環含氮芳族雜環」之「單環含氮芳族雜環」視需要於可取代位置被3,5-雙(三氟甲基)苯基與HOOC-CH2-X-基團以外之1至3個(較佳為1或2個)取代基進一步取代。
「取代基」之實例包括鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘)、視需要經鹵化之C1-6烷基(例如，三氟甲基)、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、與C6-14芳基(例如，苯基)。
關於A環，以未進一步經取代之單環含氮芳族雜環，即，未經3,5-雙(三氟甲基)苯基與HOOC-CH2-X-基團以外之取代基取代之單環含氮芳族雜環較佳。於本說明書中，A環所示「未進一步經取代(未經3,5-雙(三氟甲基)苯基與HOOC-CH2-X-基團以外之取代基取代)之單環含氮芳族雜環」有時簡稱為「單環含氮芳族雜環」。
於本發明之另一具體實例中，A環較佳為不含氮原子 以外之雜原子作為環構成原子之視需要進一步經取代之單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、吡啶環、嘧啶環)，更佳為吡唑環、吡啶環或嘧啶環。
X為CH2或O。
R為氫原子或C1-6烷基。
R所示「C1-6烷基」之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基與2-乙基丁基。
R較佳為氫原子。
於本發明之較佳具體實例中，當A環為視需要進一步經取代之不含氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、吡啶環、嘧啶環)時，X為CH2或O；當A環為視需要進一步經取代之含有氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環(例如，唑環)時，X為O。
化合物(I)之較佳實例包括下述化合物。
[化合物I-1]
化合物(I)中A環為視需要進一步經取代之5或6員單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、唑環、吡啶環、嘧啶環)；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物I-2]
化合物(I)中A環為5或6員單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、唑環、吡啶環、嘧啶環)；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物I-3]
化合物(1)中A環為吡唑環、唑環、吡啶環或嘧啶環；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物I-4]
化合物(I)中A環為視需要進一步經取代之不含氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、吡啶環、嘧啶環)；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物I-5]
化合物(I)中A環為不含氮原子以外之雜原子作為環構成原子之單環含氮芳族雜環(例如，吡唑環、吡啶環、嘧啶環)；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物I-6]
化合物(I)中A環為吡唑環、吡啶環或嘧啶環；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物I-7]
化合物(I)中A環為吡唑環、吡啶環或嘧啶環；X為CH2或O；及R為氫原子。
化合物(I)之具體實例包括實施例1至10之化合物；其中，更佳者為實施例1至5之化合物。
當化合物(I)為鹽時，其實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽。金屬鹽之較佳實例可述及者為鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽。與有機鹼之鹽之較佳實例可述及者為與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苄基乙二胺等之鹽。與無機酸之鹽之較佳實例可述及者為與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。與有機酸之鹽之較佳實例可述及者為與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。 與鹼性胺基酸之較佳實例可述及者為與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。與酸性胺基酸之鹽之較佳實例可述及者為與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
其中，以醫藥上可接受之鹽較佳。舉例而言，當化合物於其中具有酸性官能基團時，可述及者為無機鹽例如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等。當化合物於其中具有鹼性官能基團時，可述及者為與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽、及與有機酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
於本說明書中，化合物(I)、化合物(I)之晶體、化合物(I)之前藥等有時整體簡稱為「本發明化合物」。
[製造方法]
於下文說明本發明化合物之製造方法。
下述製造方法中所使用的起始材料及試劑，以及所得化合物各可形成鹽。該鹽之實例包含類似於前述本發明化合物等的鹽者。
當各步驟中所得化合物為游離化合物時，其可根據所屬技術領域習知方法轉化為所期望的鹽。相反地，當各步驟中所得化合物為鹽時，起可根據所屬技術領域習知方法轉化為所期望的游離形式或所期望的其他的鹽類型。
雖然各步驟中所得化合物可以反應混合物的形式或成粗製產物直接使用於次一反應。或者，各步驟中所得化合物可根據傳統方法自反應混合物藉由分離手段諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等而單離及/或純化。
當各步驟之起始材料化合物或試劑為商業可得時，可直接使用該商業可得產品。
各步驟反應中，雖然反應時間根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為1分鐘至48小時，較佳為10分鐘至8小時。
各步驟反應中，雖然反應溫度根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為-78℃至300℃，較佳為-78℃至150℃。
各步驟反應中，雖然壓力根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為1大氣壓至20大氣壓，較佳為1大氣壓至3大氣壓。
各步驟反應中，有時使用諸如Biotage所製造之起始器等微波合成器。雖然反應溫度根據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為室溫至300℃，較佳為50℃至250℃。雖然反應時間跟據所使用的試劑及溶劑而變化，但除非特別指明，通常為1分鐘至48小時，較佳為1分鐘至8小時。
各步驟反應中，除非特別指明，相對於受質，試劑使用為0.5當量至20當量，較佳為0.8當量至5當量。 當使用試劑作為催化劑時，相對於受質，試劑使用為0.001當量至1當量，較佳為0.01當量至0.2當量。當試劑亦使用作為反應溶劑時，試劑使用為溶劑量。
各步驟反應中，除非特別指明，反應係於無溶劑、或藉由將起始材料溶解或懸浮於適當溶劑中進行。溶劑的具體實例包含揭示於實施例中之溶劑，以及下述者。
醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚類：二乙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；及水。
上述溶劑之二種或更多種可以適當比例混合及使用。
當鹼使用於各步驟反應中時，例如，使用示 於下文之鹼或揭示於實施例中之鹼。
無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂等；鹼鹽類：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫等；有機鹼類：三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物類：乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等；鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；金屬胺化物類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽基胺基鋰等；有機鋰類：正丁基鋰等。
當酸性或鹼性催化劑使用於各步驟反應中時，例如，使用示於下文之酸性或鹼性催化劑或揭示於實施例中者。
無機酸類：氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；路易士酸類：三氟化硼二乙基醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非特別指明，各步驟的反應係藉由所屬技術領域習知的方法進行，例如，揭示於Jikken Kagaku Kouza 5th edition,vol.13-vol.19(The Chemical Society of Japan ed.)；Shinjikken Kagaku Kouza(Courses in Experimental Chemistry),vol.14-vol.15(The Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry rev.2nd edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,NANKODO)；rev.Organic Name Reactions,Their Mechanism and Essence(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory,A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translation supervisor Kiyoshi Tomioka,KAGAKUDOJIN)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989等的方法，或揭示於實施例的方法。
各步驟中，官能基的保護或去保護係根據所屬技術領域習知的方法進行，例如，揭示於Wiley-Interscience,2007,」Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.」(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；Thieme,2004,」Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski)等的方法，或揭示於實施例的方法。
用於醇等之羥基以及酚系羥基的保護基的實例包含醚型保護基諸如甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫哌喃基醚等；羧酸酯型保護基諸如乙酸酯等；磺酸酯型保護基諸如甲烷磺酸酯等；碳酸酯型保護基諸如第三丁基碳酸酯等；及其類似物
用於醛之羰基之保護基的實例包含縮醛型保護基諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基諸如環狀1,3-二噁烷等；及其類似物。
用於酮之羰基的保護基的實例包含縮酮型保護基諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮保護基諸如環狀1,3-二噁烷等；肟型保護基諸如O-甲基肟等；腙型保護基諸如N,N-二甲基腙等；及其類似物。
用於羧基之保護基之實例包含酯型保護基諸如甲基酯等；醯胺型保護基諸如N,N-二甲基醯胺等；及其類似物。
用於硫醇之保護基之實例包含醚型保護基諸如苄基硫醚等；酯型保護基諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺甲酸酯等；及其類似物。
用於胺基及芳族雜環諸如咪唑、吡咯、吲哚等之保護基之實例包含胺甲酸酯型保護基諸如胺甲酸苄基酯等；醯胺型保護基諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基諸如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基諸如甲烷磺醯胺等；及其類似物。
保護基可藉由所述技術領域習知的方法移除，例如，使用酸、鹼、紫外射線、聯胺、苯基聯胺、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、氟化四丁基胺、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)的方法、還原方法等。
當各步驟中進行還原反應時，所使用之還原劑的實例包含金屬氫化物諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化 鈉、三乙醯氧基硼氫四甲基銨等；硼烷諸如硼烷-四氫呋喃複合物等；雷尼氏鎳；雷尼氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。當還原碳-碳雙鍵或参鍵時，可使用利用鈀-碳、林德拉催化劑等方法。
當各步驟中進行氧化反應時，所使用氧化劑的實例包含過酸類諸如間-氯過苯甲酸(mPBA)、過氧化氫、第三丁基氫過氧化物等；過氯酸鹽類諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽類諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽類諸如亞氯酸鈉等；過碘酸類諸如過碘酸鈉等；超價碘試劑諸如亞碘醯苯等；具有錳之試劑諸如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛化合物諸如四乙酸鉛等；具有鉻之試劑諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊森試劑等；鹵素化合物諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)等。
當各步驟中進行環化反應時，所使用自由基起始劑的實例包含偶氮化合物諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水可溶自由基起始劑諸如4,4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；於空氣或氧存在下的三乙基硼；苄醯基過氧化物等。此外，所使用自由基反應試劑的實例包含三丁基錫、参(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
當各步驟中進行Wittig反應時，所使用Wittig試劑的實例包含亞烷基磷烷類等。亞烷基磷烷類可藉由所 屬技術領域習知的方法製備，例如藉由將磷鎓鹽與強鹼反應。
於各步驟中進行Horner-Emmons反應時，所用試劑之實例包括磷醯乙酸酯類例如二甲基磷醯乙酸甲酯、二乙基磷醯乙酸乙酯等；及鹼例如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
當各步驟中進行Friedel-Crafts反應時，所使用試劑的實例包含路易士酸及酸氯化物的組合或路易士酸及烷基化試劑(例如，烷基鹵化物、烯烴等)的組合。或者，亦可使用有機酸及無機酸替代路易士酸，以及亦可使用諸如乙酸酐等酸酐替代酸氯化物。
當各步驟中進行芳族親核性取代反應時，使用親核性試劑(例如，胺類、咪唑等)以及鹼類(例如，鹼性鹽類、有機鹼類等)作為試劑。
當各步驟中進行藉由碳陰離子之親核性加成反應、藉由碳陰離子之親核性1,4-加成反應(Michael加成)或藉由碳陰離子之親核性取代反應時，用於產生碳陰離子之鹼的實例包含有機鋰類、金屬烷氧化物、無機鹼類、有機鹼類等。
當各步驟中進行Grignard反應時，Grignard試劑包含芳基鎂鹵化物諸如苯基鎂溴化物等；以及烷基鎂鹵化物諸如甲基鎂溴化物等。Grignard試劑可藉由所屬技術領域習知的方法製備，例如，藉由將烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂於作為溶劑之醚或四氫呋喃中反應。
當各步驟中進行Knoevenagel縮合時，使用挾持於二個拉電子基(例如，丙二酸、丙二酸二乙基酯、丙二腈等)之間的活性亞甲基化合物以及鹼類(例如，有機鹼類、金屬烷氧化物、無機鹼類)作為試劑。
當各步驟中進行Vilsmeier-Haack反應時，使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。
當各步驟中進行醇類、烷基鹵化物類或磺酸酯類的疊氮化反應時，使用疊氮化劑的實例包含二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。例如，當將醇類疊氮化時，亦可使用利用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、利用三甲基矽基疊氮化物及路易士酸的方法等。
當各步驟中進行還原性胺化反應時，所用還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當基質為胺化合物時，所用羰基化合物之實例除了聚甲醛之外，包括醛例如乙醛等、酮例如環己酮等。當受質為羰基化合物時，所用胺之實例包括氨、一級胺例如甲胺等；二級胺例如二甲胺等。
當各步驟中進行Mitsunobu反應時，使用偶氮二羧酸酯類(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)以及三苯基膦作為試劑。
當各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲反應時，使用試劑的實例包含鹵化醯基形式諸如酸氯化 物、酸溴化物等；以及活性羧酸類諸如酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式等。羧酸脂活化劑的實例包含碳二亞胺型縮合劑諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三嗪型縮合劑諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯型縮合劑諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-参二甲基胺基磷鎓鹽(BOIP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶嗡鹽碘化物(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低碳數烷基酯諸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；或其等之組合等。當使用碳二亞胺型縮合劑時，可進一步對反應添加加成劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBT)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等。
當各步驟中進行偶合反應時，使用之金屬催化劑的實例包含鈀化合物諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、参(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)等；鎳化合物諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物諸如肆(三苯基膦)氯化銠(III)等；鈷化合物；銅化合物諸如氧化銅、碘化亞酮(I)等；鉑化合物等。再者，可再添加鹼至反應，以及該鹼之實例包含無機鹼類、鹼性鹽類等。
當各步驟中進行硫羰基化反應時，使用五硫 化二磷作為硫羰基化劑。然而，除了五硫化二磷以外，可使用諸如2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環己烷-2,4-二硫化物(勞森試劑)之具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環己烷-2,4-二硫化物結構的試劑。
當各步驟中進行Wohl-Ziegler反應時，可使用鹵化劑的實例包含N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、磺醯氯等。再者。反應可藉由對反應添加熱、光、諸如苯甲醯過氧化物、偶氮雙異丁腈等自由基起始劑而加速。
當各步驟中進行羥基的鹵化時，使用之鹵化試劑的實例包含氫鹵酸及無機酸的酸鹵化物；具體地，氫氯酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等用於氯化，以及48%氫溴酸等用於溴化。此外，可使用藉由三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等的反應，自醇獲得鹵化烷基形式的方法。或者，可使用藉由包含將醇轉化為磺酸酯以及將其與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應之2-步驟反應而合成鹵化烷基形式的方法。
當各步驟中進行Arbuzov反應時，使用之試劑的實例包含烷基鹵化物諸如溴乙酸乙酯等；以及亞磷酸酯諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)等。
當各步驟中進行磺醯酯化反應時，使用之磺醯化劑的實例包含甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
當於各步驟中進行水解時，使用酸或鹼作為 試劑。當進行第三丁基酯的酸水解時，有時添加甲酸、三乙基矽烷等以還原性地捕捉副產物第三丁基陽離子。
當於各步驟中進行脫水反應時，使用之脫水劑的實例包含硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
於各步驟中進行硝化反應時，所用硝化劑之實例包括硝酸、發煙硝酸、與硝酸銅。反應利用濃硫酸、乙酸酐等予以活化。
於各步驟中進行鹵化反應時，所用鹵化劑之實例可被述及包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、一氯化碘、碘、溴、硫醯氯等。於此反應中，例如三氟乙酸等添加劑可用於活化鹵化劑。
於各步驟中進行醯化反應時，係進行醯胺化反應、脲化(urcation)反應、胺甲酸酯化(carbamation)反應、硫胺甲酸酯化反應等。進行胺甲酸酯化反應或硫胺甲酸酯化反應時，所用試劑之實例包括三光氣、碳酸縮合劑例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等、氯碳酸酯類、硫代氯碳酸酯類、異硫氰酸酯類等。
於各步驟中進行環化反應時，係利用光延反應(Mitsunobu reaction)或烷化反應進行。進行烷化反應時，使用鹼作為試劑。
化合物(4)可由化合物(1)利用反應式1所示方法或其類似方法或實施例中敘述之方法製造。於下式中， R1表示視需要經取代之烴基。
化合物(2)可利用化合物(1)、2-溴乙酸第三丁酯與鹼之烷化反應製造。所用溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺等。
可直接使用市售可得產品作為化合物(1)，或可利用本質上已知之方法或其類似方法製造化合物(1)。
化合物(3)可利用化合物(2)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸、鈀觸媒與鹼之偶合反應製造。所用鈀觸媒之實例包括肆(三苯基膦)鈀(0)等，溶劑之實例包括1,2-二甲氧基乙烷與水等。
化合物(4)可利用化合物(3)與三氟乙酸之水解製造。
化合物(8)可由化合物(5)利用反應式2所示方法或其類似方法或實施例中敘述之方法製造。於下式中，R1表示視需要經取代之烴基。
化合物(6)可利用化合物(5)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸、鈀觸媒與鹼之偶合反應製造。所用鈀觸媒之實例包括肆(三苯基膦)鈀(0)等，溶劑之實例包括1,2-二甲氧乙烷、水等。
可直接使用市售可得產品作為化合物(5)，或可利用本質上已知之方法或其類似方法製造化合物(5)。
化合物(7)可利用化合物(6)、2-溴乙酸第三丁酯與鹼之烷化反應製造。所用溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(8)可利用化合物(7)與鹼之水解製造。所用溶劑之實例包括水、乙醇、四氫呋喃等。
化合物(13)可由化合物(9)利用反應式3所示方法或其類似方法或實施例中敘述之方法製造。
化合物(10)可利用化合物(9)與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛之烯胺酮形成反應製造。
可直接使用市售可得產品作為化合物(9)，或可利用本質上已知之方法或其類似方法製造化合物(9)。
化合物(11)可利用化合物(10)與肼一水合物之吡唑環形成反應製造。所用溶劑之實例包括乙酸等。
化合物(12)可利用化合物(11)、3-溴丙腈與鹼之烷化反應製造。所用溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(13)可利用化合物(12)與鹽酸之水解製造。所用溶劑之實例包括水等。
化合物(20)可由化合物(9)利用反應式4所示方法或其類似方法或實施例中敘述之方法製造。於下式中，R1表示視需要經取代之烴基。
化合物(14)可利用化合物(9)與溴之溴化反應製造。所用溶劑之實例包括乙酸等。
化合物(15)可利用化合物(14)與甲酸鈉之羥化反應製造。所用溶劑之實例包括甲醇等。
化合物(16)可利用化合物(15)、氯甲酸苯酯與鹼之碳酸酯形成反應製造。所用鹼之實例包括吡啶等，溶劑之實例包括四氫呋喃等。
化合物(17)可利用化合物(16)與乙酸銨之唑環形成反應製造。所用溶劑之實例包括乙酸等。
化合物(18)可利用化合物(17)、磷醯氯與N,N-二乙基苯胺之氯化反應製造。
化合物(19)可利用化合物(18)、2-羥基乙酸第三丁酯與氫化鈉之芳族親核取代反應製造。所用溶劑之實例包括四氫呋喃等。
化合物(20)可利用化合物(19)與鹼之水解製造。所用溶 劑之實例包括水、甲醇、四氫呋喃等。
化合物(25)可由化合物(21)利用反應式5所示方法或其類似方法或實施例中敘述之方法製造。於下式中，R1表示視需要經取代之烴基。
化合物(22)可利用化合物(21)與氫氧化鈉之脫鹽反應製造。所用溶劑之實例包括水、乙酸乙酯等。
可直接使用市售可得產品作為化合物(21)，或可利用本質上已知之方法或其類似方法製造化合物(21)。
化合物(23)可利用化合物(22)、丙炔酸乙酯與鹼之吡唑環形成反應製造。所用溶劑之實例包括第三丁醇等。
化合物(24)可利用化合物(23)、2-溴乙酸第三丁酯與鹼之烷化反應製造。所用溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺等。
化合物(25)可利用化合物(24)與鹼之水解製造。所用溶劑之實例包括水、甲醇、四氫呋喃等。
當化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物、或旋轉異構物時，彼等亦涵蓋於化合物(I)中，且可利用本質上已知之合成方法及分離方法(例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)呈單一產物獲得。舉例而言，當化合物(I)含光學異構物時，從該等化合物拆分(resolved)之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。
光學異構物可利用本質上已知之方法製造。具體而言，光學異構物係使用光學活性合成之中間體，或利用習知方法光學拆分終產物之消旋體製得。
光學拆分法可為本質上已知之方法，例如分級再結晶法、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。
化合物(I)可為晶體。
化合物(I)之晶體可經由施用本質上已知之結晶法使化合物(I)結晶化予以製造。
結晶法之實例包括從溶液結晶化之方法、從蒸氣結晶化之方法、與從熔融形式結晶化之方法。
關於所得晶體之分析方法，一般為利用粉末X射線繞射之晶體分析法。再者，關於晶體定向之測定方法，亦可述及者為機械法、光學法等。
利用上述製造方法製得之化合物(I)晶體具高純度、高品質、與低吸濕性，即使於一般條件下長期保存亦不變性，穩定性極為優異。其亦具優異之生物性質[例如，藥物動力學(吸收、分佈、代謝、排出)、功效表現]，因而作為藥劑極為有用。
化合物(I)之前藥意指於活體內生理條件下，由於酵素、胃酸等之反應而轉化成化合物(I)之化合物，亦即，基於酵素之氧化、還原、水解等而轉化成化合物(I)之化合物；利用由於胃酸等之水解等而轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥可為使化合物(I)中之胺基進行醯化、烷化或磷醯化反應獲得之化合物[例如，使化合物(I)中之胺基進行花生醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化及第三丁基化等獲得之化合物]；使化合物(I)中之羥基進行醯化、烷化、磷醯化或硼酸化獲得之化合物[例如，使化合物(I)中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二甲基胺甲基羰基化等獲得之化合物]；使化合物(I)中之羧基進行酯化或醯胺化獲得之化合物[例如，使化合物(I)中之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧羰基乙酯化及甲基醯胺化等獲得之化合物]。任何彼等化合物可根據本質上已知之方法以化合物(I)製造。
化合物(I)之前藥亦可為於例如「Development of Pharmaceutical Product」,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)中敘述之生理條件下轉化為化合物(I)之化合物。
化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物與非溶劑合物任一者。
化合物(I)亦涵蓋以同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)等標記之化合物。
化合物(I)亦涵蓋其中1H轉化為2H(D)之氘轉化型。
化合物(I)亦涵蓋互變異構物。
化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體或共晶體鹽。於此，共晶體或共晶體鹽意指由兩種或兩種以上於室溫為固體、各具有不同物理性質(例如，結構、熔點、熔化熱、吸濕性、溶解性，穩定性等)之特殊物質組成之結晶物質。共晶體與共晶體鹽可利用本質上已知之共結晶法製造。
化合物(I)亦可作為PET示蹤劑用。
本發明化合物具優異之降低視網醇結合蛋白4之作用。本發明化合物亦具優異之視網醇結合蛋白4結合抑制作用[視網醇結合蛋白4-TTR(轉甲狀腺素)之結合抑制作用]。
因此，本發明化合物基於彼等作用而可作為安全藥劑用。舉例而言，含有本發明化合物之本發明藥劑可於哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴子、人類等)中作為視網醇結合蛋白4相關疾病之預防或治療劑用。
於本說明書中中所用之治療亦包含抑制疾病或症狀之進展。
具體而言，本發明化合物可作為由於RBP4或由RBP4供應之視網醇增加所介導之疾病或症狀之預防或治療劑用；該等疾病或症狀為，舉例而言，黃斑部病變[例如，乾燥性(萎縮性或非血管性)老年黃斑部病變、滲出性(潮濕或新血管性)老年黃斑部病變]、地圖狀萎縮及/或光受體變質、黃斑部失養症與視網膜營養性萎縮、視網膜病變(例如，糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變)、色素性視網膜炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、青光眼、或斯特格氏症。
本發明化合物亦可作為製劑用，以預防或治療肥胖症、高脂血症(例如，高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、餐後高脂血症)、高血壓、心衰竭、糖尿病併發症[例如，神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病心肌病變、白內障、大血管病變、骨質缺乏症、高滲性糖尿病昏迷、感染(例如，呼吸系統感染、泌尿道感染、胃腸感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管疾病、末梢血液循環異常]、代謝症候群、肌少症等。
本發明化合物亦可作為製劑用，以預防或治療，舉例而言，骨質疏鬆症、惡病體質(例如，癌性惡病體質、結核性惡病體質、糖尿病惡病體質、血液病性惡病體質、內分泌病惡病體質、傳染性惡病體質或由後天性免疫缺失症候群引發之惡病體質)、脂肪肝、多囊性卵巢症候群、腎臟病(例如，糖尿病腎病變、腎小球性腎炎、腎小球 硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、末期腎功能異常)、肌肉萎縮症、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病(例如，腦梗塞、腦中風)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、焦慮、失智症、胰島素阻抗性症候群、X-症候群、高胰島素血症、高胰島素血症中之知覺障礙、腫瘤(例如，白血病、乳癌、攝護腺癌、皮膚癌)、大腸激躁症候群、急性或慢性腹瀉、炎性疾病[例如，慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸道疾病(包括發炎性結腸炎)、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(包括由阿斯匹靈引起之胃黏膜損傷)]、小腸黏膜損傷、吸收不良、睪丸功能障礙、內臟性肥胖症候群、與肌少症。
本發明化合物亦可作為製劑用，以降低血清視網醇、血清RBP(視網醇結合蛋白)及/或血清TTR(轉甲狀腺素)之量及亦可作為，舉例而言，高視網醇血症(血清視網醇過量)之預防或治療劑用。
本發明化合物亦可用於次級預防或預防上述各種疾病(如，心血管病例例如心肌梗塞等)之進展。
本發明化合物可呈本發明藥劑直接使用，或呈利用一般用於醫藥製劑製法之本質上已知之方法，與藥理學上可接受之載劑混合形成之醫藥組成物使用。
本發明藥劑可經口或非經腸安全地給予哺乳動物(例 如，人類、猴子、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊、山羊等)。
呈含本發明化合物之藥劑時，本發明化合物可單獨或根據如醫藥製劑製法之本質上已知之方法(例如，見述於日本藥典之方法等)，與藥理學上可接受之載劑混合呈醫藥組成物使用。含本發明化合物之藥劑可呈，舉例而言，錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、頰內錠劑等)、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、酏劑、漿劑、液體、乳劑、懸浮劑、控制釋放製劑(例如，即釋型製劑、緩釋型製劑、緩釋型微膠囊)、氣溶膠、膜劑(例如，經口崩解膜劑、口腔黏膜膠膜劑)、注射劑(例如，皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射)、滴注劑、經皮吸收型製劑、霜劑、軟膏、洗劑、膠黏製劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小丸劑、鼻用劑、肺部用劑(吸入劑)、點眼劑等形式，單獨或與藥理上可接受之載劑混合，經口或非經腸(例如，經靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮膚內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內與腫瘤內給藥、腫瘤附近給藥、及病灶處給藥)安全地給藥。
本發明化合物於本發明藥劑中之代表性含量為整個藥劑之約0.01wt%至約100wt%。
本發明化合物之劑量雖視給藥對象、給藥途徑、指標疾病、症狀等而不同，惟通常以每公斤體重約0.01至100毫克，較佳為每公斤體重0.05至30毫克，更佳為每公斤體重0.1至10毫克之單一劑量經口給予成年黃斑部病變病 患，每天適當地給予該劑量1至3次。
關於可用於製造本發明藥劑之上述藥理學上可接受之載劑，可述及者為習知作為製劑原料用之各種有機或無機載劑物質。舉例而言，可述及用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑與崩解劑；用於液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、與緩衝劑及舒緩劑。需要時，則可適量適當地使用習知添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、增甜劑、吸附劑、濕潤劑等。
關於賦形劑，舉例而言，可述及者為乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸。
關於潤滑劑，舉例而言，可述及者為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽酸膠。
關於黏合劑，舉例而言，可述及者為結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖(saccharose)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉。
關於崩解劑，舉例而言，可述及者為澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素。
關於溶劑，舉例而言，可述及者為注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油。
關於助溶劑，舉例而言，可述及者為聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉。
關於懸浮劑，舉例而言，可述及者為界面活性劑例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化本索寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
關於等滲劑，舉例而言，可述及者為葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇。
關於緩衝劑，舉例而言，可述及者為磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝劑。
關於舒緩劑，舉例而言，可述及者為苄醇。
關於防腐劑，舉例而言，可述及者為對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸。
關於抗氧化劑，舉例而言，可述及者為亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚。
關於著色劑，舉例而言，可述及者為水溶性食用焦油色素(如，食品色素例如紅色2號與3號、食用黃色4號與5號、食用藍色1號與2號等)、水不溶性色澱顏料(例如，前述水溶性食用焦油色素之鋁鹽等)、天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅等)。
關於甜味劑，舉例而言，可述及者為糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊。
關於吸附劑，可述及者為多孔澱粉、矽酸鈣(商品名：Florite RE)、矽酸鋁鎂(商品名：Neusilin)、輕質無 水矽酸(商品名：Sylysia)。
關於潤濕劑，可述及者為丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚。
當本發明化合物呈軟膏使用時，係使本發明化合物與濃度約0.001至3%(W/W)，較佳為約0.01至1%(W/W)之習用軟膏基質混合予以製造。軟膏之製造較佳為包含粉末化本發明化合物之步驟或無菌化製劑之步驟。根據病患情況，每天給予軟膏1至4次。
關於軟膏基質，可述及者為純化之羊毛脂、白石蠟脂、聚乙二醇、樹脂基質、液態石蠟。
為了增強本發明化合物作用或減少化合物劑量等目的，化合物可與例如糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂血症治療劑、降血壓劑、減重劑、利尿劑、黃斑部病變治療劑、抗氧化劑、氧化氮誘發劑、基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑、抗血管增生劑、化學治療劑、免疫治療劑、抗血栓劑、骨質疏鬆症治療劑、抗失智劑、勃起障礙增進劑、失禁治療劑、頻尿、排尿困難治療劑等藥劑(下文中簡稱為組合藥物)組合使用。彼等伴隨藥物(concomitant drug)可為低分子化合物、或高分子蛋白、多肽、抗體、疫苗等。
本發明化合物與組合藥物之給藥時間並未限制，可同時或錯開時間給予病患。
給藥形式並未特別限制，只需要組合本發明化合物與 伴隨藥物即可。此類給藥方式之實例包括：(1)經由同時處理本發明化合物與組合藥物得到單一製劑之給藥，(2)已分別製造之本發明化合物與組合藥物兩種製劑經由相同給藥途徑同時給藥；(3)已分別製造之本發明化合物與組合藥物兩種製劑經由相同給藥途徑以錯開方式給藥；(4)已分別製造之本發明化合物與組合藥物兩種製劑經由不同給藥途徑同時給藥；(5)已分別製造之本發明化合物與組合藥物兩種製劑經由不同給藥途徑以錯開方式給藥(例如，依本發明化合物然後組合藥物之順序，或依相反順序給藥)。
組合藥物之劑量可以臨床使用劑量為標準適當決定。此外，本發明化合物與組合藥物之混合比率可根據給藥對象、給藥途徑、指標疾病、症狀、其組合等適當決定。舉例而言，當給藥對象為人類時，每1重量份本發明化合物可使用0.01至100重量份組合藥物。
化合物可與提供病患附加或協同功效之方法組合使用，舉例而言，使用體外淨化療法、使用可移置之(transplantable)緻密望遠裝置、隱結之雷射光凝法、微刺激療法等。
上述「糖尿病治療劑」之實例包括胰島素製劑[例如，自牛或豬胰臟萃取之動物性胰島素製劑；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母利用遺傳工程技術合成之 人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑]、胰島素增敏劑[例如，吡格列酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)、來格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、見述於WO01/38325之化合物、替格列扎(Tesaglitazar)(AZ-242)、拉格列扎(Ragaglitazar)(NN-622)、莫格列扎(Muraglitazar)(BMS-298585)、依格列宗(Edaglitazone)(BM-13-1258)、美塔格里達森(Metaglidasen)(MBX-102)、那格列扎(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、AMG131(T-131)或其鹽、THR-0921]、α-葡萄糖苷酶抑制劑[例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)]、雙胍類[例如，苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽)]、胰島素分泌促進劑{磺醯脲[例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、泌樂得錠(glipizide)、格列丁唑(glybuzole)]、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物}、二肽基胜肽酶IV抑制劑[例如，維達格列汀(Vildagliptin)(LAF237)、P32/98、西他格列 汀(Sitagliptin)(MK-431)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、P93/01、PT-100、沙克格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、T-6666、TS-021、KRP-104]、β3促效劑(例如，AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑{例如，GLP-1、GLP-1MR製劑、NN-2211、AC-2993[艾塞那肽(exendin)-4]、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131}、澱粉素(amylin)促效劑[例如，普蘭林肽(pramlintide)]、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、糖質新生抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑)、SGLUT(鈉葡萄糖共轉運蛋白)抑制劑[例如，T-1095、達格列凈(dapagliflozin)、里格列凈(remogliflozin)]、11β-羥類固醇去氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、改善瘦素阻抗性之藥物、生長激素釋放抑制因子受體促效劑(例如，見述於WO 01/25228、WO 03/42204、WO 98/44921、WO 98/45285、WO 99/22735等之化合物)、葡萄糖激酶活化劑(例如，Ro-28-1675)、及ACC2(乙醯輔酶A羧化酶2)抑制劑。
「糖尿病併發症治療劑」之實例包括醛醣還原酶抑制劑[例如，托瑞司他(Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、折那司他(zenarestat)、捉頗司他(Zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達司他(Fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)]、神經滋養因子與其增強藥物 {例如，NGF、NT-3、BDNF、見述於WO01/14372之神經滋養素製造-分泌促進劑[例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑}、PKC抑制劑[例如，魯波西林甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate)]、AGE抑制劑[例如，ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、溴化N-苯醯甲基噻唑鎓(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(Pyridorin)、吡哆胺(Pyridoxamine)]、活性氧清除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑[例如，太普萊(tiapuride)、美西律(mexiletine)]、體抑素受體促效劑(BIM23190)、及細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑。
「高脂血症治療劑」之實例包括為膽固醇合成抑制劑之他汀類化合物[例如，薛利伐他汀(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如，鈉鹽等)等]、具降三酸甘油酯作用之鯊烯合成酶抑制劑或纖維酸酯類(fibrate)化合物[例如，苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate)等]、膽固醇吸收抑制劑[例如，捷替亞(zetia)]、陰離子交換樹脂[例如，消膽鹼(cholestyramine)]、普洛可(probucol)、菸鹼酸藥物[例如，菸酸環己醇酯(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol)]、植物固醇(例如，大豆固醇、γ-米糠醇)、魚油製劑[例如，EPA、DHA、歐瑪克(omacor)]、PPAR α-促效劑、PPAR γ-促效劑、PPAR δ- 促效劑、LXR促效劑、FXR拮抗劑、FXR促效劑、DGAT抑制劑、MGAT抑制劑、MTP抑制劑[例如，洛美他派(lomitapide)]、及含ApoB反義[例如，米泊美生(mipomersen)]或PCSK9 siRNA反義寡核苷酸之核酸藥物。
降血壓劑之實例包括血管收縮素轉化酶抑制劑[例如，卡特普利(captopril)、伊那拉普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等]、血管收縮素II拮抗劑[例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)等]、鈣拮抗劑[例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)等]、β-阻斷劑[例如，普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)、噻嗎洛爾(timolol)、尼普地洛(nipradilol)、布尼洛爾(bunitrolol)、茚諾洛爾(indenolol)、噴布洛爾(Penbutolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、拉貝洛爾(labetalol)、氨磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)等]、及克氯尼定(clonidine)。
「減重劑」之實例包括單胺攝取抑制劑[例如， 芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine)]、血清素2C受體促效劑[例如，洛卡斯琳(lorcaserin)]、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體GABA調節劑[例如，托吡酯(topiramate)]、神經胜肽Y拮抗劑[例如，韋利貝特(velneperit)]、大麻素受體拮抗劑[例如，利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant)]、腦腸肽拮抗劑、腦腸肽受體拮抗劑、腦腸肽醯化酵素抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如，GSK-1521498)、食慾激素(orexin)受體拮抗劑、黑皮質素(melanocortin)4受體促效劑、11β-羥類固醇去氫酶抑制劑(例如，AZD-4017)、胰脂酶抑制劑[例如，奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat)]、β3促效劑(例如，N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂酸輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉運蛋白抑制劑(例如，R-256918)、鈉葡萄糖共轉運蛋白抑制劑(例如，JNJ-28431754、里格列凈)、NFκ抑制劑(例如，HE-3286)、PPAR促效劑(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑[例如，釩酸鈉、措達奎明(Trodusquemin)]、GPR119促效劑(例如，PSN-821)、葡萄糖激酶活化劑(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物[例如，美曲普汀(metreleptin)]、CNTF(睫狀神經滋養因子)、BDNF(大腦衍生神經滋養因子)、膽囊收縮素促效劑、升糖素樣肽-1(GLP-1)製劑(例如，自牛或豬胰臟萃取之動物性GLP-1製劑；使用大腸桿菌或酵母經遺傳 工程技術合成之人類GLP-1製劑；GLP-1片段或衍生物[例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)]、澱粉素製劑(例如，普蘭林肽、AC-2307)、神經胜肽Y促效劑[例如，PYY3-36、PYY3-36衍生物、歐必內肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335]、調酸素(oxyntomodulin)製劑：FGF21製劑(例如，自牛或豬胰臟萃取之動物性FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母經遺傳工程技術合成之人類FGF21製劑；FGF21片段或衍生物)、及食慾減退劑(例如，P-57)。
「利尿劑」之實例包括黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉與可可鹼、水楊酸鈣與可可鹼)、噻嗪(thiazide)類製劑[例如，乙噻嗪(ethiazide)、環戊氯噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、芣基氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)]、抗醛固酮製劑[例如，螺旋內酯固醇(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、三胺蝶素(triamterene)]、碳酸脫水酶抑制劑[例如，乙醯唑胺(acetazolamide)]、氯苯磺醯胺(chlorobenzenesulfonamide)製劑[例如，氯噻酮(chlortalidone)、倍可降(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)]、阿佐西邁(azosemide)、異山梨糖醇酐(isosorbide)、利尿酸(etacrynic acid)、皮瑞塔耐(piretanide)、丁苯氧酸(bumetanide)、及利尿磺胺(furosemide)。
黃斑部病變治療劑之實例包括芬維A胺[4- 羥基(苯基)視黃醯胺(retinamide)]、見述於WO 2009/042444之化合物，特別是礦物質之帶負電荷磷脂質(如，含例如氧化銅等之含銅礦物質、與含例如氧化鋅等之含鋅礦物質、含硒化合物)。
抗氧化劑之實例包括維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素與其他類胡蘿蔔素、輔酶Q、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氫氧基(oxyl)[亦為所謂坦波爾(Tempol)]、葉黃素、丁基化羥基甲苯、白藜蘆醇、水溶性維生素E(trolox)類似物(PNU-83836-E)、及山桑萃取物。
氧化氮誘發劑之實例包括L-精胺酸、L-高精胺酸與N-羥基-L-精胺酸[例如，亞硝化之(nitrosated)L-精胺酸、亞硝醯化之(nitrosylated)L-精胺酸、亞硝化之N-羥基-L-精胺酸、亞硝醯化之N-羥基-L-精胺酸、亞硝化之L-高精胺酸、亞硝醯化之L-高精胺酸]、L-精胺酸前驅物與/或其生理上可接受之鹽(例如，瓜胺酸、鳥胺酸、麩胺醯胺、離胺酸)、含至少一種上述胺基酸之多肽、酵素精胺酸酶抑制劑[例如，N-羥基-L-精胺酸與2(S)-胺基-6-二羥硼基(borono)己酸]、及為得到氧化氮之受質或其密切相關衍生物。
基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之實例包括金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)(例如，TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4)、α 2-巨球蛋白、四環黴素[例如，四環黴素、米諾四環素(minocycline)、去氧羥四環素(doxycycline)]、異羥肟酸鹽(hydroxamate)(例如，巴馬司他 (batimastat)、MARIMISTAT、TROCADE)、螯合劑(例如，EDTA、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、D-青黴胺、金鹽)、合成之MMP片段、琥珀醯硫醇嘌呤、胺基磷酸酯、及羥肟酸(hydroxamic acid)。
抗血管增生劑或抗VEGF劑之實例包括Rhufab V2[樂舒晴(Lucentis)]、色胺醯-tRNA合成酶(TrpRS)、Eye 001(抗VERG聚乙二醇化適體)、角鯊胺(squalamine)、Retaane 15mg[用於貯存懸浮產物(for depot suspended product)之乙酸阿奈可他(anecortave acetate)；Alcon,Inc.]、康普瑞汀(Combretastain)A4前藥(CA4P)、Macugen、Mifeprex[美服培酮(mifepristone)-ru486]、結膜下丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、玻璃體內結晶狀丙酮特安皮質醇、普啉司他[prinomastat(AG3340)]、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)(包括氟新龍眼內植入物)、VEGFR抑制劑、及VEGF-收集器(trap)。
化學治療劑之實例包括烷化劑(例如，環磷醯胺、依弗醯胺)、代謝拮抗劑(例如，胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶與其衍生物)、抗腫瘤抗生素[例如，絲裂黴素(mitomycin)、阿黴素(Adriamycin)等]、植物衍生之抗癌藥物[例如，長春花新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇]、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)等。其中，以5-氟尿嘧啶衍生物氟鐵龍(Furtulon)或新氟鐵龍(NeoFurtulon)等較佳。
上述「免疫治療劑」之實例包括微生物或細 菌成分[例如，胞壁醯二肽衍生物、必醫你舒(Picibanil)等]、具免疫力增強活性之多醣類[例如，香菇多醣(lentinan)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、雲芝多醣(krestin)等]、利用遺傳工程技術製得之細胞介素[例如，干擾素、介白素(IL)等]、群落刺激因子(例如，顆粒細胞群落刺激因子、紅血球生成素等)等，優先考慮使用例如IL-1、IL-2、IL-12等介白素。
抗血栓劑之實例包括肝素[例如，肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉(dalteparin sodium)]、華法靈(例如，華法靈鉀)、抗凝血酶藥物[例如，阿拉加本(aragatroban)、達比加群(dabigatran)]、血栓溶解劑[例如，尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、蒙替普酶(monteplase)、帕米替普酶(pamiteplase)]、血小板凝集抑制劑[例如，得泰寧(ticlopidine)鹽酸鹽、西羅塔唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素(beraprost)鈉、沙格雷酯(sarpogrelate)鹽酸鹽、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348]、FXa抑制劑[例如，1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺醯基]-2-羥丙醯基}哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、DU-156、YM150]。
「骨質疏鬆症治療劑」之實例包括α骨化醇、骨化三醇、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸(pamidronate)二鈉、阿崙膦酸(alendronate)鈉水合物、及因卡膦酸(incadronate)二鈉。
「抗失智劑」之實例包括特克寧(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利佛斯狄明(rivastigmine)、及加蘭他敏(galanthamine)。
勃起功能障礙改善劑之實例包括阿樸嗎啡、西地那非(sildenafil)檸檬酸鹽。
尿失禁或頻尿治療劑之實例包括福樂舒(flavoxate)鹽酸鹽、氧布托寧(oxybutynin)鹽酸鹽、普洛派佛(propiverine)鹽酸鹽。
排尿困難治療劑之實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑[例如，地斯的明(distigmine)]。
此外，組合藥物之實例包括於動物模式及臨床狀況中建立之具改善惡病體質作用之藥物，如環氧合酶抑制劑(例如，吲哚美辛)、黃體酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)、類皮質糖[例如，地塞米松(dexamethasone)]、滅吐靈(metoclopramide)製劑、四氫大麻酚製劑、脂肪代謝改善劑(例如，二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1、或針對惡病體質誘發因子例如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M之抗體。
再者，組合藥物之實例包括神經再生促進藥物[例如，Y-128、VX-853、普羅沙肽(prosaptide)]、抗憂鬱劑[例如，地昔帕明(desipramine)、阿密替林(amitriptyline)、米帕明(imipramine)]、抗癲癇藥[例如，拉莫三嗪(lamotrigine)]、抗心律不整藥物(例如，美西律)、乙醯膽鹼受體配體(例如，ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例如， ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例如，曲馬多(tramadol)]、麻醉藥品止痛劑(例如，嗎啡)、GABA受體促效劑[例如，加巴噴丁(gabapentin)]、α 2受體促效劑(例如，克氯尼定)、局部止痛劑(例如，辣椒素)、抗焦慮藥物[例如，苯二氮平類藥物(苯并二吖呯)]、多巴胺促效劑(例如，阿樸嗎啡)、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)等。
實施例
於下文參照實施例、實驗例與調配例詳細說明本發明。然而，該等實施例不限制本發明，且可於隸屬本發明範圍之內修飾本發明。
於下述實施例中，「室溫」通常為約10℃至約35℃。除非另行指明，否則混合溶劑比例意指容量混合比例；及%意指重量%。
於矽膠管柱層析法中，NH示法意指使用鍵結胺丙基矽烷之矽膠，及Diol示法意指使用鍵結3-(2,3-二羥丙氧基)丙基矽烷之矽膠。於HPLC(高效液相層析法)中，C18示法意指使用鍵結十八烷基之矽膠。除非另行指明，否則洗提溶劑之比例係指容量混合比例。
於下述實施例中，使用下述縮寫。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
CDCl3：氘化氯仿
DMSO：二甲亞碸
DMSO-d6：氘化二甲亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電灑游離
APCI：大氣壓化學游離
DME：1,2-二甲氧乙烷
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
HATU：六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HOBt：1-羥基苯并三唑
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
TFA：三氟乙酸
LHMDS：六甲基二矽氮烷鋰
n-：正
s-：第二
t-：第三
以傅立葉轉換型NMR測量1H NMR；使用ACD/SpecManager(商品名)等進行分析。非常輕微之羥基、胺基等質子峰未描述。
MS係以LC/MS測量；使用ESI法或APCI法作為游離 化方法；數據表示實測值。通常，觀察分子之離子峰([M+H]+、[M-H]-等)；然而，當化合物具有第三丁氧羰基時，於除去第三丁氧羰基或第三丁基後可觀察到片段離子之波峰。當該化合物具有羥基時，於排除H2O後可觀察到呈片段離子之波峰。於鹽之情形下，通常觀察到游離形式之分子離子峰或片段離子峰。
以旋光度([α]D)表示之試樣濃度(c)單位為g/100mL。
元素分析值(Anal.)顯示計算值(Calcd)及實測值(Found)。
實施例1
((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸
A)2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
室溫下，於2-氯嘧啶-5-醇(5.7g)、2-溴乙酸第三丁酯(9.80g)與DMF(75mL)之混合物中，添加磷酸鉀(14.83g)，此混合物於50℃攪拌2小時。室溫下，以水抑止反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(10.57g)。
MS：[M+H]+ 245.0。
B)2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
室溫下，於2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯(10.5 g)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(16.60g)、碳酸鉀(11.86g)、水(30mL)與DME(150mL)之混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(2.479g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物10小時。室溫下，以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(7.35g)。
MS：[M+H]+ 423.1。
C)((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸
0℃下，添加TFA(25mL)於2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯(7.3g)，此混合物於室溫攪拌3小時。減壓下，從反應混合物中蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(5.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.01(2H,s),8.26(1H,s),8.76(2H,s),8.82(2H,s),13.34(1H,brs)。
實施例2
((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
A)6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇
氮氣氛圍、室溫下，於6-溴吡啶-3-醇(32g)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(61.7g)、碳酸鉀(76g)、水(100mL)與DME(500mL)之混合物中，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(8.50g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物10小時。0℃下，於反 應混合物中添加2N鹽酸(555mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(50g)。
MS：[M+H]+ 308.0。
B)2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
室溫下，於6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇(40g)、2-溴乙酸第三丁酯(30.5g)與DMF(100mL)之混合物中，添加碳酸鉀(36.0g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。室溫下，以水抑止反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(47.8g)。
MS：[M+H]+ 422.1。
C)((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
0℃下，於2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.999g)、THF(5mL)與乙醇(10mL)之混合物中，添加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，此混合物於室溫攪拌1.5小時。0℃下，於反應混合物中逐滴添加1N鹽酸(10mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集所得固體，以水洗滌，減壓乾燥。75℃下，使所得固體溶於乙醇 (8.0mL)/水(0.9mL)中，75℃下，逐滴添加水(7.6mL)，此混合物於75℃攪拌0.5小時，於室溫攪拌混合物隔夜。過濾收集所得固體，以乙醇/水(=1/1)與水洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(0.7758g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.88(2H,s),7.55(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),8.11(1H,s),8.27(1H,d,J=9.1Hz),8.46(1H,d,J=2.6Hz),8.68(2H,s),13.20(1 H,brs)。
實施例3
3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
A)(E)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮
於100℃，攪拌1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮(100g)與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(259mL)之混合物2小時。反應完全後，冷卻反應混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾收集所得固體，以冰冷之水與石油醚洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(200g)。
MS：[M+H]+ 312.2。
B)3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
室溫下，於(E)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(100g)與乙酸(1000mL)之混合物中，添加肼一水合物(40.2g)，此混合物於100℃攪拌2小時。反應完全後，冷卻反應混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾收集 所得固體，以冷水洗滌。使所得固體溶於乙酸乙酯中，以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(70g)。
MS：[M+H]+ 281.1。
C)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
0℃下，於3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(140g)與DMF(1680mL)之混合物中，添加碳酸銫(243.7g)，接著於0℃，添加3-溴丙腈(83.73g)，此混合物於70℃攪拌2小時。反應完全後，冷卻反應混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾收集所得固體，以水洗滌。使所得固體溶於乙酸乙酯中，以飽和鹽液與水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發。添加乙醚於所得固體，攪拌此混合物20分鐘，過濾，得到標題化合物(113.2g)。
MS：[M+H]+ 334.2。
D)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
室溫下，添加3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(2.8g)於6N鹽酸(150mL)中，此混合物於100℃攪拌5小時。室溫下，以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(2.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.87(2H,t,J=6.8Hz), 4.40(2H,t,J=6.8Hz),7.07(1H,d,J=2.3Hz),7.87(1H,d,J=2.3Hz),8.00(1H,s),8.40(2H,s),12.43(1H,s)。
實施例4
((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸
A)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮
加熱3’,5’-雙(三氟甲基)苯乙酮(100g)與乙酸(400mL)之混合物至90℃，添加觸媒量之溴，移除油浴。添加剩餘之溴(20mL)，於室溫攪拌此混合物1小時。反應完全後，以冰水稀釋反應混合物。過濾收集所得固體，以冰冷之水洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(110g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.46(2H,d,J=1.4Hz),8.12(1H,s),8.43(2H,s)。
B)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮
0℃下，於1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮(90g)與甲醇(450mL)之混合物中，添加甲酸鈉(91.34g)，此混合物於50至55℃攪拌6小時。濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋，過濾去除所得固體，減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(35g)。
MS：[M-H]+ 271.2。
C)碳酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-側氧乙酯苯酯
0℃下，於1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮(35g)與THF(350mL)之混合物中，添加吡啶(15.68mL)，0℃下，添加氯甲酸苯酯(30.4g)，於室溫攪拌此混合物至反應完全。反應完全後，氮氣氛圍下，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾出固體，以乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(45g)。
MS：[M+H]+ 393.2。
D)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)唑-2(3H)-酮
室溫下，於碳酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-側氧乙酯苯酯(45g)與乙酸(450mL)之混合物中，添加乙酸銨(34.7g)，此混合物於140℃攪拌1小時。反應完全後，以冰水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(14g)。
MS：[M+H]+ 298.2。
E)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯唑
室溫下，於4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)唑-2(3H)-酮(27g)與磷醯氯(37.48mL)之混合物中，添加N,N-二乙基苯胺(13.56g)，此混合物於100℃攪拌隔夜。反應完全後，以冰水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液與水洗滌，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(1H,s),8.07(1H,s),8.14(2H,s)。
F)2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)唑-2-基)氧基)乙酸第三丁酯
0℃下，於氫化鈉(5.07g，60%油溶液)與THF(50mL)之混合物中，添加2-羥基乙酸第三丁酯(8.368g)與THF(50mL)之混合物。接著，於0℃，添加4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯唑(20g)與THF(100mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌1小時。反應完全後，以冰水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(18.2g)。
MS：[M+H]+ 412.1。
G)((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸
室溫下，於2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)唑-2-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.2g)、THF(1.0mL)與甲醇(1.0mL)之混合物中，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，此混合物於室溫攪拌1.5小時。室溫下，於反應混合物中添加1N鹽酸(2.0mL)，將此混合物傾入飽和鹽液中，以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯(0.2mL)稀釋並加熱至50℃。50℃下，逐滴添加庚 烷(1.0mL)，此混合物於50℃攪拌0.5小時，並於室溫攪拌隔夜。過濾收集所得固體，以乙酸乙酯/庚烷(=1/10)與庚烷洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(0.12g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.04(2H,s),8.06(1H,s),8.32(2H,s),8.61(1H,s),13.42(1H,brs)。
實施例5
((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸
A)(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼
冷卻(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼鹽酸鹽(300g)、水(1500mL)與乙酸乙酯(1500mL)之混合物至10到15℃，添加氫氧化鈉(70g)予以鹼化，於室溫攪拌此混合物0.5小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。萃取物以飽和鹽液與水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(200.2g)。
MS：[M+H]+ 245.0。
B)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-醇
於30℃，攪拌(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼(100g)與第三丁醇(1000mL)之混合物，添加丙炔酸乙酯(46.25g)。冷卻至0℃後，逐漸添加第三丁醇鉀(92g)，於室溫攪拌此混合物48小時。反應完全後，以冰水抑止反應混合物，添加乙酸乙酯，於室溫攪拌此混合物20分鐘並以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(64.2g)。
MS：[M+H]+ 297.1。
C)2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
0℃下，於1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-醇(128g)與DMF(2400mL)之混合物中，添加碳酸鉀(119.35g)，接著添加2-溴乙酸第三丁酯(92.78g)，此混合物於室溫攪拌0.5小時。反應完全後，將反應混合物傾入冰水中。過濾收集所得固體，以正戊烷洗滌，以活性碳處理及以石油醚漿液洗滌(slurry wash)，得到標題化合物(108.6g)。
MS：[M+H]+411.1。
D)((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸
室溫下，於2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸第三丁酯(0.2g)、THF(2.0mL)與甲醇(1.0mL)之混合物中，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，此混合物於室溫攪拌1.5小時。室溫下，於反應混合物中添加1N鹽酸(2.0mL)，將此混合物傾入飽和鹽液中，以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯(0.3mL)稀釋並加熱至50℃。50℃下，逐滴添加庚烷(1.5mL)，此混合物於50℃攪拌0.5小時並於室溫攪 拌隔夜。過濾收集所得固體，以乙酸乙酯/庚烷(=1/10)與庚烷洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(0.137g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.78(2H,s),6.21(1H,d,J=2.6Hz),7.92(1H,s),8.35(2H,s),8.71(1H,d,J=2.6Hz),13.12(1H,s)。
實施例6
2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸乙酯
A)2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
室溫下，於2-氯嘧啶-5-醇(5.7g)、2-溴乙酸第三丁酯(9.80g)與DMF(75mL)之混合物中，添加磷酸鉀(14.83g)，此混合物於50℃攪拌2小時。室溫下，以水抑止反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(10.57g)。
MS：[M+H]+ 245.0。
B)2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
室溫下，於2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯(10.5g)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(16.60g)、碳酸鉀(11.86g)、水(30mL)與DME(150mL)之混合物中，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(2.479g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物 10小時。室溫下，以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(7.35g)。
MS：[M+H]+ 423.1。
C)((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸
0℃下，添加TFA(25mL)於2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯(7.3g)，此混合物於室溫攪拌3小時。減壓下，從反應混合物中蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(5.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 5.01(2H,s),8.26(1H,s),8.76(2H,s),8.82(2H,s),13.34(1H,brs)。
D)2-((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸乙酯
室溫下，於((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸(100mg)與乙醇(2.0mL)之混合物中，添加濃硫酸(2μL)，回流加熱此混合物8小時。室溫下，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，將其添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(104mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.34(3 H,t,J=7.2Hz),4.32(2 H,q,J=7.2Hz),4.78(2 H,s),7.94(1 H,s),8.53(2 H,s),8.87(2 H,s)。
實施例7
2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯
A)6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇
氮氣氛圍、室溫下，於6-溴吡啶-3-醇(32g)、(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(61.7g)、碳酸鉀(76g)、水(100mL)與DME(500mL)之混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(8.50g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物10小時。0℃下，於反應混合物中添加2N鹽酸(555mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(50g)。
MS：[M+H]+ 308.0。
B)2-((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯
室溫下，於6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇(7.31g)、2-溴乙酸甲酯(4.73g)與DMF(75mL)之混合物中，添加碳酸鉀(6.58g)，此混合物於50℃攪拌2小時。室溫下，以水抑止反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(6.46 g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.85(3H,s),4.76(2H,s),7.33(1H,dd,J=8.7,3.0Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,s),8.41(2H,s),8.43-8.49(1H,m).
實施例8
3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
A)(E)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮
於100℃，攪拌1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酮(100g)與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(259mL)之混合物2小時。反應完全後，冷卻反應混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾收集所得固體，以冰冷之水與石油醚洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(200g)。
MS：[M+H]+ 312.2。
B)3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
室溫下，於(E)-1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(100g)與乙酸(1000mL)之混合物中，添加肼一水合物(40.2g)，此混合物於100℃攪拌2小時。反應完全後，冷卻反應混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾收集所得固體，以冷水洗滌。使所得固體溶於乙酸乙酯中，以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(70g)。
MS：[M+H]+ 281.1。
C)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
0℃下，於3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(140g)與DMF(1680mL)之混合物中，添加碳酸銫(243.7g)，0℃下，添加3-溴丙腈(83.73g)，此混合物於70℃攪拌2小時。反應完全後，冷卻反應混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾收集所得固體，以水洗滌。使所得固體溶於乙酸乙酯中，以飽和鹽液與水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。添加乙醚於所得固體，攪拌此混合物20分鐘，過濾，得到標題化合物(113.2g)。
MS：[M+H]+ 334.2。
D)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸
室溫下，添加3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(2.8g)於6N鹽酸(150mL)，此混合物於100℃攪拌5小時。室溫下，以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯/己烷再結晶，得到標題化合物(2.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.87(2H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,t,J=6.8Hz),7.07(1H,d,J=2.3Hz),7.87(1H,d,J=2.3Hz),8.00(1H,s),8.40(2H,s),12.43(1H,s)。
E)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯
室溫下，於3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(301mg)與乙醇(6.0mL)之混合物中，添加濃硫酸(3μL)，回流加熱此混合物19小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯稀釋。室溫下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(319mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.96(2H,t,J=6.4Hz),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.48(2H,t,J=6.6Hz),6.60(1H,d,J=2.6Hz),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,s),8.21(2H,s)。
實施例9
2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸甲酯
A)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮
於油浴中，加熱3’,5’-雙(三氟甲基)苯乙酮(100g)與乙酸(400mL)之混合物至90℃。添加觸媒量之溴並移除油浴。添加剩餘之溴(20mL)，於室溫攪拌此混合物1小時。反應完全後，以冰水稀釋反應混合物。過濾收集所得固體，以冰冷之水洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(110g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.46(2H,d,J=1.4Hz), 8.12(1H,s),8.43(2H,s)。
B)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮
0℃下，於1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴乙酮(90g)與甲醇(450mL)之混合物中，添加甲酸鈉(91.34g)，此混合物於50至55℃攪拌6小時。濃縮反應混合物，以乙酸乙酯稀釋，過濾去除所得固體。減壓濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(35g)。
MS：[M-H]+ 271.2。
C)碳酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-側氧乙酯苯酯
0℃下，於1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙酮(35g)與THF(350mL)之混合物中，添加吡啶(15.68mL)，0℃下，添加氯甲酸苯酯(30.4g)，於室溫攪拌此混合物至反應完全。反應完全後，氮氣氛圍下，以乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾固體，以乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(45g)。
MS：[M+H]+ 393.2。
D)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮
室溫下，於碳酸2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-側氧乙酯苯酯(45g)與乙酸(450mL)之混合物中，添加乙酸銨(34.7g)，此混合物於140℃攪拌1小時。反應完全後，以冰水稀 釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(14g)。
MS：[M+H]+ 298.2。
E)4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯-1,3-唑
室溫下，於4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2(3H)-酮(27g)與磷醯氯(37.48mL)之混合物中，添加N,N-二乙苯胺(13.56g)，此混合物於100℃攪拌隔夜。反應完全後，以冰水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽液與水洗滌，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(1H,s),8.07(1H,s),8.14(2H,s)。
F)2-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸甲酯
0℃下，於氫化鈉(124mg，60%油溶液)與THF(10mL)之混合物中，添加2-羥基乙酸甲酯(186mg)與THF(3mL)之混合物，接著於0℃添加4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯-1,3-唑(650mg)與THF(3mL)之混合物，於室溫攪拌此混合物1小時。反應完全後，將反應混合物傾入冰冷之水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層 析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.85(3H,s),5.04(2H,s),7.69(1H,s),7.78(1H,s),8.06(2H,d,J=1.7Hz)。
實施例10
2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸甲酯
A)(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼
冷卻(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼鹽酸鹽(300g)、水(1500mL)與乙酸乙酯(1500mL)之混合物至10到15℃，添加氫氧化鈉(70g)予以鹼化，於室溫攪拌此混合物0.5小時。反應完全後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。萃取物以飽和鹽液與水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(200.2g)。
MS：[M+H]+ 245.0。
B)1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-醇
於30℃，攪拌(3,5-雙(三氟甲基)苯基)肼(100g)與第三丁醇(1000mL)之混合物，添加丙炔酸乙酯(46.25g)。冷卻至0℃後，逐漸添加第三丁醇鉀(92g)，於室溫攪拌此混合物48小時。反應完全後，以冰水抑止反應混合物，添加乙酸乙酯，於室溫攪拌此混合物20分鐘並以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化， 得到標題化合物(64.2g)。
MS：[M+H]+ 297.1。
C)2-((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸甲酯
0℃下，於1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-醇(800mg)與DMF(10mL)之混合物中，添加碳酸鉀(745mg)，接著添加2-溴乙酸甲酯(454mg)，於室溫攪拌此混合物0.5小時。反應完全後，將反應混合物傾入冰冷之水中。過濾收集所得固體，以正戊烷洗滌，得到標題化合物(730mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.71(3H,s),4.95(2H,s),6.26(1H,d,J=2.7Hz),7.93(1H,s),8.35(1H,d,J=1.5Hz),8.72(2H,d,J=2.8Hz)。
根據上述實施例或其類似方法中所示方法，製造下文表中之實施例化合物。諸實施例化合物示於下文表中。於表中，MS顯示測量值。
參考例1
((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)硫基)乙酸乙酯
0℃下，於THF(6mL)與氫化鈉(114mg，60%油中)之混合物中，添加氫硫乙酸乙酯(571mg)與THF(2mL)之混合物，攪拌此混合物15分鐘。接著，於0℃，添加4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-氯-1,3-唑(1g)與THF(2mL)之混合物，此混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物傾入冰冷之水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(1g)。
MS：[M+H]+ 400.1。
參考例2
((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)硫基)乙酸
室溫下，於((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基) 硫基)乙酸乙酯(100mg)與THF(2mL)之混合物中，添加氫氧化鋰(31.5mg)與水(0.5mL)之混合物，於室溫攪拌此混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以水稀釋，0℃下，以濃鹽酸酸化，攪拌此混合物15分鐘。過濾收集沈澱，減壓乾燥，以石油醚洗滌，得到標題化合物(66mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.10(2H,s),8.07(1H,s),8.39(2H,s),9.01(1H,s)。
參考例3
((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸乙酯
A)2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶
室溫下，於2-溴-5-氟吡啶(1g)、甲苯(10mL)與乙醇(2mL)之混合物中，添加(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硼酸(1.759g)與磷酸鉀(1.8g)，此混合物以氬氣脫氣20分鐘。於室溫，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(33mg)，此混合物於80℃攪拌隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，以水稀釋濾液，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.6g)。
MS：[M+H]+ 310.1。
B)((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸乙酯
室溫下，於2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氟吡啶(1g)、 DMF(5mL)與DMSO(5mL)之混合物中，添加硫氫化鈉一水合物(900mg)、硫化鈉9水合物(3.88g)與二吖雙環十一烯(1g)，此混合物於100℃攪拌12小時。冷卻反應混合物至室溫，添加三丁基膦(50%乙酸乙酯溶液，10mL)，於室溫攪拌此混合物18小時。以水抑止反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於DMF(5mL)中，於室溫，添加碳酸鉀(535mg)，攪拌此混合物10分鐘。於室溫，添加2-溴乙酸乙酯(309mg)，攪拌此混合物12小時。以冰水抑止反應混合物，以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(152mg)。
MS：[M+H]+ 410.1。
參考例4
((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸
室溫下，於((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)硫基)乙酸乙酯(100mg)、THF(2mL)與水(0.5mL)之混合物中，添加氫氧化鋰一水合物(30mg)，於室溫攪拌此混合物2小時。以水抑止反應混合物，減壓濃縮。殘留物以水稀釋，以乙酸乙酯洗滌。0℃下，水層以3M鹽酸酸化。過濾收集沈澱，減壓乾燥，以戊烷洗滌，得到標題化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.97(2H,s),7.95(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),8.16(1H,s),8.28(1H,d,J=8.8Hz), 8.68(1H,d,J=2.4Hz),8.73(2H,s),12.99(1H,brs)。
參考例5
3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸
A)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁腈
於3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg)與DMF(5mL)之混合物中，添加碳酸銫(872mg)，冷卻此混合物至0℃。0℃下，添加3-溴丁腈(0.129mL)，此混合物於70℃攪拌2小時。室溫下，將反應混合物傾入冰水中。過濾收集所得固體，以水洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(300mg)。
MS：[M+H]+ 348.2。
B)3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸
於3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁腈(300mg)與乙酸(5mL)之混合物中，添加6N鹽酸(5mL)，回流加熱此混合物24小時。減壓濃縮反應混合物，加水於所得殘留物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以HPLC[C18，移動相：水/乙腈(含0.1% HCO2H系統)]純化，得到標題化合物(110mg)。
MS：[M+H]+ 367.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49(3H,d,J=6.8Hz),2.75-2.87(1H,m),2.89-3.00(1H,m),4.74-4.88(1H,m),7.06 (1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,s),8.40(2H,s),12.35(1H,brs)。
參考例6
1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷羧酸
A)1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷甲腈
0℃下，於3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg)、碳酸銫(872mg)與DMF(5mL)之混合物中，逐滴添加1-(溴甲基)環丙烷甲腈(205mg)，此混合物於70℃攪拌2小時。室溫下，將反應混合物傾入冰水中。過濾收集所得固體，以水洗滌並減壓乾燥，得到標題化合物(310mg)。
MS：[M+H]+ 360.1。
B)1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷羧酸
於1-((3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷甲腈(310mg)與乙酸(5mL)之混合物中，添加6N鹽酸(5mL)，回流加熱此混合物24小時。減壓濃縮反應混合物，加水於所得殘留物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以HPLC[C18，移動相：水/乙腈(含0.1% HCO2H系統)]純化，得到標題化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.07-1.16(2H,m),1.16-1.26(2H,m),4.41(2H,s),7.07(1H,d,J=2.4Hz),7.87(1H,d,J=2.4Hz),8.00(1H,s),8.40(2H,s),12.56(1H,brs)。
參考例7
3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸
0℃下，於3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(500mg)、碳酸銫(1.45g)與DMF(10mL)之混合物中，逐滴添加3-溴-2-甲基丙酸(357mg)，此混合物於70℃攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以HPLC[C18，移動相：水/乙腈(含0.1%系統)]純化，得到標題化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.06(3H,d,J=6.8Hz),2.94-3.08(1H,m),4.23(1H,dd,J=13.6,6.8Hz),4.43(1H,dd,J=13.6,6.8Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,s),8.40(2H,s),12.53(1H,brs)。
根據上述參考例或其類似方法中所示之方法，製造下文表中之參考例化合物。諸參考例化合物示於下文表中。於表中，MS顯示測量值。
實驗例1
使用下文所示視網醇-RBP4-TTR ELISA系統，評估本發明化合物抑制RBP4與視網醇和TTR結合之作用。
1A：人類RBP4基因與人類TTR基因之選殖
使用人類通用cDNA(Universal cDNA，Clontech，QUICK-Clone cDNA)作為模板，與下述引子組，利用PCR選殖人類RBP4基因。
RBPU：5’-ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC-3’(SEQ ID NO：1)
RBPL：5’-ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC-3’(SEQ ID NO：2)
根據附於Pyrobest聚合酶(TAKARA BIO INC.,LTD.)之實驗流程進行PCR反應。使所得PCR產物進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，從該凝膠回收含RBP4基因之約0.6kb DNA片 段，以限制酶BamHI與NotI切割。使限制酶處理後之DNA片段進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，回收約0.6kb DNA片段，然後連接至經限制酶BamHI與NotI切割之質體pcDNA3.1(+)(Invitrogen)，得到表現質體pcDNA3.1(+)/hRBP4。確認該嵌入片段之DNA序列已與目標序列相匹配。
使用人類小腸cDNA(Clontech，QUICK-Clone cDNA)作為模板，與下述引子組，利用PCR反應選殖人類TTR基因。
TTRU：5’-ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC-3’(SEQ ID NO：3)
TTRL：5’-ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA-3’(SEQ ID NO：4)
根據附於Pyrobest聚合酶(TAKARA BIO INC.,LTD.)之實驗流程進行PCR反應。使所得PCR產物進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，從該凝膠回收含TTR基因之約0.5kb DNA片段，以限制酶BamHI與NotI切割。使限制酶處理後之DNA片段進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，回收約0.5kb DNA片段，然後連接至經限制酶BamHI與NotI切割之質體pcDNA3.1(+)(Invitrogen)，得到表現質體pcDNA3.1(+)/hTTR。確認該嵌入片段之DNA序列已與目標序列相匹配。
1B：人類RBP4-His表現質體之建構
使用上述1A製備之表現質體pcDNA3.1(+)/hRBP4作為模板，與下述引子組，利用PCR引入EcoRI切割位點至hRBP4基因之3’端。
CMVP：5’-TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG-3’(SEQ ID NO：5)
RBPECO：5’-ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC-3’(SEQ ID NO：6)
根據附於Z-Taq聚合酶(TAKARA BIO INC.,LTD.)之實驗流程進行PCR。所得PCR產物利用QIAquick PCR純化套組(QIAGEN)純化，並以限制酶BamHI與EcoRI切割。使限制酶處理後之DNA片段進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，回收所得之約0.6kb DNA片段，然後連接至已以限制酶BamHI與EcoRI切割之質體pcDNA3.1(+)(Invitrogen)，得到於hRBP4基因3’端具有EcoRI切割位點之pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco。
使用上述1A製備之表現質體pcDNA3.1(+)/hTTR作為模板，及CMVP與TTRECQ引子組，利用PCR引入EcoRI切割位點至hTTR基因之3’端。
TTRECQ：5’-ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC-3’(SEQ ID NO：7)
根據附於Z-Taq聚合酶(TAKARA BIO INC.,LTD.)之實驗流程進行PCR反應。所得PCR產物利用QIAquick PCR純化套組(QIAGEN)純化，並以限制酶BamHI與EcoRI切割。使限制酶處理後之DNA片段進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，回收所得之約0.6kb DNA片段，然後連接至已以限制酶BamHI與EcoRI切割之質體pcDNA3.1(+)(Invitrogen)，得到於hTTR基因3’端具有EcoRI切割位點之pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco。
利用嵌入經由煉合下述寡DNA至如上述製備之pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco之EcoRI切割位點與NotI切割位點所製備之含His標籤序列之合成DNA片段，製備其中His標籤添加於人類TTR C端之TTR-His表現質體pcDNA3.1(+)/hTTR-His。
HISENU：5’-AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC-3’(SEQ ID NO：8)
HISENL：5’-GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG-3’(SEQ ID NO：9)
使HISENU與HISENL各自以濃度25pmole/uL溶解，於94℃加熱5分鐘，冷卻至室溫使得以黏合，從而得到含His標籤序列之合成DNA片段。以EcoRI與NotI切割pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco，使限制酶處理後之DNA片段進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，回收所得約5.9kb DNA片段，然後 將含His標籤序列之合成DNA片段與其連接，得到其中His標籤添加於人類TTR C端之TTR-His表現質體pcDNA3.1(+)/hTTR-His。
如下製備其中His標籤添加於人類RBP4 C端之RBP4-His表現質體pcDNA3.1(+)/hRBP4-His。以限制酶EcoRI與DraIII切割pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco，進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，並回收所得約6.0kb DNA片段。以限制酶EcoRI與DraIII切割pcDNA3.1(+)/hTTR-His，進行洋菜糖凝膠(1%)電泳，並回收所得約6.0kb DNA片段。連接此二片段，得到其中His標籤添加於人類RBP4 C端之RBP4-His表現質體pcDNA3.1(+)/hRBP4-His。
1C：人類RBP4-His之製備
使用FreeStyle 293表現系統(Invitrogen)與上述1B製備之表現質體pcDNA3.1(+)/hRBP4-His表現人類RBP4-His。根據附於FreeStyle 293表現系統之實驗流程，以600mL培養液供表現用。轉染及培養3天後，回收含分泌hRBP4-His之培養上清液。使用VIVACELL 250(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)重複濃縮該培養上清液，並以20mM Tris(pH 8)稀釋，從而由該緩衝液取代。於流速2.5mL/min下，使該液體經由通過以20mM Tris緩衝液(pH 8)平衡之TOYOPEARL DEAE-650M管柱(1cm IDx10cm，Tosoh Corporation)而被吸附，並以0至0.35M NaCl梯度洗提，得到人類RBP4-His區分。使用Vivaspin 20(阻隔分子量 10K，VIVASCIENCE)濃縮彼等區分至約5mL。使經濃縮之溶液通過以TBS(pH 7.4)平衡之HiLoad 26/60 Superdex 200 pg管柱(2.6cm IDx60cm，GE Healthcare)，並以TBS(pH 7.4)洗提。回收含人類RBP4-His之區分，使用Vivaspin 20(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)濃縮至約8mL。從600mL培養液可得到約8mg之人類RBP4-His。
1D：人類TTR之製備
使用FreeStyle 293表現系統(Invitrogen)與上述1A製備之表現質體pcDNA3.1(+)/hTTR表現人類TTR。根據附於FreeStyle 293表現系統之實驗流程，以600mL培養液供表現用。轉染及培養3天後，回收含分泌人類TTR之培養上清液。使用VIVACELL 250(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)重複濃縮該培養上清液，並以20mM Tris(pH 8)稀釋，從而由該緩衝液取代。於流速2.5mL/min下，使該液體經由通過以20mM Tris緩衝液(pH 8)平衡之TOYOPEARL DEAE-650 M管柱(1cm IDx10cm，Tosoh Corporation)而被吸附，並以0至0.55M NaCl梯度洗提，得到人類TTR區分。使用Vivaspin 20(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)重複濃縮彼等區分，並以20mM Tris(pH 8)稀釋，從而由該緩衝液取代。於流速1.0mL/min下，使該液體經由通過以20mM Tris緩衝液(pH 8)平衡之HiLoad Q Sepharose HP管柱(1.6cm IDx10cm，GE Healthcare)而被吸附，並以0至0.4M NaCl之梯度洗提，得到人類TTR區分。使用Vivaspin 20(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)濃縮彼等區分至約5mL。使經濃縮之溶液通過以PBS(pH 7.4)平衡之HiLoad 26/60 Superdex 75 pg管柱(2.6cm IDx60cm，GE Healthcare)，並以TBS(pH 7.4)洗提。回收含人類TTR之區分，使用Vivaspin 20(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)濃縮至約5mL。從600mL培養液可得到約6mg之人類TTR。
1E：人類TTR-生物素之製備
使用生物素化套組(Sulfo-Osu)(DOJINDO LABORATORIES)，根據所附實驗流程，使用以生物素標識上述1D製備之人類TTR製備人類TTR-生物素。使用Vivaspin 6(阻隔分子量10K，VIVASCIENCE)重複濃縮人類TTR(5.0mg)，並以50mM NaHCO3稀釋，從而由該緩衝液取代。以50mM NaHCO3稀釋此溶液，以調整人類TTR濃度至2.0mg/mL，添加生物素-(AC5)2 Sulfo-OSu水溶液(10mg/mL)(9.9uL)，於25℃使此混合物反應2小時。使反應後之溶液通過以PBS(pH 7.4)平衡之NAP-25管柱(GE Healthcare)，以PBS(pH 7.4)洗提，回收含人類TTR-生物素之洗提液(3.5mL)。
1F：利用視網醇-RBP4-TTR ELISA之結合分析
此ELISA系統係根據視網醇依賴性之RBP4與TTR之結合，檢測RBP4與TTR之複合物。
所用His-標籤之人類RBP4係於上述1C中製備。
所用生物素化之人類TTR係於上述1E中製備。
添加鏈黴抗生物素蛋白(20μl)[10μg/ml鏈黴抗生物素蛋白II型(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM NaCl]至384槽黑色微量盤(Nunc MaxiSorp，Thermo Fisher Scientific Inc.)中，然後將該微量盤離心(1000rpm，1分鐘)，於4℃被覆過夜。此微量盤以PBST(PBS，0.05% Tween 20，100μl/槽)洗滌兩次，並以25% Block Ace(Snow Brand Milk Products Co.,Ltd.，PBS，100μl/槽)封阻。使微量盤進行離心(1000rpm，1分鐘)，並培育於室溫4小時或4℃過夜。將微量盤以PBST(PBS，0.05% Tween 20，100μl/槽)洗滌兩次，以20μl/槽，添加以PBST稀釋750倍之生物素化人類TTR(儲備溶液濃度1.0mg/ml)。使微量盤進行離心(1000rpm，1分鐘)，進一步靜置於室溫1.5小時或4℃過夜。微量盤以PBST(100μl/槽)洗滌三次，以10μl/槽，添加以反應緩衝液(50mM Tris-HCl、150mM NaCl、0.005% Tween 20、1mM DTT、0.1% BSA)稀釋4000倍之His-標籤之人類RBP4(儲備溶液濃度1.28mg/ml)。以DMSO製備化合物(200倍濃度)之稀釋液，各添加1.6μl至含視網醇(50nM)(Sigma-Aldrich Co.)之反應緩衝液(320μl)中。使用含視網醇及添加DMSO之反應緩衝液(320μl)作為陽性對照，不含視網醇及添加DMSO之反應緩衝液(320μl)作為陰性對照。以15μl/槽，添加視網醇與化合物之混合液至微量盤中。使微量盤在微量盤混合器中搖動，離心(1000rpm，1分鐘)，於室溫反應2小 時。以10μl/槽，添加以反應緩衝液稀釋之抗His HRP-結合抗體(QIAGEN)溶液，離心(1000rpm，1分鐘)，於室溫反應30分鐘。微量盤以PBST(100μl/槽)洗滌三次，以30μl/槽，添加SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate試劑(PIERCE，Thermo Fisher Sceintific Inc.)，以微量盤讀取計(Envision)測量冷光。
以100 x(陽性對照值-測試化合物值)/(陽性對照值-陰性對照值)決定化合物之结合抑制活性；結果示於表3。
從上述結果，闡明本發明化合物抑制RBP4與視網醇及TTR之結合。
實驗例2
使用C57BL/6J小鼠評估本發明化合物降低血液RBP4之作用。
7至10週齡之C57BL/6J雄性小鼠(Japan Charles River)，於自由攝食條件下，以CE-2固體飼料(CLEA Japan,Inc.)馴化飼養4至6天，然後隨機分組(每組4或5隻)。測試當天，從尾靜脈採集血液試樣，分離血漿(0小時值)。之後，以3mg/kg或10mg/kg[溶劑：0.5%甲基纖維素溶液(10mL/kg)]之劑量，經口給予測試化合物(實施例1、2、3、4、5、6、7或8)。給予化合物8及24小時後，從尾靜脈採集血液試樣並分離血漿。對照組係經口給予0.5%甲基纖維素溶液(10mL/kg)。
以ELISA法測量所採集血漿中之RBP4量。經由下述方法，使用兔抗小鼠RBP4多株抗體(Hokudo Co.,Ltd.)定量RBP4。以50μg/mL抗體(100μL)被覆96槽ELISA微量盤，靜置於4℃過夜或室溫2小時。以BlockAce(Dainippon Pharmaceutical Co.,Ltd.)封阻後，添加100μL小鼠RBP4或試樣，使微量盤於室溫靜置2小時，以PBS-0.5% Tween20洗滌，添加HRP-標識之抗RBP4抗體[以HRP(DOJINDO LABORATORIES)標識RBP4多株抗體(Hokudo Co.,Ltd.)予以製備](100μL)，於室溫靜置1小時。洗滌後，於室溫添加TMB(Sigma)20分鐘使得以顯色。以2N硫酸抑止反應，利用微量盤讀取計測量A450nm之吸光度。取各個體初始值之變化作為各時間點與對照組之相對值(初始值/對照值，%)。結果以平均值±標準偏差示於下文(n=4或5)。
經由單次口服給藥，於給藥8小時後，上述所有化合物顯示比對照組更低之值。此等結果顯示，本發明化合物具有降低血液RBP4之作用。
實驗例3
使用ATP-結合卡匣A4剔除(ABCA4 KO)小鼠，評估本發明化合物對眼球中堆積視網膜狀代謝物雙維甲酸N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(bis-retinoid N-retinylidene-N-retinylethanolamine)(A2E)之壓制作用。A2E係眼球中脂褐質(Lipofuscin)之主要構成分，涉及萎縮性老年性黃斑部病變與斯特格氏症之發病與病理進展。ABCA4 KO小鼠經證實顯示隨著老化顯著堆積A2E、脂褐質，為所謂萎縮性老年性黃斑部病變與斯特格氏症之動物 模式。
將8週齡ABCA4 KO雄性小鼠隨機分組，對照組經口給予0.5%甲基纖維素溶液，測試化合物組經口給予下文表中所示劑量化合物之0.5%甲基纖維素懸浮液，各以10mL/kg每天一次。各組含6或7隻小鼠；重複給藥8或12週後，於麻醉下單離眼球。
以HPLC法測量眼球中之A2E。A2E之參考標準係由全反式視黃醛、乙醇胺於添加乙酸之乙醇中合成。首先，添加0.3mL之PBS與氧化鋯珠粒至眼球中，及使用Mixer Mill MM 300(QIAGEN)製備均質物。添加氯仿：甲醇(2：1)溶液(0.8mL)，攪拌此混合物5分鐘。分別取出下層置於不同試管中，再添加氯仿：甲醇(2：1)溶液(0.6mL)，攪拌此混合物5分鐘。使下層與早先分離者結合，利用吹氮氣乾燥至堅硬。添加0.05mL 85%乙腈溶液，攪拌此混合物以得到測量試樣。關於HPLC，係使用Alliance e2695與光電二極體陣列(Photo diode array)2998(PDA)(Waters)，及使用Empower 2作為分析軟體。所用管柱為Atlantis dC18(3μm,3.9x150mm)(Waters)，管柱溫度設定於40℃。1mL/分鐘下，使用乙腈與蒸餾水(含0.1%三氟乙酸)之混合液作為移動相，乙腈濃度於15分鐘期間從85%提升至100%然後立即下降至85%作為梯度條件，一個試樣監測20分鐘。利用PDA，於440nm之紫外線吸光度進行定量。
上述所有化合物之重複給藥壓制ABCA4 KO小鼠眼球中視網膜狀代謝物A2E之堆積。
調配例1(膠囊之製造)
混合1)、2)、3)與4)並裝填於明膠膠囊中。
調配例2(錠劑之製造)
以水揉合1)、2)、3)之總量與30克4)，真空乾燥並過篩。使過篩之粉末與14克4)和1克5)混合，混合物以壓錠機衝壓。以此方式，得到每錠含30毫克實施例1化合物之1000個錠劑。
調配例3(軟膏之製造)
於研缽中，使1)、2)充分混合，揉合下，逐漸添加3)至總量為100克。劃分所得混合物，裝填於管中，得到軟膏。
調配例4(點眼劑之製造)
11)無菌純化水 加至100mL
混合上述諸成分，得到點眼劑。
產業應用性
本發明化合物具優異之RBP4降低作用，作為預防或治療由於RBP4或由RBP4供應之視網醇增加所介導之例如老年黃斑部病變、斯特格氏症等疾病或症狀之藥劑很有用。
本申請案係根據國際專利申請案No.PCT/JP2015/079782，其內容全部併入本文以資參考。
SEQ ID NO：1：PCR引子(RBPU)
SEQ ID NO：2：PCR引子(RBPL)
SEQ ID NO：3：PCR引子(TTRU)
SEQ ID NO：4：PCR引子(TTRL)
SEQ ID NO：5：PCR引子(CMVP)
SEQ ID NO：6：PCR引子(RBPECO)
SEQ ID NO：7：PCR引子(TTRECO)
SEQ ID NO：8：用於製造含His tag序列之合成基因片段之寡核苷酸(HISENU)
SEQ ID NO：9：用於製造含His tag序列之合成基因片段之寡核苷酸(HISENL)
<110> 武田藥品工業股份有限公司
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<212> DNA
<213> 人工
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<213> 人工
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<223> PCR引子(TTRL)
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<212> DNA
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<223> PCR引子(CMVP)
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<223> 用於製備合成基因片段之寡接甘酸 含有His tag序列(HISENU)
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<213> 人工
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<223> 用於製備合成基因片段之寡接甘酸 含有His tag序列(HISENL)
<400> 9

Claims (11)

  1. 一種由下式(I)所示之化合物或其鹽： 其中A環為吡唑環、吡啶環或嘧啶環；X為CH2或O；及R為氫原子或C1-6烷基。
  2. 一種((2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸或其鹽。
  3. 一種((6-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧基)乙酸或其鹽。
  4. 一種3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸或其鹽。
  5. 一種((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1,3-唑-2-基)氧基)乙酸或其鹽。
  6. 一種((1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸或其鹽。
  7. 一種藥劑，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之藥劑，其為黃斑部病變及 /或斯特格氏症(Stargardt’s disease)之預防或治療劑。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，係用於預防或治療黃斑部病變及/或斯特格氏症。
  10. 一種於哺乳動物中用於預防或治療黃斑部病變及/或斯特格氏症之方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  11. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，係用於製造黃斑部病變及/或斯特格氏症之預防或治療劑。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3848353A1 (en) * 2014-10-24 2021-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases
IL269390B (en) 2017-03-20 2022-08-01 Broad Inst Inc Preparations and methods for the treatment of parasitic diseases
TWI848911B (zh) 2017-06-15 2024-07-21 美國哥倫比亞大學紐約市信託會 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法
WO2020028723A1 (en) * 2018-08-01 2020-02-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rbp4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
CN111690695A (zh) * 2020-05-19 2020-09-22 浙江工业大学 3-苯氨基丙羟肟酸的酶促微流控在线合成方法
CN111690698A (zh) * 2020-05-19 2020-09-22 浙江工业大学 两步串联流动合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羟肟酸的方法
WO2022256301A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Stargazer Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for treating subjects with stargardt disease
CN116286900B (zh) * 2022-10-28 2024-04-26 昆明理工大学 一种乙酸渗透酶A基因RkAcpa及其应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625970A (en) 1968-04-17 1971-12-07 Cutter Lab 1-(disubstituted phenyl or benzyl)-1h-indazol-3-yloxyacetic acid
US5239080A (en) 1989-02-08 1993-08-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents
EP0440183A1 (en) * 1990-02-01 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds, their production and use
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AU1285499A (en) 1997-10-30 1999-05-24 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
CA2386517A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
DK1228067T3 (da) 1999-11-10 2004-12-06 Takeda Chemical Industries Ltd 5-leddede heterocykliske forbindelser med hypoglykæmisk og hypolipidæmisk virkning
GB0020351D0 (en) 2000-08-17 2000-10-04 Catalyst Biomedica Ltd Treatment of hyperproliferative diseases
DE10149568A1 (de) * 2001-10-08 2003-04-24 Consequence Gmbh Verfahren zur Sequenzanalyse von Polypeptiden
WO2003042204A1 (fr) 2001-10-19 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive d'amine
US20040214788A1 (en) 2003-03-11 2004-10-28 Raj Madhwa H.G. Treatment of prostate cancer
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
ATE350369T1 (de) 2003-08-20 2007-01-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4- rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
WO2005059564A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Rbp4 in insulin sensitivity/resistance, diabetes, and obesity
WO2005120583A2 (en) 2004-06-14 2005-12-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for preventing or treating cardiac hypertrophy
EP2277516A1 (en) 2004-06-23 2011-01-26 ReVision Therapeutics, Inc. Retinyl derivatives for treating ophtalmic conditions
US20080033053A1 (en) 2004-07-22 2008-02-07 Wolfgang Curt D Cross-Reference To Related Applications
US7947267B2 (en) 2004-10-08 2011-05-24 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
WO2007150046A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Sirion Therapeutics, Inc Methods and compositions for treating ophthalmic conditions via modulation of megalin activity
US20090005381A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Philip Manton Brown Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
KR20150038726A (ko) 2007-06-26 2015-04-08 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 트립토판 히드록실라제 억제제를 포함하는 조성물
US7973079B2 (en) 2007-09-27 2011-07-05 Revision Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treating retinol-related diseases
JP2010540541A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 リヴィジョン セラピューティクス，インク． レチノール関連疾患を治療するための方法及び化合物
EP2202223B1 (en) 2007-10-18 2017-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as blood rbp4 lowering agent
WO2009143390A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of rbp4
JP5566288B2 (ja) * 2008-05-30 2014-08-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AU2010236685A1 (en) * 2009-04-13 2011-12-01 Irm Llc Compositions and methods for modulating retinol binding to retinol binding protein 4 (RBP4)
JP5706337B2 (ja) * 2009-04-16 2015-04-22 武田薬品工業株式会社 （とりわけ）糖尿病の予防または治療に有用なｎ−アシル−ｎ’−フェニルピペラジンの誘導体
EP2521541A2 (en) 2009-10-28 2012-11-14 ReVision Therapeutics, Inc. Prophylaxis of skin cancer with retinamides
CA2781888C (en) 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
EP2642998B1 (en) 2010-11-24 2020-09-16 The Trustees of Columbia University in the City of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9556166B2 (en) 2011-05-12 2017-01-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
GB201205679D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2013166041A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Transthyretin ligands capable of inhibiting retinol-dependent rbp4-ttr interaction for treatment of age-related macular
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
WO2014160409A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rbp4 antagonists for the treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2014153643A1 (en) 2013-03-26 2014-10-02 The University Of British Columbia Compositions and methods for use thereof in the treatment of aniridia
JP2017508798A (ja) 2014-03-07 2017-03-30 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ヒストンリジン特異的デメチラーゼ（ｌｓｄ１）およびヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害剤
KR102001745B1 (ko) 2014-10-24 2019-07-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물
PT3209651T (pt) 2014-10-24 2019-12-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol
EP3848353A1 (en) * 2014-10-24 2021-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicaments for the treatment of ophthalmic diseases
WO2016172631A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof
US10189797B2 (en) 2015-12-30 2019-01-29 Duke University Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
IL251695B (en) 2021-08-31
MX2021001188A (es) 2021-04-19
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US20210340114A1 (en) 2021-11-04
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IL285105A (en) 2021-08-31
AR104342A1 (es) 2017-07-12
US10544111B2 (en) 2020-01-28
HRP20210320T1 (hr) 2021-04-30
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DK3210973T3 (da) 2021-02-08
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