JPWO2009128481A1 - 含窒素５員複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。式（Ｉ）：［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］で表される化合物もしくはその塩。

Description

本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用な含窒素５員複素環化合物に関する。
（発明の背景）
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは、解糖系の最初のステップである、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは、主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁；J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁；日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁；およびCell、１９９５年、８３巻、６９−７８頁（非特許文献１〜５）参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心にＧＫ遺伝子異常症が報告され、その解析から明らかとなった（Nature、１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁（非特許文献６）参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁（非特許文献７）参照）。
上記のように、ＧＫはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。
このように、ＧＫ活性化剤は、糖尿病および糖尿病性合併症、肥満の予防・治療薬として有用である。
一方、含窒素５員複素環化合物として、以下の化合物が報告されている。しかしこの化合物が、グルコキナーゼ活性化作用を有することは報告されていない。
Tetrahedron (1992), 48(30), 6231-44（非特許文献８）には、
Figure 2009128481
が記載されている。
J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁 J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁 J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁 日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁 Cell、１９９５年、８３巻、６９−７８頁 Nature、１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁 New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁 Tetrahedron (1992), 48(30), 6231-44
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式（Ｉ）：
Figure 2009128481
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素複素環基を示し；
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４〜７員環基、−ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示し；
Ｒ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは
Ｒ２とＲ３とは、
（ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
（ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ−ＯＲ７または＝ＣＨ−Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）を形成し；
Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員環基を示し；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
［１］ 式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｃｙは、１Ｈ−ピロール−２−イルでない）またはその塩；
［２］ Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルである、上記［１］記載の化合物；
［３］ Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物；
［４］ Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物；
［５］ Ｒ３が、水素原子である、上記［１］記載の化合物；
［６］ Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、上記［１］記載の化合物；
［７］ Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルであり、
Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基であり、
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、
上記［１］記載の化合物；
［８］ ［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノールまたはその塩；
［９］ ［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノールまたはその塩；
［１０］ １−（６−｛５−［１−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオールまたはその塩；
［１１］ １−［６−（５−｛１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジオールまたはその塩；
［１２］ １−［６−（５−｛１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジオールまたはその塩；
［１３］ 上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１４］ 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する、医薬；
［１５］ グルコキナーゼ活性化剤である、上記［１４］記載の医薬；
［１６］ 糖尿病または肥満の予防または治療用である、上記［１４］記載の医薬；
等に関する。
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、２−メチル−１−プロペニル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、３，３−ジフェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、上記Ｃ１−６アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「複素環スルホニルオキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたスルホニルオキシ基が挙げられる。該複素環スルホニルオキシ基の好適な例としては、チエニルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
また、本明細書中の「Ｃ１−１０アルキルチオ基」としては、上記Ｃ１−６アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、テトラヒドロチオピラニルチオ、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５〜１４員（好ましくは５〜１０員）芳香族複素環基、（ii）４〜１０員（好ましくは４〜７員）非芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、例えば、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例：２−オキサジアゾリル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル（例：１−ピラジニル、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例：１−インダゾリル、３−インダゾリル、５−インダゾリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル（例、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル）、ベンゾチアゾリル（例：２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例：２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾトリアゾリル（例：１−ベンゾトリアゾリル、５−ベンゾトリアゾリル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例：２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル（例：２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル（例：２−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、４−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル（例：２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、６−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、７−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル）、ピラゾロピリジル（例：１−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル）等の芳香族複素環基；
アゼチジニル（例：１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例：２−ジヒドロオキサジアゾリル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例：３−イミダゾリジニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、チオモルホリノ）、１−オキシドチオモルホリニル（例：１−オキシドチオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例：１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、テトラヒドロピラニル（例：２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル（例：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル）、ジオキソラニル、オキセタニル（例：２−オキセタニル、３−オキセタニル）、オキソピロリジニル（例：２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−５−イル、３−オキソピロリジン−１−イル）、ジオキソピロリジニル（例：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）、テトラヒドロチオピラニル（例：２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例：１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−２−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例：２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）、ベンゾジオキソリル（例：ベンゾジオキソール−５−イル）、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニル（例：１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
さらに、上記の非芳香族複素環基は、橋かけ式非芳香族複素環基であってもよい。橋かけ式非芳香族複素環基としては、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（例、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル（例、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「複素環カルボニル基」としては、特に断りのない限り、前述の「複素環基」で置換されたカルボニル基が挙げられる。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、チエニルカルボニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリニルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例：フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル等）等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１〜５個の上記「ハロゲン原子」を有していてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１〜５個の上記「ハロゲン原子」を有していてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３−７シクロアルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、シクロプロピルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、アセチルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３−７シクロアルキル基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−５〜７員複素環カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５〜７員複素環基でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５〜７員複素環基としては、上記「複素環基」のうち、５〜７員の複素環基が挙げられる。「モノ−またはジ−５〜７員複素環カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−またはジ−置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１〜５個の上記「Ｃ１−６アルコキシ基」を有する上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシエトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「含窒素複素環基」としては、特に断りのない限り、上記「複素環基」のうち少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基が挙げられる。例えば、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、トリアゾロピリジル等の含窒素芳香族複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等の含窒素非芳香族複素環基等が挙げられる。
本明細書中の「含窒素複素環スルホニル基」としては、特に断りのない限り、上記「含窒素複素環基」を有するスルホニル基が挙げられる。好適な具体例としては、ピリジルスルホニル、チアゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、キノリルスルホニル、イソキノリルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピロリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソキサゾリルスルホニル、トリアゾリルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、インドリルスルホニル、インダゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、ベンゾイミダゾリルスルホニル、ベンゾトリアゾリルスルホニル、イミダゾピリジルスルホニル、イミダゾピリミジニルスルホニル、ピラゾロピリジルスルホニル、ピロロピリジルスルホニル、トリアゾロピリジルスルホニル、アゼチジニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、オキサゾリジニルスルホニル、ジヒドロオキサジアゾリルスルホニル、イミダゾリニルスルホニル、イミダゾリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、チオモルホリニルスルホニル、１−オキシドチオモルホリニルスルホニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルスルホニル、テトラヒドロキノリニルスルホニル、テトラヒドロイソキノリニルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「含窒素複素環アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「含窒素複素環基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。好適な具体例としては、ピリジルアミノ、チアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、キノリルアミノ、イソキノリルアミノ、ピラジニルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピロリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、ピリダジニルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イソキサゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、ベンゾチアゾリルアミノ、ベンゾオキサゾリルアミノ、ベンゾイミダゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、イミダゾピリジルアミノ、イミダゾピリミジニルアミノ、ピラゾロピリジルアミノ、ピロロピリジルアミノ、トリアゾロピリジルアミノ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキサゾリジニルアミノ、ジヒドロオキサジアゾリルアミノ、イミダゾリニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、１−オキシドチオモルホリニルアミノ、１，１−ジオキシドチオモルホリニルアミノ、テトラヒドロキノリニルアミノ、テトラヒドロイソキノリニルアミノ、アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルアミノ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、イソペンタノイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を含む）」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」、および「置換されていてもよいＣ１−１０アルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
(g)Ｃ２−６アルケニル基（当該Ｃ２−６アルケニル基は、１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい）、
(h)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(i)Ｃ６−１４アリール基（当該Ｃ６−１４アリール基は、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基を有していてもよい）、
(j)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(k)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
(n)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(o)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(p)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(q)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(r)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(s)カルバモイル基、
(t)チオカルバモイル基、
(u)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(w)スルファモイル基、
(x)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、
(y)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基、
(z)複素環基、および
(aa)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（7）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
（8）モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル−アミノ基；
（9）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基（該Ｃ６−１４アリールは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
（10）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（11）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（12）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（13）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（14）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）(a)ヒドロキシ基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（16）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基；
（17）(a)ヒドロキシ基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（18）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（19）エステル化されていてもよいカルボキシ基；
（20）カルバモイル基；
（21）チオカルバモイル基；
（22）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（23）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（24）モノ−またはジ−５〜７員複素環カルバモイル基；
（25）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基；
（26）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該Ｃ１−６アルキルは、１ないし３個のカルボキシ基を有していてもよい））−アミノ基；
（27）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(n)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(p)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(q)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(r)カルバモイル基、
(s)チオカルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(u)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(v)スルファモイル基、
(w)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(x)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（28）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基、
(k)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
(m)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(n)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(p)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(q)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(r)カルバモイル基、
(s)チオカルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(u)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(v)スルファモイル基、
(w)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、
(x)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基、
(y)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(z)複素環基、および
(aa)複素環カルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（29）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（30）スルファモイル基；
（31）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（32）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（33）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（34）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（35）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（36）複素環カルボニル基；
（37）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（38）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基；
（39）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（40）１〜３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（41）含窒素複素環スルホニル基；
（42）複素環チオ基；
（43）シアノ基およびニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環アミノ基；
（44）ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ基；
（45）ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基；
（46）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基；
等から選ばれる１〜５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−１０アルコキシ基（Ｃ１−６アルコキシ基を含む）」、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」および「Ｃ１−１０アルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（7）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（8）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（9）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（10）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（11）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（12）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（13）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（14）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（15）モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（16）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）−アミノ基；
（17）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（18）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（19）Ｃ３−７シクロアルキル基；
（20）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（21）(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（22）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基；
（23）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（24）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（25）エステル化されていてもよいカルボキシ基；
（26）カルバモイル基；
（27）チオカルバモイル基；
（28）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）；
（29）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（30）モノ−またはジ−５〜７員複素環カルバモイル基；
（31）モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基；
（32）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基；
（33）スルファモイル基；
（34）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（35）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（36）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基；
（37）トリ−Ｃ１−６アルキル−シリルオキシ基；
（38）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（39）複素環カルボニル基；
（40）(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)アミノ基、
(d)ニトロ基、
(e)シアノ基、
(f)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、
(h)Ｃ６−１４アリール基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、
(j)Ｃ３−７シクロアルキル基、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基、
(l)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(m)Ｃ１−６アルキルチオ基、
(n)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(o)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(p)エステル化されていてもよいカルボキシ基、
(q)カルバモイル基、
(r)チオカルバモイル基、
(s)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(t)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(u)スルファモイル基、
(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、および
(w)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基；
（41）１ないし３個のフェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基；
（42）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基；
（43）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基；
（44）ホルミル基；
（45）オキソ基；
等から選ばれる１〜５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３−７シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環スルホニルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（5）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（7）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）複素環カルボニル基；
（9）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（10）置換されていてもよい複素環基；
（11）スルファモイル基；
（12）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（13）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
等から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい「アミノ基」および「カルバモイル基」が挙げられる。
また、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいカルバモイル基」がそれぞれ２個の置換基を有するアミノ基およびカルバモイル基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。
該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
式（Ｉ）中のＲ１は、置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素複素環基を示す。
前記「５または６員の含窒素複素環基」としては、例えば、
（１）１〜３個の窒素原子を含有する５または６員の含窒素複素環基；
（２）１個の窒素原子、ならびに酸素原子および硫黄原子から選択される１個以上（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する５または６員の含窒素複素環基；および
（３）２個の窒素原子、および１個の酸素原子または硫黄原子のヘテロ原子を含有する５または６員の含窒素複素環基が挙げられる。
なかでも、５または６員の含窒素芳香族複素環基が好ましく、特に、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、２−チアジアゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、２−ピラジニル等が好ましい。
当該「５または６員の含窒素複素環基」は、置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
このような置換基の好適な具体例としては、
(a)(a1)ヒドロキシ基、
(a2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(a3)ヒドロキシ基、１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、オキソ基およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、１−オキシドチオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）、
(a4)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、エチルチオ）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(a5)含窒素複素環アミノ基（好ましくは、アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルアミノ）、
(a6)ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ基、
(a7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
(a8)シアノ基、
(a9)カルボキシ基、
(a10)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(a11)カルバモイル基、
(a12)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(a13)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(a14)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(a15)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(a16)Ｃ３−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル）、および
(a17)ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくは、ビニル、２−メチル−１−プロペニル）、
(e)ホルミル基、
(f)(f1)ヒドロキシ基、
(f2)カルボキシ基、
(f3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ）、
(g)カルボキシ基、
(h)(h1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(h2)Ｃ３−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(h3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(h4)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ）、
(i)ヒドロキシ基、
(j)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(k)モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）−カルバモイル基、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル（好ましくは、エチル、イソブチル）−カルバモイル基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(m)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(n)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
(o)カルバモイル基
等が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、
(a)(a1)ヒドロキシ基、
(a2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(a3)ヒドロキシ基、１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、オキソ基およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、１−オキシドチオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）、
(a4)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、エチルチオ）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(a5)含窒素複素環アミノ基（好ましくは、アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルアミノ）、
(a6)ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ基、
(a7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
(a8)シアノ基、
(a9)カルボキシ基、
(a10)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(a11)カルバモイル基、
(a12)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(a13)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(a14)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(a15)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(a16)Ｃ３−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル）、および
(a17)ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくは、ビニル、２−メチル−１−プロペニル）、
(e)ホルミル基、
(f)(f1)ヒドロキシ基、
(f2)カルボキシ基、
(f3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ）、
(g)カルボキシ基、
(h)(h1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(h2)Ｃ３−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(h3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(h4)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ）、
(i)ヒドロキシ基、
(j)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(k)モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）−カルバモイル基、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル（好ましくは、エチル、イソブチル）−カルバモイル基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(m)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(n)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(o)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、２−チアジアゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、２−ピラジニル）である。
Ｒ１は、特に好ましくは、１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１〜３個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル、イソブチル）で置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２−チアゾリル、２−ピリジル）である。
式（Ｉ）中のＲ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４〜７員環基、−ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示す。
式（Ｉ）中のＲ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示す。
あるいは、Ｒ２とＲ３とは、
（ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
（ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ−ＯＲ７または＝ＣＨ−Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）を形成する。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基としては、好ましくは、置換されていてもよい４〜７員環基であり、より好ましくは、
(a)(a1)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、および
(a2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル）、
(b)４〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
等である。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」の「４〜７員環基」としては、４〜７員の同素環基および４〜７員の複素環基が挙げられる。これらは飽和または不飽和であってよい。
前記「４〜７員の同素環基」としては、４〜７員の脂環式炭化水素基、およびフェニルが挙げられる。
前記「４〜７員の脂環式炭化水素基」としては、例えば、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（例：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
（２）Ｃ４−７シクロアルケニル基（例：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル）；および
（３）Ｃ５−７シクロアルカジエニル基（例：２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル）が挙げられる。
前記「４〜７員の複素環基」としては、例えば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれる１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する複素環基が挙げられる。
当該「４〜７員の複素環基」としては、好ましくは、５または６員の芳香族複素環基、または４〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）である。
当該「置換されていてもよい４〜７員環基」の「４〜７員環基」は、置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、オキソ基等が好ましい。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」として例示したものが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ２とＲ３とが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する、「置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパン」は、次式で表すことができる。
Figure 2009128481
（式中、Ｒ’’は置換されていてもよい４〜７員環基を示す。）
Ｒ２とＲ３とが、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する、「置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパン」における「置換されていてもよい４〜７員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」として例示したものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパン」の「シクロプロパン」は、置換されていてもよい４〜７員環基に加えて、置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ７で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ７で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」として例示したものが挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい４〜７員環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、さらに好ましくは、
(a)(a1)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、および
(a2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル）、および
(b)４〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）である。
Ｒ２は、特に好ましくは、４〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）である。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、より好ましくは、水素原子である。
式（Ｉ）中、Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員環基を示す。
Ｃｙで示される「置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員環基」の「５員環基」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」のうち、５員の環状基（例：シクロペンチル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル）が挙げられる。中でも、５員の芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル）が好ましい。
当該「５員環基」は、置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい。かかる「置換されていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」としては、例えば、Ｒ２で示される「置換されていてもよい４〜７員環基」として例示した基のうちの５〜７員の環状基に対応する環（例：チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、ベンゼン、ピリジン）が挙げられる。
「置換されていてもよい５〜７員環と縮合した５員環基」における「５〜７員環と縮合した５員環基」の好適な具体例としては、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが挙げられる。
Ｃｙで示される「置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員環基」の「５〜７員環と縮合していてもよい５員環基」は、５〜７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基が好ましい。
当該「５員環基」および当該「５〜７員環」は、それぞれ置換可能な位置に、置換可能な数（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
このような置換基の好適な具体例としては、
(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、
(b)Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)カルボキシ基、
(e)モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）−カルバモイル基、
(f)複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニルカルボニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）でジ置換されたカルバモイル基、
(h)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(i)Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(j)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(k)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
等が挙げられる。
Ｃｙは、好ましくは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル等）であり、さらに好ましくは、
(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、
(b)Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)カルボキシ基、
(e)モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）−カルバモイル基、
(f)複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニルカルボニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）でジ置換されたカルバモイル基、
(h)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(i)Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(j)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(k)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５〜７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル等）である。
Ｃｙは、特に好ましくは、
(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(b)Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、５〜７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル）である。
式（Ｉ）中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。
Ｘ１およびＸ２で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」が有していてもよい置換基としては、例えば、前述の「置換されていてもよい複素環基」において例示した置換基と同様のものが挙げられる。
Ｘ１で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」が有していてもよい置換基は、好ましくは、
(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、
(d)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(e)シアノ基、
(f)モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））−アミノ基、
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
等である。
また、Ｘ２で示される「置換されていてもよい炭素原子」の「炭素原子」が有していてもよい置換基は、好ましくは、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）
等である。
Ｘ１とＸ２の組合わせは、以下が好ましい；
（１）Ｘ１が、置換されていてもよい炭素原子、かつＸ２が、置換されていてもよい炭素原子である［好ましくは、
Ｘ１が、
(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、
(d)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(e)シアノ基、
(f)モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））−アミノ基、および
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子であり、かつ
Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である］；または
（２）Ｘ１が窒素原子であり、かつＸ２が、置換されていてもよい炭素原子である［好ましくは、
Ｘ１が、窒素原子であり、かつ
Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である］。
上記のなかでも、Ｘ１およびＸ２としては、共に、置換されていてもよい炭素原子が好ましく、共にＣＨが特に好ましい。
化合物（Ｉ）のうち、Ｃｙが１Ｈ−ピロール−２−イルではない化合物は、新規である。
式（Ｉ）で表される化合物の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物Ａ１）
Ｒ１が、
(a)(a1)ヒドロキシ基、
(a2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(a3)ヒドロキシ基、１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、オキソ基およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、トリアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、１−オキシドチオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）、
(a4)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、エチルチオ）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、エチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(a5)含窒素複素環アミノ基（好ましくは、アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル−アミノ）、
(a6)ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ基、
(a7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
(a8)シアノ基、
(a9)カルボキシ基、
(a10)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(a11)カルバモイル基、
(a12)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(a13)１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
(a14)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(a15)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(a16)Ｃ３−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル）、および
(a17)ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(b)ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（好ましくは、ビニル、２−メチル−１−プロペニル）、
(e)ホルミル基、
(f)(f1)ヒドロキシ基、
(f2)カルボキシ基、
(f3)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ）、
(g)カルボキシ基、
(h)(h1)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(h2)Ｃ３−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(h3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(h4)ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ）、
(i)ヒドロキシ基、
(j)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
(k)モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）−カルバモイル基、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル（好ましくは、エチル、イソブチル）−カルバモイル基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(m)複素環カルボニル基（好ましくは、モルホリノカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、
(n)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、および
(o)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、２−チアジアゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、２−ピラジニル）であり；
Ｒ２が、
(a)(a1)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基（好ましくは、エチレンジオキシ）、および
(a2)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル）、および
(b)４〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｃｙが、
(a)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、
(b)Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(d)カルボキシ基、
(e)モノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）−カルバモイル基、
(f)複素環カルボニル基（好ましくは、アゼチジニルカルボニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）でジ置換されたカルバモイル基、
(h)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(i)Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(j)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(k) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５〜７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル等）であり；
Ｘ１が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、
(d)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(e)シアノ基、
(f)モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））−アミノ基、および
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子、または
(2)窒素原子であり；かつ
Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である、
化合物（Ｉ）。
（化合物Ａ２）
Ｘ１が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
(b)カルボキシ基、
(c)カルバモイル基、
(d)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(e)シアノ基、
(f)モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル））−アミノ基、および
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子であり；かつ
Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である、
化合物（Ａ１）。
（化合物Ａ３）
Ｘ１が、窒素原子であり；かつ
Ｘ２が、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい炭素原子である、
化合物（Ａ１）。
（化合物Ａ４）
Ｒ１が、１〜３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１〜３個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル、イソブチル）で置換されていてもよい、式：
Figure 2009128481
で示される５または６員の含窒素複素環基（好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基、より好ましくは、２−チアゾリル、２−ピリジル）であり；
Ｒ２が、４〜７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｃｙが、
(a)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(b)Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル基（好ましくは、シクロプロピルスルホニル）、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(d)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、５〜７員環と縮合していてもよい５員の芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、インダゾリル）であり；
Ｘ１が、ＣＨであり；かつ
Ｘ２が、ＣＨである、
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は互変異性体を生じるが、いずれの互変異性体も本発明の範囲に含まれ、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、溶媒和物、水和物、無溶媒和物および無水和物のいずれであっても良い。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13.1258)、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば、(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF-237)、P93/01、TS-021、MK−431、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201））、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ピロール誘導体は、例えば、以下の反応式２に示す方法により製造することができる。
反応式２
Figure 2009128481
［式中、Ｒａ、Ｒｂは置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｍは金属原子またはハロゲン化金属を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、該化合物（ＩＩ）にヒドロキシルアミン化合物（Ｖ）またはその塩を反応させて化合物（ＶＩ）を製造し、該化合物（ＶＩ）をアルケニル金属試薬と反応させてエノン化合物（ＶＩＩ）を製造する。次いで、該化合物（ＶＩＩ）をアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）と反応させてジケトン化合物（ＩＸ）を製造し、該化合物（ＩＸ）を閉環反応に付して化合物（Ｉ−ｃ）を製造する。
化合物（ＩＩ）は、例えば、ＷＯ００／５８２９３、ＷＯ２００６／０１６１７８などに記載の公知の方法に準じて合成することができる。
化合物（Ｖ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
工程５
本工程では、化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩とヒドロキシルアミン化合物（Ｖ）またはその塩とを反応させて化合物（ＶＩ）を製造する。
化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例えば、
１）酸塩化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物；
５）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類によって任意に選択することができる。
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
この反応において、化合物（ＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；１−[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。このような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
また、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（ＩＩ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に反応させ、さらに化合物（Ｖ）と反応させてもよい。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
クロロ炭酸エステルの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程６
本工程では、工程５で得られた化合物（ＶＩ）をアルケニル金属試薬と反応させてエノン化合物（ＶＩＩ）を製造する。
アルケニル金属試薬の好適な例としては、ビニルリチウム、１−プロペニルリチウム等の有機リチウム類；臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム、臭化１−プロペニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−７０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
アルケニル金属試薬の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
工程７
本工程では、工程６で得られたエノン化合物（ＶＩＩ）をチアゾリウム塩および塩基の存在下にアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）と反応させてジケトン化合物（ＩＸ）を製造する。
チアゾリウム塩の好適な例としては、塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−３−イウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−３−イウムなどが挙げられる。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基類、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類が挙げられる。
本反応は無溶媒で行うか、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１００℃である。
アルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
チアゾリウム塩および塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、それぞれ、約０．０１〜約１０モル、好ましくは約０．１〜約３モルである。
工程８
本工程では、工程７で得られたジケトン化合物（ＩＸ）をアンモニアまたはアンモニウム塩の存在下に閉環反応に付してピロール化合物（Ｉ−ｃ）を製造する。
アンモニウム塩の好適な例としては、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウムなどの無機酸のアンモニウム塩類、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどの有機酸のアンモニウム塩類が挙げられる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、イミダゾール誘導体は、例えば、以下の反応式４に示す方法によっても製造することができる。
反応式４
Figure 2009128481
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
工程１１
化合物（ＸＩＩ）は、反応式２の工程１の方法に準じて、化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩とアミン化合物（ＸＩＸ）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＩＸ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
工程１２
化合物（Ｉ−ｅ）は、反応式２の工程４の方法に準じて、化合物（ＸＩＩ）を閉環反応に付すことにより製造することができる。
化合物（Ｉ）のＲ１が置換されていてもよいチアゾリル基である化合物（ＸＶ）は、以下の方法で製造することもできる。
反応式５
Figure 2009128481
［式中、Ｅは脱離基を示し、Ｒｃは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状基、もしくは置換されていてもよいカルボキシ基を示し、Ｒｄは置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒｅは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状基、もしくは置換されていてもよいカルボキシ基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルコキシスルホニルオキシ基；Ｃ６−１０アリールオキシスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅで示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
ＲｃおよびＲｅで示される「置換されていてもよい環状基」としては、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基等が挙げられる。
ＲｃおよびＲｅで示される「置換されていてもよいカルボキシ基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシ基等が挙げられる。
工程１３
化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（Ｉ−ｄ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法に従って行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
これら酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ−ｄ）１モルに対して、通常、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
工程１４
化合物（Ｉ−ｇ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ−ｆ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩をアンモニアまたは１−ヒドロキシベンズトリアゾール−アンモニア錯体と反応させることにより製造することができる。
工程１５
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｇ）と五硫化二リンまたはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンまたはローソン試薬の使用量は、化合物（Ｉ−ｇ）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程１６
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
本反応は、所望により酸触媒または塩基の存在下に行われる。
該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素）、四ハロゲン化チタニウム(例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム）、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス酸；酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＩＶ）および酸触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）、および酸触媒の種類や量によって異なるが、通常、約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は、通常、約−２０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃である。
化合物（ＸＩＶ）および塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（ＸＩＩＩ）、化合物（ＸＩＶ）、および塩基の種類や量によって異なるが、通常、約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は、通常、約−２０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃である。
化合物（Ｉ）のＲ１が置換されていてもよい１，３，４−チアジアゾリル基である化合物（ＸＶＩＩ）は、以下の方法で製造することもできる。
反応式６
Figure 2009128481
［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒｆは水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい環状基、もしくは置換されていてもよいカルボキシ基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒｆで示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよい環状基」および「置換されていてもよいカルボキシ基」は、それぞれＲｃで示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよい環状基」および「置換されていてもよいカルボキシ基」において例示したものと同様のものが挙げられる。
工程１７
化合物（Ｉ−ｈ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ−ｆ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物（ＸＶＩ）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＶＩ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
工程１８
化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｈ）と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物（Ｉ−ｈ）１モルに対して、通常、０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程１９
化合物（Ｉ−ｉ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ−ｆ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩にヒドラジンまたはその塩を反応させることにより製造することができる。
工程２０
化合物（Ｉ−ｈ）は、反応式２の工程１の反応に準じて、化合物（Ｉ−ｉ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させることによって製造することもできる。
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の方法に準じて合成することができる。
化合物（Ｉ）は、以下の反応式７に示す方法により製造することができる。
反応式７
Figure 2009128481
［式中、Ｘ’は脱離基を示し；Ｙは金属（例：カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズ等（これらの金属は、アルキル化、水酸化、アルコキシ化、または錯体化していてもよい））を示し；他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｘ’で示される「脱離基」としては、Ｅで示される「脱離基」において例示したものと同様のものが挙げられる。Ｘ’の好適な具体例としては、ヨウ素、臭素、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
本法では、化合物（ＸＸＸ）に化合物（ＸＸＸＩ）を塩基の存在下に反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＩ）との反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等の溶媒、またはこれら２種以上の混合溶媒等が挙げられる。
本反応は、一般に、金属触媒を用いて促進させることができる。
該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられる。
このような金属複合体としては、例えば、パラジウム化合物〔例：パラジウム（ＩＩ） アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）等〕；ロジウム化合物〔例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）等〕；コバルト化合物；銅化合物〔例、酸化銅、塩化銅（ＩＩ）等〕；白金化合物等が挙げられる。これらのなかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、通常、約０．０００００１〜５モル、好ましくは、約０．０００１〜１モルである。
本反応において、酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例、アルゴン、窒素）気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物（ＸＸＸＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、通常、約０．８〜１０モル、好ましくは、約０．９〜２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応温度は、通常、約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは、約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、化合物（ＸＸＸ）、化合物（ＸＸＸＩ）、金属触媒、塩基または溶媒の種類；反応温度等により異なり得るが、通常、約１分間〜約２００時間、好ましくは、約５分間〜約１００時間である。
化合物（ＸＸＸ）および化合物（ＸＸＸＩ）は、自体公知の方法に準じて合成することができる。
化合物（Ｉ）は、以下の反応式８に示す方法によって製造することもできる。
反応式８
Figure 2009128481
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に化合物（ＸＸＸＩＶ）を塩基の存在下に反応させて製造することができる。本反応は、上記反応式７と同様の方法に従って行うことができる。
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＶ）は、自体公知の方法に準じて合成することができる。
化合物（ＩＩ）において、Ｃｙが窒素原子でカルボン酸側鎖の炭素原子と共有結合を形成している場合、以下の反応式９に示す方法によって製造することもできる。
反応式９
Figure 2009128481
［式中、ＲｇはＣ１−６アルキル基を示し、各記号は前記と同意義を示す。］
工程２１
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＶＩ）を塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
工程２２
化合物（ＸＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
工程２１および工程２２で使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
工程２１および工程２２の反応は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくは化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）および塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（ＸＸＸＶ）、化合物（ＸＸＸＶＩ）、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は、通常、約−２０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃である。
工程２３
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＸ）と化合物（Ｒ３−Ｘ’）を塩基の存在下に反応させることにより製造することもできる。
当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は、不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等；１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ｒ３−Ｘ’）および塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、それぞれ、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応時間は、化合物（ＸＸＸＩＸ）、化合物（Ｒ３−Ｘ’）および塩基の種類や量によって異なるが、通常、約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は、通常、約−７０〜約１２０℃、好ましくは約−７０〜約５０℃である。
工程２４
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）より自体公知の加水分解反応に準じて、合成することができる。
上記反応生成物や化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が、置換基として、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびまたはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルオロ酢酸
MgSO4 ： 硫酸マグネシウム
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（MS）および核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器：アジレント テクノロジーズ社 1200シリーズ、ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
また、以下の参考例および実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep ODS-A S-5 μｍ, 20 X 50 mm
溶媒：A液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有水、
B液； 0.1％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）.
流速：25 ml/min、検出法：UV 220nm
参考例１Ａ グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クローンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’（配列番号：１）および5’-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’（配列番号：２）)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA（5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’（配列番号：３）)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA（5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’（配列番号：４）)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。
参考例２Ａ GST-hLGK1の発現と精製
参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラッタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク（GST-hLGK1）を精製した。
参考例１ １−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
Figure 2009128481
５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ）、炭酸カリウム（９．７０ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物に０℃でヨウ化メチル（６．６ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温で終夜、攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５、容積比）溶出部から、題記化合物（６．３８ｇ、収率５８％）を黄色結晶として得た。融点４７−４８℃。ＭＳ：１５７（ＭＨ＋）。
参考例２ ［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸メチル
Figure 2009128481
１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（６．３８ｇ）、（メチルスルファニル）（メチルスルフィニル）メタン（１０．１ｇ）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（１．７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、黄色油状物（１４．９５ｇ）を得た。得られた油状物（１４．９５ｇ）に１０％塩化水素のメタノール溶液（２００ｍＬ）を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、容積比）溶出部から、題記化合物（４．６８ｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：２０１（ＭＨ＋）。
参考例３ ２−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸メチル
Figure 2009128481
ジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１６．１ｍＬ）を−７０℃でゆっくり加えた。反応混合物を−７０℃で１５分間攪拌した後、［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］酢酸メチル（４．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−７０℃で１５分間攪拌した後、４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．８０ｇ）を加えた後、室温で、終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、題記化合物（２．５７ｇ、収率３７％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：２９９（ＭＨ＋）。
参考例４ ２−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸
Figure 2009128481
２−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸メチル（２．５２ｇ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（１３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（２．４７ｇ、定量的）を無色油状物として得た。ＭＳ：２８５（ＭＨ＋）。
参考例５ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
Figure 2009128481
２−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（１．０９ｇ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（０．７５ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．７０ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に０℃でＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８８ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．８０ｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３２８（ＭＨ＋）。
参考例６ ４−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−１−エン−３−オン
Figure 2009128481
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：７．３ｍＬ）を室温でゆっくり加えた後、３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．６０ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：２９５（ＭＨ＋）。
参考例７ ５−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ヘキサン−１，４−ジオン
Figure 2009128481
４−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−１−エン−３−オン（０．６０ｇ）、５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（０．４８ｇ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−３−イウム クロリド（５４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．６５ｇ、収率６０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：５２２（ＭＨ＋）。
参考例８ ３−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）アラニン エチルエステル
Figure 2009128481
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液にＮ−（ジフェニルメチリデン）グリシン エチルエステル（４５．２０ｇ）を０〜８℃下、２０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４２．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、析出固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温下、終夜攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで４回洗浄した。水層に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、題記化合物（２３．００ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 - 1.80 (10 H, m), 3.32 - 3.44 (2 H, m), 3.47 (1 H, dd, J=5.3, 8.9 Hz), 3.90 - 4.00 (2 H, m), 4.17 (2 H, q, J=7.1 Hz)。
参考例９ ２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチルおよび３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸エチルの１：１混合物
Figure 2009128481
３−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）アラニン エチルエステル（２３．００ｇ）、臭化カリウム（５０．２ｇ）、１Ｍ臭化水素水溶液（２００ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（１０．２ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を−５〜５℃で、２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、容積比）溶出部から、題記混合物（９．８７ｇ）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24 - 1.78 (9 H, 9 H*, m), 1.94 - 2.10 (1 H, m), 2.30 - 2.64 (1 H*, m), 3.32 - 3.49 (2 H, 2 H*, m), 3.90 - 4.03 (2 H, 2 H*, m), 4.14 - 4.32 (3 H, 2 H*, m), 5.79 (1 H*, dd, J=1.2, 15.9 Hz), 6.89 (1 H*, dd, J=8.8, 15.9 Hz)。 *は後者の化合物のプロトンピークを示す。
参考例１０ ２−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル
Figure 2009128481
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３．００ｇ）、２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチルおよび３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸エチルの１：１混合物（６．７３ｇ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、容積比）溶出部から、題記化合物（３．１０ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
参考例１１ ２−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
Figure 2009128481
２−（４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル（３．１０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４６ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２６ｍＬ）、炭酸カリウム（３．３７ｇ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（３．１ｇ）およびジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１．８４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル]−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８８ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（２．３０ｇ、収率６７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）。
参考例１２ ４−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−１−エン−３−オン
Figure 2009128481
２−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：１６．４ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた後、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した１Ｍ塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（１．８０ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
参考例１３ ５−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサン−１，４−ジオン
Figure 2009128481
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−１−エン−３−オン（１．８０ｇ）、５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルバルデヒド（０．９９ｇ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−３−イウム クロリド（０．１２ｇ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（１．９０ｇ、収率７１％）を黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ：５８４（ＭＨ＋）。
参考例１４ ４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
Figure 2009128481
３−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルアニリン（１９．０６ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に無水酢酸（１８．９ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸カリウム（２．６０ｇ）および亜硝酸ペンチル（２２．３ｇ）を加え、８時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物に６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え、終夜、加熱還流させた。反応混合物に８Ｍ水酸化ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、活性炭処理した。活性炭を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させた。結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、題記化合物（１０．４２ｇ、収率５２％）を黄色結晶として得た。融点１７８−１８０℃。ＭＳ：２２９（ＭＨ＋）。
参考例１５ （４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル
Figure 2009128481
４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（８．５７ｇ）、ブロモ酢酸エチル（７．５６ｇ）、炭酸カリウム（６．２６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、題記化合物（４．６５ｇ、収率３９％）を無色結晶として得た。融点１０６−１０７℃。ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。
参考例１６ ２−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４Ｈ−イル）プロパン酸エチル
Figure 2009128481
ジイソプロピルアミン（１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１６．１ｍＬ）を−７０℃でゆっくり加えた。反応混合物を−７０℃で１５分間攪拌した後、（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−７０℃で２０分間攪拌した後、４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８０ｇ）を加えた後、室温で、終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３、容積比）溶出部から、題記化合物（１．３６ｇ、収率２８％）を淡黄色結晶として得た。融点７６−７７℃。ＭＳ：４１３（ＭＨ＋）。
参考例１７ ２−［４−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル
Figure 2009128481
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４Ｈ−イル）プロパン酸エチル（１．３６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３２ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（０．６４ｇ）およびジメチルスルホキシド（６ｍＬ）の混合物を１４０℃で２時間、攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．５０ｇ、収率３３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）。
参考例１８ ２−［４−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ―Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
Figure 2009128481
２−［４−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で終夜、攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．２６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル]−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２ｇ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（０．５１ｇ、定量的）を無色油状物として得た。ＭＳ：４５２（ＭＨ＋）。
参考例１９ ５−［４−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサン−１，４−ジオン
Figure 2009128481
２−［４−（シクロプロピルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ―Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：３．３ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた後、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した１Ｍ塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルバルデヒド（０．２４ｇ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−３−イウム クロリド（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物を加熱還流下、４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．２１ｇ、収率３１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：６１４（ＭＨ＋）。
参考例２０ ４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 2009128481
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５．２ｇ）のジメチルスルホキシド（７０ｍL）溶液にアルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１４μＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０２ｍｇ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（８．１６ｇ）および炭酸カリウム（５．０６ｇ）を室温で加えた後、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．４２ｇ、収率９％）を黄色結晶として得た。ＭＳ：２２４（ＭＨ＋）。
参考例２１ ２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル
Figure 2009128481
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．７２ｇ）、２−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチルおよび３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸エチルの１：１混合物（３．１ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３５：７５、容積比）溶出部から、題記化合物（１．６ｇ、収率５３％）を無色油状物として得た。ＭＳ：４３０（ＭＨ＋）。
参考例２２ Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド
Figure 2009128481
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エチル（１．６９ｇ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１３ｍＬ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）およびジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、この溶液に水酸化カリウム（０．６５ｇ）を水（５ｍＬ）に溶解した水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８ｇ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を氷冷した後、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．４５ｇ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６４ｇ）を加えた後、氷冷下から室温で終夜攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６５：３５、容積比）溶出部から、題記化合物（０．３７ｇ、収率２７％）を無色油状物として得た。ＭＳ：３４９（ＭＨ＋）。
参考例２３ ４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−１−エン−３−オン
Figure 2009128481
Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（０．３７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：７．８ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた後、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液：２．６ｍＬ）を０℃でさらに加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液を氷冷した６Ｍ塩酸へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（６：４、容積比）溶出部から、題記化合物（０．１７８ｇ、収率５３％）を淡桃色油状物として得た。ＭＳ：３１６（ＭＨ＋）。
参考例２４ １−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサン−１，４−ジオン
Figure 2009128481
４−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ペンタ−１−エン−３−オン（１７８ｍｇ）、５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルバルデヒド（１３２ｍｇ）、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−３−イウム クロリド（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物をアルゴン気流中、３時間加熱還流した。反応溶液を氷水へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（２６８ｍｇ、収率９３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：５１１（ＭＨ＋）。
参考例２５ ２−ブロモ−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン
Figure 2009128481
ヨウ化（１−メチルエチル）（トリフェニル）ホスホニウム（７２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に氷冷下にて、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を加え、０℃にて３０分間撹拌した。０℃にて、反応溶液に６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（２０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ １：９９〜４０：６０、容積比）で精製して、題記化合物（１６．２、収率６８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.84 (3 H, d, J=1.3 Hz), 1.92 (3 H, d, J=1.3 Hz), 6.14 (1 H, s), 7.34 - 7.45 (2 H, m), 8.22 (1 H, d, J=2.3 Hz)。
参考例２６ ５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 2009128481
窒素雰囲気下にて、塩化ブチルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１１．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を−１０℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍへキサン溶液（２８．１ｍＬ）を滴下し、−１０℃にて１０分間撹拌した。反応溶液に２−ブロモ−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン（１１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、−１０℃にて３０分間撹拌した。反応溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６５ｍＬ）を加え、−１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ １：９９〜１０：９０、容積比）で精製して、題記化合物（７．４７ｇ、収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.93 (3 H, s), 1.99 (3 H, s), 6.29 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.65 (1 H, s), 10.06 (1 H, s)。
参考例２７ ５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 2009128481
５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（９．４０ｇ）のジメチルスルホキシド（２３０ｍＬ）および水（１．８９ｍＬ）混合溶液に、０℃にてＮ−ブロモコハク酸イミド（１８．７ｇ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温させた後、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、４．５Ｍ硫酸水溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０〜１００：０、容積比）で精製して、題記化合物（９．００ｇ、収率７９％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ：１９６（ＭＨ＋）。
実施例１ ［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール
Figure 2009128481
５−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−｛５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ヘキサン−１，４−ジオン（０．６５ｇ）、酢酸アンモニウム（０．４６ｇ）および酢酸（６ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．４０ｇ、収率８０％）を黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ：４１９（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 - 1.92 (7 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.62 (1 H, brs), 3.22 - 3.32 (2 H, m), 3.80 - 3.93 (5 H, m), 4.01 (1 H, t, J=8.0 Hz), 4.81 (2 H, s), 6.00 (1 H, s), 6.04 (1 H, t, J=3.2 Hz), 6.57 (1 H, t, J=3.2 Hz), 7.44 (1 H, s), 9.58 (1 H, brs)。
実施例２ ［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール
Figure 2009128481
［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノール（０．４０ｇ）、オキソン（登録商標）（０．８９ｇ）、水（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を室温で、１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、テトラヒドロフラン−ヘキサン（３：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．３０ｇ、収率７０％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 - 1.66 (5 H, m), 1.88 - 1.96 (2H, m), 2.33 (1 H, brt, J=5.3 Hz), 3.13 (3 H, s), 3.23 - 3.34 (2 H, m), 3.86 - 3.95 (2 H, m), 4.11 (3 H, s), 4.13 (1 H, t, J=7.8 Hz), 4.82 (2 H, d, J=5.3 Hz), 6.05 (1 H, t, J=3.3 Hz), 6.57 (1 H, dd, J=2.4, 3.3 Hz), 7.45 (1 H, s), 9.48 (1 H, brs)。
実施例３ １−（６−｛５−［１−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール
Figure 2009128481
１−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサン−１，４−ジオン（２６５ｍｇ）、酢酸アンモニウム（２００ｍｇ）、酢酸（０．２０ｍＬ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液を室温で６時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、題記化合物（１７８ｍｇ、収率５８％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：４９２（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.20-1.90 (8H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.50-2.66 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.50 (1H, s), 6.22 (1H, dd, J=6.6, 9.6 Hz), 6.29 (1H, t, J=3.0 Hz), 6.46 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.56 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.60-7.67 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.33-8.40 (2H, m), 10.56 (1H, brs)。
実施例４ １−［６−（５−｛１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジオール
Figure 2009128481
５−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサン−１，４−ジオン（０．５０ｇ）、酢酸アンモニウム（０．３５ｇ）、酢酸（０．５０ｍＬ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液を室温で１３時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９５：５、容積比）溶出部から、題記化合物（０．１５５ｇ、収率３２％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：５６５（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96-1.76 (14H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 3.05 (1H, brs), 3.22 (2H, q, J=7.8 Hz), 3.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.89 (1H, s), 5.88 (1H, t, J=4.8 Hz), 6.27-6.30 (1H, m), 6.57-6.61 (1H, m), 7.40-7.70 (5H, m), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.93 (1H, brs)。
実施例５ １−[６−(５−{１−[４−(シクロプロピルスルホニル)−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)ピリジン−３−イル]−２−メチルプロパン−１，２−ジオール
Figure 2009128481
５−[４−(シクロプロピルスルホニル)−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−１−[５−(１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル)ピリジン−２−イル]−６−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ヘキサン−１，４−ジオン（０．３７ｇ）、酢酸アンモニウム（０．２３ｇ）、酢酸（０．３４ｍＬ）およびエタノール（１０ｍL）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１〜０：１、容積比）で溶出して、題記化合物（６０ｍｇ、収率１７％）を無色アモルファス固体として得た。ＭＳ：５９５（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87 - 1.03 (2 H, m), 1.06 (3 H, s), 1.15 - 1.56 (10 H, m), 1.60 - 1.84 (2 H, m), 2.14 - 2.33 (1 H, m), 2.40 - 2.60 (1 H, m), 2.95 - 3.41 (3 H, m), 3.80 - 3.93 (2 H, m), 3.95 - 4.03 (3 H, m), 4.46 (1 H, s), 5.80 (1H, t, J=6.82 Hz), 6.26 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.58 (1 H, brs), 7.09 - 7.18 (1 H, m), 7.44 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.56 (1 H, t, J=8.33 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.24 - 8.34 (1 H, m), 8.55 (1 H, s), 10.03 (1 H, brs)。
試験例１ GK活性化値の測定
３８４穴黒色プレート（ナルジェヌンク社）の各ウェルに、試験化合物が１００μｍｏｌ／Ｌとなるように希釈した５０％ジメチルスルホキシド溶液５μＬを添加した。次いで、各ウェルに、参考例２Ａで得たＧＳＴ−ｈＬＧＫ１を測定用緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴおよび５０μＭ ２’−（ｏｒ−３’）−Ｏ−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｏｙｌ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｍａｎｔ−ＡＴＰ）（ジェナバイオサイエンス社）を含有）で６μｇ／ｍＬとなるように希釈した液３５μＬを添加した。
各ウェルを３７℃で１０分間静置後、２５ｍＭ Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ溶液１０μＬを添加することにより反応を開始した。試験化合物の最終濃度は１０μｍｏｌ／Ｌである。
反応開始後の各ウェルを３７℃で６０分間静置後、反応停止液（２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０３％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、０．３％ Ｃｏａｔｉｎｇ ３ ｒｅａｇｅｎｔ（キャリパーライフサイエンス社）を含有）２５μＬを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質である２’−（ｏｒ−３’）−Ｏ−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｏｙｌ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（Ｍａｎｔ−ＡＴＰ）および反応生成物であるＭａｎｔ−ＡＤＰをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置２５０ＨＴＳ（キャリパーライフサイエンス社）により分離した。蛍光検出（励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍ）された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率［（反応生成物のピーク高）／（反応生成物のピーク高＋基質のピーク高）×１００（％）］を算出し、ＧＫ活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の５０％ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「５０％ジメチルスルホキシド溶液（試験化合物を含まない）」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率を除した百分率を、試験化合物のＧＫ活性化値（Ｅｍａｘ）とした。結果を表１に示す。
Figure 2009128481
表１から明らかなように、本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１０００錠 計 １４０ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００８−１０７１８１および特願２００８−２７５８９２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (16)

  1. 式：
    Figure 2009128481
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよい、式：
    Figure 2009128481
    で示される５または６員の含窒素複素環基を示し；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４〜７員環基、−ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示し；
    Ｒ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは
    Ｒ２とＲ３とは、
    （ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
    （ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ−ＯＲ７または＝ＣＨ−Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）を形成し；
    Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員環基を示し；
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。］
    で表される化合物（但し、Ｃｙは、１Ｈ−ピロール−２−イルでない）またはその塩。
  2. Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
    Figure 2009128481
    で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ３が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｃｙが、それぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インダゾリル、インダゾリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンズイソチアゾリルであり、
    Ｒ１が、置換されていてもよい、式：
    Figure 2009128481
    で示される５または６員の含窒素芳香族複素環基であり、
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ３が、水素原子であり、かつ
    Ｘ１およびＸ２が、共に置換されていてもよい炭素原子である、
    請求項１記載の化合物。
  8. ［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノールまたはその塩。
  9. ［２−（５−｛１−［１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］メタノールまたはその塩。
  10. １−（６−｛５−［１−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオールまたはその塩。
  11. １−［６−（５−｛１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン−１，２−ジオールまたはその塩。
  12. １−[６−(５−{１−[４−(シクロプロピルスルホニル)−５−メトキシ−１H−インダゾール−１−イル]−２−(テトラヒドロ−２H−ピラン−4−イル)エチル}−1H−ピロール−２−イル)ピリジン−３−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジオールまたはその塩。
  13. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  14. 式：
    Figure 2009128481
    ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよい、式：
    Figure 2009128481
    で示される５または６員の含窒素複素環基を示し；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい４〜７員環基、−ＯＲ６（Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）、または置換されていてもよいアミノ基を示し；
    Ｒ３は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは
    Ｒ２とＲ３とは、
    （ｉ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環基で置換されたシクロプロパンを形成するか、または
    （ｉｉ）一緒になって、＝Ｎ−ＯＲ７または＝ＣＨ−Ｒ７（Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよい４〜７員環基を示す）を形成し；
    Ｃｙは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜７員環と縮合していてもよい、５員環基を示し；
    Ｘ１およびＸ２は、独立して、置換されていてもよい炭素原子、または窒素原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する、医薬。
  15. グルコキナーゼ活性化剤である、請求項１４記載の医薬。
  16. 糖尿病または肥満の予防または治療用である、請求項１４記載の医薬。
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