JP4855777B2 - フェニルプロパン酸誘導体 - Google Patents

フェニルプロパン酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4855777B2
JP4855777B2 JP2005516723A JP2005516723A JP4855777B2 JP 4855777 B2 JP4855777 B2 JP 4855777B2 JP 2005516723 A JP2005516723 A JP 2005516723A JP 2005516723 A JP2005516723 A JP 2005516723A JP 4855777 B2 JP4855777 B2 JP 4855777B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
compound
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2005516723A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2005063725A1 (ja
Inventor
常雄 安間
忍 佐々木
望 坂井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2005516723A priority Critical patent/JP4855777B2/ja
Publication of JPWO2005063725A1 publication Critical patent/JPWO2005063725A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4855777B2 publication Critical patent/JP4855777B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する、糖尿病治療剤として有用な新規化合物に関する。
近年、Ｇ蛋白質共役型受容体（Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＰＣＲ）の１つであるＧＰＲ４０のリガンドが脂肪酸であり、膵臓のβ細胞にあるＧＰＲ４０がインスリン分泌作用と深く関わっていることが報告されており（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００３年、４２２巻、１７３−１７６頁）、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進し、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害し、これらのアゴニストおよびアンタゴニストは２型糖尿病、肥満症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、神経退縮症（アルツハイマー病）などの治療薬として有用である（国際公開第０３／０６８９５９号パンフレットおよび国際公開第０２／０５７７８３号パンフレット参照）。
一方、糖尿病の治療薬として有用な化合物が多数報告されている。
例えば、国際公開第０２／０９２５９０号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
〔Ｘ１：Ｃ１−３アルキル等；Ｒ１、Ｒ２：Ｈ等；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５：Ｈ、ＣＨ３等；Ｒ２６、Ｒ２７：Ｈ等；ｍ：０−３；Ｘ２：Ｏ等；Ｒ６、Ｒ７：Ｈ等；Ｙ、Ｚ：一方がＣＨ、他方がＳまたはＯ；Ｒ８：フェニル等；Ｒ９：Ｃ１−６アルキル等〕
で表わされるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）調節剤がＰＰＡＲ媒介疾患（例えば、糖尿病）の予防・治療剤として有用であることが開示されている。
国際公開第０２／０５３５４７号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
〔Ｒ１：置換されていてもよい５員芳香族複素環基；Ｘ：結合手、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ６−（Ｒ６：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基等）等；Ｑ：Ｃ１−２０の２価の炭化水素基；Ｙ：結合手、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−（Ｒ７：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基等）等；環Ａ：１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環；Ｚ：−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ｎ：１〜８、Ｚ１：Ｏ等）等；環Ｂ：１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環等；Ｕ：結合手等；Ｗ：Ｃ１−２０２価の炭化水素基；Ｒ３：−ＯＲ８−（Ｒ８：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９、Ｒ１０：Ｈ、置換されていてもよい炭化水素基等）等；ただし、環Ｂが１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環の時、Ｕは結合手を示す〕
で表わされるアルカン酸誘導体が、糖尿病、高脂血症、耐糖能異常などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
国際公開第９９／１１２５５号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
［Ｒ１：Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル等；Ｒ２：−ＣＯＯＲ３（Ｒ３：Ｈ、Ｃ１−４アルキル）等；Ａ：Ｃ１−８アルキレン等；Ｇ：Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されてよい炭素環等；Ｅ１：Ｃ１−８アルキレン等；Ｅ２：−Ｏ−等；Ｅ３：単結合等；ｎ：０、１；Ｃｙｃ１環：存在しない等］
で表わされる化合物がＰＰＡＲ受容体の制御作用を有し、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症などの代謝異常疾患などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
国際公開第００／６４８７６号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
〔環ＡｒＩ、環ＡｒＩＩ、環ＡｒＩＩＩ：置換していてもよい縮合環等；Ａ：−Ｏ−、−Ｓ−、結合、−ＮＲ１３−（Ｒ１３：Ｈ、アルキル等）等；Ｂ：−Ｏ−等；Ｄ：結合、エチレン；Ｅ：結合、エチレン；Ｚ：Ｒ２１Ｏ２Ｃ−、（Ｒ２１）２ＮＣＯ−（Ｒ２１：Ｈ、アルキル等）等；ａ、ｂ、ｃ、ｅ：０−４；ｄ：０−５；ｆ：０−６；Ｒ１〜Ｒ１２：Ｈ等〕
で表わされる化合物がＰＰＡＲリガンド受容体結合剤、ＰＰＡＲ受容体アゴニスト、ＰＰＡＲ受容体アンタゴニストとして有用であり、糖尿病治療剤として用いられることが開示されている。
国際公開第０１／００６０３号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
〔Ｘ：ＣＯＯＨ（エステル含む）等；Ｘ１：ＣＨ２等；点線はＸ１がＣＨの時のみ、描かれた結合が二重結合であることを示す；Ｘ２：Ｏ等；Ｒ１、Ｒ２：Ｈ、Ｍｅ等；ｎ：１、２；Ｙ、Ｚ：一方がＮ、他方がＳまたはＯ；ｙ：０−５の整数；Ｒ３：ＣＦ３等〕
で表わされる化合物がＰＰＡＲδアゴニストとして用いられ、ＰＰＡＲδ媒介疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、１または２型糖尿病など）の予防・治療剤として有用であることが開示されている。
国際公開第９７／３１９０７号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
〔Ａ：少なくともＯ、Ｎ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１つ含む５−６員ヘテロ環等；
Ｂ：Ｃ１−６アルキレン等；ＡＬＫ：Ｃ１−３アルキレン；Ｒ１：Ｈ、Ｃ１−３アルキル；Ｚ：ハロゲンで置換されていてよい−（Ｃ１−３アルキレン）フェニル等〕
で表わされる化合物がＰＰＡＲγアゴニストとして有用であり、高血糖、１または２型糖尿病、高脂血症等の予防・治療剤として用いることができることが開示されている。
国際公開第０２／０８３６１６号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
［Ａｒ：１−５個の同一又は異なったハロゲン原子等で置換されたフェニル等；Ｒ１：ハロゲン原子等；Ｒ２：Ｈ等；Ｒ３、Ｒ４：Ｈ、ハロゲン原子；ｍ：１、２；ｎ：２−７］で表わされる化合物が優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、ＰＰＡＲ活性化作用を有し、糖尿病治療薬として有用であることが開示されている。
国際公開第０１／５５０８５号パンフレットには、式：
Figure 0004855777
〔Ａ：ＯＨ等で置換されていてもよいアリール；Ｘ１、Ｘ２：Ｈ等；Ｙ、Ｚ：Ｈ等；ｎ：０−３；ｍ：０、１；Ｑ：Ｏ等；Ａｒ：アリーレン等；Ｒ１−Ｒ４：Ｈ等〕
で表わされる化合物がＰＰＡＲ関連疾患の治療薬として有用であり、例えば、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症等の治療薬として有用であることが開示されている。
しかしながら、これら公知の糖尿病治療薬がＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有することは全く開示がなく、これまでＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物（ＧＰＲ４０アゴニストおよびＧＰＲ４０アンタゴニストとして有用な化合物）について報告されておらず、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する化合物の開発が望まれている。
本発明は、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
Figure 0004855777
［式中、ＸはＳまたはＯを、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、
Ｅは−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−、−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｏ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−または−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−（Ｗ１及びＷ２は同一または異なって、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を、ｎは１または２を示す。但し、ＸがＳである場合、Ｒ５およびＲ６はＣ１−６アルキル基でない。）を、
環Ｓ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいベンゼン環またはピリジン環を、
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を、
Ｒは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］で表わされる化合物またはその塩。
（２）Ｅが−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−、−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｏ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−または−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−（Ｗ１及びＷ２は同一または異なって、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を示す。但し、ＸがＳである場合、Ｒ５およびＲ６はＣ１−６アルキル基でない。）、
環Ｓ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環、かつ
Ｒ９およびＲ１０が水素原子である上記（１）の化合物またはその塩。
（３）上記（１）の化合物またはその塩のプロドラッグ。
（４）Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子である上記（１）の化合物またはその塩。
（５）Ｅが−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−（Ｗ１及びＷ２は同一または異なって、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ５は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を示す。但し、ＸがＳである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル基でない。）である上記（１）の化合物またはその塩。
（６）Ｒ５が置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基である上記（５）の化合物またはその塩。
（７）Ｒがヒドロキシ基である上記（１）の化合物またはその塩。
（８）ＸがＳである上記（１）の化合物またはその塩。
（９）環Ｓ１がベンゼン環である上記（１）の化合物またはその塩。
（１０）Ｒ９およびＲ１０がともに水素原子である上記（１）の化合物またはその塩。
（１１）３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸、
３−［２，６−ジフルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸、
２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、またはその塩。
（１２）上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
（１３）上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（１４）糖尿病の予防・治療剤である上記（１３）の医薬。
（１５）ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（１６）糖尿病の予防・治療剤の製造のための、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
（１７）哺乳動物に対して、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能調節方法。
（１８）哺乳動物に対して、上記（１）の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。等に関する。
本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として用いることができる。
発明の詳細な説明
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を含む）」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ１−６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ｉｉ）５ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えばチエニル（例：２−チエニル、３−チエニル等）、フリル（例：２−フリル、３−フリル等）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル等）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル等）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル等）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル等）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル等）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル等）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル等）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル等）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル等）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル等）、イソオキサゾリル（例：３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル等）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル等）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル等）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル等）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）などの芳香族複素環基；
例えばピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル等）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル等）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル等）、ピペリジニル（例：１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル等）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等）、モリホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル等）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル等）、テトラヒドロピラニル、オキソジオキソリル（例：２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル等）などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ、ナフチルフェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。該複素環基としては、例えばチエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル等が挙げられる。
「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、持に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ヘキシルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」および「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を含む）」としては、例えば（１）ハロゲン原子；（２）ヒドロキシ基；（３）アミノ基；（４）ニトロ基；（５）シアノ基；（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）；（７）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；（８）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；（９）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；（１０）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；（１１）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；（１２）Ｃ３−８シクロアルキル基；（１３）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（１４）Ｃ１−６アルキルチオ基；（１５）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（１７）エステル化されていてもよいカルボキシル基；（１８）カルバモイル基；（１９）チオカルバモイル基；（２０）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（２１）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；（２２）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；（２３）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）；（２４）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；（２５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；（２６）複素環オキシ基；（２７）スルファモイル基；（２８）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；（２９）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；（３０）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」および「Ｃ１−１０アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基を含む）」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」としては、例えば（１）ハロゲン原子；（２）ヒドロキシ基；（３）アミノ基；（４）ニトロ基；（５）シアノ基；（６）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；（７）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；（８）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；（９）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；（１０）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；（１１）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；（１２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；（１３）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；（１４）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；（１５）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；（１６）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；（１７）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；（１８）Ｃ３−８シクロアルキル基；（１９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（２０）Ｃ１−６アルキルチオ基；（２１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；（２２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（２３）エステル化されていてもよいカルボキシル基；（２４）カルバモイル基；（２５）チオカルバモイル基；（２６）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；（２７）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；（２８）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；（２９）スルファモイル基；（３０）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；（３１）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」および「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；（２）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；（３）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；（４）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；（５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；（７）置換されていてもよいアシル基；（８）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；（９）スルファモイル基；（１０）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；（１１）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ７、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−ＣＯ−ＮＲ７ａＲ８ａ、−ＣＳ−ＮＲ７ａＲ８ａ［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ７ａおよびＲ８ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例：アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例：シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例：ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（例：フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基（例：シクロプロピルカルバモイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基（例：ベンジルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、含窒素複素環−カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、チオカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例：ベンジルスルファモイル等）などが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」は、直鎖状または分岐鎖状であり、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレンなどが挙げられる。該Ｃ１−３アルキレン基は、置換可能な位置に、１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が互いに結合してそれらが結合する炭素原子と共に形成する「環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環が挙げられる。このような環の好適な例としては、ベンゼン、ジヒドロベンゼン、テトラヒドロベンゼンなどの５ないし８員炭化水素環；ピロリン、ピラゾリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、フラン、ジヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、アゼピン、オキサゼピンなどの５ないし８員複素環などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、化合物（Ｉ）と略する場合がある）およびその塩について説明する。
式（Ｉ）中のＸはＳまたはＯを示す。Ｘは好ましくはＳである。
式（Ｉ）中のＲ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成する。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、好ましくは水素原子、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、複素環基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１は好ましくは水素原子であり、Ｒ２は好ましくは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。
ここで、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）である。
式（Ｉ）中のＥは−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−、−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｏ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−または−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−（Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を、ｎは１または２を示す。但し、ＸがＳである場合、Ｒ５およびＲ６はＣ１−６アルキル基でない。）を示し、好ましくは−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−または−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−（Ｗ１、Ｗ２、Ｒ５およびｎは前記と同意義を示す。）を示す。Ｅはさらに好ましくは−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２− （Ｗ１、Ｗ２およびＲ５は前記と同意義を示す。Ｒ５は好ましくは置換されていてもよい炭化水素基を、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。但し、ＸがＳである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル基でない。）を示す。
Ｒ５の好適な具体例としては、（１）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、および
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、複素環基（好ましくはピリジル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、ＸがＳである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル基でない）が挙げられる。
式（Ｉ）中、ＸがＳである場合、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基である。
Ｅの好適な具体例としては、１）−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−（Ｗ１が結合手、Ｗ２がＣ１−３アルキレン基（好ましくはメチレン）、かつ
Ｒ５が（１）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、複素環基（好ましくはピリジル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、ＸがＳである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル基でない）；および
２）−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−（Ｗ１が結合手、Ｗ２がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくはメチレン）、かつｎが１または２を示す）が挙げられる。
式（Ｉ）中の環Ｓ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいベンゼン環またはピリジン環を示す。これら置換基の数は、例えば１または２個であり、置換位置は特に限定されない。環Ｓ１は好ましくはベンゼン環またはピリジン環を示し、さらに好ましくはベンゼン環を示す。
式（Ｉ）中のＲ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、好ましくは水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）を示す。
式（Ｉ）中のＲ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示し、好ましくは水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）を、さらに好ましくは水素原子示す。
式（Ｉ）中のＲは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、好ましくは置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、さらに好ましくはヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。なかでも、ヒドロキシ基が好ましい。
「化合物（Ｉ）の好適な例」としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１及びＲ２が同一または異なって、それぞれ（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
（３）複素環基（好ましくはピリジル）、または
（４）Ｃ１−６アルキル基；
Ｅが−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−、
かつＷ１およびＷ２が、同一または異なって、結合手またはＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｗ１が結合手、かつＷ２がＣ１−３アルキレン基（好ましくはメチレン））、
Ｒ５が（１）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、複素環基（好ましくはピリジル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、ＸがＳである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル基でない）；
Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子；
環Ｓ１がベンゼン環；
Ｒ９およびＲ１０が水素原子；かつ
Ｒがヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはヒドロキシ基）である化合物。
［化合物Ｂ］
Ｒ１及びＲ２が同一または異なって、それぞれ（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、
（３）複素環基（好ましくはピリジル）、または
（４）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｅが１）−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−、
かつＷ１およびＷ２が、同一または異なって、結合手またはＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｗ１が結合手、かつＷ２がＣ１−３アルキレン基（好ましくはメチレン））、
Ｒ５が（１）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、または
（２）Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、複素環基（好ましくはピリジル）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（但し、ＸがＳである場合、Ｒ５はＣ１−６アルキル基でない）；または
２）−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−、
かつＷ１およびＷ２が、同一または異なって、結合手またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくは、Ｗ１が結合手、かつＷ２がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（好ましくはメチレン））、
ｎが１または２；
Ｒ３およびＲ４が同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）；
環Ｓ１がベンゼン環またはピリジン環（好ましくはベンゼン環）；
Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）；かつ
Ｒがヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはヒドロキシ基）である化合物。
［化合物Ｃ］
３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸 （実施例３２）；
３−［２，６−ジフルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸 （実施例４２）；
２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸 （実施例５１）；
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸 （実施例５７）；
またはその塩。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
化合物（Ｉ）およびその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
以下に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を説明する。
以下の反応式における各記号は、特記しないかぎり前記と同意義を示す。また、反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
反応式中の各工程において、生成物は反応混合物のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例：再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に精製することもできる。また、各化合物の製造時に使用する溶媒の量は、反応混合物が撹拌できる量であれば特に限定はない。
化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式１等で示される方法またはこれに凖じた方法に従って製造することができる。
反応式１
Figure 0004855777
上記反応式中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−１）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（Ｉ−１）と略す。
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ−１）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させて得られる化合物を所望により加水分解反応に付すことによって製造することができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、例えば光延反応（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１−２７頁）を利用して行われる（工程Ａ）。工程Ａで用いられる化合物（ＩＩ）のＲは、置換されたヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基であることが望ましい。
工程Ａでは、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（ＩＩ）１モルに対し、約０．５ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
工程Ａの反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程Ａの反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。工程Ａの反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
工程Ａにより得られた化合物（Ｉ）において、Ｒが置換されたヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基（好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルコキシ基）である場合には、化合物（Ｉ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ）のうちＲがヒドロキシ基である化合物、すなわち、化合物（Ｉ−１）を製造することができる（工程Ｂ）。
該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法にしたがって行われる。酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが用いられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒、またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程Ｂの反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。工程Ｂの反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
反応式１で用いられる化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｅ＝−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−であり、かつＷ１が結合手である式（ＩＩＩ−１）の化合物（化合物（ＩＩＩ−１））は以下の反応式２で示される方法によって製造することができる。
反応式２
Figure 0004855777
［式中、Ｌは脱離基を、Ｒｘは置換されていてもよい炭化水素基を示す］
上記反応式中、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ−１）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ−１）と略す。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えばメチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基；例えばメトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基；およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）などが挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
Ｒｘで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記「置換されていてもよい炭化水素基」と同義であり、なかでも、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基が好ましい。
反応式２において、化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることによって化合物（ＶＩ−１）を製造する（工程Ｃ）。
工程Ｃの反応は、無溶媒で行うか、該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程Ｃの反応は、所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属；水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
化合物（ＩＶ）のＷ２が結合手である場合は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（ＩＩ）など〕、白金化合物などが用いられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
工程Ｃの反応時間は、通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。工程Ｃの反応温度は、通常約−３０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。
ついで、化合物（ＶＩ−１）を還元反応に付すことにより化合物（ＩＩＩ−１）を製造する（工程Ｄ）。還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＶＩ−１）１モルに対して、それぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＶＩ−１）に対して約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。
工程Ｄの反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、二塩化すず、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素などが用いられる。ルイス酸の使用量は、化合物（ＶＩ−１）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
工程Ｄの反応は、該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程Ｄの反応時間は、用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。工程Ｄの反応温度は、通常約−２０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。
なお、反応式２で用いられる化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
例えば、化合物（Ｖ）は以下の反応式３で示される方法によって製造することができる。
反応式３
Figure 0004855777
［式中、Ｌ１は脱離基を示す。］
上記反応式中、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）と略す。
Ｌ１で示される脱離基としては、前述のＬとして例示したものが挙げられ、中でも塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子が好ましい。
反応式３においては、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する（工程Ｅ）。
工程Ｅの反応は、無溶媒で行うか、該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程Ｅの反応は、所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩などが挙げられる。これら塩基は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いられる。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、約０．３ないし約１０モル、好ましくは約０．５ないし約２モルである。
工程Ｅの反応時間は、通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。工程Ｅの反応温度は、通常約−３０ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
工程Ｅの反応により得られた化合物（Ｖ）は、通常適当な分離手段（例：再結品、蒸留、クロマトグラフィーなど）により単離精製した後、次の反応（前述の工程Ｃ）に用いられるが、場合によってはこの単離精製工程を省略し、本工程Ｅにより得られた化合物（Ｖ）を含む反応混合物を、そのまま次の工程Ｃに用いることもできる。この場合の工程Ｅは無溶媒で行うか、工程Ｃに不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応式３で用いられる化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）のうち、Ｅ＝−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−であり、かつＷ１が結合手である、式（Ｉ−２）及び（Ｉ−３）の化合物（化合物（Ｉ−２）及び化合物（Ｉ−３））は、以下の反応式４で示される方法によっても製造することができる。
反応式４
Figure 0004855777
［式中、Ｌ２は脱離基を示す］
上記反応式中、式（ＩＸ）で表わされる化合物は、以下、化合物（ＩＸ）と略す。
Ｌ２で示される「脱離基」としては、前述のＬとして例示したものが挙げられる。
反応式４において、化合物（Ｉ−２）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることによって製造される（工程Ｆ）。
工程Ｆの反応は、無溶媒で行うか、該反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
工程Ｆの反応は、所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、前記工程Ｃにおいて例示したものが用いられる。これら塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
化合物（ＩＸ）のＷ２が結合手である場合は、工程Ｃと同様に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。金属触媒の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。また、工程Ｆにおける化合物（Ｖ）としては、例えば前述の工程Ｅの反応により得られた化合物（Ｖ）を含む反応混合物をそのまま用いることができる。この場合の工程Ｅは、工程Ｆに不活性な溶媒を用いて行われる。
工程Ｆの反応時間は、通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。工程Ｆの反応温度は、通常約−３０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。
工程Ｆにより得られた化合物（Ｉ−２）において、Ｒが置換されたヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基（好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルコキシ基）である場合には、化合物（Ｉ−２）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ−２）のうちＲがヒドロキシ基である化合物、すなわち、化合物（Ｉ−３）を製造することができる（工程Ｇ）。
該加水分解反応は、前述の反応式１における工程Ｂと同様にして行われる。
また、反応式４の工程Ｇに用いられる化合物（Ｉ−２）は、通常工程Ｆによって製造した後、適当な分離手段（例：再結品、蒸留、クロマトグラフィーなど）により単離精製した後に用いられるが、場合によってはこの単離精製工程を省略し、工程Ｆにより得られた化合物（Ｉ−２）を含む反応混合物を、そのまま次の工程Ｇに用いることもできる。この場合、工程Ｇの加水分解反応は、好ましくは塩基を用いて行われる。また、塩基を用いる加水分解反応は、工程Ｆが終了した後、得られた化合物（Ｉ−２）を含む反応混合物に必要に応じて適当な塩基及び溶媒を追加して行うこともできるが、工程Ｆにおいて過剰の塩基を用いた場合には、この塩基によって工程Ｇの加水分解反応が進行し、格別の追加操作を行わなくても化合物（Ｉ−３）が得られる場合もある。
本反応式４で用いられる化合物（ＩＸ）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造することができる。例えば化合物（ＩＸ）は、以下の反応式５で示される方法によって製造することができる。
反応式５
Figure 0004855777
上記反応式中、式（Ｘ）で表わされる化合物は、以下、化合物（Ｘ）と略す。
反応式５では、化合物（ＩＩ）と化合物（Ｘ）とを反応させることにより、化合物（ＩＸ）を製造する（工程Ｈ）。本反応は、前記反応式１における工程Ａと同様にして行われる。
工程Ｈで用いられる化合物（ＩＩ）のＲは、置換されたヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基であることが望ましい。反応式５で用いられる化合物（Ｘ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
前述の化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｅ＝−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−であり、かつＷ１が−Ｗ３−ＣＨ（Ｒｙ）−（Ｗ３は結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示し、Ｒｙは水素原子または置換されていてもよいＣ１−２アルキル基を示す）である式（ＩＩＩ−２）の化合物（化合物（ＩＩＩ−２））は、例えば以下の反応式６で示される方法によって製造される。
反応式６
Figure 0004855777
上記反応式中、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＶＩ−２）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（ＸＩ）、化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＶＩ−２）と略す。
Ｒｙで示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」で例示した置換基が挙げられる。
Ｗ３で示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」としては、前記Ｗ１として例示した「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」のうち、「Ｃ１−３アルキレン基」が「Ｃ１−２アルキレン基」のものが挙げられる。
但し、Ｗ３が結合手である場合、Ｒｙは置換されていてもよいＣ１−２アルキル基であり、Ｗ３が「置換されていてもよいメチレン基」である場合、Ｒｙは置換されていてもよいメチル基であり、Ｗ３が「置換されていてもよいエチレン基」である場合、Ｒｙは水素原子である。
反応式６では、まず化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを還元アミノ化反応（例えば、ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９７１年、２８９７−２９０４頁に記載）に付すことにより、化合物（ＶＩ−２）を製造する（工程１）。該還元アミノ化反応では、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）との反応によって生成したイミン体を、還元反応に付すことにより化合物（ＶＩ−２）を得る。
該還元反応は、通常還元剤を用いて、常法にしたがって行われる。このような還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。
また、還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えばパラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
工程Ｉの反応は、該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、該反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒、またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
ついで、化合物（ＶＩ−２）を還元反応に付すことにより化合物（ＩＩＩ−２）を製造する（工程Ｊ）。該還元反応は、前述の反応式２における工程Ｄと同様に行われる。
反応式６で用いられる化合物（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
前述の化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｅ＝−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−Ｗ２−である式（ＩＩＩ−３）の化合物（化合物（ＩＩＩ−３））は、例えば以下の反応式７で示される方法によって製造される。
反応式７
Figure 0004855777
［式中、Ｌ３は水酸基または脱離基を示す］
上記反応式中、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩ）、（ＶＩ−３）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）、化合物（ＸＶ）、化合物（ＶＩ−３）と略す。
Ｌ３で示される脱離基としては、前述のＬとして例示したものが挙げられる。
反応式７では、まず化合物（ＸＩＩＩ）を還元反応に付すことにより化合物（ＸＩＶ）を製造する（工程Ｋ）。該還元反応は、反応式２における工程Ｄと同様にして行われる。
次いで、得られた化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）とを反応させることにより化合物（ＶＩ−３）を製造する（工程Ｌ）。本反応は、化合物（ＸＶ）中のＷ２の種類によって、適宜選択される。例えば、Ｗ２が結合手である化合物（ＶＩ−３）は、Ｌ３が水酸基である化合物（ＸＶ）を用いて、反応式１における工程Ａと同様にして製造できる。また、Ｗ２が置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基である化合物（ＶＩ−３）は、例えば、Ｌ３が前述のＬとして例示した脱離基である化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＩＶ）とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。該反応は、例えば、反応式２における工程Ｃと同様に行われる。
さらに、反応式７では、（ＶＩ−３）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ−３）を製造する（工程Ｍ）。該還元反応は、前述の反応式２における工程Ｄと同様にして行われる。
反応式７で用いられる化合物（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
前述の化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｅ＝−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−であり、かつＷ２が−ＣＨ２−Ｗ４−（Ｗ４は結合手または置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基を示す）である式（ＩＩＩ−４）の化合物（化合物（ＩＩＩ−４））は、例えば以下の反応式８で示される方法によって製造される。
反応式８
Figure 0004855777
［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｌ４は脱離基を示す］
上記反応式中、式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＶＩ−４）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（ＸＶＩ）、化合物（ＸＶＩＩ）、化合物（ＶＩ−４）と略す。
Ｗ４で示される「置換されていてもよいＣ１−２アルキレン基」としては、前記Ｗ３として例示したものが挙げられる。Ｌ４で示される脱離基としては、前述のＬとして例示したものが挙げられる。なかでも、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子が好ましい。Ａｒで示される「置換されていてもよいフェニル基」としては、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」のうちＣ６−１４アリール基がフェニル基であるものが挙げられる。
式：ＰＡｒ３で表わされるトリアリールホスフィン類としては、例えばトリフェニルホスフィン等が用いられる。
反応式８では、まず化合物（ＸＶＩ）とトリアリールホスフィン類との反応により化合物（ＸＶＩ）のホスホニウム塩を生成させ、該ホスホニウム塩を化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を製造する（工程Ｎ）。
化合物（ＸＶＩ）とトリアリールホスフィン類との反応は、該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、該反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類、またはそれらの混合溶媒などが好ましい。トリアリールホスフィン類の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
工程Ｎにおいて、化合物（ＸＶＩ）のホスホニウム塩を単離することも可能であり、また単離操作を行わず、化合物（ＸＶＩ）のホスホニウム塩を含む反応液に化合物（ＸＩＩＩ）を加えることにより、連続して反応を行うこともできる。
化合物（ＸＶＩ）のホスホニウム塩と化合物（ＸＩＩＩ）との反応は、例えばウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を用いて行われる。該反応は、通常塩基の存在下行われる。該塩基としては、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げられる。これらの塩基は、化合物（ＸＶＩ）またはそのホスホニウム塩１モルに対して、約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）またはそのホスホニウム塩１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
化合物（ＸＶＩ）のホスホニウム塩と化合物（ＸＩＩＩ）との反応は、該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの環状尿素及びアミド類、またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
次いで化合物（ＸＩＩＩ）を水素添加反応に付すことにより、化合物（ＶＩ−４）を製造する（工程Ｏ）。該水素添加反応は、前記反応式６の工程Ｉにおいて例示した水素添加反応と同様にして行われる。
次いで化合物（ＶＩ−４）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ−４）を製造する（工程Ｐ）。該還元反応は、前述の反応式２における工程Ｄと同様にして行われる。
本反応式８で用いられる化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のうち、Ｅ＝−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−であり、かつＷ１が結合手である、式（Ｉ−４）及び（Ｉ−５）の化合物（化合物（Ｉ−４）及び化合物（Ｉ−５））は、以下の反応式９で示される方法によっても製造することができる。
反応式９
Figure 0004855777
［式中、Ｌ５は水酸基または脱離基を示す］
上記反応式中、式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）で表わされる化合物は、以下、それぞれ化合物（ＸＶＩＩＩ）、化合物（ＸＩＸ）、化合物（ＸＸ）と略す。
Ｌ５で示される「脱離基」としては、前述のＬとして例示したものが挙げられる。
反応式９では、まず化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを反応させることにより化合物（ＸＸ）を製造する（工程Ｑ）。本反応は、化合物（ＸＩＩＩＩ）中のＬ５の種類によって適宜選択される。
Ｌ５がヒドロキシ基である場合、本反応は、前述の反応式１における工程Ａと同様にして行われる。またＬ５が脱離基である場合、本反応は、前述の反応式２における工程Ｃと同様にして行われる。
反応式９で用いられる化合物（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
次いで、化合物（ＸＸ）を酸化反応に付すことにより化合物（Ｉ−４）を製造することができる（工程Ｒ）。本反応は、酸化剤を用い、常法にしたがって行われる。該酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸などの過酸類：メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、クロム酸、四酸化二窒素、硝酸アシル、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨードシルベンゼン、塩化スルフリルと含水シリカゲル、次亜塩素酸ターシャリーブチルなどが挙げられる。これら酸化剤の使用量は化合物（ＸＸ）１モルに対し約０．５〜１０．０モル、好ましくは約１．０〜５．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類：アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ぎ酸、酢酸などの有機酸類；水；などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は、用いる酸化剤の種類や量によって異なるが、通常５分〜４８時間、好ましくは１０分〜１２時間である。
反応温度は、通常−４０〜２００℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。
工程Ｒにより得られた化合物（Ｉ−４）において、Ｒが置換されたヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基（好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルコキシ基）である場合には、化合物（Ｉ−４）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ−４）のうちＲがヒドロキシ基である化合物、すなわち、化合物（Ｉ−５）を製造することができる（工程Ｓ）。
該加水分解反応は、前述の反応式１における工程Ｂと同様にして行われる。
上記反応式１〜９に従って製造された各化合物は、通常の分離手段（例：再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に精製することができ、また化合物によっては、自体公知の方法によりそれらの塩あるいはプロドラッグ等に変換することができる。
また、前記した各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７ −１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが挙げられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル碁、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチルなど）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、フラニル基またはトリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリルなど）などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチルなど）などが挙げられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウ厶などで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体及びその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例：３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）、その塩およびそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用（ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性およびＧＰＲ４０受容体アンタゴニスト活性）、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０作動剤として有用である。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症等）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、膵疲弊、高インスリン血症、癌（例、乳癌等）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全等）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー等）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患；特に、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
また、本発明の化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのまま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば成人の糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重を、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）：経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤［例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＧＩ−２６２５７０、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−０１１）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ−２９８５８５）、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸等）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＮＮ−２３４４）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１等］、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩等）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、ＴＳ−０２１等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例：ＡＳ−２８６８等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ｒｏ−２８−１６７５等）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、プロティンキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）；ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼー１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ビタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩、カルシウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール等）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸等）、カルシウムチャネルブロッカー（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例：ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物等）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例：ＣＰ−４２２９３５等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８等）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：ＢＶＴ−３４９８等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：Ｐ−５７等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）など）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ）など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｏｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン等）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例：メゲステロールアセテート等）、糖質ステロイド（例：デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例：エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例：ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例：Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、抗うつ薬（例：デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等）、抗てんかん薬（例：ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン等）、抗不整脈薬（例：メキシレチン等）、アセチルコリン受容体リガンド（例：ＡＢＴ−５９４等）、エンドセリン受容体拮抗薬（例：ＡＢＴ−６２７等）、モノアミン取り込み阻害薬（例：トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例：モルヒネ等）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例：ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤等）、α２受容体作動薬（例：クロニジン等）、局所鎮痛薬（例：カプサイシン等）、抗不安薬（例：ベンゾチアゼピン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：シルデナフィル等）、ドーパミン受容体作動薬（例：アポモルフィン等）なども本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明の化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Ｘを選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明の化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明の化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明の化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｅが−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル基）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル基）−である化合物またはその塩、および
式（Ｉ）中、ＸがＳ、環Ｓ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をさらに有していてもよいピリジン環、かつＥが−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−、−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｏ−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｏ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−、−Ｗ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｗ２−または−Ｗ１−ＣＨ（Ｒ６）−Ｗ２−（Ｗ１及びＷ２は同一または異なって、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｒ５およびＲ６はＣ１−６アルキル基、ｎは１または２を示す）である化合物またはその塩は、上記と同様に、製造または製剤化でき、哺乳動物に対して、ＧＰＲ４０受容体機能調節剤、糖尿病の予防・治療剤などとして用いることができる。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３： 重クロロホルム
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
以下の参考例、実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。測定機器：ウォーターズ社 ＺＭＤ、ウォーターズ社 ＺＱ２０００またはマイクロマス社 プラットフォームＩＩ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）。特記なき場合、ＥＳＩを用いた。
また、実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５ μｍ，２０ Ｘ ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液； ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有水、
Ｂ液； ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクルＡ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）．
グラジエントサイクルＢ：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）．
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
参考例１ ４−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
３−メチル−２−ブタノン（０．８６ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に−３０℃で臭素（１．６０ｇ）を加え、室温に戻して、臭素の赤色が消失するまでかき混ぜた。得られた無色溶液に、酢酸ナトリウム（１．６０ｇ）、Ｎ−（２−フェニルエチル）チオ尿素（１．８０ｇ）を加え、加熱還流しながら４時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：９から２：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（１．２６ｇ、収率５１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２ Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
参考例１と同様にして、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素から収率５２％で表題化合物を合成した。無色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３ ４−イソプロピル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
参考例１と同様にして、Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）チオ尿素から収率５１％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７６−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５７（１Ｈ，ｍ）．
参考例４ Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
参考例１と同様にして、Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素から収率４％で表題化合物を合成した。黄色固体。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
参考例５ ４−イソブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
４−メチル−２−ペンタノン（２．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に−３０℃で臭素（３．２０ｇ）を加え、室温に戻して、臭素の赤色が消失するまでかき混ぜた。得られた無色溶液に、酢酸ナトリウム（３．２０ｇ）、Ｎ−（２−フェニルエチル）チオ尿素（１．８０ｇ）を加え、加熱還流しながら４時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：９から２：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（１．１５ｇ、収率４１％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例６ Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−イソブチル−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
参考例５と同様にして、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素から収率４２％で表題化合物を合成した。無色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例７ Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−プロピル−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
２−ペンタノン（１．７２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に−３０℃で臭素（３．２０ｇ）を加え、室温に戻して、臭素の赤色が消失するまでかき混ぜた。得られた無色溶液に、酢酸ナトリウム（３．２０ｇ）、Ｎ−（２−フェニルエチル）チオ尿素（２．７０ｇ）を加え、加熱還流しながら４時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：９から２：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（８５０ｍｇ、収率２３％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例８ Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．３４ｇ）、Ｎ−（２−フェニルエチル）チオ尿素（３．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物（５．２０ｇ、収率７４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例９ ３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
Figure 0004855777
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（４．６８ｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（５．４０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（９．２０ｇ）をトルエン（６０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却してアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１５．２ｇ）をかき混ぜながら滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温に戻してさらに１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（５．１９ｇ、収率５４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ）．
参考例１０ ３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
参考例９と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルから収率７３％で表題化合物を合成した。無色結晶。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（４Ｈ，ｓ）．
参考例１１ Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．９９ｇ）、Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］チオ尿素（１．６４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物（１．８５ｇ、収率７０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２ Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン 臭化水素酸塩（４．００ｇ）、Ｎ−（２−フェニルエチル）チオ尿素（３．６０ｇ）、酢酸ナトリウム（１．６０ｇ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を加熱還流しながら１時間かき混ぜた。反応混合物を冷却後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：９から２：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（２．７１ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）．
参考例１３ （４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．０ｇ）、Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）チオ尿素（０．９０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に水素化ナトリウム（６０％、油性、４００ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間かき混ぜた。反応混合物に氷冷下、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．１５ｇ）を加え、室温に戻してさらに１時間かき混ぜた。反応混合物をリン酸２水素１ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：９から２：１までグラジエント）で展開することにより、黄色油状物を得た。この黄色油状物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１２０ｍｇ）を氷冷下少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下３０分間かき混ぜた後、硫酸ナトリウム １０水和物（１．０ｇ）を加え、室温に戻して３０分間かき混ぜた。析出物をろ過により除き、ろ液を濃縮して表題化合物（８９０ｍｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５９−４．７５（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，０．８Ｈｚ）．
参考例１４ （４−｛［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール
Figure 0004855777
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（５５０ｍｇ）、水素化ナトリウム（８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に氷冷下、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ）を加え、室温に戻してさらに１時間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：９から１：１までグラジエント）で展開することにより、黄色油状物を得た。この黄色油状物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（８０ｍｇ）を氷冷下少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下３０分間かき混ぜた後、硫酸ナトリウム１０水和物（１．０ｇ）を加え、室温に戻して３０分間かき混ぜた。析出物をろ過により除き、ろ液を濃縮して表題化合物（７２０ｍｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８３−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９２−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（４Ｈ，ｍ）．
参考例１５ ４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル
Figure 0004855777
４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（９９０ｍｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．５４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３．３９ｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．４１（ｍ，１０Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，２Ｈ）．
参考例１６ ［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール
Figure 0004855777
氷冷下、４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（５３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（２．４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム １０水和物（１．２９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）で精製し、表題化合物（４０９ｍｇ、収率８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５−４．６９（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
参考例１７ ３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチル
Figure 0004855777
参考例１５と同様の方法を用いて、４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミンと３−（ブロモメチル）安息香酸メチルから表題化合物（収率１４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９６−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ）．
参考例１８ ［３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール
Figure 0004855777
参考例１６と同様の方法を用いて、３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］安息香酸メチルから表題化合物（収率８５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６１−４．７２（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８２−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
参考例１９ ２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（６．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にギ酸ナトリウム（７．６６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えて８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（２．６６ｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
参考例２０ ５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 0004855777
２−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（１．０８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（９６０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を５０℃で１時間かけて滴下した。混合物を５０℃で５時間撹拌した後、反応液を水に注いだ。晶出物をろ取し、イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物（４３０ｍｇ、収率３７％）を白色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２１ ２−クロロ−５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール
Figure 0004855777
５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．３６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）懸濁液にピリジン（１９４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２時間撹拌した。反応液をアセトニトリルで希釈した後、水（約３０℃）に滴下した。有機物を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（２３３ｍｇ、収率４９％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ １９４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２２ ５−メチル−４−フェニル−Ｎ−プロピル−１，３−オキサゾール−２−アミン
Figure 0004855777
２−クロロ−５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール（１．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液にプロピルアミン（５ｍＬ）を加えた後、封管中、１１０℃で８時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（８５０ｍｇ、収率５２％）を黄色粉末として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２３ （２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
Figure 0004855777
氷冷したジエチルホスホノ酢酸エチル（９．４５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１．５４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した後、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（７．０７ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．６１−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．
参考例２４ ３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（７．０７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および二酸化白金（３００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（５．９７ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５７−６．６３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ）．
参考例２５ ３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（５７．４ｇ，２５４ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１０１ｇ，７６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、１−オクタンチオール（７４．３ｇ，５０８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（４４．６ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５１−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ）．
参考例２６ （２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
Figure 0004855777
ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．３４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（０．３８ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下１０分間攪拌した。この溶液に２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温にまで昇温しながら４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）に付し、表題化合物（１．１ｇ、収率５２％）を無色針状晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２７ ３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（１．１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とエタノール（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮し、表題化合物（１．１７ｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２８ ３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
３−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１．１７ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１．９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および１−オクタンチオール（１．７ｍＬ，９．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を氷冷下から室温で４時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、１時間攪拌した。その混合溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）に付し、表題化合物（１．０ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例２９ Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
Ｎ−（２−フェニルエチル）チオウレア（３．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物（５．２ｇ、収率７４％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３０ Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
参考例２９と同様にして、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオウレアと２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンの反応により、表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率４８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５３−３．６２（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例３１ ３−｛４−［（３−アミノベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（５．１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油性、１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で１時間攪拌後、３−ニトロベンジルブロミド（６．７２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）の混合物に二酸化白金（３５０ｍｇ）を加え、大気圧の水素雰囲気下、１６時間攪拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を濃縮して表題化合物（７．７３ｇ、収率９６％、２工程）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．１８（３Ｈ，ｍ）．
参考例３２ ３−｛４−［（４−アミノベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
参考例３１と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルと４−ニトロベンジルブロミドの反応により、表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率９６％、２工程。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５９−３．８０（５Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例３３ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004855777
Ｎ−プロピル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（７００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（１００ｍｇ、油性、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。得られたフラクションを濃縮後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ脱水チューブ（和光純薬工業（株））でろ過した後、濃縮して表題化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６０１（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３４ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（プロピル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
参考例３３で得られた黄色油状物をエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈後、１規定塩酸で中和し、析出する固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して表題化合物（３４５ｍｇ、収率３０％、２工程）を無色結晶として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３５ ３−［４−（｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 0004855777
４−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−｛４−［（４−アミノベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）、および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物にプロパナール（１２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から１：２（体積比）までグラジエント）で展開して表題化合物（３４０ｍｇ、収率６８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
参考例３６ ３−［４−（｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
３−［４−（｛４−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈後、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４から４：１（体積比）までグラジエント）で展開して表題化合物（７５ｍｇ、収率３２％）を無色プリズム晶（アセトン−ヘプタンより再結晶）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３７ ３−［４−（｛３−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 0004855777
４−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−｛４−［（３−アミノベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（２８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）、および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温に昇温して１時間攪拌した。反応混合物にプロパナール（２００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から１：２（体積比）までグラジエント）で展開して表題化合物（３９３ｍｇ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４０−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．７７−６．８９（４Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
参考例３８ ３−［４−（｛３−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
３−［４−（｛３−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］（プロピル）アミノ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈後、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４から４：１（体積比）までグラジエント）で展開して表題化合物（２６２ｍｇ、収率７５％）を無色プリズム晶（アセトン−ヘプタンより再結晶）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例３９ （２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−フルオロアクリル酸エチル
Figure 0004855777
２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル（４．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下０℃にて攪拌し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１３．１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃にて３０分間攪拌したのち、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．２９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温下で３時間撹拌したのち、氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７〜２０：８０）で精製し、表題化合物（４．９０ｇ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７９−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．６３（７Ｈ，ｍ）．
参考例４０ ２−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
参考例２７と同様にして、（２Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−フルオロアクリル酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率５０％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２２−１．３０（３Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ）．
参考例４１ ２，２−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１３巻、１９１７−１９２４頁、２０００年に記載の方法に従って合成した２，２−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１．７２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、および塩化アルミニウム（２．８２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に１−オクタンチオール（２．０６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下で２時間半攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、３０分間攪拌した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８：９２〜６０：４０）で精製し、表題化合物（０．９０ｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例４２ Ｎ−（３−メチルブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 0004855777
Ｎ−（３−メチルブチル）チオウレア（３．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．４５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．１９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジクロロメタン−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１．７６ｇ、収率７４％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例４３ ３−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチル
Figure 0004855777
Ｎ−（３−メチルブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（６３．６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（４６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１３時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０）で精製し、表題化合物（４９０ｍｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４４ ３−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
後述する実施例３２と同様にして、３−［４−（｛４−［（（３−メチルブチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物（収率４０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４５ トリフルオロメタンスルホン酸 ４−ブチリルフェニル
Figure 0004855777
氷冷した１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（１５．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を室温で３時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜４０：６０）で精製し、表題化合物（２７．１ｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
参考例４６ ４−ブチリル安息香酸メチル
Figure 0004855777
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−ブチリルフェニル（２７．１ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．２４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．４５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で８時間加熱還流した。反応液を冷却後、０．５規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７〜３０：７０）で精製したのち、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（９．２４ｇ、収率４９％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４７ （４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝フェニル）メタノール
Figure 0004855777
リービッヒズ アナーレン デア ケミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）、４巻、６２３−６３２頁、１９８１年に記載の方法に従って合成したトリフェニル［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ホスホニウムブロミド（１．００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）懸濁液にｔ−ブトキシカリウム（２３９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応溶液に４−ブチリル安息香酸メチル（３１９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌したのち、更に１６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜２０：８０）で精製し黄色油状物を得た。該油状物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を濃縮し無色油状物を得た。該油状物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。反応液を室温で２時間攪拌したのち、硫酸ナトリウム 十水和物を加えて更に室温で１時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜６０：４０）で精製し表題化合物（２５０ｍｇ、収率４８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４８ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
後述する実施例３１と同様にして、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝フェニル）メタノールから表題化合物（収率８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）．
参考例４９ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
後述する実施例３２と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物（収率７２％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５０ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸０．５カルシウム塩
Figure 0004855777
後述する実施例３３と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸から表題化合物（収率７０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）（フリー）．
参考例５１ ６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ニコチン酸メチル
Figure 0004855777
参考例１５と同様にして、４−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミンと６−（ブロモメチル）ニコチン酸メチルから表題化合物（収率６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．４８（９Ｈ，ｍ），７．８０−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
参考例５２ （６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 0004855777
参考例１６と同様にして、６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ニコチン酸メチルから表題化合物（収率６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），７．８０−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
参考例５３ ４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアルデヒド
Figure 0004855777
４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１０．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を室温、窒素雰囲気下攪拌した後、２Ｍ臭化 ｎ−プロピルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液（２７．５ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜２０：８０）で精製して、１−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］ブタン−１−オール（６．３９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。該油状物をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混液に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜４０：６０）で精製して、表題化合物（４．５１ｇ、収率５１％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７５−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
参考例５４ １−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン−１−オール
Figure 0004855777
４−（１−ヒドロキシブチル）ベンズアルデヒド（４．５１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混液に溶解し、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４７９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で１．５時間攪拌した。反応液に水および１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜８０：２０）で精製して、表題化合物（４．３２ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８６（４Ｈ，ｍ），４．６５−４．７３（３Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｓ）．
参考例５５ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（１−ヒドロキシブチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004855777
３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン−１−オール（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（４．０４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を氷冷下攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．０４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温まで昇温して２２時間攪拌した。反応液にヘキサン（７５ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜３０：７０）で精製して、表題化合物を無色油状物（１．９３ｇ、収率５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
参考例５６ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
３−（２−フルオロ−４−｛［４−（１−ヒドロキシブチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．５００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（０．２８４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．７００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．２１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２０：８０）で精製して、表題化合物（０．５５５ｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）．
参考例５７ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．１３０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、１規定塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜７０：３０）で精製して、表題化合物（０．１１９ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１］ ３−｛４−［（４−｛［ベンジル（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ）、Ｎ−ベンジルチオ尿素（８３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、油性、８０ｍｇ）を加え、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物に室温で３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３００ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：０までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（１１０ｍｇ、収率４１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２］ ３−｛４−［（４−｛［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
３−｛４−［（４−｛［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（３５０ｍｇ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物（２１０ｍｇ、収率６２％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例３］ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例２と同様にして、３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物（収率７２％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４］ ３−｛４−［（４−｛［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素（１０８ｍｇ）、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。この混合物に水素化ナトリウム（６０％、油性、４０ｍｇ）を氷冷下加え、室温に戻して１時間かき混ぜた。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１５９ｍｇ）を氷冷下加え、室温に戻してさらに１時間かき混ぜた。反応混合物をリン酸２水素１カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＡ）で精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、収率３９％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例５］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（ジエチルアミノ）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］チオ尿素（９０ｍｇ）、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。この混合物に水素化ナトリウム（６０％、油性、４０ｍｇ）を氷冷下加え、室温に戻して１時間かき混ぜた。反応混合物に３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１５９ｍｇ）を氷冷下加え、室温に戻してさらに１時間かき混ぜた。反応混合物をリン酸２水素１カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物をリン酸２水素１カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して表題化合物（１４２ｍｇ、収率５１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例６］ ３−｛４−［（４−｛［（３−メトキシプロピル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例４と同様にしてＮ−（３−メトキシプロピル）チオ尿素から収率４９％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例７］ ３−｛４−［（４−｛［［２−（４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例４と同様にしてＮ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］チオ尿素から収率４４％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例８］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
（４−｛［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノール（５１０ｍｇ）、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、７５０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（４９０ｍｇ、収率６４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例９］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（４８５ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。Ｐｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して表題化合物（３５４ｍｇ、収率７５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１０］ ３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
実施例８と同様にして、（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノールと３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルの光延反応により収率５７％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１１］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
実施例８と同様にして、（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メタノールと３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルの光延反応により収率４１％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１２］ ３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率８２％で合成した。淡黄色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１３］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例９と同様にして、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率７０％で合成した。淡黄色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１４］ ３−｛４−［（４−｛［（３−フェニルプロピル）（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例４と同様にして、Ｎ−（３−フェニルプロピル）チオ尿素および２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノンから収率２７％で表題化合物を合成した。茶色固体。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１５］ ３−｛４−［（４−｛［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
４−イソプロピル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に室温で３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１５９ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：１までグラジエント）で展開することにより、黄色油状物を得た。この油状物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。Ｐｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して表題化合物（１０５ｍｇ、収率４１％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１６］ ３−｛４−［（４−｛［（４−イソブチル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例１５と同様にして、４−イソブチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミンから収率４５％で表題化合物を合成した。無色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１７］ ３−｛４−［（４−｛［（３−フェニルプロピル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例１５と同様にして、４−フェニル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，３−チアゾール−２−アミンから収率４１％で表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１８］ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−プロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（２４６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に室温で３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３１８ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：１までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（３８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例１９］ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率８４％で合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２０］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルチオ）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
実施例１８と同様にして、Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピル］−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミンから収率５６％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５４−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．７４−７．９７（２Ｈ，ｍ）．
［実施例２１］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルチオ）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルチオ）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率８９％で合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２２］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルスルフィニル）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルチオ）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（２８０ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１２２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：０までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（１８０ｍｇ、収率６２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２３］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルスルホニル）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルチオ）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（２００ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（２６３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：０までグラジエント）で展開することにより、表題化合物（１４１ｍｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２４］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルスルフィニル）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルスルフィニル）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率７５％で合成した。無色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２５］ ３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルスルホニル）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例９と同様にして、３−｛４−［（４−｛［［３−（メチルスルホニル）プロピル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチルの塩基性加水分解により表題化合物を収率７７％で合成した。無色結晶。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２６］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［［２−（２−フルオロフェニル）エチル］（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−アミン（１３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に室温で３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１７５ｍｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（容積比で１：１９から１：１までグラジエント）で展開することにより、黄色油状物を得た。この油状物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水で希釈し、１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。Ｐｒｅｓｅｐ Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｔｕｂｅ（和光純薬（株）製）を用いて乾燥後、濃縮して表題化合物（２０６ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２７］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（４−イソブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例２６と同様にして、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−イソブチル−１，３−チアゾール−２−アミンから収率３３％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２８］ ３−｛４−［（４−｛［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
実施例１８と同様にして、４−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−アミンから収率６８％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例２９］ ３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
実施例１８と同様にして、Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−２−アミンから収率９２％で表題化合物を合成した。黄色油状物。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例３０］ ３−｛４−［（４−｛［［４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］（エチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−アミン（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液および炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で６６時間攪拌した。反応液に水（２ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出した。有機層をＧｅｎｅＶａｃ遠心濃縮装置で減圧濃縮した。得られた生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出した。有機層をＧｅｎｅＶａｃ遠心濃縮装置で減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（グラジエントサイクルＢ）で精製することにより表題化合物（４．６ｍｇ，収率５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例３１］ ３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチル
Figure 0004855777
［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール（４０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１９５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２９７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３７１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２７３ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３２］ ３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチル（２７０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム １水和物（６０．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物（１６２ｍｇ、収率６２％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）．
融点 １１４−１１５℃．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３３］ ３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸０．５カルシウム塩
Figure 0004855777
３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えてかき混ぜたのち、減圧濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解した後、塩化カルシウム水溶液（０．１３７Ｍ、２ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を滴下し、かき混ぜた。晶出物をろ取し、得られた粗結晶を水およびヘキサンで洗浄した。結晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１２８ｍｇ、収率７８％）を白色粉末として得た。
元素分析値 Ｃ６８Ｈ６２Ｎ４Ｓ２Ｏ６Ｃａ・３．０Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，６８．６６；Ｈ，５．７６；Ｎ，４．７１
実験値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，５．８５；Ｎ，４．６０
［実施例３４］ ３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル
Figure 0004855777
３−［４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１４６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１７５ｍｇ、収率３２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９４−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９−７．４１（１２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例３５］ ３−［２−フルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004855777
実施例３１と同様の方法を用いて、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノールから表題化合物を無色油状物（収率５１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６３−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．６１−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．４１（１２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
［実施例３６］ ３−［２−フルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
実施例３２と同様の方法を用いて、３−［２−フルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物（収率３９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．６３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３７］ ３−［４−［［３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチル
Figure 0004855777
実施例３１と同様の方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルと［３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノールから表題化合物（収率８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５−７．４３（１２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
［実施例３８］ ３−［４−［［３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
実施例３２と同様の方法を用いて、３−［４−［［３−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物（収率３９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６−７．４４（１２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
［実施例３９］ ３−［４−［［４−［［（５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチル
Figure 0004855777
５−メチル−４−フェニル−Ｎ−プロピル−１，３−オキサゾール−２−アミン（４０７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、油性、８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えたのち、３０分間撹拌した。反応混合物に３−［４−［［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５１ｍｇ、収率３２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４０］ ３−［４−［［４−［［（５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
実施例３２と同様の方法を用いて、３−［４−［［４−［［（５−メチル−４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）（プロピル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸メチルから表題化合物（収率１７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４１］ ３−［２，６−ジフルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004855777
実施例３１と同様にして、３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）より表題化合物（３００ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
すなわち、［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．３１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３００ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．４４（１２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［実施例４２］ ３−［２，６−ジフルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
実施例２と同様にして、３−［２，６−ジフルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸エチル（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）より表題化合物（２７１ｍｇ、収率９４％）を無色プリズム晶として得た。
すなわち、３−［２，６−ジフルオロ−４−［［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］ベンジル］オキシ］フェニル］プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に８５％水酸化カリウム（１００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物（２７１ｍｇ、収率９４％）を無色プリズム晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．４３（１２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
［実施例４３］ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（２−フェニルエチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004855777
Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（５０ｍｇ、油性、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後に、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から３：２（体積比）までグラジエント）で展開して表題化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６６３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４４］ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（（２−フェニルエチル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
実施例４３で得られた黄色油状物をエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈後、１規定塩酸で中和し、析出する固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して表題化合物（３００ｍｇ、収率４７％、２工程）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６３５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４５］ ３−（２−フルオロ−４−｛［４−（｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
Figure 0004855777
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に室温で水素化ナトリウム（１００ｍｇ、油性、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後に、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から３：２（体積比）までグラジエント）で展開して黄色油状物を得た。該油状物をエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（２６４ｍｇ、収率４４％、３工程）を淡緑色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４６］ ３−［４−（｛４−［（［２−（４−フルオロフェニル）エチル］｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（５０ｍｇ、油性、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後に、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から１：１（体積比）までグラジエント）で展開して黄色油状物を得た。該油状物をエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈後、１規定塩酸で中和し、析出する固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して表題化合物（１０９ｍｇ、収率１７％、２工程）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６３５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４７］ ３−［２−フルオロ−４−（｛４−［（［２−（４−フルオロフェニル）エチル］｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004855777
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（４０ｍｇ、油性、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後に、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から１：１（体積比）までグラジエント）で展開して黄色油状物を得た。該油状物をエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。得られたフラクションを濃縮後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＰｒｅｓｅｐ脱水チューブ（和光純薬工業（株））でろ過した後、濃縮して表題化合物（１３９ｍｇ，収率２１％、２工程）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６５３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４８］ ３−（４−｛［４−（｛（２−フェニルエチル）［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
Figure 0004855777
実施例４７と同様にして、Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミンと、３−（４−｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルから表題化合物（収率２７％、２工程）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例４９］ ３−｛４−［（４−｛（２−フェニルエチル）［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
４−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−｛４−［（４−アミノベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温に戻して１時間攪拌した。反応混合物にフェニルアセトアルデヒド（３５−５０％フタル酸ジエチル溶液、４８０ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１９から１：２（体積比）までグラジエント）で展開して黄色油状物を得た。該油状物、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈後、１０％クエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４から４：１（体積比）までグラジエント）で展開して表題化合物（２６７ｍｇ、収率２４％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例５０］ ２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール（７２５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（５５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７〜４０：６０）で精製して、表題化合物（７９８ｍｇ、収率７８％、２工程）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２１−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９１−５．１４（３Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．４２（１４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例５１］ ２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
２−フルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（７４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム１水和物（１６５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、表題化合物（５０５ｍｇ、収率６８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９８−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．４３（１４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ）．
［実施例５２］ ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
実施例３１と同様にして、２，２−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと、［４−［［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メタノールから表題化合物（収率９８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例５３］ ２，２−ジフルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例３２と同様にして、２，２−ジフルオロ−３−｛４−［（４−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物（収率６７％）を淡青色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例５４］ ３−｛４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル
Figure 0004855777
実施例３１と同様にして、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルと、（６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メタノールから表題化合物（収率７０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例５５］ ３−｛４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
実施例３２と同様にして、３−｛４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルから表題化合物（収率６３％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）．
［実施例５６］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004855777
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．３９２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７２％、０．５１３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜４０：６０）で精製して、表題化合物（０．３９７ｇ、収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９−１．４２（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
［実施例５７］ ３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004855777
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛１−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）スルホニル］ブチル｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．３６０ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜８０：２０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０．３００ｇ、収率８８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１−１．４２（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１０００錠 計１４０ｇ
上記１）、２）および３）の全量と３０ｇの４）とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
実験例１ ヒト由来ＧＰＲ４０に対する本発明化合物のＥＣ５０値の決定
ＥＣ５０値の決定にはヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ細胞株を用いた。特に記載が無い限りこのＣＨＯ細胞株は１０％牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むα−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．０５％Ｔｒｙｐｓｉｎ・ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１ｍＬあたり３ｘ１０５個の細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ ｗｅｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（ｃｏｓｔｅｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。このように調製したＣＨＯ細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）を添加するため、あるいはＦＬＩＰＲアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０００ｍＬ）に１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４、ＤＯＪＩＮ、２０ｍＬ）を加えた溶液（以下、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液）に、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ、７１０ｍｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解後、さらにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液（５ｍＬ）を加えて混合した溶液（１０ｍＬ）を添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にＦｌｕｏ３−ＡＭ（５０μｇ）をジメチルスルホキシド（Ｗａｋｏ、２１μＬ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、牛胎児血清（１０５μＬ）を添加したアッセイバッファー（１０．６ｍＬ）に加え、蛍光色素溶液を調製した。アッセイ前日にＢｌａｃｋ ｗｅｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにまきなおしたＣＨＯ細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、ＦＬＩＰＲにセットした。試験化合物は、事前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、ポリプロピレン製９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（サンプルプレート）に２μｌずつ分注、−２０℃で凍結保存した。解凍したサンプルプレートに０．０１５％ＣＨＡＰＳ（ＤＯＪＩＮ）入りアッセイバッファーを１９８μｌずつ添加し、細胞プレートと同時にＦＬＩＰＲにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各試験化合物での用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示した。
Figure 0004855777
本発明の化合物（Ｉ）およびその塩並びにそのプロドラッグは、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として用いることができる。
本願は日本で出願された特願２００３−４３５０８９を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004855777
    ［式中、ＸはＳまたはＯを、
    Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ２はそれぞれハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
    Ｅは−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−Ｗ２−（Ｗ１は結合手、Ｗ２はメチレン、Ｒ５はハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示す。）を；
    環Ｓ１はベンゼン環を；
    Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を；
    Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を；
    Ｒはヒドロキシ基を示す。］で表わされる化合物またはその塩。
  2. ＸがＳである請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ９およびＲ１０がともに水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 3-[4-[[4-[[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル]ベンジル]オキシ]フェニル]プロパン酸、
    3-[2,6-ジフルオロ-4-[[4-[[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル]ベンジル]オキシ]フェニル]プロパン酸、
    2-フルオロ-3-{4-[(4-{[(2-フェニルエチル)(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]メチル}ベンジル)オキシ]フェニル}プロパン酸、またはその塩。
  5. 請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤。
  6. 請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
  7. 糖尿病の予防・治療剤である請求項６記載の医薬。
  8. ＧＰＲ４０受容体機能調節剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩の使用。
  9. 糖尿病の予防・治療剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩の使用。
JP2005516723A 2003-12-26 2004-12-24 フェニルプロパン酸誘導体 Expired - Fee Related JP4855777B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005516723A JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2004-12-24 フェニルプロパン酸誘導体

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003435089 2003-12-26
JP2003435089 2003-12-26
PCT/JP2004/019749 WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2004-12-24 フェニルプロパン酸誘導体
JP2005516723A JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2004-12-24 フェニルプロパン酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2005063725A1 JPWO2005063725A1 (ja) 2007-07-19
JP4855777B2 true JP4855777B2 (ja) 2012-01-18

Family

ID=34736589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005516723A Expired - Fee Related JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2004-12-24 フェニルプロパン酸誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7585880B2 (ja)
EP (1) EP1698624B1 (ja)
JP (1) JP4855777B2 (ja)
WO (1) WO2005063725A1 (ja)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2558585C (en) 2004-02-27 2010-10-12 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
CA2560111A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
WO2007013689A1 (ja) 2005-07-29 2007-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited シクロプロパンカルボン酸化合物
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
TWI354668B (en) 2006-06-27 2011-12-21 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
TW200838526A (en) 2006-12-01 2008-10-01 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivatives
KR20090113382A (ko) * 2007-02-22 2009-10-30 아이알엠 엘엘씨 Ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절제로서의 티아졸 유도체
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
JP5591706B2 (ja) 2007-10-10 2014-09-17 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ビフェニルｇｐｒ４０調節因子
TW200932219A (en) * 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
MX2010009654A (es) 2008-03-06 2010-09-28 Amgen Inc Derivados de acido carboxilico de conformacion restringida utiles para tratar trastornos metabolicos.
TW201014850A (en) 2008-09-25 2010-04-16 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition
AU2009303475B2 (en) 2008-10-15 2012-09-13 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JPWO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2012-06-21 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
WO2010080864A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
KR20120022801A (ko) 2009-04-22 2012-03-12 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 카르복실산 화합물
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
KR20120039046A (ko) 2009-07-28 2012-04-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 정제
BR112012027648A2 (pt) 2010-04-27 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto medicamento, método para profilaxia ou tratamento de doença, e, uso de composto
WO2011151436A2 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Euroscreen S.A. Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them
WO2011158880A1 (ja) 2010-06-16 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物の結晶
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
JP5816626B2 (ja) 2010-09-17 2015-11-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR084032A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
UY33913A (es) 2011-02-17 2012-09-28 Takeda Pharmaceutical Método de producción de derivado de dihidrobenzofurano ópticamente activo
JP6054368B2 (ja) 2011-04-08 2016-12-27 カルダン セラピューティクス リミテッドＣａｌｄａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 代謝性疾患治療用ｏ−フルオロ置換化合物またはその塩
EP2772485A4 (en) 2011-10-24 2015-06-10 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
WO2013122029A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
EP2814466B1 (en) 2012-02-15 2018-12-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof
JP6106179B2 (ja) 2012-02-24 2017-03-29 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013147026A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2016-01-07 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2016-01-07 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
KR102145641B1 (ko) 2012-06-05 2020-08-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고형 제제
CA2878625A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9605000B2 (en) 2013-03-14 2017-03-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists
WO2014165816A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
JP2016523809A (ja) 2013-07-09 2016-08-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015020184A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JO3442B1 (ar) 2013-10-07 2019-10-20 Takeda Pharmaceuticals Co مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5)
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3177282B1 (en) 2014-08-08 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN107556252A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 中国科学院上海药物研究所 一种含吡嗪环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
US11186565B2 (en) 2017-03-31 2021-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
WO2019099315A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN108003074B (zh) * 2017-12-21 2019-07-05 四川大学华西医院 联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途
US11535660B1 (en) 2018-03-23 2022-12-27 Cannot Therapeutics, Inc. Modulators of G-protein coupled receptors
US20210403420A1 (en) 2018-08-27 2021-12-30 Scohia Pharma, Inc. Benzoate compound
US20220135638A1 (en) 2018-09-24 2022-05-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
US20220016215A1 (en) 2018-09-24 2022-01-20 Takeda Phaarmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
MX2022011816A (es) 2020-03-25 2022-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dosificacion qd de compuestos peptidicos agonistas del receptor de gip y sus usos.
BR112022019110A2 (pt) 2020-03-25 2023-01-17 Takeda Pharmaceuticals Co Dosagem qw de compostos peptídicos agonistas do receptor de gip e seus usos
KR20240007251A (ko) 2021-05-13 2024-01-16 카모트 테라퓨틱스, 인크. G-단백질 결합 수용체의 조절제
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002265457A (ja) * 2000-12-28 2002-09-18 Takeda Chem Ind Ltd アルカン酸誘導体、その製造法および用途
JP2002543065A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021166A1 (en) 1992-04-10 1993-10-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1999011255A1 (fr) 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2395298A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Novo Nordisk A/S Propionic acid derivatives and their use in the treatment of diabetes and obesity
EP1357115B1 (en) * 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
WO2002083616A1 (fr) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003241173A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
CA2497901A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
CA2505322A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543065A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
JP2002265457A (ja) * 2000-12-28 2002-09-18 Takeda Chem Ind Ltd アルカン酸誘導体、その製造法および用途
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤

Also Published As

Publication number Publication date
US7585880B2 (en) 2009-09-08
EP1698624A1 (en) 2006-09-06
EP1698624B1 (en) 2012-06-27
WO2005063725A1 (ja) 2005-07-14
EP1698624A4 (en) 2008-11-05
JPWO2005063725A1 (ja) 2007-07-19
US20070155808A1 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4855777B2 (ja) フェニルプロパン酸誘導体
JP4875978B2 (ja) アミノフェニルプロパン酸誘導体
JP4859665B2 (ja) アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
CA2527691C (en) Condensed ring compound
US7456218B2 (en) 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
JP5409757B2 (ja) 縮合環化合物
JP4805552B2 (ja) 縮合環化合物
JP4074616B2 (ja) ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
JPWO2009128481A1 (ja) 含窒素５員複素環化合物
KR20070018827A (ko) 3-(4-벤질옥시페닐)프로판산 유도체
MXPA06006597A (en) 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070706

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110105

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110304

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110614

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110811

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111004

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111027

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees