ES2672992T3 - Compuesto aromático - Google Patents

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ES2672992T3 ES14834225.6T ES14834225T ES2672992T3 ES 2672992 T3 ES2672992 T3 ES 2672992T3 ES 14834225 T ES14834225 T ES 14834225T ES 2672992 T3 ES2672992 T3 ES 2672992T3
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Jumpei AIDA
Yayoi YOSHITOMI
Yuko Hitomi
Naoyoshi NOGUCHI
Yasuhiro Hirata
Hideki Furukawa
Akito SHIBUYA
Koji Watanabe
Yasufumi Miyamoto
Tomohiro Okawa
Nobuyuki Takakura
Seiji Miwatashi
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** en donde el anillo A es un anillo aromático opcionalmente sustituido de manera adicional; el anillo B es un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido de manera adicional; X es -N>= o -CH>=; cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente; R1 y R2 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o a grupo alquilo C1-6; cada uno de R5, R7, R8 y R9 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6; R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido; y R6 y R7 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de carbono adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
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Compuesto aromático [Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto de anillo aromático novedoso que tiene una actividad agonista de GPR40 y una acción secretagoga de GLP-1.
(Antecedentes de la invención)
El documento de patente 1 describe el siguiente compuesto.
imagen1
en donde cada símbolo es como se describe en el documento de patente 1. El documento de patente 2 describe el siguiente compuesto.
imagen2
en donde cada símbolo es como se describe en el documento de patente 2. El documento de patente 3 describe el siguiente compuesto.
imagen3
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en donde cada símbolo es como se describe en el documento de patente 3. El documento de patente 4 describe el siguiente compuesto.
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en donde cada símbolo es como se describe en el documento de patente 4. El documento de patente 5 describe el siguiente compuesto.
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en donde cada símbolo es como se describe en el documento de patente 5. El documento de patente 6 describe el siguiente compuesto.
imagen6
en donde cada símbolo es como se describe en el documento de patente 6.
Sin embargo, ningún documento describe específicamente el compuesto de la presente solicitud.
[Lista de documentos]
[Documentos de patente]
[Documento de patente 1] WO 2009/048527 [Documento de patente 2] US2009-0012093 [Documento de patente 3] US2006-0258722 [Documento de patente 4] US2007-0149608 [Documento de patente 5] US2010-0144806 [Documento de patente 6] WO 2013/122029 [Compendio de la invención]
[Problemas a resolver por la invención]
La presente invención busca proporcionar un anillo aromático novedoso que tenga una actividad agonista de GPR40 y acción secretagoga de GLP-1, y sea útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares.
Medios para resolver los problemas [Medios para resolver los problemas]
Los presentes inventores han realizado diversos estudios intensivos y han descubierto que el compuesto representado por la siguiente fórmula (I) inesperadamente tiene una actividad agonista de GPR40 superior y acción secretagoga de GLP-1 y proporciona un medicamento seguro y útil para que sea un agente para la profilaxis o el tratamiento de patología o enfermedad relacionada con el receptor GPR40 de mamífero. Basándose en estos hallazgos, han completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a
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[1] un compuesto representado por la fórmula (I):
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el anillo A es un anillo aromático opcionalmente sustituido de manera adicional;
el anillo B es un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido de manera adicional;
X es -N= o -CH=;
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
R1 y R2 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
cada uno de R3 y R4 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o a grupo alquilo C1-6;
cada uno de R5, R7, R8 y R9 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6;
R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido; y
R6 y R7 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de carbono adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
o una sal del mismo (en lo sucesivo en el presente documento en ocasiones se denominará como compuesto (I));
[2] el compuesto del [1] anteriormente mencionado, en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6;
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(5) un grupo alquiltío C1-6;
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno y
(8) un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo;
[3] el compuesto de [1] o [2] anteriormente mencionado, en donde el anillo B es
(1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo;
[4] el compuesto de uno de [1] - [3] anteriormente mencionados, en donde X es -N= o una sal del mismo;
[5] el compuesto de uno de [1] - [4] anteriormente mencionados, en donde cada uno de R1 y R2 es
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independientemente
(i) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, (4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) un grupo heterocíclico aromático, (7) un grupo heterocíclico no aromático, (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (10) un átomo de halógeno o
(ii) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo cicloalquilo C3-10, (5) un grupo alcoxi C1-6, (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno y (7) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo o una sal del mismo;
[6] el compuesto de cualquiera de [1]-[5] anteriormente mencionados, en donde R3, R4, R5, R7, R8 y R9 son átomos de hidrógeno o una sal del mismo;
[7] el compuesto de uno de [1] - [6] anteriormente mencionados, en donde R6 es un grupo cicloalquilo C3-10 o una sal del mismo;
[8] el compuesto del [1] anteriormente mencionado, en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6;
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(5) un grupo alquiltío C1-6;
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno; y
(8) un grupo alquilo C1-6,
el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo
C1-6,
X es -N=,
cada uno de R1 y R2 es independientemente
(i) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, (4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) un grupo heterocíclico aromático, (7) un grupo heterocíclico no aromático, (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (10) un átomo de halógeno o
(ii) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo cicloalquilo C3-10, (5) un grupo alcoxi C1-6, (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno y (7) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo,
R3, R4, R5, R7,
R8 y R9 son átomos de hidrógeno y R6 es un grupo cicloalquilo C3-10o una sal del mismo;
[9] ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo;
[10] ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo;
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[11] ácido (3S)-3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico o una sal del mismo;
[12] un médicamente que comprende el compuesto de [1] o una sal del mismo;
[13] el medicamento de [12] anterior, que es un regulador de la función del receptor GPR40;
[14] el medicamento de [12] anterior, que es un agente profiláctico o terapéutico par la diabetes;
[15] el compuesto de la invención para su uso en un método para la prevención o el tratamiento de la diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto del [1] anteriormente mencionado o una sal del mismo al mamífero;
[16] el compuesto de la invención para su uso en un método para la regulación de la función del receptor GPR40 en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto del [1] anteriormente mencionado o una sal del mismo al mamífero;
[17] uso del compuesto del [1] anteriormente mencionado o una sal del mismo para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes;
[18] el compuesto del [1] anteriormente mencionado o una sal del mismo para su uso para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes; y similares.
[Efecto de la invención]
Ya que el compuesto (I) tiene una actividad agonista de GPR40 superior y acción secretagoga de GLP-1, es superior en la propiedad como un producto farmacéutico tal como la estabilidad y similares y muestra en particular alta solubilidad, baja toxicidad, buena cinética tal como sostenibilidad en sangre y similares, puede proporcionar un agente seguro y útil para la profilaxis o el tratamiento de patología o enfermedad relacionada con el receptor GPR40 de mamífero.
(Descripción detallada de la invención)
La presente invención se explica en detalle a continuación.
La definición de cada sustituyente usado en la presente memoria descriptiva se describe con detalle a continuación. A menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquilo C-i-a" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5- trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquenilo C2-6" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquinilo C2-6" incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2- propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3- hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo cicloalquilo C3-10 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo cicloalquenilo C3-10" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
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En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo arilo C6-14" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1- antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo aralquilo C7-16" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alcoxi C1-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C3-10" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquiltio CW incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquiltio C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio,
difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquil C1-6-carbonilo" incluyen acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 3-metilbutanoílo, 2-metilbutanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo y heptanoílo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquil C1-6-carbonilo que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo y hexanoílo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alcoxi C1-6-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo aril C6-14-carbonilo" incluyen benzoílo, 1-naftoílo y 2-naftoílo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo aralquil C7-16-carbonilo" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoílo, isonicotinoílo, tenoílo y furoílo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo" incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo" incluyen bencilcarbamoílo y fenetilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1-6" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5, átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo arilsulfonilo C6-14" incluyen fenilsulfonilo, 1- naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
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ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo hidrocarburo" (incluyendo "grupo hidrocarburo" de "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A de sustituyentes.
[Grupo A de sustituyentes]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C6-14-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi),
(19) un grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
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(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(30) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo),
(31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoílo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo,
(35) un grupo aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo, tienilcarbamoílo),
(37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoílo, piperidinilcarbamoílo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C6-14,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo),
(41) un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo, tienilsulfinilo),
(44) un grupo amino,
(45) un grupo mono o dialquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono o diarilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C1-@)(alquil C1-6-carbonil)amino (por ejemplo, N- acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C2-6,
(59) un grupo alquinilo C2-6,
(60) un grupo cicloalquilo C3.10,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10 y
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(62) un grupo arilo C6-14.
El número de los sustituyentes anteriormente mencionados en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterocíclico" (incluyendo "grupo heterocíclico" de "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (11) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros, conteniendo cada uno, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" (incluyendo "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Algunos ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros, tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares; y grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) condensados de 9 a 14 miembros, tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, dihidronafto[2,3-
b] tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-
c] piridinilo, tetrahidrobenzacepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo,
hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinnolinilo,
tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro-p-carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo,
octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluyen un "grupo heterocíclico" que contiene al menos un átomo de nitrógeno en forma de un átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes seleccionados entre el grupo A de sustituyentes anteriormente mencionado.
El número de sustituyentes en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoílo y un grupo fosfono, teniendo cada uno opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6
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opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoílo".
Los ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
Aquí, el grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Algunos ejemplos preferibles del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-6- carbonilo, un grupo alquenil C2-6-carbonilo (por ejemplo, crotonoílo), un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C3- 10-carbonilo (por ejemplo, 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o dialquenil C2-6-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo), un grupo mono
0 diaril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo), un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquenil C2-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10- tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14- tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo C6-14, un grupo fosfono y un grupo mono o dialquilfosfono C1-6 (por ejemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2- 6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14, teniendo cada uno de estos de
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A de sustituyentes".
Algunos ejemplos preferibles del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)amino (por ejemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono o dialquenilamino C2-6 (por ejemplo, dialilamino), un grupo mono o dicicloalquilamino C3-10 (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono o diarilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino), un grupo mono o diaralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino, dibencilamino), un grupo mono o di(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino), un grupo mono o diaril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino), un grupo mono o diaralquil C7-16-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino), un grupo mono o diheterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono o diheterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarbonilamino), un grupo mono o dialcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc- butoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono o dialquil C1-6-carbamoil) amino (por ejemplo, metilcarbamoilamino), un grupo (mono o diaralquil C7-16-carbamoil) amino (por ejemplo, bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C1-6) (alquil C1-6-carbonil)amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C1-6) (aril C6-14- carbonil)amino (por ejemplo, N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo A".
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mono o dialquil Ci-6-carbamoílo, un grupo mono o dialquenil C2-6-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-io-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, acetilcarbamoílo, propionilcarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, benzoilcarbamoílo) y un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6- carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, teniendo cada uno de estos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A de sustituyentes".
Algunos ejemplos preferibles del grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, dimetiltiocarbamoílo, dietiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquenil C2-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono
0 diaralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquil C1-6- carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, acetiltiocarbamoílo, propioniltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14- carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, benzoiltiocarbamoílo) y un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoílo que tiene opcionalmente "1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, teniendo cada uno de estos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A de sustituyentes".
Algunos ejemplos preferibles del grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-sulfamoílo (por ejemplo, metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N-etil- N-metilsulfamoílo), un grupo mono o dialquenil C2-6-sulfamoílo (por ejemplo, dialilsulfamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-sulfamoílo (por ejemplo, ciclopropilsulfamoílo, ciclohexilsulfamoílo), un grupo mono o diaril C6-14- sulfamoílo (por ejemplo, fenilsulfamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-sulfamoílo (por ejemplo, bencilsulfamoílo, fenetilsulfamoílo), un grupo mono o dialquil C1-6-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, benzoilsulfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14, teniendo cada uno de estos de
1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A de sustituyentes".
Algunos ejemplos preferibles del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carboniloxi (por ejemplo, bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (por ejemplo, terc-butoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carbamoiloxi (por ejemplo, bencilcarbamoiloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente "un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo
C2-6, un grupo cicloalquilo C3.10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16, un grupo alquil Ci-6-carbonilo, un grupo aril C6-i4-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo A" y un grupo sulfanilo halogenado.
5 Algunos ejemplos preferibles del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C1-6, un grupo alqueniltio C2-6 (por ejemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C3-10 (por ejemplo, ciclohexiltio), un grupo ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, fenetiltio), un grupo alquil C1-6-carboniltio (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C6-14-carboniltio (por ejemplo, benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 10 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltio) y un grupo tio halogenado (por ejemplo, pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente "de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16, teniendo cada uno de estos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo A de sustituyentes".
15 Algunos ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-alquilsililo C1-6 (por ejemplo, trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "anillo hidrocarburo" incluyen un anillo hidrocarburo aromático C3-14, cicloalcano C3-10 y cicloalqueno C3-10.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "anillo hidrocarburo aromático C6-14" incluyen benceno y 20 naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "cicloalcano C3-10" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "cicloalqueno C3-10" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
25 En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "heterociclo" incluyen heterociclo aromático y heterociclo no aromático, conteniendo cada uno, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "heterociclo aromático" incluyen heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo, además 30 del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Preferiblemente algunos ejemplos del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos monocíclicos aromáticos de 5 o 6 miembros, tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina y similares; y heterociclos policíclicos aromáticos condensados de 8 a 14 miembros (preferiblemente 35 bi o tricíclicos) tales como benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, 40 cinolina, carbazol, p-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxatiina y similares.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo aparte del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos preferibles del "heterociclo no aromático" incluyen heterociclos no 45 aromáticos de 3 a 8 miembros, tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano y similares; 50 y heterociclos no aromáticos policíclicos (preferiblemente 2- o tricíclicos) condensados de 9 a 14 miembros, tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzooxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzoazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, 55 tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-p-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina y similares.
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"heterocido" que contiene al menos un átomo de nitrógeno en forma de un átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "anillo aromático" (incluyendo "anillo aromático" en el "anillo aromático opcionalmente sustituido de manera adicional") incluyen un anillo de hidrocarburo aromático Ca-14 y un heterociclo aromático.
En la presente memoria descriptiva, el "anillo aromático" del "anillo aromático opcionalmente sustituido de manera adicional" tiene opcionalmente de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes en posición o posiciones sustituibles. Cuando el número de los sustituyentes no es menor de 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo alquilo C1-a opcionalmente sustituido" incluyen el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" en donde el grupo hidrocarburo es un grupo alquilo "C1-a".
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido" incluyen el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" en donde el grupo hidrocarburo es un grupo cicloalquilo "C3-10".
En la presente memoria descriptiva, el "grupo alcoxi C1-a" del "grupo alcoxi C1-a opcionalmente sustituido" tiene opcionalmente de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes, en posiciones sustituibles. Cuando el número de los sustituyentes no es menor de 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "anillo saturado que contiene 4-a miembros de nitrógeno" (incluyendo el "anillo saturado que contiene 4-a miembros de nitrógeno" del "anillo saturado que contiene 4-a miembros de nitrógeno opcionalmente sustituido de manera opcional") incluyen el "heterociclo que contiene nitrógeno" anteriormente mencionado que tiene de 4 a a miembros y está saturado.
En la presente memoria descriptiva, el "anillo saturado que contiene 4-a miembros de nitrógeno" del "anillo saturado que contiene de 4 a a miembros de nitrógeno opcionalmente sustituido de manera adicional" preferiblemente tiene de manera opcional de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles. Cuando el número de los sustituyentes no es menor de 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, algunos ejemplos del "anillo de 3 a 10 miembros" (incluyendo el "anillo de 3 a 10 miembros" del "anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido") incluyen el "anillo hidrocarburo" anteriormente mencionado que tiene de 3 a 10 miembros.
En la presente memoria descriptiva, el "anillo de 3 a 10 miembros" del "anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido" tiene opcionalmente de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes, en posiciones sustituibles. Cuando el número de los sustituyentes no es menor de 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se describe con detalle a continuación.
De manera adicional, el anillo A es un anillo aromático de a miembros opcionalmente sustituido.
Como el "anillo aromático" del "anillo aromático opcionalmente sustituido de manera adicional" para el anillo A es preferible un anillo de hidrocarburo Ca-14 aromático (por ejemplo, anillo de benceno) o un heterociclo aromático (por ejemplo, anillo de piridina), más preferiblemente un anillo de benceno o un anillo de piridina, particularmente preferiblemente un anillo de benceno.
El "anillo aromático" está opcionalmente sustituido de manera adicional por 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes distintos de un grupo R1R2N-C (=O)- y un grupo -O-CR3R4-anillo B-, en posiciones sustituibles.
Preferiblemente, dicho sustituyente es
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-a (por ejemplo, metilsulfonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(2) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C1-a opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-a (por ejemplo, metoxi, etoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo carboxi,
(c) un grupo alcoxi C1-a,
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(d) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos arilo Ca-14,
(e) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo C1-a y un grupo alcoxicarbonilo C1-a y
(f) un grupo cicloalquilo C3-10;
(5) un grupo alquiltio C1-a (por ejemplo, metiltio) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno y
(b) un grupo alcoxi Ci-a-carbonilo;
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); o
(8) un grupo alquilo Ci-a (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo carboxi,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo alcoxi C1-a-carbonilo,
(e) un grupo alcoxi C1-a y
(f) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo C1-a, más preferiblemente,
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-a (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-a (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-a (por ejemplo, metiltio);
(a) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); o
(8) un grupo alquilo C1-a (por ejemplo, metilo, etilo).
El anillo A es preferiblemente un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional o un anillo de piridina opcionalmente sustituido de manera adicional, más preferiblemente, un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera adicional por 1-4 (preferiblemente 1 - 3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-a (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-a (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-a (por ejemplo, metiltio);
(a) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-a (por ejemplo, metilo, etilo), más preferiblemente un anillo de benceno opcionalmente
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sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) o un anillo de piridina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro); y
(3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo).
De manera particular, el anillo A es preferiblemente un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un anillo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo).
De manera opcional, el anillo B es un anillo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
El "anillo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros" del "anillo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido de manera adicional" para el anillo B preferiblemente es monocíclico y pueden mencionarse, por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina y un anillo de piperidina.
El "anillo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros" está opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes distintos de grupo R1R2N-C(=O)-anillo A- y un grupo -O-CR3R4-, en posiciones sustituibles.
Preferiblemente, dicho sustituyente es un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
Preferiblemente, el anillo B es un anillo de azetidina opcionalmente sustituido de manera opcional, un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido de manera opcional o un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera opcional, más preferiblemente un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), de manera adicional preferiblemente (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituidos de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
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De manera particular, el anillo B es preferiblemente un anillo de piperidina.
X es -N= o -CH=.
X es preferiblemente -N=.
Cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente.
El "sustituyente" para R1 o R2 es preferiblemente un grupo C1-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), un grupo arilo Ca-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dihidroindenilo), un grupo alquilsulfonilo C1-a opcionalmente sustituido (por ejemplo, neopentilsulfonilo) o un grupo alquil C1-a-carbonilamino opcionalmente sustituido (por ejemplo, terc- butilcarbonilamino).
El "grupo alquilo CW del "grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido " está opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1 - 3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El sustituyente es preferiblemente (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-a (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C-i-a (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (un átomo de flúor), (5) un grupo arilo Ca-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (a) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-a (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil C1-a-amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
El "grupo cicloalquilo C3-10" del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido" está opcionalmente sustituido con
1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen el "sustituyente" anteriormente mencionado. Cuando el número de los sustituyentes no es menor de 2, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. El sustituyente es preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor).
El "grupo arilo Ca-14" del "grupo arilo Ca-14 opcionalmente sustituido" está opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1 - 3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El sustituyente es preferiblemente (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro) o (3) un grupo alquilo C1-a (por ejemplo, metilo).
El "grupo heterocíclico aromático" del "grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido" está opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El sustituyente es preferiblemente (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-a (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-a (por ejemplo, metoxi), (a) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) o (7) un grupo mono o dialquil C1-a-carbamoílo (por ejemplo, neopentilcarbamoílo).
El "grupo heterocíclico no aromático" del "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" está opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El sustituyente es preferiblemente (1) un grupo alquilo C1-a (por ejemplo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (2) un grupo aralquilo C7-1a (por ejemplo, bencilo) o (3) oxo.
R1 y R2 son preferiblemente y cada uno independientemente
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2- dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2)
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sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3.10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (un átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(C) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(D) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro) y (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(E) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) un grupo mono o dialquil C1-6- carbamoílo (por ejemplo, neopentilcarbamoílo),
(F) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dihidroindenilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (2) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo) y (3) oxo,
(G) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, neopentilsulfonilo) o
(H) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, ferc-butilcarbonilamino).
R1 y R2 son más preferiblemente
(i) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2- dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (un átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(ii) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(I) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) un grupo mono o dialquil C1-6- carbamoílo (por ejemplo, neopentilcarbamoílo).
R1 y R2 son en particular preferiblemente
(i) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2- dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
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biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros(por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil C1-6- amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor) y (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor) o
(ii) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor), (4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil- carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, neopentilcarbamoílo).
R1 y R2 están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente.
Los ejemplos del "anillo de 3 a 10 miembros" del "anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido" que forman R1 y R2 incluyen un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina) y un heterociclo condensado bicíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de dihidroindol, un anillo de dihidrobenzoxazina).
El "anillo de 3 a 10 miembros" está opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El sustituyente es preferiblemente (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, propilo, isobutilo, ferc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) o (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo).
El anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido formado por R1 y R2, que están unidos entre sí, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, es preferiblemente (A) un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, propilo, isobutilo, ferc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o (B) un heterociclo condensado bicíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de dihidroindol, un anillo de dihidrobenzoxazina).
cada uno de R3 y R4 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
R3 y R4 son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), más preferiblemente, cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo.
R3 y R4 son particularmente preferiblemente átomos de hidrógeno.
R5, R7, cada uno de R8 y R9 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6.
R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
R5 es más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R7 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), más preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo.
R7 es más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R8 y R9 son preferiblemente átomos de hidrógeno.
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R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido.
El "grupo alquilo CW, "grupo alcoxi CW y "grupo cicloalquilo C3-10" están opcionalmente sustituidos con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El sustituyente es preferiblemente un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
R6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo). R6 es más preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo).
R6 y R7 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
Aquí, como "anillo de 3 a 10 miembros", es preferible un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de oxetano).
El "anillo de 3 a 10 miembros" está opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes, en posiciones sustituibles.
El anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que está formado por R6 y R7 unidos entre sí junto con el átomo de carbono adyacente es preferiblemente un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de oxetano).
Algunos ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto I-1]
Compuesto (I) en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional o un anillo de piridina opcionalmente sustituido de manera adicional;
El anillo B es un anillo de azetidina opcionalmente sustituido de manera adicional, un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido de manera adicional o un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional;
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 -etil-1 - metilbutilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dihidroindenilo), un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, neopentilsulfonilo) o un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido (por ejemplo, terc- butilcarbonilamino);
o R1 y R2están unidos entre sí para formar un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina) o un heterociclo condensado bicíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo de dihidroindol, un anillo de dihidrobenzoxazina) junto con el átomo de nitrógeno adyacente;
cada uno de R3 y R4 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi) o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo);
R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo de oxetano) junto con el átomo de carbono adyacente; y
R8 y R9 es un átomo de hidrógeno.
[Compuesto I-2]
El compuesto (I) en donde el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados
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entre
(1) un grupo alquilsulfonilo Ci-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo);
el anillo B es un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 -etil-1 - metilbutilo), un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dihidroindenilo), un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, neopentilsulfonilo) o un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, ferc-butilcarbonilamino);
o R1 y R2están unidos entre sí para formar un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina) o un heterociclo condensado bicíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de dihidroindol, un anillo de dihidrobenzoxazina), junto con el átomo de nitrógeno adyacente;
cada uno de R3 y R4 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo), un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi) o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo);
R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, un anillo de oxetano) junto con el átomo de carbono adyacente; y
R8 y R9 son átomos de hidrógeno.
[Compuesto I-3]
El compuesto (I) en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) o un anillo de piridina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
5 (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro); y
(3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo);
el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 - 4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, 10 metilo);
cada uno de R1 y R2 es independientemente
(A) un átomo de hidrógeno,
(B) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,215 dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2)
sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de 20 halógeno (un átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y (10) un átomo de 25 halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(C) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(D) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo
30 de flúor, un átomo de cloro) y (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(E) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un
35 grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) un grupo mono o dialquil C1-6- carbamoílo (por ejemplo, neopentilcarbamoílo),
(F) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dihidroindenilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más
40 preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (2) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo) y (3) oxo,
(G) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, neopentilsulfonilo) o
(H) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butilcarbonilamino);
45 o R1 y R2 están unidos entre sí para formar (A) un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de piperazina, anillo de morfolina) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, propilo, isobutilo, terc- butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un 50 átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o (B) un heterociclo condensado bicíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de dihidroindol, un anillo de dihidrobenzoxazina), junto con el átomo de nitrógeno adyacente;
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R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R6 es un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o un grupo cicloalquilo C3.10 (por ejemplo, ciclopropilo);
R7 es un átomo de hidrógeno o metilo;
o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (por ejemplo, un anillo de oxetano) junto con el átomo de carbono adyacente; y R8 y R9 son átomos de hidrógeno.
[Compuesto I-4]
El compuesto (I) en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) o un anillo de piridina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
(2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro); y
(3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo);
el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 - 4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
cada uno de R1 y R2 es independientemente
(i) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2- dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (un átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil Cs-amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(ii) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) un grupo mono o dialquil escarbarnos (por ejemplo, neopentilcarbamoílo);
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R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R6 es un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo);
R7 es un átomo de hidrógeno o metilo; y R8 y R9 son átomos de hidrógeno.
[Compuesto I-5]
El compuesto (I) en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
(2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
(6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo);
el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 - 4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X es -N=;
cada uno de R1 y R2 es independientemente
(i) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2- dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (un átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil C^-amino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) o
(ii) un grupo heterocíclico aromático (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre (1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), (4) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) a grupo mono o dialquil C1-6- carbamoílo (por ejemplo, neopentilcarbamoílo);
R3 y R4 son átomos de hidrógeno;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo);
R7 es un átomo de hidrógeno; y R8 y R9 son átomos de hidrógeno.
[Compuesto I-6]
El compuesto (I) en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1-4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo);
5 (2) un grupo carbamoílo;
(3) un grupo hidroxi;
(4) un anillo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
(5) un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio);
10 (6) un grupo ciano;
(7) un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo); y
(8) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo);
el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 - 4 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes 15 seleccionados entre un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X es -N=;
cada uno de R1 y R2 es independientemente
(i) un grupo alquilo C1-8 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, isopentilo, 20 neopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, hexilo, neohexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2-
dimetilbutilo, 1 -etil-1 -metilbutilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno 25 (por ejemplo, átomo de flúor) y un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (átomo de flúor), (5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (6) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 o 6 miembros (por ejemplo, piridilo, pirimidinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, piperidinilo, 30 tetrahidropiranilo), (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo), (9) un grupo mono o dialquil examino (por ejemplo, etilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor) y (10) un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor) o
(ii) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido con 1-5 (preferiblemente 1-3, más preferiblemente 1 o 2)
35 sustituyentes seleccionados entre
(1) ciano, (2) un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (3) un grupo alquilo C1-6 (por
ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor), (4) un grupo
cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), (5) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (6) un grupo heterociclil- carbonilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo) y (7) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo 40 (por ejemplo, neopentilcarbamoílo);
R3 y R4 son átomos de hidrógeno;
R5 es un átomo de hidrógeno;
R6 es un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo);
R7 es un átomo de hidrógeno; y 45 R8 y R9 son átomos de hidrógeno.
[Compuesto I-7]
El [compuesto I-6] anteriormente mencionado en donde el anillo B es un anillo de piperidina.
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Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen los compuestos de los ejemplos 1 - 287. De estos,
el ácido (3S)-3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo (Ejemplo 245);
el ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo (Ejemplo 246); y
el ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo (Ejemplo 247) son preferibles.
Los ejemplos de sales de los compuestos representados por la fórmula (I) incluyen sal metálica, sal de amonio, sal con base orgánica, sal con ácido inorgánico, sal con ácido orgánico, sal con aminoácido básico o ácido y similares.
Algunos ejemplos preferibles de sal metálica incluyen sales de metal alcalino, tal como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares.
Algunos ejemplos preferibles de sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'- dibenciletilendiamina y similares.
Algunos ejemplos preferibles de sal con ácido inorgánico incluyen sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Algunos ejemplos preferibles de sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Algunos ejemplos preferibles de sal con aminoácido básico incluyen arginina, lisina, ortinina y similares y algunos ejemplos preferibles de sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Entre las sales anteriormente mencionadas, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto (I) puede ser un profármaco.
Un profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc., en condiciones fisiológicas en el organismo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por oxidación, reducción, hidrólisis, etc. debido a una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por hidrólisis, etc. debido al ácido gástrico, etc.
Los ejemplos del profármaco del compuesto (I) incluyen un compuesto obtenido sometiendo el amino del compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo el amino del compuesto (I) a una eicosanoilación, alanización, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranoilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o tere butilación); un compuesto obtenido al someter el hidroxi del compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter el hidroxi del compuesto (I) a una acetilación, pamitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido sometiendo el carboxi del compuesto (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo el carboxi del compuesto (I) a una esterificación con alquilo C1-6, esterificación con fenilo, esterificación con carboximetilo, esterificación con dimetilaminometilo, esterificación con pivaloiloximetilo, esterificación con etoxicarboniloxietilo, esterificación con ftalidilo, esterificación con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metilo, esterificación con ciclohexiloxicarboniletilo o amidación con metilo, etc.) y similares. Entre estos, el compuesto (I) en donde el carboxi se esterifica con alquilo Ci-6 tal como metilo, etilo, se usa preferiblemente terc- butilo y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (I) de acuerdo con un método conocido en sí mismo.
Un profármaco para el compuesto (I) también puede ser uno que se convierte en el compuesto (I) en una condición fisiológica, tal como las descritas en IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN, 1990.
En la presente memoria descriptiva, un profármaco puede estar en forma de una sal. Los ejemplos de la sal incluyen los ejemplificados como la sal del compuesto representado por la fórmula (I) anteriormente mencionada.
El método de producción del compuesto (I) se explica a continuación.
Los materiales de partida y reactivos usados y los compuestos obtenidos en cada etapa de los siguientes métodos de producción pueden formar cada sal. Los ejemplos de dichas sales incluyen los parecidos a las sales de compuesto (I) anteriormente mencionado y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es un compuesto libre, este puede convertirse en una sal deseada por un método conocido en sí mismo. A la inversa, cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, esta puede convertirse en una forma libre u otro tipo deseado de sal por un método conocido en sí mismo.
El compuesto obtenido en cada etapa también puede usarse en la siguiente reacción en forma de la mezcla de 5 reacción o después de obtenerse en forma de un producto en bruto. Como alternativa, el compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y/o purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante un medio de separación, tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción del disolvente, fraccionamiento, cromatografía y similares de acuerdo con métodos convencionales.
Cuando los materiales de partida y los compuestos reactivos en cada etapa están disponibles en el mercado, tal 10 como productos comercialmente disponibles, pueden usarse directamente.
En la reacción de cada etapa, el tiempo de reacción puede variar dependiendo del reactivo y del disolvente que se use. A menos que se describa particularmente, normalmente es de 1 min - 48 h, preferiblemente 10 min - 8 h.
En la reacción de cada etapa, la temperatura de reacción puede variar dependiendo del reactivo y el disolvente que se use. A menos que se describa particularmente, normalmente es de -78°C - 300°C, preferiblemente -78°C - 150°C.
15 En la reacción de cada etapa, la presión puede variar dependiendo del reactivo y el disolvente que se use. A menos que se describa particularmente, normalmente es 101,3 kPa - 2026 kPa (1 atm - 20 atm), preferiblemente 101,2 kPa - 304 kPa (1 atm - 3 atm).
En la reacción de cada etapa, por ejemplo, puede usarse un aparato de síntesis de microondas, tal como Initiator, fabricado por Biotage y similares. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del reactivo y del disolvente 20 que se use. A menos que se describa particularmente, normalmente es de temperatura ambiente - 300 °C, preferiblemente de 50°C - 250 °C. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y el disolvente que se use, a menos que se describa particularmente, normalmente es de 1 min - 48 h, preferiblemente 1 min - 8 h.
En la reacción de cada etapa, a menos que se describa particularmente, se usa un reactivo en 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferiblemente 0,8 equivalentes - 5 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando se usa un reactivo 25 en forma de un catalizador, se usa el reactivo en 0,001 equivalentes - 1 equivalentes, preferiblemente 0,01 equivalentes - 0,2 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando un reactivo también actúa en forma de disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad disolvente.
En la reacción de cada etapa, a menos que se describa particularmente, la reacción se realiza sin disolvente o mediante disolución o suspensión en un disolvente adecuado. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen los 30 disolventes descritos en los ejemplos y los siguientes.
alcoholes: metanol, etanol, alcohol de ferc-butilo, 2-metoxietanol y similares;
éteres: éter dietílico, éter de difenilo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno y similares;
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y similares;
35 amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares;
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono y similares;
nitrilos: acetonitrilo y similares;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido y similares;
las bases aromáticas incluyen: piridina y similares;
40 ácidos anhídridos: anhídrido acético y similares;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares;
ésteres: acetato de etilo y similares;
cetonas: acetona, metil etil cetona y similares;
45 agua.
Pueden mezclarse y usarse dos o más clases de los disolventes anteriormente mencionados en una proporción
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apropiada.
Cuando se usa una base en la reacción de cada etapa, por ejemplo, se usan las bases mostradas a continuación o las bases descritas en los ejemplos.
bases inorgánicas: hidróxido sódico, hidróxido de magnesio y similares;
sales básicas: carbonato sódico, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato sódico y similares;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina y similares;
alcóxidos de metal: etóxido sódico, ferc-butóxido de potasio y similares;
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y similares;
amidas de metal: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares; litios orgánicos: n-butillitio y similares.
Cuando se usa un ácido o un catalizador ácido en la reacción de cada etapa, por ejemplo, se usan los ácidos y catalizadores ácidos mostrados a continuación o los ácidos y catalizadores ácidos descritos en los ejemplos.
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares;
ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10- canforsulfónico y similares;
ácido de Lewis: complejo de éter dietílico y trifluoruro de boro, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de cinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y similares.
A menos que se especifique de otro modo, la reacción de cada etapa se lleva a cabo mediante un método conocido por sí mismo, por ejemplo, los métodos descritos en el Fifth Series of Experimental Chemistry, vol. 13 -vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Experimental Chemistry, vol. 14 -vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, rev. 2a edición, (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reaction (Hideo Togo, Kodansha); ORgAnIC SYNTHESeS volumen colectivo I - VII (John Wiley & Sons lnc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNiVeRSITY); Comprehensive Heterociclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japón); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka, supervisor de traducción, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) 1989 y similares o los métodos descritos en los ejemplos.
Cuando se realiza reacción de reducción en cada etapa, algunos ejemplos del agente reductor a usarse incluyen hidruros de metal, tales como hidruro de aluminio y litio, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos, tales como complejo borano tetrahidrofurano y similares; níquel Raney; cobalto Raney; hidrógeno; ácido fórmico y similares. Cuando se reduce un doble enlace o un triple enlace carbono-carbono, hay disponible un método que usa un catalizador, tal como paladio-carbono, catalizador Lindlar y similares.
Cuando se realiza reacción de oxidación en cada etapa, algunos ejemplos del oxidante a usar incluyen perácidos, tales como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo y similares; percloratos, tales como perclorato de tetrabutilamonio y similares; cloratos, tales como clorato de sodio y similares; cloritos, tales como clorito de sodio y similares; ácidos peryódicos, tales como peryodato de sodio y similares; reactivos de yodo de alta valencia, tales como yodosilbenceno y similares; reactivos que tienen manganeso, tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; plomos, tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que tienen cromo, tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivo Jones y similares; compuestos halogenados, tales como N- bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; complejo de piridina y trióxido de azufre; tetraóxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-dician-1,4- benzoquinona (DDQ) y similares.
Cuando se realiza reacción de ciclación de radicales en cada etapa, algunos ejemplos del iniciador de radicales a usar incluyen compuestos azo, tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores de radicales solubles en agua, tales como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoílo y similares. Los ejemplos del reactivo radical a usar incluyen tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
Cuando se realiza reacción de Wittig en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo de Wittig a usar incluyen alquilidenofosforanos y similares. Pueden prepararse alquilidenofosforanos por un método conocido en sí mismo, por ejemplo, haciendo reaccionar una sal de fosfonio y una base fuerte.
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Cuando se realiza reacción de Horner-Emmons en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo a usar incluyen ésteres de ácido fosfonoacético, tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; bases, tales como hidruros de metales alcalinos, litios orgánicos y similares.
Cuando se realiza reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo a usar incluyen ácido de Lewis, cloruro de ácido o agente de alquilación (por ejemplo, haluros de alquilo, alcohol, olefinas y similares). Como alternativa, también puede usarse un ácido orgánico o ácido inorgánico en lugar del ácido de Lewis y también pueden usarse anhídridos de ácido, tales como anhídrido acético y similares en vez del cloruro de ácido.
Cuando se realiza reacción de sustitución nucleófila aromática en cada etapa, el reactivo incluye un agente nucleófilo (por ejemplo, aminas, imidazol y similares) y una base (por ejemplo, sales básicas, bases orgánicas y similares).
Cuando se realiza reacción de adición nucleófila por carbaión, reacción de 1,4-adición nucleófila por carbaión (reacción de adición de Michael) o reacción de sustitución nucleófila por carbaión en cada etapa, los ejemplos de la base a usar para desarrollar el carbaión incluyen litio orgánico, álcóxido de metal, base inorgánica, base orgánica y similares.
Cuando se realiza reacción de Grignard en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo de Grignard incluyen haluros de arilmagnesio, tales como bromuro de fenil magnesio y similares; y haluros de alquilmagnesio, tales como bromuro de metil magnesio y similares. El reactivo de Grignard pueden prepararse por un método conocido en sí mismo, por ejemplo, haciendo reaccionar haluro de alquilo o haluro de arilo con magnesio metálico usando éter o tetrahidrofurano como disolvente.
Cuando se realiza reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, el reactivo incluyen un compuesto de metileno activo (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo y similares) localizado entre dos grupos captadores de electrones y una base (por ejemplo, bases orgánicas, alcóxidos de metal, bases inorgánicas).
Cuando se realiza reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, el reactivo incluye cloruro de fosforilo y derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida y similares).
Cuando se realiza reacción de azidación de alcohol, haluro de alquilo, éster de ácido sulfónico en cada etapa, algunos ejemplos del agente de azidación a usar incluyen difenilfosforil azida (DPPA), trimetilsililazida, azida sódica y similares. Por ejemplo, cuando se azidan alcoholes, se usan un método que usa difenilfosforil azida y 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), un método que usa trimetilsililazida y ácido de Lewis y similares.
Cuando se realiza reacción de aminación reductora en cada etapa, algunos ejemplos del agente reductor a usar incluyen triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, hidrógeno, ácido fórmico y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, el compuesto de carbonilo a usar es paraformaldehído, aldehídos, tales como acetaldehído y similares o cetonas, tales como ciclohexanona y similares. Cuando el sustrato es un compuesto carbonilo, la amina a usar es amina primaria, tal como amoniaco, metilamina y similares; amina secundaria, tal como dimetilamina y similares, o similares.
Cuando se realiza reacción de Mitsunobu en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo incluyen azodicarboxilatos (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y similares) y trifenilfosfina.
Cuando se realiza reacción de esterificación, reacción de amidación o reacción de ureación en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo a usar incluyen formas de acilo halogenado, tales como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; ácidos carboxílicos activados, tales como anhídrido de ácido, forma activa de éster, forma de éster del ácido sulfúrico y similares. Como activador de ácido carboxílico, pueden mencionarse agentes de condensación de carbodiimida, tales como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) y similares; agentes de condensación de triazina, tales como cloruro-n-hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT- MM) y similares; agentes de condensación de carbonato, tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforil azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2-cloro-1- metil-piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior, tales como cloroformiato de etilo y similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico o una combinación de los mismos. Cuando se usa un agente de condensación de carbodiimida, pueden añadirse de manera adicional a la reacción aditivos, tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N- hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y similares.
Cuando se realiza reacción de acoplamiento en cada etapa, algunos ejemplos del catalizador de metal a usar incluyen compuestos de paladio, tales como acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), cloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), acetato de paladio (II) y similares; compuestos de níquel, tales como tetraquis (trifenilfosfina)níquel (0) y similares; compuestos de rodio, tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (III) y similares; compuesto de cobalto; compuestos de cobre, tales como óxido de cobre, yoduro de cobre (I) y similares; compuesto de platino y similares. Puede añadirse además una base a la reacción y los ejemplos de dichas bases incluyen bases inorgánicas, sales básicas y similares.
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Cuando se realiza reacción de tiocarbonilación en cada etapa, el ejemplo representativo del agente de tiocarbonilación es pentasulfuro de difósforo. Además del pentasulfuro de difósforo, puede usarse también un reactivo que tiene una estructura 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro, tal como 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4- ditiadifosfetan-2,4-disulfuro (reactivo de Lowesson) y similares.
Cuando se realiza reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, algunos ejemplos del agente de halogenación a usar incluyen N- succinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y similares. Puede acelerarse la reacción añadiendo calor, luz, un iniciador de radicales, tal como peróxido de benzoílo, azobisisobutironitrilo y similares a la reacción.
Cuando se realiza reacción de halogenación del grupo hidroxi en cada etapa, algunos ejemplos del agente de halogenación a usar incluyen haluro ácido de ácido halohídrico y ácido inorgánico, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares para la cloración y ácido bromhídrico al 48% y similares para la bromación. Además, también puede usarse un método para obtener una forma de alquilo halogenado a partir de alcohol haciendo reaccionar trifenilfosfina con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y similares. Como alternativa, también puede usarse un método para sintetizar una forma de alquilo halogenado en reacciones de dos etapas que incluye convertir alcohol en éster de ácido sulfónico y hacer reaccionar el mismo con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
Cuando se realiza reacción de Arbuzov en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo a usar incluyen haluros de alquilo, tales como bromoacetato de etilo y similares; fosfitos, tales como trietilfosfito, tri (isopropil) fosfito y similares.
Cuando se realiza reacción de sulfonación en cada etapa, algunos ejemplos del agente de sulfonación a usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p- toluenosulfónico y similares.
Cuando se realiza reacción de hidrólisis en cada etapa, algunos ejemplos del reactivo incluyen ácido o base. Cuando se realiza hidrólisis ácida de éster de t-butilo, puede añadirse ácido fórmico, trietilsilano y similares para atrapar reductivamente el catión de t-butilo producido como subproducto.
Cuando se realiza reacción de deshidratación en cada etapa, algunos ejemplos del agente de deshidratación a usar incluyen ácido sulfúrico, pentaóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'- diciclohexilcarbodiimida, alúmina, ácido fosfórico y similares.
En la presente memoria descriptiva, el grupo protector incluye grupo protector de grupo hidroxilo del alcohol y similares y grupo hidroxilo fenólico, grupo protector de grupo carbonilo del aldehído, grupo protector de grupo carbonilo de la cetona, grupo protector de grupo carboxilo, grupo protector de tiol, grupo protector de grupo amino, grupo protector de anillo hetero aromático, tal como imidazol, pirrol, indol y similares.
Aquí, el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y X en las fórmulas de los siguientes esquemas de
reacción son como se define anteriormente.
En cualquier etapa de los métodos de producción mostrados a continuación, los sustituyentes en el anillo A pueden convertirse en un grupo funcional deseado combinando las reacciones químicas conocidas en sí mismas en cada método de producción. El sustituyente en el anillo A no está limitado, siempre que no influya en la reacción. Los ejemplos de reacción química incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alquilación, reacción de acilación, reacción de ureación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento, reacción de condensación, reacción de desprotección y similares. Estas reacciones se realizan de acuerdo con un método conocido en sí mismo. Los ejemplos de dichos métodos incluyen los métodos descritos en ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIOnS, 2a edición, Academic Press (Academic Press Inc.)/ 1989 o Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional grupo Preparations, 2a edición, Wiley- VCH, 1999 y similares.
El compuesto (I) puede producirse a partir del compuesto (IV) por el método mostrado en el esquema de reacción 1.
imagen8
imagen9
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en donde R es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
5 En la presente memoria descriptiva, el "grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido " es un "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" en donde el grupo hidrocarburo es un "grupo aralquilo C7-16".
El compuesto (II) puede producirse a partir del compuesto (IV) por el método mostrado en el esquema de reacción 2. [Esquema de reacción 2]
10 en donde Y es un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno u -OSO2Me, -OSO2 (4-tolilo), -OSO2CF3 y similares) y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto (V) y el compuesto (VI) pueden producirse mediante un método conocido en sí mismo.
El compuesto (II) puede producirse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación del compuesto (11 - 1) con el compuesto (VI).
15 Esta reacción se realiza en presencia de una base en un disolvente inerte. Los ejemplos de bases incluyen hidruros de metales alcalinos, base inorgánica, sal básica, alcóxido de metal alcalino, base orgánica, litio orgánico, amida de metal y similares.
El compuesto (II) puede producirse a partir del compuesto (XI) por el método mostrado en el esquema de reacción 3.
imagen10
2
en donde Y es un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno u -OSO2Me, -OSO2 (4-tolilo), -OSO2CF3 y similares) y otros símbolos son como se han definido anteriormente. En la 5 presente memoria descriptiva, el grupo hidroxilo opcionalmente protegido es, por ejemplo, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido por el grupo protector de hidroxi mencionado a continuación.
El compuesto (X) y el compuesto (XII) pueden producirse mediante un método conocido en sí mismo.
El compuesto (II), en donde Y es un grupo saliente, puede producirse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación del compuesto (IX) con el compuesto (VII). La reacción de alquilación puede realizarse de acuerdo con el 10 método mostrado en el esquema de reacción 2 o de acuerdo con el mismo.
El compuesto (IV) puede producirse a partir del compuesto (XIV) por el método mostrado en el esquema de reacción 4.
[Esquema de reacción 4]
imagen11
en donde los símbolos son como se han definido anteriormente.
La reacción de alquilación puede realizarse de acuerdo con el método mostrado en el esquema de reacción 2 o de acuerdo con el mismo.
El compuesto (XIV) puede producirse mediante un método conocido en sí mismo.
5 El compuesto (IV) puede producirse a partir del compuesto (XVII) por el método mostrado en el esquema de reacción 5.
[Esquema de reacción 5]
imagen12
en donde R11 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido y 10 otros símbolos son como se han definido anteriormente.
La reacción de alquilación puede realizarse de acuerdo con el método mostrado en el esquema de reacción 2 o de acuerdo con el mismo.
El compuesto (XVII) puede producirse por un método conocido en sí mismo.
El compuesto (IX) puede producirse a partir del compuesto (XIII) o el compuesto (XVI) por el método mostrado en el 15 esquema de reacción 6.
imagen13
El compuesto (IX-1) y el compuesto (IX-2) pueden producirse a partir del compuesto (IX-6) o el compuesto (IX-8) por 5 el método mostrado en el esquema de reacción 7. El compuesto (IX-1) es el compuesto (IX) en donde Y2 es un grupo hidroxilo.
[Esquema de reacción 7]
imagen14
en donde Y3 es hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente 10 sustituido o un grupo hidroxilo y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto (IX-1) también puede producirse mediante la reacción del compuesto (IX-2) con un reactivo alquillitio y similares. Algunos ejemplos de reactivo de alquillitio incluyen metillitio y similares.
El compuesto (IX-6), el compuesto (IX-8) y el compuesto (XIX) puede producirse mediante un método conocido en sí mismo.
15 El compuesto (VII), el compuesto (VIII) y el compuesto (XX) pueden producirse por el método mostrado en el esquema de reacción 8 o un método análogo al mismo o el método ejemplificado en el documento WO 2009/048527 o un método análogo al mismo.
[Esquema de reacción 8]
imagen15
Reacción
nucleotila por
Fe carboanión
XKK7
(XXh0)
reacción de
alquilacion
reacción de
reacción de
Grignard
del grupo
JCL~
reacción
hidroxi o
R“-MgX
reducción
R* O
(XXI-1)
[XXI-2)
desoroteccion
PCXI-3)
- R* R* R® R»
R«V 0
R® R*
desprote-
Y<cción
reacción de 1,4-adicion
R R o
"eaccion de
por carboamon
(vm
reacción de 1,4-adicion
Cxxi}
/ (XXkfi)
condensación
hidra isis ■
por carboanion o
reacción de
KnnfiVfinanpl
venanel Vr
acoü amiento
i
/A/y"
(XX1-4J H
¡XX1-5)
r>r(
r7 (XIII-10) reacc¡ónde14.
adición por
carboanión
r* reacción de
lxxi-9* condensación
owi-11
¡xxi-12;
Knoevennagel
en donde Y4 es un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxilo opcionalmente protegido y otros símbolos son 5 como se han definido anteriormente.
El compuesto (XXI) puede producirse, por ejemplo, convirtiendo el resto de ácido Meldrum del compuesto (XXI-6) y el compuesto (XXI-12) en un éster. Esta reacción se realiza haciendo reaccionar metanol o etanol en un disolvente inerte, tal como DMF y similares.
El compuesto (XXI) puede producirse, por ejemplo, por alquilación del grupo hidroxilo del compuesto (XXI-8). Esta 10 reacción se realiza haciendo reaccionar haluro de alquilo en un disolvente inerte, tal como tolueno y similares en presencia de óxido de plata y similares.
El compuesto (XXI-1), el compuesto (XXI-4), el compuesto (XXI-7) y el compuesto (XXI-9) pueden producirse mediante un método conocido en sí mismo.
El compuesto (III), el compuesto (III -1) y el compuesto (III-2) pueden producirse a partir del compuesto (V) mediante 15 el método mostrado en el esquema de reacción 9.
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12 13 14
en donde Y es un grupo protector, cada uno de R , R y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido o un grupo arilo C6-14 opcionalmente 5 sustituido.
La reacción de alquilación puede realizarse de acuerdo con el método mostrado en el esquema de reacción 2 o de acuerdo con el mismo.
El compuesto (XXII) puede producirse mediante un método conocido en sí mismo.
El compuesto (III-3) puede producirse a partir del compuesto (III-5) por el método mostrado en el esquema de 10 reacción 10, por ejemplo, el método descrito en Organic Letters, 2010, 22 (vol. 12), páginas 5254- 5257 o según el mismo. El compuesto (III-3) es el compuesto (III) en donde R2 es un grupo 2-piridilo opcionalmente sustituido de manera adicional, [Esquema de reacción 10]
imagen17
en donde R15 es un sustituyente y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
15 El compuesto (III-3) puede producirse mediante la reacción del compuesto (III - 4) con el compuesto (V). La reacción se realiza en presencia de fosfato representado por hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidin)fosfonio (PyBrop) y una base. Los ejemplos de bases incluyen hidruros de metales alcalinos, base inorgánica, sal básica, alcóxido de metal alcalino, base orgánica, litio orgánico, amida de metal y similares.
El compuesto (III-5) puede producirse mediante un método conocido en sí mismo.
20 El compuesto (XIX-1) puede producirse a partir del compuesto (XIX-2) por el método mostrado en el esquema de reacción 11 o de acuerdo con el mismo. El compuesto (XIX-1) es el compuesto (XIX) en donde el anillo B es un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional.
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en donde R16 es un sustituyente y los otros símbolos son como se han definido anteriormente. El compuesto (XIX-2) puede producirse mediante un método conocido en sí mismo.
El compuesto (XXIV) puede producirse a partir del compuesto (XXIV-3) por el método mostrado en el esquema de reacción 12 o el método descrito en J. Org. Chem., 2010, vol. 75, páginas 929-932 o un método análogo al mismo.
[Esquema de reacción 12]
imagen19
en donde R18 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, cada uno de R17, R19 y R20 son un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido o un grupo hidroxilo opcionalmente protegido y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto (XXIV-2) pueden producirse mediante un método usando una reacción de acoplamiento de el compuesto (XXIV-3) y el compuesto (XXV) o mediante un método a análogo al mismo. La reacción de acoplamiento puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con un método que incluye hacer reaccionar el compuesto (XXIV-3) con el compuesto (XXV) habitualmente en presencia de una base y un catalizador (por ejemplo, catalizador de paladio, catalizador de cobre, catalizador de níquel similares) y un ligando apropiado (por ejemplo, tetrametiletilendiamina (TMEDA)).
El compuesto (XXIV-3) y el compuesto (XXV) pueden producirse mediante un método conocido en sí mismo.
En cada una de las reacciones anteriormente mencionadas, cuando el material de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxi, un grupo hidroxi, a grupo carbonilo o un grupo mercapto como sustituyente, puede introducirse en estos grupos un grupo protector habitualmente usado en la química de péptidos y similares y puede obtenerse el compuesto objeto por eliminación del grupo protector, si fuera necesario, después de la reacción.
Los ejemplos del grupo protector de amino incluyen un grupo formilo; un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo benzoílo, un grupo aralquil C7-13-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo tritilo, un grupo ftaloílo, un grupo N,N-dimetilaminometileno, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Estos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo protector de carboxilo incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo aralquilo C7-11 (por ejemplo, bencilo), un grupo fenilo, un tritilo, un grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc- butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Estos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo protector de hidroxi incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo formilo, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo benzoílo, un grupo aralquil C7-10-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo 2-tetrahidrofuranoílo, un
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grupo sililo sustituido (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildietilsililo), un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, 1-alilo) y similares. Estos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo protector de carbonilo incluyen un acetal cíclico (por ejemplo, 1,3-dioxano), un acetal no cíclico (por ejemplo, un dialquilacetal C1-6) y similares.
Los ejemplos del grupo protector de mercapto incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo benzoílo, un grupo aralquil C7-10- carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo alquilamino C1-6-carbonilo (por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo) y similares. Estos grupos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los grupos protectores anteriormente mencionados pueden eliminarse mediante métodos conocidos en sí mismos, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1980) y similares. En concreto, un método que usa ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) y similares, puede mencionarse un método de reducción y similares.
En el compuesto (I) obtenido por cada uno de los métodos de producción anteriormente mencionados, un grupo funcional en una molécula también puede convertirse en un grupo funcional deseado mediante una combinación de reacciones químicas conocidas en sí mismas. Los ejemplos de reacción química incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alquilación, reacción de acilación, reacción de ureación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento de arilo, reacción de desprotección y similares.
El compuesto (I) obtenido por cada uno de los métodos de producción anteriormente mencionados puede aislarse y purificarse mediante medios conocidos, tales como concentración, concentración a presión reducida, extracción del disolvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía y similares. Además, los compuestos de partida usados para cada uno de los métodos de producción anteriormente mencionados pueden aislarse y purificarse mediante medios conocidos parecidos a los métodos anteriormente mencionados. Estos compuestos de partida pueden usarse en forma de una mezcla de reacción sin aislar, como material de partida para la siguiente etapa.
Cuando el compuesto (I) contiene un isómero, tal como un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero o un rotámero, cualquiera de ellos y una mezcla de los mismos también está incluida en el compuesto (I). Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, un isómero óptico resuelto a partir de racemato también está incluido en el compuesto (I). Cada uno de estos isómeros puede obtenerse en forma de un producto individual por medios de síntesis, medios de separación (por ejemplo, concentración, extracción del disolvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.), medios de resolución óptica (por ejemplo, método de recristalización fraccional, método de columna quiral, método diastereómero, etc.) y similares, que son conocidos en sí mismos.
El compuesto (I) puede ser un cristal y la forma cristalina puede ser individual o una mezcla de formas de cristal, estando ambas incluidas en el compuesto (I). Puede producirse el cristal mediante un método de cristalización conocido en sí mismo.
El compuesto (I) puede ser un cocristal o una sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. Aquí, cocristal o sal de cocristal significa una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias particulares que son sólidas a temperatura ambiente, teniendo cada una diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.). Puede producirse el cocristal y la sal de cocristal por un método conocido en sí mismo.
En la presente memoria descriptiva, el punto de fusión significa que se mide usando, por ejemplo, un aparato de punto de microfusión (Yanako, MP-500D o Buchi, B-545), un dispositivo DSC (calorimetría diferencial de barrido) (SEIKO, EXSTAR6000) o similares.
En general, los puntos de fusión varían dependiendo de los aparatos de medida, las condiciones de medida y similares. El cristal de la presente memoria descriptiva puede mostrar distintos valores para el punto de fusión descrito en la presente memoria descriptiva, siempre y cuando estén dentro de cada intervalo de error general.
El cristal de la presente invención es superior en propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y propiedades biológicas (por ejemplo, farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, secreción), expresión de la eficacia) y por lo tanto es extremadamente útil como un medicamento.
El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, hidrato, etc.) o un no solvato (por ejemplo, no hidrato, etc.) y ambos están abarcados en el compuesto (I).
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O A O A A A Q OC A OC
Un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, H, C, C, F, S, I, etc.) y similares también está abarcado en el compuesto (I).
El compuesto (I) también abarca una forma de conversión a deuterio en la que 1H se convierte en 2H (D).
El compuesto (I) marcado o sustituido con un isótopo puede usarse como, por ejemplo, un indicador (indicador de TEP) usado para tomografía de emisión de positrones (TEP), y es útil en los campos del diagnóstico médico y similares.
El compuesto (I) (en lo sucesivo en el presente documento, estos se abrevian colectivamente como el compuesto de la presente invención) y un profármaco del mismo tienen una acción moduladora de la función del receptor GPR40, en particular, una actividad agonista de GPR40. El agonista de GPR40 activa GPR40 expresado en células p pancreáticas para promover la secreción de insulina y activa GPR40 expresado en el intestino para promover la secreción del péptido de tipo glucagón 1 (péptido de tipo glucagón 1; GLP-1). Es decir, el compuesto de la presente invención tiene una acción hipoglucémica, una acción secretagoga de la insulina, una acción secretagoga de GLP-1 y una acción protectora de células p pancreáticas. La acción secretagoga de GLP-1 del compuesto de la presente invención puede medirse usando, por ejemplo, un kit de ELISA que contiene un anticuerpo de GLP-1. Además, el compuesto de la presente invención puede tener una acción secretagoga del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), una acción supresora de la ingesta de alimentos y una acción supresora de la secreción de glucagón.
El compuesto de la presente invención muestra baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad, citotoxicidad) y puede administrarse de forma segura a un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bóvido, oveja, mono, ser humano) directamente o como una composición farmacéutica mezclándolo con un vehículo farmacológicamente aceptable y similares.
El compuesto de la presente invención es útil como modulador de la función fisiológica en la que está implicado el receptor GPR40 o como agente para la profilaxis o el tratamiento de patología o enfermedad en la que está implicado el receptor GPR40.
Para ser más específico, el compuesto de la presente invención es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, diabetes por obesidad), un secretagogo de la insulina, un protector de células p pancreáticas, un promotor de la secreción de GLP-1, un promotor de la secreción de GIP, un agente para la profilaxis o el tratamiento de tolerancia a la glucosa alterada (iGt) y un agente para prevención de la progresión de tolerancia a la glucosa alterada a diabetes.
En particular, el compuesto de la presente invención es útil como secretagogo de la insulina dependiente del nivel de glucosa en sangre basándose en la actividad agonista de GPR40 del mismo. De forma diferente a las sulfonilureas, el compuesto de la presente invención es útil como secretagogo de la insulina que no provoca hipoglucemia.
Además, el compuesto de la presente invención puede usarse como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, colesterolemia alta en LDL, colesterolemia baja en HDL, hiperlipidemia postprandial), hipertensión, insuficiencia cardíaca, complicaciones diabéticas [por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, infecciones (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección gastrointestinal, infecciones del tejido blando dérmico, infección de las extremidades inferiores), gangrena diabética, xerostomía, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, trastorno de la circulación sanguínea periférica], síndrome metabólico (según los criterios de diagnóstico para los japoneses indicados en 2005 por la Sociedad Japonesa para el Estudio de la Obesidad y similares, el síndrome metabólico se refiere a hombres que tienen una circunferencia abdominal de 85 cm o más y las mujeres que tienen una circunferencia abdominal de 90 cm o más y cumplen dos de los tres artículos de: tensión arterial sistólica de no menos de 17,29 o tensión arterial diastólica de no menos de 11,31 kPa, triglicéridos neutros no menores de 150 mg/dl o HDLc menor de 40 mg/dl y nivel de azúcar en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) no menor de 110 mg/dl) y similares.
Para los criterios de diagnóstico de la diabetes, la Sociedad Japonesa de la Diabetes presentó criterios de diagnóstico en 1999.
Según este informe, la diabetes es una afección que muestra cualquiera de un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 126 mg/dl, un nivel a las 2 h de ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (OGTT de 75 g) de no menos de 200 mg/dl y un nivel de glucosa en sangre no en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 200 mg/dl. Una afección que no está incluida en la diabetes anteriormente mencionada y diferente de «una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de menos de 110 mg/dl o un nivel a las 2 h de ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (OGTT de 75 g) (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de menos de 140 mg/dl» (tipo normal) se denomina «tipo límite».
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Además, La ADA (Asociación de Diabetes Americana) y la OMS han presentado criterios de diagnóstico de la diabetes.
Según estos informes, la diabetes es una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 126 mg/dl o un nivel a las 2 h de ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 200 mg/dl.
Según los informes anteriormente mencionados de la ADA y la OMS, la tolerancia a la glucosa alterada es una afección que muestra un nivel a las 2 h de ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 140 mg/dl y menos de 200 mg/dl. Según el informe de la ADA, una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 110 mg/dl y menos de 126 mg/dl se denomina IFG (glucosa en ayunas alterada). Según el informe de la OMS, entre la IFG (glucosa en ayunas alterada), una afección que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 110 mg/dl y menos de 126 mg/dl se denomina IFG (glicemia en ayunas alterada).
El compuesto de la presente invención puede usarse también como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, tipo límite, tolerancia a la glucosa alterada, IFG (glucosa en ayunas alterada) e IFG (glucemia en ayunas alterada), como se determina según los criterios de diagnóstico anteriormente mencionados. Además, el compuesto de la presente invención puede prevenir el progreso de tipo límite, tolerancia a la glucosa alterada, IFG (glucosa en ayunas alterada) o IFG (glucemia en ayunas alterada) a diabetes.
El compuesto de la presente invención también es útil como un agente terapéutico para diabetes con insuficiencia secundaria de sulfonilurea y proporciona un efecto de secreción de insulina superior y un efecto hipoglucémico para pacientes diabéticos para los que los compuestos de sulfonilurea y secretagogos de insulina de acción rápida no consiguen proporcionar un efecto de secreción de insulina y, por lo tanto, no consiguen proporcionar un efecto hipoglucémico suficiente.
Como el compuesto de sulfonilurea, puede mencionarse aquí un compuesto que tiene un esqueleto de sulfonilurea o un derivado del mismo (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol similares).
Como el secretagogo de insulina de acción rápida, puede mencionarse un compuesto que promueve la secreción de insulina de células B pancreáticas de la misma manera que un compuesto de sulfonilurea, aunque no tenga un esqueleto de sulfonilurea, tales como compuestos de glinida (por ejemplo, repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida o un hidrato de sal de calcio de los mismos, etc.), y similares.
El compuesto de la presente invención puede usarse también como un agente para la profilaxis o el tratamiento de, por ejemplo, el deterioro cognitivo, la osteoporosis, la caquexia (por ejemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa o caquexia inducida por síndrome de inmunodeficiencia adquirida), hígado graso, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad renal (por ejemplo, nefropatía diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, trastorno renal de estadio final), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina de pecho, trastorno cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, trastorno de la percepción en hiperinsulinemia, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel), síndrome del intestino irritable, diarrea aguda o crónica, enfermedad inflamatoria (por ejemplo, arteriesclerosis (por ejemplo, ateroesclerosis), artritis reumatoide, espondilitis deformante, artrosis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o postraumática, hinchazón, neuralgia, faringolaringitis, inflamación de la vejiga, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, pancreatitis, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), síndrome de grasa visceral, úlcera del pie, septicemia, psoriasis y similares.
Además, el compuesto de la presente invención puede usarse también para el alivio de los síntomas de dolor abdominal, náusea, vómitos, sensación incómoda en el abdomen superior y similares, que se asocian con úlcera péptica, gastritis aguda o crónica, discinesia biliar, colecistitis y similares, y similares.
Ya que el compuesto de la presente invención tiene una acción protectora de las células p pancreáticas, se puede usar para la mejora del pronóstico en el trasplante de islotes pancreáticos.
El compuesto de la presente invención puede usarse también para reducir la grasa visceral, suprimir la acumulación de grasa visceral, mejorar el metabolismo de azúcares, mejorar el metabolismo de lípidos, sensibilizar a la insulina, suprimir la producción de LDL oxidado, mejorar el metabolismo de lipoproteínas, mejorar el metabolismo coronario, prevenir o tratar una complicación cardiovascular, prevenir o tratar una complicación de insuficiencia cardíaca, reducir el residuo de sangre, prevenir o tratar la anovulación, prevenir o tratar el hirsutismo, prevenir o tratar el hiperandrogenismo y similares.
El compuesto de la presente invención también puede usarse para la prevención secundaria y la supresión de progresión de las diversas enfermedades anteriormente mencionadas (por ejemplo, acontecimiento cardiovascular
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tal como infarto de miocardio y similares).
Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención puede administrarse con seguridad solamente a un mamífero o mezclando con un vehículo farmacológicamente aceptable según un método conocido por sí mismo (por ejemplo, el método descrito en la farmacopea japonesa, etc.) como el método de producción de una preparación farmacéutica, y en forma de, por ejemplo, comprimido (incluyendo comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con película, comprimido sublingual, comprimido de disgregación oral, comprimido bucal y similares), píldora, polvo, gránulo, cápsula (incluyendo cápsula blanda, microcápsula), trocisco, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación de liberación controlada (por ejemplo, preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida, microcápsula de liberación sostenida), aerosol, película (por ejemplo, película de disgregación oral, película adhesiva a la mucosa oral), inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusión por goteo, preparación de tipo absorción transdérmica, ungüento, loción, preparación adhesiva, supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), microgránulo, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), colirio y similares, por vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración a las cercanías del tumor y administración directa a la lesión).
Durante la producción de una preparación oral, puede aplicarse un recubrimiento según sea necesario con el fin de enmascarar el sabor, por una propiedad entérica o durabilidad.
Los ejemplos de la base de recubrimiento para usar para recubrir incluyen base de recubrimiento de azúcar, base de recubrimiento de película acuosa, base de recubrimiento de película entérica y base de recubrimiento de liberación sostenida.
Como la base de recubrimiento de azúcar, se usa sacarosa. Además, pueden usarse uno o más tipos seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera carnauba y similares en combinación.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película acuosa incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietil celulosa, etc.; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de metacrilato de aminoalquilo E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona, etc.; y polisacáridos tales como pululano, etc.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, carboximetiletil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etc.; polímeros acrílicos tales como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L- 30D55 (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)], etc.; y sustancias de origen natural tales como shellac, etc.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etil celulosa, etc.; y polímeros acrílicos tales como copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)], etc.
Las bases de recubrimiento anteriormente mencionadas pueden usarse después de mezclar con dos o más tipos de las mismas a relaciones apropiadas. Para recubrimiento, por ejemplo, puede usarse un agente de protección lumínica tal como óxido de titanio, óxido férrico rojo y similares.
El contenido del compuesto de la presente invención en una preparación farmacéutica es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 % en peso en relación con la preparación completa. Aunque la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, enfermedades, condición y similares, por ejemplo, el compuesto de la presente invención (como un principio activo) puede administrarse por vía oral a un paciente con diabetes (peso corporal de aproximadamente 60 kg) en de aproximadamente 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, que puede proporcionarse de una vez o en varias partes (por ejemplo, 1-3 partes) al día.
Como el vehículo farmacológicamente aceptable anteriormente mencionado, pueden mencionarse diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como un material de preparación. Por ejemplo, pueden mencionarse excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante para preparaciones sólidas; disolvente, agentes solubilizantes, agente de suspensión, agente isotónico, tampón y lenitivo para preparaciones líquidas y similares. Cuando sea necesario, pueden usarse aditivos convencionales tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, agentes adsorbentes, agentes humectantes y similares.
Como el excipiente, por ejemplo, pueden mencionarse lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhídrido ligero y similares.
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Como el lubricante, por ejemplo, pueden mencionarse estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares.
Como el aglutinante, por ejemplo, pueden mencionarse celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Como el disgregante, por ejemplo, pueden mencionarse almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Como el disolvente, por ejemplo, pueden mencionarse agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Como los agentes solubilizantes, por ejemplo, pueden mencionarse polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico y similares.
Como el agente de suspensión, por ejemplo, pueden mencionarse tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato sódico, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol y similares; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares, y similares.
Como el agente isotónico, por ejemplo, pueden mencionarse glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol y similares.
Como el tampón, por ejemplo, pueden mencionarse tampones tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares, y similares.
Como el lenitivo, por ejemplo, pueden mencionarse alcohol bencílico y similares.
Como el conservante, por ejemplo, pueden mencionarse p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Como el antioxidante, por ejemplo, pueden mencionarse sulfitos, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.
Como el colorante, por ejemplo, pueden mencionarse pigmentos de alquitrán comestibles hidrosolubles (por ejemplo, colorantes alimentarios tales como colorantes alimentarios rojos n.° 2 y 3, colorantes alimentarios amarillos n.° 4 y 5, colorantes alimentarios azules n.° 1 y 2 y similares), pigmentos de laca insolubles en agua (por ejemplo, sal de aluminio del pigmento de alquitrán comestible soluble en agua anteriormente mencionado y similares), pigmentos naturales (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, óxido férrico rojo, etc.) y similares.
Como el agente edulcorante, por ejemplo, pueden mencionarse sacarina sódica, glicirrizinato dipotásico, aspartamo, estevia y similares.
Además, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con fármacos distintos del compuesto de la presente invención.
Como los fármacos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención (abreviada en ocasiones en lo sucesivo en el presente documento como un fármaco conjunto), por ejemplo, pueden mencionarse agentes terapéuticos para diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para hiperlipidemia, agentes antihipertensivos, agentes antiobesidad, diuréticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes terapéuticos para osteoporosis, vitaminas, agentes antidemencia, fármacos que alivian la disfunción eréctil, agentes terapéuticos para polaquiuria o incontinencia urinaria, agentes terapéuticos para disuria y similares. Específicamente, pueden mencionarse los siguientes agentes.
Los ejemplos de agentes terapéuticos para diabetes incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bóvido o cerdo; preparaciones de insulina humana sintetizadas genéticamente usando Escherichia coli o levadura; insulina cinc; insulina cinc protamina; fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-1), preparación de insulina oral), sensibilizadores de insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal de la misma (preferentemente clorhidrato), rosiglitazona o una sal de la misma (preferentemente maleato), Metaglidasen, AMG-l3l, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, el compuesto descrito en los documentos WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 y WO 2008/099794), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina o una sal de la misma (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o hidrato de sal de calcio de la misma], inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (por ejemplo, Alogliptina o una sal de la misma (preferentemente benzoato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-
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513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, Trelagluptina o una sal de la misma (preferentemente, succinato), agonista de p3 (por ejemplo, N-5984), agonista de GPR40 (por ejemplo, Fasiglifam o un hidrato del mismo (preferentemente, hidrato 0,5), el compuesto descrito en los documentos WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 y WO 2008/001931), agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, GLP-1, agente GLP-1MR, Liraglutida, Exenatida, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, Albiglutida), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato sódico), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de FBPasa), inhibidores de SGLT2 (cotransportador de sodio-glucosa 2) (por ejemplo, Depagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina, Ipragliflozina, Tofogliflozina, PF-04971729, TS-071), inhibidor de SGLT1, inhibidores de 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498, INCB-13739), adiponectina o agonista de la misma, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), fármacos que mejoran la resistencia a leptina, agonistas del receptor de somatostatina, activadores de glucoquinasa (por ejemplo, Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP-355, el compuesto descrito en los documentos WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 y WO 2008/156757), GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa), agonistas de GPR119 (por ejemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), FgF21, análogo de FGF y similares.
Los ejemplos de los agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, Tolrestat, Epalrestat, Zopolrestat, Fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), Lidorestat), factores neurotróficos y fármacos de aumento de los mismos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, promotores de la producción- secreción de neurotrofina descritos en el documento WO01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1- imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol), el compuesto descrito en el documento WO 2004/039365), inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT-946, bromuro de N- fenaciltiazolio (ALT-766), EXO-226, Piridorina, Piridoxamina), agonistas del receptor de GABA (por ejemplo, gabapentina, Pregabalina), inhibidores de la recaptación de serotonina* noradrenalina (por ejemplo, duloxetina), inhibidores del canal de calcio (por ejemplo, Lacosamida), eliminadores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas del receptor de somatostatina (BIM23190), inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK-1) y similares.
Los ejemplos del agente terapéutico para hiperlipidemia incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal de la misma (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de escualeno sintasa (por ejemplo, compuesto descrito en el documento WO97/10224, por ejemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-
2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético), compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resinas de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etilo, fitosterol (por ejemplo, soisterol, orizanol gamma), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, Zetia), inhibidores de CETP (por ejemplo, dalcetrapib, anacetrapib), preparaciones de ácidos grasos w-3 (por ejemplo, etil ésteres de ácido w-3 90) y similares.
Los ejemplos del agente antihipertensor incluyen inhibidores de enzima conversora de angiotensina (por ejemplo, captoprilo, enalaprilo, delaprilo y similares), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, cilexetilo de candesartán, candesartán, losartán, losartán potásico, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán, medoxomilo de olmesartán, azilsartán, medoxomilo de azilsartán y similares), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, cilnidipina y similares), bloqueadores p (por ejemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol y similares), clonidina y similares.
Los ejemplos del agente antiobesidad incluyen inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas del receptor de serotonina 2C (por ejemplo, lorcaserina), antagonistas del receptor de serotonina 6, modulador del receptor de histamina H3, modulador de GABA (por ejemplo, topiramato), antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, velneperit), antagonistas del receptor cannabinoide (por ejemplo, rimonabant, taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas del receptor de grelina, inhibidores de la enzima de acilación de grelina, antagonistas del receptor opioide (por ejemplo, GSK- 1521498), antagonistas del receptor de orexina, antagonistas del receptor de melanocortina 4, inhibidores de 1 lp - hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, AZD-4017), inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas de p3 (por ejemplo, N-5984), inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de acetilCoA carboxilasa (ACC), inhibidores de enzima estearoil-CoA desaturasa, inhibidores de proteínas de transferencia de triglicéridos microsómicos (por ejemplo, R- 256918), inhibidores del cotransportador de Na-glucosa (por ejemplo, JNJ- 28431754, remogliflozina), inhibidores de NFk (por ejemplo, HE-3286), agonistas de PPAR (por ejemplo, GFT-505, DRF-11605), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato sódico, Trodusquemina), agonistas de GPR119 (por ejemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), activadores de glucoquinasa (por ejemplo, AZD-1656), leptina, derivados de leptina (por ejemplo, metreleptina), CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), agonistas de colecistoquinina, preparaciones de péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) (por ejemplo, preparaciones de GLP-1 animal extraídas del páncreas de bóvido o cerdo; preparaciones de GLP-1 humano sintetizadas genéticamente usando Escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida)), preparaciones de amilina (por ejemplo, pramlintida, AC- 2307), agonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, PYY3-36, derivados de PYY3-36, obineptida, TM-30339, TM-
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30335), preparaciones de oxintomodulina: preparaciones de FGF21 (por ejemplo, preparaciones de FGF21 animal extraídas del páncreas de bóvido o cerdo; preparaciones de FGF21 humano sintetizadas genéticamente usando Escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de FGF21), agentes anorexigénicos (por ejemplo, P-57) y similares.
Los ejemplos de los diuréticos incluyen derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de sodio y teobromina, salicilato de calcio y teobromina), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno), inhibidores de carbonato deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares.
Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antagonistas metabólicos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo), antibióticos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, adriamicina), agentes antitumorales derivados de plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatino, carboplatino, etopósido y similares. De estos, son preferibles Furtulon o NeoFurtulon, que son derivados de 5-fluorouracilo, y similares.
Los ejemplos de los agentes inmunoterapéuticos incluyen componentes de microorganismos o bacterianos (por ejemplo, derivados de dipéptido de muramilo, Picibanilo), polisacáridos que tienen actividad potenciadora de la inmunidad (por ejemplo, lentinano, esquizofilano, krestina), citocinas obtenidas por técnicas de ingeniería genética (por ejemplo, interferón, interleucina (IL)), factores estimulantes de colonias (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina) y similares, dándose preferencia a interleucinas tales como IL-1, IL-2, IL-12 y similares.
Los ejemplos de los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina, paracetamol, indometacina y similares.
Los ejemplos de los agentes antitrombóticos incluyen heparina (por ejemplo, heparina sódica, heparina cálcica, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), warfarinas (por ejemplo, warfarina potásica), fármacos antitrombina (por ejemplo, argatrobán, dabigatrán)), inhibidores de FXa (por ejemplo, rivaroxabán, apixabán, edoxabán, YM150, los compuestos descritos en los documentos WO02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 y WO 2005/113504), agentes trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico, clorhidrato de sarpogrelato) y similares.
Los ejemplos de los agentes terapéuticos para osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, alendronato sódico hidrato, incadronato disódico, risedronato disódico y similares.
Los ejemplos de las vitaminas incluyen vitamina B1, vitamina B12 y similares.
Los ejemplos de los fármacos antidemencia incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y similares.
Los ejemplos del fármaco que alivia la disfunción eréctil incluyen apomorfina, citrato de sildenafilo y similares.
Los ejemplos de los agentes terapéuticos para polaquiuria o incontinencia urinaria incluyen clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina y similares.
Los ejemplos de los agentes terapéuticos para disuria incluyen inhibidores de acetilcolina esterasa (por ejemplo, distigmina) y similares.
Además, los fármacos que tienen una acción que alivia la caquexia establecida en modelos animales y situaciones clínicas, tales como inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina), derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol), glucosteroides (por ejemplo, dexametasona), agentes de metoclopramida, agentes de tetrahidrocannabinol, agentes que mejoran el metabolismo de grasas (por ejemplo, ácido eicosapentanoico), hormonas del crecimiento, IGF-1, o anticuerpos para un factor inductor de caquexia tal como TNF-a, LIF, IL-6, oncostatina M y similares, pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención.
Además, los inhibidores de glucosilación (por ejemplo, ALT-711), fármacos promotores de la regeneración nerviosa (por ejemplo, Y-128, VX853, prosaptida), antidepresivos (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina), antiepilépticos (por ejemplo, lamotrigina, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalina, Harkoserida, carbamazepina), agentes antiarrítmicos (por ejemplo, mexiletina), ligandos del receptor de acetilcolina (por ejemplo, ABT-594), antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, ABT-627), inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, tramadol), analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina), agonistas del receptor de GABA (por ejemplo, gabapentina, agente de gabapentina MR), agonistas del receptor de a2 (por ejemplo, clonidina), analgésicos locales (por ejemplo, capsaicina), fármacos antiansiedad (por ejemplo, benzotiazepinas), inhibidores de fosfodiesterasa (por
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ejemplo, sildenafilo), agonistas del receptor de dopamina (por ejemplo, apomorfina), midazolam, ketoconazol y similares pueden usarse también en combinación con el compuesto de la presente invención.
El fármaco conjunto es preferentemente una preparación de insulina, un sensibilizador de insulina (preferentemente pioglitazona o su clorhidrato), un inhibidor de a-glucosidasa (preferentemente voglibosa), una biguanida (preferentemente metformina o clorhidrato de la misma), una sulfonilurea (preferentemente glibenclamida, glimepirida), mitiglinida o hidrato de sal de calcio de la misma, nateglinida, un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (preferentemente alogliptina o benzoato de la misma, trelagliptina o succinato de la misma), inhibidor de SGLT2, agonista del receptor de GLP-1 y similares. Para potenciar la acción supresora de ingesta de alimentos, es más preferible un uso combinado con un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (preferentemente, alogliptina o una sal de la misma). Pueden usarse dos o más tipos de los fármacos conjuntos anteriormente mencionados en combinación a una relación apropiada.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa en combinación con un fármaco conjunto, las cantidades del mismo pueden aumentarse o reducirse en el intervalo seguro en consideración del efecto contrario del mismo. En particular, las dosis de sensibilizador de insulina, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, inhibidor de a-glucosidasa, biguanida, secretagogo de la insulina, inhibidor de SGLT2 y agonista del receptor de GLP-1 pueden reducirse a partir de las dosis generales. Por lo tanto, los efectos contrarios que serán provocados por estos agentes pueden prevenirse con seguridad. Además, las dosis de agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para hiperlipidemia y agentes antihipertensores pueden reducirse y, como resultado, los efectos contrarios que serán provocados por estos agentes pueden prevenirse eficazmente.
Combinando el compuesto de la presente invención con un fármaco conjunto, pueden conseguirse efectos superiores tales como (1) dosis reducida del compuesto de la presente invención o un fármaco conjunto en comparación con la administración sencilla del compuesto de la presente invención o un fármaco conjunto, (2) posible establecimiento de un largo periodo de tratamiento seleccionando un fármaco conjunto que tiene diferente acción y mecanismo que los del compuesto de la presente invención, (3) posible diseño de un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco conjunto que tiene diferente acción y mecanismo que los del compuesto de la presente invención, (4) un efecto sinérgico proporcionado por un uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco conjunto, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco conjunto se usan en combinación, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto no está restringido, y el compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto pueden administrarse simultáneamente, o pueden administrarse en tiempos escalonados, a un sujeto de administración. La dosificación del fármaco conjunto puede determinarse según la dosis usada clínicamente y puede seleccionarse de forma apropiada dependiendo de un sujeto de administración, la vía de administración, enfermedad, combinación y similares.
Como el modo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto, pueden mencionarse los siguientes métodos: (1) El compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto se formulan simultáneamente para proporcionar una preparación individual que se administra. (2) El compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto se formulan por separado para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran simultáneamente por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto se formulan por separado para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran por la misma vía de administración en tiempos escalonados. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto se formulan por separado para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran simultáneamente por las diferentes vías de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto se formulan por separado para proporcionar dos tipos de preparaciones que se administran por las diferentes vías de administración en tiempos escalonados (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco conjunto se administran en este orden o en el orden inverso), y similares.
[Ejemplos]
La presente invención se explica en detalle a continuación por referencia a los ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de formulación. Sin embargo, los ejemplos no limitan la presente invención y la presente invención puede modificarse dentro del alcance de la presente invención.
La "temperatura ambiente" en los siguientes ejemplos es generalmente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. La proporción para un disolvente mixto es, a menos que se indique otra cosa, una proporción de mezcla de volumen y % significa % en peso a menos que se indique otra cosa.
En la cromatografía en columna sobre gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano. En la HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), la indicación de C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La relación de disolventes de elución es, a menos que se indique otra cosa, una relación de volumen de mezcla. En la fase móvil, la descripción de "agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1%)" y similares significa que se mezclaron y usaron agua y acetonitrilo que contienen 0,1% en volumen de TFA en una proporción apropiada. Se proporciona la descripción de las columnas usadas para la SFC (cromatografía de
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fluidos supercríticos). Las relaciones de los disolventes de elución son relaciones de volumen de mezcla, a menos que se indique otra cosa. En la fase móvil, la descripción de "dióxido de carbono/metanol/dietilamina" y similares significa que se mezclaron y usaron dióxido de carbono, metanol y dietilamina en una proporción apropiada.
En los ejemplos siguientes, se usaron las siguientes abreviaturas.
THF: tetrahidrofurano
DMF: dimetilformamida
DME: 1,2-dimetoxietano
DMSO: dimetilsulfóxido
La resonancia magnética de protones (RMN 1H) (espectro) se midió mediante RMN de tipo transformada de Fourier. El desplazamiento químico del espectro RMN 1H se describe en unidades 6 (ppm) usando TMS (tetrametilsilano) como sustancia de patrón interno y tomando el pico de la sustancia de patrón interno como 0 ppm y la constante de acoplamiento se describe en hercios (Hz). Para el análisis, se usan ACD/SpecManager (nombre comercial) y similares. Los picos con protones muy débiles, tales como grupo carboxi, grupo hidroxilo, grupo amino y similares en algunos casos no se describen.
Otras abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva tienen los significados a continuación.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
c: cuadruplete
quin: quituplete
m: multiplete
a: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: hercios
CDCh: cloroformo deuterado
DMSO-d6: dimetilsulfóxido-d6
CD3OD: metanol deuterado
RMN 1H: resonancia magnética nuclear de protón
TFA: Ácido trifluoroacético
El EM (espectro de masas) se midió por CL/EM (cromatografía líquida con espectrómetro de masas). Como método de ionización, se usó el método IEN (ionización por electronebulización) o el método APCI (ionización química a presión atmosférica). Como modo de ionización, se usó o se usaron ambos o uno cualquiera del modo positivo (ESI+) y el modo negativo (ESI-) y se describe cualquiera de los datos. Los datos indican los encontrados. En general, se observa el pico de ion molecular; sin embargo, en ocasiones se observa un pico derivado de isótopos (por ejemplo, el compuesto que tiene un átomo de bromo). Además, cuando el compuesto tiene un grupo terc- butoxicarbonilo (-Boc), puede observarse un pico después de la eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo o del grupo terc-butilo en forma de un fragmento de ion. Cuando el compuesto tiene un grupo hidroxilo (-OH), puede observarse un pico después de la eliminación de H2O en forma de un fragmento de ion. En el caso de una sal, normalmente se observa un pico de ion molecular o pico de fragmento de ion de forma libre.
Ejemplo 1
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico etapa 1) 2-fluoro-4-metoxi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida
A una solución de ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (3,0 g) en THF (50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (1,7 ml) a temperatura ambiente, se añadió una gota de DMF y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en THF (5 ml) y se añadió a una solución de N,2-dimetilpropan-1-amina (1,69 g) y
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trietilamina (4,9 ml) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (4,26 g) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 240,3.
etapa 2) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida
Una mezcla de 2-fluoro-4-metoxi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida (4,26 g), piperidin-4-ilmetanol (1,37 g), carbonato de cesio (7,7 g), tetrabutilamonio yoduro (438 mg) y DMF (100 ml) se agitó a 110 °C durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (400 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 335,4.
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de metilo
A una solución de 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida (180 mg) y trietilamina (113 pl) en THF (5 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (50 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo. A una solución de 3-ciclopropil-3-(3- hidroxifenil)propanoato de metilo (119 mg) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro sódico (aceitoso) (22 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla se le añadió el residuo obtenido y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (158 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 537,7.
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
A una solución de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-metilpropil)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoato de metilo (150 mg) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) se le añadió solución 1 N de hidróxido sódico acuoso (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (92 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 523,3.
Ejemplo 2
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico etapa 1) 2-fluoro-4-metoxibenzoato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió a una solución de ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (15,1 g) en DMF (356 ml) carbonato potásico (18,4 g) y bromuro de bencilo (11,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 h. Se vertió agua helada en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (22,7 g) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 260,9.
etapa 2) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (4,26 g) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de piperidin-4-ilmetanol (6,17 g) y 2-fluoro-4-metoxibenzoato de bencilo (20,9 g).
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EM (IEN+): [M+H]+ 356,3.
etapa 3) 2-(4-((3-(1-cidopropil-3-metoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo (1) y 2- (4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo (2) Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (1) (4,32 g) en forma de un aceite incoloro y se obtuvo el compuesto del título (2) (0,75 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 2-(4-(hidroximetil)piperidin- 1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo (4,26 g) y 3-ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo (3,14 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 572,3. (1), 558,3. (2)
etapa 4) Ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico Se disolvió 2-(4- ((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo (751 mg) en una solución mezclada de etanol (17,5 ml) y THF (8,76 ml) y la reacción se realizó en un H-Cube provisto con un cartucho de paladio al 10%/carbono (70 mm) a un caudal de 1 ml/min a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (492 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 482,5.
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etiloA una solución de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (62,4 mg) en DMF (1,30 ml) se le añadió 2,2-dimetilpropanamina (30,5 pl), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (76,9 mg) y N- etildiisopropilamina (33,9 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 h. Se vertió agua helada en la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (59,4 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 551,7.
etapa 6) ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (46,6 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (59,4 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 523,4.
Ejemplo 3
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (46,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin- 1-il)-4-metoxibenzoico (62,4 mg) y morfolina (22,5 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 523,3.
Ejemplo 4
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilcarbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (43,8 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1- il)-4-metoxibenzoico (50,4 mg) e indolina (23,4 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 555,3.
Ejemplo 5
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propa- noico
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Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (38 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-anilinopropanonitrilo (34,4 mg). EM (IEN+): [M+H]+ 582,3.
Ejemplo 7
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (68 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 4-fluoro-N-metilanilina (29,4 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 561,3.
Ejemplo 8
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((3-fluorofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (86 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-fluoro-N-metilanilina (71 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 561,3.
Ejemplo 9
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluorofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (44 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 2-fluoro-N-metilanilina (53,5 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 561,3.
Ejemplo 10
Ácido 3-(3-((1-(2-((4-clorofenil) (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (36 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 4-cloro-N-metilanilina (60,6 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 577,2.
Ejemplo 11
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(etil(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (10 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de N-etilpiridin-2-amina (52,3 mg).
EM (IEN+): [M+H] + 558,3.
Ejemplo 12
Ácido 3-(3-((1-(2-((2-clorofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (13,6 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y 2-cloro-N-metilanilina (53 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 577,2.
Ejemplo 13
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(piridin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
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etapa 1) 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
Se agitó una mezcla de piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,48 g), trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo (3,36 g), trietilamina (2,22 ml) y acetonitrilo (5 ml) a 70°C durante 18 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,45 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 1,46 (9H, s), 2,55-2,64 (4H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,40-3,47 (4H, m). etapa 2) Dihidrocloruro de 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazina
A una solución de 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,45 g) en acetato de etilo (15 ml) y metanol (15 ml) se le añadió solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (2,00 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 2,77-2,91 (4H, m), 2,97-3,11 (4H, m), 3,34 (2H, td, J = 16,3, 1,1 Hz), 7,21-9,58 (3H, m).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin-1-carbonil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (74 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de dihidrocloruro de 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazina (125 mg) y ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 654,3.
Ejemplo 15
Ácido 3-(3-((1-(2-((4-terc-butilpiperazin-1-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (55 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 1-ferc-butilpiperazina (61 mg) y ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 578,3.
Ejemplo 16
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpiperazin-1-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (42 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 1-metilpiperazina (43 mg) y ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 536,3.
Ejemplo 17
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(piridin-3-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (12,3 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
(100 mg) y N-metilpiridin-3-amina (44 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 544,2.
Ejemplo 18
Ácido 3-(3-((1-(2-((3-clorofenil) (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (27,6 mg) en
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forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)pipendin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y 3-cloro-N-metilanilina (52 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 577,2.
Ejemplo 19
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluorobencil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (112 mg) en forma de un polvo amorfo de color rojo a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (109,3 mg) y 2-fluoro-N-metilbencilamina (60,3 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 575,3.
Ejemplo 20
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((3-fluorobencil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (92 mg) en forma de un polvo amorfo de color rojo a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (109,3 mg) y 3-fluoro-N-metilbencilamina (61,5 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 575,3.
Ejemplo 21
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorobencil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) Ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (3,74 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo (5,29 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 468,4.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorobencil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (94 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (102,1 mg) y 4-fluoro-N-metilbencilamina (57,9 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 575,3.
Ejemplo 22
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(piridin-2-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (45,3 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (105,3 mg) y metil(piridin-2-ilmetil)amina (53,7 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 558,3.
Ejemplo 23
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(piridin-3-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (74,2 mg) en forma de un polvo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (112,0 mg) y N-metil(piridin-3-il)metanamina (56,8 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 558,3.
Ejemplo 24
Ácido 3-(3-((1-(2-((3-clorobencil) (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (109 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (116,3 mg) y 3-cloro-N-metil-bencenometanamina (70,1 pl).
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EM (IEN+): [M+H]+ 591,2.
Ejemplo 25
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil (6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (82,5 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y 6-metilpiridin-2-amina (112 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,07-0,17 (1H, m), 0,18-0,27 (1H, m), 0,28-0,38 (1H, m), 0,44-0,57 (1H, m), 0,97
1,05 (1H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-2,04 (4H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,64-2,80 (4H, m), 2,87-2,99 (2H, m), 3,16 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,90-4,01 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,94-7,00 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (2H, t, J = 7,9 Hz), 13,14 (1H, s).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil (6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (82,5 mg) y yodometano (45,0 pl) en DMF (1,5 ml) se le añadió hidruro sódico al 60% (oleoso) (17,3 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se añadió a agua a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (77,5 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,06-0,17 (1H, m), 0,18-0,26 (1H, m), 0,27-0,37 (1H, m), 0,43-0,56 (1H, m), 0,981,08 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 (3H, d, J = 9,7 Hz), 2,24 (1H, c, J = 8,0 Hz), 2,38 (3H, s), 2,46-2,62 (5H, m), 2,62-2,80 (3H, m), 3,41 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 6,28 (1H, s a), 6,60 (2H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80-6,86 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,4 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (70,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (77,5 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 558,3
Ejemplo 26
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (74,5 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y 4-metilpiridin-2-amina (112 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,08-0,17 (1H, m), 0,18-0,27 (1H, m), 0,28-0,40 (1H, m), 0,45-0,58 (1H, m), 1,00
1,06 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,73-1,98 (5H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,86-2,98 (2H, m), 3,16 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,94-4,01 (2H, m), 6,73-6,87 (3H, m), 6,89-7,00 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 5,0 Hz), 12,86 (1H, s).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propa- noato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 25, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (69,7 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoato de etilo (74,5 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 0,04-0,17 (1H, m), 0,17-0,26 (1H, m), 0,27-0,38 (1H, m), 0,43-0,56 (1H, m), 0,97
1,06 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72 (3H, s a), 2,08 (3H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 2,45-2,63 (5H, m), 2,64-2,80 (3H, m), 3,39 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,80 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,90-4,02 (2H, m), 6,30 (1H, s a), 6,60 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,66-6,79 (2H, m), 6,79-6,86 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 5,1 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (61,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (69,7 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 558,3.
Ejemplo 27
Ácido 3-(3-((1-(2-((3-cianofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
etapa 1) 3-(3-((1-(2-((3-cianofenil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (102 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y 3-aminobenzonitrilo (123 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,12 (1H, dt, J = 9,2, 4,7 Hz), 0,17-0,26 (1H, m), 0,27-0,38 (1H, m), 0,45-0,56 (1H, m), 0,96-1,06 (1H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,62 (2H, m), 1,83-1,97 (3H, m), 2,18-2,29 (1H, m), 2,63-2,78 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 10,9 Hz), 3,21 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,92-3,99 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,80-6,90 (4H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50-7,62 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,37 (1H, s), 11,91 (1H, s).
etapa 2) 3-(3-((1-(2-((3-cianofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 25, etapa 2, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir de 3-(3-((1-(2-((3-cianofenil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoato de etilo (102 mg). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) Ácido 3-(3-((1-(2-((3-cianofenil)(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropa- noico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (85,5 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de un producto en bruto de 3-(3-((1-(2-((3-cianofenil)(metil)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (cantidad completa).
EM (IEN+): [M+H]+ 568,3.
Ejemplo 28
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2-metilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pro- panoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (77,0
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (104,2 mg) y 2,2-dimetil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina (62,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 579,3.
Ejemplo 29
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilmorfolin-4-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (108
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (104,2 mg) y 2-(terc-butil)pirrolidina (55,1 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 563,3.
Ejemplo 31
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(((3R)-3-(2-metilpropil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (103
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (106,1 mg) e hidrocloruro de (R)-3-(2-metilpropil)morfolina (79 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 579,3.
Ejemplo 32
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (8,53 ml) a una solución de 6-metilpiridin-2- amina (5,00 g) en DMA (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. En atmósfera de nitrógeno, el residuo obtenido se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,78 g) en THF (100 ml) a 0 °C y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió agua y solución acuosa de hidróxido sódico a la mezcla de reacción y el precipitado de color blanco resultante se eliminó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (7,24 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,90 (9H, s), 2,22 (3H, s), 3,07 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,15 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,7 Hz).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1- il)-4-metoxibenzoico (112,7 mg) en THF (2,34 ml) se le añadió 1-cloro-N,N-2-trimetilpropilamina (37,2 pl) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (83 mg) y trietilamina (42,4 pl) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (54,3 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 642,6.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (27,5 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (54,3 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,4.
Ejemplo 33
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (118
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (110,0 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (81 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,4.
Ejemplo 34
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propa- noico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (129
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (114,4 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (78 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,3.
Ejemplo 35
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) 2-(piridin-2-ilamino)acetato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió solución acuosa al 40% de glioxal (10,7 ml) y etanol (80 ml) a una mezcla de 2-aminopiridina (8,00 g) y solución acuosa al 70% de ácido perclórico (19,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (9,01 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,14 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,24 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,89 (1H, s a),
6,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 7,36-7,49 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 4,9 Hz).
etapa 2) 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de metilmagnesio 1,0 M (44,4 ml) a una solución de 2-(piridin-2- ilamino)acetato de etilo (2,0 g) en THF (30 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y el sólido de color naranja claro obtenido se lavó con éter de diisopropilo para dar el compuesto del título (508 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,26 (6H, s), 3,36 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,74 (1H, s a), 4,91 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 8,4
Hz), 6,57 (1H, dd, J = 6,6, 5,6 Hz), 7,39 (1H, td, J = 7,8, 1,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,1 Hz).
etapa 3) N-(2-metoxi-2-metilpropil)piridin-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ol (250 mg) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro sódico al 60% (aceitoso) (66,2 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió yodometano (188 |jl) a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 6 1,24 (6H, s), 3,23 (3H, s), 3,33 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,72 (1H, s a), 6,40 (1H, dt, J = 8,4, 0,8 Hz), 6,53 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,8 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 8,5, 6,9, 1,9 Hz), 7,97-8,15 (1H, m).
etapa 4) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil) (piridin-2-il) carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (85,0 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (100 mg) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)piridin-2-amina (55,1 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 0,11-0,21 (1H, m), 0,24-0,35 (1H, m), 0,38-0,49 (1H, m), 0,52-0,64 (1H, m), 0,97-1,08 (1H, m), 1,12- 1,23 (9H, m), 1,71-1,91 (3H, m), 2,27-2,79 (4H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,73 (3H, tt, J = 14,6, 7,4 Hz),
2,83 (3H, s), 3,40 (1H, s a), 3,75 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,98-4,12 (2H, m), 4,22-4,63 (2H, m), 6,20 (1H, s), 6,47 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,57 (1H, s a), 6,73-6,92 (4H, m), 7,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,24-7,32 (1H, m), 8,35 (1H, dd, J= 4,8, 1,2 Hz).
etapa 5) Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (77,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(piridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (85,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 36
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) N-(ciclopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amina
A una solución de (20 ml) de 4-metilpiridin-2-amina (2,89 g) y ciclopropanocarbaldehído (1 ml) en ácido acético se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (7,09 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (8 N) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó vigorosamente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,11 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 163,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (133 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (150 mg) y N-(ciclopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amina (101 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 598,3.
Ejemplo 37
Ácido 3-(3-((1-(2-((4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpro- panoico
etapa 1) Hidrocloruro de 4-metilpiperidin-4-carbonitrilo
Una solución (1 M, 2,85 ml) de hexametildisilazano de litio en THF se añadió a una solución (5 ml) de 4- cianopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (300 mg) en THF a -78 °C, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min. Se añadió yodometano (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla se dejó calentar gradualmente de -78°C a temperatura ambiente y se agitó durante 21 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se añadió una solución (4 N, 5 ml) de ácido clorhídrico en acetato de etilo al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título (195 mg) en forma de un sólido de color naranja. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 2) Ácido 3-(3-((1-(2-((4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-
ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (153 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (150 mg) e hidrocloruro de 4-metilpiperidin-4-carbonitrilo (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 560,3.
Ejemplo 38
Ácido 3-(3-((1-(2-((4-ciano-4-(2-metilpropil)piperidin-1-il) carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ciclopropilpropanoico
etapa 1) Hidrocloruro de 4-(2-metilpropil)piperidin-4-carbonitrilo
Del mismo modo que en el ejemplo 37, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (153 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 4-cianopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (300 mg) y 1-bromo-2-metilpropano (156 |jl). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 2) Ácido 3-(3-((1-(2-((4-ciano-4-(2-metilpropil)piperidin-1-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (134 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (150 mg) e hidrocloruro de 4-(2-metilpropil)piperidin-4- carbonitrilo (126 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,3.
Ejemplo 39
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) N-(2-fluoro-2-metilpropil)piridin-2-amina
A una solución de 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ol (390 mg) obtenido en el Ejemplo 35, etapa 2, en tolueno (4 ml) se le añadió trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (0,78 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (160 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 1,42 (6H, d, J = 21,6 Hz), 3,56 (2H, dd, J = 21,2, 5,9 Hz), 4,67 (1H, s a), 6,40-6,46 (1H, m), 6,56 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,8 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 8,6, 7,0, 1,9 Hz), 8,03-8,11 (1H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (189 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2-fluoro-2-metilpropil)piridin-2-amina (140 mg) y ácido 2-(4-((3-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 604,4.
Ejemplo 40
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propa- noico
etapa 1) N-(ciclopropilmetil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 36, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,46 g) en forma de un líquido incoloro a partir de ciclopropanocarbaldehído (1,21 ml) y 2-aminopiridina (3,03 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,11-0,27 (2H, m), 0,33-0,53 (2H, m), 0,91-1,11 (1H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,26-6,59 (3H, m), 7,32 (1H, ddd, J = 8,5, 6,9, 2,0 Hz), 7,83-8,00 (1H, m).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((ciclopropilmetil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (116 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(ciclopropilmetil)piridin-2-amina (77 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 0,08-0,23 (3H, m), 0,24-0,32 (1H, m), 0,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,40-0,48 (1H, m), 0,530,64 (1H, m), 0,94-1,09 (1H, m), 1,10-1,21 (1H, m), 1,18 (4H, t, J = 7,1 Hz), 1,43-1,61 (2H, m), 1,67-1,89 (3H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,56 (2H, s a), 2,64-2,83 (3H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,99-4,11 (4H, m), 6,21 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,67 (1H, s a), 6,73-6,76 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,886,95 (1H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,24-7,34 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,32-8,44 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (94,6 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (116 mg). EM (iEn+): [M+H]+ 584,3.
Ejemplo 41
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-
propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (98 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (111,8 mg) y 6-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (76 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,3.
Ejemplo 42
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-
propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (86 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (120 mg) y 4-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (82,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 628,5.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (41,0 mg) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-
il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (86 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,3.
Ejemplo 43
Ácido 3-(3-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopro-
pilpropanoico
etapa 1) 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución 2,2 M de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (12,4 ml) a una solución de ftalimida (4,01 g), 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3,00 g) y trifenilfosfina (7,14 g) en THF (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,3 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,25 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,72 (2H, dd, J = 5,3, 3,1 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 5,4, 3,0 Hz).
etapa 2) 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidrazina monohidrato (4,92 ml) a una solución de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-
2,2-dimetilpropanoato de metilo (5,3 g) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y el precipitado de color blanco resultante se eliminó por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título (2,42 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d) 6 1,06 (6H, s), 1,35 (2H, s a), 2,59 (2H, s), 3,58 (3H, s). etapa 3) 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanoato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (744 mg) en forma de un aceite
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
de color amarillo claro a partir de 3-amino-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,00 g) y N-óxido de piridina (1,81 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,26 (6H, s), 3,49 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,68 (3H, s), 4,78 (1H, s a), 6,39 (1H, d, J = 8,4
Hz), 6,53 (1H, dd, J = 6,6, 5,6 Hz), 7,32-7,44 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 4) 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanamida
Se añadió una solución al 28% de metóxido sódico en metanol (3,62 ml) a una solución de 2,2-dim etil-3-(piridin-2- ilamino)propanoato de metilo (744 mg) y formamida (1,42 ml) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 5) 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanonitrilo
Se añadió trifluoroanhídrido acético (1,51 ml) a una solución de 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanamida (cantidad completa) en piridina (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en metanol (10 ml) se le añadió carbonato potásico (1,48 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 min. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (203 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,40 (6H, s), 3,62 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,64 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,32-7,48 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 4,1 Hz).
etapa 6) 3-(3-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-
ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (108 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanonitrilo (91,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 0,12-0,21 (1H, m), 0,23-0,32 (1H, m), 0,38-0,49 (1H, m), 0,53-0,64 (1H, m), 0,96-1,10
(1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, s a), 1,38-1,68 (2H, m), 1,69- 1,92 (3H, m), 2,30-2,39 (1H, m), 2,35-2,71
(3H, m), 2,67-2,80 (2H, m), 3,14-3,42 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,00-4,12 (2H, m), 4,33-4,86
(2H, m), 6,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,54 (2H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,70-6,88 (3H, m), 6,90- 7,01 (1H, m), 7,18-7,25 (2H,
m), 7,37 (1H,d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,6 Hz).
etapa 7) Ácido 3-(3-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (98,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(3-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (108 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 611,2.
Ejemplo 44
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)carbamoil) fenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil) (6-metoxipiridin-2-il) carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (153 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (150 mg) y 6-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (140 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 0,09-0,21 (1H, m), 0,23-0,35 (1H, m), 0,38-0,49 (1H, m), 0,52-0,64 (1H, m), 0,89 (6H, d, J = 5,5 Hz), 0,98-1,07 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22-1,52 (2H, m), 1,69-1,99 (4H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,42
2,84 (5H, m), 3,20- 3,46 (1H, m), 3,74-3,85 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,98-4,12 (4H, m), 6,25 (2H, s a), 6,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,24 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(6-metoxipiridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (153 mg), cloruro de piridinio (274 mg) y DMF (0,2 ml) se agitó a 130 °C durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (32,0 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 0,10-0,21 (1H, m), 0,22-0,32 (1H, m), 0,37-0,48 (1H, m), 0,53-0,63 (1H, m), 0,88-1,08 (7H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,69 (2H, m), 1,93 (4H, dd, J = 13,4, 6,5 Hz), 2,34 (1H, c, J = 7,9 Hz), 2,493,01 (4H, m), 3,17-3,81 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,00-4,11 (2H, m), 5,80 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,48-6,58 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 10,51 (1H, s. a).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (7,70 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (32,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,2.
Ejemplo 45
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-
propanoico
etapa 1) 4-bromo-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)benzaldehído Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (8,33 g) en forma de un aceite de color amarillo a partir de 4-bromo-2- fluorobenzaldehído (10 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,29-1,43 (2H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,77 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,20- 3,45 (4H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 10,06 (1H, s).
etapa 2) 4-bromo-2-(4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)benzaldehído
A una solución de 4-bromo-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il) benzaldehído (8,33 g) e imidazol (5,71 g) en DMF (50 ml) se le añadió ferc-butildifenilclorosilano (8,72 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de una sustancia gomosa de color amarillo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) Ácido 4-bromo-2-(4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)benzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (13,1 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de un producto en bruto de 4-bromo-2-(4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1- il)benzaldehído (cantidad completa).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 1,03 (9H, s), 1,36-1,56 (2H, m), 1,74-1,95 (3H, m), 2,97-3,19 (4H, m), 3,61 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,40-7,51 (6H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,60-7,68 (4H, m), 7,84-7,93 (2H, m).
etapa 4) 4-bromo-2-(4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)benzoato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 4-bromo-2-(4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1- il)benzoico (13,0 g) y DMF (180 pl) en THF (130 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (3,10 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. A la solución de reacción se le añadió alcohol bencílico (4,88 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (14,9 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,01 (9H, s), 1,55-1,70 (3H, m), 2,68 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,19 (2H, d, J = 11,9 Hz), 3,26-3,31 (2H, m), 3,46 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,28 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,24-7,37 (3H,
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m), 7,40-7,56 (9H, m), 7,58-7,70 (4H, m).
etapa 5) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 4-bromo-2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)benzoato de bencilo (14,7 g), viniltrimetilsilano (9,95 ml), acetato de paladio (256 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (1,04 g) y trietilamina (9,55 ml) se agitó en un disolvente de DMF (50 ml) a 130 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (50 ml), se añadió solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (45,7 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,1 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 1,09-1,25 (2H, m), 1,35-1,51 (1H, m), 1,64 (2H, d, J = 11,3 Hz), 2,67 (2H, t, J = 11,1 Hz), 3,17- 3,27 (4H, m), 4,43 (1H, t, J = 5,2Hz), 5,29 (2H, s), 5,35 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 7,06-7,14 (2H, m), 7,30-7,42 (3H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz).
etapa 6) 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoato de bencilo (3,1 g) y 3- ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (2,50 g) en tolueno (15 ml) se le añadió una solución 0,7 M (20 ml) de 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo en tolueno a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,39 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 0,07-0,17 (1H, m), 0,18-0,27 (1H, m), 0,28-0,40 (1H, m), 0,43-0,59 (1H, m), 0,97
1,07 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25-1,43 (2H, m), 1,68-1,84 (3H, m), 2,17-2,31 (1H, m), 2,65-2,81 (4H, m), 3,21-3,29 (2H, m), 3,79 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,92-4,01 (2H, m), 5,30 (2H, s), 5,36 (1H, d, J =11,7 Hz), 5,92 (1H, d, J = 17,0 Hz), 6,66-6,79 (2H, m), 6,80-6,85 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,31- 7,42 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz).
etapa 7) Ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (2,76 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoato de bencilo (3,39 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 0,08-0,17 (1H, m), 0,18-0,27 (1H, m), 0,28-0,38 (1H, m), 0,44-0,57 (1H, m), 0,97
1,07 (1H, m), 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,42-1,64 (2H, m), 1,95-2,13 (3H, m), 2,18-2,31 (1H, m), 2,62-2,79 (4H, m), 3,11 (4H, s a), 3,90-4,01 (4H, m), 6,75-6,89 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz).
etapa 8) N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-cloropirimidina (3,00 g) y 2,2-dimetilpropan-1-amina (4,62 ml) en DMF (30 ml) se le añadió diisopropiletilamina (13,7 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 130 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,91 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,88 (9H, s), 3,16 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,50 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,01 (1H, s a), 8,22 (2H, d, J = 4,6 Hz).
etapa 9) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pro- panoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (20,3 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (100 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (86 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 0,11-0,21 (1H, m), 0,23-0,33 (1H, m), 0,38-0,48 (1H, m), 0,52-0,63 (1H, m), 0,87 (9H, s), 0,98-1,09 (1H, m), 1,15-1,22 (6H, m), 1,46-1,61 (2H, m), 1,67-1,88 (3H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,40-2,65 (4H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66-2,80 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,01-4,11 (2H, m), 4,29 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,72-6,90 (5H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,30 (2H, d, J = 4,8 Hz).
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Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (9,2 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (20,3 mg). EM (IEN+): [M+H]+ 599,4.
Ejemplo 46
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico etapa 1) N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,25 g) en forma de cristales de color blanco a partir de 2-aminopiridina (1,0 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 54,14 (2 H, cd, J = 9,9, 6,7 Hz), 6,56 - 6,65 (2 H, m), 7,08 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 7,40 - 7,47 (1 H, m), 7,98 - 8,04 (1 H, m).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propa- noato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (97,8 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (100 mg) y N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (92,0 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,08-0,17 (1H, m), 0,17-0,26 (1H, m), 0,28-0,37 (1H, m), 0,45-0,55 (1H, m), 1,00-1,09 (1H, m), 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,61
1,84 (3H, m), 2,18-2,30 (1H, m), 2,42-2,62 (8H, m), 2,61-2,82 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,91-4,01 (2H, m), 4,97 (2H, s a), 6,65 (1H, s), 6,71 (1H, s a), 6,75-6,91 (4H, m), 7,04-7,13 (1H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,8 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (82,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (97,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 610,3.
Ejemplo 47
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-
propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (100 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (108,7 mg) y 4-metil-N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (81 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 612,4.
Ejemplo 48
Ácido 3-(3-((1-(2-((3-clorofenil)(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropil-
propanoico
etapa 1) 3-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)anilina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,38 g) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 3-cloroanilina (4,00 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 0,98 (9H, s), 2,87 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,71 (1H, s a), 6,47 (1H, ddd, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz), 6,55-6,65 (2H, m), 7,04 (1H, t, J = 8,0Hz).
etapa 2) Ácido 3-(3-((1-(2-((3-clorofenil)(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (101 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)anilina (103 mg) y ácido 2-(4-((3-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (100 mg).
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EM (IEN+): [M+H]+ 631,3.
Ejemplo 49
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidro-2H-piran-4-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,43 g) en forma de un aceite incoloro a partir de tetrahidro-2H-piran-4-amina (800 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,14 (1H, s a), 1,32-1,48 (2H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,72-2,85 (1H, m), 3,25 (2H, t, J = 15,4 Hz), 3,40 (2H, td, J = 11,5, 2,3 Hz), 3,98 (2H, dt, J = 11,6, 3,7 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (140 mg) en forma de un polvo incoloro a partir de N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (122 mg) y ácido 2- (4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 667,4.
Ejemplo 50
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidrofuran-3-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidrofuran-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,16 g) en forma de un aceite incoloro a partir de tetrahidrofurano-3-amina (730 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,23-1,39 (1H, m), 1,67-1,81 (1H, m), 2,05-2,19 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 15,2 Hz), 3,453,55 (1H, m), 3,56-3,64 (1H, m), 3,73-3,86 (2H, m), 3,88-4,00 (1H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidrofuran-3-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (91 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidrofuran-3-amina (114 mg) y ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 653,4.
Ejemplo 51
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (530 mg) en forma de un sólido incoloro a partir de piridin-2-amina (300 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 4,09-4,27 (2H, m), 4,52 (1H, s a), 6,49 (1H, dt, J = 8,3, 0,8 Hz), 6,67 (1H, ddd, J = 7,2, 5,1, 0,8 Hz), 7,40-7,50 (1H, m), 8,12 (1H,ddd, J = 5,0, 1,8, 0,8 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (150 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piridin-2-amina (130 mg) y ácido 2-(4-((3- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (110 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 660,3.
Ejemplo 52
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
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Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (81,7 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4- etilbenzoico (100 mg) y 1H-pirazol-4-amina (87 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,07-0,18 (1H, m), 0,18-0,26 (1H, m), 0,29-0,38 (1H, m), 0,44-0,56 (1H, m), 1,00
1,08 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,52-1,70 (2H, m), 1,84-1,98 (3H, m), 2,17-2,30 (1H, m), 2,61-2,79 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,15 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,88-4,01 (4H, m), 6,77-6,86 (2H, m), 6,88 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,14-7,25 (2H, m), 7,73 (1H, s a), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, s a), 12,03 (1H, s), 12,65 (1H, s a).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pro- panoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 25, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (73,2 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-(3-((1-(2-((1H-pirazol-4-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (81,7 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 573,5.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (59,3 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (73,2 mg).
EM (IEN+): [M+H] + 545,3.
Ejemplo 53
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
A una solución (3 ml) de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (176 mg) en acetonitrilo se le añadió 2,2-dimetilpropan-1-sulfonamida (83 mg), trietilamina (153 pl), 2-metil-6- nitrobenzoico anhídrido (190 mg) y dimetilaminopiridina (67,2 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (173 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 613,3.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (170 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)carbamoil)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (173 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 585,3.
Ejemplo 54
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(propan-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoico
etapa 1) N-bencil-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (2,10 g) en forma de un aceite incoloro a partir de N-bencilpropan-2-amina (2,00 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,93 (1H, dt, J = 13,3, 6,6 Hz), 3,07 (2H, td, J = 15,4, 1,1 Hz), 3,77 (2H, s), 7,19-7,38 (5H, m).
etapa 2) Hidrocloruro de 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amina
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40
45
En atmósfera de hidrógeno, una solución de N-bencil-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amina (2,10 g) e hidróxido de paladio al 20% (que contiene agua (50%), 315 mg) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se añadió solución 4 N de cloruro de hidrógeno- acetato de etilo (3,73 ml) al filtrado obtenido y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y hexano y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,33 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,32 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,58-4,19 (3H, m), 9,92 (2H, s a).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(propan-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (97 mg) sen forma de un polvo amorfo incoloro a partir de hidrocloruro de 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amina (100 mg) y ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (105 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 625,3.
Ejemplo 55
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (68,1
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (113,4 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (8 4 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 612,3.
Ejemplo 56
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (105
mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-
oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (116,3 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (80 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 598,4.
Ejemplo 57
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oxazol-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(1,3-oxazol-2-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (27,7 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoico (100 mg) y 1,3-oxazol-2-amina (88 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,12-0,22 (1H, m), 0,23-0,33 (1H, m), 0,38-0,49 (1H, m), 0,54-0,64 (1H, m), 0,96-1,10 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,32 (3H, m), 1,71-1,89 (2H, m), 1,97-2,14 (3H, m), 2,31-2,40 (1H, m), 2,662,82 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,24 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,93 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,01-4,12 (2H, m), 6,726,89 (3H, m), 7,04 (1H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,46 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,5 Hz), 14,34 (1H, s).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oxazol-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 25, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (14,8 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(1,3-oxazol-2-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (27,7 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,10-0,21 (1H, m), 0,23-0,32 (1H, m), 0,38-0,49 (1H, m), 0,52-0,63 (1H, m), 0,96-1,09 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,30 (2H, d, J = 18,2 Hz), 1,73-1,89 (3H, m), 2,29-2,40 (1H, m), 2,63 (4H, c, J = 7,5 Hz), 2,69-2,81 (2H, m), 2,86-3,10 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,97-4,14 (2H, m), 6,68 (1H, s), 6,73-6,80 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oxazol-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)pro- panoico
5
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15
20
25
30
35
40
45
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (59,3 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oxazol-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (14,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 532,3.
Ejemplo 58
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)(metil)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-
propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 25, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (68,3 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)carbamoil)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (175 mg) obtenido en el ejemplo 53, etapa 1.
EM (IEN+): [M+H]+ 599,3.
Ejemplo 59
Ácido 3-(3-((1-(6-cloro-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropil- propanoico
etapa 1) 4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 3-ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (543 mg) en tolueno (23,2 ml) se le añadieron 4- (hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (499 mg) y cianometilenotri-n-butilfosforano (1823 jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (811 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN +), encontrado: 376,3.
etapa 2) Hidrocloruro de 3-ciclopropil-3-(3-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)propanoato de etilo
A una solución de 4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (811 mg) en acetato de etilo (0,2 ml) se le añadió solución 4 N de ácido clorhídrico- acetato de etilo (4,7 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (691 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
EM (IEN+): [M+H]+ 332,3.
etapa 3) N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (3,13 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de piridin-2-amina (5,00 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 165,1.
etapa 4) 2,6-dicloronicotinato de bencilo
A una solución (50 ml) de ácido 2,6-dicloronicotínico (5,00 g) en DMF se le añadió (bromometil) benceno (4 ml) y carbonato potásico (5,04 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (7,14 g) en forma de un aceite de color amarillo.
EM (IEN+): [M+H]+ 282,0.
etapa 5) 6-cloro-2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo
A una solución (20 ml) de 2,6-dicloronicotinato de bencilo (1,00 g) en THF se le añadió 3-ciclopropil-3-(3-(piperidin-4- ilmetoxi)fenil)propanoato de etilo (1,41 g) y trietilamina (988 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 8 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,56 g) en forma de un aceite incoloro.
5
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45
etapa 6) Ácido 6-cloro-2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)nicotínico
En atmósfera de hidrógeno, a una solución (30 ml) de 6-cloro-2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo (1,56 g) en THF se le añadió paladio al 10% carbono (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título (1,37 g) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 487,2.
etapa 7) 3-(3-((1-(6-cloro-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclo- propilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (152 mg) a partir de ácido 6-cloro-2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1- il)nicotínico (150 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (152 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 633,3.
etapa 8) Ácido 3-(3-((1-(6-cloro-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (149 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(3-((1-(6-cloro-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (152 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 605,3.
Ejemplo 60
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-6-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución (2 ml) de 3-(3-((1-(6-cloro-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2- il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoato de etilo obtenido en el ejemplo 59, etapa 7, en DME se le añadieron tetraquistrifenilfosfinapaladio (38,1 mg), solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 495 |jl) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (153 mg) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 7,5 h.
Se añadió tetrakistrifenilfosfinapaladio (38,1 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a 80 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (181 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 625,4.
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno (101,3 kPa (1 atmósfera)), a una solución (4 ml) de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-6-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (181 mg) en acetato de etilo se le añadió paladio al 10% carbono (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (173 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 627,4.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (163 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-6-etilpiridin-2- il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (173 mg).
5
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45
50
Ejemplo 61
etapa 1) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (3,77 g) a partir de 2-fluoro-4-metoxibenzoato de metilo.
EM (IEN+): [M+H]+ 280,2.
etapa 2) 4-metoxi-2-(4-((metoximatoxi)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo
Una solución de metil éter de clorometilo (0,84 ml), 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de metilo (1,03 g) y diisopropilamina (2,58 ml) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 324,1.
etapa 3) 4-metoxi-2-(4-((metoximatoxi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazida
Una solución de 4-metoxi-2-(4-((metoximatoxi)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo (cantidad completa) e hidrazina monohidrato (1,84 g) en etanol (9,2 ml) se agitó durante una noche con calentamiento en reflujo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se añadió a agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,04 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 324,1.
etapa 4) N'-(2,2-dimetilpropanoil)-4-metoxi-2-(4-((metoximatoxi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazida
A una solución de 4-metoxi-2-(4-((metoximatoxi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazida (400 mg) y trietilamina (0,517 ml) en THF (4 ml) se le añadió cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (0,305 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (499,5 mg) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 408,2.
etapa 5) 1-(2-(5-terc-butiM,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metoxifenil)-4-((metoximatoxi)metil)piperidina
Una solución de N'-(2,2-dimetilpropanoil)-4-metoxi-2-(4-((metoximatoxi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazida (250 mg) obtenida en la etapa 4 y 2,2-dióxido de 3,3,3-trietil-1-(metoxicarbonil)diazatian-3-io-1-ida (292 mg) en THF (4 ml) se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (119,6 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 390,2.
etapa 6) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoato de etilo
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,256 ml) a una solución de 1-(2-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- metoxifenil)-4-((metoximatoxi)metil)piperidina (119,6 mg) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A una solución del residuo en tolueno (2 ml) se le añadieron (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,161 ml) y 3-ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (94 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (20,9 mg) en forma de un aceite incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
EM (IEN+): [M+H]+ 580,4.
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (18,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazino)carbonil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (20,9 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 552,3.
Ejemplo 62
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (520 mg) en forma de cristales de color blanco a partir de 2-aminopiridina (403 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 544,5.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 25, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (50 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2- ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de metilo (170 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 586,4.
Ejemplo 63
Ácido 3-(3-((1-(2-((cicloheptilmetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
A una solución de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-metoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (37,4 mg) en DMF (500 ul) se le añadió cicloheptilmetanamina (20,36 mg), N-etildiisopropilamina (27,9 ul) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60,8 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se le añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1 ml) y acetato de etilo (3 ml) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se extrajo y el disolvente se evaporó por el sistema Multisample de extracción de disolvente con recuperación del disolvente (Soltrapper, The Institute of Creative Chemistry Co., Ltd ). El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa 10 mM de hidrogenocarbonato de amonio) y el disolvente se evaporó por el sistema Multisample de extracción de disolvente con recuperación del disolvente. Al residuo se le añadieron metanol (500 |jl), tetrahidrofurano (500 jl) y solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (500 jl) y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. El disolvente se evaporó por el sistema Multi-sample de extracción de disolvente con recuperación del disolvente. El residuo se purificó por HPLC (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa 10 mM de hidrógeno carbonato de amonio) y el disolvente se evaporó por el sistema Multi-sample de extracción de disolvente con recuperación del disolvente para dar el compuesto del título (21,3 mg).
Ejemplos 64-108
Los compuestos mostrados en las tablas siguientes se produjeron por un método similar al del ejemplo 63.
[Tabla 1-1]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
63
Ácido 3-(3-((1-(2-((cicloheptilmetil)-carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 563,3 562,7
64
Ácido 3-(3-((1-(2-((2-ciclohexiletil)-carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 563,3 562,7
65
Ácido 3-(3-((1-(2-(((1R)-1-ciclohexiletil)-carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 563,3 562,7
66
Ácido 3-(3-((1-(2-(((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 561,3 560,7
67
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilcarbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 569,3 568,7
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
68
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-(bis(2-metilpropil)carbaiTioil)-5-iTietoxifeml)-pipendin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 565,4 564,8
69
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((ciclopropil-(feml)iTietil)carbaiTioil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 583,4 582,7
[Tabla 1-2]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
70
Ácido 3-(3-((1-(2-((cidohexilmetil)carbaiTioil)-5-iTietoxifeml)piperidin-4-il)iTietoxi)-feml)- 3-ciclopropilpropanoico 549,3 548,7
71
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-femlpropil)carbaiTioil)feml)pipendin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 571,4 570,7
72
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-(hexil(metil)-carbaiTioil)-5-iTietoxifeml)pipendin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 551,4 550,7
73
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-((3,3-dimetilbutil)carbaiTioil)-5-iTietoxifeml)pipendin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 537,3 536,7
74
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilcarbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 569,3 568,7
75
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(iTietil(3-femlpropil)-carbaiTioil)feml)pipendin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 585,3 584,7
76
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(((1R)-1-femletil)carbaiTioil)-feml)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 557,3 556,7
[Tabla 1-3]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
77
Ácido 3-(3-((1-(2-(bencil(metil)carbamoil)-5-iTietoxifeml)piperidin-4-il)iTietoxi)-feml)-3- ciclopropilpropanoico 557,3 556,7
78
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(((2 S)-2-metilbutil)carbamoil)-feml)pipendin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico 523,3 552,7
79
Ácido 3-(3-((1-(2-(bencilcarbamoil)-5-metoxifeml)piperidin-4-il)iTietoxi)-feml)-3- ciclopropilpropanoico 543,3 542,7
80
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-feniletil)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 571,4 570,7
81
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(pentan-3-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 523,3 522,7
82
Ácido 3-(3-((1-(2-(ciclohexil(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- 3-ciclopropilpropanoico 549,3 548,7
83
Ácido 3-(3-((1-(2-(ciclopentil(etil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- 3-ciclopropilpropanoico 549,3 548,7
[Tabla 1-4]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
84
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(fenilcarbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 529,2 528,6
85
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((3-metilbutan-2-il)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 523,3 522,7
86
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-metilfenil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 543,3 542,7
87
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(fenil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 543,3 542,7
88
Ácido 3-(3-((1-(2-((ciclobutilmetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- 3-ciclopropilpropanoico 521,3 520,7
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
89
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluorofeml)carbamoil)-5-metoxifeml)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 547,2 546,6
90
Ácido 3-(3-((1-(2-(butil(metil)carbamoil)-5-metoxifeml)pipendin-4-N)metoxi)-feml)-3- ciclopropilpropanoico 523,3 522,7
[Tabla 1-5]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
91
Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(2-(((2S)-1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)carbamoN)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 553,3 552,7
92
Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(2-(etil(2,2,2-tnfluoroetil)carbamoil)-5-metoxifeml)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico 563,3 562,6
93
Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((1-metoxibutan-2-il)carbamoN)-feml)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico 539,3 538,7
94
Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(2-(etil(pindin-4-ilmetil)carbamoil)-5-metoxifeml)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 572,4 571,7
95
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(piperidin-1-ilcarboml)feml)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 521,3 520,7
96
Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(2-(dietilcarbamoil)-5-metoxifeml)-piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 509,3 508,7
97
Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4- ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 553,3 552,7
[Tabla 1-6]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
98
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 539,3 538,7
99
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 539,3 538,7
100
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((piridin-4-ilmetil)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 544,2 543,7
101
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(pirimidin-5-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 531,2 530,6
102
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 544,2 543,7
103
Ácido 3-(3-((1-(2-((2-cianoetil)-(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)-piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 520,3 519,6
104
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(metil)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 537,3 536,7
[Tabla 1-7]
Ej.
Nombre del compuesto EM (IEN +) P.M.
105
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((4-metoxipiperidin-1-il)carbonil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico 551,3 550,7
106
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((pirimidin-2-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 545,2 544,6
107
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2-(piperidin-1-il)etil)carbamoil)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 564,3 563,7
108
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-(metilsulfonil)etil)- carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico 573,3 572,7
Ejemplo 109
5 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
il)propanoico
etapa 1) 4-bromo-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (464 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (593 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2- amina (241,2 mg).
EM (IEN +), encontrado: 379,1, 381,2.
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)-4-etil-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-bromo-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (459,5 mg) en DMF (8 ml) se le añadió carbonato potásico (419 mg), dietilcinc (1817 jl) y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (22,0 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (379 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 329,3.
etapa 3) N-(2,2-dimetilpropil)-4-etil-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (107 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 4-etil-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida (375,6 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 424,3.
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)- metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 45, etapa 6 y ejemplo 1, etapa 4, el compuesto del título (93 mg) se obtuvo en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-4-etil-2-(4-(hidroximetil)piperidin- 1-il)-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (106,4 mg) y 3-ciclopropil-3-(2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo (65,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 613,4.
Ejemplo 110
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)-benzamida
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,65 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (2,16 g) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2- amina (1,13 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 331,3.
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (1,08 g) en forma de un polvo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (1,65 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 426,4.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 45, etapa 6 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (167 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1- il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (212,3 mg) y 3-ciclopropil-3-(2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo (129 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 111
etapa 1) 2-(4-(((4-(1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo
Mediante un método similar al del ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (153 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de bencilo (164,1 mg) y 3-ciclopropil-3- (2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo (119 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 573,5.
etapa 2) Ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (845 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-
metoxibenzoato de bencilo (1,06 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 483,4.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (95 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (109,4 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (74,5 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 112
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (100 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (101,0 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (74,6 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 615,3.
Ejemplo 113
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (99 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (101,0 mg) y N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (62,9 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 587,3.
Ejemplo 114
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(((1-metilciclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)-
piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-((1-metilciclopropil)metil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (2,88 g) en forma de un sólido incoloro a partir de piridin-2-amina (4,20 g) y ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (4,11 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,31-0,39 (2H, m), 0,43-0,50 (2H, m), 1,16 (3H, s), 3,12 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,54 (1H, s a), 6,36 (1H, dt, J = 8,4, 0,8 Hz), 6,54 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,9 Hz), 8,02-8,10 (1H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(((1-metilciclopropil) metil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (59 mg) en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-((1 -metilciclopropil) metil)piridin-2-amina (101 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 599,3.
Ejemplo 115
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(5-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 5-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (386 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 2-metilpiridin-2-amina (500 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 165,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(5-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (171 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (167 mg) y 5-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (114 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 116
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il (2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (111 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (91,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 641,2.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (96,4 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)-
carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (111 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 613,2.
Ejemplo 117
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (120 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-
metoxibenzoico (100 mg) y N-(ciclopropilmetil)piridin-2-amina (77,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,07-0,24 (3H, m), 0,24-0,33 (1H, m), 0,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 0,42-0,51 (1H, m), 0,550,65 (1H, m), 0,98 (1H, tt, J = 12,8, 4,8 Hz), 1,09-1,22 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (4H, s), 1,67-1,91 (3H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,56 (2H, s a), 2,64-2,80 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,00-4,11 (4H, m), 4,14 (3H, d, J = 6,7 Hz), 6,21 (1H, s), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,62 (1H, s), 6,66 (1H, s a), 6,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,86-6,93 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 3,4 Hz).
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45
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (106 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (120 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 585,3.
Ejemplo 118
Ácido 3-(2-((1-(2-((ciclobutilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropil- propanoico
etapa 1) N-(ciclobutilmetil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,82 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de 2-aminopiridina (1,50 g) y cloruro de ciclobutanocarboxílico (2,73 ml).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,60-1,74 (2H, m), 1,77-1,89 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 3,183,27 (2H, m), 6,27-6,50 (3H, m), 7,20-7,38 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 4,3 Hz).
etapa 2) 3-(2-((1-(2-((ciclobutilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopro- pilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (106 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-(ciclobutilmetil)piridin-2-amina (84,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,06-0,24 (1H, m), 0,25-0,36 (1H, m), 0,37-0,53 (1H, m), 0,55-0,68 (1H, m), 0,90-1,07 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,96 (13H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,47-2,73 (4H, m), 2,65-2,82 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02-4,13 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,20 (1H, s a), 6,50 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,62 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,83-6,93 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 4,5 Hz).
etapa 3) Ácido 3-(2-((1-(2-((ciclobutilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (94,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(2-((1-(2-((ciclobutilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (106 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 599,3.
Ejemplo 119
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (262 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (200 mg) y 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ol (172 mg) obtenido en el ejemplo 35, etapa 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,12-0,21 (1H, m), 0,22-0,30 (1H, m), 0,30-0,40 (1H, m), 0,43-0,58 (1H, m), 1,01 (6H, s a), 1,05- 1,14 (1H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,59-1,86 (3H, m), 2,17- 2,29 (1H, m), 2,35-2,68 (6H, m), 2,75 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,89-4,01 (2H, m), 4,02-4,40 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,60 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,48-6,59 (1H, m), 6,72 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,96-7,04 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 3,5 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (13,7 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (31 mg).
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Ejemplo 120
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (151 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2-fluoro-2-metilpropil)piridin-2-amina (105 mg) obtenida en el ejemplo 39, etapa 1 y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (150 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 605,3.
Ejemplo 121
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) N-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
Una solución de piridin-2-amina (2,00 g) y 3-metilbutan-2-ona (3,66 g) en ácido acético (10 ml) se agitó a 70 °C durante 10 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,76 g) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (15 ml), se añadió borohidruro sódico (0,804 g) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,88-1,01 (6H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,69-1,91 (1H, m), 3,53-3,69 (1H, m), 4,234,53 (1H, m), 6,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,51 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 8,6, 7,0, 1,9 Hz), 7,998,10 (1H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (157 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina (112 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (150 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 122
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (82 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (106,7 mg) y 6-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (72,6 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 123
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (117 mg) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (132 mg) y 4-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (90 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 124
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etapa 1) N-(cidopropilmetil)-6-metilpiridin-2-amina
EM (IEN+): [M+H]+ 163,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (167 mg) y N-(ciclopropilmetil)-6-metilpiridin-2-amina (112 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 599,3.
Ejemplo 125
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) N-(ciclopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 36, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,11 g) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 4-metilpiridin-2-amina (2,89 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 163,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (125 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (168 mg) y N-(ciclopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amina (113 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 599,3.
Ejemplo 126
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) metanosulfonato de 2,2-difluoropropilo
Se disolvió 2,2-difluoropropan-1-ol (297 mg) y cloruro de metanosulfonilo (0,263 ml) en THF (15 ml) y se añadió trietilamina (0,646 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 min, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (540 mg) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,72 (3H, t, J = 18,6 Hz), 3,10 (3H, s), 4,31 (2H, t, J = 11,4 Hz).
etapa 2) (2,2-difluoropropil)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo A una solución de piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo (300 mg) en DMF (4 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 124 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. Una solución de metanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (540 mg) obtenido en la etapa 1 en DMF (1,5 ml) se añadió a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se dejó calentar a 60 °C y se agitó adicionalmente durante 16 h. Después, se añadió carbonato de cesio (1006 mg) a 60 °C y la mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (71 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 (9H, s), 3,97 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 5,8, 4,9, 2,5 Hz), 7,55-7,64 (2H, m), 8,34-8,41 (1H, m).
etapa 3) Hidrocloruro de N-(2,2-difluoropropil)piridin-2-amina
A una solución de (2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)carbamato de tere-butilo (71 mg) en acetato de etilo (2 ml) se le añadió solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
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durante 6 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un polvo amorfo incoloro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 173,0.
etapa 4) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (8 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de hidrocloruro de N-(2,2-difluoropropil)piridin-2-amina (0,26 mmol) obtenido en la etapa 3 y ácido 2- (4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (151 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 637,3.
etapa 5) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (35 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (90 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 609,2.
Ejemplo 127
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxipiridin-4-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) 2-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-4-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 36, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (227 mg) en forma de un líquido incoloro a partir de 2-metilpropanal (366 jl) y 2-metoxipiridin-4-amina (1,00 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,97 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,75-1,97 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,014,27 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 5,8, 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,9 Hz).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxipiridin-4-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (22,2 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y 2-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-4-amina (93,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,12-0,22 (1H, m), 0,25-0,36 (1H, m), 0,41-0,53 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,89 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,92-1,07 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (2H, s a), 1,77-1,95 (4H, m), 2,24-2,37 (1H, m), 2,392,70 (3H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,23-3,68 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,99-4,13 (3H, m), 4,18 (2H, d, J = 6,1
Hz), 6,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,41 (1H, s), 6,45 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,64 (1H, s), 6,72
6,83 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxipiridin-4-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (18,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxipiridin-4-il)(2- metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (22,2 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
Ejemplo 128
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metoxipiridin-2-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) 6-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,28 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 6-metoxipiridin-2-amina (1,00 g) y cloruro de 2-metilpropionilo (2,16 ml).
RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 8 0,98 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,89 (1H, dt, J = 13,4, 6,7Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,44 (1H, s a), 5,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,8 Hz).
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Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (107 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)pindin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y 6-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (93,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,11-0,21 (1H, m), 0,24-0,33 (1H, m), 0,40-0,50 (1H, m), 0,55-0,66 (1H, m), 0,89 (6H, d, J = 5,5 Hz), 0,93-1,04 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52-1,58 (2H, m), 1,68-1,99 (4H, m), 2,23-2,36 (1H, m), 2,422,68 (3H, m), 2,65-2,81 (2H, m), 3,03-3,53 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94-4,20 (6H, m), 6,25 (2H, s a), 6,34 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,61 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,13-7,23 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metoxipiridin-2-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (97,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metoxipiridin-4-il)(2-
metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (107 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
Ejemplo 129
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (238 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina (201 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (260 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,10-0,22 (1H, m), 0,24-0,36 (1H, m), 0,40-0,52 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,92-1,06 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47-1,66 (2H, m), 1,92-2,10 (3H, m), 2,25-2,37 (1H, m), 2,64-2,88 (4H, m), 3,113,21 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,01-4,11 (2H, m), 4,13-4,28 (4H, m), 6,59-6,65 (1H, m), 6,74-6,87 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,90 (1H, t, J= 5,9 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (135 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (140 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 586,2.
Ejemplo 130
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(metil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(metil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)-
piridin-4-il)propanoato de etilo
El 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoato de etilo (105 mg) obtenido en el ejemplo 129, etapa 1, se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 34,2 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió yodometano (0,107 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (125 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 628,5.
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EM (IEN+): [M+H]+ 600,2.
Ejemplo 131
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil) (piridin-2-il) carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (90,0 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)piridin-2-amina (93,0 mg) obtenida en el ejemplo 35, etapa 3.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,12-0,22 (1H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,40-0,53 (1H, m), 0,55-0,66 (1H, m), 0,91-1,06 (1H, m), 1,13- 1,22 (3H, m), 1,19 (6H, s), 1,27-1,94 (5H, m), 2,27-2,35 (1H, m), 2,36-2,75 (3H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,28-3,54 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,02-4,12 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,24-4,59 (2H, m), 6,20 (1H, s), 6,46 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 6,58 (1H, s a), 6,63 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,82-6,89 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,24-7,27 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 3,9 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (82,6 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil) (piridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (90,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
Ejemplo 132
Ácido 3-(2-((1-(2-((3-cianofenil)(2-metilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi) piridin-4-il)-3-ciclopro- pilpropanoico
etapa 1) 3-((2-metilpropil)amino)benzonitrilo
Del mismo modo que en el ejemplo 36, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (386 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 3-aminobenzonitrilo (1,29 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 163,0.
etapa 2) Ácido 3-(2-((1-(2-((3-cianofenil)(2-metilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (108 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (165 mg) y 3-((2-metilpropil)amino)benzonitrilo (119 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 611,2.
Ejemplo 133
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(fenil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico etapa 1) N-(2-metilpropil)anilina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,51 g) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de anilina (1 ml).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,98 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,89 (1H, dquin, J = 13,4, 6,7 Hz), 2,93 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,68 (1H, s a), 6,50-6,63 (2H, m), 6,63-6,71 (1H, m), 7,09-7,22 (2H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(fenil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (182 mg) en
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forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (171 mg) y N-(2-metilpropil)anilina (106 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 586,3.
Ejemplo 134
Ácido 3-(2-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
etapa 1) 3-(2-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (115 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (100 mg) y 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanonitrilo (91,0 mg) obtenido en el ejemplo 43, etapa 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,11-0,21 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,54-0,65 (1H, m), 0,91-1,05
(1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,38 (6H, s a), 1,62-1,92 (4H, m), 2,26-2,36 (1H, m), 2,37-2,66
(3H, m), 2,65-2,79 (2H, m), 3,19-3,40 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,01-4,11 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,30-4,79
(2H, m), 6,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,63 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,94 (1H, dd, J
= 7,1, 5,0Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,5 Hz).
etapa 2) Ácido 3-(2-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-
3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (100 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(2-((1-(2-((2-ciano-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (115 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 612,3.
Ejemplo 135
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metoxipiridin-2-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-
4- il)propanoico
etapa 1) 4-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina
A una solución de 2-metilpropanamina (207 pl) en THF (6,65 ml) se le añadió N-etildiisopropilamina (1,09 ml), 1- óxido de 4-metoxipiridina (208,1 mg) y hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio (1,01 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (215 mg) en forma de un sólido de color pardo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 181,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metoxipiridin-2-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (132,6 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (133,9 mg) y 4-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
Ejemplo 136
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxipiridin-3-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
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Ejemplo 137
etapa 1) N-(2,2-difluoroetil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (210 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 1-óxido de piridina (200 mg) y 2,2-difluoroetanamina (213 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 3,78 (2H, tdd, J = 14,6, 6,5, 4,3 Hz), 4,56 (1H, s a), 6,46 (1H, dt, J = 8,3, 0,8 Hz), 6,64 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz), 7,38-7,46 (1H, m), 8,06-8,14 (1H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pindin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (88 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-difluoroetil)piridin-2-amina (105 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (146 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 595,2.
Ejemplo 138
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil) carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-bencil-2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (6,3 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 1-fenilmetanamina (3,0 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo (7,39 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,42-1,58 (1H, m), 3,14 (2H, tt, J = 14,3, 1,7 Hz), 3,87 (2H, s), 5,79-6,21 (1H, m), 7,247,39 (5H, m).
etapa 2) Hidrocloruro de 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amina
En atmósfera de hidrógeno, una solución de N-bencil-2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amina (6,3 g) e hidróxido de paladio al 20% (que contenía agua (50%), 800 mg) en etanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se añadió solución 4N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (14,2 ml) al filtrado obtenido y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y hexano y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,74 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,62 (2H, t, J = 16,8 Hz), 6,47-6,95 (1H, m), 9,02 (3H, s).
etapa 3) N-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (100 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 1-óxido de piridina (200 mg) e hidrocloruro de 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amina (458 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 3,99-4,14 (2H, m), 4,54 (1H, s a), 5,67-6,09 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, ddd, J = 7,2, 5,1, 0,9 Hz), 7,40-7,49 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 5,1, 1,1 Hz).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (69 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)piridin-2-amina (100 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (142 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 645,3.
Ejemplo 139
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2,2-difluorociclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) N-((2,2-difluorociclopropil)metil)piridin-2-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 185,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2,2-difluorociclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (18,5 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (162 mg) y N-((2,2-difluorociclopropil) metil)piridin-2-amina (129 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 621,4.
Ejemplo 140
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metoxipiridin-3-il)(2-metilpropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (101 mg) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (115 mg) y 6-metoxi-N-(2-metilpropil)piridin-3-amina (86 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
Ejemplo 141
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) Ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
El racemato (500 mg) de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico se fraccionó por SFC (columna: CHIRALPAK AS-H, 20 mmID*250 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: CCc/etanol = 740/260) para dar el compuesto del título (176 mg) que tiene un tiempo de retención más corto.
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (12,0 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (176 mg) que tiene un tiempo de retención más corto y N-(ciclopropilmetil)piridin-2-amina (135 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,07-0,23 (3H, m), 0,29 (1H, dt, J = 9,5, 4,8 Hz), 0,33-0,40 (2H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,53-0,67 (1H, m), 0,79-0,93 (1H, m), 0,93-1,08 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 (4H, s), 1,66-1,84 (3H, m), 2,23-2,37 (1H, m), 2,55 (2H, s a), 2,64-2,82 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,99-4,11 (4H, m), 4,14 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,43- 6,58 (1H, m), 6,60-6,68 (2H, m), 6,76 (1H, dd, J = 5,3, 1,4 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 4,9, 1,2 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)me- toxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (6,00 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (12,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 585,3.
Ejemplo 142
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) Ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
El racemato (500 mg) de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico se fraccionó por SFC (columna: CHIRALPAK AS-H, 20 mmID*250 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: CCc/etanol = 740/260) para dar el compuesto del título (197 mg) que tiene un tiempo de retención más largo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (31,3 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)pindin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (195 mg) que tiene un tiempo de retención más largo y N-(ciclopropilmetil)piridin-2-amina (150 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,07-0,22 (3H, m), 0,25-0,33 (1H, m), 0,37 (2H, s a), 0,42-0,53 (1H, m), 0,55-0,66 (1H, m), 0,88-1,06 (1H, m), 1,12-1,19 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42-1,64 (2H, m), 1,67-1,90 (3H, m), 2,25-2,38 (1H, m), 2,56 (2H, s a), 2,58- 2,81 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,98-4,11 (4H, m), 4,14 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,21 (1H, s a), 6,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,58- 6,74 (2H, m), 6,76 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 6,84-6,97 (1H, m), 7,20-7,33 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 3,6 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (26,7 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(pindin-2-il)carbamoil)-5-
metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (31,3 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 585,3.
Ejemplo 143
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il) (2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,34 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de 6-metilpiridin-2-amina (1,00 g) y anhídrido trifluoroacético (1,57 ml).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 2,38 (3H, s), 4,07 (2H, cd, J = 9,2, 6,9 Hz), 4,53 (1H, s a), 6,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (93,5 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (99,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,10-0,22 (1H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,55-0,66 (1H, m), 0,92-1,06 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36-1,61 (2H, m), 1,64-1,90 (3H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,41-2,63 (3H, m), 2,48 (3H, s), 2,65-2,81 (2H, m), 2,95-3,59 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,02-4,11 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,08 (2H, s a), 6,22 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,33 (1H, s a), 6,53 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,62 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 5,4, 1,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (81,6 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2- trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (93,5 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 627,2.
Ejemplo 144
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il) propanoico
etapa 1) 1-((dibencilamino)metil)ciclopropanol
En atmósfera de nitrógeno, una solución 3,0 M de bromuro de etilmagnesio en THF (9,41 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2-(dibencilamino)acetato de etilo (4,0 g) y titanato de tetraisopropilo (827 pl) en THF (50 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(2,05 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
etapa 2) N,N-dibencil-1-(1-fluorocidopropil)metanamina
Del mismo modo que en el ejemplo 39, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,05 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 1-((dibencilamino)metil)ciclopropanol (2,05 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,45-0,59 (4H, m), 3,88 (4H, s), 4,52 (2H, d, J = 49,6 Hz), 7,09-7,48 (10H, m). etapa 3) Hidrocloruro de (1-fluorociclopropil)metanamina
N, N-dibencil-1-(1-fluorociclopropil)metanamina (974 mg) e hidróxido de paladio (500 mg) se agitaron en metanol (30 ml) en atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2,71 ml) al filtrado y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (409 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,82-1,19 (4H, m), 4,35-4,70 (2H, m), 8,65 (3H, s a).
etapa 4) N-((1-fluorociclopropil)metil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (91 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de hidrocloruro de (1-fluorociclopropil)metanamina (204 mg) y N-óxido de piridina (386 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,88-1,06 (4H, m), 4,33-4,51 (2H, m), 5,16 (1H, s a), 6,62-6,68 (1H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 4,9 Hz).
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (77 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (125 mg) y N-((1-fluorociclopropil)metil)piridin-2-amina (91,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,10-0,24 (1H, m), 0,30 (1H, dq, J = 9,7, 4,8 Hz), 0,40-0,52 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m),
O, 88-1,18 (4H, m), 0,91-1,04 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 (4H, s), 1,73-1,96 (3H, m), 2,26-2,37 (1H, m), 2,56 (2H, s a), 2,65- 2,80 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,95-4,12 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,3Hz), 4,35-5,37 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,72-6,81 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 7,0, 5,2 Hz), 7,20-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, td, J = 7,7, 2,0 Hz), 8,07 (2H, d, J = 5,1 Hz).
etapa 6) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (73,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (11,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 603,3.
Ejemplo 145
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) N-(ferc-pentil)piridin-2-amina
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (79 mg) en forma de un aceite de color naranja claro a partir de terc-amilamina (344 pl) y 1-óxido de piridina (224,2 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 165,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 146
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(propan-2-il(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (39,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (111,3 mg) y N-(propan-2-il)piridin-2-amina (62,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 573,4.
Ejemplo 147
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-
piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-difluoropropil)-4-metilpiridin-2-amina
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (145 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de hidrocloruro de 2,2-difluoropropilamina (306 mg) y 1-óxido de 4-metilpiridina (202,8 mg).
EM (IEN +), encontrado: 186,92.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (90 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (109,2 mg) y N-(2,2-difluoropropil)-4-metilpiridin-2- amina (63,2 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 623,3.
Ejemplo 148
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)-
piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (128 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (145 mg) y 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (114 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 627,2.
Ejemplo 149
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilbutil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilbutil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo un aceite de color amarillo claro (540 mg) a partir de ácido
2,2-dimetilbutanoico (1,0 g) y piridin-2-amina (737 mg) y se disolvió en THF (10 ml). En atmósfera de nitrógeno, la solución se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (208 mg) en THF (5,4 ml) a 0 °C y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. A la solución de reacción se le añadieron agua y solución acuosa de hidróxido sódico y el precipitado de color blanco resultante se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (388 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 179,2.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilbutil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 150
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpropil)(3-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (131 mg) y 3-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (89 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 151
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpro- panoico
etapa 1) N-ciclobutilpiridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (308 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 1-óxido de piridina (250 mg) y ciclobutanamina (234 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 149,1.
etapa 2) Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (167 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (150 mg) y N-ciclobutilpiridin-2-amina (92 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 585,3.
Ejemplo 152
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ol
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (211 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 1-óxido de 2-metilpiridina (500 mg) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (531 mg). EM (IEN+): [M+H]+ 181,1.
etapa 2) N-(3-fluoro-3-metilbutan-2-il)-6-metilpiridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 39, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (81 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 2-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ol (211 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 183,1.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (85 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (214 mg) y N-(3- fluoro-3-metilbutan-2-il)-6-metilpiridin-2-amina (81 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,4.
Ejemplo 153
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-metil-1-((4-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ol
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (850 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 1-óxido de 4-metilpiridina (600 mg) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (539 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etapa 2) N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 39, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (313 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 2-metil-1-((4-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ol (850 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 1,41 (6H, d, J = 21,4 Hz), 2,22 (3H, s), 3,54 (2H, dd, J = 21,2, 6,6 Hz), 4,60 (1H, s a), 6,25 (1H, s), 6,42 (1H, dd, J = 5,2, 0,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,2 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (214 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (151 mg) y ácido 2-(4- (((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 154
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclobutil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 1-((trimetilsilil)oxi)ciclobutanocarbonitrilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cianuro de trimetilsililo (6,00 ml) a una solución de ciclobutanona (2,10 g) y yoduro de cinc (479 mg) en THF (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de reacción se filtró a través de gel de sílice y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 2) 1-(aminometil)ciclobutanol
El producto en bruto (cantidad completa) de 1-((trimetilsilil)oxi)ciclobutanocarbonitrilo se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,14 g) en éter dietílico (30 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y solución acuosa de hidróxido sódico a 0 °C y el precipitado de color blanco resultante se eliminó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
etapa 3) 1-((piridin-2-ilamino)metil)ciclobutanol
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (583 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de 1-(aminometil) ciclobutanol y N-óxido de piridina (1,48 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,38-1,54 (1H, m), 1,55-1,71 (1H, m), 1,81-2,06 (4H, m), 3,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,53 (1H, s), 6,35 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,45 (1H, ddd, J = 7,0, 5,1, 1,0 Hz), 6,57 (1H, dt, J = 8,5, 0,9 Hz), 7,34 (1H, ddd, J =8,6, 6,9, 2,0 Hz), 7,78-8,05 (1H, m).
etapa 4) N-((1-fluorociclobutil)metil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 39, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (212 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 1-((piridin-2-ilamino)metil)ciclobutanol (583 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,47-1,69 (1H, m), 1,74-1,96 (1H, m), 2,10-2,45 (4H, m), 3,52-3,78 (2H, m), 4,61 (1H, s a), 6,43 (1H, dt, J = 8,4, 0,8 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,8 Hz), 7,33-7,47 (1H, m), 7,98-8,14 (1H, m).
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclobutil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (125 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-((1-fluorociclobutil) metil)piridin-2-amina (93,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,12-0,22 (1H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,55-0,66 (1H, m), 0,91-1,07 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58-1,91 (6H, m), 2,09-2,77 (6H, m), 2,09-2,26 (2H, m), 2,27-2,36 (1H, m), 2,662,80 (2H, m), 3,19-3,54 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,99-4,12 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,69 (2H, s a), 6,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,59 (1H, s a), 6,63 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 6,88 (1H, dd, J
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
etapa 6) Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorocidobutil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (102 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclobutil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (125 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,2.
Ejemplo 155
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metoxi-2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il) carbamoil) fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-metoxi-2,2-dimetil-N-(piridin-2-il)propanamida En atmósfera de nitrógeno, una solución 1 M de trietilaluminio en tolueno (22,5 ml) se añadió a una solución de 2-aminopiridina (1,41 g) y 3-metoxi-2,2- dimetilpropanoato de metilo (2,12 ml) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y se calentó a reflujo durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió metanol y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. El precipitado resultante se eliminó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (803 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,27 (6H, s), 3,44 (2H, s), 3,50 (3H, s), 7,00 (1H, ddd, J = 7,3, 5,0, 0,9 Hz), 7,62-7,71 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,26-8,31 (1H, m), 9,25 (1H, s a).
etapa 2) N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió 3-metoxi-2,2-dimetil-N-(piridin-2-il)propanamida (803 mg) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (439 mg) en THF (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió agua y solución acuosa de hidróxido sódico a 0 °C y el precipitado de color blanco resultante se retiró por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (734 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,98 (6H, s), 3,17-3,21 (2H, m), 3,19 (2H, s), 3,33 (3H, s), 5,02 (1H, s a), 6,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,46-6,56 (1H, m), 7,38 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,9 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 5,0, 1,1 Hz).
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metoxi-2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (80,6 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (101 mg).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metoxi-2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (69,8 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metoxi-2,2-dimetilpropil) (piridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (80,6 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 631,3.
Ejemplo 156
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (106 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (86,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,14-0,21 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,55-0,66 (1H, m), 0,86 (9H, s), 0,95-1,04 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52-1,89 (5H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,36-2,64 (3H, m), 2,64-2,83 (2H, m), 3,24 (1H, s a), 3,78 (3H, s), 3,99-4,12 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 16,3 Hz), 6,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,63 (1H, s), 6,72-6,86 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5,3 Hz), 8,31 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (102 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (106 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,3.
Ejemplo 157
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpiridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (490 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 1-óxido de 4-metilpiridina (420 mg) y 2,2-difluoroetanamina (343 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 2,23 (3H, s), 3,77 (2H, tdd, J = 14,5, 6,5, 4,3 Hz), 4,48 (1H, s a), 5,73-6,18 (1H, m), 6,28 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 5,2, 0,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,2 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (145 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpiridin-2-amina (128 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (180 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 609,2.
Ejemplo 158
Ácido 3-(2-((1-(2-((4-cianopiridin-2-il)(2-metilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) en forma de un sólido de color amarillo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (126,7 mg) y 2-((2-metilpropil)amino)piridin-4-carbonitrilo (69,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 612,3.
Ejemplo 159
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-metilbutil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (83 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (107,2 mg) y N-isopentilpiridin-2-amina (54,7 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 160
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-isopropoxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)benzamida
Se añadió 2-amino-2-metil-1-propanol (4,46 g) y benzoílo cloruro (8,71 ml) a una mezcla de carbonato potásico (104 g), agua (333 ml) y acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (6,08 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,31 (6H, s), 3,50 (2H, s), 7,38- 7,46 (2H, m), 7,47-7,54 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Hz).
etapa 2) 2-(bencilamino)-2-metilpropan-1-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)benzamida (6,08 g) en THF (50 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio en THF (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. A la solución de reacción se le añadieron agua y solución acuosa de hidróxido sódico y el precipitado de color blanco resultante se eliminó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (4,5 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 1,00 (6H, s), 3,18-3,34 (3H, m), 3,62 (2H, s), 4,55 (1H, s a), 7,10-7,40 (5H, m). etapa 3) 1-bencil-2,2-dimetilaziridina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,24 ml) gota a gota a una solución de 2- (bencilamino)-2-metilpropan-1-ol (5,0 g) y trietilamina (11,7 ml) en THF (80 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió agua a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,30 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,21-1,29 (7H, m), 1,81 (1H, s), 3,65 (2H, s), 7,20-7,25 (1H, m), 7,29-7,40 (4H, m). etapa 4) N-bencil-2-isopropoxi-2-metilpropan-1-amina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico (432 pl) a una solución de 1- bencil-2,2-dimetilaziridina (500 mg) en isopropilalcohol (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido residual obtenido se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (442 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,09 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,20 (6H, s), 2,53 (2H, s), 3,73-3,80 (1H, m), 3,81 (2H, s), 7,197,41 (5H, m).
etapa 5) 2-isopropoxi-2-metilpropan-1-amina
N-bencil-2-isopropoxi-2-metilpropan-1-amina (400 mg) e hidróxido de paladio (200 mg) se agitaron en metanol (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)). La mezcla de reacción se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 6) N-(2-isopropoxi-2-metilpropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (95,4 mg) en forma de un aceite de color naranja claro a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de 2-isopropoxi-2-metilpropan-1-amina y N-óxido de piridina (286 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 8 1,14 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,25 (6H, s), 3,27 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,83 (1H, spt, J = 6,1 Hz), 4,79 (1H, s a), 6,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,49-6,56 (1H, m), 7,34- 7,42 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 4,5 Hz).
etapa 7) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-isopropoxi-2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (111 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-(2-isopropoxi-2-metilpropil)piridin-2-amina (95,4 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 8 0,10-0,21 (1H, m), 0,24-0,34 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,55-0,65 (1H, m), 0,78 (6H, s a), 0,92-1,05 (2H, m), 1,05-1,30 (6H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31-1,91 (4H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,36-2,70 (3H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 3,41 (1H, s a), 3,69 (1H, spt, J = 6,1 Hz), 3,74 (3H, s), 4,01-4,11 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,36 (2H, s a), 6,19 (1H, s a), 6,46 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,52-6,66 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,81-6,88 (1H, m), 7,20 (1H, s a), 7,24-7,33 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31 (1H, d, J = 3,3 Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 645,4.
Ejemplo 161
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-bencil-2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-1-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 160, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (446 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 1-bencil-2,2-dimetilaziridina (500 mg) obtenida en el ejemplo 160, etapa 3 y trifluoroetanol (20 ml).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,23 (6H, s), 2,59 (2H, s), 3,70 (2H, c, J = 8,7 Hz), 3,82 (2H, s), 7,29-7,41 (5H, m).
etapa 2) 2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-1-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 160, etapa 5, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de N-bencil-2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-1-amina (446 mg). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) N-(2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (55,6 mg) en forma de un aceite de color naranja claro a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de 2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propan-1- amina y N-óxido de piridina (231 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,28 (6H, s), 3,43 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,76 (2H, c, J = 8,5 Hz), 4,68 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53-6,59 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 3,8 Hz).
etapa 4) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (72,0 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (100 mg) y N-(2-isopropoxi-2-metilpropil)piridin-2-amina (55,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 8 0,13-0,22 (1H, m), 0,23-0,35 (1H, m), 0,40-0,52 (1H, m), 0,55-0,65 (1H, m), 0,92-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, s), 1,58-1,96 (3H, m), 2,24-2,35 (1H, m), 2,36-2,76 (3H, m), 2,66-2,81 (2H, m), 3,18-3,63 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,00-4,17 (4H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,27-4,57 (2H, m), 6,19 (1H, s), 6,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,53 (1H, s a), 6,63 (1H, s), 6,74-6,79 (1H, m), 6,83-6,90 (1H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 3,4 Hz).
etapa 5) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)(piridin-2-
il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (62,8 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)(piridin-2- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (72 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 685,4.
Ejemplo 162
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-((3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (215 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 1-óxido de piridina (150 mg) e hidrocloruro de 1-(3,3-difluorociclobutil)metanamina (311 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 199,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 635,3.
Ejemplo 163
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpiridin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (1,43 g) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de 2-metilpiridin-4-amina (1,00 g) y anhídrido trifluoroacético (1,57 ml).
EM (IEN+): [M+H]+ 191,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpiridin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (69 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-amina (79 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 627,2.
Ejemplo 164
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2-metoxi-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (130 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de hidrocloruro de 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina (130 mg) y 1-óxido de 4- metilpiridina (92 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 195,2.
Ácido etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (117 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (140 mg) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (113 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 631,4.
Ejemplo 165
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((3,3-difluorociclobutil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (85 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 1-óxido de piridina (66,2 mg) e hidrocloruro de 3,3-difluorociclobutanamina (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 185,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((3,3-difluorociclobutil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (124 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (150 mg) y N-(3,3-difluorociclobutil)piridin-2-amina (85 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etapa 1) N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo el compuesto del título (513 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 2,2,2-trifluoroetilamina (834 jl).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 4,18 (2H, cd, J = 9,0, 6,9 Hz), 5,32 (1H, s a), 6,67 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,33 (2H, d, J =
4.8 Hz).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (75,5 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (112 mg) y N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (168 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,11-0,20 (1H, m), 0,26-0,36 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,55-0,68 (1H, m), 0,88-1,06
(1H, m), 1,13- 1,42 (3H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,86 (3H, m), 2,26-2,37 (1H, m), 2,51 (2H, s a), 2,63-2,82
(3H, m), 3,80 (3H, s), 4,07 (2H, cd, J = 7,2, 3,9 Hz), 4,13 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,90-5,17 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 2,4
Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,89 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,5
Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,36 (2H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (71,4 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2- trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (75,5 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,2.
Ejemplo 167
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-difluoroetil)pirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo el compuesto del título (574 mg) en forma de un sólido de color amarillo a partir de 2,2-difluoroetilamina (849 jl).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,83 (2H, tdd, J = 14,4, 6,5, 4,3 Hz), 5,36 (1H, s a), 5,71-6,18 (1H, m), 6,63 (1H, t, J =
4.8 Hz), 8,31 (2H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (108 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (112 mg) y N-(2,2-difluoroetil)pirimidin-2-amina (135 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,12-0,21 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,56-0,65 (1H, m), 0,92-1,06 (1H, m), 1,15-1,44 (2H, m), 1,16-1,22 (3H, m), 1,62-1,84 (3H, m), 2,26-2,36 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 11,5 Hz), 2,613,18 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,03-4,11 (2H, m), 4,12 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,38-4,93 (2H, m), 6,096,44 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,87 (1H,
t, J = 4,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,35 (2H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (101 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (108 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etapa 1) 4,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (1,44 g) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (1,00 g). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 206,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (68 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 4,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (145 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 642,3.
Ejemplo 169
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpirimidin-2-il) (2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título (494 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 2-cloro-4-metilpirimidina (500 mg). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 192,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpirimidin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (75,4 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg) y 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (135 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 628,3.
Ejemplo 170
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirimidin-2-amina
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de 2-cloropirimidina (120 mg), 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina (234 mg) y diisopropiletilamina (0,2 ml) se agitó a 120 °C durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de una mezcla con 2-cloropirimidina. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 4,17-4,32 (2H, m), 5,29 (1H, s a), 6,67 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,33 (2H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (10 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de un producto en bruto purificado (100 mg) de N-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)pirimidin-2-amina y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1- il)-4-metoxibenzoico (130 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etapa 1) 4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 170, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (80 mg) en forma de una mezcla con 2-cloro-4-metilpirimidina a partir de 2-cloro-4-metilpirimidina (750 mg) y 2,2,3, 3, 3-pentafluoropropan-1-amina (870 mg). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 2,36 (3H, s), 4,24 (2H, tdd, J = 14,9, 6,7, 0,9 Hz), 5,24 (1H, s a), 6,54 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,0 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpirimidin-2-il)(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (58 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de un producto en bruto purificado (80 mg) de 4-metil-N-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)pirimidin-2-amina y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)pindin-2-il)oxi)metil)piperidin-1- il)-4-metoxibenzoico (135 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 678,3.
Ejemplo 172
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il) metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo el compuesto del título (227 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 2-cloro-4-metilpirimidina y 2,2-difluoroetanamina.
EM (IEN+): [M+H]+ 174,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (73 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (115 mg) y N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpirimidin-2-amina (83 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 610,2.
Ejemplo 173
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)-
metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (15,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color naranja claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilpirimidin-2- amina (74,3 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 174
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (737 mg) en forma de un sólido de color amarillo a partir de 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (600 mg) y 2,2-dimetilpropan-1-amina (990 pl).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 630,4.
Ejemplo 175
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((5-metilpiridin-3-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 5-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (798 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 5-metilpiridin-3-amina (500 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 191,0.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((5-metilpiridin-3-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, ese obtuvo l compuesto del título (59,2 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (350 mg) y 5-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amina (69 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 625,3.
Ejemplo 176
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,2-trifluoroetil)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (45 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)piridin- 2-amina (101 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 681,2.
Ejemplo 177
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)-
piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-metil-N1-(piridin-2-il)propan-1,2-diamina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (547 mg) en forma de un aceite de color amarillo a partir de 2-metilpropan-1,2-diamina (300 mg) y N-óxido de piridina (417 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,18 (6H, s), 3,21 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,86 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 6,6, 5,5 Hz), 7,33-7,44 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 4,0 Hz).
etapa 2) 2-metil-N1-(piridin-2-il)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,2-diamina
Se añadió éster 2,2,2-trifluoroetílico del ácido trifluorometanosulfónico (196 pl) a una mezcla de 2-metil-N1-(piridin-2- il)propan-1,2-diamina (500 mg), carbonato de cesio (532 mg) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (225 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,17 (6H, s), 3,12 (2H, c, J = 9,3 Hz), 3,24 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,87 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 6,7, 5,5 Hz), 7,33-7,45 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 4,0 Hz).
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (108 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 0,13-0,22 (1H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,42-0,52 (1H, m), 0,56-0,66 (1H, m), 0,91-1,15 (7H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23-1,46 (2H, m), 1,66-1,91 (3H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,35-2,69 (3H, m), 2,662,80 (2H, m), 2,86-3,21 (2H, m), 3,23-3,46 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,00-4,11 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, s a), 6,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,46-6,58 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,2, 4,9 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 3,3 Hz).
etapa 4) Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)carbamoil)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (24,7 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)- propil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (30 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 684,3.
Ejemplo 178
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió 2,2-dimetilpropan-1-amina (869 pl) a una mezcla de 2,6-dicloropirazina (1,0 g), carbonato potásico (1,86 g) y DMA (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (845 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,99 (9H, s), 3,16 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,74 (1H, s a), 7,77 (2H, s).
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina
6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina (250 mg), paladio al 10% carbono (100 mg) y trietilamina (837 pl) se agitaron en metanol (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)). La mezcla de reacción se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (138 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,99 (9H, s), 3,18 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,58 (1H, s a), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 2,7, 1,5 Hz).
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (47,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (115 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina (59,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,13-0,21 (1H, m), 0,26-0,34 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,56-0,65 (1H, m), 0,83 (9H, s), 0,95-1,04 (1H, m), 1,15-1,35 (2H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,67-1,91 (3H, m), 2,27-2,35 (1H, m), 2,35-2,65 (3H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 3,30 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,76 (3H, s), 4,08 (2H, dtt, J = 10,8, 7,2, 3,5 Hz), 4,14-4,24 (4H, m), 6,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, s a), 8,01-8,11 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 1,5 Hz).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (43,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (47 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,3.
Ejemplo 179
5
10
15
20
25
30
35
40
45
etapa 1) 6-doro-N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 177, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (308 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 3,6-didoropiridazina (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,99 (9H, s), 3,18 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,84 (1H, s a), 6,65 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,3 Hz).
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amina
6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amina (300 mg) y paladio al 10% carbono (30 mg) se agitaron en un disolvente mixto de metanol (15 ml) y THF (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 h en atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)). La mezcla de reacción se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (186 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,00 (9H, s), 3,19 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,81 (1H, s a), 6,64 (1H, dd, J = 9,1, 1,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 9,0, 4,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz).
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (74,8 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amina (51,4 mg) obtenida en el ejemplo 179, etapa 2.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,12-0,20 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,40-0,51 (1H, m), 0,55-0,65 (1H, m), 0,83 (9H, s), 0,93-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,89 (5H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,39-2,52 (2H, m), 2,58-2,79 (3H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,97-4,13 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,28-4,59 (2H, m), 6,14 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,61 (1H, s), 6,71 (1H, s a), 6,74 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 4,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,3 Hz).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (70,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (74,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,3.
Ejemplo 180
Ácido 3-(2-((1-(2-((6-cloropirazin-2-il)(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
etapa 1) 3-(2-((1-(2-((6-cloropirazin-2-il)((2,2-dimetilpropil))carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (39,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (100 mg) y 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina (62,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 8 0,13-0,21 (1H, m), 0,25-0,33 (1H, m), 0,42-0,51 (1H, m), 0,56-0,65 (1H, m), 0,85 (9H, s), 0,93-1,04 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53-1,66 (2H, m), 1,73-1,86 (3H, m), 2,27-2,35 (1H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,03-4,12 (2H, m), 4,14-4,25 (4H, m), 6,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,73-6,79 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, s), 8,04-8,10 (2H, m).
etapa 2) Ácido 3-(2-((1-(2-((6-cloropirazin-2-il)(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (31,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de 3-(2-((1-(2-((6-cloropirazin-2-il)((2,2-dimetilpropil))carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (39,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 636,4.
Ejemplo 181
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4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (73,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (148 mg) y 2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)propan-1-amina (109 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 615,3.
Ejemplo 182
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((piridin-2-ilmetil)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 2, etapa 5 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (115 mg) en forma de un polvo amorfo de color naranja claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (148 mg) y 2,2,2-trifluoro-N-(piridin-2-ilmetil)etanamina (117 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 627,2.
Ejemplo 183
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)me- toxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-(dibencilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió (trifluorometil)oxirano (1,29 ml) a una mezcla de dibencilamina (1,92 ml), trifluorometanosulfonato de iterbio hidratado (319 mg) y acetonitrilo (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 20 min. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,07 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 2,54-2,62 (1H, m), 2,64-2,72 (1H, m), 3,53-3,63 (2H, m), 3,64-3,73 (2H, m), 4,114,27 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,19-7,27 (2H, m), 7,29-7,42 (8H, m).
etapa 2) N,N-dibencil-3,3,3-trifluoro-2-metoxipropan-1-amina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico al 60% (aceitoso) (259 mg) a una solución de 3-(dibencilamino)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (1,0 g) y yodometano (1,01 ml) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) Hidrocloruro de 3,3,3-trifluoro-2-metoxipropan-1-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 144, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (532 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de N,N-dibencil-3,3,3-trifluoro-2-metoxipropan-1- amina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,97 (1H, s a), 3,12-3,25 (1H, m), 3,56 (3H, s), 4,26 (1H, ddd, J = 9,6, 6,6, 3,1 Hz), 8,27 (2H, s a).
etapa 4) N-(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (119 mg) en forma de un aceite de color amarillo a partir de hidrocloruro de 3,3,3-trifluoro-2-metoxipropan-1-amina (300 mg) y N-óxido de piridina (238 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,32-3,44 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,78-3,96 (2H, m), 4,66 (1H, s a), 6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 7,36-7,52 (1H, m), 8,12 (1H, d, J = 3,9 Hz).
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (205 mg) en forma de un aceite de
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color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (192 mg) y N-(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)piridin-2-amina (1l9 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,11-0,21 (1H, m), 0,24-0,34 (1H, m), 0,40-0,51 (1H, m), 0,55-0,65 (1H, m), 0,91-1,04 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,64-1,92 (4H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,39-2,70 (3H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 3,41 (3H, s a), 3,78 (3H, s), 4,02-4,75 (5H, m), 4,03-4,12 (2H, m), 4,14 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,21 (1H, s a), 6,54 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,62 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,92 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,18-7,33 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 3,5 Hz).
etapa 6) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (25,0 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)- carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (28,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 657,4.
Ejemplo 184
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (115 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (236 mg) que tiene un tiempo de retención más largo y N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (202 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,14-0,21 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,42-0,51 (1H, m), 0,57-0,67 (1H, m), 0,86 (9H, s), 0,94-1,04 (1H, m), 1,08-1,36 (2H, m, J = 7,2, 7,2 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,61-1,88 (3H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,34-2,65 (3H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,13-3,35 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,02-4,12 (2H, m), 4,15 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,17-4,38 (2H, m), 6,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,63 (1H, s), 6,72-6,86 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31 (2H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (83,2 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-
il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (115 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,3.
Ejemplo 185
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (236 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (199 mg) obtenida en el ejemplo 153, etapa 2 y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-
metoxibenzoico (264 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 186
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-piridin-2-il-D-alaninato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (215 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 1-óxido de piridina (300 mg) e hidrocloruro de D-alaninato de metilo (528 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,49 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,74 (3H, s), 4,61 (1H, quin, J = 7,3 Hz), 4,83 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,43 (1H, dt, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,60 (1H, ddd, J = 7,2, 5,1, 0,9 Hz), 7,34-7,44 (1H, m), 8,05-8,12 (1H, m).
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A una solución de N-piridin-2-il-D-alaninato de metilo (415 mg) en THF (15 ml) se le añadió solución en THF 1 M de bromuro de metilmagnesio (8,06 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió solución en THF 1 M de bromuro de metilmagnesio (4,00 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (130 mg) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 1,14-1,29 (10H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,45 (1H, dt, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,55 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz), 7,35-7,42 (1H, m), 7,99-8,07 (1H, m).
etapa 3) N-((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 39, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (83 mg) en forma de un sólido incoloro a partir de (3R)-2-metil-3-(piridin-2-ilamino)butan-2-ol (130 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,25 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,42 (6H, d, J = 21,7 Hz), 3,96-4,18 (1H, m), 4,50 (1H, s a), 6,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,8 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 8,6, 7,0, 1,9 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 5,1, 1,1 Hz).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (123 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina (83 mg) y ácido 2-(4- (((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (153 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 187
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 186, etapas 1, 2 y 3, se obtuvo el compuesto del título (116 mg) en forma de un sólido incoloro a partir de hidrocloruro de L-alaninato de metilo (1409 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (6H, d, J = 21,7 Hz), 3,97-4,17 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 8,6, 7,0, 1,9 Hz), 8,06 (1H, dt, J = 5,1, 0,9 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (128 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina (116 mg) y ácido 2-(4- (((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (160 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 188
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(fenil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 2-(fenilamino)acetato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió bromoacetato de etilo (3,33 ml) a una solución de anilina (2,73 ml) y diisopropiletilamina (10,48 ml) en acetonitrilo (25 ml) a 60 °C y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido residual se lavó con agua para dar un sólido de color amarillo. El sólido obtenido se disolvió en tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título (5,09 g) en forma de un sólido de color amarillo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (2H, s), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 7,7 Hz),
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6,75 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,20 (2H, dd, J= 8,4, 7,5 Hz). etapa 2) 2-(bencil(fenil)amino)acetato de etilo
Se añadió bromuro de bencilo (3,26 ml) a una mezcla del producto en bruto (4,09 g) de 2-(fenilamino)acetato de etilo, carbonato potásico (6,31 g) y DMF (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,41 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,07 (2H, s), 4,20 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,66 (2H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,20 (2H, dd, J = 8,7, 7,4 Hz), 7,27-7,44 (5H, m).
etapa 3) 1-(bencil(fenil)amino)-2-metilpropan-2-ol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución 1 M de bromuro de metilmagnesio en THF (9,28 ml) a una solución de 2-(bencil(fenil)amino)acetato de etilo (1,0 g) en THF (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (720 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,17 (6H, s), 3,41 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,51 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (2H, dd, J = 8,5, 7,3 Hz), 7,12-7,21 (3H, m), 7,22-7,34 (2H, m).
etapa 4) N-bencil-N-(2-metoxi-2-metilpropil)anilina
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico al 60% (aceitoso) (564 mg) a una solución de 1- (bencil(fenil)amino)-2-metilpropan-2-ol (720 mg) y yodometano (1,76 ml) en DMF (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (631 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,24 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,49 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,64 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06-7,22 (5H, m), 7,24-7,33 (2H, m).
etapa 5) N-(2-metoxi-2-metilpropil)anilina
N-bencil-N-(2-metoxi-2-metilpropil)anilina (631 mg) y hidróxido de paladio al 10% (300 mg) se agitó en metanol (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)). La mezcla de reacción se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (410 mg) en forma de un aceite de color naranja claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,26 (6H, s), 3,07 (2H, d, J = 3,5 Hz), 3,21 (3H, s), 3,96 (1H, s a), 6,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,09-7,22 (2H, m).
etapa 6) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(fenil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (27,3 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)anilina (93,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,13-0,21 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,43-0,52 (1H, m), 0,56-0,66 (1H, m), 0,95-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18-1,40 (2H, m), 1,25 (6H, s), 1,45-1,61 (2H, m), 1,81-1,99 (3H, m), 2,27-2,36 (1H, m), 2,41-2,75 (2H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 2,82 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,97-4,20 (2H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,20 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,77 (1H, dd, J = 5,4, 1,1 Hz), 6,91-7,08 (5H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,4 Hz).
etapa 7) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(fenil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (21,3 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metoxi-2-metilpropil)(fenil)- carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (27,3 mg).
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15
20
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35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 189
Ácido 3-cidopropN-3-(2-((1-(2-(((1-fluorocidopropN) metil)(fenil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 1-((bencil(fenil)amino)metil)cidopropanol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de etilmagnesio 3 M (7,43 ml) a una solución de 2- (bencil(fenil)amino)acetato de etilo (2,0 g) obtenido en el ejemplo 188, etapa 2, y titanato de tetraisopropilo (653 |jl) en THF (30 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,54 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 0,46-0,53 (2H, m), 0,54-0,61 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,41 (1H, s), 6,53 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,72 (2H, dd, J = 8,8, 0,9 Hz), 6,97-7,11 (2H, m), 7,14-7,23 (3H, m), 7,24-7,35 (2H, m).
etapa 2) N-bencil-N-((1-fluorociclopropil)metil)anilina
Del mismo modo que en el ejemplo 39, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (518 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 1 -((bencil(fenil) amino)metil) ciclopropanol (1,0 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,99-1,21 (4H, m), 4,41-4,73 (2H, m), 4,77 (2H, s), 6,59-6,83 (3H, m), 7,06-7,38 (7H, m).
etapa 3) N-((1-fluorociclopropil)metil)anilina
Del mismo modo que en el ejemplo 188, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (212 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de N- bencil-N-((1-fluorociclopropil)metil)anilina (518 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,84-0,99 (4H, m), 4,41 (2H, d, J = 48,1 Hz), 4,39 (1H, s a), 6,65-6,79 (3H, m), 7,18 (2H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz).
etapa 4) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil) metil)(fenil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (38,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (118 mg) y N-((1-fluorociclopropil)metil)anilina (101 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 0,08-0,22 (1H, m), 0,24-0,37 (1H, m), 0,40-0,52 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,72-1,14 (5H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33-1,70 (4H, m), 1,76-1,94 (3H, m), 2,24-2,37 (1H, m), 2,43-2,65 (2H, m), 2,642,81 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,98-4,14 (2H, m), 4,06-5,73 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,64 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 5,4, 1,4 Hz), 6,91-7,09 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,4 Hz).
etapa 5) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil) metil)(fenil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (34,7 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociclopropil)metil)(fenil)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (38,1 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 602,3.
Ejemplo 190
Ácido 3-(2-((1-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
etapa 1) N-(1-bencilpiperidin-4-il)piridin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (540 mg) en forma de un sólido de color pardo a partir de 1-óxido de piridina (300 mg) y 1-bencilpiperidin-4-amina (720 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8 1,43-1,62 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,19 (2H, td, J = 11,4, 2,4 Hz), 2,76-2,91 (2H, m), 3,45-3,71 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, ddd, J = 7,1, 5,0, 0,9 Hz), 7,20-7,45
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40
45
(6H, m), 8,02- 8,10 (1H, m).
etapa 2) 3-(2-((1-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (690 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de N-(1-bencilpiperidin-4-il)piridin-2-amina (396 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (550 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 732,4.
etapa 3) Ácido 3-(2-((1-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-
3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (102 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-(2-((1-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (120 mg).
EM (IEN+): [M+H] + 704,4.
Ejemplo 191
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piperidin-4-il(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo
En atmósfera de hidrógeno, una solución de 3-(2-((1-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (570 mg) obtenida en el ejemplo 190, etapa 2 y paladio al 10% carbono (que contiene agua al 55%, 184 mg) en etanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (475 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 642,4.
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (112 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piperidin-4-il(piridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (157 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (114 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 724,4.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-
4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (78 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-
il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (110 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 696,3.
Ejemplo 192
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(ciclopropil(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
etapa 1) Hidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)ciclopropanamina
A una solución de pivalaldehído (1,0 g), ciclopropanamina (1,21 ml) y ácido acético (0,665 ml) en THF (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,69 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a aproximadamente pH 10 con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se añadió solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (5 ml) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y hexano y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,14 g) en forma de un sólido incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 0,65-0,83 (2H, m), 0,91-1,02 (11H, m), 2,60-2,78 (1H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 8,56 (2H, s a).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(ciclopropil(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (204 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de hidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)ciclopropanamina (136 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 564,3.
Ejemplo 193
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) Dihidrocloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina
Una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo (1,0 g), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,51 g) y trietilamina (1,39 ml) en THF (10 ml) se agitó a 70 °C durante 11 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El solido de color amarillo claro obtenido se disolvió en etanol (35 ml) y metanol (15 ml), se añadió solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió hexano y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con hexano y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (964 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,63-1,85 (2H, m), 1,89-2,06 (2H, m), 2,59-2,82 (2H, m), 2,97-3,28 (3H, m), 3,403,72 (1H, m), 8,13-8,52 (3H, m).
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (348 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de dihidrocloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (238 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (300 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 647,3.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il) metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (67 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (99 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 194
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 130, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (116 mg) en forma de un aceite de color pardo a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (130 mg) obtenido en el ejemplo 193, etapa 2.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,09-0,21 (1H, m), 0,23-0,35 (1H, m), 0,39-0,53 (1H, m), 0,54-0,67 (1H, m), 0,91-1,04 (1H, m), 1,13- 1,48 (4H, m), 1,65-2,23 (7H, m), 2,24-2,36 (1H, m), 2,44-3,32 (15H, m), 3,62 (2H, s), 3,78-3,85 (3H, m), 4,01-4,70 (4H, m), 6,50-6,64 (3H, m), 6,72-6,80 (1H, m), 7,07-7,20 (1H, m), 7,98- 8,09 (1H, m).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (70 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (116 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 633,3.
Ejemplo 195
Ácido 3-(2-((1-(2-((cidohexilmetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (155 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (148,7 mg) y N-(ciclohexilmetil)piridin-2-amina (117 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 627,2.
Ejemplo 196
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-il(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (91 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (148,7 mg) y N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-2-amina (118 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 629,4.
Ejemplo 197
Ácido 3-(2-((1-(2-(bencil(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (158 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (148,7 mg) y N-bencilpiridin-2-amina (114 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 621,4.
Ejemplo 198
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclopentil(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropil- propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (12,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (118 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)ciclopentanamina (379 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 592,3.
Ejemplo 199
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilcarbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (146 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (148,7 mg) y 3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina (83 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 572,2.
Ejemplo 200
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3-fenilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (95 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (116,6 mg) e hidrocloruro de 3-fenilmorfolina (96 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,2.
Ejemplo 201
Ácido 3-(2-((1-(2-((3-bencilmorfolin-4-il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (108 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (116,6 mg) e hidrocloruro de 3-bencilmorfolina (103 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,3.
Ejemplo 202
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (114 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (116,6 mg) y 2,2,6,6-tetrafluoromorfolina (77 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 596,1.
Ejemplo 203
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(((3S)-3-(2-metilpropil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il) metoxi)piridin- 4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (71,4 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (116,6 mg) e hidrocloruro de (S)-3-(2-metilpropil)morfolina (261 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 580,3.
Ejemplo 204
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-fenilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (105 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (114,7 mg) e hidrocloruro de 2-fenilmorfolina (95 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,2.
Ejemplo 205
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-(2-metilpropil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (114,7 mg) y 2-(2-metilpropil)morfolina (68,1 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 580,3.
Ejemplo 206
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(ciclopropil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-
piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (126 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ciclopropilamina (81 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 608,2.
Ejemplo 207
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (186 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ciclobutilamina (101 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 622,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 208
Ácido 3-(2-((1-(2-(cidopentil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (89 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ciclopentilamina (121 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 636,3.
Ejemplo 209
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) N-etil-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de solución en THF 2 M de etanamina (0,71 ml), sulfonato de trifluorometano de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo (400 mg), trietilamina (0,20 ml) y THF (0,3 ml) se agitó a 60 °C durante 2,5 h. Este compuesto en forma de una mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa sin purificación.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (183 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de la mezcla de reacción obtenida en etapa 1 y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,3.
Ejemplo 210
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(propan-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (172 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de hidrocloruro de 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amina (189 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 628,2.
Ejemplo 211
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(ciclopropil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (113 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de ciclopropanamina (81 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3,3-
pentafluoropropilo (400 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 626,2.
Ejemplo 212
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (138 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de ciclobutanamina (101 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3,3-
pentafluoropropilo (400 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 640,3.
Ejemplo 213
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (193 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de solución en THF 2 M de etanamina (0,75 ml), trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo (400 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1- il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 596,2.
Ejemplo 214
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(propan-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (59 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de propan-2-amina (89 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo (400 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 610,2.
Ejemplo 215
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(propan-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (114 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de propan-2-amina (89 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (350 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 578,2.
Ejemplo 216
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)pro- panoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (149 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (159,6 mg) e hidrocloruro de N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina (108 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 564,3.
Ejemplo 217
Ácido 3-(2-((1-(2-(bis(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpro-
panoico
Mediante un método similar al del ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (77 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (159,6 mg) y bis (2,2,2-trifluoroetil)amina (109 pl).
EM (IEN+): [M+H]+ 618,2.
Ejemplo 218
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-
il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (161 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de ciclopropanamina (100 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (407 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (211 mg). EM (IEN+): [M+H]+ 576,2.
Ejemplo 219
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropil-
propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 220
Ácido 3-(2-((1-(2-(cidopentil(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-cidopropil- propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 209, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (30 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ciclopentanamina (100 mg), trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (273 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (198 mg). EM (IEN+): [M+H]+ 604,4.
Ejemplo 221
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)carbamoil)-5-metoxifenil)pipe- ridin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 14, etapa 1, el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (120 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina (266 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (449 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 686,3.
Ejemplo 222
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (310 mg) y 2,2-dimetilpropan-1- amina (744 mg) se agitó a 100 °C durante 18 h. Después de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de una mezcla con 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina. Este compuesto en forma de una mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,99 (9H, s), 3,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,82 (1H, s a), 6,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,0 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (87 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de un producto en bruto purificado (193 mg) de N-(2,2-dimetilpropil)-6- (trifluorometil)piridin-2-amina y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 669,3.
Ejemplo 223
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (300 mg) y 2,2-dimetilpropan- 1-amina (358 mg) se agitó a 100 °C durante 18 h. Después de dejarla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (364 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,97 (9H, s), 3,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,43 (1H, s a), 6,78 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,45 (1H, s a).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-(4-(((4-(1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 670,3.
Ejemplo 224
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((4-cidopropilpirimidin-2-il)(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina
A una solución de 2,4-didoropirimidina (5,0 g) y acetilacetona de hierro (III) en THF (30 ml) y N-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 ml) se le añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio 1 M (67 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,1 g) en forma de un aceite de color naranja.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,08 - 1,32 (4 H, m), 1,92 - 2,07 (1 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1 H, d, J=5,1 Hz).
etapa 2) 4-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo el compuesto del título (1,79 g) en forma de cristales de color amarillo claro a partir de 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina (1,5 g).
EM (IEN+): [M+H]+206,2.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)(2,2-dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (58 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de 4-ciclopropil-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (145 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg).
EM (IEN+): [M+H]+642,3.
Ejemplo 225
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilisonicotinamida
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo (300 mg), 2,2- dimetilpropan-1-amina (423 mg), acetato de paladio (36 mg), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (94 mg), ferc-butóxido de sodio (233 mg) y tolueno (1,5 ml) se agitó a 100 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,91-1,07 (18H, m, J = 2,5 Hz), 2,41 (3H, s), 3,07 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,25 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,98-6,18 (1H, m), 6,58 (2H, s).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-((2,2-dimetilpropil)carbamoil)-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (27 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilisonicotinamida (110 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 728,5.
Ejemplo 226
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) (2-cloro-6-metilpiridin-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 1,85-2,05 (4H, m), 2,57 (3H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,4Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,19-7,24 (1H, m).
etapa 2) (2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilpiridin-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Del mismo modo que en el ejemplo 225, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (105 mg) en forma de un sólido de color pardo a partir de (2-cloro-6-metilpiridin-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona (100 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,98 (9H, s), 1,80-2,02 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,01 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,68 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,25 (1H, s), 6,45 (1H, s).
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (28 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de (2-((2,2-dimetilpropil) amino)-6-metilpiridin-4-il)(pirrolidin-1-il)metanona (105 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 712,4.
Ejemplo 227
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-
piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-((2,2-dimetilpropil)amino)piridin-2(1H)-ona
En atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (1,29 ml) a una solución de 2-metoxipiridin-3- amina (1,0 g) en DMA (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. En atmósfera de nitrógeno, el residuo obtenido se disolvió en THF. La solución se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio en THF (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. A la solución de reacción se le añadieron agua y solución acuosa de hidróxido sódico y el precipitado resultante se retiró por filtración. El disolvente en el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (882 mg) en forma de un sólido de color verde claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,93 (9H, s), 2,82 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,03 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,06 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 11,39 (1H, s a).
etapa 2) 3-((2,2-dimetilpropil)amino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
En atmósfera de nitrógeno, se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (336 mg) y tributilfosfina (329 pl) a una solución de 3-((2,2-dimetilpropil)amino)piridin-2(1H)-ona (150 mg) y metanol (51 pl) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 16 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo/hexano (1:1) y el precipitado de color blanco resultante se retiró por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (144 mg) en forma de un aceite de color verde.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,00 (9H, s), 2,84 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,56 (3H, s), 5,13 (1H, s a), 6,07-6,14 (1H, m), 6,14-6,19 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 5,6 Hz).
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)((2,2-
dimetilpropil))carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (111 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)- 4-metoxibenzoico (100 mg) y 3-((2,2-dimetilpropil)amino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (55,4 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 659,6.
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)((2,2- dimetilpropil))carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (111 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 631,3.
Ejemplo 228
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-dimetilpirimidin-4-amina
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina (360 mg), 2,2-dimetilpropan-1- amina (440 mg), trietilamina (511 mg) y NMP (0,3 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (405 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,98 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,89 (1H, s a), 6,02 (1H, s).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (10 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-dimetilpirimidin-4-amina (190 mg) y ácido 2-(4- (((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 630,3.
Ejemplo 229
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2-metilpirimidin-4-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 228, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (8 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 4-cloro-2-metilpirimidina (200 mg), 2,2-dimetilpropan-1-amina (271 mg) y ácido 2-(4- (((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 230
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpirimidin-4-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 228, etapa 1 y etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (102 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 4-cloro-6-metilpirimidina (200 mg), 2,2-dimetilpropan-1-amina (271 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 231
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridin-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (529 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 5-metilpiridin-3-amina (500 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 179,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (72,3 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
EM (IEN+): [M+H]+ 615,3.
Ejemplo 232
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridazin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-
piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridazin-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 225, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 3-cloro-5-metilpiridazina (200 mg) y 2,2-dimetilpropan-1-amina (271 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,00 (9H, s), 2,23 (3H, d, J = 0,4 Hz), 3,16 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,74 (1H, s a), 6,44 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,6 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridazin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (64 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridazin-3-amina (80 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 233
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) 3-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla de hidrocloruro de piperidin-3-ona (500 mg), carbonoclorhidato de bencilo (1,58 ml), trietilamina (2,57 ml), THF (15 ml) y piridina (5 ml) se agitó a 60 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (770 mg) en forma de una mezcla con alcohol bencílico.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,90-2,07 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,58-3,72 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,27-7,44 (5H, m).
etapa 2) 3-((terc-butoxicarbonil)(2,2-dimetilpropil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Un producto en bruto purificado (770 mg) de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo, 2,2-dimetilpropan-1-amina (643 mg) y ácido acético (0,5 ml) se disolvieron en THF (10 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1563 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (1610 mg) y trietilamina (2,57 ml) se añadieron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (690 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 8 0,89 (9H, s a), 1,31-1,53 (10H, m), 1,66-1,95 (2H, m), 2,10-3,82 (6H, m), 3,99-4,27 (2H, m), 4,99- 5,22 (2H, m), 7,28-7,41 (5H, m).
etapa 3) Dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-amina
En atmósfera de hidrógeno, una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)(2,2-dimetilpropil)amino)piperidin-1-carboxilato de bencilo (690 mg) y paladio al 10% carbono (que contiene agua al 55%, 403 mg) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 ml), se añadieron trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (594 mg) y trietilamina (0,475 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (5 ml), se añadió solución 4N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2,56 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se suspendió en metanol, acetato de etilo y hexano y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se secó a presión reducida para dar el compuesto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,01 (9H, s), 1,38-1,62 (2H, m), 1,66-1,84 (1H, m), 2,01-2,19 (1H, m), 2,31-2,47 (1H, m), 2,59- 2,96 (4H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 3,27-3,46 (3H, m), 8,28-9,90 (3H, m).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (120 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de dihidrocloruro de N-(2,2-dimetilpropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3- amina (150 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-
metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 689,3.
Ejemplo 234
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla de 2-cloro-3-fluoro-6-metilpiridina (225 mg) y 2,2-dimetilpropan-1- amina (0,5 ml) se agitó a 130 °C durante 40 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,97 (9H, s), 2,34 (3H, s), 3,32 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,51 (1H, s a), 6,27 (1H, dd, J = 7,8, 3,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 11,3, 7,8 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (102 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina (90 mg) y ácido 2- (4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+633,3.
Ejemplo 235
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 8, se obtuvo el compuesto del título (7 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 2,2-dimetilpropan-1-amina (272 pl) y 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina (84 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 233,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (6 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (22 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (7 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 669,3.
Ejemplo 236
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,2-trifluoroetil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 225, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (89 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de 2,2,2-trifluoroetanamina (98 pl) y 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina (114 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 245,1.
etapa 2) Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2,2,2-trifluoroetil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)fenil)-
piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (103 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (52 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 681,2.
Ejemplo 237
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
A una solución de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (300 mg) en THF (2 ml) se le añadió 1-ciclopropilmetanamina (351 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (330 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,22-0,32 (2H, m), 0,49-0,60 (2H, m), 1,00-1,17 (1H, m), 3,31 (2H, dd, J = 7,1, 5,5 Hz), 5,51 (1H, s a), 6,80 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,6 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (25 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (180 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 654,3.
Ejemplo 238
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 225, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (75 mg) en forma de un sólido de color naranja claro a partir de 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina (200 mg) y 2,2,2-trifluoroetanamina (417 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 4,11 (2H, cd, J = 9,0, 6,9 Hz), 4,84 (1H, s a), 6,13 (1H, s).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (47 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 2,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina (75 mg) y ácido 2-(4- (((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H] +640,3.
Ejemplo 239
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpirimidin-4-il) (2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 225, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color naranja claro a partir de 4-cloro-2-metilpirimidina (200 mg) y 2,2,2-trifluoroetanamina (462 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCfa) 8 2,53 (3H, s), 4,14 (2H, cd, J = 8,9, 6,8 Hz), 4,89 (1H, s a), 6,27 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,9 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-metilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-
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Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (16 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina (40 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+626,1.
Ejemplo 240
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpirimidin-4-il) (2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina
Del mismo modo que en el ejemplo 225, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (145 mg) en forma de un sólido de color naranja claro a partir de 4-cloro-6-metilpirimidina (200 mg) y 2,2,2-trifluoroetanamina (462 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 2,53 (3H, s), 4,14 (2H, cd, J = 8,9, 6,8 Hz), 4,89 (1H, s a), 6,27 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,9 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (70 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina (75 mg) y ácido 2-(4-(((4- (1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (200 mg).
EM (IEN+): [M+H]+626,1.
Ejemplo 241
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (132 mg) en forma de cristales de color blanco a partir de 2-amino-6-metilpiridina (76 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg).
EM (IEN+): [M+H] + 545,2.
Ejemplo 242
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (106 mg) en forma de cristales de color blanco a partir de 2-aminopiridina (66 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 531,2.
Ejemplo 243
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (160 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 2,2-dimetilpropan-1-amina (313 pl) y 1-óxido de 2,4-dimetilpiridina (262,4 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 193,1.
etapa 2) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (158,6 mg) en tolueno (657 pl) se le añadió 1-cloro-N,N-2- trimetilpropilamina (47,8 pl) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió una solución de 4,6-dimetil-N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (76 mg) en tolueno (657 pl) y trietilamina (55,0 pl) a temperatura
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ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (184 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 657,6.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (167 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (183,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 629,4.
Ejemplo 244
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(ciclopropilmetil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (150 mg) en forma de un aceite de color amarillo a partir de aminometilciclopropano (241 jl) y 1-óxido de 2,4-dimetilpiridina (273,7 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 177,1.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((ciclopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 243, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (153 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (159,7 mg) y N-(ciclopropilmetil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina (70,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 613,3.
Ejemplo 245
Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 4-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4,27 kg) en DMF (14 l) se le añadió hidruro sódico al 60% (aceitoso) (936 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min. A la solución de reacción se le añadió una solución de 2-cloroisonicotinonitrilo (2,50 kg) en DMF (6,0 l) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y sólido de color blanco obtenido se lavó con éter de petróleo y se secó para dar el compuesto del título (4,20 kg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 1,26 (2H, cd, J = 12,3, 4,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,79 (2H, d, J = 12,6 Hz), 1,85-2,09 (1H, m), 2,74 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,13 (2H, s a.), 4,19 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,98 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 5,1, 0,8 Hz).
etapa 2) 4-(((4-(ciclopropilcarbonil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Una solución de 4-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (4,00 kg) en THF (15 l) se añadió gota a gota a una solución 1 M de ciclopropilmagnesio bromuro en THF (22,7 l) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 1 N a 10 °C o menos y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (4,50 kg) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) 4-(((4-((1E)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadió dietilfosfonoacetato de etilo (4,95 kg) a una suspensión al 60% de hidruro sódico (aceitoso) (888 g) en THF (15 l) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. A la solución de reacción se le añadió una solución de un producto en bruto (4,00 kg) de 4-(((4-(ciclopropilcarbonil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo en
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THF (15 l) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 l) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (4,50 kg) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 4) 4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadió cinc en polvo (3,97 kg) en varias porciones a una solución de 4-(((4-((1E)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxoprop- 1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (4,40 kg) en ácido acético (20 l) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,60 kg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 0,17 (1H, dt, J = 9,6, 4,8 Hz), 0,28 (1H, dt, J = 9,6, 4,8 Hz), 0,39-0,52 (1H, m), 0,540,66 (1H, m), 0,94-1,08 (1H, m), 1,15-1,22 (3H, m), 1,27-1,35 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,81 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,882,01 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 9,6, 7,5 Hz), 2,58-2,84 (4H, m), 4,02-4,10 (2H, m), 4,10-4,23 (4H, m), 6,58-6,62 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 5,4, 1,5 Hz), 7,86-8,16 (1H, m).
etapa 5) Ácido 3-(2-((1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
A una solución de 4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (2,50 kg) en metanol (12 l) se añadió solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (5,8 l) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó (pH =4-5) con ácido clorhídrico 1 N y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó para dar el compuesto del título (2,10 kg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 0,12-0,20 (1H, m), 0,30-0,34 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,56-0,65 (1H, m), 0,95-1,01 (1H, m), 1,18- 1,32 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,77-1,82 (2H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,28 (1H, dd, J = 17,1, 7,5 Hz), 2,692,84 (4H, m), 4,10-4,13 (4H, m), 6,61 (1H, 2), 6,75 (1H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,4 Hz).
etapa 6) (3S)-3-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de (1R)-1-(4- metilfenil)etanaminio
A una solución de ácido 3-(2-((1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico (870 g) en etanol (5,4 l) se le añadió gota a gota una solución de (S)-1-(p-tolil)etanamina (291 g) en acetato de etilo (11 l) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en aire seco a temperatura ambiente durante 17 h. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo/etanol (2:1, 2,4 l) y se secó para dar los cristales en bruto (477 g) del compuesto del título. Los cristales en bruto obtenidos (237 g) se disolvieron en etanol (3,1 l) a 70 °C y se añadió heptano (4,7 l) gota a gota a 60-65 °C. Se añadieron cristales semilla y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 12 h. El sólido de color blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol/heptano (1:2) y se secó para dar el compuesto del título en forma de cristales en bruto (182 g). Los cristales en bruto (372 g) del compuesto del título se obtuvieron del mismo modo y se disolvieron en etanol (4,8 l) a 70 °C. Se añadió heptano (7,4 l) gota a gota a 60-65 °C, se añadieron cristales semilla y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1,5 h, a temperatura ambiente durante 12 h y con enfriamiento en hielo durante 1 h. El sólido de color blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol/heptano (1:2) y se secó para dar el compuesto del título (340 g).
etapa 7) Ácido (3S)-3-(2-((1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
A una suspensión de (3S)-3-(2-((1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de (1R)-1-(4-metilfenil)etanaminio (190 g) en acetato de etilo (1,9 l) se le añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 N (1,9 l) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron acetato de etilo/THF (1:1, 1,0 l), acetato de etilo/THF (1:1, 1,0 l) y cloruro sódico (500 g) y la mezcla se extrajo. El extracto se añadió a salmuera saturada (1,0 l) y cloruro sódico (30 g) y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (162 g) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 8) (3S)-3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
A una solución del producto en bruto (162 g) de ácido (3S)-3-(2-((1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)-3-ciclopropilpropanoico en etanol (1,6 l) se le añadió ácido sulfúrico conc. (39,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La solución de reacción se neutralizó con solución acuosa 2 N de hidróxido
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sódico (293 ml) con enfriamiento en hielo y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo/THF (1:1, 1,0 l) y agua (250 ml) y se basificó con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (147 ml). Se añadió cloruro sódico (300 g), la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo/THF (1:1, 1,0 l) y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (145 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 9) 2,2-dimetil-N-(6-metilpiridin-2-il)propanamida En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 6-metilpiridin-2- amina (50,0 g) en DMA (240 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (83,6 g) a 20 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a 20 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de carbonato potásico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con éter de petróleo para dar el compuesto del título (47,0 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,21 (9H, s), 2,39 (3H, s), 6,92-6,94 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,82-7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,59 (1H, s).
etapa 10) N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina
En atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (65,0 g) en THF (1,5 l) se le añadió una solución de 2,2-dimetil-N-(6-metilpiridin-2-il)propanamida (110 g) en THF (1,5 l) a 0 °C y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. A la solución de reacción se le añadió sucesivamente agua (65 ml), solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (65 ml) y agua (195 ml) a 0 °C y el precipitado de color blanco resultante se eliminó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (107 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 0,89 (9H, s), 2,20 (3H, s), 3,05-3,07 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,14 (1H, s), 6,24-6,26 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,29-6,31 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16-7,20 (1H, m).
etapa 11) N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (76,0 g) en DMF (2,0 ml) y THF (300 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (62,4 g) a 20 °C durante 1 h. El disolvente de la solución de reacción se evaporó a presión reducida para dar un intermedio de cloruro de ácido en forma de un aceite de color amarillo. En atmósfera de nitrógeno, a una solución de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (72,4 g) y trietilamina (123 g) en THF (500 ml) se le añadió una solución del intermedio de cloruro de ácido obtenido en THF (500 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 10 h. A la solución de reacción se le añadió agua (500 ml) a 20 °C y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo (500 ml). El extracto se lavó con agua (500 ml), solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (200 ml) y salmuera saturada (300 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto del título (67,5 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 0,87 (9H, s), 2,48 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,39-6,41 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,53-6,56 (1H, m), 6,59-6,61 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,84-6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13-7,15 (1H, m), 7,28-7,30 (1H, m).
etapa 12) (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de un producto en bruto (12,1 g) de (3S)-3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4- ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo, N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (12,0 g) y carbonato de cesio (17,8 g) se agitó a 130 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (330 ml) y se filtró a través de NH gel de sílice. El filtrado se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico 2 N. El extracto se basificó con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (16,7 g) en forma de un polvo amorfo de color naranja claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,11-0,22 (1H, m), 0,24-0,36 (1H, m), 0,39-0,53 (1H, m), 0,53-0,67 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,91-1,07 (1H, m), 1,15-1,37 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,89 (4H, m), 2,19-2,84 (5H, m), 2,21-2,37 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,31-3,45 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,97-4,39 (6H, m), 6,19 (1H, d, J =1,9 Hz), 6,33 (1H, s a), 6,48 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,63 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 13) Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
A una solución de (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-
piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (16,7 g) en THF (170 ml) y metanol (85 ml) se le añadió solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (170 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N (170 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el 5 disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de isopropilo (107 ml) a 60 °C, se añadió heptano (123 ml) gota a gota a 60 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió más heptano (65 ml) gota a gota a 60 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de isopropilo/heptano (1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,4 g).
10 RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 8 0,10-0,22 (1H, m), 0,23-0,39 (2H, m), 0,45-0,56 (1H, m), 0,77 (9H, s), 0,93-1,05 (1H, m), 1,10-1,30 (1H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,61-1,86 (3H, m), 2,18-2,28 (1H, m), 2,30-2,66 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,93-4,27 (4H, m), 6,21 (1H, s a), 6,45 (1H, s a), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,3 Hz), 12,09 (1H, s a).
15 EM (IEN+): [M+H]+615,3.
Ejemplo 246
Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 2-fluoro-4-metoxibenzoato de alilo
20 A una suspensión de ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (176 g) y carbonato potásico (186 g) en DMF (900 ml) se le añadió 3-bromoprop-1-eno (107 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (220,7 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo 25 claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 211,2.
etapa 2) 2-(4-(((4-((1S)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de alilo
A una mezcla de 2-fluoro-4-metoxibenzoato de alilo (77 g) y (3S)-3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo (130 g) se le añadió carbonato de cesio (179 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 30 100 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió DMSO (50 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante una
noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1250 ml) y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se lavó con una mezcla de salmuera saturada y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se trató con lecho de NH-gel de sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con lecho de NH-gel de
sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (141 g) en forma de un aceite
35 incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 523,4.
etapa 3) Ácido 2-(4-(((4-((1S)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
A una solución de 2-(4-(((4-((1S)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoato de alilo (146 g) y morfolina (47,3 ml) en THF (1500 ml) se le añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (6,26 g) a 40 temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (750 ml), se lavó dos veces con una mezcla de salmuera saturada y agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con hexano para dar el compuesto del título (116 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 483,3.
45 etapa 4) (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil) (4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-(((4-((1S)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (110,5 g) en éter dimetílico de dietilenglicol (442 ml) se le añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1- amina (34,9 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50 temperatura ambiente, se añadió N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina (51,0 g) y trietilamina (36,8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1100 ml) y se lavó con agua (750 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por NH-cromatografía en columna sobre
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gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (33 g) en forma de un aceite de color naranja y una mezcla del compuesto del título y N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina. Esta mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución acuosa al 5% de ácido cítrico (750 ml), solución acuosa al 10% ácido cítrico (750 ml) y salmuera saturada (750 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (114 g) en forma de un aceite de color naranja.
EM (IEN+): [M+H]+ 658,6.
etapa 5) ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
A una mezcla de (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (140 g) en tHf (966 ml) y MeOH (483 ml) se le añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (966 ml) a 30 °C o menos. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h, se añadió ácido clorhídrico 2 M (483 ml) a 20°C o menos y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se trató con un lecho de gel de sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en IPE para dar un producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto en acetato de isopropilo (900 ml) se agitó a 70 °C durante 1 h y el material insoluble se eliminó por filtración. Se añadió heptano (500 ml) a 70°C al filtrado y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de isopropilo/heptano (100 ml/200 ml) para dar el compuesto del título (108,3 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 0,17 (1H, dt, J = 8,9, 4,2 Hz), 0,22-0,42 (2H, m), 0,43-0,58 (1H, m), 0,72-0,84 (9H, m), 0,87- 1,10 (2H, m), 1,32-1,82 (4H, m), 2,02-2,13 (6H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,31 (2H, s a), 2,54 (1H, s a), 2,602,76 (2H, m), 3,09 (1H, s a), 3,64-3,74 (3H, m), 3,94-4,41 (4H, m), 6,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,71 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,3 Hz), 12,08 (1H, s a).
EM (IEN+): [M+H]+ 630,3.
Ejemplo 247
Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-(((4-((1S)-1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico (119 g) en THF (480 ml) se le añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (37,6 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (46,7 g) y trietilamina (39,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1200 ml) y se añadió agua (800 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (600 ml) y la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una mezcla de agua y salmuera saturada y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por NH-cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (63,8 g) en forma de un aceite de color amarillo y una mezcla del compuesto del título y N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina. Esta mezcla se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (250 ml) y salmuera saturada (250 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (84,2 g) en forma de un aceite de color amarillo.
EM (IEN+): [M+H]+ 629,6.
etapa 2) Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
A una mezcla de (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (142 g) en THF (1028 ml) y MeOH (514 ml) se le añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1028 ml) a 30 °C o menos. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M a 20 °C o menos y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con solución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y salmuera saturada (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se trató con un lecho de gel de sílice. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en IPE y TBME para dar un producto en bruto. Una suspensión del producto en bruto en acetato de isopropilo (900 ml) se agitó a 70 °C durante 1 h y el material insoluble se eliminó por filtración. Al filtrado se le añadieron heptano (900 ml) y cristales semilla a 70 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a
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temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de isopropilo/heptano (100 ml/200 ml) para dar el compuesto del título (93,5 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 0,11-0,22 (1H, m), 0,22-0,40 (2H, m), 0,45-0,59 (1H, m), 0,77 (9H, s), 0,92-1,08 (1H, m), 1,15- 1,39 (1H, m), 1,53 (1H, s a), 1,60-1,87 (3H, m), 2,15-2,31 (1H, m), 2,38 (1H, s a), 2,55-2,75 (3H, m), 3,33 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,94-4,25 (4H, m), 6,21 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,63-6,77 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J =7,0, 5,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,34-7,46 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,33 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 12,08 (1H, s a).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 248
Ácido (3 S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (106 mg) en forma de cristales de color blanco a partir de 2-amino-6-metilpiridina (76 mg) y ácido 2-(4-(((4-((1S)-1 -ciclopropil-3- etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 545,2.
Ejemplo 249
Ácido (3 S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (106 mg) en forma de cristales de color blanco a partir de 2-aminopiridina (66 mg) y ácido 2-(4-(((4-((1S)-1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (170 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 531,1.
Ejemplo 250
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
A una solución de ácido 3-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico (20,0 g) en etanol (200 ml) se le añadió ácido sulfúrico (6,59 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y THF (100 ml) y se neutralizó con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (99 ml). Se añadió cloruro sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y THF (50 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (17,1 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 2) Ácido 2,5-difluoro-4-hidroxibenzoico
Se calentó ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (5,00 g), hidróxido sódico (4,54 g) y agua (25 ml) a 160 °C durante 10 min en condiciones de microondas. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con hexano para dar el compuesto del título (4.50 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 6,80 (1H, dd, J = 11,8, 7,0 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 11,4, 7,0 Hz), 11,25 (1H, s a), 12,99 (1H, s a).
etapa 3) 2,5-difluoro-4-metoxibenzoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió yodometano (4,04 ml) a una mezcla de ácido 2,5-difluoro-4-hidroxibenzoico (4,50 g), carbonato potásico (10,7 g) y DMF (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 20 min. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título (5,27 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J = 11,6, 6,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 11,3, 6,8 Hz).
5
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50
etapa 4) Ácido 2,5-difluoro-4-metoxibenzoico
Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (50 ml) a una solución de 2,5-difluoro-4-metoxibenzoato de metilo (5,27 g) en THF (50 ml) y metanol (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 20 min. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,53 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 3,92 (3H, s), 7,21 (1H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 11,6, 7,0 Hz), 13,16 (1H, s a).
etapa 5) N-(2,2-dimetilpropil)-2,5-difluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (354 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2,5-difluoro-4-metoxibenzoico (300 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (292 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,86 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 10,8,
6,1 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz).
etapa 6) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (37,0 mg) en forma de polvo amorfo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2,5-difluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (69,7 mg) y 3- ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (73,1 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,12-0,22 (1H, m), 0,25-0,36 (1H, m), 0,43-0,52 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,83 (9H, s), 0,93-1,06 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28-1,44 (1H, m), 1,49-1,70 (1H, m), 1,71-1,90 (3H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,33-2,82 (5H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, s a), 3,81 (3H, s), 3,99-4,12 (2H, m), 4,00-4,39 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,42 (1H, s a), 6,63 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5,1 Hz),
7,03-7,20 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 11,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 7) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (28,3 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoro-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (37,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 633,3.
Ejemplo 251
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) Ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano (31,2 ml) a una solución de 1,3- difluoro-5-metoxibenceno (5,54 g) en THF (120 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió hielo seco sublimado (8,46 g) a la solución de reacción a través de un tubo de gel de sílice a -78 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/THF. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con hexano y éter diisopropílico para dar el compuesto del título (5,00 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,83 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 11,0 Hz), 13,43 (1H, s a).
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-4-metoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (682 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico (500 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (711 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 8 0,87 (9H, s a), 2,44 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,26 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,76 (1H, s a), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30-7,42 (1H, m).
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etapa 3) 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (191 mg) en forma de polvo amorfo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-4-metoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) y 3- ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (143 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,10-0,21 (1H, m), 0,26-0,34 (1H, m), 0,42-0,53 (1H, m), 0,56-0,66 (1H, m), 0,86 (9H, s), 0,93-1,06 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,47 (1H, m), 1,49-1,66 (1H, m), 1,73-1,91 (3H, m), 2,26-2,34 (1H, m), 2,36-2,55 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,57-2,82 (3H, m), 3,54 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,01-4,29 (6H, m), 5,98 (1H, s), 6,21 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (1H, s), 6,71-6,81 (2H, m), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluoro-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, el compuesto del título (173 mg) se obtuvo en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluoro-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (191 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 633,3.
Ejemplo 252
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-fluoro-3-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) Ácido 2,3-difluoro-4-hidroxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 250, etapa 1, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (1,00 g). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 2) 2,3-difluoro-4-metoxibenzoato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 250, etapa 2, el compuesto del título (422 mg) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de ácido 2,3-difluoro-4-hidroxibenzoico.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,89-3,94 (3H, m), 3,96 (3H, s), 6,78 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,62-7,86 (1H, m).
etapa 3) Ácido 2,3-difluoro-4-metoxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 250, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (387 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 2,3-difluoro-4-metoxibenzoato de metilo (422 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,94 (3H, s), 7,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 13,22 (1H, s a). etapa 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2,3-difluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (455 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2,3-difluoro-4-metoxibenzoico (387 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (376 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,86 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,57 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,8 Hz).
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-fluoro-3-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (188 mg) en forma de polvo amorfo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2,3-difluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) y 3- ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (157 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 8 0,11-0,21 (1H, m), 0,23-0,35 (1H, m), 0,40-0,51 (1H, m), 0,53-0,66 (1H, m), 0,85 (9H, s a), 0,94-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,55 (2H, m), 1,70-1,98 (3H, m), 2,24-2,36 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,59-2,85 (4H, m), 3,06-3,41 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,99-4,38 (4H, m), 4,15 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,48 (1H, s a), 6,526,59 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,71-6,81 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (1H, s a), 8,06 (1H, d, J = 5,4 Hz).
etapa 6) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-fluoro-3-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
5
10
15
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25
30
35
40
45
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (141 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-fluoro-3- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (188 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 633,3.
Ejemplo 253
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2,4-difluoro-3-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) Ácido 2,3,5-trifluoro-4-hidroxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 250, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (4,67 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2,3,4,5-tetrafluorobenzoico (5,00 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 7,47 (1H, dd, J = 10,9, 6,6 Hz), 11,79 (1H, s a), 13,35 (1H, s a). etapa 2) 2,3,5-trifluoro-4-metoxibenzoato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 250, etapa 2, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de ácido 2,3,5-trifluoro-4-hidroxibenzoico (4,67 g). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) Ácido 2,3,5-trifluoro-4-metoxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 250, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (3,66 g) en forma de un sólido de color blanco a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de 2,3,5-trifluoro-4-metoxibenzoato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 4,09 (3H, s), 7,56 (1H, dd, J = 11,0, 5,8 Hz), 13,65 (1H, s a).
etapa 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2,3,5-trifluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (317 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2,3,5-trifluoro-4-metoxibenzoico (300 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (266 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,86 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 9,1, 5,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz).
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2,4-difluoro-3-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (24,0 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2,3,5-trifluoro-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) y 3- ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (136 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,11-0,21 (1H, m), 0,24-0,35 (1H, m), 0,40-0,51 (1H, m), 0,54-0,66 (1H, m), 0,86 (9H, s. a), 0,94-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (2H, d, J = 10,7 Hz), 1,79 (2H, d, J = 11,5 Hz), 1,88 (1H, s a),
2,25-2,35 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,56 (1H, s a), 2,64-2,87 (3H, m), 3,04-3,35 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,01-4,30 (6H, m), 6,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,62 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,207,32 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 6) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2,4-difluoro-3-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il) propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (12,6 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2,4-difluoro-3- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (24,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 651,4.
Ejemplo 254
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-6-metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)propanoico
etapa 1) Ácido 2-cloro-6-metoxinicotínico
A una solución (250 ml) de ácido 2,6-dicloronicotínico (5,00 g) en metanol se le añadió ferc-butóxido de potasio (8,77
5
10
15
20
25
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40
45
g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 h. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en agua y se neutralizó con HCl 1 N. El precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3,15 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 188,0.
etapa 2) 2-cloro-6-metoxinicotinato de bencilo
Del mismo modo que en el ejemplo 59, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (2,05 g) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-cloro-6-metoxinicotínico (1,5 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 278,0.
etapa 3) 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotinato de bencilo A una solución (8 ml) de 2-cloro-6-metoxinicotinato de bencilo (500 mg) en DMF se le añadieron 3-ciclopropil-3-(3- (piperidin-4-ilmetoxi)fenil)propanoato de etilo (656 mg) y carbonato potásico (747 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (920 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 573,3.
etapa 4) Ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotínico
Del mismo modo que en el ejemplo 59, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (781 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotinato de bencilo (92 0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 483,2.
etapa 5) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-6-metoxipiridin-2-il)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (140 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de ácido 2-(4-((3-(1-ciclopropil-3-etoxi-3- oxopropil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotínico (150 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (102 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 255
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) Ácido 4,6-dicloronicotínico
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (665 mg) a una solución de 4,6-dicloronicotinato de metilo (2,97 g) en THF (60 ml) y agua (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 6 N a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido residual se lavó con agua para dar un sólido de color blanco. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se combinó con una solución en acetato de etilo del sólido obtenido anteriormente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (2,60 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,94 (1H, s), 8,81 (1H, s), 13,63- 14,30 (1H, m).
etapa 2) 4,6-dicloronicotinato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de bencilo (1,36 ml) a una mezcla de ácido 4,6-dicloronicotínico (2,0 g), carbonato potásico (2,88 g) y DMF (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 10 min. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (3,06 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,40 (2H, s), 7,32-7,50 (6H, m), 8,87 (1H, s).
etapa 3) 6-cloro-4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo
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Se agitó una mezcla del producto en bruto de 4,6-dicloronicotinato de bencilo (3,06 g), piperidin-4-ilmetanol (1,29 g), carbonato potásico (2,11 g) y DMF (30 ml) a 60 °C durante 1 h. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (3,94 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 4) 6-cloro-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (208 mg) a una solución del producto en bruto (3,94 g) de 6-cloro-4- (4-(hidroximetil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo y 3,4-dihidro-2H- pirano (2,00 ml) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,50 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,29-1,46 (2H, m), 1,47-1,65 (4H, m), 1,66-1,90 (5H, m), 2,89 (2H, t, J = 12,0 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 9,3, 6,1 Hz), 3,44 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,48-3,55 (1H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 3,77-3,90 (1H, m), 4,56 (1H, s a), 5,34 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,31-7,47 (5H, m), 8,50 (1H, s).
etapa 5) 6-metoxi-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de 6-cloro-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il) nicotinato de bencilo (3,37 g) en DMF (10 ml) a una solución al 28% de metóxido sódico en metanol (14,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 50 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (30 ml) y metanol (15 ml), se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (30 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (25 ml). El extracto se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (55 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió bromuro de bencilo (1,02 ml) a una mezcla del residuo obtenido, carbonato potásico (2,46 g) y DMF (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,70 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,29-1,48 (2H, m), 1,48-1,66 (4H, m), 1,66-1,92 (5H, m), 2,77 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 9,2, 6,5 Hz), 3,43 (2H, d, J = 11,9 Hz), 3,47-3,56 (1H, m), 3,56-3,65 (1H, m), 3,84 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,92 (3H, s), 4,57 (1H, s a), 5,32 (2H, s), 6,14 (1H, s), 7,29-7,40 (3H, m), 7,40- 7,49 (2H, m), 8,54 (1H, s).
etapa 6) 4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotinato de bencilo
Se añadió ácido clorhídrico 2 N (12,3 ml) a una solución de 6-metoxi-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)nicotinato de bencilo (2,70 g) en THF (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 40 °C durante 4 h y a 50 °C durante 1 h. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,67 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,05-1,19 (2H, m), 1,42-1,57 (1H, m), 1,62 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,73 (2H, t, J = 11,8 Hz), 3,22 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,35 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,83 (3H, s), 4,45 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,28 (2H, s), 6,20 (1H, s),
7,26-7,52 (5H, m), 8,32 (1H, s).
etapa 7) 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-
metoxinicotinatoil)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotinato de bencilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, el compuesto del título (522 mg) se obtuvo en forma de un aceite de color naranja claro a partir de 4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotinato (576 mg) y metil 3-ciclopropil-3-(2- hidroxipiridin-4-il)propanoato de metilo (329 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,08-0,22 (1H, m), 0,24-0,36 (1H, m), 0,39-0,53 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,91-1,07 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,83 (2H, d, J = 11,8 Hz), 1,96 (1H, s a), 2,25-2,36 (1H, m), 2,622,87 (4H, m), 3,46 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,01-4,19 (4H, m), 5,33 (2H, s), 6,16 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,76
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(1H, d, J = 5,3 Hz), 7,29- 7,49 (5H, m), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,55 (1H, s).
etapa 8) Ácido 4-(4-(((4-(1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotínico 4-(4- (((4-(1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotinatoil)oxi)metil)piperidin-1-il)-6- metoxipiridin-3-carboxilato de bencilo (522 mg) y paladio al 10% carbono (300 mg) se agitaron en THF (15 ml) en una atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente d el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (407 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,08-0,20 (1H, m), 0,22-0,29 (1H, m), 0,31-0,40 (1H, m), 0,44-0,56 (1H, m), 0,951,05 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37-1,49 (2H, m), 1,80 (2H, d, J = 11,8 Hz), 1,88-2,04 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,75 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,83 (2H, t, J = 12,1 Hz), 3,45 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,84 (3H, s), 3,92-4,02 (2H, m), 4,13 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,26 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,33 (1H, s), 12,87 (1H, s a).
etapa 9) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, el compuesto del título (14,5 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6- metoxinicotínico (73 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (67,3 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,09-0,21 (1H, m), 0,24-0,35 (1H, m), 0,42-0,53 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,90-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-2,01 (6H, m), 2,30 (1H, c, J = 8,4 Hz), 2,45 (3H, s), 2,47-2,91 (4H, m), 3,43 (1H, s a), 3,88 (3H, s), 4,00-4,29 (6H, m), 5,79 (1H, s), 6,43 (1H, s a), 6,62 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz).
etapa 10) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin- 4-il) metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (13,5 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2- metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (14,5 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 616,3.
Ejemplo 256
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-metoxi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-metoxi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (30,8 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6- metoxinicotínico (58,7 mg) y N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (53,5 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,12-0,22 (1H, m), 0,26-0,33 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,56-0,66 (1H, m), 0,92-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26-1,52 (2H, m), 1,75 (2H, d, J = 11,7 Hz), 1,83-1,98 (1H, m), 2,27-2,35 (1H, m), 2,58-2,81 (4H, m), 3,17 (2H, s a), 3,90 (3H, s), 4,02-4,11 (2H, m), 4,14 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,83-5,05 (2H, m), 5,84 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,2, 5,0 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,03-8,08 (2H, m), 8,42 (1H, d, J = 4,4 Hz).
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-metoxi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)piridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (18,6 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-metoxi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)piridin-4- il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (30,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,2.
Ejemplo 257
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpirimidin-4-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (21 mg) en
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forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpirimidin-4-amina (68 mg) y ácido 4-(4-(((4- (1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotínico (115 mg) obtenido en el ejemplo 255, etapa 8. EM (IEN+): [M+H]+ 617,2.
Ejemplo 258
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (718 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (865 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (500 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 315,2.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metilfenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 245, etapa 12 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (70 mg) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (155 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (113 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 599,3.
Ejemplo 259
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-hidroxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 4-(benciloxi)-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (478 mg) en forma de un sólido de color blanco grisáceo a partir de ácido 4-(benciloxi)-2-fluorobenzoico (2,0 g) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2- amina (724 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 407,2.
etapa 2) 3-(2-((1-(5-(benciloxi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)- 3-ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 245, etapa 12, se obtuvo el compuesto del título (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (176 mg) y 4- (benciloxi)-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (215 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 719,5.
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-hidroxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 199, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (155 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-(2-((1-(5-(benciloxi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (180 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 629,4.
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-hidroxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (6,3 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- hidroxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (15 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 601,3.
Ejemplo 260
Ácido 3-(2-((1-(5-ciano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
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etapa 1) 4-ciano-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (503 mg) en forma de un sólido de color naranja claro a partir de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (500 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (360 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,88 (9H, s), 2,36 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,7 Hz).
etapa 2) 3-(2-((1-(5-ciano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (235 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 4-ciano-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) y 3-ciclopropil-3- (2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (153 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,11-0,22 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,55-0,67 (1H, m), 0,85 (9H, s), 0,93-1,06 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,39 (1H, m), 1,53-1,68 (1H, m), 1,74-1,94 (3H, m), 2,04 (1H, s),
2,26-2,35 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,41-2,65 (2H, m), 2,66-2,81 (3H, m), 3,46 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,02-4,12 (2H, m), 4,12-4,27 (4H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,72-6,81 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,1 Hz).
etapa 3) Ácido 3-(2-((1-(5-ciano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (44,8 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de 3-(2-((1-(5-ciano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (50,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 610,3.
Ejemplo 261
Ácido 3-(2-((1-(5-carbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
etapa 1) N1-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N1-(6-metilpiridin-2-il)bencen-1,4-dicarboxamida
Se añadió solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (235 pl) a una mezcla de 4-ciano-N-(2,2-dimetilpropil)-
2- fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg), carbonato potásico (96 mg) y DMSO (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la solución de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (134 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,81 (9H, s), 2,27 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,90-7,02 (2H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,44-7,60 (4H, m), 8,00 (1H, s a).
etapa 2) 3-(2-((1-(5-carbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-
3- ciclopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (50,4 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de N1-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N1-(6-metilpiridin-2-il)bencen-1,4- dicarboxamida (134 mg) y 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (130 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,11-0,23 (1H, m), 0,25-0,34 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,56-0,67 (1H, m), 0,85 (9H, s a), 0,95-1,04 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24-1,41 (1H, m), 1,52-1,70 (1H, m), 1,74-1,93 (3H, m), 2,31 (1H, c, J = 8,0 Hz), 2,40 (3H, s), 2,43-2,87 (5H, m), 3,47 (1H, s a), 3,97-4,31 (6H, m), 5,50 (1H, s a), 6,00 (1H, s a), 6,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,21-7,27 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,3 Hz).
etapa 3) Ácido 3-(2-((1-(5-carbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (20,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(2-((1-(5-carbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (50,4 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 628,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 262
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(metilsulfanil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-(2-((1-(5-bromo-2-formilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-cidopropilpropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (960 mg) en forma de un aceite de color pardo a partir de 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (730 mg) obtenido en el ejemplo 250, etapa 1 y 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (580 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,11-0,22 (1H, m), 0,25-0,35 (1H, m), 0,41-0,53 (1H, m), 0,54-0,67 (1H, m), 0,93-1,05 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-1,72 (2H, m), 1,89-2,03 (3H, m), 2,26-2,37 (1H, m), 2,63-2,82 (2H, m), 2,93 (2H, td, J = 12,0, 1,9 Hz), 3,28-3,39 (2H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,22 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,62-6,65 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 5,3, 1,4 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,4 Hz), 10,21 (1H, d, J = 0,6 Hz).
etapa 2) Ácido 4-bromo-2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)benzoico A una solución de 3-(2-((1-(5-bromo-2-formilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (750 mg), dihidrogenofosfato sódico (873 mg) y 2-metilbut-2-eno (1,55 ml) en ferc-butanol (12 ml), acetona (4 ml) y agua (4 ml) se le añadió clorito de sodio (395 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió tiosulfato de sodio y la mezcla se diluyó con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (715 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+531,2.
etapa 3) Ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfanil)benzoico
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de ácido 4-bromo-2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)benzoico (230 mg) en DMSO (2 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (82 mg) y fluoruro de cinc (II) (36 mg) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (48 mg) en forma de un aceite de color pardo.
EM (IEN+): [M+H]+499,3.
etapa 4) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(metilsulfanil)fenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, el compuesto del título (32 mg) se obtuvo en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (69 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfanil) benzoico (48 mg).
EM (IEN+): [M+H]+631,3.
Ejemplo 263
Ácido 3-(2-((1-(5-bromo-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (85 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (242 mg) y ácido 4-bromo-2- (4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)benzoico (360 mg) obtenido en el ejemplo 262, etapa 2.
EM (IEN+): [M+H] +663,2.
Ejemplo 264
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-formil-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-(2-((1-(5-bromo-2-formilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoato de etilo (210 mg) obtenido en el ejemplo 262, etapa 1, en DMSO (3 ml) se le añadieron metanosulfinato de sodio (208 mg) y yoduro de cobre (I) (82 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (165 mg) en forma de un aceite de color amarillo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
claro.
EM (IEN+): [M+H] +515,2.
etapa 2) Ácido 2-(4-(((4-(1-cidopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfonil)benzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, el compuesto del título (135 mg) se obtuvo en forma de un aceite incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-formil-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (165 mg).
EM (IEN+): [M+H]+531,2.
etapa 3) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-
4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (71 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (91 mg) y ácido 2-(4-(((4-(1- ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfonil) benzoico (153 mg).
EM (IEN+): [M+H] +663,2.
Ejemplo 265
Ácido 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-
3- ciclopropilpropanoico
etapa 1) 4-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (200 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (370 mg) y ácido 4-cloro-2,6- difluorobenzoico (200 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,88 (9H, s), 2,39 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,69-6,86 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz).
etapa 2) 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2-dimetilpropil) (6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-
4- il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 4-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (200 mg), 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (188 mg) obtenido en el ejemplo 250, etapa 1 y carbonato de cesio (185 mg) se agitó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 80 °C, se diluyó con acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (285 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+665,3.
etapa 3) Ácido 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (143 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoato de etilo (150 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 637,3.
Ejemplo 266
Ácido 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-
ciclopropilpropanoico
etapa 1) 4-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (258 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro a partir de ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico (587 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (300 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 335,1.
etapa 2) Ácido 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)- 3-ciclopropilpropanoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Del mismo modo que en el ejemplo 245, etapa 12 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (113 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de 3-ciclopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo (99 mg) y 4-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (100 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 267
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-(difluorometoxi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
A una solución (2 ml) de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-
hidroxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (100 mg) obtenido en el ejemplo 259, etapa 3 y (difluoro)acetato de cloro metilo (101 ml) en DMA se le añadió carbonato de cesio (155 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). El residuo obtenido se fraccionó por HPLC (C18, fase móvil: agua/acetonitrilo (sistema que contiene TFA al 0,1%)). A la fracción obtenida se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (55 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir del aceite de color amarillo claro obtenido (57 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 651,3.
Ejemplo 268
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)etoxi)- piridin-4-il)propanoico
etapa 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-formilpiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
A una solución de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il}benzamida (210 mg) obtenida en el ejemplo 110, etapa 2 y trietilamina (0,69 ml) en DMSO (3 ml) se le añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (314 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se añadió tiosulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (230 mg) en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,81 (9H, s), 1,42-1,96 (4H, m), 2,18-2,31 (1H, m), 2,32-2,80 (6H, m), 3,20-3,49 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,04-4,38 (2H, m), 6,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,32 (1H, s a), 6,51 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,28-7,33 (1H, m), 9,69 (1H, d, J = 1,0 Hz).
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
A una solución de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-formilpiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (230 mg) en THF (10 ml) se le añadió solución en THF de bromuro de metilmagnesio 1 M (1,97 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (164 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,81 (9H, s), 1,04-1,65 (8H, m), 1,66-1,81 (1H, m), 2,29-2,73 (6H, m), 3,26-3,70 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,05-4,41 (2H, m), 6,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,34 (1H, s a), 6,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,4 Hz).
etapa 3) 3-ciclopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il) etoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (95 mg) en forma de un polvo amorfo de color pardo a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2- il)benzamida (164 mg) y 3-ciclopropil-3-(2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo (176 mg).
EM (IEN+): [M+H]+657,4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (86 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)etoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (95 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 629,3.
Ejemplo 269
Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-metoxi- propanoico
etapa 1) 3-(3-(benciloxi)fenil)-3-metoxipropanoato de etilo
Una mezcla de 3-(3-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipropanoato de etilo (2,5 g) yodometano (4,73 g), óxido de plata (1) (3,86 g) y tolueno (50 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 15 h. El material insoluble se eliminó y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,81 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,18 - 1,27 (3 H, m), 2,56 (1 H, dd, J = 15,3, 4,6 Hz), 2,77 (1 H, dd, J = 15,3, 9,2 Hz), 3,22 (3 H, s), 4,09 - 4,25 (2 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 9,2, 4,6 Hz), 5,07 (2 H, s), 6,86 - 6,95 (2 H, m), 6,95 - 7,01 (1 H, m), 7,18 -7,49 (6 H, m).
etapa 2) 3-(3-hidroxifenil)-3-metoxipropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (900 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-(3-(benciloxi)fenil)-3-metoxipropanoato de etilo (1,8 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,10 - 1,17 (3 H, m), 2,53 -2,71 (2 H, m), 3,09 (3 H, s), 3,98 -4,09 (2 H, m), 4,46 (1 H, dd, J = 8,7, 5,2 Hz), 6,63 - 6,77 (3 H, m), 7,14 (1 H, td, J = 7,5, 0,8 Hz), 9,40 (1 H, s).
etapa 3) Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- metoxipropanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (98 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4- metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (110,1 mg) y 3-(3-hidroxifenil)-3-metoxipropanoato de etilo (63,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 604,4.
Ejemplo 270
Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-etoxi- propanoico
etapa 1) 3-(3-hidroxifenil)-3-etoxipropanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 269, etapa 1 y ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (660 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-(3-(benciloxi)fenil)-3-hidroxipropanoato de etilo (2,5 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,05 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,10 - 1,19 (3 H, m), 2,53 - 2,68 (2 H, m), 3,19 - 3,34 (2 H, m), 3,95 -4,13 (2 H, m), 4,57 (1 H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz), 6,62 -6,76 (3 H, m), 7,08 -7,17 (1 H, m), 9,38 (1 H, s).
etapa 2) Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- etoxipropanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (99,8 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4- metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (103,6 mg) y 3-etoxi-3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (63,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 618,3.
Ejemplo 271
Ácido 3-metoxi-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
etapa 1) 4-(((4-formilpiridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 4-(((4-cianopiridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (6,30 g) obtenido en el ejemplo 245, etapa 1, en tolueno (25 ml) se le añadió una solución 1,5 M (14,6 ml) de hidruro de diisobutilaluminio en
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tolueno a -78 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió una solución 1,5 M (6,6 ml) de diisobutilaluminio en tolueno a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio y tartrato de sodio y potasio a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,00 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,20-1,37 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,74-1,88 (2H, m), 1,89-2,07 (1H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 4,04-4,27 (4H, m), 7,13 (1H, t, J = 1,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,2, 1,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,01 (1H, s).
etapa 2) 4-(((4-(3-etoxi-1-hidroxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de diisopropilamina (0,96 ml) en THF (10 ml) se le añadió solución 1,6 M de n- butillitio hexano (2,93 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió acetato de etilo (6,11 ml) a - 78 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. A esto se le añadió una solución de 4-(((4-formilpiridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,00 g) en THF (8 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (307 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+409,2.
etapa 3) 4-(((4-(3-etoxi-1-metoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 4-(((4-(3-etoxi-1-hidroxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (307 mg) en tolueno (5 ml) se le añadieron yodometano (0,231 ml) y óxido de plata (I) (343 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 h. Se añadieron más yodometano (0,462 ml) y óxido de plata (I) (172 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (128 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+423,2.
etapa 4) 3-(2-((1-(2-formil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-metoxipropanoato de etilo
A una solución de 4-(((4-(3-etoxi-1-metoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (12 8 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a presión reducida. Se realizó dos veces destilación azeotrópica de tolueno. Al residuo obtenido se le añadieron DMSO (3 ml), 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (92 mg) y carbonato potásico (166 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (89 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+457,2.
etapa 5) Ácido 2-(4-(((4-(3-etoxi-1-metoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, el compuesto del título (86 mg) se obtuvo en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-(2-((1-(2-formil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3-metoxipropanoato de etilo (89 mg).
EM (IEN+): [M+H]+473,2.
etapa 6) Ácido 3-metoxi-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4-metilpiridin-2-il) (2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (31 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (104 mg) y ácido 2-(4-(((4- (3-etoxi-1-metoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (86 mg).
EM (IEN+): [M+H] + 617,2.
Ejemplo 272
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etoxipropanoico
etapa 1) 4-(((4-(1,3-dietoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Del mismo modo que en el ejemplo 271, etapa 3, se obtuvo el compuesto del título (720 mg) en forma de una mezcla de sustancias similar a goma de color amarillo claro a partir de 4-(((4-(3-etoxi-1-hidroxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,31 g) obtenido en el ejemplo 271, etapa 2 y yodoetano (3,6 ml).
EM (IEN+): [M+H]+ 437,3.
etapa 2) 3-etoxi-3-(2-((1-(2-formil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 271, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (136 mg) en forma de una sustancia gomosa incolora a partir de 4-(((4-(1,3-dietoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (720 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 471,3.
etapa 3) Ácido 2-(4-(((4-(1,3-dietoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 271, etapa 5, se obtuvo el compuesto del título (129 mg) en forma de una sustancia gomosa incolora a partir de 3-etoxi-3-(2-((1-(2-formil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo (135 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 487,3.
etapa 4) Ácido 3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)-3-etoxipropanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (28 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco grisáceo a partir de ácido 2-(4-(((4-(1,3-dietoxi-3-oxopropil)piridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (128 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (70,3 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 619,3.
Ejemplo 273
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-5-
fluoropiridin-4-il)propanoico
etapa 1) ciclopropil(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución (1,6 M, 29,5 ml) de n-butillitio en hexano a una solución de diisopropilamina (6,60 ml) en THF (80 ml) a -15 °C y la mezcla se agitó a -15 °C durante 5 min. Se añadió una solución de 5-fluoro-2-metoxipiridina (5,00 g) en THF (30 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C durante 15 min y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1,5 h. Se añadió una solución de ciclopropanocarbaldehído (3,53 ml) en THF (15 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a -78 °C durante 20 min y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (8,87 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 0,25-0,52 (4H, m), 0,94-1,14 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,30 (1H, dd, J = 6,9, 5,0 Hz), 5,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz).
etapa 2) ciclopropil(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanona
A una solución de ciclopropil(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol (cantidad completa) obtenido en el ejemplo 273, etapa 1 y trietilamina (55,2 ml) en DMSO (200 ml) se le añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (31,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto (7,49 g) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,07-1,22 (4H, m), 2,56-2,67 (1H, m), 3,88 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,9 Hz).
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En atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de hidruro sódico al 60% (aceitoso) (2,76 g) en THF (100 ml) se le añadió dietilfosfonoacetato de etilo (15,2 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. A la solución incolora obtenida se le añadió ciclopropil(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanona (cantidad completa) obtenida en el ejemplo 273, etapa 2, a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 4) 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)propanoato de etilo
A una solución de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il) acrilato de etilo (cantidad completa) obtenido en el ejemplo 273, etapa 3, en ácido acético (100 ml) se le añadió polvo de cinc (50,2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,72 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,05-0,16 (1H, m), 0,23-0,41 (2H, m), 0,47-0,58 (1H, m), 0,99-1,08 (1H, m), 1,08
(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,51-2,59 (1H, m), 2,73-2,90 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,90-4,07 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 4,9 Hz),
8,05 (1H, s).
etapa 5) 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)propanoato de etilo (5,72 g) en DMF (10 ml) se le añadió cloruro de piridinio (24,7 g) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo a 0 °C y el precipitado resultante se eliminó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,29 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,07-0,18 (1H, m), 0,21-0,31 (1H, m), 0,35-0,44 (1H, m), 0,47-0,60 (1H, m), 0,93
1,05 (1H, m), 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,35-2,46 (1H, m), 2,66-2,86 (2H, m), 3,90-4,09 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,9
Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,0 Hz), 11,14 (1H, s a).
etapa 6) 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)propanoato de etilo
El racemato (3,09 g) de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)propanoato de etilo se fraccionó por HPLC (columna: CHIRALPAK AS (CC001), 50 mmID*500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2- propanol = 950/50) para dar el compuesto del título (tR1: 1,36 g) que tiene un tiempo de retención menor y el compuesto del título (tR2: 1,38 g) que tiene un tiempo de retención mayor.
etapa 7) 4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)-5-fluoropiridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (1,09 g) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)propanoato de etilo (1,08 g) que tiene un tiempo de retención mayor y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (895 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,14-0,24 (1H, m), 0,26-0,37 (1H, m), 0,39-0,52 (1H, m), 0,54-0,68 (1H, m), 0,97-1,12 (1H, m), 1,13- 1,35 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,79 (2H, d, J = 13,1 Hz), 1,86-2,01 (1H, m), 2,502,60 (1H, m), 2,64-2,82 (4H, m), 4,00-4,16 (6H, m), 6,62 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,5 Hz).
etapa 8) Hidrocloruro de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)-5-fluoropiridin-2- il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,09 g) en acetato de etilo (3,0 ml) se le añadió solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3,02 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente de la solución de reacción se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un polvo amorfo incoloro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 9) 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-formil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (724 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de un producto en bruto (cantidad completa) de hidrocloruro de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2- (piperidin-4-ilmetoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo y 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (448 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,15-0,24 (1H, m), 0,28-0,37 (1H, m), 0,42-0,50 (1H, m), 0,58-0,68 (1H, m), 1,01-1,14 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,57-1,72 (2H, m), 1,87-2,02 (3H, m), 2,50-2,62 (1H, m), 2,79 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,37 (2H, d, J = 11,9 Hz), 3,86 (3H, s), 4,02-4,12 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hz), 10,14 (1H, s).
etapa 10) Ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)-5-fluoropiridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4- metoxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (552 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-formil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoato de etilo (724 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 0,07-0,18 (1H, m), 0,25-0,33 (1H, m), 0,34-0,43 (1H, m), 0,48-0,59 (1H, m), 1,001,26 (1H, m), 1,08 (4H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-1,61 (2H, m), 1,90-2,16 (3H, m), 2,51-2,61 (2H, m), 2,76-2,90 (2H, m), 3,02-3,20 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,97 (2H, ddquin, J = 10,6, 7,1, 3,7 Hz), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,4 Hz).
etapa 11) 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (93,1 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 2-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)-5-fluoropiridin-2-
il)oxi)metil)piperidin-1-il)-4-metoxibenzoico (100 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (83,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,14-0,25 (1H, m), 0,26-0,37 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,57-0,67 (1H, m), 0,86 (9H, s), 1,00-1,11 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,86 (5H, m), 2,29-2,68 (3H, m), 2,53-2,61 (1H, m), 2,78 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,10-3,34 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,01-4,15 (4H, m), 4,27 (2H, d, J = 15,8 Hz), 6,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,80 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J =
1,6 Hz), 8,32 (2H, d, J = 4,8 Hz).
etapa 12) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)-5-fluoropiridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (89,4 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (93,1 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 620,3.
Ejemplo 274
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il}metoxi)-5-
fluoropiridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 135, etapa 1 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (83 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanquecino a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroximetil)piperidin-1- il)-4-metoxi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (106,6 mg) y 3-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo (69,8 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 633,3.
Ejemplo 275
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-2-
fluorofenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (180 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)propanoato de metilo (103 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 632,3.
Ejemplo 276
Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-4-
metoxibutanoico
etapa 1) 2-metoxi-1-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)etanona
A una solución de metoxiacetato de metilo (3,79 g) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota bromuro de (3- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)magnesio 0,5 M (80 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente, el material insoluble se eliminó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera
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saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (9,0 g) en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 2) (2Z)-4-metoxi-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)but-2-enoato de etilo
A una suspensión de hidruro sódico (aceitoso) (2,88 g) en THF (100 ml) se le añadió 2-metoxi-1-(3-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)fenil)etanona (9,0 g) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió (dietoxifosforilo) acetato de etilo (16,1 g) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 15 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (11,0 g) en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) (2Z)-3-(3-hidroxifenil)-4-metoxibut-2-enoato de etilo
A una solución de (2Z)-4-metoxi-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)but-2-enoato de etilo (11,0 g) en ácido acético (50 ml) se le añadió lentamente polvo de cinc (22,5 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (390 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,20 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,49 (2 H, s), 3,72 (3 H, s), 4,12 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 5,02 (1 H, s. a.), 6,52 (1 H, s), 6,66 (1 H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 1,9 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1 H, t, J=7,9 Hz).
etapa 4) 3-(3-hidroxifenil)-4-metoxibutanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (380 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de (2Z)-3-(3-hidroxifenil)-4-metoxibut-2-enoato de etilo (390 mg).
EM (IEN-): [M-H]- 237,1.
etapa 5) Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-4- metoxibutanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (235 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(3-hidroxifenil)-4-metoxibutanoato de etilo (109 mg).
EM (IEN+): [M+H]+618,3.
Ejemplo 277
Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-metil- butanoico
etapa 1) 3-(3-metoxifenil)-3-metilbutanoato de etilo
Una solución de 5-(2-(3-metoxifenil)propan-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (5,4 g) en DMF (20 ml) y etanol (10 ml) se agitó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo y la mezcla se lavó con agua. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,2 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,11 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (6 H, s), 2,59 (2 H, s), 3,80 (3 H, s), 4,00 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 6,74 (1 H, ddd,J= 8,2, 2,5, 0,8 Hz), 6,92 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 6,96 (1 H, ddd, J=7,8, 1,8, 0,8 Hz), 7,18 - 7,28 (1 H, m).
etapa 2) 3-(3-hidroxifenil)-3-metilbutanoato de etilo A una solución de 3-(3-metoxifenil)-3-metilbutanoato de etilo (3,2 g) y dodecan-1-tiol (13,7 g) en tolueno (100 ml) se le añadió cloruro de aluminio (5,42 g) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,6 g) en forma de un aceite incoloro.
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 1,11 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (6 H, s), 2,59 (2 H, s), 4,00 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 4,98 (1 H, s), 6,66 (1 H, ddd, J= 8,0, 2,5, 0,8 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 6,90 -6,96 (1 H, m), 7,11 -7,22 (1 H, m).
etapa 3) Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- metilbutanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (241 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-(3-hidroxifenil)-3-metilbutanoato de etilo (100 mg).
EM (IEN+): [M+H] +602,4.
Ejemplo 278
Ácido (3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3- il)acético
etapa 1) (3-(3-(benciloxi)fenil)oxetan-3-il)acetato de etilo
A una solución de d¡-|j-cloro-b¡s[r|2,n2-(c¡cloocta-1,5-d¡eno)rod¡o] (73,5 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió solución acuosa 1,5 M de hidróxido potásico (3,73 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de oxetan-3-ilidenoacetato de etilo (530 mg) y ácido 3- benciloxifenilborónico (1,7 g) en 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera saturada a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,32 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,13 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (2 H, s), 3,97 - 4,05 (2 H, m), 4,81 - 4,87 (2 H, m), 4,99 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,05 (2 H, s), 6,72 - 6,77 (1 H, m), 6,78 - 6,81 (1 H, m), 6,86 (1 H, ddd, J=8,3, 2,5, 0,7 Hz), 7,22 - 7,28 (1 H, m), 7,29 - 7,47 (5 H, m).
etapa 2) (3-(3-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 2, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (818 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de (3-(3-(benciloxi)fenil)oxetan-3-il)acetato de etilo (1,32 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,13 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,10 (2 H, s), 4,02 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 4,86 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 5,00 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,42 (1 H, s), 6,63 - 6,70 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,20 (1 H, t, J=7,9 Hz).
etapa 3) Ácido (3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)oxetan-3-il)acético
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (114 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de (3-(3-hidroxifenil)oxetan-3-il)acetato de etilo (80 mg).
EM (IEN+): [M+H]+616,3.
Ejemplo 279
Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) metil-1-(2-formil-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-carboxilato
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (7,2 g) en forma de un aceite incoloro a partir de metil-3-metilpiperidin-4-carboxilato (8,42 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 292,2.
etapa 2) Ácido trans-4-metoxi-2-((3SR,4RS)-4-(metoxicarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoico
A una solución de metil-1-(2-formil-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-carboxilato (4,3 g) obtenido en la etapa 1 en acetonitrilo (120 ml) se le añadió ácido peryódico (7,4 g) y cloroformiato de piridinio (64 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido de color amarillo claro y ácido 4-metoxi-2-((3RS,4RS)-4-(metoxicarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoico (1,2 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.
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Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto en bruto a partir de ácido 4-metoxi-2-((3SR,4RS)-4-(metoxicarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoico (150 mg) obtenido en etapa 2.
EM (IEN+): [M+H]+ 454,3.
etapa 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4SR)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
Una solución de (3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 3 y borohidruro de litio (32,0 mg) en THF (4 ml) se agitó a 60 °C durante 4 h, se añadió borohidruro de litio (10,7 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (205,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 426,3.
etapa 5) (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3- metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (199,2 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4SR)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2- il)benzamida (205,2 mg) obtenido en la etapa 4.
EM (IEN+): [M+H]+ 628,4.
etapa 6) ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3- metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (38,5 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (49,0 mg) obtenido en la etapa 5.
EM (IEN+): [M+H]+ 614,3.
Ejemplo 280
Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) (3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (538,3 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 4-metoxi-2-((3RS,4RS)-4-(metoxicarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoico (400 mg) obtenido en el ejemplo 279, etapa 2.
EM (IEN+): [M+H]+ 454,7.
etapa 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4RS)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 279, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (472,9 mg) en forma de un sólido de color blanco a partir de (3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4- carboxilato de metilo (538,3 mg) obtenido en la etapa 1.
EM (IEN+): [M+H]+ 426,3.
etapa 3) (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3- metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (51,2 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4RS)-4-(hidroximetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2- il)benzamida (150 mg) obtenido en la etapa 2.
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Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (34,5 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (51,2 mg) obtenido en la etapa 3.
EM (IEN+): [M+H]+ 614,3.
Ejemplo 281
Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3,3-difluoropiperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico
etapa 1) 2-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxibenzaldehído
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 1, se obtuvo el compuesto del título (50,5 mg) en forma de un aceite de color amarillo a partir de 4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidina (0,376 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 376,1.
etapa 2) Ácido 2-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxibenzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de un producto en bruto a partir de 2-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxibenzaldehído (50,5 mg) obtenido en la etapa 1.
EM (IEN+): [M+H]+ 392,2.
etapa 3) 2-(3,3-difluoro-4-(fenoximetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (44,7 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de ácido 2-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoxibenzoico obtenido en la etapa 2.
EM (IEN+): [M+H]+ 538,3.
etapa 4) 2-(3,3-difluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
Una solución de 2-(3,3-difluoro-4-(fenoximetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida (44,7 mg) obtenido en la etapa 3 y paladio-carbono (20 mg) en metanol (2 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un producto en bruto.
EM (IEN+): [M+H]+ 448,2.
etapa 5) Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)-3,3-difluoro- piperidin-4-il)metoxi)fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 279, etapa 5 a etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (8,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 2-(3,3-difluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoxi- N-(piridin-2-il)benzamida obtenida en la etapa 4.
EM (IEN+): [M+H]+ 636,4.
Ejemplo 282
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)azetidin-3-il)metoxi)fenil)pro- panoico
etapa 1) 1-(2-formil-5-metoxifenil)azetidina-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de hidrocloruro de azetidina-3-carboxilato de metilo (1,48 g), 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1,65 g), carbonato de cesio (7,95 g), yoduro de tetrabutilamonio (360 mg) y DMSO(30 ml) se agitó a 120 °C durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, carbonato potásico (2,70 g) yodometano (1,22 ml) y DMF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,00 g) en forma de un aceite de color amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM (IEN+): [M+H]+ 250,1.
etapa 2) Ácido 4-metoxi-2-(3-(metoxicarbonil)azetidin-1-il)benzoico
Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo a partir de 1-(2-formil-5-metoxifenil)azetidin-3-carboxilato de metilo (1,00 g). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
etapa 3) 1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)azetidin-3-carboxilato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (302 mg) y un producto en bruto (cantidad completa) de ácido 4-metoxi-2-(3-(metoxicarbonil)azetidin-1-il)benzoico. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 412,3.
etapa 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
A una solución de un producto en bruto (cantidad completa) de 1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)azetidin-3-carboxilato de metilo en THF (5 ml) se le añadió tetrahidroborato de litio (36,0 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano)para dar el compuesto del título (146 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 384,3.
etapa 5) etil-3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)azetidin-3-il)metoxi)- fenil)propanoato
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, el compuesto del título (71,2 mg) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida (73,2 mg) y (3RS)-3-ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de etilo (45,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,6.
etapa 6) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil) (piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)azetidin-3-il)metoxi)- fenil)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (55,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- azetidin-3-il)metoxi)fenil)propanoato de etilo (71,2 mg). Em (IEN+): [M+H]+ 572,3.
Ejemplo 283
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)- propanoico
etapa 1) 2-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-metoxibenzaldehído
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (1,86 g) en forma de un aceite de color amarillo a partir de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1,78 g) y pirrolidin-3-ilmetanol (1,06 g).
EM (IEN+): [M+H]+ 236,2.
etapa 2) 2-(3-(((ferc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)-4-metoxibenzaldehído
A una solución de 2-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-metoxibenzaldehído (1,86 g) e imidazol (1,08 g) en DMF (20 ml) se le añadió ferc-butil(cloro)dimetilsilano (1,79 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,53 g) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM (IEN+): [M+H]+ 350,2.
etapa 3) Ácido 2-(3-(((ferc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)-4-metoxibenzoico
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Del mismo modo que en el ejemplo 262, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (619 mg) en forma de un aceite de color pardo a partir de 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)-4-metoxibenzaldehído (2,41 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 0,08 (6H, s), 0,91 (9H, s), 1,79 -1,92 (1H, m), 2,12 - 2,25 (1H, m), 2,60 - 2,71 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J = 10,1, 6,5 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 7,0 Hz), 3,25 -3,33 (1H, m), 3,60 - 3,72 (2H, m), 3,86 (3H, s), 6,87 - 6,92 (2H, m), 8,21 -8,25 (1H, m).
etapa 4) 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro a partir de N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (557 mg) y ácido 2-(3-(((terc- butil(dimetil)silil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)-4-metoxibenzoico (619 mg). Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (IEN+): [M+H]+ 512,3.
etapa 5) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida
A una solución de un producto en bruto (cantidad completa) de 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)-N- (2,2-dimetilpropil)-4-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida en THF (8 ml) se le añadió solución en THF de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (3,39 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano)para dar el compuesto del título (337 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco.
EM (IEN+): [M+H]+ 398,4.
etapa 6) 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)- propanoato de metilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (110 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo a partir de N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)-4-metoxi-N-(piridin-2- il)benzamida (81,2 mg) y 3-ciclopropil-3-(3-hidroxifenil)propanoato de metilo (45,0 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 600,6.
etapa 7) Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metoxi)- fenil)propanoico Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (78,9 mg) en forma de un aceite incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)propanoato de metilo (110 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 586,3.
Ejemplo 284
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
A ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotínico (105,4 mg) en THF (872 |jl) se le añadió 1-cloro-N,N-2-trimetilpropilamina (33,4 |j¡) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (2,18 ml), se añadió N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina (50,3 mg) y trietilamina (36,5 jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+ 658,6.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4- il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (63,7 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)- 2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (72,5 mg).
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Ejemplo 285
Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-((cidopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Mediante un método similar al del ejemplo 284, etapa 1 y ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (61,5 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco a partir de ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin- 2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6-metoxinicotínico (102,7 mg) y N-(ciclopropilmetil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina (44,9 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 614,3.
Ejemplo 286
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
En atmósfera de nitrógeno, el ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-6- metoxinicotínico (200 mg) obtenido en el ejemplo 255, etapa 8, se disolvió en tolueno (5 ml) y se añadió 1-cloro- N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (83 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h, se añadió N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-dimetilpirimidin-4-amina (120 mg) obtenida en el ejemplo 228, etapa 1 y trietilamina (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (165 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM (IEN+): [M+H]+659,4.
etapa 2) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4- il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (90 mg) en forma de un polvo amorfo incoloro a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)carbamoil)-2- metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (165 mg).
EM (IEN+): [M+H]+631,3.
Ejemplo 287
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipirimidin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
etapa 1) (1-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol
A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5,00 g) y trietilamina (4,59 ml) en THF (50 ml) se le añadió una solución de piperidin-4-ilmetanol (2,53 g) en THF (20 ml) a 0 °C. En atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, a la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,31-1,46 (3H, m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,56 (2H, s a), 4,54 (2H, d, J = 13,3 Hz), 4,71 (1H, d, J = 11,8 Hz), 8,22 (1H, s).
etapa 2) (1-(5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol
Se añadió una solución al 28% de metóxido sódico en metanol (44,5 ml) a una solución de un producto en bruto (cantidad completa) de (1-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol obtenido en el ejemplo 287, etapa 1, en THF (50 ml) a 0 °C. En atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,43 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,29-1,46 (3H, m), 1,72-1,91 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,48-3,61 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 13,3 Hz), 8,17 (1H, s).
etapa 3) 5-bromo-2-metoxi-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina
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A una solución de (1-(5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol (3,00 g) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,82 ml) en THF (30 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónicomonohidrato (378 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,70 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,39 (2H, c, J = 12,0 Hz), 1,49-1,99 (8H, m), 2,92 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,51 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,74 (1H, s a), 3,85 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,91 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 12,8 Hz), 4,58 (1H, s a), 8,17 (1H, s).
etapa 4) 2-metoxi-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de metilo
(1-(5-bromo-2-metoxipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol (530 mg), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (112 mg), trietilamina (956 pl), metanol (2,00 ml) y DMF (8 ml) se agitaron en atmósfera de monóxido de carbono (0,5 MPa) a 120 °C durante 7 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,29-1,45 (2H, m), 1,47-1,60 (4H, m), 1,65-2,00 (5H, m), 3,02 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,51 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,80-3,86 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,06-4,20 (2H, m), 4,57 (1H, s a), 8,60 (1H, s).
etapa 5) 4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de bencilo
A una solución de un producto en bruto (cantidad completa) de 2-metoxi-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo en THF (10 ml) y metanol (5,0 ml) se le añadió solución acuosa al 1 N de hidróxido sódico (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y al residuo se le añadió DMF (15 ml), carbonato potásico (379 mg) y bromuro de bencilo (244 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida y al residuo se le añadió metanol (5 ml) y ácido p-toluenosulfónicomonohidrato (26,1 mg) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el
compuesto del título (200 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,98-1,24 (2H, m), 1,55-1,77 (3H, m), 2,94 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,17-3,27 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,92-4,10 (2H, m), 4,37-4,52 (1H, m), 5,28 (2H, s), 7,31-7,49 (5H, m), 8,48 (1H, s).
etapa 6) 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de bencilo
Del mismo modo que en el ejemplo 45, etapa 6, se obtuvo el compuesto del título (198 mg) en forma de un aceite de color naranja claro a partir de 4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de bencilo (200 mg) y 3- ciclopropil-3-(2-hidroxipiridin-4-il)propanoato de etilo (158 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 50,06-0,22 (1H, m), 0,24-0,37 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,54-0,66 (1H, m), 0,91-1,05 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (2H, c, J = 12,0 Hz), 1,86 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,01-2,15 (1H, m), 2,23-2,37 (1H, m), 2,61-2,81 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 12,9 Hz), 3,95 (3H, s), 4,02-4,20 (6H, m), 5,30 (2H, s), 6,61 (1H, s), 6,76 (1H, s a), 7,30-7,47 (5H, m), 8,04 (1H, s a), 8,65 (1H, s).
etapa 7) Ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-5- carboxílico
Se agitó 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de bencilo (198 mg) y paladio al 10% carbono (100 mg) en acetato de etilo (5,0 ml) en atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (149 mg) en forma de un polvo amorfo de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,11-0,20 (1H, m), 0,21-0,29 (1H, m), 0,30-0,40 (1H, m), 0,45-0,57 (1H, m), 0,941,04 (1H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27-1,45 (2H, m), 1,69-1,89 (2H, m), 1,96-2,15 (1H, m), 2,18-2,30 (1H, m), 2,75 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 12,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,90-4,03 (2H, m), 4,05-4,18 (4H, m), 6,71 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,45 (1H, s), 12,81 (1H, s a).
etapa 8) 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipirimidin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo
Del mismo modo que en el ejemplo 32, etapa 2, se obtuvo el compuesto del título (32,9 mg) en forma de un polvo amorfo de color amarillo claro a partir de ácido 4-(4-(((4-(1-ciclopropil-3-etoxi-3-oxopropil)piridin-2- 5 il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxílico (50,0 mg) y N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (27,6 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 50,12-0,20 (1H, m), 0,24-0,33 (1H, m), 0,41-0,52 (1H, m), 0,56-0,67 (1H, m), 0,83 (9H, s), 0,94-1,05 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,31-1,49 (2H, m), 1,84 (2H, d, J = 13,4 Hz), 1,97-2,13 (1H, m), 2,30 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,45 (3H, s), 2,63-2,82 (2H, m), 2,72-3,14 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,00-4,11 (4H, m), 4,15 (2H, d, J = 6,3 10 Hz), 4,17-4,31 (2H, m), 6,61 (2H, s a), 6,77 (1H, s a), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, s a).
etapa 9) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-metoxipirimidin-4- il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Del mismo modo que en el ejemplo 1, etapa 4, se obtuvo el compuesto del título (31,3 mg) en forma de un polvo 15 amorfo de color blanco a partir de 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2- metoxipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoato de etilo (32,9 mg).
EM (IEN+): [M+H]+ 617,3.
A continuación se muestran nombres IUPAC, fórmulas estructurales y EM (encontrados) de los compuestos de los ejemplos 1-287.
20 [Tabla 2-1]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
1
“y»" £ jO h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metil(2-metil- propil)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 523,3
2
<VOH HN^O^ H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)- carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 523,4
3
°V°H % H3C-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil)-piperidin-4-il)-metoxi)fenil)propanoico 523,3
4
X o O b , Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro-1H-indol-1- ilcarbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 555,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
5
ch3 h3c^ny0 X • °ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il)-carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)propanoico 551,3
6
o o b * Ácido 3-(3-((1-(2-((2-cianoetil)(fenil)-carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 582,3
[Tabla 2-2]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
7
H¡C' Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorofenil)- (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)-fenil)propanoico 561,3
8
,'Cf^cr-íVs" H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((3-fluorofenil)- (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)-fenil)propanoico 561,3
9
¿r^cro°p°H H,C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluorofenil)- (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)-fenil)propanoico 561,3
10
xr^cr-J°r*“ h3c° Ácido 3-(3-((1-(2-((4-clorofenil)(metil)-carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 577,2
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
11
c>XcroX3l^OH H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-(etil(piridin-2- N)carbamoil)-5-metoxifenN)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)-propanoico 558,3
12
¿r^O-°rü" H3c-° Ácido 3-(3-((1 -(2-((2-clorofenil)(metN)-carbamoN)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 577,2
[Tabla 2-3]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
13
rv Vo ry'=^VirOH rV"^ A 0 H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(5-metoxi-2-(metil(piridin- 4-il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 544,2
14
F>S la h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(5-metoxi-2-((4-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-piperazin-1-il) carbonil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 654,3
15
H C CH3 H3C-J i^n H3c-° Ácido 3-(3-((1 -(2-((4-terc-butilpiperazin-1 -il)carbonil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 578,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
16
H<c-^ n h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(5-metoxi-2-((4- metilpiperazin-1-il)carbonil) fenil)-piperidin-4- il)metoxi)fenil)-propanoico 536,3
17
aXcr°'°Pr°H H3c-° Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metN(piridm- 3-il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 544,2
18
aCrXíXoX)ríOH h3c° Ácido 3-(3-((1 -(2-((3-clorofenil)(metil)-carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 577,2
[Tabla 2-4]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
19
'X r» °-ch3 Ácido 3-ddopropN-3-(3-((1-(2-((2-fluorobendl)- (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)-propanoico 575,3
20
F HaC °H °"ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((3-fluorobencil)- (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)-propanoico 575,3
21
°'CH, Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorobencil)- (metil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)-propanoico 575,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
22
/O / °'CHj Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metN(piridin- 2-ilmetil)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 558,3
23
rú n h3c-n^°^ ^^o^V^y°h °-ch3 Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(metN(piridin- 3-ilmetil)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 558,3
24
Cl H,C'NY° ^oVyy0" ío °-ch3 Ácido 3-(3-((1 -(2-((3-clorobencil)(metil)-carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 591,2
[Tabla 2-5]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
25
^ n_ H3C'^° H3C‘° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (metil(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)-metoxi)fenil)propanoico 558,3
26
H3C^^ h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (metil(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)-metoxi)fenil)propanoico 558,3
27
N CH3 ^?±cr•'yr*’ CHj Ácido 3-(3-((1 -(2-((3-cianofenil)(metil)- carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 568,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
28
ch3 ajCVrO„ ío °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)(2-metilpropil) carbamoil)-5- metoxifenil)-piperidm-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 579,3
29
H3^CH3 CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-((2,2- dimetilmorfolm-4-il)carbonil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 551,3
30
H3C CH3 °ch3 Ácido 3-(3-((1-(2-((2-ferc-butilpirrolidin-1- il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 563,3
[Tabla 2-6]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
31
^3^CH3 'L'^O f^~o'Q^Y°H 'CHj Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(5-metoxi-2-(((3R)- 3-(2-metilpropil)morfolm-4-il)carbonil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico 579,3
32
H c T •ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 614,4
33
h c T °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 614,4
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
34
H3CcjP ^ °'ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-((2,2- dimetilpropilXpiridin-2-il)carbairioil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 600,3
35
H3C-q H3C>L ^ H3CX C>xcr°'upr °xh3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-irietoxi-2-((2- metoxi-2-metilpropil)(piridin-2- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)-metoxi)fenil) propanoico 616,3
36
(>XcroX)rí0M CH3 tyff H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2- ((ciclopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 598,3
[Tabla 2-7]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
37
N °-ch3 Ácido 3-(3-((1-(2-((4-ciano-4-metilpiperidin-1- il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)- fenil)-3-ciclopropilpropanoico 560,3
38
h3c >~ch3 n^Oy° ^y'o-^K-y0" A ° H3C-° Ácido 3-(3-((1-(2-((4-ciano-4-(2- metilpropil)piperidin-1-il)carbonil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 602,3
39
H3C;I ^ aXcr^pr" H3C-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluoro-2- metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 604,4
imagen20
[Tabla 2-8]
imagen21
156
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
46
OX-rV ^ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(5-etil-2-(piridin-2- il(2,2,2-trifluoroetil)-carbamoil)fenil)-piperidin- 4-il)metoxi)-fenil)propanoico 610,3
47
nr ^CH3 Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 612,4
48
H r ch3 H3C"sL _ H»C>NI r^i prYcr^p" a kJ h3c^ Ácido 3-(3-((1-(2-((3-dorofenil)(2,2- dimetilpropil)-carbamoil)-5-etilfenil)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 631,3
[Tabla 2-9]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
49
& n oáxcr0^ h3ct Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(5-etil-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-(tetrahidro-2H- piran-4-il) carbamoil)fenil)-piperidin-4- il)metoxi)fenil)-propanoico 667,4
50
% r> h3c^ Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(5-etN-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- (tetrahidrofuran-3-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 653,4
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
51
& n O XO~°'upr h3c^ Ácido 3-ciclopropM-3-(3-((1 -(5-etil-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropM)-(piridin -2- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 660,3
52
^ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etN-2-(metN(1- metil-1H-pirazol-4-il) carbamoilfenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 545,3
53
H3c4^H3 L p H,C° q^0XX^y°h h3c^ Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2- dimetilpropil)sulfonil)-carbamoil)-5-etilfenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 585,3
54
& n, h3cyny> |/^0XXt~y°h cYy^ A ° h,c^ Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-(propan-2- N)carbamoN)-fenN)piperidm-4-N)metoxi)fenN)- propanoico 625,3
[Tabla 2-10]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
55
H C T ^CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 612,3
56
cjO ^ ^ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 598,4
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
57
rj'' oOy- irc" Y CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-etil-2- (metil(1,3-oxazol-2-il) carbamoilfenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 532,3
58
H3C>3 L p h3<x Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2- dimetNpropN)sulfonN)-(metN)carbamoN)-5- etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-propanoico 599,3
59
H C CH3 H3C^I ^ H3CY Cl Ácido 3-(3-((1-(6-cloro-3-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)piridin-2- il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 605,3
60
h r ch3 h3c^i _ H3CX fXl CrXíX-^T^0" h3cT Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(3-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-6- etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 599,4
[Tabla 2-11]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
61
H3cXéH3 HN^O "rx^°X!Í° °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2- dimetilpropanoil)-hidrazino)carbonil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-fenil)- propanoico 552,3
62
ch3 H.C-S H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico 586,4
imagen22
Ácido 3-(3-((1 -(2-((cicloheptMmetil)-
carbamoN)-5-irietoxifeml)pipendin-4-
il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
64
imagen23
Ácido 3-(3-((1-(2-((2-ciclohexMetM)-
carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
563,3
65
66
Ácido 3-(3-((1-(2-(((1R)-1-ciclohexiletil)-
carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
563,3
Ácido 3-(3-((1-(2-(((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept- 2-ilmetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico
561,3
[Tabla 2-12]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
67
V0H .X H , h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro- 1H-inden-5-ilcarbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico 569,3
68
<V°H CHj f'CHs H3C^N^^y H,C° Ácido 3-(3-((1-(2-(bis (2- metilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)-3- ciclopropilpropanoico 565,4
69
imagen24
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-
((cidopropN(fenil)-iTietN)carbaiTioN)-5- metoxifeml)piperidin-4-N)irietoxi)feml)- propanoico
583,4
70
71
Ácido 3-(3-((1-(2-((ciclohexilmetil)carbamoil)-
5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-
ciclopropilpropanoico
Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-irietoxi-2-((2-
fenilpropil)carbamoil)-fenM)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-propanoico
549,3
571,4
72
imagen25
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-
(hexil(metil)carbamoil)-5-metoxifenil)-
piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico
551,4
[Tabla 2-13]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
73
°^OH . % H3= - E_0 HaC-n r IT CH3 rY° HaC'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((3,3- dimetilbutil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico 537,3
74
°V°H ■V h3c° Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro- 1H-inden-1-ilcarbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico 569,3
76
imagen26
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-
(metN(3-fenilpropN)carbamoN)-fenN)-
piperidin-4-il)-metoxi)fenil)propanoico
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-
(((1R)-1 -fenMetil)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-propanoico
557,3
77
imagen27
Ácido 3-(3-((1-(2-(bencil(metil)-carbamoil)-
5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-
ciclopropilpropanoico
557,3
78
imagen28
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-(((2
S)-2-metilbutil)carbamoil)-fenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-propanoico
523,3
[Tabla 2-14]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
79
V0H í H3C0 Ácido 3-(3-((1-(2-(bencilcarbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- ciclopropilpropanoico 543,3
80
°y°h CT-"^ H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (metil(2-feniletil)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)-metoxi)fenil)propanoico 571,4
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
81
°Y°h CH,„ 0^0 H,Q° Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (pentan-3-NcarbamoN)fenN)-pipendin-4- il)metoxi)fenil)-propanoico 523,3
82
°y°h «, .O cr>J°J H3C'° Ácido 3-(3-((1-(2-(cidohexil(metil)- carbamoN)-5-irietoxifenN)pipendin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 549,3
83
°yoh H3c^ o-¿ erra1 H3C'° Ácido 3-(3-((1 -(2-(ciclopentil(etil)- carbamoN)-5-irietoxifenN)pipendin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 549,3
84
voh 2 H 7 oqo1 H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (fenilcarbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)- fenil)-propanoico 529,2
[Tabla 2-15]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
85
°yoh CH3 H 0^0 h,c'S'ny° r"V H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((3- metilbutan-2-il)carbamoil)fenil)-piperidin-4- il)-metoxi)fenil)propanoico 523,3
86
°Y°h H 0-0 H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2- metilfenil)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-propanoico 543,3
88
imagen29
Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-iTietoxi-2-
(metil(fenil)-carbamoii)fenil)-piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-propanoico
Ácido 3-(3-((1-(2-((cidobutiliTietN)-
carbamoN)-5-irietoxifenN)pipendin-4-
N)metoxi)fenN)-3-cidopropilpropanoico
521,3
89
Ácido 3-ddopropN-3-(3-((1-(2-((2-fluorofenN)
carbamoN)-5-irietoxifenN)-pipendin-4-N)-
metoxi)fenil)propanoico
547,2
90
imagen30
Ácido 3-(3-((1-(2-(butN(metN)carbairioN)-5-
metoxifenil)piperidin-4-N)metoxi)fenN)-3-
ciciopropiipropanoico
523,3
[Tabla 2-16]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
91
VOH "■°YY'"h CHaHN^O^ H,C° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-(((2S)-1 - hidroxi-4-metilpentan-2-N)carbamoN)-5- metoxifenil)piperidin-4-N)metoxi)-fenN)- propanoico 553,3
92
I :>Q u 1 u. u. Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(2-(etN(2,2,2- trifluoroetN)-carbamoil)-5-metoxifenN)- piperidin-4-N)metoxi)fenil)-propanoico 563,3
imagen31
Ácido 3-ddopropil-3-(3-((1-(5-irietoxi-2-((1-
metoxibutan-2-N)carbairioN)fenN)-pipendin-
4-il)metoxi)fenil)-propanoico
94
imagen32
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-(etil(piridin-4-
NmetN)carbairioN)-5-iTietoxifenN)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-propanoico
572,4
95
96
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-
(piperidin-1-ilcarbonil)fenil)-piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-propanoico
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-
(dietilcarbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)fenil)-propanoico
521,3
509,3
imagen33
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
99
°y°h H0^>0 o r^Y1 s° Ácido 3-cidopropil-3-(3-((1-(2-((3-hidroxi- 2,2-dimetNpropN)-carbamoN)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)-fenil)propanoico 539,3
100
0^0H Í OJ^ H3c-° Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-metoxi-2- ((piridin-4-ilmetil)carbamoil)-fenM)piperidin- 4-il)metoxi)fenil)-propanoico 544,2
101
o oh . 2 H3C'° Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (pirimidin-5-NcarbamoN)fenN)-piperidin-4- il)metoxi)fenil)-propanoico 531,2
102
°y°h c* o¿ rr* fW h3c*° Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-metoxi-2- (metil(piridin-2-il)carbamoil)fenil)-piperidin- 4-il)metoxi)fenil)-propanoico 544,2
[Tabla 2-18]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
103
°V0H . £ H,C-° Ácido 3-(3-((1-(2-((2-cianoetil)(metil)- carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)fenil)-3-ciclopropilpropanoico 520,3
104
°Y°h & oJO H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(metil)-carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 537,3
106
imagen34
Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((4-
metoxipiperidin-1-il)carbonil)fenM)-piperidin-
4-il)metoxi)fenil)-propanoico
Ácido 3-cidopropN-3-(3-((1-(5-metoxi-2-
((pirimidin-2-ilmetil)carbamoil)-fenil)-
piperidin-4-il)-metoxi)fenil)propanoico
545,2
107
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-((2- (piperidin-1-il)etil)-carbamoil)fenil)-piperidin- 4-il)-metoxi)fenil)propanoico
564,3
108
Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(5-metoxi-2-
(metil(2-(metilsulfonil)etil)-carbamoil)fenil)-
piperidin-4-il)-metoxi)fenil)propanoico
573,3
[Tabla 2-19]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
109
hc«ÍT h3c^ny° ^oVyv™ kCH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)- 5-etilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 613,4
110
n ^ qr lo °'CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 615,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
111
ÍV r^H3 °-CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoM)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 601,3
112
>3 r^CH3 N^f, ,-nYny0 V A-"J A 0 ch3 KJ °CH, Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 615,3
113
ch3 |^CH3 CrXCT»"^0" °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(piridin-2-il) carbamoilfenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 587,3
114
CHo »s n axcr^V” H3C-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(((1- metilciclopropil)metil)-(piridin-2-il)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 599,3
[Tabla 2-20]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
115
ch3 h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(5-metilpiridin-2- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 601,3
116
F>S CrX-Cr^” °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 613,2
117
imagen35
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-
((ciclopropilmetM)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-piperidin-4-M)metoxi)piridin-4- il)propanoico
585,3
118
Ácido 3-(2-((1-(2-((ciclobutilmetil)-(piridin-2- il)carbamoN)-5-metoxifenil)-pipendin-4- il)metoxi)-piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
599,3
119
120
imagen36
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2- metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
603,3
605,3
[Tabla 2-21]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
121
ch3 h3c^ch3 H,C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3- metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 601,3
122
CH3 r^CH3 H,CYN N 0 OH °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(6-metilpiridin-2-il) carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 601,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
123
ch3 CjbX“CtoUx^oh CH3 h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(4-metilpiridin-2-il) carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 601,3
124
H'c'O'X»cro^0f” h3c- Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2- ((ciclopropilmetil)-(6-metilpindin-2- il)carbamoN)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 599,3
125
'N ;~i XX“r^r°'0rí“ ch3 ly) h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2- ((ciclopropilmetN)-(4-metilpindin-2- il)carbamoN)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 599,3
126
F F H3C>S N’X, axcr^pr h3c° Ácido 3-ciclopropM-3-(2-((1-(2-((2,2- difluoropropNXpiridin-2-N)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 609,2
imagen37
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
129
F F F>r^S F hnY° i^o-V'yy™ í/7 x° H3c-° Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- carbamoil)fenM)-piperidin-4-M)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 586,2
130
F F ffvs n ^ X° »,='° Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (metN(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- carbamoN)fenN)-piperidin-4-N)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 600,2
131
~-CH3 o a H3cg" H3C^ N^}, cttcr^rr °ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metoxi-2-metNpropN)(piridin-2-N)carbamoN)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 617,3
132
ch3 h3c^| n^, ^YnY° Vír"-7 X° N o H3c- Ácido 3-(2-((1-(2-((3-cianofenil)(2- metNpropN)carbamoN)-5-metoxifenN)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico 611,2
[Tabla 2-23]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
133
CH3 h3c"S N^|| h3c° Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(fenil)-carbamoil)fenil)-piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 586,3
134
N «.«J H3C T cr^cr^r °-ch3 Ácido 3-(2-((1-(2-((2-ciano-2- metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)- 3-ciclopropilpropanoico 612,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
135
CH3 r^cH3 tXCOr°HPr" H,c-° °'CH, Ácido 3-cidopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4- metoxipiridin-2-N)(2-metNpropN)carbamoN)- fenN)pipendin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 617,3
136
ch3 H3C-o Xch3 1 . °-ch3 Ácido 3-cidopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metoxipiridin-3-N)(2-metNpropN)carbamoN)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 617,3
137
F F"S h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- difluoroetil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 595,2
138
X n aXíX0-0!^0" H3C-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (piridin-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 645,3
imagen38
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
141
ó'Xcr0^!^ °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2- ((ciclopropMmetM)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenN)piperidin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 585,3
142
'S °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2- ((ciclopropilmetil)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 585,3
143
F>S "X H,C N N O u J A ° °'CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((6- metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 627,2
144
y o ó^croUpf“ °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((1- fluorociclopropil) metil)(piridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 603,3
[Tabla 2-25]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
145
H C CH3 h3c-(/'ch3 cXXCT^V" °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 601,3
146
h3cych3 CrXcro'°Xl°" °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (propan-2-il(piridin-2-il)carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 573,4
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
147
r^CH=> rNyny° ^^°^Vvoh V rVN J k 0 ch3 °'CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- difluoropropil)-(4-metilpiridin-2-il)carbamoM)- 5-metoxifenN)pipendin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 623,3
148
0CConp<" CH3 Kf °-ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4- metilpiridin-2-il)-(2,2,2-trifluoroetil)- carbamoN)fenN)-piperidin-4-N)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 627,2
149
CrXíT^ °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilbutil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 615,3
150
ch3 ch3 ^ ch3 n^i, ^ k ° °ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpropil)(3-metilpiridin-2- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 601,3
[Tabla 2-26]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
151
I O )=° Q o b ■b Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(piridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico 585,3
152
FCH3 H3c^l "*cyNyny° r^r^o^^WOH h3c° Ácido 3-ddopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2- metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 619,4
imagen39
imagen40
175
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
159
h3cych3 CrXíXoAT^” °'CH3 Ácido 3-cidopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((3- metilbutil)(piridin-2-il)carbamoM)fenM)- piperidin-4-M)metoxi)piridin-4-M)propanoico 601,3
160
T3 H3C>1 O-XCT”^0" CH, Ácido 3-ddopropil-3-(2-((1-(2-((2-isopropoxi- 2-metilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 645,4
161
t H3C^L H3C^1 n ll ^er-^pr °'ch3 Ácido 3-ddopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)-(piridin-2- il)-carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 685,4
162
F '"X n CrXcr’XX" h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((3,3- difluorociclobutil)-metil)(piridin-2-il)carbamoil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 635,3
[Tabla 2-28]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
163
ch3 KjJ °-CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metilpiridin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 627,2
Ej. n.°
Fórmula estructural
Nombre IUPAC
EM
164
imagen41
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2-
metoxi-2-metNpropN)(4-metilpiridin-2- il)carbamoil) fenil)-piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
631,4
165
imagen42
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-((3,3-
difluorociclobutil)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
621,3
166
imagen43
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
614,2
167
imagen44
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-
difluoroetil)(pirimidin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico
596,2
168
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((4,6-
dimetilpirimidin-2-il)(2,2,2- trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
642,3
[Tabla 2-29]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
169
F>S ch3 H,C-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4- metil-pirimidin-2-il) (2,2,2- trifluoroetil)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)- metoxi)piridin-4-il)propanoico 628,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
170
-i' ^ axcr”^” h3c-° Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-(pirimidin-2-il)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 664,2
171
X ^ F 1 "Xl XXO^'TX ch3 KJ h3c '° Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((4- metN-pirimidin-2-N)(2,2,3,3,3- pentafluoropropN)-carbamoN)fenN)-piperidin- 4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 678,3
172
F F"S N^l rvv0 rxovu» V A 0 ch3 H3c-° Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- difluoroetil)(4-metilpirimidin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 610,2
173
ch3 c>xoroUrioH ch3 °ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4-metilpirimidin-2-il)carbamoil)- 5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 616,3
174
h3c^ h3c^X Ln ^ 0 CH3 líyü h3c° Ácido 3-ddopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 630,4
[Tabla 2-30]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
175
F>S n^n o VX I” ch3 H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((5- metilpiridin-3-il)(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil)- fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 625,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
176
F F Xh3 Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2- ((2,2,2-trifluoroetM)(4-(trifluorometM)piridin-2- il)carbamoM)-fenM)piperidin-4-M)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 681,2
177
HN^ H3C^I ^ H3C 1 N |1 A0 °'ch3 Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)- amino)propil)(piridin-2-M)carbamoii)fenii)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 684,3
178
„ CH, h3c, H3c 1 Cr^cr^V" °ch3 Ácido 3-ciclopropM-3-(2-((1 -(2-((2,2- dimetNpropN)-(pirazin-2-il)carbamoN)-5- metoxifenN)piperidin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 602,3
179
H,c£* ^ H3C^-| N<*N n.NvN 0 or^npr °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetNpropN)-(piridazin-3-N)-carbamoN)-5- metoxifenil)piperidin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 602,3
180
h’c£3 ^ H3C^ N^j, XrXcr0-0!^ °'CH, Ácido 3-(2-((1-(2-((6-cloropirazin-2-il)(2,2- dimetilpropN)carbamoN)-5-metoxifenN)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico 636,4
[Tabla 2-31]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
181
CH!»H ío °CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetNpropN)(piridin-2-NmetN)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 615,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
182
ff A" l° °ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- ((piridin-2-NmetN)(2,2,2-trifluoroetN)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-M)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 627,2
183
"■'-oí, »«•-, crzcr^pr °-ch3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (piridin-2-N(3,3,3-trifluoro-2- metoxipropil)carbamoil)-fenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 657,4
184
H3C^, N^j, fVNro ^ J A ° °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)-(pirimidin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 602,3
185
H3C^ H3C 1 N^f, O'X-^'T" ch3 HjC'0 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2- metil-propil)(4-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 619,3
186
H^Ci CH H3C>kr 3 CrYcT”^” h3c° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2R)-3- fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 619,3
[Tabla 2-32]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
187
CH _ h3c^'ch3 H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-fluoro- 3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 619,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
188
h3C a 'o H3C^| N^| °'CHj Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-irietoxi-2-((2- metoxi-2-metilpropil)(fenil)-carbamoil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 616,3
189
F vS °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-(((1 - fluorociclopropil)metil)-(fenil)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 602,3
190
0, 0 n, O r^yN0\A^y°H ll^.N O h3c-° Ácido 3-(2-((1 -(2-((1 -bencilpiperidin-4- il)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico 704,4
191
Í=S 0 n, a^C^^pT h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 696,3
192
h r CH3 H3C0 h3c^ v-V rr'-^Vr" (¡P 1 0 H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(ciclopropil(2,2- dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 564,3
[Tabla 2-33]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
193
hny° y^o^Vyoh x° Vo Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 619,3
Ej. n.°
Fórmula estructural
Nombre IUPAC
EM
194
imagen45
Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-
(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico
633,3
195
imagen46
Ácido 3-(2-((1 -(2-((ciclohexilmetil)-(piridin-2-
N)carbamoN)-5-metoxifenN)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
627,2
196
imagen47
Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(5-metoxi-2-
(piridin-2-N(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico
629,4
197
imagen48
Ácido 3-(2-((1 -(2-(bencil(piridin-2-
il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-
il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico
621,4
198
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclopentil(2,2-
dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
592,3
[Tabla 2-34]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
199
°ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(2,3-dihidro- 4H-1,4-benzooxazin-4-ilcarbonil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 572,2
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
200
N^l o ^Vy^-0H °'CH3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-iTietoxi-2-((3- fenilmorfolin-4-il)carbonM)fenM)-piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 600,2
201
9 pr^ X° °ch3 Ácido 3-(2-((1-(2-((3-bencilmorfolin-4- il)carbonil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico 614,3
202
o^S f^ny° ' ° °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- ((2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4- il)carbonil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 596,1
203
h3c c"3 °^r" *f*h ^nY° Vyy0” ^ ío °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-(((3 S)-3-(2-metilpropil)morfolin-4- il)carbonil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 580,3
204
9 ° 1 N¿fs'l ^nY° Y°'J^Vyoh pr^ i- °'CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- fenilmorfolin-4-il)carbonil)fenil)-piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 600,2
[Tabla 2-35]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
205
Cl-L cW í- °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2-((2- (2-metilpropil)morfolin-4-il)carbonil)fenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 580,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
206
H,C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2- (cidopropil(2,2,3,3-tetrafluoropropN)- carbamoN)-5-irietoxifenN)pipendin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 608,2
207
-X ^ o^YCT^T*" h3c-° Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(2,2,3,3- tetrafluoropropil)-carbaiTioN)-5-iTietoxifenN)- piperidin-4-N)iTietoxi)piridin-4-N)-3- ciclopropilpropanoico 622,3
208
x árcr°KTí” HjC-° Ácido 3-(2-((1-(2-(cidopentil(2,2,3,3- tetrafluoropropil)-carbaiTioN)-5-iTietoxifenN)- piperidin-4-N)iTietoxi)piridin-4-N)-3- ciclopropilpropanoico 636,3
209
X n, ío H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-carbaiTioN)-5-iTietoxifenN)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 614,3
210
X h3cyny° ^0VyY0H «vL^n^J I 0 V h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- ((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-(propan-2- il)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 628,2
[Tabla 2-36]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
211
X n v'V" rp^Vv” X"-7 1 ° H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2- (ciclopropil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 626,2
imagen49
imagen50
185
Ej. n.°
Fórmula estructural
Nombre IUPAC
EM
218
imagen51
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-
(ciclopropN(2,2,2-trifluoroetN)carbaiTioN)-5- metoxifenM)piperidin-4-M)metoxi)piridin-4- il)propanoico
576,2
219
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclobutil(2,2,2-
trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
590,3
220
imagen52
Ácido 3-(2-((1-(2-(ciclopentil(2,2,2-
trifluoroetil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico
604,4
221
222
imagen53
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-(2,3-dihidro- 1-benzofuran-3-N(2,2,3,3-tetrafluoropropil)- carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-
dimetilpropil)(6-(trifluorometil)piridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico
686,3
669,3
[Tabla 2-38]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
223
h r ch3 H3C J fh3c^ p^VY r^°J'-Vr0“ ° (Jp-J A ° H3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4-(trifluorometil)-pirimidin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 670,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
224
h r ch3 H3C0 A H3C^ wv H3c-° Ácido 3-ciclopropM-3-(2-((1 -(2-((4- ciclopropilpirimidin-2-M)(2,2- dimetilpropil)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 642,3
225
H,C“> H3C^1 HsC^N N 0 ¡^^0 y ¡v^ a ° v 3 CH3 °-CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4-((2,2-dimetilpropil)- carbamoil)-6-metn-pindin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 728,5
226
H C CH3 H3C J H3CX "X] "•c'CrX»rX0^Tí°B 0"IoX, Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metil-4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 712,4
227
JS O ^CH, N^ü •ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(1-metil-2-oxo-1,2- dihidropiridin-3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 631,3
228
h3c£3 H^C 1 "Xl H3C^,N N O V JyO A ° CH3 °'CH, Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 630,3
[Tabla 2-39]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
229
h3cX3 h3cX H3<yN N o N'J c^rN J a 0 °'CHS Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(2-metilpirimidin-4- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 616,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
230
H C CH3 H3CJ H3C^| N^f, fVY or°^VvoH v íV-J A ° CH3 Kf °ch3 Ácido 3-ciclopropM-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpirimidin-4- il)carbamoN)-5-metoxifeml)pipendin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 616,3
231
h3c?Hj H3c^l n^yny° /vso'^vyyoh V A AJ I * ch3 h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropM)(5-metilpiridin-3-il)carbamoil)- 5-metoxifenM)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 615,3
232
H3CP H3C 1 "^¡1 HaCy^N O ^(jVyY™ ^ j ^ 0 °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(5-metilpiridazin-3- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 616,3
233
H3c^, N^f, 'rxf^fr^vr °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 3-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 689,3
234
F [^CH3 N^¡, i>Xo^V" ch3 °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(3-fluoro-6-metilpiridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 633,3
[Tabla 2-40]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
235
F F r^CH3 fYyY Vpr"J 1 ° °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(5-(trifluorometil)piridin-3- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 669,3
imagen54
imagen55
189
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
242
OXCT0^" H3C-° Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(5-metoxi-2- (piridin-2-ilcarbamoM)fenil)-piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 531,2
243
^ch3 n^h h3C^n N 0 V fV"^ A ° ch3 °'CH, Ácido 3-cidopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)-(4,6-dimetilpiridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 629,4
244
f'» H3CtN N 0 r^v0XJX^OH V fVN J A ° CH3 Kf> °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2- ((ddopropNmetN)-(4,6-dimetilpiridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 613,3
245
>3 f'C»3 NX H3C N N O u¡yJ A ° H3c-° Ácido (3 S)-3-ddopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 615,3
246
H3cX H3C 1 HsC^n^n o ^oVyy011 ^fN JyO á ° ch3 H,C-° Ácido (3S)-3-ddopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2- il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 630,3
[Tabla 2-42]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
247
>3 X CH3 NX| Cr¡^CroUXiOH °ch3 Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 601,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
248
H H*C N N O U ^ J 1 ° H3c-° Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1 -(5- metoxi-2-((6-metNpiridin-2-N)- carbamoN)feml)-piperidin-4-N)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 545,2
249
H ^ O-Xcr^0" H3c-° Ácido (3 S)-3-ciclopropil-3-(2-((1 -(5- metoxi-2-(piridin-2-NcarbamoN)feml)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 531,2
250
XCH3 H,C N N O x o„ °'CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2- N)carbamoN)-4-fluoro-5-metoxifeml)- piperidin-4-N)metoxi)piridin-4- il)propanoico 633,3
251
or ^ CH3''¡* N iI Hh^ny° a^oVs^y™ y ^ 10 °'CH3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2- N)carbamoN)-3-fluoro-5-metoxifeml)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 633,3
252
XCH3 N.^ °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2- dimetilpropil)-(6-metilpiridin-2- il)carbamoil)-2-fluoro-3-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 633,3
[Tabla 2-43]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
253
IV ÍCH3 °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(6-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)- 2,4-difluoro-3-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 651,4
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
254
k¡-N h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(3-((2,2- dimetilpropil)-(piridin-2- il)carbamoM)-6- metoxipiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 601,3
255
YH3 r ch3 "Xi H3C_N N O U^J i 0 °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)-carbamoil)- 2-metoxi-piridin-4-N)piperidin-4-N)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 616,3
256
F>S O'X-^'0^” "Y °ch3 Ácido 3-ciclopropN-3-(2-((1-(2-metoxi-5- (piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)- carbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)- metoxi)piridin-4-il)propanoico 614,2
257
h3c^ h3c^| n o rY0VXYOH hy A^o A ° ch3 °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpirimidin-4- il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 617,2
258
>3 _ H3C^| n^, H,C N N O U Á ° ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil) (6-metilpiridin-2-il)-carbamoil)- 5-metilfenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 599,3
[Tabla 2-44]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
259
CH3 h3cch1 N^| H,C N T» 0 á» OH Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- hidroxifenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 601,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
260
^H3 r^CH3 N^l, H3cyNYNY° kj JyO A ° II N Ácido 3-(2-((1-(5-ciano-2-((2,2- dimetNpropNX6-metNpiridin-2-N)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)-piridin- 4-il)-3-cidopropilpropanoico 610,3
261
YSH3 r ch3 h3Cynyny° r/YsO'V1YNrOH kj A 0 o^nh2 Ácido 3-(2-((1-(5-carbamoil-2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2- N)carbamoil)fenN)-piperidin-4-N)- metoxi)piridin-4-il)-3-ciclopropilpropanoico 628,3
262
h r CH3 H3CvJ H3c^, N^f, h,c n n o u ^ J A o H3c-S Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- (metNsulfanN)fenN)-piperidin-4-N)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 631,3
263
h r ch3 H3c4 h3c^ n^Ti Br Ácido 3-(2-((1-(5-bromo-2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)-3-ciclopropilpropanoico 663,2
264
h*cY3 H3C^| N^t, ¥ú'ícr y S - 0 h3C' t) Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)-carbamoil)-5- (metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 4-il)propanoico 663,2
[Tabla 2-45]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
265
( N ^ ÍcW YroA!iVTOH Cl Ácido 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-3- fluorofenil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-4-il)-3- ciclopropilpropanoico 637,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
266
>3 ^ h3c^| h,cYXO'''°aT*" Cl Ácido 3-(2-((1-(5-cloro-2-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2- il)carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)-3-cidopropilpropanoico 619,3
267
ch3 H3C N ^ O f^0AAf-YOH u (^Nj a ° Fr° F Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5- (difluorometoxi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6- metilpiridin-2-il)-carbamoil)fenil)-piperidin-4- il)metoxi)-piridin-4-il)propanoico 651,3
268
i_i r CHj H3C vi H3CY CH3 NYl °CH3 Ácido 3-cidopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2- dimetilpropil)-(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)piperidin-4-il)etoxi)piridin-4- il)propanoico 629,3
269
>3 ^ YCH3 fY H,C N N 0 ^ ApO H3C° 0 H3c-° Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6- metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3- metoxipropanoico 604,4
270
CHSH JU-eH3 ^ YCH3 fS H,C N N 0 A-O r° 0 Kf CH3 H3C'° Ácido 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6- metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)-3-etoxipropanoico 618,3
[Tabla 2-46]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
271
h3c-° 0 H3c-° Ácido 3-metoxi-3-(2-((1 -(5-metoxi-2-((4- metilpiridin-2-il)-(2,2,2-trifluoroetil)- carbamoil)fenil)-piperidin-4-il)metoxi)piridin-4- il)propanoico 617,2
imagen56
imagen57
195
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
278
r^CH 3 (T^i V °XHj Ácido (3-(3-((1-(2-((2,2-dimetMpropil)(6- metNpiridin-2-N)carbamoN)-5-metoxifenN)- piperidin-4-il)metoxi)fenil)oxetan-3-il)acético 616,3
279
r^CH 3 i^ü fr V rYoWYOH A 0 h3c-° Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3R,4S)-1-(2-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 614,3
280
>3 ^ r^CH3 i lfVNY° (V a ° h3c-° Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-(((3R,4R)-1-(2-((2,2- dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)- propanoico 614,3
281
>3 ^ ^CH3 ^ V F °ch3 Ácido (3S)-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-3,3-difluoropiperidin-4-N)metoxi)- fenil)-propanoico 636,4
282
h3c-° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1-(2-((2,2- dimetilpropil)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)azetidin-3-il)metoxi)-fenil)- propanoico 572,3
[Tabla 2-48]
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
283
OH Cr'^rf H3C'° Ácido 3-ciclopropil-3-(3-((1 -(2-((2,2- dimetilpropil)-(piridin-2-il)carbamoil)-5- metoxifenil)-pirrolidin-3-il)metoxi)-fenil)- propanoico 586,3
Ej. n.°
Fórmula estructural Nombre IUPAC EM
284
r ch3 H3CyVNY° V <V J A ° ch3 n J °ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2- dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)- carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)-piperidin-4-il)- metoxi)piridin-4-il)propanoico 630,3
285
^ n h3cy%-nY° (/sy^oAvAyy°h V Ay" J A 0 CH3 °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5- ((ciclopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2- il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 614,3
286
h,c¿h> H3c^l H3CyN N O A 0 ch3 n^J °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2- dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4- il)carbamoil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico 631,3
287
YSH 3 r ch3 H3C N N O /V'0'^AvVOH A ° n'yn °-ch3 Ácido 3-ciclopropil-3-(2-((1-(5-((2,2- dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2- metoxipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metoxi)- piridin-4-il)propanoico 617,3
Ejemplo experimental 1
Construcción de células CHO que expresan GPR40 humano
El plásmido hGPR40/ pAKKO-1.11H para expresión en células de mamífero, en el que el fragmento de ADNc (SEQ 5 ID NO: 1) que codificaba el GPR40 humano de longitud completa se incorporó en un vector de expresión pAKKO- 1.11H (Biochimica et Biophysica Acta vol. 1219 págs. 251-259 (1994)), se transfectó en células CHO-dhfr(-) (ATCC,CRL-9096) usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen:11668-019). Después de la transfección, se realizó el método de cultivo en dilución limitante para selección un clon en medio de selección (a-MEM sin ácido nucleico (Invitrogen:12561-056)) que contenía suero bovino dializado 10 % (Invitrogen:26400-044)). El nivel de expresión de 10 ARNm de GPR40 humano se confirmó mediante PCR TaqMan (Life Technologies), y la actividad de movilización de calcio intracelular de ligando de GPR40 (ácido Y-linolénico) se confirmó por FLIPR (Molecular Devices), y se seleccionó un clon de células CHO que expresaban GPR40 humano.
10
15
Evaluación de la actividad agonista de GPR40 con aumento en la concentración de Ca2+ intracelular como un índice Se suspendieron células CHO(dhfr-) que expresaban de forma estable GPR40 en MEMa (Nikken Bio Medical Laboratory) que contenía suero bovino dializado al 10 % (JR Scientific), HEPES 10 mM (Life Technologies), penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 pg/ml (Life Technologies), y se sembraron en una placa de cultivo celular negra/transparente de 384 pocillos a 10.000 células/pocillo. Después de cultivo durante una noche en un incubador de CO2 a 37 °C, se retiró el sobrenadante de cultivo, y el tampón de carga [la sonda de Ca2+ unida al kit de calcio II- iCellux (DOJINDO) se disolvió en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, BSA sin ácidos grasos 0,1 % (Sigma-Aldrich), HBSS que contenía probenecid 2,5 mM (DOJINDO) (Life Technologies))] se añadió a 30 pl/pocillo. Después de dejar durante 1 h a temperatura ambiente bajo protección lumínica, se añadió tampón de ensayo que contenía el compuesto de ensayo a una concentración final de 1 pM a 10 pl/pocillo en FLIPR Tetra (Molecular Devices), y la cantidad de fluorescencia se midió sucesivamente. La actividad agonista de GPR40 humano calculada usando un aumento en la concentración de Ca2+ intracelular como un índice, en el que la actividad de 10 pM del compuesto del Ejemplo 153 fue del 100 % y la actividad cuando se añadió DMSO en lugar del compuesto de ensayo fue del 0 %.
[Tabla 3-1]
Ejemplo n.°
Actividad
1
97 %
4
97 %
5
85 %
6
73 %
54
89 %
55
84 %
56
83 %
57
58 %
59
73 %
60
52 %
62
101 %
109
90 %
110
104 %
111
100 %
112
98 %
113
102 %
114
98 %
115
96 %
116
101 %
117
95 %
118
103 %
119
52 %
120
100 %
121
95 %
122
101 %
123
99 %
124
96 %
125
95 %
126
99 %
127
94 %
128
103 %
129
81 %
130
100 %
Ejemplo n.°
Actividad
131
85 %
132
99 %
[Tabla 3-2]
Ejemplo n.°
Actividad
133
98 %
134
84 %
135
94 %
136
95 %
137
96 %
138
102 %
139
96 %
140
93 %
141
81 %
142
97 %
143
102 %
144
79 %
145
96 %
146
82 %
147
97 %
148
104 %
149
101 %
150
84 %
151
87 %
152
100 %
154
100 %
155
96 %
156
98 %
157
96 %
158
96 %
159
103 %
160
97 %
161
97 %
162
99 %
163
89 %
164
88 %
165
97 %
166
97 %
167
90 %
168
100 %
[Tabla 3-3]
Ejemplo n.°
Actividad
169
106 %
170
104 %
171
106 %
Ejemplo n.°
Actividad
172
97 %
173
103 %
174
104 %
175
90 %
178
103 %
179
84 %
180
105 %
181
91 %
188
95 %
189
89 %
190
66 %
191
86 %
192
90 %
193
39 %
194
77 %
195
98 %
196
81 %
197
103 %
198
94 %
199
93 %
200
89 %
201
92 %
202
102 %
228
99 %
229
101 %
230
98 %
231
92 %
232
85 %
233
85 %
234
97 %
235
91 %
236
91 %
[Tabla 3-4]
Ejemplo n.°
Actividad
237
98 %
238
101 %
239
100 %
240
99 %
241
95 %
242
93 %
243
101 %
244
99 %
245
102 %
246
103 %
Ejemplo n.°
Actividad
247
102 %
250
91 %
251
91 %
252
87 %
253
74 %
254
74 %
255
103 %
256
96 %
257
98 %
258
94 %
259
77 %
260
89 %
261
11 %
262
90 %
263
94 %
264
52 %
265
85 %
266
94 %
267
96 %
268
92 %
269
103 %
270
95 %
271
98 %
272
95 %
273
101 %
[Tabla 3-5]
Ejemplo n.°
Actividad
274
104 %
275
99 %
276
96 %
277
110 %
278
78 %
279
92 %
280
6 %
281
92 %
284
103 %
285
99 %
286
107 %
287
82 %
Como resulta evidente a partir de la Tabla 3, El compuesto de la presente invención mostró actividad agonista de GPR40 superior.
Ejemplo experimental 3
5 Los efectos reductores de glucosa y acción insulinotrópica del compuesto de la presente invención se evaluaron por un ensayo de tolerancia a glucosa oral usando ratas N-STZ-1.5.
(1) Animal usado
Se administró por vía subcutánea estreptozotocina (120 mg/kg) a ratas Wistar Kyoto macho de 1 o 2 días de edad para preparar ratas N-STZ-1.5 modelo diabético de tipo 2. Se permitió a las ratas acceso libre a dieta de pienso de laboratorio convencional (CE-2, CLEA Japan, Inc.).
5 (2) Métodos y resultados experimentales
Se sometieron ratas N-STZ-1.5 macho (25 semanas de edad) a ayunas durante 15-17 h y se midió el peso corporal. Se añadió heparina (Ajinomoto Co., Inc.) como un anticoagulante y aprotinina (SIGMA) como un inhibidor de proteasa, y se recogieron muestras de sangre de la vena de la cola. La sangre se centrifugó, se midieron las concentraciones de glucosa y triglicérido en plasma y las ratas se dividieron en cada grupo (n=6) basándose en 10 estos parámetros. Se administró por vía oral una suspensión de metilcelulosa 0,5% (grupo de control) o metilcelulosa 0,5 % que contenía un compuesto de ensayo (3 mg/kg de peso corporal) a las ratas a 5 ml/kg y, 1 h después de la administración, se administró por vía oral solución de glucosa (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) a 1,5 g/7,5 ml/kg. Inmediatamente antes (valor de 0 min) y 10, 30 y 60 min después de la carga de glucosa, se extrajo sangre de la vena de la cola, se centrifugó y se midieron las concentraciones de glucosa e insulina en plasma. Se 15 midieron las concentraciones de glucosa y triglicéridos por el aparato de análisis automático 7180 (Hitachi, Ltd.), y se midió la concentración de insulina mediante kit de radioinmunoensayo de insulina de rata (Mlllipore). Se calcularon el área bajo la curva (ABC) de glucosa y ABC de insulina usando las siguientes fórmulas, y se calcularon la tasa de reducción de glucosa en sangre (%) y la tasa de aumento de insulina (veces) por las siguientes fórmulas a partir de las ABC obtenidas. Se analizó una diferencia estadística significativa con respecto al grupo de control mediante el 20 ensayo de Dunnett o el ensayo de Steel. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
ABC de glucosa (0-60 min):
{(glucosa en plasma a los 0 min) + (glucosa en plasma a los 10 min) }*10/2 + { (glucosa en plasma a los 10)+
(glucosa en plasma a los 30 min) }*20/2 + {(glucosa en plasma a los 30 min)+ (glucosa en plasma a los 60
m¡n)}*30/2
25 ABC de insulina (0-60 min):
{(insulina en plasma a los 0 min) + (insulina en plasma a los 10 min) }*10/2 + { (insulina en plasma a los 10)+
(insulina en plasma a los 30 min) }*20/2 + {(insulina en plasma a los 30 min)+ (insulina en plasma a los 60
min)}x30/2
tasa de reducción de glucosa en sangre (%):
30 [(ABC de glucosa del grupo de administración del compuesto de ensayo/ABC de glucosa del grupo de control)- 1]x100
tasa de aumento de insulina (veces):
ABC de insulina del grupo de administración del compuesto de ensayo/ABC de insulina del grupo de control
[Tabla 4]
compuesto
tasa de reducción de glucosa en sangre (%) tasa de aumento de insulina (veces)
Ejemplo 184
27,9$ 1,4
Ejemplo 185
30,8$ 1,6
Ejemplo 245
44,5$ 2 1**
Ejemplo 246
42,7$ 2 1**
Ejemplo 247
41,5$ 2 Q**
**; p<0,01, (ensayo de Dunnett) $; p<0,05, (ensayo de Steel)
35 Como resulta evidente a partir de la Tabla 4, el compuesto de la presente invención mostró efectos reductores de glucosa y acción insulinotrópica superiores.
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsula)

1) compuesto del Ejemplo 1 30 mg

2) celulosa en polvo finamente dividida 10 mg

3) lactosa 19 mg

4 ) estearato de magnesio 1 mg
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsula)
total 60 mg
5
10
15
20
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se usan para rellenar una cápsula de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (producción de comprimidos)
1) compuesto del Ejemplo 1
30 g
2) lactosa
50 g
3) almidón de maíz
15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio
44 g
5 ) estearato de magnesio
1 g
1000 comprimidos
total 140 g
La cantidad completa de 1), 2) y 3) y 4) (30 g) se amasa con agua, se seca al vacío y se tamiza. El polvo tamizado se mezcla con 4) (14 g) y 5) (1 g), y la mezcla se perfora por una máquina de producción de comprimidos, de modo que se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido. Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene actividad agonista de GPR40 y acción secretagoga de GLP-1 superiores, y es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes y similares.
Esta solicitud se basa en una solicitud de patente n.° 2013-167065 presentada en Japón.
Listado de secuencias
<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED
<120> Compuesto aromático
<130> T8063-WOEP/MH
<150> JP2013-167065 <151> 09/08/2013
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1 <211>900 <212> ADN <213> Homo sapiens
<223> ADNc que codifica GPR40 humano
<400> 1

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    imagen1
    el anillo A es un anillo aromático opcionalmente sustituido de manera adicional;
    el anillo B es un anillo saturado de 4-6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido de manera adicional;
    X es -N= o -CH=;
    cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
    R1 y R2 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
    cada uno de R3 y R4 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o a grupo alquilo C1-6;
    cada uno de R5, R7, R8 y R9 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6;
    R6 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido; y
    R6 y R7 están opcionalmente unidos entre sí para formar, junto con el átomo de carbono adyacente, un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
    (1) un grupo alquilsulfonilo C1-6;
    (2) un grupo carbamoílo;
    (3) un grupo hidroxi;
    (4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
    (5) un grupo alquiltío C1-6;
    (6) un grupo ciano;
    (7) un átomo de halógeno; y
    (8) un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6 o una sal del mismo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X es -N= o una sal del mismo.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente
    (i) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, (4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) un grupo heterocíclico aromático, (7) un grupo heterocíclico no aromático, (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (10) un átomo de halógeno o
    (ii) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
    (1) ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo cicloalquilo C3-10, (5) un grupo alcoxi C1-6, (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno y (7) un grupo mono o dialquil-carbamoílo C1-6 o una sal del mismo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3, R4, R5, R7, R8 y R9 son átomos de hidrógeno o una sal de los mismos.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R6 es un grupo cicloalquilo C3-10 o una sal del mismo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
    (1) un grupo alquilsulfonilo C1-6;
    (2) un grupo carbamoílo;
    (3) un grupo hidroxi;
    (4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
    (5) un grupo alquiltío C1-6;
    (6) un grupo ciano;
    (7) un átomo de halógeno; y
    (8) un grupo alquilo C1-6,
    el anillo B es (1) un anillo de azetidina, (2) un anillo de pirrolidina o (3) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de manera adicional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo
    C1-6,
    X es -N=,
    cada uno de R1 y R2 es independientemente
    (i) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
    (1) ciano, (2) hidroxi, (3) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, (4) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) un grupo heterocíclico aromático, (7) un grupo heterocíclico no aromático, (8) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (9) un grupo mono o dialquil C1-6-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y (10) un átomo de halógeno o
    (ii) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre
    (1) ciano, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (4) un grupo cicloalquilo C3-10, (5) un grupo alcoxi C1-6, (6) un grupo heterociclil-carbonilo que contiene nitrógeno y (7) un grupo mono o dialquil-carbamoílo C1-6,
    R3, R4, R5, R7, R8 y R9 son átomos de hidrógeno y
    R6 es un grupo cicloalquilo C3-10,
    o una sal del mismo.
  9. 9. Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo.
  10. 10. Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4- il)metoxi)piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo.
  11. 11. Ácido (3S)-3-ciclopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)carbamoil)-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metoxi)-
    piridin-4-il)propanoico o una sal del mismo.
  12. 12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso como un medicamento.
  13. 13. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, que es un regulador de la función del receptor GPR40.
    5 14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso en un método para la prevención
    o el tratamiento de la diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto sal del mismo al mamífero.
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