JP2009196966A - ピラゾリジンジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(本明細書中、ACCと略記することがある)阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、又は癌等の予防・治療に有用な複素環化合物に関する。
ACCは、アセチル−CoAをマロニル−CoAに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ACC触媒反応の産物であるマロニル-CoAは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−1(CPT-1)のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ACCは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。
ACC阻害によるマロニル−CoAレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、肝臓におけるトリグリセライド(TG)豊富な(rich)リポ蛋白質(VLDL)の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ(de novo)合成を抑制することによって、ACC阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のTG含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
従って、ACC阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
一方、ACC阻害剤としては以下の化合物が報告されている。
(1)式:
[式中、
R1およびR5は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−Q1−N(Ra)−Q2−Rb、低級アルキル基(ハロゲン等で置換可能)、アリールまたは複素環基(ハロゲン等で置換可能)等を;
R2,R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基(ハロゲン等で置換可能)、アリールまたは芳香族複素環基(ハロゲン等で置換可能)等を;
Q1およびQ2は、独立して、単結合、−CO−、−SO2−等を;
RaおよびRbは、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−N(Ri)Rj、低級アルキル基(ハロゲン等で置換可能)、低級アルキル基(ハロゲン等で置換可能)で置換されていてもよい芳香族複素環基等を;
RiおよびRjは、独立して、水素原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を;
T、U、WおよびYは、独立して、窒素原子またはメチンを;
Vは、酸素原子または硫黄原子を示す。]
で表される化合物(特許文献1および2参照)。
R1およびR5は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−Q1−N(Ra)−Q2−Rb、低級アルキル基(ハロゲン等で置換可能)、アリールまたは複素環基(ハロゲン等で置換可能)等を;
R2,R3およびR4は、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基(ハロゲン等で置換可能)、アリールまたは芳香族複素環基(ハロゲン等で置換可能)等を;
Q1およびQ2は、独立して、単結合、−CO−、−SO2−等を;
RaおよびRbは、独立して、水素原子、ハロゲン、低級アルコキシ基、−N(Ri)Rj、低級アルキル基(ハロゲン等で置換可能)、低級アルキル基(ハロゲン等で置換可能)で置換されていてもよい芳香族複素環基等を;
RiおよびRjは、独立して、水素原子、低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を;
T、U、WおよびYは、独立して、窒素原子またはメチンを;
Vは、酸素原子または硫黄原子を示す。]
で表される化合物(特許文献1および2参照)。
(2)式:
または
[式中、
環Aは、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい環状アルケ二ル基または置換されていてもよい環状アルキル基を;
Qは、−CH2−、−C2H4−、−C3H6−、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2NHCO−、−NHCOCH2−、−CONHCH2−、−NHCO−、−CONH−、−NHCONH−、−CH2NHCS−、−NHCSCH2−、−CSNHCH2−、−NHCS−、−CSNH−、−NHCSNH−、−CH2NHSO2−、−NHSO2CH2−、−SO2NHCH2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHSO2NH−、−S−、−O−または−NH−を;
R1は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基等を;
R2〜R9は、独立して、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
Xは、−CR10=CR11−、−N=CR10−、−CR10=N−、−S−、−O−、−NH−または−CH(R10)−を;
R10およびR11は、独立して、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
Yは、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R13)−、−CH(R14)−または−O−を;
R13は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を;
R14は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
Z1は、窒素原子または炭素原子を示す(但し、Z1が窒素原子の場合、R7は無置換であり、Z1が炭素原子である場合、R6とR7は一緒になって下記(a)〜(x)の結合様式を有してもよい:
環Aは、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい環状アルケ二ル基または置換されていてもよい環状アルキル基を;
Qは、−CH2−、−C2H4−、−C3H6−、−CH=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−、−CH2NHCO−、−NHCOCH2−、−CONHCH2−、−NHCO−、−CONH−、−NHCONH−、−CH2NHCS−、−NHCSCH2−、−CSNHCH2−、−NHCS−、−CSNH−、−NHCSNH−、−CH2NHSO2−、−NHSO2CH2−、−SO2NHCH2−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHSO2NH−、−S−、−O−または−NH−を;
R1は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基等を;
R2〜R9は、独立して、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
Xは、−CR10=CR11−、−N=CR10−、−CR10=N−、−S−、−O−、−NH−または−CH(R10)−を;
R10およびR11は、独立して、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
Yは、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R13)−、−CH(R14)−または−O−を;
R13は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を;
R14は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
Z1は、窒素原子または炭素原子を示す(但し、Z1が窒素原子の場合、R7は無置換であり、Z1が炭素原子である場合、R6とR7は一緒になって下記(a)〜(x)の結合様式を有してもよい:
;R15〜R18は、独立して、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン等を;
R19は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を;Z2は、−CH=またはNを示す。]
で表される化合物(特許文献3参照)。
R19は、置換されていてもよいC1−12アルキル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、水素原子等を;Z2は、−CH=またはNを示す。]
で表される化合物(特許文献3参照)。
(3)式:
[式中、
Eは、置換されていてもよい環状基を;
Dは、カルボニル基またはスルホニル基を;
Aは、CHまたはNを;
環Pは、さらに置換されていてもよい5ないし7員環を;
環Qは、さらに置換されていてもよい5ないし7員非芳香環を;
環Rは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい5ないし7員非芳香環を示す。]
で表される化合物(特許文献4参照)。
(4)式:
[式中、
環Mは、5または6員芳香環を;
Wは、CまたはNを;
Kは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を;
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示し;
TおよびUは、独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、TおよびUは、環Mとともに、置換されていてもよい二環性環を形成し;
DおよびGは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を;
環Pは、置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジンを;
Bは、CHまたはNを;
環Qは、置換されていてもよい単環性環を;
Aは、C、CHまたはNを;
Jは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、環MのW部分が=N−または−N=である場合、Uは存在しない。]
で表される化合物(特許文献5参照)。
環Mは、5または6員芳香環を;
Wは、CまたはNを;
Kは、置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を;
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよい複素環基を示し;
TおよびUは、独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは、TおよびUは、環Mとともに、置換されていてもよい二環性環を形成し;
DおよびGは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を;
環Pは、置換されていてもよいピペリジンまたは置換されていてもよいピペラジンを;
Bは、CHまたはNを;
環Qは、置換されていてもよい単環性環を;
Aは、C、CHまたはNを;
Jは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、環MのW部分が=N−または−N=である場合、Uは存在しない。]
で表される化合物(特許文献5参照)。
(5)式:
[式中、
A−BはN−CH、CH−Nを;Kは(CH2)r(rは2−4の整数を示す。)を;
mおよびnはそれぞれ1−3の整数を;
DはCO、SO2を;
Eは置換されていてもよい2−4環性環などを;
GはCO、SO2、CR7R8(R7およびR8はそれぞれ水素原子などを示す。)を;
JはOR1、NR2R3、CR4R5R6(R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ水素原子などを示す。)を示す。]
で表される化合物(特許文献6参照)。
しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
国際公開2007/011809号パンフレット
国際公開2007/011811号パンフレット
特開2005−119987号公報
国際公開2007/013691号パンフレット
国際公開2007/119833号パンフレット
国際公開2003/072197号パンフレット
A−BはN−CH、CH−Nを;Kは(CH2)r(rは2−4の整数を示す。)を;
mおよびnはそれぞれ1−3の整数を;
DはCO、SO2を;
Eは置換されていてもよい2−4環性環などを;
GはCO、SO2、CR7R8(R7およびR8はそれぞれ水素原子などを示す。)を;
JはOR1、NR2R3、CR4R5R6(R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ水素原子などを示す。)を示す。]
で表される化合物(特許文献6参照)。
しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
ACC阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、式(I):
[式中、
Eは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を;
環Pは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を;
Wは、O、S、SO、SO2、CR3aR3bまたはNR3c(R3a、R3bおよびR3cは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。)を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環を;
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR1およびR2は、隣接する2個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。]
で表される化合物またはその塩[以下、化合物(I)と称する場合がある]が、優れたACC阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
Eは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を;
環Pは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を;
Wは、O、S、SO、SO2、CR3aR3bまたはNR3c(R3a、R3bおよびR3cは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。)を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環を;
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR1およびR2は、隣接する2個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。]
で表される化合物またはその塩[以下、化合物(I)と称する場合がある]が、優れたACC阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
(1)化合物(I);
(2)Eで示される、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基における縮合していてもよい芳香環基が、縮合していてもよいチエニルである、化合物(I);
(3)化合物(I)のプロドラッグ;
(4)化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(5)アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤である、上記(4)記載の医薬;
(6)肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、上記(4)記載の医薬;
(7)肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用;
(8)化合物(I)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法;
等に関する。
(1)化合物(I);
(2)Eで示される、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基における縮合していてもよい芳香環基が、縮合していてもよいチエニルである、化合物(I);
(3)化合物(I)のプロドラッグ;
(4)化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
(5)アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤である、上記(4)記載の医薬;
(6)肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、上記(4)記載の医薬;
(7)肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、化合物(I)またはそのプロドラッグの使用;
(8)化合物(I)またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法;
等に関する。
本発明化合物は、ACC阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
[発明の詳細な説明]
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−3アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−3アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Wは、O、S、SO、SO2、CR3aR3bまたはNR3c(R3a、R3bおよびR3cは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。)を示す。
R3a、R3bまたはR3cで示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
R3a、R3bまたはR3cで示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基等が挙げられる。
ここで、C1−10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
C2−10アルケニル基としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等が挙げられる。
C2−10アルキニル基としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等が挙げられる。
C3−10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。
C3−10シクロアルケニル基としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。
C4−10シクロアルカジエニル基としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。
上記のC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基およびC4−10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
C6−14アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
C7−13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
C8−13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
C8−13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」として例示した、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基およびC2−10アルキニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f) 芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子;
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f) 芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a) ハロゲン原子、および
(b) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子;
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1)前記したC1−10アルキル基等における置換基として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)前記したC1−10アルキル基等における置換基として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)、ピリドピリジニル(例、ピリド[2,3−b]ピリジン−3−イル)、チエノピリジル(チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、チエノピリジニル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)、ピリドピリジニル(例、ピリド[2,3−b]ピリジン−3−イル)、チエノピリジル(チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基、C1−6アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基としては、例えば、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記したC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基、C1−6アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基およびC1−6アルキル−カルボニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基、C1−6アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基および複素環基;アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基としては、例えば、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。なかでも、5ないし7員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
これらC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、C1−10アルキル基およびC2−10アルケニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC1−10アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−13アラルキル基およびC8−13アリールアルケニル基の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC3−10シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、以下で説明する、R3a、R3bまたはR3cで示される「置換基」として例示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
R3a、R3bまたはR3cで示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式:−CORA、−CO−ORA、−SO3RA、−SO2RA、−SORA、−CO−NRA’RB’、−CS−NRA’RB’、−SO2NRA’RB’[式中、RAは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。RA’およびRB’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはRA’およびRB’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
RA、RA’またはRB’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
RA’およびRB’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含んでいてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iv)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C1−6アルコキシ基、および
(e)芳香族複素環基(例、フリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iv)芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル);
等が挙げられる。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iii)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iv)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(4)(i)ハロゲン原子、
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(7)(i)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、
(d)C1−6アルコキシ基、および
(e)芳香族複素環基(例、フリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iv)芳香族複素環基(例、ピリジル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル);
等が挙げられる。
R3aおよびR3bは、好ましくは、共に水素原子である。
R3cは、好ましくは、水素原子である。
Wは、好ましくは、メチレンである。
R3cは、好ましくは、水素原子である。
Wは、好ましくは、メチレンである。
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR1およびR2は、隣接する2個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。
R1またはR2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R1およびR2が隣接する2個の窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも2個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含んでいてもよい4ないし9員(好ましくは、5ないし8員)の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,4,5−チアジアゼパン、1,2−ジアゾカン等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも2個の窒素原子を含み、さらに酸素原子を1または2個含んでいてもよい4ないし9員(好ましくは、5ないし8員)の含窒素飽和複素環であり、その好適な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1およびR2は、好ましくは、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、C1−3アルキル基)であるか、あるいは隣接する2個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに(好ましくは、1または2個)含んでいてもよい4ないし9員(好ましくは、5ないし8員)の含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)を形成する。
Eは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を示す。
Eで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」としては、それぞれ縮合していてもよい、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられる。
Eで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」としては、それぞれ縮合していてもよい、芳香族炭化水素基および芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合していてもよい芳香族炭化水素基としては、例えば、C6−14芳香族炭化水素基(C6−14アリール基)が挙げられる。ここで、C6−14芳香族炭化水素基としては、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したC6−14アリール基と同様のものが挙げられる。なかでも、フェニル、ナフチル(例、1−ナフチル、2−ナフチル)、アントリル(例、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル)等が好ましく、アントリル(例、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリル)が特に好ましい。
該縮合していてもよい芳香族複素環基としては、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基と同様のものが挙げられる。中でも、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニルが好ましく、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルがより好ましく、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルがさらに好ましい。中でも、縮合していてもよいチエニル(好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)が特に好適である。
Eで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」としては、好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニルであり、より好ましくは、アントリル、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、さらに好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルである。中でも、縮合していてもよいチエニル(好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)が特に好適である。
Eで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよく、それらが一緒になって環(例、テトラヒドロフラン)を形成してもよい。
Eで示される「置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基」における「縮合していてもよい芳香環基」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよく、それらが一緒になって環(例、テトラヒドロフラン)を形成してもよい。
環Eにおける置換基の好適な具体例としては、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジル)、
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
等が挙げられる。
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジル)、
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
等が挙げられる。
環Eにおける置換基のより好適な具体例としては、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
等が挙げられる。
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
等が挙げられる。
環Eは、好ましくは、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジル)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、特に好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル、より好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、さらに好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、中でも、縮合していてもよいチエニル(好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)が特に好適である)である。
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジル)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、特に好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル、より好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、さらに好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、中でも、縮合していてもよいチエニル(好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)が特に好適である)である。
環Eは、より好ましくは、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、より好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、中でも、縮合していてもよいチエニル(好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)が特に好適である)である。
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、より好ましくは、キノリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニルであり、中でも、縮合していてもよいチエニル(好ましくは、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)が特に好適である)である。
環Eは、さらに好ましくは、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換され、かつ、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはチエノピリジニルである。
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換され、かつ、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはチエノピリジニルである。
環Pは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を示す。
環Pで示される「さらに置換されていてもよいピペリジン環」における置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Pは、好ましくは、E−C(=O)以外に置換基を有さないピペリジン環である。
環Pで示される「さらに置換されていてもよいピペリジン環」における置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Pは、好ましくは、E−C(=O)以外に置換基を有さないピペリジン環である。
環Qは、さらに置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環を示す。
環Qで示される「置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環」における「6員の含窒素非芳香族複素環」は、基Wを含有する。
環Qで示される「さらに置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環」における置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Qは、好ましくは、環P以外に置換基を有さないピペリジン環である。
環Qで示される「置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環」における「6員の含窒素非芳香族複素環」は、基Wを含有する。
環Qで示される「さらに置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環」における置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Qは、好ましくは、環P以外に置換基を有さないピペリジン環である。
化合物(I)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物A]
環Eが、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジル)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、特に好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル)であり;
環Pが、ピペリジン環であり;
Wが、メチレンであり;
環Qが、ピペリジン環であり;かつ
R1およびR2が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、C1−3アルキル基)であるか、あるいは隣接する2個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに(好ましくは、1または2個)含んでいてもよい4ないし9員(好ましくは、5ないし8員)の含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)を形成する;
化合物(I)。
[化合物A]
環Eが、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、
(5)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジル)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)
から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、特に好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソキノリル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピリドピリジニル)であり;
環Pが、ピペリジン環であり;
Wが、メチレンであり;
環Qが、ピペリジン環であり;かつ
R1およびR2が、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基(好ましくは、C1−3アルキル基)であるか、あるいは隣接する2個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに(好ましくは、1または2個)含んでいてもよい4ないし9員(好ましくは、5ないし8員)の含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)を形成する;
化合物(I)。
[化合物A−1]
環Eが、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)である;
化合物A。
環Eが、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、縮合していてもよい芳香族炭化水素基(好ましくは、アントリル)、または縮合していてもよい芳香族複素環基(好ましくは、ピリジル、キノリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル)である;
化合物A。
[化合物A−2]
環Eが、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換され、かつ、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはチエノピリジニルである;
化合物A。
化合物(I)の中でも、式(II):
環Eが、
(1)(a)C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(b)C1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル)、および
(c)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換され、かつ、
(2)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)、
(4)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)、および
(6)C1−3アルキレンオキシ基(好ましくは、エチレンオキシ、即ち、2個の置換基が一緒になってテトラヒドロフランを形成する)から選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはチエノピリジニルである;
化合物A。
化合物(I)の中でも、式(II):
[式中、
Wは、O、S、SO、SO2、CH2またはNHを;
Xは、NまたはCR7(R7は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子)を;
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基を示すか、あるいはR1およびR2は、隣接する2個の窒素原子と共に、置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい4ないし9員含窒素飽和複素環を形成し;
R3は、置換されていてもよいアミノ基を;
R4〜R6は、同一または異なって、それぞれ水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子を示し;
R6およびR7は、隣接する2個の炭素原子と共に、置換されていてもよい、酸素原子を含む4ないし7員飽和複素環を形成してもよい。]
で表される化合物が、特に好ましい。
Wは、O、S、SO、SO2、CH2またはNHを;
Xは、NまたはCR7(R7は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子)を;
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれC1−6アルキル基を示すか、あるいはR1およびR2は、隣接する2個の窒素原子と共に、置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい4ないし9員含窒素飽和複素環を形成し;
R3は、置換されていてもよいアミノ基を;
R4〜R6は、同一または異なって、それぞれ水素原子、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子を示し;
R6およびR7は、隣接する2個の炭素原子と共に、置換されていてもよい、酸素原子を含む4ないし7員飽和複素環を形成してもよい。]
で表される化合物が、特に好ましい。
Wは、好ましくはCH2である。
R7は、好ましくは、水素原子またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)である。
Xは、好ましくは、NまたはCR7(R7は、水素原子またはC1−6アルコキシ基)である。
Xは、好ましくは、NまたはCR7(R7は、水素原子またはC1−6アルコキシ基)である。
R1およびR2が隣接する2個の窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい4ないし9員含窒素飽和複素環」における「酸素原子をさらに含んでいてもよい4ないし9員含窒素飽和複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも2個の窒素原子を含み、酸素原子をさらに1または2個含んでいてもよい4ないし9員(好ましくは、5ないし8員)の含窒素飽和複素環が挙げられ、その好適な例としては、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,4,5−チアジアゼパン、1,2−ジアゾカン等が挙げられる。
該「酸素原子をさらに含んでいてもよい4ないし9員含窒素飽和複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1およびR2が隣接する2個の窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子をさらに含んでいてもよい4ないし9員含窒素飽和複素環」は、好ましくは、酸素原子をさらに含んでいてもよい5ないし8員含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)である。
R1およびR2は、好ましくは、同一または異なって、それぞれC1−3アルキル基であるか、あるいは隣接する2個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに1または2個含んでいてもよい5ないし8員の含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)を形成する。
R3で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
R3は、好ましくは、−NH2、−NH−C(=O)−R8、-NH−C(=O)−NHR8、または−NH−C(=O)−OR8(R8は、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、trer−ブチル)を示す。)である。
R3は、好ましくは、−NH2、−NH−C(=O)−R8、-NH−C(=O)−NHR8、または−NH−C(=O)−OR8(R8は、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、trer−ブチル)を示す。)である。
R4は、好ましくは、水素原子である。
R5は、好ましくは、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)であり、より好ましくは、水素原子、C1−3アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)である。
R6は、好ましくは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−3アルキル基(好ましくは、メチル)、C1−3アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)である。
R5は、好ましくは、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)であり、より好ましくは、水素原子、C1−3アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)である。
R6は、好ましくは、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−3アルキル基(好ましくは、メチル)、C1−3アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)である。
R6およびR7が隣接する2個の炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子を含む4ないし7員飽和複素環」における「酸素原子を含む4ないし7員飽和複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含んでいてもよい4ないし7員(好ましくは、5または6員)の飽和複素環が挙げられ、その好適な例としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
該「酸素原子を含む4ないし7員飽和複素環」は、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、R3a等で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R6およびR7が隣接する2個の炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい、酸素原子を含む4ないし7員飽和複素環」は、好ましくは、酸素原子を含む5または6員飽和複素環(好ましくは、テトラヒドロフラン)である。
化合物(II)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物B]
Wが、CH2であり;
Xが、NまたはCR7(R7は、水素原子またはC1−6アルコキシ基)であり;
R1およびR2が、同一または異なって、それぞれC1−3アルキル基であるか、あるいは隣接する2個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに1または2個含んでいてもよい5ないし8員の含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)を形成し;
R3が、−NH2、−NH−C(=O)−R8、-NH−C(=O)−NHR8、または−NH−C(=O)−OR8(R8は、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、trer−ブチル)を示す。)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)[好ましくは、水素原子、C1−3アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)である]であり;
R6が、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−3アルキル基(好ましくは、メチル)、C1−3アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)であり;かつ
R6およびR7が、隣接する2個の炭素原子と共に、酸素原子を含む5または6員飽和複素環(好ましくは、テトラヒドロフラン)を形成してもよい;
化合物(II)
[化合物B]
Wが、CH2であり;
Xが、NまたはCR7(R7は、水素原子またはC1−6アルコキシ基)であり;
R1およびR2が、同一または異なって、それぞれC1−3アルキル基であるか、あるいは隣接する2個の窒素原子と共に、酸素原子をさらに1または2個含んでいてもよい5ないし8員の含窒素飽和複素環(好ましくは、ピラゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、1,2−ジアゼパン、1,4,5−オキサジアゼパン、1,2−ジアゾカン)を形成し;
R3が、−NH2、−NH−C(=O)−R8、-NH−C(=O)−NHR8、または−NH−C(=O)−OR8(R8は、水素原子またはC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、trer−ブチル)を示す。)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)[好ましくは、水素原子、C1−3アルキル基(好ましくは、メチル)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)である]であり;
R6が、水素原子、1ないし3個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−3アルキル基(好ましくは、メチル)、C1−3アルコキシ基(好ましくは、メトキシ)またはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、臭素原子)であり;かつ
R6およびR7が、隣接する2個の炭素原子と共に、酸素原子を含む5または6員飽和複素環(好ましくは、テトラヒドロフラン)を形成してもよい;
化合物(II)
式(I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、14C、35S、125I)等で標識されていてもよい。
さらに、化合物(I)は、無水物であっても、水和物であってもよい。
さらに、化合物(I)は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物(I)またはそのプロドラッグ(以下、単に本発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性)が低く、副作用も少なく、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット)に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたACC(アセチル−CoAカルボキシラーゼ)阻害作用を有する。ここで、ACCとしては、例えば、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム(ACC1);筋肉特異的アイソザイム(ACC2)が挙げられる。本発明化合物は、とりわけ、ACC2に対して選択的な阻害作用を有する。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態(例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー)に優れている。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態(例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー)に優れている。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病)、高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症)、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害]、メタボリックシンドローム(高トリグリセライド(TG)血症、低HDLコレステロール(HDL−C)血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる3つ以上を保有する病態)、筋肉減少症、または癌等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む))、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
更に、本発明化合物は、種々の癌(なかでも乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、前立腺癌(例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、膵癌(例えば、膵管癌など)、胃癌(例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、結腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、直腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、大腸癌(例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、小腸癌(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など)、唾液腺癌、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、神経鞘腫、肝臓癌(例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など)、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例えば、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌など)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌(例えば、甲状腺髄様癌など)、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など)、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など)等)の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞等の心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、この量を1日1回〜3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y−128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol))が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))が挙げられる。
以下、化合物(I)の製造法について説明する。化合物(I)は、例えば、以下に詳述する反応式1あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の反応式1において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが挙げられる。
なお、下記の反応式1において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物(I)の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応式1における各反応において、生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー)により容易に精製することもできる。
下記の反応式1において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス社(ACADEMIC PRESS, INC.)1989年刊;コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション(Comprehensive Organic Transformations)VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法等が挙げられる。
また下記の反応式1において、脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジン等が挙げられる。
「第2級アミン類」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン)等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、2,6−ルチジン等が挙げられる。
「第2級アミン類」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン)等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。
反応式中の略号の説明を示す。
EおよびWはそれぞれ前記と同意義を示す。
Ra、RbおよびRcは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示し、RbとRcは隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。当該「置換基」としては、例えば、R3a等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Jは、後述するペプチド化学等で一般的に用いられるようなカルボキシ基の保護基を示す。
XおよびX’は、後述するペプチド化学等で一般的に用いられるようなアミノ基の保護基を示す。
X’’は、オキソ基、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基(例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基)等を示す。
EおよびWはそれぞれ前記と同意義を示す。
Ra、RbおよびRcは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示し、RbとRcは隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。当該「置換基」としては、例えば、R3a等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Jは、後述するペプチド化学等で一般的に用いられるようなカルボキシ基の保護基を示す。
XおよびX’は、後述するペプチド化学等で一般的に用いられるようなアミノ基の保護基を示す。
X’’は、オキソ基、ハロゲン原子、スルホニル化されたヒドロキシ基(例、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基)等を示す。
化合物(III)は、例えば、化合物(II)のオキシカルボニル化反応(−C(=O)OJの導入)によって製造することができる。
オキシカルボニル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)2439−2441頁、1998年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物(II)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物(II)とオキシカルボニル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「オキシカルボニル化剤」としては、例えば、アルキル炭酸ハライド(例、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸メチル)、二炭酸ジアルキル(例、二炭酸ジ−tブチル)等が挙げられる。「オキシカルボニル化剤」の使用量は化合物(II)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(II)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
反応温度は、通常−100℃ないし150℃、好ましくは−78℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
オキシカルボニル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)2439−2441頁、1998年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
化合物(II)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物(II)とオキシカルボニル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「オキシカルボニル化剤」としては、例えば、アルキル炭酸ハライド(例、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸メチル)、二炭酸ジアルキル(例、二炭酸ジ−tブチル)等が挙げられる。「オキシカルボニル化剤」の使用量は化合物(II)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(II)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
反応温度は、通常−100℃ないし150℃、好ましくは−78℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
化合物(IV)は、例えば、化合物(III)の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物(VI)は、例えば、化合物(IV)のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
i)脱水縮合剤を用いる方法
化合物(IV)と化合物(V)を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、触媒量ないし5当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物(V)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(V)の使用量は化合物(IV)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)等が挙げられる。なかでもEDC・HClが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物(IV)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃である。
反応時間は、通常0.1〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
ii)カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物(IV)の反応性誘導体と1ないし5当量(好ましくは1ないし3当量)の化合物(V)とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物(IV)の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸、C1−6アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、HOBt、N−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、R3a等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは、酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」等が好ましい。
反応温度は、通常−20〜100℃、好ましくは−20℃ないし50℃である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは30分間ないし18時間である。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
i)脱水縮合剤を用いる方法
化合物(IV)と化合物(V)を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、触媒量ないし5当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物(V)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(V)の使用量は化合物(IV)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)等が挙げられる。なかでもEDC・HClが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物(IV)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃である。
反応時間は、通常0.1〜100時間、好ましくは1〜48時間である。
ii)カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物(IV)の反応性誘導体と1ないし5当量(好ましくは1ないし3当量)の化合物(V)とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物(IV)の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸、C1−6アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、HOBt、N−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、R3a等で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは、酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第3級アミン類」等が好ましい。
反応温度は、通常−20〜100℃、好ましくは−20℃ないし50℃である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは30分間ないし18時間である。
化合物(VII)は、例えば、化合物(VI)の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物(VIII)は、例えば、化合物(VII)の環化反応によって製造することができる。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ パーキン トランザクションズ 1(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1)885−898頁、1987年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(VII)と塩基または酸を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「芳香族アミン類」または「第3級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(VII)に対して、通常1当量ないし溶媒量、好ましくは0.1ないし10当量である。
上記「酸」としては、有機酸類が挙げられる。「酸」の使用量は化合物(VII)に対して、通常0.1当量ないし溶媒量、好ましくは1ないし10当量である。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも芳香族系溶媒溶媒やアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−100℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
環化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ パーキン トランザクションズ 1(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1)885−898頁、1987年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(VII)と塩基または酸を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「芳香族アミン類」または「第3級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(VII)に対して、通常1当量ないし溶媒量、好ましくは0.1ないし10当量である。
上記「酸」としては、有機酸類が挙げられる。「酸」の使用量は化合物(VII)に対して、通常0.1当量ないし溶媒量、好ましくは1ないし10当量である。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも芳香族系溶媒溶媒やアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−100℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
化合物(IX)は、例えば、化合物(VIII)のアルキル化反応(Rc=置換されていていもよいアルキル基の場合)によって製造することができる。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)2441−2450頁、2004年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(VIII)とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルキルハライド(例、ヨウ化メチル)やアルキルジハライド(例、ジブロモブタン)等が挙げられ、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
アルキル化剤の使用量は化合物(VIII)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもTHF、DMF等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(VIII)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
反応温度は、通常−100℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
アルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)2441−2450頁、2004年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(VIII)とアルキル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、アルキルハライド(例、ヨウ化メチル)やアルキルジハライド(例、ジブロモブタン)等が挙げられ、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
アルキル化剤の使用量は化合物(VIII)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもTHF、DMF等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物(VIII)に対して、通常1ないし10当量、好ましくは1ないし1.5当量である。
反応温度は、通常−100℃ないし150℃、好ましくは0℃ないし100℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
化合物(X)は、例えば、化合物(IX)の脱保護反応によって製造することができる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons刊(1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。
具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物(Ia)は、例えば、化合物(X)の還元的アルキル化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)8345−8349頁、2001年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(X)と化合物(XIa)とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、1ないし50当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物(XIa)の使用量は化合物(X)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは2ないし4当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物(例、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム)、金属水素錯化合物(例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム)等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物(X)に対して、通常0.1ないし20当量、好ましくは1ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもTHF、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし50℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)8345−8349頁、2001年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(X)と化合物(XIa)とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、1ないし50当量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
化合物(XIa)の使用量は化合物(X)に対して、通常1ないし5当量、好ましくは2ないし4当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化合物(例、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム)、金属水素錯化合物(例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム)等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物(X)に対して、通常0.1ないし20当量、好ましくは1ないし5当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもTHF、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−78℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし50℃である。
反応時間は、通常5分間ないし48時間、好ましくは30分間ないし24時間である。
化合物(XII)は、例えば、化合物(Ia)の脱保護反応によって製造することができる。
本反応は、化合物(IX)の脱保護反応と同様にして行うことができる。
本反応は、化合物(IX)の脱保護反応と同様にして行うことができる。
化合物(I)は、例えば、化合物(XII)のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物(IV)のアミド化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物(XIII)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物(IV)のアミド化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物(XIII)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(I)は、例えば、化合物(X)と化合物(XI)の還元的アルキル化反応によっても製造することもできる。
本反応は、化合物(X)の還元的アルキル化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物(XI)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応は、化合物(X)の還元的アルキル化反応と同様にして行うことができる。なお、化合物(XI)は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
このようにして得られた化合物(I)において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、1,3−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−C1−6アルキルアセタール)等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、C1−6アルキルアミノ−カルボニル基(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル)、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。
上記製造法により得られた化合物(I)は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例1
3-ベンジル 1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート
3-ベンジル 1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート
ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-エチル(25.8 g, 100 mmol)のTHF (100 mL)溶液に、1.1 Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(100 mL, 110 mmol)を-78℃で加え、同温度で30分間撹拌した。この溶液にベンジル クロロカルボネート(15.7 mL, 110 mmol)のTHF(10 mL)溶液を-78℃で滴下し、一時間後、水冷下に昇温して30分間撹拌した。水(100 mL)でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0から7:3)で精製して、表題化合物33.5 g(収率85%)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.15 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.59-1.72 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.09-5.22 (2H, m), 7.32 (5H, m).
1H NMR (CDCl3) δ1.15 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.59-1.72 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.09-5.22 (2H, m), 7.32 (5H, m).
参考例2
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸
参考例1で得られた3-ベンジル 1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3,3-トリカルボキシレート(33.5 g, 85.5 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水品、10 g)にTHF(500 mL)を加え、水素雰囲気下に2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加えて析出した結晶をろ取することにより、表題化合物17.7 g(収率69%)を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例3
1-tert-ブチル 3-エチル 3-({2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
1-tert-ブチル 3-エチル 3-({2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
参考例2で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(17.7 g, 58.7 mmol)、ベンジル ヒドラジンカルボキシレート(10.7 g, 64.6 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.73 g, 64.6 mmol)のDMF(70 mL)溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(12.4 g, 64.6 mmol)を氷冷下で加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、0.5N塩酸、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通して、表題化合物26.4 g(定量的)を油状物として得た。
EI(pos) 450.0 [M+H]+
EI(pos) 450.0 [M+H]+
参考例4
1-tert-ブチル 3-エチル 3-(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
1-tert-ブチル 3-エチル 3-(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
参考例3で得られた1-tert-ブチル 3-エチル 3-({2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(26.4 g, 58.7 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水品、10 g)にTHF(500 mL)を加え、水素雰囲気下に2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表題化合物18.5 g(定量的)を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例5
tert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
tert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
参考例4で得られた1-tert-ブチル 3-エチル 3-(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(18.5 g, 58.7 mmol)のピリジン(180 mL)溶液を100℃で3日間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取することにより、表題化合物13.3 g(収率84%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35, 1.38 (9H, sx2), 1.74 (4H, br), 3.38 (4H, br), 10.50 (2H, br).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35, 1.38 (9H, sx2), 1.74 (4H, br), 3.38 (4H, br), 10.50 (2H, br).
参考例6
tert-ブチル 2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
tert-ブチル 2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(3.00 g, 11.1 mmol)のDMF(30 mL)溶液に60%水素化ナトリウム(1.11 g, 27.8 mmol)を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.73 mL, 27.8 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1から0:1)で精製して、表題化合物1.76 g(収率53%)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43, 1.47 (9H, sx2), 1.88 (4H, br), 3.19 (6H, s), 3.50-3.64 (4H, br).
1H NMR (CDCl3) δ1.43, 1.47 (9H, sx2), 1.88 (4H, br), 3.19 (6H, s), 3.50-3.64 (4H, br).
参考例7
2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩
2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩
参考例6で得られたtert-ブチル 2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.75 g, 5.89 mmol)に4M塩化水素-酢酸エチル(30 mL)を加え、室温で30分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物1.30 g(収率94%)を白色固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例8
tert-ブチル 4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例7で得られた2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩(1.29 g, 5.52 mmol)をテトラヒドロフラン(25 mL)で希釈し、酢酸(2.5 mL)およびトリエチルアミン(0.664 mL, 4.77 mmol)を加え、氷冷下にtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.05 g, 5.25 mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.52 g, 71.6 mmol)を順次加え、室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1から0:1)で精製して、表題化合物601 mg(収率30%)を固体として得た。
EI(pos) 381.5 [M+H]+
EI(pos) 381.5 [M+H]+
参考例9
2,3-ジメチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩
2,3-ジメチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩
参考例8で得られたtert-ブチル 4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1.58 mmol)に4M塩化水素-酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物513 mg(収率92%)を白色固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例10
tert-ブチル 2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
tert-ブチル 2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(500 mg, 1.86 mmol)とヨウ化エチル(0.446 mL, 5.57 mmol)を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物304 mg(収率50%)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, m), 1.42, 1.47 (9H, sx2), 1.86 (4H, br), 3.51-3.64 (8H, m).
EI(pos) 326.2 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, m), 1.42, 1.47 (9H, sx2), 1.86 (4H, br), 3.51-3.64 (8H, m).
EI(pos) 326.2 [M+H]+
参考例11
2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩
2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩
参考例10で得られたtert-ブチル 2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(303 mg, 0.931 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(5 mL)を用いて、参考例7と同様の操作を行うことにより、表題化合物210 mg(定量的)を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例12
tert-ブチル 4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例11で得られた2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 塩酸塩(210 mg, 0.931 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(204 mg, 1.02 mmol)を用いて、参考例8と同様の操作を行うことにより、表題化合物210 mg(収率55%)を油状物として得た。
EI(pos) 409.2 [M+H]+
EI(pos) 409.2 [M+H]+
参考例13
2,3-ジエチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩
2,3-ジエチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩
参考例12で得られたtert-ブチル 4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(210 mg, 0.514 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(5 mL)を用いて、参考例9と同様の操作を行うことにより、表題化合物196 mg(定量的)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例14
tert-ブチル 1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-カルボキシレート
tert-ブチル 1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(5.00 g, 18.6 mmol)と1,3-ジブロモプロパン(2.26 mL, 22.3 mmol)を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.77 g(収率48%)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, m), 1.92 (4H, m), 2.23-2.36 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.69-3.88 (6H, m).
EI(pos) 310.5 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, m), 1.92 (4H, m), 2.23-2.36 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.69-3.88 (6H, m).
EI(pos) 310.5 [M+H]+
参考例15
ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 塩酸塩
ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 塩酸塩
参考例14で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-カルボキシレート(2.77 g, 8.95 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(40 mL)を用いて、参考例7と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.91 g(収率87%)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例16
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例15で得られたジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 塩酸塩(1.90 g, 7.73 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.69 g, 8.51 mmol)を用いて、参考例8と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.07 g(収率35%)を固体として得た。
EI(pos) 393.5 [M+H]+
EI(pos) 393.5 [M+H]+
参考例17
1-(ピペリジン-4-イル)ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
1-(ピペリジン-4-イル)ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
参考例16で得られたtert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.07 g, 2.72 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(20 mL)を用いて、参考例9と同様の操作を行うことにより、表題化合物831 mg(収率84%)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例18
tert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-カルボキシレート
tert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(10.4 g, 38.6 mmol)と1,4-ジブロモブタン(6.00 mL, 50.2 mmol)を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物6.94 g(収率56%)を油状物として得た。
EI(pos) 268.2 [M-tBu+H]+
EI(pos) 268.2 [M-tBu+H]+
参考例19
テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
参考例18で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-カルボキシレート(6.94 g, 21.5 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(100 mL)を用いて、参考例7と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.27 g(収率95%)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例20
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例19で得られたテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 塩酸塩(5.25 g, 20.2 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(4.43 g, 22.2 mmol)を用いて、参考例8と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.82 g(収率71%)を固体として得た。
EI(pos) 407.3 [M+H]+
EI(pos) 407.3 [M+H]+
参考例21
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
参考例20で得られたtert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.81 g, 14.3 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(100 mL)を用いて、参考例9と同様の操作を行うことにより、表題化合物5.40 g(定量的)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例22
tert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-カルボキシレート
tert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(500 mg, 1.86 mmol)と1,5-ジブロモペンタン(0.303 mL, 2.23 mmol)を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物350 mg(収率56%)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.42, 1.47 (9H, sx2), 3.51 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m).
1H NMR (CDCl3) δ1.42, 1.47 (9H, sx2), 3.51 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m).
参考例23
テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
参考例22で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-カルボキシレート(17.0 g, 50.4 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(150 mL)を用いて、参考例7と同様の操作を行うことにより、表題化合物13.8 g(定量的)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例24
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例23で得られたテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩(13.8 g, 50.4 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(10.0 g, 50.4 mmol)を用いて、参考例8と同様の操作を行うことにより、表題化合物15.1 g(収率71%)を油状物として得た。
EI(pos) 421 [M+H]+
EI(pos) 421 [M+H]+
参考例25
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩
参考例24で得られたtert-ブチル 4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.1 g, 35.9 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(150 mL)を用いて、参考例9と同様の操作を行うことにより、表題化合物12.8 g(収率91%)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例26
tert-ブチル 7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-カルボキシレート
tert-ブチル 7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(8.24 g, 30.6 mmol)と1,1'-オキシビス(2-ブロモエタン)(4.62 mL, 36.7 mmol)を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.35 g(収率13%)を油状物として得た。
EI(pos) 340.2 [M+H]+
EI(pos) 340.2 [M+H]+
参考例27
テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 塩酸塩
テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 塩酸塩
参考例26で得られたtert-ブチル 7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-カルボキシレート(1.35 g, 3.98 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(20 mL)を用いて、参考例7と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.10 g(定量的)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例28
tert-ブチル 4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例27で得られたテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 塩酸塩(1.10 g, 3.98 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(874 mg, 4.39 mmol)を用いて、参考例8と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.02 g(収率60%)を油状物として得た。
EI(pos) 423.2 [M+H]+
EI(pos) 423.2 [M+H]+
参考例29
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩
1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩
参考例28で得られたtert-ブチル 4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.02 g, 2.41 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(12 mL)を用いて、参考例9と同様の操作を行うことにより、表題化合物804 mg(収率84%)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例30
tert-ブチル 1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-カルボキシレート
tert-ブチル 1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-カルボキシレート
参考例5で得られたtert-ブチル 1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(1.04 g, 3.72 mmol)と1,6-ジブロモヘキサン(0.69 mL, 4.46 mmol)を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、表題化合物191 mg(収率14%)を油状物として得た。
EI(pos) 352 [M+H]+
EI(pos) 352 [M+H]+
参考例31
ヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
ヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1',3'-ジオン 塩酸塩
参考例30で得られたtert-ブチル 1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-カルボキシレート(191 mg, 0.544 mmol)と4M塩化水素-酢酸エチル(5 mL)を用いて、参考例7と同様の操作を行うことにより、表題化合物157 mg(定量的)を固体として得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例32
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オン
1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オン
4-ピペリドン 一水和物 塩酸塩(3.10 g, 16.0 mmol)、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(2.61 g, 19.3 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.25 g, 24.0 mmol)のDMF(30 mL)溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.60 g, 24.0 mmol)およびトリエチルアミン(6.7 mL, 48.0 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3から0:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物3.16 g(収率72%)を得た。
EI(pos) 274 [M+H]+
EI(pos) 274 [M+H]+
参考例33
1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素
参考例32で得られた1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オン(3.16 g, 9.15 mmol)のピリジン(20 mL)溶液にイソシアン酸エチル(1.40 mL, 18.3 mmol)を加え、混合物を80℃で13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3から0:1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで固体をろ取することにより、表題化合物2.59 g(収率82%)を白色固体として得た。
EI(pos) 346 [M+H]+
EI(pos) 346 [M+H]+
参考例34
エチル 2-(アセチルアミノ)-7-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
エチル 2-(アセチルアミノ)-7-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
エチル 2-(アセチルアミノ)-7-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシラート(10.0 g, 35.8 mmol)(WO07/119833記載の方法により製造した)と炭酸カリウム(9.90 g, 71.7 mmol)のDMF(90 mL)液に室温でベンジル ブロモアセテート(5.67 mL, 35.8 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物12.7 g(収率83%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.38 (6H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.38 (1H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.38 (6H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.38 (1H, s).
参考例35
{[2-(アセチルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]オキシ}酢酸
{[2-(アセチルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]オキシ}酢酸
参考例34で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-7-[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエトキシ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(2.67 g, 6.25 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水品、1 g)にTHF(30 mL)を加え、水素雰囲気下に3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物1.91 g(収率91%)を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例36
エチル 7-(アセチルアミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート
エチル 7-(アセチルアミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート
参考例35で得られた{[2-(アセチルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-7-イル]オキシ}酢酸(1.41 g, 4.18 mmol)に塩化チオニル(20 mL)を加え、80℃で2時間加熱撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(20 mL)を加え、室温で塩化アルミニウム(1.95 g, 14.6 mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液を氷でクエンチし、酢酸エチルとTHFで抽出した。抽出液を水、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通し、酢酸エチルで粉末にすることにより、表題化合物682 mg(収率51%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.54 (1H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.54 (1H, s).
参考例37
エチル 7-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート
エチル 7-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート
参考例36で得られたエチル 7-(アセチルアミノ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート(500 mg, 1.57 mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水品、1 g)にDMF(16 mL)と酢酸(8 mL)を加え、60℃で水素雰囲気下に3週間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物266 mg(収率56%)を得た。このものは、これ以上精製することなく次工程に進んだ。
参考例38
7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボン酸
7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボン酸
参考例37で得られたエチル 7-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボキシレート(262 mg, 0.858 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(1.07 mL, 8.58 mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、1N塩酸(8.6 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物75.8 mg(収率38%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ3.21 (2H, m), 4.62 (2H, m ), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, br), 12.27 (1H, br).
1H NMR (DMSO-d6) δ3.21 (2H, m), 4.62 (2H, m ), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, br), 12.27 (1H, br).
参考例39
エチル 3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル(44.0 g, 0.289 mol)とチオグリコール酸エチル(35.0 mL, 0.318 mol)のDMF(500 mL)溶液にナトリウムエトキシド(21.7 g, 0.318 mol)を加えて、室温で30分間撹拌した。さらに、ナトリウムエトキシド(5.00 g, 73.5 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取し、水洗、乾燥して表題化合物66.4 g(収率97%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.89 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例40
エチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例39で得られたエチル 3-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(36.1 g, 0.153 mol)を臭化銅(II)(37.5 g, 0.168 mol)と亜硝酸tert-ブチル(23.6 mL, 0.199 mol)のアセトニトリル(350 mL)混合液に水冷下で2時間かけて加え、混合物を1時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(700 mL)をゆっくりと加え、生じた沈殿物をろ取した後、水洗した。この固体をTHFに溶かし、酢酸エチルで希釈した。この溶液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した(溶液A)。先のろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、粗生成物約5 gを得た。これを溶液Aと合わせ、再び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付した後、ヘキサンから結晶化させ、表題化合物30.5 g(収率66%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例41
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
参考例40で得られたエチル 3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(79.2 g, 0.264 mol)のエタノール(250 mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(264 mL, 0.527 mol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液を水(1 L)で希釈し、1規定塩酸(530 mL)でpH 5〜6に調製した後、析出した固体を集めて、水で洗浄した。得られた固体をアセトンに懸濁し、ろ取した後、アセトンとジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物68.5 g(収率95%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.66 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 14.06 (1H, br s).
1H NMR (CDCl3) δ2.66 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 14.06 (1H, br s).
参考例42
tert-ブチル (3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
参考例41で得られた3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(15.0 g, 55.2 mmol)、アジ化ジフェニルホスホリル(13.1 mL, 60.6 mmol)、トリエチルアミン(11.6 mL, 82.8 mmol)のtert-ブタノール(100 mL)溶液を90℃で15時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:19から3:7)で精製して、表題化合物16.3 g(収率86%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.12 (1H, s).
参考例43
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
参考例42で得られたtert-ブチル (3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート(9.07 g, 26.4 mmol)の無水THF(88 mL)溶液に1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(38 mL, 60.7 mmol)を窒素雰囲気下、-78℃で滴下し、その後同温度で1時間撹拌した。ドライアイスから気化させた乾燥炭酸ガスを0-10℃でバブリングさせた。反応液を水と酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、アセトニトリル/ジエチルエーテル(1:1)で、順次懸濁ろ取を繰り返すことにより精製を行い、表題化合物6.51 g(収率80%)を白色結晶として得た。
融点 162-163℃
EI(pos) 309 [M+]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, br s).
融点 162-163℃
EI(pos) 309 [M+]+
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 2.50 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.26 (1H, br s).
参考例44
2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
参考例43で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(10.2 g, 33.1 mmol)にトリフルオロ酢酸を加え、1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた結晶を集めることにより、表題化合物6.76 g(収率63%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.46 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
計算値:C; 41.00, H; 2.81, N; 8.69
実測値:C; 41.29, H; 2.82, N; 8.75.
1H NMR (DMSO-d6) δ2.46 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
計算値:C; 41.00, H; 2.81, N; 8.69
実測値:C; 41.29, H; 2.82, N; 8.75.
参考例45
2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジン
2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジン
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(59 mL)とジエチルエーテル(380 mL)の混合物に、2-ブタノン(20.9 g, 290 mmol)とギ酸エチル(23.0 g, 310 mmol)の混合物を内温4-5℃を保ちながら45分間かけて滴下した。その後室温で6時間撹拌し、生じた沈殿をろ取した。この固体、2-シアノアセトアミド(14.1 g, 168 mmol)、ピペリジン(12.3 mL, 124 mmol)、酢酸(7.50 g, 124 mmol)の水(336 mL)溶液を17時間加熱還流した。その後、内温65℃を保ちながら酢酸(26 mL)滴下した後、室温まで冷却し、生じた沈殿をろ取した。ろ取した沈殿をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合液に懸濁させた後、ろ取し、減圧下乾燥した。この固体をオキシ塩化リン(80 mL)に加え、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルを加えた後、炭酸カリウムで中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後乾燥し、表題化合物16.1 g(収率33%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.22 (1H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ2.28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.22 (1H, s).
参考例46
エチル 3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例39と同様の方法を用いて、参考例45で得られた2-クロロ-3-シアノ-5,6-ジメチルピリジンから表題化合物を得た。収率83%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, br), 8.24 (1H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, br), 8.24 (1H, s).
参考例47
エチル 3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例40と同様の方法を用いて、参考例46で得られたエチル 3-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率48%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, s).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, s).
参考例48
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
参考例41と同様の方法を用いて、参考例47で得られたエチル 3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率99%。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.95 (1H, s), 14.08 (1H, br).
1H NMR (DMSO-d6) δ2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.95 (1H, s), 14.08 (1H, br).
参考例49
tert-ブチル (3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
参考例42と同様の方法を用いて、参考例48で得られた3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.54 (1H, s).
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.54 (1H, s).
参考例50
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
参考例43と同様の方法を用いて、参考例49で得られたtert-ブチル (3-ブロモ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメートから表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.57 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.10 (1H, br), 13.80 (1H, br).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.57 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 8.20 (1H, s), 11.10 (1H, br), 13.80 (1H, br).
参考例51
エチル 3-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
エチル 3-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
参考例39と同様の方法を用いて、2,5-ジフルオロベンゾニトリルから表題化合物を得た。収率38%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, br), 7.19-7.31 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m).
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.80 (2H, br), 7.19-7.31 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m).
参考例52
エチル 3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
エチル 3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
参考例40と同様の方法を用いて、参考例51で得られたエチル 3-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率50%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.9, 4.5 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.9, 4.5 Hz).
参考例53
3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
参考例41と同様の方法を用いて、参考例52で得られたエチル 3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートから表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.51-7.57 (1H, m), 7.78-7.70 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m).
1H NMR (DMSO-d6) δ7.51-7.57 (1H, m), 7.78-7.70 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m).
参考例54
tert-ブチル (3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
参考例42と同様の方法を用いて、参考例53で得られた3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸から表題化合物を得た。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ1.57 (9H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz).
参考例55
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
参考例43と同様の方法を用いて、参考例54で得られたtert-ブチル (3-ブロモ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメートから表題化合物を得た。収率42%。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 10.92 (1H, br), 13.83 (1H, br).
1H NMR (DMSO-d6) δ1.53 (9H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 10.92 (1H, br), 13.83 (1H, br).
参考例56
ジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート
ジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート
6-メトキシチオイサチン(7.62 g, 39.3 mmol)の2N炭酸ナトリウム水溶液(49 mL)にクロロ酢酸(4.09 g, 43.2 mmol)の2N炭酸ナトリウム水溶液(22 mL)を加え、65℃で3時間加熱撹拌した。反応液に8N水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)を加え、100℃でさらに3.5時間加熱撹拌した。放冷後、6N塩酸を加えて酸性にして、生じた沈殿物を集め水洗した。得られた固体をメタノール(150 mL)に溶かし、硫酸(8 mL)を加えて4.5時間過熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物8.19 g(収率62%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz).
参考例57
メチル2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
メチル2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
参考例56で得られたジメチル 6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジカルボキシレート(8.19 g, 29.3 mmol)のTHF(80 mL)とメタノール(50 mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、6N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をtert-ブタノール(80 mL)に溶かし、アジ化ジフェニルホスホリル(5.7 mL, 26.7 mmol)とトリエチルアミン(4.7 mL, 33.3 mmol)を加えて、13時間過熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物7.19 g(収率73%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, br).
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, br).
参考例58
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
参考例57で得られたメチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(7.19 g, 21.3 mmol)のエタノール(80 mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(13.3 mL)を加え、80℃で1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、6N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物1.22 g(収率18%)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.80 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.82 (1H, br).
1H NMR (CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 3.80 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.82 (1H, br).
参考例59
2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
エチル 2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.61 g, 5.36 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(3.4 mL)を加え、80℃で40分間加熱撹拌した。反応終了後、6N塩酸(4.5 mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物1.17 g(収率80%)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (2H, br), 12.37 (1H, br).
1H NMR (CDCl3) δ7.37 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (2H, br), 12.37 (1H, br).
参考例60
エチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例39と同様の方法を用いて、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(5.25 g, 25.5 mmol)から、表題化合物6.29 g(収率85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, br), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H, br), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参考例61
エチル 3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
参考例40と同様の方法を用いて、参考例60で得られたエチル 3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(6.28 g, 21.7 mmol)から、表題化合物5.75 g(収率75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 6.91 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 6.91 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例62
tert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
tert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
参考例41、42と同様の方法を用いて、参考例61で得られたエチル3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(6.40 g, 18.2 mmol)から、表題化合物5.38 g(収率91%)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参考例63
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸
参考例43と同様の方法を用いて、参考例62で得られたtert-ブチル [3-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート(1.80 g, 4.55 mmol)から、表題化合物1.11 g(収率67%)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (9H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, br).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56 (9H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.06 (1H, br).
実施例1
7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン
7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン
参考例9で得られた2,3-ジメチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩(220 mg, 0.623 mmol)、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(120 mg, 0.623 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(84 mg, 0.623 mmol)のDMF(2 mL)溶液に1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(119 mg, 0.623 mmol)およびトリエチルアミン(0.217 mL, 1.56 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から0:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物206 mg(収率72%)を得た。
EI(pos) 456.5 [M+H]+
EI(pos) 456.5 [M+H]+
実施例2
1-(3-{[4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(2,3-ジメチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例1で得られた7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジメチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン(196 mg, 0.430 mmol)のピリジン(2 mL)溶液にイソシアン酸エチル(0.14 mL, 1.72 mmol)を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から0:1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物175 mg(収率77%)を得た。
EI(pos) 527.5 [M+H]+
EI(pos) 527.5 [M+H]+
実施例3
7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン
7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン
参考例13で得られた2,3-ジエチル-7-ピペリジン-4-イル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン 二塩酸塩(196 mg, 0.514 mmol)と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(104 mg, 0.540 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物69 mg(収率28%)を油状物として得た。
EI(pos) 484.2 [M+H]+
EI(pos) 484.2 [M+H]+
実施例4
1-(3-{[4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(2,3-ジエチル-1,4-ジオキソ-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカ-7-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例3で得られた7-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2,3-ジエチル-2,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,4-ジオン(69 mg, 0.143 mmol)とイソシアン酸メチル(0.025 mL, 0.428 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物52 mg(収率67%)を得た。
EI(pos) 541.1 [M+H]+
EI(pos) 541.1 [M+H]+
実施例5
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン
参考例17で得られた1-(ピペリジン-4-イル)ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(235 mg, 0.643 mmol)と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(124 mg, 0.643 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物195 mg(収率65%)を得た。
EI(pos) 468.5 [M+H]+
EI(pos) 468.5 [M+H]+
実施例6
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例5で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ジヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール]-1',3'-ジオン(170 mg, 0.364 mmol)とイソシアン酸エチル(0.115 mL, 1.45 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物138 mg(収率71%)を得た。
EI(pos) 539.5 [M+H]+
EI(pos) 539.5 [M+H]+
実施例7
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(300 mg, 0.791 mmol)と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(168 mg, 0.870 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物268 mg(収率70%)を得た。
EI(pos) 482.5 [M+H]+
EI(pos) 482.5 [M+H]+
実施例8
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例7で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(68.5 mg, 0.142 mmol)とイソシアン酸メチル(0.042 mL, 0.710 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物26.3 mg(収率34%)を得た。
EI(pos) 539.1 [M+H]+
EI(pos) 539.1 [M+H]+
実施例9
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例7で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(260 mg, 0.540 mmol)とイソシアン酸エチル(0.17 mL, 2.16 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物248 mg(収率83%)を得た。
EI(pos) 553.2 [M+H]+
EI(pos) 553.2 [M+H]+
実施例10
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(1.00 g, 2.64 mmol)と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(647 mg, 2.90 mmol)(WO07/119833記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物1.09 g(収率81%)を得た。
EI(pos) 512.1 [M+H]+
EI(pos) 512.1 [M+H]+
実施例11
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(300 mg, 0.586 mmol)のTHF(3 mL)溶液に氷冷下でトリクロロアセチル イソシアネート(0.14 mL, 1.17 mmol)を加え、30分間撹拌した後、7M NH3-MeOH溶液(3 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0から9:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物251 mg(収率77%)を得た。
EI(pos) 555.5 [M+H]+
EI(pos) 555.5 [M+H]+
実施例12
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(761 mg, 1.49 mmol)とイソシアン酸メチル(0.263 mL, 4.46 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物717 mg(収率85%)を得た。
EI(pos) 569.5 [M+H]+
EI(pos) 569.5 [M+H]+
実施例13
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(10.2 g, 19.9 mmol)とイソシアン酸エチル(6.31 mL, 79.7 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより、表題化合物7.32 g(収率63%)を得た。
EI(pos) 583.1 [M+H]+
融点:174-177℃
計算値(0.5 H2O):C; 58.87, H; 6.64, N; 14.20
実測値:C; 58.86, H; 6.60, N; 14.22.
EI(pos) 583.1 [M+H]+
融点:174-177℃
計算値(0.5 H2O):C; 58.87, H; 6.64, N; 14.20
実測値:C; 58.86, H; 6.60, N; 14.22.
実施例14
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(190 mg, 0.371 mmol)と無水酢酸(0.21 mL, 2.22 mmol)のピリジン(1 mL)溶液を60℃で4時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から0:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物203 mg(収率98%)を得た。
EI(pos) 554.1 [M+H]+
EI(pos) 554.1 [M+H]+
実施例15
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)プロパンアミド
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)プロパンアミド
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(193 mg, 0.377 mmol)とプロパン酸無水物(0.48 mL, 3.78 mmol)を用いて、実施例14と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物189 mg(収率88%)を得た。
EI(pos) 568.1 [M+H]+
EI(pos) 568.1 [M+H]+
実施例16
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタンアミド
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタンアミド
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(193 mg, 0.377 mmol)とブタン酸無水物(0.61 mL, 3.78 mmol)を用いて、実施例14と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物187 mg(収率85%)を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
EI(pos) 582.2 [M+H]+
実施例17
メチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
メチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(193 mg, 0.377 mmol)をクロロホルム(2 mL)とピリジン(0.5 mL)に溶かし、氷冷下でクロロ炭酸メチル(0.105 mL, 1.36 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1から0:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物232 mg(収率90%)を得た。
EI(pos) 570.2 [M+H]+
EI(pos) 570.2 [M+H]+
実施例18
エチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
エチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
実施例10で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(190 mg, 0.371 mmol)とクロロ炭酸エチル(0.107 mL, 1.11 mmol)を用いて、実施例17と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物174 mg(収率80%)を得た。
EI(pos) 584.1 [M+H]+
EI(pos) 584.1 [M+H]+
実施例19
1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(1.19 g, 3.14 mmol)と参考例38で得られた7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-カルボン酸(617 mg, 2.63 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物1.04 g(収率75%)を油状物として得た。
EI(pos) 524 [M+H]+
EI(pos) 524 [M+H]+
実施例20
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)尿素
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)尿素
実施例19で得られた1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(0.52 g, 0.993 mmol)、トリクロロアセチル イソシアネート(0.18 mL, 1.49 mmol)、7M NH3-MeOH溶液(5 mL)を用いて、実施例11と同様の操作を行い、表題化合物294 mg(収率52%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 567 [M+H]+
EI(pos) 567 [M+H]+
実施例21
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)-3-メチル尿素
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)-3-メチル尿素
実施例19で得られた1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(0.52 g, 0.993 mmol)とイソシアン酸メチル(0.12 mL, 1.99 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物471 mg(収率81%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 581 [M+H]+
EI(pos) 581 [M+H]+
実施例22
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)-3-エチル尿素
1-(6-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-7-イル)-3-エチル尿素
実施例19で得られた1-{1-[(7-アミノ-2,3-ジヒドロチエノ[3,2-g][1]ベンゾフラン-6-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(0.55 g, 1.05 mmol)とイソシアン酸エチル(0.17 mL, 2.10 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物440 mg(収率70%)を得た。
EI(pos) 595 [M+H]+
EI(pos) 595 [M+H]+
実施例23
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(500 mg, 1.32 mmol)と参考例50で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(467 mg, 1.45 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行うことより、表題化合物707 mg(収率88%)を油状物として得た。
EI(pos) 611.5 [M+H]+
EI(pos) 611.5 [M+H]+
実施例24
1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
実施例23で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート(706 mg, 1.16 mmol)にトリフルオロ酢酸(6 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物434 mg(収率74%)を得た。
EI(pos) 511.5 [M+H]+
EI(pos) 511.5 [M+H]+
実施例25
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例24で得られた1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(430 mg, 0.842 mmol)とイソシアン酸エチル(0.267 mL, 3.37 mmol)を用い、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物439 mg(収率90%)を得た。
EI(pos) 582.5 [M+H]+
EI(pos) 582.5 [M+H]+
実施例26
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(500 mg, 1.32 mmol)と参考例43で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(447 mg, 1.45 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行うことより、表題化合物630 mg(収率80%)を油状物として得た。
EI(pos) 597.5 [M+H]+
EI(pos) 597.5 [M+H]+
実施例27
1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
実施例26で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート(630 mg, 1.06 mmol)とトリフルオロ酢酸(6 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物393 mg(収率75%)を得た。
EI(pos) 497.5 [M+H]+
EI(pos) 497.5 [M+H]+
実施例28
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(1-メチルエチル)尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(1-メチルエチル)尿素
実施例27で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(385 mg, 0.775 mmol)とイソシアン酸イソプロピル(0.229 mL, 2.33 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物308 mg(収率68%)を得た。
EI(pos) 582.5 [M+H]+
EI(pos) 582.5 [M+H]+
実施例29
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(600 mg, 1.58 mmol)と参考例55で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(542 mg, 1.74 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物704 mg(収率74%)を得た。
EI(pos) 600.6 [M+H]+
EI(pos) 600.6 [M+H]+
実施例30
1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
実施例29で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート(700 mg, 1.17 mmol)とトリフルオロ酢酸(6 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物454 mg(収率78%)を得た。
EI(pos) 500.2 [M+H]+
EI(pos) 500.2 [M+H]+
実施例31
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例30で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(218 mg, 0.436 mmol)とイソシアン酸メチル(0.077 mL, 1.31 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物206 mg(収率85%)を得た。
EI(pos) 557.5 [M+H]+
EI(pos) 557.5 [M+H]+
実施例32
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例30で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(229 mg, 0.458 mmol)とイソシアン酸エチル(0.145 mL, 1.83 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物203 mg(収率78%)を得た。
EI(pos) 571.6 [M+H]+
EI(pos) 571.6 [M+H]+
実施例33
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(244 mg, 0.644 mmol)と参考例58で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(209 mg, 0.644 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物380 mg(収率96%)を油状物として得た。
EI(pos) 612 [M+H]+
EI(pos) 612 [M+H]+
実施例34
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例33で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート(380 mg, 0.622 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行うことにより得られた油状物とイソシアン酸エチル(0.099 mL, 1.25 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物143 mg(収率39%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 583 [M+H]+
EI(pos) 583 [M+H]+
実施例35
1-{1-[(2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン
参考例21で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(500 mg, 1.32 mmol)と参考例59で得られた2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(359 mg, 1.32 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物690 mg(収率93%)を油状物として得た。
EI(pos) 562 [M+H]+
EI(pos) 562 [M+H]+
実施例36
1-(6-ブロモ-3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(6-ブロモ-3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例35で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a]ピリダジン]-1',3'-ジオン(690 mg, 1.23 mmol)とイソシアン酸エチル(0.195 mL, 2.47 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物506 mg(収率65%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 633 [M+H]+
EI(pos) 633 [M+H]+
実施例37
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(500 mg, 1.27 mmol)、2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(246 mg, 1.27 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物380 mg(収率60%)を得た。
EI(pos) 496 [M+H]+
EI(pos) 496 [M+H]+
実施例38
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例37で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(380 mg, 0.767 mmol)とイソシアン酸メチル(0.136 mL, 2.30 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物206 mg(収率48%)を得た。
EI(pos) 553 [M+H]+
EI(pos) 553 [M+H]+
実施例39
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
参考例23で得られたテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 塩酸塩(340 mg, 1.43 mmol)と参考例33で得られた1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素(590 mg, 1.71 mmol)を用いて、参考例8と同様の操作を行い、表題化合物413 mg(収率50%)を得た。
EI(pos) 567 [M+H]+
EI(pos) 567 [M+H]+
実施例40
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(1.76 g, 4.48 mmol)と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(1.00 g, 4.48 mmol)(WO07/119833記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物1.38 g(収率59%)を得た。
EI(pos) 526 [M+H]+
EI(pos) 526 [M+H]+
実施例41
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例40で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(300 mg, 0.571 mmol)とイソシアン酸メチル(0.101 mL, 1.71 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物276 mg(収率83%)を得た。
EI(pos) 583.2 [M+H]+
EI(pos) 583.2 [M+H]+
実施例42
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例40で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(360 mg, 0.685 mmol)とイソシアン酸エチル(0.109 mL, 1.37 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物301 mg(収率73%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 597 [M+H]+
EI(pos) 597 [M+H]+
実施例43
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)アセトアミド
実施例40で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(200 mg, 0.380 mmol)と無水酢酸(0.360 mL, 3.80 mmol)を用いて、実施例14と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物182 mg(収率84%)を得た。
EI(pos) 568.2 [M+H]+
EI(pos) 568.2 [M+H]+
実施例44
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)プロパンアミド
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)プロパンアミド
実施例40で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(200 mg, 0.380 mmol)とプロパン酸無水物(0.448 mL, 3.80 mmol)を用いて、実施例14と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物180 mg(収率82%)を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
EI(pos) 582.2 [M+H]+
実施例45
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタンアミド
N-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ブタンアミド
実施例40で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(200 mg, 0.380 mmol)とブタン酸無水物(0.622 mL, 3.80 mmol)を用いて、実施例14と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物174 mg(収率77%)を得た。
EI(pos) 596.2 [M+H]+
EI(pos) 596.2 [M+H]+
実施例46
メチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
メチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
実施例40で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(252 mg, 0.479 mmol)とクロロ炭酸メチル(0.111 mL, 1.44 mmol)を用いて、実施例17と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物209 mg(収率75%)を得た。
EI(pos) 584.2 [M+H]+
EI(pos) 584.2 [M+H]+
実施例47
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(379 mg, 0.964 mmol)と参考例55で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(300 mg, 0.964 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物456 mg(収率77%)を油状物として得た。
EI(pos) 614.6 [M+H]+
EI(pos) 614.6 [M+H]+
実施例48
1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
実施例47で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート(456 mg, 0.743 mmol)とトリフルオロ酢酸(4 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物307 mg(収率81%)を得た。
EI(pos) 514.5 [M+H]+
EI(pos) 514.5 [M+H]+
実施例49
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例48で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(150 mg, 0.292 mmol)とイソシアン酸メチル(0.052 mL, 0.876 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物115 mg(収率69%)を得た。
EI(pos) 571.5 [M+H]+
EI(pos) 571.5 [M+H]+
実施例50
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例48で得られた1-{1-[(2-アミノ-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(150 mg, 0.292 mmol)とイソシアン酸エチル(0.093 mL, 1.17 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物128 mg(収率75%)を得た。
EI(pos) 585.1 [M+H]+
EI(pos) 585.1 [M+H]+
実施例51
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(800 mg, 2.04 mmol)と参考例58で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(658 mg, 2.04 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、表題化合物940 mg(収率74%)を油状物として得た。
EI(pos) 626 [M+H]+
EI(pos) 626 [M+H]+
実施例52
1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
実施例51で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート(940 mg, 1.51 mmol)とトリフルオロ酢酸(5 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、表題化合物770 mg(収率96%)を油状物として得た。
EI(pos) 526 [M+H]+
EI(pos) 526 [M+H]+
実施例53
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例52で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(385 mg, 0.733 mmol)とイソシアン酸メチル(0.13 mL, 2.20 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物327 mg(収率76%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 583 [M+H]+
EI(pos) 583 [M+H]+
実施例54
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例52で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(385 mg, 0.733 mmol)とイソシアン酸エチル(0.174 mL, 2.20 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、表題化合物318 mg(収率72%)をアモルファスとして得た。
EI(pos) 597 [M+H]+
EI(pos) 597 [M+H]+
実施例55
1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(500 mg, 1.27 mmol)と参考例44で得られた2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(410 mg, 1.27 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物238 mg(収率37%)を得た。
EI(pos) 511.2 [M+H]+
EI(pos) 511.2 [M+H]+
実施例56
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例55で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(110 mg, 0.215 mmol)とイソシアン酸エチル(0.068 mL, 0.862 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物92.3 mg(収率74%)を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
EI(pos) 582.2 [M+H]+
実施例57
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(1-メチルエチル)尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(1-メチルエチル)尿素
実施例55で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(120 mg, 0.235 mmol)とイソシアン酸イソプロピル(0.092 mL, 0.940 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物88 mg(収率63%)を得た。
EI(pos) 596.2 [M+H]+
EI(pos) 596.2 [M+H]+
実施例58
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(976 mg, 2.48 mmol)と参考例50で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(800 mg, 2.48 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物747 mg(収率48%)を得た。
EI(pos) 625.3 [M+H]+
EI(pos) 625.3 [M+H]+
実施例59
1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
実施例58で得られたtert-ブチル (3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)カルバメート(700 mg, 1.12 mmol)とトリフルオロ酢酸(6 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物507 mg(収率86%)を得た。
EI(pos) 525.2 [M+H]+
EI(pos) 525.2 [M+H]+
実施例60
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチル尿素
実施例59で得られた1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(248 mg, 0.473 mmol)とイソシアン酸メチル(0.084 mL, 1.42 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物209 mg(収率76%)を得た。
EI(pos) 582.2 [M+H]+
EI(pos) 582.2 [M+H]+
実施例61
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例59で得られた1-{1-[(2-アミノ-5,6-ジメチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(250 mg, 0.476 mmol)とイソシアン酸エチル(0.151 mL, 1.91 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物219 mg(収率77%)を得た。
EI(pos) 596.2 [M+H]+
EI(pos) 596.2 [M+H]+
実施例62
tert-ブチル [1-(4-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
tert-ブチル [1-(4-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
2-クロロキノリン-4-カルボニル クロリド(436 mg, 1.93 mmol)のTHF(4 mL)溶液を、参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(789 mg, 1.93 mmol)とトリエチルアミン(1.1 mL, 7.72 mmol)のTHF(4 mL)液に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通して油状物を得た。得られた油状物、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(689 mg, 1.35 mmol)、炭酸カリウム(372 mg, 2.70 mmol)、ジメチルアミノピリジン(16 mg, 0.135 mmol)のDMSO(2.7 mL)液を90℃で終夜加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0から4:1)で精製することにより、表題化合物481 mg(収率53%)を得た。
EI(pos) 674.9 [M+H]+
EI(pos) 674.9 [M+H]+
実施例63
1-(1-{[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)キノリン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-(1-{[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)キノリン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
実施例62で得られたtert-ブチル [1-(4-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}キノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート(481 mg, 0.715 mmol)とトリフルオロ酢酸(3 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジエチルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物150 mg(収率37%)を得た。
EI(pos) 574.7 [M+H]+
EI(pos) 574.7 [M+H]+
実施例64
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
参考例29で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩(120 mg, 0.304 mmol)と2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(64.5 mg, 0.334 mmol)(WO07/013691記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物108 mg(収率72%)を得た。
EI(pos) 498.1 [M+H]+
EI(pos) 498.1 [M+H]+
実施例65
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例64で得られた1-{1-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン(104 mg, 0.209 mmol)とイソシアン酸エチル(0.066 mg, 0.836 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物88.3 mg(収率74%)を得た。
EI(pos) 569.3 [M+H]+
EI(pos) 569.3 [M+H]+
実施例66
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
参考例29で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩(395 mg, 0.999 mmol)と2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(245 mg, 1.10 mmol)(WO07/119833記載の方法により製造した)を用いて、実施例1と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物373 mg(収率71%)を得た。
EI(pos) 528.7 [M+H]+
EI(pos) 528.7 [M+H]+
実施例67
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例66で得られた1-{1-[(2-アミノ-7-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン(200 mg, 0.379 mmol)とイソシアン酸エチル(0.120 mL, 1.52 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物169 mg(収率75%)を得た。
EI(pos) 599.7 [M+H]+
EI(pos) 599.7 [M+H]+
実施例68
tert-ブチル (3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
参考例29で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン 二塩酸塩(262 mg, 0.663 mmol)と参考例55で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(227 mg, 0.729 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物340 mg(収率83%)を油状物として得た。
EI(pos) 616.8 [M+H]+
EI(pos) 616.8 [M+H]+
実施例69
1-{1-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
1-{1-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン
実施例68で得られたtert-ブチル (3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート(340 mg, 0.552 mmol)とトリフルオロ酢酸(3 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物201 mg(収率71%)を得た。
EI(pos) 516.7 [M+H]+
EI(pos) 516.7 [M+H]+
実施例70
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(7',9'-ジオキソテトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例69で得られた1-{1-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}テトラヒドロスピロ[ピペリジン-3,8'-ピラゾロ[1,2-d][1,4,5]オキサジアゼピン]-7',9'-ジオン(199 mg, 0.386 mmol)とイソシアン酸エチル(0.122 mL, 1.54 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物148 mg(収率65%)を得た。
EI(pos) 587.7 [M+H]+
EI(pos) 587.7 [M+H]+
実施例71
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
1-(3-{[4-(1',3'-ジオキソヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
参考例31で得られたヘキサヒドロスピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゾシン]-1',3'-ジオン 塩酸塩(136 mg, 0.544 mmol)と参考例33で得られた1-エチル-3-{3-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}尿素(226 mg, 0.652 mmol)のジクロロメタン(5 mL)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(231 mg, 1.09 mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0から1:9)で精製し、表題化合物117 mg(収率37%)を得た。
EI(pos) 581 [M+H]+
EI(pos) 581 [M+H]+
実施例72
tert-ブチル [3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
tert-ブチル [3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート
参考例25で得られた1-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン 二塩酸塩(434 mg, 1.10 mmol)と参考例63で得られた2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(400 mg, 1.10 mmol)を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、表題化合物521 mg(収率71%)を油状物として得た。
EI(pos) 665.2 [M+H]+
EI(pos) 665.2 [M+H]+
実施例73
1-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
1-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン
実施例72で得られたtert-ブチル [3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルバメート(520 mg, 0.782 mmol)とトリフルオロ酢酸(4 mL)を用いて、実施例24と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物355 mg(収率80%)を得た。
EI(pos) 565.1[M+H]+
EI(pos) 565.1[M+H]+
実施例74
1-[3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-エチル尿素
1-[3-{[4-(1',3'-ジオキソテトラヒドロ-1H,5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例73で得られた1-(1-{[2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-5'H-スピロ[ピペリジン-3,2'-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン]-1',3'-ジオン(200 mg, 0.354 mmol)とイソシアン酸エチル(0.280 mL, 3.54 mmol)を用いて、実施例2と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物153 mg(収率68%)を得た。
EI(pos) 636.1 [M+H]+
EI(pos) 636.1 [M+H]+
実験例1
以下の方法により、本発明化合物のACC1阻害作用を評価した。
(1)ヒトACC1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC1遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー(Clontech社)を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列(Genbank Accession U19822)情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC(配列番号:1)
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG(配列番号:2)
PCRはPyrobest DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−ACC1を調製した。
以下の方法により、本発明化合物のACC1阻害作用を評価した。
(1)ヒトACC1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC1遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー(Clontech社)を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列(Genbank Accession U19822)情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC(配列番号:1)
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG(配列番号:2)
PCRはPyrobest DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−ACC1を調製した。
(2)ACC1タンパクの調製
SF-9細胞(インビトロジェン社)を昆虫細胞用培地(10%ウシ胎児血清(トレース社)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン社)、0.1% Pluronic F-68(インビトロジェン社)を含むSf-900IISFM培地(インビトロジェン社))1Lに1×106 cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン社)で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー社)を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー(キネマティカ社)を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A(0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5))で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス社)で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadexG-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス社)で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ACC1を得た。得られたACC1は-80℃で凍結保存した。
SF-9細胞(インビトロジェン社)を昆虫細胞用培地(10%ウシ胎児血清(トレース社)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン社)、0.1% Pluronic F-68(インビトロジェン社)を含むSf-900IISFM培地(インビトロジェン社))1Lに1×106 cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン社)で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー社)を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー(キネマティカ社)を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A(0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5))で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス社)で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadexG-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス社)で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ACC1を得た。得られたACC1は-80℃で凍結保存した。
(3)ACC1阻害活性の測定
上記(2)で得られたACC1(0.93mg/ml)を酵素反応用緩衝液(50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA)で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例2−(3)と同様にして、ACC1阻害率(%)を求め、IC50値を算出した。その結果、実施例4、11−14、20−22、31、32、36、38、39、41−45、49、50、53、54、56、57、60、61、65、67、70、71および74の化合物は1〜100 nMのIC50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたACC1阻害作用を有する。
上記(2)で得られたACC1(0.93mg/ml)を酵素反応用緩衝液(50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA)で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例2−(3)と同様にして、ACC1阻害率(%)を求め、IC50値を算出した。その結果、実施例4、11−14、20−22、31、32、36、38、39、41−45、49、50、53、54、56、57、60、61、65、67、70、71および74の化合物は1〜100 nMのIC50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたACC1阻害作用を有する。
実験例2
以下の方法により、本発明化合物のACC2阻害作用を評価した。
(1)ヒトACC2遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC2遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー(Clontech社)を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列(Genbank Accession U89344)情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG(配列番号:3)
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG(配列番号:4)
PCRはPyrobest DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG(配列番号:5)
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC(配列番号:6)
PCRはPyrobest-DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−ACC2(N terminal deletion(以下Nd))を調製した。
以下の方法により、本発明化合物のACC2阻害作用を評価した。
(1)ヒトACC2遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC2遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー(Clontech社)を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列(Genbank Accession U89344)情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG(配列番号:3)
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG(配列番号:4)
PCRはPyrobest DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG(配列番号:5)
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC(配列番号:6)
PCRはPyrobest-DNA polymerase(タカラバイオ株式会社)を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−ACC2(N terminal deletion(以下Nd))を調製した。
(2)ACC2(Nd)タンパクの調製
SF-9細胞(インビトロジェン社)を昆虫細胞用培地(10%ウシ胎児血清(トレース社)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン社)、0.1% Pluronic F-68(インビトロジェン社)を含むSf-900IISFM培地(インビトロジェン社))2Lに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター(Wave社)を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2(Nd)を100mL添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン社)で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー社)を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー(キネマティカ社)を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A(0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5))で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス社)で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ACC2(Nd)を得た。得られたACC2(Nd)は-80℃で凍結保存した。
SF-9細胞(インビトロジェン社)を昆虫細胞用培地(10%ウシ胎児血清(トレース社)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン社)、0.1% Pluronic F-68(インビトロジェン社)を含むSf-900IISFM培地(インビトロジェン社))2Lに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター(Wave社)を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2(Nd)を100mL添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン社)で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー社)を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー(キネマティカ社)を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A(0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5))で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス社)で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ACC2(Nd)を得た。得られたACC2(Nd)は-80℃で凍結保存した。
(3)ACC2阻害活性の測定
上記(2)で得られたACC2(Nd)(1.1mg/ml)を酵素反応用緩衝液(50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA)で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液(50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA)5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた(試験化合物添加群)。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った(コントロール群)。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液(0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存)、B液(7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製)およびC液(11% Tween 20水溶液。室温保存)を、A液:B液:C液=100:25:2の割合(容積比)で混合することにより調製した。
ついで、ACC2阻害率(%)を計算式:
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷(試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度))×100
により求め、IC50値を算出した。その結果、実施例2、4、6、8、9、11−18、20−22、25、28、31、32、34、36、38、39、41−46、49、50、53、54、56、57、60、61、63、65、67、70、71および74の化合物は1〜100 nMのIC50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたACC2阻害作用を有する。
上記(2)で得られたACC2(Nd)(1.1mg/ml)を酵素反応用緩衝液(50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA)で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液(50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA)5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた(試験化合物添加群)。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った(コントロール群)。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液(0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存)、B液(7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製)およびC液(11% Tween 20水溶液。室温保存)を、A液:B液:C液=100:25:2の割合(容積比)で混合することにより調製した。
ついで、ACC2阻害率(%)を計算式:
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷(試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度))×100
により求め、IC50値を算出した。その結果、実施例2、4、6、8、9、11−18、20−22、25、28、31、32、34、36、38、39、41−46、49、50、53、54、56、57、60、61、63、65、67、70、71および74の化合物は1〜100 nMのIC50値を示した。
上に示されるように、本発明化合物は、優れたACC2阻害作用を有する。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
本発明化合物は、ACC(アセチル−CoAカルボキシラーゼ)阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌等の予防・治療に有用である。
Claims (8)
- 式(I):
[式中、
Eは、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基を;
環Pは、さらに置換されていてもよいピペリジン環を;
Wは、O、S、SO、SO2、CR3aR3bまたはNR3c(R3a、R3bおよびR3cは、同一または異なって、それぞれ水素原子または置換基を示す。)を;
環Qは、さらに置換されていてもよい6員の含窒素非芳香族複素環を;
R1およびR2は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR1およびR2は、隣接する2個の窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。]
で表される化合物またはその塩。 - Eで示される、置換されていてもよく、縮合していてもよい芳香環基における縮合していてもよい芳香環基が、縮合していてもよいチエニルである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項4記載の医薬。
- 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤である、請求項4記載の医薬。
- 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症または癌の予防または治療方法。
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WO2015036892A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Pfizer Inc. | Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris |
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-
2008
- 2008-02-25 JP JP2008043305A patent/JP2009196966A/ja not_active Withdrawn
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