JP6247697B2 - スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 - Google Patents
スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6247697B2 JP6247697B2 JP2015542108A JP2015542108A JP6247697B2 JP 6247697 B2 JP6247697 B2 JP 6247697B2 JP 2015542108 A JP2015542108 A JP 2015542108A JP 2015542108 A JP2015542108 A JP 2015542108A JP 6247697 B2 JP6247697 B2 JP 6247697B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- optionally substituted
- methyl
- examples
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
現在の代表的な薬物療法としては、インスリン、インスリンアナログまたはGLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)アナログなどを皮下投与する薬物療法、および経口投与可能な血糖降下薬を用いる薬物療法が挙げられる。経口投与可能な血糖降下薬としては、グリメピリドなどのスルフォニルウレア剤(SU薬);メトホルミンなどのビグアナイド剤(BG薬);ボグリボースおよびミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害剤(αGI薬);ピオグリタゾンなどのチアゾリジン系誘導体(TZD薬);シタグリプチンおよびアログリプチンなどのDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼ−IV)阻害剤などがある。
[式中、Raは独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−10アルキル基およびハロゲン原子で置換されたC1−10アルキル基からなる群から選択され、
R1は、水素原子、置換フェニルおよび置換複素環からなる群から選択され、
R2は、置換アリールおよび置換複素環からなる群から選択され、
nおよびmは独立して、1、2および3からなる群から選択される。]
〔式中、環Pは置換されていてもよい非芳香環を、
環Qは置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環または置換されていてもよい5ないし14員複素環を、
R1はCO2Ra(ここで、Raは水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を、
R2およびR3は独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を、
R4およびR5は独立して水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC3−10シクロアルキル基を、
R6、R7、R8およびR9は独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を、
R10およびR11は独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を、
nは0ないし2の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある)が、優れたSSTR5拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患および神経症などの疾患・状態の治療、改善または予防に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
[1] 式:
〔式中、環Pは置換されていてもよい非芳香環を、
環Qは置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環または置換されていてもよい5ないし14員複素環を、
R1はCO2Ra(ここで、Raは水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を、
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を、
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC3−10シクロアルキル基を、
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を、
nは0ないし2の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩;
[2] 環Pが、C1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンである、[1]記載の化合物またはその塩;
[3] 環Qが、
(a)ハロゲン原子、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、[1]または[2]記載の化合物またはその塩;
[4] R1が、CO2Hである、[1]ないし[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[5] R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素原子である、[1]ないし[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[6] nが、0である、[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[7] 環Pが、C1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンであり、
環Qが、
(a)ハロゲン原子、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
R1が、CO2Hであり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素原子であり、
nが、0である、[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[8] 環Pが、C1−6アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジンであり、
環Qが、
(a)ハロゲン原子、(b)C3−10シクロアルキル基、(c)C1−6アルコキシ基、および(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基から選ばれる3ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
R1が、CO2Hであり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素原子であり、
nが、0である、[1]ないし[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[9] 1−(2−((2−クロロ−6−シクロプロピル−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩;
[10] 1−(2−((6−シクロプロピル−2,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩;
[11] 1−(2−((2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩;
[12] [1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬;
[13] ソマトスタチン受容体5拮抗剤である[12]記載の医薬;
[14] 糖尿病の予防・治療剤である[12]記載の医薬;
[15] 哺乳動物に対して[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法;
[16] 哺乳動物に対して[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトスタチン受容体5を拮抗する方法;
[17] 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、[1]記載の化合物またはその塩の使用;
[18] 糖尿病の予防・治療に使用するための、[1]記載の化合物またはその塩;
等に関する。
化合物(I)は、優れたSSTR5拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患および神経症などの疾患および/または状態の治療、改善および予防に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インドリン、イソインドリン、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
「C3−10シクロアルカン」の好適な例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、アダマンタンが挙げられる。
「C3−10シクロアルケン」の好適な例として、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
「4ないし10員非芳香族複素環」の好適な例としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼチジン、アゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの4ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし10員縮合2環式非芳香族複素環が挙げられる。
「5ないし14員芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの5ないし6員単環式芳香族複素環;
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロチアゾール、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インドリン、イソインドリン、インドール、インドリン、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
「5ないし14員非芳香族複素環」の好適な例としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの5ないし8員単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
環Pで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」は、好ましくは、C3−10シクロアルカンまたは4ないし8員含窒素非芳香族複素環である。
環Pで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」は、より好ましくは、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アゼチジンまたはピロリジンであり、特に好ましくは、ピペリジンまたはシクロヘキサンである。環Pで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」の好適な具体例は、ピペリジンである。
環Pは、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アゼチジンまたはピロリジンである。
環Pの好適な具体例としては、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)およびC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アゼチジンまたはピロリジンが挙げられる。
環Pの好適な具体例としては、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
環Pのより好適な具体例としては、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)で置換されていてもよいピペリジンが挙げられる。
さらに、環Pがピペリジンの場合、ピペリジン上の窒素原子がイソキサゾリン環と結合していることが好ましく、4位の炭素原子がR1−(CR2R3)n−基と結合していることが好ましい。
他の実施形態において、環Pの好適な具体例としては、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)およびC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)から選択される、1ないし3個の置換基で置換されたピペリジンが挙げられる。
環Qで示される「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環」における「C6−14芳香族炭化水素環」は、好ましくはベンゼンである。
このような置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)である。
環Qで示される「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環」における「C6−14芳香族炭化水素環」が有する置換基は、より好ましくは(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル)、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ)、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル)、または(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)である。
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、
(b)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、ヒドロキシ基およびC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル)、
(c)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはジフルオロシクロプロピル)、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C6−14複素環基(好ましくは、5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)およびC1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メタンスルホニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ)、
(d)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)およびハロゲン化C1−6アルキル基(好ましくは、ペンタフルオロプロピル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニル)、
(e)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、ハロゲン化C1−6アルキル基(好ましくは、トリフルオロメチル)、置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ)、シアノ基、C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メタンスルホニル)、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)およびC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(f)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル)、
(g)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)、
(h)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチル)およびハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピリミジニル)、
(i)C3−10シクロアルコキシ基(好ましくは、シクロペンチル)、
(j)C3−10シクロアルケニル基(好ましくは、シクロへキス−1−エン−1−イル)である。
(a)ハロゲン原子(好ましくは、塩素または臭素)、
(b)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル)、
(c)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(d)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、
(e)芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル)、
(f)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(g)C7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)、
(h)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(i)ハロゲン化C6−14アリール基(好ましくは、4−フルオロフェニル)で置換されていてもよいヒドロキシ基である。
(1)シアノ、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ)、置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル)、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)、置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル)、C3−10シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ)、置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)およびC3−10シクロアルケニル基(好ましくは、シクロヘキセニル)から選ばれる1ないし4個(好ましくは、1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)ハロゲン原子(好ましくは、塩素または臭素)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル)、C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、芳香族複素環(好ましくは、ピリジン)、置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)、置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランが挙げられる。
環Qのより好適な具体例としては、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル)、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ)、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル)、および(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1ないし4個(好ましくは、1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいベンゼンが挙げられる。
環Qのより好適な具体例は、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)、(b)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)および(d)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる3または4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンが挙げられる。
R1は、好ましくは、CO2H、CO2CH3またはCO2CH2CH3である。
R1は、より好ましくは、CO2Hである。
R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を示す。
R2およびR3は、好ましくは水素原子である。
R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC3−10シクロアルキル基を示す。ここで、C1−6アルキル基は、好ましくは、メチルである。
R4は、好ましくは水素原子またはメチルである。
R5は、好ましくは水素原子である。
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を示す。ここで、C1−6アルキル基は、好ましくは、メチルである。
R6は、好ましくは水素原子またはメチルである。
R7は、好ましくは水素原子またはメチルである。
R8は、好ましくは水素原子である。
R9は、好ましくは水素原子である。
R10およびR11はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基を示す。
R10およびR11は、好ましくは水素原子である。
nは0ないし2の整数を示す。
nは、好ましくは0である。
[化合物A]
環Pが、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)およびC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アゼチジンまたはピロリジンであり、
環Qが、
(1)シアノ、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ)、置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル)、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)、置換されていてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル)、C3−10シクロアルキルオキシ基(好ましくは、シクロペンチルオキシ)、置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)およびC3−10シクロアルケニル基(好ましくは、シクロヘキセニル)から選ばれる1ないし4個(好ましくは、1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
(2)ハロゲン原子(好ましくは、塩素、臭素)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル)、C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル)、置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)、置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランであり、
R1が、CO2H、CO2CH3またはCO2CH2CH3であり、
R4が、水素原子またはメチルであり、
R5が、水素原子であり、
R6が、水素原子またはメチルであり、
R7が、水素原子またはメチルであり、
R8が、水素原子であり、
R9が、水素原子であり、
R10およびR11が、水素原子であり、
nが、0である、化合物(I)。
[化合物B]
環Pが、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンであり、
環Qが、
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル)、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキシ)、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル)、および(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる1ないし4個(好ましくは、1ないし3個)の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
R1が、CO2Hであり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素原子であり、
nが、0である、化合物(I)。
環Pが、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)またはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、シクロヘキサンまたはビシクロ[2.2.2]オクタンであり、
環Qが、以下の(a)ないし(j)から選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン:
(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、
(b)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、ヒドロキシ基およびC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル)、
(c)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピルまたはジフルオロシクロプロピル)、C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)ならびにC1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メタンスルホニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ)、
(d)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)およびハロゲン化C1−6アルキル基(好ましくは、ペンタフルオロプロピル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニル)、
(e)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、ハロゲン化C1−6アルキル基(好ましくは、トリフルオロメチル)、1または2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ)、シアノ基、C1−6アルキルスルホニル基(好ましくは、メタンスルホニル)、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)およびC3−6シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(f)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)、ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基およびC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル)、
(g)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)、
(h)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチル)およびハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピリミジニル)、
(i)C3−10シクロアルコキシ基(好ましくは、シクロペンチル)、
(j)C3−10シクロアルケニル基(好ましくは、シクロへキス−1−エン−1−イル)、または
下記(k)ないし(s)から選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員複素環:
(k)ハロゲン原子(好ましくは、塩素または臭素)、
(l)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル)、
(m)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、
(n)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)、
(o)5ないし6員単環式芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル)、
(p)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素)から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)、
(q)C7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)、
(r)C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(s)ハロゲン化C6−14アリール基(好ましくは、4−フルオロフェニル)で置換されていてもよいヒドロキシ基、
R1が、CO2H、CO2CH3またはCO2CH2CH3であり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基であり、
nが、0ないし2である、化合物(I)。
環Pが、C1−6アルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)で置換されていてもよいピペリジンであり、
環Qが、(a)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)、(b)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル)、(c)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシまたはエトキシ)および(d)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選択される3ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
R1が、CO2Hであり、
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、水素原子であり、
nが、0である、化合物(I)。
1−(2−((2−クロロ−6−シクロプロピル−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩。
1−(2−((6−シクロプロピル−2,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩。
1−(2−((2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物);
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(PositronEmission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物は、優れたSSTR5拮抗作用を有する。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症(高TGまたは低HDL)、高血圧のうち2つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classificationof Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdultTreatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち3つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of theThird Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel onDetection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association,Vol. 285, 2486-2497, 2001)。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
化合物(I)、(I−1)、(I−2)、(I−3)、(I−4)、(I−5)、(I−6)、(I−7)、(I−8)および(I−9)の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。化合物(I)、(I−1)、(I−2)、(I−3)、(I−4)、(I−5)、(I−6)、(I−7)、(I−8)および(I−9)は下記の反応式1、2、3、4および5で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することができる。なお、化合物(I−1)、(I−2)、(I−3)、(I−4)、(I−5)、(I−6)、(I−7)、(I−8)および(I−9)はすべて化合物(I)に包含される。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン](DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。
<反応式1>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、M1はアミノ基の保護基、L1はスルホナート基またはハロゲン原子を示す。)
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物(2)と化合物(5)を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、触媒量ないし5当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物(5)の反応性誘導体と化合物(2)を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1当量ないし溶媒量、好ましくは1ないし3当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
<反応式2>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、X1はハロゲン原子、環P1は置換されていてもよく、窒素原子を含む非芳香環、R12はC1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、C7−10アラルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を示す。)
ここで、環P1としては、環Pのうち、「非芳香環」が窒素原子を含むものが挙げられる。
<反応式3>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、R13は置換されていてもよいC1−6アルキル基又はC6−14アリール基、R14aおよびR14bは独立して水素原子又は置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、互いに結合して置換されていてもよい環(例えば、1ないし5個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい1,3,2-ジオキサボロラン環)を形成してもよい。)
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒およびエステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもDMF、THF、トルエン、ピリジン等が好ましい。
本反応は、例えば、化合物(11)と酸化剤とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、再酸化剤の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもメタノール、エタノール、アセトニトリル、DMF、THFおよびトルエン等が好ましい。
<反応式7>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、R4aはC1−6アルキル基またはC3−10シクロアルキル基を示す。)
<反応式8>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、X1はハロゲン原子を示す。)
<反応式10>
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
<反応式11>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、R12aはC1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、またはC7−10アラルキル基を示す。)
本明細書中、「C7−10アラルキル基」としては、例えば、ベンジルが挙げられる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」「第3級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(23)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし5当量である。
<反応式12>
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
<反応式13>
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましく、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもTHF、メタノールおよびエタノール等が好ましい。
反応時間は、通常0.1時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし24時間である。
<反応式14>
(式中、各記号は前記と同意義を示し、R15はC1−6アルキル基又はC3−10シクロアルキル基を示す。)
<反応式15>
(式中、各記号は前記と同意義を示す。)
THF: テトラヒドロフラン
DMF: ジメチルホルムアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin: クゥインテット(quintet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(couplingconstant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD: 重メタノール
1H-NMR : プロトン核磁気共鳴
TFA : トリフルオロ酢酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(50.0 g)のDMF(300 mL)溶液に炭酸カリウム(89.0 g)とヨードエタン(60.1 mL)を加えて、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで順次洗浄し、標題化合物(55.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.21 (2H, s).
エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンゾアート(55.8 g)のトルエン(300 mL)および水(150 mL)の混合物に酢酸パラジウム(1.98 g)、リン酸三カリウム(112 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(43.1 g)とトリシクロヘキシルホスフィン(20% トルエン溶液、31.2 mL)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(50.7 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, t, J = 6.9 Hz),1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz),6.99-7.14 (2H, m), 7.28-7.41 (4H, m).
水素化リチウムアルミニウム(4.34 g)のTHF(200 mL)懸濁液にエチル 2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(50.7 g)のTHF(200 mL)溶液を、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(4.5 mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.5 mL)を加え5分間撹拌し、さらに水(13.5 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン(63.8 mL)のDMSO(250 mL)溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(48.6 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(450 mL)を加えて析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(エタノール/水)を行い、標題化合物(36.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, t, J = 7.0 Hz),4.06 (4H, q, J = 6.9 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, s), 7.34 (2H, dd,J = 9.0, 5.6 Hz), 9.94 (1H, s).
0℃でメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(38.7 g)およびTHF(150 mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(13.3 g)を加えて1時間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(16.9 g)のTHF(50 mL)溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣は酢酸エチルとヘキサンを1:3の割合で混合させた溶媒に溶解させ、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 4.46-4.51(4H, m), 4.96-5.02 (2H, m).
tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(20.4 g)、ヒドロキシカルボンイミド酸 ジブロミド(48.8 g)および酢酸エチル(400 mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(101 g)を加え、室温で15時間撹拌した後、さらに50℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27.8 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.02-4.07(2H, m), 4.26-4.32 (2H, m).
DMF(60 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(15.0 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(11.3 g)、および炭酸ナトリウム(15.3 g)を加え、130℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)させ、標題化合物(15.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.38 (9H, s), 1.52 (2H, d, J = 10.2 Hz), 1.80 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.50(1H, brs), 2.84 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.33 (2H, s), 3.43 (2H, d, J = 12.9 Hz),3.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.98-4.12 (4H, m).
ギ酸(14 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(3.50 g)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(2.75 g)のTHF(20mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.03 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)させ、標題化合物(4.04 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.22 (9H, m),1.46-1.59 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.50 (1H, brs), 2.83 (2H, t, J =11.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.30 (2H, s), 3.41-3.49 (4H, m), 3.57 (2H,s), 3.95 (4H, q, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (2H, s), 7.09-7.18(2H, m), 7.23-7.31 (2H, m).
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(8.20 g)のエタノール(30 mL)溶液に室温で2 M水酸化ナトリウム水溶液(46 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で2 M塩酸により中和した後、溶媒を半分量まで減圧下、留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)を行い、標題化合物(6.06 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.63-1.75 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.89-3.00 (2H, m),3.38 (2H, s), 3.55-3.66 (4H, m), 3.77 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.85 (2H, s), 4.00(4H, q, J = 7.0 Hz), 6.69 (2H, s), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, dd, J =8.3, 5.8 Hz).
メチル trans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(12.2 g)のTHF(300 mL)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体(1.1 M THF溶液、83 mL)を-40℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した後、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.19 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.92-1.08 (2H, m),1.39-1.52 (3H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.20-2.32 (1H, m),3.47 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.67 (3H, s).
メチル trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(6.83 g)とトリエチルアミン(12.0 g)のDMSO(200 mL)溶液に0℃で三酸化硫黄ピリジン錯体(12.6 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.44 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.38 (2H, m),1.44-1.56 (2H, m), 2.03-2.15 (4H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 3.68 (3H, s), 9.63(1H, s).
メチル trans-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート(4.41 g)、炭酸水素ナトリウム(2.39 g)およびメタノール(100 mL)の混合物に、室温でヒドロキシアミン塩酸塩(1.98 g)を加え、同温度で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.35 (2H, m),1.40-1.57 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m),3.67 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.60 (1H, s).
メチル trans-4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(3.63g)のDMF(70 mL)溶液に室温下でN-クロロスクシンイミド(2.88 g)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(3.32 g)のTHF(80 mL)溶液にトリエチルアミン(1.98 g)を加え、80℃で30分間撹拌した後、先に得られた残渣のTHF(20 mL)溶液を加え、同温度で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.57 (13H, m),1.96-2.04 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.25-2.41 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.68(3H, s), 3.96 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 9.8 Hz).
tert-ブチル7-(trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(2.58 g)の酢酸エチル(20 mL)溶液に4 M塩化水素/酢酸エチル(30 mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(1.53 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.47 (4H, m),1.82-1.90 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 3.37 (2H, s), 3.59(3H, s), 4.07-4.14 (2H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 9.22 (2H, brs).
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩(301 mg)、2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(391 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(211 mg)を加え、20分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(442 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。さらに反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(221 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(435 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz),1.31-1.43 (2H, m), 1.44-1.57 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m),2.24-2.43 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 3.63-3.70 (5H, m), 3.96 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.54 (2H, s), 7.04 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz).
trans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(417 mg)、THF(5 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、50℃で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、1 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取した。酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(327 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.23-1.42 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.12-2.22 (1H,m), 2.25-2.36 (1H, m), 3.20-3.27 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.58 (2H,s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.31 (2H,m), 12.06 (1H, brs).
(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸
tert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67-3.77 (2H, m),4.12-4.23 (2H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 9.14 (2H, brs).
7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン塩酸塩と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.18 (6H, m), 3.32(2H, d, J = 8.4 Hz), 3.50-3.65 (6H, m), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (2H, s),7.10-7.19 (2H, m), 7.27 (2H, dd, J = 8.3, 6.0 Hz).
エチル ピペリジン-4-イルアセタート(222 mg)、7-ブロモ-2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
(400 mg)、炭酸ナトリウム(229 mg)およびn-ブタノール(3 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣のエタノール(3.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、2 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(176 mg)を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
エチル アゼチジン-3-カルボキシラート 塩酸塩と7-ブロモ-2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エンを用いて、実施例5の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(25.0 g)とジイソプロピルエチルアミン (55.5 mL)のTHF (150 mL)溶液に0℃でクロロギ酸ベンジル(29.5 mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 M塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(30.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-1.73 (2H, m), 1.88 (2H, brs), 2.38-2.52 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 11.6Hz), 4.01-4.19 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m).
1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(40.0 g)のTHF(160 mL)溶液に-40℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 MTHF溶液、233 mL)を加えた。反応混合物を-40℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(39.0 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトでろ過し、ろ液の有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.99-3.13 (2H,m), 3.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39(5H, m).
1-ベンジル 4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(34.0 g)のメタノール(340 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、4.00g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下、濃縮し、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.62-2.74 (2H,m), 2.87-2.96 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz).
DMF(90 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(18.0 g)、エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(14.8 g)、および炭酸ナトリウム(19.7 g)を加え、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(18.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.19 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.46 (11H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.87 (2H, t, J =10.4 Hz), 3.23-3.36 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz).
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(608 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(460 mg)のTHF(10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(507 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(717 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.24 (12H, m),1.35-1.47 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.16(2H, d, J = 8.2 Hz), 3.29 (4H, brs), 3.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.57 (2H, s),3.94 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 (2H, s), 7.09-7.19(2H, m), 7.23-7.30 (2H, m).
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(658 mg)のエタノール(6 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体は含水エタノール中、70℃で30分間撹拌し、得られた固体をろ取した後、含水エタノールで洗浄し、標題化合物(566 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.19 (9H, m), 1.37(2H, t, J = 9.8 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.16(2H, d, J = 8.2 Hz), 3.23-3.38 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.57 (2H, s),3.95 (4H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m).
1-(2-((1-エチル-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1H-インドール-6-カルバルデヒド(200 mg)のTHF(10 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド (170 mg)を加え、室温で20分間撹拌した後、ヨードエタン(236 mg)を加えさらに1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(196 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.66-7.79 (2H, m), 8.13 (1H, s), 10.02 (1H, s).
1-エチル-1H-インドール-6-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 425.4.
エチル 1-(2-((1-エチル-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
1H-ピロール-2-カルバルデヒド(25.0 g)のTHF(300 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(35.4 g)を加え、室温で10分間撹拌した後、ヨードエタン(49.2 g)を加え70℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とジメチルスクシナート(69.4 g)のTHF(500 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(71.1 g)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下、1/3容量まで溶媒を留去し、ヘキサンと水で希釈した。水層を6 M塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(50.5 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz),3.41-3.54 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.15-6.24 (1H, m),6.38-6.45 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.58-7.71 (1H, m), 12.40 (1H, brs).
4-(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(メトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸(50.0 g)、酢酸(10mL)および無水酢酸(199 mL)のトルエン(400 mL)溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層をシリカゲルパッドに通した後に減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノール(400 mL)に溶解させた溶液に、ナトリウムメトキシド(45.5 g)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、1/3容量まで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと2 M塩酸の混合液中に0℃で加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(33.0g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.83 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02(1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, s), 9.79 (1H, brs).
DMF (5.0 mL)に炭酸カリウム(958 mg)、メチル 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキシラート(760mg)および 2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(1.21 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(695 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94 (2H, q, J = 8.9 Hz), 6.53(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.89 (1H, s).
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(174 mg)の THF(30 mL)懸濁液にメチル 1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルボキシラート(690 mg)を加え、30分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、不溶物をろ別した。得られたろ液に二酸化マンガン (1.99 g)を加え、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (505 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.96 (2H, q, J = 8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.14 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 9.98 (1H, s).
1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド(496mg)のアセトニトリル(5.0 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(269 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(432 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.23 (6H, m),1.36-1.47 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.5 Hz),3.22-3.33 (2H, m), 3.42 (2H, s), 3.98-4.24 (6H, m), 9.26 (1H, brs), 9.42 (1H,brs).
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.6.
エチル 1-(2-((3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により、標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
メチル ピロリジン3-カルボキシラート 塩酸塩とtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.3.
tert-ブチル 7-(3-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 512.5.
メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.95-2.16 (2H, m),3.01-3.12 (1H, m), 3.12-3.52 (10H, m), 3.58 (2H, s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz),6.61 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.23-7.31 (2H, m).
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.00 g)のTHF(10mL)溶液に-15℃から-5℃の間でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1 MTHF溶液、5.44 mL)を加え、-10℃から0℃の間で1時間撹拌した後、ヨードメタン(0.339mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.16 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.49 (11H, m), 1.88-2.01 (2H,m), 2.88 (2H, t, J = 10.6 Hz), 3.26-3.40 (3H, m), 3.70 (1H, d, J = 8.7 Hz),3.75-3.91 (2H, m), 4.06-4.18 (3H, m).
ギ酸(2 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(320 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(233 mg)のTHF(5mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(257 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09-1.21 (12H, m), 1.33-1.51 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.82-2.93 (2H,m), 3.02-3.17 (2H, m), 3.25-3.38 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.58 (2H,s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 (2H, s), 7.10-7.19(2H, m), 7.23-7.32 (2H, m).
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(360 mg)のエタノール(4 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸と1 M塩酸を用いて中和し、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09-1.19 (9H, m), 1.27-1.45 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.6 Hz), 2.89 (2H,t, J = 10.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.19-3.43(4H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61(2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 12.44 (1H, brs).
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル ピペリジン-3-カルボキシラートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.4.
tert-ブチル 7-(3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 540.6.
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-3-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸
エチル4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩とtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.4.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 558.6.
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
3-(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸
エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(3.54 g)のTHF(40 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(2.04 g)を加え、室温で40分間撹拌した後、ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(3.00 g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz),1.37 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.75 (2H, d, J = 11.9 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 7.0,3.6 Hz), 2.85 (2H, brs), 4.13-4.26 (4H, m), 5.13 (2H, s), 5.80 (1H, dd, J =15.8, 1.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 15.8, 6.5 Hz), 7.28-7.41 (5H, m).
ベンジル 4-((1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例7の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.29 (5H, m),1.32-1.46 (1H, m), 1.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.70 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.32(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.52-2.67 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.18 (1H,brs), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz).
エチル 3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.29 (5H, m),1.38-1.47 (10H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.32 (2H, t,J = 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.19 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 12.7Hz), 3.98 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J = 9.5Hz).
tert-ブチル 7-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.6.
エチル 3-(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)プロパノアートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(150 g)、濃硫酸(5 mL)およびエタノール(1000 mL)の混合物を24時間加熱還流し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(157 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.18 Hz), 5.87 (2H, brs.), 7.32 (2H, s).
ヨードエタン(15.3 mL)、炭酸カリウム(26.5 g)、エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート(50.0 g)およびDMF(250 mL)の混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(19.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.13 Hz),1.48 (3H, t, J = 6.99 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.99 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.08Hz), 5.74 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.79 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.79 Hz).
炭酸カリウム(4.62 g)、エチル4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート(9.67 g)およびDMF (200 mL)の混合物に1-(クロロメトキシ)-2-メトキシエタン(7.64 mL)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(10.34 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.99 Hz), 3.38 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 3.83-3.96 (2H,m), 4.17 (2H, q, J = 6.99 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.11 Hz), 5.39 (2H, s),7.22-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.70 Hz).
エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ベンゾアート(10.4 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(4.63 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.59 g)、炭酸ナトリウム(7.01 g)、DME(150 mL)および水(100 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(7.45 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.32 (3H, m),1.36-1.43 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.04(2H, q, J = 6.99 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.80 Hz), 5.17 (2H, s), 7.00-7.15 (2H,m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.42 Hz).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(7.45 g)およびTHF(100 mL)の混合物に水素化リチウムアルミニウム(721 mg)を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(6.12 g)を室温で加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で1時間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.40 g)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20-1.27 (3H, m), 3.34(3H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.66-4.72(2H, m), 5.13 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.85-6.89 (1H, m), 7.02-7.10 (2H, m),7.27-7.33 (2H, m).
(2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール(5.40 g)、トリエチルアミン(9.67 mL)およびDMSO(100 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(7.36 g)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(4.84 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.23-1.34 (3H, m), 3.35 (3H,s), 3.49 (2H, dd, J=5.52, 3.73 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 5.48, 3.78 Hz), 3.98-4.12(2H, m), 5.21 (2H, s), 7.09 (2H, t, J = 8.59 Hz), 7.20 (1H, s), 7.28-7.35 (2H,m), 7.39 (1H, s), 9.94 (1H, s).
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(4.84 g)、6M塩酸(50 mL)およびメタノール(50 mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して固体を得た。得られた固体をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(5 mM 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取し、得られた画分を濃縮し、残渣に1 M塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.20 g) を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.31 (3H, m), 4.06(2H, q, J = 7.02 Hz), 5.16 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 1.32 Hz), 7.13 (1H, d, J =1.42 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 9.92 (1H, s).
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(4.20 g)およびDMF(50 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、1.29 g)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で30分間撹拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.92 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.03 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 6.99 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.99 Hz), 7.04-7.22 (2H,m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.45-7.58 (2H,m), 9.99 (1H, s).
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.00 g), メチルほう酸(458 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(147 mg)、炭酸ナトリウム(1.35 g)、DME(3 mL)および水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間、マイクロウエーブ照射下で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(440 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.99Hz), 2.16 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 6.99 Hz), 7.02-7.21 (4H, m), 7.29 (1H, s),7.38 (1H, dd, J = 1.37, 0.61 Hz), 9.96 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(650 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-カルバルデヒド(440 mg)、およびTHF(30 mL)の混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(542 mg)を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(730 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.5.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(730 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)、エタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2 M塩酸(5 mL)と水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体の再結晶(アセトン/メタノール)を行い、標題化合物(410 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.18 (6H, m), 1.37(2H, ddd, J = 13.50, 9.91, 3.97 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.69 Hz), 1.98 (3H, s),2.79-2.99 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.50 Hz), 3.21-3.37 (4H, m), 3.45 (2H, d, J= 8.50 Hz), 3.55 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.99 Hz), 6.79 (2H, d, J = 3.78 Hz),7.13-7.25 (4H, m), 12.41 (1H, br. s.).
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(300 mg)およびDMF(5 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、50.7 mg)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で10分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.136 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(319 mg)と2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.249 mL)を室温で加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 6.99Hz), 4.03-4.13 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 8.03 Hz), 7.02-7.16 (3H, m), 7.23 (1H,d, J = 1.32 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 9.95 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(189 mg)およびギ酸(2 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(170mg)、およびTHF(10 mL)の混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(158 mg)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、結晶化(ヘキサン)させ、標題化合物(170mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 608.1.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(155 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、エタノール(2 mL)、および THF(2 mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸(3 mL)と水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体の再結晶(アセトン/メタノール)を行い、標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.21 (6H, m),1.28-1.45 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.50 Hz), 2.81-2.97 (2H, m), 3.18 (2H, d, J= 8.50 Hz), 3.22-3.36 (4H, m), 3.47 (2H, d, J = 8.59 Hz), 3.59 (2H, s), 3.98(2H, q, J = 6.99 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.94 Hz), 6.73 (2H, s), 7.08-7.20 (2H,m), 7.22-7.35 (2H, m), 12.40 (1H, br. s.).
4-ベンジル-1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
(ブロモメチル)ベンゼンと1-ベンジル 4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートを用いて、実施例7の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44 (2H, t, J = 10.7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.73-2.94 (4H, m),3.87 (2H, d, J = 13.6 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 7.05 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.17-7.40 (8H, m).
1-ベンジル 4-エチル 4-ベンジルピペリジン-1,4-ジカルボキシラートを用いて、実施例7の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.87 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.42 (2H, t, J = 11.2 Hz),2.68-2.86 (4H, m), 3.12 (1H, brs), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.04 (2H, d, J =7.0 Hz), 7.16-7.29 (3H, m).
エチル 4-ベンジルピペリジン-4-カルボキシラートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.5.
tert-ブチル 7-(4-ベンジル-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.21 (9H, m), 1.51(2H, t, J = 10.6 Hz), 1.92 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 11.9 Hz),2.80 (2H, s), 3.15 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.28 (2H, s), 3.36-3.49 (4H, m), 3.57(2H, s), 3.94 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.99-4.11 (2H, m), 6.61 (2H, s), 7.05 (2H,d, J = 7.2 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.18-7.31 (5H, m).
エチル 4-ベンジル-1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(10.0 g)のTHF(100 mL)溶液を-10℃に冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミド(1 M THF溶液、62 mL)を加えた。反応混合物を-10℃で1時間撹拌した後、ヨードエタン(10.7g)を加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、油状物を得た。得られた油状物のメタノール(100 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、1.00 g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下、濃縮し、標題化合物(4.50 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.06-2.18(2H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz).
DMF(5 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(5.00 g)、エチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(4.45 g)、および炭酸ナトリウム(5.46 g)を加え、130℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)させ、標題化合物(5.14 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.44 (11H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.97 (2H,d, J = 13.5 Hz), 2.78 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.25-3.41 (4H, m), 3.87 (2H, d, J =9.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).
ギ酸(2 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(440 mg)を加え、60℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(321 mg)のTHF(5.0 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(354 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.6.
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(450 mg)のエタノール(6.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した後、8 M水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールと酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(402 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.15 (6H, t, J = 6.8 Hz), 1.34 (2H, t, J = 10.4 Hz), 1.44-1.54 (2H, m),1.93 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.16 (2H, d, J = 7.3 Hz),3.21-3.39 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.57 (2H, s), 3.90-3.99 (4H, m),6.61 (2H, s), 7.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.22-7.32 (2H, m).
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(6.00 g)のアセトニトリル(30 mL)溶液に、2 M塩酸(90 mL)を加え0℃で30分間撹拌した後、亜硝酸ナトリウム(2.97 g)の水溶液(15 mL)を加え、さらに0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化カリウム(23.8 g)の水溶液(24 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.10 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 7.14 (1H,dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.80(1H, brs).
メチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアートとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.91 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.42(1H, d, J = 1.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
メチル 3-エトキシ-4-ヨードベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.94 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz).
水素化リチウムアルミニウム(285 mg)およびTHF(20 mL)の混合物にメチル 2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(981 mg)のTHF(10 mL)溶液を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(0.5 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、水(1.5 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.74 (1H, brs), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.71 (2H, brs), 6.96-7.02 (2H, m),7.08 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.5, 5.5Hz).
(2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(880 mg)、4-メチルモルホリン N-オキシド(628mg)、モレキュラーシーブス4A(1.7 g)およびアセトニトリル(30 mL)の混合物に、テトラプロピルアンモニウム ペルルテナート(62.8 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(647 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.43-7.59 (5H, m), 9.99(1H, s).
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.3.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
カリウム (1Z)-1-シアノ-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-2-オラート(41.0 g)、(4-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(40.0 g)およびTHF(500 mL)の混合物に硫酸(16 mL)を0℃で加えて、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣に水を加えて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (2H, brs), 3.91 (3H,s), 6.15 (1H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.55-7.58 (2H, m).
メチル 5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.50 g)とトリエチルアミン(9.10 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液に2-メチルプロパノイル クロリド(3.30 g)を0℃でゆっくりと滴下し、15℃で3時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.60 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.20 (6H, m), 2.43-2.50(1H, m), 3.92 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.28(1H, brs),7.43-7.46 (2H, m).
メチル 1-(4-フルオロフェニル)-5-(イソブチリルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.60 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(4.45 g)を加えて、20℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を留去し、標題化合物(7.2 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, d, J=6.8 Hz),2.43-2.50 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.83 (1H, brs), 7.11-7.15 (2H, m), 7.44-7.47 (2H,m).
メチル 4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(イソブチリルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.20 g)のトルエン(100 mL)溶液にローソン試薬(Lawessson’s reagent、15.0 g)を加えて、100℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣のジエチルエーテル(50 mL)溶液に炭酸セシウム(8.20 g)とN,N'-ジメチルエチレンジアミン(500 mg)とヨウ化銅(500 mg)を加えて、窒素雰囲気下40℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.30 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz),3.38-3.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 8.25-8.29 (2H, m).
メチル 1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-カルボキシラート(1.30 g)、塩化カルシウム(451 mg)、THF(10 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.37 g)を-30℃でゆっくりと加えて、25℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、1 M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(741 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.0.
(1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メタノール(400 mg)のDMSO(10 mL)溶液にトリエチルアミン(0.574 mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(437 mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(317 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, d, J = 6.9 Hz),3.20-3.62 (1H, m), 7.17-7.31 (2H, m), 8.18-8.38 (2H, m), 10.08 (1H, s).
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
4-メチル-1-(2-(3-メチル-5-(1-フェニルエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸、(1-ブロモエチル)ベンゼンとエチル4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例1の工程A、工程C、実施例3の工程Fおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート(12.3 g)のDMF(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性, 3.86 g)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン(4.15 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.87 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.43 (3H, m), 1.49(3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13-4.22 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.75 (1H, s),7.13 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート(8.87 g)、リン酸三カリウム(19.5 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(10.7 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、5.45 mL)、トルエン(80 mL)および水(40 mL)の混合物に酢酸パラジウム(344 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.34 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.06 (1H, s), 7.14-7.23 (3H, m), 7.30-7.39 (3H, m).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(13.0 g)およびピリジン(80 mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.66 mL)を0℃で加えて、同温度で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(15.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.10-7.19 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.64 (2H, s).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(15.6 g)、シクロプロピルボロン酸(7.67 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(2.20 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(53.6 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.29 g)およびトルエン(60 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.73 (2H, m),0.73-0.83 (2H, m), 1.18-1.26 (3H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.67 (1H,m), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.16 (2H, m),7.20-7.31 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.4 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(1.21 g)のTHF(50 mL)懸濁液にエチル 2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(10.5 g)のTHF(50 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(1.2 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物にさらに水(3.6 mL)を加え、30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(60 mL)溶液に二酸化マンガン(13.9 g)を加えて、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.79 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.77 (2H, m),0.80-0.91 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60-1.74 (1H, m), 4.03 (2H, q, J= 6.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 9.94(1H, s).
ギ酸(5 mL)に tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.05g)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(780 mg)のTHF(10mL)溶液に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(872 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.37 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (2H, d, J = 4.1Hz), 0.71 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.06-1.22 (9H, m), 1.34-1.53 (3H, m), 1.93 (2H,d, J = 13.4 Hz), 2.86 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.28 (4H,brs), 3.43 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.54 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.13-7.32 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.15 g)のエタノール(10 mL)溶液に4 M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2 M塩酸で中和し、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を含水エタノールで洗浄し、標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (2H, d, J = 4.0 Hz), 0.71 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.02-1.20 (6H,m), 1.37 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.43-1.53 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.3 Hz),2.88 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.20-3.33 (4H, m), 3.43(2H, d, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76(1H, s), 7.14-7.32 (4H, m).
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(300 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60% 油性、30.4 mg)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で15分間撹拌した後、ヨードメタン(0.215 mL)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(60%油性、13.8 mg)を室温で加え、同温度でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.82 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.97-7.17 (4H, m), 7.29-7.38 (2H, m),9.96 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 540.5.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-アリル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.55 (2H, d, J = 6.5 Hz),5.12-5.27 (2H, m), 5.94 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.79-7.93 (2H, m), 10.02 (1H, s).
リン酸三カリウム(3.61 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.19 g)、酢酸パラジウム(II)(0.064 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20% トルエン溶液、0.796 g)、2-アリル-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート(1.67 g)、トルエン(40 mL)および水(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して油状物(1.16 g)を得た。得られた油状物(1.16 g)、10%パラジウム炭素(55%含水,100 mg)および酢酸エチル(20mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、得られたろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(850 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 7.32Hz), 1.36-1.55 (2H, m), 1.68 (1H, t, J = 5.90 Hz), 2.47-2.61 (2H, m), 4.72 (2H,d, J = 5.67 Hz), 6.97-7.37 (7H, m).
(4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メタノール を用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, t, J = 7.32Hz), 1.41-1.61 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.21-7.30 (2H,m), 7.34 (1H, d, J = 7.84 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.84, 1.70 Hz), 7.81 (1H, d, J= 1.42 Hz), 10.04 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 508.5.
エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジクロロベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩(31.8 mg)およびTHF(0.5 mL)の混合物に、3,5-ジクロロベンズアルデヒド(35.0 mg)とトリエチルアミン(10.1 mg)を加え、室温で5時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42.4 mg)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC(カラム:YMC Triart C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣にエタノール(0.5mL)、THF(0.5 mL)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.50 mL)を加え、60℃で終夜撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLC(カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(2.80 mg)を得た。
1-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4,5-ジブロモ-2-チエニル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4,5-ジブロモチオフェン-2-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
4-メチル-1-(2-((1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(2-ブロモ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と2-ブロモ-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((7-エトキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と7-エトキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジブロモベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3,5-ジブロモベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-ブロモベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-ブロモベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-アニリノ-4-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と2-アニリノ-4-クロロ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-エトキシ-4-((5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-エトキシ-4-((5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(20.0 g)、アセトニトリル(300 mL)および水(60 mL)の混合物にヨウ化ナトリウム(19.84 g)を加えた後、0℃で次亜塩素酸tert-ブチル(14.9mL)を滴下し、同温度で20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(アセトニトリル/水)させ、標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.40 (1H, s), 7.87 (1H, s), 9.74 (1H, s), 10.48(1H, brs).
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド(1.52 g)、THF(40 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(433 mg)を加え、室温で2時間撹拌した後、さらにテトラヒドロホウ酸ナトリウム(197 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、エチニルシクロプロパン(516 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(365mg)、ヨウ化銅(I)(99.0 mg)、THF(40 mL)およびDMF(20 mL)の混合物に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.80 g)を加え、アルゴン雰囲気下70℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(661 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.03 (4H, m), 1.50(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (1H, brs), 2.04 (1H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.68 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.99-7.02(1H, m).
(2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.41 g)のTHF(100 mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%油性、1.43g)を加え、同温度で30分間撹拌した後、N-クロロスクシンイミド(4.56 g)のTHF(100 mL)溶液を滴下し、室温で48時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体を酢酸エチルとヘキサンの1:1混合液で洗浄した。得られた洗浄液を酢酸エチルとヘキサンの1:1混合液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.59 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.58 (1H, s), 9.77 (1H, s), 10.44(1H, brs).
3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタンおよび2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例17の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, q, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.85(1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 548.2.
エチル 1-(2-(3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
アルゴン雰囲気下、6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.23 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.21g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(257 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(287mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(6.27 mL)およびトルエン(20 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(463 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 17.4Hz), 6.36 (1H, dd, J = 17.5, 11.1 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.89(1H, s), 10.05 (1H, s).
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルバルデヒド(450 mg)、20%水酸化パラジウム(50%含水、50 mg)および酢酸エチル (20 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(285 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.41 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.9Hz), 7.16-7.30 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.00 (1H, s).
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(392 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(280 mg)のTHF(10mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(327 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(481 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12-1.22 (6H, m), 1.41 (2H, t, J = 10.1 Hz),1.93 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.30 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.87 (2H, t, J = 10.5 Hz),3.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.29 (4H, brs), 3.45 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.57 (2H,s), 3.91 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 4.8Hz), 7.10-7.26 (4H, m).
エチル 1-(2-((2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(420 mg)のエタノール (5 mL) 溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.73 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2 M塩酸と1 M塩酸で中和し、20分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体の再結晶(含水メタノール)を行い、標題化合物(325mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.03-1.18 (6H, m), 1.36 (2H, t, J = 10.2 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.1 Hz),2.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.89 (2H, t, J = 10.8 Hz), 3.15 (2H, d, J = 7.7 Hz),3.20-3.37 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.57 (2H, s), 3.91 (2H, q, J = 6.7Hz), 6.79 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.05-7.35 (4H, m), 12.40 (1H, brs).
1-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(15.2 g)、炭酸カリウム(45.9 g)およびDMF(250 mL)の混合物に室温でヨードエタン(38.9 g)を加え、同温度で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.55 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.65-7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77-7.82 (1H, m).
エチル 3-エトキシ-4-ニトロベンゾアート(7.55 g)、THF(100 mL)およびエタノール(100 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(55%含水、1.00 g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.60g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.21 (2H, brs), 4.32 (2H,q, J = 6.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz).
エチル 4-アミノ-3-エトキシベンゾアート(2.04 g)のアセトニトリル(40 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(1.43 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を室温で滴下し、60℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離後、得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.82 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.58 (2H, brs), 7.35 (1H, s), 7.65 (1H, s).
エチル 4-アミノ-3-クロロ-5-エトキシベンゾアート(1.81 g)、ジヨードメタン(2.39 mL)およびアセトニトリル(50 mL)の混合物に亜硝酸イソアミル(1.49 mL)を室温で滴下し、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.42g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.49-1.53 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28(1H, brs), 7.73 (1H, s).
エチル 3-クロロ-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(539 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(319mg)、フッ化セシウム(639 mg)およびDME(15mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(223mg)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(396 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.12 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.76 (1H, s).
エチル 2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(378 mg)のTHF(8 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、2 mL)を0℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトでろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(314 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.75 (1H, brs), 3.98 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.89 (1H,s), 7.06-7.13 (3H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
(2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(422 mg)、トリエチルアミン(457 mg)およびDMSO(15 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(479 mg)を加え、室温で2時間撹拌した後、さらに三酸化硫黄ピリジン錯体(479 mg)とトリエチルアミン(457 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(388 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J= 1.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(375 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣のTHF(10 mL)溶液に2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(384 mg)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(417 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(443 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.29 (9H, m),1.40-1.51 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.26 (2H, s),3.32-3.43 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.63 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.09 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.21-7.25 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(401 mg)のエタノール(15 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。さらに、反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、70℃で2時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(174 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.18 (6H, m),1.32-1.43 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.17 (2H, d, J = 7.5Hz), 3.31 (4H, brs), 3.47 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.61 (2H, s), 3.99 (2H, q, J =6.9 Hz), 6.97 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.18-7.30 (4H, m), 12.39 (1H, brs).
1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドと(ブロモメチル)ベンゼンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.18 (2H, s), 7.30-7.40 (4H, m), 7.46-7.54 (3H, m),9.83 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 556.3.
エチル 1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジヒドロキシベンゾアート(50 g)、炭酸水素ナトリウム(69.2 g)、THF(150 mL)および水(50 mL)の混合物にヨウ素(139 g)のTHF(350 mL)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250 mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(500 mL)溶液にヨードエタン(55.3 mL)および炭酸カリウム(114 g)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(500 mL)を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(90.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.45 (9H, m), 4.14(4H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (2H, s).
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(1.50 g)のDMF(10 mL)溶液にモルホリン (1.08 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(189 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(192 mg)と炭酸セシウム (5.37 g)を加え、130℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(720 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 324.3.
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 280.1.
3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンズアルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 545.5.
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート(7.90 g)およびDMF(100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、1.55 g)を0℃で加えた。同温度で10分間撹拌した後、3-クロロ-2-メチルプロパ-1-エン(8.76 g)を滴下した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.02 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.87 (3H, d, J = 0.47 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.56 (2H, s), 5.00 -5.10 (1H, m), 5.14-5.24 (1H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.57-7.67 (1H, m).
エチル 4-ブロモ-3-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンゾアート(4.00 g)およびN,N-ジエチルアニリン(20 mL)の混合物をマイクロウエーブ照射下、200℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、1 M塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.63 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.40 (3H, m), 1.81(3H, d, J = 0.57 Hz), 3.80 (2H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.18 Hz), 4.41 (1H, dd, J =1.70, 0.85 Hz), 4.77 (1H, dt, J = 2.97, 1.44 Hz), 5.77 (1H, s), 7.29-7.34 (1H,m), 7.39-7.44 (1H, m).
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンゾアート(480 mg)およびギ酸(3mL)の混合物を30分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.53 (6H, s), 3.43 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.18 Hz), 7.31-7.41 (2H, m).
エチル 7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラートを用いて、実施例16の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.55 (6H, m),3.07-3.14 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.85 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 7.24-7.31 (1H,m).
(7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 3.44 (2H,s), 7.16 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.12 Hz), 9.99 (1H, s).
7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルバルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 3.41 (2H,s), 7.13 (2H, t, J = 8.73 Hz), 7.33-7.48 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 8.73, 5.52Hz), 10.05 (1H, s).
7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.6.
エチル 1-(2-((7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
cis-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
cis-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸を用いて、実施例3の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.36 (2H, m),1.52-1.66 (5H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.68 (3H, s).
メチル cis-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.82 (6H, m),1.90-2.00 (2H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 3.67 (3H, s), 9.66(1H, s).
メチル cis-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例3の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.75 (6H, m),1.92-2.07 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 3.68 (3H, s), 7.37 (1H,d, J = 5.6 Hz), 7.67 (1H, s).
メチル cis-4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートとtert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.76(6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.59 (1H, brs), 3.13 (2H, s),3.68 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 9.7 Hz).
tert-ブチル7-(cis-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.72 (6H, m),1.75-1.93 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.57 (1H, brs), 3.37 (2H, s), 3.60 (3H,s), 4.08-4.14 (2H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 9.26 (2H, brs).
メチル cis-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.6.
メチル cis-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
trans-4-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩と2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.2.
メチル trans-4-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(15.0 g)のTHF(120 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、68.6 mL)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加えセライトでろ過後、酢酸エチルとTHFを用いて洗浄し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を、二酸化マンガン(17.90g)、トルエン(150 mL)及びTHF(100 mL)と混合し、その混合物を室温で終夜撹拌し、さらに70℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.7 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, t, J = 7.0 Hz),4.19 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.93 (2H, s), 9.92 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.80 g)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とTHF(10 mL)の混合物に3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(1.51 g)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.50 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, s), 1.18 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.46 (8H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.85 (2H, t, J =10.6 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.27 (4H, s), 3.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.54(2H, s), 3.98-4.19 (6H, m), 6.51 (2H, s).
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(46.8 mg)、DME(0.9 mL)および水(0.1 mL)の混合物に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(33.3 mg)、炭酸カリウム(22.1 mg)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.66mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にエタノール(0.5 mL)、THF(0.5 mL)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、60℃で終夜撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(6.18 mg)を得た。
1-(2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-オキサゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-クロロ-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと2-(4-クロロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-シクロプロピル-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シクロプロピルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-(ジメチルアミノ)-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-シアノ-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3',5'-ジクロロ-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',5'-ジメトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3,5-ジメトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ピリミジン-5-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとピリミジン-5-イルボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとピリジン-3-イルボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2'-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-メチル-2-チエニル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-メチル-2-チエニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',3',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,3,4-トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
炭酸カリウム(177 g)およびDMF(200mL)の混合物に、0℃で4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(75.0 g)とDMF(100 mL)の混合物を加え、さらにヨードエタン(129 mL)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下、留去し、標題化合物(90.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.04 Hz),1.37 (6H, t, J = 6.9 Hz), 4.15 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.18 (2H, s).
エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンゾアート(10.0 g)のTHF(250 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1 Mトルエン溶液、79 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトでろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、濃縮し、標題化合物(8.20 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6H, t, J = 6.9 Hz),4.06 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.8 Hz),6.65 (2H, s).
(4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)メタノール(8.20 g)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、二酸化マンガン(25.9 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を濃縮し、標題化合物(7.60 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, t, J = 6.9 Hz),4.21 (4H, q, J = 6.9 Hz), 7.25 (2H, s), 9.97 (1H, s).
4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(5.00 g)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(7.23 g)、リン酸三カリウム(15.6 g)、DMF(75 mL)およびジオキサン(75 mL)の混合物を室温下、脱気しながら45分間撹拌した。反応混合物に酢酸パラジウム(206 mg)とトリシクロヘキシルホスフィン(514 mg)を加え、アルゴン雰囲気下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.70 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (6H, t, J = 6.9 Hz),4.08 (4H, q, J = 6.8 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.27 (2H, s), 7.34-7.44 (2H, m),9.97 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(304 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(293 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(338mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(405 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.29 (12H, m),1.39-1.51 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s),3.34-3.44 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.97 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (2H, s), 7.04-7.24 (3H, m).
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(397 mg)のエタノール(10 mL)溶液に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(252 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.22 (9H, m),1.31-1.44 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.82-2.97 (2H, m), 3.24-3.40 (6H,m), 3.42-3.82 (4H, m), 3.98 (4H, q, J = 7.0 Hz), 6.69 (2H, brs), 7.06-7.13 (1H,m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 12.45 (1H, brs).
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸
濃塩酸(25 mL)に1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル(10.0 g)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下、濃縮した。残渣にトルエンを加え、再度濃縮した。得られた残渣のメタノール(100 mL)溶液に濃硫酸(4.00 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.20 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 250.2.
メチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例7の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, d, J = 12.8Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.63 (3H, s),5.22 (1H, brs).
メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.3.
tert-ブチル 7-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 542.5.
メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-ブロモ-3,5-ジメチルベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (6H, s), 3.86 (3H,s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.73 (2H, s).
メチル 4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (6H, s), 7.18-7.26(2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.68 (2H, s), 9.98 (1H, s).
4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.4.
エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
4-メチル-1-(2-((2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾアートと3-クロロ-2-メチルプロパ-1-エンを用いて、実施例46の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.18Hz), 1.83 (3H, d, J = 0.47 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.46 (2H, s),4.95-5.03 (1H, m), 5.10 (1H, t, J = 1.18 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J= 2.45, 1.32 Hz), 7.69-7.78 (1H, m).
エチル 3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンゾアート(7.00 g)およびトルエン(150 mL)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、46.8 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(5.98 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.69 (1H, t, J = 6.04Hz), 1.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.04 Hz), 5.00 (1H, s), 5.08(1H, s), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 1.98 Hz), 7.10 (1H, s).
(3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)フェニル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.83 (3H, d, J = 0.57Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (1H, tt, J = 1.58, 0.87 Hz), 5.10 (1H, t, J = 1.18 Hz),7.28-7.38 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 1.51 Hz), 9.89 (1H, s).
3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例46の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.82 (3H, d, J = 0.57Hz), 3.66 (2H, s), 4.70 (1H, s), 4.93 (1H, dt, J = 2.64, 1.32 Hz), 5.68 (1H,brs), 7.30 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 1.51 Hz), 9.87 (1H, s).
3-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例46の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 3.07 (2H,s), 7.12 (1H, d, J = 1.13 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.13 Hz), 9.84 (1H, s).
4-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルバルデヒド(680 mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(50.7 mg)、エチレングリコール(0.45 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物を共沸脱水しながら14時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 3.00 (2H,s), 3.87-4.31 (4H, m), 5.72 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 1.23, 0.38 Hz), 7.10(1H, d, J = 1.04 Hz).
4-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(620 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(95mg)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ−tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(73.6mg)およびTHF(20 mL)の混合物に、メチル塩化亜鉛(2M THF溶液、1.24 mL)を窒素雰囲気下、室温で加え、同温度で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して油状物(560 mg)を得た。得られた油状物(560 mg)、6 M塩酸(10 mL)およびTHF(20mL)の混合物を60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.28 (3H,s), 2.97 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, s), 9.87 (1H, s).
2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.5.
エチル 4-メチル-1-(2-((2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メトキシピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(320mg)のDMF(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、52 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(184 mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.3.
tert-ブチル 7-(4-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 556.5.
メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メトキシピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(5.22 g)のTHF(50mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(2.88 g)を加え、室温で20分間撹拌した後、2-ヨードプロパン(4.75g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(4.23 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (6H, d, J = 6.5Hz), 4.78-4.99 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz),7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, s), 10.70 (1H, s).
4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルバルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (6H, d, J = 6.7Hz), 4.86-4.96 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.8 Hz),7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8.2, 5.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.38 (1H, s), 9.36 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.6.
エチル 1-(2-((4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモシクロペンタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.62(2H, brs), 1.72 (2H, brs), 1.87-2.01 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.11(1H, brs), 7.32 (1H, s), 7.48 (1H, s), 9.82 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 534.3.
エチル 1-(2-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
アルゴン雰囲気下、トルエン(100 mL)にメチル 3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゾアート(10.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.53 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.92 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.43g)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(46.7 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 5.22 (2H,s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.33-7.40 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.68(3H, m), 7.71 (1H, s).
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(6.00 g)のメタノール(120 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、600 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のTHF(100mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(2.20 g)を加え、室温で30分間撹拌した後、ヨードエタン(3.34 g)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、固体を得た。得られた固体(1.34 g)の酢酸(6 mL)溶液に臭素(1.17 g)の酢酸エチル溶液を滴下した後、60℃から70℃の間で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、28%アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(850 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.27 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.44(1H, s), 7.56-7.65 (3H, m).
水素化アルミニウムリチウム(679 mg)のTHF(50 mL)懸濁液に0℃でメチル5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(3.16 g)を加え、10分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、セライトでろ過した。得られたろ液に二酸化マンガン(11.7 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.25-1.33 (3H, m),4.09-4.19 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.61-7.69 (2H, m), 7.71(1H, s), 10.19 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、トルエン(12 mL)に5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(600 mg)とシクロプロピルボロン酸(239 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(114 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(119 mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(2.79 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (2H, q, J = 5.0Hz), 0.95-1.03 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 4.10 (2H,q, J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, s), 7.25 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.57-7.64(2H, m), 10.56 (1H, s).
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(300 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(224 mg)のTHF(10mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(250 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(360 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.59 (2H, d, J = 5.0Hz), 0.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 1.11-1.21 (6H, m), 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz),1.35-1.46 (2H, m), 1.89-1.97 (3H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 8.0Hz), 3.31 (4H, s), 3.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.77 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.19 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz).
エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(330 mg)のエタノール(3.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.63 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.25 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.86-2.00 (3H, m), 2.89 (2H, t, J = 10.3 Hz),3.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.24-3.38 (4H, m), 3.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.77(2H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.19 (2H, t, J =8.9 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 12.43 (1H, brs).
1-(2-((3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド(3.00g)のDMF(12 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.17 g)を0℃で加え、同温度で10分間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、20分間撹拌した後、析出した固体をろ取し、標題化合物(3.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.0.
3-ブロモ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 312.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.5.
エチル 1-(2-((3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589.4.
エチル 1-(2-((5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00 g)、ヨウ化ナトリウム(4.96 g)、アセトニトリル(100 mL)および水(20 mL)の混合物に次亜塩素酸tert-ブチル(3.73 mL)を0℃で滴下し、同温度で20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(7.70 g)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz),9.74 (1H, s), 10.48 (1H, brs).
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド(12.0 g)、2-メチル-2-ブテン(26.1 mL)、tert-ブタノール(60 mL)、THF(60mL)および水(40 mL)の混合物にリン酸二水素ナトリウム(11.1g)を加えた後、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(16.7 g)を加え、20℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.84 (1H, s), 10.11 (1H, brs),12.75 (1H, brs).
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸(11.0 g)のメタノール(80 mL)溶液に室温で濃硫酸(2.85 mL)を加え、同温度で終夜撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃で炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルと水を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(10.7 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.80 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.86 (1H, s), 10.24(1H, brs).
メチル 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾアート(3.00 g)、ブロモメチルベンゼン(1.75 g)、炭酸カリウム(1.55 g)およびDMF(15 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.84 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.07 (2H, s), 7.31-7.44 (3H, m),7.49-7.56 (3H, m), 7.90 (1H, s).
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-ヨードベンゾアート(1.41 g)、ヨウ化銅(I)(1.30 g)、N,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド(3.06 g)およびDMF(25 mL)の混合物にメチルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセタート(3.28 g)を加え、90℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(745 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.19 (2H, s), 7.31-7.43 (3H, m),7.46-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.90 (1H, s).
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(934mg)のエタノール(20 mL)とTHF(5 mL)の混合溶液に10%パラジウム炭素(55%含水、330mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣のエタノール(30 mL)溶液に10%パラジウム炭素(55%含水、300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を濃縮して標題化合物(690 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.91(3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90(1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz).
メチル 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(687mg)のピリジン(10 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.10 g)を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(939 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50-1.55 (3H, m), 3.97 (3H,s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s).
メチル 3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(279 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(148mg)、フッ化セシウム(321 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(103mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(184 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.97(3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.76(1H, s), 8.02 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(72.9 mg)およびTHF(5 mL)の混合物に、0℃でメチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシラート(313mg)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(0.2 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)、水(0.6 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(270 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.83(1H, brs), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.03-7.10 (2H,m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.31 (1H, s).
(2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メタノール(267 mg)、トリエチルアミン(343 mg)およびDMSO(10 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(405 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(252 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.83(1H, s), 10.04 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(280 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルバルデヒド(252mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(311 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(293 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21(3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.50 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6Hz), 2.93-3.03 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.34-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.7Hz), 3.71 (2H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.03-7.09 (3H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, s).
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(276 mg)のエタノール(10 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(175mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, s), 1.42-1.52 (2H, m), 2.14 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.30(2H, brs), 3.38-3.45 (2H, m), 3.54 (2H, brs), 3.65-3.80 (2H, m), 3.89 (2H,brs), 3.94-4.01 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.26 (2H, s).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(50.0 g)のエタノール(400 mL)溶液に濃硫酸(5 mL)を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(55.2 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, d, J =8.8 Hz), 10.50 (1H, s).
エチル 3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(55.2 g)、炭酸カリウム(72.2 g)およびDMF(300 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(31.6 g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(65.8 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54(3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), 7.73-7.77 (1H, m), 7.78-7.82(1H, m), 7.96 (1H, d, J = 1.4 Hz).
エチル 3-(メトキシメトキシ)-4-ニトロベンゾアート(65.8 g)、 THF(200 mL)およびエタノール(200 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(55%含水、6.00 g)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をエタノール(400 mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(55%含水、4.00 g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製して標題化合物(57.4g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51(3H, s), 4.23 (2H, brs), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.68 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, s).
エチル 4-アミノ-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(27.0 g)、硝酸銀(I)(24.4g)およびアセトニトリル(450 mL)の混合物に、0℃でヨウ素(31.9 g)のアセトニトリル(150 mL)およびTHF(20 mL)の混合溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(26.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50(3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 7.62 (1H, s),8.05 (1H, s).
エチル 4-アミノ-3-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(20.3g)のトルエン(400 mL)溶液にシクロプロピルボロン酸(9.95g)、2 M炭酸ナトリウム(116 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.95 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(3.57 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.3 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.61-0.67 (2H, m), 0.89-0.96(2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.70 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.31 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.57 (1H, s).
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(10.8g)のエタノール(150 mL)溶液に6 M塩酸(70 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(8.93 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.89-0.96(2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.40 (1H, s), 7.49 (1H, s).
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-ヒドロキシベンゾアート(8.91 g)のアセトニトリル(130 mL)溶液に0℃で2 M塩酸(101 mL)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(3.61 g)の水溶液(65 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(26.7g)の水溶液(65 mL)を滴下し70℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.76 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.95-2.04 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.62 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz).
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(4.56 g)のTHF(150 mL)溶液に0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、32 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、9.15 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトでろ過した。得られたろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、濃縮して標題化合物(3.86 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m), 0.98-1.07(2H, m), 1.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.92-2.03 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz),5.53 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.87 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ヨードフェノール(3.86 g)、トリエチルアミン(5.39 g)およびDMSO(100 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(6.35 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.39 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.78 (2H, m), 1.06-1.14(2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.30 (1H,d, J = 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(251 mg)、炭酸セシウム(568 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(304 mg)を加え、60℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(299 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.71-0.78 (2H, m), 1.10-1.18(2H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, s), 9.92 (1H,s).
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(296 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(168 mg)、フッ化セシウム(364 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(117 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(245 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m), 0.85-0.92(2H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 8.0 Hz), 7.11-7.18 (3H, m),7.25-7.31 (3H, m), 9.95 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(251 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(245mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(279 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(307 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.74-0.81(2H, m), 1.19-1.30 (6H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 2.11 (2H, d,J = 13.6 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.43 (4H, m), 3.52 (2H, d,J = 8.8 Hz), 3.62 (2H, s), 4.12-4.21 (4H, m), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, s),7.06-7.13 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(292 mg)のエタノール(10 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.61-0.67 (2H, m), 0.76-0.84(2H, m), 1.26 (3H, s), 1.41-1.52 (2H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 2.14 (2H, d, J =13.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.30 (2H, brs), 3.37-3.46 (2H, m), 3.57(2H, brs), 3.88 (4H, brs), 4.18 (2H, q, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H,brs), 7.07-7.14 (2H, m), 7.22-7.25 (2H, m).
1-(2-((1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 537.5.
エチル 1-(2-((1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドとN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.54 (1H, d, J= 1.7 Hz), 9.98 (1H, s).
2-エトキシ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートと(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.34 (6H, m), 3.99(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.05-4.13 (2H, m), 6.64-6.75 (2H, m), 7.14-7.23 (1H, m),7.36-7.50 (3H, m), 9.99 (1H, s).
2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 554.5.
エチル 1-(2-((2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(1.00 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液にN-ヨードスクシンイミド(0.86 g)を加え、65℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(3.0 mL)を加えた。析出した固体をろ取し、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 415.0.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 680.4.
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 594.5.
エチル 1-(2-((3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(352 mg)、炭酸カリウム(338 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に(ブロモメチル)シクロプロパン(248mg)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(408 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.42-0.49 (2H, m), 0.62-0.77(4H, m), 1.06-1.14 (2H, m), 1.29-1.41 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.98 (2H, d,J = 6.5 Hz), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, s), 9.90 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(394 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(242mg)、フッ化セシウム(525 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(169mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(333 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (2H, m), 0.43-0.51(2H, m), 0.68-0.74 (2H, m), 0.80-0.88 (2H, m), 1.02-1.13 (1H, m), 1.61-1.70(1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (2H, t, J = 8.8 Hz),7.25-7.31 (3H, m), 9.93 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(330 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(323 mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(367 mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.09-0.16 (2H, m), 0.39-0.46(2H, m), 0.59-0.65 (2H, m), 0.71-0.78 (2H, m), 0.97-1.08 (1H, m), 1.19-1.30(6H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.91-3.02 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.31-3.42 (4H, m), 3.52 (2H, d, J = 8.8 Hz),3.61 (2H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.42 (1H, s),6.69 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(365 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で13時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(181 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.17 (2H, m),0.35-0.42 (2H, m), 0.54-0.60 (2H, m), 0.67-0.75 (2H, m), 0.94-1.04 (1H, m),1.14 (3H, s), 1.32-1.41 (2H, m), 1.45-1.54 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.7 Hz),2.83-2.94 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.25-3.35 (4H, m), 3.42 (2H, d, J= 8.2 Hz), 3.53 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, s),7.17-7.31 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(45.0 g)、濃硫酸(5 mL)およびエタノール(300 mL)の混合物を24時間加熱還流し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(48.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz),4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.82 (2H, brs), 7.31 (2H, s).
エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート(30.0 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油性, 10.1 g)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に1-ヨードプロパン(11.2 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.74 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J =1.8 Hz).
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-プロポキシベンゾアート(30.0 g)、リン酸三カリウム(63.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(34.6 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、17.6 mL)、トルエン(200 mL)および水(100 mL)の混合物に酢酸パラジウム(1.11 g)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(31.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.39(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03 (1H, s), 7.10-7.23 (3H, m), 7.30-7.41 (3H, m).
エチル 4'-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-プロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(31.5 g)およびピリジン(200 mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.1 mL)を0℃で加えて、同温度で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(44.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.96 (3H, m), 1.43(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.43 (2H, q,J = 7.2 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.63 (2H, s).
エチル 4'-フルオロ-2-プロポキシ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(44.6 g)、シクロプロピルボロン酸(22.3 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(6.38 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(156 mL)およびトルエン(250 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.65g)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた生成物のTHF(150 mL)溶液を、水素化リチウムアルミニウム(3.50 g)のTHF(150 mL)懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(3.5 mL)および15%水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL)を加え、15分間撹拌した後、さらに水(10.5 mL)を加え30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(29.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.69 (2H, m),0.72-0.78 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.76 (3H, m), 3.84 (2H, t, J= 6.3 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.51 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.03-7.13 (2H,m), 7.20-7.31 (2H, m).
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(29.8 g)およびトルエン(200 mL)の混合物に二酸化マンガン(60.4 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(22.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.76 (2H, m),0.78-0.93 (5H, m), 1.57-1.73 (3H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.03 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.22-7.33 (3H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(20.3 g)およびギ酸(50 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(17.4 g)およびTHF(200 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.9g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(25.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.65 (2H, m),0.70-0.78 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.52-1.65 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.90-3.03(2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.44 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.63 (2H,s), 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H,s), 7.03-7.11 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(25.5 g)のエタノール(300 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、減圧下、乾燥させた。得られた残渣を結晶化(エタノール)させ、標題化合物(11.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m),0.67-0.80 (5H, m), 1.14 (3H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.43-1.56 (3H, m), 1.90(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.82-2.95 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.25-3.34(4H, m), 3.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.41(1H, s), 6.75 (1H, s), 7.16-7.29 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(373 mg)、炭酸カリウム(358 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(416 mg)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(438 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.78 (2H, m), 1.09-1.16(2H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 4.31 (2H, td, J = 12.7, 4.1 Hz), 6.04-6.37 (1H, m),7.07-7.13 (2H, m), 9.92 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(424 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(253mg)、フッ化セシウム(549 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(176mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(284 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 0.83-0.91(2H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 4.14 (2H, td, J = 12.9, 4.0 Hz), 5.68-5.99 (1H, m),7.10-7.17 (3H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 9.95 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(300 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(277 mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(333 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(353 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.65 (2H, m), 0.73-0.80(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.50 (2H, m), 1.54-1.64(1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.93-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.43(4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.63 (2H, s), 4.04 (2H, td, J = 13.1, 4.2Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.62-5.94 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.71 (1H, s),7.06-7.12 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(338 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で16時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(182 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m),0.69-0.78 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.32-1.42 (2H, m), 1.46-1.55 (1H, m), 1.91(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.84-2.94 (2H, m), 3.17 (2H, brs), 3.26-3.34 (4H, m),3.45 (2H, brs), 3.57 (2H, brs), 4.19 (2H, td, J = 14.5, 3.5 Hz), 5.95-6.27 (1H,m), 6.51 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.18-7.30 (4H, m), 12.42 (1H, brs).
1-(2-((2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-エトキシ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートと、(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.18-1.29 (3H, m), 4.04(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.04 (2H, s), 6.68-6.80 (2H, m), 7.11-7.33 (6H, m),7.36-7.53 (3H, m), 10.00 (1H, s).
2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 616.5.
エチル 1-(2-((2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シアノ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.20 g)、THF(10 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(58.1 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(940 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.29 (3H, m), 4.04(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.04-7.18 (2H, m),7.30 (2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz).
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(940 mg)、イミダゾール(325 mg)およびDMF(10 mL)の混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(539 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.11 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.15 (6H, s), 0.98 (9H,s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 6.96 (2H,s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.31 (2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz).
4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.11 g)、シアン化亜鉛(0.769 g)およびDMF(10 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(252mg)を加えて、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とTHF(10 mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M THF溶液3.27 mL)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(571 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, brs), 7.06-7.17 (2H, m), 7.21 (1H, s),7.28-7.34 (1H, m), 7.40 (2H, dd, J = 9.0, 5.4 Hz).
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-2-カルボニトリル(571 mg)、トリエチルアミン(0.880 mL)およびDMSO(10 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.00 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 9.0, 5.3Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.00 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(374 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を、6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-カルボニトリル(176 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(208 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(240 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 535.3.
エチル 1-(2-((2-シアノ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(230 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.3 mL)、メタノール(5 mL)、およびTHF(3 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.23 (3H,t, J = 6.9 Hz), 1.32-1.48 (2H, m, J = 3.9 Hz), 1.77-2.00 (2H, m), 2.92 (2H, t,J = 10.3 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.20-4.56 (6H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.60-7.84 (2H, m),12.43 (1H, brs).
1-(2-(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(2.0 g)のジエチルエーテル(20 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、8.05 mL) を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(1.86 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.13 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz),6.51 (2H, s).
(3,5-ジエトキシ-4-ヨードフェニル)メタノールを用いて、実施例97の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.94 (9H,s), 1.47 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (2H, t, J = 0.8Hz), 6.47 (2H, s).
tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)オキシ)ジメチルシラン(500 mg)のTHF(4.0 mL)溶液にn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、1.07 mL)を-78℃で加え、-78℃で10分間撹拌した。反応混合物にトリス(トリメチルシリル) ボラート(0.576 mL)を-78℃で加え、室温で50分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.2.
(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)ボロン酸と2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジンを用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 424.1.
2-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)-3,5-ジフルオロピリジン(288 mg)のTHF(5.0 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、1.02 mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(202 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.1.
(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシフェニル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.0.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.3.
エチル 1-(2-(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(500 mg)、トリメチル(ペンタフルオロエチル)シラン(317 mg)、フッ化カリウム(96mg)、ヨウ化銅(I)(392 mg)およびDMF(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.1.
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンゾアート(479 mg)を用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.43 (6H, t, J = 7.0 Hz),4.11-4.17 (4H, m), 7.06 (2H, s), 9.94 (1H, s).
3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンズアルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.3.
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(2.87 g)、ヨウ化銅(234 mg)、シクロブチル亜鉛 ブロミド(0.5 M THF溶液、24.6 mL)およびTHF(20 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(669 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.48 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.44 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.78-2.07 (2H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.49-2.71 (2H,m), 3.86-4.02 (1H, m), 4.06 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17(2H, s).
水素化リチウムアルミニウム(144 mg)およびTHF(20 mL)の混合物にエチル 4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンゾアート(1.48 g)のTHF(20 mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.2 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.2 mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をトリエチルアミン(2.11 mL)およびDMSO(10 mL)に混合し、その混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.61 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.77-2.03 (2H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.49-2.70 (2H, m), 3.90-4.04 (1H, m),4.08 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 (2H, s), 9.85 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(750 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(488 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(625 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(929 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.3.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(926 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.41 mL)、メタノール(5mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄し、標題化合物(407 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, s), 1.35-1.53(8H, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.10-2.29 (4H, m), 2.47-2.69 (2H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.25 (2H, s), 3.34-3.46 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.71 (2H,d, J = 10.1 Hz), 3.80 (2H, s), 3.85-4.03 (5H, m), 6.45 (2H, s).
1-(2-((1-ベンジル-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
ベンジルヒドラジン 二塩酸塩を用いて、実施例21の工程A、工程B、工程C、工程D、工程E、工程F、工程Gおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(2.45 g)、6 M塩酸(30 mL)および酢酸(100 mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.71-6.83 (2H, m),7.18-7.25 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 10.03 (1H, s).
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ0.14-0.26 (2H, m),0.45-0.57 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, d, J= 6.5 Hz), 4.02-4.15 (2H, m), 6.57-6.81 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.8Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 10.00 (1H, s).
2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 580.5.
エチル 1-(2-((2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて、実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1.
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 584.5.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(361 mg)、炭酸カリウム(347 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパン(322 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(461 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m), 1.07-1.15(2H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 4.11-4.18(1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.4 Hz),9.91 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(448mg)のDME(10 mL)溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(248 mg)、フッ化セシウム(539 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(173mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(390 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.75 (2H, m), 0.83-0.90(2H, m), 1.03-1.14 (1H, m), 1.37-1.48 (1H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 1.80-1.94(1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.24-7.30(3H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(379 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(378 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(421 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(490 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.66 (2H, m), 0.72-0.79(2H, m), 0.98-1.09 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.50(3H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.92-3.01 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.7 Hz),3.62 (2H, s), 3.85-3.92 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz),6.45 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(467 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(407 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (2H, m), 0.74-0.82(2H, m), 0.98-1.12 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.33-1.51 (3H, m), 1.54-1.66 (1H, m),1.75-1.92 (1H, m), 2.13 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.94-3.08 (2H, m), 3.32 (2H, s),3.36-3.46 (2H, m), 3.64 (2H, brs), 3.84-4.03 (6H, m), 6.51 (1H, s), 6.83 (1H,brs), 7.06-7.13 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m).
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)ボロン酸と2-ブロモ-5-フルオロピリジンを用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 406.2.
2-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)-5-フルオロピリジンを用いて、実施例98の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1.
(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 555.3.
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(342 mg)、炭酸カリウム(491 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(531 mg)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で15時間撹拌した後、さらに1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で6時間撹拌した。反応混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で15時間撹拌した後、さらに1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(382 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 1.08-1.15(2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.06(1H, s), 7.10 (1H, s), 9.92 (1H, s).
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド(368 mg)のDME(10 mL)溶液に(4-フルオロフェニル)ボロン酸(201mg)、フッ化セシウム(436 mg)および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(140 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(283 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.82-0.91(2H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz),7.07-7.15 (3H, m), 7.22-7.27 (3H, m), 9.95 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(266 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(270mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(295 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(324 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.72-0.78(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.53-1.63(1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.31-2.45 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.26(2H, s), 3.31-3.42 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.63 (2H, s), 4.07 (2H,t, J = 6.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.04-7.11(2H, m), 7.23 (2H, dd, J = 8.5, 5.6 Hz).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(314 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)させ、標題化合物(193 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.75-0.82(2H, m), 1.25 (3H, s), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 2.12 (2H, d, J =13.4 Hz), 2.32-2.46 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.31-3.47 (4H, m), 3.58-3.82(2H, m), 3.86-4.18 (6H, m), 6.52 (1H, s), 6.89 (1H, brs), 7.05-7.11 (2H, m),7.21 (2H, dd, J = 8.4, 5.5 Hz).
1-(2-((2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
ブロモメチルベンゼン(9.03 mL)、炭酸カリウム(14.3 g)、エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート(20.0 g)およびDMF(200 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層をシリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して標題化合物(22.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.21 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.32-7.44(3H, m), 7.46-7.54 (2H, m).
エチル 3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-エトキシベンゾアート(22.5 g)、リン酸三カリウム(37.8 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(24.9 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、10.5 mL)、トルエン(150 mL)および水(75 mL)の混合物に酢酸パラジウム(666 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(23.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.07 (2H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.15-7.43 (9H, m).
エチル 2-(ベンジルオキシ)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(15.0 g)、10%パラジウム炭素(55%含水、4.05 g)およびTHF(150 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(11.7 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz),5.07 (1H, t, J = 10.6 Hz), 7.10-7.24 (3H, m), 7.29-7.40 (3H, m).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(2.20 g)およびTHF(15 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性, 434 mg)を0℃で加えて、同温度で30分間撹拌した。反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.87 g)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.41 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03-4.14 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.07-7.19 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.64 (2H, s).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(2.41 g)、ヨウ化銅(158 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(451 mg)およびTHF(5 mL)の混合物にシクロブチル亜鉛 ブロミド(0.5 M THF溶液、22.1 mL)を加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-2.16 (6H, m), 3.25-3.57 (1H, m), 4.00 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99-7.16 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.74 (1H, d, J = 0.9 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(87.0 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にエチル 2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(1.05 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、0℃で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.2 mL)および15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を順次加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.2 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をDMSO(10 mL)に溶解し、その溶液にトリエチルアミン(1.28 mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(977 mg)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(581 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.66-2.20 (6H, m), 3.24-3.56 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.04-7.18 (4H,m), 7.29 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.48-7.61 (1H, m), 10.02 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(966 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(581 mg)およびTHF(5 mL)に混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(619 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した後、さらに反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.06 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.21 (3H, s), 1.22-1.30 (3H, m), 1.38-1.56 (2H, m), 1.66-2.21 (8H, m),2.89-3.05 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.32-3.46 (5H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.69(2H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11-4.24 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz),6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.01-7.15 (4H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.00 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.32 mL)、メタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(756 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.17 (6H, m),1.30-1.47 (2H, m), 1.59-2.05 (8H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.19-3.51 (7H, m),3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.10-4.52 (4H, m), 7.06-7.26 (6H, m).
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(1.00 g)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(849 mg)、炭酸セシウム(1.34 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(112 mg)、THF(5 mL)および水(1 mL)を混合し、その混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(900 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+ 320.1.
tert-ブチル 4-(2,6-ジエトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートを用いて、実施例87の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+ 322.2.
tert-ブチル 4-(2,6-ジエトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.3.
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾアート 塩酸塩(350mg)のTHF(3 mL)溶液にトリエチルアミン(297mg)と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (552 mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し標題化合物(450 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.1.
3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンズアルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 675.3.
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(260 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAK IA(LG021) 46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/300/3)にて分取し、保持時間の小さい化合物を標題化合物(101 mg)として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09-1.19 (9H, m), 1.27-1.45 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.6 Hz), 2.89 (2H,t, J = 10.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.19-3.43(4H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61(2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 12.44 (1H, brs).
保持時間(IA) 4.73分
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(260 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAK IA(LG021) 46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/300/3)にて分取し、保持時間の大きい化合物を標題化合物(102 mg)として得た。
保持時間(IA) 7.63分
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドと1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて、実施例93の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.06-1.13(2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.25 (2H,t, J = 4.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.13 (1H, s), 9.91 (1H, s).
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例93の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.81-0.87(2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 4.06-4.12 (2H, m),7.06 (1H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 9.93 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例93の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 580.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例93の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
アルゴン雰囲気下、トルエン(40 mL)にエチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(3.50 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.09 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(461 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(514mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(16 mL)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.45 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.34 (1H, dd, J =17.5, 11.0 Hz), 7.16-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.84 (1H, s).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルボキシラート(2.45 g)、ヨウ化ナトリウム(1.17 g)およびTHF(25 mL)の混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(4.03 mL)を加え、窒素雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.66 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.87 (2H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 4.05 (2H,q, J = 6.8 Hz), 4.31-4.40 (2H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.53 (1H,d, J = 0.9 Hz).
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(521 mg)のTHF(50 mL)懸濁液にエチル 2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(2.50 g)を加え、20分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、不溶物をろ別した。得られたろ液をシリカゲルに通し、減圧下、濃縮した。得られた残渣のTHF(50 mL)溶液に二酸化マンガン(5.97 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (1.94 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 2.64 (1H, td, J = 12.2, 8.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 6.9Hz), 7.19-7.37 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 1.8 Hz), 10.01 (1H, d, J = 0.8 Hz).
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(715 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(600 mg)のTHF (10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(596 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(960 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.21 (9H, m),1.36-1.45 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.48-2.52 (1H,m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.27-3.30 (4H, m), 3.42-3.46(2H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.78(1H, s), 6.93 (1H, s), 7.19-7.26 (4H, m).
エチル 1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(915 mg)のエタノール(11 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.9 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、半分量まで減圧下、濃縮し、析出した固体をろ取し、標題化合物(270 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.17 (6H, m),1.32-1.43 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.47-2.57 (1H,m), 2.88 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 3.22-3.40 (4H, m), 3.43-3.50(2H, m), 3.60 (2H, brs), 3.97 (2H, q, J = 6.6 Hz), 6.78 (1H, s), 6.94 (1H, s),7.17-7.28 (4H, m).
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(18.0 g) 、リン酸三カリウム(41.2 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(18.1g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液,23.0 mL)、トルエン(200 mL)および水(100mL)の混合物に酢酸パラジウム(1.45 g)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離した。水層を2 M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。あせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(16.4g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.23-7.36(4H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.60 (1H, brs).
メチル 4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(16.4 g)の酢酸エチル(200 mL)溶液に室温で臭素(13.8 g)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(11.4g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 323.0, 325.0.
アルゴン雰囲気下、トルエン(100 mL)にメチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(10.5 g)、シクロプロピルボロン酸(5.55 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.33 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.48g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(48.4 mL)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、有機層を分離後、水層に2 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(9.65g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.56 (2H, m),0.72-0.81 (2H, m), 1.65-1.78 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.25-7.35(2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 10.35 (1H, s).
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(4.14 g)、炭酸カリウム(4.00 g)およびDMF(70 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(1.75 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にクロロ(メトキシ)メタン(1.75 g)と炭酸カリウム(4.00 g)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.06 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.61-0.69 (2H, m), 0.77-0.86(2H, m), 1.70-1.83 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.04 (1H,s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
水素化リチウムアルミニウム(975 mg)のTHF(15 mL)懸濁液に、0℃でメチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(4.04g)のTHF(55 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(1 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、水(3 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.65 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.75-0.83(2H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 2.24 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.49 (3H, s), 4.70 (2H,d, J = 6.4 Hz), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.06-7.14 (2H, m),7.35-7.43 (2H, m).
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール(3.63 g)、トリエチルアミン(3.64 g)およびDMSO(70 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(3.82 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.26 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m), 0.78-0.87(2H, m), 1.69-1.80 (1H, m), 3.52 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.09-7.17(2H, m), 7.39-7.47 (3H, m), 10.48 (1H, s).
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(3.22 g)のメタノール(60 mL)溶液に室温で6 M塩酸(25 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で8 M水酸化ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.67 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.79-0.87(2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.09-7.21 (3H, m), 7.38-7.46 (2H, m),9.88 (1H, s), 10.85 (1H, s).
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(256 mg)、炭酸カリウム(276mg)およびDMF(10 mL)の混合物に室温でヨードメタン(213 mg)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(263 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.76-0.85(2H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.10-7.19 (2H, m),7.39-7.47 (3H, m), 10.45 (1H, s).
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩(232 mg)、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(261 mg)、トリエチルアミン(163 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(341 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.55-0.62 (2H, m), 0.72-0.81(2H, m), 1.30-1.58 (4H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.93-2.13 (4H, m), 2.23-2.44(2H, m), 3.20 (2H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.66-3.71 (5H, m),3.79 (3H, s), 6.69 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(362 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(268 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.57 (2H, m), 0.72-0.81(2H, m), 1.21-1.44 (4H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.82-1.99 (4H, m), 2.11-2.23(1H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.18-3.27 (4H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.56(2H, s), 3.76 (3H, s), 6.75 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43-7.53(2H, m), 12.08 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(25.0 g) 、リン酸三カリウム(74.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(24.4g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、41.3mL)、トルエン(250 mL)および水(125 mL)の混合物に酢酸パラジウム(2.61 g)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(150 mL)により結晶化させ、標題化合物(16.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (3H, s), 7.31-7.41(3H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.91 (2H, m),10.37 (1H, s).
4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(16.0 g)のDMF(90mL)溶液に1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(10.6 g)を15℃から30℃で加え、40分間撹拌した後、水(30mL)を加え、さらに1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、DMF(15mL)と水(15 mL)の混合液および水(30 mL)で順次洗浄し、標題化合物(20.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 7.25 (1H,s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.54 (2H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 10.30 (1H,s).
アルゴン雰囲気下、トルエン(250 mL)に2-ブロモ-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(20.6 g)、シクロプロピルボロン酸(10.3 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.10 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.27g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をエタノール(50 mL)と水(10 mL)の混合液で結晶化させ、得られた結晶をエタノール(85 mL)で洗浄し、標題化合物(9.70 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ0.62-0.71 (2H, m),0.77-0.86 (2H, m), 1.66-1.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.09-7.19(2H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 10.45 (1H, s).
ギ酸(26 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(13.0 g)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(9.21 g)およびTHF(78 mL)に混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.8g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を5%食塩水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル(130 mL)に溶解し、その溶液にシュウ酸(3.38 g)を70℃で加え、同温度で30分間撹拌した。さらに室温で終夜撹拌した後、固体をろ取し、酢酸エチル(39 mL)で洗浄し、標題化合物(19.2 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.58-0.71 (2H, m),0.75-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.57 (2H, m),1.73-1.85 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 14.1 Hz), 3.00 (2H, t, J = 10.7 Hz),3.36-3.50 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28-4.50 (6H, m),6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.20 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 8.5,5.5 Hz).
酢酸エチル(200 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)の混合液にエチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート シュウ酸塩(19.2 g)を加え、室温で30分間撹拌した後、有機層を減圧下、濃縮した。得られた残渣のエタノール(150 mL)溶液に4 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸(100 mL)で中和した後、室温で30分間、0℃で30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(ジメチルスルホキシド/エタノール)を行い、標題化合物(12.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.57 (2H, m),0.71-0.81 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.29-1.44 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.90(2H, d, J = 13.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.5 Hz), 3.15 (2H, d, J = 6.2 Hz),3.23-3.39 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.55 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 6.75(1H, s), 6.84 (1H, s), 7.22-7.32 (2H, m), 7.48 (2H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz).
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて、実施例106の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz),2.45 (2H, qt, J = 10.5, 6.5 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5Hz), 6.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.5 Hz), 6.77 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.22 (1H,dd, J = 8.3, 6.7 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.45-7.49(1H, m), 10.00 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 622.3.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(900 mg)、炭酸セシウム(941 mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(72mg)、ピロリジン-2-オン(211 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg)およびトルエン(10 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用い、THFの代わりにトルエンを用いて、実施例43の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.1.
(2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.1.
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドと1-ブロモ-3-メトキシプロパンを用いて、実施例93の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m), 1.06-1.14(2H, m), 2.09-2.21 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (2H,t, J = 6.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.91 (1H,s).
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例93の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.80-0.87(2H, m), 1.60-1.69 (1H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.24-3.31 (5H, m), 4.04 (2H, t,J = 6.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.23-7.29 (3H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例93の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 594.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例93の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(8.89g)のメタノール(150 mL)溶液に6 M塩酸(60 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して精製物を得た。得られた精製物のアセトニトリル(100 mL)溶液に0℃で2 M塩酸(68 mL)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(2.45 g)の水溶液(50 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(18.1g)の水溶液(50 mL)を滴下し70℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.68 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.61 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
メチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(3.68 g)、炭酸カリウム(2.40 g)およびDMF(70 mL)の混合物にヨードエタン(2.35 g)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.92 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.74 (2H, m), 1.02-1.09(2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.16 (2H,q, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.26 (1H, s).
メチル 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(3.14 g)のTHF(50 mL)溶液に0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、15 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、15 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、セライトでろ過した。得られたろ液を減圧下、濃縮して標題化合物(2.89 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.61-0.70 (2H, m), 0.98-1.06(2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.72 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.61 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.54 (1H, s), 6.68 (1H, s).
(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール(2.89g)、トリエチルアミン(2.75 g)およびDMSO(50mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(2.89 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.44 g)とトリエチルアミン(1.38 g)を加え、室温で2時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.76 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.05-1.14(2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10-2.23 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.01 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.91 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(3.03 g)とギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(2.76 g)およびTHF(50 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.36 g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.91 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.96-1.04(2H, m), 1.20 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.53 (5H, m), 2.05-2.14(3H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.23 (2H, s), 3.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.33-3.41(2H, m), 3.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.56 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, s), 6.58 (1H, s).
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(380 mg)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(207 mg)、フッ化セシウム(298 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(96 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(214 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.69 (2H, m), 0.70-0.77(2H, m), 1.17-1.29 (9H, m), 1.39-1.61 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.91-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.33-3.44 (4H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 3.65(2H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.71(1H, s), 6.83-6.96 (2H, m), 7.17-7.26 (1H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(214 mg)のエタノール(6 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(106 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.60 (2H, m), 0.66-0.75(2H, m), 1.07-1.17 (6H, m), 1.30-1.50 (3H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.7 Hz),2.83-2.94 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.25-3.36 (4H, m), 3.44 (2H, d, J= 8.3 Hz), 3.55 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.45 (1H, s), 6.78 (1H, s),7.07-7.16 (1H, m), 7.22-7.35 (2H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4',5'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(46.5 mg)のDME(0.9 mL)溶液に、(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸(28.1 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.66 mg)と1.6 M炭酸カリウム水溶液(0.1 ml)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣に、エタノール(0.5mL)、THF(0.5 mL)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、60℃で終夜撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(15.2 mg)を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',3',4',5'-テトラフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4',5'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとフェニルボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3'-クロロ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2'-クロロ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロ-2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',3',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,3,4-トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-2',6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロ-4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2'-クロロ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-クロロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとピリジン-3-イルボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-(5-クロロ-2-チエニル)-3-シクロプロピル-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-クロロ-2-チエニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(5-メチル-2-チエニル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-メチル-2-チエニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,4-ジシクロプロピル-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(46.5 mg)のDME(0.9 mL)溶液に、(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(26.4 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.66 mg)および1.6 M炭酸カリウム水溶液(0.1 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣に、エタノール(0.5mL)、THF(0.5 mL)および1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、40℃で1時間撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(5.29 mg)を得た。
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノ-3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3'-クロロ-4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-クロロ-4-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((3'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((5'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-シアノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-4-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-シクロプロピル-4-(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド(9.41 g)、炭酸カリウム(8.90 g)およびDMF(120 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(3.89 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.20 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.67(3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.33 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.86(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.81 (1H, s).
3-エトキシ-5-ヨード-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(9.20 g)、シクロプロピルボロン酸(3.53 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(41 mL)およびトルエン(150 mL)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.75 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.66 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して精製物を得た。得られた精製物のメタノール(100 mL)溶液に6 M塩酸(50mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.21 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.71-0.79 (2H, m), 0.97-1.05(2H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12-2.24 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.38 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.76 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.59 g)のピリジン(100 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.5 g)を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルと1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.24 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.79-0.87 (2H, m), 1.10-1.19(2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.90 (1H, s).
2-シクロプロピル-6-エトキシ-4-ホルミルフェニル トリフルオロメタンスルホナート(810 mg)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(756mg)、フッ化セシウム(1.09 g)およびDME(15mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(350mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(257 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.74 (2H, m), 0.78-0.86(2H, m), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz),7.08-7.16 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.45-7.56 (1H,m), 9.96 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(257 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(244 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(285mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(332 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.67 (2H, m), 0.71-0.80(2H, m), 1.17-1.31 (9H, m), 1.39-1.63 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.90-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.44 (4H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.62(2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.41 (1H, s), 6.69(1H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.07-7.23 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(320 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(233 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.65 (2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 1.10-1.19 (6H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.45-1.57 (1H, m), 1.91 (2H, d,J = 13.8 Hz), 2.83-2.97 (2H, m), 3.20-3.57 (8H, m), 3.61-3.87 (2H, m), 3.96(2H, q, J = 7.0 Hz), 6.55 (1H, brs), 6.90 (1H, brs), 7.02-7.10 (1H, m),7.23-7.34 (1H, m), 7.40-7.51 (1H, m).
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
アルゴン雰囲気下、トルエン(40 mL)にエチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(2.50 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.41 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(329 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(367 mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(11.5 mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.10 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.29 (6H, m), 1.41(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.93(1H, s), 5.03 (1H, s), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.53 (1H,d, J = 1.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.3 Hz).
窒素雰囲気下、THF(10 mL)にエチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート(500 mg)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン (0.79mL)およびヨウ化ナトリウム(228 mg)を加え、70℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(540 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.1.
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(108 mg)のTHF(50 mL)懸濁物にエチル 2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(540 mg)を加え、20分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、不溶物をろ別した。得られたろ液をシリカゲルパッドに通し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をTHF (50 mL)に溶解し、その溶液に二酸化マンガン (1.24 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(395 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.18 (1H, m), 1.23(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, s), 1.35-1.44 (1H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 7.13(2H, t, J = 8.3 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.47 (1H, s), 9.99 (1H,s).
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(445 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(390 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(371mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.07 (1H, m), 1.17(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, s), 1.23-1.29 (7H, m), 1.41-1.50 (2H, m), 2.11(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.32-3.43 (4H, m), 3.55(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.66 (2H, d, J = 3.3 Hz), 3.88-3.99 (2H, m), 4.16 (2H, q,J = 7.1 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(600 mg)のエタノール(7 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(メタノール)を行い、標題化合物(353mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.14 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.23-1.49 (4H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.8 Hz),2.89 (2H, t, J = 10.2 Hz), 3.09-3.23 (2H, m), 3.24-3.40 (4H, m), 3.43-3.51 (2H,m), 3.61 (2H, brs), 3.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.16-7.32 (4H,m).
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(603mg)のDMSO(8 mL)溶液に水素化ナトリウム(273 mg)を0℃で加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物に1,5-ジブロモペンタン(0.929 mL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(487 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.73 (2H, m),0.91-1.01 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.69 (6H, m), 2.40-2.52 (1H,m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.52 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, s),7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
エチル 3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート(577 mg)のエタノール(10 mL)溶液に6 M塩酸(2.88 mL)を室温で加えて、70℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(292 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.85 (2H, m),0.96-1.05 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.97 (6H, m), 1.99-2.13 (1H,m), 2.95 (2H, brs), 3.37 (2H, brs), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (1H, d, J =2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.07 (1H, s).
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート(292 mg)のDMF(6 mL)溶液に炭酸カリウム(209 mg)とヨードエタン(0.105 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷して水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(251 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m),0.89-0.99 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-1.69 (6H, m), 2.43-2.54 (1H, m), 3.13 (4H, brs), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz).
エチル 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート(251 mg)のTHF(8 mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(60.0 mg)を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(510 mg)を0℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を減圧下、濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m),0.85-0.95 (2H, m), 1.41-1.47 (4H, m), 1.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.56-1.69 (5H,m), 2.54-2.65 (1H, m), 3.08 (4H, brs), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz).
(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノール(217 mg)、トリエチルアミン(0.329 mL)およびDMSO(5 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(251 mg)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(76.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.72 (2H, m),0.94-1.05 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58-1.69 (6H, m), 2.37-2.51 (1H,m), 3.11-3.22 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.17(1H, d, J = 1.9 Hz), 9.80 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(158 mg)およびギ酸(2 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(75.7mg)およびTHF(3 mL)と混合し、その混合物を室温で2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(88.0 mg)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.61 (2H, m),0.86-0.91 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.25 (4H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.50 (5H, m),1.58 (8H, brs), 2.05-2.16 (2H, m), 2.51-2.63 (1H, m), 2.88-3.02 (3H, m), 3.23(2H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.52 (2H, s),3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.1 Hz),6.57 (1H, d, J = 1.7 Hz).
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(112 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.624 mL)、メタノール(2 mL)およびTHF(2 mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を1 M塩酸で中和し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(64.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.87-0.97(2H, m), 1.27 (3H, s), 1.37-1.51 (5H, m), 1.63 (4H, brs), 2.09-2.24 (5H, m),2.47-2.65 (1H, m), 2.86-3.20 (5H, m), 3.26 (2H, s), 3.37-3.47 (2H, m),3.48-3.55 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.92-4.03 (2H, m), 6.27(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1-(2-((2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 163.1.
3-シクロプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.89 (2H, m),1.12-1.20 (2H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 9.98 (1H, s).
2-シクロプロピル-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートと(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 347.1.
2'-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例102の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (2H, d, J = 4.7 Hz),0.89-1.03 (2H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.11-7.19 (1H, m),7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.7, 1.7Hz), 10.01 (1H, s).
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 550.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(3.42 g)、炭酸カリウム(2.85 g)およびDMF(60 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(1.25 g)を加え、室温で60時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07-2.17 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.36 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.5Hz).
エチル 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(3.68g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.05 g)、フッ化セシウム(4.46 g)およびDME(80 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.43 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.37 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.67-0.74 (2H, m), 0.76-0.83(2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.63 (1H, m), 3.29 (3H, s), 4.38 (2H,q, J = 7.1 Hz), 5.08 (2H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 7.62 (1H,s).
水素化リチウムアルミニウム(780 mg)のTHF(70 mL)懸濁液に、0℃でエチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(3.37g)のTHF(10 mL)溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(1 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)および水(3 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.83 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.62-0.67 (2H, m), 0.72-0.79(2H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 4.66 (2H,d, J = 5.6 Hz), 5.03 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.07-7.13 (2H, m),7.24-7.29 (2H, m).
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール(2.81 g)、トリエチルアミン(2.83 g)およびDMSO(80 mL)の混合物に室温で三酸化硫黄ピリジン錯体(2.96 g)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.48 g)とトリエチルアミン(1.41 g)を加え、室温で1時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.65 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.80-0.87(2H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 3.32 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.11-7.18 (3H, m),7.25-7.31 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.95 (1H, s).
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(2.65 g)のメタノール(70 mL)溶液に6 M塩酸(30 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で8 M水酸化ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.14 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.75 (2H, m), 0.79-0.86(2H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 4.92 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m),7.33-7.40 (2H, m), 9.93 (1H, s).
(1-フルオロシクロプロピル)メタノール(289 mg)、トリエチルアミン(650 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にメタンスルホニルクロリド(552 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(400 mg)、炭酸カリウム(431 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に加え、70℃で72時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(391 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.52-0.62 (2H, m), 0.69-0.78(2H, m), 0.81-0.91 (2H, m), 0.93-1.08 (2H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 4.22 (2H, d,J = 18.1 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(406 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(384 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(451 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(488 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.46-0.56 (2H, m), 0.59-0.66(2H, m), 0.71-0.80 (2H, m), 0.88-1.02 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.90-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.44 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 9.0 Hz),3.62 (2H, s), 4.06-4.21 (4H, m), 6.45 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.04-7.12 (2H, m),7.23-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(480 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で4時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.77 (6H, m), 0.87-0.99(2H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.43 (2H, m), 1.45-1.57 (1H, m), 1.91 (2H, d, J =13.7 Hz), 2.81-2.95 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.26-3.36 (4H, m), 3.44(2H, d, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, s), 4.12-4.25 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.83 (1H,s), 7.18-7.32 (4H, m).
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-ヨードベンゾアート(980 mg)、トリメチル(ペンタフルオロエチル)シラン(914mg)、フッ化カリウム(249 mg)、ヨウ化銅(I)(996mg)およびDMF(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、80℃で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリガゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通し、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(961 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.15 (2H, s), 7.31-7.42 (3H, m), 7.48(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 1.5 Hz).
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-(ペンタフルオロエチル)ベンゾアート(1.00 g)のメタノール(20 mL)とTHF(4 mL)の混合溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、800 mg)を加え、水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をピリジン(10 mL)に溶解させ、その溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(698 mg)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.55 (3H, m), 3.97(3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.91 (2H, s).
メチル 3-エトキシ-5-(ペンタフルオロエチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(300 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(113mg)、炭酸セシウム(329 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(27.0 mg)、THF(5 mL)および水(1 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(264 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.97 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.02-7.15 (4H, m), 7.75 (1H, s), 7.93(1H, s).
メチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-カルボキシラート(264 mg)およびTHF(15 mL)の混合物に窒素雰囲気下、氷冷下にて水素化リチウムアルミニウム(25 mg)で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(1 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、30分間撹拌した後、さらに水(3 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMSO(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.28 mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(214 mg)を加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(244 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.03(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.02-7.16 (4H, m), 7.60 (1H, s), 7.73 (1H, s), 10.04 (1H,s).
ギ酸(5 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(385 mg)を加え、60℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-カルバルデヒド(244mg)およびTHF(10 mL)に溶解させ、その溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(214 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにもう一度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して精製物を得た。得られた精製物のエタノール(10 mL)溶液に8 M水酸化ナトリウム水溶液(0.07 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和した後、半分量まで減圧下、濃縮し、析出した固体をろ取した。得られた固体はHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(62.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.14 (3H, s), 1.37 (2H, t, J = 9.7 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.89(2H, t, J = 10.4 Hz), 3.20 (2H, brs), 3.25-3.33 (4H, m), 3.47 (2H, brs), 3.71(2H, brs), 3.98 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.08-7.33 (6H, m), 12.42 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(606 mg)、炭酸カリウム(504 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に1-ブロモアセトン(499 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(651 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.71-0.76 (2H, m), 1.05-1.13(2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.19 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.37 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.1Hz).
エチル 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2-オキソプロポキシ)ベンゾアート(325 mg)のトルエン(10 mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(647 mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(311 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.04-1.11(2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91 (3H, t, J = 18.9 Hz), 2.08-2.18 (1H,m), 4.21 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.4 Hz).
エチル 3-シクロプロピル-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ヨードベンゾアート(541 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(277mg)、フッ化セシウム(601 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(193mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(475 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m), 0.78-0.85(2H, m), 1.37-1.48 (6H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.40(2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.4Hz).
水素化リチウムアルミニウム(98.0 mg)のTHF(7 mL)懸濁液に、0℃でエチル2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(468 mg)のTHF(3mL)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(0.2 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)、水(0.6 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(401 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.75-0.83(2H, m), 1.38 (3H, t, J = 18.9 Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 11.2Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.06-7.14 (2H, m),7.22-7.30 (2H, m).
(2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(387 mg)、トリエチルアミン(349 mg)およびDMSO(10 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)とトリエチルアミン(349 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した後、さらに三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)とトリエチルアミン(349 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)とトリエチルアミン(349 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m), 0.83-0.92(2H, m), 1.41 (3H, t, J = 18.8 Hz), 1.62-1.74 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 11.1Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 9.95 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(241 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(232 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(268 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(281 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (2H, m), 0.72-0.81(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.52 (5H, m), 1.55-1.66(1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.91-3.03 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.31-3.44(4H, m), 3.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.63 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 11.3 Hz),4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.47 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.05-7.13 (2H, m),7.22-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(272 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、60℃で4時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(192 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.65 (2H, m), 0.69-0.79(2H, m), 1.14 (3H, s), 1.30-1.57 (6H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.82-2.94(2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.35 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.0 Hz),3.55 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 12.1 Hz), 6.50 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.19-7.30(4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
DMF(3.0 mL)に3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(330 mg)と1-ヨードプロパン(389mg)および炭酸カリウム(317 mg)を加え、80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.76 (2H, m),1.02-1.10 (5H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.94 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、トルエン(5.0 mL)に3-シクロプロピル-4-ヨード-5-プロポキシベンズアルデヒド(290 mg)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(277 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(54.1 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(56.3 mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(1.3 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.1.
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(301 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(250 mg)のTHF (10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(251 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.76 (4H, m), 0.81(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.63 (5H, m),2.11 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.44 (4H, m),3.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.62 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.12-4.21(2H, m), 6.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.82-6.96 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(327 mg)のエタノール(3.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(エタノール/水)を行い、標題化合物(192 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.69 (2H, m), 0.74(2H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, s), 1.38-1.63(5H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.27 (2H, s), 3.42 (2H,d, J = 12.7 Hz), 3.54 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.74 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.79-3.87(4H, m), 6.47 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.82-6.96 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチル メタンスルホナートを用いて、実施例166の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 361.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例166の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 626.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例166の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(350 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAKADH(LA145) 46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/700/150)にて分取し、保持時間の小さい化合物を標題化合物(126 mg)として得た。
保持時間(ADH) 3.61分
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(350 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAKADH(LA145) 46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/700/150)にて分取し、保持時間の大きい化合物を標題化合物(136 mg)として得た。
保持時間(ADH) 4.96分
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと3-(メチルスルホニル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナートを用いて、実施例166の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 377.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例166の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 642.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例166の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(417 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とシクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(300 mg)のTHF (10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(335 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(200 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(200 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、60℃で2日間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(メタノール)を行い、標題化合物(65.0mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.61 (2H, m),0.67-0.82 (5H, m), 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.35 (2H, d, J = 9.8 Hz),1.43-1.55 (3H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.1 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.14(2H, brs), 3.26-3.39 (4H, m), 3.40-3.59 (4H, m), 3.92 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.42(1H, s), 6.77 (1H, s), 7.15-7.29 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ブロモ-2-エトキシエタンを用いて、実施例166の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例166の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 594.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例166の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
(3,5-ジエトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール(3.67 g)、イミダゾール(1.16 g)およびDMF(10 mL)の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(2.06 g)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.56 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.95 (9H,s), 1.48 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.10 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.70 (2H, s), 6.47 (2H,s).
tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)オキシ)ジメチルシラン(4.56 g)およびTHF(30 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、9.80 mL)を-78℃で加え、同温度で10分間撹拌した。反応混合物にシクロブタノン(1.17 mL)を-78℃で加えて室温まで昇温し、50分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液と1 M塩酸を順次加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.94 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.95 (9H,s), 1.41 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.85 (1H, m), 2.15-2.39 (1H, m), 2.39-2.50(2H, m), 2.61 (1H, s), 2.65-2.83 (2H, m), 4.02 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H,s), 6.49 (2H, s).
1-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)シクロブタノール(1.94 g)およびDMF(25 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性, 0.245 g)を加えて、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.478 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.63 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.96 (9H,s), 1.40 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.86 (1H, m), 2.08-2.29 (1H, m), 2.34-2.67(4H, m), 3.15 (3H, s), 4.01 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (2H, s), 6.49 (2H, s).
tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)オキシ)ジメチルシラン(1.63 g)およびTHF(25 mL)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、6.20 mL)を室温で加えて、30分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.67-1.85 (2H, m), 2.06-2.29 (1H, m), 2.39-2.69 (4H, m), 3.14 (3H, s), 4.02(4H, q, J = 7.0 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (2H, s).
(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)フェニル)メタノールを用いて、実施例16の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.68-1.87 (1H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.43-2.67 (4H, m), 3.15 (3H, s), 4.09(4H, q, J = 7.0 Hz), 7.01 (2H, s), 9.89 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 544.5.
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ヨードプロパンを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.52-0.62 (2H, m),0.73-0.85 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.85 (3H, m), 4.11 (2H, t, J= 6.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.27-7.38 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 10.37 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(352 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(327 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(377mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(445 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.22-1.30 (9H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.14 (2H, d, J= 13.0 Hz), 2.85-2.97 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.33-3.38 (2H, m), 3.39-3.49 (2H,m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.97 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, q, J =7.1 Hz), 6.53 (2H, s), 7.04-7.24 (3H, m).
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(428 mg)のメタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で8時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、80℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(340 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.5 Hz),1.18 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.50 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.88-2.00 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.27-3.50 (8H, m), 3.70 (2H, brs), 3.98(4H, q, J = 6.9 Hz), 6.72 (2H, brs), 7.06-7.14 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m),7.33-7.44 (1H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 580.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(600 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.82 mL)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.00 g)および4-ジメチルアミノピリジン(28.6 mg)のTHF(15 ml)溶液を70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(647 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-1.02 (4H, m),1.83-1.95 (1H, m), 7.31-7.41 (3H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, s), 10.07(1H, s).
6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-3-イル トリフルオロメタンスルホナートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.72 (2H, m),0.75-0.90 (4H, m), 0.96-1.05 (2H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 2.69-2.80 (1H, m),6.91 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 10.47 (1H,s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 546.2.
エチル 1-(2-((2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2-ヨードプロパンを用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.61 (2H, m),0.75-0.83 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.73 (1H, tt, J = 8.4, 5.3 Hz),4.77-4.88 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.27-7.37 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 10.34(1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(4.0 g)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(5.80 g)、リン酸三カリウム(12.5 g)およびジオキサン(50 mL)の混合物を45分間脱気し、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.20g)とテトラブチルアンモニウムブロミド(945 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。得られたろ液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, t, J = 6.96 Hz),4.02-4.13 (4H, m), 7.10 (1H, td, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.22-7.28 (3H, m), 7.33 (1H,q, J = 8.3 Hz), 9.98 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(351 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(327 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(377mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(442 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.20-1.29 (9H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.14 (2H, d, J= 13.1 Hz), 2.85-2.97 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.32-3.38 (2H, m), 3.39-3.49 (2H,m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.93-4.03 (4H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.53 (2H, s), 6.79-6.91 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m).
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(423 mg)のメタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で7時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。さらに2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.16 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.50 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.95(2H, d, J = 13.4 Hz), 2.76-2.93 (2H, m), 3.20-3.53 (10H, m), 3.94-4.06 (4H, m),6.79 (2H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.15-7.32 (2H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(301 mg)、炭酸カリウム(289 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(460 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(392 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m), 1.07-1.16(2H, m), 1.34-1.47 (1H, m), 1.58-1.72 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 4.10-4.28(2H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(383mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(212 mg)、フッ化セシウム(461 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(148 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(170 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m), 0.82-0.89(2H, m), 1.02-1.16 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.79-1.96(1H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.10-7.18 (2H, m),7.24-7.31 (3H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(170 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(170 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(189 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(205 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.71-0.80(2H, m), 0.97-1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.51(3H, m), 1.54-1.65 (1H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.91-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.43 (4H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.62(2H, s), 3.84-4.01 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, s), 6.70 (1H,d, J = 1.0 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(205 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.63 (2H, m), 0.68-0.77(2H, m), 1.14 (3H, s), 1.21-1.43 (3H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.85-2.05 (3H, m),2.82-2.95 (2H, m), 3.18 (2H, brs), 3.25-3.38 (4H, m), 3.45 (2H, brs), 3.57 (2H,brs), 3.84-3.95 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.82 (1H, s),7.17-7.30 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.66 (2H, m),0.79-0.88 (2H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 4.98 (2H, q, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, s),7.30-7.40 (3H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 10.31 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 604.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾアート(4.50 g)、カリウム ビニルトリフルオロボラート(4.92 g)、トリエチルアミン(5.12 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.50 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.53 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 3.93 (3H,s), 5.38 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J =17.6, 10.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J =8.0 Hz).
メチル 2-メトキシ-4-ビニルベンゾアート(3.63 g)、銅亜鉛偶(9.12 g)およびDME(10 mL)の混合物に、オキシ塩化リン(1.76 mL)およびトリクロロアセチルクロリド(6.32 mL)のDME(5 mL)溶液を0℃で20分間かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と酢酸(30 mL)の混合物に亜鉛粉末(4.94 g)を0℃で加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.15-3.37 (2H, m),3.44-3.61 (2H, m), 3.63-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.88 (1H, s),6.90-6.96 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz).
メチル 2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)ベンゾアート(2.40 g)およびトルエン(30 mL)の混合物に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(3.78 mL)を窒素気流下、室温で加えて、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.66 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.83 (2H, m),2.94-3.14 (2H, m), 3.32-3.48 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.81 (1H, s),6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz).
メチル 4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート(1.66 g)および酢酸(15 mL)の混合物に、臭素(0.531 mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.79 (2H, m),3.00-3.21 (2H, m), 3.53-3.74 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H, s),7.99 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート(1.80 g)、シクロプロピルボロン酸(1.15 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(331 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(8.06 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(344 mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.47 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.66 (2H, m),0.84-0.98 (2H, m), 1.62-1.81 (1H, m), 2.56-2.83 (2H, m), 2.97-3.18 (2H, m),3.75-3.90 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.51 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(188 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート(1.47 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.20 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.60mL)を加え、さらに30分間撹拌した後、ろ過し、そのろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(4.31 g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.24 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.69 (2H, m),0.89-0.97 (2H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 2.59-2.84 (2H, m), 2.96-3.19 (2H, m),3.77-3.92 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.40 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(824 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンズアルデヒド(500 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(597 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(748 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.47-0.66 (2H, m),0.80-0.93 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.53 (2H, m),1.67-1.79 (1H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.88-3.10 (4H, m),3.24 (2H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.72-3.90(4H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.93 (1H, s).
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(740 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.18 mL)、メタノール(5mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加えて溶媒を留去した。得られた固体をエーテルで洗浄した後、さらに洗浄した固体の再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.45-0.55 (2H, m),0.79-0.92 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.29-1.43 (2H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.90(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.62-3.14 (8H, m), 3.17-3.56 (8H, m), 3.61-3.84 (4H, m),6.81 (1H, s), 6.86 (1H, s).
1-(2-((2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(7.19 g)、カリウム ビニルトリフルオロボラート(3.31 g)、トリエチルアミン(4.59 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.35 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をシリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.19 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28 (3H, m), 1.42(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.19(1H, d, J = 12.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 17.5, 11.0Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.94 (1H,d, J = 1.4 Hz).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルボキシラート(5.19 g)、銅亜鉛偶(15.9 g)およびDME(40 mL)の混合物に、オキシ塩化リン(1.85 mL)およびトリクロロアセチルクロリド(5.53 mL)のDME(5 mL)溶液を0℃で20分間かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過した。得られたろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸(30 mL)と混合し、その混合物に亜鉛粉末(4.32 g)を0℃で加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.27 (3H, m), 1.43(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.25 (4H, m), 3.41-3.61 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02-7.23 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.2 Hz),7.73 (1H, d, J = 1.1 Hz).
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(3-オキソシクロブチル)ビフェニル-4-カルボキシラート(3.69 g)およびトルエン(30 mL)の混合物に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(5.73 mL)を窒素気流下、室温で加えて、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.44 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.63 (4H, m), 3.18-3.38 (1H, m), 4.02 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.19 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.64 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(245 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にエチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(2.44 g)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.25 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.75 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(5.61 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、得られたろ液を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.26 (3H, m),2.44-2.72 (4H, m), 3.18-3.42 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.06-7.19 (4H,m), 7.36 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.47 (1H, s), 10.02 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(628 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(500 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(475 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(846 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.22 (6H, m), 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.54 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.37-2.61(4H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.13-3.45 (7H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.69(2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.07-4.16 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H,s), 7.02-7.16 (4H, m).
エチル 1-(2-((2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(840 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.2 mL)、エタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をろ取しエーテルで洗浄し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(345 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.19 (6H, m),1.28-1.45 (2H, m), 1.80-2.02 (2H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.80-2.96 (2H, m),3.07-3.22 (3H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.62 (2H, s),3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.12-7.29 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(304 mg)、炭酸カリウム(292 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(465 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(389 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m),1.06-1.16 (2H, m), 1.34-1.47 (1H, m), 1.57-1.72 (1H, m), 2.10-2.24 (2H, m),4.10-4.19 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J= 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
3-シクロプロピル-5-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(373mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(207 mg)、フッ化セシウム(450 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(144 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で11時間、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(261 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m),0.81-0.91 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m),1.79-1.96 (1H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.10-7.18 (2H,m), 7.24-7.30 (3H, m), 9.94 (1H, s).
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(254 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(254 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(282 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(304 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m),0.72-0.80 (2H, m), 0.97-1.10 (1H, m), 1.19-1.29 (6H, m), 1.32-1.51 (3H, m),1.54-1.65 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.91-3.03 (2H,m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.44 (4H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.84-4.02(2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.70 (1H, d, J =1.0 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(295 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFの混合液に溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.62 (2H, m),0.68-0.77 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.21-1.43 (3H, m), 1.45-1.64 (2H, m),1.85-2.05 (3H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.25-3.37 (4H,m), 3.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.84-3.93 (1H, m), 3.98-4.08 (1H,m), 6.46 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.17-7.30 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(915 mg)、炭酸カリウム(878 mg)およびDMF(20 mL)の混合物に1-ヨードプロパン(810 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m), 1.03-1.17(5H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.01(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-プロポキシベンズアルデヒド(511 mg)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(325mg)、フッ化セシウム(706 mg)およびDME(15mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(227mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(425 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.65-0.92 (7H, m), 1.57-1.72(3H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.11-7.29 (4H, m),7.32-7.41 (1H, m), 9.95 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(228 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(196 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(253mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、得られた精製物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を減圧下、濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(216 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.75 (4H, m), 0.80 (3H,t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.29 (6H, m), 1.38-1.64 (5H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.7Hz), 2.90-3.04 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.33-3.44 (4H, m), 3.55-3.72 (4H, m),3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, s), 6.71 (1H, s),7.07-7.20 (2H, m), 7.22-7.36 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(213 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、60℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(151 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.61 (2H, m), 0.66-0.78(5H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.54 (5H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.81-2.94(2H, m), 3.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 8.0 Hz),3.55 (2H, s), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.43 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.18-7.29(3H, m), 7.33-7.44 (1H, m).
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアート(2.17 g)、炭酸カリウム(3.25 g)、4,4-ジフルオロピペリジン 塩酸塩(3.71 g)およびDMF(30 mL)の混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.24 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.21 (4H, m),3.43-3.56 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.48(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz).
メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート(1.24g)およびアセトニトリル(15 mL)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(812 mg)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.36 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.32 (4H, m),3.13-3.27 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.59 (1H, s), 8.05 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート(1.36g)、シクロプロピルボロン酸(962 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(230 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(5.60 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(239 mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.32 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m), 0.91-1.02(2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.09-2.27 (4H, m), 3.14-3.28 (4H, m), 3.85 (3H, s),3.88 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.35 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(154 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート(1.32 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.20 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.60 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(3.53 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.80 (2H, m),0.92-1.03 (2H, m), 1.89-2.03 (1H, m), 2.08-2.30 (4H, m), 3.23-3.34 (4H, m),3.90 (3H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, s), 10.30 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(570 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド(485 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(475 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(706 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.70 (2H, m),0.88-0.97 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.51 (2H, m),1.94-2.27 (7H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.13 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (2H, s),3.37 (2H, dt, J = 13.4, 4.1 Hz), 3.45-3.60 (2H, m), 3.67-3.91 (7H, m), 4.16(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H, s), 6.69 (1H, s).
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(700 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.75 mL)、エタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加えて減圧下、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。さらに洗浄した固体の再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(275 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.62 (2H, m),0.86-0.96 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.28-1.42 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.7 Hz),2.02-2.22 (5H, m), 2.79-2.96 (2H, m), 3.01-3.14 (6H, m), 3.20-3.51 (8H, m),3.74 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.63 (1H, s).
1-(2-((5-シアノ-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 522.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用い、水素化ナトリウムの代わりにカリウム tert-ブトキシドを用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.78 (2H, m),0.84-0.95 (2H, m), 1.13-1.22 (6H, m), 1.34-1.49 (2H, m), 1.81 (1H, s), 1.93(2H, d, J = 13.4 Hz), 2.78-2.92 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.23-3.30(4H, m), 3.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.65 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.11(2H, d, J = 4.6 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.45-7.53 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(700 mg)、シアン化亜鉛(377 mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(124 mg)のDMF(10 mL)溶液を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(490 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 531.2.
エチル 1-(2-((5-シアノ-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(373 mg)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(344mg)、フッ化セシウム(497 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(159 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.15-0.23 (2H, m), 0.43-0.52(2H, m), 0.62-0.79 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.59-1.70(1H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 6.88-7.01 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.19-7.29(2H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(313 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(296 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(347 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(385 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.11-0.18 (2H, m), 0.39-0.47(2H, m), 0.53-0.69 (2H, m), 0.70-0.77 (2H, m), 0.98-1.09 (1H, m), 1.19-1.29(6H, m), 1.39-1.62 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.25(2H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.69-3.83(2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.83-6.96 (2H,m), 7.18-7.25 (1H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(371 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(203 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.18 (2H, m), 0.35-0.42(2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 0.67-0.76 (2H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.14 (3H, s),1.30-1.52 (3H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.14 (2H, d, J= 8.2 Hz), 3.26-3.37 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.69-3.84(2H, m), 6.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 12.44(1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(420 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド (287 mg)およびTHF (10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(338mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.48-0.56 (2H, m),0.70-0.80 (5H, m), 1.15-1.22 (3H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.51 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.68-1.79 (1H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.71-2.84 (2H, m), 3.13 (2H, d, J =8.3 Hz), 3.26-3.30 (2H, m), 3.33-3.45 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.12(2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz),7.44-7.52 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(570 mg)のエタノール(5.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.6 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(含水メタノール)を行い、標題化合物(335mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.56 (2H, m),0.71-0.82 (5H, m), 1.26-1.40 (2H, m), 1.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.68-1.80 (1H,m), 1.93 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.13 (2H, d, J = 8.2Hz), 3.22-3.39 (4H, m), 3.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.54 (2H, s), 3.76 (3H, s),6.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8.6,5.6 Hz).
1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(235 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(195 mg)とTHF(10mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(252 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.75 (4H, m), 0.76-0.85(6H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.48 (2H, m), 1.51-1.65 (5H, m), 2.14(2H, d, J = 13.5 Hz), 2.85-2.97 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.32-3.50 (4H, m),3.53-3.72 (4H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45(1H, s), 6.71 (1H, s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(245 mg)、エタノール(6 mL)およびメタノール(2 mL)の混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、80℃で20時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、80℃で5時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(135 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.63 (2H, m), 0.68-0.89(8H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.42-1.56 (5H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.74-2.88 (2H, m), 3.17 (2H, brs), 3.28-3.40 (4H, m), 3.46 (2H, brs), 3.58 (2H,brs), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.18-7.28 (3H, m),7.33-7.44 (1H, m), 12.47 (1H, brs).
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(257 mg)、炭酸カリウム(278 mg)およびDMF(10 mL)の混合物にヨードエタン(235 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m), 0.76-0.84(2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.81 (1H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 10.48 (1H, s).
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩(233 mg)、2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(276 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(163 mg)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(342 mg)を加え、同温度で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(398 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.55-0.62 (2H, m), 0.72-0.80(2H, m), 1.34-1.58 (7H, m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.95-2.13 (4H, m), 2.23-2.44(2H, m), 3.21 (2H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.66-3.72 (5H, m),4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.06-7.13 (2H, m),7.36-7.42 (2H, m).
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(387 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(247 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.57 (2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 1.21-1.45 (7H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.82-1.98 (4H, m), 2.11-2.23(1H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 3.18-3.26 (4H, m), 3.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.56(2H, s), 4.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.21-7.31 (2H,m), 7.47 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 12.07 (1H, brs).
1-(2-((6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.81 (2H, m),0.96-1.11 (2H, m), 1.80-1.98 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.62 (1H, dd,J = 8.1, 1.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz).
メチル 4-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例185の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.81 (2H, m),1.04-1.16 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.49 (1H, s),7.99 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例88の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.79 (2H, m),0.89-0.98 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.48 (1H, s),7.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.68 (1H, s).
メチル 6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-カルボキシラートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.84 (2H, m),0.93-1.04 (2H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.10 (2H, t,J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.67 (1H, s), 10.41 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.5.
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと3-ヨードオキセタンを用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.52-0.64 (2H, m),0.74-0.85 (2H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 4.64 (2H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 4.93 (2H,t, J = 6.8 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.26-7.37 (3H, m), 7.47-7.57(2H, m), 10.42 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.1.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアートと3,3-ジフルオロピロリジン 塩酸塩を用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.60 (2H, m), 3.61(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.68-3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.99 (1H,d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz).
メチル 4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.57 (2H, m), 3.62(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (3H, s), 3.88-4.00 (5H, m), 6.34 (1H, s), 8.04 (1H,s).
メチル 5-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例189の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.77 (2H, m),0.88-1.01 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.35-2.57 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.84 (3H, s), 3.87-3.96 (5H, m), 6.27 (1H, s), 7.61 (1H, s).
メチル 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.78 (2H, m),0.86-1.00 (2H, m), 1.76-1.95 (1H, m), 2.48 (2H, tt, J = 13.7, 6.9 Hz), 3.69(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.18 (1H, s),7.58 (1H, s), 10.22 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例189の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.5.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例189の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.14(2H, q, J = 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz),7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.42 (1H, s).
5-ブロモ-2-エトキシベンズアルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例88の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 191.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアートと4-ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.74 (3H, m),1.91-2.08 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.83 (3H, s),3.86-3.99 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz),7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz).
メチル 4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例97の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.80-1.02(9H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.48-3.63(2H, m), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.42-6.53 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz).
メチル 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.92 (9H,s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m),3.86 (3H, s), 3.88-3.98 (4H, m), 6.58 (1H, s), 8.04 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例189の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.65-0.76(2H, m), 0.83-1.02 (11H, m), 1.67-1.82 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 1.99-2.10(1H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 3.24-3.51 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87-3.95 (4H, m),6.54 (1H, s), 7.34 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(255 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアート(2.49 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.25 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL)、水(0.75 mL)を順次加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のピリジン(20mL)溶液に無水酢酸(5.00 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.60-0.73(2H, m), 0.85-1.00 (11H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.01-2.21(4H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.21-3.36 (2H, m), 3.76-3.91 (4H, m), 5.06 (2H, s),6.58 (1H, s), 6.74 (1H, s).
4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピル-2-メトキシベンジルアセタートを用いて、実施例176の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.72 (2H, m),0.86-1.02 (2H, m), 1.64-1.85 (2H, m), 1.97-2.21 (6H, m), 2.76-2.90 (2H, m),3.24-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.57 (1H, s),6.74 (1H, s).
5-シクロプロピル-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル アセタートを用いて、実施例168の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.73 (2H, m),0.87-1.03 (2H, m), 1.94-2.20 (8H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m),3.81 (3H, s), 4.68-4.97 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.75 (1H, s).
5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル アセタート(580 mg)およびメタノール(15 mL)の混合物に、炭酸カリウム(499 mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(458 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.71 (2H, m),0.88-1.00 (2H, m), 1.92-2.24 (5H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m),3.84 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.67-4.97 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.68(1H, s).
(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(458 mg)のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(1.42 g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(124 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.83 (2H, m),0.90-1.05 (2H, m), 1.84-2.24 (5H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.22-3.42 (2H, m),3.90 (3H, s), 4.69-5.02 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.33 (1H, s), 10.29 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.5.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
DMF(30 mL)にメチル 2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート(4.90 g)、ベンジルブロミド(5.91 g)および炭酸カリウム(5.97 g)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体のDMF(21 mL)溶液にモルホリン(9.37 g)、炭酸カリウム(14.9 g)を加え、140℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.1.
メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.02 (4H, m),3.68-3.73 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.30-7.55 (5H, m),7.88 (1H, s).
アルゴン雰囲気下、トルエン(100 mL)にメチル 4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアート(3.70 g)、シクロプロピルボロン酸(1.57 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(374 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(417mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(13.7 mL)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体をメタノールに溶解させ、その溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、1.28g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.90 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.62 (2H, m),0.77-0.90 (2H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 2.81-2.94 (4H, m), 3.58-3.82 (7H, m),6.49 (1H, s), 7.21 (1H, s), 10.06 (1H, brs).
メチル 5-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例180の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.76 (2H, m),0.96-1.04 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.88-2.99 (4H, m), 3.64-3.73 (4H, m),3.81 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.34 (1H, s).
メチル 5-シクロプロピル-2-(モルホリン-4-イル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.2.
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.68 (2H, m),0.77-0.88 (2H, m), 1.71-1.84 (1H, m), 2.97-3.07 (4H, m), 3.71-3.81 (4H, m),6.99 (1H, s), 7.25-7.38 (3H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 10.22 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 591.2.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
水素化ナトリウム(60%油性,1.37 g)およびDMF(30 mL)の混合物に2-シアノアセトアミド(1.44 g)と3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(3.00 g)を順次加えて、105℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に水を加えた後、酢酸を加えて酸性にし、70℃で15分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて懸濁させ、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(3.01 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (1H, brs), 7.38(2H, t, J = 8.9 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz),12.76 (1H, brs).
6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(2.91 g)、THF(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(2.66 g)を加えて、室温で10分間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を水、酢酸エチルおよびヘキサンで懸濁させた後、得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(3.98 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 8.54 (1H, s).
5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(3.49 g)、炭酸カリウム(3.29 g)およびDMF(30 mL)の混合物にヨードエタン(1.43 mL)を加えて、80℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.00 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz),4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 8.9, 5.3Hz), 8.10 (1H, s).
5-ブロモ-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル(3.75 g)、THF(10 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に8 M水酸化カリウム水溶液(14.6 mL)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(10 mL)に溶解させ、その溶液に炭酸カリウム(3.23 g)およびヨードエタン(1.40 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.50 (6H, m), 4.38(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.79(2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz), 8.38 (1H, s).
エチル 5-ブロモ-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチナート(2.40 g)、シクロプロピルボロン酸(1.68 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(401 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(9.78 mL)およびトルエン(25 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(418mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.06 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m),0.84-0.96 (2H, m), 1.33-1.47 (6H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 8.8,5.5 Hz), 7.82 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(237 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にエチル 5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチナート(2.06 g)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.20 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.60 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をトルエン(10 mL)に溶解させ、その溶液に二酸化マンガン(5.43 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.47 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.71 (2H, m),0.88-0.99 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86-2.01 (1H, m), 4.54 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.75-7.83 (3H, m), 10.38 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(809 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(550 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(613 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(866 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.64 (2H, m),0.79-0.95 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.54 (5H, m),1.85-1.97 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.87-3.06 (2H, m), 3.29 (2H, s),3.32-3.44 (2H, m), 3.44-3.90 (6H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.11 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.71 (2H, dd, J = 8.8, 5.6Hz).
エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(860 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.69 mL)、エタノール(2mL)およびTHF(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、減圧下、溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体の再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(512 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56 (2H, q, J = 5.4Hz), 0.77-0.94 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.23-1.47 (5H, m), 1.75-1.98 (3H, m),2.81-2.98 (2H, m), 3.09-3.39 (6H, m), 3.41-3.65 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.20-7.36 (3H, m), 7.73 (2H, dd, J = 8.4, 6.1 Hz), 12.43 (1H, brs).
1-(2-(5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアートとピペリジンを用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.76 (6H, m),3.27-3.38 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.45(1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
メチル 2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.66 (2H, m),1.70-1.82 (4H, m), 3.01-3.11 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.55 (1H, s),8.04 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例189の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.78 (2H, m),0.90-1.03 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.68-1.78 (4H, m), 1.94-2.11 (1H, m),2.97-3.13 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s).
メチル 5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、二酸化マンガンの代わりにデス-マーチンペルヨージナンを用いて、実施例189の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.79 (2H, m),0.92-1.04 (2H, m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.70-1.81 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m),3.05-3.17 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.30 (1H, s), 10.27 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例189の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.5.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例189の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドとクロロ(メトキシ)メタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 5.29 (2H, s),7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5Hz), 10.42 (1H, s).
5-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dおよび実施例88の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.91-1.00(2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 9.86 (1H, s),10.82 (1H, s).
5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例87の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.93-1.03(2H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz),9.72 (1H, s), 11.59 (1H, s).
5-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.1.
5-シクロプロピル-2-エトキシ-3-ヨードベンズアルデヒドとフェニルボロン酸を用いて、実施例88の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 267.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 532.5.
エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
DMF(1.0 mL)に2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(250 mg)とヨードエタン(228 mg)および炭酸カリウム(270 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.71 (2H, m),0.76-0.84 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.77 (1H, m), 4.14 (2H, q, J= 6.9 Hz), 6.81 (1H, s), 7.08-7.18 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 10.48 (1H, s).
ギ酸(2 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(295 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(220 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(246mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.54-0.61 (2H, m),0.72-0.78 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.50 (5H, m),1.70-1.80 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.92-3.01 (2H, m), 3.27 (2H, s),3.35-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.67 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.05-7.13 (2H, m),7.39 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(350 mg)のエタノール(4.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸を用いて中和し、さらに30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(276 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ0.49-0.56 (2H, m), 0.75(2H, d, J = 8.4 Hz), 1.14 (3H, s), 1.28-1.42 (5H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 1.91(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 10.2 Hz), 3.16 (2H, brs), 3.31 (4H,brs), 3.41-3.60 (4H, m), 4.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, s),7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 8.3, 5.8 Hz), 12.37 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(283 mg)、炭酸カリウム(306 mg)およびDMF(8 mL)の混合物に2-ブロモプロパン(204 mg)を加え、70℃で3時間撹拌した後、2-ブロモプロパン(204 mg)および炭酸カリウム(306 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(298 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.67-0.75 (2H, m), 0.79-0.87(2H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.59-1.69 (1H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 7.02(1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.22-7.29 (3H, m), 9.93 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(309 mg)およびギ酸(8 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(343mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(394 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.66 (2H, m), 0.69-0.78(2H, m), 1.11 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.19-1.29 (6H, m), 1.39-1.51 (2H, m),1.53-1.64 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.91-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s),3.31-3.44 (4H, m), 3.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.62 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.28-4.38 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 0.8 Hz),7.03-7.11 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(373 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m), 0.66-0.75(2H, m), 1.07 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.13 (3H, s), 1.29-1.53 (3H, m), 1.90 (2H,d, J = 13.9 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (4H,m), 3.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.53 (2H, s), 4.34-4.45 (1H, m), 6.41 (1H, s),6.77 (1H, s), 7.16-7.27 (4H, m).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
氷冷下、メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(5.50 g)のピリジン(15 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.3 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を1 M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.00 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72-0.80 (2H, m),0.89-0.98 (2H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.31-7.40 (3H, m),7.51-7.60 (3H, m).
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラートと4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピランを用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.67 (2H, m),0.80-0.88 (2H, m), 1.60-1.86 (5H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.82-3.87 (3H, m),3.88-3.97 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.25-7.35 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m).
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.75 (2H, m),0.83-0.92 (2H, m), 1.61-1.89 (5H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.77-3.98 (3H, m),7.25-7.36 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.50-7.58 (2H, m), 10.28 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 590.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩(166 mg)、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(188 mg)、トリエチルアミン(116 mg)およびTHF(8 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(243 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(284 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.70-0.84(5H, m), 1.30-1.65 (7H, m), 1.95-2.12 (4H, m), 2.23-2.43 (2H, m), 3.20 (2H, s),3.36-3.42 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, t,J = 6.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.03-7.11 (2H,m), 7.22-7.29 (2H, m).
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(269 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(198 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.62 (2H, m),0.67-0.80 (5H, m), 1.23-1.39 (4H, m), 1.42-1.57 (3H, m), 1.79-1.99 (4H, m),2.11-2.23 (1H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 3.17-3.25 (4H, m), 3.41 (2H, d, J = 8.4Hz), 3.54 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, s),7.16-7.29 (4H, m), 12.11 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(207 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(185 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(239mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(243 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m),0.70-0.85 (5H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.64 (3H, m), 1.66-1.81 (2H,m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.37-2.51 (1H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.27 (2H, s),3.32-3.38 (2H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.15 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.41 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.03-7.12 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(241 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.64 (2H, m),0.68-0.80 (5H, m), 1.42-1.60 (5H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.35-2.47 (1H, m),2.76-2.90 (2H, m), 3.21-3.54 (8H, m), 3.65 (2H, brs), 3.82 (2H, t, J = 6.2 Hz),6.46 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.17-7.29 (4H, m).
1-(2-((4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル)メタノール(10.6 g)、1H-イミダゾール(3.76 g)およびDMF(50mL)の混合物に、クロロ(トリイソプロピル)シラン(9.82 g)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(16.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.12 (18H, m),1.24-1.34 (3H, m), 4.84 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz),7.30-7.51 (6H, m).
3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(15.0 g)、ナトリウムエトキシド(7.54 g)およびエタノール(90 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で50分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(11.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.33 (21H, m), 1.42(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.14 (2H, s),6.87-6.97 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.29-7.47 (5H, m).
3-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(11.4 g)、10%パラジウム炭素(55%含水、5.00g)および酢酸エチル(90 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒をろ別した後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.78 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.34 (21H, m), 1.40(3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.30 (1H, s),6.96-7.04 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m).
2-エトキシ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-オール(7.78 g)、炭酸カリウム(6.61 g)およびDMF(50 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(2.72 mL)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.91 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.34 (21H, m), 1.40(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 5.20(2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2-エトキシ-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(6.91 g)およびTHF(50 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液、15.2 mL)を-78℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ素(6.17 g)を-78℃で加えて室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.90 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.32 (21H, m), 1.38(3H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.19(2H, s), 7.47 (1H, s).
2-エトキシ-4-ヨード-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(7.90 g)、シクロプロピルボロン酸(4.11 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(982 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(23.9 mL)およびトルエン(25 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.02g)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.39 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.80 (2H, m),0.98-1.31 (23H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23-2.42 (1H, m), 3.61 (3H, s),4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.52 (1H, s).
4-シクロプロピル-2-エトキシ-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(6.39 g)およびTHF(50 mL)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、23.4 mL)を室温で加えて、10分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.11 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.79 (2H, m),0.98-1.12 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.27-2.43 (1H, m), 3.22 (1H, t, J= 5.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz),5.16 (2H, s), 6.16 (1H, s).
(4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(4.11 g)およびトルエン(10 mL)の混合物に二酸化マンガン(7.05 g)を加えて、60℃で10分間撹拌した。反応混合物をろ過後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.45 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.86 (2H, m),1.05-1.17 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29-2.47 (1H, m), 3.60 (3H, s),4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 (2H, s), 7.01 (1H, s), 9.81 (1H, s).
4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(3.15 g)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で30分間撹拌した。ギ酸を減圧下、留去して得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して、標題化合物(2.38 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.91 (2H, m), 1.00-1.15(2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.32 (1H, m), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz),6.11 (1H, brs), 7.11 (1H, s), 9.78 (1H, s).
4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルバルデヒド(1.52 g)およびTHF(20 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油状, 352 mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.41 g)とDMF(1 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を(4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.08g)、フッ化セシウム(3.34 g)およびDME(20 mL)と混合し、その混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.07 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.59 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.77-1.03 (4H, m),1.25-1.32 (3H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H, s),7.09-7.20 (2H, m), 7.31 (2H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 9.91 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(809 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルバルデヒド(550mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(613 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m),0.83-0.94 (2H, m), 1.16-1.33 (9H, m), 1.37-1.52 (2H, m), 1.54-1.71 (1H, m),2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.86-3.08 (2H, m), 3.26-3.50 (4H, m), 3.58-4.04 (6H,m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.28 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.28 (1H, s), 7.04-7.15 (2H,m), 7.21-7.31 (2H, m).
エチル 1-(2-((4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.00 g)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.45 mL)、エタノール(2mL)およびTHF(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加えて、減圧下、溶媒を1/3容量まで留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(487mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.78 (2H, m),0.80-0.94 (2H, m), 1.09-1.20 (6H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.45-1.62 (1H, m),1.91 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.78-2.95 (2H, m), 3.14-3.41 (6H, m), 3.44-3.63 (4H,m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.39 (1H, s), 7.11-7.45 (4H, m), 12.45 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアートを用いて、実施例94の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.54 (1H,dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 8.10 (1H, t, J = 8.5Hz).
メチル 2-フルオロ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.35 (2H,t, J = 8.8 Hz), 7.63-7.75 (2H, m), 7.81-7.91 (2H, m), 7.96 (1H, t, J = 8.0 Hz).
DMF(10 ml)にメチル3,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(3.10g)、チオモルホリン(5.15 g)および炭酸カリウム(6.90g)を加え、140℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2.
メチル 4'-フルオロ-3-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例185の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.0.
メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 607.4.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-ブロモ-2-イソプロポキシベンゾアート(5.00 g)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.69 mL)、炭酸セシウム(8.95 g)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.60 g)および1-メチル-2-ピロリドン(50 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.17 g)を加えてアルゴン雰囲気下、110℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.00 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz),1.72-1.87 (4H, m), 3.31-3.53 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.00 (4H, s), 4.40-4.63(1H, m), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.77 (1H, d,J = 8.9 Hz).
メチル 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-イソプロポキシベンゾアート(8.04 g)、酢酸(20 mL)、THF(20mL)および水(20 mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(6.09g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz),2.57 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.84 (3H, s), 4.43-4.61(1H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.83 (1H, d,J = 8.8 Hz).
メチル 2-イソプロポキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、実施例168の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz),1.86-2.19 (4H, m), 3.31-3.55 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.37-4.64 (1H, m), 6.43(1H, d, J = 2.5 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアートを用いて、実施例185の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz),2.19 (4H, ddd, J = 19.5, 13.7, 5.7 Hz), 3.06-3.28 (4H, m), 3.85 (3H, s),4.42-4.60 (1H, m), 6.61 (1H, s), 8.03 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.78 (2H, m),0.92-1.01 (2H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.91-2.08 (1H, m), 2.08-2.27 (4H,m), 3.12-3.26 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.29-4.55 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.31 (1H,s).
メチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.83 (2H, m),0.92-1.04 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.92-2.08 (1H, m), 2.09-2.29 (4H,m), 3.06-3.31 (4H, m), 4.72-4.89 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.63 (1H, s).
5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシ安息香酸(4.33g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.88 g)、N-エチルジイソプロピルアミン(3.34 mL)およびDMF(30 mL)の混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(5.82 g)を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた油状物のTHF(20 mL)溶液を、水素化リチウムアルミニウム(516 mg)のTHF(20 mL)懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.50 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.50 mL)、水(1.5 mL)を順次加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.81 (2H, m),0.88-1.05 (2H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.87-2.03 (1H, m), 2.08-2.29 (4H,m), 3.13-3.32 (4H, m), 4.52-4.72 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 10.31(1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589.6.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 603.6.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(421 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド (310 mg)およびTHF (10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(368mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(587 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 522.2.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(570mg)のエタノール(3 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.8 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(含水メタノール)を行い、標題化合物(265 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53 (2H, d, J = 4.2Hz), 0.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.68-1.86 (3H, m), 2.34-2.46(1H, m), 2.81 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.17 (2H, brs), 3.23-3.38 (2H, m), 3.45(4H, d, J = 8.6 Hz), 3.55 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 6.75 (1H, s), 6.84 (1H, s),7.20-7.33 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 12.23 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(345 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(267 mg)およびTHF (10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(299mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(470 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.1
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(470mg)のエタノール(3.1 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.1 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(含水メタノール)を行い、標題化合物(265mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.57 (2H, m),0.71-0.80 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42-1.58 (2H, m), 1.68-1.84 (3H,m), 2.34-2.46 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.14 (2H, d, J = 8.3 Hz),3.25-3.37 (2H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.21-7.31 (2H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 12.27 (1H,brs).
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-1,1-ジメチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
N-メチル-N-ニトロソ尿素(47.9 g)およびジエチルエーテル(200 mL)の混合物に50% 水酸化カリウム水溶液(100 mL)を加えて、有機層の色が黄色となるまで撹拌した。有機層を分離し、水酸化カリウムで乾燥した。N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルアラニン(10.0 g)およびジクロロメタン(150 mL)の混合物に、4-メチルモルホリン(5.48 mL)とクロロギ酸イソブチル(7.40 g)を0℃で順次加えて、同温度で1時間撹拌した。この反応混合物に、先に調製したジアゾメタンのエーテル溶液(100 mL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.30 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (15H, s), 5.10 (1H, brs),5.55 (1H, s).
tert-ブチル (4-ジアゾ-2-メチル-3-オキソブタン-2-イル)カルバマートおよびジクロロメタン(60 mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.3 mL)を0℃で加えて、同温度で10分間撹拌した。この反応混合物に、酢酸ロジウム (II)(285 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.70 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47 (15H, s), 4.60 (2H, s).
tert-ブチル 2,2-ジメチル-3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (15H, s), 4.36 (2H,s),4.87-4.92 (2H, m).
tert-ブチル 2,2-ジメチル-3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.0.
tert-ブチル 7-ブロモ-1,1-ジメチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートとエチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例7の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.0.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(900mg)および飽和塩化水素-ジオキサン(60 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下、留去した後、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(650 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.4.
(2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(2.00 g)およびトルエン(20 mL)の混合物に、三臭化りん(0.980 mL)を窒素雰囲気下で加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.00 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, m), 3.94-3.99(4H, m), 4.48 (2H, s), 6.63 (2H, s), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.29-7.32 (2H,m).
エチル 1-(1,1-ジメチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(450 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に、炭酸カリウム(401 mg)と4-(ブロモメチル)-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル(617 mg)を加えて、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(176 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 582.2.
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-1,1-ジメチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-1-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
0℃に冷却したメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(8.49 g)およびTHF(80 mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(2.67 g)を加えて、1時間撹拌した後、tert-ブチル 2-メチル-3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(4.00 g)を加え、50℃で30分撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.20 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44(9H, s), 4.33-4.44 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 4.92 (2H, brs).
tert-ブチル 2-メチル-3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(2.00 g)とヒドロキシカルボンイミド酸 ジブロミド(4.43 g)の酢酸エチル(50 mL) 溶液に炭酸水素ナトリウム(9.18 g)を加えて室温で16時間撹拌した後、さらに40℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.20 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d, J = 7.68 Hz),1.45 (9H, s), 3.13 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.45 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.85 (1H,d, 9.8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.42-4.50 (1H, m).
tert-ブチル 7-ブロモ-1-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(2.20 g)、エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.49 g)およびDMF(20 mL)の混合物に炭酸ナトリウム(1.25 g)を加え、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 396.0.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.60g)および飽和塩化水素のジオキサン溶液(15 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(1.00 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.17-1.19 (6H, s), 1.25 (3H,t, J = 7.12 Hz), 1.40-1.49 (2H, m), 2.10 (2H, d, J = 13.68 Hz), 2.90-2.99 (3H,m), 3.20 (1H, d, J = 16.08 Hz), 3.35-3.41 (3H, m), 3.69 (1H, s), 3.81-3.83 (1H,m), 4.12-4.18 (2H, m).
エチル 4-メチル-1-(1-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(700 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に、炭酸カリウム(367 mg)と4-(ブロモメチル)-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル(689 mg)を加えて、65℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(630 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz),1.98-1.26 (12H, m), 1.44-1.47 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.92-2.98 (3H, m),3.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.21 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.37-3.42 (3H, m), 3.48(1H, d, J = 7.8 Hz), 3.54-3.57 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.6 Hz),3.94 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (2H, s), 7.03 (2H, t,J = 8.8 Hz), 7.29-7.32 (2H, m).
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-1-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(390 mg)、THF(12.5 mL)、メタノール(5 mL)および水(2.5 mL)の混合物に、水酸化リチウム(294 mg)を0℃で加えて、室温で9時間撹拌し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に1 M 塩酸を加えて中和した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.14-1.19 (9H, m), 1.31 (3H,d, J = 6.72 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, m),3.22-3.33 (2H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.95-4.02 (5H, m), 4.19-4.21 (2H, m),4.30-4.35 (1H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 6.98 (2H, s), 7.17(2H, t, J = 8.96 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 12.46 (1H, brs).
1-(2-((6-シクロプロピル-4-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジンとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.79-1.38 (25H, m),2.39-2.63 (1H, m), 4.76 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.24(1H, m), 7.28-7.52 (5H, m).
3-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジンを用いて、実施例87の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.35 (25H, m), 2.13 (1H,quin, J = 6.7 Hz), 4.78 (2H, s), 5.09-5.33 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz),7.20-7.34 (1H, m).
2-シクロプロピル-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-オールを用いて、実施例88の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.33 (25H, m),2.35-2.51 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.18-7.25 (1H, m),7.30-7.35 (1H, m).
2-シクロプロピル-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(8.23 g)およびTHF(50 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、18.3 mL)を-78℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物にトリメトキシボラン(3.32 mL)を-78℃で加えて室温まで昇温した。反応混合物に過酸化水素水(35%, 4.38 mL)と8 M水酸化ナトリウム水溶液(5.63 mL)を0℃で加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.52 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.85 (2H, m),0.84-1.24 (23H, m), 2.35-2.54 (1H, m), 3.58 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.32 (2H,s), 6.17 (1H, s), 8.34 (1H, brs).
2-シクロプロピル-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-4-オールを用いて、実施例1の工程A、実施例176の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.00 (2H, m),1.04-1.12 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.41-2.55 (1H, m), 3.62 (3H, s),4.02 (1H, brs), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.47 (1H,s).
(6-シクロプロピル-4-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールを用いて、実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.06 (2H, m),1.13-1.22 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44-2.59 (1H, m), 3.62 (3H, s),4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27 (2H, s), 7.31 (1H, s), 9.82 (1H, s).
6-シクロプロピル-4-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒドを用いて、実施例210の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.93-1.05 (2H, m),1.12-1.20 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.33 (1H, s), 9.79 (1H, s).
6-シクロプロピル-4-エトキシ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルバルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例210の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.91 (2H, m),1.14-1.23 (2H, m), 1.25-1.33 (3H, m), 1.73-1.87 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 9.91 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-4-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 551.5.
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-4-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-ブロモ-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 311.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 576.2.
エチル 1-(2-((2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((4'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロブチル)-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
トルエン(20 mL)に2-ブロモ-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(2.18 g)、エチレングリコール(1.31 g)およびパラトルエンスルホン酸一水和物(0.27 g)を加え、ディーン-スターク装置(Dean-Stark apparatus)を用いて2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.10 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 3.90-4.11(4H, m), 5.98 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.64(1H, s).
アルゴン雰囲気下、-78℃にて2-(2-ブロモ-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン(1.00 g)のTHF(15 mL)溶液にn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、2.7 mL)を滴下し、同温度で30分間撹拌した後、シクロブタノン(0.298 g)を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.72 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (1H, t, J = 7.1 Hz),1.83-1.94 (2H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.20-2.34 (2H, m), 3.86 (3H, s),4.03-4.22 (4H, m), 6.16 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.07 (2H, t, J = 8.8 Hz),7.38-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, s).
室温にて1-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-2-イル)シクロブタノール(700mg)のTHF(5.0 mL)溶液に6 M塩酸(1.7 mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(420 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.47 (1H, m),1.77-2.11 (5H, m), 3.94 (3H, s), 5.61 (1H, brs), 6.95 (1H, s), 7.19-7.29 (2H,m), 7.59-7.70 (3H, m), 10.38 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロブチル)-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 566.3.
エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロブチル)-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2'-クロロ-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(3.75 g)、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.0 g)、リン酸三カリウム(11.7 g)、DMF(40 mL)およびジオキサン(40 mL)の混合物を45分間脱気し、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.20 g)とテトラブチルアンモニウムブロミド(886 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、15時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H, t, J = 6.9Hz), 4.03-4.12 (4H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 9.99(1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(296 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2'-クロロ-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(317mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(387 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz),1.16-1.31 (9H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.14 (2H, d, J= 13.4 Hz), 2.84-2.98 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.33-3.49 (4H, m), 3.56 (2H, d, J= 9.0 Hz), 3.66 (2H, s), 3.88-4.06 (4H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (2H,s), 6.94-7.03 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m).
エチル 1-(2-((2'-クロロ-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(381 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で15時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で7時間撹拌した。さらに2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(257 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.12 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.41 (2H, m), 1.49 (2H, q, J = 7.4 Hz),1.93 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.74-2.89 (2H, m), 3.19 (2H, d, J = 6.8 Hz),3.29-3.41 (4H, m), 3.49 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.61 (2H, s), 3.88-4.04 (4H, m),6.61 (2H, s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz).
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-ブロモ-2-エトキシベンゾアートと1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンを用いて、実施例212の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.75-1.84 (4H, m), 3.35-3.52 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.00 (4H, s), 4.09 (2H, q,J = 7.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.78(1H, d, J = 8.9 Hz).
メチル 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-エトキシベンゾアートを用いて、実施例212の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz),2.58 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.72 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.11 (2H, q,J = 7.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.83(1H, d, J = 8.8 Hz).
メチル 2-エトキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、実施例168の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.97-2.17 (4H, m), 3.43-3.53 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8Hz).
メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz),2.04-2.30 (4H, m), 3.11-3.26 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz),6.58 (1H, s), 8.04 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m),0.91-1.01 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.95-2.07 (1H, m), 2.08-2.25 (4H,m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.56 (1H, s),7.33 (1H, s).
メチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンゾアートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.85 (2H, m),0.90-1.10 (2H, m), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-2.06 (1H, m), 2.09-2.28 (4H,m), 3.12-3.30 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.57 (1H, s), 7.64 (1H, s),10.88 (1H, s).
5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシ安息香酸を用いて、実施例212の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.80 (2H, m),0.93-1.02 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.89-2.03 (1H, m), 2.10-2.26 (4H,m), 3.21-3.30 (4H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.50 (1H, s), 7.34 (1H, s),10.34 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 575.6.
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-クロロ-5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンズアルデヒド(600 mg)およびアセトニトリル(5 mL)の混合物に、N-クロロスクシンイミド(259 mg)を加えて、60℃で30分間撹拌し、反応混合物の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.76 (2H, m),0.94-1.05 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99-2.28 (5H, m), 3.18-3.62 (4H,m, J = 11.0 Hz), 4.04-4.16 (2H, m), 7.36 (1H, s), 10.25 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 609.5.
エチル 1-(2-(3-クロロ-5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(2-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-エトキシ-4-フルオロ安息香酸(4.11 g)、酢酸(10 mL)および水(10 mL)の混合物に臭素(2.52 mL)を加えて、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃にして析出した固体を水で洗浄して標題化合物(5.22 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz).
2-ブロモ-5-エトキシ-4-フルオロ安息香酸(5.22 g)、炭酸カリウム(4.11 g)およびDMF(30 mL)の混合物に、ヨウ化エチル(2.38 mL)を加えて、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.58 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.37 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz).
エチル 2-ブロモ-5-エトキシ-4-フルオロベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.67 (2H, m),0.90-1.02 (2H, m), 1.35-1.48 (6H, m), 2.51-2.67 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.9Hz).
エチル 2-シクロプロピル-5-エトキシ-4-フルオロベンゾアートと4,4-ジフルオロピペリジン 塩酸塩を用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.68 (2H, m),0.85-0.98 (2H, m), 1.33-1.52 (6H, m), 2.07-2.24 (4H, m), 2.51-2.69 (1H, m),3.14-3.31 (4H, m), 4.07-4.19 (2H, m), 4.29-4.42 (2H, m), 6.55 (1H, s), 7.36(1H, s).
エチル 2-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-エトキシベンゾアートを用いて、実施例2および実施例212の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m),0.98-1.09 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.06-2.25 (4H, m), 2.31-2.47 (1H,m), 3.23-3.36 (4H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.62 (1H, s), 7.33 (1H, s),10.57 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.62 (2H, m),0.82-0.94 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.52 (5H, m),1.90 (1H, s), 2.00-2.23 (6H, m), 2.88-3.03 (2H, m), 3.14 (4H, t, J = 5.5 Hz),3.26 (2H, s), 3.32-3.45 (4H, m), 3.54-3.71 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.05 (2H, q,J = 6.7 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.58 (1H, s), 6.82 (1H, s).
エチル 1-(2-(2-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩(190 mg)、2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(206 mg)、トリエチルアミン(133 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(279 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(307 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.70-0.79(2H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.30-1.65 (5H, m), 1.94-2.13 (4H, m),2.23-2.44 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.63(2H, s), 3.67 (3H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.41 (1H, s), 6.70 (1H, s),7.03-7.13 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(280 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(210 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.66 (2H, m),0.68-0.78 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.53 (5H, m), 1.79-1.99 (4H,m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.25-2.39 (1H, m), 3.22-3.51 (6H, m), 3.75 (2H, brs),3.94 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.52 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.16-7.32 (4H, m),12.10 (1H, brs).
1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
トルエン(30 mL)に 4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.50 g)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(1.65g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(430 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(447 mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(エタノール/水)させ、標題化合物(1.00 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 7.21-7.30(2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 7.67-7.82 (2H, m), 10.39 (1H,s).
2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(1.00 g)のDMF(9mL)溶液に1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(1.27 g)を15℃から30℃の間で加え、室温で3時間撹拌した後、水(4.5 mL)を加え、さらに1時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、水で洗浄し、標題化合物(1.06 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.32 (1H, s), 7.38-7.54 (2H, m), 7.91 (1H, s), 10.31 (1H, s).
トルエン(15 mL)に 2-ブロモ-2',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(1.05 g)、シクロプロピルボロン酸(414 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(198 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(206mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(4.8 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル)のショートカラムに通した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(エタノール/水)させ、標題化合物(924 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.61 (2H, m),0.66-0.84 (2H, m), 1.46-1.73 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.07 (1H, s), 7.17-7.29(1H, m), 7.32 (1H, s), 7.36-7.55 (2H, m), 10.34 (1H, s).
ギ酸(3.0 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(402 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド (302 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(333 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を5%食塩水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(550 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48 (2H, d, J = 5.2Hz), 0.65-0.78 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.47 (2H,m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.86 (2H, t, J = 10.2 Hz),3.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.24-3.36 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.54(2H, s), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, s),7.17 (1H, td, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.33 (1H, td, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.39-7.49 (1H,m).
1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(506 mg)のエタノール(5 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.2 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2M塩酸を用いて中和し、室温で30分間撹拌した後、さらに氷冷下で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体の再結晶(DMSO/エタノール)を行い、標題化合物(287 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.43-0.53 (2H, m),0.65-0.76 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.28-1.44 (2H, m), 1.50-1.61 (1H, m), 1.90(2H, d, J = 13.6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.3 Hz), 3.14 (2H, d, J = 8.2 Hz),3.20-3.38 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.74(1H, s), 6.85 (1H, s), 7.17 (1H, td, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.33 (1H, td, J = 9.7,2.5 Hz), 7.38-7.49 (1H, m).
1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
マグネシウム(7.09 g)とジエチルエーテル(100 mL)の混合物にヨウ素(20 mg)と1,2-ジブロモエタン(0.2 mL)を加えた。さらに、ブロモシクロブタン(26.46 g)をゆっくりと滴下して、滴下終了後に40℃で2時間撹拌して、シクロブチルマグネシウムブロミド試薬の溶液を調製した。
塩化亜鉛(30 g)を高真空下、160℃で加熱した後、THF(220 mL)に溶解させた。この溶液を予め調製したシクロブチルマグネシウムブロミド試薬の溶液に0℃で加えて、同温度で1時間撹拌した。この混合物にメチル 2-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(10.0g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.99 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.89 g)およびTHF(200 mL)の混合物を加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.3 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 6.96 Hz),1.84-1.88 (1H, m), 1.96-2.18 (3H, m), 2.31-2.38(2H, m), 3.49-3.57(1H, m), 3.86(3H, s), 4.11(2H, q, J = 6.9 Hz), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.24 Hz), 7.72(1H, d, J = 8.04 Hz).
メチル 4-シクロブチル-2-エトキシベンゾアート(8.6 g)および酢酸(85 mL)の混合物に氷冷下で臭素(7.65 g)を加えて、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルを加えた。得られた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7 Hz),1.79-1.84 (1H, m), 1.99-2.12 (3H, m), 2.40-2.47 (2H, m), 3.68-3.77 (1H, m),3.86 (3H, s), 4.09-4.16 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.92 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロブチル-2-エトキシベンゾアート(6.0 g)、トルエン(48 mL)および水(12 mL)の混合物にシクロプロピルボロン酸(3.29 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.57 g)、炭酸ナトリウム(8.14 g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.75 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトを用いてろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をSFC(カラム:Chiralpak AD-H、移動相:二酸化炭素/2-プロパノール/メタノール)で精製して標題化合物(2.3 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.55-0.60 (2H, m), 0.83-0.88(2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58-1.88 (2H, m), 1.99-2.20(3H, m), 2.36-2.42(2H,m), 3.85 (3H, s), 3.87-3.96 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.85 (1H, s),7.42 (1H, s).
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンゾアート (2.3 g)およびTHF(60 mL)の混合物に、水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液、9.23 mL)を0℃で加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して標題化合物(2.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.54-0.58 (2H, m), 0.81-0.86(2H, m), 1.43 (3H, t, J = 6.96 Hz), 1.73-1.87 (2H, m), 1.98-2.19 (3H, m),2.34-2.40 (3H, m), 3.88-3.97(1H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.96 Hz), 4.61 (2H, d, J= 6.36 Hz), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, s).
(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシフェニル)メタノール(2.0g)およびアセトン(50 mL)の混合物に、二酸化マンガン(7.0g)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.5 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.58-0.62 (2H, m), 0.84-0.88(2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.04 Hz), 1.71-1.77 (1H, m), 1.82-1.89 (1H, m),2.03-2.22 (3H, m), 2.38-2.42 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.14-4.19 (2H, m),6.85 (1H, s), 7.44 (1H, s), 10.40 (1H, s).
ギ酸(3.0 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(390 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒド(250 mg)のTHF(10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(325 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を5%食塩水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(452 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.2.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(450 mg)のエタノール(5 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.1 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、2 M塩酸を用いて中和し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えて結晶化させ、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.54 (2H, m),0.78-0.88 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.26-1.44 (5H, m), 1.71-2.21 (7H, m),2.25-2.40 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.2 Hz),3.21-3.41 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.79-3.93 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 6.9 Hz),6.71-6.82 (2H, m), 12.42 (1H, brs).
4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン(15.0 g)の酢酸エチル(330 mL)とアセトニトリル(330 mL)の混合溶液に塩化ルテニウム(III)(661 mg)を氷冷下で加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(140 g)の水溶液(450 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液の有機層を分離した後、得られた有機層を0.25Mの水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層の液性を濃塩酸でpH1とし、さらに酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去させ、標題化合物(13.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.90 (5H, m), 2.06-2.13(1H, m), 2.68- 2.70 (2H, m), 12.06 (2H, s).
シクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(20.0g)のメタノール(400 mL)溶液に濃硫酸(1.23 mL)を加え、終夜加熱還流した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(16.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.88-1.96 (4H, m), 2.02-2.11(1H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.76-2.81 (2H, m), 3.65 (6H, s).
ジイソプロピルアミン(40.6 mL)のTHF(120 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-20℃でn-ブチルリチウム(2.3M ヘキサン溶液、117 mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物をさらに-75℃に冷却し、ジメチル シクロペンタン-1,3-ジカルボキシラート(20.0 g)のTHF(110 mL)溶液を-75℃から-70℃に維持しながら15分間かけて加えた。反応混合物を-10℃に昇温し、同温で30分間撹拌した。反応混合物を再度、-75℃に冷却し、1-ブロモ-2-クロロエタン(15.2 mL)のTHF(140 mL)溶液を-70℃以下を保ちながら30分間かけて加えた。反応混合物を1時間かけて徐々に室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(10.5 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.67 (4H, m), 1.89 (2H,s), 2.01-2.02 (4H, m), 3.66 (6H, s).
ジメチル ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボキシラート(5.00 g)のTHF(150 mL)溶液に水酸化ナトリウム(940 mg)のメタノール(10 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物は減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。得られた水層は6M塩酸を用いて液性をpH3とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.63 (4H, m), 1.72 (2H,s), 1.91-1.92 (4H, m), 3.60 (3H, s), 12.21 (1H, s).
4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(3.00g)のTHF(60 mL)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体(1MTHF溶液、22.7 mL)を-40℃で滴下し、同温で1時間撹拌した後、さらに0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.24 (2H, m), 1.42 (2H,s), 1.55-1.61 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 3.42 (2H, d, J = 5.36 Hz), 3.58 (3H, s),4.47 (1H, t, J = 5.36 Hz).
メチル 4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート(4.30 g)のジクロロメタン(80 mL)溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(10.1 g)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.60 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.49 (1H, m), 1.55-1.70(3H, m), 1.81 (2H, s), 1.91-2.01 (4H, m), 3.60 (3H, s), 9.75 (1H, s).
メチル 4-ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート(2.50 g)、炭酸水素ナトリウム(1.16 g)およびメタノール(50 mL)の混合物に、ヒドロキシアミン塩酸塩(955 mg)を室温で加え、同温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(2.00 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.48 (2H, m), 1.59-1.84(4H, m), 1.74-1.94 (4H, m), 3.61 (3H, s), 7.48 (1H, s), 10.52 (1H, s).
メチル 4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート(2.30 g)のDMF(45mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(1.72 g)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(1.90 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.69 (4H, m), 1.82 (2H,s), 1.94-1.99 (4H, m), 3.61 (3H, s), 11.66 (1H, s).
tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(1.46 g)、メチル 4-((Z)-クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート(2.0 g)およびジクロロメタン(140 mL)の混合物に、トリエチルアミン(1.81 mL)を室温で加え、同温で24時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.20 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 1.62-1.75 (4H,m), 1.81 (2H, s), 1.91-1.94 (2H, m), 2.02-2.04 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.71 (3H,s), 3.96 (2H, d, J = 9.72 Hz), 4.24 (2H, d, J = 9.76 Hz).
エチル 2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(4.00 g)のTHF(25mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液、18.1mL)を0℃で滴下し、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(2.80 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (6H, t, J = 7.04 Hz),3.97 (4H, q, J = 6.96 Hz), 4.68 (2H, s), 6.63 (2H, s), 7.02-7.06 (2H, m),7.29-7.33 (2H, m).
(2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(3.00 g)のトルエン(25 mL)溶液に、三臭化リン(1.46 mL)を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (6H,t, J = 7.0 Hz), 3.94-4.02 (4H, m), 4.69 (2H, s), 6.82 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m),7.27-7.31 (2H, m).
tert-ブチル 7-(4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(750mg)と塩酸-ジオキサン (10 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(20 mL)溶液に炭酸カリウム(1.64 g)を加え、室温で10分間撹拌した後、4-(ブロモメチル)-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル(936 mg)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル (5 mM 酢酸アンモニウム含有系))で精製して、標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, t, J = 6.92 Hz),1.52-1.56 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 1.73 (2H, s), 1.83-1.93 (4H, m), 3.24 (2H,d, J = 8.32 Hz), 3.45 (2H, d, J = 8.36 Hz), 3.58 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.61 (3H,s), 3.94 (4H, q, J = 6.88 Hz), 6.61 (2H, s), 7.19-7.16 (2H, m), 7.25-7.27 (2H, m).
メチル 4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート(200 mg)のTHF(4 mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(47.0 mg)の水溶液を加え、室温で6時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣は1M塩酸を用いて液性をpH5とし、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(110 mg)を得た。
4-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸
2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例97の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 287.2.
(2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノールを用いて実施例228の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.74 (2H, m), 0.75-0.78(2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.00 Hz), 1.55-1.60 (1H, m), 3.95 (2H, q, J = 6.93Hz), 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.18-7.25 (2H, t, J = 8.72 Hz),7.23-7.26 (2H, m).
tert-ブチル 7-(4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニルを用いて実施例228の工程Lと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 533.2.
メチル 4-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Mと同様の方法により標題化合物を得た。
4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
ジメチル 2,5-ジオキソシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシラート(5.00 g)のジメトキシエタン(8 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性、2.10 g)を氷冷下で加え、130℃で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジブロモエタン(188 mL)を加え加熱還流しながら、さらにジブロモエタン(188 mL)を加え、72時間加熱還流した。反応混合物は減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加えろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサンとエタノールで順次洗浄して、標題化合物(2.20 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.15 (2H, m), 2.46-2.55(2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.79 (6H, s).
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.17 mL)のクロロホルム(50 mL)溶液に、ジメチル 2,5-ジオキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシラート(500 mg)とエタンジチオール(0.82 mL)のクロロホルム(20 mL)溶液を0℃で滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を2M水酸化ナトリウム水溶液でさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(1.64 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.93-1.97 (2H, m), 2.48-2.51 (2H,m), 2.84-2.88 (2H, m), 2.97-3.03 (4H, m), 3.27-3.36 (6H, m), 3.67 (6H, s).
ラネーニッケル(65.0 g)のエタノール(125 mL)懸濁液にジメチル 1'H,4'H-ジスピロ[1,3-ジチオラン-2,2'-ビシクロ[2.2.2]オクタン-5',2''-[1,3]ジチオラン]-1',4'-ジカルボキシラート(9.00 g)のエタノール(50 mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下、24時間加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液にラネーニッケル(65.0g)を加え、さらに24時間加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物(3.80 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (12H, s), 3.63 (6H, s).
ジメチル ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシラートを用いて実施例228の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (12H, s), 3.56 (3H, s),12.07 (1H, s).
4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸を用いて実施例228の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.35 (6H, m), 1.64-1.68(6H, m), 3.02 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.55 (3H, s), 4.35 (1H, t, J = 5.4 Hz).
メチル 4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.60 (6H, m), 1.71-1.75(6H, m), 3.58 (3H, s), 9.41 (1H, s).
メチル 4-ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.58 (6H, m), 1.69-1.73(6H, m), 3.56 (3H, s), 7.14 (1H, s), 10.43 (1H, s).
メチル 4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.1.75 (12H, m), 3.56 (3H,s), 11.05 (1H, s).
tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラートとメチル 4-((Z)-クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.64-1.73 (6H, m),1.81-1.85 (6H, m), 3.1 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 9.72 Hz), 4.19 (2H,d, J = 9.72).
tert-ブチル 7-(4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(ブロモメチル)-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニルを用いて実施例228の工程Lと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, t, J = 6.96 Hz),1.70-1.74 (6H, m), 1.82-1.85 (6H, m), 3.16 (2H, s), 3.37 (2H, d, J = 8.56 Hz),3.48 (2H, d, J = 8.56 Hz), 3.64 (5H, s), 3.94 (4H, q, J = 6.92 Hz), 6.52 (2H, s),7.03 (2H, t, J = 8.72 Hz), 7.29-7.32 (2H, m).
メチル 4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Mと同様の方法により標題化合物を得た。
4-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニルを用いて実施例228の工程Lと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.58-0.62 (2H, m), 0.70-0.73 (2H,m), 1.17 (3H, t, J = 6.92 Hz), 1.55-1.57 (1H, m), 1.70-1.73 (6H, m), 1.81-1.85(6H, m), 3.15 (2H, s), 3.35 (2H, d, J = 8.76 Hz), 3.45 (2H, d, J = 8.76 Hz),3.61 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.90 (2H, q, J = 6.96 Hz), 6.39 (1H, s), 6.68 (1H, s),7.06 (2H, t, J = 8.72 Hz), 7.22-7.25 (2H, m).
メチル 4-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシラートを用いて実施例228の工程Mと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラートと4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.74 (2H, m),0.80-0.93 (2H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.19-5.42 (1H, m), 5.79(1H, dd, J = 17.6, 1.0 Hz), 7.22-7.40 (4H, m), 7.47-7.58 (3H, m).
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ビニルビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例7の工程C、実施例16の工程Eおよび実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 269.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-5-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 534.2.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-シクロブチル-3-シクロプロピル-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 3,5-ジヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(15.0 g)のDMF(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性、3.99 g)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン(4.09 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.59 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.59 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.7 Hz).
エチル 3-エトキシ-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(7.59 g)と炭酸カリウム(4.68 g)のDMF(200 mL)懸濁液に、ベンジルブロミド(2.95 mL)を加えて60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.09 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz),5.22 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.31-7.46(3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz).
マグネシウム(10.8 g)およびTHF(180mL)の混合物に触媒量のヨウ素を加えた後、シクロブチルブロミド(30.0 g)のTHF(90 mL)溶液を室温でゆっくりと加えて、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に臭化亜鉛(50.0 g)のTHF(120 mL)溶液を0℃で加えて、同温度で2時間撹拌した。エチル 3-(ベンジルオキシ)-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(10.0 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(644 mg) 、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(482 mg)、およびDMF(100mL)の混合物に先に調整した亜鉛試薬(140 mL)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルを加えて、セライトでろ過した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.50 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.
エチル 3-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチル-5-エトキシベンゾアート(8.50 g) とメタノール(100 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(2.55 g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣およびジクロロメタン(60 mL)の混合物に、トリエチルアミン(6.1 mL)を0℃で加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.56 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出後、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.00 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.
エチル 4-シクロブチル-3-エトキシ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアートを用いて、実施例23の工程D、実施例16の工程Eおよび実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-シクロブチル-3-シクロプロピル-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.5.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-3-シクロプロピル-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-3',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒドと(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (3H, s), 7.41 (1H,d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.52-7.64 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m),7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92-8.03 (1H, m), 10.37 (1H, s).
3',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例114の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 7.25-7.41(2H, m), 7.52-7.71 (2H, m), 7.91 (1H, s), 10.30 (1H, s).
2-ブロモ-3',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.60 (2H, m),0.75-0.85 (2H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.32-7.69(3H, m), 7.76-7.85 (1H, m), 10.33 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-3',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 554.1.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-3',4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアートとヨードエタンを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.77 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 0.5 Hz), 7.47(1H, s).
メチル 2-エトキシ-4-ヨードベンゾアートと(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 293.2
メチル 3-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例114の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.82 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.15-7.28 (2H, m), 7.35-7.52 (2H,m), 7.92 (1H, s).
メチル 2-ブロモ-5-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47-0.56 (2H, m),0.68-0.77 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.63 (1H, m), 3.79 (3H, s),4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.94 (1H, s), 7.17-7.26 (2H, m), 7.32-7.53 (2H, m).
メチル 2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例16の工程Eおよび実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.47-0.57 (2H, m), 0.69-0.79(2H, m), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.06 (1H, s), 7.19-7.33 (2H, m), 7.36-7.55 (2H, m), 10.37 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.3.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアートとヨードエタンを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.87 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0Hz).
メチル 2-エトキシ-4-ヨードベンゾアートと(2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて実施例43の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 275.2.
メチル 3-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例114の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.91 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, s), 7.13-7.33 (3H, m),7.36-7.47 (1H, m), 8.07 (1H, s).
メチル 2-ブロモ-5-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて実施例23の工程Dおよび実施例16の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.60 (2H, m),0.67-0.76 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.62-1.75 (1H, m), 2.41 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.73 (1H, s),6.90 (1H, s), 7.10-7.23 (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m).
(2-シクロプロピル-5-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノールを用いて実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-5-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 550.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアートとヨードエタンを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.87 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0Hz).
メチル 2-エトキシ-4-ヨードベンゾアートとビス(ピナコラト)ジボロンおよび、フッ化セシウムの代わりに酢酸カリウムを用いて実施例43の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 307.3.
メチル 2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートと1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼンを用いて実施例43の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 293.2.
メチル 3-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例114の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz),3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.91 (1H, s), 6.96-7.05 (2H, m),7.33-7.45 (1H, m), 8.08 (1H, s).
メチル 2-ブロモ-5-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて実施例23の工程Dおよび実施例16の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.59 (2H, m),0.64-0.72 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59-1.67 (1H, m), 2.40 (1H, t, J= 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.72 (1H, s),6.94-7.02 (3H, m), 7.27-7.39 (1H, m).
(2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メタノールを用いて実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(25.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(18.9 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20% トルエン溶液、31.9 mL)とりん酸三カリウム(57.3 g)のトルエン(250 mL)と水(125 mL)の混合物に酢酸パラジウム(2.02 g)を加えて、90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をトルエンに溶解させ、活性炭を加え、室温下で30分間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮後、得られた残渣をメタノールに溶解させ、30分間加熱還流し、さらに室温で1時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、標題化合物(23.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.11-7.50(4H, m), 7.64-8.03 (3H, m), 10.60 (1H, s).
メチル 4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(21.7 g)の酢酸エチル(420 mL)溶液に40℃から55℃で臭素(14.8 g)を加え、50℃で1時間撹拌した。さらに臭素(2.11 g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(16.7g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.01 (1H,s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 8.00 (1H, s), 10.53 (1H, brs).
メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(16.5 g)、シクロプロピルボロン酸(6.54 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(2.08 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(76 mL)およびトルエン(150 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.86g)を加えて窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラムを通し、さらに結晶化(メタノール)させ、標題化合物(12.7g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47-0.58 (2H, m),0.72-0.82 (2H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.24-7.35(2H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.55 (2H, m), 10.35 (1H, brs).
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(3.71 g)のDMF(40 mL)溶液に室温でN-クロロスクシンイミド(2.08 g)を加え、窒素雰囲気下、同温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で1時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標題化合物(3.82 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.60 (2H, m),0.66-0.74 (2H, m), 1.40-1.52 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.12-7.25 (4H, m), 7.40(1H, s), 11.27 (1H, s).
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(3.82 g)、炭酸カリウム(3.29 g)とDMF(60 mL)の混合物に室温でヨードメタン(2.54 g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.79 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m),0.72-0.79 (2H, m), 1.44-1.54 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.12-7.26(4H, m), 7.27 (1H, s).
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルボキシラート(3.77 g)のTHF(60 mL)溶液に0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M トルエン溶液、17 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、さらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M トルエン溶液、12 mL)を0℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分時間撹拌した。反応混合物に0℃で硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.45 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (2H, m),0.69-0.78 (2H, m), 1.43-1.55 (1H, m), 2.09 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s),4.74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.10-7.25 (4H, m).
(2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メタノール(3.45 g)のトルエン(60mL)溶液に室温で二酸化マンガン(7.82 g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.19 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.71 (2H, m),0.74-0.82 (2H, m), 1.44-1.54 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.14-7.26 (4H, m), 7.34(1H, s), 10.37 (1H, s).
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(25.0 g)とジイソプロピルエチルアミン (55.5 mL)のTHF (150 mL)溶液に0℃でクロロギ酸ベンジル(29.5 mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(30.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-1.73 (2H, m), 1.88 (2H, brs), 2.38-2.52 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 11.6Hz), 4.01-4.19 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m).
1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(40.0 g)のTHF(160 mL)溶液に-40℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 MTHF溶液、233 mL)を加えた。反応混合物を-40℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(39.0 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、ろ液の有機層を分離した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.99-3.13 (2H,m), 3.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39(5H, m).
1-ベンジル 4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(34.0 g)のメタノール(340 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、4.00g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.62-2.74 (2H,m), 2.87-2.96 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz).
メチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(38.7 g)とTHF(150 mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(13.3 g)を0℃で加えて、室温で1時間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(16.9 g)のTHF(50 mL)溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣は酢酸エチルとヘキサンを1:3の割合で混合させた溶媒に溶解させ、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 4.46-4.51(4H, m), 4.96-5.02 (2H, m).
tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(20.4 g)、ヒドロキシカルボンイミド酸 ジブロミド(48.8 g)および酢酸エチル(400 mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(101 g)を加え、室温で15時間撹拌した後、さらに50℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27.8 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.02-4.07(2H, m), 4.26-4.32 (2H, m).
DMF(90 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(18.0 g)、エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(14.8 g)、および炭酸ナトリウム(19.7 g)を加え、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(18.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.19 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.46 (11H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.87 (2H, t, J =10.4 Hz), 3.23-3.36 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(3.23 g)とギ酸(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(2.84 g)とTHF(50mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.59 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.39 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.61 (2H, m),0.67-0.76 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.53 (3H, m),2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.91-3.03 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.34-3.43 (4H, m),3.52-3.57 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.78(1H, s), 7.09-7.25 (4H, m).
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(4.38 g)のエタノール(50 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(3.03 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m),0.66-0.74 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.48 (3H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.82-2.95 (2H, m), 3.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.35 (4H, m), 3.47 (2H, d, J= 8.2 Hz), 3.63 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.25-7.32 (4H, m).
1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(1.33 g)、ヨードエタン(1.29 g)、炭酸カリウム(1.15 g)およびDMF(10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水、水で順次洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール/水(12 mL-1.0 mL)で結晶化させ、標題化合物(1.20 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.77 (4H, m), 1.32(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.38-1.49 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.23 (1H, s), 7.28-7.38 (4H, m).
窒素雰囲気下、メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(1.20 g)のTHF(20 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M トルエン溶液、6.88 mL)を0℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムに通した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のTHF(30 mL)溶液に二酸化マンガン(2.99 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(760 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.80 (4H, m),1.35-1.51 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 10.26 (1H, s).
ギ酸(2.0 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(407 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(340 mg)のTHF(10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(339 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物(610 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 584.5.
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(600 mg)のエタノール(7.0 mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(3.6 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2M塩酸で中和した後、30分撹拌し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を再結晶(エタノール)し、標題化合物(441mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.62 (2H, m),0.65-0.75 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.30-1.47 (6H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.8 Hz),2.88 (2H, t, J = 10.2 Hz), 3.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.23-3.40 (4H, m), 3.46(2H, d, J = 8.2 Hz), 3.62 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.86 (1H, s),7.24-7.33 (4H, m).
1-(2-((2-ブロモ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例114の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.1, 367.1.
メチル 2-ブロモ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラートとヨードエタンを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.74 (4H, m), 1.33(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.47 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.19-7.40 (5H, m).
メチル 2-ブロモ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例16の工程Eおよび実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.1, 365.1.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-ブロモ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 628.1, 630.1.
エチル 1-(2-((2-ブロモ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
窒素雰囲気下、メチル 2-ブロモ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(1.12 g)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン (101 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(130 mg)、メチル塩化亜鉛(2M THF溶液、2.14 mL)およびTHF(20 mL)の混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、セライトろ過した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(890 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.59 (2H, m),0.61-0.70 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.43 (1H, m), 1.90 (3H, s),3.80-3.93 (5H, m), 7.11 (1H, s), 7.22-7.36 (4H, m).
メチル 6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例16の工程Eおよび実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m),0.64-0.73 (2H, m), 1.33-1.45 (4H, m), 1.93 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.19 (1H, s), 7.23-7.39 (4H, m), 10.27 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シアノ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(7.00 g)のDMF(56 mL)溶液にN-ヨードスクシンイミド(22.0 g)を30℃で加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールを加え、析出した結晶をろ取し、標題化合物(4.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 413.1.
メチル 6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-ヨードビフェニル-4-カルボキシラートとヨードエタンを用いて実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.75 (4H, m),1.29-1.49 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.15-7.41 (5H, m).
メチル 6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-ヨードビフェニル-4-カルボキシラートを用いて実施例238の工程Fおよび工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.76 (4H, m), 1.40-1.49(4H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.29-7.39 (3H, m), 10.21 (1H,s).
4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(362mg)、エチレングリコール(2.95 g)、6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-ヨードビフェニル-4-カルバルデヒド(3.90 g)およびトルエン(80 mL)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル(NH)のショートカラムに通した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣にエタノール/水(5:1, 25 mL)を加えて30分撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標題化合物(3.86 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 455.2.
シアン化亜鉛(775 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(382 mg)、2-(6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-ヨードビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン(1.50 g)、およびDMF(10 mL)の混合物を90℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで希釈した後、セライトろ過し、さらに有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた精製物、6M塩酸(2.5 mL)、およびTHF(5.0 mL)の混合物を室温で30分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(891 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-カルボニトリルを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 575.5.
エチル 1-(2-((2-シアノ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
アルゴン雰囲気下、2-(6-シクロプロピル-3-エトキシ-4'-フルオロ-2-ヨードビフェニル-4-イル)-1,3-ジオキソラン(1.80g)のTHF(20 mL)溶液にn-ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液、3.7 mL)を-78℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した後、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.50 g)のTHF(15 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた精製物にエタノール/水(4:1, 10 mL)を加え、析出した結晶をろ別した。ろ液を減圧下、濃縮した後、THF(10 mL)および6M塩酸(2.0mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(400 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.5.
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-シクロプロピル-3,4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(3.56 g)のメタノール(20 mL)溶液に-18℃でナトリウムメトキシド(870 mg)のメタノール(50 mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下、溶媒を留去した後、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.00 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.1, 235.1.
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 6.84-6.97(2H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 10.44 (1H, d, J = 0.8 Hz).
3,4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例114の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 6.76 (1H,d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m), 10.42 (1H, d, J = 1.2Hz).
2-ブロモ-3,4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-3,4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 554.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-3,4'-ジフルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
マグネシウム(11.8 g)および無水ジエチルエーテル(250 mL)の混合物にヨウ素(40 mg)および1,2-ジブロモエタン(0.5 mL)を加えた後、ブロモシクロブタン(44.0 g)をゆっくりと加えて、2時間40℃で撹拌した。高真空下160℃で調整した塩化亜鉛(54 g)のTHF(450 mL)溶液を反応混合物に0℃で加えて、同温度で1時間撹拌した。メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-ヨードベンゾアート(20 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.97 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(3.14 g)、およびTHF(500 mL)の混合物をアルゴン気流下脱気し、先に調整した亜鉛試薬(350 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。減圧下、溶媒を濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 297.3.
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチルベンゾアート(14 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液に炭酸ナトリウム(7.51 g)を加えた後、臭素(3.17 mL)のジクロロメタン(25 mL)溶液を10℃でゆっくりと加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1, 377.2.
メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-4-シクロブチルベンゾアート(13.5 g) のトルエン(240 mL)、水(60 mL)混合液に、シクロプロピルボロン酸(6.18 g)、炭酸ナトリウム(15.3 g)を加えて、20分間アルゴン気流下脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.25 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(2.80 g)を加え、さらに5分間脱気した。反応混合物を100℃16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4-シクロブチル-5-シクロプロピルベンゾアート(8.5 g)のメタノール(100 mL)溶液を窒素気流下20分間脱気した後に、10%パラジウム炭素(55%含水、1.1g)を加え、水素雰囲気下3時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.2.
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(3.0 g)のDMF(50 mL)溶液に、炭酸セシウム(7.93 g)とヨードメタン(1.1 mL)を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 261.3.
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアート(3.0 g)のTHF(30 mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1 M THF溶液、13.8 mL)を0℃で加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物に0℃で飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のアセトン(50 mL)溶液に、二酸化マンガン(8.99g)を少しずつ室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.2.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.5.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアート(3.0 g)のDMF(50 mL)溶液に、炭酸セシウム(7.93 g)と2-ヨードプロパン(2.62 g)を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(3.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.3.
メチル 4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(3.0 g)のTHF(30 mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1 M THF溶液、12.5 mL)を0℃で加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物に0℃で飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のアセトン(50 mL)溶液に、二酸化マンガン(8.36g)を少しずつ室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.2 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.63 (2H, m),0.84-0.88 (2H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.89 (1H,m), 2.02-2.18 (3H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m),6.86 (1H, s), 7.43 (1H, s), 10.38 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.4.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.5.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(7.00 g)、炭酸カリウム(6.96 g)とDMF(100 mL)の混合物に室温で2-ヨードプロパン(6.42 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で2日間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(7.92 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz),3.86 (3H, s), 4.49-4.63 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz).
メチル 4-ヨード-2-イソプロポキシベンゾアート(7.92 g)のトルエン(100 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(3.19 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(37 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.59 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.52 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.43 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m),0.98-1.05 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.82-1.93 (1H, m), 3.85 (3H, s),4.49-4.63 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.5 Hz),7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
メチル 4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(5.43 g)のDMF(80 mL)溶液に室温で1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(3.99 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(6.89 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m),1.04-1.11 (2H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 3.86 (3H, s),4.42-4.56 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.96 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(6.89 g)のトルエン(100 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(2.83 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(33 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.41g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.36 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.90 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.72 (4H, m),0.88-0.96 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.99-2.11 (1H,m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.40-4.53 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.43 (1H,d, J = 0.4 Hz).
水素化リチウムアルミニウム(1.71 g)とTHF(85 mL)の混合物に、0℃でメチル 4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアート(5.90 g)のTHF(15 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(1.8mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL)、水(5.4 mL)を順次加え、セライトによりろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.22 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.68 (4H, m),0.86-1.00 (4H, m), 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.02-2.13 (1H, m), 2.15-2.27 (1H,m), 2.41 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.48-4.64 (3H, m), 6.49 (1H, s), 6.86 (1H, s).
(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシフェニル)メタノール(5.22 g)のトルエン(80mL)溶液に室温で二酸化マンガン(14.7 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.88 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.76 (4H, m),0.88-0.96 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.98-2.09 (1H,m), 2.25-2.37 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 0.6Hz), 10.37 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(419 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を60℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒド(322 mg)とTHF(8 mL)の混合物に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(466 mg)を加え、同温で15時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(496 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.67 (4H, m),0.85-0.98 (4H, m), 1.20 (3H, s), 1.23-1.31 (9H, m), 1.39-1.52 (2H, m),2.00-2.26 (4H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.33-3.43 (4H, m), 3.52(2H, d, J = 8.7 Hz), 3.61 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.53 (1H, m),6.44 (1H, s), 6.85 (1H, s).
エチル 1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(472 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を80℃で15時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFの混合溶媒に溶解させた。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(220 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.58 (2H, m),0.59-0.67 (2H, m), 0.83-0.97 (4H, m), 1.13 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.0 Hz),1.30-1.43 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.8 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 2.12-2.23 (1H,m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.22-3.34 (4H, m), 3.40 (2H,d, J = 7.6 Hz), 3.46 (2H, s), 4.46-4.58 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.78 (1H, s).
1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒドを用いて実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.5.
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-5-シクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(4.19 g)、炭酸カリウム(4.17 g)およびDMF(50 mL)の混合物に室温でヨードエタン(3.53 g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.52 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.87 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.1Hz).
メチル 2-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(4.51 g)のトルエン(80 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.90 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(22 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(944 mg)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(907 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.25 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.78 (2H, m),0.98-1.06 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.94 (1H, m), 3.86 (3H, s),4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz).
メチル 4-シクロプロピル-2-エトキシベンゾアート(3.25 g)のDMF(60 mL)溶液に室温で1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(2.54 g)を加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(423 mg)を加え、窒素雰囲気下、90℃で30分間撹拌した。反応混合物に室温でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.08 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.74 (2H, m),1.04-1.12 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12-2.24 (1H, m), 3.86 (3H, s),4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, s), 7.97 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-エトキシベンゾアート(4.08 g)のトルエン(70 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.76 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(874mg)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(840 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.27 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.73 (4H, m),0.88-0.96 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99-2.10 (1H,m), 2.22-2.33 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.49 (1H, s),7.45 (1H, s).
水素化リチウムアルミニウム(998 mg)とTHF(65 mL)の混合物に、0℃でメチル 4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンゾアート(3.26 g)のTHF(15 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(1mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、水(3 mL)を順次加え、セライトによりろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.84 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.69 (4H, m),0.86-1.00 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.02-2.14 (1H, m), 2.17-2.27 (1H,m), 2.35 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.3Hz), 6.47 (1H, s), 6.87 (1H, s).
(4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシフェニル)メタノール(2.84 g)のトルエン(50mL)溶液に室温で二酸化マンガン(8.50 g)を加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.68 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m),0.71-0.78 (2H, m), 0.89-0.96 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.98-2.10 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.47 (1H,s), 7.47 (1H, s), 10.39 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(403 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒド(292 mg)とTHF(10 mL)の混合物に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(448 mg)を加え、同温で窒素雰囲気下、16時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(441 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.57-0.68 (4H, m),0.84-0.98 (4H, m), 1.20 (3H, s), 1.23-1.29 (3H, m), 1.34-1.51 (5H, m), 2.01-2.26(4H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.32-3.42 (4H, m), 3.48-3.54 (2H, m),3.62 (2H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.43 (1H, s),6.84 (1H, s).
エチル 1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(420 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFの混合溶媒に溶解させた。得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(236 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.50-0.57 (2H, m),0.61-0.68 (2H, m), 0.85-0.96 (4H, m), 1.13 (3H, s), 1.25-1.42 (5H, m),1.84-1.96 (2H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.80-2.95 (2H, m),3.13 (2H, brs), 3.25-3.34 (4H, m), 3.38-3.52 (4H, m), 3.96 (2H, q, J = 6.9 Hz),6.43 (1H, s), 6.78 (1H, s).
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドとヨードメタンを用いて、実施例93の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例93の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.3.
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例93の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.5.
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例93の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 584.5.
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例238の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 193.2.
メチル 4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアートと臭素を用いて、実施例113の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m),1.04-1.12 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.98 (1H, s),10.57 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアートとクロロ(メトキシ)メタンを用いて、実施例113の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.75 (2H, m), 1.03-1.12(2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.73 (1H,s), 7.98 (1H, s).
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-(メトキシメトキシ)ベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例238の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.63-0.75 (4H, m), 0.89-0.97(2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 3.51 (3H, s),3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.44 (1H, s).
メチル 4,5-ジシクロプロピル-2-(メトキシメトキシ)ベンゾアートを用いて、実施例113の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 233.3.
メチル 4,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアートとN-クロロスクシンイミドを用いて、実施例238の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m),0.77-0.85 (2H, m), 0.92-1.01 (2H, m), 1.13-1.22 (2H, m), 1.81-1.94 (1H, m),2.17-2.29 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.33 (1H, s), 11.15 (1H, s).
メチル 3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアートと2-ヨードプロパンを用いて、実施例238の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.66-0.72 (2H, m), 0.73-0.79(2H, m), 0.96-1.04 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.2 Hz),1.80-1.91 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.24-4.38 (1H, m), 7.16(1H, s).
メチル 3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンゾアートを用いて、実施例238の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.63-0.69 (2H, m), 0.70-0.77(2H, m), 0.93-1.01 (2H, m), 1.08-1.16 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.82(1H, tt, J = 8.4, 5.8 Hz), 2.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.26-2.37 (1H, m),4.46-4.60 (1H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, s).
(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシフェニル)メタノールを用いて、実施例238の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.76 (4H, m),0.98-1.06 (2H, m), 1.14-1.22 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.88-2.00 (1H,m), 2.29-2.40 (1H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 7.18 (1H, s), 10.19 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m),0.69-0.76 (2H, m), 0.92-1.00 (2H, m), 1.05-1.14 (2H, m), 1.20 (3H, s),1.23-1.31 (9H, m), 1.38-1.52 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 13.5Hz), 2.24-2.36 (1H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.29-3.42 (4H, m),3.44-3.50 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36-4.50 (1H, m),6.72 (1H, s).
エチル 1-(2-(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアートとヨードメタンを用いて、実施例238の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m),0.74-0.82 (2H, m), 0.96-1.04 (2H, m), 1.12-1.21 (2H, m), 1.80-1.92 (1H, m),2.26-2.37 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.22 (1H, s).
メチル 3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例238の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.69 (2H, m), 0.71-0.78(2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.08-1.17 (2H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.06 (1H, t,J = 6.1 Hz), 2.27-2.38 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.76(1H, s).
(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-メトキシフェニル)メタノールを用いて、実施例238の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.77 (4H, m),0.98-1.06 (2H, m), 1.14-1.23 (2H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m),3.88 (3H, s), 7.19 (1H, s), 10.17 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.66 (2H, m),0.71-0.77 (2H, m), 0.93-0.99 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 1.20 (3H, s),1.23-1.28 (3H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 13.6Hz), 2.25-2.36 (1H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.30-3.41 (4H, m),3.46-3.51 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.70(1H, s).
エチル 1-(2-(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシベンゾアートとヨードエタンを用いて、実施例238の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.65-0.71 (2H, m), 0.74-0.80(2H, m), 0.96-1.03 (2H, m), 1.12-1.19 (2H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.81-1.90 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz),7.21 (1H, s).
メチル 3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンゾアートを用いて、実施例238の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.69 (2H, m), 0.71-0.77(2H, m), 0.93-1.01 (2H, m), 1.08-1.16 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.76-1.88 (1H, m), 2.10 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.26-2.39 (1H, m), 4.03 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, s).
(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシフェニル)メタノールを用いて、実施例238の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.75 (2H, m),0.77-0.83 (2H, m), 0.98-1.05 (2H, m), 1.16-1.23 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.83-1.93 (1H, m), 2.28-2.37 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H,s), 10.29 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m),0.70-0.77 (2H, m), 0.92-0.99 (2H, m), 1.05-1.14 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.51 (5H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 2.06-2.15 (2H, m),2.24-2.36 (1H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.29-3.43 (4H, m),3.45-3.52 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.70 (1H, s).
エチル 1-(2-(3-クロロ-4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(3.04 g)のトルエン(70 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.77 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(21 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(882 mg)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(847 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.18 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.90 (2H, m), 1.11-1.20 (2H, m), 2.14-2.25(1H, m), 6.70 (1H, ddd, J = 8.2, 6.3, 1.7 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.3, 6.3, 1.8Hz), 10.27 (1H, d, J = 0.6 Hz).
4-シクロプロピル-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(2.16 g)のメタノール(100 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、3.43 g)を室温で加え、窒素雰囲気下70℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でメタノールを留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.11 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.84 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 2.13-2.22(1H, m), 4.08 (3H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.50 (1H,dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 10.31 (1H, d, J = 0.6 Hz).
4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.79 g)のジクロロメタン(70 mL)溶液に、三臭化ホウ素(1 Mジクロロメタン溶液、18.5 mL)を-78℃で加え、窒素雰囲気下同温で2時間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下でジクロロメタンを留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.89 (2H, m), 1.09-1.18 (2H, m), 2.17-2.28(1H, m), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 5.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 9.82(1H, d, J = 1.9 Hz), 11.02 (1H, s).
4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.50 g)のDMF(50 mL)溶液に、1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(1.43 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.73 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.18 (4H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 7.55 (1H,d, J = 1.9 Hz), 9.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.81 (1H, s).
5-ブロモ-4-シクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.73 g)のトルエン(50 mL)溶液に室温でシクロプロピルボロン酸(1.72 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(13 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(611 mg)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(548 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.31 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.69 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.04-1.12(4H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 9.79 (1H, d, J =1.9 Hz), 10.78 (1H, s).
4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(744 mg)、炭酸カリウム(934 mg)およびDMF(20 mL)の混合物に、室温で2-ヨードプロパン(862 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(865 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.75 (2H, m), 0.90-1.02 (4H, m), 1.03-1.12(2H, m), 1.34 (6H, dd, J = 6.1, 0.8 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m),4.41-4.56 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.30 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(384 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンズアルデヒド(290 mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(426 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(453 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.76-0.83 (2H, m), 0.90-1.01(4H, m), 1.20 (3H, s), 1.23-1.31 (9H, m), 1.38-1.51 (2H, m), 1.75-1.87 (1H, m),2.04-2.24 (3H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.22 (2H, s), 3.30-3.42 (4H, m),3.45-3.52 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29-4.39 (1H, m),6.58 (1H, d, J = 1.0 Hz).
エチル 1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(435 mg)のエタノール(10 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m),0.66-0.73 (2H, m), 0.90-1.01 (4H, m), 1.13 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 5.6 Hz),1.36 (2H, ddd, J = 13.6, 10.0, 3.9 Hz), 1.75-1.96 (3H, m), 2.13-2.25 (1H, m),2.81-2.94 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.24-3.33 (4, m), 3.38 (2H, d, J =8.5 Hz), 3.50 (2H, s), 4.16-4.31 (1H, m), 6.60 (1H, s).
1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシ-3-フルオロベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4,5-ジシクロプロピル-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(715 mg)、炭酸カリウム(898 mg)およびDMF(20 mL)の混合物に、室温でヨードエタン(760 mg)を加え、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(782 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.74 (2H, m), 0.91-1.02 (4H, m), 1.04-1.12(2H, m), 1.40 (3H, td, J = 7.0, 0.7 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m),4.20 (2H, qd, J = 7.1, 1.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.31 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(355 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシ-3-フルオロベンズアルデヒド(254 mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(395 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(402 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.77-0.84 (2H, m), 0.88-1.01(4H, m), 1.20 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.39 (3H, m), 1.39-1.51(2H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 3.22 (2H, s),3.29-3.42 (4H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.02 (2H, qd, J = 7.1, 0.8Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.1 Hz).
エチル 1-(2-(4,5-ジシクロプロピル-2-エトキシ-3-フルオロベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(376 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(262 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.66 (2H, m),0.67-0.75 (2H, m), 0.91-1.03 (4H, m), 1.14 (3H, s), 1.25-1.43 (5H, m),1.77-1.96 (3H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.82-2.97 (2H, m), 3.22-3.40 (8H, m),3.64 (2H, brs), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.66 (1H, brs).
1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(22.0 g)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(25.0 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.87 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(119 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.07 g)およびトルエン(150 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、炭酸カリウム(21.9g)およびDMF(100 mL)の混合物にベンジルブロミド(10.4mL)を加え、窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(30.5 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.22 (2H, s),6.85-7.02 (2H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.28-7.45 (3H, m), 7.47-7.56 (2H, m),7.62 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz).
メチル 3-(ベンジルオキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(28.0 g)のDMF(150mL)溶液に、1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(15.9 g)を室温で加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 5.15 (2H,s), 6.87-7.01 (3H, m), 7.10-7.55 (6H, m), 8.11 (1H, s).
メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(34.3 g)、シクロプロピルボロン酸(17.0 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.87 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(119 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.07 g)およびトルエン(150 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.63 (2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 1.59-1.72 (1H, m), 3.87-3.93 (3H, m), 5.14 (2H, s), 6.83-7.01 (3H, m),7.18-7.41 (4H, m), 7.44-7.51 (3H, m).
メチル 5-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(20.3 g)、10%パラジウム炭素(55%含水、10 g)およびTHF(100 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(15.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.58 (2H, m),0.65-0.78 (2H, m), 1.57-1.70 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.85 (1H, s), 6.86-7.00(2H, m), 7.19-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, s), 10.58 (1H, s).
メチル 2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(3.13 g)のDMF(40 mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.65 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した後、さらにN-クロロスクシンイミド(549 mg)を加え、窒素雰囲気下、同温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、0℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(3.17 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.72 (4H, m),1.43-1.53 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.46(1H, d, J = 0.7 Hz), 11.26 (1H, s).
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(1.66 g)、炭酸カリウム(1.36 g)およびDMF(30 mL)の混合物に、ヨードメタン(1.04 g)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.20 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.78 (4H, m),1.45-1.55 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14-7.25(1H, m), 7.33 (1H, s).
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルボキシラート(1.17 g)のTHF(40mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、6 mL)を0℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、2 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、さらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、2 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.76 (4H, m), 1.44-1.56(1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.67-4.82 (2H, m), 6.89-7.02 (3H, m),7.15-7.24 (1H, m).
(2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メタノール(1.07 g)のトルエン(30 mL)溶液に二酸化マンガン(2.29 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(978 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.81 (4H, m),1.45-1.56 (1H, m), 4.00 (3H, s), 6.93-7.06 (2H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.40(1H, s), 10.38 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(329 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(306 mg)とTHF(8 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(365 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(383 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.66 (2H, m),0.67-0.74 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.55 (3H, m),2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.90-3.04 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.34-3.43 (4H, m),3.52-3.59 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 1.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.85 (1H, s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m).
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(358 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(232 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.62 (2H, m),0.66-0.77 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.30-1.49 (3H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.83-2.95 (2H, m), 3.16-3.36 (6H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.65 (2H, brs),3.77 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.16-7.25 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m).
1-(2-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(5.03 g)のトルエン(150 mL)溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(5.39g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.40 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(34.1 mL)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.46 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.49 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93-7.06 (2H, m),7.23-7.30 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.70 (1H, ddd, J = 8.1, 6.2, 1.8 Hz),10.39 (1H, d, J = 0.6 Hz).
2,2',3,4'-テトラフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(4.95 g)のメタノール(120 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、5.64 g)を室温で加え、窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(5.14 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (3H, d, J = 2.6 Hz),6.91-7.05 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.1,1.4 Hz), 10.43 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(5.14 g)の酢酸(120 mL)溶液に、48%臭化水素酸(22.0mL)を室温で加え、窒素雰囲気下120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通し、標題化合物(4.60 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.91-7.05 (3H, m),7.34-7.46 (2H, m), 9.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(3.29 g)のDMF(90mL)溶液に、1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(2.25 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)およびジオールを担持したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で順次精製して標題化合物(3.15 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93-7.06 (2H, m),7.22-7.32 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.90(1H, brs).
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(1.41 g)、炭酸カリウム(1.18 g)およびDMF(20 mL)の混合物に、ヨードメタン(907 mg)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.37 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.11 (3H, d, J = 2.9 Hz),6.92-7.07 (2H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.37 (1H, s).
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(1.36 g)のトルエン(30 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(1.01 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(323 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(7.87 mL)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(360mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.11 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (1H, m),0.69-0.75 (1H, m), 0.77-0.83 (2H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 4.07 (3H, d, J = 2.3Hz), 6.93-7.05 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 10.39 (1H,s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(322 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(285 mg)とTHF(8mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(358 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(413 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.68 (2H, m), 0.70-0.77 (2H, m), 1.21 (3H,s), 1.23-1.29 (3H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.90-3.03(2H, m), 3.25 (2H, s), 3.33-3.43 (4H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m),3.89 (3H, d, J = 1.7 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.1 Hz),6.89-7.01 (2H, m), 7.24-7.33 (1H, m).
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(389 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(283 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m),0.71-0.79 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.43 (2H, m), 1.45-1.56 (1H, m), 1.91(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.83-2.95 (2H, m), 3.15-3.22 (2H, m), 3.25-3.35 (4H, m),3.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.61 (2H, s), 3.80 (3H, d, J = 1.1 Hz), 6.75 (1H, d,J = 0.9 Hz), 7.16-7.26 (1H, m), 7.35-7.53 (2H, m).
1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例259の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, td, J = 7.0,0.8 Hz), 4.29-4.39 (2H, m), 6.92-7.06 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.93 (1H, d,J = 1.8 Hz), 10.39 (1H, s).
6-ブロモ-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例259の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (1H, m),0.67-0.76 (1H, m), 0.77-0.83 (2H, m), 1.43 (3H, td, J = 7.1, 0.7 Hz), 1.50-1.63(1H, m), 4.28 (2H, qt, J = 7.0, 1.3 Hz), 6.92-7.05 (2H, m), 7.24-7.36 (2H, m),10.41 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例259の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 586.3.
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例259の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
3-ブロモ-2-フルオロフェノール(15.0 g)とジイソプロピルエチルアミン(41.1 mL)とTHF(150 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(11.8 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(NH)のショートカラムに通して、標題化合物(17.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (3H, s), 5.27 (2H,s), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
窒素雰囲気下、1-ブロモ-2-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(17.9g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(16.0 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.49 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(114 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(3.13 g)およびトルエン(180 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過した後、有機層を分離し、得られた有機層は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル(NH)のショートカラムに通して、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (3H, s), 5.28 (2H,s), 7.08-7.36 (5H, m), 7.54-7.63 (2H, m).
アルゴン雰囲気下、2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル(19.0g)のTHF(200 ml)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、52.2 mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した後、DMF(12.9 mL)を滴下し、さらに-78〜0℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン(100 mL)で洗浄し、標題化合物(16.4 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (3H, s), 5.31 (2H,d,J = 0.8 Hz), 7.32-7.49 (3H, m), 7.62-7.73 (3H, m), 10.31 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2,4'-ジフルオロ-3-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(16.4g)のエタノール(160 mL)溶液に6M塩酸(49 mL)を加え、50℃で30分撹拌し、室温でさらに2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール-水(1:1, 50mL)の混合液、水(50 mL)で順次洗浄し、標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (1H, dd, J = 7.8,6.8 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.70 (2H, m),10.29 (1H, s), 11.02 (1H, s).
2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(12.7 g)のDMF(75mL)溶液に1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(8.87 g)を室温で加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に水(50 mL)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、DMF-水(1:1, 40 mL)で洗浄後、乾燥し、標題化合物(17.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.50 (4H, m), 7.77(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.27 (1H, s), 11.15 (1H, s).
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(7.00 g)、 ヨードエタン(6.97 g)、炭酸カリウム(6.18 g)およびアセトン(50 mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.35 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, td, J = 7.0,0.6 Hz), 4.29 (2H, qd, J = 7.0, 1.4 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m),7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.27 (1H, s).
窒素雰囲気下、6-ブロモ-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(3.30 g)、シクロプロピルボロン酸(1.66 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(620 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(14.5 mL)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(596 mg)およびトルエン(40 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈し、セライトろ過した後、有機層を分離し、得られた有機層は減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.63 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.61-0.69 (2H, m),0.76-0.84 (2H, m), 1.35 (3H, td, J = 7.0, 0.5 Hz), 1.53-1.64 (1H, m), 4.22 (2H,qd, J = 7.0, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.43-7.51(2H, m), 10.28 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(375 mg)とギ酸(6 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(339 mg)とTHF(8mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(432 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(444 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.57-0.65 (2H, m), 0.71-0.80 (2H, m), 1.23-1.29(3H, m), 1.34-1.41 (3H, m), 1.54-1.65 (1H, m), 1.66-1.81 (2H, m), 1.88-1.99(2H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.35-3.42 (2H, m),3.51-3.63 (4H, m), 3.69 (2H, s), 4.04-4.19 (4H, m), 6.63 (1H, d, J = 1.1 Hz),7.09-7.18 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m).
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-3-エトキシ-2,4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(427 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(326 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.64 (2H, m),0.70-0.81 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43-1.62 (3H, m), 1.72-1.87 (2H,m), 2.34-2.46 (1H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.30 (2H,brs), 3.40-3.51 (4H, m), 3.60 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.70 (1H, s),7.24-7.35 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 12.23 (1H, brs).
1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(351 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(315 mg)とTHF(8 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(376 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(408 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.66 (2H, m), 0.67-0.74 (2H, m), 0.82 (3H,t, J = 7.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.62 (5H, m), 2.14 (2H, d, J =13.1 Hz), 2.85-2.98 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.36-3.49 (4H, m), 3.51-3.58 (2H,m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, s),6.88-7.01 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m).
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(388 mg)のエタノール(6 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、5時間加熱還流した後、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(267 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.64 (2H, m),0.67-0.83 (5H, m), 1.27-1.56 (5H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.75-2.89 (2H,m), 3.14-3.40 (6H, m), 3.48 (2H, brs), 3.66 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 6.94 (1H,brs), 7.20 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.32-7.44 (2H, m), 12.42 (1H, brs).
1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラートとヨードエタンを用いて、実施例258の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.77 (4H, m), 1.40-1.54 (4H, m), 3.93 (3H,s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.32 (1H,s).
メチル 2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例258の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.49-0.77 (4H, m), 1.37-1.55 (4H, m), 3.97-4.19(2H, m), 4.63-4.84 (2H, m), 6.87-7.04 (3H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.3, 6.6 Hz).
(2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メタノールを用いて、実施例258の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.85 (4H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 4.13-4.24(2H, m), 6.84-7.08 (2H, m), 7.20 (1H, td, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.39 (1H, s), 10.38(1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例258の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.64 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 1.21 (3H,s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.54 (6H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.97 (2H, ddd, J = 13.4, 10.7, 3.0 Hz), 3.25 (2H, s), 3.33-3.45 (4H, m),3.51-3.59 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.86 (1H, s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m).
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-シクロプロピル-3-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例258の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2-ヨードプロパンを用いて、実施例259の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, dd, J = 6.0,3.1 Hz), 4.57-4.71 (1H, m), 6.91-7.07 (2H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.94 (1H, d,J = 1.8 Hz), 10.38 (1H, s).
6-ブロモ-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例259の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.72 (2H, m),0.74-0.87 (2H, m), 1.31 (6H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 1.50-1.62 (1H, m), 4.42-4.54(1H, m), 7.19 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27 (1H, tdd, J = 8.5, 2.5, 0.9 Hz),7.41-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, td, J = 8.5, 6.5 Hz), 10.29 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例259の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 586.3.
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-2,2',4'-トリフルオロ-3-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例259の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(18.3 g)のトルエン(300 mL)溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(17.3g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(5.09 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(124 mL)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.29 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(15.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.24 (2H, m),7.27-7.35 (1H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, ddd, J = 8.2, 6.3, 1.7 Hz),10.37 (1H, d, J = 0.6 Hz).
2,3,4'-トリフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(15.1 g)のメタノール(300 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、18.5 g)を室温で加え、窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(15.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (3H, d, J = 2.5 Hz),7.14-7.22 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 10.41(1H, d, J = 0.8 Hz).
2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(15.6 g)の酢酸(300 mL)溶液に、48%臭化水素酸(71.4mL)を室温で加え、窒素雰囲気下120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離した後、得られた水層を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通し、標題化合物(13.6 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (2H, dd, J = 7.2,6.0 Hz), 10.30 (1H, s), 11.03 (1H, brs).
2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(13.6 g)のDMF(250mL)溶液に、1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(10.0 g)を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.23 (2H, m),7.28-7.37 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 9.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.90 (1H,brs).
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(5.55 g)、炭酸カリウム(4.90 g)およびDMF(80 mL)の混合物に、ヨードメタン(3.77 g)を室温で加え、窒素雰囲気下60℃で48時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.22 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (3H, d, J = 2.7 Hz),7.15-7.23 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.36 (1H, s).
6-ブロモ-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(5.22 g)のトルエン(80 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(2.74 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.31 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(23.9 mL)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.46g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.33 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m),0.78-0.86 (2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 4.06 (3H, d, J = 2.2 Hz), 7.13-7.23 (3H,m), 7.31-7.39 (2H, m), 10.38 (1H, s).
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(25.0 g)とジイソプロピルエチルアミン (55.5 mL)のTHF (150 mL)溶液に0℃でクロロギ酸ベンジル(29.5 mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(30.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-1.73 (2H, m), 1.88 (2H, brs), 2.38-2.52 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 11.6Hz), 4.01-4.19 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m).
1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(40.0 g)のTHF(160 mL)溶液に-40℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 MTHF溶液、233 mL)を加えた。反応混合物を-40℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(39.0 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、ろ液の有機層を分離した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.99-3.13 (2H,m), 3.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39(5H, m).
1-ベンジル 4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(34.0 g)のメタノール(340 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、4.00g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.62-2.74 (2H,m), 2.87-2.96 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz).
メチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(38.7 g)とTHF(150 mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(13.3 g)を0℃で加えて、室温で1時間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(16.9 g)のTHF(50 mL)溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣は酢酸エチルとヘキサンを1:3の割合で混合させた溶媒に溶解させ、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 4.46-4.51(4H, m), 4.96-5.02 (2H, m).
tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(20.4 g)、ヒドロキシカルボンイミド酸 ジブロミド(48.8 g)および酢酸エチル(400 mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(101 g)を加え、室温で15時間撹拌した後、さらに50℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27.8 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.02-4.07(2H, m), 4.26-4.32 (2H, m).
DMF(90 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(18.0 g)、エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(14.8 g)、および炭酸ナトリウム(19.7 g)を加え、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(18.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.19 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.46 (11H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.87 (2H, t, J =10.4 Hz), 3.23-3.36 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(5.21 g)とギ酸(30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(4.33 g)とTHF(60mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.79 g)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(6.57 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.21 (3H,s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.51 (1H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 2.11 (2H,d, J = 13.8 Hz), 2.91-3.03 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.33-3.43 (4H, m), 3.54 (2H,d, J = 8.7 Hz), 3.67 (2H, s), 3.88 (3H, d, J = 0.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9Hz), 6.62 (1H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m).
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(6.57 g)のエタノール(60 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、酢酸エチルとTHFの混合液を用いて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(5.48 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m),0.71-0.81 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.43 (2H, m), 1.49-1.61 (1H, m),1.85-1.97 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.24-3.37 (6H, m), 3.44-3.74 (4H, m),3.81 (3H, s), 6.73 (1H, brs), 7.26-7.35 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 12.41 (1H,brs).
1-(2-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(351 mg)とギ酸(8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(303 mg)とTHF(8mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(405 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(397 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.57-0.64 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.26 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.65 (1H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m),2.39-2.51 (1H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.36-3.42 (2H, m),3.52-3.62 (4H, m), 3.68 (2H, s), 3.88 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m).
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-2,4'-ジフルオロ-3-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(379 mg)のエタノール(8 mL)溶液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、2M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、エタノールに溶解させた。得られた溶液をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、さらに再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(252 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (2H, brs), 0.77(2H, d, J = 8.2 Hz), 1.42-1.64 (3H, m), 1.73-1.88 (2H, m), 2.34-2.48 (1H, m),2.84 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.17-3.55 (8H, m), 3.72-4.04 (5H, m), 6.82 (1H,brs), 7.26-7.37 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m).
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-プロポキシベンゾアートとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.94 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz),4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21 (2H, s).
エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-プロポキシベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程B、実施例16の工程Eおよび実施例210の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.59-1.78 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz),7.04-7.11 (2H, m), 7.12 (2H, s), 7.30-7.38 (2H, m), 9.94 (1H, s).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-エトキシ-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.5.
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1-(2-((2,6-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、実施例87の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.75-0.83 (2H, m), 0.91-0.98(2H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, d,J = 1.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.99 (1H, s).
6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.64-0.72 (4H, m), 0.73-0.83(4H, m), 1.47-1.60 (2H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.23-7.30 (4H, m), 9.94 (1H, d,J = 0.8 Hz).
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 546.3.
エチル 1-(2-((2,6-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
細胞内cAMP濃度を指標としたヒトSSTR5アンタゴニスト活性の評価
細胞内cAMP濃度の測定は、HTRF cAMP dynamic 2 kit(Cisbio社製)を用いて実施した。アッセイバッファー(5mM HEPES(pH7.5)(Invitrogen社製)、0.1% Fatty-acid free BSA(Sigma社製)、500μM IBMX(和光純薬工業(株)製)含有HBSS(Invitrogen社製))にて希釈した試験化合物を384ウェル白プレート(Greiner社製)に最終濃度が1μMとなるように2μL/ウェルずつ添加した。ヒトSSTR5遺伝子(Accession No.NM001053)を安定発現した、ジヒドロ葉酸還元酵素欠損(dhfr−)CHO細胞の凍結ストックを37℃の恒温槽にて融解し、継代培地(MEM alpha((株)日研生物医学研究所)、10%透析血清(Gemini社製)、50μg/mL gentamicin(Invitrogen社製)から調製した培地)に懸濁した。細胞懸濁液を遠心後、アッセイバッファーにて細胞を再懸濁し、3760細胞/ウェルとなるように各ウェルに2μL/ウェルずつ添加した。試験化合物と細胞を混ぜて、15分間インキュベーションした後、最終濃度1nMのsomatostatin 14((株)ペプチド研究所製)と0.3μMのforskolin(和光純薬工業(株)製)を含むアッセイバッファーを2μL/ウェルずつ添加し、室温にて30分間インキュベーションした。cAMP−d2とanti-cAMP-cryptateを各3μL/ウェルずつ添加し、室温で60分間静置した後、Multi-label reader Envision(Perkin Elmer社製)を用いてFRET(Fluorescence resonance energy transfer)強度を測定した。アッセイバッファーに任意の濃度のcAMPを添加したウェル群のFRET強度から作成した検量線を用い、試験化合物群を添加したウェルのFRET強度をcAMP濃度に換算した。化合物の阻害活性は、以下の式にて算出した。
阻害活性(%)=(C−B)/(A−B)×100
A:0.3μM forskolinを添加したウェルから算出したcAMP濃度
B:0.3μM forskolin、1nM somatostatin 14を添加したウェルから算出したcAMP濃度
C:0.3μM forskolin、1nM somatostatin 14および1μM試験化合物を添加したウェルのcAMP濃度
細胞内cAMP濃度を指標としたヒトSSTR5アンタゴニスト活性の評価
細胞内cAMP濃度の測定は、HTRF cAMP dynamic 2 kit(Cisbio社製)を用いて実施した。アッセイバッファー(5 mMHEPES(pH7.5)(Invitrogen社製)、0.1%fatty-acid free BSA(Sigma-Aldrich社製)、500 μM IBMX(和光純薬工業社製)含有HBSS(Invitrogen社製))にて希釈した被検化合物を384ウェル白プレート(Greiner社製)に最終濃度が1μMとなるように2μL/ウェルずつ添加した。ヒトSSTR5遺伝子(Accession No. NM_001053)を安定発現した、ジヒドロ葉酸還元酵素欠損(dhfr−)CHO細胞の凍結ストックを37℃恒温槽にて融解し、継代培地(MEM alpha(和光純薬工業社製)、10%透析血清(Gemini社製), 50 μg/mL gentamicin(Invitrogen社製)にて懸濁した。細胞懸濁液を遠心後、アッセイバッファーにて細胞を再懸濁し、約4,000cells/ウェルとなるように各ウェルに2μLずつ添加した。化合物と細胞を15分間インキュベーションした後、最終濃度0.1nMのsomatostatin 28(Toray Research Center社製)と0.3μMのforskolin(和光純薬工業社製)を含むアッセイバッファーを2μL/ウェルずつ添加し、室温にて30分間インキュベーションした。cAMP−d2とanti-cAMP-cryptateを各3μL/ウェルずつ添加し、室温で60分間静置した後、Multi-label reader Envision (Perkin Elmer社製)を用いてfluorescence resonance energy transfer (FRET)強度を測定した。アッセイバッファーに任意の濃度のcAMPを添加したウェル群のFRET強度から作成した検量線を用い、被検化合物群を添加したウェルのFRET強度をcAMP濃度に換算した。化合物の阻害活性は、以下の式にて算出した。
阻害活性(%)=(C−B)/(A−B)×100
A:0.3μM forskolinを添加したウェルから算出したcAMP濃度
B:0.3μM forskolin、0.1nMsomatostatin 28を添加したウェルから算出したcAMP濃度
C:0.3μM forskolin、0.1nMsomatostatin 28および1μM被検化合物を添加したウェルのcAMP濃度
血糖低下作用の評価
8週齢雄性C57BL/6J Jclマウスを日本クレアから購入した。高脂肪食(HFD;D12492, Research Diet社)にて1週間飼育後、試験前日に体重を測定し、体重を指標に群分けを実施した。試験当日、1時間絶食した後にVehicle(0.5% メチルセルロース溶液)または被検薬(0.5% メチルセルロース懸濁液)を経口投与し、絶食開始9時間後に経口投与にて糖負荷を行った。糖負荷直前に尾より血糖値(BG)を測定し(pre)、その後、糖負荷10分, 30分, 60分及び120分後に尾よりBGを測定した。全ての値は平均値±標準偏差(SD)で示し、統計解析におけるvehicle群と被検薬群の比較は、等分散の場合はWilliams’s test、不等分散の場合はShirley-Williams’stestを用いた。結果を下表に示す。
IonWorks QuattroによるhERG活性測定
CHO細胞にhERGを安定発現させた細胞株CYL3038はMillipore社から購入した。CYL3038は、10% FBS、500μg/mL ジェネティシンを含むHam's F-12培地を用いて32℃、5% CO2存在下で継代した。hERG電流阻害は、IonWorks Quattro (MolecularDevices社製) のPPCモードで計測した。細胞外液としてPBS (+) を用いた。細胞内液には140 mM KCl、2 mM MgCl2、1 mM EGTAを含有する20 mM HEPES buffer (pH 7.3)を用い、アンフォテリシンで穿孔した。電位プロトコルは、holding potential -80mV、一次電圧 40 mV (2秒)、二次電圧 -50 mV (2秒) とした。化合物添加前後の電流値を記録し、それぞれpre-compound hERG current、post-compound hERGcurrentとして記録した。化合物の曝露時間は5分間とした。hERG電流阻害率(%) は、以下のようにして算出した。
hERG電流阻害率(%)= 100 -(post-compound hERG current / pre-compound hERG current) x 100
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
Claims (13)
- 式:
〔式中、環Pは、C 1−6 アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C 1−6 アルコキシ基およびC 7−16 アラルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アゼチジンまたはピロリジンであり、
環Qは、(1)シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、置換されていてもよいC 3−10 シクロアルキル基、置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいC 6−14 アリールオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、C 3−10 シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC 6−14 アリール基およびC 3−10 シクロアルケニル基から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであるか、または(2)ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、C 3−10 シクロアルキル基、置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ基、芳香族複素環基、置換されていてもよいC 6−14 アリール基、C 7−16 アラルキル基、置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランであり、
R1 が、CO 2 H、CO 2 CH 3 またはCO 2 CH 2 CH 3 であり、
R2およびR3 がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはC1−6アルキル基であり、
R4 が、水素原子またはメチルであり、
R 5 が、水素原子であり、
R 6 が、水素原子またはメチルであり、
R 7 が、水素原子またはメチルであり、
R 8 が、水素原子であり、
R 9 が、水素原子であり、
R10およびR11 が、水素原子であり、
nが、0である。〕
で表される化合物またはその塩。 - 環Pが、1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 環Qが、
(a)ハロゲン原子、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、CO2Hである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R4 、R 6 およびR 7 が、水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 環Pが、C1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンであり、
環Qが、
(a)ハロゲン原子、(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
R4 、R 6 およびR 7 が、水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Pが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピペリジンであり、
環Qが、
(a)ハロゲン原子、(b)C3−10シクロアルキル基、(c)C1−6アルコキシ基、および(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基から選ばれる3ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
R1が、CO2Hであり、
R4 、R 6 およびR 7 が、水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 1−(2−((2−クロロ−6−シクロプロピル−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩。
- 1−(2−((6−シクロプロピル−2,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩。
- 1−(2−((2,6−ジエトキシ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−5−オキサ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−エン−7−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- ソマトスタチン受容体5拮抗剤である請求項11記載の医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である請求項11記載の医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015542108A JP6247697B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013052482 | 2013-03-14 | ||
JP2013052482 | 2013-03-14 | ||
PCT/JP2014/058144 WO2014142363A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists |
JP2015542108A JP6247697B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016510719A JP2016510719A (ja) | 2016-04-11 |
JP2016510719A5 JP2016510719A5 (ja) | 2017-02-23 |
JP6247697B2 true JP6247697B2 (ja) | 2017-12-13 |
Family
ID=50478533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015542108A Expired - Fee Related JP6247697B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9605000B2 (ja) |
EP (1) | EP2970331B1 (ja) |
JP (1) | JP6247697B2 (ja) |
ES (1) | ES2629729T3 (ja) |
WO (1) | WO2014142363A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3442B1 (ar) | 2013-10-07 | 2019-10-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5) |
PL3063139T3 (pl) | 2013-10-29 | 2019-05-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Związek heterocykliczny |
TW201712012A (zh) | 2015-06-16 | 2017-04-01 | 美國禮來大藥廠 | 2-側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基羧酸衍生物 |
US10879420B2 (en) | 2018-07-09 | 2020-12-29 | University Of Iowa Research Foundation | Cascaded superlattice LED system |
CN116354961A (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 生长抑素受体5拮抗剂及其药物组合物及用途 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0862562B1 (en) | 1995-09-13 | 2001-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents |
AR035016A1 (es) | 1999-08-25 | 2004-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima. |
CA2407149C (en) | 2000-04-28 | 2010-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
AU2001256733A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
CA2416384A1 (en) | 2000-07-17 | 2003-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfone derivatives, their production and use |
EP1556032A1 (en) | 2002-11-01 | 2005-07-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agent for preventing or treating neuropathy |
WO2004041266A1 (ja) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 受容体機能調節剤 |
WO2004048363A1 (ja) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | イミダゾール誘導体、その製造法および用途 |
EP1630152A4 (en) | 2003-05-30 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceutical | CONNECTION WITH CONDENSED RING |
EP1669352A4 (en) | 2003-09-30 | 2008-12-17 | Takeda Pharmaceutical | THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE |
WO2005058823A1 (ja) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ウレア誘導体、その製造法及び用途 |
US7456218B2 (en) | 2003-12-25 | 2008-11-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives |
US7585880B2 (en) | 2003-12-26 | 2009-09-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Phenylpropanoic acid derivatives |
JP4875978B2 (ja) | 2004-03-15 | 2012-02-15 | 武田薬品工業株式会社 | アミノフェニルプロパン酸誘導体 |
US7517910B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives |
TWI396686B (zh) | 2004-05-21 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 |
CA2605778A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
WO2007013694A1 (ja) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | フェノキシアルカン酸化合物 |
US8153694B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-04-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanecarboxylic acid compound |
WO2007018314A2 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic agent for diabetes |
JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
ZA200900154B (en) | 2006-06-27 | 2010-03-31 | Takeda Pharmaceutical | Fused cyclic compounds |
EP2298772A1 (en) | 2006-10-18 | 2011-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
AU2007310064B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-03-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole compound |
JPWO2008093639A1 (ja) | 2007-01-29 | 2010-05-20 | 武田薬品工業株式会社 | ピラゾール化合物 |
CN101646653A (zh) | 2007-02-09 | 2010-02-10 | 武田药品工业株式会社 | 作为ppar-y的部分激动剂的稠环化合物 |
WO2008136428A1 (ja) | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 含窒素5員複素環化合物 |
WO2008156757A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indazole compounds for activating glucokinase |
WO2010027567A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-03-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
WO2010129729A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted spirocyclic amines useful as antidiabetic compounds |
AU2011256444B2 (en) | 2010-05-18 | 2014-07-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro isoxazoline compounds as SSTR5 antagonists |
WO2012024183A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroxazolidinone compounds |
JO3442B1 (ar) * | 2013-10-07 | 2019-10-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5) |
PL3063139T3 (pl) * | 2013-10-29 | 2019-05-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Związek heterocykliczny |
-
2014
- 2014-03-13 US US14/775,265 patent/US9605000B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-13 WO PCT/JP2014/058144 patent/WO2014142363A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 ES ES14716647.4T patent/ES2629729T3/es active Active
- 2014-03-13 EP EP14716647.4A patent/EP2970331B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-13 JP JP2015542108A patent/JP6247697B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016510719A (ja) | 2016-04-11 |
WO2014142363A1 (en) | 2014-09-18 |
EP2970331B1 (en) | 2017-05-17 |
US9605000B2 (en) | 2017-03-28 |
US20160060273A1 (en) | 2016-03-03 |
EP2970331A1 (en) | 2016-01-20 |
ES2629729T3 (es) | 2017-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6458054B2 (ja) | 複素環化合物 | |
DK3031799T3 (en) | AROMATIC CONNECTION | |
JP6411520B2 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2018181847A1 (ja) | 芳香環化合物 | |
TWI749661B (zh) | 雜環化合物 | |
US9975903B2 (en) | Condensed heterocyclic compound | |
JP6247697B2 (ja) | スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのsstr5アンタゴニストとしての使用 | |
JP6450755B2 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2016158788A1 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
WO2016121782A1 (ja) | スルホンアミド化合物 | |
JPWO2016159049A1 (ja) | 単環式化合物 | |
WO2016063934A1 (ja) | 複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170116 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170801 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6247697 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |