TWI669297B

TWI669297B - 稠合雜環化合物

Info

Publication number: TWI669297B
Application number: TW104104693A
Authority: TW
Inventors: 佐佐木実; 掛川佳子; 菊地史朗; 池田善一; 西川洋一
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2014-02-13
Filing date: 2015-02-12
Publication date: 2019-08-21
Also published as: HRP20190369T1; BR112016018455B1; JO3472B1; HUE042709T2; MA39246A1; SG11201605654QA; KR20160116002A; MX368392B; TW201607936A; US9969705B2; MY173607A; IL246838B; DOP2016000206A; JP6383427B2; CN105980370B; CL2016001911A1; JP6529649B2; CY1121534T1; AR099400A1; AU2015216438B2

Abstract

本發明提供稠合雜環狀化合物，該化合物具有腸肽酶抑制作用並作為用於治療或預防肥胖症、糖尿病的藥劑的使用等。

具體而言，本發明提供以下式(I)代表的化合物或其鹽：其中各代號在本文中所定義，及將該化合物作為治療或預防肥胖症、糖尿病的藥劑的使用等。

Description

稠合雜環化合物

[相關申請]

本說明書主張根據日本專利申請案第2014-25832號(2014年2月13日提出)的優先權，該申請案的內容經引用包括在本說明書內。

本發明是關於稠合雜環化合物，其具有腸肽酶抑制作用而有用於治療或預防肥胖症、糖尿病等，及關於含有該化合物的藥劑。

腸肽酶是一種絲胺酸蛋白酶，在餐後由胰臟分泌而將胰蛋白酶原轉化為胰蛋白酶。胰蛋白酶在由腸肽酶活化的狀態然後活化蛋白酶前驅物例如胰凝乳蛋白酶原、原羧肽酶(procarbopeptidase)、及彈性蛋白酶原(proelastase)。該等的活化型蛋白酶將膳食蛋白質降解成為胺基酸單元，所產生的胺基酸則由小腸吸收。如此，腸肽酶抑制劑能夠抑制蛋白質降解及吸收而有用於作為肥胖症治療藥物。

雜環化合物的實例包括下列：

(1)一種化合物，係有胰蛋白酶抑制作用而有用於治療或預防腎臟病及胰蛋白酶關聯的疾病，該化合物係以下式代表

其中環A代表

R¹ 代表H、鹵素、低級烷基，或OH；R² 代表H、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的芳族雜環狀環、視需要經取代的非芳族雜環狀環、可經-C(O)-低級伸烷基-取代的芳基，或視需要經取代的低級烷基；L¹ 代表-Y¹-低級伸烷基-Y²-或-C(O)-N(R⁶)-；Y¹ 代表鍵或-C(O)-；Y² 代表鍵、-N(R⁶)-、或-C(O)-N(R⁶)-；L² 代表-(視需要可經CO₂H等取代的低級伸烷基)-、-Y³-環己烷二基-Y⁴-、或-Y³-伸苯基-Y⁴-、或L²可與R²共同形成視需要經取代的環狀胺基； Y³ 代表鍵或低級伸烷基；Y⁴ 代表鍵、低級伸烷基，或-C(O)-；R³ 代表H、視需要經鹵素取代低級烷基、鹵素、OH、-O-低級烷基、環烷基、芳基等；R⁴ 代表視需要經鹵素取代的低級烷基、鹵素、OH、-O-低級烷基、環烷基、芳基等；R⁵及R⁶ 各代表H或低級烷基；X¹、X²及X³ 各代表CH或N，但X¹、X²，及X³的至少一者是N；m 代表0至4的整數；p 代表0至3的整數；而q 代表0至4的整數(專利文獻1)。

(2)一種化合物係具有絲胺酸蛋白酶抑制作用並有用於有用於治療或預防肥胖症、高脂血症、糖尿病、糖尿病併發症、及代謝症候群，該化合物係以下式代表：

其中R1、R2、R3，及R4各代表H等； HetAr 代表視需要經取代的雜芳族環；X 代表視需要經取代的低級伸烷基等；Y 代表羰基等；A 代表

等；以及R6及R7各代表H、視需要經取代的低級烷基等(專利文獻2)。

(3)一種化合物係具有絲胺酸蛋白酶抑制作用並有用於治療或預防肥胖症、高脂血症、糖尿病、糖尿病併發症、及代謝症候群，該化合物係以下式代表：

其中 D 代表苯環、萘環，或吡啶環；Het 代表雜環狀環；R1 代表H等；R2 代表硝基、低級烷基等；X 代表視需要經取代的低級伸烷基；Z 代表-N(R3)-(其中R3代表H、視需要經取代的低級烷基、視需要經取代的低級環烷基等)；Y 代表單鍵或-(CH₂)p-C(R4a)(R4b)-(CH₂)q-(其中R4a及R4b各代表H、低級烷基，或芳烷基，及p及q各代表0至5的整數)；以及A 代表-CO₂R6(其中R6代表H或低級烷基)或

(其中Q代表視需要經取代的低級伸烷基，及R7代表H或低級烷基)(專利文獻3)。

(4)一種化合物，係具有腸肽酶抑制作用而有用於治療或預防肥胖症及與不正常脂肪代謝關聯的疾病，該化合物係以下式代表：

其中：B 代表硼；W 代表含氮官能基(

)；X 代表連接基(CX¹X²)p；Y及Z各代表OH，OR(其中R代表烷基)、同素環狀環、雜環狀環等；R¹ 代表胺醯基、醯基等；及R² 代表H、烷基，或OR(其中R代表H或烷基)(專利文獻4)。

(5)一種化合物，係具有絲胺酸蛋白酶抑制作用而有用於治療或預防肥胖症、糖尿病等，該化合物係以下述化合物代代表：

其中R¹及R²各代表烷基等；及X 代表-OR³、-NR⁴R⁵等(專利文獻5)。

[參考文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]

WO2013/039187

[專利文獻2]

WO2011/071048

[專利文獻3]

WO2012/169579

[專利文獻4]

WO2009/071601

[專利文獻5]

WO2013/187533

本發明之目的是提供稠合雜環狀化合物，其具有優異的腸肽酶抑制作用並有用於治療或預防肥胖症、糖尿病等，以及含有該等化合物的藥劑。

本發明者等為達成目的而精心研究，而發現一種下述式(I)所示的化合物有優異的腸肽酶抑制作用，而完成本發明。

據此，本發明如下：

[1]一種化合物，係以式(I)代表：

其中環A 代表視需要經1至3個取代基取代的苯環：該等取代基係選自：鹵原子、視需要經取代的C_1-6烷基、及視需要經取代的C_1-6烷氧基；R¹ 代表氫原子或經COOH取代的C_1-6烷基；及R² 代表經1或2個COOH取代並視需要可再經SO₃H 取代的C_1-6烷基，或其鹽(以下有時簡稱為化合物(I))。

[2]如前述[1]的化合物或其鹽，其中環A代表視需要經1至3個取代基取代的苯環，該取代基係選自鹵原子及C_1-6烷基。

[3]如前述[1]或[2]的化合物或其鹽，其中R¹代表氫原子或經一個COOH取代的C_1-6烷基。

[4]如前述[1]至[3]中任一項之化合物或其鹽，其中R²代表經1個或2個COOH取代的C_1-6烷基。

[5]如前述[1]的化合物或其鹽，其中環A代表視需要經1至3個取代基取代的苯環，該等取代基係選自鹵原子及C_1-6烷基，R¹代表氫原子或經一個COOH取代的C_1-6烷基，及R²代表經1或2個COOH取代的C_1-6烷基。

[6]N-(((3S)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸或其鹽。

[7]N-(((3R)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸或其鹽。

[8]N-((6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸或其鹽。

[9]含有如前述[1]的化合物或其鹽的藥劑。

[10]如前述[9]的藥劑，係為腸肽酶抑制劑。

[11]如前述[9]的藥劑，係用於肥胖症的預防或治療的藥劑。

[12]如前述[9]藥劑，係用於糖尿病的預防或治療的藥劑。

[13]一種預防或治療哺乳動物的肥胖症的方法，包含對哺乳動物投藥有效量的如前述[1]的化合物或其鹽。

[14]一種預防或治療哺乳動物的糖尿病的方法，係包含對哺乳動物投藥有效量的如前述[1]的化合物或其鹽。

[15]一種抑制哺乳動物的腸肽酶的方法，包含對哺乳動物投藥有效量的前述[1]的化合物或其鹽。

[16]一種前述[1]的化合物或其鹽在預防或治療肥胖症的藥物的製造上的使用。

[17]一種前述[1]的化合物或其鹽在預防或治療糖尿病的藥物的製造上的使用。

[18]如前述[1]的化合物或其鹽，係用於肥胖症的預防或治療。

[19]如前述[1]的化合物或其鹽。係用於糖尿病的預防或治療。

[發明效果]

化合物(I)具有優異的腸肽酶抑制作用並有用於肥胖症、糖尿病等的治療或預防。

下面詳細說明本發明。

下面詳細說明本說明書使用的各取代基的定義。如無另有說明，各取代基的定義如下。

在本說明書中，"鹵原子"的實例包括氟、氯、溴及碘。

在本說明書中，"C_1-6烷基"的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。

在本說明書中，"視需要經鹵化的C_1-6烷基"的實例包括視需要有1個至7個，理想是1至5個鹵原子的C_1-6烷基。該等的具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。

本說明書中，"C_2-6烯基"的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。

本說明書中，"C_2-6炔基"的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。

本說明書中，"C_3-10環烷基"的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。

本說明書中，"視需要經鹵化的C_3-10環烷基"的實例包括視需要有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C_3-10環烷基。其具體的實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。

在本說明書中，本說明書中，"C_3-10環烯基"的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。

在本說明書中，"C_6-14芳基"的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。

在本說明書中，"C_7-16芳烷基"的實例包括苯甲基，苯乙基、萘甲基及苯丙基。

在本說明書中，"C_1-6烷氧基"的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基。

在本說明書中，"視需要經鹵化的C_1-6烷氧基"的實例包括視需要有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C_1-6烷氧基。該等的具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基及己氧基。

在本說明書中，"C_3-10環烷氧基的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。

在本說明書中，"C_1-6烷硫基"的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基及己硫基。

在本說明書中，"視需要經鹵化的C_1-6烷硫基"的實例包括視需要有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C_1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。

在本說明書中，"C_1-6烷基-羰基"的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。

在本說明書中，"視需要經鹵化的C_1-6烷基-羰基"的實例包括視需要有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C_1-6烷基-羰基。該等的具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。

在本說明書中、"C_1-6烷氧基-羰基"的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。

在本說明書中，"C_6-14芳基-羰基"的實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。

在本說明書中，"C_7-16芳烷基-羰基"的實例包括苯基乙醯基及苯基丙醯基。

在本說明書中，"5至14員芳族雜環羰基"的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。

在本說明書中，"3至14員非芳族雜環羰基"的實例包括嗎啉基羰基、哌啶羰基及吡咯啶基羰基。

在本說明書中，"單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基"的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。

在本說明書中"單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基"的實例包括苯甲基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。

在本說明書中，"C_1-6烷基磺醯基"的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、二級丁基磺醯基及三級丁基磺醯基。

在本說明書中，"視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯基"的實例包括視需要有1至7個，理想是1至5個鹵原子的C_1-6烷基磺醯基。該等的具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。

在本說明書中，"C_6-14芳基磺醯基"的實例包括苯基磺醯基，1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。

在本說明書中，"取代基"的實例包括鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環狀基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基、視需要經取代的胺磺醯基、視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(SH)及視需要經取代的矽基。

在本說明書中，"烴基"(包括"視需要經取代的烴基"的"烴基")的實例包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基及C_7-16芳烷基。

在本說明書中，"視需要經取代的烴基"的實例包括視需要有取代基的烴基，該取代基係選自下述取代基群A。

[取代基群A]

(1)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化的C_1-6烷氧基，(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C_7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基)，(9)5至14員芳族雜環氧基(例如，吡啶氧基)，(10)3至14員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉氧基、哌啶氧基)，(11)C_1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基，丙醯氧基)，(12)C_6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C_1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)， (15)C_6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)，(16)5至14員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3至14員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶羰氧基)，(18)視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視需要經C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基、甲苯基磺醯氧基)，(20)視需要經鹵化的C_1-6烷硫基，(21)5至14員芳族雜環狀基，(22)3至14員非芳族雜環狀基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化的C_1-6烷基-羰基，(26)C_6-14芳基-羰基，(27)5至14員芳族雜環羰基，(28)3至14員非芳族雜環羰基，(29)C_1-6烷氧基-羰基，(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)，(32)胺甲醯基， (33)胺硫甲醯基，(34)單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基，(35)C_6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5至14員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3至14員非芳族雜環胺甲醯(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化的C_1-6烷基磺醯基，(39)C_6-14芳基磺醯基，(40)5至14員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化的C_1-6烷基亞磺醯基，(42)C_6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5至14員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C_1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(46)單-或二-C_6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，(47)5至14員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C_7-16芳烷基胺基(例如，苯甲基胺基)，(49)甲醯基胺基， (50)C_1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C_6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，(53)C_1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、三級丁氧基羰基胺基)，(54)C_7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如，苯甲氧基羰基胺基)，(55)C_1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(56)視需要經C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯基磺醯基胺基)，(57)視需要經鹵化的C_1-6烷基，(58)C_2-6烯基，(59)C_2-6炔基，(60)C_3-10環烷基，(61)C_3-10環烯基及(62)C_6-14芳基。

如前述在"視需要經取代的烴基"中的取代基的數目，例如，1至5個，理想是1至3個。當取代基的數目是2個或以上時，各分別的取代基可以相同或不相同。

在本說明書中，"雜環狀基"(包括"視需要經取代的雜環狀基"的"雜環狀基")的實例包括(i)芳族雜環狀基，(ii)非芳族雜環狀基及(iii)7至10員橋聯雜環狀基，在碳原子之外，各含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。

本說明書中，"芳族雜環基"(包括"5至14-員芳族雜環基")的實例包括5至14-員(理想是5-至10-員)芳族雜環基，在碳原子之外，含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。

理想的"芳族雜環基"的實例包括5-或6-員單環狀芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基，吡唑基，噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；及 8-至14-員稠合多環狀(理想是雙或三環狀)芳族雜環基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基(thienopyridiyl)、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)，吲哚基、異吲哚基、 1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔嗪基、二氮萘基(naphthyridine)、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基等。

本說明書中，"非芳族雜環基"(包括"3至14-員非芳族雜環基")的實例包括3至14-員(理想是4-至10-員)非芳族雜環基，在碳原子之外，含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子。

理想的"非芳族雜環基"的實例包括3-至8-員單環狀非芳族雜環基例如氮雜環丙基(aziridinyl)、氧雜環丙基(oxiranyl)、硫雜環丙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫哌喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛四烯基(azocanyl)、二氮雜環辛四烯基等；及9-至14-員稠合多環狀(理想是雙或三環狀)非芳族雜環基例如二氫苯并呋喃基，二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b] 噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻嗪基、六氫啡噁嗪基、四氫呔嗪基、四氫二氮萘基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基，四氫吖啶基、四氫啡嗪基、四氫硫雜蒽基、八氫異喹啉基等。

本說明書中、理想的"7-至10-員橋聯雜環基"的實例包括啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。

本說明書中，"含氮雜環基"的實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子的"雜環基"。

本說明書中，"視需要經取代的雜環基"的實例包括視需要具有選自上述取代基群A的取代基的雜環基。

在"視需要經取代的雜環基"中的取代基數目是例如，1至3。當取代基的數目是2或以上時，各別的取代基可以是相同或不相同。

本說明書中，"醯基"的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基及膦醯基，各分別可視需要具有"1個或2個取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14-員芳族雜環基及3至14-員非芳族雜環基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自鹵原子、視需要經鹵化的C_1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基"。

"醯基"的實例也包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。

本文中，烴-磺醯基表示與烴基鍵合的磺醯基，雜環基磺醯基表示與雜環基鍵合的磺醯基，烴-亞磺醯基表示與烴基鍵合的亞磺醯基而雜環基亞磺醯基表示與雜環基鍵合的亞磺醯基。

理想的"醯基"的實例包括甲醯基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如：巴豆醯基)、C_3-10環烷基-羰基(例如：環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C_3-10環烯基-羰基(例如：2-環己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14-員芳族雜環基羰基、3至14-員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如：苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如：苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)，胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_2-6烯基-胺甲醯基(例如：二烯丙基胺甲醯基)，單-或二-C_3-10環烷基-胺甲醯基(例如：環丙基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)，單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如：吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺硫甲醯基(例如：甲基胺硫甲醯基，N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C_2-6烯基-胺硫甲醯基(例如：二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如：環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺硫甲醯基(例如：苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如：苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基))、5至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如：吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C_1-6烷基亞磺醯基(例如：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C_1-6烷基磺醯基、C_6-14芳基磺醯基、膦酸基及單-或二-C_1-6烷基膦酸基(例如：二甲基膦酸基、二乙基膦酸基、二異丙基膦酸基、二丁基膦酸基)。

本說明書中，"視需要經取代的胺基"的實例包括胺基視需要有"1個或2個取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基)、5至14-員芳族雜環基羰基、3至14-員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基)、5至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、C_1-6烷基磺醯基及芳基磺醯基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"。

理想的視需要經取代的胺基的實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化的C_1-6烷基)胺基(例如：甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C_2-6烯基胺基(例如：二烯丙基胺基)、單-或二-C_3-10環烷胺基(例如：環丙胺基、環己胺基)、單-或二-C_6-14芳胺基(例如：苯基胺基)、單-或二-C_7-16芳烷胺基(例如：苯甲胺基、二苯甲胺基)、單-或二-(視需要經鹵化的C_1-6烷基)- 羰胺基(例如：乙醯胺基、丙醯胺基)，單-或二-C_6-14芳基-羰胺基(例如：苯甲醯胺基))、單-或二-C_7-16芳烷基-羰胺基(例如：苯甲基羰胺基)，單-或二-5至14-員芳族雜環基羰胺基(例如：菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單-或二-3至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如：哌啶基羰胺基)、單-或二-C_1-6烷氧基-羰胺基(例如：三級丁氧基羰胺基))、5至14-員芳族雜環胺基(例如：吡啶胺基)、胺甲醯胺基、(單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如：甲基胺甲醯胺基)、(單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如：苯甲基胺甲醯胺基)、C_1-6烷基磺醯胺基(例如：甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C_6-14芳基磺醯胺基(例如：苯基磺醯胺基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如：N-乙醯基-N-甲胺基)及(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)胺基(例如：N-苯甲醯基-N-甲胺基)。

本說明書中，"視需要經取代的胺甲醯基"的實例包括：胺甲醯基視需要有"1個或2個取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基)、5至14-員芳族雜環基羰基、3至14-員非芳族雜環基羰基，C_1-6烷氧基-羰基)、5至14-員芳族雜環基，胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"。

理想的視需要經取代的胺甲醯基的實例包括胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_2-6烯基-胺甲醯基(例如：二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺甲醯基(例如：環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺甲醯基(例如：苯基胺甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如：乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如：苯甲醯基胺甲醯基)及5至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如：吡啶基胺甲醯基)。

本說明書中，"視需要有取代的胺硫甲醯基"的實例包括胺硫甲醯基，視需要有"1個或2個取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基)、5至14-員芳族雜環基羰基、3至14-員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基)、5至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"。

理想的視需要經取代的胺硫甲醯基的實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺硫甲醯基(例如：甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C_2-6烯基-胺硫甲醯基(例如：二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如：環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺硫甲醯基(例如：苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如：苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如：乙醯基胺硫甲醯基，丙醯基胺硫甲醯基))、單-或二-C_6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如：苯甲醯基胺硫甲醯基)及5至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如：吡啶基胺硫甲醯基)。

本說明書中，"視需要經取代的胺磺醯基"的實例包括胺磺醯基視需要有"1個或2個取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14-員芳族雜環基羰基、3至14-員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"。

理想的視需要經取代的胺磺醯基的實例包括胺磺醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺磺醯基(例如：甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C_2-6烯基-胺磺醯基(例如：二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C_3-10環烷基-胺磺醯基(例如：環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C_6-14芳基-胺磺醯基(例如：苯基胺磺醯基)、單-或二-C_7-16芳烷基-胺磺醯基(例如：苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C_1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如：乙醯基胺磺醯基，丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C_6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如：苯甲醯基胺磺醯基)及5至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如：吡啶基胺磺醯基)。

本說明書中，"視需要經取代的羥基"的實例包括羥基視需要有"取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14-員芳族雜環基羰基、3至14-員非芳族雜環基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C_1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C_7-16芳烷基-胺甲醯基、C_1-6烷基磺醯基及C_6-14芳基磺醯基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"。

理想的視需要經取代的羥基的實例包括羥基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如：烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C_3-10環烷氧基(例如：環己氧基)、C_6-14芳氧基(例如：苯氧基、萘氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如：苯甲氧基、苯乙氧基)、C_1-6烷基-羰氧基(例如：乙醯氧基、丙醯氧基、丁氧基、異丁氧基，三甲基乙醯氧基(pivaloyloxy))、C_6-14芳基-羰氧基(例如：苯甲醯氧基)、C_7-16芳烷基-羰氧基(例如：苯甲基羰氧基)、5至14-員芳族雜環基羰氧基(例如：菸鹼醯氧基)、3至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如：哌啶基羰氧基)、C_1-6烷氧基-羰氧基(例如：三級丁氧基羰氧基)、5至14-員芳族雜環氧基(例如：吡啶氧基)、胺甲醯氧基、C_1-6烷基-胺甲醯氧基(例如：甲基胺甲醯氧基)、C_7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如：苯甲基胺甲醯氧基)、C_1-6烷基磺醯氧基(例如：甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C_6-14芳基磺醯氧基(例如：苯基磺醯氧基。

本說明書中，"視需要有取代的氫硫基"的實例包括氫硫基視需要有"取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、 C_3-10環烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基及5至14-員芳族雜環基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"及鹵化的氫硫基。

理想的視需要經取代的氫硫基的實例包括氫硫基(-SH)、C_1-6烷硫基、C_2-6烯硫基(例如：烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C_3-10環烷硫基(例如：環己硫基)、C_6-14芳硫基(例如：苯硫基、萘硫基)、C_7-16芳烷硫基(例如：苯甲硫基、苯乙硫基)、C_1-6烷基-羰硫基(例如：乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基)、C_6-14芳基-羰硫基(例如：苯甲醯硫基))、5至14-員芳族雜環硫基(例如：吡啶硫基)及鹵化的硫基(例如：五氟硫基)。

本說明書中，"視需要有取代的矽基"的實例包括矽基視需要有"1至3個取代基選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10環烷基、C_6-14芳基及C_7-16芳烷基，該等各分別視需要有1至3個取代基選自取代基群A"。

理想的視需要經取代的矽基的實例包括三-C_1-6烷基矽基(例如：三甲基矽基、三級丁基(二甲基)矽基)。

以下，將式(I)的各分別的代號說明如下。

環A代表視需要經1至3個(理想是1)取代基取代的苯環，該取代基係選自鹵原子、視需要經取代的C_1-6烷基，及視需要經取代的C_1-6烷氧基。

如前述"視需要經取代的C_1-6烷基"的實例包括視需要有取代基選自取代基群A的C_1-6烷基。在"視需要經取代的C_1-6烷基"的取代基數目，例如，1至5個，理想是1至3個。當取代基的數目是2個或以上時，各分別的取代基可以相同或不相同。

如前述"視需要經取代的C_1-6烷氧基"的實例包括視需要有取代基選自取代基群A的C_1-6烷氧基。在"視需要經取代的C_1-6烷氧基"的取代基數目，例如，1至5個，理想是1至3個。當取代基的數目是2個或以上時，各分別的取代基可以相同或不相同。

環A是理想是視需要經1至3個(理想是1個)取代基取代的苯環，該取代基係選自鹵原子(例如，氟原子)及視需要經取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，更理想是視需要經1至3個(理想是1個)取代基取代的苯環，該取代基係選自鹵原子(例如，氟原子)及C_1-6烷基(例如，甲基)，再更理想是苯環。

R¹ 代表氫原子或經COOH取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)。

R¹ 是理想是氫原子或經一個COOH取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，更理想是氫原子。

R² 代表經1或2個COOH取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)並再視需要經SO₃H取代。

R² 是理想是經1或2個COOH取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，更理想是經2個COOH取代的C_1-6烷基(例如，乙基)。

在式(I)中，式(II)代表的部分構造：

理想是式(III)代表的構造：

理想的化合物(I)具體的實例包括下述：

[化合物A]

化合物(I)其中環A是視需要經1至3個(理想是1)取代基取代的苯環，該等的取代基係選自鹵原子(例如，氟原子)及C_1-6烷基(例如，甲基)；R¹ 是氫原子或經一個COOH取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；及 R² 是經1或2個COOH取代的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)。

[化合物B]

在化合物(I)其中環A是苯環；R¹ 是氫原子；及R² 是經2個COOH取代的C_1-6烷基(例如，乙基)。

式(I)代表化合物的鹽的實例包括金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽等。

理想的金屬鹽的實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。

理想的有機鹼鹽的實例包括三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、2,6-二甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽等。

理想的無機酸的鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。

理想的有機酸鹽的實例包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酞酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯基甲磺酸鹽等。

理想的鹼性胺基酸鹽的實例包括精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。理想的酸性胺基酸鹽的實例包括天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。

上述的該等的鹽，以藥學上可容許的鹽為理想。

化合物(I)可以是前藥。

化合物(I)的前藥是一種化合物，其在生物體的生理條件下因酶、胃酸等反應而會轉變成化合物(I)，即，經酶的氧化、還原、加水分解等而轉變成化合物(I)的化合物；是經胃酸等的加水分解等而轉變成化合物(I)的化合物。

化合物(I)的前藥的實例包括：一種化合物，其中化合物(I)的胺基是經醯基化、烷基化或磷酸化的(例如：化合物中化合物(I)的胺基是經二十碳醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或三級丁基化等)；一種化合物，其中化合物(I)的羥基是經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化(例如：一種化合物，其中化合物(I)的羥基是經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、順丁二醯基化、丙胺酸化或二甲胺基甲基羰基化)；一種化合物，其式化合物(I)中的羧基是經酯化或醯胺化(例如：一種化合物，其化合物(I)中的羧基是經C_1-6烷基酯化、苯基酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化)等。該等中，一種化合物，其中化合物(I)的羧基理想是使用經C_1-6烷基酯化，例如甲基、乙基、三級丁基等。該等的化合物可以由化合物(I)以本身已知的方法製造。

化合物(I)的前藥可以是一種，例如在"醫藥品的開發"((Development of Pharmaceuticals)，第7卷，分子的設計，p.163-198，廣川書店出版(1990))所述的，在生理條件下會轉變成化合物(I)的化合物。

本說明書中，前藥可以形成一種鹽。這種鹽的實例包括上述舉例的式(I)代表的化合物的鹽。

下面說明本發明化合物的製造方法。

在下面所述的製造方法中，在個別製程中所使用的起始原料或試藥及所得的化合物可各分別形成鹽。這種鹽的實例包括與上述本發明化合物相同的鹽等。

當在各製程所得的化合物是游離狀態的化合物，該化合物可以由本身已知的方法轉變成感興趣的鹽。相反地，當在各製程所得的化合物是鹽時，該化合物可以由一種本身已知的方法轉變成感興趣的游離狀態的形狀或不同型態的鹽。

在各製程中所得的化合物可以在接下來的反應中直接以該反應溶液的形態或以粗製物獲得之後使用。或者，可以將在各製程中所得的化合物，由反應混合物，依據例如濃縮、結晶化、再結晶、蒸餾、溶媒萃取、分離、層析法等慣用分離方法分離及/或純化。

當用於各製程的起始原料或試藥的化合物是商業上可取得時，該等的商業上可取得的產物可以直接使用。

在各製程的反應中，反應時間可能因所使用的試藥或溶媒而不同，除另有說明外，通常是1分鐘至48小時，理想是10分鐘至8小時。

在各製程的反應中，反應溫度可能因所使用的試藥或溶媒而不同，除另有說明外，通常是-78C至300C("C"代表攝氏度數)，理想是-78C至150C。

在各製程的反應中，壓力可能因所使用的試藥或溶媒而不同，除另有說明外，通常是1大氣壓至20大氣壓，理想是1大氣壓至3大氣壓。

在各製程的反應中，例如，可以使用微波合成裝置例如Initiator(Biotage Japan Ltd.製)。反應溫度可能因所使用的試藥或溶媒而不同，除另有說明外，通常是室溫至300℃，理想是50℃至250℃。反應時間，可能因所使用的試藥或溶媒而不同，除另有說明外，通常是1分鐘至48小時，理想是1分鐘至8小時。

在各製程的反應中，除另有說明外，試藥是使用對基質的0.5當量至20當量，理想是0.8當量至5當量。當試藥是作為觸媒使用時，試藥是對基質使用0.001當量至1當量，理想是0.01當量至0.2當量。當試藥也有作為反應溶媒的功用時，試藥是使用溶媒的量。

在各製程的反應中，除另有說明外，反應是在無溶媒或溶解或懸浮在適當的溶媒之後執行。具體的溶媒的實例包括溶媒在實施例及下列所述：醇類：甲醇、乙醇、三級丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚類：二乙醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烴類：氯苯，甲苯基、二甲苯等；飽和烴類：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯酮等；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；及水。

該等的溶媒可以作為2種或更多的該等的適當比率的混合物使用。

當在各製程的反應中使用鹼時，例如，使用任一種下列鹼或在實施例所述的鹼。

無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂等；鹼性鹽類：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烷、咪唑、哌啶等；金屬烷氧化物類：乙氧化鈉、三級丁氧化鉀等；鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；金屬胺類：胺化鈉、二異丙胺化鋰、六甲基二矽氮鋰等；及有機鋰類：正丁基鋰等。

當在各製程的反應中使用酸或酸性觸媒時，使用任一種下列酸或酸性觸媒或例如，在實施例中所述的酸或酸性觸媒。

無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯基磺酸、10-樟腦磺酸等；及路易士酸：三氟化硼-二乙醚錯合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。

在各製程的反應是依據一種本身已知的方法執行，除另有說明外，例如，在”實驗化學講座”(5版，13-19卷(日本化學會編輯)所述的方法；”新實驗化學講座”(14-15卷(日本化學會編輯)；Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory,Revised,2nd Ed.(L.F.Tietze，Th.Eicher，南江堂)；Revised Organic Name Reactions；”反應機制及精華”(東鄉秀雄，講堂社)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory,A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li，OXFORD UNIVERSITY Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-14(Elsevier B.V.)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(富岡清翻譯，化學同人社出版)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)(1989)等，或在實施例所述的方法。

在各製程中官能基的保護或脫保護反應是依據本身已知的方法執行，例如，在"Protective Groups in Organic Synthesis)，4th Ed."(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)，Wiley-Interscience(2007)；"Protecting Groups 3rd Ed."(P.J.Kocienski)，Thieme Medical Publishers(2004)等所述的方法，或在實施例所述的方法。醇等的羥基或酚性羥基的保護基的實例包括醚狀保護基例如甲氧基甲醚、苯甲醚、三級丁基二甲基矽醚、四氫哌喃醚等；羧酸酯型保護基例如乙酸酯等；磺酸酯型保護基例如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護基例如三級丁基碳酸酯等等。

醛的羰基的保護基的實例包括縮醛型保護基例如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基例如環狀1,3-二噁烷等等。

酮的羰基的保護基的實例包括縮酮型保護基例如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基例如環狀1,3-二噁烷等；肟(oxime)型保護基例如O-甲基肟等；腙型保護基例如N,N-二甲基腙等等。

羧基的保護基的實例包括酯型保護基例如甲酯等；醯胺型保護基例如N,N-二甲基醯胺等等。

硫醇的保護基的實例包括醚狀保護基例如苯甲硫醚等；酯型保護基例如硫乙酸酯、硫碳酸、胺硫甲酸酯等等。

胺基或芳族雜環例如咪唑、吡咯、吲哚等的保護基的實例包括胺甲酸酯型保護基例如胺甲酸苯甲酯等；醯胺型保護基例如乙醯胺等；烷胺型保護基例如N-三苯基甲胺等；磺醯胺型保護基例如甲烷磺醯胺等等。

保護基可以由本身已知的方法除去，例如，使用酸、鹼、紫外光、聯胺、苯基聯胺、N-甲基二胺硫甲酸鈉、氟化四丁基銨，乙酸鈀，或三烷基矽基鹵化(例如：碘化三甲基矽基、溴化三甲基矽基)之方法，還原方法等。

在各製程執行還原反應的情況，使用的還原劑的實例包括金屬氫化物類例如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等；硼烷例如硼烷-四氫呋喃錯合物等；雷氏鎳；雷氏鈷；氫；甲酸等。在還原碳-碳雙鍵或三鍵的方法可以使用觸媒例如鈀-碳、林德拉觸媒(Lindlar catalyst)等。

在各製程中在執行氧化反應的情況，使用的氧化劑的實例包括過酸例如間氯過苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、三級丁基過氧化氫等；過氯酸鹽例如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽例如氯酸鈉等；亞氯酸鹽例如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽例如過碘酸鈉等；高價碘試藥例如亞碘醯苯等；含錳試藥例如二氧化錳、過錳酸鉀等；鉛例如四乙酸鉛等；含鉻試藥例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試藥(Jones reagent)等；鹵化合物例如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶錯合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。

在各製程執行自由基環化反應的情況，使用的自由基起始劑的實例包括偶氮化合物例如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基起始劑例如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空氣或氧的存在下的三乙基硼；過氧化苯甲醯等。所使用的自由基試藥的實例包括三丁基錫烷、三(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。

在各製程中執行威悌反應(Wittig反應)的情況，所使用的威悌試藥的實例包括亞烷基磷烷。亞烷基磷烷可以由本身已知的方法製造，例如，鏻鹽與強鹼的反應。

在各製程中執行霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)的情況，所使用的試藥的實例包括膦酸基乙酸酯類例如二甲基膦酸基乙酸甲酯、二乙基膦酸基乙酸乙酯等；及鹼例如鹼金屬氫化物類，有機鋰等。

在各製程中執行夫里德耳-夸夫特反應(Friedel-Crafts reaction)的情況，所使用的試藥的實例包括路易士酸及酸氯化物或烷基化劑(例如：鹵化烷基、醇類、烯烴類等)。或者，代替路易士酸而可以使用有機或無機酸，代替酸氯化物而可以使用酸酐例如乙酸酐等。

在各製程中的芳族親核取代反應情況，使用親核劑(例如：胺、咪唑等)及鹼(例如：鹼性鹽、有機鹼等)作為試藥。

在各製程中執行碳陰離子媒介的親核性加成反應、碳陰離子媒介的親核性1,4-加成反應(麥可加成反應(Michael addition reaction))，或碳陰離子媒介的親核取代反應的情況，用於產生碳陰離子的鹼的實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼、有機鹼等。

在各製程中執行格任亞反應(Grignard reaction)的情況，格任亞試藥的實例包括鹵化芳基鎂例如溴化苯基鎂等；及鹵化烷基鎂例如溴化甲基鎂等。格任亞試藥可以由本身已知的方法製造，例如，將烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂在醚或四氫呋喃作為溶媒的存在下反應。

在各製程中執行克諾維納蓋爾縮合反應(Knoevenagel condensation reaction)的情況，使用夾在2個拉電子基團(例如：丙二酸，丙二酸二乙酯，丙二腈等)間之活性亞甲基化合物及鹼(例如：有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)作為試藥。

在各製程中執行維爾斯邁爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)的情況，使用氯化磷醯及醯胺衍生物(例如：N,N-二甲基甲醯胺等)作為試藥。

在各製程中執行醇類、鹵化烷基、或磺酸酯類的疊氮化反應的情況，使用的疊氮化劑的實例包括疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)(DPPA)、三甲基矽基疊氮、疊氮鈉等。醇類的疊氮化，例如，使用疊氮磷酸二苯酯及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]癸-7-烯(DBU)的方法，使用三甲基矽基疊氮及路易士酸的方法等。

在各製程中執行還原胺化反應的情況，所使用的還原劑的實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當基質是胺化合物時，所使用的羰基化合物的實例包括聚甲醛以及醛類例如乙醛等及酮類例如環己酮等。當基質是羰基化合物時，所使用的胺的實例包括一級胺例如氨、甲胺等；二級胺例如二甲胺等等。

在各製程中執行光延反應(Mitsunobu reaction)的情況，使用偶氮二羧酸酯類(例如：偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦作為試藥。

在各製程中執行酯化反應、醯胺化反應、或脲生成反應的情況，所使用的試藥的實例包括醯基鹵化物例如酸氯化物、酸溴化物等；酸酐類、活性酯類、及活化羧酸例如硫酸酯等。羧酸活化劑的實例包括碳二亞胺縮合劑例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三嗪縮合劑例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻鹽(BOP試藥)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山試藥(Mukaiyam reagent))；亞硫醯氯；低級烷基鹵甲酸酯例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；該等的組合物等。在使用碳二亞胺縮合劑的情況，添加物例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲胺基吡啶(DMAP)等，可以再添加於反應中。

在各製程中執行耦合反應的情況，所使用的金屬觸媒的實例包括鈀化合物例如乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘氯化鈀(II)等；鎳化合物例如四(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物例如三(三苯基膦)氯化銠(III)等；鈷化合物；銅化合物例如氧化銅、碘化亞銅(I)等；鉑化合物等。可以再將鹼添加於反應。該鹼實例包括無機鹼、鹼性鹽等。

在各製程中執行硫羰基化反應的情況，典型的，使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。除五硫化二磷之外，可使用有1,3,2,4-二硫雜二磷雜丁環-2,4-二硫醚(1,3,2,4-dithiadphosphetane-2,4-disulfide)構造的試藥，例如，2,4-雙(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜丁環-2,4-二硫醚(勞森試劑，Lawesson's reagent)等。

在各製程中執行沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)的情況，所使用的鹵化劑的實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、磺醯氯(sulfuryl chloride)等。熱、光，或自由基起始劑例如過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈等，可以添加於反應而加速反應。

在各製程中執行羥基的鹵化反應的情況，所使用的鹵化劑的實例包括氫鹵酸及無機酸的酸鹵化物，具體而言，鹽酸、亞硫醯氯、三氯一氧化磷等用於氯化作用，及48%氫溴化酸等用於溴化作用。又，也可使用由醇經三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳的作用而得到鹵化烷的方法。或者，也可以使用一種合成鹵化烷的方法，係經由將醇轉變成磺酸酯及之後與溴化鋰、氯化鋰、或碘化鈉反應的二反應步驟。

在各製程中執行阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)的情況，所使用的試藥的實例包括鹵化烷基例如溴乙酸乙酯等；及亞磷酸酯例如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)等。

在各製程中執行碸(sulfone)酯化反應的情況，所使用的碸化劑的實例包括甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)、對甲苯基磺醯氯、甲磺酸酐(Methanesulfonic anhydride)、對甲苯基磺酸酐等。

在各製程中執行水解反應的情況，使用酸或鹼作為試藥。在三級丁酯的酸水解反應，為了以還原態捕捉三級丁基陽離子副產物可添加甲酸、三乙基矽烷等。

在各製程中執行脫水反應的情況，所使用的脫水劑的實例包括硫酸、五氧化二磷、三氯一氧化磷(phosphorus oxychloride)、N,N'-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。

在化合物(I)中，化合物(6)可以由化合物(1)或化合物(2)依照下述的方法製造。

其中R¹'代表氫原子或經三級丁氧基羰基取代的C_1-6烷基；R²'代表經1或2個三級丁氧基羰基取代的C_1-6烷基；R³代表C_1-6烷基；其他代號如在上面的定義。

化合物(1)及化合物(2)可以各別以本身已知的方法製造。

化合物(6)也可以由化合物(3)以下述方法製造。

其中R¹"代表氫原子或經苯甲氧基羰基取代的C_1-6烷基；R²"代表經1或2個苯甲氧基羰基取代的C_1-6烷基；其他代號如在上面的定義。

化合物(6)可以在酸性條件下由化合物(9)的氰胺反應製造。

化合物(I)可能有異構物例如光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等。在該等情況時，該等的的全部異構物及混合物也都包括在化合物(I)。例如，當化合物(I)有光學異構物時，由消旋物解析的光學異構物也包括在化合物(I)。該等的異構物可以各分別由合成途徑、分離途徑(例如：濃縮、溶媒萃取、管柱層析法、再結晶等)、光學解析途徑(例如：分級結晶化法、掌性管柱法、非鏡像異構物法等)等本身已知的方法獲得單一化合物。

化合物(I)可以是結晶。單一結晶型及多形混合物二者都包括在化合物(I)。結晶可以應用本身已知的結晶化方法將化合物(I)結晶化而製造。除該等之外，化合物(I)可以是藥學上可容許的共晶或共晶鹽。在這裏，該共晶或共晶鹽表示由2種或以上的在室溫為固體的特定物質所成的結晶性物質，各分別有不同的物理性質(例如：構造、熔點、熔化熱、吸濕性、溶解度、穩定性等)。共晶及共晶鹽可以由本身已知的共晶化法製造。

本說明書中，熔點表示使用，例如，微量熔點裝置(Yanaco model MP-500D或Buchi B-545型)或DSC(示差掃描熱量計)裝置(SEIKO EXSTAR6000)等，測定的熔點。通常，熔點可能因所使用的測定裝置、測定條件等而不同。本說明書中，只要在誤差範圍之內，結晶可能是表現與在這裏所述的熔點不同的值的結晶。

本發明的結晶的物理化學性質(例如：熔點、溶解度、穩定性)及生物性質(例如：配置(吸收性質、分配、代謝、排泄)，表現效率)而作為藥劑非常有用。

化合物(I)可以是溶劑合物(例如：水合物等)或可以是非溶劑合物(例如：非水合物等)。該等的全部都包括於化合物(I)。

同位素(例如：³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I等)標誌的化合物等也包括於化合物(I)。

¹H轉變成²H(D)的重氫轉變形也包括於化合物(I)。

以同位素標誌或取代的化合物(I)可以作為，例如，在正電子發射斷層攝影術(PET)的追蹤劑(PET tracer)使用，而在醫療診斷等領域有用。

化合物(I)或該化合物的前藥(以下合併簡稱為本發明化合物)具有優異的腸肽酶抑制作用，尤其是在活體內，而有用於作為腸肽酶抑制劑。

本發明化合物有低毒性(例如：急性毒性、慢性毒性、遺傳性毒性、生殖性毒性、心臟毒性、致癌性)。如此，本發明化合物可以單獨或與藥學上可容許的載體的混合物等製成醫藥組成物而可安全的投藥於哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人)。

本發明化合物有用於作為藥劑而用於預防或治療腸肽酶引起的疾病狀態或疾病。

再者，本發明化合物為經口吸收性低且為優異於代謝穩定性。

具體而言，本發明化合物可以用作藥劑用於預防或治療基於徵候性肥胖症或單純肥胖症的肥胖症、與肥胖相關之疾病狀態或與疾病、飲食異常、糖尿病(例如：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)、高脂血症(例如：高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高-LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇血症、低-HDL(高密度脂蛋白)-膽固醇血症、餐後高脂血症)、高血壓、心衰竭、糖尿病併發症[例如：神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病性心肌病變、白內障、大血管病變、骨質疏鬆、高滲壓糖尿病性昏迷、傳染病(例如：呼吸感染、尿道感染、腸胃感染、皮膚軟組織感染，下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺遲鈍、腦血管疾病、末稍血管循環病變]、代謝症候群(病狀有3種或以上選自高三酸甘油酯血症(TG)、低-HDL膽固醇(HDL-C)、高血壓、腹部肥胖症及葡萄糖耐受性不良(impaired glucose tolerance,IGT))、骨骼肌減少症(Sarcopenia)，及逆流性食道炎(reflux esophagitis)等。

本發明化合物是基於其腸肽酶抑制作用尤其是有用於作為用以預防或治療肥胖症的藥劑或用以預防或治療糖尿病的藥劑。

徵候性肥胖症的實例包括內分泌性肥胖症 (例如：庫欣氏症候群(Cushing症候群)甲狀腺減退，胰島素瘤、肥胖型II型糖尿病，假副甲狀腺低能症，中央型肥胖(Central obesity)(例如：下視丘性肥胖症、額葉症候群(frontal lobe syndrome)、克萊恩-萊文綜合症(Kleine-Levin syndrome)、遺傳性肥胖症(例如：普拉德-威利症候群(Prader-Willi sydrome)、性幼稚多指畸形症候群(Laurence-Moon-biedl syndrome)，藥物誘發之肥胖症(例如：類固醇、硫代二苯胺(phenothiazines)、胰島素、磺醯基尿素(SU)藥劑、β-阻斷劑(β-blocker)誘導之肥胖症)等。

與肥胖症有關聯的病狀或疾病的實例包括葡萄糖耐受性不良、糖尿病(尤其是，2型糖尿病、肥胖型糖尿病)、不正常脂肪代謝(係有與上述高脂血症相同的意義)、高血壓、心衰竭、高尿酸血症/痛風(hyperuricemia/gout)、脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steato-hepatitis)，冠狀動脈性疾病(心肌梗塞(myocardial infarction)、心絞痛(angina pectoris))、腦梗塞(cerebral infarction)(腦血栓(cerebral thrombosis)、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack))、骨或關節疾病(膝蓋骨關節炎、臀部骨關節炎，變形性脊椎炎(spondylosis deformans)、腰痛)、睡眠呼吸中止症候群(sleep apnea syndrome)/匹克威克症候群(Pickwick syndrome)、月經失調(月經循環失調、在月經週期及月經循環中失血量不正常、無月經(amenorrhea)、不正常月經關聯病症)、代謝症候群等。

日本糖尿病學會在1999年報告糖尿病診斷基準。

依據該報告，糖尿病指的是符合下述任一種的狀態：空腹時的血糖水平(靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在126mg/dl或以上，在75g口服葡萄糖耐受試驗(75g OGTT)的2-小時值(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在200mg/dl或以上，及隨機血糖濃度(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在200mg/dl或以上。再者，不符合上述的糖尿病，且不是表現"空腹時的血糖水準(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)低於110mg/dl或在75g口服葡萄糖耐受試驗(75g OGTT)的"2-小時值(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)低於140mg/dl(正常型)"的狀態稱為邊緣型(borderline type)"。

在1997年美國糖尿病協會(ADA)及在1998年世界衛生組織(WHO)也報告糖尿病的診斷基準。

依據該等的報告，糖尿病指的是一種狀態符合在空腹時的血糖水平(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在126mg/dl或以上並在75g口服葡萄糖耐受試驗的2小時值(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在200mg/dl或以上。

依據上述ADA及WHO的報告，葡萄糖耐受性不良(impaired glucose tolerance,IGT)指的是一種狀態符合空腹時的血糖水平(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在低於126mg/dl並在75g口服葡萄糖耐受試驗的2小時值(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在140mg/dl或以上並低於200mg/dl。依據ADA的報告，表現空腹時的血糖水平(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)在110mg/dl或以上並低於126mg/dl的狀態稱為空腹血糖異常(IFG,Imppaired Fasting Glucose)。另一方面，依據WHO的報告，IFG(空腹血糖異常)狀態是將在75g口服葡萄糖耐受試驗的2小時值(在靜脈血漿中的葡萄糖濃度)表現低於140mg/dl稱為IFG(空腹血糖異常)。

本發明化合物也可使用於作為用於預防或治療糖尿病、邊緣型糖尿病、葡萄糖耐受性不良(IGT)、IFG(空腹血糖異常)及依據上述診斷基準診斷為IFG(異常空腹糖血症(Glycemia))的藥劑。再者，本發明化合物能防止邊緣型、葡萄糖耐受性不良(IGT)、IFG(空腹血糖異常)或IFG(異常空腹糖血症(glycemia))進展成為糖尿病。

本發明化合物具有抑制體重增加的作用，因此，可以使用作為抑制哺乳動物體重增加的藥劑。施用本發明化合物的哺乳動物可以是希望避免體重增加的哺乳動物及可以是有遺傳性的體重增加的危險性的哺乳動物或可以是受生活習慣關聯的疾病例如糖尿病、高血壓及/或高脂血症等所影響的哺乳動物。體重增加可以是由過度攝取膳食或營養不平衡的膳食或可以由伴隨藥物(例如：胰島素增敏劑等衍生的有類似過氧化物酶體增殖物活化受體γ促效劑作用，例如曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)，恩格列酮(englitazone)，環格列酮(ciglitazone)，皮利酮(pioglitazone)等)引起的。體重增加也可以是未達到肥胖症之前的體重增加或可以是肥胖症病人的體重增加。在這種情況下，肥胖症是定義為具有BMI(體質量指數：體重(kg)/[身高(m)]²)為25或以上(依據日本肥胖症研究會(JASSO)的日本人或BMI為30或以上(依據WHO基準)的西方人。

本發明化合物也有用於作為用以預防或治療代謝症候群的藥劑。心血管疾病的發生在代謝症候群病人，比有單一生活習慣關聯的疾病病人顯著的高。因此，預防或治療代謝症候群在防止心血管疾病上非常重要。

WHO在1999年及NCEP在2001年發表代謝症候群的診斷基準。依據WHO的診斷基準，個人有高胰島素血症(hyperinsulinemia)或不正常葡萄糖耐受性作為必要條件並有2種或以上的腹型肥胖症、異常血脂症(dyslipidemia(高TG或低LDL))及高血壓，被診斷為有代謝症候群(世界衛生組織：定義，糖尿病的診斷及分類及及其併發症。第I部：糖尿病的診斷及分類，世界衛生組織，日內瓦，1999)。依據在美國的國家膽固醇教育計畫(缺血性心臟病準則)基準成人治療組III(the Adult Treatment Panel III of the National Cholesterol Education Program(guideline of ischemic heart disease in USA)的診斷，個體有3種或以上的腹型肥胖症、高三酸甘油脂血症、低-高密度脂蛋白-膽固醇血症、高血壓及不正常葡萄糖耐受性時被診斷為有代謝症候群(國家膽固醇教育計畫：執行報告，第三報告，國家膽固醇教育計畫(NCEP)成人高血膽固醇的察覺、評估、及治療專家小組(成人小組III)。(National Cholesterol Education Program：Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation及Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)。美國醫學會期刊(The Journal of the American Medical Association)285卷，2486-2497頁，2001年)。

本發明化合物也能使用作為用以預防或治療下列疾病的藥劑，例如，骨質疏鬆症、惡病體質(例如：癌腫的惡病體質，結核性的惡病體質、糖尿病性惡病體質、與血疾病關聯的惡病體質、與內分泌性疾病關聯的惡病體質、與傳染疾病關聯的惡病體質或由後天性的免疫不全症候群引起的惡病體質)、脂肪肝、多囊胞性卵巢症候群、腎疾病(例如：糖尿病性腎病變、腎絲球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化，末期腎疾病)、肌肉萎縮症、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾病(例如：腦梗塞、中風)、阿茲海默疾病、巴金森疾病，焦慮症、失智症、抗胰島素症候群、症候群X、高胰島素血症、由高胰島素血症引起的感覺異常、急性或慢性腹瀉、炎症性疾病(例如：慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、通風、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝病)、肺炎、胰臟炎、腸炎、炎症性腸疾病(包括炎症性大腸疾病)、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(包括由阿斯匹靈引起的胃黏膜損傷))、小腸黏膜損傷、吸收不良、睾丸功能障礙、腹型肥胖症候群及肌肉減少症。

再者，本發明化合物也可使用作為藥劑用以各種癌症的預防或治療(尤其是，乳癌(例如：侵入性乳管癌、非侵入性乳管癌、炎症性乳癌等)、前列腺癌(例如：荷爾蒙依賴性前列腺癌、荷爾蒙-非依賴性前列腺癌等)、胰臟癌(例如：胰臟管腺癌等)、胃癌(例如：乳頭狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗癌等)、肺癌(例如：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮癌等)、結腸癌(例如：腸胃性基質腫瘤等)、直腸癌(例如：腸胃性基質腫瘤等)、大腸直腸癌(例如：家族性大腸直腸癌、遺傳性非息肉性大腸直腸癌、腸胃性基質腫瘤等)、小腸癌(例如：非何傑金氏淋巴癌(Non-Hodgkin Lymphoma)、腸胃性基質腫瘤等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例如：鼻咽癌、口咽癌、下咽癌等)、唾液腺癌、腦瘤(例如：松果體星狀細胞瘤(pineal Astrocytoma))、毛發細胞型星形細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、彌漫性星形細胞瘤(diffuse astrocytoma)、分級不良星细胞瘤(Anaplastic Astrocytoma)等)、神經鞘瘤、肝癌(例如：原發性肝癌、肝外膽管癌等)、腎癌(例如：腎細胞癌，腎孟及輸尿管之移行细胞癌等)、膽管癌，子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如：卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、低度潛在惡性卵巢瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如：眼內(眼)黑色素瘤、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)等)、血管瘤、惡性淋巴腺癌、皮膚惡性黑色素瘤、甲狀腺癌(例如：甲狀腺髓質癌等)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨瘤(例如：骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's Sarcoma)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤等)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸瘤、兒童實質固態瘤(例如：威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)、孩童時期腎臟瘤等)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、由愛滋病引起的卡波西肉瘤、上頷竇瘤、纖維組織細胞瘤、子宮肌肉瘤、横纹肌肉瘤、白血病(例如：急性骨髓性白血病，急性淋巴性白血病等)等)的使用。

本發明化合物也能用於次級預防或抑制上述的各種疾病(例如：心血管事件例如心肌梗塞等)的進展。

包含本發明化合物的醫藥劑，可以依據本身已知的方法(例如：在日本藥典所述的方法等)作為製造藥劑製品的方法，單獨使用本發明化合物或與藥學上可容許的載體的混合物而得，並可安全地經口或不經腸道投藥(例如：在靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔內、皮內，經由眼睛滴注、腦內、直腸、陰道、腹腔內、瘤內、在瘤鄰近等投藥，及直接投藥至病灶)至哺乳動物，而製成，例如，錠劑(包含糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑，口腔崩散錠劑，口頰錠劑等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、囊劑(包含軟囊劑、微囊劑)、喉錠(troches)、糖漿、液劑、乳劑、懸浮劑、控釋製劑(例如：快速釋放製劑、長效性製劑，長效性微囊劑)、噴霧劑、膜劑(例如：口腔崩壞膜劑、口腔黏膜投藥用貼膜劑)、注射劑(例如：皮下注射劑、靜脈注射劑、肌內注射劑、腹將內注射劑)、輸血劑、皮膚製劑、軟膏、乳液、貼劑、栓劑(例如：直腸栓劑、陰道栓劑)、粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、點眼劑等。

在製造經口製劑中，為了覆罩口味、腸的性質或耐久性的目的視需要可以施用包覆。

用於包覆使用的包覆基質的實例包括糖包覆基質、水性膜包覆基質、腸衣膜包覆基質及長效性膜包覆基質。

糖包覆基質而言，使用蔗糖。再者，可以將1種或以上選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚三葡萄糖(pullulan)、棕櫚蠟(carnauba wax)等組合使用。

水性膜包覆基質的實例包括纖維素聚合物例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物例如聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯，甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯酮等；及多醣類例如聚三葡萄糖等。

腸衣膜包覆基質的實例包括纖維素聚合物例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；及天然存在的物質例如蟲膠(shellac)等。

長效性膜包覆基質的實例包括纖維素聚合物例如乙基纖維素等；及丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯- 甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等。

上述的包覆基質可以再與2種或以上的該等以適當的比率混合之後使用。包覆，例如，可以使用遮光劑例如氧化鈦、紅色氧化鐵等。

本發明化合物在醫藥製劑中的含量是全製劑的約0.01至約100重量%。劑量是隨投藥的對象、投藥路徑、疾病症狀等而有不同。例如，當本發明化合物是經口投藥糖尿病病人(體重：約60kg)時，每日的活性成分[本發明的化合物]的劑量是約0.01至約30mg/kg體重，理想是約0.1至約20mg/kg體重，更理想是約1至約20mg/kg體重。該劑量是可以每日一次或分多次(例如：每日1次至3次)投藥。

上述藥學上可容許的載體的實例包括慣常作為製劑材料使用的各種有機或無機載體材料。該等的實例包括：賦形劑、潤滑劑、黏合劑，及固體製劑的崩壞劑；溶劑，溶化劑、懸浮劑等張劑、緩衝劑、及液狀製劑的安撫劑等。再者，如有需要，也可使用慣常的添加物例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味料、吸附劑、潤濕劑等。

賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶性纖維素、輕質無水矽酸等。

潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠狀氧化矽等。

黏合劑的實例包括結晶性纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。

崩壞劑的實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。

溶劑的實例包括注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、麻油、玉米油、橄欖油等。

溶化劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

懸浮劑的實例包括界面活性劑例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。

等張劑的實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。

緩衝劑的實例包括：緩衝溶液例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等等。

安撫劑的實例包括苯甲醇等。

防腐劑的實例包括對羥苯甲酸酯類(parahydroxybenzoic acid esters)、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。

抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生殖酚等。

著色劑的實例包括水溶性食用煤焦色素(例如：食用色素例如食用紅色素No.2及No.3、食用黃色素No.4及No.5、食用藍色素No.1及No.2等)、水-不溶性色澱類染料(例如：前述水溶性食用煤焦色素的鋁鹽)、天然染料(例如：β-紅蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。

甜味料的實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊等。

再者，本發明化合物可以與本發明化合物以外的藥物組合使用。

藥物的實例(以下有時簡稱為伴隨藥物)，係可以與本發明化合物組合使用的藥物包括抗肥胖症藥劑、用於糖尿病的治療藥劑、用於糖尿病併發症的治療藥劑，用於高脂血症的治療藥劑、抗高血壓性藥劑、利尿劑、化學治療藥劑、免疫治療藥劑、抗炎症性藥物、抗血栓藥劑、用於骨質疏鬆症的治療藥劑、維生素、抗失智症藥物、用於改善勃起功能障礙的藥物、用於頻尿或尿失禁的治療藥物、用於排尿困難的治療劑等。其具體的實例包括下列。

抗肥胖症劑的實例包括單胺攝取抑制劑(例如：苯丁胺(phentamine)、西布曲明(Sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(serotonin 2C receptor agonists)(例如：氯卡色林(lorcaserin)，血清素6受體拮抗劑、組織胺 H3受體調節劑、GABA調節劑(例如：托吡酯(topiramate))、神經胜肽Y拮抗劑(例如：專利貝特(velneperit))、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑(例如：利莫那班(rimonabant)，泰倫那班(taranabant))、飢餓肽(ghrelin)拮抗劑、飢餓肽受體拮抗劑、飢餓肽醯基化酶抑制劑、鴉片類藥物(opioid)受體拮抗劑(例如：GSK-1521498)、食慾激素(orexin)受體拮抗劑、黑皮質素4(melanocortin 4)受體促效劑、11β-羥類固醇去氫酶抑制劑(例如：AZD-4017)、胰臟脂酶抑制劑(例如：奧利司他(Orlistat)、西替利司他(Cetilistat))、β 3促效劑(例如：N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧酶(ACC)抑制劑、硬脂醯基輔酶A脫飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑(例如：R-256918)、葡萄糖鈉共轉移劑抑制劑(例如：JNJ-28431754、瑞格列淨(remogliflozin))、核因子卡帕(NF kappa)抑制劑(例如：HE-3286)、過氧化物酶體增殖促效受體(PPAR)促效劑(例如：GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉、曲度奎明(Trodusquemin))、GPR119促效劑(例如：PSN821、MBX-2982、APD597)、葡萄糖激酶活化劑(例如：AZD-1656)、瘦素(leptin)、瘦素衍生物(例如：美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫狀神經營養因子、BDNF(腦原性神經營養因子)、膽囊收縮激素促效劑、類升糖素肽-1(GLT-1)製劑(例如：由牛或豬的胰臟萃取的動物GLT-1製劑；使用大腸桿菌(Escherichia.Coli)或酵母基因合成的人GLT-1製劑；GLT-1片段或衍生物(例如：艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide))、糊精(amylin)製劑(例如：普蘭林肽(pramlintide)，AC-2307)、神經胜肽Y促效劑(例如：PYY3-36、PYY3-36衍生物、歐比尼肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(oxyntomodulin)製劑：FGF21製劑(例如：由牛或豬的胰臟萃取的動物FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成的人FGF21製劑；FGF21片段或衍生物)、食慾減退劑(例如：P-57)等。

本文中，作為糖尿病的治療劑，可舉：胰島素製劑(例如：由牛或豬的胰臟萃取的動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母基因合成的人胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(例如：INS-1)、經口胰島素製劑)、胰島素增敏劑(例如：皮利酮(pioglitazone)或其鹽(理想是，鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(理想是，順丁烯二酸鹽)、美塔格列生(Metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮(Rivoglitazone)、阿格列扎(Aleglitazar)、西格列羧(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、在WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794)所述的化合物，α-葡糖苷酶抑制劑(例如：伏利波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍(biguanides)(例如：二甲雙胍(metformin)、N-丁基雙胍(buformin)或其鹽(例如：鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促泌素(例如：磺醯基脲(例如：甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物))、二肽基肽酶IV抑制劑(例如：阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(理想是，苯甲酸鹽)、曲格列汀(Trelagliptin)或其鹽(理想是，琥珀酸鹽)、維格列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙克列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β-3促效劑(例如：N-5984)、GPR40促效劑(例如：呋格列泛(fasiglifam)、在WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931)所述的化合物、GLT-1受體促效劑(例如：GLT-1、GLT-1MR製劑、利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLT-1(7,37)NH₂、CJC-1131、阿必魯肽(albiglutide))、糊精(amylin)促效劑(例如：普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉)、葡萄糖新生抑制劑(例如：肝糖磷解酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑、FBP酶抑制劑)、SGLT2(鈉-葡萄糖共運轉劑2)抑制劑(例如：達格列淨(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列淨(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11β-羥類固醇去氫酶抑制劑(例如：BVT-3498、INCB-13739)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如：AS-2868)、抗瘦素改善藥物、體抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如：吡格列丁(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、在WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757)所述的化合物、GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽)、GPR119促效劑(例如：PSN821，MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF類似物等。

作為糖尿病併發症的治療劑，可舉醛醣還原酶抑制劑(例如：托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增進藥劑(例如：NGF、NT-3、BDNF，在WO01/14372所述的神經營養的生產/分泌增進劑(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、在WO2004/039365)所述的化合物、PKC抑制劑(例如：魯伯斯塔甲基磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制劑(例如：ALT946，N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、EXO-226，鹽酸吡哆胺(Pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))，GABA受體促效劑(例如：加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、血清素及正腎上腺素再攝取抑制劑(例如：度洛西汀(duloxetine))、鈉通道抑制劑(例如：拉科醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例如：硫辛酸(thioctic acid))、腦血管舒張劑(例如：泰必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例如：BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。

作為高脂血症治療劑，可舉HMG-CoA還原酶抑制劑(例如：普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如：鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如：在WO97/10224所述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧雜吖呯(benzoxazepin)-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特化合物(fribrates)(例如：本扎貝特、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如：考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如：尼可莫爾(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol)、煙酸緩釋片(niaspan))，二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，植物固醇(例如：黃豆固醇，γ-穀醇)、膽固醇吸收抑制劑(例如：則奇亞(zechia))、CETP抑制劑(例如：達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如：ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙酯90))等。

抗高血壓劑的實例包括血管緊縮素轉化酶抑制劑(例如：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管緊縮素II拮抗劑(例如：坎地沙坦酯片(candesartan cilexetil)，坎地沙坦(candesartan)，氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀、依普沙坦(eprosartan)、維沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)，奥美沙坦酯片(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)，阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯片(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如：馬尼地平(manidipine)、尼非地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平(amlodipine)、西尼地平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如：美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)等)、可樂寧(clonidine)等。

作為利尿劑，例如，可舉黃嘌呤(xanthine)衍生物(例如：可可鹼水楊酸鈉(theobromine sodium salicylate)、可可鹼水楊酸鈣等)、噻嗪化物(thiazide)製劑(例如：乙噻嗪(ethiazide)、環戊氯噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苯甲基氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、五氟噻嗪(penfluthiazide)、聚五噻嗪、2-甲基-3-氯甲基氯噻嗪(methyclothiazide)等)、抗醛固酮製劑(例如：螺甾內酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)等)、碳酸酐酶抑制劑(例如：乙醯偶氮胺 (acetazolamide)等)、對氯苯磺醯胺藥劑(例如：氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等)、阿左噻米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、埃酒克林酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋喃苯胺酸(furosemide)等。

化學治療劑的實例包括烷基化劑(例如：環磷酸醯胺、依弗醯胺(ifosfamide))、抗代謝物(例如：甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶)、抗癌抗生素(例如：絲裂黴素(mitomycin)、阿德力黴素(adriamycin))、植物衍生抗癌藥劑(例如：長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇(Taxol))、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)等。尤其是，5-氟尿嘧啶衍生物氟鐵龍(Furtulon)或新氟鐵龍(Neofurtulon)等為理想。

免疫治療劑的實例包括微生物性或細菌性成分(例如：胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)衍生物、溶鏈菌製劑(Picibanil))、有免疫增進活性多醣類(例如：香菇多糖(lentinan)、西索菲蘭(sizofiran)、克速鎮(Krestin))、基因工程途徑所得的細胞介素(cytokines)(例如：干擾素(interferon)、白細胞介素(interleukin,IL))、結腸刺激因子(例如：顆粒球結腸刺激因素、紅血球生成素(erythropoietin))等。尤其是，白細胞介素例如IL-1、IL-2、IL-12等為理想。

抗炎症性藥物的實例包括非類固醇抗炎症性藥物例如阿斯匹靈，乙醯胺酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)等。

作為抗血栓劑，可舉肝素(例如：肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉(dalteparin sodium)、華法林(warfarin)(例如：華法林鉀)、抗凝血酶藥物(例如：阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、Fxa抑制劑(例如：利伏沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150，在WO02/06234，WO2004/048363，WO2005/030740，WO2005/058823或WO2005/113504所述的化合物)、血栓溶解藥劑(例如：尿激酶，替來激酶(tisokinase)，阿太普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如：鹽酸噻氯匹啶(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)，二十碳五烯酸甲酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)等。

骨質疏鬆症治療劑的實例包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、鈣化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、降鈣素鮭精組蛋白(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium hydrate)，因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)，利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)等。

維生素的實例包括維生素B₁、維生素B₁₂等。

抗失智症藥物的實例包括塔克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)等。

改善勃起功能障碍的藥物的實例包括阿朴嗎啡(apomorphine)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)等。

頻尿或尿失禁的治療藥物的實例包括鹽酸黄酮哌酯(flavoxate hydrochloride)、鹽酸奧昔布寧(oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙哌維林(propiverine hydrochloride)等。

排尿困難的治療劑的實例包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如：地斯的明(distigmine))等。

再者，在動物模式或臨床上確認有惡病體質改善作用的藥物，例如，環氧合酶抑制劑(例如：吲哚美辛(indomethacin))、助孕酮(progesterone)衍生物(例如：醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、糖皮質素(glucocorticoid)(例如：地塞米松(dexamethasone))、甲氧氯普胺(metoclopramide)藥物、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)藥物、改進脂肪代謝藥劑(例如：二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid))、生長荷爾蒙、IGF-1、或抗體對抗惡病體質誘發因子TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M(oncostatin M)等也可以與本發明化合物組合而使用。

或者，糖化作用(glycation)抑制劑(例如：ALT-711)、神經再生增進藥物(例如：Y-128、VX853、神經營養肽(prosaptide))、抗憂鬱劑(例如：地昔帕明(desipramin)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine))、抗癲癇藥物(例如：拉莫三嗪(lamotrigine)、曲萊(trileptal)、開浦蘭(Keppra)、唑尼沙胺(Zonegran)、普瑞巴林、拉克醯胺(Harkoseride)，卡馬西平(carbamazepine)、抗心律不整藥物(例如：美西律(mexiletine))、乙醯膽鹼受體配位體(例如：ABT-594)、內皮素受體對抗劑(例如：ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例如：曲馬多(tramadol))、麻醉性鎮痛藥(narcotic analgesic)(例如：嗎啡)、GABA受體促效劑(例如：加巴噴丁、加巴噴丁MR製劑)、α 2受體促效劑(例如：可樂定(clonidine)、局部鎮痛劑(例如：辣椒素(capsaicin)、抗焦慮藥物(例如：苯并硫氮雜呯(benzothiazepine)、磷酸二酯酶抑制劑(例如：西地那非(sildenafil))、多巴胺受體促效劑(例如：阿朴嗎啡(apomorphine))、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)等可以與本發明化合物組合使用。

在本發明化合物與伴隨藥物組合的使用情況，考慮藥物的副作用在安全範圍內可以減少個別的藥物量。此外，伴隨藥物劑量可以減少。結果是，由伴隨藥物引起的副作用可以有效預防。

由本發明化合物及伴隨藥物的組合，可以達成優異的效果，例如：(1)本發明化合物或伴隨藥物的劑量可以比單一本發明化合物或伴隨藥物的服用時的劑量減少；(2)由選擇與本發明化合物有不同的作用機制的伴隨藥物而可以延長治療週期； (3)由選擇與本發明化合物有不同的作用機制的伴隨藥物可以設計持久性治療效果；(4)由本發明化合物及伴隨藥物的組合使用可以提供加成效果等。

在使用本發明化合物及伴隨藥物組合的情況，本發明化合物及伴隨藥物的服用時間沒有限定，本發明化合物及伴隨藥物可以對給藥對象同時或交錯方式服用。伴隨藥物的劑量遵從臨床狀況使用的劑量並可以視投藥對象、投藥路徑、疾病、組合等而適宜決定。

本發明化合物及伴隨藥物的投藥模式的實例包括下列：(1)將同時處理本發明化合物及伴隨藥物所得的單一製劑的投藥，(2)同時由同一投藥路徑投藥本發明化合物及伴隨藥物分開製造的2種製劑，(3)將本發明化合物及伴隨藥物分開製造的2種製劑，經由同一投藥路徑以交錯方式投藥，(4)將分開製造的2種本發明化合物及伴隨藥物製劑，經由不同投藥路徑同時投藥，(5)將分開製造的2種本發明化合物及伴隨藥物製劑，經由不同的投藥路徑交錯方式投藥(例如：以本發明化合物及伴隨藥物的順序，或以相反的順序投藥)等。

[實施例]

在下面引用下列實施例、試驗例及配方例詳細說明本發明，但該等不應被解釋為限定本發明。此外，本發明在不離開本發明的範圍內可以修改。

下述實施例中之用語"室溫"，一般而言係指由10℃至約35℃的範圍。除非另行指明，用於混合溶劑的比例係指容積比例。除非另行指明，%係指wt%。

矽膠管柱層析中之用語"NH"係指使用胺基丙基矽烷-結合矽膠。HPLC(高校層析)中之用語"C18"係指使用十八烷基結合矽膠。除非另行指明，用於洗脫溶劑的比例係指容積比例。使用於下促實施例之簡寫如下述者。

mp：熔點

MS：質譜

[M+H]⁺、[M+Na]⁺、[M-H]^-：分子離子峰

M：莫耳濃度

N：當量

CDCl₃：氘化氯仿

DMSO-d₆：氘化二甲基亞碸

¹H NMR：質子核磁共振

LC/MS：液相層析質譜

ESI：電灑離子化

APCI：大氣壓化學離子化

THF：四氫呋喃

DME：1,2-二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮

HOBt：1-羥基苯并三唑

WSC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺

TFA：三氟乙酸

¹HNMR是以傅氏轉換核磁共振型NMR測定。ACD/SpecManager(商品名)等是在分析上使用。沒有提到很寬的羥基、胺基等質子峰。

MS是使用LC/MS。使用ESI或APCI作為離子化方法。數據是以實際測定值(found)表示。通常，觀測分子離子峰。在有三級丁氧基羰基化合物的情況、可以觀測到由三級丁氧基羰基或三級丁基除去衍生的片段離子峰。在有羥基化合物的情況，可以觀測到由除去H₂O衍生的片段離子峰。在鹽的情況，通常觀測到分子離子峰或游離形態的片段離子峰。

元素分析值(Anal.)是以計算值(Calcd)及實際測定值表示。

實施例1

N-(((3S)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

A)(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

將2M氫氧化鈉水溶液(1081mL)在5℃(內部溫度10℃或以下)歷時30分鐘添加於(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(180g)在甲醇(360mL)的溶液，並將混合物在室溫攪拌1小時。在反應混合物中，在5℃添加1M鹽酸(2354mL)，接著以乙酸乙酯(900mLx2)萃取。將萃取液以鹽水(140mL)清洗並在無水硫酸鎂上乾燥。將溶媒在減壓下餾去而得標題化合物(166g).

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)delta 2.39-2.53(1H,m),2.66(1H,dd,J=16.4,5.6Hz),3.55-3.68(1H,m),4.14(1H,dd,J=9.0,6.8Hz),4.64(1H,dd,J=9.0Hz),6.15(1H,d,J=2.2Hz),6.23(1H,dd,J=8.0,2.2Hz),6.97(1H,dd,J=8.0,0.8Hz),9.28(1H,brs),12.26(1H,brs).

B)(S)-2-(2-((S)-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲酯

將HOBt．H₂O(111g)及鹽酸WSC(138g)在0℃添加於(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(127.5g)、(S)-2-胺基琥珀酸二苯甲酯鹽酸鹽(253g)，二異丙基乙胺(286mL)，及DMF(650mL的混合物，並將所得混合物在室溫攪拌4.5小時。在反應混合物中，添加1M鹽酸(1275mL)，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。將沉澱過濾收集然後以水清洗而得標題化合物(308g)。

MS：[M+H]⁺ 490.2.

C)(S)-2-(2-((S)-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲酯

將4-硝基苯甲醯基氯(110g)添加於(S)-2-(2-((S)-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲酯(96.6g)在吡啶(500mL)的溶液，並將混合物在室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加1M鹽酸(1500mL)，接著以乙酸乙酯(4000mL)萃取。將萃取液以1M鹽酸(1500mL)、氨水溶液(混合溶液28%氨溶液(20mL)及水(1000mL))二次、1M鹽酸(1500mL)、及以鹽水(200mL)清洗並在無水硫酸鎂上乾燥，將溶媒在減壓下餾去。將殘留物以三級丁甲基醚清洗而得標題化合物(116g)。

MS：[M+H]⁺ 639.3.

D)(S)-2-(2-((S)-6-((4-胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸

將10%鈀碳(9g)添加於(S)-2-(2-((S)-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲基酯(90g)在THF(900mL)的溶液，並將混合物在室溫氫氣環境下攪拌小時。同樣將(S)-2-(2-((S)-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲基酯(90g及88.4g)反應。將各不溶物濾去，然後，將所得的濾液在減壓下濃縮而得標題化合物的粗產物。

MS：[M+H]⁺ 429.2.

E)N-(((3S)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

將4M氯化氫/環戊基甲基醚(12.8mL)在室溫添加於如前述方法所得的(S)-2-(2-((S)-6-((4-胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸(7.31g)的粗產物的溶液、氰胺(2.153g)，及三級丁醇(150mL)，並將混合物在60℃攪拌4小時。在反應混合物中，在室溫添加水(150mL)及乙酸銨(3.95g)的水溶液(50mL)，並將混合物如上述同溫度攪拌30分鐘。將所得的沉澱過濾收集並以乙腈/水(5：1)及乙酸乙酯清洗而得標題化合物(6.81g)的粗產物.

將Diaion HP-20(商品名)(1.5g)在室溫添加於500mg的在前述方法所得的粗產物及1M鹽酸/乙腈(25mL，20：80)的混合物，並將所得的混合物在上述同溫度攪拌30分鐘。將不溶物濾去並以20%水/乙腈(50mL)清洗，並將所得濾液的乙腈在減壓下餾去。將殘留物以乙酸銨中和，並將所得的沉澱過濾收集並以水及乙腈清洗而得標題化合物(420mg)的粗結晶。將2-丁酮(5mL)在50℃添加於所得的粗結晶(400mg)及10%水/乙酸(5mL)的混合物，並將所得混合物在上述同溫度攪拌30分鐘然後在室溫攪拌1小時。將所得的沉澱過濾收集並以2-丁酮/水(1：1)清洗而得標題化合物(360mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)delta 2.17-2.81(4H,m),3.75-3.87(1H,m),4.21-4.34(2H,m),4.71(1H,t,J=9.1Hz),6.68(2H,d,J=2.3Hz),7.30-7.41(3H,m),7.81(4H,brs),7.96(1H,d,J=7.2Hz),8.10(2H,d,J=8.7Hz).

實施例2

N-(((3R)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

A)(S)-2-(2-((R)-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)

將1M氫氧化鈉水溶液(25mL)在冰冷下添加於(R)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2.55g)、甲醇(25mL)及THF(25mL)的混合物，並將所得混合物在室溫攪拌3小時。在反應混合物中，在冰冷下添加1M鹽酸(50mL)，接著以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及鹽水清洗然後在無水硫酸鈉上乾燥。將溶媒在減壓下餾去而得固形物。將(S)-2-胺基琥珀酸二(三級丁酯)鹽酸鹽(5.18g)、二異丙基乙胺(6.42mL)、鹽酸WSC(3.52g)及HOBt．H₂O(2.81g)在冰冷下添加於所得的固形物及DMF(100mL)的混合物，並將所得混合物在室溫攪拌3日。在反應混合物中，添加氯化銨的飽和水溶液，接著以乙酸乙酯萃取。將萃取液以1M鹽酸、水、碳酸氫鈉的飽和水溶液、及鹽水清洗然後在無水硫酸鈉上乾燥，將溶媒在減壓下餾去。將殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(5.087g)。

MS：[M-H]^- 420.1.

B)(S)-2-(2-((R)-6-((4-胍基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)

將4-胍基苯甲醯基氯鹽酸鹽(3.68g)在50℃添加於(S)-2-(2-((R)-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)(3.31g)、吡啶(4mL)及NMP(4mL)的混合物，並將所得的混合物在上述同溫度攪拌過夜。將反應混合物以矽膠管柱層析法(NH、乙酸乙酯/己烷，接著為甲醇/乙酸乙酯)純化而得標題化合物(2.566g)。

MS：[M+H]⁺ 583.3.

C)N-(((3R)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸三氟乙酸鹽

將(S)-2-(2-((R)-6-((4-胍基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)(2.566g)在冰冷下溶解於TFA(50mL)，並將溶液在室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將二異丙醚(100mL)添加於殘留物及乙腈(10mL)的混合物。將沉澱過濾收集然後以乙腈/二異丙醚(1：10)清洗而得標題化合物(2.435g)。

MS：[M+H]⁺ 471.2.

D)N-(((3R)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

將N-(((3R)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸三氟乙酸鹽(2.897g)、乙腈(15mL)及水(75mL)的混合物在室溫攪拌過夜。將沉澱過濾收集，然後以乙腈/水(1：10)清洗，並在60℃減壓下乾燥而得標題化合物(2.123g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)delta 2.23-2.78(4H,m),3.71-3.88(1H,m),4.30(2H,dd,J=9.0,6.6Hz),4.69(1H,t,J=9.1Hz),6.65-6.74(2H,m),7.26(1H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.70(4H,brs),7.99(1H,d,J=6.6Hz),8.13(2H,d,J=8.6Hz).

實施例3

N-((6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

A)2-(6-羥基-4-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

將10%鈀碳(40mg)添加於2-(6-羥基-4-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(200mg)在甲醇(3mL)的溶液，並將混合物在室溫氫氣環境下攪拌24小時。將不溶物濾去，然後，將所得的濾液在減壓下濃縮而得標題化合物(207mg)。

MS：[M-H]^- 207.0.

B)(2S)-2-(2-(6-羥基-4-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)

將鹽酸(S)-2-胺基琥珀酸二(三級丁酯)(357mg)、鹽酸WSC(279mg)、HOBt．H₂O(223mg)及二異丙基乙胺(0.508mL)在室溫添加於2-(6-羥基-4-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(202mg)及DMF(3mL)的混合物，並將所得混合物在上述相同溫度攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。將萃取液以1M鹽酸及鹽水清洗並在無水硫酸鎂上乾燥，將溶媒在減壓下餾去。將殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(322mg)。

MS：[M+Na]⁺ 458.2.

C)(2S)-2-(2-(6-((4-胍基苯甲醯基)氧基)-4-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)三氟乙酸鹽

將鹽酸4-胍基苯甲醯基氯(129mg)在50℃分二批添加於(2S)-2-(2-(6-羥基-4-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)(120mg)、吡啶(0.15mL)及NMP(0.15mL)的混合物，並將所得混合物在上述相同溫度攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物以HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA系))純化。將溶媒在減壓下由所需的部分餾去而得標題化合物(87mg)。

MS：[M+H]⁺ 597.1.

D)N-((6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-4-甲基 -2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

將(2S)-2-(2-(6-((4-胍基苯甲醯基)氧基)-4-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)三氟乙酸鹽(87mg)及TFA(0.5mL)的混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物以HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA系))純化。將溶媒在減壓下由所需的部分餾去。將乙酸銨(18.9mg)水溶液(2mL)滴入於殘留物並將混合物在室溫攪拌1小時。將所得的沉澱過濾收集而得標題化合物(26.0mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)delta 2.14-2.23(1H,m),2.27(3H,s),2.32-2.46(3H,m),3.67-3.79(1H,m),4.04-4.14(1H,m),4.17-4.36(1H,m),4.53-4.66(1H,m),6.55(1H,s),6.58(1H,s),7.26-7.41(2H,m),7.41-8.09(5H,m),8.09-8.21(2H,m).

實施例10

N-((6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-4-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

A)2-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸

將2-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(254mg)、1M氫氧化鈉水溶液(4.5mL)及甲醇(3mL)的混合物在室溫攪拌3時。在反應混合物中，添加1M鹽酸(4.5mL)，接著以乙酸乙酯萃取。將萃取液以鹽水清洗並在無水硫酸鎂上乾燥，將溶媒在減壓下餾去而得標題化合物(224mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)delta 2.45-2.55(1H,m),2.71(1H,dd,J=16.6,4.0Hz),3.75-3.87(1H,m),4.27(1H,dd,J =9.0,6.3Hz),4.69(1H,t,J=9.0Hz),6.00-6.06(2H,m),9.76(1H,s),12.35(1H,brs).

B)(2S)-2-(2-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)

將鹽酸(S)-2-胺基琥珀酸二(三級丁酯)(446mg)、鹽酸WSC(304mg)、HOBt．H₂O(243mg)及二異丙基乙胺(0.553mL)在室溫添加於2-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(224mg)及DMF(3mL)的混合物，並將所得混合物在上述相同溫度攪拌過夜。將反應混合物以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。將萃取液以1M鹽酸及鹽水清洗並在無水硫酸鎂上乾燥，將溶媒在減壓下餾去。將殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化而得標題化合物(281mg)。

MS：[M+Na]⁺ 462.2.

C)(2S)-2-(2-(4-氟-6-((4-胍基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)

將鹽酸4-胍基苯甲醯基氯(133mg)在50℃分二批添加於(2S)-2-(2-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)(125mg)、吡啶(0.2mL)及NMP(0.2mL)的混合物，並將所得混合物在上述相同溫度攪拌過夜。將反應混合物以矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯/己烷，接著甲醇/乙酸乙酯)純化而得標題化合物(136mg)。

MS：[M+H]⁺ 601.3.

D)N-((6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-4-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸

將(2S)-2-(2-(4-氟-6-((4-胍基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二(三級丁酯)(135mg)及TFA(1.0mL)的混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物以HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA系))純化。將溶媒由所需的部分在減壓下餾去。將乙酸銨(34.7mg)的水溶液(3mL)滴入於殘留物並將混合物在室溫攪拌1小時。將所得的沉澱過濾收集而得標題化合物(62.5mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)delta 2.29-2.36(1H,m),2.42-2.47(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.65-2.79(1H,m),3.95(1H,brs),4.17-4.30(1H,m),4.36-4.49(1H,m),4.73(1H,q,J=8.6Hz),6.63(1H,s),6.69(1H,d,J=9.2Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.43-7.93(4H,m),7.94-8.04(1H,m),8.11(2H,d,J=8.2Hz).

實施例12

N-(((3S)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸水合物

A)(S)-2-(2-((S)-6-((4-胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸

將10%鈀碳(8.5g，以約50%水潤濕)添加於(S)-2-(2-((S)-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲酯(85g)在THF(850mL)的溶液並將混合物在室溫氫氣環境下攪拌2.5小時。同樣將(S)-2-(2-((S)-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸二苯甲酯(85g)反應4.5小時。將各不溶物濾去，然後，將所得的濾液在減壓下濃縮而得標題化合物的粗產物。

MS：[M+H]⁺ 429.2.

B)N-(((3S)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸水合物

將4M氯化氫/環戊基甲基醚(200mL)在室溫添加於以前述方法所得的(S)-2-(2-((S)-6-((4-胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙醯胺)琥珀酸(114g)粗產物、氰胺(33.6g)及三級丁醇(1100mL)的混合物，並將所得混合物在60℃攪拌2小時。在反應混合物中，在室溫(內部溫度30℃或以下)添加水(1100mL)以及甲苯(1100mL)並將混合物攪拌10分鐘。然後將有機層以水(1100mL)萃取。在室溫添加乙酸銨(61.5g)的水溶液(500mL)而與水層合併，並將混合物在上述相同溫度攪拌1小時。將沉澱的固體過濾收集並以水及乙腈清洗而得標題化合物(120.5g)的粗產物。

將乙腈/水(760mL/3040mL)添加於以前述方法所得的粗產物(120.5g)及1M鹽酸(1000mL)的混合物，進一步在室溫再添加Diaion HP-20(商品名)(600g)並將混合物在上述相同溫度攪拌1小時。將反應混合物以管柱層析法(HP-20，水/乙腈)純化，然後藉由在35℃減壓下濃縮將乙腈由所需的部分除去，並將所得的水溶液在室溫添加乙酸銨而中和。將所得的固體過濾收集並以水及乙腈清洗而得標題化合物(97g)的粗結晶。

將以前述方法所得的粗結晶(433.2g)及水/乙酸(500mL/4500mL)的混合物在50℃攪拌30分鐘。將不溶物濾去，然後將2-丁酮(5000mL)在50℃添加於濾液並將混合物在室溫攪拌1小時。將所得的固體過濾收集，以2-丁酮/水/乙醇(1000mL/200mL/100mL)清洗，然後在40℃減壓下乾燥而得結晶(357.5g)。將所得的結晶(357.5g)過篩然後以噴射磨機粉末化而得標題化合物(340.6g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)delta 2.29-2.37(1H,m),2.40-2.47(1H,m),2.52-2.58(1H,m),2.66(1H,dd,J=14.4,6.6Hz),3.81(1H,quin,J=7.6Hz),4.21-4.32(2H,m),4.71(1H,t,J=9.2Hz),6.63-6.70(2H,m),7.32(1H,d,J=7.9Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz),7.68(4H,brs),7.94(1H,d,J=7.1Hz),8.11(2H,d,J=8.6Hz).

Anal.Calcd for C₂₂H₂₂N₄O₈．0.4H₂O：C,55.32；H,4.81；N,11.73.Found：C,55.36；H,4.73；N,11.69.

MS：[M+H]⁺ 471.2.

光學純度：>99% ee.,>99% de.

在下述光學分析條件下以最短滯留時間溶離：

管柱：CHIROBIOTIC R(商品名)4.6mm ID×250mmL

移動相：水/乙腈/三乙胺/乙酸=900/100/0.3/0.3(v/v/v/v)

晶格間距(d)：使用粉末X光繞射儀器Ultima IV(Rigaku Corp.)的粉末X光繞射數據

19.36±0.5,6.47±0.1,5.67±0.1,5.00±0.1,4.90±0.1,4.39±0.1,4.26±0.1,4.04±0.1,3.97±0.1,3.90±0.1,3.70±0.1,3.50±0.1 and 3.12±0.1Å.

在實施例4至9及11，化合物是由如前述的方法或與其相當的方法製造。實施例化合物示於下列表。表中MS是以實際測定值表示。

試驗例1人腸肽酶抑制活性

將人重組腸肽酶(#REN-260，ITSI-Biosciences，LLC) 以分析緩衝液(50Mm Tricine(pH 8.0)，0.01(w/v)% Tween20、10mM CaCl₂)稀釋而製備24mU/mL酶溶液。接下來，將依據本身已知的合成方法製造的5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2(純度：97.2%，CPC Scientific，Inc.)以分析緩衝液稀釋而製備2.1uM("u"代表"micro")基質溶液。將個別的測試化合物溶解於DMSO而製備1mM溶液，然後將該等以分析緩衝液稀釋100倍而製備化合物溶液。將化合物溶液(5uL/孔)及基質溶液(5uL/孔)添加於384-孔黑色盤(#784076，Greiner Bio-One)並混合。然後，將酶溶液(5uL/孔)添加於該盤並混合而開始反應。在485nm激活波長及535nm螢光波長的螢光強度是使用螢光盤測定器EnVision(PerkinElmer Inc.)測定。將除了不添加測試化合物外也執行與上述同樣的反應(無補充測試化合物組)。此外，將除了不添加測試化合物也不添加酶外也執行與上述同樣的反應(對照組)。抑制率是由開始反應2小時之後的螢光強度依據下列公式計算：抑制率(%)=(1-(補充測試化合物組的螢光強度-對照組的螢光強度)/(無補充測試化合物組的螢光強度-對照組的螢光強度))x 100

結果示於第2表。

如上述，本發明化合物具有優異的腸肽酶抑制作用。

試驗例2使用餵食HFD的小鼠測試在糞便的蛋白質濃度升高

將含有0.5%甲基纖維素懸浮液(測試化合物投藥組、每組5隻小鼠)個別的測試化合物(10mg/kg)或0.5%甲基纖維素懸浮液(測試化合物無投藥組(載體)、每組5隻小鼠)經口投藥給個別的餵食高脂肪餐食(餵食HFD)小鼠(D12079B饍食，雄性，18週齡)，在服用第1天將全量糞便回收。將乾糞便溶解於0.5N氫氧化鈉水溶液。在 12,000rpm離心之後，使用上清液定量蛋白質濃度(勞力法(Lowry method))而計算1g糞便中的蛋白質濃度(mg/g糞便)。各組的平均及標準偏差示於下述。

如在上面所述，本發明化合物具有由腸肽酶抑制作用提高在糞便中的蛋白質濃度作用。

試驗例3使用DiO小鼠的抗肥胖症作用試驗

將含有個別的測試化合物(20或60mg/kg)的0.5%甲基纖維素懸浮液(測試化合物投藥組，每組5或6隻小鼠)或0.5%甲基纖維素懸浮液(測試化合物無投藥組(載體)，每組6隻小鼠)經口投藥給個別的饍食導致肥胖症(DIO)小鼠(D12079B饍食，雄性，46週齡)每天1次共4週。下面顯示在開始服用及4-週連續服用之後的體重及標準偏差。

結果示於第4表。

如上述，本發明化合物基於腸肽酶抑制作用表現劑量依賴性體重減低作用而具有抗肥胖症作用。

試驗例4對糖尿病動物模式(連續服用2週)的降血糖作用

使用雄性肥胖型小鼠(obese(ob/ob)mice)(6週齡)於製備各有5個體的2組。其一組餵食不含化合物的餌料2週作為對照，而另一組是接受化合物處理，係餵食含有化合物濃度0.03%的餌料2週。2週後，由各小鼠的尾巴靜脈收集血液，而評估化合物處裡引起的糖尿病改善作用。血糖濃度是使用Hitachi7180型自動分析儀(Hitachi,Ltd.)測定並將糖化血紅素濃度使用Tosoh HLC-723G8型自動糖化血紅素分析儀(Tosoh Corp.)測定。

將各組服用2週後的血糖及糖化血紅素水準以平均±標準偏差顯示於第6表。

如上述，本發明的化合物在生體試驗中表現有糖尿病改善作用(降血糖作用)。

配方例1(囊劑製造)

將1)、2)、3)及4)成分混合而裝入於明膠囊殼。

配方例2(錠劑製造)

將1)、2)及3)成分的總量及4)成分30g與水捏揉而在真空乾燥之後顆粒化。將顆粒化的粉末與4)成分14g及5)成分1g混合。將混合物以製錠機壓縮。如此，得到各含有實施例1化合物30mg的1000顆錠劑。

[工業上應用的可能性]

本發明化合物具有優異的腸肽酶抑制作用而有用於治療或預防肥胖症，糖尿病等。

本說明書所引用的出版物，專利，及專利申請案經參考全部編入於本案中。

<110> 武田藥品工業股份有限公司

<120> 稠合雜環化合物

<130> PT38-5005TW

<150> JP2014-25832

<151> 2014-02-13

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成胜肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa表示Abu(2-胺基丁酸)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 以5FAM修飾

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> 以CPQ2修飾

<400> 1

Claims

一種式(I)代表之化合物或其鹽，
其中環A代表視需要經1至3個取代基取代的苯環，該等取代基係選自鹵原子、視需要經取代的C_1-6烷基及視需要經取代的C_1-6烷氧基；R¹ 代表氫原子或經COOH取代的C_1-6烷基；及R² 代表經1或2個COOH取代，並再視需要經SO₃H取代的C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中環A代表視需要經1至3個取代基取代的苯環，該等取代基係選自鹵原子及C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中R¹代表氫原子或經1個COOH取代的C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中R²代表經1或2個COOH取代的C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽，其中環A代表視需要經1至3個取代基取代的苯環，該等取代基係選自鹵原子及C_1-6烷基，R¹代表氫原子或經一個COOH取代的C_1-6烷基及R²代表經1或2個COOH取代的C_1-6烷基。
一種N-(((3S)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸或其鹽。
一種N-(((3R)-6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸或其鹽。
一種N-((6-((4-甲脒基胺基苯甲醯基)氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙醯基)-L-天門冬酸或其鹽。
一種藥劑，係含有申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽。
如申請專利範圍第9項所述的藥劑，其係為腸肽酶抑制劑。
如申請專利範圍第9項所述的藥劑，其係用於預防或治療肥胖症的藥劑。
如申請專利範圍第9項所述的藥劑，其係用於預防或治療糖尿病的藥劑。
一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療肥胖症的藥劑。
一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其鹽的用途，其係用於製造用以預防或治療糖尿病的藥劑。