JPWO2009051244A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
レチノール結合タンパク質4(retinol binding protein 4;以下、「RBP4」と略記する場合がある)は、主に肝臓で産生される、唯一の血中レチノール運搬タンパクであることが知られている。さらに近年、以下の文献などから、RBP4がインスリン抵抗性の惹起因子であることも示唆されている。
(1) インスリン抵抗性を示すGLUT4欠損マウスの脂肪細胞において、RBP4の発現増大が惹起されることから、RBP4がインスリン抵抗性を惹起するアディポサイトカインである可能性が示唆されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(2) RBP4過剰発現マウスは、高血糖・高インスリン血症を示し、他方、RBP4欠損マウスは、耐糖能・インスリン感受性の亢進を表現形として示すことが報告されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(3) 高脂肪食下で飼育されたマウスは、血中RBP4値が高く、このことが、インスリン抵抗性の惹起と相関することが報告されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(4) ob/obマウス、11β-HSD1過剰発現(脂肪組織特異的)マウス、MC4R欠損マウス、GLUT4欠損(脂肪組織・骨格筋特異的)マウスなどの糖尿病・肥満病態を示す疾患モデルマウスにおいても、血中RBP4値が高いことが報告されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(5) ヒトにおいて、血中RBP4濃度とインスリン感受性・糖処理率とが逆相関することが報告されている。また、高インスリン正常血糖グルコースクランプ試験において、血中RBP4濃度の増加に伴いグルコース注入率(glucose infusion rate)が低下することも報告されている(Cell Metab., 6, 79-87 (2007)参照)。
(6) 運動によりインスリン感受性が改善することが知られているが、この改善効果と血中RBP4濃度の低下が極めて高い相関を示すことも最近になり報告されている(N.Engl.J.Med., 354, 2552-2563 (2006))。
(7) WO2005-059564には、RBP4活性を調節する化合物が、インスリン抵抗性の処置に有用であることが記載されている。
これらのことから、血中RBP4濃度を低下させる化合物が、糖尿病治療薬になり得ることが示唆されている。
以上の知見より、RBP4とレチノールとの結合を阻害することにより、RBP4とTTRとの複合体形成を阻害する化合物は、血中RBP4濃度の低下をもたらし、その結果、高血糖の是正やインスリン抵抗性の改善を惹起することが期待されている。
このことから、血中のRBP4値(濃度)を低下させる作用(本明細書中、「RBP4低下作用」ともいう)を有する薬剤(本明細書中、「RBP4低下薬」ともいう)は、広く生活習慣病に適用されることが期待されている。
で表される化合物が記載されている。
で表される化合物が記載されている。
Xは
で表される化合物が記載されている。
従って、本願発明は、
[1] 式
環Aは、さらに置換されていてもよいベンゼンを;
R1は、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基を;
X1は、O、S、SO、SO2またはNHを;
X2は、結合またはC1−3アルキレン基を;
環Bは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを;
X3は、COまたはSO2を;
R2は、置換基を示す。
但し、
(1)−X1−X2−が−NH−でありかつ環Bがピペリジンである場合、X3はCOであり;
(2)X3がCOである場合、R2はtert−ブトキシ基ではない。]で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある)、
[2] 環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNHであり;
X2が、結合またはC1−3アルキレン基であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり;
X3が、COであり;および
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基である、前記[1]記載の化合物、
[3] 環Aが、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンである、前記[1]記載の化合物、
[4] R1が、イソプロピル基またはtert−ブチル基である、前記[1]記載の化合物、
[5] X1が、Oである、前記[1]記載の化合物、
[6] X2が、結合またはメチレンである、前記[1]記載の化合物、
[7] 環Bが、
[8] X3が、COである、前記[1]記載の化合物、
[9] R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基である、前記[1]記載の化合物、
[10] 環Aが、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、イソプロピル基またはtert−ブチル基であり;
X1が、Oであり;
X2が、結合またはメチレンであり;
環Bが、
X3が、COであり;
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基である、前記[1]記載の化合物、
[11] 4-(3-(2-tert-ブチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-4-オキソブタン酸またはその塩、
[12] 3-{3-[(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩、
[13] 2-{[3-(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピリジンまたはその塩、
[14] 4-[3-(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソブタン酸またはその塩、
[15] 3-{3-[(2-tert-ブチルフェノキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩、
[16] {3-[(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}(オキソ)酢酸またはその塩、
[17] 3-{3-[(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩、
[18] 前記[1]記載の化合物のプロドラッグ、
[19] 前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
[20] RBP4低下薬である、上記[19]記載の医薬、
[21] 糖尿病の予防または治療剤である、上記[19]記載の医薬、
[22] 前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質4関連疾患の予防または治療方法、
[23] 前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法、
[24] レチノール結合タンパク質4関連疾患の予防または治療剤を製造するための、前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
[25] 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、前記[1]記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
[26] 式
環Aは、さらに置換されていてもよいベンゼンを;
R1は、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基を;
X1は、O、S、SO、SO2またはNHを;
X2は、結合またはC1−3アルキレン基を;
環Bは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを;
X3は、COまたはSO2を;および
R2は、置換基を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるレチノール結合タンパク質4低下薬
などに関する。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−3アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「C6−14アリール−カルボニル基」は、特に断りのない限り、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、ビフェニルカルボニル等を意味する。
このような置換基としては、例えば、
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル)、
(f)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル)、
(c)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
および
(d)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基;
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子;
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(30)ホルミル基;
(31)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(32)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子、および
(v)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−10アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(33)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。
置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Aで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン」の置換基は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基等であり、なかでもハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基等が好ましい。
ここで、前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基等が挙げられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
環Aは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基);
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基)
等から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンである。
環Aは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンである。
環Aは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子、および
(2)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンである。
R1で示される「置換されていてもよい分岐したC3−6アルキル基」の「分岐したC3−6アルキル基」は、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。なかでも、好ましくは、イソプロピルおよびtert−ブチルである。
R1で示される「分岐したC3−6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル)、
(f)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(g)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル)、
(c)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
および
(d)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基;
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子;
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(30)C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル);
(31)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ);
(32)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(33)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(34)芳香族複素環チオ基(例、トリアゾリルチオ);
(35)芳香族複素環スルフィニル基(例、トリアゾリルスルフィニル);
(36)芳香族複素環スルホニル基(例、トリアゾリルスルホニル);
(37)スルホキシ基;
等が挙げられる。
置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1で示される「分岐したC3−6アルキル基」の置換基は、好ましくは、
(1)ヒドロキシ基;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(3)シアノ基
等である。
R1は、好ましくは、
(1)ヒドロキシ基;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;ならびに
(3)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい分岐したC3−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル、tert−ブチル)である。
R1は、より好ましくは、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
X1は、好ましくは、Oである。
X2で示される「C1−3アルキレン基」としては、例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH2−CH(CH3)−等が挙げられる。なかでも、好ましくは、−CH2−、−CH(CH3)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−である。より好ましくは、−CH2−(メチレン)である。
X2は、好ましくは、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−である。X2は、より好ましくは、結合または−CH2−である。
環Bは、好ましくは、
環Bは、より好ましくは、
X3は、COまたはSO2を示す。
化合物(I)においては、−X1−X2−が−NH−でありかつ環Bがピペリジンである場合、X3はCOである。
X3は、好ましくは、COである。
化合物(I)においては、X3がCOである場合、R2はtert−ブトキシ基ではない。
R2で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
ここで、C1−10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
C2−10アルケニル基としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等が挙げられる。
C2−10アルキニル基としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等が挙げられる。
C3−10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。
C3−10シクロアルケニル基としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。
C4−10シクロアルカジエニル基としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。
上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
C6−14アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
C7−13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
C8−13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
このような置換基としては、例えば、前記R1で示される「置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基」における置換基と同様なものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記環Aで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン」における置換基と同様なものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾチアゾリル(例、イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、チエノピラジニル(例、チエノ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
ここで、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記したC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基、C1−6アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基およびC1−6アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
ここで、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。なかでも、5ないし7員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
これらC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、C1−10アルキル基およびC2−10アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
RA、RA’またはRB’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、R2で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
RA’およびRB’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iv)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基;
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)ヒドロキシ基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、
(v)C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
(vi)C1−6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、および
(vii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル);
等が挙げられる。
R2で示される「アシル基」としては、上記R2で示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」と同様なものが挙げられる。
R2は、好ましくは、
(1)置換されていてもよい炭化水素基、
(2)置換されていてもよい複素環基、
(3)アシル基、
(4)置換されていてもよいアミノ基、
(5)置換されていてもよいヒドロキシ基
等である。
R2は、さらに好ましくは、
(1)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C6−14アリール−カルボニル基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)シアノ基、
(vi)芳香族複素環基(例、オキサゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、ペンチルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(ix)C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、
(x)ヒドロキシ基、
(xi)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)、
(xii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
(xiii)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ)、
(xiv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル)、
(xv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(xvi)芳香族複素環チオ基(例、トリアゾリルチオ)、
(xvii)芳香族複素環スルフィニル基(例、トリアゾリルスルフィニル)、
(xviii)芳香族複素環スルホニル基(例、トリアゾリルスルホニル)、および
(xix)スルホキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル基;
(2)(i)カルボキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基;
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)ホルミル基、および
(v)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)で置換されたC2−10アルケニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(4)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基、
(v)ホルミル基、
(vi)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)(a)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基、
(viii)オキソ基で置換された非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
(ix)ヒドロキシ基、および
(x)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C6−14アリール基;
(5)(i)C1−6アルキル基、
(ii)オキソ基、
(iii)ヒドロキシ基、および
(iv)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(例、単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル)、縮合環式芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエノピラジニル))、単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピリジル、イソチアゾリジニル);
(6)(i)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルファモイル基、
(v)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルホニル基、
(vi)C1−6アルコキシ基、
(vii)芳香族複素環基(例、トリアゾリル)、および
(viii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert‐ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、カルバモイル基;
(7)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、アミノ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)C1−6アルコキシ基;
(10)カルボキシ基;
(11)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
等である。
また、R2は、好ましくは、
(1)置換されていてもよい炭化水素基、
(2)アシル基
等である。
R2は、さらに好ましくは、
(1)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C6−14アリール−カルボニル基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)シアノ基、
(vi)芳香族複素環基(例、オキサゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、ペンチルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)でモノ置換されたカルバモイル基、および
(xi)芳香族複素環(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル基;
(2)(i)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルファモイル基、
(v)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルホニル基、
(vi)C1−6アルコキシ基、および
(vii)芳香族複素環基(例、トリアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、カルバモイル基;
(3)カルボキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
等である。
[化合物A1]
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基);ならびに
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、
(1)ヒドロキシ基;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;ならびに
(3)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、分岐したC3−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル、tert−ブチル)であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNH(好ましくは、O)であり;
X2が、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−(好ましくは、結合または−CH2−)であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン
(好ましくは、
X3が、COまたはSO2(好ましくは、CO)であり;かつ
R2が、
(1)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C6−14アリール−カルボニル基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)シアノ基、
(vi)芳香族複素環基(例、オキサゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、ペンチルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(ix)C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、
(x)ヒドロキシ基、
(xi)芳香族複素環(例、テトラゾリル)、
(xii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
(xiii)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ)、
(xiv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル)、
(xv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(xvi)芳香族複素環チオ基(例、トリアゾリルチオ)、
(xvii)芳香族複素環スルフィニル基(例、トリアゾリルスルフィニル)、
(xviii)芳香族複素環スルホニル基(例、トリアゾリルスルホニル)、および
(xix)スルホキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル基;
(2)(i)カルボキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基;
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)ホルミル基、および
(v)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)で置換されたC2−10アルケニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(4)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基、
(v)ホルミル基、
(vi)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)(a)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基、
(viii)オキソ基で置換された非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
(ix)ヒドロキシ基、および
(x)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C6−14アリール基;
(5)(i)C1−6アルキル基、
(ii)オキソ基、
(iii)ヒドロキシ基、および
(iv)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(例、単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル)、縮合環式芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエノピラジニル)、単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピリジル、イソチアゾリジニル));
(6)(i)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルファモイル基、
(v)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルホニル基、
(vi)C1−6アルコキシ基、
(vii)芳香族複素環基(例、トリアゾリル)、および
(viii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert‐ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、カルバモイル基;
(7)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、アミノ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)C1−6アルコキシ基;
(10)カルボキシ基;または
(11)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子;ならびに、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、無置換のC1−6アルキル基)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、
(1)ヒドロキシ基;
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、および
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;ならびに
(3)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、分岐したC3−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル、tert−ブチル)であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNH(好ましくは、O)であり;
X2が、結合、−CH2−、−CH(CH3)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−(好ましくは、結合または−CH2−)であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり;
X3が、COまたはSO2(好ましくは、CO)であり;かつ
R2が、
(1)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C6−14アリール−カルボニル基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)シアノ基、
(vi)芳香族複素環基(例、オキサゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、ペンチルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、および
(viii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)でモノ置換されたカルバモイル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル基;
(2)(i)カルボキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基;
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、および
(iv)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)で置換されたC2−10アルケニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(4)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基、
(v)ホルミル基、
(vi)(a)ヒドロキシ基、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)(a)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基、および
(viii)オキソ基で置換された非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C6−14アリール基;
(5)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(例、単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル)、縮合環式芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエノピラジニル));
(6)(i)C6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルファモイル基、および
(v)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルホニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、カルバモイル基;
(7)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、アミノ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)C1−6アルコキシ基;
(10)カルボキシ基;または
(11)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
である、化合物(I)。
環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNHであり;
X2が、結合またはC1−3アルキレン基であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり;
X3が、COであり;かつ
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNHであり;
X2が、結合またはC1−3アルキレン基であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり;
X3が、COであり;かつ
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基であり;
X1が、Oであり;
X2が、結合またはメチレン基であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり;
X3が、COであり;かつ
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNHであり;
X2が、結合またはC1−3アルキレン基であり;
環Bが、
X3が、COであり;かつ
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル基またはtert−ブチル基)であり;
X1が、Oであり;
X2が、結合またはメチレンであり;
環Bが、
X3が、COであり;かつ
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、イソプロピル基またはtert−ブチル基であり;
X1が、Oであり;
X2が、結合またはメチレンであり;
環Bが、
X3が、COであり;かつ
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、イソプロピル基またはtert−ブチル基であり;
X1が、Oであり;
X2が、結合またはメチレンであり;
環Bが、
X3が、COであり;かつ
R2が、
(1)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C6−14アリール−カルボニル基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)シアノ基、
(vi)芳香族複素環基(例、オキサゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、ペンチルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(ix)C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、
(x)ヒドロキシ基、
(xi)芳香族複素環(例、テトラゾリル)、
(xii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
(xiii)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ)、
(xiv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル)、
(xv)ヒドロキシ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(xvi)芳香族複素環チオ基(例、トリアゾリルチオ)、
(xvii)芳香族複素環スルフィニル基(例、トリアゾリルスルフィニル)、
(xviii)芳香族複素環スルホニル基(例、トリアゾリルスルホニル)、および
(xix)スルホキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル基;
(2)(i)カルボキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基;
(3)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)ホルミル基、および
(v)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)で置換されたC2−10アルケニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル);
(4)(i)カルボキシ基、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)シアノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基、
(v)ホルミル基、
(vi)(a)ヒドロキシ基、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(vii)(a)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、チアゾリジニル)、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル基、
(viii)オキソ基で置換された非芳香族複素環基(例、ジヒドロオキサジアゾリル)、
(ix)ヒドロキシ基、および
(x)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C6−14アリール基;
(5)(i)C1−6アルキル基、
(ii)オキソ基、
(iii)ヒドロキシ基、および
(iv)C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(例、単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル)、縮合環式芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チエノピラジニル)、単環式非芳香族複素環基(例、ピペリジニル、ジヒドロピリジル、イソチアゾリジニル));
(6)(i)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルファモイル基、
(v)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルホニル基、
(vi)C1−6アルコキシ基、および
(vii)芳香族複素環基(例、トリアゾリル)、および
(viii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert‐ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、カルバモイル基;
(7)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、アミノ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)C1−6アルコキシ基;
(10)カルボキシ基;または
(11)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
である、化合物(I)。
環Aが、R1以外にさらに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、イソプロピル基またはtert−ブチル基であり;
X1が、Oであり;
X2が、結合またはメチレンであり;
環Bが、
X3が、COであり;かつ
R2が、
(1)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C6−14アリール−カルボニル基、
(iii)カルボキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(v)シアノ基、
(vi)芳香族複素環基(例、オキサゾリル)で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(vii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、ペンチルスルホニル)でモノ置換されたカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)でモノ置換されたカルバモイル基、および
(xi)芳香族複素環(例、テトラゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル基;
(2)(i)(a)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(b)ヒドロキシ基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(iv)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルファモイル基、
(v)C1−6アルキル基(例、ペンチル)で置換されていてもよいスルホニル基、
(vi)C1−6アルコキシ基、
(vii)芳香族複素環基(例、トリアゾリル)、および
(viii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、tert‐ブトキシカルボニル)で置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、カルバモイル基;
(3)カルボキシ基;または
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
である、化合物(I)。
4-(3-(2-tert-ブチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-4-オキソブタン酸またはその塩;
3-{3-[(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩;
2-{[3-(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピリジンまたはその塩;
4-[3-(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソブタン酸またはその塩;
3-{3-[(2-tert-ブチルフェノキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩;
{3-[(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}(オキソ)酢酸またはその塩;または
3-{3-[(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125I)等で標識されていてもよい。
さらに、化合物(I)は、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%、好ましくは約2ないし85重量%である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、糖尿病の予防または治療薬として、成人(体重約60kg)に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である本発明化合物として約1ないし1000mg、好ましくは約3ないし300mg、さらに好ましくは約10ないし200mgであって、1日1ないし数回に分けて投与することができる。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性)が低く、副作用も少なく、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット)に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたRBP4(レチノール結合タンパク4)低下作用を有する。
本発明化合物は、レチノール結合タンパク質4関連疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、レチノール結合タンパク質4の上昇によって媒介される疾患や状態の予防又は治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載の無い限り前記と同意義を示す。また、Y1、Y2、Y3、およびZ1は、以下の意味を有する。
Y1およびY3は、脱離基を示す。Y1およびY3の具体例としては、ハロゲン原子(好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素)、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基(例、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ)等が挙げられる。
Y2は、脱離基を示す。Y2の具体例としては、ハロゲン原子(好ましくは、塩素、臭素)、ヒドロキシ基、電子吸引性基(例、ハロゲン、ニトロ基)から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいフェニルオキシ基(例、フェニルオキシ、2,3,4,5,6−ペンタクロロフェニルオキシ、4−ニトロフェニルオキシ)、(コハク酸イミド−1−イル)オキシ基または(ベンゾチアゾール−2−イル)チオ基等の活性エステル基を形成する基等が挙げられる。
Z1は、アミノ基の保護基を示す。
なお、以下の製法において、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
本発明の化合物(I)のうち、X1が、O、S、NHである化合物(VII)は、例えば、以下に示す反応式1により製造することができる。
本製造法では、化合物(II)と化合物(IIIa)を反応させて、化合物(IV)を製造し、化合物(IV)のアミノ基の保護基であるZ1を除去して、化合物(V)を製造した後、化合物(V)とR2−X3−Y2で示される化合物(VI)を反応させて、化合物(VII)を製造することができる。また、化合物(II)と化合物(IIIb)を反応させて、化合物(VII)を製造することもできる。
化合物(IV)は、化合物(II)と化合物(IIIa)とを反応させることにより製造することができる。
化合物(IIIa)の使用量は、化合物(II)1当量に対して、通常、1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
化合物(IV)の製造法において、化合物(IIIa)のY1がハロゲン原子の場合、塩基の存在下で反応を行うことができる。
該塩基としては、例えば、アミン類(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)、炭酸アルカリ金属塩(例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム)、リン酸アルカリ金属塩(例、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム)、水素化アルカリ金属(例、水素化ナトリウム、水素化カリウム)、水酸化アルカリ金属(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)等が挙げられる。中でも、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、水素化ナトリウム等が好ましい。
当該塩基の使用量は、化合物(II)1当量に対して、通常、0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合してもよい。中でも、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン−水、テトラヒドロフラン等が好ましい。
本反応は、例えば相間移動触媒(例、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム)の存在下で反応を行うことができる。
当該相間移動触媒の使用量は、化合物(II)1当量に対して、通常、0.001ないし10当量、好ましくは0.01ないし1当量である。
本反応の反応温度は、通常、0℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし7日、好ましくは0.5時間ないし1日である。
化合物(IV)の製造において、化合物(IIIa)のY1がヒドロキシ基の場合、ハロゲン化試薬を用いて該ヒドロキシ基をハロゲン原子に変換した後、前述の方法に従い、化合物(IV)を製造することもできる。
該ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、四臭化炭素等が挙げられる。
該ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(IIIa)1当量に対して、通常、1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒(例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒等)中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、トルエン、四塩化炭素等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし16時間である。
化合物(IV)の製造において、化合物(IIIa)のY1がヒドロキシ基の場合、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルクロリド(例、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド)、置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリド(例、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド)等を用いて、該ヒドロキシ基をハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等に変換した後、前述の方法に従い、該化合物(IV)を製造することもできる。
該ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルクロリドあるいは置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドの使用量は、化合物(IIIa)1当量に対して、通常、1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒(例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒等)中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、トルエン、四塩化炭素等が好ましい。
ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドと、化合物(IIIa)との反応において、必要に応じて塩基を使用してもよい。
該塩基としては、例えば、アミン類(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)、炭酸アルカリ金属塩(例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム)、リン酸アルカリ金属塩(例、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム)、水素化アルカリ金属(例、水素化ナトリウム、水素化カリウム)、水酸化アルカリ金属(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)等が挙げられる。中でも、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、水素化ナトリウム等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−20℃ないし200℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし48時間である。
化合物(IV)の製造において、X1a−HおよびY1がヒドロキシ基の場合、光延反応(例えば、テトラヘドロン レターズ,34,1639(1993);テトラヘドロン レターズ,35,5081(1994);テトラヘドロン レターズ,36,2531(1995);テトラヘドロン レターズ,37,2549(1996);ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー,44,2933(2001);等に記載の方法)によって、化合物(IV)を製造することもできる。
化合物(VII)は、工程1Aで例示した方法と同様にして、化合物(II)と化合物(IIIb)とを反応させることにより製造することができる。
化合物(V)の製造において、化合物(IV)の保護基Z1の除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物(VII)は、化合物(V)と化合物(VI)とを反応させることにより製造することができる。
化合物(VI)は、例えば、カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、スルホン酸ハロゲン化物等の市販品を用いることができる。また、化合物(VI)は、カルボン酸の活性化等の自体公知の方法(第五版実験化学講座,第16巻,1頁,117頁(2005)丸善;等に記載の方法)により製造することもできる。
以下の各反応における、化合物(VI)の使用量は、化合物(V)1当量に対して、通常、1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
化合物(VI)のY2がハロゲン原子の場合、塩基の存在下で反応を行うことができる。該塩基としては、例えば、アミン類(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)、炭酸アルカリ金属塩(例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム)、水酸化アルカリ金属(例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)等が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物(VI)1当量に対して、通常、0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、酢酸エチル−水等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、0℃ないし100℃、好ましくは0ないし80℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし1日である。
化合物(VI)のY2がヒドロキシ基の場合、縮合剤(例、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP−Cl)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP))を用いて、反応を行うことができる。中でも、EDCI、HBTU等が好ましい。
該縮合剤の使用量は、化合物(VI)1当量に対して、通常、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量である。
本反応において、反応促進を目的として、N−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、アミン類(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)等の添加剤を、縮合剤と組み合わせて用いてもよい。
該添加剤の使用量は、化合物(VI)1当量に対して、通常、0.1ないし100当量、好ましくは0.1ないし10当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒(例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒)中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、0℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし80℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし3日である。
化合物(VI)のY2がヒドロキシ基の場合、自体公知の方法(例えば、第五版実験化学講座、第16巻、99頁(2005)丸善;等に記載の方法)に従い、ハロゲン化試薬(例、塩化チオニル、塩化オキサリル、ジクロロトリフェニルホスホラン、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、フッ化シアヌル)を用いて該ヒドロキシ基をハロゲン原子(好ましくは、塩素、臭素、フッ素)に変換した後、前述の方法に従い、化合物(VII)を製造することもできる。
該ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(VI)1当量に対して、通常、1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応において、反応促進を目的として、N,N−ジメチルホルムアミド、アミン類(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)等の添加剤を用いてもよい。
該添加剤の使用量は、化合物(VI)1当量に対して、通常、0.1ないし100当量、好ましくは0.1ないし10当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒(例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒)中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−20℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし90℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし3日である。
化合物(VI)のY2がフェニルオキシ基、(コハク酸イミド−1−イル)オキシ基、(ベンゾチアゾール−2−イル)チオ基等の活性エステル基を形成する基の場合、塩基の存在下で反応を行うことができる。該塩基としては、例えば、アミン類(例、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)、炭酸アルカリ金属塩(例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム)等が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物(VI)1当量に対して、通常、0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
本反応は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、0℃ないし100℃、好ましくは0ないし80℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし1日である。
反応式1で用いられる化合物(II)は、反応式9に示す方法またそれに準ずる方法、あるいは自体公知の方法により製造することができる。
反応式1で用いられる化合物(IIIa)および(IIIb)は、例えば、市販品を用いることができる。また、例えば、反応式2で示される方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(IIIaa)の製造において、保護基Z1の導入は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基として、具体的には、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、トリフルオロアセチル)、C1−6アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル)、C7−13アラルキル基(例、ベンジル、ベンズヒドリル)等が挙げられる。
なお、化合物(VIII)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物(IIIab)は、化合物(IIIaa)を用いて、例えば、反応式1の工程1Aと同様の反応によって製造することができる。
化合物(IIIba)は、工程3Aで例示した方法と同様にして、化合物(VIII)と化合物(VI)とを反応させることにより製造することができる。
化合物(IIIbb)は、化合物(IIIba)を用いて、例えば、反応式1の工程1Aと同様の反応によって製造することができる。
化合物(I)のうち、X1がSOである化合物(VIIb)およびX1がSO2である化合物(VIIc)は、例えば、反応式3で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(VIIa)は、化合物(I)のうち、X1がSである化合物であり、上記反応式1で示される方法によって製造することができる。
化合物(VIIb)は、化合物(VIIa)を酸化反応に付することにより製造することができる。
酸化反応は、通常、酸化剤を用い、自体公知の方法(例えば、第五版実験化学講座、第17巻、205頁(2005)丸善;等に記載の方法、またはそれに準じた方法)に従って行うことができる。
当該酸化剤としては、例えば、m−クロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、ビス(トリメチルシリル)ペルオキシド、ジメチルジオキシラン、過酸化水素、などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物(VIIa)1当量に対し、約1〜約10当量、好ましくは約1〜1.2当量である。
本反応は、例えば、触媒量のチタンテトライソプロポキシド、酒石酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、フェニルホスホン酸、四級アンモニア塩などの存在下で行うことができる。
該触媒の使用量は、化合物(VIIa)1当量に対し、通常0.001〜0.1当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒(例、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒等)中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、0℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし80℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、0.5時間ないし1日である。
化合物(VIIc)は、工程6Aで例示した方法と同様にして、化合物(VIIb)の酸化反応により製造することができる。
化合物(II)のうち、X1aがOである化合物(IIa)は、例えば、反応式9で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(IIa)は、化合物(IXa)と式:R1−L1で表される化合物(L)から、自体公知の方法、例えば、ザ ケミストリー オブ フェノールズ、パート1、605頁(2003)ウイリー; 第五版実験化学講座、第14巻、221頁(2005)丸善;等に記載の方法により製造することができる。
なお、化合物(IXa)は、自体公知の方法に従って製造することができる。
前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
前記「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル等が挙げられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられる。
前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロパノイル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、ベンゾイル基、C7−13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−13アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、C7−13アラルキル基(例、ベンジル、ベンズヒドリル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、トリ置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例、ベンジル、トリチル)、フェニル基、トリ置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−13アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロパノイル)、ベンゾイル基、C7−13アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、トリ置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)等が挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物(I)に用いられる塩として例示したものが挙げられる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
融点測定器:柳本製作所ミクロ融点測定装置、あるいはビュッヒ(Buchi)融点測定装置B−545型を用いた。
MS測定器:ウォーターズ社(Waters Corporation)ZMD、ウォーターズ社(Waters Corporation)ZQ2000又はマイクロマス社(Micromass Ltd.)platform II、イオン化法:エレクトロスプレーイオン化法(ESI)又は大気圧化学イオン化法(APCI)。特に指定がない場合にはESIを用いた。
NMR測定器:バリアン社(Varian Inc.)Varian Gemini 200 (200 MHz)、Varian Mercury-300 (300 MHz)、Varian INOVA-400 (400 MHz)又はブルカー社(Bruker BioSpin Corp.) AVANCE 300。化学シフトは内部標準としてテトラメチルシランを用いてppmで示し、カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)で示した。
参考例及び実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件下で行った。
分取HPLC器:ウォーターズ社(Waters Corporation)、UV精製システム
カラム:Develosil ODS-UG-10
溶媒:溶液A;0.1%トリフルオロ酢酸含有水
溶液B;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:10分グラジエント、5−100%グラジエント
グラジエントサイクル:0.00分(A/B=95/5)、1.00分(A/B=95/5)、2.00分(A/B=80/20)、5.00分(A/B=5/95)、5.10分(A/B=0/100)、7.00分(A/B=100/0)
流速:150mL/分、検出方法:UV 220nm
s: シングレット
d: ダブレット
t: トリプレット
q: クァルテット
quin: クインテット
dd: ダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
dq: ダブルクァルテット
ddd: ダブル ダブルダブレット
td: トリプルダブレット
tt: トリプルトリプレット
m: マルチプレット
br: ブロード
brs: ブロードシングレット
J: カップリング定数
THF: テトラヒドロフラン
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
CDCl3: 重クロロホルム
EDCI: 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
m−CPBA: m−クロロ安息香酸
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
p−TsCl: p−トルエンスルホニルクロリド
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
HBTU: O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
quant: 定量的
実施例11で得られたエチル 4-(3-(2-tert-ブチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-4-オキソブタノエート(0.47 g, 1.41 mmol)のエタノール(20.0 mL)溶液に氷冷下、水酸化リチウム(1.0M水溶液 4.23 mL, 4.23 mmol)を添加し、混合物を室温で攪拌した。2時間後、反応混合物を1.0M塩酸でおよそpH 1に調節し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル及び水で分配し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄後、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン/酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (0.28 g, 65%)を白色粉末として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水の間で分配し、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 80:20 〜50:50 ヘプタン/酢酸エチル)で精製することにより黄色固体を得た。ヘプタンでこの固体をトリチュレーションし、濾過することによって生じた固体を回収して(3-(2-tert-ブチルフェニルチオ)アゼチジン-1-イル)(ピリジン-2-イル)メタノン (1.80 g, 55%)を黄色粉末として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
2-{4-[(2-tert-ブチルフェノキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-N-(ペンチルスルホニル)アセトアミド.
また2-({2-[4-(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}スルホニル)フェノール(126 mg, 40%)を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (br s, 1H), 7.69 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.71 (dd, J=9.1, 4.9Hz, 1H), 4.71-4.51 (m, 1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 3.88-3.52 (m, 4H), 2.16-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
また、3-[(2-{3-[(2-tert-ブチルフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}-2-オキソエチル)スルホニル]-1H-1,2,4-トリアゾール(16 mg, 13%)を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.88-6.76 (m, 1H), 4.81-4.47 (m, 1H), 4.47-4.18 (m, 4H), 4.18-4.04 (m, 2H), 4.04-3.78 (m, 1H), 3.29-3.04 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
本発明化合物が、RBP4と、レチノールおよびTTRとの結合を阻害する作用を、以下に示すRetinol-RBP4-TTR ELISA(ヒト型ELISA)系を用いて評価した。
1A:ヒトRBP4遺伝子及びヒトTTR遺伝子のクローニング
ヒトRBP4遺伝子のクローニングは、ヒトUniversal cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
RBPU:
5’−ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC−3’ (配列番号:1)
RBPL:
5’−ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC−3’ (配列番号:2)
PCR反応は、Pyrobestポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、RBP4遺伝子を含む約0.6 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素BamHI, NotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、約0.6 kbのDNA断片を回収し、制限酵素BamHI, NotIで消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4を作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。
ヒトTTR遺伝子のクローニングは、ヒト小腸 cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
TTRU:
5’−ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC−3’ (配列番号:3)
TTRL:
5’−ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA−3’ (配列番号:4)
PCR反応は、Pyrobestポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、TTR遺伝子を含む0.5 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素BamHI, NotIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、約0.5 kbのDNA断片を回収し、制限酵素BamHI, NotIで消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTRを作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。
上記1Aで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4を鋳型とし、以下のプライマーセットを用いたPCR反応により、hRBP4遺伝子の3’末端にEcoRIサイトを導入した。
CMVP:
5’−TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG−3’ (配列番号:5)
RBPECO:
5’−ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC−3’ (配列番号:6)
PCR反応はZ-Taqポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をQIAquick PCR purification Kit (キアゲン)を用いて精製した後、制限酵素BamHI, EcoRIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた約0.6 kbのDNAを回収し、制限酵素BamHI, EcoRIで消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションし、hRBP4遺伝子3’末端にEcoRIサイトを導入したpcDNA3.1(+)/hRBP4-Ecoを作製した。
上記1Aで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTRを鋳型とし、CMVP及びTTRECOのプライマーセットを用いたPCR反応によりhTTR遺伝子3’末端にEcoRIサイトを導入した。
TTRECO:
5’−ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC−3’ (配列番号:7)
PCR反応はZ-Taqポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をQIAquick PCR purification Kit (キアゲン)を用いて精製した後、制限酵素BamHI, EcoRIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた約0.6 kbのDNAを回収し、制限酵素BamHI, EcoRIで消化したプラスミドpcDNA3.1(+) (インビトロジェン)へライゲーションし、hTTR遺伝子3’末端にEcoRIサイトを導入したpcDNA3.1(+)/hTTR-Ecoを作製した。
ヒトTTRのC末端にHisタグを付加したTTR-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTR-Hisは上記により作製したpcDNA3.1(+)/hTTR-EcoのEcoRI, NotIサイトに下記オリゴDNAのアニーリングにより作製したHisタグ配列を含む合成遺伝子断片を挿入することにより作製した。
HISENU:
5’−AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC−3’ (配列番号:8)
HISENL:
5’−GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG−3’ (配列番号:9)
HISENU及びHISENLを各25pmole/uLの濃度で溶解し、94℃で5分間加熱した後に室温まで徐冷し、Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片を得た。pcDNA3.1(+)/hTTR-EcoをEcoRI, NotIで消化し、制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた約5.9 kbのDNAを回収し、Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片をライゲーションし、ヒトTTRのC末端にHisタグを付加したTTR-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTR-Hisを作製した。
ヒトRBP4のC末端にHisタグを付加したRBP4-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4-Hisは下記の通り作製した。pcDNA3.1(+)/hRBP4-Ecoを制限酵素EcoRI, DraIIIで消化後、アガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた約6.0 kbのDNAを回収した。pcDNA3.1(+)/hTTR-Hisを制限酵素EcoRI, DraIIIで消化後、アガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた約0.6 kbのDNAを回収した。両断片をライゲーションし、ヒトRBP4のC末端にHisタグを付加したRBP4-His発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4-Hisを作製した。
上記1Bで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hRBP4-Hisを用いてFreeStyle293発現システム(インビトロジェン)によりヒトRBP4-Hisの発現を行った。FreeStyle293発現システム添付のプロトコールに従い培養液量600mLでの発現を行い、トランスフェクション後3日間培養した後に分泌発現したhRBP4-Hisを含む培養上清を回収した。培養上清をビバセル250(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて、濃縮・20mM Tris (pH8)による希釈を繰り返し、緩衝液を置換した。この液を20mM Tris緩衝液 (pH8)で平衡化したTOYOPEARL DEAE−650M カラム(1cmID x 10cm,東ソー)に2.5mL/minの流速で通液、吸着した後に0-0.35M NaClの濃度勾配溶出によりヒトRBP4-His画分を得た。この画分をビバスピン20(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて約5mLまで濃縮した。この濃縮液をTBS(pH7.4)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200 pgカラム(2.6cmID x 60cm、GEヘルスケア)に通液した後、TBS(pH7.4)で溶出を行った。ヒトRBP4-Hisを含む画分を集め、ビバスピン20(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて約8mLまで濃縮した。培養液600mLより約8mgのヒトRBP4-Hisが得られた。
上記1Aで調製した発現プラスミドpcDNA3.1(+)/hTTRを用いてFreeStyle293発現システム(インビトロジェン)によりヒトTTRの発現を行った。FreeStyle293発現システム添付のプロトコールに従い培養液量600mLでの発現を行い、トランスフェクション後3日間培養した後に分泌発現したヒトTTRを含む培養上清を回収した。培養上清をビバセル250(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて、濃縮・20mM Tris (pH8)による希釈を繰り返し、緩衝液を置換した。この液を20mM Tris緩衝液 (pH8)で平衡化したTOYOPEARL DEAE−650M カラム(1cmID x 10cm,東ソー)に2.5mL/minの流速で通液、吸着した後に0-0.55M NaClの濃度勾配溶出によりヒトTTR画分を得た。この画分をビバスピン20(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて濃縮・20mM Tris (pH8)による希釈を繰り返し、緩衝液を置換した。この液を20mM Tris緩衝液 (pH8)で平衡化したHiLoad Q Sepharose HP カラム(1.6cmID x 10cm,GEヘルスケア)に1.0mL/minの流速で通液、吸着した後に0-0.4M NaClの濃度勾配溶出によりヒトTTR画分を得た。この画分をビバスピン20(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて約5mLまで濃縮した。この濃縮液をPBS(pH7.4)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 75 pgカラム(2.6cmID x 60cm、GEヘルスケア)に通液した後、PBS(pH7.4)で溶出を行った。ヒトTTRを含む画分を集め、ビバスピン20(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて約5mLまで濃縮した。培養液600mLより約6mgのヒトTTRが得られた。
上記1Dで調製したヒトTTRをBiotinylation Kit (Sulfo-Osu)(同仁化学研究所)を用いて、添付プロトコールに従いビオチンラベル化を行い、ヒトTTR-biotinを調製した。ヒトTTR 5.0mgをビバスピン6(分画分子量10K、ビバサイエンス)を用いて濃縮・50mM NaHCO3による希釈を繰り返し、緩衝液の置換を行った。この溶液をヒトTTR濃度が2.0mg/mLになるように50mM NaHCO3で希釈し、用時調製したBiotin-(AC5)2 Sulfo-OSu水溶液 (10mg/mL)9.9 uLを添加し25℃で2時間反応させた。反応後の溶液をPBS(pH7.4)で平衡化したNAP-25カラム(GEヘルスケア)に通液し、PBS(pH7.4)で溶出を行い、ヒトTTR-biotinを含む溶出液3.5mLを集めた。
本ELISA系は、レチノール、RBP4およびTTRの結合体を、ストレプトアビジン-ビオチン反応により検出するものである。
ヒトHis-Tag付加RBP4は上記1Cで調製したものを使用した。
ビオチン化ヒトTTRは、上記1Eで調製したものを使用した。
ストレプトアビジン20μl(10 μg/ml Streptavidin type II (和光)、10mM Tris-HCl (pH7.5)、10mM NaCl)を、384 well black maxisorp plate (Nunc)に添加し、プレートを、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、4℃で一晩コートした。プレートを、PBST(PBS、0.05% Tween 20)100μl/wellにて2回洗浄し、25%ブロックエース(雪印乳業、PBS)100μl/wellでブロッキングした。このプレートを、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で4時間あるいは4℃で一晩静置した。プレートを、PBST(PBS、0.05% Tween 20)100μl/wellにて2回洗浄し、PBSTにて1000倍希釈したビオチン化ヒトTTR( 原液濃度1.3 mg/ml) を、20μl/wellで添加した。このプレートを、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で1.5時間あるいは4℃で一晩静置した。PBST 100μl/wellにて3回洗浄し、Reaction buffer(50 mM Tris-HCl、150mM NaCl、0.005% Tween 20、1 mM DTT、0.1% BSA)にて4000倍希釈したヒトHis-Tag付加RBP4(原液濃度0.96 mg/ml)を、10μl/wellで添加した。DMSOで化合物の希釈系列(10 mMから8段階、200倍濃度)を作製し、各々1μlを、レチノール0.5μM (Sigma) を含むReaction buffer 200μlに加えた。陽性コントロールとして、レチノールを含むReaction buffer 200μlにDMSOを加えたもの、および陰性コントロールとして、レチノールを含まないReaction buffer 200μlにDMSOを加えたものを用いた。このレチノールと化合物との混合溶液を15μl/wellで添加した。混合液を、プレートミキサーで撹拌して、遠心分離(1000rpm、1min)に供した後、室温で2時間反応させた。Reaction bufferで希釈した35%ブロックエース液を、10μl/wellで添加し、遠心(1000rpm、1min)後、室温で30分間反応させた。PBST 100μl/wellで3回洗浄し、SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate試薬(PIERCE)を30μl/wellで添加し、発光量をプレートリーダー(Wallac)にて測定した。
化合物による結合阻害率は、100×(試験化合物の値−陰性コントロール値)/ (陽性コントロール値−陰性コントロール値)により求めた。結合活性(IC50)は、各化合物濃度における結合阻害率よりグラフ作成用Prismソフト(GraphPad社)を用いて算出した。結果を以下に示す。
本発明化合物による血中RBP4低下作用を、C57BL/6Jマウスを用いて評価した。
雄性・7〜15週齢のC57BL/6Jマウス(日本チャールズリバー)を個別飼育下で4-6日間、CE-2固形食(日本クレア)を自由摂食条件下にて馴化飼育した後、体重により群分けした(一群あたり5匹)。群分けの翌日、眼窩静脈叢から採血し、血漿を分離した(0時間値)。その後、試験化合物(実施例12、143、164、189、197、207および215)を50 mg/kgの用量(溶媒:0.5%メチルセルロース溶液(10mL/kg))で経口投与し、化合物を投与した4、7および24時間後に、眼窩静脈叢から採血し血漿を分離した。なお、コントロール対照群には、0.5%メチルセルロース溶液(10 mL/kg)を経口投与した。
採取した血漿中のRBP4量をELISA法により測定した。ウサギ抗マウスRBP4ポリクローナル抗体(株式会社ホクドー)を用いて、以下の手順でRBP4を定量した。50 μg/mLの抗体100 μL を96穴ELISAプレートにコートし、4℃で終夜放置した。BlockAce(大日本製薬)でブロッキングを行った後、マウスRBP4またはサンプルを100 μL添加し室温で2時間放置した。PBS-0.5% Tween20で洗浄後、HRP標識抗RBP4抗体(RBP4ポリクローナル抗体(株式会社ホクドー)にHRP(株式会社同仁化学研究所)を標識して作製した)を100 μL添加し、室温で1時間放置した。洗浄後、TMB(Dako Cytomations)を添加し室温で20分放置して発色させ、2N 硫酸で反応を止めた後にA450 nmの吸光度をプレートリーダーで測定した。各個体の初期値からの変化量を、各時点における対照群との相対値(% of initial / Control)として求めた。結果を以下に平均値±標準偏差(n=5)で示す。
本発明化合物による抗糖尿病作用および血中トリグリセライド(以下TG)低下作用を、Zucker fa/faラットを用いて評価した。
実験例3A Zucker fa/faラット(武田薬品工業)を用いた抗糖尿病作用
雄性・7週齢のZucker fa/faラット(武田薬品工業) を群飼下で7週齢までCE-2固形食(日本クレア)、それ以降高脂肪食D06110702(エルエスジー社)を自由摂食条件下にて馴化飼育した。11週齢時に体重、血糖値、糖化ヘモグロビン値、血中RBP4値、血中インスリン値により群分けした(一群あたり6匹)。その後、試験化合物(実施例143)を30 mg/kgの用量(溶媒:0.5%メチルセルロース溶液(5mL/kg))で2週間、経口投与した。化合物を最後に投与した翌日に、尾静脈から採血し血漿を分離した。採取した血漿を用いて、(1)RBP4濃度、(2)糖化ヘモグロビン値を測定した。(1)は、実験例2に記載のプロトコールに準拠して定量した。(2)は、東ソー自動グリコヘモグロビン分析計(HLC-723GHbV A1c2.2またはHLC-723G7GHbV A1c2.2)を使用して測定した。
なお、コントロール対照群には0.5%メチルセルロース溶液(5mL/kg)を経口投与した。その結果、化合物(実施例143)を2週間経口投与(30 mg/kg)することにより、血中RBP4濃度、糖化ヘモグロビン変化量が有意な低下を示した。結果を以下に平均値±標準偏差(n=6)で示す。以下の表において、糖化ヘモグロビン変化量とは、投与後の値から投与前の値を減じたものである。
実験例3B Zucker fa/faラット(日本チャールズリバー社)を用いたTG低下作用
雄性・10週齢のZucker fa/faラット(日本チャールズリバー社) を群飼下で12週齢までCE-2固形食(日本クレア)を自由摂食条件下にて馴化飼育した。12週齢時に体重、血糖値、糖化ヘモグロビン値、血中RBP4値、血中トリグリセライド(以下TG)により群分けした(一群あたり5匹)。その後、試験化合物(実施例12)を30 mg/kgの用量(溶媒:0.5%メチルセルロース溶液(3 mL/kg))で2週間、経口投与した。化合物を最後に投与した翌日に、尾静脈から採血し血漿を分離した。採取した血漿を用いて、(1)RBP4濃度、(2)TGを測定した。(1)は、実験例2に記載のプロトコールに準拠して定量した。(2)は日立全自動測定器(7070型)を使用してそれぞれ測定した。
なお、コントロール対照群には0.5%メチルセルロース溶液(5 mL/kg)を経口投与した。その結果、化合物(実施例12)を2週間経口投与(30 mg/kg)することにより、血中RBP4濃度、TGの有意な低下を示した。結果を以下に平均値±標準偏差(n=5)で示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
本出願は、米国で出願された出願番号60/960897を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
配列番号2:PCRプライマー(RBPL)
配列番号3:PCRプライマー(TTRU)
配列番号4:PCRプライマー(TTRL)
配列番号5:PCRプライマー(CMVP)
配列番号6:PCRプライマー(RBPECO)
配列番号7:PCRプライマー(TTRECO)
配列番号8:Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片を作成する為のオリゴヌクレオチド(HISENU)
配列番号9:Hisタグ配列を含む合成遺伝子断片を作成する為のオリゴヌクレオチド(HISENL)
Claims (26)
- 環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼンであり;
R1が、置換されていてもよい分枝したC3−6アルキル基であり;
X1が、O、S、SO、SO2またはNHであり;
X2が、結合またはC1−3アルキレン基であり;
環Bが、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり;
X3が、COであり;および
R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基である、請求項1記載の化合物。 - 環Aが、(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基および(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼンである、請求項1記載の化合物。
- R1が、イソプロピル基またはtert−ブチル基である、請求項1記載の化合物。
- X1が、Oである、請求項1記載の化合物。
- X2が、結合またはメチレンである、請求項1記載の化合物。
- X3が、COである、請求項1記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基である、請求項1記載の化合物。
- 4-(3-(2-tert-ブチルフェノキシ)アゼチジン-1-イル)-4-オキソブタン酸またはその塩。
- 3-{3-[(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩。
- 2-{[3-(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)アゼチジン-1-イル]カルボニル}ピリジンまたはその塩。
- 4-[3-(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソブタン酸またはその塩。
- 3-{3-[(2-tert-ブチルフェノキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩。
- {3-[(2-tert-ブチル-4-クロロフェノキシ)メチル]アゼチジン-1-イル}(オキソ)酢酸またはその塩。
- 3-{3-[(2-tert-ブチル-4-フルオロフェノキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-3-オキソプロパン酸またはその塩。
- 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- RBP4低下薬である、請求項19記載の医薬。
- 糖尿病の予防または治療剤である、請求項19記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質4関連疾患の予防または治療方法。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
- レチノール結合タンパク質4関連疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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