ES2629729T3 - Derivados de espiro azetidina asoxazol y uso de los mismos como antagonistas de sstr5 - Google Patents

Derivados de espiro azetidina asoxazol y uso de los mismos como antagonistas de sstr5 Download PDF

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ES2629729T3
ES2629729T3 ES14716647.4T ES14716647T ES2629729T3 ES 2629729 T3 ES2629729 T3 ES 2629729T3 ES 14716647 T ES14716647 T ES 14716647T ES 2629729 T3 ES2629729 T3 ES 2629729T3
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Shizuo Kasai
Masaki Ogino
Ryo Mizojiri
Takeshi Yamasaki
Hideki Hirose
Nobuyuki Takakura
Tohru Yamashita
Sachie Morimoto
Takashi Nakahata
Asato Kina
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula:**Fórmula** donde el anillo P es un anillo no aromático opcionalmente sustituido; el anillo Q es un anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido C6-14 o un heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R1 es CO2Ra en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-16; R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-10; R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y n es un número entero 0 a 2, o una sal del mismo.

Description

Título de la invención
Derivados de espiro azetidina asoxazol y uso de los mismos como antagonistas de sstr5
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un compuesto heterocíclico, que tiene una acción antagonista contra el receptor de somatostatina subtipo 5 (que puede designarse en ocasiones simplemente como "SSTR5" en la presente memoria descriptiva), y es útil para el tratamiento, mejora o prevención de enfermedades o afecciones, tales como la diabetes melitus, resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y neuropatías.
Antecedentes de la invención
La diabetes melitus (DM) es una enfermedad en la que el nivel de azúcar en sangre (concentración de azúcar en la sangre) es patológicamente elevada debido a la falla en la segregación de insulina o la resistencia a la insulina, y se entiende que es un factor de riesgo de varias complicaciones graves. Se dice que la diabetes melitus se desarrolla debido a diversos factores ambientales (tales como la falta de ejercicio, ingesta excesiva de alimento y obesidad) implicados, en función de factores genéticos, y se espera que en el futuro, la cantidad de pacientes diabéticos aumentará a medida que aumente la cantidad de personas obesas. La diabetes melitus se clasifica en una diabetes melitus tipo 1 insulinodependiente (IDDM: Diabetes melitus insulinodependiente) y diabetes melitus tipo 2 no insulinodependiente, y una mayoría (aproximadamente 90 %) de pacientes con diabetes melitus se clasifican en la diabetes melitus tipo 2.
La diabetes melitus tipo 1 es una enfermedad en la que las células β que segregan insulina en los islotes de Langerhans en el páncreas mueren debido a diversos factores genéticos o factores adquiridos y la diabetes melitus tipo 2 es una enfermedad provocada por la reducción de la cantidad de insulina segregada en respuesta a la glucosa en las células β y una disminución en la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos (tales como el hígado, músculo y grasa).
Con respecto al tratamiento y la prevención relacionados con la diabetes melitus, también se ha llevado a cabo una terapia con fármacos, además de terapias con dietas y ejercicio.
Los ejemplos de la terapia con fármacos típica en la presente incluyen terapias con fármacos en las que la insulina, los análogos de insulina, análogos de GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón), o similares, se administran de forma subcutánea, y las terapias con fármacos en los que se utiliza un agente hipoglicémico que puede administrarse oralmente. Los ejemplos del agente hipoglicémico que puede ser administrado oralmente incluyen agentes de sulfonilurea (fármacos SU) tales como glimepirida, agentes de biguanida (fármacos BG), tal como metformina; inhibidores de α-glucosidasa (fármacos αGI) tales como voglibosa y miglitol; derivados a base de tiazolidina (fármacos TZD), tales como pioglitazona; e inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV) tales como sitagliptina y algoliptina.
La somatostatina se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central, tal como en el hipotálamo, los islotes de Langerhans en el páncreas, mucosa intestinal, o similares, y desempeña un papel importante en la motilidad gastrointestinal, segregación de jugo gástrico y regulación del metabolismo de glucosa o lípidos. En particular, in vivo, se conoce que la somatostatina lleva a cabo una acción inhibitoria en la producción o segregación de diversas hormonas, factores de proliferación y sustancias fisiológicamente activas. Los ejemplos de la hormona en la que la somatostatina lleva a cabo una acción inhibitoria incluye la hormona del crecimiento (GH), hormona estimulatoria de la tiroides (TSH), prolactina, insulina, glucagón, gastrina, secretina, PYY (péptido YY), GIP (polipéptido de inhibición gástrica), GLP-1, CCK (colecistoquinina), VIP (péptido intestinal vasoactivo) y oxintomodulina. Adicionalmente, la somatostatina también actúa como paracrina en los islotes de Langerhans en el páncreas o la mucosa del tracto digestivo, en el que 8 células se encuentran en contacto con células α y células β. Por este motivo, la somatostatina tiene varias funciones fisiológicas en el sistema endócrino, el sistema exócrino, el sistema nervioso o similares.
El receptor de somatostatina es uno de los subtipos de receptores acoplados a la proteína G de siete transmembranas, y se descubrieron 5 tipos de subtipos de los mismos, que se denominan STR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 y SSTR5, respectivamente (bibliografía no relacionada con patentes 1). Entre estos, el SSTR5 demostró estar implicado en la regulación de la secreción de insulina e incretinas (bibliografía no relacionada con patentes 2).
Por otro lado, en la bibliografía relacionada con patentes 1, se informó que el siguiente compuesto tiene una acción antagonista contra SSTR5.
[en el que Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-10 y un grupo alquilo C1-10 sustituido con un átomo de halógeno, R1 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un fenilo sustituido y un heterociclo sustituido, R2 se selecciona del grupo que consiste en un arilo sustituido y un heterociclo sustituido, y
n y m se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1, 2 y 3.] Adicionalmente, en la bibliografía relacionada con patentes 2, se informó que el siguiente compuesto tiene una acción antagonista contra SSTR5.
[Quím. 2]
[en el que Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-10 y un grupo alquilo C1-10 sustituido con un átomo de halógeno, R1 se selecciona del grupo que consiste en un fenilo sustituido y un heterociclo sustituido, y R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo sustituido y un heterociclo sustituido]. 15 Bibliografía relacionada con la técnica anterior
Bibliografía relacionada con patentes [Bibliografía relacionada con patentes 1] n.º de publicación internacional 2012/024183 [Bibliografía relacionada con patentes 2] n.º de publicación internacional 2011/146324
Bibliografía no relacionada con patentes
20 [Bibliografía no relacionada con patentes 1] Patel YC: "Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes." J Endocrinol Invest 20:348-367,1997 [Bibliografía no relacionada con patentes 2] Chisholm C et ál.: "Somatostatin-28 regulates GLP-1 secretion via
somatostatin receptor subtype 5 in rat intestinal cultures." Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E311-317,2002
Compendio de la invención
25 Problemas que debe resolver la invención Existe una demanda de desarrollo de un compuesto que tiene una acción antagonística contra SSTR5 y es útil para
el tratamiento, mejora o prevención de enfermedades o afecciones, tales como diabetes melitus, resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y neuropatía. Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente descubrieron que un compuesto representado por la siguiente fórmula: [Quím. 3]
donde el anillo P es un anillo no aromático opcionalmente sustituido,
el anillo Q es un anillo de hidrocarburo aromático C6-14 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 5 a 14 miembros sustituido, R1 es CO2Ra en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-16, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un
grupo cicloalquilo C3-10,
R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y n es un número entero 0 a 2,
o una sal del mismo (al que puede hacerse referencia, en ocasiones, como un compuesto (I)) tiene una acción antagonística contra SSTR5 excelente, es útil para el tratamiento, mejora o prevención de enfermedades o afecciones, tales como diabetes melitus, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares y neuropatía y tiene una eficacia de fármaco excelente. En función de estos hallazgos, los inventores de la presente llevaron a cabo estudios extensivos y, como resultado, completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención hace referencia a:
[1] un compuesto representado por la siguiente fórmula; [Quím.4]
donde el anillo P es un anillo no aromático opcionalmente sustituido,
El anillo Q es un anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido C6-14 o un heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, R1 es CO2Ra en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6,
R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un
grupo cicloalquilo C3-10, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6,
R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, y n es un número entero 0 a 2,
o una sal del mismo;
[2] el compuesto o una sal del mismo como se describe en [1], en donde el anillo P es piperidina o ciclohexano, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6,
[3] el compuesto o una sal del mismo como se describe en [1] o [2], en donde el anillo Q es benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado, (d) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
[4] el compuesto o una sal del mismo como se describe en cualquiera de [1] a [3], en donde R1 es CO2H;
[5] el compuesto o una sal del mismocomo se describe en cualquiera de [1] a [4], donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno;
[6] el compuesto o una sal del mismocomo se describe en cualquiera de [1] a [5], en donde n es 0;
[7] el compuesto o una sal del mismocomo se describe en cualquiera de [1] a [6], en donde el anillo P es piperidina o ciclohexano, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6,
el anillo Q es
benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 halogenado, (d) un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros monocíclico no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y (e) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
R1 es CO2H,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno, y n es 0;
[8] el compuesto o una sal del mismocomo se describe en cualquiera de [1] a [7], en donde el anillo P es piperidina opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C1-6,
el anillo Q es
benceno opcionalmente sustituido con 3 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo cicloalquilo C3-10, (c) un grupo alcoxi C1-6 y (d) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
R1 es CO2H,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno, y n es 0;
[9] ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico o una sal del mismo;
[10] ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico o una sal del mismo;
[11] ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico o una sal del mismo;
[12] un agente farmacéutico que comprende el compuesto o la sal del mismocomo se describe en [1] y un portador farmacéuticamente aceptable;
[13] el agente farmacéutico como se describe en [12] para el uso como un antagonista del receptor de somatostatina 5;
[14] el agente farmacéutico como se describe en [12] para utilizar en la profilaxis o tratamiento de diabetes melitus;
[15] el compuesto o una sal del mismo como se describe en [1] para el uso en la prevención o tratamiento de diabetes melitus;
y similares.
Efecto de la invención
El compuesto (I) tiene una acción antagonística contra SSTR5 excelente, es útil para el tratamiento, mejora o prevención de enfermedades o afecciones, tales como diabetes melitus, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares y neuropatía, y tiene también una eficacia de fármaco excelente.
Descripción detallada de la invención
De aquí en adelante, se describirán en detalle las definiciones de los términos en la presente memoria descriptiva.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C1-6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen grupos alquilo C1-6 que tienen opcionalmente 1 a 7 átomos de halógeno y, preferiblemente, 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenilo C2-6" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquinilo C2-6" incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo cicloalquilo C3-10 que tiene opcionalmente 1 a 7 átomos de halógeno y, preferiblemente, 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3difiuorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquenilo C3-10" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilo C6-14" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquilo C7-16" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 7 átomos de halógeno y preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C3-10" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C1-6" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenados" incluyen un grupo alquiltio C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 7 átomos de halógeno y, preferiblemente, 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifiuorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil-carbonilo C1-6" incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, 1-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil-carbonilo c1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquil-carbonilo C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 7 átomos de halógeno y, preferiblemente, 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y hexanoilo.
En la presente especificación, los ejemplos del "grupo alcoxi-carbonilo C1-6" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentilooxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo aril-carbonilo C6-14" incluyen benzoilo, 1-naftoilo y 2naftoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil-carbonilo C7-16" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, fuorilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil-carbamoilo mono o di-C1-6" incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16" incluyen bencilcarbamoilo y fenetilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsufonilo C1-6" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 7 átomos de halógeno y, preferiblemente, 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilsulfonilo C6-14" incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo opcionalmente sustituido (SH) y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo” (que incluye un "grupo hidrocarburo" en el “grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") incluye un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A a continuación.
[Sustituyentes del grupo A]
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
un grupo nitro,
(3)
un grupo ciano,
(4)
un grupo oxo,
(5)
un grupo hidroxilo,
(6)
un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(7)
un grupo C6-14 ariloxi (por ejemplo, fenoxi y naftoxi),
(8)
un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi),
(9)
un grupo oxi heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10)
un grupo oxi heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi y piperidiniloxi),
(11)
un grupo alquil-carboniloxi C1-16 (por ejemplo, acetoxi y propanoiloxi),
(12)
un grupo aril-carboniloxi C6-14 (por ejemplo, benozoiloxi, 1-naftoiloxi y 2-naftoiloxi),
(13)
un grupo alcoxi-carboniloxi C1-6 (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi y butoxicarboniloxi),
(14)
un grupo alquil-carbamoiloxi mono o di-C1-6 (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi y dietilcarbamoiloxi),
(15)
un grupo aril-carbamoiloxi C6-14 (por ejemplo, fenilcarbomiloxi y naftilcarbamoiloxi),
(16)
un grupo carboniloxi heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17)
un grupo carboniloxi heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi y piperidinilcarboniloxi),
(18)
un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi y trifluorometilsulfoniloxi),
(19)
un grupo arilsulfoniloxi C6-14 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi y toluenosulfoniloxi),
(20)
un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(21)
grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22)
un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23)
un grupo formilo,
(24)
un grupo carboxilo,
(25)
un grupo alquil-carbonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(26)
un grupo aril-carbonilo C6-14,
(27)
grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(28)
un grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(29)
un grupo alcoxi-carbonilo C1-6,
(30)
un grupo ariloxi-carbonilo C6-14 (por ejemplo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo),
(31)
un grupo aralquiloxi-carbonilo C7-16 (por ejemplo, benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo),
(32)
un grupo carbamoilo,
(33)
un grupo tiocarbamoilo,
(34)
un grupo alquil-carbamoilo mono o di-C1-6
(35)
grupo aril-carbamoilo C6-14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo),
(36)
un grupo carbamoilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoilo y tienilcarbamoilo),
(37)
un grupo carbamoilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoilo y piperidinilcarbamoilo),
(38)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(39)
un grupo arilsulfonilo C6-14,
(40)
un grupo sulfonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo y tienilsulfonilo),
(41)
un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(42)
un grupo arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo y 1-naftilsulfinilo),
(43)
un grupo sulfinilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo y tienilsulfinilo),
(44)
un grupo amino,
(45)
un grupo alquilamino mono o di-C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino y N-etil-N-metilamino),
(46)
un grupo arilamino mono o di-C6-14 (por ejemplo, fenilamino),
(47)
un grupo amino heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48)
un grupo aralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino),
(49)
un grupo formilamino,
(50)
un grupo alquil-carbonilamino C1-6 (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino y butanoilamino),
(51)
a grupo amino (alquilo C1-6)(alquil-carbonilo C1-6) (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52)
un grupo aril-carbonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilcarbonilamino y naftilcarbonilamino),
(53)
grupo alcoxi-carbonilamino C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino),
(54)
grupo aralquiloxi-carbonilamino C7-16 (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55)
un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino y etilsulfonilamino),
(56)
un grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfonilamino y toluenosulfonilamino),
(57)
un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(58)
un grupo alquenilo C2-6,
(59)
un grupo C2-6 alquinilo,
(60)
un grupo cicloalquilo C3-10,
(61)
un grupo cicloalquenilo C3-10, y
(62)
un grupo arilo C6-14.
La cantidad de sustituyentes en el "grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente" es, por ejemplo, 1 a 5 y, preferiblemente, 1 a 3. Si la cantidad de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico" (que incluye un "grupo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros, cada uno de los cuales contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno
diferente de un átomo de carbono como un átomo que constituye un anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (que incluye un "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno distintos de un átomo de carbono como un átomo que constituye un anillo.
Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocílicos de 5 a 6 miembros, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo; y
grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) fusionados de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotbiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopiximidinilo, fluropirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopiximidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" (que incluye un "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno distintos de un átomo de carbono como un átomo que constituye un anillo.
Ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros, tales como aziridinilo, oxiranilo, tiranilo, azetidiniloo, oxetaniloo, tietaniloo, tetrahidrotieniloo, tetrahidrofuraniloo, pirroliniloo, pirrolidiniloo, imidazoliniloo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisoxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo y diazocanilo; y
grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) fusionados de 9 a 14 miembros, tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobenzisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-β-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo y octahidroisoquinolilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico puenteados de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen los "grupos heterocíclicos", que contienen al menos un átomo de nitrógeno como un átomo que constituye un anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluye un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo sustituyente A.
La cantidad de sustituyentes en el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente" es, por ejemplo, 1 a 3. Si la cantidad de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoilo y un grupo fosfono, cada uno de los cuales puede tener “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo ciclolquenilo C3-10 , un grupo arilo C6-14 , un grupo aralquilo C7-16 , un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoilo".
Adicionalmente, los ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclosulfonilo y un grupo heterociclo-sulfinilo.
En la presente, un grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo
heterociclo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Los ejemplos preferibles de "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alquil-carbonilo C16, un grupo alquenil-carbonilo C2-6 (p. ej., crotonoilo), un grupo cicloalquil-carbonilo C3-10 (p. ej., ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo y cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenilo-carbonilo C3-10 (p. ej., 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril-carbonilo C6-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-16, un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 14 miembros, un grupo alcoxi-carbonilo C1-6, un grupo ariloxi-carbonilo C6-14 (p. ej., feniloxicarbonil y naftiloxicarbonil), un grupo aralquiloxi-carbonilo C7-16 (p. ej., benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo mono o di-C1-6, un grupo alquenil-carbamoilo mono o di-C2-6 (p. ej., dialilcarbamoilo), un grupo cicloalquilcarbamoilo mono-o di-C3-10 (p. ej., ciclopropilcarbamoilo), un grupo aril-carbamoilo mono o di-C6-14 (p. ej., fenilcarbamoilo), un grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16, un grupo hetrocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoilo), un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquil-tiocarbamoilo mono o di-C1-6 (p. ej., metiltiocarbamoilo y N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo alquenil-tiocarbamoilo mono o di-C2-6 (p. ej., dialiltiocarbamoilo), un grupo cicloalquil-tiocarbamoilo mono o di-C3-10 (p. ej., ciclopropiltiocarbamoil y ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo aril-tiocarbamoilo mono o di-C6-14 (p. ej., feniltiocarbamoilo), un grupo aralquiltiocarbamoilo mono o di-C7-16 (p. ej., benciltiocarbamoilo y fenetiltiocarbamoilo), un grupo heterocicliltiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltiocarbamoilo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C1-6 (p. ej., metilsulfinilo y etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo C6-14, un grupo fosfono y un grupo alquilfosfono mono o di-C1-6 (p. ej., dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono y dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen grupos amino, cada uno tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo arilcarbonilo C6-14, un grupo aralquil-carbonilo C7-16, un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi-carbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquil-carbamoilo mono o di-C1-6, un grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16, un grupo alquilsulfonilo C1-6, y un grupo arilsulfonilo C6-14, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes del grupo de sustituyentes A.
Los ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo amino mono o di-(alquil C1-6 opcionalmente halogenado) (p. ej., metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo alquenilamino mono o di-C2-6 (p. ej., dialilamino), un grupo cicloalquilamino mono o di-C3-10 (p. ej., ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo arilamino mono o di-C6-14 (p. ej., fenilamino), un grupo aralquilamino mono o di-C7-16 (p. ej., bencilamino, dibencilamino), un grupo mono o di-(alquil-carbonil C1-6 opcionalmente halogenado)amino (p. ej., acetilamino, propionilamino), un grupo amino mono o di-(aril-carbonilo C614) (p. ej., benzoilamino), un grupo mono o di(aralquil-carbonilo C7-16)amino (p. ej., bencilcarbonilamino), un grupo amino mono o di-(carbonilo heterocíclico aromático 5 a 14 miembros) (p. ej., nicotinoilarnino, isonicotinoilamino), un grupo amino mono o di-(carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros) (p. ej., piperidinilcarbonilamino), un grupo amino mono o di-(alcoxi-carbonilo C1-6) (p. ej., terc-butoxicarbonilamino), un grupo amino heterocíclico aromático de 5 a 14 de miembros (p. ej., piridilamino), grupo carbamoilamino, un grupo amino (mono o di-alquilcarbamoilo C1-6) (p. ej., metilcarbamoilamino), un grupo amino (mono o di-aralquil-carbamoilo C7-16 ) (p. ej., bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (p. ej., metilsulfonilamino y etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C6-14 (p. ej., fenilsulfonilamino), un grupo amino (alquilo C1-6)(alquil-carbonilo C1-6) (p. ej., N-acetil-Nmetilamino) y un grupo amino (alquilo C1-6)(aril-carnonilo C6-14) (p. ej., N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen grupos carbamoilo, cada uno tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo arilo-carbonilo C6-14, un grupo aralquil-carbonilo C7-16, un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi-carbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo-carbamoilo mono o di-C1-6, un grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes del grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferibles del grupo carbamoilo opcionalmente sustituidos incluyen un grupo carbamoilo, un grupo alquil-carbamoilo mono o di-C2-6 (por ejemplo, dialilcarbamoil), un grupo cicloalquil-carbamoilo mono o di-C3-10(por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo y ciclohexilcarbamoilo), un grupo aril-carbamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, fenilcarbamoilo), un grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16, un grupo alquil-carbonilcarbamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, acetilcarbamoilo y propionilcarbamoilo), un grupo aril-carbonilcarbamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, benzoilcarbamoilo) y un grupo carbamoilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo
alquenilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil-carbonilo C16, un grupo aril-carbonilo C6-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-16, un grupo carbonilo heterocíclico aromático 5 a 14 miembros, un grupo carbonilo heterocícico no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi-carbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquil-carbamoilo mono o di-C1-6, cada uno tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoilo, un grupo alquil-tiocarbamoilo mono o di-C1-6 (por ejemplo, metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, dimetiltiocarbamoilo, dietiltiocarbamoilo y N-etil-N-metiltiocarbamoilo), un grupo alquenilo-tiocarbamoilo mono o di-C2-6, un grupo cicloalquil-tiocarbamoilo mono o di-C3-10 (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoilo y ciclohexiltiocarbamoilo), un grupo aril-tiocarbamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, feniltiocarbamoilo), a grupo aralquil-tiocarbamoilo mono o di-C7-16 (por ejemplo, benciltiocarbamoilo y fenetiltiocarbamoilo), un grupo alquil-carbonil-tiocarbamoilo mono o di-C1-6 (por ejemplo, acetiltiocarbamoilo y propioniltiocarbamoilo), un grupo aril-carbonil-tiocarbamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, benzoiltiocarbamoilo), y un grupo heterociclictiocarbamoilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo de sulfamoilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoilo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo aril-carbonilo C6-14, un grupo aralquilo-carbonilo C7-16, un grupo aralquil-carbonilo, un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo mono o di-C1-6, y un grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16, cada uno tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionada del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfamoilo mono o di-C1-6 (por ejemplo, metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo y N-etil-Nmetilsulfamoilo), un grupo alquenil-sulfamoilo mono o di-C2-6 (por ejemplo, dialilsulfamoilo), un grupo cicloalquilsulfamoilo mono o di-C3-10 (por ejemplo, ciclopropilsulfamoilo y ciclohexilsulfamoilo), un grupo aril-sulfamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, fenilsulfamoilo), un grupo aralquil-sulfamoilo mono o di-C7-16 (por ejemplo, bencilsulfamoilo y fenetilsulfamoilo), un grupo alquil-carbonil-sulfamoilo mono o di-C1-6 (por ejemplo, acetilsulfamoilo y propionilsulfamoilo), a grupo aril-carbonil-sulfamoilo mono o di-C6-14 (por ejemplo, benzoilsulfamoilo) y un grupo sulfamoilo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo arilcarbonilo C6-14 , un grupo aralquil-carbonilo C7-16, un grupo carbonil heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbonilo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi-carbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoilo, un grup alquil-carbamoilo mono o di-C1-6, un grupo aralquil-carbamoilo mono o di-C7-16, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14, cada uno tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo sustituyente A".
Los ejemplos preferibles del grupo hidroxilo sustituido opcionalmente incluyen un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C16, un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi y 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C310 (por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi y naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi y fenetiloxi), un grupo alquil-carboniloxi C1-6 (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi y pivaloiloxi), un grupo C6-14 aril-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi), un grupo aralquil-carboniloxi C7-16 (por ejemplo, bencilcarboniloxi), un grupo carboniloxi heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo carboniloxi heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi-carboniloxi C1-6 (por ejemplo, terc-butoxicarboniloxi), un grupo oxi heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil-carbamoiloxi C1-6 (por ejemplo, metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil-carbamoiloxi C7-16 (por ejemplo, bencilcarbamoiloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14 , un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo arilcarbonilo C6-14 y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Los ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo, un grupo alquiltio C1-6 , un grupo alqueniltio C2-6 (p. ej., un grupo aliltio, 2-buteniltio, 1-penteniltio y 3-hexeniltio), C3-iocicloalquiltio (p. ej., ciclohexiltio), un grupo ariltio C6-14 (p. ej., feniltio y naftiltio), un grupo aralquiltio C7-16 (p. ej., benciltio y fenetiltio), un grupo alquil-carboniltio C1-6 (p. ej., acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio y pivaloiltio), un grupo aril-carboniltio C6-14 (p. ej., benzoiltio), un grupo heterociclictio aromático de 5 a 14 miembros (p. ej., piridiltio) y un grupo tio halogenado (p. ej., pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente "1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16, cada uno tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluye un grupo alquilsililo tri-C1-6 (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo" incluye un anillo de hidrocarburo C6-14 aromático, un cicloalcano C3-10, y cicloalqueno C3-10. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo aromático C6-14 incluyen benceno y naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “cicloalcano C3-10” incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “cicloalqueno C3-10” incluye ciclopropano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo" incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo no aromático, cada uno de los cuales contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno diferente de un átomo de carbono como un átomo que constituye un anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo aromático" incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno distintos de un átomo de carbono como un átomo que constituye un anillo. Los ejemplos preferibles del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros, tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol y triazina; y
heterociclos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, intidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatin, indolina, isoindolina, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina y fenoxazina.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno distintos de un átomo de carbono como un átomo que constituye un anillo. Los ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros, tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano y oxepano; y
heterociclos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidioisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolidina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzoazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-β-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno y octahidroisoquinolina.
En la memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo que contienen nitrógeno" incluyen los "heterociclos" que contienen al menos un átomo de nitrógeno como un átomo que constituye un anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “anillo no aromático” incluyen el “cicloalqueno C3-10", el “cicloalqueno C3-10”, y el “heterociclo no aromático”, que son heterociclos no aromáticos de 4 a 10 miembros.
Los ejemplos preferibles del "cicloalcano C3-10" incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano y adamantano.
Los ejemplos preferibles del “cicloalqueno C3-10” incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
Los ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 4 a 8 miembros, tales como tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azetidina, azepano, azepina, azocano, diazocano, y oxepano; y
heterociclos no aromáticos bicíclicos de 9 a 10 miembros tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzisotiazol, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4Hquinolidina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinnolina y octahidroisoquinolina.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo de 5 a 14 miembros" incluyen los "heterociclos aromáticos" que son "heterociclos aromáticos de 5 a 14 miembros" y los "heterociclos no aromáticos", que son un heterociclo no aromático de 5 a 14 miembros.
Los ejemplos preferibles del "heterociclo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros, tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, tetrazol y triazina; y
heterociclos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) de 8 a 14 miembros tales como benzotiopene, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, pirazolotiazol, napto[2,3-b]tiopeno, penoxatiina, indolina, isoindolina, indol, indolina, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ptalazina, naptiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, carbazol, β-carbolina, penantridina, acridina, penazina, penolhiazina y penoxazina.
Los ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático de 5 a 14 miembros" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 5 a 8 miembros, tales como tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azetidina, azepano, azepina, azocano, diazocano, y oxepano; y
heterociclos no aromáticos policíclicos (preferiblemente, bi o tricíclicos) fusionados de 9 a 14 miembros, tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzothiazol, dihidrobenzisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolidina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno [2,3-c]piridina, tetrahidrobenzoazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-β-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrothioxanteno y octahidroisoquinolina.
De aquí en adelante, se describirán en más detalle las definiciones de los respectivos símbolos en el compuesto (I).
El anillo P es un anillo no aromático opcionalmente sustituido.
El "anillo no aromático" en el anillo no aromático opcionalmente sustituido” representado por el anillo P es preferiblemente un cicloalcano C3-10 o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros.
En la presente, como el cicloalcano, se prefieren ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[2.2.2]octano C3-10. Adicionalmente, en el caso donde el ringo P es un cicloalcano C4-10 bicíclico opcionalmente sustituido, dos átomos de carbono en la posición de cabeza de puente del biciclo se encuentran preferiblemente unidos a un grupo R1(CR2R3)n-y un anillo de isoxazolina.
En este caso, como el heterociclo no aromático que contienen nitrógeno de 4 a 8 miembros, se prefieren azetidina, pirrolidina, piperidina y azepano, y son más preferibles azetidina, pirrolidina y piperidina. Los ejemplos específicos preferibles del heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros es piperidina.
En el caso donde el anillo P es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, el átomo de nitrógeno que constituye el heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros se encuentra preferiblemente unido a un anillo de isoxazolina.
El "anillo no aromático" en el "anillo no aromático opcionalmente sustituido" representado por el anillo P es más preferiblemente piperidina, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, azetidina o pirrolidina, y preferiblemente de forma particular piperidina o ciclohexano. Los ejemplos específicos preferibles del "anillo no aromático" en el "anillo no aromático opcionalmente sustituido" representado por el anillo P es piperidina.
El "anillo no aromático" en el "anillo no aromático opcionalmente sustituido" representado por el anillo P puede tener 1 a 5 y, preferiblemente, 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. En el caso donde el anillo no aromático tiene un sustituyente, el átomo de carbono unido a un grupo R1-(CR2R3)n-se encuentra preferiblemente sustituido.
Dicho sustituyente es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo), un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente, metoxi), un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente, bencilo) y más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente, metilo o etilo).
El anillo P es preferiblemente un cicloalcano C3-10 o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido.
El anillo P es más preferiblemente piperidina, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, azetidina o pirrolidina, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido.
Los ejemplos específicos preferibles de anillo P incluye piperidina, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, azetidino o pirrolidina, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo), un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi) y un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente, bencilo).
Los ejemplos específicos preferibles del anillo P incluyen piperidina o ciclohexano, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo).
Los ejemplos específicos más preferibles del anillo P incluyen piperidina opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo).
Adicionalmente, en el caso donde el anillo P es piperidina, el átomo de nitrógeno en la piperidina se encuentra preferiblemente unida a un anillo de isoxazolina y el átomo de carbono en la posición 4 se encuentra preferiblemente unido a un grupo R1-(CR2R3)n-.
En otra realización, los ejemplos específicos preferibles del anillo P incluyen piperidina sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente, metilo o etilo), un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi) y un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo).
El anillo Q es un anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido C6-14 o un heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
El "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático" en el "anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q es preferiblemente benceno.
El "anillo de hidrocarburo aromático C6-14" en el "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q puede tener 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, y más preferiblemente 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En otra realización, el "anillo de hidrocarburo aromático C6-14" en el "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q puede tener 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 3 a 4 sustituyentes, y más preferiblemente 4 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Dicho sustituyente es preferiblemente ciano, un átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo), un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido (preferiblemente metilo, etilo o propilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo), un grupo alcoxi opcionalmente sustituido (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo), un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente, fenoxi), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, piridinilo o tienilo), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (preferiblemente ciclopentiloxi), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo) o un grupo cicloalquenilo C3-10 (preferiblemente ciclohexenilo).
Dicho sustituyente es más preferiblemente ciano, un átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo), un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo (preferiblemente metilo, etilo o propilo) opcionalmente sustituido con un o más átomos de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo) opcionalmente sustituido con uno más átomos de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo), un grupo ariloxi C6
14 opcionalmente sustituido (preferiblemente, fenoxi), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, piridinilo o tienilo), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (preferiblemente, ciclopentiloxi), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente, fenilo) o un grupo cicloalquenilo C3-10 (preferiblemente, ciclohexenilo).
En la presente, el sustituyente en el grupo hidroxilo opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático y más preferiblemente un oxetanilo.
En la presente, el "grupo alquilo C1-6" del grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor), un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi (preferiblemente metoxi).
En la presente, el "grupo cicloalquilo C3-10" del grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor), un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (preferiblemente metilo) o un grupo alcoxi C1-6) (preferiblemente, metoxi).
En la presente, el "grupo alcoxi C1-6" del grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi o etoxi), un grupo alquilsulfonilo (preferiblemente metilsulfonilo), un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado (preferiblemente ciclopropilo, 1-fluorociclopropil o 2,2-difluorociclopropilo) o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente 5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-ilo).
En la presente, el "grupo heterocíclico no aromático" del grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo halógeno (preferiblemente flúor), un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo).
En la presente, un "grupo ariloxi C6-14" del grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente flúor).
En la presente, el "grupo heterocíclico aromático" del grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo o trifluorometilo) o un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi).
En la presente, el "grupo arilo C6-14" del grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido (preferiblemente metilo, trifluorometilo o metoximetilo), un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi, etoxi, metoxietoxi, benciloxi, ciclopropilmetoxi o 3,3,3-trifluoropropoxi), un grupo alquilsulfonilo C1-6 (preferiblemente metilsulfonilo) o un grupo amino opcionalmente sustituido (preferiblemente dimetilamino).
El sustituyente que está contenido en el "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático” en el "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático opcionalmente sustituido" representado por un anillo Q es más preferiblemente (a) un átomo de halógeno (preferiblemente, fluor, cloro, bromo o yodo), (b) a grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo alcoxi (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi) sustituido opcionalmente con un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado, (d) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente morfolinilo), tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, o (e) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno.
En otra realización, el sustituyente contenido en el "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático" en el "anillo de hidrocarburo C6-14 aromático” representado por el anillo Q es más preferiblemente
(a) un átomo de halógeno (preferiblemente fluor, cloro, bromo o yodo);
(b)
un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (fluor, cloro, bromo o yodo), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente, metoxi), un grupo hidroxilo y un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo);
(c)
un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado (preferiblemente ciclopropilo o difluorociclopropilo), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi o etoxi), un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo), un grupo heterocíclico C6-14 (preferiblemente 5-metil-2fenil-1,3-oxazol-4-ilo) y un grupo alquilsulfonilo (preferiblemente metanosulfonilo);
(d)
un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorofolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo halógeno (preferiblemente, flúor) y un grupo alquilo C1-6 halogenado (preferiblemente pentafluoropropilo);
(e)
un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro), un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo), un grupo alquilo C1-6 halogenado (preferiblemente trifluorometilo), un grupo amino opcionalmente sustituido (preferiblemente dimetilamino), un grupo ciano, un grupo alquilsulfonil C1-6 (preferiblemente metanosulfonilo); un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi) opcionalmente sustituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo) o un átomo de halógeno (preferiblemente flúor) y un grupo cicloalquilo C3-6 (preferiblemente ciclopropilo);
(f)
un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado y un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi);
(g)
un grupo ariloxi C6-14 (preferiblemente fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo halógeno (preferiblemente flúor);
(h)
un grupo heterocíclico (preferiblemente piridilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiofenilo o pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo o trifluorometilo), un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro); y
(i)
un grupo cicloalquiloxi C3-10 (preferiblemente, ciclopentilo),
(j)
un grupo cicloalquenilo C3-10 (preferiblemente ciclohex-1-en-1-ilo).
El "heterociclo de 5 a 14 miembros" en el "heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q es preferiblemente tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, indol, pirazolotiazol, benzofurano o dihidrobenzofurano.
El "heterociclo de 5 a 14 miembros" en el "heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q puede tener 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, y más preferiblemente 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En otra realización, el "heterociclo de 5 a 14 miembros" en el "heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q puede tener 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 3 a 4 sustituyentes, y más preferiblemente 4 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente cloro o bromo), un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), a grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo), un grupo alcoxi C16 (preferiblemente metoxi o etoxi), un grupo heterocíclico aromático (preferiblemente piridinilo), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo) o un grupo amino opcionalmente sustituido.
En la presente, el "grupo alcoxi C1-6" del grupo alcoxi opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes y, preferiblemente, 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente flúor).
En la presente, un "grupo arilo C6-14" del grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido puede tener 1 a 5 sustituyentes, y preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Si existen 2 o más sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (preferiblemente flúor).
En la presente, el "grupo amino" del grupo amino opcionalmente sustituido puede tener 1 o 2 sustituyentes en posiciones sustituibles. En el caso donde existen 2 sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes entre sí. Dicho sustituyente es preferiblemente un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo).
En otra realización, el sustituyente que está contenido en el "heterociclo de 5 a 14 miembros" en el heterociclo 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo Q es más preferiblemente
(a)
un átomo de halógeno (preferiblemente, cloro o bromo);
(b)
un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo),
(c)
un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo),
(d)
un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi o etoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo),
(e)
un grupo heterocíclico aromático (preferiblemente piridilo),
(f)
un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor);
(g)
un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo),
(h)
un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo),
(i)
un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6-14 halogenado (preferiblemente 4-fluorofenilo).
El anillo Q es preferiblemente benceno, tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, indol, pirazolotiazol, benzofurano o dihidrobenzofurano, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido.
Los ejemplos específicos preferibles del anillo Q incluyen:
(1)
benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes, seleccionados de ciano, un átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo), un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (preferiblemente metilo, etilo, propilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo), un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenoxi), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, piridinilo o tienilo), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (preferiblemente ciclopentiloxi), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo) y un grupo cicloalquenilo C3-10 (preferiblemente ciclohexenilo), o
(2)
tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, indol, pirazolotiazol, benzofurano o dhidrobenzofurano, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente cloro o bromo), un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente cloro o bromo), un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo), un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo), un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido (preferiblemente metoxi o etoxi), un heterociclo aromático (preferiblemente piridina), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo), un grupo amino opcionalmente sustituido.
Ejemplos específicos más preferibles del anillo Q incluyen benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo
o yodo), (b) un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo alcoxi (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado, (d) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
Ejemplos específicos más preferibles de un anillo Q incluyen benceno opcionalmente sustituido con 3 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro), (b) un grupo cicloalquilo C310 (preferiblemente ciclopropilo), (c) un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metilo o etoxi y (d) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (preferiblemente flúor).
R1 es CO2Ra (en el que Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6). En la presente, Ra es preferiblemente un átomo de hidrógeno metilo o etilo.
R1 es preferiblemente CO2H, CO2CH3, o CO2CH2CH3.
R1 es más preferiblemente un CO2H. R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6. R2 y R3 son preferiblemente un átomo de hidrógeno. R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, o
un grupo cicloalquilo C3-10. En la presente, el grupo alquilo C1-6 es preferiblemente metilo. R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo. R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C1-6. En la presente, el grupo alquilo es preferiblemente metilo. R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo. R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo. R8 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. R9 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6. R10 y R11 son preferiblemente un átomo de hidrógeno. n es un número entero de 0 a 2. n es preferiblemente 0. Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los compuestos a continuación. [Compuesto A] El compuesto (I), en el que el anillo P es piperidina, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, azetidina
o pirrolidina, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo), un átomo de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi), y un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo),
el anillo Q es
(1)
benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes, seleccionados de ciano, un átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo), un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (preferiblemente metilo, etilo, propilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo), un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenoxi), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, piridinilo o tienilo), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (preferiblemente ciclopentiloxi), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo) y un grupo cicloalquenilo C3-10 (preferiblemente ciclohexenilo), o
(2)
tiofeno, tiazol, pirazol, piridina, indol, pirazolotiazol, benzofurano o dihidrobenzofurano, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccioandos de un átomo de halógeno (preferiblemente cloro o bromo), a grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo, o isopropilo), un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblementeciclopropilo), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (preferiblemente metoxi o etoxi), un grupo heterocíclico aromático (preferiblemente piridilo), un grupo arilo C1-14 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo), un grupo amino opcionalmente sustituido,
R1 es CO2H, CO2CH3 o CO2CH2CH3,
R4 es un átomo de hidrógeno o metilo,
R5 es un átomo de hidrógeno,
R6 es un átomo de hidrógeno o metilo,
R7 es un átomo de hidrógeno o metilo,
R8 es un átomo de hidrógeno,
R9 es un átomo de hidrógeno,
R10 y R11 son átomos de hidrógeno, y
n es 0.
[Compuesto B]
El compuesto (I), en el que el anillo P es piperidina o ciclohexano, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo).
el anillo Q es
benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo), (b) un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo C1-6 alcoxi (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropilmetoxi) opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado, (d) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
R1 es CO2H,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno, y
n es 0.
[Compuesto C]
El compuesto (I), en el que el anillo P es pirrolidina, piperidina, ciclohexano o biciclo[2.2.2]octano, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo o etilo) opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi) o un grupo hidroxilo,
el anillo Q es
benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes
(a)
a (j):
(a)
un átomo de halógeno (preferiblemente fluor, cloro, bromo o yodo);
(b)
un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (fluor, cloro, bromo o yodo), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi), un grupo hidroxilo y un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo);
(c)
un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado (preferiblemente ciclopropilo o difluorociclopropilo), un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi o etoxi), un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo), un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de un grupo alquilo C1-6 y un grupo arilo C6-14 (preferiblemente 5metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-ilo) y un grupo alquilsulfonilo C1-6 (preferiblemente metanosulfonilo);
(d)
un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorofolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo halógeno (preferiblemente flúor) y un grupo alquilo C1-6 halogenado (preferiblemente pentafluoropropilo);
(e)
un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente, flúor, cloro), un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo), un grupo alquilo C1-6 halogenado (preferiblemente trifluorometilo), un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-6 (preferiblemente dimetilamino), un grupo ciano, un grupo alquilsulfonilo (preferiblemente metanosulfonilo); un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi) opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) o un átomo de halógeno (preferiblemente flúor) y un grupo cicloalquilo C3-6 (preferiblemente ciclopropilo);
(f)
un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado y un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi);
(g)
un grupo ariloxi C6-14 (preferiblemente fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor);
(h)
un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (preferiblemente piridilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiofenilo o pirimidinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (preferiblemente metilo o trifluorometilo), un átomo de halógeno (preferiblemente flúor o cloro); y
(i)
un grupo cicloalquiloxi C3-10 (preferiblemente, ciclopentilo),
(j)
un grupo cicloalquenilo C3-10 (preferiblemente ciclohex-1-en-1-ilo), o
un heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes (k) a (s):
(k)
un átomo de halógeno (preferiblemente, cloro o bromo),
(l)
un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo, etilo o isopropilo),
(m)
un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo),
(n)
un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente metoxi o etoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (preferiblemente flúor) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo),
(o)
un grupo heterocíclico aromático monocílico de 5 a 6 (preferiblemente piridilo),
(p)
un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo halógeno (preferiblemente flúor);
(q)
un grupo aralquilo C7-16 (preferiblemente bencilo),
(r)
un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo),
(s)
un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo C6-14 halogenado (preferiblemente 4-fluorofenilo). R1 es CO2H, CO2CH3, o CO2CH2CH3,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y n es 0a 2. [Compuesto D] El compuesto (I), en el que el anillo P es se encuentra opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6
(preferiblemente metilo o etilo). el anillo Q es benceno opcionalmente sustituido con 3 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno
(preferiblemente flúor o cloro), (b) un grupo cicloalquilo C3-10 (preferiblemente ciclopropilo), (c) un grupo alcoxi C1-6
(preferiblemente metilo o etoxi y (d) un grupo arilo C6-14 (preferiblemente fenilo) opcionalmente sustituidos con 1 a 3
átomos de halógeno (preferiblemente flúor).
R1 es CO2H,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno, y
n es 0.
[Compuesto E]
ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico o una sal del mismo.
ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico o una sal del mismo; ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico o una sal del mismo;
Como sal del compuesto (I), una sal farmacológicamente aceptable es preferible. Los ejemplos de dicha sal incluyen sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicas, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
Los ejemplos preferibles de las sales con bases inorgánicos incluyen sales de metales álcali, tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metal alcalinotérreo, tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio.
Los ejemplos preferibles de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilenodiamina y similares.
Los ejemplos preferibles de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Los ejemplos preferibles de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferibles de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Los ejemplos preferibles de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
También se describe el compuesto (I) como un profármaco.
Un profármaco del compuesto (I) es un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico o similares en condiciones fisiológicas en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante oxidación, reducción, hidrólisis enzimática o similares; o un compuesto que se convierte al compuesto (I) mediante hidrólisis o similares debido al ácido gástrico o similar.
Los ejemplos de profármacos del compuesto (I) incluyen:
un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (p. ej., un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o terc-butilación);
un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxilo en el compuesto (I) a acilación, alquilación, fosforilación o boración (p. ej., un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxilo en el compuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); y
un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación pivaloiloximetilo, esterificación etoxicarboniloxietilo, esterificación ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación ciclohexiloxicarboniletilo o amidación de metilo). Estos compuestos pueden prepararse a partir del compuesto (I) según un método conocido por sí mismo.
Adicionalmente, un profármaco para el compuesto (I) también puede ser uno que se convirtió al compuesto (I) en condiciones fisiológicas, tales como las descritas en “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, Published by Hirokawa-Shoten Ltd., 1990.
En la presente memoria descriptiva, el profármaco puede formar una sal y los ejemplos de la sal incluyen los ejemplificados como una sal del compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente.
Adicionalmente, el compuesto (I) puede etiquetarse con un isótopo (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S y 125I) y similar.
De forma secundaria, el compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato, y puede ser un no solvato o un solvato.
Además, un compuesto convertido mediante deuterio en el que 1H fue convertido a 2H (D) también se encuentra comprendido en el compuesto (I)
Un compuesto etiquetado con un isótopo o sustituido (I) puede usarse como, por ejemplo, un rastreador utilizado en una tomografía de emisión de positrones (PET) (rastreador de PET) y es útil en el campo del diagnóstico médico.
Adicionalmente, el compuesto (I) puede ser un cocristal o sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. En este caso, el cocristal o sal de cocristal significa una sustancia cristalina constituida por dos o más tipos de sólidos especiales que tiene, cada uno, diferentes propiedades físicas (p. ej., una estructura, un punto de fusión, un calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad) a temperatura ambiente. El cocristal o sal de cocristal puede prepararse mediante un método de cocristalización conocido por sí mismo.
El compuesto (I) o un profármaco del mismo (que puede designarse, en ocasiones, simplemente como el compuesto de la presente invención) muestra una toxicidad baja y puede usarse como un agente profiláctico o terapéutico para diversas enfermedades como se describe más adelante para los mamíferos (p. ej., seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, caballos, cerdos y monos) como son o mediante la mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable y similares para proporcionar una composición farmacéutica.
En la presente, se utilizan varios portadores orgánicos o inorgánicos utilizados como materiales para las preparaciones como un portador farmacológicamente aceptable, que se mezcla como un excipiente, un lubricante, un aglutinante y un desintegrante para las preparaciones sólidas; un solvente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente de isotonicidad, un amortiguador y un agente sedante para preparaciones líquidas, y similares. Cuando sea necesario, también puede usarse un aditivo para preparaciones farmacéuticas tales como un conservantes, un antioxidante, un colorante y un agente endulzante.
Los ejemplos preferibles del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol D-sorbitol, almidón, almidón progelatinizado, dextrina, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato de aluminato de magnesio.
Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen un estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los ejemplos preferibles de aglutinante incluyen almidón pregelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferibles de desintegrantes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, sodio de croscarmelosa, almidón de carboximetilo de sodio, ácido silícico anhidro ligero y hidroxipropicelulosa de baja sustitución.
Los ejemplos preferibles de solventes incluyen agua para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietielenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de algodón.
Los ejemplos preferibles de agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzil benzoato, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferibles de agentes de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, sulfato de laurilo de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y glicerilmonoestearato; polímero hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; polisorbatos; y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno.
Los ejemplos preferibles del agente isotonicidad incluye cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos preferibles del amortiguador incluyen amortiguadores tales como fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos.
Los ejemplos preferibles de agentes sedantes incluyen alcohol bencilo.
Los ejemplos preferibles del conservante incluyen paraoxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferibles de antioxidantes incluyen sulfitos o ascorbatos.
Los ejemplos preferibles de colorantes incluyen pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua (p. ej., colorantes alimenticios tales como colorante alimentario rojo n.º 2 y 3, colorante alimentario amarillo n.º 4 y 5, y colorante alimentario azul n.º 1 y 2), pigmentos de laca no solubles en agua (p. ej., sales de aluminio del pigmento de alquitrán comestible soluble en agua mencionado anteriormente) y pigmentos naturales (p. ej., β-caroteno, clorofila y óxido de hierro rojo).
Los ejemplos preferibles del agente endulzante incluyen sodio de sacarina, glicirrizinato de dipotasio, aspartamo y estevia.
Un agente farmacéutico que contiene el compuesto de la presente invención puede administrarse de forma segura
mediante el uso del compuesto de la presente invención solo o mediante la mezcla del compuesto de la presente invención con un potador farmacológicamente aceptable, en forma de, por ejemplo, una tableta (que incluye una tableta recubierta de azúcar, una tableta recubierta con una película, una tableta sublingual, una tableta de desintegración oral y una tableta bucal), una pastilla, polvo, un gránulo, una cápsula (que incluye una cápsula suave y una microcápsula), un caramelo, un jarabe, un líquido, una emulsión, una suspensión, una preparación de control de liberación (p. ej., preparación de liberación inmediata, una preparación de liberación sostenida y una microcápsula de liberación sostenida), un aerosol, una película (p. ej., una película que se desintegra oralmente, una inyección intravenosa, una inyección intramuscular y una inyección intraperitoneal), una infusión por goteo, una preparación de absorción transdérmica, un ungüento, una loción, una preparación adhesiva, un supositorio (p. ej., un supositorio recta y un supositorio vaginal), una gragea, una preparación nasal, una preparación pulmonar (inhalación) y una gota ocular a un mamífero, oralmente o parenteralmente (p. ej., intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal y administraciones intratumorales, administraciones en la cercanía al tumor y administración directa en la lesión).
Estos agentes pueden ser agentes de control de liberación tales como una preparación de liberación inmediata y una preparación de liberación sostenida (p. ej., una microcápsula de liberación sostenida).
Una composición farmacéutica puede prepararse mediante un método comúnmente utilizado en el campo técnico de preparación, por ejemplo, el método descrito en la farmacopedia japonesa y similares.
Además, mientras el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica varía dependiendo de la forma de dosificación, una dosis del compuesto de la presente invención, o similar, es, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a 100 % en peso.
Para la preparación de un agente oral, puede llevarse a cabo el recubrimiento, de ser necesario, con el fin de enmascarar el sabor, propiedad entérica o durabilidad.
Los ejemplos de base de recubrimiento utilizada para el recubrimiento incluyen una base de recubrimiento de azúcar, una base de recubrimiento de película acuosa, una base de recubrimiento de película entérica y una base de recubrimiento de liberación sostenida.
Para la base de recubrimiento de azúcar, se utiliza sacarosa y, adicionalmente, pueden usarse uno o más tipos seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera camauba, y similares en conjunto.
Los ejemplos de bases de recubrimiento de película acuosa incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxpropil metil celulosa, hidroxietil celulosa y metilhidroxietil celulosa; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero E de aminoalquil metacrilato [Eudragit E (nombre comercial)] y polivinilpirrolidona; y polisacáridos tales como pululano.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropil metil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, una carboximetiletil celulosa y ftalato de acetato de celulosa; polímeros acrílicos tales como un copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L [nombre comercial], copolímero de ácido metacrílico LD Eudragit L-30D55 (nombre comercial)] y copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)]; y sustancias de origen natural como goma laca.
Los ejemplos de bases de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa; y polímeros acrílicos tales como el copolímer de aminoalquil metacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial)] y una suspensión de copolímero de etil acrilato metil metacrilato [Eudragit NE (nombre comercial)].
Las bases de recubrimiento descritas anteriormente pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Para el recubrimiento, por ejemplo, también puede usarse un agente protector ligero tal como óxido de titanio y sesquióxido de hierro.
El compuesto de la presente invención muestra una toxicidad baja (por ejemplo, cardiotoxicidad (por ejemplo, actividad inhibidora del gen relacionado con el éter-a-go-go (hERG, por sus siglas en inglés) humano), toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad pulmonar y carcingenecidad) y unos pocos efectos secundarios. Por lo tanto, puede usarse como un agente profiláctico, terapéutico o de diagnóstico para varias enfermedades en un mamífero.
Los compuestos de la presente invención tienen una acción antagonística contra SSTR5 excelente.
El compuesto de la presente invención puede usarse como un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes melitus (p. ej., diabetes melitus tipo 1, diabetes melitus tipo 2, diabetes melitus gestacional y diabetes melitus obesa), obesidad (p. ej., mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hierinsulinar, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofiseal, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimenticia, obesidad hipogonadal, mastocitosis sistémica, obesidad simple y obesidad central), hiperfagia, hiperlipemia/dislipidemia (p. ej., hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia e hiperlipemia posprandial), hipertensión, enfermedades cardiovasculares (p. ej., falla cardíaca, arritmias, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad cardíaca valvular y arteriosclerosis), complicaciones diabéticas [p. ej., trastorno neuropático, nefropatía, retinopatía, cardiomiopatía diabética, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, infecciones (p. ej., infecciones respiratorias, infecciones del tracto urinario, infecciones gastrointestinales, infecciones del tejido blando de la piel e infecciones de las extremidades inferiores), gangrena, xerostomía, deficiencia auditiva, enfermedad cerebrovascular y trastorno de circulación sanguínea periférica], síndrome metabólico (afecciones de la enfermedad que incluyen al menos tres seleccionadas de hipertrigliceridemia (TG), hipo-HDL colesterol(HDL-C)emia, hipertensión, obesidad abdominal, y tolerancia a la glucosa deficiente), sarcopenia, trastorno afectivo, disfunción sexual, depresión, ansiedad, neurosis, arteriosclerosis, artritis de la rodilla o similares.
Para los criterios de diabetes melitus, se declaró un "Informe del comité sobre criterios de clasificación y diagnóstico de diabetes melitus" de la Sociedad de diabetes de Japón en 2010.
Según este informe, la diabetes melitus es una afección que muestra cualquiera de un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de 126 mg/dl o más, un valor de 2-h en la evaluación de tolerancia oral a glucosa de 75 g (OGTT 75g) (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de 200 mg/dl o más, un nivel de glucosa en sangre sin estar en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de 200 mg/dl o más, un HbAlc (valor estándar internacional) de 6,5 % o más. En la presente, se expresa el HbAlc (valor estándar internacional) (%) en un valor obtenido al agregar 0,4 % a un HbAlc (valor JDS) (%) observado como un valor JDS (Sociedad de diabetes de Japón) en la técnica relacionada que corresponde a un NGSP (Programa nacional de estandarización de glicohemoglobina). Adicionalmente, una afección que no se encuentra incluida en la diabetes melitus anteriormente mencionada y diferente de "una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de menos de 110 mg/dl o un valor 2-h en la evaluación de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (OGTT 75 g) (concentración de la glucosa del plasma intravenoso) de menos de 140 mg/dl" (tipo normal) se denomina "tipo límite".
Además, para el criterio de la diabetes melitus, se informó sobre un nuevo criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2006.
Según estos informes, la diabetes melitus es una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de 126 mg/dl o más, o un nivel de 2 h en la evaluación de tolerancia de glucosa oral de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de 200 mg/dl o más.
Según estos informes como se describe anteriormente, la tolerancia deficiente a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) es una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de menos de 126 mg/dl, y o un nivel de 2 h en la evaluación de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de 140 mg/dl o más, y menos de 200 mg/dl. Adicionalmente, según el informe de la OMS, una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de 110 mg/dl o más o menos de 126 mg/dl, y si existe cualquier valor medido, que muestra un nivel de 2h en la evaluación de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (concentración de glucosa del plasma intravenoso) de menos de 140 mg/dl se denomina IFG (Glucosa deficiente en ayunas).
El compuesto de la presente invención también puede usarse como un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes melitus, tipo límite, tolerancia a la glucosa anómala o glucosa deficiente en ayunas (IFG), como se determina según los criterios de diagnósticos anteriores. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede evitar la evolución del tipo límite, la tolerancia a la glucosa anómala o la glucosa deficiente en ayunas (IFG) en diabetes melitus.
El compuesto de la presente invención también puede usarse como un agente profiláctico o terapéutico para el síndrome metabólico. Ya que los pacientes con síndrome metabólico tienen una incidencia extrema alta de enfermedades cardiovasculares en comparación con pacientes con una enfermedad relacionada con el estilo de vida única, la prevención o tratamiento del síndrome metabólico es ampliamente importante para evitar enfermedades cardiovasculares.
Se presentaron los criterios del síndrome metabólico por la OMS en 1999 y por la NCEP en 2001. Según los criterios de la OMS, los pacientes con al menos dos de obesidad abdominal, dislipidemia (TG altos o HDL baja) e hipertensión además de hiperinsulinimia o tolerancia deficiente a la glucosa son diagnosticados con síndrome metabólico (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Melitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Melitus, World Health Organization, Geneva, 1999). Según los criterios del panel para el tratamiento de adultos III del Programa de educación nacional del colesterol, que constituye un indicador para administrar las enfermedades cardíacas isquémicas en Estados Unidos, los pacientes con al menos tres de obesidad abdominal, triglicéridos altos, colesterol HDL bajo, hipertensión y tolerancia deficiente a la glucosa son diagnosticados con síndrome metabólico (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel HI). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285,2486-2497,2001).
Los compuestos de la presente invención pueden usarse como un agente profiláctico o terapéutico para la osteoporosis, cachexia (p. ej., cachexia cancerosa, cachexia tuberculosa, cachexia diabética, cachexia hemopática, cachexia endocrinopática, cachexia infecciosa o cachexia inducida por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado graso, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades renales (p. ej., nefropatía diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipersensible y enfermedades renales en etapas finales), distrofia muscular, infarto del miocardio, angina de pecho (p. ej., infarto cerebral y accidente cardiovascular), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, síndrome resistente a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por la hiperinsulinemia, diarrea aguda/crónica, enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, artritis deformante, lumbago, gota, inflamación posooperatoria o traumática, hinchazón, neuralgia, faringitis, cistitis, hepatitis (que incluye hepatitis grasa no alcohólica), neumonía, pancreatitis, enteritis, enfermedad inflamatoria intestinal (que incluye enfermedad inflamatoria colónica), colitis ulcerativa, colitis de la mucosa gástrica (que incluye colitis de la mucosa gástrica inducida por aspirina), colitis de la mucosa intestinal, malabsorción, disfunción testicular, síndrome de obesidad abdominal o sarcopenia.
Además, los compuestos de la presente invención también pueden usarse como un agente profiláctico o terapéutico para varios cánceres (entre estos, cáncer de mama (p. ej., carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal no invasivo y cáncer de mama inflamatorio), cáncer de próstata (p. ej., cáncer de próstata dependiente de hormonas y cáncer de próstata no dependiente de hormonas (p. ej., cáncer ductal pancreático), cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma papilar, carcinoma mucinoso y carcinoma adenoescamoso), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico y masotelioma maligno), cáncer de cólon (p. ej., tumor del estroma gastrointestinal), cáncer rectal (p. ej., cáncer del estroma gastrointestinal), cáncer de intestino (p. ej., cáncer de intestino familiar, cáncer de intestino hereditario no asociado a la poliposis y tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de intestino delgado (p. ej., linfoma no Hodgkin y tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de esófago, cáncer de duodeno, cáncer de lengua, cáncer de garganta (p. ej., cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo y cáncer hipofaríngeo), cáncer de las glándulas salivares, tumor cerebral (p. ej., células estelares de tumor pineal, astrocitoma de células pilosas), schwannoma, cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer de hígado primario y cáncer del ducto biliar extrahepático), cáncer renal (p. ej., cáncer de la célula renal y carcinoma de células de transición de pelvis renal y de uretra), cáncer del ducto biliar, cáncer del endometrio, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovario (p. ej., cáncer de ovario epitelial, tumor de células germinales extragonadales, tumor de células germinales de ovario y tumor de ovario de bajo grado), cáncer de vejiga, cáncer de uretra, cáncer de piel (p. ej., melanoma intraocular (ojo) y carcinoma de células de Merkel), hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides (p. ej., cáncer de tiroides medular, cáncer nasal, cáncer de los senos nasales, tumores óseos (p. ej., osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma uterino y sarcoma del tejido blando), angiofibroma, sarcoma retiniano, cáncer de pene, tumor testicular, cáncer sólido pediátrico (p. ej., tumor de Wilm y tumor de riñón infantil), cáncer de piel maligno, cáncer de piel maligno inducido por el SIDA, tumor de los senos maxilares, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, leucemia (p. ej., leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda).
El compuesto de la presente invención también puede usarse en la prevención secundaria y supresión de la evolución de diversas enfermedades mencionadas anteriormente (p. ej., eventos cardiovasculares, tales como infarto de miocardio).
La dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo de un sujeto de administración, una vía de administración, una enfermedad objetivo, un síntoma, o similares, pero la dosis del compuesto de la presente invención para la administración oral a un paciente adulto con obesidad es generalmente aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,05 a 30 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente 0,5 a 10 mg/kg, por dosis. Esta cantidad se administra preferiblemente 1 a 3 veces por día.
El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con fármacos tales como un agente terapéutico para la diabetes melitus, un agente terapéutico para complicaciones diabéticas, un agente terapéutico para la hiperlipemia, un agente antihipertensivo, un agente antiobésico, un diurético y un agente antitrombótico (de aquí en adelante, en ocasiones se abreviará como "fármaco de combinación") para el fin de aumentar la acción del compuesto y reducir la dosis de administración del compuesto. En la presente, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación no se ve limitado y estos fármacos de combinación pueden ser compuestos de bajo peso molecular o proteínas de alto peso molecular, polipéptidos, anticuerpos, vacunas o similares. Estos pueden administrarse de forma simultánea a un sujeto de administración o administrarse de forma escalonada. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación pueden administrarse como dos tipos de preparaciones que contienen los ingredientes activos, respectivamente, o como una preparación única que contienen ambos ingredientes activos.
La dosis de administración del fármaco de combinación puede seleccionarse de forma adecuada en función de la dosis empleada de forma clínica. La proporción de la mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación puede seleccionarse de forma adecuada dependiendo de un sujeto de administración, una vía de administración, una enfermedad objetivo, una afección, una combinación, o similar. Por ejemplo, en el caso donde el sujeto de administración es un ser humano, el fármaco de combinación puede usarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para la diabetes melitus incluyen preparaciones de insulina (p. ej., preparaciones de insulina animal extraída del páncreas de bovinos o porcinos; preparaciones de insulina humana genéticamente sintetizada mediante el uso de Escherichia coli o una levadura; cinc de insulina; cinc de insulina de proteamina; fragmentos o derivados de insulina (p. ej., ISN-1) o preparaciones de insulina oral), agentes de mejoramiento de la resistencia a la insulina (p. ej., pioglitazona o una sal de la misma) (preferiblemente clohidrato), rosiglitazona o una sal de la mismo (preferiblemente maleato), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Rivoglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, o los compuestos descritos en WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 o WO 2008/099794), inhibidores α-glucosidasa
(p.
ej., voglibosa, acarbosa, miglitol y emiglitato), biguanidas (p. ej., metformina y buformina o una sal de los mismos
(p.
ej., clorhidrato, fumarato o succinato)), secretagogo de insulina [preparaciones de sulfoonilurea (p. ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida y glicuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida, o un hidrato de sal de calcio de estos, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (p. ej., Alogliptina, Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, Teneligliptina, Linagliptina, Anagliptina, Melogliptina, Dutogliptina, PF-00734200, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104 y Trelagliptina), agonistas p3 (p. ej., N-5984), agonistas GPR40 (p. ej., el compuesto descrito en WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 o WO 2008/001931), agonistas del receptor GLP-1 [p. ej., GLP-1, preparación de GLP-1MR, Liraglutida, Exenatida, AVE0010, BM-51077, Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2, CJC-1131 y Albiglutida], agonistas de amilina (p. ej., pramlintida), inhibidores fosfatasa de fosfotirosina (p. ej., vanadato de sodio), inhibidores de gluconeogénesis (p. ej., inhibidores del glicógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón e inhibidores de FBPasa), inhibidores de SGLT2 (contransportador de sodio-glucosa 2) (p. ej., Depagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA7284, Remogliflozina y ASP1941), inhibidores de SGLT1, inhibidores de liphidroxiesteroide deshidrogenasa (p. ej., BVT-3498), adiponectina o un agonista del mismo, inhibidores de IKK (p. ej., AS.2868), resistencia a la leptina (p. ej., AS-2868), fármacos que mejoran la resistencia a la leptina, agonistas del receptor de somatostatina, fármacos de activación de glucocinasa (p. ej., Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TIP-355 y el compuesto descrito en WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 o WO 2008/156757) y GIP (péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa).
Los ejemplos de agentes terapéuticos para las complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa
(p.
ej., tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201) y lidorestat), un factor neurotrófico y un fármaco de aumento de estos (p. ej., NGF, NT-3, BDNF y promotores de la secreción/producción de neurotrofina
(p.
ej., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol) descrita en WO 01/14372, los compuestos descritos en WO 2004/039365), agentes para aceleración de la regeneración de nervios (p. ej., Y-128), inhibidores de PKC (p. ej., ruboxistaurina mesilato), inhibidores de AGE (p. ej., ALT946, piratoxatina, bromuro de Nfenaciltiazolio (ALT766), ALT-711, EXO-226, Piridorina y piridoxamina)), agonistas del receptor A de GAB (p. ej., gabapentina y Pregabalina), inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (p. ej., duloxetina), inhibidores del canal de sodio (p. ej., lacosamida), depuradores de oxígeno reactivos (p. ej., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (p. ej., tiaprida y mexiletina), agonistas del receptor de somatostatina (p. ej., BIM23190) y inhibidores de la cinasa 1 reguladora de la apoptosis de señal (ASK-1).
Los ejemplos del agente terapéutico para la hiperlipemia incluyen compuestos a base de estatina (p. ej., pravastatina, simvastataina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, cerivastatina o sales
(p.
ej., una sal de sodio o una sal de calcio) de estos, inhibidores de sintasa escualeno (p. ej., los compuestos descritos en WO 97/10224, por ejemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetxahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético), compuestos a base de fibrato (p. ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato y clinofibrato) resinas de intercambio de iones (p. ej., coloestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotínico (p. ej., nicomol, niceritrol y niaspano), icosapentato de etilo, fitosteroles (p. ej., sojaesterol e y-orizanol), inhibidores de la absorción del colesterol (p. ej., zachia), inhibidores de CETP (por ejemplo, dalcetrapib y anacetrapib)) y preparaciones de ácido graso co-3 (p. ej., etilésteres de co-3-ácido 90).
Los ejemplos del agente antihipertensivo incluyen inhibidores de enzima que convierten angiotensinas (p. ej., captopril, enalapril y delapril), antagonistas de angiotensina II (p. ej., candesartán cilexetil, candesartán, losartán, potasio de losartán, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán, olmesartán medoxomil, azilsartán y azilsartán medoxomil), antagonistas de calcio (p. ej., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, amlodipina y cilnidipina), bloqueadores p (p. ej., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol y pindolol), inhibidores de renina (p. ej., Aliskiren) y clonidina.
Los ejemplos de agentes antiobésicos incluyen inhibidores de absorción de monoamina (p. ej., fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina y tesofensina), agonistas del receptor de serotonina 2C (p. ej., lorcaserina), antagonistas del receptor 6 de serotonina, receptor H3 de histamina, moduladores de GABA (p. ej., topiramato), antagonistas del receptor MCH (p. ej., SB-568849; SNAP-7941; y los compuestos descritos en WO 01/82925 o WO 01/87834), antagonistas del neuropéptido Y (p. ej., velneperit), antagonistas del receptor canabinoide (p. ej., rimonabant, taranabant), antagonistas de ghrelina, antagonistas del receptor de ghrelina, inhibidores de aciltransferasa de ghrelina, antagonistas del receptor opioide (p. ej., GSK-1521498), antagonistas del receptor de orexina (p. ej., Almorexant), agonistas del receptor 4 de melanocortina, inhibidores de lip-hidroxiestereoide deshidrogenasa (p. ej., AZD4017), inhibidores de lipasa pancreática (p. ej., orlistat y cetilistat), agonistas P3 (p. ej., N-5984), inhibidores diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC),
inhibidores de enzima desaturada de ácido esteárico-CoA, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos
(p.
ej., R-256918), inhibidores cotransportadores de Na-glucosa (p. ej., JNJ-28431754, depagliflozin,canagliflozin y remogliflozin), inhibidores de NFK (p. ej., HE-3286), agonistas de PPAR (p. ej., GFT-505 y DRF-11605), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (p. ej., vanadato de sodio y trodusquemina), agnonistas GPR119 (p. ej., PSN-821), activadores de glucocinasa (p. ej., AZD-1656), leptina, derivados de leptina (p. ej., metreleptina), CNTF (factor neurotrópico ciliar), BDNF (factor neurotrópico derivado del cerebro), agonistas de colecistoquinina, preparaciones del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) (p. ej., preparaciones de GLP-1 animales extraídas del páncreas de bovinos y porcinos; preparaciones de GLP-1 sintetizadas genéticamente mediante el uso de Escherichia coli o una levadura; fragmentos o derivados de GLP-1 (p. ej., exenatida o liraglutida), preparaciones de amilina (p. ej., pramlintida y AC-2307), agonistas de neuropéptidos Y (p. ej., PYY3-36, derivados de PYY3-36, obinepitida, TM30339 y TM-30335), preparaciones de oxintomodulina: preparaciones de FGF21 (p. ej., preparaciones de FGF21 animal extraída del páncreas de bovinos y porcinos; preparaciones de FGF21 humana genéticamente sintetizada mediante el uso de Escherichia coli o una levadura; y fragmentos o derivados de FGF21)), preparaciones de combinación de un agente de bupropión clorhidrato de liberación sostenida con un agente de naltrexona clorhidrato de liberación sostenida, y agentes anorexigénicos (p. ej., P-57).
Los ejemplos de diuréticos incluyen derivados de xantina (p. ej., salicilato de sodio de teobromina y salicilato de calcio de teobromina), preparaciones de tiazida (p. ej., etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida y meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona
(p.
ej., spironolactona, triamterena y canrenoato de potasio), inhibidores de anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfonamida (p. ej., clortalidona, mefrusida y indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etaerínico, piretanida, bumetanida y furosemida.
Los ejemplos de agentes antitrombóticos incluyen heparinas (p. ej., sodio de heparina, calcio de heparina, sodio de enoxaparina y sodio de dalteparina), warfarinas (p. ej., potasio de warfarina), fármacos antitrombina (p. ej., argatroban o dabigatran), agentes trombolíticos (p. ej., urocinasa, tisocinasa, alteplasa, anteplasa, monteplasa y pamiteplasa), y fármacos de agregación antiplaquetas (p. ej., clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etilo, sodio de beraprost, clorhidrato de sarpogrelato y ticagrelor), fármacos de inhibición de FXa (p. ej., ivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150 y los compuestos descritos en WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 o WO 2005/113504).
El tiempo de administración del fármaco de combinación no está limitado y el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación pueden administrarse a un sujeto de administración de forma simultánea o pueden administrarse de forma escalonada. La dosis de administración de fármaco de combinación puede determinarse en función de la dosis de administración clínicamente empleada y puede seleccionarse de forma adecuada dependiendo de un sujeto de administración, una vía de administración, una enfermedad, una combinación o similar.
El modo de administración del fármaco de combinación no se ve particularmente limitado y será necesario combinar el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación solamente durante la administración. Los ejemplos de dicho modo de administración incluyen:
(1)
administración de una preparación única obtenida mediante la formulación simultánea del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación,
(2)
administración simultánea de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que fue formulado de forma individual, mediante la misma vía de administración,
(3)
administración de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que fue formulado de forma individual, mediante la misma vía de administración en forma escalonada,
(4)
administración simultánea de dos tipos de preparación del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que fue formulado de forma individual, mediante vías de administración diferentes, y
(5)
administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, que fueron formuladas de forma individual, mediante diferentes vías de administración de forma escalonada (p. ej., la administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, o en el orden inverso).
La proporción de la mezcla del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación puede seleccionarse de forma adecuada dependiendo de un sujeto de administración, una vía de administración, una enfermedad o similar.
De aquí en adelante, se describirá el método para la preparación del compuesto de la presente invención.
A modo de ejemplo del método para la preparación de los compuestos (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8) y (I-9), se muestran a continuación los métodos de preparación representativos, pero los métodos de preparación no se ven limitados a estos. Los compuestos (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8) y (I-9) pueden prepararse mediante los métodos descritos en los siguientes esquemas de reacción 1, 2, 3, 4 y 5, o los métodos análogos a
estos. Adicionalmente, los compuestos (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8) y (I-9) se encuentran todos
incluidos en el compuesto (I). En el siguiente esquema de reacción, el compuesto de partida respectivo puede formar una sal, siempre y cuando no inhiba la reacción, y los ejemplos de dicha sal incluyen aquellos ejemplificados como una sal del compuesto (I).
A menos que se indique el proceso de producción específico del material de partida, puede usarse un producto comercialmente disponible o puede usarse un producto preparado mediante un método análogo a este como el compuesto de partida.
En cada una de las reacciones de los esquemas de reacción a continuación, puede usarse el producto como un líquido de reacción o como un producto en bruto en la siguiente reacción, pero puede aislarse de una mezcla de reacción mediante un método común y puede purificarse fácilmente mediante un medio de separación común.
Los ejemplos de separación comunes incluyen recristalización, destilación y cromatografía. En el siguiente esquema de reacción, en el caso donde se lleve a cabo una reacción de alquilación, una reacción de hidrólisis, una reacción de aminación, una reacción de esterificación, una reacción de amidación, una reacción de esterificación, una reacción de oxidación, una reacción de reducción o similar, estas reacciones se llevan a cabo
según los métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo, los descritos en Organic Functional Group Preparations, 2.ª ed., Academic Press Inc., 1989; y Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989. Se describirán los solventes mostrados mediante nombres genéricos que se utilizan en las siguientes reacciones. Los ejemplos del "solvente de nitrilo" incluyen acetonitrilo y propionitrilo. Los ejemplos del "solvente a base de amida" incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N
metilpirrolidona.
Los ejemplos del "solvente a base de hidrocarburo halogenado" incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono. Los ejemplos del "solvente a base de éter" incluyen dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (TBME),
ciclopentilmetiléter (CPME), tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano.
Los ejemplos del "solvente aromático" incluyen benceno, tolueno, xileno, clorobenceno (trifluorometilo), benceno y piridina. Los ejemplos del "solvente a base de alifatihidrocarburo" incluyen hexano, pentano y ciclohexano. Los ejemplos del "solvente a base de sulfóxido" incluyen dimetilsulfóxido (DMSO). Los ejemplos del "solvente a base de alcohol" incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol y
terc-butanol.
Los ejemplos del "solvente a base de éster" incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de terc-butilo. Los ejemplos del "solvente a base de cetona" incluyen acetona y metil etil cetona. Se describirán las bases mostradas mediante nombres genéricos que se utilizan en las siguientes reacciones. Los ejemplos de "bases inorgánicas" incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido
de bario.
Los ejemplos de "sales básicas" incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, fosfato de tripotasio y fluoruro de cesio. Los ejemplos de "aminas aromáticas" incluyen piridina, imidazol y 2,6-lutidina. Los ejemplos de "aminas terciarias" incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, l,8
diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-ena (DBN) y 1,1,3,3-tetrametil guanidina.
Los ejemplos de "hidruro de metales álcali o metales alcalinotérreos" incluyen hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio. Los ejemplos de "amidas de metal" incluyen amida de litio, amida de sodio, diisopropilamida de litio,
diciclohexilamida de litio, hexametil disilazida de litio, hexametil disilazida de sodio y hexametil disilazida de potasio. Los ejemplos de "metales alquilo" incluyen n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio y bromuro de metilmagnesio.
Los ejemplos de "metales arilo" incluyen fenil litio y bromuro de fenilmagnesio.
Los ejemplos de "alcóxidos de metal" incluyen metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y tercbutóxido de sodio.
En cada una de las siguientes reacciones, en el caso donde el compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo o un grupo sulfanilo, un grupo protector generalmente utilizado en química de péptidos o similar puede introducirse en estos grupos y puede obtenerse un compuesto deseado mediante la eliminación del grupo protector como sea necesario luego de la reacción.
Los ejemplos del grupo amino-grupo protector incluyen un grupo formilo, un grupo alquil-carbonilo C1-6 (p. ej., acetilo), un grupo alcoxi-carbonilo C1-6 (p. ej., terc-butoxicarbonilo), un grupo benzoilo, un grupo aralquil-carbonilo C710 (p. ej., bencilcarbonilo), un grupo aralquiloxi-carbonilo C7-14 (p. ej., benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo alqueniloxi-carbonilo C2-6 (p. ej., ariloxicarbonilo), un grupo sililo sustituido-alcoxi-carbonilo C1-6 (p. ej., trimetilsililetoxicarbonilo), grupo atritilo, grupo aftaloilo, un grupo N,N-dimetilaminometileno, un grupo sililo sustituido
(p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo y triisopropilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo) y un grupo aralquilo C7-10 sustituido (p. ej., 2,4-dimetoxibencilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo carboxilo-grupo protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo aralquilo C7-11 (p. ej., bencilo), un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo sililo sustituido (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, tercbutildimetilsililo y terc-butildietilsililo) y un grupo alquenilo C2-6 (p. ej.,1-alilo). Estos grupos protectores son sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo hidroxi-protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo formilo, un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo benzoilo, un grupo aralquil-carbonilo C7-10 (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo alquil C1-6 alcoxi-C1-6 (por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo 2tetrahidropiranilo y un grupo 2-tetrahidrofuranilo), un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo y triisopropilsililo) y un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1alilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquil C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo carbonilo-grupo protector incluyen un acetal cíclico (por ejemplo, 1,3-dioxano) y un acetal acíclico (por ejemplo, alquil acetal di-C1-6).
Los ejemplos del grupo sulfanilo-grupo protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo alquil-carbonilo C1-6, un grupo benzoilo, un grupo aralquilcarbonilo C7-10 (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo alcoxi-carbonilo C1-6 , un grupo ariloxi-carbonilo C6-14 (por ejemplo, feniloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi-carbonilo C7-14 (por ejemplo, benciloxicarbonilo y 9fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo y un grupo alquilamino-carbonilo C1-6 (por ejemplo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
El método para eliminar el grupo protector puede llevarse a cabo según un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) o similar. Específicamente, los ejemplos del método incluyen un método mediante el uso de un ácido, una base, rayos ultravioletas, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo y bromuro de trimetilsililo), o similares, y un método de reducción.
El compuesto (I) y un compuesto (I-1) que es el compuesto (I) en el que R10 y R11 son ambos átomos de hidrógeno pueden prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente esquema de reacción 1.
<Esquema de reacción 1> [Quím. 5]
(en el cual cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente, M1 es un grupo amino-grupo protector y L1 es un grupo sulfonato o un átomo de halógeno).
El compuesto (1) puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en los Esquemas de reacción 6, 7, 8 y 14 o un método análogo de estos.
El compuesto (2) puede prepararse, por ejemplo, una reacción de desprotección del compuesto (1). La reacción de desprotección puede llevarse a cabo según un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
El compuesto (I) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación del compuesto (2) con el compuesto (3). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (2) con el compuesto (3) en un solvente inerte en presencia de una base.
Con respecto al compuesto (3), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo a este. La cantidad del compuesto (3) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos de "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias", "hidruros de metales álcali o metales alcalinotérreos" y "alcóxidos metálicos". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente a base de sulfóxido, un solvente a base de éster, un solvente a base de cetona y un solvente aromático. Estos pueden usarse luego de mezclar dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas o pueden mezclarse con agua a proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno o similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 48 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto (I-1) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de aminación reductora del compuesto (2) con el compuesto (4). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (2) con el compuesto (4) en un solvente inerte en presencia de un agente reductor. De ser necesario, la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de un ácido o una base.
Con respecto al compuesto (4), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo a este. La cantidad del compuesto (4) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos del "agente reductor" incluyen un complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de diisobutilaluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, hidruro aluminio sodio e hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio. La cantidad de "agente reductor" a ser usada es usualmente 0,1 equivalente a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos de "ácido" incluyen ácido fórmico, ácido acético y ácido clorhídrico. Los ejemplos de "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas" y "aminas terciarias".
La cantidad de "ácido" y "base" a ser usada es usualmente 0,01 equivalentes a 20 equivalentes y, preferiblemente, 0,1 equivalentes a 5 equivalentes con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos de "solvente inerte" incluyen un solvente a base de éter, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático y un solvente a base de alcohol. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estas, son preferibles el THF, dietiléter, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -70 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 60 horas.
El compuesto (6) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de amidación del compuesto (2) con el compuesto (5).
Los ejemplos de la "reacción de amidación" incluyen un "método que usa un agente de condensación de deshidratación" como se describe más adelante y un "método que utiliza un derivdo reactivo de un ácido carboxílico".
Con respecto al compuesto (5), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo a este.
i) Método que utiliza un agente de condensación de deshidratación
La "reacción de amidación" se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (2) con el compuesto
(5) en un solvente inerte en presencia de un agente de condensación de deshidratación. De ser necesario, la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), una cantidad catalítica a 5 equivalentes de una base, o similar.
La cantidad del compuesto (5) a ser utilizada es usualmente 0,5 equivalentes a 10 equivalentes, y preferiblemente 0,8 equivalentes a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos del "agente de condensación de deshidratación" incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de carbodiimida de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo) (WSC) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU). Entre estos, son preferibles WSC y HATU. La cantidad del "agente de condensación de deshidratación" a ser utilizado es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes, y preferiblemente 1 equivalente a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado y un solvente a base éter. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos a proporciones adecuadas. Entre estos, se prefieren DMF, THF y acetonitrilo.
Los ejemplos de "base" incluyen "aminas aromáticas" y "aminas terciarias".
La temperatura de reacción es usualmente -70 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 1 horas a 48 horas.
ii) Método que utiliza un derivado reactivo de un ácido carboxílico
La "reacción de amidación" se lleva a cabo mediante, por ejemplo, un derivado reactivo del compuesto (5) con el compuesto (2) en un solvente inerte. De ser necesario, la reacción también puede ser llevada a cabo en la presencia de una base en 1 equivalente a una cantidad de solvente y preferiblemente 1 equivalente a 3 equivalentes.
Los ejemplos del "derivado reactivo del compuesto (5)" incluyen haluros ácidos (por ejemplo, cloruro de ácido y bromuro de ácido), anhídridos ácidos mezclados (por ejemplo, anhídridos ácidos con ácido alquil-carboxílico C1-6, ácido aril-carboxílico C6-10, ácido alquilcarboxílico C1-6 y similares), y ésteres activos (por ejemplo, ésteres con fenol opcionalmente que tiene un sustityente N-hidroxisuccinimida HOBt, y similares).
Los ejemplos del "fenol que tiene opcionalmente un sustituyente" incluyen fenol, pentaclorofenol, pentafluorofenol y p-nitrofenol.
El "derivado reactivo del compuesto (5)" es preferiblemente un haluro ácido. La cantidad del "derivado reactivo del compuesto (5)" a ser utilizada es usualmente 0,5 equivalentes a 10 equivalentes y preferiblemente 0,8 equivalentes a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (2).
Los ejemplos de "solvente inerte" incluyen un solvente a base de éter, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente aromático, un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de cetona, un solvente a base de sulfóxido y agua. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles acetonitrilo, THF, tolueno, diclorometano, cloroformo y similares.
Los ejemplos de "base" incluyen "aminas aromáticas" y "aminas terciarias".
La temperatura de reacción es usualmente -20 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 40 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto (1-1) también puede prepararse mediante, por ejemplo, un reacción reducción del compuesto (6) como un método alternativo. La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (6) con un agente de reducción en un solvente inerte.
Los ejemplos del "agente reductor" incluyen un complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de aluminio litio, hidruro de aluminio de sodio e hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio. La cantidad de "agente reductor" a ser usada es usualmente 0,1 equivalentes a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes con respecto al compuesto (6).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de éter y un solvente a base de hidrocarburo halogenado. Estos solventes también pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 48 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto (1-2) que es el compuesto (I) en el cual el anillo es un anillo P1 unido a un anillo de isoxazolona mediante un átomo nitrógeno, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 2 a continuación.
<Esquema de reacción 2>
[Quím. 6]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente, X1 es un átomo de halógeno, el anillo P1 es un anillo no aromático que contiene un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente y R12 es un grupo alquilo C1-6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo aralquilo C7-10 , un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno.)
En la presente, los ejemplos de anillo P1 incluye un anillo P en el que el "anillo no aromático" contiene un átomo de nitrógeno.
El compuesto (7) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 15, un método conocido por sí mismo, o un método análogo al mismo.
El compuesto (I-2) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de sustitución del compuesto (7) con el compuesto (8). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (7) con el compuesto (8) en un solvente inerte en presencia de una base. De ser necesario, la reacción puede llevarse a cabo con radiación con microondas.
Con respecto al compuesto (8), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según, por ejemplo, el método descrito en los Esquema de reacción 11, 12 y 13, un método conocido por sí mismo o puede usarse un método análogo al mismo. La cantidad del compuesto (8) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (7).
Los ejemplos de "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas" y "aminas terciarias". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (7).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente a base de alcohol, un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, solvente a base de éter y un solvente aromático. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos a proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles metanol, etanol, n-butanol, THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 300 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 250 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 60 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto, (1-4) que es el compuesto (I) que tiene un sustituyente R13 en el anillo Q, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 3 a continuación.
<Esquema de reacción 3>
[Quím. 7]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente, R13 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido C6-14 , R14a y R14b son cada independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y pueden unirse entre sí para formar un anillo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo de 1,3,2-dioxaborolano opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos alquilo C1-6).
El compuesto (1-3) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en los Esquemas de reacción 1, 2, 4, un método conocido por sí mismo, o un método análogo al mismo.
El compuesto (1-4) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de acoplamiento del compuesto (1-3) con el compuesto (9). La presente reacción se lleva a cabo, preferiblemente, mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (1-3) con el compuesto (9) en un solvente inerte en presencia de un catalizador de metal, un ligando y una base. Adicionalmente, la presente reacción se lleva a cabo preferiblemente en una atmófera de gas inerte y de ser necesario, la reacción puede llevarse a cabo bajo radiación con ondas de microondas.
Con respecto al compuesto (9), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo a este. La cantidad del compuesto (9) a ser usada es usualmente 0,5 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 0,8 equivalentes a 5 equivalentes con respecto al compuesto (1-3).
Los ejemplos del "catalizador de metal" incluyen de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio(TI), acetato de paladio(II), tetrakistrifenilfosfina paladio(0), tri(dibencilidenoacetona paladio(0) y un aducto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(n). La cantidad del "cantalizador de metal" a ser utilizada es usualmente 0,001 equivalentes a 100 equivalentes, y preferiblemente 0.01 equivalentes a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (1-3).
Los ejemplos del "ligando" incluyen diciclohexilo (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, triciclohexilfosfina y trifenilfosfina. La cantidad del "ligando" a ser utilizada es usualmente 0,001 equivalentes a 100 equivalentes, y preferiblemente 0,01 equivalentes a 10 equivalentes, con respecto a la compuesto (1-3).
Los ejemplos de la "base" incluyen "sales básicas". Entre estas, son preferiblemente fosfato de tripotasio, carbonato
de cesio, fluoruro de cesio y carbonato de socio. La cantidad de la "base" a ser utilizada es usualmente 1 equivalente a 20 equivalentes, y preferiblemente 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (1-3).
Los ejemplos del "solvente inerte", un solvente a base de amida, un solvente a base de éter, un solvente aromático y un solvente a base de hidrocarburo halogenado. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Adicionalmente, estos pueden usarse luego de la mezcla con agua en una proporción adecuada. Entre estos, son preferibles el DMF, THF, 1,2-dimetoxietano, tolueno y similares.
Los ejemplos del "gas inerte" incluyen un gas de argón y un gas de nitrógeno.
La temperatura de reacción es usualmente -20 ºC a 250 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 200 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 40 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto (1-7), que es el compuesto (I) en el que el anillo Q tiene un grupo ciano, puede prepararse mediante, por ejemplo, el Esquema de reacción 4 a continuación.
<Esquema de reacción 4>
[Quím. 8]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
El compuesto (-5) puede prepararse según, por ejemplo, los métodos descrito en los Esquemas de reacción 1, 2, 3, un método conocido por sí mismo, o un método análogo del mismo.
El compuesto (1-6) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de sulfonilación de trifluorometano del compuesto (1-5). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (1-5) con el agente de sulfonilación de trifluorometano en un solvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del "agente de sulfonilación de trifluorometano" incluye anhídrido sulfónico de trifluorometano y N-fenil bis(trifluorometanosulfonaimida). La cantidad del "agente de sulfonilación de trifluorometano" a ser utilizado es usualmente 0,1 equivalente a 20 equivalentes, y preferiblemente 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (1-5).
Los ejemplos de "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias" y "alcóxidos de metal". La cantidad de la "base" a ser utilizada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (1-5).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluye un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente aromático, un solvente a base de sulfóxido y un solvente a base éster. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos a proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el DMF, THF, tolueno, piridina y similar.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 48 horas.
El compuesto (1-7) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de cianidación del compuesto (1-6). La presente reacción se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto (1-6) con un agente de cianidación en un solvente inerte en presencia de un catalizador de metal. Adicionalmente, la presente reacción se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera de gas inerte. Adicionalmente, la presente reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ligando y una base, de ser necesario, o puede llevarse a cabo con radiación de microondas.
Los ejemplos del "agente de cianidación" incluye el cianuro de cinc, cianuro de cobre y cianuro de sodio. La cantidad del "agente de cianidación" a ser utilizada es usualmente 0,1 equivalentes a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (1-8).
Los ejemplos del "catalizador de metal" incluyen bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio(II), acetato de paladio(II), tetrakistrifenilfosfina paladio(0), tri(dibencilideneacetona paladio(0) y un aducto de diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)feiroceno]ferroceno]dicloropaladio(n). La cantidad del "cantalizador de metal" a ser utilizada es usualmente 0,001 equivalentes a 100 equivalentes y, preferiblemente, 0,01 equivalentes a 10
equivalentes, con respecto al compuesto (16).
Los ejemplos del "ligando" incluyen diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il) fosfino, triciclohexilfosfina y trifenilfosfina. La cantidad de "ligando" a ser utilizada es usualmente 0,001 equivalentes a 100 equivalentes y, preferiblemente, 0,01 equivalentes a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (1-6).
Los ejemplos de la "base" incluyen "sales básicas". Entre estas, son preferibles el fosfato de tripotasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, carbonato de sodio y similares. La cantidad de "base" a ser utilizada es usualmente 1 equivalente a 20 equivalentes, y preferiblemente 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (1-6).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente aromático, un solvente a base de sulfóxido y un solvente a base de éster. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el DMF, DMSO, THF, 1,2-dimetoxietano, tolueno y similares.
Los ejemplos del "gas inerte" incluyen un gas de argón y un gas de nitrógeno.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 200 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 48 horas.
Un compuesto (1-9), que es el compuesto (I) en el que R1 es COOH, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 5.
<Esquema de reacción 5>
[Quím. 9]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
Un compuesto (1-8), que es el compuesto (I) en el que R1 es COOR, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en los siguientes Esquemas de reacción 1, 2, 3 y 4.
El compuesto (1-9) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de hidrólisis del compuesto (1-8). La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (1-8) con una base en un solvente inerte.
Los ejemplos de la "base" incluyen "bases inorgánicas". La cantidad de "base" a ser utilizada es usualmente 1 equivalente a 30 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 20 equivalentes, con respecto al compuesto (1-8).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente a base de alcohol, un solvente a base de nitrilo, un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de éter, solvente a base de amida y un solvente a base de hidrocarburo halogenado. Estos se utilizan preferiblemente como una mezcla con agua en proporciones adecuadas. Entre estos, se prefiere un solvente a base de alcohol hidratado.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 60 horas.
Un compuesto (1-1), que es el compuesto (1) en el que R4 y R5 son átomos de hidrógeno, pueden prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 6.
<Esquema de reacción 6> [Quím. 10]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
Con respecto al compuesto (10), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo a este.
El compuesto (11) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de reducción del compuesto (10). La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (10) con un agente de reducción en un solvente inerte.
Los ejemplos del "agente reductor" incluyen un complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de diisobutilaluminio, sodio de triacetoxiborohidruro, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de aluminio de litio, hidruro de aluminio de sodio e hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio. La cantidad de "agente reductor" a ser usada es usualmente 0,1 equivalente a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes con respecto al compuesto (10).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de éter y un solvente a base de hidrocarburo halogenado. Estos solventes pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto (12) puede prepararse mediante, por ejemplo, un compuesto de oxidación (11). La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (11) con un oxidante en un solvente inerte. De ser necesario, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un reoxidante.
Los ejemplos del "oxidante" incluyen un complejo de azufre trióxido piridina, dióxido de manganeso, perrutenato de tetrapropilamonio, trióxido de cromo y periodinano de Dess-Martin. La cantidad de "oxidante" a ser utilizada es usualmente 0,01 equivalentes a 30 equivalentes, y preferiblemente 0,05 equivalentes a 20 equivalentes, con respecto al compuesto (10).
Los ejemplos de "reoxidante" incluyen N-metilmorfolina-N-óxido (NMO). La cantidad de "reoxidante" a ser utilizada es usualmente 0,01 equivalentes a 30 equivalentes, y preferiblemente 0,1 equivalentes a 20 equivalentes, con respecto al compuesto (11).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de éter, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado un solvente a base de sulfóxido y un solvente a base de éster. Estos solventes pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles DMSO, THF, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 hora a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 48 horas.
El compuesto (13) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de oxidación del compuesto (12). La
presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (12) clorhidrato de hidroxiamina en un solvente inerte en presencia de una base.
La cantidad del "clorhidrato de hidroxiamina" a ser utilizada es usualmente 0,1 equivalentes a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (12).
Los ejemplos de "base" incluyen "sales básicas", "aminas aromáticas" y "aminas terciarias". La cantidad de la "base" a ser utilizada es usualmente 0,1 equivalentes a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (12).
Los ejemplos de "solvente inerte" incluyen un solvente a base de alcohol, un solvente a base de nitrilo, un solvente aromático, un solvente a base de éter, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado y un solvente a base de éster. Estos solventes pueden usarse luego de mezclar dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles metanol, etanol, DMF, THF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 48 horas.
El compuesto (14) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de cloración del compuesto (13). La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (13) con un agente de cloración en un solvente inerte.
Los ejemplos del "agente de cloración" incluyen N-clorosuccinimida y tetraclroperiodato de trimetilamonio de bencilo. La cantidad del "agente de cloración" a ser utilizada es usualmente 0,1 equivalentes a 20 equivalentes, y preferiblemente 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (13).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente a base de alcohol, un solvente a base de nitrilo, un solvente aromático, un solvente a base de éter, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado y un solvente a base de éster. Estos solventes pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de los mismos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el metanol, etanol acetonitrilo, DMF, THF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 48 horas.
El compuesto (1-1) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de ciclación del compuesto (14) con el compuesto (15). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (14) con el compuesto (15) en un solvente inerte en presencia de una base.
El compuesto (15) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 9, un método conocido por sí mismo, o un método análogo al mismo. La cantidad del compuesto (15) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (14).
Los ejemplos de "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas" y "aminas terciarias". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (14).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente aromático, un solvente a base de sulfóxido y un solvente a base de éster. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de los mismos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el DMF, THF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 250 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 72 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 48 horas.
Un compuesto (1-2), que es el compuesto (1) en el que R5 es un átomo de hidrógeno y R4 es R4a, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 7.
<Esquema de reacción 7> [Quím. 11]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente, y R4a es un grupo alquilo C1-6 o un grupo 5 cicloalquilo C3-10) .
El compuesto (1-1) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en los Esquemas de reacción 6, 8 y 14, un método conocido por sí mismo, o un método análogo del mismo.
El compuesto (1-2) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación del compuesto (1-1). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (1-1) con el compuesto (16) en
10 un solvente inerte en presencia de una base.
Con respecto al compuesto (16), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo a este. La cantidad del compuesto (16) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (1-1).
15 Los ejemplos de "base" incluye "base inorgánica", "sales básicas", "aminas terciarias", "hidruros de metales álcali o metales alcalinotérreos", "amidas de metal", "metales alquilo", "metales arilo" y "alcóxidos de metales". La cantidad de "base" a ser utilizada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (1-1).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente
20 a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter y un solvente aromático. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -70 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 48 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
25 Un compuesto (1-3), que es el compuesto (1) en el cual el anillo es un anillo P1 unido a un anillo de isoxazolona mediante un átomo nitrógeno, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 8 a continuación.
<Esquema de reacción 8>
[Chem. 12]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente y X1 es un átomo de halógeno). 5
El compuesto (17) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 9, un método conocido por sí mismo, o un método análogo al mismo.
El compuesto (1-3) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de sustitución del compuesto (17) con el compuesto (8). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (17) con el compuesto (8) en un solvente inerte en presencia de una base.
La cantidad del compuesto (8) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (17).
Los ejemplos de "base" incluyen "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias" y "alcóxidos de metal". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes con respecto al compuesto (17).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter y un solvente aromático. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 250 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 200 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 60 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto (17-1), que es el compuesto (17) en el que R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, pueden prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 9
<Esquema de reacción 9>
[Quím. 13]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
Con respecto al compuesto (18), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado mediante, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 10, un método conocido por sí mismo o puede usarse un método análogo al mismo.
El compuesto (15) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de olefinación del compuesto (18). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (18) con un agente de olefinación en un solvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del "agente de olefinación" incluyen bromuro de metil(trifenil)fosfonio. La cantidad del "agente de olefinación" a ser utilizado es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (18).
Los ejemplos de "base" incluyen "base inorgánica", "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias", "hidruros de metales álcali o metales alcalinotérreos", "amidas de metal", "metales alquilo", "metales arilo" y "alcóxidos de metal". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (18).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, solvente a base de éter y un solvente aromático. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más
tipos de estos a proporciones adecuadas. Entre estos, THF, DMR, tolueno y similares son preferibles.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 200 ºC y, preferiblemente, -80 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 60 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto (17-1) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de ciclación del compuesto (15) con el compuesto (19). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (15) con el compuesto (19) en un solvente inerte en presencia de una base.
Con respecto al compuesto (19), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo. La cantidad del compuesto (19) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (15).
Los ejemplos de "base" incluyen "sales básicas", "aminas terciarias" y "alcóxidos de metal". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 30 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 20 equivalentes con respecto al compuesto (15).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente aromático, un solvente a base de sulfóxido y un solvente a base de éster. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el acetato de etilo, THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 200 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 60 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto (18-1), que es el compuesto (18) en el que R8 y R9 son ambos átomos de hidrógeno, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 10.
<Esquema de reacción 10>
[Quím. 14]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
Con respecto al compuesto (20), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo.
El compuesto (21) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción mediante diazocetona del compuesto (20). La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción de un derivado reactivo del compuesto (20) con diazometano o un análogo al diazometano en un solvente inerte.
Los ejemplos del "derivado reactivo del compuesto (20)" incluyen haluros ácidos (por ejemplo, cloruro de ácido y bromuro de ácido), anhídridos ácidos mezclados (por ejemplo, anhídridos ácidos con ácido alquil-carboxílico C1-6, ácido aril-carboxílico C6-10, ácido alquilcarbónico C1-6 y similares), y ésteres activos (por ejemplo, ésteres con fenol opcionalmente que tiene un sustityente N-hidroxisuccinimida HOBt, o similares).
Los ejemplos del "fenol que tiene opcionalmente un sustituyente" incluye fenol, pentaclorofenol, pentafluorofenol y pnitrofenol.
El "derivado reactivo del compuesto (20)" es preferiblemente un anhídrido ácido mezclado.
Los ejemplos de los "análogos al diazometano" incluyen trimetilsilildiazometano. La cantidad del "diazometano o un análogo al diazometano" a ser usado es usualmente 1 equivalente a 20 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (20).
Los ejemplos de "solvente inerte" incluyen un solvente a base de éter, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de cetona y un solvente a base de sulfóxido. Estas pueden usarse
luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles acetonitrilo, THF, dietiléter, tolueno, diclorometano, cloroformo y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -20 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 40 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto (18-1) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción mediante ciclación del compuesto (21). La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (21) con un catalizador de metal en un solvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos del "catalizador de metal" incluyen acetato de rodio (II). La cantidad del "catalizador de metal" a ser usada es usualmente 0,001 equivalente a 100 equivalentes, y preferiblemente 0,01 equivalentes a 10 equivalentes, con respecto al compuesto (21).
Los ejemplos de "base" incluyen "bases inorgánicas", "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias" y "alcóxidos de metal". La cantidad de la "base" a utilizar es usualmente 1 equivalente a 30 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 20 equivalentes, con respecto al compuesto (21).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente aromático y un solvente a base de sulfóxido. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles THF, tolueno, diclorometano, cloroformo y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 250 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 60 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto (8-1) que es el compuesto (8) en el que R1 es COORa y n es 0 puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 11.
<Esquema de reacción 11>
[Quím. 15]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente y R12a es un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-10, o un grup aralquilo C7-10.)
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil C7-10" incluyen bencilo.
Con respecto al compuesto (22), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo.
El compuesto (23) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de protección del compuesto (22).
La reacción de protección puede llevarse a cabo según un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
El compuesto (25) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación del compuesto (23).
La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (23) con el compuesto (24) en un solvente inerte en presencia de una base.
Con respecto al compuesto (24), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo. La cantidad del compuesto (24) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (23).
Los ejemplos de la "base" incluye "base inorgánica", "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias", "hidruros de metales álcali o metales alcalinotérreos", "amidas de metal", "metales alquilo", "metales arilo" y "alcóxidos de metal". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y,
preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (23).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter y un solvente aromático. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -80 ºC a 50 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,5 horas a 48 horas y, preferiblemente, 1 hora a 24 horas.
El compuesto (8-1) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción mediante desprotección del compuesto (25).
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo según un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
Un compuesto (8-2), que es el compuesto (8) en el que R1 es COORa, R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno R1 es un átomo de hidrógeno, y n es 2 puede ser preparado mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 12.
<Esquema de reacción 12>
[Quím. 16]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
Con respecto al compuesto (26), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo.
El compuesto (27) puede prepararse, por ejemplo, una reacción Homer-Wadsworth-Emmons del compuesto (26).
La presente reacción se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (26) con etil(dietoxifosforil) acetato en un solvente inerte en presencia de una base.
La cantidad del "etil(dietoxifosforil) acetato" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (26).
Los ejemplos de la "base" incluye "sales básicas", "aminas aromáticas", "aminas terciarias", "hidruros de metales álcali o metales alcalinotérreos", "amidas de metal", "metales alquilo" y "alcóxidos de metal". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (26).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter, un solvente aromático y un solvente a base de sulfóxido. Estas pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 150 ºC, y preferiblemente, -70 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 48 horas, y preferiblemente 0,5 horas a 24 horas.
El compuesto (8-2) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de reducción del compuesto (27). Adicionalmente, de ser necesario, una reacción de desprotección puede llevarse a cabo luego de la reacción de reducción.
La "reacción de reducción" se lleva a cabo mediante, por ejemplo, hacer reaccionar el compuesto (27) en presencia de un catalizador de metal y una fuente de hidrógeno en un solvente inerte. De ser necesario, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad catalítica con respecto a una cantidad de solvente en un ácido orgánico o 1 equivalente a 50 equivalentes de cloruro de hidrógeno.
Los ejemplos del "catalizador de metal" incluyen paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, carbono de
rodio, óxido de platino, negro de platino, platino-paladio, níquel de Raney y cobalto de Raney. La cantidad del "catalizador de metal" a ser utilizado es usualmente 0,001 equivalentes a 1000 equivalentes y, preferiblemente, 0,01 equivalentes a 100 equivalentes, con respecto al compuesto (27).
Los ejemplos de la "fuente de hidrógeno" incluyen un gas de hidrógeno.
Los ejemplos del "ácido orgánico" incluyen ácido acético.
Los ejemplos del "solvente inerte" incluyen un solvente a base de alcohol, un solvente a base de nitrilo, un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de éter, solvente a base de amida y un solvente a base de hidrocarburo halogenado. Estos se utilizan preferiblemente luego de mezclarse con agua en proporciones adecuadas o pueden usarse luego de mezclar dos o más tipos d estos en relaciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, metanol, etanol y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -70 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -20 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 100 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 40 horas.
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo según un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
Un compuesto (8-3), que es el compuesto (8) en el que R1 es COORa, R1 es un grupo hidroxilo y n es 0, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 13.
<Esquema de reacción 13>
[Quím. 17]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente).
Con respecto al compuesto (28), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo.
El compuesto (29) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de hidrólisis y una reacción de esterificación posterior del compuesto (28).
La "reacción de hidrólisis" se lleva a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (28), en un solvente inerte en presencia de un ácido o una base.
Los ejemplos de "ácido" incluyen ácido clorhídrico concentrado y ácido sulfúrico concentrado.
Los ejemplos de la "base" incluyen "bases inorgánicas".
La cantidad del "ácido" y la "base" a usar es usualmente 0,1 equivalentes con respecto a una cantidad de solvente, y prefereiblemente 1 equivalente con respecto a una cantidad de solvente, con respecto al compuesto (28).
Los ejemplos del "solvente inerte" incluye un solvente a base de alcohol, un solvente aromático, un solvente a base de hidrocarburo alifático, un solvente a base de éter y un solvente a base de hidrocarburo. Estos son preferiblemente utilizados luego de la mezcla con agua en proporciones adecuadas o también puede usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, metanol, etanol y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -78 ºC a 250 ºC y, preferiblemente, 0 ºC a 150 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 48 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
La "reacción de esterificación" puede llevarse a cabo mediante un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
El compuesto (8-3) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción mediante desprotección del compuesto (29).
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el
método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980). Un compuesto (1-3b), que es el compuesto (1-3) en el que R12 es OR15, puede prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 14.
<Esquema de reacción 14> [Quím. 18]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición que anteriormente y R15 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-10.)
El compuesto (1-3a) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 8, un método conocido por sí mismo, o un método análogo al mismo.
El compuesto (1-3b) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación del compuesto (1-3a). La presente reacción se llevó a cabo mediante, por ejemplo, la reacción del compuesto (1-3a) con el compuesto (30) en un solvente inerte en presencia de una base.
Con respecto al compuesto (30), puede usarse un producto disponible comercialmente o un producto preparado según un método conocido por sí mismo o también puede usarse un método análogo al mismo. La cantidad del compuesto (30) a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (1-3a).
Los ejemplos de la "base" incluye "base inorgánica", "sales básicas", "aminas terciarias", "hidruros de metales álcali
o metales alcalinotérreos", "amidas de metal" y "alcóxidos de metal". La cantidad de "base" a ser usada es usualmente 1 equivalente a 10 equivalentes y, preferiblemente, 1 equivalente a 5 equivalentes con respecto al compuesto (1-3a).
Los ejemplos de "solventes inertes" incluyen un solvente a base de nitrilo, un solvente a base de amida, un solvente a base de hidrocarburo halogenado, un solvente a base de éter y un solvente aromático. Estos pueden usarse luego de la mezcla de dos o más tipos de estos en proporciones adecuadas. Entre estos, son preferibles el THF, DMF, tolueno y similares.
La temperatura de reacción es usualmente -100 ºC a 150 ºC y, preferiblemente, -70 ºC a 100 ºC. El tiempo de reacción es usualmente 0,1 horas a 48 horas y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
Un compuesto (7-1) que es el compuesto (7) en el que R10 y R11 son ambos átomos de hidrógeno pueden prepararse mediante, por ejemplo, el método descrito en el siguiente Esquema de reacción 15.
<Esquema de reacción 15>
[Quím. 19]
(en el que cada símbolo tiene la misma definición mencionada anteriormente). 5
El compuesto (17) puede prepararse según, por ejemplo, el método descrito en el Esquema de reacción 9, un método conocido por sí mismo, o un método análogo al mismo.
El compuesto (31) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción mediante desprotección del compuesto (17).
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo según un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
El compuesto (7-1) puede prepararse mediante, por ejemplo, una reacción de aminación reductora del compuesto
(31) con el compuesto (4). La presente reacción se lleva a cabo de la misma manera que el método para la preparación del compuesto (1-1) del compuesto (2) en el Esquema de reacción 1.
La presente invención se describe adicionalmente en detalle con respecto a los Ejemplos a continuación, Ejemplos de prueba y Ejemplos de formulación, pero la presente invención no se limita a estos y puede modificarse dentro de un alcance que no se aleja del alcance de la presente invención.
La "temperatura ambiente" en los Ejemplos a continuación denota usualmente aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 35 ºC. La relación en el solvente mezclado denota una relación en volumen a menos que se especifique lo contrario. % denota % en peso a menos que se especifique lo contrario.
En a cromatografía de columna en gel, cuando se describe NH, se utilizó un gel de sílice unido a aminopropilsilano. En la HPLC (Cromatografía líquida de alto rendimiento), cuando se describe C18, se utilizó un gel de sílice unido a octadecilo. La relación de los solventes de elución se denota en una relación en volumen a menos que se especifique lo contrario. Adicionalmente, en la fase móvil, la descripción de "agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0.1 %)" o similar significa que se utilizaron agua y acetonitrilo con 0.1 % en volumen de TFA luego de mezclarlos en relaciones adecuadas. En SFC (Cromatografía de fluido supercrítica), se describen las columnas utilizadas, respectivamente. La relación de los solventes de elución denota una relación en volumen a menos que se especifique lo contrario. Adicionalmente, en la fase móvil, la descripción de "dióxido de carbono / metanol/dietilamina " o similares significa que el dióxido, metanol y dietilamina de carbono se utilizan luego de mezclarlos en relaciones adecuadas.
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los Ejemplos a continuación.
THF: tetrahidrofruano
DMF: dimetilformamida
DMF: 1,2-dimetoxietano
DMSO: dimetilsulfóxido
Se midió la resonancia magnética nuclear de protones 1H-NMR mediante NMR tipo transformada de Fourier. El cambio químico en el espectro de 1H NMR se describe en 8 unidades (ppm) cuando el pico de un material estándar interno se establece en 0 ppm mediante el uso tetrametilsilano (TMS) como el material estándar interno, y la constante de acoplamiento se describe en Hertz (Hz). Para el análisis, se utilizaron ACD/SpecManager (nombre comercial) y similares. Los protones tales como un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo y un grupo amino pueden no mostrarse porque el pico puede ser muy bajo.
Las abreviaturas utilizadas en otras partes de la presente especificación tienen los siguientes significados.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto quin: quinteto
m: multiplete br: amplio
J: constante de acoplamiento Hz: Hertz CDCh: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsulfóxido-d6
CD3OD: metanol deuterado
1H-NMR: resonancia magnética nuclear de protones
TFA: ácido trifluoroacético
El MS (espectro de masas) se midió mediante LC/MS (cromatografía líquida espectrómetro de masas). Con respecto al método de ionización, se utilizó un método ESI (Ionización por electrospray) o un método APCI (Ionización química a presión atmosférica). Para el modo de ionización, se describieron varios puntos de datos mediante ambos
o cualquiera de un modo positivo (ESI+) o un modo negativo (ESI-). Los datos indican los valores encontrados. Generalmente, se observó un pico de ion molecular, pero pueden observarse picos derivados de isótopos en algunos casos (por ejemplo, compuestos que tienen átomos de bromo). Adicionalmente, en el caso de un compuesto que tiene un grupo terc-butoxicarbonilo (-Boc), puede observarse un pico luego de la eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo o un grup terc-butilo como un ion de fragmento en algunos casos. Además, en el caso de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo (-OH), puede observarse un pico luego de la eliminación de H2O como un ion de fragmento. En el caso de una sal, se observa generalmente un pico de ion molecular o un pico de ion de fragmento de forma libre.
Ejemplo 1
1-(2-((2,6'dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
A) 4-bromo-3,5-dietoxibenzoato de etilo
Se agregaron carbonato de potasio (89,0 g) y yodoetano (60,1 g) a una solución de ácido 4-bromo-3,5dihidroxibenzoico (50,0 g) en DMF (300 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó agua, se llevó a cabo la extracción mediante acetato de etilo y el resultado se lavó con una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se pasó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo) y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó secuencialmente con dietil éter y hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (55,8 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, t J = 7,1 Hz), 1,49 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4,17 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (2H, s).
B) 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregaron acetato de paladio (1,98 g), fosfato de tripotasio (112 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (43,1 g) y una triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 31,2 mL) a una mezcla de 4-bromo-3,5-dietoxibenzoato de etilo (55,8 g), tolueno (300 mL) y agua (150 mL) y el resultado se calentó y se agitó durante la noche a 90 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo y el resultado se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (50,7 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,27 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,99-7,14 (2H, m), 7,28-7,41 (4H, m).
C) 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó una solución de 2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-carboxilato (50,7 g) en THF (200 mL) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (4,34 g) en THF (200 mL) en enfriamiento de hielo. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (4,5 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (4,5 mL), el resultado se agitó durante 5 minutos y se le agregó, adicionalmente, agua (13,5 mL). Luego de que la mezcla de reacción se agitara durante 1 hora, se filtró mediante celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (48,6 g) a una solución del residuo obtenido y trietilamina (63,8 mL) en DMSO (250 mL), y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua (450 mL) a la mezcla de reacción y se recolectaron los sólidos precipitados mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (etanol/agua) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (36,9 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,29 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4,06 (4H, q, J = 6,9 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, s), 7,34 (2H, dd, J = 9,0, 5,6 Hz), 9,94 (1H, s).
D) 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Luego de que se agregara terc-butóxido de potasio (13,3 g) a una mezcla de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (38,7 g) y THF (150 mL) a 0 ºC, el resultado se agitó durante 1 hora. Se agregó una solución de 3-oxoazetidina-1
carboxilato de terc-butilo (16,9 g) en THF (50 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a 50 ºC. Luego de que se agregara agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una solución en la que el acetato de etilo y hexano se mezclan a una relación de 1:3, el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,9 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 4,46-4,51 (4H, m), 4,96-5,02 (2H, m).
E) 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó carbonato de hidrógeno (101 g) a una mezcla de 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (20,4 g), bromuro hidroxicarbonimídico (48,8 g) y acetato de etilo (400 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 4 horas a 50 ºC. Luego de que se agregara agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante celite y el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (27,8g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 3,44 (2H, s), 4,02-4,07 (2H, m), 4,26-4,32 (2H, m).
F) 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ena-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregaron 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (15,0 g), piperidina-4carboxilato de etilo (11,3 g) y carbonato de sodio (15,3 g) a DMF (60 mL) y el resultante se agitó durante 4 horas a 130 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/diisopropil éter), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,1 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9H, s), 1,52(2H,d, J= 10,2 Hz), 1,80 (2H, d, J = 11,8 Hz), 2,50 (1H, brs), 2,84 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3.33 (2H, s), 3,43 (2H, d, J = 12,9 Hz), 3,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,984,12 (4H, m).
G) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (3,50 g) a ácido fórmico (14 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3,03 g) a una solución del residuo obtenido y 2,6-dietoxi4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (2,75 g) en THF (20 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), se llevó a cabo la cristalización (hexano/diisopropil éter) mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,04 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,22 (9H, m), 1,46-1,59 (2H, m), 1,80 (2H, d, J -11,8 Hz), 2,50 (1H, brs), 2,83 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,30 (2H, s), 3,41-3,49 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,61 (2H, s), 7,09-7,18 (2H, m), 7,23-7,31 (2H, m).
Ejemplo 2
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (46 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (8,20 g) en etanol (30 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M a temperatura ambiente, el solvente se retiró mediante destilación hasta la mitad de la cantidad del mismo bajo presión reducida, y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (diisopropil éter/etanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,06 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,75 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,41-2,51 (1H, m), 2,89
3,00 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,55-3,66 (4H, m), 3,77 (2H, d, J = 9,7 Hz), 3,85 (2H, s), 4,00 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,69 (2H, s), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,3,5,8 Hz).
Ejemplo 3
trans-4-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
A) trans-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó un complejo de borano-tetrahidrofurano (solución de THF 1,1 M, 83 mL) en gotas a una solución de ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (12,2 g) en THF (300 mL) a -40 ºC, el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura, y se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Luego de que se agregaron agua y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a 0 ºC, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,19 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92-1,08 (2H, m), 1,39-1,52 (3H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 3,47 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,67 (3H, s).
B) trans-4-formilciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó un complejo de trióxido-piridina de azufre (12,6 g) a una solución de trans-4(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo (6.83 g) y trietilamina (12,0 g) en DMSO (200 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,44g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23-1.38 (2H, m), 1,44-1,56 (2H, m), 2,03-2,15 (4H, m), 2,17-2,33 (2H, m), 3,68 (3H, s), 9,63 (1H, s).
C) trans-4-((E)-(hidroxiimino)metil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó clorhidrato de hidroxiamina a una mezcla de trans-4-formilciclohexanocarboxilato de metilo (4,41 g), carbonato de hidrógeno de sodio (2,39 g) y metanol (100 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se le agregó agua al residuo y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,69 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,17-1,35 (2H, m), 1,40-1,57 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,15-2,35 (2H, m), 3,67 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,60 (1H, s).
D) 7-(trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó N-clorosuccinimida (2,88 g) a una solución de trans-4-((E)-(hidroxiimino)metil)ciclohexanocarboxilato de metilo (3,63 g) in DMF (70 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante dietil éter. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se agregó trietilamina (1.98 g) a una solución de 3-metileneazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,32 g) en THF (80 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 80 ºC, se le agregó una solución del residuo obtenido anteriormente en THF (20 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna en de de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,40g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29-1,57 (13H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,04-2,14 (2H, m), 2,25-2,41 (2H, m), 3,15 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 9,8 Hz), 4,23 (2H, d, J = 9,8 Hz).
E) Clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (30 mL) a una solución de 7-(trans-4(metoxicarbonil)ciclohexil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (2,58 g) en acetato de etilo (20 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,53 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24-1,47 (4H,m), 1,82-1,90 (2H,m), 1,91-2,00 (2H,m), 2,25-2,40 (2H, m), 3,37 (2H, s), 3,59 (3H, s), 4,07-4,14 (2H, m), 4,15-422 (2H, m), 9,22 (2H, brs).
F) trans-4-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó trietilamina (211 g) a una mezcla de clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo (301 mg), 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (391 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 20 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (442 mg) a esta y el resultado se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (221 mg) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (435 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,31-1,43 (2H, m), 1,44-1,57 (2H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,042,13 (2H, m), 2,24-2,43 (2H, m), 3,20 (2H, s), 3,41 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,63-3,70 (5H, m), 3,96 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,54 (2H, s), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 8,5,5,7 Hz).
Ejemplo 4
Ácido trans-4-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (2 mL) a una mezcla de trans-4-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (417 mg), THF (5 mL) y etanol (5 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a 50 ºC y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y luego se recolectó el sólido obtenido mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (327 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,23-1,42 (4H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 3,20-3,27 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,58 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,23-7,31 (2H, m), 12,06 (1H, brs).
Ejemplo 5
Ácido (1-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidin-4-il)acético
A) Clorhidrato de 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno
Mediante el uso de 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,67-3,77 (2H, m), 4,12-4,23 (2H, m), 4,25-4,34 (2H, m), 9,14 (2H, brs).
B)
7-bromo-2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno
Mediante el uso de clorhidrato de 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,09-1,18 (6H, m), 3,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,50-3,65 (6H, m), 3,95 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,27 (2H, dd, J = 8,3,6,0 Hz).
C)
Ácido (1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidin-4-il)acético
Se agitó una mezcla de piperidin-4-ilacetato de etilo (222 mg), 7-bromo-2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5
oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno (400 mg), carbonato de sodio (229 mg) y n-butanol (3 mL) durante 2 horas a 200 ºC en radiación de microondas. Luego de que se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtraron las materias no solubles y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo). Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M a una solución del residuo obtenido en etanol (3,0 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 70 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (176 mg).
Ejemplo 6
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6 -en-7-il)azetidina-3-carboxílico
Mediante el uso de clorhidrato de azetidina-3-carboxilato de etilo y 7-bromo-2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 5.
Ejemplo 7
1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
A) piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-terc-butilo
Se agregó cloroformiato de bencilo (29,5 mL) a una solución de piperidina-4-carboxilato de etilo (25,0 g) y diisopropiletilamina (55,5 mL) en THF (150 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Luego se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa, ácido clorhídrico 1 M y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (30,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,88 (2H, brs), 2,38-2,52 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 11,6 Hz), 4,01-4,19 (4H, m), 5,13 (2H, s), 7,27-7,40 (5H, m).
B) 4-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo
Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (solución de THF 1,0 M, 233 mL) a una solución de piperidina-1,4dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (40,0 g) en THF (160 mL) a -40 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -40 ºC, se le agregó yodometano (39,0 g) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y se separó la capa orgánica del filtrado. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (34,0 g).
1HNMR (400MHz,CDCl3) δ 1,20 (3H,s), 1,26 (3H,t, J = 7,0Hz), 1,31-1,44 (2H,m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,99-3,13 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,12 (2H,s), 7,28-7,39 (5H,m).
C) 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó hidróxido de paladio al 20 % (50 % de contenido de agua, 4,00 g) a una solución de 4-metilpiperidina-1,4dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (34.0 g) en metanol (340 mL) y el resultado se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que se retiró el catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (19,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31-1,42 (2H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,622,74 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz).
D)
7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregaron 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (18,0 g), 4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (14,8 g) y carbonato de sodio (19,7 g) a DMF (90 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 130 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a
cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (18,1 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,46 (11H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,23-3,36 (4H, m), 3,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz).
E)
1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (608 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (507 mg) a una solución del residuo obtenido y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (460 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (717 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05-1,24 (12H, m), 1,35-1,47 (2H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,29 (4H, brs), 3,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,57 (2H, s), 3,94 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,61 (2H, s), 7,09-7,19 (2H, m), 7,23-7,30 (2H, m).
Ejemplo 8
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (3,5 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (658 mg) en etanol (6 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego de que se agitó el sólido obtenido durante 30 minutos a 70 ºC en etanol hidratado, el sólido obtenido se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol hidratado, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (566 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,09-1,19 (9H, m), 1,37 (2H, t, J = 9,8 Hz), 1,91 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,23-3,38 (4H, m), 3,46 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,57 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,22-7,31 (2H,m).
Ejemplo 9
Ácido 1-(2-((1-etil-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
A) 1-etil-1H-indol-6-carbaldehído
Se agregó terc-butóxido de potasio (170 mg) a una solución de 1H-indol-6-carbaldehído (200 mg) en THF (10 mL), el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se le agregó yodoetano (236 mg), y el resultado se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo, el resultado se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (196 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,58 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66-7,79 (2H, m), 8,13 (1H, s), 10,02 (1H, s).
B)
1-(2-((1-etil-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro [3,4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 1-etil-1H-indol-6-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 425,4.
C)
Ácido 1-(2-((1-etil-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((1-etil-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 10
Ácido 1-(2-((3-cloro-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) Ácido 4-(1-etil-1H-pirrol-2-il)-3-(metoxicarbonil)buta-3-enoico
Se agregó terc-butóxido de potasio (35,4 g) a una solución de 1H-pirrol-2-carbaldehído (25,0 g) en THF (300 mL), el resultado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se le agregó yodoetano (49,2 g) y el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC. La mezcla de reacción se diluyó mediante el uso de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó tercbutóxido de potasio (71,1 g) a una solución del residuo obtenido y dimetilsuccinato (69,4 g) en THF (500 mL) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 1 hora. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante filtración hasta 1/3 de la cantidad bajo presión reducida y se diluyó mediante hexanos y agua. Luego se ajustó un pH de la capa acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico 6, se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (50,5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,41-3,54 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,15-6,24 (1H, m), 6,38-6,45 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,58-7,71 (1H, m), 12,40 (1H, brs).
B) 1-etil-4-hidroxi-1H-indol-6-carboxilato de metilo
Se calentó una solución de ácido 4-(1-etil-1H-pirrol-2-il)-3-(metoxicarbonil)buta-3-enoico (50,0 g), ácido acético (10 mL) y anhídrido acético (199 mL) en tolueno (400 mL) hasta reflujo durante la noche. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se neutralizó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y luego se separó el resultado. Se llevó a cabo la extracción en la capa acuosa mediante el uso de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica recolectada con una solución salina saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Luego de que se obtuvo la capa orgánica se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice, se concentró bajo presión reducida. Se agregó metóxido de sodio (45,5 g) a una solución en la que el residuo obtenido se disolvió en metanol (400 mL) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta 1/3 de la cantidad de la misma bajo presión reducida. Se agregó el residuo obtenido a una solución mezclada de acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 M a 0 ºC y el resultado se separó. Se llevó a cabo la extracción en la capa acuosa mediante el uso de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica recolectada con una solución salina saturada y se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y se concentró. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (33,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,22 (2H, q,J = 7,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,60 (1H, s), 9,79 (1H, brs)
C) 1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carboxilato de metilo
Se agregaron carbonato de potasio (958 mg), 1-etil-4-hidroxi-1H-indol-6-carboxilato de metilo (760 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,21 g) a DMF (5,0 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 80 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó mediante acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (695 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,89 (1H,s).
D) 1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído
En enfriamiento con hielo, se agregó 1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (690 mg) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (174 mg) en THF (30 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y luego se separó la materia insoluble mediante filtración. Se agregó dióxido de manganeso (1,99 g) al filtrado obtenido y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de que el catalizador se retiró mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (505 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,96 (2H, q, J= 8,8 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,94 (1H, s), 9,98 (1H, s).
E) 3-cloro-1-etil-4-(2,2,2-trifiuoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído Se agregó N-clorosuccinimida (269 mg) a una solución de 1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído (496 mg) en acetonitrilo (5,0 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (432 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 306,0. F) Clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pipeiridina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,23 (6H, m), 1,36-1,47 (2H, m), 1,94 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,22-3,33 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,98-4,24 (6H, m), 9,26 (1H, brs), 9,42 (1H, brs). G) 1-(2-((3-cloro-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
3-cloro-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 3. MS (ESI+): [M+H]+ 571,6. H) Ácido 1-(2-((3-cloro-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((3-cloro-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 11 Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-3-carboxílico A) 7-(3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo Mediante el uso de clorhidrato de 3-carboxilato de metilpirrolidina y 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2
carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 340,3. B) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-3-carboxilato de
metilo Mediante el uso de 7-(3-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc
butilo y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 512,5. C) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-3-carboxílico Mediante el uso 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-3
carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,95-2,16 (2H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 3,12-3,52 (10H, m), 3,58 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,18 (2H,m), 7,23-7,3 l(2H,m).
Ejemplo 12
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (solución de THF 1 M 5,44 mL) a una solución de 7-(4(etoxicarbonil)piperidin-l-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (1,00 g) en THF (10 mL) en el intervalo de -15 ºC a -5 ºC, el resultado se agitó durante 1 hora en el intervalo de -10 ºC a 0 ºC y luego se agregó yodometano (0,339 mL). Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se le agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada a 0 ºC y se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), se llevó a cabo la cristalización (hexano/acetato de etilo) mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (320 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,16 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,32-1,49 (11H, m), 1,88-2,01 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,26-3,40 (3H, m), 3,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,75-3,91 (2H, m), 4,06-4,18 (3H, m).
B) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpipeiidin-1-il)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo (320 mg) a ácido fórmico (2 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (257 mg) a una solución del residuo obtenido y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (233 mg) en THF (5 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (380mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09-1,21 (12H, m), 1,33-1,51 (2H, m), 1,88-2,01 (2H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,02-3,17 (2H, m), 3,25-3,38 (4H, m), 3,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,58 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m).
C)
1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3.0 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (360 mg) en etanol (4 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y ácido clorhídrico 1 M, y el resultado se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (290 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09-1,19 (9H, m), 1,27-1,45 (2H, m), 1,92 (2H, t, J = 13,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,19-3,43 (4H, m), 3,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,59 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 12,44 (1H, brs).
Ejemplo 13
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-4-carboxílico
A) 7-(3-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Mediante el uso de piperidina-3-carboxilato de etilo y 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 368,4.
B) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-3-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(3-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y
2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 540,6. C) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-3-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-3
carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la del Ejemplo 2. Ejemplo 14 Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-fluoropiperidina-4
carboxílico A) 7-(4-(etoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo Mediante el uso de clorhidrato de 4-fluoropiperidina-4-carboxilato de etilo y 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6
eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 386,4. B) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-fluoropiperidina-4-carboxilato
de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-fluoropiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 558,6. C) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-fluoropiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-fluoropiperidina4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 15 Ácido 3-(1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidin-4-il)propiónico A) 4-((1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo Se agregó terc-butóxido de potasio (2,04 g) a una solución de etil(dietoxifosforil)acetato (3,54 g) en THF (40 mL), el
resultado se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y luego se le agregó 4-formilpiperidina-1-carboxilato de bencilo (3,00 g). Luego de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó mediante acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,50 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (2H, d, J = 11,0 Hz), 1,75 (2H, d, J = 11,9 Hz), 2,31 (1H, dd, J = 7,0,3,6 Hz), 2,85 (2H, brs), 4,13-4,26 (4H, m), 5,13 (2H, s), 5,80 (1H, dd, J = 15,8,1,1 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 15,8,6,5 Hz), 7,28-7,41 (5H, m).
B) 3-(piperidin-4-il)propanoato de etilo
Mediante 4-((1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,09-1,29 (5H, m), 1,32-1,46 (1H, m), 1,58 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,70 (2H, d, J = 12,9 Hz),
2,32 (2H, t, J =. 7,8 Hz), 2,52-2,67 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 12,3 Hz), 3,18 (1H, brs), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz).
C) 7-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Mediante el uso de 3-(piperidin-4-il)propanoato de etilo y 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,29 (5H, m), 1,38-1,47 (10H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,71 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,32 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79 (2H, t, J = 12,2 Hz), 3,19 (2H, s), 3,57 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,98 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,20 (2H, d, J = 9,5 Hz).
D) 3-(1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidin-4-il)propanoato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 568,6.
E) Ácido 3-(1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidin-4-il)propiónico
Mediante el uso 3-(1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidin-4il)propanoato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 16
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoato de etilo
Una mezcla de ácido 4-bromo-3,5-dihidioxibenzoico (150 g), ácido sulfúrico concentrado (5 mL) y etanol (1000 mL) se calentó hasta reflujo durante 24 horas y el solvente se retiró mediante destilación bajo la presión reducida. El residuo se diluyó mediante acetato de etilo, el resultado se lavó secuencialmente con agua, una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (157g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,13 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,18 Hz), 5,87 (2H, brs,), 7,32 (2H,s).
B) 4-bromo-3-etoxi-5-hidroxibenzoato de etilo
Una mezcla de yodoetano (15,3 mL), carbonato de potasio (26,5 g), 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoato de etilo (50,0 g) y DMF (250 mL) se agitó durante 15 horas a 50 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (19,8g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,13 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,99 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,99 Hz), 4,37 (2H, q, J -7,08 Hz), 5,74 (1H, s), 7,13 (1H, d, J= 1,79 Hz), 7,34 (1H, d, J=1,79Hz).
C) 4-bromo-3-etoxi-5-((2-metoxietoxi)metoxi)benzoato de etilo
Se agregó (clorometoxi)-2-metoxietano (7,64 mL) en gotas a una mezcla de carbonato de potasio (4,62 g), 4-bromo3-etoxi-5-hidroxibenzoato de etilo (9,67 g) y DMF (200 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,34 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,13 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,99 Hz), 3,38 (3H, s), 3,53-3,64 (2H, m), 3,833,96 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 6,99 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,11 Hz), 5,39 (2H, s), 7,22-7,28 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,70 Hz).
D) 2-etoxi-4’-fluoro-6-((2-metoxietoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 4-bromo-3-etoxi-5-((2-metoxietoxi)metoxi)benzoato (10,4 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (4,63 g), tetrakistrifenilfosfina paladio(0) (1.59 g), carbonato de sodio (7,01 g), DMF (150 mL) y agua (100 mL)
durante 15 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,45 g).
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,21 -1,32 (3H, m), 1,36-1,43 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,43-3,50 (2H, m), 3,59-3,65 (2H, m), 4,04 (2H, q,J = 6,99 Hz), 4,40 (2H, q, J = 6,80 Hz), 5,17 (2H, s), 7,00,15 (2H, m), 7,28-7,40 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,42 Hz).
E) (2-etoxi-4,-fluoro-6-((2-metoxietoxi)metoxi)bifenil-4-il)metanol
Se agregó hidruro de litio aluminio (721 mg) a una mezcla de 2-etoxi-4,-fluoro-6-((2-metoxietoxi)metoxi)bifenil-4carboxilato de etilo (7,45 g) y THF (100 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (6,12 g) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente a temperatura ambiente, y luego se filtró mediante celite. Se concentró el filtrado a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,40 g).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1,20-1,27 (3H, m), 3,34 (3H, s), 3,43-3,50 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 3,94-4,03 (2H, m), 4,66-4,72 (2H, m), 5,13 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,85-6,89 (1H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m).
F) 2-etoxi-4’-fluoro-6-((2-metoxietoxi)metoxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (7,36 g) a una mezcla de (2-etoxi-4’-fluoro-6-((2metoxietoxi)metoxi)bifenil-4-il)metanol (5,40 g), trietilamina (9,67 mL) y DMSO (100 mL) a temperatura ambiente y se agitó el resultado durante 1 hora a la misma temperatura. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,84 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,23-1,34 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,49 (2H, dd, J=5,52, 3,73 Hz), 3,67 (2H, dd, J = 5,48, 3,78 Hz), 3,98-4,12 (2H, m), 5,21 (2H, s), 7,09 (2H, t, J = 8,59 Hz), 7,20 (1H, s), 7,28-7,35 (2H, m), 7,39 (1H, s), 9,94 (1H, s).
G) 2-etoxi-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Una mezcla de 2-etoxi-4'-fluoro-6-((2-metoxietoxi)metoxi)bifenil-4-carbaldehído (4,84 g), ácido clorhídrico 6 M (50 mL) y metanol (50 mL) se agitó durante 1 hora a 80 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo un sólido. Se llevó a cabo el fraccionamiento del sólido obtenido mediante HPLC ((C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene acetato de amonio 5 mM) y se concentró la fracción obtenida. Se agregó ácido clorhídrico 1 M al residuo para acidificar y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,20 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,24-1,31 (3H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,02 Hz), 5,16 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 1,32 Hz), 7,13 (1H, d, J = 1,42 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,31-7,42 (2H, m), 9,92 (1H,s).
H) Trifluorometanosulfoanto de 6-etoxi-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-ilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 1,29 g) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4carbaldehído (4,20 g) y DMF (50 mL) a 0 ºC. Luego de que se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregó bis(trifluorometanosulfonimida) de N-fenilo (6,92 g) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,03 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,33 (3H, t, J = 6,99 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,99 Hz), 7,04-7,22 (2H, m), 7,28-7,40 (2H, m), 7,45-7,58 (2H,m), 9,99 (1H, s).
I) 2-etoxi-4’-fluoro-6-metilbifenil-4-carbaldehído
Se agitó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-etoxi-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-ilo (1,00 g), borato de metilo (458 mg), tetrakistrifenilfosfina paladio (147 mg), carbonato de sodio (1,35 g), DME (3 mL) y agua (2 mL) durante 1 hora a 100 ºC en radiación de microondas en una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (440 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,23 (3H, t, J = 6,99 Hz), 2,16 (3H, s), 4,03 (2H, q, J = 6,99 Hz), 7,02-7,21 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 1,37,0,61 Hz), 9,96 (1H, s).
J) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (650 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y luego se retiró el solvente mediante destilación nuevamente a presión reducida. Luego de una mezcla del residuo obtenido, se agitó 2-etoxi-4’-fluoro-6metilbifenil-4-carbaldehído (440 mg) y THF (30 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (542 mg) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (730 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 524,5.
K) Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (730 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (5 mL), etanol (5 mL) y THF (5 mL) durante 5 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregaron ácido clorhídrico 2 M (5 mL) y agua, y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, se llevó a cabo la recristalización (acetona/metanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (410 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04-1,18 (6H, m), 1,37 (2H, ddd, J = 13,50, 9,91, 3,97 Hz), 1,91 (2H, d, J = 13,69 Hz), 1,98 (3H, s), 2,79-2,99 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 8,50 Hz), 3,21-3,37 (4H, m), 3,45 (2H, d, J = 8,50 Hz), 3,55 (2H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,99 Hz), 6,79 (2H, d, J = 3,78 Hz), 7,13-7,25 (4H, m), 12,41 (1H, br, s,).
Ejemplo 17
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-carbaldehido
Se agregó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 50,7 mg) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6hidroxibifenil-4-carbaldehido (300mg) y DMF (5 mL) a 0 ºC. Luego de que se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a la misma temperatura, se le agregó 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (0,136 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron carbonato de potasio (319 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,249 mL) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a 80 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de esta mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (350 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,31 (3H,t,J = 6,99 Hz), 4,03-4,13 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 8,03 Hz), 7,02-7,16 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 1,32 Hz), 7,28-7,38 (2H, m), 9,95 (1H, s).
B) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo (189 mg) y ácido fórmico (2 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y luego se retiró el solvente mediante destilación nuevamente a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, 2-etoxi-4’-fluoro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)bifenil-4-carbaldehído (170 mg) y THF (10 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (158 mg) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), se llevó a cabo la cristalización (hexano) mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 608,1.
C)
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-dia7aspiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((2-etoxi-4'-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (155 mg), una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (3 mL), etanol (2 mL) y THF (2 mL) durante 3 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregaron ácido clorhídrico 1 M (3 mL) y agua, y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, se llevó a cabo la recristalización (acetona/metanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (125 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,09-1,21 (6H, m), 1,28-1,45 (2H, m), 1,91 (2H, d, J -13,50 Hz), 2,81-2,97 (2H, m), 3,18 (2H, d, J = 8,50 Hz), 3,22-3,36 (4H, m), 3,47 (2H, d, J = 8,59 Hz), 3,59 (2H, s), 3,98 (2H, q, J = 6,99 Hz), 4,63 (2H, q, J = 8,94 Hz), 6,73 (2H, s), 7,08-7,20 (2H, m), 7,22-7,35 (2H, m), 12,40 (IH, br. s.).
Ejemplo 18
Ácido 4-bencil-1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
A) 4-bencilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo
Mediante el uso de (bromometil)benceno y piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 7.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (2H, t, J = 10,7 Hz), 1,93 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,732,94 (4H, m), 3,87 (2H, d, J = 13,6 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,17-7,40 (8H, m).
B) 4-bencilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante 4-bencilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la de la Etapa C del Ejemplo 7.
1HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ 1,12 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1,29-1,41 (2H,m), 1,87 (2H,d, J = 12,9 Hz), 2,42 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,68-2,86 (4H, m), 3,12 (1H, brs), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,16-7,29 (3H, m).
C) 7-(4-bencil-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Mediante el uso de 4-bencilpiperidina-4-carboxilato de etilo y 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ = 458,5.
D) 4-bencil-1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-bencil-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,08-1,21 (9H, m), 1,51 (2H, t, J = 10,6 Hz), 1,92 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,80 (2H, s), 3,15 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,28 (2H, s), 3,36-3,49 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,94 (4H, q, J = 6,8 Hz),
3,99-4,11 (2H, m), 6,61 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,18-7,31 (5H, m).
E) Ácido 4-bencil-1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
Mediante el uso 4-bencil-1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 19
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se enfrió una solución de piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (10,0 g) a -10 ºC y se le agregó bistrimetilsililamida de litio (solución de THF 1 M, 62 mL). Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -10 ºC, se le agregó yodoetano (10,7 g) y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a 0 ºC, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo una materia aceitosa. Se agregó hidróxido de paladio al 20 % (50 % de contenido de agua, 1,00 g) a una solución de la materia aceitosa obtenida en metanol (100 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que se retiró el catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,50 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,81 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,06-2,18 (2H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz).
B) 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregaron 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (5,00 g), 4-etilpiperidina-4carboxilato de etilo (4,45 g) y carbonato de sodio (5,46 g) a DMF (5 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 130 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), se llevó a cabo la cristalización (hexano/diisopropil éter) mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,14 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,44 (11H, m), 1,45-1,57 (2H, m), 1,97 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,78 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,25-3,41 (4H, m), 3,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 4,02 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz).
C) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (440 mg) a ácido fórmico (2 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 60 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (354 mg) a una solución del residuo obtenido y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (321 mg) en THF (5,0 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (500 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 568,6.
D
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (3,0 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo (450 mg) en etanol (6,0 mL). Luego de que se agitó un resultado durante 1 hora a 60 ºC, se le agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 M (4.0 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 80 ºC. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. El sólido obtenido se lavó con etanol y acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (402 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, t, 1 = 7,3 Hz), 1,15 (6H, t, J = 6,8 Hz), 1,34 (2H, t, J = 10,4Hz), 1,441,54(2H,m), 1,93 (2H, d, J = 12,8 Hz),2,81 (2H,t J= 11,2Hz), 3,16 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,21-3,39 (4H, m), 3,46 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,57 (2H, s), 3,90-3,99 (4H, m), 6,61 (2H, s), 7,14 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,22-7,32 (2H, m).
Ejemplo 20
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo
Se agregó ácido clorhídrico 2 M (90 mL) a una solución de 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (6.00 g) en acetonitrilo (30 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Se le agregó una solución acuosa (15 mL) de nitrito de sodio (2,97 g) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Se agregó una solución acuosa de yoduro de potasio (23,8 g) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a 0 ºC y luego se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución de carbonato de sodio saturada acuosa y una solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (8,10 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (3H, s), 7,14 (1H, dd, J = 8,0,1,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 10,80 (1H, bis).
B) 3-etoxi-4-yodobenzoato de metilo
Mediante 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2,1,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz).
C) 2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 3-etoxi-4-yodobenzoato de metilo y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,94 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9,1,6 Hz).
D) (2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metanol
Se agregó una solución de 2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (981 mg) en THF (10 mL) en gotas a una mezcla de hidruro de litio aluminio (285 mg) y THF (20 mL) a 0 ºC, y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron, de forma secuencial, agua (0,5 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,5 mL) y agua (1,5 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (880 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74 (1H, brs), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,71 (2H, brs), 6,967,02 (2H, m), 7,08 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 8,5,5,5 Hz).
E) 2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (62,8 mg) a una mezcla de (2-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metanol (880 mg), N-óxido de 4-metilmorfolina (628 mg), un tamiz molecular 4A (1,7 g) y acetonitilo (30 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (647 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,12 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,43-7,59 (5H, m), 9,99 (1H, s).
F) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y 2-etoxi-4’fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 510,3.
G) Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilata de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 21
Ácido 1-(2-((1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
Se agregó ácido sulfúrico (16 mL) a una mezcla de (1Z)-1-ciano-3-metoxi-3-oxoprop-1-eno-2-olato de potasio (41,0 g), clorhidrato de (4-fluorofenil)hidrazina (40,0 g) y THF (500 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se agregó agua al residuo obtenido. El resultado se neutralizó con carbonato de sodio y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,50 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,82 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 6,15 (1H, s), 7,16-7,21 (2H, m), 7,55-7,58 (2H,m).
B) 1-(4-fluorofenil)-5-(isobutirilamino)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
Se agregó lentamente cloruro de 2-metilpropanoilo (3,30 g) en gotas a una solución de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1Hpirazole-3-carboxilato de metilo (7,50 g) y trietilamina (9,10 g) en diclorometano (100 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 3 horas a 15 ºC. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,60 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,20 (6H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,09 (1H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,28(1H, brs), 7,43-7,46 (2H, m).
C) 4-bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(isobutirilamino)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
Se agregó N-bromosuccinimida (4,45 g) a una solución de 1-(4-fluorofenil)-5-(isobutirilamino)-1H-pirazol-3carboxilato de metilo (7,60 g) en diclorometano (100 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 20 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, el solvente se retiró mediante destilación, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,2 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,43-2,50 (1H, m), 3,96 (3H, s), 6,83 (1H, brs), 7,11-7,15 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m).
D) 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-carboxilato de metilo
Se agregó un reactivo de Lawesson (15,0 g) a una solución de 4-bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(isobutirilamino)-1Hpirazol-3-carboxilato de metilo (7,20 g) en tolueno (100 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 100 ºC. Luego la mezcla de reacción se filtró, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó carbonato de cesio (8,20 g), N,N’-dimetiletilenodiamina (500 mg) y yoduro de cobre (500 mg) a una solución del residuo obtenido en dietil éter (50 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 40 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, se retiró el filtrado mediante destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtiene el compuesto del título (1,30 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,38-3,44 (1H, m), 4,02 (3H, s), 7,18 7,22 (2H, m), 8,25-8,29 (2H, m).
E) (1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-il)metanol
Se agregó lentamente borohidruro de sodio (1,37 g) a una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4d][1,3]tiazol-3-carboxilato de metilo (1,30g), cloruro de calcio (451 mg), THF (10 mL) y metanol (10 mL) a -30 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a 25 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (741 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 292,0.
F) 1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-carbaldehído
Se agregó trietilamina (0,574 mL) y un complejo de trióxido de azufre-piridina (437 mg) a una solución de (1-(4fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-il)metanol (400 mg) en DMSO (10 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo y se lavó con una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (317 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (6H, d, J = 6,9 Hz), 3,20-3,62 (IH, m), 7,17-7,31 (2H, m), 8,18-8,38 (2H, m), 10,08 (1H, s).
G) Ácido 1-(2-((1-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxiato de etilo y 1-(4fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 3 y el Ejemplo 2.
Ejemplo 22
Ácido 4-metil-1-(2-(3-metil-5-(1-feniletoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
Mediante ácido 3-hidroxi-5-metil benzoico, (1-bromoetil)benceno y clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A y la Etapa C del Ejemplo 1, la Etapa F del Ejemplo 3 y el Ejemplo 2.
Ejemplo 23
1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-i])nietil)-5-oxa-2.6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
A) 4-bromo-3-etoxi-5-hidroxibenzoato de etilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión de 60 % de aceite, 3,86 g) a una solución de 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoato de etilo (12,3 g) en DMF (100 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó yodoetano (4,15 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (8,87 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,43 (3H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,134,22 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,75 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,8 Hz).
B) 2-etoxi-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó acetato de paladio (344 mg) a una mezcla de 4-bromo-3-etoxi-5-hidroxibenzoato de etilo (8,87 g), fosfato de tripotasio (19,5 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (10,7 g), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 5,45 mL), tolueno (80 mL) y agua (40 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 90 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó mediante acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada. Luego de que se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (9,34 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,06 (1H, s), 7,14-7,23 (3H, m), 7,30-7,39 (3H, m).
C) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (8,66 mL) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4carboxilato de etilo (13,0 g) y piridina (80 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,6 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 7,64 (2H, s).
D) 2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (15,6 g) ácido ciclopropilborónico (7,67 g), diciclohexilo (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (2.20 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (53.6 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2,29 g) y tolueno (60 mL) se agitó durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,65-0,73 (2H, m), 0,73-0,83 (2H, m), 1,18-1,26 (3H, m), 1,40 (3H,t,J = 7,1 Hz), 1,561,67 (1H,m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,05-7,16 (2H, m), 7,20-7,31 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 1,4 Hz).
E) 2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó una solución de 2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (10,5 g) en THF (50 mL) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (1,21 g) en THF (50 mL) en un enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (1,2 mL), una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 % (1,2 mL), el resultado se agitó durante 5 minutos. Se agregó agua (3.6 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 30 minutos, se filtró y luego se concentró el filtrado a presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (13,9 g) a una solución del residuo obtenido en tolueno (60 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, se retiró el solvente mediante filtración bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,79 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,66-0,77 (2H, m), 0,80-0,91 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,60-1,74 (1H, m), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 9,94 (1H, s).
F) (2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (1,05 g) a ácido fórmico (5 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (872 mg) a una solución del residuo obtenido del 2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluoiobifenil-4-carbaldehído (780 mg) en THF (10 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,37 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (2H, d, J = 4,1 Hz), 0,71 (2H, d, J = 7,5 Hz), 1,06-1,22 (9H, m), 1,34-1,53 (3H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,28 (4H, brs), 3,43 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,54 (2H, s), 3,92 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,42 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,13-7,32 (4H, m).
Ejemplo 24
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 4 M (4 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (1,15 g) en ethanol (10 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se recolectó el sólido mediante filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se lavó con etanol hidratado, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (880 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,57 (2H, d, J = 4,0 Hz), 0,71 (2H, d, J = 7,5 Hz), 1,02-1,20 (6H, m), 1,37 (2H, t, J = 10,0 Hz), 1,43-1,53 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 10,7 Hz), 3,14 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,20-3,33 (4H, m), 3,43 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,54 (2H, s), 3,92 (2H, q,J= 6,8 Hz), 6,42 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,14-7,32 (4H, m).
Ejemplo 25
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metoxilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 2-etoxi-4’-fluoro-6’-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 30,4 mg) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6hidroxibifenil-4-carbaldehído (300 mg) y DMF (10 mL) a 0 ºC. Luego de que se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a la misma temperatura, se le agregó yodometano (0,215 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 13,8 mg) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (195 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,97-7,17 (4H, m), 7,297,38 (2H, m), 9,96 (1H, s).
B) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-methoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-etoxi-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 540,5.
C)
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metoxilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 26
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2-propilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) Trifluorometanosulfonato de 2-alil-4-formilfenilo
Mediante el uso de 3-alil-4-hidroxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,55 (2H, d, J = 6,5 Hz), 5,12-5,27 (2H, m), 5,94 (1H, ddt, J = 16,9, 10,2, 6,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,79-7,93 (2H, m), 10,02 (1H, s).
B) (4’-fluoro-2-propilbifenil-4-il)metanol
Se agitó una mezcla de fosfato de tripotasio (3,61 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (1,19 g), acetato de paladio(II) (0,064 g), triciclofosfina (solución de tolueno al 20 %, 0,796 g), trifluorometanosulfonato de 2-alil-4-formilfenilo (1,67 g), tolueno (40 L) y agua (20 mL) durante 15 horas a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y se filtraron las materias insolubles. El filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo una materia aceitosa (1,16 g). Una mezcla de la materia aceitosa obtenida (1,16 g), 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 100 mg) y acetato de etilo (20 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que se retiró el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (850 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,81 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,36-1,55 (2H, m), 1,68 (1H, t, J = 5,90 Hz), 2,47-2,61 (2H, m), 4,72 (2H, d, J = 5,67 Hz), 6,97-7,37 (7H, m).
C) 4’-fluoro-2-propilbifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de (4’-fluoro-2-propilbifenil-4-il)metanol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,83 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,41-1,61 (2H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 7,07-7,18 (2H, m), 7,217,30 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,84 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,84, 1,70 Hz), 7,81 (1H, d, J= 1,42 Hz), 10,04 (1H, s).
D) 1-(2-((4’-fluoro-2-propilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4’-fluoro-2-propilbifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 508,5.
E)
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2-propilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((4’-fluoro-2-propilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 27
Ácido 1-(2-(3,5-diclorobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó 3,5-diclorobezaldehído (35,0 mg) y trietilamina (10,1 mg) a una mezcla de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (31,8 mg) y THF (0,5 mL). Luego de que se agitó el resultado durante 5 horas a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (42,4 mg) y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de que se agregaron una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (1 mL) y acetato de etilo (3 mL) a la mezcla de reacción, se agitó el resultado, se llevó a cabo la extracción de la capa orgánica y el solvente se evaporó mediante el uso de un aparato de pulverización de aire. El residuo se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMCTriartC18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire. Se agregaron etanol (0,5 mL), THF (0,5 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (0,50 mL) al residuo obtenido, el resultado se agitó durante la noche a 60 ºC y el solvente se evaporó mediante un aparato de pulverización de aire. El residuo obtenido se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMCTriartC18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,80 mg).
Ejemplo 28
Ácido 1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27.
Ejemplo 29
Ácido 1-(2-((4,5-dibromo-2-tienil)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y 4,5-dibromotiofeno-2-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27.
Ejemplo 30
Ácido 4-metil-1-(2-((1-fenil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y 3-fenil-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27.
Ejemplo 31 Ácido 1-(2-(2-bromo-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
2-bromo-5-etoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 32 Ácido 1-(2-(4-(4-fluorofenoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato y 4-(4
fluorofenoxi)benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 33 Ácido 1-(2-(4-(benciloxi)-3-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
4-(benciloxi)-3-etoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 34 Ácido 1-(2-((7-etoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
7-etoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbaldehído se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 35 Ácido 1-(2-(3,5-dibromobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
3,5-dibromobenzaldehído se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 36 Ácido 1-(2-(4-cloro-5-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
4-cloro-2-metoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 37 Ácido 1-(2-(3-bromobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
3-bromobenzaldehído se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 38 Ácido 1-(2-((2-anilino-4-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y 2-anilino-4-cloro-1,3-tiazol-5-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 39 Ácido 1-(2-(3-etoxi-4-((5-metil-2-fenil-1,3-oxazo1-4-il)metoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de clorhidrato de 4-metil-1-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo y
3-etoxi-4-((5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)metoxi)benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 27. Ejemplo 40 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico
A) 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzaldehído
Luego de que se agregó yoduro de sodio (19,84 g) a una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (20.0 g), acetonitrilo (300 mL) y agua (60 mL), se le agregó hipoclorito de terc-butilo (14,9 mL) en gotas a 0 ºC y el resultado se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo y agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución de tiosulfato de sodio saturado y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (acetronitrilo/agua), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (20,3 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,74 (1H, s), 10,48 (1H, bis).
B) (2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-il)metanol
Se agregó tetrahidroborato de sodio (433 mL) a una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzaldehído (1,52 g), THF (40 mL) y metanol (10 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó adicionalmente tetrahidroborato de sodio (197 mg) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso del acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida.
Se agregó 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1,80 g) a una mezcla del residuo obtenido, etinilciclopropano (516 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (365 mg), yoduro de cobre(I) (99,0 mg), THF (40 mL) y DMF (20 mL), el resultado se agitó durante 16 horas a 70 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía de columna de gel en sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (661 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,88-1,03 (4H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,67 (1H, brs), 2,04 (1H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,68 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,99-7,02 (1H,m).
C) 2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-carbaldehído
Mediante el uso de (2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-il)metanol, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa B del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 231,1.
D) 1-(2-((2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 496,3.
E) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-7-etoxi-1-benzofuran-5-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 41
Ácido 1-(2-(3-cloro-5-etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3-cloro-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehída
Se agregó hidróxido de sodio (60 % de dispersión en aceite, 143 g) a una solución de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (5,41 g) en THF (100 mL) a 0 ºC, se agitó el resultado durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó una solución de N-clorosuccinimida (4,56 g) en THF (100 mL) en gotas a esta y el resultado se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se lavó el sólido precipitado con una solución mezclada en la que el acetato de etilo y hexano se mezcló en una relación de 1:1. Se llevó a cabo la extracción en la solución de lavado obtenida mediante el uso de una solución mezclada en la que el acetato de etilo y hexano se mezcló en una relación de 1:1. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,59 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,58 (1H, s), 9,77 (1H, s), 10,44 (1H, bre).
B) 3-cloro-5-etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
Mediante el uso de 3-cloro-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído, 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano y trofluorometanosulfonato de 2,2,2-trifiuoroetilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la de la Etapa A del Ejemplo 17.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,51 (2H, q, J = 8,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,51 (1H, s), 9,85 (1H, s).
C) 1-(2-(3-cloro-5-etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-5-etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 548,2.
D) Ácido 1-(2-(3-cloro-5-etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-cloro-5-etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 42
Ácido 1-(2-((2-etoxi-6-etil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
I) 2-etoxi-4’-fluoro-6-metilbifenil-4-carbaldehído
Se agitó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-etoxi-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-ilo (1,23 g), 4,4,5,5-tetrametil-2vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,21 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (257 mg), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (287 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (6,27 mL) y tolueno (20 mL) durante 2 horas a 100 º en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secó la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (463 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 17,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 17,5, 11,1 Hz), 7,17-7,33 (4H, m), 7,46 (1H, s), 7,89 (1H, s), 10,05 (1H, s).
B) 2-etoxi-6-etil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agitó una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-vinilbifenil-4-carbaldehído (450 mg), hidróxido de paladio al 20 % (50 % de contenido de agua, 50 mg) y acetato de etilo (20 mL) (dispersión del 50 % en aceite, 50 mg) durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (285 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,41 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,16-7,30 (4H, m), 7,38 (1H, s), 7,52 (1H, s), 10,00 (1H, s).
C) 1-(2-((2-etoxi-6-etil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (392 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (327 mg) a una solución del residuo obtenido y 1-dietoxi-6-etil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (280 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (481 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,12-1,22 (6H, m), 1,41 (2H, t, J = 10,1 Hz), 1,93 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,30 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,87 (2H, t, J -10,5 Hz), 3,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,29 (4H, brs), 3,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,57 (2H, s), 3,91 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,79 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,10-7,26 (4H, m).
D) Ácido 1-(2-((2-etoxi-6-etil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2.73 mL) a una solución de 1-(2-((2-etoxi-6-etil-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (420 mg) en etanol (5 mL) y el resultado se agitó durante 1 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y ácido clorhídrico 1 M, y el resultado se agitó durante 20 minutos. Luego de que se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, se llevó a cabo la recristalización (metanol hidratado) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (325 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,03-1,18 (6H,m), 1,36 (2H,t, J = 10,2 Hz), 1,91 (2H, d, J = 13,1 Hz), 2,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,8 Hz), 3,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,20-3,37 (4H, m), 3,45 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,57 (2H, s), 3,91 (2H, q, J = 6,7 Hz), 6,79 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,05-7,35 (4H, m), 12,40 (1H, brs).
Ejemplo 43
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3 -etoxi-4-nitrobenzoato de etilo
Se agregó yodoetano (38,9 g) a una mezcla de ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (15,2 g), carbonato de potasio (45,9 g) y DMF (250 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 15 horas a la misma temperatura. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,55 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,65-7,69 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,77-7,82 (1H, m).
B) 4-amino-3-etoxibenzoato de etilo
Se agregó 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 1,00 g) a una mezcla de 3-etoxi-4nitrobenzoato de etilo (7,55 g), THF (100 mL) y etanol (100 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,60 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,21 (2H, brs), 4,32 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,54(1H, d, J = 8,0 Hz).
C) 4-amino-3-cloro-5-etoxibenzoato de etilo
Se agregó una solución de N-clorosuccinimida (1,43 g) en acetonitrilo (20 mL) en gotas a una solución de 4-amino-3etoxibenzoato de etilo (2,04 g) en acetonitrilo (40 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 3 horas a 60 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se diluyó mediante acetato de etilo y agua, y luego de que se separó la capa orgánica, la capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,82 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,58 (2H, brs), 7,35 (1H, s), 7,65 (1H, s).
D) 3-cloro-5-etoxi-4-yodobenzoato de etilo
Se agregó nitrito de isoamilo (1,49 mL) en gotas a una mezcla de 4-amino-3-cloro-5-etoxibenzoato de etilo (1,81 g), diyodometano (2,39 mL) y acetonitrilo (50 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante filtración bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,42 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,49-1,53 (3H, m), 4,17 (2H, q,J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,28 (1H, brs), 7,73 (1H, s).
E) 2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (223 mg) a una mezcla de 3-cloro-5-etoxi-4yodobenzoato de etilo (539 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (319 mg), fluoruro de cesio (639 mg) y DME (15 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (396 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,04 (2H, q, J -6,8 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,12 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,76 (1H,s).
F) (2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metanol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 2 mL) en gotas a una solución de 2-cloro-6-etoxi4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (378 mg) (8 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (314 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,75 (1H, brs), 3,98 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,70 (2H, d, J = 4,6 Hz), 6,89 (1H, s), 7,06-7,13 (3H, m), 7,21-7,28 (2H, m).
G) 2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (479 mg) a una mezcla de (2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4il)metanol (422 mg), trietilamina (457 mg) y DMSO (15 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregaron adicionalmente un complejo de trióxido de azufre-piridina (479 mg) y trietilamina (457 mg) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (388 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,94 (1H, s).
H) 1-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (375 mg) y ácido fórmico (5 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregaron 2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (384 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (417 mg) a una solución del residuo en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhídrido y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (443 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19-1,29 (9H, m), 1,40-1,51 (2H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,92-3,04 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,32-3,43 (4H, m), 3,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,63 (2H, s), 3,95 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q,J = 7,0 Hz), 6,77 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,09 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,21-7,25 (2H,m).
I) Ácido 1-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (401 mg) en etanol (15 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2 M (2 mL) y el resultado se agitó 1 hora a 70 ºC. Adicionalmente, la solución de hidróxido de sodio 2 M (1 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (174 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,18 (6H, m), 1,32-1,43 (2H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,17 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,31 (4H, bis), 3,47 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,61 (2H, s), 3,99 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,18-7,30 (4H, m), 12,39 (1H, brs).
Ejemplo 44
Ácido 1-(2-(4-(benciloxi)-3-cloro-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-(benciloxi)-3-cloro-5-etoxibenzaldehído
Mediante el uso de 3-cloro-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído y (bromometil)benceno, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,18 (2H, s), 7,30-7,40 (4H, m), 7,467,54 (3H, m), 9,83 (1H, s).
B) 1-(2-(4-(benciloxi)-3-cloro-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-(benciloxi)-3-cloro-5-etoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 556,3.
Ácido 1-(2-(4-(benciloxi)-3-cloro-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-(4-(benciloxi)-3-cloro-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 45
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3,5-dietoxi-4-yodobenzoato de etilo
Se agregó una solución de yoduro (139 g) en THF (350 mL) en gotas a una mezcla de 3,5-dihidroxibenzoato (50 g), carbonato de hidrógeno de sodio (69,2 g), THF (150 mL) y agua (50 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo (250 mL), se le agregó una solución de tiosulfito de sodio acuoso y el resultado se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó yodoetano (55,3 mL) y carbonato de potasio (114 g) a una solución del residuo obtenido en DMF (500 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua (500 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos.
Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (90,0 g).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18-1,45 (9H, m), 4,14 (4H, q,J = 7,0 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 (2H,s).
B) 3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)benzoato de etilo
Se agregaron morfolina (1,08 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (189 mg), diciclohexil(2’,6’-diisopropoxibifenil2-il)fosfina (192 mg) y carbonato de cesio (5,37 g) a una solución de 3,5-dietoxi-4-yodobenzoato de etilo (1,50 g) en DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora en BOX. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó mediante acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (720 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 324,3.
C) 3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)benzaldehído
Mediante el uso de 3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)benzoato, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 10.
MS (ESI+): [M+H]+ 280,1.
D) 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)benzaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 545,5.
E) Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 46
Ácido 1-(2-((7-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-bromo-3-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)benzoato de etilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión del 60 % en aceite, 1,55 g) a una mezcla de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de etilo (7,90 g) y DMF (100 mL) a 0 ºC. Luego de que el resultado se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura, se le agregó 3-cloro-2-metilprop-1-eno (8,76 g) en gotas. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (9,02g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,13 Hz), 1,87 (3H, d, J = 0,47 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,56 (2H, s), 5,00 -5,10 (IH, m), 5,14-5,24 (1H, m), 7,45-7,56 (2H, m), 7,57-7,67 (1H,m).
B) 4-bromo-3-hidroxi-2-(2-metilprop-2-en-1-il)benzoato de etilo
Luego de que una mezcla de 4-bromo-3-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)benzoato de etilo (4,00 g) y N,N-dietilanilina (20 mL) se agitó durante 3 horas a 200 ºC bajo radiación de microondas, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se diluyó mediante acetato de etilo, se lavó de forma secuencial con ácido clorhídrico 1 M y una solución anhidra, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,63 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,32-1,40 (3H, m), 1,81 (3H, d, J = 0,57 Hz), 3,80 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,18 Hz), 4,41 (IH, dd, J -1,70,0,85 Hz), 4,77 (1H, dt, J = 2,97,1,44 Hz), 5,77 (IH, s), 7,29-7,34 (1H, m), 7,39-7,44 (1H, m).
C) 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-bromo-3-hidroxi-2-(2-metilprop-2-en-1-il)benzoato de etilo (480 mg) y ácido fórmico (3 mL) se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (330 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H,t J = 7,13 Hz), 1,53 (6H, s), 3,43 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,18 Hz), 7,31-7,41 (2H, m).
D) (7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metanol
Mediante el uso de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 16. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,55 (6H, m), 3,07-3,14 (2H, m), 4,57 (2H, d, J = 5,85 Hz), 6,71-6,76 (1H, m), 7,24
7,31 (1H, m). E) 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldehído Mediante el uso de (7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metanol, se obtuvo el compuesto del título de
la misma forma que en la Etapa B del Ejemplo 3. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,55 (6H, s), 3,44 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,12 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,12 Hz), 9,99 (1s). F) 7-(4-fuorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldehído Mediante el uso de 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se
obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,53 (6H, s), 3,41 (2H, s), 7,13 (2H, t, J = 8,73 Hz), 7,33-7,48 (2H, m), 7,74 (2H, dd,J = 8,73,5,52 Hz), 10,05 (1H, s). G) 1-(2-((7-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4
metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 536,6. H) Ácido 1-(2-((7-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-en-7-il)
4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((7-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 47 Ácido cis-4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxílico A) cis-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo Mediante el uso de ácido cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico, se obtuvo el compuesto de título en manera
similar a la Etapa A del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23-1,36 (2H, m), 1,52-1,66 (5H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 3,50 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,68 (3H, s). B) cis-4-formilciclohexanocarboxilato de metilo Mediante el cis-4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a
la Etapa B del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,62-1,82 (6H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,32-2,40 (1H, m), 2,41 2,51 (1H, m), 3,67 (3H, s), 9,66 (1H, s). C) cis-4-((E)-(hidroxiimino)metil)ciclohexanocarboxilato de metilo Mediante el uso de cis-4-formilciclohexanocarboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a
la Etapa E del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,57-1,75 (6H, m), 1,92-2,07 (2H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,54 (1H, bre), 3,68 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,67 (1H, s). D) 7-(cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo Mediante el uso cis-4-((E)-(hidroxiimino)metil)ciclohexanocarboxilato de metilo y 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de
terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 1,59-1,76 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,59 (1H, brs), 3,13 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,23 (2H, d, J = 9,7 Hz).
E) Clorhidrato de cis-4-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Mediante el uso de 7-(cis-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52-1,72 (6H, m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,48-2,53 (1H, m), 2,57 (1H, brs), 3,37 (2H, s), 3,60 (3H, s), 4,08-4,14 (2H, m), 4,16-4,22 (2H, m), 9,26 (2H, brs).
F) cis-4-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Mediante clorhidrato de cis-4-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo y 2,6-dietoxi4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 525,6.
G) Ácido cis-4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxílico
Mediante el cis-4-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la del Ejemplo 2.
Ejemplo 48
Ácido trans-4-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
A) trans-4-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Mediante clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo y 2-cloro-6etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 515,2.
B)
Ácido trans-4-(2-((2-cloro-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
Mediante el uso de trans-4-(2-((2-cloro-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo, se obtuvo el título del compuesto de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 49
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3,5-dietoxi-4-yodobenzaldehído
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 68,6 mL) en gotas a una solución de 3,5-dietoxi4-yodobenzoato de etilo (15,0 g) en THF (120 mL) a 0 ºC en una atmósfera de argón y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción, se filtró el resultado mediante el uso de celite, se lavó con acetato de etilo y THF, y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se mezcló el residuo obtenido con dióxido de manganeso (17,90 g), tolueno (150 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 5 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,7 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,19 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,93 (2H, s), 9,92 (1H, s).
B) 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (1,80 g) y ácido fórmico (5 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregaron 3,5-dietoxi-4-yodobenzaldehído (1,51 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,50 g) a una mezcla del residuo obtenido y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,98 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,28-1,46 (8H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,85 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,27 (4H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,54 (2H, s), 3,98-4,19 (6H, m), 6,51 (2H, s).
C)
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregaron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (33.3 mg), carbonato de potasio (22.1 mg) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (5,66 mg) a una mezcla de 1-(2-(3,5-dietoxi-4yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (46,8 mg), DME (0,9 mL) y agua (0,1 mL), y el resultado se agitó durante 30 minutos a 130 ºC con radiación de microondas. Luego de que se agregaron una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y acetato de etilo (3 mL) a la mezcla de reacción, se agitó el resultado, se llevó a cabo la extracción de la capa orgánica y el solvente se evaporó mediante el uso de un aparato de pulverización de aire. El residuo se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMCTriartC18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire. Se agregaron etanol (0,5 mL), THF (0,5 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (0,5 mL) al residuo, el resultado se agitó durante la noche a 60 ºC y el solvente se evaporó mediante un aparato de pulverización de aire. El residuo se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMCTriartC18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,18 mg).
Ejemplo 50
Ácido 1-2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobenxil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato and 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 51
Ácido 1-2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 52
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metlpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobenxil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato y 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 53
Ácido 1-2-(4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y 3,5-dimetil-4-(4.4,5.5-tetrametil-1,3;2-dioxaborolan-2-il)-1,2-oxazol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 54
Ácido 1-2-(4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 55
Ácido 1-(2-((4’-cloro-2,6-dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobenxil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y 2-(4-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 56
Ácido 1-(2-((4’-ciclopropil-2,6-dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de ácido 1-1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (4-ciclopropilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 57
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 58
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-metoxibifenil-4'-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (4-metoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 59
Ácido 1-(2-((4’-(dimetilamino)-2,6-dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (4-(dimetilamino)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 60
Ácido 1-(2-((4’-ciano-2,6-dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (4-cianofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 61
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-(metilsulfonil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (4-(metilfulsfonil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 62
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (3-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 63
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 64 Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (3-metoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 65
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2.6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo y ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 66 Ácido 1-(2-((3',5'-dicloro-2,6-dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (3,5-diclorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 67
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,5’-dimetoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico Mediante el uso de ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en~7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo y ácido (3,5-dimetoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49. Ejemplo 68
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(pirimidin-5-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido borónico de pirimidin-5-ilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 69 Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(piridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo y ácido borónico de piridin-3-ilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 70 Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (2-metoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 71
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1H-pirazol-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobenxil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 72
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-etilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (2-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 73
Ácido 1-(2-(4-ciclopropil-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido borónico de ciclopropilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 74
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(5-metil-2-tienil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (5-metil-2-tienil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 75
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (2,4-difluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 76
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,3’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo y ácido (2,3,4-trifluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 49.
Ejemplo 77
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-bromo-3,5-dietoxibenzoato de etilo
Se agregó una mezcla de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico (75,0 g) y DMF (100 mL) a una mezcla de carbonato de potasio (177 g) y DMF (200 mL) a 0 ºC, se le agregó adicionalmente yodoetano (129 mL) y luego se agitó el resultado durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, se le agregó agua al filtrado y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (90,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.04 Hz), 1,37 (6H, t, J = 6,9 Hz), 4,15 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,32 (2H, q,J = 7,0 Hz), 7,18 (2H, s).
B) (4-bromo-3,5-dietoxifenil)metanol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1 M, 79 mL) a una solución de 4-bromo-3,5dietoxibenzoato de etilo (10,0 g) en THF (250 mL) a 0 ºC en una atmósfera de argón y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante el uso de celite, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (8,20 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (6H, t, J = 6,9 Hz), 4,06 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,26 (1H, it, J = 5,8 Hz), 6,65 (2H, s).
C) 4-bromo-3,5-dietoxibenzaldehído
Se agregó dióxido de manganeso (25,9 g) se agregó a una solución de (4-bromo-3,5-dietoxifenil)metanol (8,20 g) en diclorometano (60 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, el filtrado se concentró, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,60 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (6H, t, J = 6,9 Hz), 4,21 (4H, q, J = 6,9 Hz), 7,25 (2H, s), 9,97 (1H, s).
D) 2,6-dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Se agitó una mezcla de 4-bromo-3,5-dietoxibenzaldehíde (5,00 g), ácido(3,4-difluorofenil)borónico (7,23 g), fosfato de tripotasio (15,6 g), DMF (75 mL) y dioxano (75 mL) durante 45 minutos a temperatura ambiente mientras se desgasificó. Se agregaron acetato de paladio (206 mg) y triciclohexilfosfina (514 mg) a la mezcla de reacción y el resultado se calentó hasta reflujo durante 14 horas en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó acetato de etilo, se lavó la capa orgánica de forma secuencial con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,70 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (6H, t, J = 6,9 Hz), 4,08 (4H, q, J = 6,8 Hz), 7,14-7,17 (1H, m), 7,27 (2H, s), 7,34-7,44 (2H, m), 9,97 (1H, s).
E) 1-(2-((2,6-dietoxi-3,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de que se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (304 mg) y ácido fórmico (6 mL) durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2,6-dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído (293 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (338 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (405 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20-1,29 (12H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,34-3,44 (4H, m), 3,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,65 (2H, s), 3,97 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,53 (2H, s), 7,04-7,24 (3H, m).
F) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (397 mg) en etanol (10 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al esiduo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego se recolectó el sólido obtenido mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (252 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12-1,22 (9H, m), 1,31-1,44 (2H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,82-2,97 (2H, m), 3,24-3,40 (6H, m), 3,42-3,82 (4H, m), 3,98 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,69 (2H, brs), 7,06-7,13 (IH, m), 7,24-7,33 (IH, m), 7,33-7,45 (IH, m), 12,45 (IH, brs).
Ejemplo 78 Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)azetidina-3-carboxílico A) 1-bencil-4-hidroxipiperidina-4-carboxilato de metilo Se agregó 1-bencil-4-hidroxipiperidina-4-carbonitrilo (10,0 g) a ácido clorhídrico concentrado (25 mL) y el resultado
se agitó durante 1 hora a 90 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó tolueno al residuo y el resultado se concentró nuevamente. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (4,00 mL) a una solución del residuo obtenido en metanol (100 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 50 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó mediante la adición de carbonato de hidrógeno de sodio y la materia insoluble se separó mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,20 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 250,2. B) 4-hidroxipiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 1-bencil-4-hidroxopiperidina-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa C del Ejemplo 7.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (2H, d, J = 12,8 Hz), 1,67-1,81 (2H, m), 2,54-2,65 (2H, m), 2,69-2,82 (2H, m), 3,63 (3H, s), 5,22 (1H, brs). C) 7-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo Mediante el uso de 4-hidroxipiperidina-4-carboxilato de metilo y 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2
carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar como en la Etapa F del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 370,3. D) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-hidroxipiperidina-4-carboxilato
de metilo Mediante el uso de 7-(4-hidroxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título en una forma similar a la de la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 542,5. E) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-hidroxipiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[34]oct-6-en-7-il)-4hidroxipiperidina-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 79 Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 4-bromo-3,5-dimetilbenzoato de metilo y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto
del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (6H, s), 3,86 (3H, s), 7,16-7,25 (2H, m), 7,27-7,35 (2H, m), 7,73 (2H, s). B) 4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar que en la Etapa D del Ejemplo 10. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,05 (6H, s), 7,18-7,26 (2H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,68 (2H, s), 9,98 (1H, s). C) 1-(2-((4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de
etilo
Mediante el uso de 4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 494,4.
D) Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((4’-fluoro-2,6-dimetilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 80
Ácido 4-metil-1-(2-((2,2,4-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico
A) 3-bromo-5-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)benzoato de etilo
Mediante 3-bromo-5-hidroxibenzoato de etilo y 3-cloro2-metilprop-1-eno, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 46.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,18 Hz), 1,83 (3H, d, J = 0,47 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,08 Hz), 4,46 (2H, s), 4,95-5,03 (1H, m), 5,10 (1H, t, J = 1,18 Hz), 7,22-7,31 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J = 2,45,1,32 Hz), 7,69-7,78 (1H, m).
B) (3-Bromo-5-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)fenil)metanol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 46,8 mL) a una mezcla de 3-bromo-5-((2metilprop-2-en-1-il)oxi)benzoato de etilo (7,00 g) y tolueno (150 ml) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhídro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,98 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,69 (1H, t, J = 6,04 Hz), 1,82 (3H, s), 4,42 (2H, s), 4,64 (2H, d, J = 6,04 Hz), 5,00 (1H, s), 5,08 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,99 (1H, t, J= 1,98 Hz), 7,10 (1H, s).
C) 3-bromo-5-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)benzaldehído
Mediante el uso de (3-bromo-5-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)fenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,83 (3H, d, J = 0,57 Hz), 4,48 (2H, s), 5,03 (1H, tt, J = 1,58, 0,87 Hz), 5,10 (1H, t, J = 1,18 Hz), 7,28-7,38 (2H, m), 7,58 (1H, t, J = 1,51 Hz), 9,89 (1H, s).
D) 3-bromo-5-hidroxi-4-(2-metilprop-2-en-1-il)benzaldehído
Mediante el uso de 3-bromo-5-((2-metilprop-2-en-1-il)oxi)benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 46.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,82 (3H, d, J = 0,57 Hz), 3,66 (2H, s), 4,70 (1H, s), 4,93 (1H, dt, J = 2,64,1,32 Hz), 5,68 (1H, brs), 7,30 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 1,51 Hz), 9,87 (1H, s).
E) 4-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-carbaldehído
Mediante el uso de 3-bromo-5-hidroxi-4-(2-metiprop-2-en-1-il)benzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 46.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,52 (6H, s), 3,07 (2Hs), 7,12 (1H,d,J= 1,13 Hz), 7,49 (1H, d, J= 1,13 Hz), 9,84 (1H,s).
F) 4-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Una mezcla de 4-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-carbaldehído (680 mg), monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (50,7 mg), etilen glicol (0,45 mL) y tolueno (30 mL) se calentó hasta reflujo durante 14 horas mientras que se llevó a cabo una deshidratación azeotrópica. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa, agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (620 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,48 (6H, s), 3,00 (2H, s), 3,87-4,31 (4H, m), 5,72 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 1,23,0,38 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,04 Hz).
G) 2,2,4-trimetil-2,3 -dihidro-1-benzofuran-6-carbaldehído
Se agregó cinc de clorometilo (una solución de THF 2 M, 1,24 mL) a una mezcla de 4-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano (620 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (95 mg),
1,2,3,4,5-pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (73,6 mg) y THF (20 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y el resultado se agitó durante 15 horas a la misma temepratura. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo una materia aceitosa (560 mg). Una mezcla de la materia aceitosa obtenida (560 mg), ácido clorhídrico 6 M (10 mL) y THF (20 mL) se agitó durante 15 horas a 60 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (250 mg).
1HNMR(300 MHz, CDCl3) δ 1,50 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,97 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,18 (1H, s), 9,87 (1H, s).
H) 4-metil-1-(2-((2,2,4-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso 2,2,4-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 456,5.
I)
Ácido 4-metil-1-(2-((2,2,4-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 4-metil-1-(2-((2,2,4-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 2.
Ejemplo 81
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 7-(4-metoxi-4-metoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ena-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión de 60 % en aceite, 52 mg) a una solución de 7-(4-hidroxi-4(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato (320 mg) en DMF (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó yodometano (184 mg) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se le agregaron una solución de cloruro de amonio saturada acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (210 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.3.
B) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metoxipiperidina-4-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 7-(4-metoxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato y 2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+):[M+H]+556.5.
C)
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metoxipiperidina-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 82
Ácido 1-(2-((4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
A) 4-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carbaldehído
Se agregó terc-butóxido de potasio (2,88 g) a una solución de 4-bromo-1H-indol-3-carbaldehído (5,22 g) en THF (50 mL), el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó 2-yodopropano (4,75 g) y el resultado se agitó durante 1 hora a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregaron agua y acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,23 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,78-4,99 (1H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, s), 10,70 (1H, s).
B) 4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-3-carbaldehído
Mediante el uso de 4-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carbaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (6H, d, J = 6,7 Hz), 4,86-4,96 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 728 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,38 (1H, s), 9,36 (1H, s).
C) Ácido 1-(2-((4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-3-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 547,6.
D) Ácido 1-(2-((4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((4-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 83
Ácido 1-(2-(3-cloro-4-(ciclopentiloxi)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3-cloro-4-(ciclopentiloxi)-5-etoxibenzaldehído
Mediante el uso de 3-cloro-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído y bromociclopentano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,62 (2H, brs), 1,72 (2H, bis), 1,87-2,01 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,11 (1H, bis), 7,32 (1H, s), 7,48 (1H, s), 9,82 (1H, s).
B) 1-(2-(3-cloro-4-(ciclopentiloxi)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-4-(ciclopentiloxi)-5-etoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 534,3.
C)
Ácido 1-(2-(3-cloro-4-(ciclopentiloxi)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-(3-cloro-4-(ciclopentiloxi)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 84
Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 2-(benciloxi)-4’-fluorobifenil-4-carboxilato
Se le agregaron 3-(benciloxi)-4-bromobenzoato de metilo (10,0 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (6,53 g), (2’,6’dimetoxibifenil-2-il)fosfina de diciclohexilo (1,92 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,43 g) y una solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (46,7 mL) a tolueno (100 mL) en una atmósfera de argón, el resultado se agitó 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO,d6) δ 3.88 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.22,7.32 (3H, m), 7.33,7.40 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59,7.68 (3H, m), 7.71 (1H, s).
B) 5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó hidróxido de paladio al 20 % (50 % de contenido de agua, 600 mg) a una solución de 2-(benciloxi)-4’fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (6,00 g) en tolueno (120 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida. Se agregó terc-butóxido de potasio (2,20 g) a una solución del residuo obtenido en THF (100 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó yodometano (3,34 g) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de tiosulfato de sodio saturado y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo un sólido. Luego de que se agregara una solución de bromo (1,17 g) en acetato de etilo en gotas a una solución del sólido obtenido (1,34 g) en ácido acético (6 mL), el resultado se agitó durante 4 horas en el intervalo de 60 ºC a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó 28 % de amoníaco acuoso y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. Luego de que el solvente de la capa orgánica obtenida se retiró mediante destilación bajo presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtiene el compuesto del título (850 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,27 (2H, t, J,= 8,6 Hz), 7,44 (IH, s), 7,56-7,65 (3H, m).
C) 5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó 5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (3,16 g) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (679 mg) en THF (50 mL) a 0 ºC, y el resultado se agitó durante 10 minutos. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró mediante celite. Se agregó dióxido de manganeso (11,7 g) al filtrado obtenido y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtiene el compuesto del título (2,40 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25-1,33 (3H, m), 4,09-4,19 (2H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,61-7,69 (2H, m), 7,71 (1H, s), 10,19 (1H, s).
D) 5-ciclopropil-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó 5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (600 mg), ácido borónico de ciclopropilo (239 mg), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (114 mg), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (119 mg) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (2,79 mL) a tolueno (12 mL) en una atmósfera de argón, el resultado se agitó durante la noche a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (320 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (2H, q, J = 5,0 Hz), 0,95-1,03 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,60-2,70 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,57-7,64 (2H, m), 10,56 (1H, s).
E) 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (250 mg) a una solución del residuo obtenido y 5-ciclopropil-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (224 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), el residuo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (360 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 0,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 1,11-1,21 (6H, m), 1,25 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35-1,46 (2H, m), 1,89-1,97 (3H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 3,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,31 (4H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,77 (2H, s), 4,01 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,84 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 8,2,5,8 Hz).
F)
Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,4 mL) a una solución de 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (330 mg) en etanol (3,0 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos, se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con agua, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (280 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,63 (2H, m), 0,82-0,89 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,32-1,42 (2H, m), 1,86-2,00 (3H, m), 2,89 (2H, t, J = 10,3 Hz), 3,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,24-3,38 (4H, m), 3,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,77 (2H, s), 4,01 (2H, q, J -7,0 Hz), 6,84 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,19 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 8,5, 5,7 Hz), 12,43 (1H, brs).
Ejemplo 85
Ácido 1-(2-((3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-Bromo-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído
Se agregó N-bromosuccinimida (2,17 g) a una solución de 1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído (3,00 g) en DMF (12 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 20 minutos y luego se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,65 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 351,0.
B) 3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lH-indol-6-carbaldehído
Mediante el uso de 3-bromo-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído y ácido borónico de ciclopropilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23.
MS (ESI+): [M+H]+ 312,1.
C)
1-(2-((3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxycarboniyl)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma similar a la Etapa G en el Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 577,5.
D)
Ácido 1-(2-((3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 86
Ácido 1-(2-((5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 1-(2-((5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 589,4.
B) Ácido 1-(2-((5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((5-bromo-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 87
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzaldehído
Se agregó hipoclorito de terc-butilo (3,73 mL) en gotas a una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (5,00 g), yoduro de sodio (4,96 g), acetonitrilo (100 mL) y agua (20 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se agregó a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de tiosulfato de sodio y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,70 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (3H, t, J == 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,40 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,87 (IH, d, J = 1,7 Hz), 9,74 (IH, s), 10,48 (1H, brs).
B) Ácido 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzoico
Luego de que se agregó el fosfato de dihidrógeno (11,1 g) a una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzaldehído (12,0 g), 2-metil-2-buteno (26,1 mL), terc-butanol (60 mL), THF (60 mL) y agua (40 mL), se le agregó clorito de sodio (16,7 g) bajo enfriamiento de hielo, se agitó el resultado durante 30 minutos a 20 ºC. Se agregó una mezcla de reacción al agua helada y se llevó a cabo la extracción de la misma se llevó a cabo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (11,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,7 Hz), 7,43 (IH, s), 7,84 (IH, s), 10,11 (IH, bis), 12,75 (1H, brs).
C) 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (2,85 mL) a una solución de ácido 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzoico (11,0 g) en metanol (80 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante la noche a la misma temperatura y se agitó durante 3 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de hidrógeno de sodio a 0 ºC, se le agregaron acetato de etilo y agua, y luego se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,7 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,86 (1H, s), 10,24 (1H, brs).
D) 4-(benciloxi)-3-etoxi-5-yodobenzoato de metilo
Se agitó una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo (3,00 g), benceno de bromometilo (1,75 g), carbonato de potasio (1,55 g) y DMF (15 mL) durante 1 hora a 70 ºC. La mezcla de reacción se agregó a agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,50 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,07 (2H, s), 7,31-7,44 (3H, m), 7,49-7,56 (3H, m), 7,90 (1H, s).
E) 4-(benciloxi)-3-etoxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Se agregó metildifluoro(fluorosulfonil)acetato (3,28 g) a una mezcla de 4-(benciloxi)-3-etoxi-5-yodobenzoato de metilo (1,41 g), yoduro de cobre (I) (1,30 g), triamida N,N,N’N’N”,N”-hexametolfosfórica (3,06 g) y se agitó DMF (25 mL) durante 18 horas a 90 ºC. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (745 mg).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (3H, t, J -7,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,7 Hz), 5,19 (2H, s), 7,31-7,43 (3H, m), 7,46-7,53 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,90 (1H, s).
F) 3-etoxi-4-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo
Se agregó 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 330 mg) a una solución mezclada de 4(benciloxi)-3-etoxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (934 mg) en etanol (20 mL) y THF (5 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró. Se agregó 10 % de paladio sobre carbón (55 % de contenido de agua, 300 mL) a una solución del residuo obtenido en etanol (30 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, el filtrado se concentró, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (690 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,54 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,8,0,5 Hz).
G)
3-etoxi-5-(trifluorometil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (1,10 g) a una solución de 3-etoxi-4-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (687 mg) en piridina (10 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico 1 M al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (939 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,55 (3H, m), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,89 (1H, s), 7,96 (1H, s).
H) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (103 mg) a una mezcla de 3-etoxi-5-(trifluorometil)-4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo (279 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (148 mg), fluoruro de cesio (321 mg) y DME (10 mL), y el resultado se agitó durante 5 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (184 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,97 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz),7,06-7,12 (2H, m), 7,147,20 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,02 (IH, s).
I) (2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-il)metanol
Se agregó una solución de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-carboxilato de metilo (313 mg) en THF (5 mL) a una mezcla de hidruro de litio aluminio (72,9 mg) y THF (5 mL) a 0 ºC, y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron, de forma secuencial, agua (0,2 mL), una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (0,2 mL) y agua (0,6 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (270 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,83 (1H, brs), 3,98 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,78 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,03-7,10 (2H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,31 (IH, s).
J) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (405 mL) a una mezcla de (2-etoxi-4'-fluoro-6(trifluorometil)bifenil-4-il)metanol (267 mg), trietilamina (343 mg) y DMSO (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (252 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,83 (1H, s), 10,04 (1H, s).
K) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (280 mg) y ácido fórmico (5 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (311 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 1-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-carbaldehído (252 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (293 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H,s), 1,26 (3H,t,J= 7,1 Hz), 1,41-1,50 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,93-3,03 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,34-3,43 (4H, m), 3,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,71 (2H, s), 3,96 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,03-7,09 (3H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,24 (1H, s).
L)
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6(trifluorometil)bidenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (276 mg) en etanol (10 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (175 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, s), 1,42-1,52 (2H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,963,06 (2H, m), 3,30 (2H, brs), 3,38-3,45 (2H, m), 3,54 (2H, brs), 3,65-3,80 (2H, m), 3,89 (2H, brs), 3,94-4,01 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,26 (2H,s).
Ejemplo 88
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3 -hidroxi-4-nitrobenzoato de etilo
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (5 mL) a una solución de 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (50,0 g) en etanol (400 mL) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa a 0 ºC y la extracción de la misma se llevó a cabo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (55,2 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,50 (1H, s).
B) 3-(metoximetoxi)-4-nitrobenzoato de etilo
Se agregó cloro(metoxi)metano (31,6 g) a una mezcla de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de etilo (55,2 g), carbonato de potasio (72,2 g) y DMF (300 mL), y el resultado se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida.
Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (65,8 g).
1HNMR (300MHZ,CDCl3) δ 1,41 (3H,t,J = 7,1 Hz), 3,54 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,2Hz), 5,35 (2H, s), 7,73-7,77 (IH, m), 7,78-7,82 (IH, m), 7,96 (IH, d, J = 1,4 Hz).
C) 4-amino-3-(metoximetoxi)benzoato de etilo
Se agregó 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 6,00 g) a una mezcla de 3-(metoximetoxi)-4nitrobenzoato de etilo (65,8 g), THF (200 mL) y etanol (200 mL) y el resultado se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (400 mL), se le agregó 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 4,00 g) y el resultado se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (57,4 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (3H, s), 4,23 (2H, brs), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,24 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, s).
D) 4-amino-3-yodo-5-(metoximetoxi)benzoato de etilo
Se agregó una mezcla de yoduro (31,9 g) en acetonitrilo (150 mL) y THF (20 mL) en gotas a una mezcla de 4-amino3-(metoximetoxi)benzoato de etilo (27,0 g), nitrato silver© (24,4 g) y acetonitrilo (450 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y una solución de tiosulfato de sodio acuoso al residuo, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (26,0 g).
1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ 1,36 (3H,t,J = 7,1 Hz), 3,50 (3H,s), 4,32 (2H,q,J = 7,1 Hz), 4,70 (2H, brs), 5,24 (2H, s), 7,62 (IH, s), 8,05 (IH, s).
E) 4-amino-3-ciclopropil-5-(metoximetoxi)benzoato de etilo
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (9,95 g), carbonato de sodio 2 M (116 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (7,95 g) y diciclohexil(2’,6’-dinietoxibifenil-2-il)fosfina (3,57 g) a una solución de 4-amino-3-yodo-5-(metoximetoxi)benzoato de etilo (20,3 g) en tolueno (400 mL), el resultado se agitó 18 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (14,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 0,61-0,67 (2H, m), 0,89-0,96 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62-1,70 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, brs), 5,24 (2H, s), 7,50 (1H,s), 7,57 (1H,s).
F) 4-amino-3-ciclopropil-5-hidroxibenzoato de etilo
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (70 mL) a una solución de 4-amino-3-ciclopropil-5-(metoximetoxi)benzoato de etilo (10,8 g) en etanol (150 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y luego el solvento se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa a 0 ºC y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (8,93 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,67 (2H, m), 0,89-0,96 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62-1,72 (1H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,40 (IH, s), 7,49 (1H, s).
G) 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzoato de etilo
Se agregó ácido clorhídrico 2 M (101 mL) a una solución de 4-amino-3-ciclopropil-5-hidroxibenzoato de etilo (8,91 g) en acetonitrilo (130 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó una solución acuosa (65 mL) de nitrito de sodio (3,61 g) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Una solución acuosa (65 mL) de yoduro de potasio (26,7 g) se le agregó en gotas y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a 0 ºC, y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (8,76 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,75 (2H, m), 1,03-1,10 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,95-2,04 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,62 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,48 (1H, d, J=1,6Hz).
H) 3-ciclopropil-5-(hidroximetil)-2-yodofenol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 32 mL) a una solución de 3-ciclopropil-5-hidroxi4-yodobenzoato de etilo (4,56 g) en THF (150 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó adicionalmente hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 9,15 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó decahidrato de sulfato de sodio a 0 ºC, el resultado se filtró mediante celite. Luego el filtrado obtenido se secó en sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,86 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,70 (2H, m), 0,98-1,07 (2H, m), 1,65 (1H, t, J = 6,0 Hz), 1,92-2,03 (1H, m), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,53 (1H, s), 6,55 (1H, s), 6,87 (1H, s).
I) 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (6,35 g) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-(hidroximetil)-2yodofenol (3,86 g), trietilamina (5,39 g) y DMSO (100 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,39 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,78 (2H, m), 1,06-1,14 (2H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 5,74 (1H, s), 7,04 (1H, d, J= 1,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,91 (1H, s).
J) 3-ciclopropil-4-yodo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
Se agregó trifluorometanosulfato de 2,2,2-trifluoroetilo (304 mL) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4yodobenzaldehído (251 mg), carbonato de cesio (568 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 14 horas a 60 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (299 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,71-0,78 (2H, m), 1,10-1,18 (2H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 4,47 (2H, q, J = 8,0 Hz), 7,12 (2H, s), 9,92 (1H, s).
K) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (117 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-4-yodo-5-(2,2,2trifluoroetoxi)benzaldehído de etilo (296 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (168 mg), fluoruro de cesio (364 mg) y DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 14 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (245 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,77 (2H, m), 0,85-0,92 (2H, m), 1,64-1,74 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 8,0 Hz), 7,117,18 (3H, m), 7,25-7,31 (3H, m), 9,95 (1H, s).
L) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (251 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (279 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-carbaldehído (245 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (307 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,67 (2H, m), 0,74-0,81 (2H, m), 1,19-1,30 (6H, m), 1,40-1,51 (2H, m), 1,56-1,65 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,92-3,02 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,30-3,43 (4H, m), 3,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,62 (2H, s), 4,12-4,21 (4H, m), 6,52 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,06-7,13 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m).
M)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (292 mg) en etanol (10 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego de que el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (130 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,61-0,67 (2H, m), 0,76-0,84 (2H, m), 1,26 (3H, s), 1,41-1,52 (2H, m), 1,57-1,67 (1H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 10,7 Hz), 3,30 (2H, brs), 3,37-3,46 (2H, m), 3,57 (2H, brs), 3,88 (4H, bis), 4,18 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, s), 6,85 (1H, bis), 7,07-7,14 (2H, m), 7,22-7,25 (2H, m).
Ejemplo 89
Ácido 1-(2-((1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
A) 1-(2-((1-etil-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 6-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 537,5.
B)
Ácido 1-(2-((1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((1-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 90 Ácido 1-(2-((2,2’-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-en-7-il)-4-piperidina-4-carboxólico A) Trifluorometanosulfonato de 2-etoxi-4-formilfenilo Mediante el uso de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído y bis(trifluorometanosulfonimida) de N-fenilo, se obtuvo el
compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,38-7,42 (1H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,98 (1H, s). B) 2,2'-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 2-etoxi-4-formilfenilo y ácido (2-etoxi-4-fluorofenil)borónico, se obtuvo
el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,24-1,34 (6H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,05-4,13 (2H, m), 6,64-6,75 (2H, m), 7,147,23 (1H, m), 7,36-7,50 (3H, m), 9,99 (1H, s). C) 1-(2-((2,2'-dietoxi-4,-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato
de etilo Mediante el uso de 2,2’-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6
diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 554,5. D) Ácido 1-(2-((2,2’-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-yl)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-piperidina-4-carboxílico Mediante el uso 1-(2-((2,2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 91 Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-carbaldehído Se agregó N-yodosuccinimida (0,86 g) a una relación de 2,6-dietoxi-4-fluorobifenil-4-carbaldehído (1,00 g) en
acetonitrilo (10 mL), y el resultado se agitó durante 8 horas a 65 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se le agregó agua (3,0 mL). El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, a través de lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,10 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 415,0. B) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 680,4. C) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico Mediante el uso de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 92
Ácido 1-(2-((3-ciclopropil-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2,6-dietoxi-4’-fluoro-3-yodobifenil-4-carbaldehído y ácido ciclipropil borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
MS (ESI+): [M+H]+ 329,1.
B) 1-(2-((3-ciclopropil-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo y 3-ciclopropil-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 594,5.
C)
Ácido 1-(2-((3-ciclopropil-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((3-ciclopropil-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 93
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-(ciclopropilmetoxi)-4-yodobenzaldehído
Se agregó (Bromometil)ciclopropano (248 mg) a una mezcla de ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído (352 mg), carbonato de potasio (338 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a 60 ºC. Luego se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (408 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,42-0,49 (2H, m), 0,62-0,77 (4H, m), 1,06-1,14 (2H, m), 9,90-1,41 (1H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 3,98 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,08 (1H, s), 9,91 (1H,s).
B) 2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (169 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5(ciclopropilmetoxi)-4-yodobenaldehído (394 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (242 mg), fluoruro de cesio (525 mg) y DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 14 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (333 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,14-0,21 (2H, m), 0,43-0,51 (2H, m), 0,68-0,74 (2H, m), 0,80-0,88 (2H, m), 1,02-1,13 (1H, m), 1,61-1,70 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,13 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,25-7,31 (3H, m), 9,93 (1H, s).
C)
1-(2-((2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato
de terc-butilo (330 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (367 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (323 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (380 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,09-0,16 (2H, m), 0,39-0,46 (2H, m), 0,59-0,65 (2H, m), 0,71-0,78 (2H, m), 0,97-1,08 (1H, m), 1,19-1,30 (6H, m), 1,40-1,51 (2H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,91-3,02 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,31-3,42 (4H, m), 3,52 (2H,d, J = 8,8 Hz), 3,61 (2H, s), 3,72 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,42 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,05-7,12 (2H, m), 7,23-7,30 (2H, m).
D)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (365 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 13 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (181 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,10-0,17 (2H, m), 0,35-0,42 (2H, m), 0,54-0,60 (2H, m), 0,67-0,75 (2H, m), 0,941,04 (1H, m), 1,14 (3H, s), 1,32-1,41 (2H, m), 1,45-1,54 (1H, m), 1,90 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,83-2,94 (2H, m), 3,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,25-3,35 (4H, m), 3,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,53 (2H, s), 3,74 (2H, d, J -6,4 Hz), 6,42 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,17-7,31 (4H,m).
Ejemplo 94
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-fluoro-3,5-dihidroxibenzoato de etilo
Una mezcla de ácido 4-bromo-3,5-dihidioxibenzoico (45,0 g), ácido sulfúrico concentrado (5 mL) y etanol (300 mL) se calentó hasta reflujo durante 24 horas y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se diluyó mediante acetato de etilo, el resultado se lavó secuencialmente con agua, una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y una solución salina saturada. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (48,3 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,82 (2H, brs), 7,31 (2H, s).
B) 4-bromo-3-hidroxi-5-propoxibenzoato de etilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión de 60 % de aceite, 10,1 g) a una mezcla de 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoato de etilo (30,0 g) y DMF (200 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 1-yodoetano (11,2 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (14,1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,08 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,78-1,95 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,74 (IH, s), 7,13 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,34 (IH, d, J = 1,8 Hz).
C) 4’-fluoro-2-hidroxi-6-propoxibifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó acetato de paladio (1,11 g) a una mezcla de 4-bromo-3-hidroxi-5-propoxibenzoato de etilo (30,0 g), fosfato de tripotasio (63,0 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (34,6 g), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 17,6 mL), tolueno (200 mL) y agua (100 mL) y el resultado se calentó y se agitó durante la noche a 90 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó mediante acetato de etilo y se lavó de forma secuencial con agua y una solución salina saturada. Luego de que la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvato se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (31,5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58-1,71 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,03 (IH, s), 7,10-7,23 (3H, m), 7,30-7,41 (3H,m).
D) 4’-fluoro-2-propoxi-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó trifluorometanosulfónico anhidro (20,1 mL) a una mezcla de 4’-fluoro-2-hidroxi-6-propoxibifenil-4carboxilato de etilo (31,5 g) y piridina (200 mL) a 0 ºC, y el resultado se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (44,6 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,96 (3H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,62-1,76 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 7,63 (2H, s).
E) (2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metanol
Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (6,65 g) a una mezcla de etil-4’-fluoro-2-propoxi-6(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxialto (44,6 g), ácido ciclopropilborónico (22,3 g), diciclohexil(2’,6’dimetoxibifenil-2-il)fosfina (6,38 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (156 mL) y tolueno (250 mL) y el resultado se agitó durante 4 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Se agregó una solución del producto obtenido en THF (150 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,50 g) en THF (150 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (3,5 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 % (3,5 mL), el resultado se agitó durante 15 minutos. Se agregó adicionalmente agua (10,5 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (29,8 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,69 (2H, m), 0,72-0,78 (2H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-1,76 (3H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,51 (IH, s), 6,80 (IH, s), 7,03-7,13 (2H, m), 7,20-7,31 (2H, m).
F) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó el dióxido de manganeso (60,4 g) a una mezcla de (2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propilbifenil-4-il)metanol (29,8 g) y tolueno (200 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (22,1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,67-0,76 (2H, m), 0,78-0,93 (5H, m), 1,57-1,73 (3H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,07-7,18 (2H, m), 7,22-7,33 (3H, m), 9,94 (1H, s).
G) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (20,3 g) y ácido fórmico (50 mL) se agitó durante 1 hora a 70 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil4-carbaldehído (17,4 g) y THF (200 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (16,9 g) a la mezcla y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (25,5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,65 (2H, m), 0,70-0,78 (2H, m), 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,51 (2H, m), 1,52-1,65 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,31-3,44 (4H, m), 3,55 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,40 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,03-7,11 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m).
H) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (150 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (25,5 g) en etanol (300 mL), el resultado se agitó durante 5 horas a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (11,9 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,62 (2H, m), 0,67-0,80 (5H, m), 1,14 (3H, s), 1,29-1,42 (2H, m), 1,43-1,56 (3H, m), 1,90 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,82-2,95 (2H, m), 3,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,25-3,34 (4H, m), 3,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,54 (2H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,41 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,16-7,29 (4H, m).
Ejemplo 95
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2-diflluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-yodobenzaldehído
Se agregó trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (416 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4yodobenzaldehído (373 mg), carbonato de potasio (358 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a 60 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (438 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,78 (2H, m), 1,09-1,16 (2H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 4,31 (2H, td, J = 12,7,4,1 Hz), 6,04-6,37 (1H, m), 7,07-7,13 (2H, m), 9,92 (1H, s).
B) 2-ciclopropil-6-(2,2-difluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (176 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-(2,2difluoroetoxi)-4-yodobenaldehído (424 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (253 mg), fluoruro de cesio (549 mg) y DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 8 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (284 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,76 (2H, m), 0,83-0,91 (2H, m), 1,62-1,71 (1H, m), 4,14 (2H, td, J = 12,9, 4,0 Hz), 5,68-5,99 (1H, m), 7,10-7,17 (3H, m), 7,24-7,30 (3H, m), 9,95 (1H, s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2-difluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (333 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 2-ciclopropil-6-(2,2-difluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (277 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (353 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,65 (2H, m), 0,73-0,80 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41-1,50 (2H, m), 1,54-1,64 (IH, m), 2,11 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,93-3,02 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,31-3,43 (4H, m), 3,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,63 (2H, s), 4,04 (2H, td, J = 13,1, 4,2 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,62-5,94 (IH, m), 6,49 (IH, s), 6,71 (IH, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m).
D) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2-difluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2difluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (338 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 16 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (182 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,64 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,32-1,42 (2H, m), 1,46-1,55 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,84-2,94 (2H, m), 3,17 (2H, brs), 3,26-3,34 (4H, m), 3,45 (2H, brs), 3,57 (2H, brs), 4,19 (2H, td, J = 14,5, 3,5 Hz), 5,95-6,27 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,18-7,30 (4H, m), 12,42 (1H, brs).
Ejemplo 96
Ácido 1-(2-((2’-(benciloxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
A) 2'-(benciloxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 2-etoxi-4-formilfenilo y ácido (2-benziloxi-4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18-1,29 (3H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,04 (2H, s), 6,68-6,80 (2H, m), 7,11-7,33 (6H, m), 7,36-7,53 (3H, m), 10,00 (1H, s).
B) 1-(2-((2’-(benciloxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 2’-(benciloxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 616,5.
C) Ácido 1-(2-((2'-(benciloxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2’-(benciloxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 97
Ácido 1-(2-((2-ciano-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) Sulfonato de trifluorometano de 6-etoxi-4’-fluoro-4-(hidroximetil)bifenil-2-ilo
Se agregó borohidruro de sodio (58,1 mg) a una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-etoxi-4’-fluoro-4formilbifenil-2-ilo (1,20 g), THF (10 mL) y metanol (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (940 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,21-1,29 (3H, m), 4,04 (2H, q, J-7,0 Hz), 4,76 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,047,18 (2H, m), 7,30 (2H, dd, J = 8,9,5,4 Hz).
B) Trifluorometanosulfonato de 4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-2-ilo
Se agregó terc-butildimetilclorosilano (539 mg) a una mezcla de trifluorometanosulfonato de 6-etoxi-4’-fluoro-4(hidroximetil)bifenil-2-ilo (940 mg), imidazol (325 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,11 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,15 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2H, q,J = 7,0 Hz), 4,78 (2H, s), 6,96 (2H, s), 7,06-7,16 (2H, m), 7,31 (2H, dd, J = 8,9,5,4 Hz).
C) 6-etoxi-4’-fluoro-4-(hidroximetil)bifenil-2-carbonitrilo
Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (252 mg) a una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-(((tercbutil(dimetil)silil)oxi)metil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-2-ilo (1,11 g), cianuro de cinc (0,769 g) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1,0 M, 3,27 mL) a una mezcla del residuo obtenido y THF (10 mL), y el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (571 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,75 (2H, brs), 7,06-7,17 (2H, m), 7,21 (IH, s), 7,28-7,34 (IH, m), 7,40 (2H, dd, J = 9,0,5,4 Hz).
D) 6-etoxi-4'-fluoro-4-formilbifenil-2-carbonitrilo
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (1,00 g) a una mezcla de 6-etoxi-4’-fluoro-4-(hidroximetil)bifenil2-carbonitrilo (571 mg), trietilamino (0,880 mL) y DMSO (10 mL) y el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (176 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 9,0,5,3 Hz), 7,64 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,81 (IH, d, J = 1,4 Hz), 10,00 (1H,s).
E) 1-(2-((2-ciano-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (374 mg) y ácido fórmico (5 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida adicionalmente. El residuo obtenido se mezcló con 6-etoxi-4’-fluoro-6-fomilbifenil-2carbonitrilo (176 mg) y THF (5 mL), la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (208 mg) a temperatura ambiente y luego el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (240 mg). MS (ESI+): [M+H]+ 535,3.
F)
Ácido 1-(2-((2-ciano-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((2-ciano-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (230 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,3 mL), metanol (5 mL) y THF (3 mL) durante 2 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. La extracción de la misma se llevó a cabo mediante el uso de acetato de etilo, el filtrado se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (195 mg).
1HNMR (300MHz,DMSO-d6) δ 1,15 (3H,s), 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,32-1,48 (2H, m, J = 3,9 Hz), 1,77-2,00 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 10,3 Hz), 3,15-3,30 (2H, m), 3,46 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,20-4,56 (6H, m), 7,24-7,38 (2H, m), 7,42-7,52 (2H, m), 7,60-7,84 (2H, m), 12,43 (1H, brs).
Ejemplo 98
Ácido 1-(2-(4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) (3,5-dietoxi-4-yodofenil)metanol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 8,05 mL) a una solución de 3,5-dietoxi-4yodobenzoato de etilo (2,0 g) en dietiléter (20 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Se agregó ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,86 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,50 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,13 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,68 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,51 (2H, s).
B) terc-butil((3,5-dietoxi-4-yodobencil)oxi)dimetilsilano
Mediante el uso de (3,5-dietoxi-4-yodofenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa B del Ejemplo 97.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,47 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,09 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (2H, t, J = 0,8 Hz), 6,47 (2H, s).
C) Ácido (4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)borónico
Se agregó n-butil litio (solución de hexano 1,6 M, 1,07 mL) a una solución de terc-butil((3,5-dietoxi-4yodobencil)oxi)dimetilsilano (500 mg) en THF (4,0 mL) a -78 ºC y el resultado se agitó durante 10 minutos a -78 ºC. Se agregó tris(trimetilsilil)borato (0,576 mL) a la mezcla de reacción a -78 ºC y el resultado se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 355,2.
D)
2-(4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)-3,5-difluoropiridina
Mediante el uso de ácido (4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)borónico y 2-bromo-3,5-difluoropiridina, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 16.
MS (ESI+): [M+H]+ 424,1.
E) (4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxifenil)metanol
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1,0 M, 1,02 mL) a una solución de 2-(4-(((tercbutil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)-3,5-difluoropiridina (288 mg) en THF (5 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (202 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 310,1.
F) 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxibenzaldehído
Mediante el uso de (4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxifenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 308,0.
G) 1-(2-(4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 573,3.
H) Ácido 1-(2-(4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(4-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 99 Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)benzoato de etilo Se agitó una mezcla de 3,5-dietoxi-4-yodobenzoato de etilo (500 mg), trimetil(pentafluoroetil)silano (317 mg), fluoruro de potasio (96 mg), yoduro de cobre(I) (392 mg) and DMF (5 mL) durante 12 horas a 60 ºC bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo (20 mL), se le agregó una solución de cloruro de amonio y luego se llevó la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título. MS (ESI+): [M+H]+ 357,1. B) 3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)benzaldehído Mediante el uso de 3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)benzoato de etilo (479 mg), se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa C del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,11-4,17 (4H, m), 7,06 (2H, s), 9,94 (1H,s). C) 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato
de etilo Mediante el uso de 3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)benzaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6
diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 578,3.
D)
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxcarboxílico
i-4-(pentafluoroetil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-
Mediante el uso
de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(pentafluoroetil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 100
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-ciclobutil-3,5-dietoxibenzoato de etilo
Se agregó un aducto de diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (669 mg) a una mezcla de 3,5-dietoxi-4-yodobenzoato de etilo (2,87 g), yoduro de cobre (234 mg), bromuro de ciclobutilcinc (solución de THF 0,5 M, 24,6 mL) y THF (20 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 60 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,48 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,78-2,07 (2H, m), 2,16-2,35 (2H, m), 2,49-2,71 (2H, m), 3,86-4,02 (1H, m), 4,06 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (2H, s).
B) 4-cilobutil-3,5-dietoxibenzaldehído
Se agregó una solución de 4-ciclobutil-3,5-dietoxibenzoato de etilo (1,48 g) en THF (20 mL) a una mezcla de hidruro de aluminio de litio (144 mg) y THF (20 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregaron agua (0,2 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 % (0,2 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 5 minutos, se le agregó agua (0,2 mL) y luego la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temepratura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con trietilamina (2,11 mL) y DMSO (10 mL), se agregó un complejo de trióxido de azufre, piridina (1,61 g) a la mezcla y el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,02 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,77-2,03 (2H, m), 2,21-2,36 (2H, m), 2,49-2,70 (2H, m), 3,904,04 (1H, m), 4,08 (4H, q, J = 7,0 Hz), 7,00 (2H, s), 9,85 (1H, s).
C) 1-(2-(4-ciclobutil-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (750 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida adicionalmente. Luego de una mezcla del residuo obtenido, se agitó 4-ciclobutil3,5-dietoxibenzaldehído (488 mg) y THF (5 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (625 mg) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (929 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 514,3.
D)
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-(4-ciclobutil-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (926 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (5,41 mL), metanol (5 mL) y THF (5 mL) durante 2 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. La extracción de la misma se llevó a cabo mediante el uso de acetato de etilo, el filtrado se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que se lavó el sólido obtenido con acetato de etilo, se llevó a cabo la división del mismo mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene carbonato de amonio 10 mM) y se concentró la fracción obtenida. Luego de que se disolvió el residuo en acetato de etilo, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvato se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó secuencialmente con dietil éter y hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (407 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (3H, s), 1,35-1,53 (8H, m), 1,78-1,99 (2H, m), 2,10-2,29 (4H, m), 2,47-2,69 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,34-3,46 (2H, m), 3,52 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,71 (2H, d, J = 10,1 Hz), 3,80 (2H, s), 3,85-4,03 (5H, m), 6,45 (2H, s).
Ejemplo 101
Ácido 1-(2-((1-bencil-5-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d][1,3]tiazol-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de diclorhidrato de bencilhidrazina, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A, Etapa B, Etapa C, Etapa D, Etapa E, Etapa F y Etapa G del Ejemplo 21, y el Ejemplo 2.
Ejemplo 102
Ácido 1-(2-((2'-(ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-etoxi-4’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-carbaldehído Se agitó una mezcla de 2’-(benciloxo)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (2,45 g), ácido clorhídrico 6 M (30 mL) y ácido acético (100 mL) durante 4 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, se lavó de forma secuencial con agua y una solución salina saturada, se
secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo la presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,50 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 6,71-6,83 (2H,
m), 7,18-7,25 (1H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 10,03 (1H,s). B) 2’-(ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído Mediante 2-etoxi-4'-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-carbaldehído y (bromometil)ciclopropano, se obtuvo el compuesto del
título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 16. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,14-0,26 (2H, m), 0,45-0,57 (2H, m), 1,00-1,15 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,78
(2H, d, J = 6,5 Hz), 4,02-4,15 (2H, m), 6,57-6,81 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,4,6,8 Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 10,00 (1H, s). C) 1-(2-((2’-(ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 2’-(ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4’-fluorubifenil-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin
1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 580,5. D) Ácido 1-(2-((2'-(ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2’-(ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 103 Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2’-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-etoxi-4’-fluoro-2’-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carbaldehído Mediante 2-etoxi-4’-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 1-bromo-2-metoxietano, se obtuvo el compuesto del título
de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 16. MS (ESI+): [M+H]+ 319,1. B) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 2-etoxi-4’-fluoro-2’-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1
il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 584,5. C) Ácido 1-(2-((2-etoxi-4'-fluoro-2'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiroct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 104 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6
en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4-yodobenzaldehído
Se agregó 2-(bromometil)-1,1-difluorociclopropano (322 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4yodobenzaldehído (361 mg), carbonato de potasio (347 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC.
Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (461 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,77 (2H, m), 1,07-1,15 (2H, m), 1,35-1,45 (IH, m), 1,59-1,70 (IH, m), 2,11-2,23 (2H, m), 4,11-4,18 (IH, m), 4,20-4,28 (IH, m), 7,05 (IH, d, J = 1,1 Hz), 7,09 (IH, d, J = 1,4 Hz), 9,91 (1H, s).
B)
2-ciclopropil-6-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregaron ácido (4-fluorofenil)borónico (248 mg), fluroro de cesio (539 mg) y (1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (173 mg) a una solución de 3-ciclopropil-5-((2,2difluorociclopropil)metoxi)-4-yodobenaldehído (448 mg) en DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (390 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,75 (2H, m), 0,83-0,90 (2H, m), 1,03-1,14 (1H, m), 1,37-1,48 (1H, m), 1,62-1,71 (1H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 4,03 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10-7,17 (2H, m), 7,24-7,30 (3H, m), 9,94 (1H, s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-6-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (379 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-6-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)4’-fluorobifenil-carbaldehído (378 mg) y THF (10 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro (421 mg) y el resultado se agitó durante 16 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (490 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,66 (2H, m), 0,72-0,79 (2H, m), 0,98-1,09 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33-1,50 (3H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,92-3,01 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,31-3,43 (4H, m), 3,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,62 (2H, s), 3,85-3,92 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,05-7,12 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m).
D)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-((2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-((2,2difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (467 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego de que el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (407 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,67 (2H, m), 0,74-0,82 (2H, m), 0,98-1,12 (1H, m), 1,25 (3H, s), 1,33-1,51 (3H, m), 1,54-1,66 (1H, m), 1,75-1,92 (1H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,94-3,08 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,36-3,46 (2H, m), 3,64 (2H, brs), 3,84-4,03 (6H, m), 6,51 (1H, s), 6,83 (1H, brs), 7,06-7,13 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m).
Ejemplo 105
Ácido 1-(2-((3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A)
2-(4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)-5-fluoropiridina
Mediante el uso de ácido (4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)borónico y 2-bromo-5-difluoropiridina, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 16.
MS (ESI+): [M+H]+ 406,2.
B) (3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol
Mediante el uso de ácido 2-(4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)-5-fluoropiridina, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 98.
MS (ESI+): [M+H]+ 292,1.
C) 3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)benzaldehído
Mediante el uso de (3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 290,1.
D) 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)benzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 555,3.
E)
Ácido 1-(2-((3,5-dietoxi-4-(5-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(5-fluoropirin-2-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 106
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzaldehído
Se agregó 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (531 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído (342 mg), carbonato de potasio (491 mg) y DMF (10 mL), y el resultado se agitó durante 4 horas a 70 ºC. Se agregaron 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (2,66 g) y carbonato de potasio (1,64 g) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC. Se le agregaron adicionalmente 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (2,66 g) y carbonato de potasio (1,64 g) y el resultado se agitó durante 6 horas a 70 ºC. Se agregaron 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (2,66 g) y carbonato de potasio (1,64 g) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC. Se agregaron adicionalmente 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (2,66 g) y carbonato de potasio (1,64 g), y el resultado se agitó durante 7 horas a 70 ºC. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (382 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,76 (2H, m), 1,08-1,15 (2H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,10 (1H, s), 9,92 (1H, s).
B) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregaron ácido (4-fluorofenil)borónico (201 mg), fluroro de cesio (436 mg) y (1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (140 mg) a una solución de 3-ciclopropil-4-yodo-5-(3,3,3trifluoropropoxi)benzaldehído (368 mg) en DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 18 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (283 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 0,69-0,75 (2H, m), 0,82-0,91 (2H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 2,36-2,51 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,07-7,15 (3H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 9,95 (1H,s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (266 mg) y ácido fórmico (5 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3,3,3trifluoropropoxi)bifenil-4-carbaldehído (270 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (295 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 18 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (324 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,72-0,78 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,51 (2H, m), 1,53-1,63 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,31-2,45 (2H, m), 2,92-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,31-3,42 (4H, m), 3,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,63 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,04-7,11 (2H, m), 7,23 (2H, dd, J = 8,5,5,6 Hz).
D)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (314 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego de que el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (diisopropil éter/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (193 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0,60-0,68 (2H, m), 0,75-0,82 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,40-1,51 (2H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 2,12 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,32-2,46 (2H, m), 2,95-3,08 (2H, m), 3,31 3,47 (4H, m), 3,58-3,82 (2H, m), 3,86-4,18 (6H, m), 6,52 (1H, s), 6,89 (1H, brs), 7,05-7,11 (2H, m), 7,21 (2H, dd, J = 8,4,5,5 Hz).
Ejemplo 107
Ácido 1-(2-((2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3-(benciloxi)-4-bromo-5-etoxibenzoato de etilo
Una mezcla de bromometil benceno (9,03 mL), carbonato de potasio (14,3 g), 4-bromo-3-etoxi-5-hiroxibenzoato de etilo (20,0 g) y DMF (200 mL) se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con dietil éter y hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (22,5 g).
1HNMR (300MHZ,CDCl3) δ 1,40 (3H,t,J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,21 (2H, s), 7,23 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,30 (IH, d, J = 1,6 Hz), 7,32-7,44 (3H, m), 7,46-7,54 (2H, m).
B) 2-(benciloxi)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó acetato de paladio (666 mg) a una mezcla de 3-(benciloxi)-4-bromo-5-etoxibenzoato de etilo (22,5 g), fosfato de tripotasio (37,8 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (24,9 g), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 10,5 mL), tolueno (150 mL) y agua (75 mL) y el resultado se calentó y se agitó durante la noche a 90 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (23,1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,07 (2H, s), 7,08 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,15-7,43 (9H, m).
C) 2-etoxi-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla 2-(benciloxi)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (15,0 g), 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 4,05 g) y THF (150 mL) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de retirar el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado obtenido bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (11,7 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,04 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,07 (IH, t, J = 10,6 Hz), 7,10-7,24 (3H, m), 7,29-7,40 (3H, m).
D) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó el hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 434 mg) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6hidroxibifenil-4-carboxilato de etilo (2,20 g) y THF (15 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó bis(sulfonamida de trifluorometano) de N-fenilo (3,87 g) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,41 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,31 (3H,t,J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,03-4,14 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,07-7,19 (2H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,64 (2H, s).
E) 2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó bromuro de glicobutilcinc (solución de THF 0,5 M, 22,1 mL) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (2,41 mg), yoduro de cobre (158 mg), un aducto de diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (451 mg) y THF (5 mL), y el resultado se agitó durante 3 horas a 60 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de secarse en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,05 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,64-2,16 (6H, m), 3,25-3,57 (1H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,99-7,16 (4H, m), 7,45 (I1H, d, J = 1,4 Hz), 7,74 (1H,d, J = 0,9 Hz).
F) 2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó una solución de 2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (1,05 g) en THF (50 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (87,0 mg) en THF (20 mL) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (0,2 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 % (0,2 mL) de forma secuencial. Luego de que se agitara el resultado durante 5 horas, se agregó adicionalmente agua (0,2 mL). Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en DMSO (10 mL), se agregaron trietilamina (1,28 mL) y un complejo de trióxido de azufre-piridina (977 mg) a la solución y el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (581 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,66-2,20 (6H, m), 3,24-3,56 (1H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,04-7,18 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,48-7,61 (1H, m), 10,02 (1H,s).
G) 1-(2-((2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (966 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo obtenido y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4carbaldehído (581 mg) y THF (5 mL), la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (619 mg) a temperatura ambiente y luego el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,06 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, s), 1,22-1,30 (3H, m), 1,38-1,56 (2H, m), 1,66-2,21 (8H, m), 2,89-3,05 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,32-3,46 (5H, m), 3,53-3,63 (2H, m), 3,69 (2H, s), 3,92 (2H, q,J = 7,0 Hz), 4,11-4,24 (2H, m), 6,72 (IH, d, J = 1,2 Hz), 6,92 (IH, d, J = 0,8 Hz), 7,01-7,15 (4H, m).
H)
Ácido 1-(2-((2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((2-ciclobutil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (1,00 g), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (5,32 mL), metanol (5 mL) y THF (5 mL) durante 2 horas a 60 ºC. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (756 mg).
1H NMR (300MHz, DMSG-d6) δ 1,09-1,17 (6H,m), 1,30-1,47 (2H,m), 1,59-2,05 (8H,m), 2,82-3,02 (2H, m), 3,19-3,51 (7H, m), 3,96 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,10-4,52 (4H, m), 7,06-7,26 (6H, m).
Ejemplo 108
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-(2,6-dietoxi-4-(etoxicarbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Se mezclaron 3,5-dietoxi-4-yodobenzoato (1,00 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina1(2H)-carboxilato de terc-butilo (849 mg), carbonato de cesio (1,34 g), un aducto de diclorometano de (1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (112 mg), THF (5 mL) y agua (1 mL) y se agitó la mezcla durante 0,5 horas a 130 ºC bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo (20 mL), se le agregó una solución de cloruro de amonio y luego se llevó la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (900 mg).
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+ 320,1.
B) 4-(2,6-dietoxi-4-(etoxicarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Mediante el uso de 4-(2,6-dietoxi-4-(etoxicarbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 87.
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+ 322,2.
C) Clorhidrato de 3,5-dietoxi-4-(piperidin-4-il)benzoato de etilo
Mediante el uso de 4-(2,6-dietoxi-4-(etoxicarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 3.
MS (ESI+): [M+H]+ 322,3.
D) 3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)benzoato
Trietilamina (297 mg) y 2,2,3,3,3–pentafluoropropiltrifluorometanosulfonato (552 mg) se agregaron a una solución de clorhidrato de 3,5-dietoxi-4-(piperidin-4-il)benzoato de etilo (350 mL) en THF (3 mL) y el resultado se agitó durante 4 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo (20 mL), se le agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuoso y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (450 mg).
MS (ESI+):[M+H]+454.1.
E) 3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)benzaldehído
Mediante el uso de 3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)benzoato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa C del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 410,1.
F) Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)benzaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 675,3.
G)
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperidin-4-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 109
Una sustancia ópticamente activa de
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se llevó a cabo el fraccionamiento de un racemato (260 mg) de ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico mediante el uso SFC (columna: CHIRALPAK IA (LG021) 46 mmID x 150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol/dietilamina = 700/300/3), mediante lo cual se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención breve como un compuesto del título (101 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09-1,19 (9H, m), 1,27-1,45 (2H, m), 1,92 (2H, t, J = 13,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,19-3,43 (4H, m), 3,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,59 (2H, s), 3,95 (4H, q, J =, 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 12,44 (1H, brs).
El tiempo de retención (LA) fue 4,73 minutos.
Ejemplo 110
Una sustancia ópticamente activa de ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se llevó a cabo el fraccionamiento de un racemato (260 mg) de ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-8metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico mediante el uso SFC (columna: CHIRALPAK IA (LG021) 46 mmID x 150 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol/dietilamina = 700/300/3), mediante lo cual se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención breve como un compuesto del título (101 mg).
El tiempo de retención (IA) fue 7,63 minutos.
Ejemplo 111
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4-fluoro-6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-(2-metoxietoxi)benzaldehído
Mediante el uso de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído y 1-bromo-2-metoxietano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 93.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,76 (2H, m), 1,06-1,13 (2H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,25 (2H, t, J = 4,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,13 (1H, s), 9,91 (1H, s).
B) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 3-ciclopropil-4-yodo-5-(2-metoxietoxi)benzaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa B del Ejemplo 93.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,75 (2H, m), 0,81-0,87 (2H, m), 1,61-1,70 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,54-3,60 (2H, m), 4,064,12 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,09-7,15 (2H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 9,93 (1H, s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 93.
MS (ESI+): [M+-HT 580,3.
D) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa D del Ejemplo 93.
Ejemplo 112
Ácido 1-(2-((2'-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-etoxi-4’-fluoro-6-vinilbifenil-4-carboxilato de etilo
2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (3,50 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2dioxaborolano (3,09 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (461 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (514 mg) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (16 mL) se agitaron en tolueno (40 mL) en una atmósfera de argón, se agitó el resultado durante 4 horas a 100 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,45 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,36 (2H, q,J = 7,1 Hz), 5,25 (1H, d, J= 11,2 Hz), 5,76 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,34 (1H,dd,J= 17,5,11,0 Hz), 7,16-7,33 (4H, m), 7,49 (1H, s), 7,84 (1H, s).
B) 2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó trimetil(trifluorometil)silano (4,03 mL) a una mezcla de 2-etoxi-4'-fluoro-6-vinilbifenil-4-carboxilato (2,45 g), yoduro de sodio (1,17 g) y THF (25 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,66 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34 (3H,t,J = 7,1 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 2,59-2,70 (IH, m), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,31-4,40 (2H, m), 7,21-7,35 (4H, m), 7,47 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=0,9 Hz).
C) 2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldeído
Se agregó 2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (2,50 g) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (521 mg) en THF (50 mL) en un enfriamiento de hielo y el resultado se agitó durante 20 minutos. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego la materia insoluble se separó mediante filtración. Luego el filtrado se pasó a través de un gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (5,97 g) a una solución del residuo obtenido en THF (50 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,94 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,77-1,96 (2H,m), 2,64 (lH,td,J = 12,2, 8,8 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,19-7,37 (4H, m), 7,52 (2H, d, J = 1,8 Hz), 10,01 (1H, d, J = 0,8 Hz).
D) 1-(2-((2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (715 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 30 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (596 mg) a una solución del residuo obtenido y 2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (600 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (960 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,21 (9H, m), 1,36-1,45 (2H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,48-2,52 (1H, m), 2,82-2,91 (2H, m), 3,16 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,27-3,30 (4H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 3,57-3,61 (2H, m), 3,92-4,00 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,19-7,26 (4H, m).
E) Ácido 1-(2-((2'-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (5,9 mL) a una solución de 1-(2-((2-(2,2difluorociclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (9150 mg) en etanol (11 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se concentró hasta la mitad de la cantidad de la misma bajo presión reducida, y se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (270 mg).
1HNMR (400MHz,DMSO-d6) δ 1,09-1,17 (6H,m), 1,32-1,43 (2H,m), 1,68-1,79 (2H,m), 1,90 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,472,57 (IH, m), 2,88 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,12-3,21 (2H, m), 3,22-3,40 (4H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,60 (2H, brs), 3,97 (2H, q, J = 6,6 Hz), 6,78 (IH, s), 6,94 (IH, s), 7,17-7,28 (4H, m).
Ejemplo 113
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
A) 4’-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó acetato de paladio (1,45 g) a una mezcla de 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (18,0 g), fosfato de tripotasio (41,2 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (18,1 g), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 23,0 mL), tolueno (200 mL) y agua (100 mL) y se agitó el resultado durante 1,5 horas a 90 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. Luego de que la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2, se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica recolectada se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,23-7,36 (4H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,86 (IH, d, J = 8,9 Hz), 10,60 (1H, brs).
B) 2-bromo-4’-fluoro-5-hidxoxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se le agregó bromo (13,8 g) en gotas a una solución de 4’-fluoro-3-hidroxobifenil-4-carboxilato de metilo (16,4 g) en acetato de etilo (200 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 50 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de tiosulfato de sodio y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (11,4 g).
MS (ESI-): [M-H]-323,0,325,0.
C) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se le agregaron 2-bromo-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (10,5 g), ácido ciclopropil borónico (5,55 g), (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina de diciclohexilo (1,33 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,48 g) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (48,4 mL) a tolueno (100 mL) en una atmósfera de argón, el resultado se agitó 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la capa orgánica se separó. Luego se agregó ácido clorhídrico 2 M a la capa acuosa y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica recolectada se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (9,65 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,56 (2H, m), 0,72-0,81 (2H,m), 1,65-1,78 (1H,m), 3,90 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,45-7,54 (2H, m), 10,35 (1H, s).
D) 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-(metoximetoxi)bifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó cloro(metoxi)metano (1,75 g) a una mezcla de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilati de metilo (4,14 g), carbonato de potasio (4,00 g) y DMF (70 mL) y se agitó el resultado durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregaron cloro(metoxi)metano (1,75 g) y carbonato de potasio (4,00 g) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 15 horas a 60 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,06 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,61-0,69 (2H, m), 0,77-0,86 (2H, m), 1,70-1,83 (IH, m), 3,51 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,37-7,44 (3H, m).
E) (2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(metoximetoxi)bifenil-4-il)metanol
Se agregó 2-ciclopropil-5-(metoximetoxi)-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (4,04 g) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (975 mg) en THF (5 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron, de forma secuencial, agua (1 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 mL) y agua (3 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,65 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,75-0,83 (2H, m), 1,72-1,83 (1H, m), 2,24 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,22 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,06-7,14 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m).
F) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(metoximetoxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (3,82 g) a una mezcla de (2-ciclopropil-4'-fluoro-5(metoximetoxi)bifenil-4-il)metanol (3,63 g), trietilamina (3,64 g) y DMSO (70 mL), y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,26 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,72 (2H, m), 0,78-0,87 (2H, m), 1,69-1,80 (1H, m), 6,52 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,09-7,17 (2H, m), 7,39-7,47 (3H, m), 10,48 (1H, s).
G) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (25 mL) a una solución de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(metoximetoxi)bifenil-4carbaldehído (3,22 g) en metanol (60 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y luego el solvento se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 M a temperatura ambiente a y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,67 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,65 (2H, m), 0,79-0,87 (2H, m), 1,71-1,82 (1H, m), 6,87 (1H, s), 7,09-7,21 (3H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 9,88 (1H, s), 10,85 (1H, s).
H) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó yodometano (213 mg) a una mezcla de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato (256 mg), carbonato de potasio (276 mg) y DMF (10 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (263 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,70 (2H, m), 0,76-0,85 (2H, m), 1,67-1,79 (1H, m), 3,91 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,39-7,47 (3H, m), 10,45 (1H, s).
I) trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibigenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (341 mg) a una mezcla de clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (232 mg), 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4carbaldehído de metilo (261 mg), trietilamina (163 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (370 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,55-0,62 (2H, m), 0,72-0,81 (2H, m), 1,30-1,58 (4H, m), 1,70-1,82 (1H, m), 1,93-2,13 (4H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 3,20 (2H, s), 3,42-3,48 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 3,66-3,71 (5H, m), 3,79 (3H, s), 6,69 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,06-7,15 (2H, m), 7,36-7,44 (2H,m).
J)
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (362 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (268 mg).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,57 (2H, m), 0,72-0,81 (2H, m), 1,21-1,44 (4H, m),1,68-1,80 (1H, m), 1,82-1,99 (4H, m), 2,11-2,23 (IH, m), 2,24-2,37 (IH, m), 3,18-3,27 (4H, m), 3,42 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,75 (IH, s), 6,84 (IH, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,43-7,53 (2H, m), 12,08 (IH, brs).
Ejemplo 114
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
A) 4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó acetato de paladio (2,61 g) a una mezcla de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (25,0 g), fosfato de tripotasio (74,0 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (24,4 g), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 41,3 mL), tolueno (250 mL) y agua (125 mL) y se agitó el resultado durante 3 horas a 90 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y se llevó a cabo la extracción de la capa acuosa mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica recolectada se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó mediante metanol (150 mL), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,03 (3H, s), 7,31-7,41 (3H, m), 7,45 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,77 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,82-7,91 (2H, m), 10,37 (IH, s).
H) 2-bromo-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (10,6 g) a una solución de 4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (16,0 g) en DMF (90 mL) en el intervalo de 15 ºC a 30 ºC, se agitó el resultado durante 40 minutos. Se le agregó agua (3 mL) y el resultado se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, se lavó de forma secuencial con una solución mezclada de DMF (15 mL) y agua (15 mL), y agua (30 mL), mediante lo cual se obtuvo el título del compuesto (20,6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,96 (3H, s), 7,25 (1H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,54 (2H, dd, J = 8,4,5,6 Hz), 7,91 (1H, s), 10,30 (1H, s).
C) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregaron 2-bromo-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carboxilato (20,6 g), ácido ciclopropil borónico (10,3 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (4,10 g), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (4,27 g) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (100 mL) a tolueno (250 mL) en una atmósfera de argón, y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se pasara a través de una columna corta (hexano/acetato de etilo) de un gel de sílice, se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó mediante el uso de una solución mezclada de etanol (50 mL) y agua (10 mL) y los cristales obtenidos se lavaron con etanol (85 mL), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (9,70 g), l
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,71 (2H, m), 0,77-0,86 (2H, m), 1,66-1,79 (1H, m), 3,91 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,09-7,19 (2H, m), 7,38-7,48 (3H, m), 10,45 (1H, s).
D) Oxalato de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fiuoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (13,0 g) a ácido fórmico (26 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4carbaldehído (9,21 g) y THF (78 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (10,8 g) a la mezcla y el resultado se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina al 5 % , y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (130 mL), se agregó ácido oxálico (3,38 g) a la solución a 70 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Adicionalmente, luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo (39 mL), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (19,2 g).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,58-0,71 (2H, m), 0,75-0,89 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43-1,57 (2H, m), 1,73-1,85 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 14,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 10,7 Hz), 3,36-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,28-4,50 (6H, m), 6,29 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,20 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 8,5,5,5 Hz).
E)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Se agregó oxalato de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (19,2 g) a una solución mezclada de acetato de etilo (200 mL) y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa (200 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró la capa orgánica bajo presión reducida. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 4 M (50 mL) a una solución del residuo obtenido en etanol (150 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhidrato 2 M (100 mL). El resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a 0 ºC y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (dimetilsulfóxido/etanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (12,3 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,57 (2H, m), 0,71-0,81 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,29-1,44 (2H, m), 1,68-1,80 (1H, m), 1,90 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,23-3,39 (4H, m), 3,45 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, brs), 3,76 (3H, s), 6,75 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,22-7,32 (2H, m), 7,48 (2H, dd, J = 8,6, 5,6 Hz).
Ejemplo 115
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2’-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-etoxi-4’-fluoro-2’-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-etoxi-4’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano, el compuesto del
título se obtuvo de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 106. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 (2H, qt, J = 10,5,6,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,14
(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 10,6,2,5 Hz), 6,77 (1H, td, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3, 6,7 Hz), 7,347,39 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,45-7,49 (1H, m), 10,00 (1H, s). B) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2'-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-etoxi-4’-fluoro-2’-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma similar a la Etapa G en el Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 622,3. C) Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2’-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2'-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 116 Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(2-oxopirrolidin-1-il)bifenil-4-carboxilato de etilo Se agitó una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (900 mg),
carbonato de cesio (941 mg), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (72 mg), pirrolidina-2-ona (211 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (19 mg) y tolueno (10 mL) durante la noche a 100 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo (20 mL), se le agregó agua y luego se llevó la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título.
MS (ESI+): [M+H]+ 372,1. B) (2-etoxi-4’-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-il)metanol Mediante el uso de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(2-oxopirrolidin-1-il)bifenil-4-carboxilato de etilo y tolueno en lugar de THF, se
obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 43. MS (ESI+): [M+H]+ 316,1. C) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de (2-etoxi-4’-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-il)metanol se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa B del Ejemplo 3. MS (ESI+): [M+H]+ 314,1. D) Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(pirrolidin-1-il)bifenil-4-carbaldehído y 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a
la Etapa G del Ejemplo 1 y Ejemplo 2.
Ejemplo 117
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-(3-metoxipropoxi)benzaldehído
Mediante el uso de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído y 1-bromo-3-metoxipropano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 93.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,77 (2H, m), 1,06-1,14 (2H, m), 2,09-2,21 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 9,91 (1H, s).
B) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 3-ciclopropil-4-yodo-5-(3-metoxipropoxi)benzaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa B del Ejemplo 93.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,75 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m), 1,60-1,69 (1H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 3,24-3,31 (5H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,23-7,29 (3H, m), 9,94 (1H, s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa C del Ejemplo 93.
MS (ESI+): [M+H]+ 594,3.
D)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4-fluoro-6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa D del Ejemplo 93.
Ejemplo 118
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (60 mL) a una solución de 4-amino-3-ciclopropil-5-(metoximetoxi)benzoato de etilo (8,89 g) en metanol (150 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa a 0 ºC y la extracción de la misma se llevó a cabo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo un producto purificado. Se agregó ácido clorhídrico 2 M (68 mL) a una solución del residuo obtenido en acetonitrilo (100 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó una solución acuosa (50 mL) de nitrito de sodio (2,45 g) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Una solución acuosa (50 mL) de yoduro de potasio (18,1 g) se le agregó en gotas y el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado acuoso a 0 ºC y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de tiosulfato de sodio y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,68 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,76 (2H, m), 1,03-1,10 (2H, m), 1,95-2,04 (IH, m), 3,90 (3H, s), 5,61 (IH, s), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (IH, d, J = 1,9 Hz).
B) 3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobenzoato de metilo
Se agregó yodometano (2,35 g) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo (3,68 g), carbonato de potasio (2,40 g) y DMF (70 mL) y el resultado se agitó durante 5 horas a 60 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,92 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,74 (2H, m), 1,02-1,09 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,08-2,17 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21 (1H, s), 7,26 (1H, s).
C) (3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodofenol)metanol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 15 mL) a una solución de 3-ciclopropil-5-etoxi-4yodobenzoato de metilo (3,14 g) en THF (50 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó adicionalmente hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 15 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó decahidrato de sulfato de sodio a 0 ºC, el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtró mediante celite. El filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,89 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,61-0,70 (2H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65-1,72 (1H, m), 2,062,15 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,61 (2H, d, J = 4,6 Hz), 6,54 (1H,s), 6,68 (1H,s).
D) 3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobenzaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (2,89 g) a una mezcla de (3-ciclopropil-5-etoxi-4yodofenil)metanol (2,89 g), trietilamina (2,75 g) y DMSO (50 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron un complejo de trióxido de azufre-pridina (1,44 g) y trietilamina (1,38 g) a la mezcla de reacción, se agitó el resultado durante 2 horas a temperatura ambiente, se le agregó agua y luego se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,76 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,76 (2H, m), 1,05-1,14 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10-2,23 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,09 (1H, d, J -1,7 Hz), 9,91 (1H, s).
E) 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (3,03 g) y ácido fórmico (10 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 3-ciclopropil-5-etoxi-4yodobenzaldehído (2,76 g) y THF (50 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (3,36g) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,91 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,68 (2H, m), 0,96-1,04 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,41-1,53 (5H, m), 2,05-2,14 (3H, m), 2,91-3,01 (2H, m), 3,23 (2H, s), 3,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,33-3,41 (2H, m), 3,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,56 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, s), 6,58 (1H, s).
F) 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (96 mg) a una mezcla de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4iodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (380 mg), ácido (2,4difluorofenil)borónico (207 mg), fluoruro de cesio (298 mg) y DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 17 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) y se llevó a cabo el fraccionamiento del mismo mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1 %)). Se concentró la fracción obtenida, se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa al residuo y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (214 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,69 (2H, m), 0,70-0,77 (2H, m), 1,17-1,29 (9H, m), 1,39-1,61 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,33-3,44 (4H, m), 3,52-3,61 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,96 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,46 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,83-6,96 (2H, m), 7,17-7,26 (1H, m).
G) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi)2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (214 mg) en etanol (6 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolecto mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (106 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,53-0,60 (2H, m), 0,66-0,75 (2H, m), 1,07-1,17 (6H, m), 1,30-1,50 (3H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,83-2,94 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,25-3,36 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,55 (2H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,45 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,07-7,16 (1H, m), 7,22-7,35 (2H, m).
Ejemplo 119
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-3’,4’,5’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregaron ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico (28,1 mg), bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (5,66 mg) y una solución de carbonato de potasio acuoso 1,6 M (0,1 mL) a una solución de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (46,5 mg) en DMF (0,9 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 130 ºC con radiación de microondas. Luego de una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa (1 mL) y acetato de etilo (3 mL) se agregaron a la mezcla de reacción, el resultado se agitó, se llevó a cabo la extracción de la capa orgánica y el solvente se evaporó mediante un aparato de pulverización de agua. El residuo obtenido se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire. Se agregaron etanol (0,5 mL), THF (0,5 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (0,5 mL) al residuo obtenido, el resultado se agitó durante la noche a 60 ºC y el solvente se evaporó mediante un aparato de pulverización de aire. El residuo obtenido se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,2 mg).
Ejemplo 120
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’,3’,4’,5’-tetrafluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (4-metoxifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 119.
Ejemplo 121
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’,6’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2,6-difluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119.
Ejemplo 122
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’,4’,5’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (2,4,5-trifluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la del Ejemplo 119.
Ejemplo 123 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 124 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[34]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (4-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119. Ejemplo 125 Ácido 1-(2-((3'-cloro-2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (3-cloro-4-fluorobifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 126 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluoro-3'-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 127 Ácido 1-(2-((2'-cloro-2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (2-cloro-4-fluorobifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 128 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluoro-2'-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 129 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluoro-2’-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 130 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2',4'-difluoro-5’-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2,4-difluoro-2-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 131
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119. Ejemplo 132 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’,3’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (2,3,4-trifluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 133 Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxi-2’-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (4-ciano-2-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 134 Ácido 1-(2-((2'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2-cianofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119. Ejemplo 135 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (2-etoxi-4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 136 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-(metoximetil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (4-(metoximetil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 137 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’-fluoro-4’-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 138 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-3’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-3-metilpiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (3-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119.
Ejemplo 139
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2’-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-2-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2-metilfenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119.
Ejemplo 140
Ácido 1-(2-((2'-cloro-2-ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2-clorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119.
Ejemplo 141
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 142
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 143
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 144
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(6-(trifluorometil-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 145
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(6-metilpiridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 146
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido piridin-3-il borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 147 Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(5-fluoropiridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 148 Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(2-fluoropiridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 149 Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(5-metilpiridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina
4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (5-metilpiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119. Ejemplo 150 Ácido 1-(2-(4-(5-cloro-2-tienil)-3-ciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (5-cloro-2-tienil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119. Ejemplo 151 Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(5-metil-2-tienil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (5-metil-2-tienil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
119.
Ejemplo 152
Ácido 1-(2-(3,4-diciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 119.
Ejemplo 153
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxi-2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregaron ácido (4-ciano-2-fluorofenil)borónico (26,4 mg), bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (5,66 mg) y una solución de carbonato de potasio acuoso 1,6 M a una solución de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (46,5 mg) en DME (0,9 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 130 ºC con radiación de microondas. Luego de que se agregaron una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa (1 mL) y acetato de etilo (3 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó, se llevó a cabo la extracción en la capa orgánica y el solvente se evaporó mediante el uso de un aparato de pulverización de aire. El residuo se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire. Se agregaron etanol (0,5 mL), THF (0,5 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,5 mL) al residuo obtenido, el resultado se agitó durante 1 hora a 40 ºC y el solvente se evaporó mediante un aparato de pulverización de aire. El residuo se purificó mediante el uso de HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM), y el solvente se evaporó mediante un aparto de pulverización de aire, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,29 mg).
Ejemplo 154
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxi-3’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (4-ciano-3-fluorobifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 153.
Ejemplo 155
Ácido 1-(2-((3'-cloro-4'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (3-cloro-4-cianofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 153.
Ejemplo 156
Ácido 1-(2-((3'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (3-cianofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
153.
Ejemplo 157
Ácido 1-(2-((3'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo y ácido (3-ciano-4-fluorobifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 153.
Ejemplo 158
Ácido 1-(2-((5'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxi-2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-2metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (5-ciano-2-fluorobifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 153.
Ejemplo 159
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (4-cianofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo
153.
Ejemplo 160
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-4-(5,6-difluoropiridin-3-il)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo y ácido (5,6-difluoropiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 153.
Ejemplo 161
Ácido 1-(2-(3-ciclipropil-4-(2,6-difluoropiridin-3-il)-5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-yodobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo y ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 153.
Ejemplo 162
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-etoxi-5-yodo-4-(metoximetoxi)benzaldehído
Se agregó cloro(metoxi)metano (3,89 g) a una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodobenzaldehído (9,41 g), carbonato de potasio (8,90 g) y DMF (120 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (9,20 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,33 (2H, s), 7,39 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,81 (1H, s).
B) 3-ciclopropil-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
Se agregaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,75 g) y diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (1,66 g) a una solución de 3-etoxi-5-yodo-4-(metoximetoxi)benzaldehído (9,20 g), ácido ciclopropil borónico (3,53 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (41 mL) y tolueno (150 m), el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El resultado obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo un producto purificado, se agregó ácido clorhídrico 6 M a una solución del producto purificado obtenido en metanol (100 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida y se llevó a cabo la extracción mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,21 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,71-0,79 (2H, m), 0,97-1,05 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12-2,24 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,38 (1H, s), 7,02 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,76 (1H, s).
C) Trifluorometanosulfonato de 2-ciclopropil-6-etoxi-4-formilfenilo
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (11,5 g) a una solución de 3-ciclopropil-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (5,59 g) en piridina (100 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción de los mismos mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,24 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,79-0,87 (2H, m), 1,10-1,19 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,07-2,21 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,05 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,90 (1H, s).
D) 2-ciclopropil-6-etoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (350 mg) a una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2-ciclopropil-6-etoxi-4-formilfenilo (810 mg), ácido (3,4-difluorofenil)borónico (756 mg), fluoruro de cesio (1,09 g) y DME (15 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (257 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,67-0,74 (2H, m), 0,78-0,86 (2H, m), 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,52-1,64 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,08-7,16 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,33-7,42 (2H, m), 7,45-7,56 (1H, m), 9,96 (1H, s).
E) 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (257 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-6-etoxi-3’,4’-difluorobifenil-4carbaldehído (244 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (285 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (332 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,67 (2H, m), 0,71-0,80 (2H, m), 1,17-1,31 (9H, m), 1,39-1,63 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,90-3,02 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,31-3,44 (4H, m), 3,50-3,56 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,41 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,97-7,04 (1H, m), 7,07-7,23 (2H, m).
F)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi)-3’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (320 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (233 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,57-0,65 (2H, m), 0,70-0,80 (2H, m), 1,10-1,19 (6H, m), 1,32-1,43 (2H, m), 1,451,57 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,83-2,97 (2H, m), 3,20-3,57 (8H, m), 3,61-3,87 (2H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,55 (1H, brs), 6,90 (1H, brs), 7,02-7,10 (1H, m), 7.23-7.34 (1H, m), 7.40-7.51 (1H, m).
Ejemplo 163
Ácido 1-(2-((2-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agitaron 2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (2,50 g), 4,4,5,5-tetrametil-2(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,41 g), (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina de diciclohexilo (329 mg), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (367 mg) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (11,5 mL) a tolueno (40 mL) en una atmósfera de argón, el resultado se agitó durante 3 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,10 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23-1,29 (6H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,93 (1H, s), 5,03 (1H, s), 7,04 (2H, t, J -8,8 Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz).
B) 2-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregaron 2-etoxi-4’-fluoro-6-(prop-1-en-2-il)bifenil-4-carboxilato de etilo (500 mg), trimetil(trifluorometil)silano (0,79 mL) y yoduro de sodio (228 mg) a THF (10 mL) y se agitó el resultado durante la noche a 70 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y se secó en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (540 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 379,1.
C) 2-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó (2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (540 mg) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (108 mg) en THF (50 mL) bajo un enfriamiento de hielo y el resultado se agitó durante 20 minutos. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego la materia insoluble se separó mediante filtración. Luego el filtrado obtenido se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (50 mL), se agregó dióxido de manganeso (1,24 g) a la solución y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtiene el compuesto del título (395 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,09-1,18 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,28 (3H, s), 1,35-1,44 (1H, m), 3,97-4,09 (2H, m), 7,13 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,47 (1H,s), 9,99 (1H,s).
D) 1-(2-((2-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (445 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-carbaldehído (390 mg) y THF (10 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (371 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (610 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98-1,07 (IH, m), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, s), 1,23-1,29 (7H, m), 1,41-1,50 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,92-3,02 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,32-3,43 (4H, m), 3,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66 (2H, d, J = 3,3 Hz), 3,88-3,99 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,80 (IH, s), 6,86 (IH, s), 7,04-7,12 (2H, m), 7,18-7,31 (2H, m).
E) Ácido 1-(2-((2-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-(2,2-difluoro-1metilciclopropil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (600 mg) en etanol (7 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (metanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (353 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,14 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,23-1,49 (4H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,2 Hz), 3,09-3,23 (2H, m), 3,24-3,40 (4H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 3,61 (2H, brs), 3,93 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,84-6,94 (2H, m), 7,16-7,32 (4H,m).
Ejemplo 164
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-(metoximetoxi)-4-(piperidin-1-il)benzoato de etilo
Se agregó hidruro de sodio (273 mg) a una solución de amino-3-ciclopropil-5-(metoximetoxi)benzoate de etilo (603 mg) en DMSO (8 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 1,5dibromopentano (0,929 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (487 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,73 (2H, m), 0,91-1,01 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58-1,69 (6H, m), 2,402,52 (1H, m), 3,05-3,20 (4H, m), 3,52 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (2H, s), 7,17 (1H, d, J= 1,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9 Hz).
B) 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de etilo
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (2,88 mL) a una solución de 3-ciclopropil-5-(metoximetoxi)4-(piperidin-1-il)benzoato de etilo (577 mg) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente, luego el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC. El solvente de la mezcla se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (292 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,77-0,85 (2H, m), 0,96-1,05 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58-1,97 (6H, m), 1,992,13 (1H, m), 2,95 (2H, brs), 3,37 (2H, brs), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,07 (1H, s).
C) 3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de etilo
Se agregaron carbonato de potasio (209 mg) y yodoetano (0,105 mL) a una solución de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4(piperidin-1-il)benzoato de etilo (292 mg) en DMF (6 mL), el resultado se agitó durante la noche a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se llevó a cabo la extracción mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (251 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,70 (2H, m), 0,89-0,99 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,69 (6H, m), 2,43-2,54 (1H, m), 3,13 (4H, brs), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz).
D) (3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)fenil)metanol
Se agregó hidruro de aluminio litio (60,0 mg) a una solución de ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de etilo (251 mg) en THF (8 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción a 0 ºC y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (221 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,63 (2H, m), 0,85-0,95 (2H, m), 1,41-1,47 (4H, m), 1,50 (1H, t, J = 6,0 Hz), 1,561,69 (5H, m), 2,54-2,65 (1H, m), 3,08 (4H, bis), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,33 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,9 Hz).
E) 3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)benzaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (251 mg) a una mezcla de (3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1il)fenil)metanol (217 mg), trietilamina (0,329 mg) y DMSO (5 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (76,0 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,64-0,72 (2H, m), 0,94-1,05 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,69 (6H, m), 2,372,51 (1H, m), 3,11-3,22 (4H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,80 (1H, s).
F) 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (158 mg) y ácido fórmico (2 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y adicionalmente se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1il)benzaldehído (75,7 mg) y THF (3 mL), la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (88.0 mg) a temperatura ambiente y luego el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (121 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,53-0,61 (2H, m), 0,86-0,91 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,25 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,38-1,50 (5H, m), 1,58 (8H, brs), 2,05-2,16 (2H, m), 2,51-2,63 (1H, m), 2,88-3,02 (3H, m), 3,23 (2H, s), 3,25-3,30 (2H, m), 3,32-3,43 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H q, J = 7,2 Hz), 6,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,57 (1H, d, J= 1,7 Hz).
G)
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (112 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,624 mL), metanol (2 mL) y THF (2 mL) durante 5 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó mediante agua y se llevó a cabo la extracción mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (64,0 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,63 (2H, m), 0,87-0,97 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,37-1,51 (5H, m), 1,63 (4H, brs), 2,09-2,24 (5H, m), 2,47-2,65 (IH, m), 2,86-3,20 (5H, m), 3,26 (2H, s), 3,37-3,47 (2H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 3,66-3,74 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,92-4,03 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,64 (IH, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo 165
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2'-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilico
A) 3-ciclopropil-4-hidroxibenzaldehído
Mediante el uso de 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
MS (ESI+): [M+H]+ 163,1.
B) Trifluorometanosulfonato de 2-ciclopropil-4-formilfenilo
Mediante el uso de 3-ciclopropil-4-hidroxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa H del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,89 (2H, m), 1,12-1,20 (2H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,5,2,1 Hz), 9,98 (1H, s).
C) 2’-(benciloxi)-2-ciclopropil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 2-ciclopropil-4-formilfenilo y ácido (2-(benciloxi)-4fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 16.
MS (ESI+): [M+H]+ 347,1.
D) 2-ciclopropil-4’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2’-(benciloxi)-2-ciclopropil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 102.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,79 (2H, d, J = 4,7 Hz), 0,89-1,03 (2H, m), 1,70-1,82 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,117,19 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,7,1,7 Hz), 10,01 (1H, s).
E) 2-cilopropil-2’-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante 2-ciclopropil-4’-fluoro-2’-hidroxibifenil-4-carbaldehído y yodoetano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 16.
MS (ESI+): [M+H]+ 285,1.
F)
1-(2-((2-ciclopropil-2,-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-2’-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 550,3.
G)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2'-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-2'-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilata de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 166
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-((1-fluorociclopropil)metoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-(metoximetoxi)benzoato de etilo
Se agregó cloro(metoxi)metano (1,25 g) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzoato de etilo (3,42 g), carbonato de potasio (2,85 g) y DMF (60 mL), y el resultado se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de l misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,69 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0,69-0,75 (2H, m), 1,03-1,10 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,07-2,17 (1H, m), 3,53 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,30 (2H, s), 7,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz).
B) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(metoximetoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (1,43 g) a una mezcla de 3-ciclopropil-4-yodo-5(metoximetoxi)benzoato de etilo (3,68 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (2,05 g), fluoruro de cesio (4,46 g) y DME (80 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,37 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-0,74 (2H, m), 0,76-0,83 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56-1,63 (1H, m), 3,29 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,08 (2H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,62 (1H, s)
C) (2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(metoximetoxi)bifenil-4-il)metanol
Se agregó de 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(metoxinietoxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (3,37 g) en THF (10 mL) a una suspensión de hidruro de aluminio litio (780 mg) en THF (70 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregaron, de forma secuencial, agua (1 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 mL) y agua (3 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,83 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,67 (2H, m), 0,72-0,79 (2H, m), 1,55-1,62 (1H, m), 1,69 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,30 (3H, s), 4,66 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,03 (2H, s), 6,61 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,07-7,13 (2H, m), 7,24-7,29 (2H, m).
D) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(metoximetoxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (2,96 g) a una mezcla de (2-ciclopropil-4'-fluoro-6(metoximetoxi)bifenil-4-il)metanol (2,81 g), trietilamina (2,83 g) y DMSO (80 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregaron un complejo de trióxido de azufre-pridina (1,48 g) y trietilamina (1,41 g) a la mezcla de reacción, se agitó el resultado durante 1 hora a temperatura ambiente, se le agregó agua y luego se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,65 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,75 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m), 1,57-1,67 (IH, m), 3,32 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,117,18 (3H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,48 (IH, d, J = 1,4 Hz), 9,95 (IH, s).
E) 2-cilopropil-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (30 mL) a una solución de 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(metoximetoxi)bifenil-4carbaldehído (2,65 g) en metanol (70 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC y luego el solvento se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 M a temperatura ambiente a y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,14 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,75 (2H, m), 0,79-0,86 (2H, m), 1,50-1,59 (1H, m), 4,92 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,22-7,31 (3H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 9,93 (1H, s).
F)
2-cilopropil-4’-fluoro-6-((1-fluorociclopropil)metoxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (552 mg) a una mezcla de (1-fluorociclopropil)metanol (289 mg), trietilamina (650 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se le agregó a una mezcla de 2-ciclopropil-4’-fluoro-6hidroxibifenil-4-carbaldehído (400 mg), carbonato de potasio (431 mg) y DMF (10 mL), el resultado se agitó durante 72 horas a 70 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (391 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,62 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 0,81-0,91 (2H, m), 0,93-1,08 (2H, m), 1,62-1,74 (1H, m), 4,22 (2H, d, J = 18,1 Hz), 7,07-7,17 (3H, m), 7,26-7,32 (3H, m), 9,94 (1H, s).
G) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-((1-fluorociclopropil)metoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[34]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (406 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-((1fluorociclopropil)metoxi)bifenil-4-carbaldehído (384 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (451 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (488 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,46-0,56 (2H, m), 0,59-0,66 (2H, m), 0,71-0,80 (2H, m), 0,88-1,02 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39-1,52 (2H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,30-3,44 (4H, m), 3,53 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,62 (2H, s), 4,06-4,21 (4H, m), 6,45 (IH, s), 6,75 (1H, s), 7,047,12 (2H, m), 7,23-7,29 (2H,m).
H)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-((1-fluorociclopropil)metoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6((1-fluorociclopropil)metoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (480 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 4 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolecto mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/acetato d1e etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0,55-0,77 (6H, m), 0,87-0,99 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,31-1,43 (2H, m), 1,45-1,57 (IH, m), 1,91 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,81-2,95 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,26-3,36 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,54 (2H, s), 4,124,25 (2H, m), 6,47 (1H, s), 6,83 (IH, s), 7,18-7,32 (4H, m).
Ejemplo 167
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(pentafluoroetil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-(benciloxi)-3-etoxi-5-(pentafluoroetil)benzoato de metilo
Se agitó una mezcla de 4-(benciloxi)-3-etoxi-5-yodobenzoato de metilo (980 mg), trimetil(pentafluoroetil)silano (914 mg), fluoruro de cloruro (249 mg), yoduro de cobre(I) (996 mg) y DMF (5 mL) 6 horas a 80 ºC con radiación de microondas. Luego de que una solución de cloruro de amonio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se pasó a través de una columna corta (acetato de etilo) de un gel de sílice, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (961 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,15 (2H, s), 7,31-7,42 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz).
B) 3-etoxi-5-(pentafluoroetil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo
Se agregó 20% de hidróxido de paladio (50 % de contenido de agua, 800 mg) a una solución mezclada de 4(benciloxi)-3-etoxi-5-(pentafluoroetil)benzoato de metilo (1,00 g) en metanol (20 mL) y THF (4 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 50 ºC en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que se filtró el catalizador, se concentró el filtrado obtenido bajo presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en piridina (10 mL), se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (698 mg) a la solución a 0 ºC y se agitó el resultado durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,51-1,55 (3H, m), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,91 (2H,s).
C) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(pentafluoroetil)bifenil-4-carboxilato de metilo
Se agitó una mezcla de metil-3-etoxi-5-(pentafluoroetil)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato (300 mg), ácido (4fluorofenil)borónico (113 mg), carbonato de cesio (329 mg), un aducto de diclorometano de (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (27,0 mg), THF (5 mL) y agua (1 mL) durante 30 minutos a 130 ºC bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó una solución de cloruro de amonio y luego se llevó la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (264 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 (3H, s), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,02-7,15 (4H, m), 7,75 (1H, s), 7,93 (1H, s).
D) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(pentafluoroetil)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó hidruro de aluminio litio (25 mg) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(pentafluoroetil)bifenil-4-carboxilato de metilo (264 mg) y THF (15 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (1 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (1 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos y luego se le agregó agua (3 mL) adicionalmente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se filtró y el solvente del filtrado se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó trietilamino (0,28 mL) y complejo de trióxido de azufe-piridina (214 mg) a una solución del residuo obtenido en DMSO (5 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego de una solución de cloruro de amonio saturada acuosa se agregara a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción del mismo mediante el uso del acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (244 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,02-7,16 (4H, m), 7,60 (1H, s), 7,73 (1H, s), 10,04 (1H, s).
E) Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-(pentafluoroetil)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (385 mg) a ácido fórmico (5 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 60 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en 2-etoxi-4’-fluoro-6-(pentafluoroetil)bifenil-4carbaldehído (244 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (214 mg) hasta la solución y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiento en un atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo) y se purificó una vez más mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante el cual se obtuvo el producto purificado. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 M (0,07 mL) a una solución del producto purificado obtenido en etanol (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M, el resultado se concentró hasta la mitad de la cantidad del mismo bajo presión reducida y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración Se llevó a cabo el fraccionamiento del sólido obtenido mediante HPLC ((C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1 %) y se concentró la fracción obtenida. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (62,0 mg).
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (3H, t, J ='6,8 Hz), 1,14 (3H, s), 1,37 (2H, t, J = 9,7 Hz), 1,91 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,20 (2H, brs), 3,25-3,33 (4H, m), 3,47 (2H, brs), 3,71 (2H, brs), 3,98 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,08-7,33 (6H, m), 12,42 (IH, brs).
Ejemplo 168
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-(2-oxopropoxi)benzoato de etilo
Se agregó 1-bromoacetona(499 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzoato de etilo (606 mg), carbonato de potasio (504 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (651 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,71-0,76 (2H, m), 1,05-1,13 (2H, m), 1,39 (3H, t J = 7,2 Hz), 2,10-2,19 (1H, m), 2,46 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,60 (2H, s), 7,15 (1H, d, J =1,3 Hz), 7,28 (1H,d, J= 1,1 Hz).
B) 3-ciclopropil-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-yodobenzoato de etilo
Se agregó trifluoro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (647 mg) a una solución de 3-ciclopropil-4-yodo-5-(2oxopropoxi)benzoato de etilo (325 mg) en tolueno (10 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 80 ºC. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (311 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,76 (2H, m), 1,04-1,11 (2H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,91 (3H, t, J = 18,9 Hz), 2,08-2,18 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,4 Hz).
C) 2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (193 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-(2,2difluoropropoxi)-4-yodobenzoato de etilo (541 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (277 mg), fluoruro de cesio (601 mg) y DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (475 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,76 (2H, m), 0,78-0,85 (2H, m), 1,37-1,48 (6H, m), 1,58-1,70 (IK m), 4,05 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08-7,16 (2H, m), 7,23-7,31 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 1,4 Hz).
D) (2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metanol
Se agregó de 2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-carboxilate de etilo (468 mg) en THF (3 mL) a una suspensión de hidruro de aluminio litio (98,0 mg) en THF (7 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se agregaron, de forma secuencial, agua (0,2 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,2 mL) y agua (0,6 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (401 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,70 (2H, m), 0,75-0,83 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 18,9 Hz), 1,58-1,72 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 11,2 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,58 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,06-7,14 (2H, m), 7,22-7,30 (2H, m).
E) 2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (366 mg) a una mezcla de (2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)4’-fluorobifenil-4-il)metanol (387 mg), trietilamina (349 mg) y DMSO (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (366 mg) y trietilamina (349 mg) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Se le agregaron adicionalmente complejo de trióxido de azufre-piridina (366 mg) y trietilamina (349 mg) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Se agregaron un complejo de trióxido de azufre-piridina (366 mg) y trietilamina (349 mg) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC, se le agregó agua y luego se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (240 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,77 (2H, m), 0,83-0,92 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 18,8 Hz), 1,62-1,74 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 11,1 Hz), 7,09-7,18 (3H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 9,95 (1H, s).
F) 2-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (241 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-6-(2,2-difluorociclopropoxi)-4’fluorobifenil-4-carbaldehído (232 mg) y THF (10 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (268 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (281 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,67 (2H,m), 0,72-0,81 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,52 (5H, m), 1,55-1,66 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,31-3,44 (4H, m), 3,53 (2H,d,J = 9,0 Hz), 3,63 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 11,3 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,47 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,05-7,13 (2H, m), 7,22-7,29 (2H,m).
G)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2-difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (272 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 4 horas a 60 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego de que el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (192 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,) δ 0,56-0,65 (2H, m), 0,69-0,79 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,30-1,57 (6H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,25-3,35 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,55 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 12,1 Hz), 6,50 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,19-7,30 (4H, m).
Ejemplo 169
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-propoxibenzaldehído
Se agregó 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído (330 mg), 1-yodopropano (389 mg) y carbonato de sodio (317 mg) a DMF (3,0 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,69-0,76 (2H, m), 1,02-1,10 (5H, m), 1,73-1,85 (2H, m),2,09-2,19 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,94 (1H,s).
B) 2-cilopropil-2’,4’-difluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregaron ciclopropil-4-yodo-5-propoxibenzaldehído (290 mg), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (277 mg), diciclohexilo(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (54,1 mg),tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (56,3 mg) y una solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (1,3 mL) en tolueno (5,0 mL) en una atmósfera de argón, se agitó el resultado durante la noche a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (250 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 317,1.
C) 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (301 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (251 mg) a una solución del residuo obtenido y 2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído (250 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (350 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,76 (4H,m), 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 (3H,s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,391,63 (5H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,31-3,44 (4H, m), 3,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,62 (2H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,12-4,21 (2H, m), 6,45 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,82-6,% (2H, m), 7,16-7,24 (1H, m).
D)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,1 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’difluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (327 mg) en etanol (3,0 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (etanol/agua) del sólido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (192 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,51-0,69 (2H, m), 0,74 (2H, dd, J = 8,5,3,2 Hz), 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, s), 1,38-1,63 (5H, m), 2,12-2,21 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 10,9 Hz), 3,27 (2H, s), 3,42 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,54 (2H, d, J = 9,9 Hz), 3,74 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,79-3,87 (4H, m), 6,47 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,82-6,96 (2H, m), 7,15-7,25 (1H, m).
Ejemplo 170
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-((2,2-difluorociclopropil)etoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-6-(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de metanosulfonato de 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 2-(2,2difluorociclopropil)etilo, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la Etapa F del Ejemplo 166.
MS (ESI+): [M+H]+ 361,2.
B) 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-6-(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 166.
MS (ESI+): [M+H]+ 626,5.
C)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-(2,2-difluorociclopropil)etoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa H del Ejemplo 166.
Ejemplo 171
Un isómero ópticamente activo de ácido 1-(2-((2'-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se llevó a cabo el fraccionamiento de un racemato (350 mg) de ácido 1-(2-((2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico mediante el uso SFC (columna: CHIRALPAK ADH (LA145) 46 mmID x 250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol/dietilamina = 700/700/150), mediante lo cual se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención breve como un compuesto del título (126 mg). El tiempo de retención (ADH) fue 3,61 minutos.
Ejemplo 172
Un isómero ópticamente activo de ácido 1-(2-((2'-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se llevó a cabo el fraccionamiento de un racemato (350 mg) de ácido 1-(2-((2-(2,2-difluorociclopropil)-6-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico mediante el uso SFC (columna: CHIRALPAK ADH (LA145) 46 mmID x 250 mmL, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd., fase móvil: dióxido de carbono/metanol/dietilamina = 700/700/150), mediante lo cual se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención larga como un compuesto del título (136 mg). El tiempo de retención (ADH) fue 4,96 minutos.
Ejemplo 173
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico
A)
2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4'-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 4-metailbencenosulfonato de 3(metilsulfonil)propilo, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en el Ejemplo F del Ejemplo 166.
MS (ESI+): [M+H]+ 377,1.
B) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metilsulfonil)propoxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 166.
MS (ESI+): [M+H]+ 642,5.
C)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-(metilsulfonil)propoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-(3-metilsulfonil)propoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa H del Ejemplo 166.
Ejemplo 174
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
A)
1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (417 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (335 mg) a una solución del residuo obtenido y ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (300 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 564,2.
B)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (1,4 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo (200 mg) en metanol (3 mL), y el resultado se agitó durante 2 días a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (metanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (65,0 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,61 (2H,m), 0,67-0,82 (5H, m), 1,11 (3H,t,J = 6,9 Hz), -1,35 (2H, d, J = 9,8 Hz), 1,43-1,55 (3H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,1 Hz), 2,81 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,14 (2H, brs), 3,26-3,39 (4H, m), 3,403,59 (4H, m), 3,92 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,42 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,15-7,29 (4H, m).
Ejemplo 175
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-etoxietoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-6-(2-etoxietoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4'-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 1-bromo-2-etoxietano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 166.
MS (ESI+): [M+H]+ 329,2.
B) 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-etoxietoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-6-(2-etoxietoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 166.
MS (ESI+): [M+H]+ 594,5.
C)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-etoxietoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-(2-etoxietoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa H del Ejemplo 166.
Ejemplo 176
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) ((3,5-dietoxi-4-yodobencil)oxi)dimetilsilano de terc-butilo
Se agregó terc-butildimetilclorosilano (2,06 g), (3,5-dietoxi-4-yodofenil)metanol (3,67 g), imidazol (1,16 g) y DMF (10 mL), y se agitó el resultado durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,56 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,48 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,10 (4H, q, J = 6,9 Hz), 4,70 (2H, s), 6,47 (2H, s).
B) 1-(4-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)ciclobutanol
Se agregó n-butil litio (solución de hexano 1,6 M, 9,80 mL) a una mezcla de terc-butil((3,5-dietoxi-4yodobencil)oxi)dimetilsilano (4,56 g) y THF (30 mL) a -78 ºC y el resultado se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se agregó ciclobutanona (1,17 mL) a la mezcla de reacción a -78 ºC, se entibió el resultado hasta temperatura ambiente y se agitó durante 50 minutos. Luego de que se agregaron secuencialmente una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio y se luego concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,94 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,41 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,68-1,85 (1H, m), 2,15-2,39 (1H, m), 2,39-2,50 (2H, m), 2,61 (1H, s), 2,65-2,83 (2H, m), 4,02 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,68 (2H, s), 6,49 (2H, s).
C) terc-butil((3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencil)oxi)dimetilsilano
Se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %, 0,245 g) a una mezcla de 1-(4-(((tercbutil(dimetil)silil)oxi)metil)-2,6-dietoxifenil)iclobutanol (1,94 g) y DMF (25 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Se agregó yodometano (0,478 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,63 g).
1HNMR (300MHz,CDCl3) δ 0,11 (6H,s), 0,96(9H, s), 1,40(6H,t,J = 7,0Hz), 1,68-1,86 (IH, m), 2,08-2,29 (IH, m), 2,342,67 (4H, m), 3,15 (3H, s), 4,01 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (2H, s), 6,49 (2H, s). D) (3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)fenil)metanol Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1,0 M, 6,20 mL) a una mezcla de terc-butil((3,5-dietoxi-4-(1
metoxiciclobutil)bencil)oxi)dimetilsilano (1,63 g) y THF (25 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de secarse en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,05 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,40 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,67-1,85 (2H, m), 2,06-2,29 (1H, m), 2,39-2,69 (4H, m), 3,14 (3H, s), 4,02 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,52 (2H,s).
C) 3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzaldehído Mediante el uso de (3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)fenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,44 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,68-1,87 (1H, m), 2,08-2,28 (1H, m), 2,43-2,67 (4H, m), 3,15
(3H, s), 4,09 (4H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (2H, s), 9,89 (1H, s). F) 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 544,5.
G) Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metoxiciclobutil)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 177 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4'-fluoro-5-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-propoxibifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 1-yodopropano, se obtuvo el compuesto
del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 113.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,62 (2H, m), 0,73-0,85 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,68-1,85 (3H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,27-7,38 (3H, m), 7,50-7,59 (2H,m), 10,37 (1H,s). B) 1-(2-((2-ciclopropil-4'-fluoro-5-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidina-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxílato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-propoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 564,3. C) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 178
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3',4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4] oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
A) 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-piperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (352 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4carbaldehído (327 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (377 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (445 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,82 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22-1,30 (9H, m), 1,36-1,48 (2H, m), 1,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,14 (2H, d, J = 13,0 Hz), 2,85-2,97 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,33 3,38 (2H, m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,52-3,58 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,97 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,53 (2H, s), 7,04-7,24 (3H, m).
B) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,5 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílato de etilo (428 mg) en metanol (8 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC. Se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2 M (2 mL) y el resultado se agitó 8 horas a 80 ºC. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1 mL) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 15 horas a 80 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (340 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,18 (6H,t, J = 6,9Hz), 1,29-1,41 (2H, m), 1,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,88-2,00 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,27-3,50 (8H, m), 3,70 (2H, brs), 3,98 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,72 (2H, brs), 7,06-7,14 (1H, m), 7,23-7,33 (1H, m), 7,33-7,44 (1H,m).
Ejemplo 179
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso 2-ciclopropil-4’-fluoro)-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 1-bromo-2-metoxietano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 113.
MS (ESI+): [M+H]+ 315,2.
E) 1-(2-((2-ciclopropil-4'-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 580,3.
C) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 180
Ácido 1-(2-((2,5-diciclopropil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) Trifluorometanosulfonato de 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-formilbifenil-3-ilo
Se agitó una solución de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehída (600 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,82 mL), bis(trifluorometanosulfonimida) de N-fenilo (1,00 g) y 4-dimetilaminopiridina (28,6 mg) en THF (15 mL) durante 5 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó ácido clorhídrico 1 M y luego se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (647 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80-1,02 (4H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 7,31-7,41 (3H, m), 7,52-7,61 (2H, m), 7,74 (1H, s), 10,07 (1H, s).
B) 2,5-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-formilbifenil-3-ilo y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,64-0,72 (2H, m), 0,75-0,90 (4H, m), 0,96-1,05 (2H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 2,692,80 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,46-7,54 (2H, m), 10,47 (1H, s).
C) 1-(2-((2,5-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo y 2,5-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 546,2.
D) Ácido 1-(2-((2,5-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2,5-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 181
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-isopropoxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído, 2-yodopropano y carbonato de cesio en lugar de carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 113.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,53-0,61 (2H, m), 0,75-0,83 (2H, m), 1,32 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,73 (1H, tt, J = 8,4, 5,3 Hz), 4,774,88 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,27-7,37 (3H, m), 7,49-7,58 (2H, m), 10,34 (1H, s).
B) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-isopropoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 564,2.
C) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 182
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
A) 2,6-dietoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Una mezcla de 4-bromo-3,5-dietoxibenzaldehído (4,0 g), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (5,80 g), fosfato de tripotasio (12,5 g) y dioxano (50 mL) de desgasificó durante 45 minutos. Se le agregaron (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (1,20 g) y bromuro de tetrabutilammonio (945 mg) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 14 horas en una atmósfera de argón. Luego de que se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se le agregó acetato de etilo y el resultado se filtró mediante el uso de celite. El filtrado obtenido se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,30 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (6H, t, J = 6,96 Hz), 4,02-4,13 (4H, m), 7,10 (1H, td, J = 8,1,2,4 Hz), 7,22-7,28 (3H, m), 7,33 (1H, q, J = 8,3 Hz), 9,98 (1H, s).
B) 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxila to de terc-butilo (351 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2,6-dietoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído (327 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (377 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (442 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,82 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20-1,29 (9H, m), 1,36-1,48 (2H, m), 1,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,14 (2H, d, J = 13,1 Hz), 2,85-2,97 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,32-3,38 (2H, m), 3,39-3,49 (2H, m), 3,53-3,59 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,93-4,03 (4H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,53 (2H, s), 6,79-6,91 (2H, m), 7,19-7,27 (1H, m).
C) Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (2,5 mL) a una solución de 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílato de etilo (423 mg) en metanol (8 mL) y el resultado se agitó durante 7 horas a 70 ºC. Se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2 M (2,5 mL) y el resultado se agitó 15 horas a 70 ºC. Se le agregó adicionalmente una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (2,5 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (338 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,16 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,29-1,41 (2H, m), 1,50 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,95 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,76-2,93 (2H, m), 3,20-3,53 (10H, m), 3,94-4,06 (4H, m), 6,79 (2H, brs), 7,02-7,12 (IH, m), 7,15-7,32 (2H, m).
Ejemplo 183
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1R)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2.6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-(((1R)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4-yodobenzaldehído
Se agregó 4-metilbencenosulfonato de ((1R)-2,2-difluorociclopropil)metilo (460 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5hidroxi-4-yodobenzaldehído (301 mg), carbonato de potasio (289 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (392 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,77 (2H, m), 1,07-1,16 (2H, m), 1,34-1,47 (1H, m), 1,58-1,72 (1H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 4,10-4,28 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,91 (1H, s).
B) 2-ciclopropil-6-(((1R)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (148 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-(((1R)-2,2difluorociclopropil)metoxi) 4-yodobenaldehído (383 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (212 mg), fluoruro de cesio (461 mg) y DME (10 mL) y el resultado se agitó durante 20 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (170 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,76 (2H, m), 0,82-0,89 (2H, m), 1,02-1,16 (1H, m), 1,36-1,50 (1H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 1,79-1,96 (1H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,24-7,31 (3H, m), 9,94 (1H, s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1R)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (170 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-6-(((1R)-2,2difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (170 mg) y THF (10 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (189 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (205 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,71-0,80 (2H, m), 0,97-1,10 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33-1,51 (3H, m), 1,54-1,65 (1H, m), 1,80-1,91 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,30-3,43 (4H, m), 3,50-3,56 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,84-4,01 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m).
D) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1R)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2.6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1R)2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (205 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 5 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolecto mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (110 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,63 (2H, m), 0,68-0,77 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,21-1,43 (3H, m), 1,45-1,64 (2H, m), 1,85-2,05 (3H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,18 (2H, bis), 3,25-3,38 (4H, m), 3,45 (2H, brs), 3,57 (2H, bis), 3,84-3,95 (1H, m), 3,984,08 (1H, m), 6,48 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,17-7,30 (4H, m).
Ejemplo 184
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído y trifluorometanosulfonato de 2,2,2trifluoroetilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 113.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,57-0,66 (2H, m), 0,79-0,88 (2H, m), 1,73-1,85 (1H, m), 4,98 (2H, q, J = 8,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,30-7,40 (3H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 10,31 (1H, s).
B) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 604,3.
C) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 185
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-metoxi-4-vinilbenzoal de metilo
Se agregó un aducto de diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (1,50 g) a una mezcla de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (4,50 g), viniltrifluoroborato de potasio (4,92 g), trietilamina (5,12 mL) y etanol (30 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo, la capa orgánicas se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,53 g).
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,38 (IH, d, J = 10,9 Hz), 5,84 (IH, d, J = 17,6 Hz), 6,71 (IH, dd, J = 17,6,10,9 Hz), 6,98 (IH, s), 7,03 (IH, dd, J = 8,0,1,4 Hz), 7,78 (IH, d, J = 8,0 Hz).
B) 2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)benzoato de metilo
Se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (1,76 mL) y cloruro de tricloroacetilo (6,32 mL) en DMF (5 ml) a una mezcla de 2-metoxi-4-vinilbenzoato de metilo (3,63 g), par cobre cinc (9,12 g) y DME (10 mL) a 0 ºC durante 20 minutos. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante4 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se le agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada a la mezcla de reacción y el resultado se filtró mediante celite. El filtrado se extrajo mediante acetato de etilo, la capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó polvo de cinc (4,94 g) a una mezcla del residuo obtenido y ácido acético (30 mL), y el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y se llevó a cabo la extracción del filtrado obtenido mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,40 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,15-3,37 (2H, m), 3,44-3,61 (2H, m), 3,63-3,79 (IH, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,88 (1H, s), 6,90-6,96 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz).
C) 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibenzoato de metilo
Se agregó trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (3,78 mL) a una mezcla de 2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)benzoato de metilo (2,40 g) y tolueno (30 mL) a temperatura ambiente bajo un flujo de nitrógeno y el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,66 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,54-2,83 (2H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,32-3,48 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,0,1,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz).
D) 5-bromo-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibenzoato de metilo
Se agregó bromo (0,531 mL) a una mezcla de 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibenzoato de metilo (1,66 g) y ácido acético (15 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y una solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se extrajo mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,80 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,53-2,79 (2H, m), 3,00-3,21 (2H, m), 3,53-3,74 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,99 (1H, s).
E) 5-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxobenzoato de metilo
Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (344 mg) a una mezcla de 5-bromo-4-(3,3-difluorociclobutil)-2metoxibenzoato de metilo (1,80 g), ácido ciclopropilborónico (1,15 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (331 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (8,06 mL) y tolueno (30 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,47 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,66 (2H, m), 0,84-0,98 (2H, m), 1,62-1,81 (1H, m), 2,56-2,83 (2H, m), 2,97-3,18 (2H, m), 3,75-3,90 (4H, m), 3,92 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,51 (1H, s).
F) 5-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibenzaldehído
Se agregó una solución de 5-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibenzoato de metilo (1,47 g) en THF (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (188 mg) en THF (20 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitación durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa al 15 % (0,20 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Se agregó agua (0,60 mL) a la mezcla de reacción, se agitó el resultado durante 30 minutos, se filtró y luego se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (4,31 g) a una solución del residuo obtenido en tolueno (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,24g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,69 (2H, m), 0,89-0,97 (2H, m), 1,62-1,79 (1H, m), 2,59-2,84 (2H, m), 2,96-3,19 (2H, m), 3,77-3,92 (1H, m), 3,95 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,52 (lH,s), 10,40 (1H,s).
G) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (824 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y adicionalmente se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se mezcló el residuo obtenido con 5-ciclopropil-4-(3,3-difluorociclobutil)2-metoxibenzaldehído (500 mg) y THF (5 mL), se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (597 mg) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (748 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,47-0,66 (2H, m), 0,80-0,93 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37-1,53 (2H, m), 1,67-1,79 (1H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,56-2,80 (2H, m), 2,88-3,10 (4H, m), 3,24 (2H, s), 3,31-3,43 (4H, m), 3,47-3,57 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,72-3,90 (4H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 6,70 (IH, s), 6,93 (1H, s).
H) Ácido 2-(2-(5-ciclipropil-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-(5-ciclopropil-4-(3,3-difluorocyclobutil)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4] oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (740 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (4,18 mL), metanol (5 mL) y THF (5 mL) durante 2 horas a 60 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se le agregó acetato de etilo, el solvente se retiró mediante destilación. Luego de que se lavó el sólido obtenido con éter, se llevó a cabo la recristalización (hexano/etanol) del sólido lavado, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (400 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,45-0,55 (2H, m), 0,79-0,92 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,29-1,43 (2H, m), 1,72-1,84 (IH, m), 1,90 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,62-3,14 (8H, m), 3,17-3,56 (8H, m), 3,61-3,84 (4H, m), 6,81 (IH, s), 6,86 (IH, s).
Ejemplo 186
Ácido 1-(2-((2'-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-etoxi-4’-fluoro-6-vinilbifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó un aducto de diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (1,35 g) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(((trifluorometl)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de etilo (7,19 g), viniltrifluoroborato de potasio (3,31 g), trietilamina (4,59 mL) y etanol (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 90 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,19 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,19-1,28 (3H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,74 (IH, d, J = 16,5 Hz), 6,43 (IH, dd, J = 17,5,11,0 Hz), 7,04-7,14 (2H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,51 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,94 (IH, d, J = 1,4 Hz).
B) 2-etoxi-4’-fluoro-6-(3-oxociclobutil)bifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (1,85 mL) y cloruro de tricloroacetilo (5,53 mL) en DMF (5 ml) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-vinilbifenil-4-carboxilato de etilo (5,19 g), par cobre cinc (15,9 g) y DME (40 mL) a 0 ºC durante 20 minutos. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se le agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada a la mezcla de reacción y el resultado se filtró mediante celite. Se llevó a cabo la extracción en el filtrado obtenido mediante acetato de etilo, la capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con ácido acético (30 mL), se agregó polvo de cinc (4,32 g) a la mezcla a 0 ºC y el resultado se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y se extrajo el filtrado mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,69 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18-1,27 (3H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,99-3,25 (4H, m), 3,41-3,61 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,02-7,23 (4H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,1 Hz).
C) 2-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo
Se agregó trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (5,73 mL) a una mezcla de 2-etoxi-4’-fluoro-6-(3oxociclobutil)bifenil-4-carboxilato de etilo (3,69 g) y tolueno (30 mL) a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno y se agitó el resultado durante 3 horas a la misma temperatura. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción del resultado mediante acetato de etilo. Luego de que se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,44 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,45-2,63 (4H, m), 3,18-3,38 (1H, m), 4,02 (2H,q,J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,05-7,19 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,64 (1H, s).
D) 2-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó una solución de 2-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (2,44 g) en THF (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (245 mg) en THF (20 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (0,25 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuosa al 15 % (0,25 mL), el resultado se agitó durante 5 minutos y luego se le agregó agua (0,75 mL) adicionalmente. Luego de que la mezcla de reacción se agitara durante 1 hora, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (5,61 g) a una solución del residuo obtenido en tolueno (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, el solvente del filtrado obtenido se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,98 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18-1,26 (3H, m), 2,44-2,72 (4H, m), 3,18-3,42 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,067,19 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,47 (1H, s), 10,02 (1H, s),
E) 1-(2-((2-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (628 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo y adicionalmente se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4’fluorobifenil-4-carbaldehído (500 mg) y THF (5 mL), la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (475 mg) a temperatura ambiente y luego el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (846 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,13-1,22 (6H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39-1,54 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,37-2,61 (4H, m), 2,90-3,04 (2H, m), 3,13-3,45 (7H, m), 3,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,69 (2H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,07-4,16 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,84 (1H,s), 7,02-7,16 (4H,m).
F) Ácido 1-(2-((2'-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((2-(3,3-difluorociclobutil)-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (840 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (4,2 mL), etanol (5 mL) y THF (5 mL) durante 1 hora a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se le agregó acetato de etilo, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración, se lavó con dietiléter y se cristalizó (hexano/acetato de etilo) mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (345 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,19 (6H, m), 1,28-1,45 (2H, m), 1,80-2,02 (2H, m), 2,41-2,48 (2H, m), 2,802,96 (2H, m), 3,07-3,22 (3H, m), 3,24-3,39 (6H, m), 3,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,12-7,29 (4H, m).
Ejemplo 187
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-5-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4-yodobenzaldehído
Se agregó 4-metilbencenosulfonato de ((1S)-2,2-difluorociclopropil)metilo (465 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5hidroxi-4-yodobenzaldehído (304 mg), carbonato de potasio (292 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (389 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,77 (2H, m), 1,06-1,16 (2H, m), 1,34-1,47 (1H, m), 1,57-1,72 (1H, m), 2,10-2,24 (2H, m), 4,10-4,19 (1H, m), 4,20-4,29 (1H, m), 7,05 (1H, d,J = 1,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,91 (1H, s).
B)
2-ciclopropil-6-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (144 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-(((1S)-2,2difluorociclopropil)metoxi)-4-yodobenaldehído (373 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (207 mg), fluoruro de cesio (450 mg) y DME (10 mL), el resultado se agitó durante 11 horas a 100 ºC y durante 6 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (261 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,76 (2H, m), 0,81-0,91 (2H, m), 1,01-1,15 (1H, m), 1,36-1,50 (1H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 1,79-1,96 (1H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,10-7,18 (2H, m), 7,24-7,30 (3H, m), 9,94 (1H, s).
C) 2-(2-((2-ciclopropil-6-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct
6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (254 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-6-(((1S)-2,2difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (254 mg) y THF (10 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (282 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (304 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,72-0,80 (2H, m), 0,97-1,10 (IH, m), 1,19-1,29 (6H, m), 1,32-1,51 (3H, m), 1,54-1,65 (IH, m), 1,78-1,92 (IH, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,30-3,44 (4H, m), 3,50-3,56 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,84-4,02 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,70 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m).
D) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1S)2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (295 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 5 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en una solución mezclada acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (180 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,62 (2H, m), 0,68-0,77 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,21-1,43 (3H,m), 1,45-1,64 (2H, m), 1,85-2,05 (3H,m), 2,82-2,94 (2H,m), 3,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,25-3,37 (4H, m), 3,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, s), 3,84-3,93 (IH, m), 3,98-4,08 (IH, m), 6,46 (IH, s), 6,80 (IH, s), 7,17-7,30 (4H, m).
Ejemplo 188
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-propoxibenzaldehído
Se agregó trifluorometanosulfonato de 1-yodopropano (810 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4yodobenzaldehído (915 mg), carbonato de potasio (878 mg) y DMF (20 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. Luego de agregar el agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1.02 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,77 (2H, m), 1,03-1,17 (5H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,11-2,23 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,91 (lH,s).
B) 2-ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (227 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-4-yodo-5propoxibenzaldehído (511 mg), ácido (2-fluorofenil)borónico (325 mg), fluoruro de cesio (706 mg) y DME (15 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (425 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,92 (7H, m), 1,57-1,72 (3H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,11-7,29 (4H, m), 7,32-7,41 (1H, m), 9,95 (1H, s).
C) 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 6-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (228 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-2'-fluoro-6-propoxibifenil-4carbaldehído (196 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (253 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y se llevó a cabo el fraccionamiento del producto purificado obtenido mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1 %). Se concentró la fracción obtenida bajo presión reducida, se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa al residuo obtenida y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (216 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,75 (4H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,19-1,29 (6H, m), 1,38-1,64 (5H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,90-3,04 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,33-3,44 (4H, m), 3,55-3,72 (4H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,07-7,20 (2H, m), 7,22-7,36 (2H, m).
D) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2'-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (213 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 60 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolecto mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (151 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,53-0,61 (2H, m), 0,66-0,78 (5H, m), 1,14 (3H, s), 1,54 (5H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,81-2,94 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,25-3,37 (4H, m), 3,45 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,55 (2H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,18-7,29 (3H, m), 7,33-7,44 (1H, m).
Ejemplo 189
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(4,4-difluoropiridin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo
Se agitó una mezcla de 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo (2,17 g), carbonato de potasio (3,25 g), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (3,71 g) y DMF (30 mL) durante la noche a 120 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,24 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,87-2,21 (4H, m), 3,43-3,56 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,40 (IH, d, J = 2,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,81 (IH, d, J = 8,8 Hz).
B) 5-bromo-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxobenzoato de metilo
Se agregó N-bromosuccinimida (812 mg) a una mezcla de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzoato (1,24 g) y acetonitrilo (15 mL), y el resultado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y una solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se extrajo mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,36 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,09-2,32 (4H, m), 3,13-3,27 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,59 (1H, s), 8,05 (1H,s).
C) 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo
Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (239 mg) a una mezcla de 5-bromo-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2metoxibenzoato de metilo (1,36 g), ácido ciclopropilborónico (962 mg), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (230 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (5,60 mL) y tolueno (30 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,32 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,77 (2H, m), 0,91-1,02 (2H, m), 1,94-2,07 (1H, m), 2,09-2,27 (4H, m), 3,14-3,28 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,35 (1H, s).
D) 5-Ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzaldehído
Se agregó una solución de 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo (1,32 g) en THF (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (154 mg) en THF (20 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (0,20 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuosa al 15 % (0,20 mL), el resultado se agitó durante 5 minutos y luego se le agregó agua (0,60 mL) adicionalmente. Luego de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (3,53 g) a una solución del residuo obtenido en tolueno (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se filtró la mezcla de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (610 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,72-0,80 (2H, m), 0,92-1,03 (2H, m), 1,89-2,03 (1H, m), 2,08-2,30 (4H, m), 3,23-3,34 (4H, m), 3,90 (3H, s), 6,51 (1H, s), 7,34 (1H, s), 10,30 (1H, s).
E) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (570 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo obtenido y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se mezcló el residuo obtenido con 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin1-il)-2-metoxibenzaldehído (485 mg) y THF (5 mL), se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (475 mg) a esta a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (706 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,70 (2H, m), 0,88-0,97 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,51 (2H, m), 1,94-2,27 (7H, m), 2,86-3,02 (2H, m), 3,13 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,27 (2H, s), 3,37 (2H, dt, J = 13,4,4,1 Hz), 3,45-3,60 (2H, m), 3,67-3,91 (7H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,54 (IH, s), 6,69 (IH, s).
F) Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(4,4-difluoropiridin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4] oct6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (700 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,75 mL), etanol (5 mL) y THF (5 mL) durante 1 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se le agregó acetato de etilo, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida y el sólido obtenido se lavó con dietiléter. Adicionalmente, se llevó a cabo la recristalización (hexano/etanol) del sólido lavado, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (275 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,62 (2H, m), 0,86-0,96 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,28-1,42 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,02-2,22 (5H, m), 2,79-2,96 (2H, m), 3,01-3,14 (6H, m), 3,20-3,51 (8H, m), 3,74 (3H, s), 6,61 (IH, s), 6,63 (IH, s).
Ejemplo 190
Ácido 1-(2-((5-ciano-2-ciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
A) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 522,3.
B) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo y terc-butóxido de potasio en lugar de hidruro de sodio, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-0,78 (2H, m), 0,84-0,95 (2H, m), 1,13-1,22 (6H, m), 1,34-1,49 (2H, m), 1,81 (1H, s), 1,93 (2H, d, J= 13,4 Hz), 2,78-2,92 (2H, m), 3,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,23-3,30 (4H, m), 3,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,65 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,27-7,36 (2H, m), 7,45-7,53 (2H, m).
C) 1-(2-((5-ciano-2-ciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agitó una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (700 mg), cianuro de cinc (377 mg) y tetrakistrifenilfosfina paladio(0) (124 mg) en DMF (10 mL) durante 5 horas a 90 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (490 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 531,2.
D) Ácido 1-(2-((5-ciano-2-ciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((5-ciano-2-ciclopropil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 191
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-2’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregaron (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (159 mg) a una mezcla de 3-ciclopropil-5(ciclopropilmetoxi)-4-yodobenzaldehído (373 mg), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (344 mg), fluoruro de cesio (497 mg) y DME (10 mL), y el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego se llevó a cabo una extracción del filtrado obtenido mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,15-0,23 (2H, m), 0,43-0,52 (2H, m), 0,62-0,79 (2H, m), 0,81-0,90 (2H, m), 1,01-1,15 (1H, m), 1,59-1,70 (1H, m), 3,78-3,93 (2H, m), 6,88-7,01 (2H, m), 7,07 (1H, d, J= 1,1 Hz), 7,19-7,29 (2H, m), 9,94 (1H, s).
B) 1-(2-((2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (313 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)2’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído (296 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (347 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (385 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,11-0,18 (2H, m), 0,39-0,47 (2H, m), 0,53-0,69 (2H, m), 0,70-0,77 (2H, m), 0,98-1,09 (1H, m), 1,19-1,29 (6H, m), 1,39-1,62 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,31-3,43 (4H, m), 3,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,62 (2H, s), 3,69-3,83 (2H, m), 4,16 (2H, q,J = 7,1 Hz), 6,46 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,83-6,96 (2H, m), 7,18-7,25 (1H,m).
C) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-6(ciclopropilmetoxi)-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidino-4carboxilato de etilo (371 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/acetato d1e etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (203 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,10-0,18 (2H, m), 0,35-0,42 (2H, m), 0,52-0,61 (2H, m), 0,67-0,76 (2H, m), 0,931,05 (1H, m), 1,14 (3H, s), 1,30-1,52 (3H, m), 1,90 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,26-3,37 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,54 (2H, s), 3,69-3,84 (2H, m), 6,46 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,07-7,17 (1H, m), 7,23-7,35 (2H, m), 12,44 (1H, brs).
Ejemplo 192
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
A) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (420 mg) ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4carbaldehído (287 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (338 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (570 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,56 (2H, m), 0,70-0,80 (5H, m), 1,15-1,22 (3H, m), 1,31-1,44 (2H, m), 1,51 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,68-1,79 (IH, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 3,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,26-3,30 (2H, m), 3,33-3,45 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (IH, s), 6,83 (IH, s), 7,26 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,44-7,52 (2H,m).
B) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,6 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo (570 mg) en etanol (5,0 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (metanol hidratado) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (335 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,56 (2H, m), 0,71-0,82 (5H, m), 1,26-1,40 (2H, m), 1,49 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,68-1,80 (IH, m), 1,93 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,81 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,22-3,39 (4H, m), 3,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,54 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,74 (IH, s), 6,84 (IH, s), 7,26 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 8,6,5,6 Hz).
Ejemplo 193
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina4-carboxílico
A) 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (235 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (252 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 2ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldeído (195 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y se llevó a cabo el fraccionamiento del mismo mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1 %). Se concentró la fracción obtenida, se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (258 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,75 (4H, m), 0,76-0,85 (6H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36-1,48 (2H, m), 1,511,65 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,85-2,97 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,32-3,50 (4H, m), 3,53-3,72 (4H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,07-7,20 (2H, m), 7,22-7,35 (2H, m).
B) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una mezcla de 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro-6propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo (245 mg), etanol (6 mL) y metanol (2 mL), el resultado se agitó durante 5 horas a 70 ºC. Se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2 M (1,5 mL) y el resultado se agitó 15 horas a 70 ºC. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a la mezcla de reacción, y el resultado se agitó durante 20 horas a 80 ºC, se le agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1 mL), el resultado se agitó 5 horas a 80 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego de que el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (135 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,53-0,63 (2H, m), 0,68-0,89 (8H, m), 1,28-1,40 (2H, m), 1,42-1,56 (5H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,74-2,88 (2H, m), 3,17 (2H, brs), 3,28-3,40 (4H, m), 3,46 (2H, bis), 3,58 (2H, brs), 3,83 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,44 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,18-7,28 (3H, m), 7,33-7,44 (1H, m), 12,47 (1H, brs).
Ejemplo 194
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
A) 2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó yodometano (235 mg) a una mezcla de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído (257 mg), carbonato de potasio (278 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de agregar agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (280 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,70 (2H, m), 0,76-0,84 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,66-1,78 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,81 (1H, s), 7,10-7,18 (2H, m), 7,37-7,47 (3H,m), 10,48 (1H,s).
B) trans-4-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó trietilamina (163 mg) a una mezcla de clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo (233 mg), 2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (276 mg) y THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (342 mg) a esta y el resultado se agitó durante 15 horas a la misma temperatura. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (398 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,55-0,62 (2H, m), 0,72-0,80 (2H, m), 1,34-1,58 (7H, m), 1,70 1,81 (IH, m), 1,95-2,13 (4H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 3,21 (2H, s), 3,42-3,48 (2H, m), 3,50-3,55 (2H, m), 3,66-3,72 (5H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,67 (IH, s), 6,84 (IH, s), 7,06-7,13 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m).
C) Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (2 mL) a una solución de trans-4-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (387 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 5 horas a 70 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (247 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,57 (2H, m), 0,70-0,80 (2H, m), 1,21-1,45 (7H, m), 1,68-1,79 (1H, m), 1,821,98 (4H, m), 2,11-2,23 (1H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 3,18-3,26 (4H, m), 3,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,56 (2H, s), 4,02 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,21-7,31 (2H, m), 7,47 (2H, dd, J = 8,5,5,7 Hz), 12,07 (1H, bre).
Ejemplo 195
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
A) 4-cilopropil-2-metoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,72-0,81 (2H, m), 0,96-1,11 (2H, m), 1,80-1,98 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,69 (1H,d,J=1,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz).
B) 5-bromo-4-ciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 4-ciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa D del Ejemplo 185.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,81 (2H, m), 1,04-1,16 (2H, m), 2,13-2,28 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,49 (1H, s), 7,99 (1H, s).
C) 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 5-bromo-4-ciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa K del Ejemplo 88.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,79 (2H, m), 0,89-0,98 (2H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,10 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,31-7,42 (2H, m), 7,68 (1H, s).
D) 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-carbaldehído
Mediante el uso de 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa D del Ejemplo 10.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,74-0,84 (2H, m), 0,93-1,04 (2H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 3,93 (3H, s), 6,46 (1H, s), 7,10 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 8,7,5,4 Hz), 7,67 (1H, s), 10,41 (1H, s).
E) 1-(2-((6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 536,5.
F) Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((6-ciclopropil-4’-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 196
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído, 3-yodooxetano y carbonato de cesio en
lugar de carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 113.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,64 (2H, m), 0,74-0,85 (2H, m), 1,68-1,82 (1H, m), 4,64 (2H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 4,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,44-5,54 (1H, m), 6,62 (1H, s), 7,26-7,37 (3H, m), 7,47-7,57 (2H, m), 10,42 (1H, s). B) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-il)metil)'5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 578,1. C) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 197 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 198 Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 4-(3,3-difluoropirroldin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina, se obtuvo el
compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,43-2,60 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,68-3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,99 (IH, d, J = 2,2 Hz), 6,12 (IH, dd, J = 8,7,2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz). B) 5-bromo-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título de
forma similar a la Etapa B del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,31-2,57 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,88-4,00 (5H, m), 6,34 (1H, s), 8,04 (1H, s). C) 5-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 5-bromo-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo y ácido ciclopropilborónico, se
obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,77 (2H, m), 0,88-1,01 (2H, m), 1,80-1,95 (1H, m), 2,35-2,57 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,87-3,96 (5H, m), 6,27 (1H, s), 7,61 (1H, s). D) 5-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzaldehído Mediante el uso de 5-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del
título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 189. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,78 (2H, m), 0,86-1,00 (2H, m), 1,76-1,95 (1H, m), 2,48 (2H, tt, J = 13,7,6,9 Hz),
3,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 13,4 Hz), 6,18 (1H, s), 7,58 (1H, s), 10,22 (1H, s). E) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 5-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 189. MS (ESI+): [M+H]+ 547,5. F) Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(5-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en
7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa F del Ejemplo 189. Ejemplo 199 Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico A) 5-bromo-2-etoxibenzaldehído Mediante el uso de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído y yodoetano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a
la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9,2,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,42 (1H, s). B) 5-ciclopropil-2-etoxibenzaldehído Mediante el uso de 5-bromo-2-etoxibenzaldehído y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de
manera similar a la de la Etapa K del Ejemplo 88. MS (ESI+): [M+H]+ 191,2. C) 1-(2-(5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 5-ciclopropil-2-etoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 456,4.
D) Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 200
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico A) 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo y 4-hidroxipiperidina, se obtiene el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,74 (3H, m), 1,91-2,08 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 3,64-3,76 (2H, m), 3,83 (3H, s) 3,86-3,99 (4H, m), 6,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,9 Hz). B) 4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa B del Ejemplo 97.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,09 (6H, s), 0,80-1,02 (9H, m), 1,59-1,72 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 3,48-3,63 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,914,00 (1H, m), 6,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,42-6,53 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,9 Hz).
C) 5-bromo-4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,09 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,68-1,84 (2H, m), 1,86-2,01 (2H, m), 2,90-3,04 (2H, m), 3,24-3,38 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,88-3,98 (4H, m), 6,58 (1H, s), 8,04 (1H, s).
D) 4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-5-ciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 5-bromo-4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,10 (6H, s), 0,65-0,76 (2H, m), 0,83-1,02 (11H, m), 1,67-1,82 (2H, m), 1,86-1,99 (2H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,85-2,99 (2H, m), 3,24-3,51 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87-3,95 (4H, m), 6,54 (1H, s), 7,34 (1H, s).
E) Acetato de 4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-5-ciclopropil-2-metoxibencilo
Se agregó una solución de 4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-5-ciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo (2,49 g) en THF (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio aluminio (255 mg) en THF (20 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (0,25 mL), una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 % (0,25 mL) y agua (0,75 mL) de forma secuencial. Luego de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó anhídrido acético (5,00 mL) a una solución del residuo obtenido en piridina (20 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,05 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,10 (6H, s), 0,60-0,73 (2H, m), 0,85-1,00 (11H, m), 1,66-1,83 (2H, m), 1,86-1,99 (2H, m), 2,01-2,21 (4H, m), 2,77-2,92 (2H, m), 3,21-3,36 (2H, m), 3,76-3,91 (4H, m), 5,06 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,74 (1H, s).
F) Acetato de 5-ciclopropil-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metoxibencilo
Mediante el uso de acetato de 4-(4-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)piperidin-1-il)-5-ciclopropil-2-metoxibencilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 176.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,72 (2H, m), 0,86-1,02 (2H, m), 1,64-1,85 (2H, m), 1,97-2,21 (6H, m), 2,76-2,90 (2H, m), 3,24-3,39 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,83-3,92 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,74 (1H, s).
G) Acetato de 5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencilo
Mediante el uso de acetato de 5-ciclopropil-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metoxibencilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 168.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,73 (2H, m), 0,87-1,03 (2H, m), 1,94-2,20 (8H, m), 3,04 (2H, m), 3,11-3,26 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,68-4,97 (1H, m), 5,05 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,75 (1H, s).
H) (5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxifenil)metanol
Se agregó carbonato de potasio (499 mg) a una mezcla de acetato de 5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2metoxibencilo (580 mg) y metanol (15 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo, la capa orgánica obtenida se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (458 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,71 (2H, m), 0,88-1,00 (2H, m), 1,92-2,24 (5H, m), 2,89-3,04 (2H, m), 3,11-3,26 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,674,97 (1H, m), 6,59 (lH,s), 6,68 (lH,s).
I) 5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzaldehído
Se agregó dióxido de manganeso (1,42 g) a una solución de (5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2metoxifenil)metanol (458 mg) en tolueno (10 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (124 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,83 (2H, m), 0,90-1,05 (2H, m), 1,84-2,24 (5H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 3,22-3,42 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,69-5,02 (1H, m), 6,51 (1H, s), 7,33 (1H,s), 10,29 (1H,s).
J) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo y 5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 543,5.
K) Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 201
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-(benciloxi)-2-(morfolin-5-il)benzoato de metilo
Se agregaron 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (4,90), bencilbromuro (5,91 g) y carbonato de sodio (5,97 g) a DMF (30 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 50 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo un sólido. Se agregaron morfolina (9,37 g) y carbonato de potasio (14,9 g) a una solución del sólido obtenido en DMF (21 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 140 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título.
MS (ESI+): [M+H]+ 328,1.
B) 4-(benciloxi)-5-bromo-2-(morfolin-4-il)benzoato de metilo
Mediante el uso de 4-(benciloxi)-2-(morfolin-4-il)benzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 189.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,95-3,02 (4H, m), 3,68-3,73 (4H, m), 3,77 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,307,55 (5H, m), 7,88 (1H, s).
C) 5-ciclopropil-4-hidroxi-2-(morfolin-4-il)benzoato de metilo
4-(benciloxi)-5-bromo-2-(morfolin-4-il)benzoato de metilo (3,70 g), ácido ciclopropilborónico (1,57 g), diciclohexil(2’,6’dimetoxibifenil-2-il)fosfina (374 mg), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (417 mg) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (13,7 mL) a tolueno (100 mL) en una atmósfera de argón, y el resultado se agitó durante 1 hora a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo un sólido. El sólido obtenido se disolvió en metanol, 20% de hidróxido de paladio (50% de contenido de agua, 1,28 g) se le agregó a la solución, y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtiene el compuesto del título (1,90 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,46-0,62 (2H, m), 0,77-0,90 (2H, m), 1,87-1,99 (1H, m), 2,94 (4H, m), 3,58-3,82 (7H, m), 6,49 (1H, s), 7,21 (1H, s), 10,06 (1H, brs).
D) 5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo
Mediante el uso de 5-ciclopropil-4-hidroxi-2-(morfolin-4-il)benzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 180.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 0,68-0,76 (2H, m), 0,96-1,04 (2H, m), 1,86-1,97 (1H, m), 2,88-2,99 (4H, m), 3,643,73 (4H, m), 3,81 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,34 (1H, s).
E) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo
Mediante el uso de ciclopropil-2-(morfolin-4-il)-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo y ácido (4fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 356,2.
F) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,68 (2H, m), 0,77-0,88 (2H, m), 1,71-1,84 (1H, m), 2,97-3,07 (4H, m), 3,713,81 (4H, m), 6,99 (1H, s), 7,25-7,38 (3H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 10,22 (1H,s).
G) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)'-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 591,2.
H) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(morfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 202
Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)pyridin-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 6-(4-fluorofenil)-2-hidroxinicotinonitrilo
Se agregó de forma secuencial 2-cianoacetamida (1,44 g) y 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (3,00 g) a una mezcla de hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 1,37 g) y DMF (30 mL), el resultado se agitó durante 2 horas a 105 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que se agregó agua al residuo obtenido, se le agregó ácido acético para volverlo ácido, y el resultado se agitó durante 15 minutos a 70 ºC. Se agregó metanol a la mezcla de reacción para suspender, se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,01 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,78 (1H, brs), 7,38 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,89 (2H, dd, J = 8,6, 5,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 12,76 (1H, brs).
B) 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-2-hidroxinicotinonitrilo
Se le agregó N-bromosuccinimida (2,66 g) a una mezcla de 6-(4-fluorofenil)-2-hidroxinicotinonitrilo (2,91 g), THF (30 mL) y metanol (30 mL), el resultado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que el sólido obtenido se suspendió en agua, acetato de etilo y hexano, se lavó el sólido obtenido con hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,98 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,63 (2H, dd, J = 8,7, 5,4 Hz), 8,54 (1H,s).
C) 5-bromo-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)nicotinonitrilo
Se agregó yodoetano (1,43 mL) a una mezcla de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-2-hidroxinicotinonitrilo (3,49 g), carbonato de potasio (3,29 g) y DMF (30 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 80 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,00 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,77 (2H, dd, J = 8,9, 5,3 Hz), 8,10 (1H, s).
D) 5-bromo-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)nicotinato de etilo
Se agregó una solución de hidróxido de potasio acuoso 8 M (14,6 mL) a una mezcla de 5-bromo-2-etoxi-6-(4fluorofenil)nicotinonitrilo (3,75 g), THF (10 mL) y etanol (10 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 100 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo, se secó la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro y luego se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en DMF (10 mL), se le agregaron carbonato de potasio (3,23 g) y yodoetano (1,40 mL) a la solución, y el resultado se agitó durante 30 minutos a 60 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,40 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,33-1,50 (6H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, dd, J = 8,9,5,4 Hz), 8,38 (1H, s).
E) 5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)nicotinato de etilo
Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (418 mg) a una mezcla de ácido 5-bromo-2-etoxi-6-(4fluorofenil)nicotinato de etilo (1,68 g), ácido ciclopropilborónico (2,40 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (401 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (9,78 mL) y tolueno (25 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,06 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,68 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m), 1,33-1,47 (6H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q,J = 7,0 Hz), 7,14 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,77 (2H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,82 (1H, s).
F) 5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)nicotinaldehído
Se agregó una solución de 5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)nicotinato de etilo (2,06 g) en THF (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (237 mg) en THF (20 mL) en enfrimiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (0,20 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuosa al 15 % (0,20 mL), el resultado se agitó durante 5 minutos y luego se le agregó agua (0,60 mL) adicionalmente. Luego de que la mezcla de reacción se agitara durante 1 hora, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tolueno (10 mL), se agregó dióxido de manganeso (5,43 g) a la solución y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se filtró la mezcla de reacción, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,47 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,64-0,71 (2H, m), 0,88-0,99 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,86-2,01 (1H, m), 4,54 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,75-7,83 (3H, m), 10,83 (1H,s).
G) 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (809 mg) y ácido fórmico (10 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo obtenido y adicionalmente se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se mezcló el residuo obtenido con 5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4fluorofenil)nicotinaldehído (550 mg) y THF (5 mL), se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (613 mg) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (866 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,64 (2H, m), 0,79-0,95 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33-1,54 (5H, m), 1,85-1,97 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,87-3,06 (2H, m), 3,29 (2H, s), 3,32-3,44 (2H, m), 3,44-3,90 (6H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19 (IH, s), 7,71 (2H, dd, J = 8,8, 5,6 Hz).
H) Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (860 mg), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (4,69 mL), etanol (2 mL) y THF (2 mL) durante 1 hora a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se recolectó el sólido precipitado y se lavó con dietiléter. El sólido obtenido se recristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (512 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (2H, q, J = 5,4 Hz), 0,77-0,94 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,23-1,47 (5H, m), 1,751,98 (3H, m), 2,81-2,98 (2H, m), 3,09-3,39 (6H, m), 3,41-3,65 (4H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,20-7,36 (3H, m), 7,73 (2H, dd, J = 8,4, 6,1 Hz), 12,43 (1H, brs).
Ejemplo 203
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo
Mediante el uso de 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo y piperidina, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,55-1,76 (6H, m), 3,27-3,38 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 8,9,2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz).
C) 5-bromo-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo
Mediante el uso de 2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo, de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 1,58-1,66 (2H, m), 1,70-1,82 (4H, m), 3,01-3,11 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,55 (1H, s), 8,04 (1H, s).
C) 5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo
Mediante el uso de 5-bromo-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo y ácido ciclipropil borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la Etapa C del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,64-0,78 (2H, m), 0,90-1,03 (2H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 1,68-1,78 (4H, m), 1,94-2,11 (1H, m), 2,97-3,13 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,53 (1H, s), 7,32 (1H, s).
D) 5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzaldehído
Mediante el uso de 5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzoato de metilo y peryodinano de Dess-Martin en lugar de dióxido de manganeso, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,79 (2H, m), 0,92-1,04 (2H, m), 1,54-1,67 (2H, m), 1,70-1,81 (4H, m), 1,92-2,04 (1H, m), 3,05-3,17 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,46 (1H, s), 7,30 (1H,s), 10,27 (1H,s).
E) 1-(2-(5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)benzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 189.
MS (ESI+): [M+H]+ 525,5.
F) Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(5-ciclopropil-2-metoxi-4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa F del Ejemplo
189. Ejemplo 204 Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 5-bromo-2-(metoximetoxi)benzaldehído Mediante el uso de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído y cloro(metoxi)metano, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,52 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (IH, dd, J = 8,9,2,6 Hz), 7,94 (IH, d, J = 2,5 Hz), 10,42 (1H, s). B) 5-ciclopropil-2-hidroxibenzaldehído Mediante el uso de 5-bromo-2-(metoximetoxi)benzaldehído y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del
título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23 y la Etapa F del Ejemplo 88.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,68 (2H, m), 0,91-1,00 (2H, m), 1,84-1,95 (IH, m), 6,87-6,93 (IH, m), 7,24-7,30 (2H, m), 9,86 (1H, s), 10,82 (IH, s). C) 5-ciclopropil-2-hidroxi-3-yodobenzaldehído Mediante el uso de 5-ciclopropil-2-hidroxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en
la Etapa A del Ejemplo 87.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,70 (2H, m), 0,93-1,03 (2H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,72 (IH, s), 11,59 (1H, s). D) 5-ciclopropil-2-etoxi-3-yodobenzaldehído Mediante el uso de 5-ciclopropil-2-hidroxi-3-yodobenzaldehído y yodoetano, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 317,1. E) 5-ciclopropil-2-etioxibifenil-3-carbaldehído Mediante el uso de 5-ciclopropil-2-etoxi-3-yodobenzaldehído y ácido fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título
de manera similar a la de la Etapa K del Ejemplo 88. MS (ESI+): [M+H]+ 267,2. F) 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato
de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc
butilo y 5-ciclopropil-2-etoxibifenil-3-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 532,5. G) Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxibifenil-3-yl)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 205 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído Se agregó 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carbaldehído (250 mg), yodoetano (228 mg) y carbonato de
potasio (270 mg) a DMF (1,0 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (230 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,71 (2H, m), 0,76-0,84 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,67-1,77 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,81 (1H, s), 7,08-7,18 (2H, m), 7,37-7,47 (3H,m), 10,48 (1H,s).
B) 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (295 mg) a ácido fórmico (2 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-cidopropil-5-etoxi-4'-fluorobifenil-4carbaldehído (220 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (246 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (370 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,61 (2H, m), 0,72-0,78 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37-1,50 (5H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,92-3,01 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,35-3,43 (4H, m), 3,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,69 (2H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,67 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,05-7,13 (2H, m), 7,39 (2H, dd, J = 8,5,5,5 Hz).
C)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (2,2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4,fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (350 mg) en etanol (4,0 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y ácido clorhídrico 1 M, y el resultado se agitó durante 30 minutos El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (276 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,56 (2H, m), 0,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1,14 (3H, s), 1,28-1,42 (5H, m), 1,691,78 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,2 Hz), 3,16 (2H, brs), 3,31 (4H, bis), 3,41-3,60 (4H, m), 4,02 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,26 (2H, W = 8,7 Hz), 7,47 (2H, dd, J = 8,3,5,8 Hz), 12,37 (1H, brs).
Ejemplo 206
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-isopropoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó 2-bromopropano (204 mg) a una mezcla de 2-ciclopropil-4-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído (283 mg), carbonato de potasio (306 mg) y DMF (8 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC. Se le agregaron 2bromopropano (204 mg) y carbonato de potasio (306 mg) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (298 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,67-0,75 (2H, m), 0,79-0,87 (2H, m), 1,18 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,59-1,69 (1H, m), 4,444,55 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,08-7,16 (2H, m), 7,22-7,29 (3H, m), 9,93 (1H, s).
B) 1-(2-((2-ciclopropil4’-fluoro-6-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (309 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-isopropoxibifenil-4carbaldehído (290 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (343 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (394 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,66 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 1,11 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,19-1,29 (6H, m), 1,391,51 (2H, m), 1,53-1,64 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,91-3,02 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,31-3,44 (4H, m), 3,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,62 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,284,38 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,72 (lH,d,J = 0,8 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,21-7,28 (2H, m).
C)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (373 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (258 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,62 (2H, m), 0,66-0,75 (2H, m), 1,07 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,13 (3H, s), 1,291,53 (3H, m), 1,90 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,25-3,37 (4H, m), 3,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,53 (2H, s), 4,34-4,45 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,16-7,27 (4H, m).
Ejemplo 207
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) Ciclopropil-4,-fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (3,3 mL) a una solución de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-hidroxibifenil-4carboxilato de metilo (5,50 g) en piridina (15 mL) en un enfriamiento con hielo y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se diluyó mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,00 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,72-0,80 (2H, m), 0,89-0,98 (2H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,31-7,40 (3H, m), 7,51-7,60 (3H, m).
B) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo
Mediante el uso de ciclopropil-4’-fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de metilo y 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,60-0,67 (2H, m), 0,80-0,88 (2H, m), 1,60-1,86 (5H, m), 3,35-3,50 (3H, m), 3,823,87 (3H, m), 3,88-3,97 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,25-7,35 (3H, m), 7,47-7,55 (2H,m).
C) 2-Ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,67-0,75 (2H, m), 0,83-0,92 (2H, m), 1,61-1,89 (5H, m), 3,41-3,54 (2H, m), 3,773,98 (3H, m), 7,25-7,36 (3H, m), 7,48 (1H, s), 7,50-7,58 (2H, m), 10,28 (1H,s).
D) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-il)metil)'-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 590,3.
E)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidinae-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 208
Ácido carboxílico de trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)ciclohexano
A) trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (243 mg) a una mezcla de clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (166 mg), 2-ciclopropil-4'-fluoro-6-propoxibifenil-4carbaldehído (188 mg), trietilamina (116 mg) y THF (8 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (284 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,70-0,84 (5H, m), 1,30-1,65 (7H, m), 1,95-2,12 (4H, m), 2,23-2,43 (2H, m), 3,20 (2H, s), 3,36-3,42 (2H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,41 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,69 (IH, d, J = 0,9 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m).
B)
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de trans-4-(2-((2-ciclopropil-4'fluoro-6-propoxifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (269 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (198 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,62 (2H, m), 0,67-0,80 (5H, m), 1,23-1,39 (4H, m), 1,42-1,57 (3H, m), 1,791,99 (4H, m), 2,11-2,23 (1H, m), 2,24-2,36 (1H, m), 3,17-3,25 (4H, m), 3,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,54 (2H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,42 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,16-7,29 (4H,m), 12,11 (1H,brs).
Ejemplo 209
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
A) 1-(2-((2-ciclopropil-4'-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo (207 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído (185 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (239 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (243 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,70-0,85 (5H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51-1,64 (3H, m), 1,661,81 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,37-2,51 (1H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,32-3,38 (2H, m), 3,52-3,65 (6H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,41 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,03-7,12 (2H, m), 7,21-7,30 (2H, m).
B)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (1,5 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (241 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 3 horas a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (150 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,64 (2H, m), 0,68-0,80 (5H, m), 1,42-1,60 (5H, m), 1,74-1,86 (2H, m), 2,352,47 (IH, m), 2,76-2,90 (2H, m), 3,21-3,54 (8H, m), 3,65 (2H, brs), 3,82 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,46 (IH, bis), 6,80 (IH, brs), 7,17-7,29 (4H, m).
Ejemplo 210
Ácido 1-(2-((4-ciclopropil-6-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-(benciloxi)-2-cloro-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Se agregó cloro(triisopropil)silano (9,82 g) a una mezcla de (5-(benciloxi)-6-cloropiridin-2-il)metanol (10,6 g), 1Himidazol (3,76 g) y DMF (50 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,02-1,12 (18H, m), 1,24-1,34 (3H, m), 4,84 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,26 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,51 (6H, m).
B) 3-(benciloxi)-2-etoxi-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Se agitó una mezcla de 3-(benciloxi)-2-cloro-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina (15,0 g), etóxido de sodio (7,54 g) y etanol (90 mL) durante 50 minutos a 150 ºC bajo irradiación de microondas. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (11,3 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,97-1,33 (21H,m), 1,42 (3H,t,J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,87-6,97 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m), 7,29-7,47 (5H, m).
C) 2-etoxi-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridin-3-ol
Se agitó una mezcla de 3-(benciloxi)-2-etoxi-6-(((txiisopropilsilil)oxi)metil)piridina (11,4 g), 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 5,00 g) y acetato de etilo (90 mL) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego se retiró el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado obtenido bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,78 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,01-1,34 (21H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, q,J = 7,1 Hz), 4,73 (2H, s), 5,30 (1H, s), 6,96-7,04 (1H, m), 7,09-7,15 (IH, m).
D) 2-etoxi-3-(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Se agregó cloro(metoxi)metano (2,72 mL) a una mezcla de 2-etoxi-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridin-3-ol (7,78 g), carbonato de potasio (6,61 g) y DMF (50 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,91 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,03-1,34 (21H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (3H, s), 4,43 (2H, q,J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,02 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (IH, d, J = 7,9 Hz).
E)
2-etoxi-4-yodo-3-(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Se agregó n-butillitio (solución de hexano 1,6 M, 15,2 mL) a una mezcla etoxi-3-(metoximetoxi)-6(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina (6,91 g) y THF (50 mL) a -78 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregó yoduro (6,17 g) a la mezcla de reacción a -78 ºC y el resultado se entibió hasta temperatura ambiente. Luego de que se agregaron una solución de cloruro de amonio saturada acuosa y una solución de tiosulfato de sodio saturada acuosas a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de las mismas mediante acetato de etilo. Se secó la orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,90 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,04-1,32 (21H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,35 (2H,q, J = 7,1 Hz), 4,70 (2H,s), 5,19 (2H, s), 7,47 (1H,s).
F)
4-ciclopropil-2-etoxi-3-(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,02 g) a una mezcla de 2-etoxi-4-yodo-3-(metoximetoxi)-6(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina (7,90 g), ácido ciclopropilborónico (4,11 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2il)fosfina (982 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (23,9 mL) y tolueno (25 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,39 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,80 (2H, m), 0,98-1,31 (23H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,23-2,42 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,52 (1H, s).
G) (4-ciclopropil-6-etoxi-5-(metoximetoxi)piridin-2-il)metanol
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1,0 M, 23,4 mL) a una mezcla de 4-ciclopropil-2-etoxi-3(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina (6,39 g) y THF (50 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,11 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,79 (2H, m), 0,98-1,12 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,27-2,43 (1H, m), 3,22 (1H, L J = 5,2 Hz), 3,61 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,16 (1H, s).
H) 4-ciclopropil-6-etoxi-5-(metoximetoxi)piridina-2-carbaldehído
Se agregó dióxido de manganeso (7,05 g) a una mezcla de (4-ciclopropil-6-etoxi-5-(metoximetoxi)piridin-2-il)metanol (4,11 g) y tolueno (10 mL) y el resultado se agitó durante 10 minutos a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,45 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,86 (2H, m), 1,05-1,17 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,29-2,47 (1H, m), 3,60 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,29 (2H, s), 7,01 (1H, s), 9,81 (1H, s).
I) 4-ciclopropil-6-etoxi-5-hidroxipyridina-2-carbaldehído
Se agitó una mezcla de 4-ciclopropil-6-etoxi-5-(metoximetoxi)piridina-2-carbaldehído (3,15 g) y ácido fórmico (5 mL) durante 30 minutos a 60 ºC. El ácido fórmico se retiró mediante destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se lavó con dietil éter y hexano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,38 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,73-0,91 (2H, m), 1,00-1,15 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,09-2,32 (1H, m), 4,55 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,11 (1H, brs), 7,11 (1H, s), 9,78 (1H, s).
J) 4-ciclopropil-6-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridina-2-carbaldehído
Se agregó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 352 mg) a una mezcla de 4-ciclopropil-6-etoxi-5hidroxipiridina-2-carbaldehído (1,52 g) y THF (20 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron bis(trifluorometanosulfonimida) de N-fenilo (3,41 g) y DMF (1 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución salina saturada a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Se secó la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). El sólido obtenido se mezcló con ácido (4-fluorofenil)borónico (3,08 g), fluoruro de cesio (3,34 g) y DME (20 mL), un aducto de diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (1,07 g) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica obtenida se secó en sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,59 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,77-1,03 (4H, m), 1,25-1,32 (3H, m), 1,62-1,79 (1H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,05 (1H, s), 7,09-7,20 (2H, m), 7,31 (2H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 9,91 (1H, s).
K)
1-(2-((4-ciclopropil-6-etoxi-5-(4-fluorophenyl)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (809 mg) y ácido fórmico (5 mL) durante 1 hora a 60 ºC. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se le agregó tolueno al residuo obtenido y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se mezcló el residuo obtenido con 4-ciclopropil-6-etoxi-5-(4fluorofenil)piridina-2-carbaldehído (550 mg) y THF (5 mL), y se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (613 mg) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 10 minutos. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,02 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,77 (2H, m), 0,83-0,94 (2H, m), 1,16-1,33 (9H, m), 1,37-1,52 (2H, m), 1,54-1,71 (1H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,86-3,08 (2H, m), 3,26-3,50 (4H, m), 3,58-4,04 (6H, m), 4,12-4,21 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,28 (1H, s), 7,04-7,15 (2H, m), 7,21-7,31 (2H, m).
L)
Ácido 1-(2-((4-ciclopropil-6-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(2-((4-ciclopropil-6-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (1,00 g), una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (5,45 mL), etanol (2 mL) y THF (2 mL) durante 1 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se le agregó acetato de etilo, el solvente se retiró mediante destilación hasta 1/3 de la cantidad del mismo bajo presión reducida y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. El sólido obtenido se recristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (487 mg).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0,64-0,78 (2H, m), 0,80-0,94 (2H, m), 1,09-1,20 (6H, m), 1,30-1,45 (2H, m), 1,45-1,62 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,78-2,95 (2H, m), 3,14-3,41 (6H, m), 3,44-3,63 (4H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,39 (1H, s), 7,11-7,45 (4H, m), 12,45 (1H, brs).
Ejemplo 211
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo
Mediante el uso de 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa D del Ejemplo 94.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 7,54 (1H, dd, J= 8,8, 1,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,10 (1H, t, J = 8,5 Hz).
B) 3,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-fluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo y ácido (4-fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 (3H, s), 7,35 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,63-7,75 (2H, m), 7,81-7,91 (2H, m), 7,96 (1H, t, J = 8,0 Hz).
C) 4’-fluoro-3-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo Se agregaron 3,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo (3,10 g), tiomorfolina (5,15 g) y carbonato de potasio (6,90 g) a DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a 140 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título.
MS (ESI+): [M+H]+ 332,2. D) 2-bromo-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-tl)bifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 4’-fluoro-3-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa D del Ejemplo 185. MS (ESI+): [M+H]+ 410,0. E) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-bromo-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)biphenil-4-carboxilato, se obtuvo el compuesto del título de
manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23. MS (ESI+): [M+H]+ 372,1. F) 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del
título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 342,2. G) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)'-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 607,4. H) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil4’-fluoro-5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 212 1-(2-(5-ciclopiopil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]deca-8-il)-2-isopiopoxibenzoato de metilo Se agregó tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (1,17 g) a una mezcla de 4-bromo-2-isopropoxibenzoato de metilo
(5,00 g), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (4,69 mL), carbonato de cesio (8,95 g), (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’binaftilo (1,60 g) y 1-metil-2-pirrolidono (50 mL) y el resultado se agitó durante 3 días a 110 ºC en una atmósfera de argón. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,00 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,72-1,87 (4H, m), 3,31-3,53 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,00 (4H, s), 4,40-4,63 (IH, m), 6,42 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (IH, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz).
B) 2-isopropoxi-4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de metilo
Se agitó una mezcla de 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]deca-8-il)-2-isopropoxibenzoato de metilo (8,04 g), ácido acético (20 mL), THF (20 mL) y agua (20 mL) durante 5 horas a 80 ºC. El solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,09 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,57 (4H, t, J = 6,1 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,1 Hz), 3,84 (3H, s), 4,43-4,61 (IH, m), 6,45 (IH, d, J = 2,5 Hz), 6,52 (IH, dd, J = 8,8, Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,8Hz).
C) 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 2-isopropoxi-4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 168.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,86-2,19 (4H, m), 3,31-3,55 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,374,64 (IH, m), 6,43 (IH, d, J = 2,5 Hz), 6,50 (IH, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,79 (IH, d, J = 8,8 Hz).
D) 5-biomo-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 185.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,19 (4H, ddd, J = 19,5, 13,7, 5,7Hz), 3,06-3,28 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,42-4,60 (1H, m), 6,61 (1H, s), 8,03 (1H, s).
E) 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoato
Mediante el uso de 5-bromo-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoato de metilo y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,67-0,78 (2H, m), 0,92-1,01 (2H, m), 1,35 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,91-2,08 (1H, m), 2,082,27 (4H, m), 3,12-3,26 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,294,55 (1H, m), 6,58 (lH,s), 7,31 (1H,s).
F) Ácido 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoico
Mediante el uso de 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoiopiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título de forma similar a la Ejemplo 2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,76-0,83 (2H, m), 0,92-1,04 (2H, m), 1,47 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,92-2,08 (1H, m), 2,092,29 (4H, m), 3,06-3,31 (4H, m), 4,724,89 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,63 (1H, s).
G) 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzaldehído
Se agregó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (5,82 g) a una mezcla de ácido 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzóico (4.33 g), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (1,88 g), N-etildiisopropilamina (3,34 mL) y DMF (30 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 60 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Se agregó una solución de la materia aceitosa obtenida en THF (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (516 mg) en THF (20 mL) en enfriamiento de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, se le agregaron agua (0,50 mL), una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15 % (0,50 mL) y agua (1,5 mL) de forma secuencial. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,05 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,81 (2H, m), 0,88-1,05 (2H, m), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,87-2,03 (1H, m), 2,082,29 (4H, m), 3,13-3,32 (4H, m), 4,524,72 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,33 (1H,s), 10,31 (1H,s).
H) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de terc-butilo 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo y 5-ciclopropil-4-(4,4-fluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 589,6.
I)
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(4,4-difluoropiridin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 213
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopiopoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
A) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo y 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 603,6.
B)
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoxopiperidin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 214
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
A)
1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (421 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído (310 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (368 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (587 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 522,2.
B)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,8 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-5metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (570 mg) en etanol (3 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (metanol hidratado) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (265 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (2H, d, J = 4,2 Hz), 0,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 1,41-1,59 (2H, m), 1,68-1,86 (3H, m), 2,34-2,46 (1H, m), 2,81 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,17 (2H, brs), 3,23-3,38 (2H, m), 3,45 (4H, d, J = 8,6 Hz), 3,55 (2H, brs), 3,76 (3H, s), 6,75 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,20-7,33 (2H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 12,23 (1H, bis).
Ejemplo 215
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4'-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-4-carboxílico
A)
1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (345 mg) a ácido fórmico (3 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-5-etoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (267 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (299 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (470 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 536,1.
B)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4'-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)pirrolidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,1 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (470 mg) en etanol (3,1 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Se llevó a cabo la recristalización (metanol hidratado) del sólido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (265 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,57 (2H, m), 0,71-0,80 (2H, m), 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42-1,58 (2H,m), 1,68-1,84 (3H,m), 2,34-2,46 (lH,m),2,81 (2H,t, J= 11,0 Hz),3,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,25-3,37 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,55 (2H, s), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,21-7,31 (2H, m), 7,42-7,51 (2H, m), 12,27 (1H, brs).
Ejemplo 216
1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) (4-diazo-2-metil-3-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo
Se agregó una solución de hidróxido de potasio acuoso al 50 % (100 mL) a una mezcla de N-metil-N-nitrosourea (47,9 g) y dietil éter (200 mL) y el resultado se agitó hasta el que color de la capa orgánica se volvió amarillo. La capa orgánica se separó y se secó en hidróxido de potasio. Se agregó 4-metilmorfolina (5,48 mL) y cloroformiato de isobutilo (7,40 g) de forma secuencial a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalanina (10,0 g) y diclorometano (150 mL) a 0 ºC, y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se agregó una solución (100 mL) de diazometano en éter, preparada con antelación, a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,30 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (15H, s), 5,10 (1H, brs), 5,55 (1H, s).
B) 2,2-dimetil-3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó trietilamina (0,3 mL) a una mezcla de (4-diazo-2-metil-3-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butil y diclorometano (60 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se agregó acetato de rodio(H) (285 mg) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,70 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (15H, s), 4,60 (2H, s).
C) 2,2-dimetil-3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Mediante el uso de 2,2-dimetil-3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (15H, s), 4,36 (2H,s), 4,87-4,92 (2H, m).
D) 7-bromo-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-2-carboxilato de terc-butilo
Mediante el uso de 2,2-dimetil-3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa E del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 319,0.
E) 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo
Mediante el uso de 7-bromo-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-2-carboxilato de terc-butilo y 4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 7.
MS (ESI+): [M+H]+ 410,0.
F) 1-(1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (900 mg) y cloruro de hidrógeno saturado-dioxano (60 mL) durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, el residuo obtenido se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (650 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 310,4.
G) 4-(bromometil)-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenilo
Se agregó tribromuro de fósforo (0,980 mL) a una mezcla de (2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metanol (2,00 g) y tolueno (20 mL) en una atmósfera de nitrógeno y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó en agua helada y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa, secada en sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.00 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18 (6H, m), 3,94-3,99 (4H, m), 4,48 (2H, s), 6,63 (2H, s), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29-7,32 (2H, m).
H) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó carbonato de potasio (401 mg) y 4-(bromometil)-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenilo (617 mg) a una mezcla de 1(1,1 -dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (450 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 65 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de esta mediante acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (176 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 582,2.
I)
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1,1-dimetil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 217
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenyl-4-il)metil)-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 2-metil-3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó terc-butóxido de potasio (2,67 g) a una mezcla a bromuro de metil(trifenil)fosfonio (8,49 g) y THF (80 mL), que se enfrió hasta 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora. Se le agregó 2-metil-3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,00 g) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 50 ºC. Luego se agregó agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de esta mediante dietiléter. Luego de que la capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.20 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,44 (9H, s), 4,33-4,44 (2H, m), 4,72 (1H, brs), 4,92 (2H, brs).
B) 7-bromo-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó carbonato de hidrógeno de sodio (9,18 g) a una solución de 2-metil-3-metileneazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g), dibromuro hidroxicarbonimídico (4,43 g) en acetato de etilo (50 mL), el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 5 horas a 40 ºC. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.20 g).
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (3H, d, J = 7,68 Hz), 1,45 (9H, s), 3,13 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,45 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,85 (1H, d, 9,8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,424,50 (1H, m).
C) 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó carbonato de sodio (1,25 g) a una mezcla de 7-bromo-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (2,20 g), 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (1,49 g) y DMF (20 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 130 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se secara la capa orgánica obtenida en sulfato de sodio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,80 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 396,0.
D) Metil-1-(1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (1,60 g) y una solución (15 mL) de cloruro de hidrógeno saturado en dioxano durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,00 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17-1,19 (6H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,12 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 13,68 Hz), 2,90-2,99 (3H, m), 3,20 (1H,d,J= 16,08 Hz), 3,35-3,41 (3H, m), 3,69 (1H, s), 3,81-3,83 (1H, m), 4,12-4,18 (2H, m).
E) 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Se agregó carbonato de potasio (367 mg) y 4-(bromometil)-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenilo (689 mg) a una mezcla de 4metil-1-(1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (700 mg) y DMF (10 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 65 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (630 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,98-1,26 (12H, m), 1,44-1,47 (2H, m), 2,09-2,11 (2H, m), 2,922,98 (3H, m), 3,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,21 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,37-3,42 (3H, m), 3,48 (IH, d, J = 7,8 Hz), 3,54-3,57 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12,6 Hz), 3,94 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,54 (2H, s), 7,03 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29-7,32 (2H,m).
F)
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1-metil-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó hidróxido de litio (294 mg) a una mezcla de 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-1-metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (390 mg), THF (12,5 mL), metanol (5 mL) y agua (2,5 mL) a 0 ºC, el resultado se agitó durante 9 horas a temperatura y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que se agregó ácido clorhídrico 1 M al residuo obtenido para neutralizar, se llevó a cabo la extracción del mismo mediante diclorometano. Luego de que se lavó la capa orgánica con agua, se secó en sulfato de sodio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metano), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (200 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14-1,19 (9H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,72 Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,91-1,94 (2H, m), 2,902,93 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,954,02 (5H, m), 4,194,21 (2H, m), 4,304,35 (1H, m), 4,394,44 (1H, m), 4,664,69 (1H, m), 6,98 (2H, s), 7,17 (2H, t, J = 8,96 Hz), 7,25-7,29 (2H, m), 12,46 (1H, brs).
Ejemplo 218
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil4-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-(benciloxi)-2-ciclopropil-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Mediante el uso de 3-(benciloxi)-2-cloro-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,79-1,38 (25H, m), 2,39-2,63 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,08-7,15 (1H, m), 7,18-7,24 (1H, m), 7,28-7,52 (5H, m).
B) 2-ciclopropil-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridin-3-ol
Mediante el uso de 3-(benciloxi)-2-ciclopropil-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 87.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,90-1,35 (25H, m), 2,13 (1H, quin, J -6,7 Hz), 4,78 (2H, s), 5,09-5,33 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,34 (1H, m).
C) 2-ciclopropil-3-(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina
Mediante el uso de 2-ciclopropil-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridin-3-ol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 88.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,83-1,33 (25H, m), 2,35-2,51 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,30-7,35 (1H, m).
D)
2-ciclopropil-3-(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridin-4-ol
Se agregó n-butillitio (solución de hexano 1,6 M, 18,3 mL) a una mezcla de 2-ciclopropil-3-(metoximetoxi)-6(((triisopropilsilil)oxi)metil)piridina (8,23 g) y THF (50 mL) a -78 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó trimetoxiborano (3,32 mL) a la mezcla de reacción a -78 ºC y el resultado se entibió hasta temperatura ambiente. Se agregó una solución de peróxido de hidrógeno acuoso (35 %, 4,38 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 8 M (5,63 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,52 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,72-0,85 (2H, m), 0,84-1,24 (23H, m), 2,35-2,54 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,17 (1H, s), 8,34 (1H, brs).
E) (6-cilopropil-4-etoxi-5-(metoximetoxi)piridin-2-il)metanol
Mediante el uso de 2-ciclopropil-3-(metoximetoxi)-6-(((triisopropilsilil)oxi)metilpiridin-4-ol, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1 y la Etapa D del Ejemplo 176. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,90-1,00 (2H, m), 1,04-1,12 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,41-2,55 (1H, m), 3,62
(3H, s), 4,02 (1H, bis), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (2H, s), 5,15 (2H,s), 6,47 (1H,s). F) 6-ciclopropil-4-etoxi-5-(metoximetoxi)piridina-2-carbaldehído Mediante el uso de (6-ciclopropil-4-etoxi-5-(metoximetoxi)piridin-2-il)metanol, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa H del Ejemplo 210.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93-1,06 (2H, m), 1,13-1,22 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,44-2,59 (1H, m), 3,62 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,27 (2H, s), 7,31 (1H, s), 9,82 (1H, s). G) 6-ciclopropil-4-etoxi-5-hidroxipiridina-2-carbaldehído Mediante el uso de 6-ciclopropil-4-etoxi-5-(metoximetoxi)piridina-2-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa I del Ejemplo 210.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93-1,05 (2H, m), 1,12-1,20 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,36-2,50 (1H, m), 4,23 (2H, q,J = 7,0 Hz), 7,33 (1H, s), 9,79 (1H, s). H) 6-ciclopropil-4-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridina-2-carbaldehído Mediante el uso de 6-ciclopropil-4-etoxi-5-hidroxipiridina-2-carbaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el
compuesto del título de manera similar a la de la Etapa J del Ejemplo 210.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,79-0,91 (2H, m), 1,14-1,23 (2H, m), 1,25-1,33 (3H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,10-7,21 (2H, m), 7,28-7,37 (3H, m), 9,91 (1H, s). I) 1-(2-((6-ciclopropil-4-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 6-ciclopropil-4-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridina-2-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 551,5. J) Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-4-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((6-ciclopropil-4-etoxi-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 219 Ácido 1-(2-((2-(ciclohex-1-en-1-il)-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-(ciclohex-1-en-1-il)4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-bromo-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído y 2-(ciclohex-1-en-1-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
dioxaborolano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23. MS (ESI+): [M+H]+ 311,2. B) Ácido 1-(2-((2-(ciclohex-1-en-1-il)4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico de etilo Mediante el uso de 6-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-(ciclohex-1-en-1-il)-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 576,2.
C)
Ácido 1-(2-((2-(ciclohex-1-en-1-il)-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-(cictohex-1-en-1-il)4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 220
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2-(1-hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-(2-bromo-4'-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)-1,3-dioxolano
Se agregaron 2-bromo-4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído (2,18 g), etilen glicol (1,31 g) y monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (0,27 g) a tolueno (20 mL), se calentó el resultado hasta reflujo durante 2 horas mediante un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y luego se llevó la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.10 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (3H, s), 3,904,11 (4H, m), 5,98 (IH, s), 7,03 (1H, s), 7,26-7,35 (2H, m), 7,447,53 (2H, m), 7,64 (1H, s).
B) 1-(4-(1,3-dioxolan-2-il)4’-fluoro-5-metoxibifenil-2-il)ciclobutanol
Se agregó n-butillitio (solución de hexano 1,6 M, 2,7 mL) en gotas a una solución de 2-(2-bromo-4’-fluoro-5metoxibifenil-4-il)-1,3-dioxolano en THF (15 mL) a -78 ºC en una atmósfera de argón, el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y se le agregó ciclobutanona (0,298 g) en gotas. La mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Luego de que se le agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (0.72 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,26 (IH, t, J = 7,1 Hz), 1,83-1,94 (2H, m), 1,95-2,14 (2H, m), 2,20-2,34 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,034,22 (4H, m), 6,16 (IH, s), 6,70 (IH, s), 7,07 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,38-7,45 (2H, m), 7,52 (1H, s).
C) 4’-fluoro-2-(1-hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (1,7 mL) a una solución de 1-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-4'-fluoro-5-metoxibifenil-2il)ciclobutanol (700 mg) en THF (5,0 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 30 minutos. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (420 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,47 (1H, m), 1,77-2,11 (5H, m), 3,94 (3H, s), 5,61 (1H, brs), 6,95 (1H, s), 7,19-7,29 (2H, m), 7,59-7,70 (3H, m), 10,38 (1H, s).
D)
1-(2-((4’-fluoro-2-(1-hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4’-fluoro-2-(1-hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 566,3.
E)
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2-(1-hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((4’-fluoro-2-(1-hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 221
Ácido 1-(2-((2’-cloro-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
A) 2’-cloro-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se desgasificó una mezcla de 4-bromo-3,5-dietoxibenzaldehído (3,75 g), ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borónico (6,0 g), fosfato de tripotasio (11,7 g), DMF (40 mL) y dioxano (40 mL) durante 45 minutos, se le agregaron (1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) (1.20 g) y bromuro tetrabutilamonio (886 mg) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 15 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó acetato de etilo y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (300 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (6H, t, J = 6,9 Hz), 4,034,12 (4H, m), 7,21-7,31 (4H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,4,9,1 Hz), 9,99 (1H, s).
B) 1-(2-((2’-cloro-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 6-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (296 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2’-cloro-2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído (290 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (317 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (387 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,82 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,16-1,31 (9H, m), 1,36-1,48 (2H, m), 1,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,14 (2H, d, J = 13,4 Hz), 2,84-2,98 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,33-3,49 (4H, m), 3,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,66 (2H, s), 3,88-4,06 (4H, m), 4,18 (2H, q,J = 7,1 Hz), 6,53 (2H, s), 6,94-7,03 (1H, m), 7,14-7,22 (2H, m).
C)
Ácido 1-(2-((2'-cloro-2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2'-cloro-2,6-dietoxi-4'fluorobifenfil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo (381 mg) en etanol (8 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a 80 ºC. Se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2 M (2 mL) y el resultado se agitó 7 horas a 70 ºC. Se le agregó adicionalmente una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a 80 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido obtenido se recolecto mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (257 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,27-1,41 (2H, m), 1,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,93 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,74-2,89 (2H, m), 3,19 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,29-3,41 (4H, m), 3,49 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,61 (2H, s), 3,88-4,04 (4H, m), 6,61 (2H, s), 7,14-7,26 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 9,0,2,4 Hz).
Ejemplo 222
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]deca-8-il)-2-etoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 4-bromo-2-etoxibenzoato de metilo y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano, se obtiene el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 212.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,75-1,84 (4H, m), 3,35-3,52 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,00 (4H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,39 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,47 (IH, dd, J = 8,8,2,3 Hz), 7,78 (IH, d, J = 8,9 Hz).
B) 2-etoxi-4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de metilo Mediante el uso de 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]deca-8-il)-2-etoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 212.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.72 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.85 (3H, s),
4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.41 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (IH, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.83 (IH, d, J = 8.8 Hz). C) 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 2-etoxi-4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de metilo, de metilo, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa B del Ejemplo 168.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,97-2,17 (4H, m), 3,43-3,53 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz). D) 5-bromo-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoato de metilo, se obtiene el compuesto del título de
forma similar a la Etapa B del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,04-2,30 (4H, m), 3,11-3,26 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,58 (1H, s), 8,04 (1H, s). E) 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 5-bromo-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoato de metilo y ácido ciclopropilborónico, se
obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,69-0,77 (2H, m), 0,91-1,01 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,95-2,07 (1H, m), 2,082,25 (4H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,56 (1H, s), 7,33 (1H, s). F) Ácido 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoico Mediante el uso de 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoato de metilo, se obtiene el compuesto del
título de forma similar a la Ejemplo 2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,85 (2H, m), 0,90-1,10 (2H, m), 1,55 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,94-2,06 (1H, m), 2,092,28 (4H, m), 3,12-3,30 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, s), 7,64 (1H, s), 10,88 (1H, s). G) 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzaldehído Mediante el uso de ácido 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzoico, se obtuvo el compuesto del título
de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 212.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,71-0,80 (2H, m), 0,93-1,02 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89-2,03 (1H, m), 2,102,26 (4H, m), 3,21-3,30 (4H, m), 4,12 (2H, q,J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, s), 7,34 (1H, s), 10,34 (1H, s). H) 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 575,6. I) Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 223 Ácido 1-(2-(3-cloro-5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-cloro-5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzaldehído
Se agregó N-clorosuccinimida (259 mg) a una mezcla de 4-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2etoxibenzaldehído (600 mg) y acetonitrilo (5 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 60 ºC y el solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (320 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,76 (2H, m), 0,94-1,05 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,99-2,28 (5H, m), 3,183,62 (4H, m, J= 11,0 Hz), 4,04-4,16 (2H, m), 7,36 (1H, s), 10,25 (1H,s).
B) 1-(2-(3-cloro-5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 6-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+):[M+H]+ 609.5.
C)
Ácido 1-(2-(3-cloro-5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-cloro-5-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 224
Ácido 1-(2-(2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) Ácido 2-bromo-5-etoxi-4-fluorobenzoico
Se agregó bromo (2,52 mL) a una mezcla de ácido 3-etoxi-4-fluorobenzoico (4,11 g), ácido acético (10 mL) y agua (10 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 60 ºC. La mezcla de reacción se estableció en 0 ºC y el sólido precipitado se lavó con agua, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,22 g).
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz).
B) 2-bromo-5-etoxi-4-fluorobenzoato de etilo
Se agregó yodoetano (2,38 mL) a una mezcla de ácido 2-bromo-5-etoxi-4-fluorobenzoico (5,22 g), carbonato de potasio (4,11 g) y DMF (30 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 60 ºC. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5.58 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz).
C) 2-ciclopropil-5-etoxi-4-fluorobenzoato de etilo
Mediante el uso de 2-bromo-5-etoxi-4-fluorobenzoato de etilo y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,67 (2H, m), 0,90-1,02 (2H, m), 1,35-1,48 (6H, m), 2,51-2,67 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz).
D) 2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibenzoato de etilo
Mediante el uso de clorhidrato de 2-ciclopropil-5-etoxi-4-fluorobenzoato de etilo y 4,4-difluoropiperidina, se obtiene el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 189.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,68 (2H, m), 0,85-0,98 (2H, m), 1,33-1,52 (6H, m), 2,07-2,24 (4H, m), 2,51-2,69 (1H, m), 3,14-3,31 (4H, m), 4,07-4,19 (2H, m), 4,29-4,42 (2H, m), 6,55 (1H, s), 7,36 (1H, s).
E) 2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibenzaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibenzoato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2 en la Etapa G del Ejemplo 212.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,77 (2H, m), 0,98-1,09 (2H, m), 1,46 (3H, t,J = 6,9 Hz), 2,06-2,25 (4H, m), 2,312,47 (1H, m), 3,23-3,36 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,62 (1H, s), 7,33 (1H, s), 10,57 (1H, s).
F) 1-(2-(2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,62 (2H, m), 0,82-0,94 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,52 (5H, m), 1,90 (1H, s), 2,00-2,23 (6H, m), 2,88-3,03 (2H, m), 3,14 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,26 (2H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,54-3,71 (2H, m), 3,84 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,58 (1H, s), 6,82 (1H, s).
G)
Ácido 1-(2-(2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(2-ciclopropil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 225
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
A) trans-4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (279 mg) a una mezcla de clorhidrato de trans-4-(5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (190 mg), 2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4carbaldehído (206 mg), trietilamina (133 mg) and THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (307 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,65 (2H, m), 0,70-0,79 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,30-1,65 (5H, m), 1,942,13 (4H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 3,20 (2H, s), 3,36-3,42 (2H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,67 (3H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,03-7,13 (2H, m), 7,21-7,30 (2H, m).
B)
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de trans-4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (280 mg) en etanol (8 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y luego el sólido precipitado se recolectó mediante filtración. Luego el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (210 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,66 (2H, m), 0,68-0,78 (2H, m), 1,12 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,22-1,53 (5H, m), 1,79-1,99 (4H, m), 2,11-2,24 (1H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 3,22-3,51 (6H, m), 3,75 (2H, brs), 3,94 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,52 (1H, bis), 6,89 (IH, brs), 7,16-7,32 (4H,m), 12,10 (1H, brs).
Ejemplo 226
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregaron 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (1,50 g), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (1,65 g), diciclohexil(2’,6’dimetoxibifenil-2-il)fosfina (430 mg), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (447 mg) y una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (10 mL) a tolueno (30 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido cristalizó (etanol/agua), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,00 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (3H, s), 7,21-7,30 (2H, m), 7,32-7,37 (IH, m), 7,39-7,49 (IH, m), 7,67-7,82 (2H, m), 10,39 (1H, s).
B) 2-bromo-2’,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (1,27 g) a una solución de 2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4carbaldehído (1,00 g) en DMF (9 mL) en el intervalo de 15 ºC a 30 ºC, se agitó el resultado durante 3 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua (4,5 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora. Luego se recolectaron los cristales precipitados mediante filtración, se lavó con agua, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,06 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (3H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,38-7,54 (2H, m), 7,91 (1H, s), 10,31 (1H, s).
C) 2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
2-bromo-2’,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído (1,05 g), ácido ciclopropilborónico (414 mg), diciclohexil(2’,6’dimetoxibifenil-2-il)fosfina (198 mg), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (206 mg) y una solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (4,8 mL) a tolueno (15 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (hexano/acetato de etilo), se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (etanol/agua), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (924 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,44-0,61 (2H, m), 0,66-0,84 (2H, m), 1,46-1,73 (IH, m), 3,90 (3H, s), 7,07 (IH, s), 7,17-7,29 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,36-7,55 (2H, m), 10,34 (1H, s).
D)
1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (402 mg) a ácido fórmico (3,0 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se mezcló con 2-ciclopropil-2',4’-difluoro-5-metoxibifenil-4carbaldehído(302 mg) y THF (10 mL), se agregó triacetoxiborohidruro (333 mg) a la mezcla y el resultado se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina al 5 % y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (550 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (2H, d, J = 5,2 Hz), 0,65-0,78 (2H, m), 1,15 (3H, s), 1,19(3H,t, J = 7,1 Hz), 1,34-1,47 (2H,m), 1,51-1,62 (1H,m), 1,93 (2H,d, J= 13,7Hz),2,86 (2H, t, J = 10,2 Hz), 3,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,243,36 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,54 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,74 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,17 (1H, td, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,33 (1H, td, J = 9,7,2,5 Hz), 7,39-7,49 (1H, m).
E)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,2 mL) a una solución de 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato (506 mg) en etanol (5 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 minutos en un enfriamiento de hielo. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con agua. Se llevó a cabo la recristalización (DMSO/etanol) del sólido obtenido, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (287 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 0,43-0,53 (2H, m), 0,65-0,76 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,28-1,44 (2H, m), 1,50-1,61 (1H, m), 1,90 (2H, d, J= 13,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 10,3 Hz), 3,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,20-3,38 (4H, m), 3,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,54 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,74 (1H, s), 6,85 (IH, s), 7,17 (1H, td, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,33 (1H, td, J = 9,7, 2,5 Hz), 7,38-7,49 (1H,m).
Ejemplo 227
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-ciclobutil-2-etoxibenzoato de metilo
Se yoduro (20 mg) y 1,2-dibromometano (0,2 mL) a una mezcla de magnesio (7,09 g) y dietiléter (100 mL). Adicionalmente, se le agregó bromociclobutano (26,46 g) lentamente en gotas. Luego de que la adición en gotas finalizó, el resultado se agitó durante 2 horas a 40 ºC y se preparó una solución de un reactivo de bromuro de ciclobutilmagnesio. Luego se calentó cloruro de cinc (30 g) a 160 ºC en un alto vacío, se disolvió en THF (220 mL). Se agregó la solución a una solución de un reactivo de bromuro de ciclobutilmagnesio preparado con anterioridad a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Una mezcla de 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo (10,0 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2,99 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,89 g) y se agregó THF (200 mL) a la mezcla y se agitó el resultado durante la noche a 60 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que se filtró mediante el uso de celite, la mezcla de reacción, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo obtenido y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio. El solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t, J = 6,96 Hz), 1,84-1,88 (1H, m), 1,96-2,18 (3H, m), 2,31-2,38(2H, m), 3,49-3,57(1H, m), 3,86 (3H, s), 4,11(2H, q, J -6,9 Hz), 6,76 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,04 Hz).
B) 5-bromo-4-ciclobutil-2-etoxibenzoato de metilo
Se agregó bromo (7,65 g) a una mezcla de 4-ciclobutil-2-etoxibenzoato de metilo (8.6 g) y ácido acético (85 mL) en enfriamiento con hielo y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de carbonato de hidrógeno, se le agregó acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de sulfito de hidrógeno de sodio acuoso y una solución salina saturada se secó en sulfato de sodio y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 1,79-1,84 (1H,m), 1,99-2,12 (3H,m), 2,40-2,47 (2H, m), 3,68-3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,09-4,16 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,92 (1H, s).
C) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo
Se agregaron ácido ciclopropilborónico (3,29 g), dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (1,57 g), carbonato de sodio (8,14 g) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,75 g) a una mezcla de 5-bromo-4-ciclobutil-2-etoxibenzoato de metilo (6.0 g), tolueno (48 mL) y agua (12 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que se filtró mediante el uso de celite, el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante el uso de SFC (columna: Chiralpak AD-H, fase móvil: dióxido de carbono/2-propanol/metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,55-0,60 (2H, m), 0,83-0,88 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,88 (2H, m), 1,99-2,20(3H, m), 2,36-2,42(2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87-3,96 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,85 (1H, s), 7,42 (1H, s).
D) (4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxifenil)metanol
Se agregó hidruro de litio aluminio (solución de THF 1 M, 9,23 mL) a una mezcla de 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2etoxibenzoato de metilo (2,3 g) y THF (60 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
Luego de que se agregara una solución de sulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a 0 ºC, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica se lavó de forma secuencial con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio. El solvente se retiró mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,81-0,86 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 6,96 Hz), 1,73-1,87 (2H, m), 1,982,19 (3H, m), 2,34-2,40 (3H, m), 3,88-3,97(lH, m), 4,12 (2H, q, J = 6,96 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,36 Hz), 6,79 (1H, s), 6,86 (1H, s).
E) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibenzaldehído
Se agregó dióxido de manganeso (7,0 g) a una mezcla de (4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxifenil)metanol (2,0 g) y acetona (50 mL), y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de que se filtró mediante el uso de celite, la mezcla de reacción, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,5 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,62 (2H, m), 0,84-0,88 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,04 Hz), 1,71-1,77 (1H, m), 1,821,89 (1H, m), 2,03-2,22 (3H, m), 2,38-2,42 (2H, m), 3,89-3,98 (1H, m), 4,144,19 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,44 (1H, s), 10,40 (1H, s).
F) 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (390 mg) a ácido fórmico (3,0 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (325 mg) a una solución del residuo obtenido y 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibenzaldehído (250 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina al 5 % y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (452 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 510,2.
G)
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,1 mL) a una solución de 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (450 mg) en etanol (5 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y ácido clorhídrico 1 M, y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido para cristalizar y el resultado se lavó con acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (140 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,41-0,54 (2H, m), 0,78-0,88 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,26-1,44 (5H, m), 1,71-2,21 (7H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,09 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,21-3,41 (6H, m), 3,48 (2H, s), 3,79-3,93 (IH, m), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,71-6,82 (2H, m), 12,42 (1H, brs).
Ejemplo 228
Ácido 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico
A) Ácido cicloheptano-1,3-dicarboxílico
Se agregó cloruro de rutenio(III) (661 mg) a una solución mezclada de biciclo[2.2.1]hept-2-eno (15,0 g) en acetato de etilo (330 mL) y acetonitrilo (330 mL) en un enfriamiento con hielo, posteriormente, se le agregó una solución acuosa (450 mL) de periodato de sodio (140 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, se separó la capa orgánica del filtrado y luego se extrajo la capa orgánica obtenida mediante el uso de una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,25 M. Se estableció un pH de la solución de la capa acuosa obtenida a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica obtenida se secó en sulfato de sodio anhidro, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (13,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,72-1,90 (5H, m), 2,06-2,13 (IH, m), 2,68-2,70 (2H, m), 12,06 (2H,s).
B) Cicloheptano-1,3-dicarboxilato de dimetilo
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (1,23 mL) a una solución de ácido ciclopentano-1,3-dicarboxílico (20,0 g) en metanol (400 mL), el resultado se calentó durante la noche hasta reflujo y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en acetato de etilo, se lavó con una solución de carbonato de sodio saturada acuosa y, posteriormente, se lavó con una solución salina saturada. La capa orgánica obtenida se secó en sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88-1,96 (4H, m), 2,02-2,11 (IH, m), 2,18-2,25 (IH, m), 2,76-2,81 (2H, m), 3,65 (6H, s).
C) Biciclo[2.2.1]heptano-1,4-dicarboxilato de dimetilo
Se agregó n-butil litio (solución de hexano 2,3 M, 117 mL) a una solución de diisopropilamina (40,6 mL) en THF (120 mL) a -20 ºC en una atmósfera de argón y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente hasta -75 ºC, se le agregó una solución de dimetilcicloheptano-1,3dicarboxilato (20,0 g) en THF (110 mL) durante 15 minutos, mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 75 ºC hasta 70 ºC. La temperatura de la mezcla de reacción se entibió hasta -10 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió hasta -75 ºC nuevamente, se le agregó una solución de 1-bromo-2-cloroetano (15,2 mL) en THF (140 mL) durante 30 minutos mientras se mantiene la temperatura igual a o menor que -70 ºC. Luego de que la temperatura de la reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 hora, se le agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa y luego se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,5 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,64-1,67 (4H, m), 1,89 (2H, s), 2,01-2,02 (4H, m), 3,66 (6H,s).
D) Ácido 4-(metoxcarbonil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio (940 mg) en metanol (10 mL) a una solución de dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-1,4-dicarboxilato (5,00 g) en THF (150 mL), y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se disolvió el residuo obtenido en agua, y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante diclorometano. Se estableció un pH de la capa acuosa obtenida a pH 3 mediante el uso ácido clorhídrico 6 M y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,50 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,57-1,63 (4H, m), 1,72 (2H, s), 1,91-1,92 (4H, m), 3,60 (3H,s), 12,21 (1H,s).
E) 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Se agregó un complejo borano-tetrahidrofurano (solución de THF 1, 22,7 mL) en gotas a una solución de ácido 4(metoxicarbonil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (3,00 g) en THF (60 mL) a -40 ºC, el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura, y se agitó adicionalmente durante 2 horas a 0 ºC. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a 0 ºC, y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,50 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,24 (2H, m), 1,42 (2H, s), 1,55-1,61 (4H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 3,42 (2H, d, J = 5,36 Hz), 3,58 (3H, s), 4,47 (1H, t, J = 5,36 Hz).
F) 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Se agregó clorocromato de piridinio (10,1 g) a una solución de 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato (4,30 g) en diclorometano (80 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,60 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,44-1,49 (IH, m), 1,55-1,70 (3H, m), 1,81 (2H, s), 1,91-2,01 (4H, m), 3,60 (3H, s), 9,75 (IH, s).
G) 4-((E)-(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Se agregó clorhidrato de hidroxiamina (955 mg) a una mezcla de 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato (2,50 g), carbonato de hidrógeno de sodio (1,16 g) y metanol (50 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó mediante agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.00 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,48 (2H, m), 1,59-1,84 (4H, m), 1,74-1,94 (4H, m), 3,61 (3H, s), 7,48 (1H, s), 10,52 (1H, s).
H) 4-((Z)-cloro(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo
Se agregó N-clorosuccinimida (1,72 g) a una solución de 4-((E)-(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxilato de metilo (2,30 g) en DMF (45 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,90 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61-1,69 (4H, m), 1,82 (2H, s), 1,94-1,99 (4H, m), 3,61 (3H,s), 11,66 (1H,s).
I) 7-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.1]hept-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó trietilamino (1,81 mL) a una mezcla de metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,46 g), 4-((Z)cloro(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo (2,0 g) y diclorometano (140 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 24 horas a la misma temperatura. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1.20 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (9H, s), 1,62-1,75 (4H, m), 1,81 (2H, s), 1,91-1,94 (2H, m), 2,02-2,04 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,96 (2H, d,J = 9,72 Hz), 4,24 (2H, d, J = 9,76 Hz).
J) (2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metanol
Se agregó hidruro de litio aluminio (solución de THF 1 M, 18,1 mL) en gotas a una solución de 2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-carboxilato de etilo (4,00 g) en THF (25 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.
Se agregó una solución de sulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,80 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (6H, t, J = 7,04 Hz), 3,97 (4H, q, J = 6,96 Hz), 4,68 (2H, s), 6,63 (2H, s), 7,027,06 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m).
K) 4-(bromometil)-2,6-dietoxi-4'-fluorobifenilo
Se agregó tribromuro de fósforo (1,46 mL) a una solución de (2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metanol (3,00 g) en tolueno (25 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de sulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. Luego de que la capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,10 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,944,02 (4H, m), 4,69 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m).
L) 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxilato de metilo
Luego de que se agitó una mezcla de 7-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.1]hept-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6
eno-2-carboxilato de terc-butilo (750 mg) y ácido clorhídrico-dioxano (10 mL) durante 5 horas a temperatura ambiente, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó carbonato de potasio (1,64 g) a una solución del residuo obtenido en DMF (20 mL), el resultado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se le agregó 4-(bromometil)-2,6-dietoxi-4'-fluorobifenilo (936 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene acetato de amonio 5 mM), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (350 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, t, J = 6,92 Hz), 1,52-1,56 (2H, m), 1,61-1,66 (2H, m), 1,73 (2H, s), 1,831,93 (4H, m), 3,24 (2H, d, J = 8,32 Hz), 3,45 (2H, d, J = 8,36 Hz), 3,58 (2H, s), 3,61 (2H, s), 3,61 (3H, s), 3,94 (4H, q, J = 6,88 Hz), 6,61 (2H, s), 7,19-7,16 (2H, m), 7,25-7,27 (2H,m).
M) Ácido 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.1]heptana-1carboxílico
Se agregó una solución acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (47,0 mL) a una solución de 4-(2-((2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato (200 mg) en THF (4 mL), el resultado se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se estableció un pH del residuo obtenido hasta pH 5 mediante el uso de ácido clorhídrico 1 M y se llevó a cabo la extracción del mismo mediante diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (110 mg).
Ejemplo 229
Ácido 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
A) (2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metanol
Mediante el uso de 2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldehída, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa A del Ejemplo 97.
MS (ESI+): [M+H]+ 287,2.
B) 4-(bromometil)-2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenilo
Mediante el uso de (2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metanol se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa K del Ejemplo 228.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,70-0,74 (2H, m), 0,75-0,78 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,00 Hz), 1,55-1,60 (1H, m), 3,95 (2H, q, J = 6,93 Hz), 4,47 (2H, s), 6,54 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,18-7,25 (2H, t, J = 8,72 Hz), 7,23-7,26 (2H, m).
C) 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxilato de metilo
Mediante el uso de 7-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.1]hept-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-(bromometil)-2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa L del Ejemplo 228.
MS (ESI+): [M+H]+ 533,2.
D)
Ácido 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Mediante el uso de 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa M del Ejemplo 228.
Ejemplo 230
Ácido 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.2]octano-1carboxílico
A) 2,5-dioxobiciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de dimetilo
Se agregó hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite, 2,10 g) a una solución de 2,5-dioxociclohexano-l,4dicarboxilato de dimetilo (5,00 g) (8 mL) con enfriamiento de hielo, el resultado se agitó durante 4 horas a 130 ºC y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó dibromoetano (188 mL) al residuo obtenido al residuo obtenido, mientras que el resultado se calentó hasta reflujo, se le agregó adicionalmente dibromoetano (188 mL) y el resultado se agitó hasta reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se agregó diclorometano al residuo obtenido, el resultado se filtró y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó de forma secuencial con hexano y etanol, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,20 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,08-2,15 (2H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 3,79 (6H, s).
B) 1'H,4'H-dispiro[l,3-ditiolano-2,2'-biciclo[2.2.2]octano-5',2"-[1,3]ditiolano]-1’,4'-dicarboxilato de dimetilo
Se agregó una solución de 2,5-dioxobiciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de dimetilo (500 mg) y etanoditiol (0,82 mL) en cloroformo (20 mL) en gotas a una solución de un complejo de dietiléter de trifluoro de boro (1,17 mL) en cloroformo (50 mL) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante diclorometano. La capa orgánica obtenida se lavó adicionalmente con una solución de sodio acuosa 2 M, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,64 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,93-1,97 (2H, m), 2,48-2,51 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 2,97-3,03 (4H, m), 3,27-3,36 (6H, m), 3,67 (6H, s).
C) Biciclo[2,2,2]octano-1,4-dicarboxilato de dimetilo
Se agregó una solución de 1H,4H-dispiro[1,3-ditiolano-2,2'-biciclo[2.2.2]octano-5',2"-[1,3]ditiolano]-1',4'-dicarboxilato de dimetilo (9,00 g) en etanol (50 mL) a una suspensión de níquel de Raney (65,0 g) en etanol (125 mL) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 24 horas en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante celite, níquel Raney (65,0 mL) al filtrado y el resultado se calentó hasta reflujo durante 24 horas. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,80 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 (12H, s), 3,63 (6H, s).
D) Ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.22]octano-1-carboxílico
Mediante el uso de biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de dimetilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 228.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (12H, s), 3,56 (3H, s), 12,07 (1H, s).
E) 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
Mediante el uso de ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 228.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,35 (6H, m), 1,64-1,68 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,55 (3H, s), 4,35 (1H, t, J = 5,4 Hz).
F) 4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa F del Ejemplo 228.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,56-1,60 (6H, m), 1,71-1,75 (6H, m), 3,58 (3H, s), 9,41 (1H, s).
G) 4-((E)-(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa G del Ejemplo 228.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54-1,58 (6H, m), 1,69-1,73 (6H, m), 3,56 (3H, s), 7,14 (1H,s), 10,43 (1H, s).
H) 4-((Z)-cloro(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 4-((E)-(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del
título de forma similar que en la Etapa H del Ejemplo 228. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 1,69-1,1,75 (12H, m), 3,56 (3H, s), 11,05 (1H,s). I) 7-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo Mediante el uso de 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo y 4-((Z)
cloro(hidroxiimino)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar que en la Etapa I del Ejemplo 228. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (9H, s), 1,64-1,73 (6H, m), 1,81-1,85 (6H, m), 3,1 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,92 (2H, d, J = 9,72 Hz), 4,19 (2H, d, J = 9,72).
J) 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato
de metilo Mediante el uso de 7-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-(bromometil)-2,6-dietoxi-4'-fluorobifenilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa L del Ejemplo 228.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (6H, t, J = 6,96 Hz), 1,70-1,74 (6H, m), 1,82-1,85 (6H, m), 3,16 (2H, s), 3,37 (2H, d, J = 8,56 Hz), 3,48 (2H, d, J = 8,56 Hz), 3,64 (5H, s), 3,94 (4H, q,J = 6,92 Hz), 6,52 (2H, s), 7,03 (2H, t, J = 8,72 Hz), 7,29-7,32 (2H, m).
K)
Ácido 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.2]octano-1carboxílico Mediante el uso de 4-(2-((2,6-dietoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7
il)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa M del Ejemplo 228.
Ejemplo 231 Ácido 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.2]octano1-carboxílico
A)
4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.2]octano-1carboxilato de metilo Mediante el uso de 6-(4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 4-(bromometil)-2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a
la Etapa L del Ejemplo 228. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,62 (2H, m), 0,70-0,73 (2H, m), 1,17 (3H, t, J = 6,92 Hz), 1,55-1,57 (1H, m), 1,701,73 (6H, m), 1,81-1,85 (6H, m), 3,15 (2H, s), 3,35 (2H, d, J = 8,76 Hz), 3,45 (2H, d,J = 8,76 Hz), 3,61 (2H, s), 3,64 (3H, s), 3,90 (2H, q,J = 6,96 Hz), 6,39 (1H, s), 6,68 (1H, s), 7,06 (2H, t, J = 8,72 Hz), 7,22-7,25 (2H, m).
B)
Ácido 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)biciclo[2.2.2]octano1-carboxílico Mediante el uso 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7
il)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa M del Ejemplo 228.
Ejemplo 232 (Igual a 1G) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-vinilbifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)bifenil-4-carboxilato de metilo y 4,4,5,5tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,62-0,74 (2H, m), 0,80-0,93 (2H, m), 1,74-1,87 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,19-5,42 (1H, m), 5,79 (1H, dd, J= 17,6,1,0 Hz), 7,22-7,40 (4H, m), 7,47-7,58 (3H, m).
B) 2-ciclopropil-5-etil-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-vinilbifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 7, Etapa E del Ejemplo 16 y la Etapa H del Ejemplo 210.
MS (ESI+): (M+H]+269,2.
C) 1-(2-((2-ciclopropil-5-etil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-5-etil-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 534,2.
D)
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-5-etil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 233
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-3-ciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3-etoxi-5-hidroxi-4-yodobenzoato de etilo
Se agregó hidruro de sodio (dispersión de 60 % de aceite, 3.99 g) a una solución de 3,5-dihidroxi-4-yodobenzoato de etilo (15,0 g) en DMF (100 mL) y el resultado se agitó durante 30 minutos a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó yodoetano (4,09 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7.59 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,59 (IH, s), 7,02 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,7 Hz).
B) 3-(benciloxi)-5-etoxi-4-yodobenzoato de etilo
Se agregó bencilbromuro (2,95 mL) a una suspensión de 3-etoxi-5-hidroxi-4-yodobenzoato de etilo (7,59 g), carbonato de potasio (4,68 g) en DMF (200 mL) y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó agua y se llevó a cabo la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,09 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 7,14 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,20 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,31 -7,46 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 7,2 Hz).
C) 3-(benciloxi)-4-ciclobutil-5-etoxibenzoato de etilo
Luego de que se agregara una cantidad catalítica de yoduro a una mezcla de magnesio (10,8 g) y THF (180 mL), una solución de ciclobutilbromuro (30,0 g) en THF (90 mL) se le agregó lentamente a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se agregó una solución de bromuro de cinc (50,0 g) en THF (120 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se agregó un reactivo de cinc (140 mL) preparado con anterioridad a una mezcla de 3-(benciloxi)-5-etoxi-4yodobenzoato de etilo (10,0 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (644 mg), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2il)fosfina (482 mg) y DMF (100 mL), y el resultado se agitó durante 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se le agregó acetato de etilo y el resultado se filtró mediante el uso de celite. El filtrado se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,50 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 355.
D) 4-ciclobutil-3-etoxi-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de etilo
Se agregó paladio sobre carbón al 10 % (2,55 g) a una mezcla de 3-(benciloxi)-4-ciclobutil-5-etoxibenzoato de etilo (8,50 g) y metanol (100 mL) y el resultado se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, el filtrado se concentró. Se agregó trietilamina (6,1 mL) a una mezcla del residuo obtenido y diclorometano (60 mL), el resultado se agitó durante 20 minutos a 0 ºC. Se agregó anhídrido de trifluorometanosulfónico (5,56 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma tres veces mediante el uso de diclorometano. La capa orgánica recolectada se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,00 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 397.
E) 4-ciclobutil-3-ciclopropil-5-etoxibenzaldehído
Mediante el uso de 4-ciclobutil-3-etoxi-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23, Etapa E del Ejemplo 16 y la Etapa H del Ejemplo 210.
MS (ESI+): [M+H]+ 245.
F) 1-(2-(4-ciclobutil-3-ciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-ciclobutil-3-ciclopropil-5-etoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 510,5.
G)
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-3-ciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilico
Mediante el uso 1-(2'(4-ciclobutil-3-ciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 234
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3',4'-difluoro-3-metiloxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido (3,4-difluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,04 (3H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,52-7,64 (1H, m), 7,66-7,73 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,92-8,03 (1H, m), 10,37 (1H,s).
B) 2-bromo-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 3',4'-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 114.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,97 (3H, s), 7,25-7,41 (2H, m), 7,52-7,71 (2H, m), 7,91 (1H,s), 10,30 (1H,s).
C) 2-ciclopropil-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 2-bromo-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído y ácido ciclipropil borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,60 (2H, m), 0,75-0,85 (2H, m), 1,72-1,84 (1H, m), 3,93 (3H, s), 7,08 (1H, s),
7,32-7,69 (3H, m), 7,76-7,85 (1H, m), 10,33 (1H, s). D) 1-(2-((2-ciclopropil-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 554,1. E) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-3',4'-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 235 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo Mediante 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 0,5 Hz), 7,47 (1H, s). B) 3-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo y ácido (2,4-difluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del
título de manera similar a la Etapa D del Ejemplo 23. MS (ESI+): [M+H]+293.2 C) 2-bromo-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 3-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa B del Ejemplo 114.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,15-7,28 (2H, m), 7,35-7,52 (2H, m), 7,92 (1H, s). D) 2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-bromo-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar que en la Etapa D del Ejemplo 23.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,47-0,56 (2H, m), 0,68-0,77 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,52-1,63 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, s), 7,17-7,26 (2H, m), 7,32-7,53 (2H,m). E) 2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carboxilato, de metilo, se obtuvo el compuesto del título
de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 16 y la Etapa H del Ejemplo 210.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,47-0,57 (2H, m), 0,69-0,79 (2H, m), 1,37 (3H, U = 6,9 Hz), 1,52-1,64 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,06 (1H, s), 7,19-7,33 (2H, m), 7,36-7,55 (2H,m), 10,37 (1H,s) F) 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 568,3. G) 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 236 Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo Mediante 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz). B) 3-etoxi-2'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo y ácido (2-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto del
título de manera similar a la Etapa E del Ejemplo 43. MS (ESI+): [M+H]+ 275,2. C) 2-bromo-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 3-etoxi-2'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa B del Ejemplo 114.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,92 (1H, s), 7,13-7,33 (3H, m), 7,36-7,47 (1H, m), 8,07 (1H, s). D) (2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-il)metanol Mediante el uso de 2-bromo-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo y ácido ciclopropil borónico, se obtuvo el
compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23 y la Etapa E del Ejemplo 16. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,60 (2H, m), 0,67-0,76 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,62-1,75 (1H, m), 2,41
(1H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,73 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,10-7,23 (2H, m), 7,28-7,40 (2H, m). E) 2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de (2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-il)metanol se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa H del Ejemplo 210. MS (ESI+): [M+H]+ 285,2. F) 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 550,5. G) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico Mediante el uso de 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 237
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico A) 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo Mediante 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,28 7,34 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz). B) 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo Mediante el uso de 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo, bis(pincolato)diboro y acetato de potasio en lugar de fluoruro
de cesio, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 43. MS (ESI+): [M+H]+ 307,3. C) 3-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo y 1,3-difluoro-2
yodobenceno se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 43. MS (ESI+): [M+H]+ 293,2. D) 2-bromo-5-etoxI-2',6'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante el uso de 3-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar que en la Etapa B del Ejemplo 114.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,96-7,05 (2H, m), 7,33-7,45 (1H, m), 8,08 (1H, s). E) (2-ciclopropil-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-il)metanol Mediante el uso de 2-bromo-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo y ácido ciclopropil borónico, se obtuvo
el compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 23 y la Etapa E del Ejemplo 16. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,59 (2H, m), 0,64-0,72 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59-1,67 (1H, m), 2,40
(1H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,72 (1H, s), 6,94-7,02 (3H, m), 7,27-7,39 (1H, m). F) 2-ciclopropil-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de (2-ciclopropil-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-il)metanol se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa H del Ejemplo 210. MS(ESI+): [M+H]+ 303,2. G) 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi2',6'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS(ESI+):[M+H]+568.5. H) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi-2',6'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-5-etil-2',6'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 238
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 4’-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó acetato de paladio(II) (2,02 g) a una mezcla de 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (25,0 g), ácido (4fluorofenil)borónico (18,9 g), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 20 %, 31,9 mL) y fosfato de tripotasio (57.3 g) en tolueno (250 mL) y el resultado se calentó y se agitó durante la noche a 90 ºC. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó mediante el uso de acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tolueno, se le agregó carbono activado, el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtró. Luego de que el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en metanol. Se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se recolectaron mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (23,0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,11-7,50 (4H, m), 7,64-8,03 (3H, m), 10,60 (1H, s).
B) 2-bromo-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó bromo (14,8 g) a una solución de 4'-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (21,7 g) en acetato de etilo (420 mL) en el intervalo de 40 ºC a 55 ºC, y el resultado se agitó durante 1 hora a 50 ºC. Se le agregó bromo (2,11 g) adicionalmente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Luego de que la mezcla de reacción se filtró, se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso al filtrado y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de tiosulfato de sodio y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (metanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,7 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,90 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,25-7,37 (2H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 8,00 (1H, s), 10,53 (1H, brs).
C) 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,86 g) a una mezcla de 2-bromo-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4’carboxilato de metilo (16,5 g), ácido ciclopropil borónico (6,54 g), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (2,08 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (76 mL) y tolueno (150 mL) y el resultado se agitó durante 1 hora a 100 ºC en una atmósfera de argón. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó mediante acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó. El solvente de la capa orgánica se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice y se cristalizó (metanol), mediante lo cual se obtuvo el compeusto del título (12,7 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,47-0,58 (2H, m), 0,72-0,82 (2H, m), 1,65-1,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,24-7,35 (2H, m), 7,41 (IH, s), 7,46-7,55 (2H, m), 10,35 (1H, brs).
D) 2-cloro-6-ciclopropil-4-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó N-clorosuccinimida (2,08 g) a una solución de 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (3,71 g) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 4 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se recolectaron los cristales precipitados mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,82 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,52-0,60 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,40-1,52 (IH, m), 3,99 (3H, s), 7,12-7,25 (4H,m), 7,40 (1H, s), 11,27 (1H, s).
E) 2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó yodometano (2,54 g) a una mezcla de 2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (3,82 g), carbonato de potasio (3,29 g) y DMF (60 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,79 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,60-0,67 (2H, m), 0,72-0,79 (2H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,12-7,26 (4H, m), 7,27 (1H, s).
F) (2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metanol
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 17 mL) a una solución de 2-cloro-6-ciclopropil-4'fluoro-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo (3,77 g) en THF (60 mL) a 0 ºC. Luego de que se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se le agregó adicionalmente hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 12 mL) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio hasta la mezcla de reacción a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,45 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,65 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 1,43-1,55 (IH, m), 2,09 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,86 (1H s), 7,10-7,25 (4H, m),
G) 2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó dióxido de manganeso (7,82 g) se agregó a una solución de (2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil4-il)metanol (3,45 g) en tolueno (60 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,19 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,64-0,71 (2H, m), 0,74-0,82 (2H, m), 1,44-1,54 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,14-7,26 (4H, m), 7,34 (IH, s), 10,37 (1H, s).
H) Piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo
Se agregó cloroformiato de bencilo (29,5 mL) a una solución de piperidina-4-carboxilato de etilo (25,0 g) y diisopropiletilamina (55,5 mL) en THF (150 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa, ácido clorhídrico 1 M y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (30,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,88 (2H, brs), 2,38-2,52 (IH, m), 2,93 (2H, t, J = 11,6 Hz), 4,01-4,19 (4H, m), 5,13 (2H, s), 7,27-7,40 (5H, m).
I) 4-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 4-etilo de 1-bencilo
Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (solución de THF 1,0 M, 233 mL) a una solución de piperidina-1,4dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (40,0 g) en THF (160 mL) a -40 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -40 ºC, se le agregó yodoetano (39,0 g) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y la capa orgánica del filtrado se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (34,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,44 (2H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,993,13 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,12 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m).
J) 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó hidróxido de paladio al 20 % (50 % de contenido de agua, 4,00 g) a una solución de 4-metilpiperidina-1,4dicarboxilato de 1-bencil de 4-etilo (34,0 g) en metanol (340 mL) y el resultado se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que se retiró el catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (19,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31-1,42 (2H, m), 2,08 (2H, d, J= 13,6 Hz), 2,622,74 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz).
K) 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó terc-butóxido de potasio (13,3 g) a una mezcla de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (38,7 g) y THF (150 mL) a 0 ºC, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 3-oxoazetidina1-carboxilato de terc-butilo (16,9 g) en THF (50 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a 50 ºC. Luego de que se agregara agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una solución en la que el acetato de etilo y hexano se mezclan a una relación de 1:3, el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,9 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 4,464,51 (4H, m), 4,96-5,02 (2H, m).
L) 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregó carbonato de hidrógeno (101 g) a una mezcla de 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (20.4 g), bromuro hidroxicarbonimídico (48,8 g) y acetato de etilo (400 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 4 horas a 50 ºC. Luego de que se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (27,8 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 3,44 (2H, s), 4,02-4,07 (2H, m), 4,264,32 (2H, m).
M) 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregaron 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (18,0 g), 4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (14,8 g) y carbonato de sodio (19,7 g) a DMF (90 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 130 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (18,1 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,46 (11H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,23-3,36 (4H, m), 3,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,11 (2H, q,J = 6,9 Hz).
N) 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (3,23 g) y ácido fórmico (50 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3,59 g) a una mezcla del residuo obtenido, 2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (2,84 g) y THF (50 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,39 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,55-0,61 (2H, m), 0,67-0,76 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,53 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,34-3,43 (4H, m), 3,52-3,57 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, s), 7,09-7,25 (4H, m).
O)
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (20 mL) de 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (4,38 g) en etanol (50 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución obtenida, el filtrado se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,03 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,62 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,31-1,48 (3H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,82-2,95 (2H, m), 3,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,25-3,35 (4H, m), 3,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,63 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,25-7,32 (4H,m).
Ejemplo 239
Ácido 1-(2-((2'-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo
Se agitó una mezcla de 2-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato (1,33 g), yodoetano (1,29 g), carbonato de potasio (1,15 g) y DMF (10 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución salina saturada y agua, y el solvente se retiró mediante destilación. El residuo obtenido se cristalizó mediante el uso de metanol/agua (12 mL a 1,0 mL), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,20 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO,d6) δ 0.58,0.77 (4H, m), 1.32 (3H,t, J = 6.9Hz), 1.38,1.49 (IH, m), 3.86 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.23 (IH, s), 7.28,7.38 (4H, m).
B) 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 6,88 mL) en gotas a una solución de 2-cloro-6ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (1,20 g) (20 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se le agregó decahidrato de sulfato de sodio y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de que se filtró mediante el uso de celite, la mezcla de reacción, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (2,99 g) a una solución del residuo obtenido en THF (30 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtiene el compuesto del título (760 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0,80 (4H, m), 1,35-1,51 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,26-7,39 (5H, m), 10,26 (1H, s).
C) 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (407 mg) a ácido fórmico (2,0 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (339 mg) a una solución del residuo obtenido y 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído (340 mg) en THF (10 mL) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (610 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 584,5.
D)
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,6 mL) a una solución de 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (600 mg) en etanol (7,0 mL), y el resultado se agitó durante 2 horas a 70 ºC. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se agitó durante 30 minutos y luego los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración. El residuo obtenido se recristalizó (etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (441 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,53-0,62 (2H, m), 0,65-0,75 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,30-1,47 (6H, m), 1,90 (2H, d, J
= 13,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 10,2 Hz), 3,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,23-3,40 (4H, m), 3,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, s), 7,24-7,33 (4H,m).
Ejemplo 240 Ácido 1-(2-((2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-bromo-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 114. MS (ESI+): [M+H]+365,1, 367,1. B) 2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo Mediante 2-bromo-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo y yodoetano, se obtuvo el compuesto
del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,58-0,74 (4H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38-1,47 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,19-7,40 (5H, m). C) 2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del
título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 16 y la Etapa H del Ejemplo 210. MS (ESI+): [M+H]+363,1, 365,1. D) 1-(2-((2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+628,1, 630,1. E) 1-(2-((2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorofenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 241 Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxílico A) 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-carboxilato de metilo Se agitó una mezcla de 2-bromo-6-ciclopropil-3-etoxi-4,-fluorobifenil-4-carboxilato de metilo (1,12 g), 1,2,3,4,5
pentafenil-1’-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (101 mg), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (130 mg), cinc de clorometilo (solución de THF 2 M, 2,14 mL) y THF(20 mL) durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó mediante acetato de etilo y agua, se filtró mediante celite y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (890 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,51-0,59 (2H, m), 0,61-0,70 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,43 (1H, m), 1,90 (3H, s), 3,80-3,93 (5H, m), 7,11 (1H, s), 7,22-7,36 (4H, m).
B) 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 6-ciclopropil-3-etoxi-4’fluoro-2-metilbifenil-4-carboxilato, de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 16 y la Etapa H del Ejemplo 210.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,62 (2H, m), 0,64-0,73 (2H, m), 1,33-1,45 (4H, m), 1,93 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 (1H, s), 7,23-7,39 (4H, m), 10,27 (1H, s).
C) 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo y 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 564,2.
D)
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 242
Ácido 1-(2-((2-ciano-6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 6-ciclopropil-4’-fluoro-3-hidroxi-2-yodobifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó N-yodosuccinimida (22,0 g) a una solución de 2-ciclopropil-4'-fluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (7,00 g) en DMF (56 mL) a 30 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a 40 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y una solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión. Se le agregó metanol al residuo obtenido y se recolectaron los cristales precipitados mediante filtración mediante lo cual se obtuvieron el compuesto del título (4,40 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 413,1.
B) 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-yodobifenil-4-carboxilato de metilo
Mediante 6-ciclopropil-4’-fluoro-3-hidroxi-2-yodobifenil-4-carboxilato de metilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,75 (4H, m), 1,29-1,49 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,96 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,157,41 (5H, m).
C) 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-yodobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-2-yodobifenil-4-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E y Etapa G del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,58-0,76 (4H, m), 1,40-1,49 (4H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 7,51-7,28 (2H, m), 7,297,39 (3H, m), 10,21 (IH, s).
D) 2-(6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluoro-2-yodobifenil-4-il)-1,3-dioxolano
Se calentó una mezcla de monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (362 mg), etilenglicol (2,95 g), 6-ciclopropil3-etoxi-4'-fluoro-2-yodobifenil-4-carbaldehído (3,90 g) y tolueno (80 mL) hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 ºC, se le agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. Luego de que se lavó la capa orgánica obtenida con agua, se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH), se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se agregó agua/etanol (5:1,25 mL) al residuo obtenido, el resultado se agitó durante 30 minutos y luego se recolectaron los cristales precipitados mediante filtración, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,86 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 455,2.
E) 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-carbonitrilo
Se agitó una mezcla de cianuro de cinc (775 mg), tetrakistrifenilfosfina paladio (382 mg), 2-(6-ciclopropil-3-etoxi-4’fiuoro-2-yodobifenil-4-il)-1,3-dioxolano (1,50 g) y DMF (10 mL) durante 24 horas a 90 ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. Se filtró mediante el uso de celite y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Luego de mezclar el producto purificado obtenido, se agitaron ácido clorhídrico 6 M (2,5 mL) y THF (5,0 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa. Se llevó a cabo la extracción de la mezcla de reacción mediante acetato de etilo, se lavó una capa orgánica obtenida con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (891 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 310,2.
F) 1-(2-((2-ciano-6-ciclopropil-3-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS(ESI+):[M+H]+ 575,5.
G)
Ácido 1-(2-((2-ciano-6-ciclopropil-3-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metopiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciano-6-ciclopropil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 243
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregó n-butil litio (solución de hexano 1,6 M, 3,7 mL) en gotas a una solución de 2-(6-ciclopropil-3-etoxi-4’fluoro-2-yodobifenil-4-il)-1,3-dioxolano (1.80 g) en THF (20 mL) a -78 ºC en una atmósfera de argón, el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y se le agregó una solución de N-fluoro-N(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (2,50 g) en THF (15 mL) en gotas. La temperatura de la mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo). Se agregó etanol/agua (4:1, 10 mL) al producto purificado obtenido y se recolectaron los cristales precipitados mediante filtración. Luego de que el filtrado se concentró bajo presión reducida, se le agregaron THF (10 mL) y ácido clorhídrico 6 M (2,0 mL) y el resultado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de sodio saturada acuosa, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (400 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 303,2.
B) 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 568,5.
C) Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 244 Ácido ((2-ciclopropil-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxílico A) 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzaldehído Se agregó una solución de metóxido de sodio (870 mg) en metanol (50 mL) en gotas a una solución de 4-bromo-2,6
difluorobenzaldehído (3,56 g) en metanol (20 mL) a -18 ºC. La temperatura de la mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida, se diluyó el resultado mediante acetato de etilo y agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,00 g).
MS (ESI+): (M+H]+ 233,1,235,1. B) 3,4’-difluoro-5 -metoxibifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el compuesto
del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 16.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,01 (3H, s), 6,84-6,97 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 10,44 (1H, d, J = 0,8 Hz). C) 2-bromo-3,4,-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de la misma forma
que en la Etapa B del Ejemplo 114.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,95 (3H, s), 6,76 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,12-7,22 (2H, m), 7,34-7,46 (2H, m), 10,42 (1H, d, J = 1,2 Hz). D) 2-ciclopropil-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 2-bromo-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído y ácido ciclipropil borónico, se obtuvo el
compuesto del título de manera similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23. MS (ESI+): [M+H]+ 289,2. E) 1-(2-((2-ciclopropil-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina
4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxílato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 554,5. F) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4
metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-3,4’-difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 245 Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 2-(benciloxi)-4-ciclobutilbenzoato de metilo Se agregaron yoduro (40 mg) y 1,2-dibromoetano (0,5 mL) a una mezcla de magnesio (11,8 g) y dietiléter anhidro
(250 mL), se le agregó lentamente bromociclobutano (44,0 g) y el resultado se agitó durante 2 horas a 40 ºC. Se agregó una solución de cloruro de cinc (54 g) preparada a 160 ºC en un alto vacío en THF (450 mL) a la mezcla de
reacción a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se desgasificó una mezcla de 2(benciloxi)-4-yodobenzoato de metilo (20 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (4,97 g), 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno (3,14 g) y THF (500 mL) en un flujo de argón, el reactivo de cinc (350 mL) preparado con anterioridad se le agregó y el resultado se agitó durante la noche a 60 ºC. La mezcla de reacción se filtró mediante celite. El solvente se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción tres veces mediante un acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (9,5 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 297,3.
B) 2-(benciloxi)-5-bromo-4-ciclobutilbenzoato de metilo
Luego se agregó el carbonato de sodio (7,51 g) a una solución de 2-(benciloxi)-4-ciclobutilbenzoato de metilo (14 g) en diclorometano (150 mL), se le agregó lentamente una solución de bromo (3,17 mL) en diclorometano (25 mL) a 10 ºC, y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma dos veces mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó de forma secuencial con una solución de sulfito de hidrógeno de sodio acuoso saturado y una solución salina saturada se secó en sulfato de sodio y luego el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (12,2 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 375,1, 377,2.
C) 2-(benciloxi)-4-ciclobutil-5-ciclopropilbenzoato de metilo
Se agregó ácido ciclopropil borónico (6,18 g) y carbonato de sodio (15,3 g) a una mezcla de 2-(benciloxi)-5-bromo-4ciclobutilbenzoato de metilo (13,5 g) en tolueno (240 mL) y agua (60 mL) y el resultado se desgasificó durante 20 minutos bajo un flujo de argón. Se agregó lentamente tris(dibencildenoacetona)dipaladio(0) (6,25 g) y diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (2,80 g) y el resultado se desgasificó durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se filtró mediante celite y el celite se lavó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada secuencialmente con agua y una solución salina saturada, y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (8,5 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 337,3.
D) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo
Luego de una solución de 2-(benciloxi)-4-ciclobutil-5-ciclopropilbenzoato de metilo (8,5 g) en metanol (100 mL) se desgasificó durante 20 minutos bajo un flujo de nitrógeno, se le agregó paladio sobre carbón al 10 % (55 % de contenido de agua, 1,1 g) y el resultado se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,0 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 247,2.
E) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo
Se le agregaron carbonato de cesio (7,93 g) y yodometano (1,1 mL) a una solución de 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2hidroxibenzoato de metilo (3,0 g) en DMF (50 mL) en un enfriamiento de hielo y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó mediante agua y se llevó a cabo la extracción de la misma dos veces mediante acetato de etilo. La capa orgánica combinada obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,0 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 261,3.
F) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibenzaldehído
Se agregó hidruro de aluminio litio (solución de THF 1 M, 13,8 mL) a una solución de 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2metoxibenzoato de metilo (3,0 g) en THF (30 mL) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de sulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a 0 ºC y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (8,99 g) poco a poco a una solución del residuo obtenido en acetona (50 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante celite y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.1 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 231,2.
G) 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 496,5.
H) Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 246
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibenil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
A) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo
Se le agregaron carbonato de cesio (7,93 g) y 2-yodopropano (2,62 mL) a una solución de 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2hidroxibenzoato de metilo (3,0 g) en DMF (50 mL) en un enfriamiento de hielo y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó mediante agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,2 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 289,3.
B) 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibenzaldehído
Se agregó hidruro de litio aluminio (solución de THF 1 M, 12,5 mL) a una solución de 4-ciclobutil-5-cilopropil-2isopropoxibenzoato de metilo (3,0 g) en THF (30 mL) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de sulfato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a 0 ºC y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se agregó dióxido de manganeso (8,36 g) poco a poco a una solución del residuo obtenido en acetona (50 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante celite y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2.2 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,63 (2H, m), 0,84-0,88 (2H, m), 1,39 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,71-1,77 (1H, m), 1,831,89 (1H, m), 2,02-2,18 (3H, m), 2,38-2,44 (2H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,65-4,71 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,43 (1H, s), 10,38 (1H, s).
C)
1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-ciclobutil-5-ciclopropil-5-isopropoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS(ESI+):[M+H]+510,4.
D)
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibenil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-piperidina-4carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 247
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
A) 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 496,5.
B)
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etiloxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-piperidina-4carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma 2.2.
Ejemplo 248
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-yodo-2-isopropoxibenzoato de metilo
Se agregó yodopropano (6,42 g) a una mezcla de 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (7,00 g), carbonato de potasio (6,96 g) y DMF (100 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 días a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,92 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,86 (3H, s), 4,49-4,63 (1H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz).
B) 4-ciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (3,19 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (37 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,59 g) y diciclo(2',6'-dimetoxibifenil)fosfina (1,52 g) a una solución de 4-yodo2-isopropoxibenzoato (7,92 g) en tolueno (100 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,43 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,76 (2H, m), 0,98-1,05 (2H, m), 1,36 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,82-1,93 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,49-4,63 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,1,1,6 Hz), 6,69 (1H, d, J =1,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz).
C) 5-bromo-4-ciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (3,99 g) a una solución de 4-ciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo (5,43 g) en DMF (80 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,89 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,72 (2H, m), 1,04-1,11 (2H, m), 1,34 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,12-2,23 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,42-4,56 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,96 (1H, s).
D) 4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (2,83 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (33 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,41 g) y diciclo(2',6'-dimetoxibifenil)fosfina (1,36 g) a una solución de 5bromo-4-ciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo (6,89 g) en tolueno (100 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,90 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,72 (4H, m), 0,88-0,96 (2H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,992,11 (1H, m), 2,21-2,32 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,40-4,53 (1H, m), 6,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 0,4 Hz).
E) (4,5-diciclopropil-2-isopropoxifenil)metanol
Se agregó una solución de 4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo (5,90 g) en THF (15 mL) a una mezcla de hidruro de aluminio de litio (1,71 g) y THF (85 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron, de forma secuencial, agua (1,8 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (1,8 mL) y agua (5,4 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,22 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,68 (4H, m), 0,86-1,00 (4H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,02-2,13 (IH, m), 2,152,27 (IH, m), 2,41 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,484,64 (3H, m), 6,49 (1H, s), 6,86 (1H, s).
F) 4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzaldehído
Se agregó el dióxido de manganeso (14,7 g) a una solución de (4,5-diciclopropil-2-isopropoxifenil)metanol (5,22 g) en tolueno (80 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,88 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,64-0,76 (4H, m), 0,88-0,96 (2H, m), 1,03-1,11 (2H, m), 1,36 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,982,09 (1H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 4,53-4,66 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 0,6 Hz), 10,37 (1H, s).
G)
1-(2-(4,5-diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (419 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 30 minutos a 60 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborhidruro de sodio (466 mg) a una mezcla del residuo obtenido y 4,5-dicilopropil-2-isopropoxibenzaldehído (322 mg) y THF (8 mL), y el resultado se agitó durante 15 horas a la misma temperatura. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (496 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,58-0,67 (4H, m), 0,85-0,98 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,23-1,31 (9H, m), 1,39-1,52 (2H, m), 2,00-2,26 (4H, m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,33-3,43 (4H, m), 3,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,61 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,384,53 (1H, m), 6,44 (1H,s), 6,85 (1H,s).
H)
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,1 mL) de 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (472 mg) en etanol (8 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 80 ºC, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y THF. Luego de que la solución obtenida se secó en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (220 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,58 (2H, m), 0,59-0,67 (2H, m), 0,83-0,97 (4H, m), 1,13 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 6,0Hz), 1,30-1,43 (2H,m), 1,90 (2H,d, J= 13,8 Hz), 1,99-2,11 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,22-3,34 (4H, m), 3,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,46 (2H, s), 4,46-4,58 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,78 (1H, s).
Ejemplo 249
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 524,5.
B)
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(4-ciclobutil-5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 250
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-etoxi-4-yodobenzoato de metilo
Se agregó yodoetano (3,53 g) a una mezcla de 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (4,19 g), carbonato de potasio (4,17 g) y DMF (50 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,52 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,29-7,34 (2H, m), 7,48 (IH, d, J = 8,1 Hz).
B) 4-ciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (1,90 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (22 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (944 mg) y diciclo(2',6'-dimetoxibifenil)fosfina (907 mg) a una solución de 2etoxi-4-yodobenzoato de metilo (4,51 g) en tolueno (80 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,25 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,71-0,78 (2H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,83-1,94 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,1,1,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz).
C) 5-bromo-4-ciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (2,54 g) a una solución de 4-ciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo (3,25 g) en DMF (60 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (423 mg) a la mezcla de reacción, el resultado se agitó durante 30 minutos a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,08 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,66-0,74 (2H, m), 1,04-1,12 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12-2,24 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,48 (1H, s), 7,97 (1H, s).
D) 4,5-diciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (1,76 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (20 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (874 mg) y diciclo(2',6'-dimetoxibifenil)fosfina (840 mg) a una solución de 5bromo-4-ciclopropilo-2-epoxibenzoato de metilo (4,08 g) en tolueno (70 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,27 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,73 (4H, m), 0,88-0,96 (2H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,992,10 (1H, m), 2,22-2,33 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,49 (1H, s), 7,45 (1H, s).
E) (4,5-diciclopropil-2-etoxifenil)metanol
Se agregó una solución de 4,5-diciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo (3,26 g) en THF (15 mL) a una mezcla de hidruro de litio aluminio (998 mg) y THF (65 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron, de forma secuencial, agua (1 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 mL) y agua (3 mL) a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,84 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,69 (4H, m), 0,86-1,00 (4H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,02-2,14 (IH, m), 2,172,27 (IH, m), 2,35 (IH, t, J = 6,5 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,47 (1H, s), 6,87 (1H, s).
F) 4,5-dicoclopropil-2-etoxibenzaldehído
Se agregó el dióxido de manganeso (8,50 g) a una solución de (4,5-diciclopropil-2-etoxifenil)metanol (2,84 g) en tolueno (50 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,68 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,70 (2H, m), 0,71-0,78 (2H, m), 0,89-0,96 (2H, m),1,11 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,98-2,10 (1H, m), 2,27-2,37 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,47 (1H, s), 7,47 (1H, s), 10,39 (1H, s).
G)
1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (403 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 1 hora a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (448 mg) a una mezcla del residuo obtenido y 4,5-diciclopropil-2-etoxibenzaldehído (292 mg) y THF (10 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (441 mg).
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,57-0,68 (4H, m), 0,84-0,98 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,23-1,29 (3H, m), 1,34-1,51 (5H, m), 2,01-2,26 (4H, m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,32-3,42 (4H, m), 3,48-3,54 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,43 (1H, s), 6,84 (1H, s).
H)
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (3,1 mL) de 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (420 mg) en etanol (8 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y THF. Luego de que la solución obtenida se secó en sulfato de magnesio anhidro, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se
recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (236 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 0,50-0,57 (2H, m), 0,61-0,68 (2H, m), 0,85-0,96 (4H, m), 1,13 (3H, s), 1,25-1,42 (5H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,13 (2H, brs), 3,25-3,34 (4H, m), 3,38-3,52 (4H, m), 3,96 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,43 (1H,s), 6,78 (1H,s).
Ejemplo 251
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxílico A) 3-ciclopropil-4-yodo-5-metoxibenzaldehído Mediante el uso de 3-ciclopropil-5-hidroxi-4-yodobenzaldehído y yodometano, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar a la Etapa A del Ejemplo 93. MS (ESI+): [M+H]+ 303,1. B) 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de 3-ciclopropil-4-yodo-5-metoxibenzaldehído y ácido (4-fluorofenil)borónico, se obtuvo el
compuesto del título de manera similar a la de la Etapa B del Ejemplo 93. MS (ESI+): [M+H]+ 271,3. C) 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxílato de
terc-butilo y 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa C del Ejemplo 93. MS (ESI+): [M+H]+ 536,5. D) Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina
4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro-6-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Etapa D de Ejemplo 93. Ejemplo 252 Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
etilpiperidina-4-carboxílico
A) 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc
butilo y 2’-cloro-6-ciclopropil-4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 584,5.
B) Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 253 Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-cilopropil-2-hidroxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 2-hidroxi-4-yodobenzoato y ácido ciclipropil borónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa E del Ejemplo 238. MS (ESI+): (M+H]+193.2. B) 5-bromo-4-ciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo Mediante 4-ciclopropil-2-hidroxibenzoato y bromo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del
Ejemplo 113.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,70-0,77 (2H, m), 1,04-1,12 (2H, m), 2,12-2,24 (1H, m), 3,94 (3H, s), 6,49 (1H, s), 7,98 (1H, s), 10,57 (1H, s). C) 5-bromo-4-ciclopropil-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo Mediante el uso de 5-bromo-4-ciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo y cloro(metoxi)metano, se obtuvo el
compuesto del título de forma similar a la Etapa D del Ejemplo 113.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,75 (2H, m), 1,03-1,12 (2H, m), 2,12-2,23 (IH, m), 3,50 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,98 (IH, s). D) 4,5-diciclopropil-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo Mediante el uso de 5-bromo-4-ciclopropil-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo y ácido ciclipropil borónico, se obtuvo
el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa C del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,75 (4H, m), 0,89-0,97 (2H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,20-2,32 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,71 (11H, s), 7,44 (1H, s). E) 4,5-diciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo Mediante el uso de 4,5-diciclopropil-2-(metoximetoxi)benzoato de metilo, de metilo, se obtuvo el compuesto del título
de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 113. MS (ESI+): [M+H]+ 233,3. F) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo Mediante 4,5-diciclopropil-2-hidroxibenzoato y N-clorosuccinimida, se obtuvo el compuesto del título de forma similar
a la Etapa D del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,77-0,85 (2H, m), 0,92-1,01 (2H, m), 1,13-1,22 (2H, m), 1,81-1,94 (IH, m), 2,17-2,29 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,33 (1H, s), 11,15 (1H, s). G) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo y 2-yodopropano, se obtiene el compuesto
del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,66-0,72 (2H, m), 0,73-0,79 (2H, m), 0,96-1,04 (2H, m), 1,11-1,20 (2H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,80-1,91 (1H, m), 2,26-2,37 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,24-4,38 (1H, m), 7,16 (1H, s). H) (3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxifenil)metanol Mediante el uso de 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de
forma similar que en la Etapa F del Ejemplo 238. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,63-0,69 (2H, m), 0,70-0,77 (2H, m), 0,93-1,01 (2H, m), 1,08-1,16 (2H, m), 1,32 (6H, d,
J = 6,1 Hz), 1,82 (1H, tt, J = 8,4,5,8 Hz), 2,22 (IH, t, J = 6,1 Hz), 2,26-2,37 (1H, m), 4,46-4,60 (1H, m), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,75 (1H, s). I) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzaldehído Mediante el uso de (3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxifenil)metanol se obtuvo el compuesto del título de la misma
forma que en la Etapa G del Ejemplo 238. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 0,65-0,76 (4H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,14-1,22 (2H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,88-2,00 (1H, m), 2,29-2,40 (1H, m), 4,34-4,49 (1H, m), 7,18 (1H, s), 10,19 (1H,s).
J)
1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metylpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a
la Etapa G del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,68 (2H, m), 0,69-0,76 (2H, m), 0,92-1,00 (2H, m), 1,05-1,14 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,23-1,31 (9H, m), 1,38-1,52 (2H, m), 1,74-1,85 (1H, m), 2,10 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,24-2,36 (1H, m), 2,90-3,02 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,29-3,42 (4H, m), 3,44-3,50 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,36-4,50 (1H, m), 6,72 (1H, s).
K)
Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5-ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4carboxílico Mediante el uso de 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4
metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2. Ejemplo 254 Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4
carboxílico A) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo Mediante el uso de 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo y yodometano, se obtiene el compuesto del
título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,72 (2H, m), 0,74-0,82 (2H, m), 0,96-1,04 (2H, m), 1,12-1,21 (2H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,26-2,37 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,22 (1H,s). B) (3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxifenil)metanol Mediante el uso de 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma
similar a la Etapa F del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,69 (2H, m), 0,71-0,78 (2H, m), 0,94-1,02 (2H, m), 1,08-1,17 (2H, m), 1,76-1,88 (1H, m), 2,06 (1H, t, J = 6,1 Hz), 2,27-2,38 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,76 (1H, s). C) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibenzaldehído Mediante el uso de (3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxifenil)metanol se obtuvo el compuesto del título de la misma
forma que en la Etapa G del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,65-0,77 (4H, m), 0,98-1,06 (2H, m), 1,14-1,23 (2H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,292,41 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,19 (1H, s), 10,17 (1H, s). D) 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato
de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
terc-butilo y 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,66 (2H, m), 0,71-0,77 (2H, m), 0,93-0,99 (2H, m), 1,07-1,14 (2H, m), 1,20 (3H,
s), 1,23-1,28 (3H, m), 1,40-1,50 (2H, m), 1,75-1,84 (1H, m), 2,10 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,25-2,36 (1H, m), 2,91-3,00 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,30-3,41 (4H, m), 3,46-3,51 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, s).
E) Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 255
Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo
Mediante el uso de 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-hidroxibenzoato de metilo y yodoetano, se obtiene el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 238.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,71 (2H, m), 0,74-0,80 (2H, m), 0,96-1,03 (2H, m), 1,12-1,19 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,81-1,90 (1H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,21 (1H, s).
B) (3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxifenil)metanol
Mediante el uso de 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar que en la Etapa F del Ejemplo 238.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,69 (2H, m), 0,71-0,77 (2H, m), 0,93-1,01 (2H, m), 1,08-1,16 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,76-1,88 (1H, m), 2,10 (1H, t, J = 6,2 Hz), 2,26-2,39 (1H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,75 (1H, s).
C) 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibenzaldehído
Mediante el uso de (3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxifenil)metanol, se obtuvo el compuesto del título de de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 238.
1H NMR (400 MHz, CDC1l3) δ 0,68-0,75 (2H, m), 0,77-0,83 (2H, m), 0,98-1,05 (2H, m), 1,16-1,23 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,83-1,93 (1H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,26 (1H, s), 10,29 (1H, s).
D)
1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metylpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibenzaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,67 (2H, m), 0,70-0,77 (2H, m), 0,92-0,99 (2H, m), 1,05-1,14 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,51 (5H, m), 1,74-1,86 (1H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,24-2,36 (1H, m), 2,90-3,02 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,29-3,43 (4H, m), 3,45-3,52 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, s).
E)
Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(3-cloro-4,5-diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 256
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-3-fluoro-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-ciclopropil-2,3-difluorobenzaldehído
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (1,77 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (21 mL), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (882 mg) y diciclo(2',6'-dimetoxibifenil)fosfina (847 mg) a una solución de 4bromo-2,3-difluorobenzaldehído (3,04 g) en tolueno (70 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,18 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,90 (2H, m), 1,11-1,20 (2H, m), 2,14-2,25 (IH, m), 6,70 (1H, ddd, J = 8,2, 6,3, 1,7 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 8,3, 6,3, 1,8 Hz), 10,27 (1H, d, J = 0,6 Hz).
B) 4-ciclopropil-3-fluoro-2-metoxibenzaldehído
Se agregó metóxido de sodio (solución de metanol al 28 %, 3,43 g) a una solución de 4-ciclopropil-2,3difluorobenzaldehído (2,16 g) en metanol (100 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 15 horas a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se retiró el metanol mediante destilación bajo presión reducida. Se llevó a cabo la extracción en el residuo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,11 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,79-0,84 (2H, m), 1,07-1,14 (2H, m), 2,13-2,22 (IH, m), 4,08 (3H, d, J = 2,4 Hz), 6,59 (IH, dd, J = 8,2,6,4 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3,1,4 Hz), 10,31 (1H, d, J = 0,6Hz).
C) 4-ciclopropil-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
Se agregó tribromo de boro (solución de diclorometano 1 M, 18,5 mL) a una solución de 4-ciclopropil-3-fluoro-2metoxibenzaldehído (1,79 g) en declormetano (70 mL) a -78 ºC, el resultado se agitó durante 2 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 hora a 0 ºC. Se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso a la mezcla de reacción a 0 ºC y se retiró el diclorometano mediante destilación bajo presión reducida. Se llevó a cabo la extracción en el residuo obtenido mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,50 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,89 (2H, m), 1,09-1,18 (2H, m), 2,17-2,28 (IH, m), 6,44 (1H, dd, J = 8,2,5,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,2,1,3 Hz), 9,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 11,02 (1H, s).
D) 5-bromo-4-ciclopropil-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triono (1,43 g) a una solución de 4-ciclopropil-3-fluoro-2hidioxibenzaldehído (1,50 g) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 3 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,73 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,04-1,18 (4H, m), 1,89-1,98 (IH, m), 7,55 (IH, d, J =. 1,9 Hz), 9,80 (IH, d, J = 1,9 Hz), 10,81 (1H, s).
E) 4,5-diciclopropil-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
Se agregaron ácido ciclopropil borónico (1,72 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (13 mL), tris(dibencilidenoacetono)dipaladio(0) (611 mg) y diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenul-2-il)fosfina (548 mg) a una solución de 5-bromo-4-ciclopropil-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (1,73 g) en tolueno (50 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó 15 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y luego el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,31 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,62-0,69 (2H, m), 0,94-1,02 (2H, m), 1,04-1,12 (4H, m), 1,97-2,17 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,4,0,8 Hz), 9,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,78 (1H, s).
F) 4,5-diciclopropil-3-fluoro-2-isopropoxibenzaldehído
Se agregó yodopropano (862 mg) a una mezcla de 4,5-diciclopropil-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (744 mg), carbonato de potasio (934 mg) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 2 horas a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (865 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67,0.75 (2H, m), 0.90,1.02 (4H, m), 1.03,1.12 (2H, m), 1.34 (6H, dd, J = 6.1,0.8 Hz), 1.88,2.00 (1H, m), 2.11,2.23 (1H, m), 4.414.56 (1H, m), 7.19 (1H, d,J= 1.0 Hz), 10.30 (1H,s).
G)
1-(2-(4,5-diciclopropil-3-fluoro-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de metilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (384 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (426 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 4,5-dicloropropil-3-fluoro-2-isopropoxibenzaldehído (290 mg) y THF (10 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (453 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,67 (2a m), 0,76-0,83 (2H, m), 0,90-1,01 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,23-1,31 (9H, m), 1,38-1,51 (2H, m), 1,75-1,87 (IH, m), 2,04-2,24 (3H, m), 2,89-3,02 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,30-3,42 (4H, m), 3,45-3,52 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,29-4,39 (IH, m), 6,58 (1H, d, J = 1,0 Hz).
H)
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-3-fluoro-2-isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,5 mL) de 1-(2-(4,5-diciclopropil-3-fluoro-2isopropoxibencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpipeiridina-4-carboxilato de etilo (435 mg) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución obtenida, el filtrado se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (330 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,64 (2H, m), 0,66-0,73 (2H, m), 0,90-1,01 (4H, m), 1,13 (3H, s), 1,21 (6H, d, J = 5,6 Hz), 1,36 (2H, ddd, J = 13,6,10,0, 3,9 Hz), 1,75-1,96 (3H, m), 2,13-2,25 (IH, m), 2,81-2,94 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,24-3,33 (4, m), 3,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,50 (2H, s), 4,164,31 (IH, m), 6,60 (1H, s).
Ejemplo 257
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxi-3-fluorobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4,5-diciclopropil-2-etoxi-3-fluorobenzaldehído
Se agregó 2-yodoetano (760 mg) a una mezcla de 4,5-diciclopropil-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (715 mg), carbonato de potasio (898 mg) y DMF (20 mL), y el resultado se agitó durante 3 horas a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó agua a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (782 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,67-0,74 (2H, m), 0,91-1,02 (4H, m), 1,04-1,12 (2H, m), 1,40 (3H, td, J = 7,0,0,7 Hz), 1,88-2,00 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 4,20 (2H, qd, J = 7,1,1,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,0 Hz), 10,31 (1H, s).
B)
1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxi-3-fluorobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (355 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (395 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 4,5-diciclopropil-2-etoxi-3-fluorobenzaldehído (254 mg) y THF (10 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (402 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,67 (2H, m), 0,77-0,84 (2H, m), 0,88-1,01 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,32-1,39 (3H, m), 1,39-1,51 (2H, m), 1,75-1,88 (1H, m), 2,04-2,24 (3H, m), 2,89-3,03 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,29-3,42 (4H, m), 3,45-3,52 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,02 (2H, qd, J = 7,1, 0,8 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,57 (1H, d, J = 1,1 Hz).
C)
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxi-3-fluorobencil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,5 mL) de 1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxi-3-fluorobencil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (376 mg) en etanol (8 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución resultado se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (262 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,59-0,66 (2H, m), 0,67-0,75 (2H, m), 0,91-1,03 (4H, m), 1,14 (3H, s), 1,25-1,43 (5H, m), 1,77-1,96 (3H, m), 2,14-2,25 (IH, m), 2,82-2,97 (2H, m), 3,22-3,40 (8H, m), 3,64 (2H, brs), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,66 (1H, brs),
Ejemplo 258
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 3-(benciloxi)-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato
Se agitó una mezcla de 2-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (22,0 g), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (25,0 g), diclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (4,87 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (119 mL), tris(dibencilienoacetona)paladio(0) (5,07 g) y tolueno (150 mL) 2 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente, se filtró mediante el uso de celite y luego del filtrado se extrajo mediante el uso de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica obtenida con una solución salina saturada, se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, se agregó bencilbromo (10,4 mL) a una mezcla del residuo obtenido, carbonato de potasio (21,9 g) y DMF (100 mL), el resultado se agitó durante 1 hora a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (30,5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,92 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,85-7,02 (2H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 7,28-7,45 (3H, m), 7,47-7,56 (2H, m), 7,62 (IH, dd, J = 6,8,2,9 Hz), 7,90 (IH, d, J = 8,0 Hz).
B) 5-(benciloxi)-2-bromo-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (15,9 g) a una solución de 1,3-(benciloxi)-2’,4’-difluorobidenil-4carboxilato (28,0 g) en DMF (150 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante la noche a la misma temperatura. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (34,0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,92 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,87-7,01 (3H, m), 7,10-7,55 (6H, m), 8,11 (lH,s).
C) 5-(benciloxi)-2-ciclopropil-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo
Se agitó una mezcla de 5-(benciloxi)-2-bromo-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo (34,3 g), ácido ciclopropilborónico (17,0 g), diclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (4,87 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (119 mL), tris(dibencilienoacetona)paladio(0) (5,07 g) y tolueno (150 mL) durante la noche a 100 ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH) y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (20,3 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54.0.63 (2H, m), 0.70.0.80 (2H, m), 1.59.1.72 (1H, m), 3.87.3.93 (3H, m), 5.14 (2H, s),
6.83.7.01 (3H, m), 7.18.7.41 (4H, m), 7.44.7.51 (3H, m).
D) 2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agitó una mezcla 5-(benciloxi)-2-ciclopropil-2’,4'-difluorobifenil-4-carboxilato (20,3 g), 10 % de paladio en carbono (55 % de contenido de agua, 10 g) y THF (100 mL) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de retirar el catalizador mediante filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,48-0,58 (2H, m), 0,65-0,78 (2H, m), 1,57-1,70 (1H m), 3,96 (3H, s), 6,85 (1H, s), 6,867,00 (2H, m), 7,19-7,34 (1H, m), 7,50 (1H, s), 10,58 (1H, s).
E) 2-cloro-6-cicpropil-2’,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó N-clorosuccinimida (1,65 g) a una solución de 2-ciclopropil-2’,4’-difluoro-5-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (3,13 g) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente, el resultado se agitó durante 3 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó adicionalmente N-clorosuccinimida (549 mg) a la misma y el resultado se agitó durante 16 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 1 hora a 0 ºC. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y los cristales obtenidos se disolvieron en acetato de etilo. Se secó en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,17 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,48-0,72 (4H, m), 1,43-1,53 (1H, m), 3,99 (3H, s), 6,90-7,04 (2H, m), 7,14-7,25 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 0,7 Hz), 11,26 (1H, s).
F) 2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo
Se agregó yodometano (1,04 g) a una mezcla de 2-cloro-6-ciclopropil-2,,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo (1,66 g), carbonato de potasio (1,36 g) y DMF (30 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 3 horas a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1.20 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,78 (4H,m), 1,45-1,55 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,90-7,04 (2H, m), 7,147,25 (1H, m), 7,33 (1H, s).
G)(2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metanolSe agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 6 mL) a una solución de 2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo (1,17 g) en THF (40 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 2 mL) a la mezcla de reacción, y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó hidruro de diisobutilaluminio (solución de tolueno 1,5 M, 2 mL) adicionalmente y el resultado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción a 0 ºC, el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,07 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,76 (4H, m), 1,44-1,56 (1H, m), 2,07-2,16 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,67-4,82 (2H, m), 6,89-7,02 (3H, m), 7,15-7,24 (1H, m).
H) 2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó el dióxido de manganeso (2,29 g) a una solución de (2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4il)metanol (1,07 g) en tolueno (30 mL), y el resultado se agitó durante 1 hora a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite, se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (978 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,60-0,81 (4H, m), 1,45-1,56 (1H, m), 4,00 (3H, s), 6,93-7,06 (2H, m), 7,16-7,26 (1H, m), 7,40 (1H, s), 10,38 (1H, s).
I) 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2',4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (329 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (365 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (306 mg) y THF (8 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (383 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,66 (2H, m), 0,67-0,74 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,55 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,90-3,04 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,34-3,43 (4H, m), 3,52-3,59 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 1,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88-7,01 (2H, m), 7,14-7,24 (1H, m).
J)
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (358 mg) (8 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución de reacción se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (232 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,62 (2H, m), 0,66-0,77 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,30-1,49 (3H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,83-2,95 (2H, m), 3,16-3,36 (6H, m), 3,48 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,65 (2H, his), 3,77 (3H, s), 6,93 (IH, s), 7,16-7,25 (IH, m), 7,32-7,43 (2H,m).
Ejemplo 259
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’.4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2,2’,3,4’-tetrafluorobifenil-4-carbaldehído
Ácido (2,4-difluorofenil)borónico (5,39 g), diciclohexilo (2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (1,40 g), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (34,1 mL) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1.46 g) se agregaron a una solución de 4-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (5,03 g) en tolueno (150 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo el filtrado mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,49 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,93-7,06 (2H, m), 7,23-7,30 (IH, m), 7,35-7,44 (IH, m), 7,70 (1H, ddd, J = 8,1,6,2,1,8 Hz), 10,39 (IH, d, J = 0,6 Hz).
B) 2,2’,4’-trifluoro-3-metoxibidenil-4-carbaldehído
Se agregó metóxido de sodio (solución de metanol al 28 %, 5,64 g) a una solución de 2,2’,3,4’-tetrafluorobifenil-4carbaldehído (4,95 g) en metanol (120 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se retiró el solvente mediante filtración bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó mediante acetato de etilo y agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,14 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,13 (3H, d, J = 2,6 Hz), 6,91-7,05 (2H, m), 7,09-7,16 (IH, m), 7,32-7,43 (IH, m), 7,67 (IH, dd, J = 8,1,1,4 Hz), 10,43 (IH, d, J = 0,8 Hz).
C)2,2”,4”-trifluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó ácido hidrobrómico al 48 % (22,0 mL) a una solución de 2,2”,4”-trifluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (5,14 g) en ácido acético (120 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas a 120 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se retiró el solvente mediante filtración bajo presión reducida. El residuo obtenido se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,60 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,91-7,05 (3H, m), 7,34-7,46 (2H, m), 9,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 11,07 (1H, s).
D) 6-bromo-2,2’4’-trifluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triono (2,25 g) a una solución de 2,2’,4’-trifluoro-3-hidroxibifenil-4carbaldehído (3,29 g) en DMF (90 mL) a temperatura ambiente, y el resultado se agitó durante 3 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó secuencialmente mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y una cromatografía de columna de gel de sílice con un soporte de diol (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,15 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,93-7,06 (2H, m), 7,22-7,32 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,90 (1H, brs).
E) 6-bromo-2,2’,4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehido
Se agregó yodometano (907 mg) a una mezcla de 6-bromo-2,2’,4’-trifluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído (1,41 g), carbonato de potasio (1,18 g) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 3 horas a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,37 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,11 (3H, d, J = 2,9 Hz), 6,92-7,07 (2H, m), 7,23-7,33 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,37 (1H, s).
F) 6-ciclopropil-2,2’,4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregaron ácido ciclopropilborónico (1,01 g), diciclohexil (2’,6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (323 mg), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (7,87 mL) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (360 mg) a una solución de 6-bromo2,2’,4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (1,36 g) en tolueno (30 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo el filtrado mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (1,11 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,66 (1H, m), 0,69-0,75 (1H, m), 0,77-0,83 (2H, m), 1,53-1,61 (1H, m), 4,07 (3H, d, J = 2,3 Hz), 6,93-7,05 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,27-7,35 (1H, m), 10,39 (1H, s).
G)
1-(2-((6-ciclopropul-2,2’,4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (322 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (358 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 4-ciclopropil-2,2’4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (285 mg) y THF (8 mL) y el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (413 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,68 (2H, m), 0,70-0,77 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,23-1,29 (3H, m), 1,40-1,60 (3H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,33-3,43 (4H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,62-3,74 (2H, m), 3,89 (3H, d, J= 1,7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,89-7,01 (2H, m), 7,24-7,33 (1H, m).
H)
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’4’-trifluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2,5 mL) a una solución de 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’,4’trifluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (389 mg) en etanol (8 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (283 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,62 (2H, m), 0,71-0,79 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,31-1,43 (2H, m), 1,45-1,56 (1H, m), 1,91 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,83-2,95 (2H, m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,25-3,35 (4H, m), 3,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,61 (2H, s), 3,80 (3H, d, J = 1,1 Hz), 6,75 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,16-7,26 (1H, m), 7,35-7,53 (2H, m).
Ejemplo 260
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,2’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 6-bromo-3-etoxi-2,2',4’-trifluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 6-bromo-2,2’,4’-trifluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído y yodoetano, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 259.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,45 (3H, td, J = 7,0, 0,8 Hz), 4,29-4,39 (2H, m), 6,92-7,06 (2H, m), 7,23-7,32 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,39 (1H, s).
B) 6-ciclopropil-3-etoxi-2,2’,4’-trifluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 6-bromo-3-etoxi-2,2,,4’-trifluorobifenil-4-carbaldehído y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa F del Ejemplo 259.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,59-0,67 (1H, m), 0,67-0,76 (1H, m), 0,77-0,83 (2H, m), 1,43 (3H, Id, J = 7,1, 0,7 Hz), 1,50-1,63 (1H, m), 4,28 (2H, qt, J = 7,0,1,3 Hz), 6,92-7,05 (2H, m), 7,24-7,36 (2H, m), 10,41 (1H, s).
C)
1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,2’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 6-ciclopropil-3-etoxi-2,2’,4’-trifluorobifenil-4-carbaldehído, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 259.
MS (ESI+): [M+H]+ 586,3.
D)
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,2’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2((6-ciclopropil-3-etoxi-2,2’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa H del Ejemplo
259.
Ejemplo 261
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
A) 1-bromo-2-fluoro-3-(metoximetoxi)benceno
Se agregó cloro(metoxi)metano (11,8 mL) a una mezcla de 3-bromo-2-fluorofenol (15,0 g), diisopropiletilamina (41,1 mL) y THF (150 mL) y el resultado se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se filtró mediante celite, el filtrado se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa y la capa orgánica obtenida se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (17,9 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,06-7,14 (1H, m), 7,24-7,34 (2H,m).
B) 2,4,-difluoro-3-(metoximetoxi)bifenilo
Se agitó una mezcla de 1-bromo-2-fluoro-3-(metoximetoxi)benceno (17,9 g), ácido (4-fluorofenil)borónico (16,0 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (3,49 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (114 mL), diciclohexil (2’6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (3,13 g) y tolueno (180 mL) durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró mediante celite. La capa orgánica se separó y el solvente de la capa orgánica obtenida se retiró mediante destilación bajo presión reducida. El residuo se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (NH), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (19,0 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,08-7,36 (5H, m), 7,54-7,63 (2H, m).
C) 2,4’-difluoro-3-(metoximetoxi)bifenil-4-carbaldehído
Se agregó n-butil litio (solución de hexano 1,6 M, 52,2 mL) en gotas a una solución de 2,4’-difluoro-3(metoximetoxi)bifenilo(19,0 g) en THF (200 mL) a -78 ºC en una atmósfera de argón y el resultado se agitó durante 1 hora a la misma atmósfera. Se le agregó DMF (12,9 mL) en gotas y el resultado se agitó durante 3 horas en el intervalo de -78 ºC a 0 ºC. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa a la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó con hexano (100 mL), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,4 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,54 (3H, s), 5,31 (2H, d, J = 0,8 Hz), 7,32-7,49 (3H, m), 7,62-7,73 (3H, m), 10,31 (1H, d, J = 0,8 Hz).
D) 2,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó ácido clorhídrico 6 M (49 mL) a una solución de 2,4’-difluoro-3-(metoximetoxi)bifenil-4-carbaldehído (16,4 g) en etanol (160 mL), el resultado se agitó durante 30 minutos a 50 ºC y se agitó adicionalmente durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración, se lavó de forma secuencial con una solución mezclada de etanol-agua (relación de volumen 1:1, 50 mL) y agua (50 mL), mediante lo cual se obtuvo el título del compuesto (12,7 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (1H, dd, J = 7,8, 6,8 Hz), 7,31-7,40 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 10,29 (1H, s), 11,02 (1H, s).
E) 6-bromo-2,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (8,87 g) a una solución de 2,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4carbaldehído (12,7 g) en DMF (75 mL) a temperatura ambiente, y el resultado se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó agua (50 mL) en gotas a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 1 hora a 0 ºC. Se recolectaron cristales precipitados mediante filtración, se lavó con una solución mezclada de DMF-agua (relación de volumen 1:1, 40 mL) y se secó, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (17,6 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,27-7,50 (4H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,27 (1H, s), 11,15 (lH,s).
F) 6-bromo-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Se agitó una mezcla de 6-bromo-2,4'-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído (7,00 g), yodoetano (6,97 g), carbonato de potasio (6,18 g) y acetona (50 mL) durante 3 horas a 50 ºC. La mezcla de reacción se filtró mediante el uso de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (3,35 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (3H, td, J = 7,0, 0,6 Hz), 4,29 (2H, qd, J = 7,0, 1,4 Hz), 7,33-7,42 (2H, m), 7,427,50 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,27 (1H, s).
G) 6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Se agitó una mezcla de 6-bromo-3-etoxi-2,4'-difluorobifenil-4-carbaldehído (3,30 g), ácido ciclopropilborónico (1,66 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (620 mg), una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (14,5 mL), diciclohexil (2’6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (596 mg) y tolueno (40 mL) durante 2 horas a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó mediante acetato de etilo y agua y se filtró mediante celite. La capa orgánica se separó y el solvente de la capa orgánica obtenida se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,63 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,61-0,69 (2H, m), 0,76-0,84 (2H, m), 1,35 (3H, td, J = 7,0-0,5 Hz), 1,53-1,64 (1H, m), 4,22 (2H, qd, J = 7,0, 1,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,31-7,40 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 10,28 (1H, s).
H) 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (375 mg) y ácido fórmico (6 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (432 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído (339 mg) y THF (8 mL) y el resultado se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (444 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,57-0,65 (2H, m), 0,71-0,80 (2H, m), 1,23-1,29 (3H, m), 1,34-1,41 (3H, m), 1,54-1,65 (1H, m), 1,66-1,81 (2H, m), 1,88-1,99 (2H, m), 2,39-2,51 (1H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,35-3,42 (2H, m), 3,51-3,63 (4H, m), 3,69 (2H, s), 4,04-4,19 (4H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,29-7,37 (2H, m).
I)
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) de 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi-2,4’-difluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4] oct-6-en-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (427 mg) en etanol (8 a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución obtenida, el filtrado se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (326 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,64 (2H, m), 0,70-0,81 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43-1,62 (3H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 2,34-2,46 (1H, m), 2,75-2,89 (2H, m), 3,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,30 (2H, brs), 3,40-3,51 (4H, m), 3,60 (2H, s), 4,01 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,70 (1H, s), 7,24-7,35 (2H, m), 7,36-7,45 (2H, m), 12,23 (1H, brs).
Ejemplo 262
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
A) 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4etipiperidina-4-carboxilato de etilo
Luego de una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-etilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (351 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (376 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (315 mg) y THF (8 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (408 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,66 (2H, m), 0,67-0,74 (2H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36-1,62 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,1 Hz), 2,85-2,98 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,36-3,49 (4H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,65-3,76 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88-7,01 (2H, m), 7,14-7,24 (1H, m).
B)
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (4 mL) a una solución de 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxilato de etilo (388 mg) en etanol (6 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (4 mL) y el resultado se calentó hasta reflujo durante 16 horas. El solvente de la mezcla de reacción se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución obtenida, el filtrado se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (267 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,51-0,64 (2H, m), 0,67-0,83 (5H, m), 1,27-1,56 (5H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,75-2,89 (2H, m), 3,14-3,40 (6H, m), 3,48 (2H, brs), 3,66 (2H, brs), 3,77 (3H, s), 6,94 (1H, brs), 7,20 (1H, td, J = 8,3,2,4 Hz), 7,32-7,44 (2H, m), 12,42 (1H, brs).
Ejemplo 263
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo
Mediante 2-cloro-6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato de metilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa F del Ejemplo 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,77 (4H, m), 1,40-1,54 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,90-7,03 (2H, m), 7,14-7,24 (1H, m), 7,32 (1H, s).
B) (2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metanol
Mediante el uso de 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-carboxilato de metilo se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,49-0,77 (4H, m), 1,37-1,55 (4H, m), 3,97-4,19 (2H, m), 4,63-4,84 (2H, m), 6,87-7,04 (3H, m), 7,19 (1H, td, J = 8,3, 6,6 Hz).
C) 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de (2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-il)metanol se obtuvo el compuesto del título de la misma forma que en la Etapa H del Ejemplo 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,54-0,85 (4H, m), 1,40-1,55 (4H, m), 4,13-4,24 (2H, m), 6,84-7,08 (2H, m), 7,20 (1H, td, J = 8,2,6,4 Hz), 7,39 (1H, s), 10,38 (1H, s).
D)
1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2",4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2',4'-difluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa I del Ejemplo 258.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,50-0,64 (2H, m), 0,65-0,75 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1,39-1,54 (6H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,5 Hz), 2,97 (2H, ddd, J = 13,4, 10,7, 3,0 Hz), 3,25 (2H, s), 3,33-3,45 (4H, m), 3,51-3,59 (2H, m), 3,64-3,77 (2H, m), 3,94-4,06 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 (1H, s), 6,88-7,01 (2H, m), 7,14-7,24 (1H, m).
E)
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Mediante el uso de 1-(2((2-cloro-6-ciclopropil-3-etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título en la forma similar a la Etapa J del Ejemplo 258.
Ejemplo 264
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’,4’-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico
A) 6-bromo-2,2',4’-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 6-bromo-2,2’,4’-trifluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído y 2-yodoetano, se obtiene el compuesto del título de forma similar a la Etapa E del Ejemplo 259.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (6H, dd, J = 6,0, 3,1 Hz), 4,57-4,71 (1H, m), 6,91-7,07 (2H, m), 7,23-7,33 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,38 (1H, s).
B) 6-ciclopropil-2,2’4’-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 6-bromo-2,2’,4’-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-carbaldehído y ácido ciclopropilborónico, se obtuvo el compuesto del título de manera similar a la de la Etapa F del Ejemplo 259.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,59-0,72 (2H, m), 0,74-0,87 (2H, m), 1,31 (6H, dd, J = 6,0, 2,6 Hz), 1,50-1,62 (1H, m), 4,424,54 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,27 (1H, tdd, J = 8,5,2,5,0,9 Hz), 7,41-7,50 (1H, m), 7,56 (1H, td, J = 8,5,6,5 Hz), 10,29 (1H, s).
C) 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’,4’-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina4-carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 6-ciclopropil-2,2',4'-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 259.
MS (ESI+): [M+H]+ 586,3.
D)
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’,4’-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico
Mediante el uso 1-(2((6-ciclopropil-2,2',4'-trifluoro-3-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa H del Ejemplo 259.
Ejemplo 265
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
A) 2,3,4’-trifluorobifenil-4-carbaldehído
Se agregaron ácido (4-fluorofenil)borónico (17,3 g), diciclohexil (2’,6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (5,09 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (124 mL) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (5,29 g) a una solución de 4bromo-2,3-difluorobenzaldehído (18,3 g) en tolueno (300 mL) a temperatura ambiente, y el resultado se agitó 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Luego de que el residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (hexano/acetato de etilo), el solvente se destiló mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,24 (2H, m), 7,27-7,35 (1H, m), 7,53-7,61 (2H, m), 7,69 (1H, ddd, J = 8,2, 6,3, 1,7 Hz), 10,37 (1H, d, J -0,6 Hz).
B) 2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó metóxido de sodio (solución de metanol al 28 %, 18,5 g) a una solución de 2,3,4’-tetrafluorobifenil-4carbaldehído (15,1 g) en metanol (300 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se retiró el solvente mediante filtración bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó mediante acetato de etilo y agua, y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,6 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,13 (3H, d, J = 2,5 Hz), 7,14-7,22 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,2,1,4 Hz), 10,41 (1H, d, J = 0,8 Hz).
C) 2,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó ácido hidrobrómico al 48 % (71,4 mL) a una solución de 2,4'-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (15,6 g) en ácido acético (300 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas a 120 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se diluyó mediante acetato de etilo y agua. Luego de que la capa orgánica se separó, se neutralizó la capa acuosa obtenida con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se pasó a través de una columna corta de un gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (13,6 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,09 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,56 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (2H, dd, J = 7,2,6,0 Hz), 10,30 (1H, s), 11,03 (1H, brs).
D) 6-bromo-2,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó 1,3-dibromo-1,3,5-triazina-2,4,6-triona (10,0 g) a una solución de 2,4'-difluoro-3-hidroxibifenil-4carbaldehído (13,6 g) en DMF (250 mL) a temperatura ambiente, y el resultado se agitó durante 3 horas a la misma temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (12,7 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,14-7,23 (2H, m), 7,28-7,37 (2H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 9,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 10,90 (1H, brs).
E) 6-bromo-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregó yodometano (3.77 mg) a una mezcla de 6-bromo-2,4’-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carbaldehído (5.55 g), carbonato de potasio (4,90 g) and DMF (80 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 48 horas a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,22 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,10 (3H, d, J = 2,7 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,36 (1H, s).
F) 6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído
Se agregaron ácido ciclopropilborónico (2,74 g), diciclohexil (2’,6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (1,31 g), solución de carbonato de sodio acuoso 2 M (23,9 mL) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,46 g) a una solución de 6bromo-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (5,22 g) en tolueno (80 mL) a temperatura ambiente y el resultado se agitó durante 16 horas a 100 ºC en una atmósfera de argón. Se agregó agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el resultado se filtró mediante el uso de celite, y el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (4,33 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,65-0,72 (2H, m), 0,78-0,86 (2H, m), 1,56-1,64 (IH, m), 4,06 (3H, d, J = 2,2 Hz), 7,137,23 (3H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 10,38 (IH, s).
G) Piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo
Se agregó cloroformiato de bencilo (29,5 mL) a una solución de piperidina-4-carboxilato de etilo (25,0 g) y diisopropiletilamina (55,5 mL) en THF (150 mL) a 0 ºC y el resultado se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa, ácido clorhídrico 1 M y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (30,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,73 (2H, m), 1,88 (2H, brs), 2,38-2,52 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 11,6 Hz), 4,01-4,19 (4H, m), 5,13 (2H, s), 7,27-7,40 (5H, m).
H) 4-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo
Se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (solución de THF 1,0 M, 233 mL) a una solución de piperidina-1,4dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (40,0 g) en THF (160 mL) a -40 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -40 ºC, se le agregó yodometano (39,0 g) y el resultado se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego de que se agregó una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, el resultado se filtró mediante el uso de celite y la capa orgánica del filtrado se separó. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (NH, hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (34,0 g). 1H NMR (400MHZ,CDCl3) δ 1,20 (3H,s), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,44 (2H,m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,99-3,13 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,12 (2H, s), 7,28-7,39 (5H, m), f1534]
I) 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Se agregó hidróxido de paladio al 20 % (50 % de contenido de agua, 4,00 g) a una solución de 4-metilpiperidina-1,4dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (34,0 g) en metanol (340 mL) y el resultado se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Luego de que se retiró el catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (19,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31 -1,42 (2H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,622,74 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 4,16 (2H, q, J= 7,1 Hz).
J) 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agregó terc-butóxido de potasio (13,3 g) a una mezcla de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (38,7 g) y THF (150 mL) a 0 ºC, el resultado se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 3-oxoazetidina1-carboxilato de terc-butilo (16,9 g) en THF (50 mL) a la mezcla de reacción y el resultado se agitó durante 2 horas a 50 ºC. Luego de que se agregara agua a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una solución en la que el acetato de etilo y hexano se mezclan a una relación de volumen 1:3 el resultado se filtró mediante el uso de celite y luego el filtrado se concentró bajo presión reducida., Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,9 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 51,45 (9H, s), 4,46-4,51 (4H, m), 4,96-5,02 (2H, m).
K) terc-butil-7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato
Se agregó carbonato de hidrógeno (101 g) a una mezcla de 3-metilenoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (20.4 g), bromuro hidroxicarbonimídico (48,8 g) y acetato de etilo (400 mL), el resultado se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 4 horas a 50 ºC. Luego de que se agregara agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el filtrado se extrajo mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (27,8 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 3,44 (2H, s), 4,02-4,07 (2H, m), 4,26-4,32 (2H, m).
L) 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo
Se agregaron 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (18,0 g), 4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo (14,8 g) y carbonato de sodio (19,7 g) a DMF (90 mL) y el resultado se agitó durante la noche a 130 ºC. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (18,1 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,46 (11H, m), 1,93 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,23-3,36 (4H, m), 3,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz).
M)
1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (5,21 g) y ácido fórmico (30 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (5,79 g) a una mezcla del residuo obtenido, 6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (4,33 g) y THF (60 mL) y el resultado se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (6,57 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,63 (2H, m), 0,72-0,80 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,51 (IH, m), 1,55-1,64 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,91-3,03 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,33-3,43 (4H, m), 3,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,67 (2H, s), 3,88 (3H, d, J = 0,6 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,62 (IH, s), 7,09-7,17 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m).
N) Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (35 mL) de 1-(2-((6-ciclopropil-2,4'-difluoro-3-metoxibifenil4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (6,57 g) en etanol (60 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y se llevó a cabo la extracción de la misma mediante una solución mixta de acetato de etilo y THF. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/etanol), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (5,48 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,64 (2H, m), 0,71-0,81 (2H, m), 1,14 (3H, s), 1,31-1,43 (2H, m), 1,49-1,61 (IH, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,24-3,37 (6H, m), 3,44-3,74 (4H, m), 3,81 (3H, s), 6,73 (IH, brs), 7,26-7,35 (2H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 12,41 (1H,brs).
Ejemplo 266
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxílico
A) 1-(2-((6-ciclopropil-2,4'-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina-4carboxilato de etilo
Luego de que una mezcla de una mezcla de 6-4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2carboxilato de terc-butilo (351 mg) y ácido fórmico (8 mL) se agitó durante 30 minutos a 70 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (405 mg) a una mezcla del residuo obtenido, 6-ciclopropil-2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4-carbaldehído (303 mg) y THF (8 mL) y el resultado se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. Luego de que se agregara una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción de la misma mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro y luego se retiró el solvente mediante destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (397 mg).
1H NMR. (300 MHz, CDCl3) δ 0,57-0,64 (2H, m), 0,72-0,80 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,54-1,65 (1H, m), 1,721,81 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,39-2,51 (1H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,36-3,42 (2H, m), 3,52-3,62 (4H, m), 3,68 (2H, s), 3,88 (3H, d, J = 1,6 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,297,37 (2H, m).
B) Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4'-difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)piperidina4-carboxílico
Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mL) a una solución de 1-(2-((6-ciclopropil-2,4'-difluoro3-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (379 mg) en etanol (8 mL) a temperatura ambiente. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno, el solvente se retiró mediante destilación bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, el resultado se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recolectó el sólido obtenido mediante filtración y se disolvió en etanol. Después de filtrar la solución obtenida, el filtrado se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó adicionalmente (hexano/acetato de etilo), mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (252 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (2H, brs), 0,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 1,42-1,64 (3H, m), 1,73-1,88 (2H, m), 2,342,48 (1H, m), 2,84 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,17-3,55 (8H, m), 3,72-4,04 (5H, m), 6,82 (1H, brs), 7,26-7,37 (2H, m), 7,377,46 (2H, m).
Ejemplo 267
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) 4-bromo-3-etoxi-5-propoxibenzoato de etilo
Mediante el uso de 4-bromo-3-hidroxi-5-propoxibenzoato de etilo y yodoetano, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa A del Ejemplo 1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,09 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82-1,94 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (2H, s).
B) 2-etoxi-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído
Mediante el uso de 4-bromo-3-etoxi-5-propoxibenzoato de etilo y ácido (4-fluorobifenil)borónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa B del Ejemplo 1, Etapa E del Ejemplo 16 y la Etapa H del Ejemplo
210.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,59-1,78 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 7,12 (2H, s), 7,30-7,38 (2H, m), 9,94 (1H, s).
C) 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxilato de etilo
Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo y 2-etoxi-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1.
MS (ESI+): [M+H]+ 568,5.
D)
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
Mediante el uso 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2.
Ejemplo 268
Ácido 1-(2-((2,6-diciclopropil-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4carboxílico
A) Trifluorometanosulfonato de 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-ilo
Mediante el uso de 2-ciclopropil-4’-fluoro-6-hidroxibifenil-4-carbaldehído y anhídrido trifluorometanosulfónico, se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 87. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,83 (2H, m), 0,91-0,98 (2H, m), 1,64-1,75 (1H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,28-7,35
5 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,99 (1H,s). B) 2,6-diciclopropil-4'-fluorobifenil-4-carbaldehído Mediante el uso de trifluorometanosulfonato de 6-ciclopropil-4’-fluoro-4-formilbifenil-2-ilo y ácido ciclopropilborónico,
se obtuvo el compuesto del título de forma similar a la de la Etapa D del Ejemplo 23. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,64-0,72 (4H, m), 0,73-0,83 (4H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,23-7,30
10 (4H, m), 9,94 (1H, d, J = 0,8 Hz). C) 1-(2-((2,6-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4
carboxilato de etilo Mediante el uso de 7-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de
15 terc-butilo y 2,6-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-carbaldehído, el compuesto del título se obtuvo de forma similar a la Etapa G del Ejemplo 1. MS (ESI+): [M+H]+ 546,3. D) Ácido 1-(2-((2,6-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4
20 carboxílico
Mediante el uso de 1-(2-((2,6-diciclopropil-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título de forma similar al Ejemplo 2. La Tabla 1 muestra los nombres de los compuestos, fórmulas estructurales, valores medidos de datos espectrales
de MS y NMR de los compuestos de los ejemplos. Los valores medidos de MS muestran valores medidos en un 25 modo positivo (ESI+) o un modo negativo (ESI-). [Tabla 1]
N.° de ejemplo
Nombre IUPAC Estructura MS, NMR
1
1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxilato de etilo 540,5
2
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 512,5
3
trans-4-(2-((2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxilato de metilo 525,3
4
Ácido trans-4-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico 511,3
5
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidin-4-il)acético 526,5
6
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenyl-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)azetidina-3-carboxílico 484,5
7
1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo 554,6
8
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico. 526,6
9
Ácido 1-(2-((1-etil-1H-indol-6il)metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 397,5
10
Ácido 1-(2-((3-cloro-1-etil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 543,5
11
Ácido 1-(-2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenyl-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,95-2,16 (2H, m), 3,01-3,12 (1H, m), 3,12-3,52 (10 H, m), 3,58 (2H, s), 3,95 (4H, 1, J = 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10-7,18 (2H, m), 7,237,31 (2H, m)
12 13 14 15 16 17 18
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenyl-4-il)metil)-8-metil-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4fluoropiperidina-4-carboxílico Ácido 3-(1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidin-4-il)propiónico Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico Ácido 4-bencil-1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09-1,19 (9H, m), 1,27-1,45 (2H, m), 1,92 (2H, t, J = 13,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,19-3,43 (4H, m), 3,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,59 (2H, s), 3,95 (4H, q, J = 6,9 Hz), 6,61 (2H, s), 7,10 7,19 (2H,m), 7,22 512,5 530,5 540,6 496,3 580,5 602,6
19
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico 540,6
20
Ácido 1-(2-((2,6-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 482,3
21
Ácido 1-(2-((1-(4-fluorofenil)-5isopropil-1H-pirazolo[3,4d][1,3]tiazol-3-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 527,3
22
Ácido 4-metil-1-(2-(3-metil-5-(1feniletoxi)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 478,2
23
1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilato de etilo 550,5
24
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 522,5
25
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 512,5
26
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2propilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 480,5
27
Ácido 1-(2-(3,5-diclorobencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 412
28
Ácido 1-(2-(3,5bis(trifluorometil)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 480,1
29
Ácido 1-(2-((4,5-dibromo-2tienil)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 507,9
30
Ácido 4-metil-1-(2-((1-fenil-3(piridirin-3-il)-1H-pirazol-4-il)meti)5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en7-il)piperidina-4-carboxílico 487,3
31
Ácido 1-(2-(2-bromo-5-etoxibencil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 466,1
32
Ácido 1-(2-(4-(4fluorofenoxi)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 454,1
33
Ácido 1-(2-(4-(benciloxi)-3etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3. .4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 494,2
34
Ácido 1-(2-((7-etoxi-2,2-metil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 458,2
35
Ácido 1-(2-(3,5-dibromobencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 502
36
Ácido 1-(2-(4-cloro-5metoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 408
37
Ácido 1-(2-(3-bromobencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 421,9
38
Ácido 1-(2-((2-anilino-4-cloro-1,3tiazol-5-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 474,2
39
Ácido 1-(2-(3-etoxi-4-((5-metil-2fenil-1,3-oxazo1-4il)metoxi)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 573,4
40
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-7-etoxi-1benzofuran-5-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 468,2
41
Ácido 1-(2-(3-cloro-5-etoxi-4(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 520,2
42
Ácido 1-(2-((2-etoxi-6-etil-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 510,5
43
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 516,2
44
Ácido 1-(2-(4-(benciloxi)-3-cloro-5etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 528,3
45
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(morfolin4-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 517,5
46
Ácido 1-(2-((7-(4-fluorofenil)-2,2dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 508,6
47
Ácido cis-4-(2-((2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico 511,3
48
Ácido trans-4-(2-((2-cloro-6-etoxi4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico 501,4
49
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1-metil1H-pirazol-4-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 512,3
50
Ácido 1-2-(4-(1,3-dimetil-1Hpirazol-4-il)-3,5-dietoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 526,3
51
Ácido 1-2-(4-(1,5-dimetil-1Hpirazol-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-i1)4-metilpiperidina-4-carboxílico 526,3
52
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1Hpirazol-3-pirazol-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 512,2
53
Ácido 1-2-(4-(3,5-dimetil-1,2oxazol-4-il)-3,5-dietoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 527,3
54
Ácido 1-(2-(4-(2,4-dimetil-1,3tiazol-5-il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 543,3
55
Ácido 1-(2-((4’-cloro-2,6dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 542,2
56
Ácido 1-(2-((4'-ciclopropil-2,6dietoxibifenil)-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 548,3
57
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 576,2
58
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4'metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 538,3
59
Ácido 1-(2-((4’-(dimetilamino)-2,6dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 551,3
60
Ácido 1-(2-((4-ciano-2,6dietoxibifenil-4-il)metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 533,3
61
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4'(metilsulfonil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 586,3
62
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico 526,3
63
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3'trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 576,3
64
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3'metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 538,3
65
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2'(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 576,3
66
Ácido 1-(2-((3'5'-dicloro-2,6dietoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 576,2
67
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,5’dimetoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 568,3
68
1-(2-(3,5-dietoxi-4-(pirimidin-5il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 510,2
69
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(piridin-3il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 509,2
70
Ácido 1-(2-((2,6’-dietoxi-2'metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
71
1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1H-pirazol-4il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 498,2
72
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’fluorobifenil-4'-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4}oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 526,3
73
Ácido 1-(2-(4-ciclopropil-3,5dietoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 472,1
74
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(5-metil-2tienil)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 528,2
75
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2',4'difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 544,3
76
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-2’,3',4'trifluorobifenil-4-il)metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4}oct-6-en-7-il)4metilpiperidina-4-carboxílico 562,2
77
Ácido 1-(2-((2,6’-dietoxi-3',4'difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 544,4
78
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4hidroxipiperidina-4-carboxílico 528,5
79
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2,6dimetilfenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 466,4
80
Ácido 4-metil-1-(2-((2,2,4-trimetil2,3-dihidro-1-benzofuran-6il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 428,4
81
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metoxipiperidina-4-carboxílico 542,5
82
Ácido 1-(2-((4-(4-fluorofenil)-1isopropil-1H-indol-3-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 519,5
83
Ácido 1-(2-(3-cloro-4(ciclopentiloxi)-5-etoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 506,2
84
Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 522,5
85
1-(2-((3-ciclopropil-1-etil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 549,5
86
Ácido 1-(2-((5-bromo-2-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 561,4
87
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4'-fluoro-6(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 550,2
88
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 576,2
89
Ácido 1-(2-((1-etil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-1H-indol-6-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 509,4
90
Ácido 1-(2-((2,2’-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4piperidina-4-carboxílico 526,5
91
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluoro-3yodobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 652,4
92
Ácido 1-(2-((3-ciclopropil-2,6dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 566,5
93
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6(ciclopropilmetoxi)-4’-fluorobifenil4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 548,3
94
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,5
95
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2difluoroetoxi)-4’-fluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 558,3
98
Ácido 1-(2-((2'-(benciloxi)-2-etoxi4'-fluorobifenil-4-il)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 566,5
97
Ácido 1-(2-((2-ciano-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 507,4
98
Ácido 1-(2-(4-(3,5-difluoropiridin-2il)-3,5-dietoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 545,3
99
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4(pentafluoroetil)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 550,2
100
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-3,5dietoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 486,3
101
Ácido 1-(2-((1-bencil-5-isopropil1H-pirazol[3.4][1,3]tiazol-3-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,3
102
Ácido 1-(2-((2'-(ciclopropilmetoxi)2-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 552,5
103
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2’-(2metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 556,5
104
Ácido 1-(2-((2-cilopropil-6-((2,2difluorociclopropil)metoxi)-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 584,3
105
Ácido 1-(2-((3,5-dietoxi-4-(5fluoropiridin-2-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 527,3
106
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 590,2
107
Ácido 1-(2-((2-ciclobutil-6-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-6metilpiperidina-4-carboxílico 536,5
108
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1(2,2,3,3,3pentafluoropropil)piperidin-4il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 647,3
109
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenyl-4-il)metil)-8-metil-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,5
110
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-8-metil-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,5
111
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 552,3
112
Ácido 1-(2-((2-(2,2difluorociclopropil)-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 558,5
113
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 493,4
114
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 508,1
115
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-2’(3,3,3-trifluoropropoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 594,2
116
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6(pirrolidin-1-il)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 551,3
117
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-(3-metoxipropoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 566,3
118
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,4
119
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi3’,4’,5’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 558,3
120
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’,3’,4’,5’-tetrafluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 576,2
121
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’,6’-difluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,3
122
1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi-2',4',5'trifluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 558,2
123
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6etoxibifenil-4-il)metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 504,2
124
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4’-metilfenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 518,3
125
Ácido 1-(2-((3'-cloro-2-ciclopropil6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 556,2
126
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4’-fluoro-3'-metilbifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
127
Ácido 1-(2-((2'-cloro-2-ciclopropil6-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 556,2
128
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4’-fluoro-2'-metilbifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
129
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4'-fluoro-2'-(trifluormetil)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 590,2
130
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2',4'-difluoro-5’-metilbifenyl-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 554,3
131
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-2metilpiperidina-4-carboxílico 522,2
132
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’,3’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 558,3
133
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil6-etoxi-2'-metilbifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 543,3
134
Ácido 1-(2-((2'-ciano-2-ciclopropil6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 529,3
135
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,6dietoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 566,3
136
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4’-(metoximetil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 548,3
137
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’-fluoro-4’-metilbifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
138
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi3’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 522,3
139
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2’-metilbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3,4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 518,3
140
Ácido 1-(2-((2'-cloro-2-ciclopropil6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 538,2
141
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi2'-(trifluorometil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 572,3
142
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(6-fluoropiridin-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,3
143
Ácido 1-(2-((3-ciclopropil-5-etoxi-4(6-metoxipiridin-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 535,3
144
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(6-trifluorometil-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 573,3
145
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(6-metilpiridin-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 519,3
146
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(piridin-3-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 505,3
147
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(5-fluoropiridin-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,2
148
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(2-fluoropiridin-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,2
149
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(5-metilpiridin-3-il)bencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 519,3
150
Ácido 1-(2-(4-(5-cloro-2-tienil)-3ciclopropil-5-etoxibencil) -5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 544,2
151
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(5-metil-2-tienil)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 524,2
152
Ácido 1-(2-(3,4-diciclopropil-5etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 468,2
153
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil6-etoxi-2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 547,3
154
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil6-etoxi-3’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 547,3
155
Ácido 1-(2-((3'-cloro-4'-ciano-2ciclopropil-6-etoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
156
Ácido 1-(2-((3'-ciano-2-ciclopropil6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 529,3
157
Ácido 1-(2-((3'-ciano-2-ciclopropil6-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 547,3
158
Ácido 1-(2-((5'-ciano-2-ciclopropil6-etoxi-2’-fluorofenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 547,2
159
Ácido 1-(2-((4'-ciano-2-ciclopropil6-etoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 529,3
160
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-4-(5,6difluoropiridin-3-il)-5-etoxibifenil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 541,3
161
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-4-(2,6difluoropiridin-3-il)-5-etoxibifenil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 541,3
162
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi3’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,4
163
Ácido 1-(2-((2-(2,2-difluoro-1metilciclopropil)-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 572,4
164
Ácido 1-(2-(3-ciclopropil-5-etoxi-4(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 511,3
165
Ácido 1-(2-(2-ciclopropil-2'-etoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxilico 522,4
166
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-((1-florociclopropil)metoxi)bifenil4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 566,4
167
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6(pentafluoroetil)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 600,4
168
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2,2difluoropropoxi)-4’-fluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 572,4
169
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’difluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 554,3
170
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(2-(2,2difluorociclopropil)etoxi)-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 598,4
171
Ácido 1-(2-((2,2difluorociclopropil)-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 558,3
172
Ácido 1-(2-((2-(2,2difluorociclopropil)-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 558,3
173
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil)-4’-fluoro6-(3-(metilsulfonil)propoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 614,5
174
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
175
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil)-6-(2etoxietoxi)-4'-fluorobifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 566,5
176
Ácido 1-(2-(3,5-dietoxi-4-(1metoxiciclobutil)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 516,5
177
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,3
178
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-3’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 558,4
179
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-(2-metoxietoxi)bifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 552,2
180
Ácido 1-(2-((2,5-diciclopropil-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 518,1
181
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,1
182
Ácido 1-(-2-((2,6-dietoxi-2’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico 556,4
183
Ácido 1-2-((2-ciclopropil-6-(((1R)2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 584,4
184
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 576,2
185
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(3,3difluorociclobutil)-2-metoxibencil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 504,4
186
Ácido 1-(2-((2-(3,3difluorociclobutil)-6-etoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 572,4
187
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6-(((1S)2,2-difluorociclopropil)metoxi)-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 584,4
188
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,4
189
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(4,4difluoropiridin-1-il)-2-metoxibencil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 533,4
190
Ácido 1-(2-((5-ciano-2-ciclopropil4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 521,1
191
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-6(ciclopropilmetoxi)-2’,4’difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 566,5
192
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-metoxibifenil-4-il)metil-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico 522,2
193
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’-fluoro6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-etilpiperidina-4-carboxílico 550,4
194
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-5etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico 507,4
195
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-4’-fluoro4-metoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 508,4
196
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-(oxetano-3-iloxi)bifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 550,3
197
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-hidroxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 494,2
198
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(3,3difluoropirrolidin-1-il)-2metoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 519,4
199
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-2etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 428,4
200
Ácido 1-(2-(5-ciclipropil-4-(4fluoropiridin-1-il)-2-metoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 515,4
201
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-(morfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 563,3
202
Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2-etoxi-6(4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,4
203
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-2-metoxi4-(piperidin-1-il)bencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 497,4
204
Ácido 1-(2-((5-ciclopropil-2etoxibifenil-3-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 504,4
205
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 522,4
206
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-isopropoxibifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,5
207
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 532,3
208
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-4’fluoro-6-propoxibifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico 521,5
209
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 522,5
210
Ácido 1-(2-((4-ciclopropil-6-etoxi-5(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,4
211
Ácido 1-((2-(2-ciclopropil-4’-fluoro5-(tiomorfolin-4-il)bifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 578,1
212
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4difluoropiridin-1-il)-2isopropoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 561,5
213
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4(difluoropiperidin-1-il)-2isopropoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico 575,5
214
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro5-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 494,2
215
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi4'-fluorbifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 508,3
216
Ácido 1-(2-((2-dietoxi-4fluorobifenil-4-il)metil)-1,1-dimetiloxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 554,2
217
Ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-1-metil-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,2
218
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-4-etoxi-5(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 523,5
219
Ácido 1-(2-((2-(ciclohex-1-en-1-il)4’-fluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 548,1
220
Ácido 1-(2-((4’-fluoro-2-(1hidroxiciclobutil)-5-metoxibifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 538,1
221
Ácido 1-(2-((2-cloro-2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4etilpiperidina-4-carboxílico 574,4
222
Ácido 1-(2-(5-ciclopropil-4-(4,4difluoropiperidin-1-il)-2etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 547,5
223
Ácido 1-(2-(3-cloro-5-ciclopropil-4(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 581,4
224
Ácido 1-(2-(2-ciclopropil-4-(4,4difluoropiperidin-1-il)-5etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 547,5
225
Ácido trans-4-(2-((2-ciclopropil-6etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)ciclohexanocarboxílico 507,4
226
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-2’,4’difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 526,1
227
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 462,3
228
Ácido 4-(2-((2,6-dietoxi-4'fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico 523,2
229
Ácido 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4'-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico 519,2
230
Ácido 4-(2-((2,6-dietoxi-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico 537,2
231
Ácido 4-(2-((2-ciclopropil-6-etoxi4’-fluorobifenil-4-il)-metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)biciclo[2.2.2]-1-carboxílico 533,3
232
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etil-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 506,3
233
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-3ciclopropil-5-etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-5metilpiperidina-4-carboxilico 482,2
234
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-3’,4’difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 526,2
235
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,3
236
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi2’-fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 522,2
237
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-5-etoxi2’,6'-difluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metil)piperidina-4carboxílico 540,3
238
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 542,1
239
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 556,2
240
Ácido 1-(2-((2-bromo-6-ciclopropil3-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 600,1
241
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi4’-fluoro-2-metilbifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 536,2
242
Ácido 1-(2-((2-ciano-6-ciclopropil3-etoxi-4’-fluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidine-4-carboxílico 547,2
243
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi2,4’-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 540,3
244
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-3,4’difluoro-5-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 526,2
245
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5ciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 468,2
246
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5ciclopropil-2-isopropoxibenil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]o ct-6-en7-il)piperidinea-4-carboxílico 482,2
247
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5ciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]o ct-6-en-7il)piperidinea-4-carboxílico 468,2
248
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2isopropoxibenil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 482,2
249
Ácido 1-(2-(4-ciclobutil-5ciclopropil-2-isopropoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 496,3
250
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-2etoxibencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 468,2
251
Ácido 1-(2-((2-ciclopropil-4’-fluoro6-metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 508,2
252
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil4’-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-etilpiperidina-4-carboxílico 556,2
253
Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5diciclopropil-2-isopropoxibencil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4)oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 516,2
254
Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5diciclopropil-2-metoxibencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 488,2
255
Ácido 1-(2-(3-cloro-4,5diciclopropil-2-etoxibencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 502,2
256
Ácido 1-(2-(4,5-diciclopropil-3fluoro-2-isopropoxibencil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)4-metilpiperidina-4-carboxílico 500,3
257
1-(2-(4,5-diciclopropil-2-etoxi-3fluobencil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 486,2
258
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil2’,-4’-difluoro-3-metoxibifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 560,1
259
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’,4’trifluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 544,1
260
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi2,2’,4’-trifluorobifenil-4-il)metil)-5oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 558,2
261
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-3-etoxi2,4'-difluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en-7il)piperidina-4-carboxílico 526,1
262
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil2’,4’-difluoro-3-metoxibifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 574,1
263
Ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-3etoxi-2’,4’-difluorobifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 574,1
264
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,2’,4’trifluoro-3-isopropoxibifenil-4il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il) piperidina-4-carboxílico 558,2
265
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico 526,1
266
Ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’difluoro-3-metoxibifenil-4-il)metil)5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-en7-il) piperidina-4-carboxílico 512,1
267
Ácido 1-(2-((2-etoxi-4’-fluoro-6propoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 540,1
268
Ácido 1-(2-((2,6-diciclopropil-4’fluorobifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6diazaespiro[3.4]oct-6-en-7-il)-4metilpiperidina-4-carboxílico 518,1
Ejemplo de prueba 1:
Evaluación de la actividad antagonista contra SSTR5 humana mediante una concentración de cAMP intracelular como indicador
5 Se llevó a cabo la medición de la concentración de cAMP intracelular mediante el uso de un kit HTRF cAMP dynamic 2 (fabricado por Cisbio). Se agregó un compuesto de prueba, que se diluyó con un amortiguador de ensayo (HEPES 5 mM (pH 7,5) (fabricado por Invitrogen Corp.), BSA libre de ácidos grasos al 0,1 % (fabricado por Sigma-Aldrich, Inc.), HBSS (fabricado por Invitrogen Corp.) que contenía IBMX 500 µM (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd) por 2 µL/pocillo a una placa blanca de 384 pocillos (fabricado por Greiner) de forma tal que una
10 concentración final se volvió 1 µM. Se fundió una solución madre congelada, que expresó de forma estable células CHo con deficiencia de dihidrofolato reductasa (dhfr-) en las que el gen SSTR5 humano (n.º de acceso NM001053) en una cámara termoestático a 37 ºC y se suspendió en medio de subcultivo (medio preparado a partir de MEM alfa Nikken Biomedical Institute Ltd.), suero dializado al 10 % (fabricado por Gemini Co., Ltd.) y gentamicina 50 µg/mL (fabricado por Invitrogen Corp.). Luego de centrifugar la suspensión celular, la suspensión celular se resuspendió
15 mediante el uso de un amortiguador de ensayo y el resultado se agregó a cada pocillo por 2 µg/pocillo para que sea de 3760 células/pocillos. Luego de que se mezclaron un compuesto de prueba y células, el resultado se incubó durante 15 minutos. Se agregó un amortiguador de ensayo que contiene 1 nM de somatostatina 14 (fabricado por PEPTIDE INSTITUTE, INC.) y 0,3 µM de forskolina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd) como una concentración final por 2 µM/pocillo, y se llevó a cabo la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
20 Cada uno de cAMP-d2 y anti-cAMP-criptato se agregó por 3 µL/pocillo, se dejó asentar durante 60 minutos a temperatura ambiente y se midió la FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) mediante un lector Envision Multi-label (fabricado mediante Perkin Elmer Inc.). Mediante la curva de calibración preparada a partir de la intensidad de FRET de los grupos de pocillos en los que se agregó cAMP como una concentración arbitraria a cualquier amortiguador de prueba, se convirtió la intensidad de FRET de los pocillos en los que se agregó un grupo
25 del compuesto de prueba en una concentración cAMP. Se calculó la actividad inhibitoria de los compuestos mediante el uso de la siguiente ecuación Actividad inhibitoria (%) = (C -B) / (A -B) x 100
A: concentración cAMP de pocillos calculada a partir de pocillos en los que se agregó 0,3 µM de forskolina
B: concentración cAMP de pocillos calculada a partir de pocillos en los que se agregaron 0,3 µM de forskolina y 1 nM 30 de somatostatina 14
C: concentración cAMP de pocillos en los que se agregaron 0,3 µM de forskolina, 1 nM de somatostatina 14 y 1 pM del compuesto de evaluación
Se describen las tasas de inhibición (%) en la Tabla 2 con respecto al SSTR5 en una concentración de 1 µM de un compuesto de evaluación
35 [Tabla 2] Como se muestra claramente en la Tabla 2, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción antagonista contra SSTR5 excelente.
N.° de ejemplo
Tasa de inhibición (%) con respecto a SSTR5 en concentración de 1µM N.° de ejemplo Tasa de inhibición (%) con respecto a SSTR5 en concentración de 1µM
1
72 163 83
2
120 164 94
3
89 166 109
4
102 167 102
7
62 168 90
8
104 169 91
12
103 171 97
16
103 172 91
17
83 174 111
19
91 178 88
23
90 182 100
24
105 183 101
42
114 185 85
43
83 186 102
77
80 187 96
84
85 188 112
87
108 189 99
88
114 191 83
93
96 192 117
94
88 193 105
95
90 194 117
97
94 202 101
100
108 205 89
104
100 206 101
106
91 208 85
107
111 209 105
109
103 210 116
112
102 214 96
113
95 215 111
114
111 217 95
118
90 225 97
162
102
Ejemplo de prueba 2:
5 Evaluación de la actividad antagonista de SSTR5 humana mediante una concentración de cAMP intracelular como indicador
Se llevó a cabo la medición de la concentración de cAMP intracelular mediante el uso de un kit HTRF cAMP dynamic 2 (fabricado por Cisbio). Se agregó un compuesto de prueba que se diluyó con un amortiguador de ensayo (HEPES 5 mM (pH 7,5) (fabricado por Invitrogen Corp.), BSA libre de ácidos grasos al 0,1 % (fabricado por Sigma-Aldrich, 10 Inc.), HBSS (fabricado por Invitrogen Corp.) que contenía IBMX 500 µM (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd) por 2 µL/pocillo a una placa blanca de 384 pocillos (fabricado por Greiner) de forma tal que una concentración final se volvió 1 µM. Se fundió una solución madre congelada, que expresó de forma estable células CHo con deficiencia de dihidrofolato reductasa (dhfr-) en las que el gen SSTR5 humano (n.º de acceso NM001053) en una cámara termoestática a 37 ºC y se suspendió en medio de subcultivo (medio preparado a partir de MEM alfa 15 (preparado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), suero dializado al 10 % (fabricado por Gemini Co., Ltd.) y gentamicina 50 µg/mL (fabricada por Invitrogen Corp.). Luego de centrifugar la suspensión celular, la suspensión celular se resuspendió mediante el uso de un amortiguador de ensayo y el resultado se agregó a cada pocillo por 2 µg/pocillo para que sea de 4000 células/pocillos. Luego de que un compuesto de evaluación y células se incubaron durante 15 minutos. Se agregó un amortiguador de ensayo que contiene 0,1 nM de somatostatina 28 (fabricado por 20 Toray Research Center) y 0,3 µM de forskolina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd) como una concentración final cada 2 µM/pocillo, y se llevó a cabo la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cada uno de cAMP-d2 y anti-cAMP-criptato se agregó por 3 µL/pocillo, se dejó asentar durante 60 minutos a temperatura ambiente y se midió la FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) mediante un lector Envision Multi-label (fabricado mediante Perkin Elmer Inc.). Mediante la curva de calibración preparada a partir 25 de la intensidad de FRET de los grupos de pocillos en los que se agregó cAMP como una concentración arbitraria a un amortiguador de prueba, se convirtió la intensidad de FRET de los pocillos en los que se agregó un grupo del compuesto de prueba en una concentración cAMP. Se calculó la actividad inhibitoria de los compuestos mediante el
uso de la siguiente ecuación. Actividad inhibitoria (%) = (C -B) / (A -B) x 100
A: concentración cAMP de pocillos calculada a partir de pocillos en los que se agregó 0,3 µM de forskolina
B: concentración cAMP de pocillos calculada a partir de pocillos en los que se agregaron 0,3 µM de forskolina y 1 nM 5 de somatostatina 28
C: concentración cAMP de pocillos en los que se agregaron 0,3 µM de forskolina, 1 nM de somatostatina 28 y 1µM del compuesto de evaluación
Se describen las tasas de inhibición (%) en la Tabla 3 con respecto al SSTR5 en una concentración de 1 µM de un compuesto de evaluación
10 [Tabla 3]
N.° de ejemplo
Tasa de inhibición (%) con respecto a SSTR5 en concentración de 1µM
238
99
239
94
248
102
250
98
256
121
257
117
258
124
259
90
261
92
262
100
265
92
266
88
Como se muestra claramente en la Tabla 3, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción antagonista contra SSTR5 excelente.
Ejemplo de prueba 3:
15 Evaluación del efecto de disminución de glucosa
Se adquirieron ratones C57BL/6J de 8 semanas de edad de CLEA Japan, Inc. Luego de una alimentación con una dieta alta en grasas (HFD; D12492, Research Diets, Inc.) durante una semana, el peso de los ratones se midió un día antes del experimento y los ratones se separaron en grupos en función del peso. En el día del experimento, se administró de forma oral un vehículo (una solución de metilcelulosa al 0,5 %) o un fármaco de prueba (una 20 suspensión de metil celulosa al 0,5 %) 1 hora luego de que se iniciara el ayuno y la carga de glucosa se proporcionó oralmente 9 horas después de iniciar el ayuno. Justo antes de la carga de glucosa, se midió la glucosa en sangre de la cola (BG, por sus siglas en inglés) y la BG se midió nuevamente de la cola 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos luego de la carga de glucosa. Todos los valores se indicaron con un promedio ± desviación estándar (SD, por sus siglas en inglés) y en el análisis estadístico, se utilizó el test Williams para el caso de variación similar y
25 se utilizó la evaluación de Shirley-Wiliams para la variación diferente en la comparación del grupo vehículo y el grupo del fármaco de evaluación El resultado se mostró en la tabla a continuación:
[Tabla 4]
compuestos
dosis pre 10 min 30 min 60 min 120 min AUCpre120min
vehículo
0 169± 14 330±42 462±61 440 ± 40 217 ±26 728 ± 66
Ejemplo 238
3 mg/kg 148± 19 261 ±42 ## 350±49 ### 345±38 ## 188 ±22 576±52 ###
MearttSD, n=6, ## p<0,01, ### p<0,001 (prueba de Williams)
Como se muestra claramente en la Tabla 4, los compuestos de la presente invención exhibieron un efecto de disminución de la glucosa.
Ejemplo de prueba 4:
Medición de la actividad de hERG mediante Ion Works Quattro
Se adquirió una cepa celular CYL3038 que tiene hERG expresado de forma estable de Millipore LIMITED. Se preparó un subcultivo de CYL3038 mediante el uso de un medio Ham’s F-12 que contiene PBS al 10 % y Geneticina 500 pg/mL, en presencia de CO2 al 5 % a 32 ºC. Se midió la inhibición de hERG en ese momento mediante el modo PPC del IonWorks Quattro (Molecular Devices, Inc.). Se utilizó como fluido extracelular PBS (+). Como fluido de intracelular, se utilizó un amortiguador HEPES 20 mM (pH 7,3) que contiene KCl 140 mM, MgCl2 2 mM y EGTA 1 mM, y se perforó la célula mediante anfotericina. En lo que respecta al protocolo de voltaje, se estableció el potencial de mantenimiento a -80 mV, el voltaje de prepulso se estableció a 40 mV (2 segundos) y el voltaje de pulso de prueba se estableció a -50 mV (2 segundos). Los valores de corriente antes y luego de la adición del compuesto se registraron respectivamente como corrientes de hERG antes del compuesto y corrientes de hERG luego del compuesto. El tiempo de exposición se estableció a 5 minutos. La tasa de inhibición (%) de la corriente hERG en función de la ecuación como se muestra a continuación:
% de inhibición de hERG = 100 -(corriente hERG luego del compuesto / corriente hERG antes del compuesto) x
[Tabla 5]
N.° de ejemplo
% de inhibición de hERG (10 µM)
8
13
238
10
265
18
Como se muestra en la Tabla 5, los compuestos de la presente invención exhibieron una tasa de inhibición de hERG
baja.
Formulación del Ejemplo1 (Preparación de cápsulas)
1) Compuesto de ejemplo 1,30 mg
2) Celulosa en polvo fino 10 mg
3) Lactosa 19 mg
4) Estearato de magnesio 1 mg
Total 60 mg
Se mezclaron 1), 2), 3) y 4) y el material mezclado se coloca en una cápsula de gelatina.
Formulación de Ejemplo 2 (Preparación de tabletas)
1) Compuesto de ejemplo 1,30 mg
2) Lactosa 50 g
3) Almidón de maíz 15 g
4) Calcio de carboximetilcelulosa 44 g
5) Estearato de magnesio 1 g
1000 tabletas Total 140 g La cantidad total de 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se lleva a cabo la granulación. Se mezclan 14 g de 4) y 1 g de 5) con los gránulos y el resultado se coloca en tabletas mediante el uso de una máquina de fabricación de tabletas.
Por lo tanto, se obtienen 1000 tabletas que contienen 30 g del compuesto del Ejemplo 1 por cada tableta.
Aplicación industrial
Los compuestos de la invención tienen una acción antagonística contra el receptor de somatostatina subtipo 5 y son útiles en la prevención y tratamiento de diabetes y obesidad.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
    donde el anillo P es un anillo no aromático opcionalmente sustituido;
    5 el anillo Q es un anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido C6-14 o un heterociclo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R1 es CO2Ra en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-16; R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 y R5 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un
    10 grupo cicloalquilo C3-10;
    R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y n es un número entero 0 a 2,
    15 o una sal del mismo.
  2. 2.
    El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde el anillo P es piperidina o ciclohexano, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6.
  3. 3.
    El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde el anillo Q es
    benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo
    20 cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado grupo cicloalquilo, (d) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros con 1 a 3 átomos de halógeno y (e) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde R1 es CO2H.
    25 5. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno.
  5. 6.
    El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde n es 0.
  6. 7.
    El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde el anillo P es piperidina o ciclohexano, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6;
    30 el anillo Q es
    benceno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógenos, (c) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado, (d) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y (e) un grupo arilo C6-14 opcionalmente
    35 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
    R1 es CO2H;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno; y n es O.
  7. 8. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde el anillo P es piperidina opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C1-6;
    el anillo Q es
    benceno opcionalmente sustituido con 3 a 4 sustituyentes seleccionados (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo 5 cicloalquilo C3-10, (c) un grupo alcoxi C1-6 y (d) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
    R1 es CO2H;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno; y n es 0.
    10 9. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, que es ácido 1-(2-((2-cloro-6-ciclopropil-4’-fluoro-3metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico o una sal de este.
  8. 10. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, que es ácido 1-(2-((6-ciclopropil-2,4’-difluoro-3metoxibifenil-4-il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico o una sal de este;
  9. 11. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, que es ácido 1-(2-((2,6-dietoxi-4’-fluorobifenil-415 il)metil)-5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-7-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico o una sal del mismo;
  10. 12.
    Un agente farmacéutico que comprende el compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1 y un portador farmacológicamente aceptable.
  11. 13.
    El agente farmacéutico según la reivindicación 12, para uso como un antagonista del receptor de somatostatina
  12. 5. 20 14. El agente farmacéutico según la reivindicación 12, para el uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes melitus.
  13. 15. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, para el uso en la prevención o tratamiento de diabetes mellitus.
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