KR102490156B1 - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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가즈아키 다카미
고이치로 후쿠다
시게가즈 사사키
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 RBP4-저하 작용을 가지며, RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물이 제공된다.
식 (I):
Figure 112017040342768-pct00042

(식 중, 각 기호는 명세서에서 언급한 바와 같다) 로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 염은 우수한 RBP4-저하 작용을 가지며, RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.

Description

헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 가령성 황반 변성증, 스타르가르트 병 등과 같은, RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 약제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
레티놀 결합 단백질 4 (이하, "RBP4" 라고 약칭하는 경우가 있다) 는 주로 간에서 생산되는 유일한 혈중 레티놀 운반 단백질인 것으로 알려져 있다.
RBP4 는 레티놀 및 TTR (트랜스티레틴) 과 결합하여 복합체를 형성하며, 혈중에 안정적으로 존재한다. RBP4 는 TTR 로부터 해리되어 유리 상태가 되면, 비교적 빠르게 신장에서 분해되어 배설된다. RBP4 와 레티놀의 결합이 실제로 TTR 과의 복합체의 형성에 필수적인지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나, 레티놀 유도체인 펜레티나이드는 RBP4 와 레티놀의 결합을 저해하며, 결과적으로 TTR 과의 복합체의 형성을 저해한다. 동물에 대한 펜레티나이드의 투여는 혈중 RBP4 의 저하를 야기하는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1).
RBP4 에 의해 공급되는 레티놀과 안 질환의 관련성이 보고되고 있다. 예를 들어, 눈에서의 과잉의 비타민 A 레벨은 황반 변성증을 포함한 다양한 망막 질환을 유도할 수 있으며, RBP4 의 저하는 이들 안 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다 (특허문헌 1).
펜레티나이드는, 위축성 가령성 황반 변성증 (AMD) 의 가장 진행된 형태인 지도상 위축 (GA) 을 앓고 있는 환자에서 연구되고 있다. 펜레티나이드는 RBP4 에 대한 친화성을 통한 레티놀 (비타민 A) 독소의 축적을 중지하는 것으로 제안되어 있다. 이것은 GA 등과 같은 질환에서의 실명에 관여하는 것으로 생각되는 독성 부산물, 예를 들어 A2E (비스-레티노이드 피리디늄) 의 형성 및 축적을 지연시키는 것으로 추정된다. Sirion Therapeutics, Inc. 는 AMD 에 관련하는 GA 의 치료를 위한 펜레티나이드를 평가하기 위한 제 2 상 시험의 긍정적인 분석 결과를 공표하였다.
이로부터, 혈중 RBP4 값 (농도) 을 저하시키는 작용을 갖는 약물은 안 질환의 예방 또는 치료에 적용될 것으로 기대되고 있다. 본 명세서에 있어서, "혈중 RBP4 값 (농도) 을 저하시키는 작용" 은 때때로 "RBP4-저하 작용" 이라고 하며, "혈중 RBP4 값 (농도) 을 저하시키는 작용을 갖는 약제" 는 때때로 "RBP4-저하 약물" 이라고 한다.
특허문헌 2 에는, 혈당 저하 및 내당능 개선 작용을 가지는, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00001
(식 중, 각 기호는 문헌에 정의된 바와 같다).
특허문헌 3 에는, 대사성 골 질환의 치료제로서 유용한, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00002
(식 중, 각 기호는 문헌에 정의된 바와 같다).
특허문헌 4 에는, RBP4-저하 작용을 가지며, 당뇨병, 비만증 등의 예방 또는 치료에 유용한, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00003
(식 중, 각 기호는 문헌에 정의된 바와 같다).
특허문헌 5 에는, RBP4-저하 작용을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용한, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00004
(식 중, 각 기호는 문헌에 정의된 바와 같다).
특허문헌 6 에는, RBP4-저하 작용을 가지며, 당뇨병, 가령성 황반 변성증 등의 예방 또는 치료에 유용한, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00005
(식 중, 각 기호는 문헌에 정의된 바와 같다).
특허문헌 7 에는, 폴리펩티드 서열의 분석에 사용되는, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00006
특허문헌 8 에는, RBP4-저하 작용을 가지는, 하기 화합물이 개시되어 있다:
Figure 112017040342768-pct00007
(식 중, 각 기호는 문헌에 정의된 바와 같다).
특허문헌 1: WO 2009/042444 특허문헌 2: US 5,239,080 특허문헌 3: US 5,371,098 특허문헌 4: WO 2009/051244 특허문헌 5: WO 2009/145286 특허문헌 6: WO 2010/119992 특허문헌 7: WO 2003/031984 특허문헌 8: US 3,625,970
비특허문헌 1: Biochim. Biophys. Acta, 1294, 48-54 (1996)
본 발명의 목적은, RBP4-저하 작용을 가지며, 가령성 황반 변성증, 스타르가르트 병 등과 같은, RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용한 헤테로시클릭 화합물, 및 이것을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급한 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 하였으며, 하기 식 (I) 로 표시되는 화합물이 우수한 RBP4-저하 작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
그러므로, 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
[1] 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서, "화합물 (I)" 로 약칭하는 경우가 있다):
Figure 112017040342768-pct00008
[식 중,
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클이고;
X 는 CH2 또는 O 이며;
R 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
단,
3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}프로판산;
3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}프로판산 메틸 에스테르;
3-{4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}프로판산 에틸 에스테르; 및
3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산은 제외한다];
[2] 상기 [1] 에 있어서, R 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 염;
[3] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클인 화합물 또는 이의 염;
[4] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 고리 A 가 피라졸 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리인 화합물 또는 이의 염;
[5] ((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세트산 또는 이의 염;
[6] ((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산 또는 이의 염;
[7] 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산 또는 이의 염;
[8] ((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)옥시)아세트산 또는 이의 염;
[9] ((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세트산 또는 이의 염;
[10] 상기 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약;
[11] 상기 [10] 에 있어서, 레티놀 결합 단백질 4 저하 약물인 의약;
[12] 상기 [10] 에 있어서, 황반 변성증 및/또는 스타르가르트 병의 예방 또는 치료제인 의약;
[13] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, 황반 변성증 및/또는 스타르가르트 병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염;
[14] 상기 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 레티놀 결합 단백질 4 의 저하 방법;
[15] 상기 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 황반 변성증 및/또는 스타르가르트 병의 예방 또는 치료 방법;
[16] 황반 변성증 및/또는 스타르가르트 병의 예방 또는 치료제의 제조에서의, 상기 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 이의 염의 용도;
[17] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클인 경우, X 가 CH2 또는 O 이며, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클인 경우, X 가 O 인 화합물 또는 이의 염.
본 발명에 의하면, 가령성 황반 변성증, 스타르가르트 병 등과 같은, RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료제가 제공된다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 각각의 치환기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 치환기는 하기의 정의를 가진다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬티오기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "치환기" 는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환되는 탄화수소기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭기, 아실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 카르바모일기, 임의로 치환되는 티오카르바모일기, 임의로 치환되는 술파모일기, 임의로 치환되는 히드록실기, 임의로 치환되는 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환되는 실릴기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소기" ("임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함) 의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 예는 하기 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록실기,
(6) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환되는 탄화수소기" 에서의 상기 언급한 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "헤테로시클릭기" ("임의로 치환되는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 를 포함) 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 를 포함) 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등; 및 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는, 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, b-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기" 를 포함) 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는, 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등; 및 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는, 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-b-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티오크산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예는 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 헤테로시클릭기" 의 예는 상기 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지는 헤테로시클릭기를 포함한다.
"임의로 치환되는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아실기" 의 예는 "할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 가지는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭기-결합 술포닐기를 의미하며, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기는 헤테로시클릭기-결합 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 아미노기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 아미노기를 포함한다.
임의로 치환되는 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 카르바모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 티오카르바모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파모일기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 히드록실기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 히드록실기를 포함한다.
임의로 치환되는 히드록실기의 바람직한 예는 히드록실기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파닐기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 술파닐기 및 할로겐화 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 실릴기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 가지는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환되는 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 예컨대 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등; 및 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는, 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클, 예컨대 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는, 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제파닌, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등; 및 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는, 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-b-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티오크산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 추가로 치환되는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은, 예를 들어, 모노시클릭이고, 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 상기 언급한 "방향족 헤테로사이클" 이며, 이에 대한 치환기는 상기 언급한 "치환기" 를 포함한다.
이하, 식 (I) 에서의 각각의 기호에 대해 상세히 설명한다.
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 식 (I) 에 있어서,
Figure 112017040342768-pct00009
로 표시되는 기가 결합하는 고리 A 상의 원자는 탄소 원자로 한정되지 않으며, 헤테로 원자 (예를 들어, 질소 원자) 일 수 있다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은 5- 또는 6-원 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리) 을 포함한다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은 치환 가능한 위치(들)에서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 및 HOOC-CH2-X- 기 이외의 1 내지 3 개 (바람직하게는, 1 또는 2 개) 의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
"치환기" 의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C3-6 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 를 포함한다.
고리 A 로서는, 더 치환되지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클, 즉, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 및 HOOC-CH2-X- 기 이외의 치환기로 치환되지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클이 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 고리 A 에 대한 "더 치환되지 않는 (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 및 HOOC-CH2-X- 기 이외의 치환기로 치환되지 않는) 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은 간단히 "모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 로 약칭하는 경우가 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 고리 A 는 바람직하게는 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리), 보다 바람직하게는 피라졸 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이다.
X 는 CH2 또는 O 이다.
R 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다.
R 에 대한 "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
R 은 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리) 인 경우, X 는 CH2 또는 O 이고, 고리 A 가 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 옥사졸 고리) 인 경우, X 는 O 이다.
화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 I-1]
고리 A 가 임의로 추가로 치환되는 5- 또는 6-원 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리) 이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 인
화합물 (I).
[화합물 I-2]
고리 A 가 5- 또는 6-원 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리) 이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 인
화합물 (I).
[화합물 I-3]
고리 A 가 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4]
고리 A 가 임의로 추가로 치환되는, 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리) 이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 인
화합물 (I).
[화합물 I-5]
고리 A 가 고리-구성 원자로서 질소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유하지 않는 모노시클릭 질소-함유 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리) 이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 인
화합물 (I).
[화합물 I-6]
고리 A 가 피라졸 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 인
화합물 (I).
[화합물 I-7]
고리 A 가 피라졸 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이고;
X 가 CH2 또는 O 이며;
R 이 수소 원자인
화합물 (I).
화합물 (I) 의 구체적인 예는 실시예 1 내지 10 의 화합물을 포함한다. 이들 중에서, 실시예 1 내지 5 의 화합물이 보다 바람직하다.
화합물 (I) 이 염인 경우, 이의 예는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 금속염의 바람직한 예로서는, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등; 알루미늄염을 언급할 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 언급할 수 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 언급할 수 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 언급할 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 언급할 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 언급할 수 있다.
이들 중에서, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 내부에 산성 관능기를 갖는 경우에는, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등, 암모늄염 등을 언급할 수 있다. 화합물이 내부에 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 언급할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 화합물 (I), 화합물 (I) 의 결정, 화합물 (I) 의 프로드러그 등은 모두 "본 발명의 화합물" 로 약칭하는 경우가 있다.
[제조 방법]
이하, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
하기 제조 방법에서의 각 공정에서 사용된 개시 물질 및 시약, 및 수득된 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 상기 언급한 본 발명의 화합물의 염과 유사한 것 등을 포함한다.
각 공정에서 수득된 화합물이 유리 화합물인 경우에는, 자체 공지의 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 각 공정에서 수득된 화합물이 염인 경우에는, 자체 공지의 방법에 의해 유리체 또는 목적으로 하는 다른 종류의 염으로 전환시킬 수 있다.
각 공정에서 수득된 화합물은 또한 이의 반응 혼합물로서, 또는 이의 미정제 생성물을 수득한 후에, 다음 반응에 사용할 수 있다. 대안적으로, 각 공정에서 수득된 화합물은 통상적인 방법에 따라서, 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해, 반응 혼합물로부터 단리 및/또는 정제할 수 있다.
각 공정의 개시 물질 및 시약 화합물이 시판되고 있는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
각 공정의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게는 10 min 내지 8 hr 이다.
각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 -78 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
각 공정의 반응에 있어서, 압력은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각 공정의 반응에 있어서, 예를 들어 Biotage 제의 Initiator 등과 같은 마이크로웨이브 합성장치 (microwave synthesizer) 가 때때로 사용된다. 반응 온도는 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실온 내지 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게는 1 min 내지 8 hr 이다.
각 공정의 반응에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 시약은 기질에 대해서 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약을 촉매로서 사용하는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 또한, 시약이 반응 용매인 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
각 공정의 반응에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 이 반응은 용매없이 또는 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 구체적인 예는 실시예에 기재되는 것 및 하기의 것을 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
산 무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 및
물.
상기 언급한 용매의 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
각 공정의 반응에서 염기를 사용하는 경우, 예를 들어 하기에 나타내는 염기 또는 실시예에 기재되는 것이 사용된다.
무기 염기: 수산화나트륨, 수산화마그네슘 등;
염기성 염: 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수산화물: 수소화나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등; 및
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
각 공정의 반응에서 산 또는 산성 촉매를 사용하는 경우, 예를 들어 하기에 나타내는 산 및 산성 촉매 또는 실시예에 기재되는 것이 사용된다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등; 및
루이스 산: 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
달리 명시하지 않는 한, 각 공정의 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouz (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각 공정에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호는 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 수행된다.
알코올 등의 히드록실기 및 페놀성 히드록실기의 보호기의 예는 에테르 보호기, 예컨대 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등; 카르복실레이트 보호기, 예컨대 아세테이트 등; 술포네이트 에스테르 보호기, 예컨대 메탄술포네이트 에스테르 등; 카보네이트 에스테르 보호기, 예컨대 t-부틸카보네이트 등; 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기의 보호기의 예는 아세탈 보호기, 예컨대 디메틸 아세탈 등; 시클릭 아세탈 보호기, 예컨대 시클릭 1,3-디옥산 등; 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기의 보호기의 예는 케탈 보호기, 예컨대 디메틸 케탈 등; 시클릭 케탈 보호기, 예컨대 시클릭 1,3-디옥산 등; 옥심 보호기, 예컨대 O-메틸옥심 등; 히드라존 보호기, 예컨대 N,N-디메틸히드라존 등; 등을 포함한다.
카르복실 보호기의 예는 에스테르 보호기, 예컨대 메틸 에스테르 등; 아미드 보호기, 예컨대 N,N-디메틸아미드 등; 등을 포함한다.
티올 보호기의 예는 에테르 보호기, 예컨대 벤질 티오에테르 등; 에스테르 보호기, 예컨대 티오아세테이트 에스테르, 티오카보네이트, 티오카르바메이트 등; 등을 포함한다.
아미노기 및 방향족 헤테로 고리, 예컨대 이미다졸, 피롤, 인돌 등의 보호기의 예는 카르바메이트 보호기, 예컨대 벤질 카르바메이트 등; 아미드 보호기, 예컨대 아세트아미드 등; 알킬아민 보호기, 예컨대 N-트리페닐메틸아민 등; 술폰아미드 보호기, 예컨대 메탄술폰아미드 등; 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해 제거할 수 있다.
각 공정에서 환원 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 금속 수소화물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등; 보란, 예컨대 보란 테트라히드로푸란 착물 등; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우에는, 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 있다.
각 공정에서 산화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 산화제의 예는 과산, 예컨대 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소, t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등; 퍼클로레이트, 예컨대 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등; 클로레이트, 예컨대 나트륨 클로레이트 등; 클로라이트, 예컨대 나트륨 클로라이트 등; 과요오드산, 예컨대 나트륨 퍼요오데이트 등; 고 원자가 요오드 시약, 예컨대 요오도실벤젠 등; 망간을 함유하는 시약, 예컨대 이산화망간, 과망간산칼륨 등; 납, 예컨대 납 테트라아세테이트 등; 크롬을 함유하는 시약, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 (Jones) 시약 등; 할로겐 화합물, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS) 등; 산소; 오존; 삼산화 황 피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
각 공정에서 라디칼 고리화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조 화합물, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등; 수용성 라디칼 개시제, 예컨대 4,4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등; 공기 또는 산소 존재하에서의 트리에틸보론; 벤조일 퍼옥사이드 등을 포함한다. 또한, 사용되는 라디칼 반응 시약의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 요오드화 사마륨 등을 포함한다.
각 공정에서 위티그 (Wittig) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴포스포란은 자체 공지의 방법에 의해, 예를 들어 포스포늄염을 강 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
각 공정에서 회르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 포스포노아세트산 에스테르, 예컨대 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등; 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등을 포함한다.
각 공정에서 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 루이스 산과 산 클로라이드의 조합 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합을 포함한다. 대안적으로, 루이스 산 대신에, 또한 유기 산 및 무기 산을 사용할 수 있으며, 산 클로라이드 대신에, 또한 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물을 사용할 수 있다.
각 공정에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 염기성 염, 유기 염기 등) 가 사용된다.
각 공정에서 카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 카르보 음이온을 발생시키기 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
각 공정에서 그리나드 (Grignard) 반응을 수행하는 경우, 그리나드 시약의 예는 아릴 마그네슘 할라이드, 예컨대 페닐 마그네슘 브로마이드 등; 및 알킬 마그네슘 할라이드, 예컨대 메틸 마그네슘 브로마이드 등을 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 의해, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
각 공정에서 크뇌페나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 2 개의 전자-구인기 사이에 끼워진 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 사용된다.
각 공정에서 빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 사용된다.
각 공정에서 알코올, 알킬할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 아지드화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올을 아지드화시키는 경우, 디페닐포스포릴 아지드 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등을 이용할 수 있다.
각 공정에서 환원적 아미노화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라-형태 알데히드 이외에, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1 차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2 차 아민 등을 포함한다.
각 공정에서 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 아조디카르복실레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 사용된다.
각 공정에서 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 할로겐화 아실체, 예컨대 산 클로라이드, 산 브로마이드 등; 및 활성화된 카르복실산, 예컨대 산 무수물, 활성 에스테르체, 황산 에스테르체 등을 포함한다. 카르복실산 활성화제의 예는 카르보디이미드 축합제, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 등; 트리아진 축합제, 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 등; 카보네이트 에스테르 축합제, 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트 등; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제를 추가로 반응에 첨가할 수 있다.
각 공정에서 커플링 반응을 수행하는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트 등; 니켈 화합물, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 등; 로듐 화합물, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드 등; 코발트 화합물; 구리 화합물, 예컨대 산화구리, 요오드화 구리 (I) 등; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기를 추가로 반응에 첨가할 수 있으며, 이러한 염기의 예는 무기 염기, 염기성 염 등을 포함한다.
각 공정에서 티오카르보닐화 반응을 수행하는 경우, 티오카르보닐화제로서는, 대표적으로 디포스포러스 펜타술파이드가 사용된다. 디포스포러스 펜타술파이드 이외에, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약, 예컨대 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등을 또한 사용할 수 있다.
각 공정에서 볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응에 첨가함으로써, 반응을 가속시킬 수 있다.
각 공정에서 히드록시기의 할로겐화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화 수소산과 무기 산의 산 할라이드; 구체적으로는, 염화에서는, 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 등, 및 브롬화에서는, 48 % 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 트리페닐포스핀과 사염화탄소 또는 사브롬화탄소를 반응시켜 알코올로부터 할로겐화 알킬체를 수득하는 방법 등을 사용할 수 있다. 대안적으로, 알코올을 술폰산 에스테르로 전환시키고, 이것을 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2-단계 반응을 통해 할로겐화 알킬체를 합성하는 방법을 또한 사용할 수 있다.
각 공정에서 아르부조프 (Arbuzov) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 브로모아세테이트 등; 및 포스파이트, 예컨대 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필)포스파이트 등을 포함한다.
각 공정에서 술폰화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 술포닐화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
각 공정에서 가수분해를 수행하는 경우, 시약으로서는, 산 또는 염기가 사용된다. 또한, t-부틸 에스테르의 산 가수분해를 수행하는 경우, 부생하는 t-부틸 양이온을 환원적으로 트랩하기 위해서, 포름산, 트리에틸실란 등을 때때로 첨가한다.
각 공정에서 탈수 반응을 수행하는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화인, 옥시염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
각 공정에서 니트로화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 니트로화제의 예는 질산, 발연 질산 및 질산 구리를 포함한다. 반응은 진한 황산, 아세트산 무수물 등에 의해 활성화된다.
각 공정에서 할로겐화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 요오드 모노클로라이드, 요오드, 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 이 반응에서는, 할로겐화제의 활성화를 위해서, 트리플루오로아세트산 등과 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
각 공정에서 아실화 반응을 수행하는 경우에는, 아미드화 반응, 우레아화 반응, 카르바메이트화 반응, 티오카르바메이트화 반응 등이 수행된다. 카르바메이트화 반응 또는 티오카르바메이트화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 트리포스겐, 카보네이트 축합제, 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등, 클로로카보네이트, 클로로탄산 티오에스테르, 이소티오시아네이트 등을 포함한다.
각 공정에서 고리화 반응을 수행하는 경우에는, 미츠노부 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행된다. 알킬화 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 염기가 사용된다.
화합물 (4) 는 화합물 (1) 로부터, 반응식 1 에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 중, R1 은 임의로 치환되는 탄화수소기를 나타낸다.
반응식 1
Figure 112017040342768-pct00010
화합물 (2) 는 화합물 (1), tert-부틸 2-브로모아세테이트 및 염기의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (1) 로서는, 시판품을 그대로 사용할 수 있거나, 또는 화합물 (1) 은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (3) 은 화합물 (2), (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산, 팔라듐 촉매 및 염기의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 포함하며, 용매의 예는 1,2-디메톡시에탄 및 물 등을 포함한다.
화합물 (4) 는 화합물 (3) 과 트리플루오로아세트산의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (8) 은 화합물 (5) 로부터, 반응식 2 에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 중, R1 은 임의로 치환되는 탄화수소기를 나타낸다.
반응식 2
Figure 112017040342768-pct00011
화합물 (6) 은 화합물 (5), (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산, 팔라듐 촉매 및 염기의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 등을 포함하며, 용매의 예는 1,2-디메톡시에탄, 물 등을 포함한다.
화합물 (5) 로서는, 시판품을 그대로 사용할 수 있거나, 또는 화합물 (5) 는 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (7) 은 화합물 (6), tert-부틸 2-브로모아세테이트 및 염기의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (8) 은 화합물 (7) 과 염기의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 물, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (13) 은 화합물 (9) 로부터, 반응식 3 에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112017040342768-pct00012
화합물 (10) 은 화합물 (9) 와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 엔아미논 형성 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (9) 로서는, 시판품을 그대로 사용할 수 있거나, 또는 화합물 (9) 는 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (11) 은 화합물 (10) 과 히드라진 1수화물의 피라졸 고리 형성 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 아세트산 등을 포함한다.
화합물 (12) 는 화합물 (11), 3-브로모프로피오니트릴 및 염기의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (13) 은 화합물 (12) 와 염산의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 물 등을 포함한다.
화합물 (20) 은 화합물 (9) 로부터, 반응식 4 에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 중, R1 은 임의로 치환되는 탄화수소기를 나타낸다.
반응식 4
Figure 112017040342768-pct00013
화합물 (14) 는 화합물 (9) 와 브롬의 브롬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 아세트산 등을 포함한다.
화합물 (15) 는 화합물 (14) 와 나트륨 포르메이트의 히드록실화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 메탄올 등을 포함한다.
화합물 (16) 은 화합물 (15), 페닐 클로로포르메이트 및 염기의 카보네이트 형성 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 염기의 예는 피리딘 등을 포함하며, 용매의 예는 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (17) 은 화합물 (16) 과 암모늄 아세테이트의 옥사졸 고리 형성 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 아세트산 등을 포함한다.
화합물 (18) 은 화합물 (17), 포스포릴 클로라이드 및 N,N-디에틸아닐린의 염소화 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (19) 는 화합물 (18), tert-부틸 2-히드록시아세테이트 및 수소화나트륨의 방향족 친핵성 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (20) 은 화합물 (19) 와 염기의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 물, 메탄올, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (25) 는 화합물 (21) 로부터, 반응식 5 에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 중, R1 은 임의로 치환되는 탄화수소기를 나타낸다.
반응식 5
Figure 112017040342768-pct00014
화합물 (22) 는 화합물 (21) 과 수산화나트륨의 탈염 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 물, 에틸 아세테이트 등을 포함한다.
화합물 (21) 로서는, 시판품을 그대로 사용할 수 있거나, 또는 화합물 (21) 은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (23) 은 화합물 (22), 에틸 프로피올레이트 및 염기의 피라졸 고리 형성 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 tert-부탄올 등을 포함한다.
화합물 (24) 는 화합물 (23), tert-부틸 2-브로모아세테이트 및 염기의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 (25) 는 화합물 (24) 와 염기의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 사용되는 용매의 예는 물, 메탄올, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 자체 공지의 합성 방법 및 분리 방법 (예를 들어, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 단일 생성물로서 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 상기 화합물로부터 분할된 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
광학 이성질체는 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 광학 이성질체는 광학 활성인 합성 중간체를 사용하거나, 또는 통상적인 방법에 의한 최종 생성물의 라세미체의 광학 분할에 의해 수득된다.
광학 분할 방법은 자체 공지의 방법, 예컨대 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등일 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정은 자체 공지의 결정화 방법을 적용하여, 화합물 (I) 을 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.
결정화 방법의 예는 용액으로부터의 결정화 방법, 증기로부터의 결정화 방법 및 용융체로부터의 결정화 방법을 포함한다.
수득된 결정의 분석 방법으로서는, 분말 X-선 회절에 의한 결정 분석 방법이 일반적이다. 또한, 결정의 방향을 결정하는 방법으로서는, 또한 기계적 방법, 광학적 방법 등을 또한 언급할 수 있다.
상기 언급한 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (I) 의 결정은 높은 순도, 높은 품질 및 낮은 흡습성을 가지며, 통상적인 조건하에서 장기간 동안 보존한 후에도 변질되지 않고, 안정성이 매우 뛰어나다. 또한, 이것은 생물학적 성질 (예를 들어, 체내동태 (흡수성, 분포, 대사, 배설), 약효 발현) 이 뛰어나, 의약으로서 매우 유용하다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 생체내에서의 생리학적 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (I) 에 대한 프로드러그는 화합물 (I) 에서의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화시킴으로써 수득되는 화합물 등); 화합물 (I) 에서의 히드록실기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산화시킴으로써 수득되는 화합물 [예를 들어, 화합물 (I) 에서의 히드록실기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화시킴으로써 수득되는 화합물 등]; 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시킴으로써 수득되는 화합물 [예를 들어, 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화시킴으로써 수득되는 화합물 등] 등 일 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것은 화합물 (I) 로부터 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 에 대한 프로드러그는 "Development of Pharmaceutical Product", Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990) 에 기재된 것과 같은 생리학적 조건하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 은 수화물, 비-수화물, 용매화물 및 비-용매화물의 어느 하나 일 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물을 포함한다.
화합물 (I) 은 또한 1H 를 2H(D) 로 전환한 중수소 전환체를 포함한다.
화합물 (I) 은 또한 호변 이성질체를 포함한다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정염은, 실온에서 고체이며, 각각 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는 2 종 이상의 특정한 물질로 이루어진 결정성 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정염은 자체 공지의 공결정화 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 PET 트레이서로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 레티놀 결합 단백질 4-저하 작용을 가진다. 본 발명의 화합물은 또한 우수한 레티놀 결합 단백질 4 결합 저해 작용 (레티놀 결합 단백질 4-TTR (트랜스티레틴) 결합 저해 작용) 을 가진다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 이들 작용에 기초하여 안전한 의약으로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 함유하는 본 발명의 의약은 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서의 레티놀 결합 단백질 4 관련 질환에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 경우, 치료는 또한 질환 또는 상태의 진전의 억제를 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예를 들어 황반 변성증 (예를 들어, 건조형 (위축성 또는 비-혈관성) 가령성 황반 변성증, 삼출형 (습윤형 또는 신생혈관형) 가령성 황반 변성증), 지도상 위축 및/또는 광수용체의 변성, 황반 이영양증 및 망막 이영양증, 망막증 (예를 들어, 당뇨병성 망막증, 미숙아의 망막증), 망막 색소변성증, 망막 정맥 폐색, 망막 동맥 폐색, 녹내장 또는 스타르가르트 병 (Stargardt disease) 에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비만증, 고지혈증 (예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고 LDL-콜레스테롤혈증, 저 HDL-콜레스테롤혈증, 식후 고지혈증), 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 합병증 [예를 들어, 신경 장애, 신증, 망막증, 당뇨병성 심근증, 백내장, 대혈관 장애, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압 혼수, 감염증 (예를 들어, 호흡기 감염증, 요로 감염증, 소화기 감염증, 피부 연부 조직 감염증, 하지 감염증), 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청각 저하, 뇌 혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애], 대사 증후군, 근육 감소증 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환성 악액질, 내분비 질환성 악액질, 감염성 악액질 또는 후천성 면역 결핍 증후군에 의한 악액질), 지방간, 다낭성 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신증, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신 증후군, 고혈압성 신장 경화증, 말기 신장 질환), 근 이영양증, 심근 경색, 협심증, 뇌 혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 불안증, 치매증, 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증에서의 지각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술 또는 외상후 염증, 부종, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방 간염 포함), 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장 질환 (염증성 대장 질환 포함), 궤양성 대장염, 위 점막 손상 (아스피린에 의해 유도된 위 점막 손상을 포함)), 소장 점막 손상, 흡수 불량, 고환 기능 장애, 내장 비만 증후군 및 근육 감소증의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈청 레티놀, 혈청 RBP (레티놀 결합 단백질) 및/또는 혈청 TTR (트랜스티레틴) 의 수준의 저하제로서 사용될 수 있으며, 또한 예를 들어, 과잉 레티놀 혈액 상태 (과잉 혈청 레티놀 수준) 에 대한 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 다양한 질환 (예를 들어, 심근 경색 등과 같은 심혈관계 사건) 의 진행의 2 차 예방 및 방지를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 그대로, 또는 약학 제제의 제조 방법에서 일반적으로 사용되고 있는 자체 공지의 수단에 의해, 약리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합함으로써 형성되는 약학 조성물로, 본 발명의 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 의약은 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 양, 염소 등) 에 경구 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약으로서, 본 발명의 화합물은 약학 제제의 제조 방법으로서 자체 공지의 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라서, 단독으로 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 약학 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 예를 들어 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정, 버칼정 등을 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐제), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕괴 필름, 구강 점막 첩부 필름), 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 경피 흡수형 제제, 크림제, 연고제, 로션제, 첩부제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피부내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양 내부 투여, 종양의 근위에 투여, 및 병소에 투여) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 의약에서의 본 발명의 화합물의 대표적인 함량은 전체 의약의 약 0.01 wt% 내지 약 100 wt% 이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상 등에 따라 다르지만, 성인의 황반 변성증 환자에게 경구 투여하는 경우, 1 회 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.05 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중이며, 이 양을 1 일 1 회 내지 3 회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약의 제조에 사용될 수 있는 상기 언급한 약리학적으로 허용 가능한 담체로서는, 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제에 있어서의 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제; 액상 제제에 있어서의 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제를 언급할 수 있다. 필요한 경우, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 통상적인 첨가제를 적절히 적당량으로 사용할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산을 언급할 수 있다.
윤활제로서는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카를 언급할 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 사카로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 언급할 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스를 언급할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨씨유, 옥수수유, 올리브유를 언급할 수 있다.
용해 보조제로서는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트를 언급할 수 있다.
현탁화제로서는, 예를 들어 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체를 언급할 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들어 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨을 언급할 수 있다.
완충제로서는, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액을 언급할 수 있다.
무통화제로서는, 예를 들어 벤질 알코올을 언급할 수 있다.
방부제로서는, 예를 들어 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산을 언급할 수 있다.
항산화제로서는, 예를 들어 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤을 언급할 수 있다.
착색제로서는, 예를 들어 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호 등과 같은 식용 색소), 수불용성 레이크 색소 (예를 들어, 상기 언급한 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄염 등), 천연 색소 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 산화 제2철 레드 등) 를 언급할 수 있다.
감미제로서는, 예를 들어 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아를 언급할 수 있다.
흡착제로서는, 다공성 전분, 칼슘 실리케이트 (상품명: Florite RE), 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (상품명: Neusilin), 경질 무수 규산 (상품명: Sylysia) 을 언급할 수 있다.
습윤제로서는, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물을 연고제로서 사용하는 경우, 이것은 본 발명의 화합물을 통상적인 연고 베이스와 약 0.001 내지 3 % (W/W), 바람직하게는 약 0.01 내지 1 % (W/W) 의 농도로 혼합함으로써 제조된다. 연고의 제조는 바람직하게는 본 발명의 화합물을 분말화시키는 공정 또는 제제를 멸균시키는 공정을 포함한다. 연고는 환자의 상태에 따라서 1 일 1 회 내지 4 회 투여한다.
연고 베이스로서는, 정제 라놀린, 백색 바셀린, 마크로골, 플라스티베이스 (Plastibase), 유동 파라핀을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물의 작용을 증강시키거나 또는 상기 화합물의 투여량을 감소시키는 등의 목적으로, 상기 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 혈압 강하제, 항비만제, 이뇨제, 황반 변성증 치료제, 항산화제, 산화질소 유도제, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 저해제, 항혈관 형성제, 화학 요법제, 면역 요법제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기 부전 개선제, 요실금, 빈뇨 치료제, 배뇨 곤란 치료제 등과 같은 약물 (이하, 병용 약제라고 약칭한다) 과 조합하여 사용할 수 있다. 이들 병용 약제는 저-분자 화합물 또는 고-분자 단백질, 폴리펩티드, 항체, 백신 등일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 제한되지 않으며, 이들은 투여 대상에게 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다.
투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용 약제가 단지 조합되어 있으면 된다. 이러한 투여 방식의 예는 하기의 것을 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약제를 동시에 가공하여 수득된 단일 제제의 투여,
(2) 별도로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여,
(3) 별도로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여,
(4) 별도로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여,
(5) 별도로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 순서로의 투여 또는 역순으로의 투여).
병용 약제의 투여량은 임상적으로 사용되고 있는 용량을 기준으로 적절히 결정할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라서 적절히 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부 당, 병용 약제 0.01 내지 100 중량부를 사용할 수 있다.
상기 화합물은 환자에게 추가 또는 상승 효과를 제공하는 수단, 예를 들어 체외 혈액 분리 반출법의 사용, 이식 가능한 소형 망원경의 사용, 드루젠의 레이저 광응고, 미세 자극 요법 등과 조합하여 사용할 수 있다.
상기 언급한 "당뇨병 치료제" 의 예는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전자공학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 증감제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는, 하이드로클로라이드), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는, 말레에이트), 네토글리타존 (MCC-555), 리보글리타존 (CS-011), FK-614, WO 01/38325 에 기재된 화합물, 테사글리타자르 (AZ-242), 라가글리타자르 (NN-622), 무라글리타자르 (BMS-298585), 에다글리타존 (BM-13-1258), 메타글리다센 (MBX-102), 나베글리타자르 (LY-519818), MX-6054, LY-510929, AMG131 (T-131) 또는 이의 염, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들어, 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비 촉진제 [술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘염 수화물], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어, 빌다글립틴 (LAF237), P32/98, 시타글립틴 (MK-431), 알로글립틴, 트렐라글립틴, P93/01, PT-100, 삭사글립틴 (BMS-477118), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, T-6666, TS-021, KRP-104), β3 작동약 (예를 들어, AJ-9677), GPR40 작동약, GLP-1 수용체 작동약 [예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 아밀린 작동약 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트), 글루코오스신생 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항약), SGLUT (나트륨-글루코오스 공수송체) 저해제 (예를 들어, T-1095, 다파글리플로진, 레모글리플로진), 11β-히드록시스테로이드 데하이드로게나아제 저해제 (예를 들어, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 작동약, IKK 저해제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 작동약 (예를 들어, WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 등에 기재된 화합물), 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, Ro-28-1675) 및 ACC2 (아세틸-CoA 카르복실라아제 2) 저해제를 포함한다.
"당뇨병성 합병증 치료제" 의 예는 알도오스 리덕타아제 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201)), 신경영양 인자 및 이의 증가약 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 생산-분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), PKC 저해제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 활성 산소 소거약 (예를 들어, 티옥트산), 뇌 혈관 확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 작동약 (BIM23190) 및 세포사멸 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제를 포함한다.
"고지혈증 치료제" 의 예는 콜레스테롤 합성 저해제로서의 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 염 (예를 들어, 나트륨염 등) 등), 스쿠알렌 신티타아제 저해제 또는 하이포트리글리세리드 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예를 들어, 제티아), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산계 약제 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤), 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤, γ-오리자놀), 어유 제제 (예를 들어, EPA, DHA, 오마코르), PPAR α-작동약, PPAR γ-작동약, PPAR δ-작동약, LXR 작동약, FXR 길항약, FXR 작동약, DGAT 저해제, MGAT 저해제, MTP 저해제 (예를 들어, 로미타피드), 및 ApoB 안티센스 (예를 들어, 미포메르센) 또는 PCSK9 siRNA 안티센스 올리고뉴클레오티드를 함유하는 핵산 약제를 포함한다.
혈압 강하제의 예는 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항약 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀 등), 칼슘 길항약 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), β-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 니프라딜롤, 부니트롤롤, 인데놀롤, 펜부톨롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤 등) 및 클로니딘을 포함한다.
"항비만제" 의 예는 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 작동약 (예를 들어, 로르카세린), 세로토닌 6 수용체 길항약, 히스타민 H3 수용체, GABA 조절제 (예를 들어, 토피라메이트), 뉴로펩티드 Y 길항약 (예를 들어, 벨네페리트), 칸나비노이드 수용체 길항약 (예를 들어, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 길항약, 그렐린 수용체 길항약, 그렐린 아실화 효소 저해제, 오피오이드 수용체 길항약 (예를 들어, GSK-1521498), 오렉신 수용체 길항약, 멜라노코르틴 4 수용체 작동약, 11β-히드록시스테로이드 데하이드로게나아제 저해제 (예를 들어, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트, 세틸리스타트), β3 작동약 (예를 들어, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸 CoA 카르복실라아제 (ACC) 저해제, 스테아레이트 CoA 데새츄라아제 저해제, 마이크로솜 트리글리세리드 운반 단백질 저해제 (예를 들어, R-256918), Na-글루코오스 공수송체 저해제 (예를 들어, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NFκ 저해제 (예를 들어, HE-3286), PPAR 작동약 (예를 들어, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트, 트로두스퀘민), GPR119 작동약 (예를 들어, PSN-821), 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예를 들어, 메트레렙틴), CNTF (모양체 신경 영양 인자), BDNF (뇌-유래 신경 영양 인자), 콜레시스토키닌 작동약, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전자공학적으로 합성한 인간 제제; GLP-1 의 단편 또는 유도체 (예를 들어, 엑세나티드, 리라글루티드)), 아밀린 제제 (예를 들어, 프람린티드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 작동약 (예를 들어, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체, 오비넵티드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모둘린 제제: FGF21 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전자공학적으로 합성한 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체) 및 섭식 억제제 (예를 들어, P-57) 를 포함한다.
"이뇨제" 의 예는 크산틴 유도체 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리5티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로노락톤, 에플레레논, 트리암테렌), 카보네이트 데히드라타아제 저해제 (예를 들어, 아세타졸라미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드 및 푸로세미드를 포함한다.
황반 변성증 치료제의 예는 펜레티나이드 (4-히드록시(페닐)레티나미드), WO 2009/042444 에 기재된 화합물, 음으로 하전된 인지질, 특정한 광물 (예를 들어, 산화구리 등과 같은 구리-함유 광물, 산화아연 등과 같은 아연-함유 광물, 셀레늄-함유 화합물) 을 포함한다.
항산화제의 예는 비타민 C, 비타민 E, β-카로틴 및 기타의 카로티노이드, 코엔자임 Q, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (템폴 이라고도 알려짐), 루테인, 부틸화 히드록시톨루엔, 레스베라트롤, 트롤록스 유사체 (PNU-83836-E) 및 빌베리 추출물을 포함한다.
산화 질소 유도제의 예는 L-아르기닌, L-호모아르기닌 및 N-히드록시-L-아르기닌 (예를 들어, 니트로소화 L-아르기닌, 니트로실화 L-아르기닌, 니트로소화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로실화 N-히드록시-L-아르기닌, 니트로소화 L-호모아르기닌, 니트로실화 L-호모아르기닌), L-아르기닌 전구체 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, 시트룰린, 오르니틴, 글루타민, 리신), 상기 언급한 아미노산의 하나 이상을 함유하는 폴리펩티드, 효소 아르기나아제 저해제 (예를 들어, N-히드록시-L-아르기닌 및 2(S)-아미노-6-보로노헥산산), 및 산화 질소 또는 밀접하게 관련하는 이의 유도체에 대한 기질을 포함한다.
매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 저해제의 예는 메탈로프로테이나아제 (TIMP) 의 조직 저해제 (예를 들어, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4), α2-매크로글로불린, 테트라사이클린 (예를 들어, 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린), 히드록사메이트 (예를 들어, 바티마스타트, 마리미스타트, 트로케이드), 킬레이트제 (예를 들어, EDTA, 시스테인, 아세틸시스테인, D-페니실라민, 금 염), 합성 MMP 단편, 숙시닐메르캅토푸린, 포스포르아미데이트 및 히드록삼산 (히드록사민산) 을 포함한다.
항혈관 형성제 또는 항-VEGF 제의 예는 Rhufab V2 (루센티스), 트립토파닐-tRNA 신티타아제 (TrpRS), Eye 001 (항-VERG 페길화 압타머), 스쿠알라민, 레타안 (Retaane) 15 ㎎ (데포 현탁물을 위한 아네코르타브 아세테이트; Alcon, Inc.), 콤브레타스타인 A4 프로드러그 (CA4P), 마쿠겐, 미페프렉스 (미페프리스톤-ru486), 서브-테논 트리암시놀론 아세토니드, 유리체내 결정성 트리암시놀론 아세토니드, 프리노마스타트 (AG3340), 플루오시놀론 아세토니드 (플루오시놀론 안내 임플란트를 포함), VEGFR 저해제 및 VEGF-트랩을 포함한다.
화학 요법제의 예는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사 길항약 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 이의 유도체), 항종양 항생물질 (예를 들어, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물-유래 항종양제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등을 포함한다. 이들 중에서, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 또는 네오푸르툴론 등이 바람직하다.
상기 언급한 "면역 요법제" 의 예는 미생물 또는 세균 성분 (예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역 증강 활성을 갖는 다당류 (예를 들어, 렌티난, 스키조필란, 크레스틴 등), 유전자 공학 기술에 의해 수득되는 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴 등) 등을 포함하며, IL-1, IL-2, IL-12 등과 같은 인터류킨이 바람직하다.
항혈전제의 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨), 와파린 (예를 들어, 와파린 칼륨), 항-트롬빈약 (예를 들어, 아라가트로반, 다비가트란), 혈전 용해제 (예를 들어, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 하이드로클로라이드, 프라수그렐, E5555, SHC530348), FXa 저해제 (예를 들어, 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 리바록사반, 아픽사반, DU-156, YM150) 를 포함한다.
"골다공증 치료제" 의 예는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘칼토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물 및 인카드로네이트 디나트륨을 포함한다.
"항치매제" 의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민을 포함한다.
발기 부전 개선약의 예는 아포모르핀, 실데나필 시트레이트를 포함한다.
요실금 또는 빈뇨 치료제의 예는 플라복세이트 하이드로클로라이드, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 프로피베린 하이드로클로라이드를 포함한다.
배뇨 곤란 치료제의 예는 아세틸콜린 에스테라아제 저해약 (예를 들어, 디스티그민) 을 포함한다.
또한, 병용 약제의 예는 동물 모델 및 임상에서 인정되는 악액질-개선 작용을 갖는 약제, 예컨대 시클로옥시게나아제 저해제 (예를 들어, 인도메타신), 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 메토클로프라미드 약제, 테트라히드로칸나비놀 약제, 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜탄산), 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 과 같은 악액질-유도 인자에 대한 항체를 포함한다.
또한, 병용 약제의 예는 신경 재생 촉진약 (예를 들어, Y-128, VX-853, 프로사프티드), 항우울약 (예를 들어, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민), 항간질약 (예를 들어, 라모트리진), 항부정맥약 (예를 들어, 멕실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예를 들어, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항약 (예를 들어, ABT-627), 모노아민 흡수 저해약 (예를 들어, 트라마돌), 마약성 진통약 (예를 들어, 모르핀), GABA 수용체 작동약 (예를 들어, 가바펜틴), α2 수용체 작동약 (예를 들어, 클로니딘), 국소 진통약 (예를 들어, 캡사이신), 항불안약 (예를 들어, 벤조디아제핀), 도파민 작동약 (예를 들어, 아포모르핀), 미다졸람, 케토코나졸 등을 포함한다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예, 시험예 및 제제예에 의해서 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 본 발명은 본 발명의 범위내에서 변화될 수 있다.
이하의 실시예에서의 "실온" 은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 이다. 혼합 용매에 대한 비율은, 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이고, % 는, 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, NH 의 표시는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미하고, Diol 의 표시는 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 의 표시는 옥타데실-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비율은, 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다.
이하의 실시예에서는, 하기의 약어를 사용한다.
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 프로톤 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피 질량 분석계
ESI: 전자분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TFA: 트리플루오로아세트산
LHMDS: 헥사메틸디실라잔 리튬
n-: 노르말
s-: 2차
t-: 3차
1H NMR 은 푸리에-변환형 NMR 로 측정하였다. 분석에는, ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 히드록실기, 아미노기 등의 프로톤의 매우 완만한 피크에 대해서는 기재하고 있지 않다.
MS 는 LC/MS 로 측정하였다. 이온화 방법으로서는, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 실측값을 기재하였다. 일반적으로, 분자 이온 피크 ([M+H]+, [M-H]- 등) 가 관찰되지만; 화합물이 tert-부톡시카르보닐기를 갖는 경우에는, 단편 이온으로서 tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거후의 피크가 관측될 수 있다. 화합물이 히드록실기를 갖는 경우에는, 단편 이온으로서 H2O 의 제거후의 피크가 관측될 수 있다. 염의 경우에는, 일반적으로 유리체의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 관측된다.
선광도 ([α]D) 에서의 시료 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석값 (Anal.) 은 계산값 (Calcd) 과 실측값 (Found) 을 기재하였다.
실시예 1
((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
A) tert-부틸 2-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
2-클로로피리미딘-5-올 (5.7 g), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (9.80 g) 및 DMF (75 mL) 의 혼합물에 인산칼륨 (14.83 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (10.57 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 245.0.
B) tert-부틸 2-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
tert-부틸 2-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (10.5 g), (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (16.60 g), 탄산칼륨 (11.86 g), 물 (30 mL) 및 DME (150 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (2.479 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.35 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 423.1.
C) ((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
tert-부틸 2-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (7.3 g) 에 TFA (25 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (5.5 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00015
실시예 2
((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산
A) 6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-올
6-브로모피리딘-3-올 (32 g), (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (61.7 g), 탄산칼륨 (76 g), 물 (100 mL) 및 DME (500 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8.50 g) 을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 (555 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 308.0.
B) tert-부틸 2-((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-올 (40 g), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (30.5 g) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (36.0 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (47.8 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 422.1.
C) ((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산
tert-부틸 2-((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (0.999 g), THF (5 mL) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (10 mL) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 수득된 고체를 에탄올 (8.0 mL)/물 (0.9 mL) 에 75 ℃ 에서 용해시키고, 물 (7.6 mL) 을 75 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 0.5 hr 동안 교반하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올/물 (= 1/1) 및 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.7758 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00016
실시예 3
3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산
A) (E)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에타논 (100 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (259 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉수 및 석유 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (200 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 312.2.
B) 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
(E)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (100 g) 과 아세트산 (1000 mL) 의 혼합물에 히드라진 1수화물 (40.2 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (70 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 281.1.
C) 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (140 g) 과 DMF (1680 mL) 의 혼합물에 탄산세슘 (243.7 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 3-브로모프로피오니트릴 (83.73 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 20 min 간 교반하고, 여과하여 표제 화합물 (113.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 334.2.
D) 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산
6N 염산 (150 mL) 에 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (2.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.60 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00017
실시예 4
((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)옥시)아세트산
A) 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-브로모에타논
3',5'-비스(트리플루오로메틸)아세토페논 (100 g) 과 아세트산 (400 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고, 촉매량의 브롬을 첨가하고, 오일 배스를 제거하였다. 나머지 브롬 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉수로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (110 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00018
B) 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시에타논
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-브로모에타논 (90 g) 과 메탄올 (450 mL) 의 혼합물에 나트륨 포르메이트 (91.34 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 생성된 고체를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (35 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 271.2.
C) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 페닐 카보네이트
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시에타논 (35 g) 과 THF (350 mL) 의 혼합물에 피리딘 (15.68 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 페닐 클로로포르메이트 (30.4 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응이 종료될 때까지, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (45 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 393.2.
D) 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2(3H)-온
2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 페닐 카보네이트 (45 g) 와 아세트산 (450 mL) 의 혼합물에 암모늄 아세테이트 (34.7 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (14 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 298.2.
E) 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-클로로옥사졸
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2(3H)-온 (27 g) 과 포스포릴 클로라이드 (37.48 mL) 의 혼합물에 N,N-디에틸아닐린 (13.56 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세정하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (20 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00019
F) tert-부틸 2-((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)옥시)아세테이트
수소화나트륨 (5.07 g, 오일중 60 %) 과 THF (50 mL) 의 혼합물에 tert-부틸 2-히드록시아세테이트 (8.368 g) 와 THF (50 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 이어서, 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-클로로옥사졸 (20 g) 과 THF (100 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (18.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 412.1.
G) ((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)옥시)아세트산
tert-부틸 2-((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)옥시)아세테이트 (0.2 g), THF (1.0 mL) 및 메탄올 (1.0 mL) 의 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (2.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 포화 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (0.2 mL) 로 희석시키고, 50 ℃ 로 가열하였다. 헵탄 (1.0 mL) 을 50 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 0.5 hr 동안 및 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (= 1/10) 및 헵탄으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.12 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00020
실시예 5
((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세트산
A) (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)히드라진
(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 하이드로클로라이드 (300 g), 물 (1500 mL) 및 에틸 아세테이트 (1500 mL) 의 혼합물을 10 내지 15 ℃ 로 냉각시키고, 수산화나트륨 (70 g) 을 첨가하여 염기성화시키고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (200.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 245.0.
B) 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-올
(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 (100 g) 과 tert-부탄올 (1000 mL) 의 혼합물을 30 ℃ 에서 교반하고, 에틸 프로피올레이트 (46.25 g) 를 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (92 g) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 min 간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (64.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 297.1.
C) tert-부틸 2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세테이트
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-올 (128 g) 과 DMF (2400 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (119.35 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (92.78 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-펜탄으로 세정하고, 활성탄으로의 처리 및 석유 에테르로의 슬러리 세정을 실시하여 표제 화합물 (108.6 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 411.1.
D) ((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세트산
tert-부틸 2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세테이트 (0.2 g), THF (2.0 mL) 및 메탄올 (1.0 mL) 의 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (2.0 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 포화 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (0.3 mL) 로 희석시키고, 50 ℃ 로 가열하였다. 헵탄 (1.5 mL) 을 50 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 0.5 hr 동안 및 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (= 1/10) 및 헵탄으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.137 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00021
실시예 6
에틸 2-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
A) tert-부틸 2-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
2-클로로피리미딘-5-올 (5.7 g), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (9.80 g) 및 DMF (75 mL) 의 혼합물에 인산칼륨 (14.83 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (10.57 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 245.0.
B) tert-부틸 2-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
tert-부틸 2-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (10.5 g), (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (16.60 g), 탄산칼륨 (11.86 g), 물 (30 mL) 및 DME (150 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (2.479 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.35 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 423.1.
C) ((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
tert-부틸 2-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (7.3 g) 에 TFA (25 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 감압하에서, 용매를 반응 혼합물로부터 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (5.5 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00022
D) 에틸 2-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세트산 (100 ㎎) 과 에탄올 (2.0 mL) 의 혼합물에 진한 황산 (2 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 8 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (104 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00023
실시예 7
메틸 2-((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
A) 6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-올
6-브로모피리딘-3-올 (32 g), (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (61.7 g), 탄산칼륨 (76 g), 물 (100 mL) 및 DME (500 mL) 의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8.50 g) 을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산 (555 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (50 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 308.0.
B) 메틸 2-((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-올 (7.31 g), 메틸 2-브로모아세테이트 (4.73 g) 및 DMF (75 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (6.58 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6.46 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00024
실시예 8
에틸 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
A) (E)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에타논 (100 g) 과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (259 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉수 및 석유 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (200 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 312.2.
B) 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸
(E)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (100 g) 과 아세트산 (1000 mL) 의 혼합물에 히드라진 1수화물 (40.2 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (70 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 281.1.
C) 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (140 g) 과 DMF (1680 mL) 의 혼합물에 탄산세슘 (243.7 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 3-브로모프로피오니트릴 (83.73 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 20 min 간 교반하고, 여과하여 표제 화합물 (113.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 334.2.
D) 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산
6N 염산 (150 mL) 에 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (2.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (2.60 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00025
E) 에틸 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산 (301 ㎎) 과 에탄올 (6.0 mL) 의 혼합물에 진한 황산 (3 μL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 19 hr 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (319 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00026
실시예 9
메틸 2-((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)옥시)아세테이트
A) 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-브로모에타논
3',5'-비스(트리플루오로메틸)아세토페논 (100 g) 과 아세트산 (400 mL) 의 혼합물을 오일 배스에서 90 ℃ 로 가열하였다. 촉매량의 브롬을 첨가하고, 오일 배스를 제거하였다. 나머지 브롬 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉수로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (110 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00027
B) 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시에타논
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-브로모에타논 (90 g) 과 메탄올 (450 mL) 의 혼합물에 나트륨 포르메이트 (91.34 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 생성된 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (35 g) 을 산출하였다.
MS: [M-H]+ 271.2.
C) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 페닐 카보네이트
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시에타논 (35 g) 과 THF (350 mL) 의 혼합물에 피리딘 (15.68 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 페닐 클로로포르메이트 (30.4 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응이 종료될 때까지, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 질소 분위기하에서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (45 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 393.2.
D) 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2(3H)-온
2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸 페닐 카보네이트 (45 g) 와 아세트산 (450 mL) 의 혼합물에 암모늄 아세테이트 (34.7 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (14 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 298.2.
E) 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-클로로-1,3-옥사졸
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2(3H)-온 (27 g) 과 포스포릴 클로라이드 (37.48 mL) 의 혼합물에 N,N-디에틸아닐린 (13.56 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세정하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (20 g) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00028
F) 메틸 2-((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)옥시)아세테이트
수소화나트륨 (124 ㎎, 오일중 60 %) 과 THF (10 mL) 의 혼합물에 메틸 2-히드록시아세테이트 (186 ㎎) 와 THF (3 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-클로로-1,3-옥사졸 (650 ㎎) 과 THF (3 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (200 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00029
실시예 10
메틸 2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세테이트
A) (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)히드라진
(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 하이드로클로라이드 (300 g), 물 (1500 mL) 및 에틸 아세테이트 (1500 mL) 의 혼합물을 10 내지 15 ℃ 로 냉각시키고, 수산화나트륨 (70 g) 을 첨가하여 염기성화시키고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (200.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 245.0.
B) 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-올
(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 (100 g) 과 tert-부탄올 (1000 mL) 의 혼합물을 30 ℃ 에서 교반하고, 에틸 프로피올레이트 (46.25 g) 를 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (92 g) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 min 간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (64.2 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 297.1.
C) 메틸 2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세테이트
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-올 (800 ㎎) 과 DMF (10 mL) 의 혼합물에 탄산칼륨 (745 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 메틸 2-브로모아세테이트 (454 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, n-펜탄으로 세정하여 표제 화합물 (730 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00030
상기 언급한 실시예에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 하기 표에서의 실시예 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정값을 나타낸다.
[표 1]
Figure 112017040342768-pct00031
참고예 1
에틸 ((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)술파닐)아세테이트
THF (6 mL) 와 수소화나트륨 (114 ㎎, 오일중 60 %) 의 혼합물에 에틸 티오글리콜레이트 (571 ㎎) 와 THF (2 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 15 min 간 교반하였다. 이어서, 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-클로로-1,3-옥사졸 (1 g) 과 THF (2 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (1 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 400.1.
참고예 2
((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)술파닐)아세트산
에틸 ((4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-옥사졸-2-일)술파닐)아세테이트 (100 ㎎) 와 THF (2 mL) 의 혼합물에 수산화리튬 (31.5 ㎎) 과 물 (0.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 0 ℃ 에서 진한 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 15 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시키고, 석유 에테르로 세정하여 표제 화합물 (66 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00032
참고예 3
에틸 ((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)술파닐)아세테이트
A) 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피리딘
2-브로모-5-플루오로피리딘 (1 g), 톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (1.759 g) 및 인산칼륨 (1.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 20 min 간 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (33 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 310.1.
B) 에틸 ((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)술파닐)아세테이트
2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로피리딘 (1 g), DMF (5 mL) 및 DMSO (5 mL) 의 혼합물에 황화수소나트륨 1수화물 (900 ㎎), 황화나트륨 9수화물 (3.88 g) 및 디아자비시클로운데센 (1 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리부틸포스핀 (50 % 에틸 아세테이트 용액, 10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (535 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 min 간 교반하였다. 에틸 2-브로모아세테이트 (309 ㎎) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (152 ㎎) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 410.1.
참고예 4
((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)술파닐)아세트산
에틸 ((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)술파닐)아세테이트 (100 ㎎), THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 의 혼합물에 수산화리튬 1수화물 (30 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 층을 0 ℃ 에서 3 M 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시키고, 펜탄으로 세정하여 표제 화합물 (50 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00033
참고예 5
3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산
A) 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (300 ㎎) 과 DMF (5 mL) 의 혼합물에 탄산세슘 (872 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 3-브로모부탄니트릴 (0.129 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (300 ㎎) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 348.2.
B) 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산
3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴 (300 ㎎) 과 아세트산 (5 mL) 의 혼합물에 6N 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 24 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % HCO2H 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (110 ㎎) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 367.0.
Figure 112017040342768-pct00034
참고예 6
1-((3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산
A) 1-((3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판카르보니트릴
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (300 ㎎), 탄산세슘 (872 ㎎) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물에 1-(브로모메틸)시클로프로판카르보니트릴 (205 ㎎) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (310 ㎎) 을 산출하였다.
MS: [M+H]+ 360.1.
B) 1-((3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판카르복실산
1-((3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판카르보니트릴 (310 ㎎) 과 아세트산 (5 mL) 의 혼합물에 6N 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 24 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % HCO2H 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (180 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00035
참고예 7
3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판산
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸 (500 ㎎), 탄산세슘 (1.45 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물에 3-브로모-2-메틸프로판산 (357 ㎎) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % 함유 계)) 로 정제하여 표제 화합물 (45 ㎎) 을 산출하였다.
Figure 112017040342768-pct00036
상기 언급한 참고예에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 하기 표에서의 참고예 화합물을 제조하였다. 참고예 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정값을 나타낸다.
[표 2]
Figure 112017040342768-pct00037
시험예 1
하기에 나타낸 Retinol-RBP4-TTR ELISA 시스템을 사용하여, RBP4 및 레티놀 및 TTR 의 결합을 저해하는 본 발명의 화합물의 작용을 평가하였다.
1A: 인간 RBP4 유전자 및 인간 TTR 유전자의 클로닝
인간 RBP4 유전자를, 인간 Universal cDNA (Clontech, QUICK-Clone cDNA) 를 템플릿으로서 사용하고, 하기의 프라이머 세트를 사용하여 PCR 에 의해 클로닝하였다.
RBPU:
5'-ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC-3' (SEQ ID NO: 1)
RBPL:
5'-ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC-3' (SEQ ID NO: 2)
PCR 반응은, Pyrobest 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC., LTD.) 에 첨부된 프로토콜에 따라서 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, RBP4 유전자를 함유하는 약 0.6 kb 의 DNA 단편을 겔로부터 회수하고, 제한 효소 BamHI 및 NotI 로 소화하였다. 제한 효소 처리후의 DNA 단편을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 약 0.6 kb 의 DNA 단편을 회수하고, 제한 효소 BamHI 및 NotI 로 소화한 플라스미드 pcDNA3.1(+) (Invitrogen) 에 라이게이션하여, 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hRBP4 를 산출하였다. 삽입된 단편의 DNA 서열은 목적의 서열과 일치하는 것을 확인하였다.
인간 TTR 유전자를, 인간 소장 cDNA (Clontech, QUICK-Clone cDNA) 를 템플릿으로서 사용하고, 하기의 프라이머 세트를 사용하여 PCR 반응에 의해 클로닝하였다.
TTRU:
5'-ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC-3' (SEQ ID NO: 3)
TTRL:
5'-ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA-3' (SEQ ID NO: 4)
PCR 반응은, Pyrobest 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC., LTD.) 에 첨부된 프로토콜에 따라서 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, TTR 유전자를 함유하는 0.5 kb 의 DNA 단편을 겔로부터 회수하고, 제한 효소 BamHI 및 NotI 로 소화하였다. 제한 효소 처리후의 DNA 단편을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 약 0.5 kb 의 DNA 단편을 회수하고, 제한 효소 BamHI 및 NotI 로 소화한 플라스미드 pcDNA3.1(+) (Invitrogen) 에 라이게이션하여, 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hTTR 을 산출하였다. 삽입된 단편의 DNA 서열은 목적의 서열과 일치하는 것을 확인하였다.
1B: 인간 RBP4-His 발현 플라스미드의 구축
EcoRI 부위를, 템플릿으로서 상기 언급한 1A 에서 제조한 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hRBP4 및 하기의 프라이머 세트를 사용하여, PCR 에 의해 hRBP4 유전자의 3'-말단에 도입하였다.
CMVP:
5'-TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG-3' (SEQ ID NO: 5)
RBPECO:
5'-ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC-3' (SEQ ID NO: 6)
PCR 은, Z-Taq 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC., LTD.) 에 첨부된 프로토콜에 따라서 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 QIAquick PCR purification Kit (QIAGEN) 로 정제하고, 제한 효소 BamHI 및 EcoRI 로 소화하였다. 제한 효소 처리후의 DNA 단편을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 수득된 약 0.6 kb 의 DNA 단편을 회수하고, 제한 효소 BamHI 및 EcoRI 로 소화한 플라스미드 pcDNA3.1(+) (Invitrogen) 에 라이게이션하여, hRBP4 유전자의 3'-말단에 EcoRI 부위를 갖는 pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco 를 산출하였다.
EcoRI 부위를, 템플릿으로서 상기 언급한 1A 에서 제조한 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hTTR, 및 CMVP 및 TTRECO 프라이머 세트를 사용하여, PCR 에 의해 hTTR 유전자의 3'-말단에 도입하였다.
TTRECO:
5'-ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC-3' (SEQ ID NO: 7)
PCR 반응은, Z-Taq 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC., LTD.) 에 첨부된 프로토콜에 따라서 수행하였다. 수득된 PCR 생성물을 QIAquick PCR purification Kit (QIAGEN) 로 정제하고, 제한 효소 BamHI 및 EcoRI 로 소화하였다. 제한 효소 처리후의 DNA 단편을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 수득된 약 0.6 kb 의 DNA 단편을 회수하고, 제한 효소 BamHI 및 EcoRI 로 소화한 플라스미드 pcDNA3.1(+) (Invitrogen) 에 라이게이션하여, hTTR 유전자의 3'-말단에 EcoRI 부위를 갖는 pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco 를 산출하였다.
인간 TTR 의 C-말단에 His tag 가 부가된 TTR-His 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hTTR-His 를, 상기 언급한 바와 같이 제조된 pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco 의 EcoRI 부위 및 NotI 부위에, 하기의 올리고DNA 를 어닐링하여 제조된 His tag 서열을 함유하는 합성 DNA 단편을 삽입함으로써 제조하였다.
HISENU:
5'-AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC-3' (SEQ ID NO: 8)
HISENL:
5'-GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG-3' (SEQ ID NO: 9)
HISENU 및 HISENL 을 각각 25 pmole/uL 의 농도로 용해시키고, 94 ℃ 에서 5 min 간 가열하고, 실온으로 냉각하여 어닐링시킴으로써, His tag 서열을 함유하는 합성 DNA 단편을 수득하였다. pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco 를 EcoRI 및 NotI 로 소화하고, 제한 효소 처리후의 DNA 단편을 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 수득된 약 5.9 kb 의 DNA 단편을 회수하고, His tag 서열을 함유하는 합성 DNA 단편을 이것에 라이게이션하여, 인간 TTR 의 C-말단에 His tag 가 부가된 TTR-His 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hTTR-His 를 산출하였다.
인간 RBP4 의 C-말단에 His tag 가 부가된 RBP4-His 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hRBP4-His 를 다음과 같이 제조하였다. pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco 를 제한 효소 EcoRI 및 DraIII 으로 소화하고, 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 수득된 약 6.0 kb 의 DNA 단편을 회수하였다. pcDNA3.1(+)/hTTR-His 를 제한 효소 EcoRI 및 DraIII 으로 소화하고, 아가로오스 겔 (1 %) 전기영동에 제공하고, 수득된 약 6.0 kb 의 DNA 단편을 회수하였다. 양쪽의 단편을 라이게이션하여, 인간 RBP4 의 C-말단에 His tag 가 부가된 RBP4-His 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hRBP4-His 를 산출하였다.
1C: 인간 RBP4-His 의 제조
인간 RBP4-His 는, FreeStyle 293 발현 시스템 (Invitrogen) 및 상기 언급한 1B 에서 제조한 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hRBP4-His 를 사용하여 발현시켰다. FreeStyle 293 발현 시스템에 첨부된 프로토콜에 따라서, 600 mL 의 배양 배지를 발현에 사용하였다. 트랜스펙션 및 3 일의 배양 후, 분비된 hRBP4-His 를 함유하는 배양 상청액을 회수하였다. 배양 상청액을, VIVACELL 250 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 반복해서 농축시키고, 20 mM Tris (pH 8) 로 희석시킴으로써, 완충액을 치환하였다. 액체를, 20 mM Tris 완충액 (pH 8) 으로 평형화한 TOYOPEARL DEAE-650 M 컬럼 (1 ㎝ ID × 10 ㎝, Tosoh Corporation) 을 2.5 mL/min 의 유속으로 통과시켜 흡착시키고, 0 내지 0.35 M NaCl 구배로 용출시켜 인간 RBP4-His 분획을 산출하였다. 이들 분획을, Vivaspin 20 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 약 5 mL 로 농축시켰다. 농축 용액을, TBS (pH 7.4) 로 평형화한 HiLoad 26/60 Superdex 200 pg 컬럼 (2.6 ㎝ ID × 60 ㎝, GE Healthcare) 을 통과시키고, TBS (pH 7.4) 로 용출시켰다. 인간 RBP4-His 를 함유하는 분획을 회수하고, Vivaspin 20 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 약 8 mL 로 농축시켰다. 약 8 ㎎ 의 인간 RBP4-His 를 600 mL 의 배양 배지로부터 수득하였다.
1D: 인간 TTR 의 제조
인간 TTR 은, FreeStyle 293 발현 시스템 (Invitrogen) 및 상기 언급한 1A 에서 제조한 발현 플라스미드 pcDNA3.1(+)/hTTR 을 사용하여 발현시켰다. FreeStyle 293 발현 시스템에 첨부된 프로토콜에 따라서, 600 mL 의 배양 배지를 발현에 사용하였다. 트랜스펙션 및 3 일의 배양 후, 분비된 인간 TTR 을 함유하는 배양 상청액을 회수하였다. 배양 상청액을, VIVACELL 250 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 반복해서 농축시키고, 20 mM Tris (pH 8) 로 희석시킴으로써, 완충액을 치환하였다. 액체를, 20 mM Tris 완충액 (pH 8) 으로 평형화한 TOYOPEARL DEAE-650 M 컬럼 (1 ㎝ ID × 10 ㎝, Tosoh Corporation) 을 2.5 mL/min 의 유속으로 통과시켜 흡착시키고, 0 내지 0.55 M NaCl 구배로 용출시켜 인간 TTR 분획을 산출하였다. 이들 분획을, Vivaspin 20 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 반복해서 농축시키고, 20 mM Tris (pH 8) 로 희석시킴으로써, 완충액을 치환하였다. 액체를, 20 mM Tris 완충액 (pH 8) 으로 평형화한 HiLoad Q Sepharose HP 컬럼 (1.6 ㎝ ID × 10 ㎝, GE Healthcare) 을 1.0 mL/min 의 유속으로 통과시켜 흡착시키고, 0 내지 0.4 M NaCl 구배로 용출시켜 인간 TTR 분획을 산출하였다. 이들 분획을, Vivaspin 20 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 약 5 mL 로 농축시켰다. 농축 용액을, PBS (pH 7.4) 로 평형화한 HiLoad 26/60 Superdex 75 pg 컬럼 (2.6 ㎝ ID × 60 ㎝, GE Healthcare) 을 통과시키고, TBS (pH 7.4) 로 용출시켰다. 인간 TTR 을 함유하는 분획을 회수하고, Vivaspin 20 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 약 5 mL 로 농축시켰다. 약 6 ㎎ 의 인간 TTR 을 600 mL 의 배양 배지로부터 수득하였다.
1E: 인간 TTR-비오틴의 제조
상기 언급한 1D 에서 제조한 인간 TTR 을, 첨부된 프로토콜에 따라서, Biotinylation Kit (Sulfo-Osu) (DOJINDO LABORATORIES) 를 사용하여 비오틴으로 표지함으로써, 인간 TTR-비오틴을 제조하였다. 인간 TTR (5.0 ㎎) 을, Vivaspin 6 (분자량 컷오프 10K, VIVASCIENCE) 을 사용하여 반복해서 농축시키고, 50 mM NaHCO3 로 희석시킴으로써, 완충액을 치환하였다. 이 용액을 50 mM NaHCO3 로 희석시켜, 인간 TTR 의 농도를 2.0 ㎎/mL 로 설정하고, Biotin-(AC5)2 Sulfo-OSu 수용액 (10 ㎎/mL) (9.9 uL) 을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 2 hr 동안 반응시켰다. 반응후의 용액을, PBS (pH 7.4) 로 평형화한 NAP-25 컬럼 (GE Healthcare) 을 통과시키고, PBS (pH 7.4) 로 용출시키고, 인간 TTR-비오틴을 함유하는 용출액 (3.5 mL) 을 회수하였다.
1F: 레티놀-RBP4-TTR ELISA 에 의한 결합 분석
이 ELISA 시스템은, RBP4 의 TTR 에 대한 레티놀 의존적 결합에 기초하여, RBP4 및 TTR 의 복합체를 검출한다.
사용한 His-tag 화 인간 RBP4 는 상기 언급한 1C 에서 제조하였다.
사용한 비오틴화 인간 TTR 은 상기 언급한 1E 에서 제조하였다.
스트렙트아비딘 (20 ㎕) (10 ㎍/㎖ Streptavidin type II (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM NaCl) 을 384 웰 블랙플레이트 (Nunc MaxiSorp, Thermo Fisher Scientific Inc.) 에 첨가하고, 이 플레이트를 원심분리 (1000 rpm, 1 min) 하고, 4 ℃ 에서 하룻밤 코팅하였다. 이 플레이트를 PBST (PBS, 0.05 % Tween 20, 100 ㎕/웰) 로 2 회 세정하고, 25 % Block Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd., PBS, 100 ㎕/웰) 로 차단하였다. 이 플레이트를 원심분리 (1000 rpm, 1 min) 에 제공하고, 실온에서 4 hr 동안 또는 4 ℃ 에서 하룻밤 배양하였다. 플레이트를 PBST (PBS, 0.05 % Tween 20, 100 ㎕/웰) 로 2 회 세정하고, PBST 로 750-배 희석시킨 비오틴화 인간 TTR (스톡 용액 농도 1.0 ㎎/㎖) 을 20 ㎕/웰로 첨가하였다. 이 플레이트를 원심분리 (1000 rpm, 1 min) 에 제공하고, 추가로 실온에서 1.5 hr 동안 또는 4 ℃ 에서 하룻밤 정치시켰다. 이 플레이트를 PBST (100 ㎕/웰) 로 3 회 세정하고, 반응 완충액 (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.005 % Tween 20, 1 mM DTT, 0.1 % BSA) 으로 4000-배 희석시킨 His-tag 화 인간 RBP4 (스톡 용액 농도 1.28 ㎎/㎖) 를 10 ㎕/웰로 첨가하였다. 화합물의 희석 (200-배 농도) 을 DMSO 로 준비하고, 각각 1.6 ㎕ 를, 레티놀 (50 nM) (Sigma-Aldrich Co.) 을 함유하는 반응 완충액 (320 ㎕) 에 첨가하였다. 레티놀을 함유하고 DMSO 를 첨가한 반응 완충액 (320 ㎕) 을 양성 대조군으로서 사용하였으며, 레티놀을 함유하지 않고 DMSO 를 첨가한 반응 완충액 (320 ㎕) 을 음성 대조군으로서 사용하였다. 레티놀 및 화합물의 혼합 용액을 15 ㎕/웰로 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 플레이트 믹서중에서 교반하고, 원심분리 (1000 rpm, 1 min) 하고, 실온에서 2 hr 동안 반응시켰다. 반응 완충액으로 희석시킨 Anti-His HRP-conjugated 항체 (QIAGEN) 용액을 10 ㎕/웰로 첨가하고, 원심분리 (1000 rpm, 1 min) 하고, 실온에서 30 min 간 반응시켰다. 플레이트를 PBST (100 ㎕/웰) 로 3 회 세정하고, SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate 시약 (PIERCE, Thermo Fisher Sceintific Inc.) 을 30 ㎕/웰로 첨가하고, 발광을 플레이트 리더 (Envision) 로 측정하였다.
화합물의 결합 저해 활성은 100 × (양성 대조군 값 - 시험 화합물 값) / (양성 대조군 값 - 음성 대조군 값) 으로 결정하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure 112017040342768-pct00038
상기 언급한 결과로부터, 본 발명의 화합물이 RBP4, 및 레티놀 및 TTR 의 결합을 저해하는 것이 명백하였다.
시험예 2
본 발명의 화합물의 혈중 RBP4-저하 작용을, C57BL/6J 마우스를 사용하여 평가하였다.
수컷의 7- 내지 10-주령 C57BL/6J 마우스 (Japan Charles River) 를 4 내지 6 일 동안, CE-2 고체 음식 (CLEA Japan, Inc.) 에 대한 자유로운 음식 섭취 조건하에서 순화 사육하고, 무작위로 군을 분류하였다 (1 군당 4 또는 5 마리). 시험 당일에, 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 혈장을 분리하였다 (0 hr 값). 그 후, 시험 화합물 (실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8) 을 3 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 의 용량 (용매: 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (10 mL/㎏)) 으로 경구 투여하였다. 화합물을 투여한 8 및 24 hr 후에, 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 혈장을 분리하였다. 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (10 mL/㎏) 을 대조군에 경구 투여하였다.
채취한 혈장중의 RBP4 의 양을 ELISA 방법에 의해 측정하였다. 토끼 항-마우스 RBP4 폴리클로날 항체 (Hokudo Co., Ltd.) 를 이용하여, 하기 공정에 의해 RBP4 를 정량하였다. 50 ㎍/mL 항체 (100 μL) 를 96 웰 ELISA 플레이트에 코팅하고, 4 ℃ 에서 하룻밤 또는 실온에서 2 hr 동안 방치하였다. BlockAce (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) 로 차단한 후, 100 μL 의 마우스 RBP4 또는 샘플을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 2 hr 동안 방치하고, PBS-0.5 % Tween20 으로 세정하고, HRP-표지 항-RBP4 항체 (RBP4 폴리클로날 항체 (Hokudo Co., Ltd.) 에 HRP (DOJINDO LABORATORIES) 를 표지하여 제조) (100 μL) 를 첨가하고, 실온에서 1 hr 동안 방치하였다. 세정 후, TMB (Sigma) 를 첨가하여 실온에서 20 min 간 방치함으로써 발색시켰다. 2N 황산으로 반응을 중지시키고, A450 ㎚ 에서의 흡광도를 플레이트 리더로 측정하였다. 각 개체의 초기값으로부터의 변화량을, 각 시점에서 대조군과의 상대값 (초기값/대조군 값, %) 으로서 구하였다. 결과를 하기에 평균 ± 표준 편차 (n = 4 또는 5) 로 나타낸다.
[표 4]
Figure 112017040342768-pct00039
상기 언급한 화합물은 모두, 1 회 경구 투여에 의해, 투여 8 hr 후에 대조군보다 낮은 값을 나타냈다. 이들 결과는, 본 발명의 화합물이 혈중 RBP4-저하 작용을 가지는 것을 나타낸다.
시험예 3
본 발명의 화합물의, 안구에서의 레티노이드 대사산물 비스-레티노이드 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 의 축적 억제 작용을, ATP-binding cassette A4 knockout (ABCA4 KO) 마우스를 사용하여 평가하였다. A2E 는 안구에서의 리포푸신의 주요 구성 성분이며, 위축성 가령성 황반 변성증 및 스타르가르트 병의 발병 및 병태 진행에 관여하고 있다. ABCA4 KO 마우스는 연령에 따라 A2E, 리포푸신의 현저한 축적을 나타내는 것이 확인되었으며, 위축성 가령성 황반 변성증 및 스타르가르트 병의 동물 모델로서 알려져 있다.
8-주령의 수컷 ABCA4 KO 마우스를 무작위로 군을 분류하고, 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액을 대조군에 경구 투여하고, 하기 표에 나타낸 용량의 화합물의 0.5 % 메틸셀룰로오스 현탁액을 시험 화합물 군에 10 mL/㎏ 으로 1 일 1 회 경구 투여하였다. 각각의 군은 6 또는 7 마리의 마우스를 포함하였다. 8 또는 12 주 동안 반복 투여 후, 마취하에서 안구를 적출하였다.
안구에 있어서, A2E 는 HPLC 방법에 의해 측정하였다. A2E 표본품은 올-트랜스 레티날, 에탄올아민으로부터 아세트산-첨가 에탄올 중에서 합성하였다. 먼저, 0.3 mL 의 PBS 와 지르코니아 비이드를 안구에 첨가하고, Mixer Mill MM 300 (QIAGEN) 을 이용하여 균질물을 제조하였다. 클로로포름:메탄올 (2:1) 용액 (0.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 min 간 교반하였다. 하부 층을 다른 튜브에 분취하고, 추가로 클로로포름:메탄올 (2:1) 용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 min 간 교반하였다. 하부 층을 먼저 분취한 것과 합하고, 질소 기체를 불어 넣어 건조시켜 고화시켰다. 0.05 mL 의 85 % 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 측정 샘플을 산출하였다. HPLC 는 Alliance e2695 및 Photo diode array 2998 (PDA) (Waters) 을 이용하였으며, 분석 소프트웨어로서는 Empower 2 를 사용하였다. 사용한 컬럼은 Atlantis dC18 (3 ㎛, 3.9 × 150 ㎜) (Waters) 이었으며, 컬럼 온도는 40 ℃ 로 설정하였다. 이동상으로서는, 아세토니트릴 및 증류수 (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유) 의 혼합 용액을 1 mL/min 로 사용하였고, 구배 조건으로서는, 아세토니트릴 농도를 85 % 에서 15 min 에 걸쳐 100 % 로 증가시킨 후, 즉시 85 % 로 감소시켰으며, 하나의 샘플을 20 min 간 모니터하였다. PDA 에 의해 440 ㎚ 에서의 자외선 흡광도에서 정량을 수행하였다.
[표 5]
Figure 112017040342768-pct00040
상기 언급한 모든 화합물의 반복 투여는, ABCA4 KO 마우스의 안구에서의 레티노이드 대사산물 A2E 의 축적을 억제하였다.
제제예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 ㎎
2) 미세결정성 셀룰로오스 10 ㎎
3) 락토오스 19 ㎎
4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
계 60 ㎎
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하여, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 정 계 140 g
1), 2), 3) 의 전량 및 30 g 의 4) 를 물과 연합하고, 진공 건조 및 정립한다. 이 정립 분말을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고, 혼합물을 타정기로 타정한다. 이렇게 하여, 1 정당 실시예 1 의 화합물 30 ㎎ 을 함유하는 정제 1000 정을 수득한다.
제제예 3 (연고제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 0.5 g
2) 유동 파라핀 1 g
3) 백색 바셀린 98.5 g
계 100 g
1), 2) 를 모르타르에서 완전히 혼합하고, 3) 을 연합하면서 서서히 첨가하여 총량 100 g 으로 한다. 수득된 혼합물을 튜브에 분배 및 충전하여, 연고제를 산출한다.
제제예 4 (점안제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 0.05 g
2) 붕산 1.2 g
3) L-나트륨 글루타메이트 0.2 g
4) 나트륨 에데테이트 0.005 g
5) 디부틸히드록시톨루엔 0.005 g
6) 클로로부탄올 0.1 g
7) 벤잘코늄 클로라이드 (10 w/v%) 0.05 mL
8) 1-멘톨 0.008 g
9) 마크로골 4000 0.4 g
10) 수산화나트륨 q.s.
11) 멸균 정제수 100 mL 까지 첨가
상기 언급한 성분을 혼합하여 점안제를 산출한다.
본 발명의 화합물은 우수한 RBP4-저하 작용을 가지며, 가령성 황반 변성증, 스타르가르트 병 등과 같은, RBP4 의 상승 또는 RBP4 에 의해 공급되는 레티놀에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2014-217770 호에 기초하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에서 모두 포함되는 것이다.
SEQ ID NO: 1: PCR 프라이머 (RBPU)
SEQ ID NO: 2: PCR 프라이머 (RBPL)
SEQ ID NO: 3: PCR 프라이머 (TTRU)
SEQ ID NO: 4: PCR 프라이머 (TTRL)
SEQ ID NO: 5: PCR 프라이머 (CMVP)
SEQ ID NO: 6: PCR 프라이머 (RBPECO)
SEQ ID NO: 7: PCR 프라이머 (TTRECO)
SEQ ID NO: 8: His tag 서열을 함유하는 합성 유전자 단편을 제조하기 위한 올리고뉴클레오티드 (HISENU)
SEQ ID NO: 9: His tag 서열을 함유하는 합성 유전자 단편을 제조하기 위한 올리고뉴클레오티드 (HISENL)
SEQUENCE LISTING <110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Heterocyclic compounds <130> 092364 <150> JP2014-217770 <151> 2014-10-24 <160> 9 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (RBPU) <400> 1 atatggatcc accatgaagt gggtgtgggc gctc 34 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (RBPL) <400> 2 atatgcggcc gcctacaaaa ggtttctttc tgatctgc 38 <210> 3 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (TTRU) <400> 3 atatggatcc accatggctt ctcatcgtct gctcc 35 <210> 4 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (TTRL) <400> 4 atatgcggcc gctcattcct tgggattggt gacga 35 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (CMVP) <400> 5 tgggaggtct atataagcag agctcg 26 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (RBPECO) <400> 6 atatgaattc ttccttggga ttggtgac 28 <210> 7 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer (TTRECO) <400> 7 atatgaattc caaaaggttt ctttctgatc 30 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> oligonucleotide for preparation of synthetic gene fragment containing His tag sequence (HISENU) <400> 8 aattccatca tcatcatcat cactaggc 28 <210> 9 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> oligonucleotide for preparation of synthetic gene fragment containing His tag sequence (HISENL) <400> 9 ggccgcctag tgatgatgat gatgatgg 28

Claims (16)

  1. 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017050113125-pct00043

    [식 중,
    고리 A 는 피라졸 고리, 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이고;
    X 는 CH2 또는 O 이며;
    R 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이다].
  2. ((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)아세트산 또는 이의 염.
  3. ((6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산 또는 이의 염.
  4. 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판산 또는 이의 염.
  5. 삭제
  6. ((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세트산 또는 이의 염.
  7. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 황반 변성증 및/또는 스타르가르트 병의 예방 또는 치료제인 의약.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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